Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mozobil (plerixafor) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L03AX16

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaMozobil
Kodiċi ATCL03AX16
Sustanzaplerixafor
ManifatturGenzyme Europe B.V.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Mozobil 20 mg/ml soluzzjoni għall-injezzjoni.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Ml wieħed ta’ soluzzjoni fih 20 mg ta’ plerixafor.

Kull kunjett fih 24 mg ta’ plerixafor f’soluzzjoni ta’ 1.2 ml.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull ml fih madwar 5 mg (0.2 mmol) ta’ sodium.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni.

Soluzzjoni ċara, bla kulur jew ta’ kulur isfar ċar, b’pH ta’ 6.0-7.5 u osmolalità ta’ 260-320 mOsm/kg.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Mozobil flimkien mal-fattur li jistimula kolonji ta’ granuloċiti (G-CSF) hu indikat biex iżid il- mobilizzazzjoni ta’ ċelluli staminali ematopojetiċi lejn id-demm periferali biex dawn ikunu jistgħu jinġabru u sussegwentement jintużaw għal trapjant awtologu f’pazjenti adulti b’limfoma u b’majeloma multipla fejn dawn għandhom ċelluli li jbatu biex jimmobilizzaw (ara sezzjoni 4.2).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija b’Mozobil trid tinbeda u tiġi mmaniġġjata minn tabib b’esperjenza fl-onkoloġija u/jew ematoloġija. Il-proċeduri tal-mobilizzazzjoni u l-aferesi għandhom jitwettqu b’kollaborazzjoni ma’ ċentru tal-onkoloġija-ematolġija b’esperjenza aċċettabbli f’dan il-qasam u fejn il-monitoraġġ taċ- ċelluli ematopojetiċi proġenituri jkun jista’ jitwettaq b’mod korrett.

Età ta’ aktar minn 60 sena u/jew kimoterapija majelosuppressiva preċedenti u/jew kimoterapija estensiva preċedenti u/jew l-ogħla għadd ta’ ċelluli staminali li jkunu qed jiċċirkolaw ikun anqas minn 20 ċellula staminali/mikrolitru, ġew identifikati bħala indikaturi li l-mobilizzazzjoni se tkun dgħajfa.

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata ta’ plerixafor hi ta’ 0.24 mg/kg ta’ piż tal-ġisem/kuljum. Għandha tingħata permezz ta’ injezzjoni minn taħt il-ġilda minn 6 sa 11-il siegħa qabel ma tinbeda kull aferesi u wara 4 ijiem ta’ kura minn qabel b’G-CSF. Fi provi kliniċi, intwera li fil-parti l-kbira Mozobil intuża għal minn 2 sa 4 (u sa 7) ijiem konsekuttivi.

Il-piż użat biex tiġi kkalkulata d-doża ta’ plerixafor għandu jinkiseb fi żmien ġimgħa qabel l-ewwel doża ta’ plerixafor. Fi studji kliniċi, id-doża ta’ plerixafor kienet ikkalkulata bbażata fuq il-piż tal- ġisem f’pazjenti li kellhom sa 175% tal-piż ideali tal-ġisem. Id-doża ta’ Plerixafor u l-kura ta’ pazjenti li jiżnu iktar minn 175% tal-piż ideali tal-ġisem ma kinux investigati. Il-piż ideali tal-ġisem jista’ jiġi stabbilit bl-użu tal-formuli li ġejjin:

irġiel (kg): 50 + 2.3 x ((Tul (ċm) x 0.394) – 60); nisa (kg): 45.5 + 2.3 x ((Tul (ċm) x 0.394) – 60).

Peress li b’żieda fil-piż tal-ġisem ikun hemm żieda fl-espożizzjoni , id-doża ta’ plerixafor m’għandhiex taqbeż 40 mg/kuljum.

Prodotti mediċinali li huma rrakkomandati li jintużaw fl-istess ħin

Fi studji kliniċi importanti ħafna li jappoġġjaw l-użu ta’ Mozobil, il-pazjenti kollha rċivew ta’ kuljum filgħodu dożi ta’ 10 g/kg G-CSF għal 4 ijiem konsekuttivi qabel l-ewwel doża ta’ plerixafor u kull filgħodu qabel l-aferesi.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ 20-50 ml/min għandu jkollhom id-doża tagħhom ta’ plerixafor imnaqqsa b’terz għal 0.16 mg/kg/jum (ara sezzjoni 5.2). Dejta klinika b’dan l-aġġustament fid-doża hi limitata. Hemm esperjenza klinika insuffiċjenti biex isiru rakkomandazzjonijiet dwar pożoloġija alternattiva għal pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ < 20 ml/min, kif ukoll biex isiru rakkomandazzjonijiet dwar pożoloġija għal pazjenti fuq l-emodijalisi.

Peress li b’żieda fil-piż tal-ġisem ikun hemm żieda fl-espożizzjoni, id-doża m’għandhiex taqbeż 27 mg/kuljum jekk it-tneħħija tal-krejatinina tkun inqas minn 50 ml/min.

Popolazzjoni pedjatrika

L-esperjenza f’pazjenti pedjatriċi hi limitata. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Mozobil f’tfal ta’ età anqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx determinati.

