Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Multaq (dronedarone) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - C01BD07

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaMultaq
Kodiċi ATCC01BD07
Sustanzadronedarone
Manifattursanofi-aventis groupe

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

MULTAQ 400 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 400 mg ta’ dronedarone (bħala hydrochloride).

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha wkoll 41.65 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pilloli bojod b’forma oblunga, fuq naħa waħda mnaqqxa b’disinn ta’ mewġa doppja u fuq in-naħa l- oħra bil-kodiċi “4142”.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

MULTAQ hu indikat għall-manteniment tar-ritmu tas-sinus wara li tirnexxi konverżjoni tar-ritmu kardijaku f’pazjenti adulti klinikament stabbli li kellhom attakk paroximali jew persistenti ta’ fibrillazzjoni atrijali (FA). Minħabba l-profil tas-sigurtà tiegħu (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4), Multaq għandu jiġi ordnat biss wara li ġew ikkunsidrati għażliet alternattivi ta’ kura.

MULTAQ m’għandux jingħata lill-pazjenti b’disfunzjoni sistolika fil-ventriklu tax-xellug jew lill- pazjenti li għandhom jew li kellhom episodji ta’ insuffiċjenza tal-qalb.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tiġi ssorveljata taħt superviżżjoni ta’ speċjalista biss (ara sezzjoni 4.4). Il-kura b’MULTAQ tista’ tinbeda f’ambjent ta’ ‘outpatient’.

Il-kura b’antiarritmiċi ta’ Klassi I jew III (bħal flecainide, propafenone, quinidine, disopyramide, dofetilide, sotalol, amiodarone) għandha titwaqqaf qabel ma tibda tieħu MULTAQ.

M’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar l-aħjar żmien biex taqleb minn amiodarone għal Multaq. Wieħed irid jikkonsidra li amiodarone jista’ jibqa’ jaħdem għal tul ta’ żmien wara li jitwaqqaf minħabba li għandu half-life twila. Jekk tkun se ssir xi bidla, din għandha ssir taħt is-superviżjoni ta’ speċjalista (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.1).

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata hi ta’ 400 mg darbtejn kuljum fl-adulti. Għandha tittieħed bħala:

pillola waħda mal-ikla ta’ filgħodu u

pillola waħda mal-ikla ta’ filgħaxija.

Il-meraq tal-grejpfrut m’għandux jittieħed flimkien mal-MULTAQ (ara sezzjoni 4.5)

Jekk tinqabeż doża, il-pazjenti għandhom jieħdu d-doża li jmiss skont il-ħin skedat tas-soltu u m’għandhomx jieħdu doża doppja.

Popolazzjoni pedjatrika

Fit-tfal taħt it-18-il sena, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ MULTAQ għadhom ma ġewx determinati. M’hemmx tagħrif disponibbli.

Anzjani

L-effikaċja u s-sigurtà kienu simili f’pazjenti anzjani li ma sofrewx minn mard kardjovaskulari ieħor u f’pazjenti ta’ età iżgħar. Tinħtieġ l-attenzjoni f’pazjenti ≥75 sena li jkollhom mard ieħor fl-istess ħin (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.1). Għalkemm f’studju farmakokinetiku magħmul f’suġġetti b’saħħithom l-espożizzjoni fil-plażma żdiedet, fin-nisa anzjani, ma jidhirx li hemm bżonn ta’ aġġustamenti fid-doża (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2).

Indeboliment epatiku

MULTAQ huwa kontra-indikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever minħabba n-nuqqas ta’ dejta (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4). M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment moderat jew ħafif (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment renali

MULTAQ huwa kontra-indikat f’pazjenti b’indeboliment renali sever (b’tneħħija tal-kreatinina (CrCl) <30 ml/min) (ara sezzjoni 4.3). M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f’pazjenti oħrajn b’indeboliment renali (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata Użu orali

Huwa rrakkomandat li tibla’ l-pilloli sħaħ b’tazza ilma waqt l-ikel. Il-pillola ma tistax tinqasam f’dożi ugwali.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati f’sezzjoni 6.1.