Pazjenti anzjani (> 65 sena)

L-ebda modifikazzjonijiet fid-doża mhuma meħtieġa għal pazjenti anzjani b’funzjoni normali tal- kliewi. Aġġustament fid-doża f’pazjenti anzjani bi tneħħija tal-krejatinina ta’ ≤ 50 ml/min hu rakkomandat (ara Indeboliment tal-kliewi hawn fuq). B’mod ġenerali, għandha tingħata attenzjoni fl- għażla tad-doża għal pazjenti anzjani minħabba l-frekwenza akbar ta’ tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi hekk kif l-età tavvanza.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Mozobil huwa għal injezzjoni minn taħt il-ġilda. Kull kunjett hu intenzjonat biex jintuża darba biss.

Il-kunjetti għandhom jiġu eżaminati viżwalment qabel l-għoti u m’għandhomx jintużaw jekk ikun fihom il-frak jew ikun hemm tibdil fil-kulur. Minħabba li Mozobil hu fornut bħala formulazzjoni sterili, ħielsa mill-preservattivi, għandha tiġi segwita teknika asettika meta l-kontenut tal-kunjett jiġi ttrasferit għal siringa adattata għall-għoti minn taħt il-ġilda (ara sezzjoni 6.3).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Potenzjal għal mobilizzazzjoni ta’ ċelluli tat-tumur f’pazjenti b’limfoma u majeloma multipla L-effett ta’ infużjoni potenzjali mill-ġdid ta’ ċelluli tat-tumur ma kienx studjat b’mod adegwat.

Meta Mozobil jintuża flimkien ma’ G-CSF għal mobilizzazzjoni ta’ ċelluli staminali ematopojetiċi f’pazjenti b’limfoma jew majeloma multipla‚ ċelluli tat-tumur jistgħu jintreħew mill-mudullun u sussegwentement jinġabru fil-prodott tal-lewkaferesi. Ir-rilevanza klinika tar-riskju teoretiku tal- mobilizzazzjoni taċ-ċelluli tat-tumur ma tistax tiġi spjegata kompletament. Fi studji kliniċi ta’ pazjenti b’limfoma mhux ta’ Hodgkin u b’majeloma multipla, il-mobilizzazzjoni taċ-ċelluli tat-tumur ma kinitx osservata bi plerixafor.

Mobilizzazzjoni taċ-ċelluli tat-tumur f’pazjenti bil-lewkimja

Fi programm ta’ użu kompassjonali, Mozobil u G-CSF ingħataw lil pazjenti b’lewkimja majeloġenika akuta u lewkimja taċ-ċelluli tal-plażma. F’xi każijiet, dawn il-pazjenti kellhom żieda fin-numru ta’ ċelluli tal-lewkimja li jkunu qed jiċċirkolaw. Għall-iskop tal-mobilizzazzjoni taċ-ċelluli staminali ematopojetiċi, plerixafor jista’ jikkawża l-mobilizzazzjoni ta’ ċelluli lewkemiċi u kontaminazzjoni sussegwenti tal-prodott tal-aferesi. Għalhekk, plerixafor mhuwiex rakkomandat għal mobilizzazzjoni ta’ ċelluli staminali ematopojetiċi u l-ġbir (harvest) f’pazjenti bil-lewkimja.

Effetti ematoloġiċi

Iperlewkoċitosi

L-għoti ta’ Mozobil flimkien ma’ G-CSF iżid il-lewkoċiti li jkunu qed jiċċirkolaw, kif ukoll l-ammonti ta’ ċelluli staminali ematopojetiċi. L-għadd taċ-ċelluli bojod tad-demm għandu jiġi mmonitorjat waqt it-terapija b’Mozobil. Għandu jintuża ġudizzju kliniku meta Mozobil jingħata lil pazjenti b’għadd tan- newtrofili tad-demm periferali ta’ iktar minn 50 x 109/L.

Tromboċitopenja

It-tromboċitopenja hi kumplikazzjoni magħrufa tal-aferesi u kienet osservata f’pazjenti li kienu qed jirċievu Mozobil. L-għadd tal-plejtlits għandu jiġi mmonitorjat fil-pazjenti kollha li jkunu qed jirċievu

Mozobil u li tkun qed issirilhom l-aferesi.

Reazzjonijiet allerġiċi

Mozobil kien assoċjat b’mod mhux komuni mal-possibbiltà ta’ reazzjonijiet sistemiċi marbuta ma’ injezzjoni minn taħt il-ġilda bħal urtikarja, nefħa periorbitali, qtugħ ta’ nifs, jew nuqqas ta’ ossiġnu (ara sezzjoni 4.8). Is-sintomi rrispondew għall-kura (eż., antistamini, kortikosterojdi, idratazzjoni jew ossiġnu supplimentali) jew fiequ spontanjament. Każijiet ta’ reazzjonijiet anafilattiċi, li jinkludu xokk anafilattiku, ġew irrappurtati minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq minn madwar id-dinja.

Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet xierqa minħabba l-possibbiltà ta’ dawn ir-reazzjonijiet.

Reazzjonijiet vasovagali

Reazzjonijiet vasovagali, pressjoni tad-demm baxxa meta wieħed ikun bilwieqfa, u/jew sinkope jistgħu jseħħu wara injezzjonijiet minn taħt il-ġilda (ara sezzjoni 4.8). Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet xierqa minħabba l-possibbiltà ta’ dawn ir-reazzjonijiet.

Splenomegalija

Fil-firien, fi studji ta’ qabel l-użu kliniku, kienu osservati piżijiet ogħla assoluti u relattivi tal-milsa assoċjati ma’ ematopojesi ekstramedullari wara l-għoti minn taħt il-ġilda ta’ kuljum u fit-tul (minn 2 sa

4 ġimgħat) ta’ plerixafor b’dożi li kienu madwar 4 darbiet ogħla mid-doża rrakkomandata għall- bnedmin.

L-effett ta’ plerixafor fuq id-daqs tal-milsa fil-pazjenti ma kienx evalwat b’mod speċifiku fl-istudji kliniċi. Il-possibbiltà li plerixafor flimkien ma’ G-CSF jista’ jikkawża tkabbir tal-milsa ma tistax tiġi eskluża. Minħabba l-okkorrenza rari ħafna ta’ ftuq tal-milsa wara l-għoti ta’ G-CSF, persuni li jirċievu Mozobil flimkien ma’ G-CSF, u li jirrappurtaw uġigħ addominali fuq ix-xellug fin-naħa ta’ fuq u/jew uġigħ skapulari jew fl-ispallejn, għandhom jiġu evalwati għall-integrità tal-milsa.

Sodium

Mozobil fih inqas minn mmol 1 ta’ sodium (23 mg) f’kull doża, i.e. essenzjalment ‘ħieles mis- sodium’.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni. Testijiet in vitro wrew li plerixafor ma kienx metabolizzat minn enzimi P450 CYP u ma inibixxiex jew stimola enzimi P450 CYP. Plerixafor ma aġixxiex bħala substrat jew inibitur ta’ P-glikoproteina fi studju in vitro.

Fi studji kliniċi ta’ pazjenti b’limfoma mhux ta’ Hodgkin, iż-żieda ta’ rituximab ma’ kors tal- mobilizzazzjoni bi plerixafor u G-CSF, ma affettwax is-sigurtà tal-pazjent jew il-produzzjoni ta’ ċelluli CD34+.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu jkollhom tfal

Nisa li jistgħu jkollhom tfal iridu jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura.

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ plerixafor waqt it-tqala.

Ibbażat fuq il-mekkaniżmu farmakodinamiku ta’ azzjoni, plerixafor jidher li jikkawża malformazzjonijiet konġenitali meta jingħata matul it-tqala. Studji fuq l-annimali wrew teratoġeniċità (ara sezzjoni 5.3). Mozobil m’għandux jintuża matul it-tqala ħlief jekk il-kundizzjoni klinika tal-mara tkun teħtieġ il-kura bi plerixafor.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk plerixafor jitneħħiex fil-ħalib uman. Riskju għat-tarbija li tkun qed terda’ mhux eskluż. It-treddigħ għandu jieqaf waqt it-trattament b’Mozobil.

Fertilità

L-effetti ta’ plerixafor fuq il-fertilità maskili u femminili mhumiex magħrufa (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Mozobil jista’ jinfluwenza l-ħila biex issuq u biex tuża l-magni. Xi pazjenti kellhom sturdament, għeja kbira jew reazzjonijiet vasovagali; għalhekk l-attenzjoni hi rakkomandata waqt is-sewqan u t-tħaddim ta’ magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Dejta dwar is-sigurtà ta’ Mozobil flimkien ma’ G-CSF f’pazjenti tal-onkoloġija b’limfoma u majeloma multipla nkisbu minn 2 studji ta’ Fażi III kkontrollati bil-plaċebo (301 pazjenti) u 10 studji mhux ikkontrollati ta’ Fażi II (242 pazjent). Il-pazjenti kienu kkurati primarjament b’dożi ta’ kuljum ta’ 0.24 mg/kg ta’ plerixafor permezz ta’ injezzjoni minn taħt il-ġilda. L-espożizzjoni għal plerixafor f’dawn l-istudji varjat minn 1 sa 7 ijiem konsekuttivi (medjan = jumejn).

Fiż-2 studji ta’ Fażi III f’pazjenti b’limfoma mhux ta’ Hodgkin u b’majeloma multipla (AMD3100-3101 u AMD3100-3102, rispettivament), total ta’ 301 pazjenti kienu kkurati fil-grupp ta’ G-CSF u Mozobil u 292 pazjent kienu kkurati fil-grupp tal- plaċebo u G-CSF. Il-pazjenti rċivew ta’

kuljum filgħodu dożi ta’ G-CSF 10 g/kg għal 4 ijiem qabel l-ewwel doża ta’ plerixafor jew tal- plaċebo u kull filgħodu qabel l-aferesi. Reazzjonijiet avversi li seħħew b’mod aktar frekwenti b’Mozobil u G-CSF milli bil-plaċebo u G-CSF u li kienu rrappurtati bħala li kienu marbuta mal- mediċina f’ ≥ 1% tal-pazjenti li rċivew Mozobil, matul il-mobilizzazzjoni taċ-ċelluli staminali ematopojetiċi u l-aferesi u qabel il-kura kimoterapewtika/ablativa bħala preparazzjoni għat-trapjant, huma murija f’Tabella 1.

Mill-kura kimoterpewtika/ablativa bħala preparazzjoni għat-trapjant, sa 12-il xahar wara t-trapjant, ma kienu osservati l-ebda differenzi sinifikanti fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet fil-gruppi tal-kura.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi u l-frekwenza. Il- frekwenzi huma definiti skont din il-prattika li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa

< 1/10), mhux komuni (≥ 1/1000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1000), rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli.