Blokk atrijo-ventrikulari tat-tieni jew tielet grad, blokk totali tal-‘bundle branch’, blokk, disfunzjoni tan-nodu tas-sinus, difetti fit-trasmissjoni atrijali, jew is-sindromu tas-‘sick sinus’ (ħlief meta jintuża flimkien ma’ ‘pacemaker’ li qed jaħdem)

Bradikardija <50 taħbita fil-minuta (bpm)

FA permanenti b’FA li ddum ≥ 6 xhur (jew dewmien mhux magħruf) u mhux ikkunsidrati aktar tentattivi mill-ispeċjalista biex jerġa’ jġib lura r-ritmu sinoatrijali

Pazjenti f’kundizzjonijiet emodinamiċi li mhumiex stabbli

Passat mediku ta’ insuffiċjenza tal-qalb jew li qegħda sseħħ bħalissa jew disfunzjoni sistolika fil-ventriklu tax-xellug

Pazjenti b’tossiċità fil-fwied u l-pulmun minħabba użu fil-passat ta’ amiodarone

It-teħid flimkien ma’ inibituri qawwijin taċ-ċitokromu P 450 (CYP) 3A4 bħal ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, telithromycin, clarithromycin, nefazodone u ritonavir (ara sezzjoni 4.5)

Prodotti mediċinali li jikkawżaw torsades de pointes bħal phenothiazines, cisapride, bepridil, antidipressanti triċikliċi, terfenadine u ċerti makrolidi orali (bħal erythromycin), antiarritmiċi tal-Klassi I u III (ara sezzjoni 4.5)

Intervall ta’ QTc Bazett ta’ ≥ 500 millisekonda

Indeboliment epatiku sever

Indeboliment renali sever (CrCl <30 ml/min)

It-teħid flimkien ma’ dabigatran

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Waqt it-teħid ta’ dronedarone, huwa rrakkomandat li wieħed joqgħod attent ħafna permezz ta’ assessjar regolari tal-funzjoni kardijaka, epatika u pulmonarja (ara taħt). Jekk terġa’ sseħħ FA

sintomatika, wieħed għandu jikkunsidra li jwaqqaf il-kura b’dronedarone. F’każ li waqt il-kors tal- kura pazjent jiżviluppa xi kundizzjoni li twassal għal xi kontraindikazzjoni kif imsemmija f’sezzjoni 4.3, il-kura b’dronedarone għandha titwaqqaf. Ikun hemm bżonn ta’ monitoraġġ meta jittieħdu fl-istess żmien prodotti mediċinali bħal digoxin u anti-koagulanti.

Pazjenti li jiżviluppaw FA permanenti waqt il-kura

Studju kliniku f’pazjenti b’FA permanenti (FA li tkun ilha għallinqas 6 xhur) u fatturi ta’ riskju kardjovaskulari kellu jitwaqqaf kmieni minħabba numru kbir ta’ mwiet kardjovaskulari, puplesiji u insuffiċjenzi kardijaċi f’pazjenti li kienu qed jirċievu MULTAQ (ara sezzjoni 5.1). Huwa rrakkomandat li jsiru ECG’s b’mod regolari, għallinqas kull 6 xhur. Jekk pazjenti kkurati b’MULTAQ jiżviluppaw FA permanenti, il-kura b’MULTAQ għandha titwaqqaf.

Pazjenti b’ insuffiċjenza tal-qalb kurrenti jew preċedenti jew b’disfunzjoni sistolika tal-ventriklu tax- xellug.

MULTAQ huwa kontra-indikat f’pazjenti b’kundizzjonijiet emodinamiċi li mhumiex stabbli, b’insuffiċjenza tal-qalb kurrenti jew preċedenti jew b’disfunzjoni sistolika tal-ventriklu tax-xellug.(ara sezzjoni4.3).

Il-pazjenti għandhom jiġu eżaminati sew għas-sintomi ta’ Insuffiċjenza Konġestiva tal-Qalb. B’mod spontanju, waqt il-kura b’MULTAQ, ġew irrapportati avvenimenti ta’ insuffiċjennza tal-qalb ġodda jew li qed imorru għall-agħar. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jaraw speċjalista jekk jiżviluppaw jew jħossu sinjali jew sintomi ta’ insuffiċjenza tal-qalb bħal żieda fil-piż, edima dipendenti jew tiżdied id-diffikultà biex tieħu n-nifs. Jekk ikun hemm insuffiċjenza tal-qalb, il-kura b’MULTAQ għandha titwaqqaf.