Tabella 1. Reazzjonijiet avversi li seħħew b’mod aktar frekwenti b’Mozobil milli bil-plaċebo u li huma kkunsidrati li huma marbuta ma’ Mozobil matul il-mobilizzazzjoni u l- aferesi fi studji ta’ fażi III

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

Mhux komuni

Reazzjoni allerġika*

 

Reazzjonijiet anafilattiċi li jinkludu xokk anafilattiku (ara

 

sezzjoni 4.4)**

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

Komuni

Nuqqas ta’ rqad

 

 

Mhux komuni

Ħolm mhux tas-soltu, ħolm tal-biża

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni

Uġigħ ta’ ras, sturdament

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

Komuni ħafna

Dijarea, dardir

 

 

Komuni

Rimettar, uġigħ ta’ żaqq, skonfort fl-istonku, dispepsja, nefħa

 

addominali, stitikezza, gass, ipoestesija orali, ħalq xott

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni Iperidrosi, ħakk

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni Artralġja, uġigħ muskoloskeletrali

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni u tal-infużjoni

Komuni Għeja kbira, telqa

* Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet allerġiċi ppreżentati hi bbażata fuq reazzjonijiet avversi li seħħew fl-istudji tal- onkoloġija (679 pazjent). L-avvenimenti kienu jinkludu waħda jew aktar minn dawn li ġejjin: urtikarja (n = 2), nefħa periorbitali (n = 2), qtugħ ta’ nifs (n = 1) jew nuqqas ta’ ossiġnu (n = 1). Dawn l -avvenimenti kienu ġeneralment ħfief jew moderati u seħħew fi żmien madwar 30 minuta wara l-għoti ta’ Mozobil.

** Mill-esperjenza wara li l-prodott tqiegħed fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati f’pazjenti b’limfoma u majeloma multipla li rċivew Mozobil fl- istudji ikkontrollati ta’ Fażi III u f’studji mhux ikkontrollati ,li jinkludu studju ta’ Fażi II ta’ Mozobil mogħti waħdu għal mobilizzazzjoni ta’ ċelluli staminali ematopojetiċi, huma simili. Għal pazjenti tal- onkoloġija, ma kienu osservati l-ebda differenzi sinifikanti fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi skont il-marda, l-età, jew is-sess.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi partikulari

Infart mijokardijaku

Fi studji kliniċi, 7 minn 679 pazjent tal-onkoloġija kellhom infarti mijokardijaċi wara mobilizzazzjoni taċ-ċelluli staminali ematopojetiċi bi plerixafor u G-CSF. L-avvenimenti kollha seħħew mill-inqas 14- il jum wara l-aħħar għoti ta’ Mozobil. Flimkien ma’ dan, żewġ pazjenti tal-onkoloġija nisa, fil- programm għall-użu kompassjonali, kellhom infart mijokardijaku wara mobilizzazzjoni taċ-ċelluli staminali ematopojetiċi bi plerixafor u G-CSF. Wieħed minn dawn l-avvenimenti seħħ mill-inqas 4 ijiem wara l-aħħar għoti ta’ Mozobil. Nuqqas ta’ relazzjoni temporali fi 8 minn 9 pazjenti, flimkien mal-profil tar-riskju ta’ pazjenti b’infart mijokardijaku ma jissuġġerixxix li Mozobil jikkawża riskju indipendenti għal infart mijokardijaku f’pazjenti li jirċievu G-CSF ukoll.

Iperlewkoċitosi

Kien osservat għadd taċ-ċelluli tad-demm bojod ta’ 100 x 109/L jew akbar, fil-jum qabel, jew fi kwalunkwe jum tal-aferesi, f’7% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Mozobil u f’1% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu l-plaċebo fl-istudji ta’ Fażi III. Ma kienu osservati l-ebda kumplikazzjonijiet jew sintomi kliniċi ta’ lewkostasi.

Reazzjonijiet vasovagali

Fi studji kliniċi dwar Mozobil f’pazjenti tal-onkoloġija u f’voluntiera b’saħħithom, inqas minn 1% tal- individwi kellhom reazzjonijiet vasovagali (ipotensjoni ortostatika u/jew sinkope) wara l-għoti taħt il-

ġilda ta’ dożi ta’ plerixafor ta’ ≤0.24 mg/kg. Il-maġġoranza ta’ dawn l-avvenimenti seħħew fi żmien siegħa mill-għoti ta’ Mozobil.

Disturbi gastro-intestinali

Fi studji kliniċi b’Mozobil fuq pazjenti tal-onkoloġija, kien hemm rapporti rari ta’ avvenimenti gastrointestinali severi, li jinkludu dijarea, nawseja, rimettar u uġigħ addominali.

Parestesija

Il-parestesija hi osservata b’mod komuni f’pazjenti tal-onkoloġija li jkunu għaddejjin minn trapjant awtologu wara interventi multipli minħabba l-marda. Fi studji ta’ Fażi III ikkontrollati bil-plaċebo, l- inċidenza ta’ parestesija kienet ta’ 20.6% u 21.2% fil-grupp ta’ plerixafor u plaċebo, rispettivament.