Pazjenti għandhom jiġu segwiti għall-iżvilupp ta’ disfunzjoni sistolika fil-ventriklu tax-xellug waqt il- kura. Jekk disfunzjoni sistolika fil-ventriklu tax-xellug tiżviluppa, il-kura b'MULTAQ għandha titwaqqaf.

Pazjenti b’mard koronarju tal-qalb

Wieħed għandu joqgħod attent f’pazjenti b’mard koronarju arterjali.

Anzjani

Wieħed għandu joqgħod attent f’pazjenti anzjani ≥75 sena b’ħafna ko-morbizitajiet (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Ħsara fil-fwied

Waqt l-użu tal-prodott fis-suq f’pazjenti li ġew ikkurati bil- MULTAQ, ġiet irrapportata ħsara epatoċellulari fil-fwied li tinkludi insuffiċjenza akuta tal-fwied li tista’ tkun ta’ periklu għall-ħajja. Għandhom isiru testijiet tal-funzjoni tal-fwied qabel ma tinbeda l-kura b’dronedarone, wara ġimgħa, wara xahar li jinbeda t-trattament u mbagħad ripetuti kull xahar għal 6 xhur, fid-9 u fit-12-il xahar u mbagħad kull tant żmien.

Jekk il-livelli tal-ALT (alanine aminotransferase) huma għoljin ≥ 3 × l-ogħla limitu tan-normal (ULN), il-livelli tal-ALT għandhom jerġgħu jittieħdu fi żmien 48 sa 72 siegħa. Jekk jiġi kkonfermat li l-livelli tal-ALT huma ≥ 3 × ULN, il-kura b’dronedarone għandha titwaqqaf. Il-pazjenti għandhom ikomplu jiġu investigati kif meħtieġ u osservati mill-viċin sakemm il-livelli tal-ALT jerġgħu jiġu għan-normal. Il-pazjenti għandhom b’mod immedjat jirrapportaw lit-tabib tagħhom kull sintomu li jista’ jkun qed jindika ħsara fil-fwied (bħal uġigħ addominali li ma kellekx qabel u li jdum għal żmien twil, anoressija, tqalligħ, rimettar, deni, tħossok mitluq, għeja, suffejra, awrina skura jew ħaqq).

Treġġija taż-żieda tal-kreatinina fil-plażma

Ġiet osservata żieda fil-livell tal-kreatinina fil-plażma (żieda medja ta’ 10 µmol/L) b’dronedarone 400 mg darbtejn kuljum f’suġġetti b’saħħithom u f’pazjenti. Fil-parti l-kbira tal-pazjenti din iż-żieda sseħħ kmieni wara li tinbeda l-kura u tilħaq livell kostanti wara 7 ijiem. Huwa rakkomandat li jittieħdu l-valuri tal-kreatinina fil-plażma qabel u wara 7 ijiem minn meta jibda jittieħed dronedarone.Jekk tiġi osservata żieda fil-kreatinina fid-demm, il-livell tal-kreatinina fis-serum għandu jerġa’ jittieħed wara 7 ijiem oħra. Jekk ma tiġix osservata creatinamia dan il-valur għandu jittieħed bħala l-linja bażi ġdida

ta’ referenza meta wieħed jikkunsidra li dan huwa mistenni b’dronedarone. Jekk il-livell tal-kreatinina fis-serum jibqa’ jogħla, wieħed irid jikkunsidra li jinvestiga aktar u li jwaqqaf il-kura.

Żieda fil-creatine fid-demm m’għandhiex bilfors twassal għat-twaqqif tal-kura bl-inibituri ACE jew tal-Antagonisti tar-Riċetturi Anġjotensin II (AIIRAs).

Mill-użu wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, ġew irrapportati żidiet kbar fil-kreatinina wara li nbdiet il- kura b’dronedarone. Xi każijiet irrapportaw ukoll żidiet fin-nitrat tal-urea fid-demm wisq probabbli minħabba ipoperfużjoni li ġejja mis-CHF li qeda tiżviluppa (azotemija pre-renali) . F’dawn il-każijiet dronedarone għandu jitwaqqaf (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4). Huwa rrakkomandat li kull tant żmien isir monitoraġġ tal-funzjoni renali u jekk ikun hemm bżonn wieħed għandu jikkunsidra aktar investigazzjonijiet.