Pazjenti anzjani

Fiż-żewġ studji kliniċi ta’ plerixafor, ikkontrollati bil-plaċebo, 24% tal-pazjenti kellhom ≥ 65 sena. Ma kienu osservati l-ebda differenzi notevoli fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi f’dawn il-pazjenti anzjani meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva ma ġie rrappurtat. Ibbażat fuq dejta limitata b’dożi ogħla mid-doża rakkomandata u sa 0.48 mg/kg, il-frekwenza ta’ disturbi gastro-intestinali, reazzjonijiet vasovagali, ipotensjoni ortostatika u/jew sinkope, jistgħu jkunu ogħla.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunostimulanti oħrajn, Kodiċi ATC: L03AX16

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Plerixafor hu derivattiv bicyclam, antagonist riversibbli selettiv tar-riċettur chemokine CXCR4 u jimblokka t-twaħħil tal-ligand relatat tiegħu, fattur-1α derivat miċ-ċelluli stromali (SDF-1α), magħruf ukoll bħala CXCL12. Hu maħsub li l-lewkoċitosi kkaġunata minn plerixafor u ż-żidiet fil- livelli taċ-ċelluli proġenituri ematopojetiċi fiċ-ċirkolazzjoni, jirriżultaw minn interruzzjoni tat-twaħħil ta’ CXCR4 mal-ligand relatat tiegħu li jirriżulta fid-dehra kemm ta’ ċelluli maturi kif ukoll pluripotenti fiċ-ċirkolazzjoni sistemika. Iċ-ċelluli CD34+ mmobilizzati minn plerixafor huma funzjonali u kapaċi jagħmlu engraftment b’possibbiltà ta’ ripopolazzjoni fit-tul.

Effetti farmakodinamiċi

Fi studji farmakodinamiċi b’plerixafor mogħti waħdu f’voluntiera b’saħħithom, l-ogħla mobilizzazzjoni taċ-ċelluli CD34+ kienet osservata minn 6 sa 9 sigħat wara l-għoti. Fi studji

farmakodinamiċi f’voluntiera b’saħħithom b’plerixafor mogħti flimkien ma’ G-CSF f’kors ta’ doża identiku bħal dak mogħti fl-istudji li saru fuq pazjenti, kienet osservata żieda sostnuta fl-għadd ta’ ċelluli CD34+ fid-demm periferali minn 4 sa 18-il siegħa wara l-għoti ta’ plerixafor, bl-ogħla rispons li seħħ bejn 10 u 14-il siegħa.

Effikaċja klinika u sigurtà

F’żewġ studji randomised u kkontrollati ta’ Fażi III, pazjenti b’limfoma mhux ta’ Hodgkin jew b’majeloma multipla, irċivew Mozobil 0.24 mg/kg jew plaċebo kull filgħaxija qabel l-aferesi. Il- pazjenti rċivew ta’ kuljum filgħodu, dożi ta’ G-CSF 10 μg/kg għal 4 ijiem qabel l-ewwel doża ta’ plerixafor jew tal-plaċebo, u kull filgħodu qabel l-aferesi. L-aħjar ammonti (5 jew 6 x 106 ċelluli/kg) u l-inqas ammont (2 x 106 ċelluli/kg) ta’ ċelluli CD34+/kg f’perijodu ta’ numru stabbilit ta’ jiem, kif ukoll varji endpoints primarji, li kienu jinkorporaw engraftment li rnexxa, huma ppreżentati f’Tabella 2 u 4; il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu l-aħjar ammonti ta’ ċelluli CD34+/kg sal-jum tal-aferesi huma ppreżentati f’Tabella 3 u 5.

Tabella 2. Riżultati tal-effikaċja ta’ Studju AMD3100-3101 – mobilizzazzjoni taċ-ċelluli CD34+ f’pazjenti li kellhom limfoma mhux ta’ Hodgkin

 

Mozobil u

Plaċebo u

 

Endpoint tal-effikaċjab

G-CSF

G-CSF

Valur p a

 

(n = 150)

(n = 148)

 

Pazjenti li kisbu ≥ 5 x 106 ċelluli/kg f’≤ 4 ijiem

86 (57.3%)

28 (18.9%)

< 0.001

ta’ aferesi u engraftment li rnexxa

 

 

 

Pazjenti li kisbu ≥ 2 x 106 ċelluli/kg f’≤ 4 ijiem

126 (84.0%)

64 (43.2%)

< 0.001

ta’ aferesi u engraftment li rnexxa

 

 

 

avalur p ikkalkulat bl-użu ta’ Pearson’s Chi-Squared test

bAktar pazjenti b’mod statistikament sinfikanti kisbu ≥ 5 x 106 ċelluli/kg fi ≤ 4 ijiem ta’ aferesi b’Mozobil u G-CSF (n=89;

59.3%) milli bil-plaċebo u G-CSF (n=29; 19.6%), p<0.001; aktar pazjenti b’mod statistikament sinfikanti kisbu

≥ 2 x 106 ċelluli/kg fi ≤ 4 ijiem ta’ aferesi b’Mozobil u G-CSF (n=130; 86.7%) milli bil-plaċebo u G-CSF (n=70; 47.3%), p<0.001.