Żbilanċ fl-elettroliti

Peress li prodotti mediċinali antiarritmiċi jistgħu ma jkunux effettivi jew jistgħu jkunu arritmoġeniċi f’pazjenti b’ipokalimja, kull nuqqas ta’ potassju jew magnesju għandu jiġi korrett qabel ma tinbeda u waqt il-kura b’dronedarone.

Żieda fil-QT

L-azzjoni farmakoloġika ta’ dronedarone tista’ tikkawża żieda moderata fil-QTc Bazett (xi 10 msek), minħabba ħin itwal biex issir polarizzazzjoni mill-ġdid. Dawn it-tibdiliet huma minħabba l-effett terapewtiku ta’ dronedarone u ma jirriflettux xi tossiċità. Huwa rakkomandat li waqt il-kura dan l- effett għandu jiġi segwit u dan jinkludi t-teħid ta’ ECG (elettrokardjogramm). Jekk l-intervall QTc Bazett huwa ≥ 500 millisekondi, dronedarone għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Ibbażat fuq l-esperjenza klinika, dronedarone għandu effett pro-arritmiku baxx u fl-istudju ATHENA wera tnaqqis fil-mewt kawża ta’ arritmija (ara sezzjoni 5.1).

Madankollu, jistgħu jseħħu effetti proarritmiċi speċjalment f’sitwazzjonijiet bħal l-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali li jiffavorixxu l-arritmija u/jew disturbi elettrolitiċi (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Mill-esperjenza wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, ġew irrapportati każijiet ta’ mard interstizjali tal- pulmun fosthom pnewmonite u fibrożi pulmunarja. Il-bidu ta’ dispnea jew ta’ sogħla fil-vojt tista’ tkun relatata ma’ tossiċità pulmonarja u l-pazjenti għandhom jiġu eżaminati bir-reqqa b’mod kliniku. Jekk tiġi kkonfermata t-tossiċità pulmonarja, il-kura għandha titwaqqaf.

Interazzjonijiet (ara sezzjoni 4.5)

Digoxin

L-għoti ta’ dronedarone lil pazjenti li qed jirċievu digoxin se jirriżulta f’żieda fil-konċentrazzjoni ta’ digoxin fil-plażma u u dan iwassal għal sintomi u sinjali li huma assoċjati ma’ tossiċità minn digoxin. Huwa rakkomandat monitoraġġ kliniku, bijoloġiku u ECG u d-dożaġġ ta’ digoxin għandu jiġi mnaqqas b’nofs. Hemm ukoll il-possibbilità ta’ effett sinerġistiku fuq ir-rata ta’ taħbit tal-qalb u fuq it- trasmissjoni atrijoventrikulari.

L-għoti fl-istess ħin ta’ beta-blockers jew antagonisti tal-calcium li għandhom effett dipressiv fuq is- sinus u in-nodu u atrijo-ventrikulari għandu jsir b’kawtela. Dawn il-prodotti mediċinali għandhom jinbdew b’doża baxxa u din tiżdied biss wara assessjar tal-ECG. F’pazjenti li diġà qegħdin fuq l- antagonisti tal-calcium jew beta blockers meta tinbeda l-kura b’dronedarone, għandu jittiħdilhom ECG u jekk ikun hemm bżonn, id-doża għandha tiġi aġġustata.

Antikoagulazzjoni

Il-pazjenti għandhom jiġu anti-kkoagulizzati b’mod xieraq, skont il-linji gwida ta’ FA kliniku. L- International Normalised Ratio (INR) għandu jiġi ċċekkjat mill-qrib wara li jinbeda dronedarone f’pazjenti li jieħdu antagonisti tal-vitamina K kif indikat fit-tiketta tagħhom.

Sustanzi li b’mod qawwi jistimulaw CYP3A4 bħal rifampicin, phenobarbital, carbamazepine, phenytoin jew St John’s Wort mhumiex rakkomandati.

L-inibituri MAO jistgħu jnaqqsu t-tneħħija tal-metabolit attiv ta’ dronedarone u għalhekk għandhom jintużaw b’kawtela.

L-istatins għandhom jintużaw b’kawtela. Wieħed għandu jaħseb biex id-doża tal-bidu u d-dożi ta’ manteniment tal-istatins ikunu aktar baxxi u l-pazjenti jiġu ċċekkjati għal sinjali kliniċi ta’ tossiċità muskolari.

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex jevitaw xorb li jkun fih il-meraq tal-grejpfrut waqt li qegħdin jieħdu dronedarone.

Lactose

Dan il-prodott mediċinali fih il-lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- galactose, in-nuqqas ta’ Lapp lactase jew disturbi fl-assorbiment ta’ glucose-galactose, m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prinċipalment dronedarone huwa metabolizzat minn CYP 3A4 (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, sustanzi li jinibixxu jew jistimulaw CYP 3A4 għandhom il-potenzjal li jkollhom xi interazzjoni ma’ dronedarone. Dronedarone huwa inibitur moderat ta’ CYP 3A4, inibitur ħafif ta’ CYP 2D6 u inibitur qawwi tal- glycoproteins-P (P-gp). Għalhekk dronedarone għandu l-potenzjal li jkollu interazzjoni ma’ prodotti mediċinali li huma sustrati tal-glikoproteini-P, CYP 3A4 jew CYP 2D6. In vitro, ġie muri wkoll li dronedarone u/jew il-metaboliti tiegħu jinibixxu l-proteini tat-trasport tal-familji tal-Organic Anion Transporter (OAT), Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP) u l-Organic Cation Transporter (OCT). Dronedarone m’għandu ebda potenzjal sinifikanti biex jinibixxi CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 u CYP 2B6.

Jista’ jkun hemm ukoll il-potenzjal ta’ interazzjoni farmakodinamka ma’ beta-blockers, antagonisti tal- calcium u digitalis.

Prodotti mediċinali li jikkawża torsades de pointes

Prodotti mediċinali li jikkawża torsades de pointes bħal phenothiazines, cisapride, bepridil, antidipressivi triċikliċi, ċerti makrolidi orali (bħal erythromycin), terfenadine u antiarritmiċi ta’ Klassi I u III huma kontra-indikati minħabba r-riskju potenzjali ta’ proarritmija (ara sezzjoni 4.3). Wieħed irid joqgħod attent ukoll meta beta-blockers jew digoxin jingħataw fl-istess ħin.

L-effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq MULTAQ

Inibituri qawwijin ta’ CYP 3A4

Dożi ripetuti ta’ 200 mg ketoconazole kuljum irriżulta f’żieda ta’ 17-il darba iżjed fl-espożizzjoni ta’ dronedarone. Għalhekk l-użu fl-istess ħin ta’ ketoconazole kif ukoll inibituri qawwijin oħra ta’ CYP 3A4 bħal itraconazole, voriconazole, pozaconazole, ritonavir, telithromycin, clarithromycin jew nefazodone huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Inibituri moderati/dgħajfa ta’ CYP 3A4

Erythromycin

Erythromycin, makrolidu orali, jista’ jikkawża torsades de pointes u minħabba f’hekk huwa kontra- indikat (ara sezzjoni 4.3). Dożi ripetuti ta’ erythromycin (500 mg tliet darbiet kuljum għal 10 ijiem) irriżulta f’żieda fl-espożizzjoni ta’ dronedarone fl-istat fiss ta’ 3.8 darbiet.

Antagonisti tal-calcium

L-antagonisti tal-calcium, diltiazem u verapamil, huma sustrati u/jew inibituri moderati ta’ CYP 3A4. Barra minn hekk, minħabba l-effett tagħhom li jbaxxu r-rata ta’ taħbit tal-qalb, verapamil u diltiazem għandhom il-potenzjal li jkollhom interazzjoni ma’ dronedarone mil-lat farmakodinamiku.

Dożi ripetuti ta’ diltiazem (240 mg darbtejn kuljum), verapamil (240 mg darba kuljum) u nifedipine (20 mg darbtejn kuljum) irriżultaw f’żieda fl-espożizzjoni ta’ dronedarone ta’ 1.7-,, 1.4- u 1.2- darbiet rispettivament. L-antagonisti tal-kalċju wkoll kellhom l-espożizzjoni tagħhom miżjud minħabba dronedarone (400 mg darbtejn kuljum) (verapamil b’1.4-, darbiet u nisodipine b’1.5-, darbiet). Fl- istudji kliniċi, 13 % mill-pazjenti rċevew l-antagonisti tal-calcium flimkien ma’ dronedarone. Ma kienx hemm żieda fir-riskju ta’ ipotensjoni, bradikardija u insuffiċjenza tal-qalb. Fuq kollox, minħabba l-interazzjoni farmakokinetika u l-possibbiltà ta’ interazzjoni farmakodinamika, l- antagonisti tal-kalċju, b’effetti dipressivi fuq in-nodu sinoatrijali u atrijo-ventrikulari bħal verapamil u