Tabella 3. Studju AMD3100-3101Il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu 5 x 106 CD34+

ċelluli/kg sal-jum tal-aferesi f’pazjenti li kellhom limfoma mhux ta’ Hodgkin

 

Proporzjona

Proporzjona

Jiem

f’Mozobil u G-CSF

fil-Plaċebo u G-CSF

 

(n=147b)

(n=142b)

27.9%

4.2%

49.1%

14.2%

57.7%

21.6%

65.6%

24.2%

aIl-perċentwali hi stabbilita permezz tal-metodu Kaplan Meier

bn jinkludi l-pazjenti kollha li rċivew mill-inqas jum wieħed ta’ aferesi

Tabella 4. Riżultati tal-effikaċja ta’ Studju AMD3100-3102 – mobilizzazzjoni taċ-ċelluli CD34+ f’pazjenti b’majeloma multipla

 

Mozobil u

Plaċebo u

 

Endpoint tal-effikaċjab

G-CSF

G-CSF

valur p a

 

(n = 148)

(n = 154)

 

Pazjenti li kisbu ≥ 6 x 106 ċelluli/kg f’≤ jumejn

104 (70.3%)

53 (34.4%)

< 0.001

ta’ aferesi u engraftment li rnexxa

 

 

 

avalur-p ikkalkulat bl-użu tal-istastika Cochran-Mantel-Haenszel imblukkata mill-għadd tal-plejtlits fil-linja bażi

bAktar pazjenti b’mod statistikament sinfikanti kisbu ≥ 6 x 106 ċelluli/kg f’≤ jumejn ta’ aferesi b’Mozobil u G-CSF

(n=106; 71.6%) milli bil-plaċebo u G-CSF (n=53; 34.4%), p<0.001; aktar pazjenti b’mod statistikament sinfikanti kisbu ≥ 6 x 106 ċelluli/kg f’≤ 4 ijiem ta’ aferesi b’Mozobil u G-CSF (n=112; 75.7%) milli bil-plaċebo u G-CSF (n=79; 51.3%),

p<0.001; aktar pazjenti b’mod statistikament sinfikanti kisbu ≥ 2 x 106 ċelluli/kg f’≤ 4 ijiem ta’ aferesi b’Mozobil u G-CSF (n=141; 95.3%) milli bil-plaċebo u G-CSF (n=136; 88.3%), p=0.031.

Tabella 5. Studju AMD3100-3102Il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu 6 x 106 CD34+

ċelluli/kg sal-jum tal-aferesi f’pazjenti li kellhom majeloma multipla

Jiem

Proporzjon

Proporzjon

 

f’Mozobil u G-CSF

fil-Plaċebo u G-CSF

 

(n = 144b)

(n = 150b)

54.2%

17.3%

77.9%

35.3%

86.8%

48.9%

86.8%

55.9%

aIl-perċentwali hi stabbilita permezz tal-metodu Kaplan Meier

bn jinkludi l-pazjenti kollha li rċivew mill-inqas jum wieħed ta’ aferesi

Pazjenti Rescue

Fl-istudju AMD3100-3101, 62 pazjent (10 fil-grupp tal-Mozobil + G-CSF u 52 fil-grupp tal-plaċebo +G-CSF), li ma setgħux jimmobilizzaw numru suffiċjenti ta’ celluli CD34+ u għaldaqstant ma setgħux ikomplu għal trapjant, iddaħħlu fi proċedura Rescue open-label b’Mozobil u G-CSF. Minn dawn il- pazjenti, 55% (34 minn 62) immobilizzaw ≥ 2 x106/kg ċelluli CD34+ u kellhom engrafting b’suċċess. Fl-istudju AMD3100-3102, 7 pazjenti (kollha mill-grupp tal-plaċebo + G-CSF) daħlu fil-proċedura Rescue. Minn dawn il-pazjenti, 100% (7 minn 7) mmobilizzaw ≥ 2 x106/kg ċelluli CD34+ u kellhom engrafting b’suċċess.

Id-doża ta’ ċelluli staminali ematopojetiċi użata għal kull trapjant kienet stabbilita mill-investigatur u ċ-ċelluli staminali ematopojetiċi kollha li nġabru mhux neċessarjament kienu ttrapjantati. Għal pazjenti li kellhom trapjant fl-istudji ta’ Fażi III, iż-żmien medjan għall-engraftment tan-newtrofili (10-11-il jum), iż-żmien medjan għall-engraftment tal-plejtlits (18-20 jum) u żmien kemm dam effettiv it- trapjant sa 12-il xahar wara t-trapjant, kienu simili fil-gruppi kollha ta’ Mozobil u l-plaċebo.

Id-dejta dwar il-mobilizzazzjoni u l-engraftment minn studji ta’ appoġġ ta’ Fażi II (doża ta’ plerixafor ta’ 0.24 mg/kg mogħtija filgħaxija jew filgħodu qabel l-aferesi) f’pazjenti b’limfoma mhux ta’ Hodgkin, bil-marda ta’ Hodgkin, jew b’majeloma multipla, kienu simili għad-dejta tal-istudji ta’ Fażi III.

Fl-istudji kkontrollati bil-plaċebo, l-ammont ta’ kemm il-darba żdied l-għadd ta’ ċelluli CD34+ fid-

demm periferali (ċelluli/ l) fuq il-perijodu ta’ 24 siegħa mill-jum ta’ qabel l-ewwel aferesi sa dritt qabel l-ewwel aferesi kien evalwat (Tabella 6). Matul dak il-perijodu ta’ 24 siegħa, l-ewwel doża ta’ plerixafor 0.24 mg/kg jew plaċebo ngħatat 10-11-il siegħa qabel l-aferesi.

Tabella 6. Żieda ta’ drabi fl-għadd ta’ ċelluli CD34+ fid-demm periferali wara l-għoti ta’

Mozobil

 

Mozobil u G-CSF

Plaċebo u G-CSF

Studju

 

 

 

 

Medjan

Medja

Medjan

Medja

 

 

(SD)

(SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

AMD3100-3101

5.0

6.1 (5.4)

1.4

1.9 (1.5)

 

 

 

 

 

AMD3100-3102

4.8

6.4 (6.8)

1.7

2.4 (7.3)

 

 

 

 

 

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Mozobil fi tfal mit-twelid sa sena f’majelosoppressjoni kkawżata mill-kimoterapija użata fil-kura ta’ disturbi malinni, li teħtieġ trapjant ematopoietiku awtologu ta’ ċelluli staminali (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Mozobil fi tfal li għandhom minn sena sa 18-il sena f’majelosoppressjoni kkawżata mill- kimoterapija użata fil-kura ta’ disturbi malinni, li teħtieġ trapjant ematopoietiku awtologu ta’ ċelluli staminali (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ plerixafor kienet evalwata f’pazjenti b’limfoma u b’majeloma multipla fil-livell ta’ doża klinika ta’ 0.24 mg/kg wara kura minn qabel b’G-CSF (10 g/kg darba kuljum għal 4 ijiem konsekuttivi).

Assorbiment

Plerixafor jiġi assorbit malajr wara injezzjoni minn taħt il-ġilda u jilħaq il-konċentrazzjonijiet massimi wara madwar 30-60 minuta (tmax). Wara l-għoti minn taħt il-ġilda ta’ doża ta’ 0.24 mg/kg lil pazjenti li kienu diġà rċivew 4 ijiem ta’ G-CSF bħala kura minn qabel, il-konċentrazzjoni massima fil-plażma

(Cmax) u l-espożizzjoni sistemika (AUC0-24) ta’ plerixafor kienu ta’ 887 ± 217 ng/ml u 4337 ± 922 ng.siegħa/ml, rispettivament.

Distribuzzjoni

Plerixafor jeħel b’mod moderat mal-proteini fil-plażma tal-bniedem sa 58%. Il-volum apparenti tad- distribuzzjoni ta’ plerixafor fil-bnedmin hu ta’ 0.3 l/kg li juri li plerixafor hu fil-biċċa l-kbira tiegħu ristrett għal, iżda mhux limitat għal, l-ispazju tal-fluwidu ekstravaskulari.

Bijotrasformazzjoni

In vitro, Plerixafor mhuwiex immetabolizzat permezz ta’ mikrosomi mill-fwied uman jew epatoċiti primarji umani u ma jurix attività inibitorja in vitro lejn l-enzimi maġġuri CYP450 li jimmetabolizzaw il-mediċina (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, u 3A4/5). Fi studji in vitro b’epatoċiti umani, plerixafor ma jistimulax l-enzimi CYP1A2, CYP2B6, u CYP3A4. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li plerixafor għandu potenzjal baxx għal involviment f’interazzjonijiet bejn mediċina u oħra li jiddependu fuq P450.

Eliminazzjoni

Ir-rotta principali tal-eliminazzjoni ta’ plerixafor hi mill-awrina. Wara doża ta’ 0.24mg/kg lill- voluntiera b’saħħithom li kellhom funzjoni normali tal-kliewi, madwar 70% tad-doża tneħħiet mhux mibdula fl-awrina matul l-ewwel 24 siegħa wara l-għoti. Il-half-life tal-eliminazzjoni (t1/2) fil-plażma hi ta’ 3-5 sigħat. Fi studju in vitro b’mudelli ta’ ċelluli MDCKII u MDCKII-MDR1, Plerixafor ma aġixxiex bħala substrat jew inibitur ta’ P-glikoproteina.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Wara doża waħda ta’ 0.24 mg/kg ta’ plerixafor, it-tneħħija tnaqqset f’persuni li kellhom gradi differenti ta’ indeboliment tal-kliewi u kienet ikkorrelata b’mod pożittiv mat-tneħħija tal-krejatinina (CrCl). Il-valuri medji ta’ AUC0-24 ta’ plerixafor f’persuni b’indeboliment ħafif tal-kliewi (CrCl 51- 80 ml/min), moderat (CrCl 31-50 ml/min) u sever (CrCl ≤ 30 ml/min) kienu 5410, 6780, u

6990 ng.siegħa/ml, rispettivament, u dawn kienu ogħla mill-espożizzjoni osservata f’persuni b’saħħithom li kellhom funzjoni normali tal-kliewi (5070 ng·siegħa/ml). L-indeboliment tal-kliewi ma kellu l-ebda effett fuq is-Cmax.

Sess

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li s-sess m’għandu l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ plerixafor.

Anzjani

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li l-età m’għandha l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ plerixafor.

Popolazzjoni pedjatrika

Hemm dejta farmakokinetika limitata f’pazjenti pedjatriċi.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ir-riżultati minn studji fuq doża waħda mogħtija taħt il-ġilda fil-firien u fil-ġrieden urew li plerixafor jista’ jikkaġuna effetti newromuskolari temporanji iżda severi (moviment mhux ikkoordinat), effetti bħal meta wieħed ikun taħt l-effett ta’ sedattiv (ipoattività), qtugħ ta’ nifs, tmeddid laterali jew ventrali, u/jew spażmi tal-muskoli. Effetti addizzjonali ta’ plerixafor li kienu osservati b’mod konsistenti fi studji b’dożi ripetuti fl-annimali kienu jinkludu żieda fil-livelli ta’ ċelluli bojod tad- demm fiċ-ċirkolazzjoni u żieda fl-ammont ta’ tneħħija ta’ calcium u magnesium mill-awrina fil-firien u l-klieb, piżijiet ftit ogħla tal-milsa fil-firien u dijarea u takikardija fil-klieb. Sejbiet istopatoloġiċi ta’ ematopoiesi ekstramedullari kienu osservati fil-fwied u l-milsa tal-firien u/jew tal-klieb. Ħafna drabi, waħda jew iżjed minn dawn is-sejbiet kienu osservati f’espożizzjonijiet sistemiċi li kienu fl-istess grad ta’ qawwa jew ftit ogħla mill-espożizzjoni klinika fil-bniedem.