diltiazem, għandhom jintużaw b’kawtela meta jkunu assoċjati ma’ dronedarone. Dawn il-prodotti mediċinali għandhom jinbdew b’doża baxxa u din tiżdied biss wara assessjar tal-ECG. F’pazjenti li diġà qegħdin fuq l-antagonisti tal-calcium meta tinbeda l-kura b’dronedarone, għandu jittiħdilhom ECG u jekk ikun hemm bżonn, id-doża għandha tiġi aġġustata (ara sezzjoni 4.4).

Inibituri moderati/dgħajfa oħra ta’ CYP 3A4

Wisq probabbli, inibituri moderati oħra ta’ CYP3A4 ukoll iżidu l-espożizzjoni ta’ dronedarone.

Sustanzi li jistimulaw CYP 3A4

Rifampicin (600 mg darba kuljum) naqqas l-espożizzjoni ta’ dronedarone b’80% mingħajr ebda tibdil kbir fuq l-espożizzjoni tal-metabolit attiv tiegħu. Għalhekk l-għoti flimkien ta’ rifampicin u sustanzi oħra li b’mod qawwi jistimulaw CYP 3A4 bħal phenobarbital, carbamazepine, phenytoin jew St John’s Wort mhux rakkomandat peress li jnaqqsu l-espożizzjoni ta’ dronedarone.

Inibituri MAO

F’studju in vitro, MAO kellhom effett fuq il-metaboliżmu tal-metabolit attiv ta’ dronedarone. Ir- rilevanza klinika ta’ din l-osservazzjoni mhijiex magħrufa (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

L-effett ta’ MULTAQ fuq prodotti mediċinali oħra

Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali mmetabolizzati minn CYP 3A4

Statins:

Dronedarone jista’ jżid l-espożizzjoni ta’ statins li huma sustrati ta’ CYP 3A4 u /jew sustrati ta’ P-gp. Dronedarone (400 mg darbtejn kuljum) żied l-espożizzjoni ta’ simvastatin u l-aċidu simvastatin b’4-darbiet u b’darbtejn rispettivament. Huwa maħsub li dronedarone jista’ wkoll iżid l- espożizzjonijiet ta’ lovastatin u atorvastatin bl-istess ammont tal-aċidu simvastatin. Kien hemm interazzjoni dgħajfa bejn dronedarone u atorvastatin ( li rriżulta f’żieda medja ta’ 1.7 darbiet fl- espożizzjoni ta’ atorvastatin). Kien hemm interazzjoni dgħajfa bejn dronedarone u statins ittrasportati minn OATP, bħal rosuvastatin ( li rriżulta f’żieda medja ta’ 1.4 darbiet fl-espożizzjoni ta’ rosuvastatin).

Fi studji kliniċi, ma kien hemm ebda evidenza ta’ xi problemi ta’ sigurtà meta dronedarone ingħata flimkien ma’ statins immetabolizzati minn CYP 3A4.Madankollu, b’mod spontanju, ġew irrapportati każijiet ta’ rhabdomyolysis meta dronedarone ġie mogħti flimkien ma’ xi statin (b’mod partikulari simvastatin) u għalhekk, l-użu fl-istess ħin ma’ statins għandu jsir b’kawtela. Skont ir- rakkomandazzjonijiet li hemm fuq it-tikketta tal-istatins, wieħed għandu jaħseb biex id-doża tal-bidu u d-dożi ta’ manteniment ikunu aktar baxxi u l-pazjenti ċċekkjati għal sinjali kliniċi ta’ tossiċità muskolari (ara sezzjoni 4.4).

Antagonisti tal-calcium

L-interazzjoni ta’ dronedarone fuq l-antagonisti tal-kalċju ġie deskritt aktar ’il fuq (ara sezzjoni 4.4).

Sustanzi li jnaqqsu l-attività immunitarja

Dronedarone jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sustanzi li jnaqqsu l-attività immunitarja (tacrolimus, sirolimus, everolimus u cyclosporine). F’każ li jingħataw flimkien ma’ dronedarone, huwa rakkomandat il-monitoraġġ tal-konċentrazzjonijiet tagħhom fil-plażma u aġġustament xieraq fid- doża.

Kontraċettivi orali

Ma ġie osservat ebda tnaqqis f’ethinylestradiol u levonorgestrel f’suġġetti b’saħħithom li kienu qed jirċievu dronedarone (800 mg darbtejn kuljum) flimkien ma’ kontraċettivi orali.

Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali mmetabolizzati minn CYP 2D6: beta blockers, antidipressivi

Beta blockers

Sotalol irid jitwaqqaf qabel ma jinbeda Multaq (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3). Beta blockers li huma mmetabolizzati minn CYP 2D6 jista’ jkollhom l-espożizzjoni tagħhom miżjuda minn dronedarone. Barra minn hekk, il-beta blockers għandhom il-potenzjal li jkollhom interazzjoni ma’ dronedarone mil-lat farmakodinamiku. Donedarone 800 mg żied l-espożizzjoni ta’ metoprolol b’1.6 darbiet u l-

espożizzjoni ta’ propranolol b’1.3 darbiet (jiġifieri ħafna inqas mis-6 darbiet differenza osservat bejn dawk il-metabolizzanti dgħajfa u dawk estensivi ta’ CYP 2D6). F’studji kliniċi, bradikardija ġiet osservata b’mod aktar frekwenti meta dronedarone ingħata flimkien mal-beta blockers

Minħabba l-interazzjoni farmakokinetika u l-possibbiltà ta’ interazzjoni farmakodinamika, l-użu flimkien ta’ dronedarone u l-beta blockers għandu jsir b’kawtela. Dawn il-prodotti mediċinali għandhom jinbdew b’doża baxxa u din tiżdied biss wara assessjar tal-ECG. F’pazjenti li diġà qegħdin jieħdu l-beta blockers meta tinbeda l-kura b’dronedarone, għandu jittiħdilhom ECG u jekk ikun hemm bżonn, id-doża tal-beta blockers għandha tiġi aġġustata (ara sezzjoni 4.4).

Antidipressivi

Peress li fl-umani dronedarone huwa inibitur dgħajjef ta’ CYP 2D6, huwa maħsub li l-interazzjoni ma’ prodotti mediċinali antidipressivi mmetabolizzati minn CYP 2D6 ikun limitat.

Interazzjoni ma’ sustrati ta’ P-gp

Digoxin

Dronedarone (400 mg darbtejn kuljum) żied l-espożizzjoni ta’ digoxin b’2.5 darbiet permezz tal- inibizzjoni tat-trasportatur P-gp. Barra minn hekk, diġitalis għandu l-potenzjal li jkollu interazzjoni ma’ dronedarone mil-lat farmakodinamiku. Hemm ukoll il-possibbilità ta’ effett sinerġistiku fuq ir-rata ta’ taħbit tal-qalb u fuq it-trasmissjoni atrijo-ventrikulari. Fi studji kliniċi, livelli aktar għolja ta’ diġitalis u/jew disturbi gastrointestinali li jindikaw tossiċità b’diġitalis ġew osservati meta dronedarone ġie mogħti flimkien ma’ digitalis.

Id-doża ta’ digoxin għandha titnaqqas bi kważi 50 %, il-livelli ta’ digoxin fis-serum għandhom jiġu mmonitorjati sew u huwa rrakkomandat il-monitoraġġ kliniku u tal-ECG.

Dabigatran

Meta dabigatran etexilate 150 mg darba kuljum ingħata flimkien ma’ dronedarone 400 mg darbtejn kuljum, l-AUC 0-24 u Cmax ta’ dagibatran żdiedu b'100% u 70% rispettivament. M'hemmx data klinika disponibbli dwar l-għoti flimkien ta’ dawn il-prodotti mediċinali f’pazjenti b’FA. L-għoti flimkien ta’ dawn il-mediċini huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Interazzjoni ma’ warfarin u losartan (sustrati ta’ CYP 2C9)

Warfarin u antagonisti tal-vitamina K oħra

Dronedarone (600 mg darbtejn kuljum) żied b’1.2 darbiet S-warfarin bla ebda tibdil f’R-warfarin u żieda biss ta’ 1.07 fl-International Normalised Ratio (INR).

Madankollu, f’pazjenti li jieħdu antikoagulanti orali ġew irrapportati żidiet klinikament sinifikanti fl- INR (≥5) normalment fi żmien ġimgħa wara li jinbeda dronedarone. Konsegwentement, l-INR għandu jiġi ċċekkjat mill-qrib wara li jinbeda dronedarone f’pazjenti li jieħdu antagonisti tal-vitamina K kif indikat fit-tiketta tagħhom.

Losartan u AIIRAs (Antagonisti tar-Riċetturi Anġjotensin II) oħra

Ebda interazzjoni ma ġiet osservata bejn dronedarone u losartan u mhux mistenni li jkun hemm interazzjoni bejn dronedarone u AIIRAs oħra.

Interazzjoni ma’ theophylline (sustrat ta’ CYP 1A2)

Dronedarone 400 mg darbtejn kuljum ma jżidx l-espożizzjoni ta’ theophylline fl-istat fiss.

Interazzjoni ma’ metformin (sustrat ta’ OCT1 u OCT2)

Ebda interazzjoni ma ġiet osservata bejn dronedarone u metformin, sustrat ta’ OCT1 u OCT2.

Interazzjoni ma’ omeprazole (sustrat ta’CYP 2C19)

Dronedarone m’għandux effett fuq il-farmakokinetika ta’ omeprazole, sustrat ta’ CYP 2C19

Interazzjoni ma’ clopidogrel

Dronedarone m’għandux effett fuq il-farmakokinetika ta’ clopidogrel u l-metaboliti attivi tiegħu.

Informazzjoni oħra

Pantoprazole (40 mg darba kuljum), prodott mediċinali li jżid il-pH gastriku mingħajr ebda effett fuq iċ-ċitokromu P450, ma kellu ebda interazzjoni sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ dronedarone.

Il-Meraq tal-Grejpfrut (inibitur ta’ CYP 3A4)

Dożi ripetuti ta’ 300 ml ta’ meraq tal-grejpfrut tliet darbiet kuljum irriżulta f’żieda ta’ 3 darbiet fl- espożizzjoni ta’ dronedarone. Għalhekk, il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex jevitaw xarbiet li fihom il-meraq tal-greypfrut meta jkunu qed jieħdu dronedarone (ara sezzjoni 4.4).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa ta’ età li jista’ jkollhom t-tfal u Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ dronedarone f’nisa tqal. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

L-użu ta’ MULTAQ mhux irrikkmandat waqt it-tqala u fin-nisa ta’ età li jista’ jkollhom t-tfal u li mhumiex jużaw kontraċettivi.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk dronedarone u l-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta farmakodinamika / tossikoloġika fl-annimali uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ dronedarone u l-metaboliti tiegħu fil-ħalib tas-sider. Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż.

Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament b’ MULTAQ, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju ta’ treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament gћall-mara.

Fertilità

F’studji fuq l-annimali, ma ntweriex li dronedarone għandu xi effett fuq il-fertilità.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Normalment, MULTAQ ma jaffettwax il-ħila tiegħek biex issuq jew tħaddem magni. Madankollu, il- ħila tiegħek biex issuq u tħaddem magni tista 'tiġi affettwata mill-effetti sekondarji bħal għeja .

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Evalwazzjoni ta’ fatturi intrinsiċi bħas-sess jew l-età fuq l-inċidenza ta’ kull tip ta’ reazzjoni avversa li dehret minħabba il-kura wriet interazzjoni mas-sess (pazjenti nisa) għall-inċidenza ta’ kwalunkwe reazzjoni avversa u għar-reazzjonijiet avversi serji.

F’studji kliniċi, it-twaqqif tal-kura qabel iż-żmien minħabba r-reazzjonijiet avversi seħħ f’11.8 % tal- pazjenti fuq kura b’dronedarone u f’7.7 % fil-grupp ikkurat bil-plaċebo. L-aktar raġunijiet komuni għat-twaqqif tal-kura b’MULTAQ kienu disturbi gastrointestinali (3.2 % tal-pazjenti kontra 1.8 % fil- grupp tal-plaċebo).

Fil-5 studji, l-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti li ġew osservati b’dronedarone 400 mg darbtejn