Numru ta’ studji in vitro dwar l-attività ma’ riċetturi varji wrew li plerixafor, f’konċentrazzjoni ta’ (5 µg/ml), diversi drabi ogħla mil-livell sistemiku massimu uman, għandu affinità moderata jew qawwija ta’ twaħħil ma’ numru ta’ riċetturi differenti, li l-biċċa l-kbira tagħhom jinsabu fuq it-truf ta’ nervaturi pre-sinattiċi fis-sistema nervuża ċentrali (CNS) u/jew fis-sistema nervuża periferika (PNS) (riċetturi tal-kanal tal-calcium ta’ tip N, tal-kanal tal-potassium SKCA, tal-istamina H3, tal- acetylcholine muscarinic M1 u M2, adrenerġiċi α1B u α2C, tan-neuropeptide Y/Y1 u tal-polyamine glutamate NMDA). Ir-rilevanza klinika ta’ dawn is-sejbiet mhijiex magħrufa.

Studji dwar is-sigurtà farmakoloġika b’plerixafor mogħti minn ġol-vina fil-firien urew effetti dipressanti fuq is-sistema respiratorja u kardijaka f’espożizzjonijiet sistemiċi li kienu ftit aktar mill- espożizzjoni klinka fil-bniedem, filwaqt li meta ġie mogħti minn taħt il-ġilda l-effetti dipressanti fuq is-sistema respiratorja u dik kardjovaskulari dehru biss b’livelli sistemiċi ogħla.

SDF-1α u CXCR4 għandhom rwol importanti fl-iżvilupp embrijo-fetali. Intwera li plerixafor jikkawża żieda fid-degradazzjoni tal-għadam, tnaqqis fil-piżijiet tal-fetu, żvilupp skeletriku li jittardja u żieda fl- anormalitajiet tal-fetu fil-firien u l-fniek. Dejta minn mudelli ta’ annimali tissuġġerixxi wkoll modulazzjoni ta’ ematopoiesi tal-fetu, vaskularizzazzjoni u żvilupp ċerebellari minn SDF-1α u CXCR4. L-espożizzjoni sistemika Fil-Livell Fejn Ma Jidher l-Ebda Effett Avvers (NOAEL) għal effetti teratoġeniċi fil-firien u l-fniek, kienet tal-istess qawwa jew inqas minn dik li nstabet f’dożi terapewtiċi fil-pazjenti. Dan il-potenzjal teratoġeniku x’aktarx li jseħħ minħabba l-mekkaniżmu farmakodinamiku tal-azzjoni tiegħu.

Fi studji dwar id-distribuzzjoni fil-firien, konċentrazzjonijiet ta’ plerixafor radjutikkettat kienu osservati fl-organi tar-riproduzzjoni (it-testikoli, l-ovarji, l-utru) ġimgħatejn wara doża waħda jew dożi

ripetuti ta’ kuljum għal 7 darbiet fl-irġiel u wara dożi ripetuti ta’ kuljum għal 7 darbiet fin-nisa. Ir-rata tal-eliminazzjoni mit-tessuti kienet bil-mod.

L-effetti potenzjali ta’ plerixafor fuq il-fertilità fl-irġiel u fin-nisa u fuq l-iżvilupp wara t-twelid ma kinux evalwati fi studji mhux kliniċi.

Ma sarux studji dwar il-karċinoġeneċità bi plerixafor. Plerixafor ma kienx ġenotossiku f’sensiela adegwata ta’ testijiet dwar il-ġenotossiċità.

Plerixafor inibixxa t-tkabbir ta’ tumuri f’mudelli in vivo ta’ limfoma mhux ta’ Hodgkin, glioblastoma, medulloblastoma u lewkimja limfoblastika akuta, meta ngħatat doża intermittenti. Żieda ta’ tkabbir ta’ limfoma mhux ta’ Hodgkin kienet osservata wara l-għoti kontinwu ta’ plerixafor għal 28 jum. Ir-riskju potenzjali assoċjat ma’ dan l-effett hu mistenni li jkun baxx peress li fil-bniedem id-dożaġġ ta’ plerixafor hu intenzjonat li jkun għal terminu qasir.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Sodium chloride

Hydrochloric acid, konċentrat (aġġustament tal-pH)

Sodium hydroxide (aġġustament tal-pH)

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett mhux miftuħ

3 snin.

Wara li jinfetaħ

Mill-aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża immedjatament. Jekk ma jintużax immedjatament, iż-żmien tal-ħażna waqt l-użu u l-kundizzjonijiet ta’ qabel l-użu huma r- responsabbiltà tal-utent.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Ħġieġ ċar ta’ tip I, bl-għeluq jikkonsisti f’tapp tal-lastku tal-chlorobutyl/butyl u siġill tal-aluminju b’għatu tal-plastik tat-tip flip-off. Kull kunjett fih 1.2 ml ta’ soluzzjoni.

Daqs tal-pakkett ta’ kunjett 1.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, L-Olanda.

8.NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/09/537/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 31 ta’ Lulju, 2009

Data tal-aħħar tiġdid: 31 ta’ Lulju 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati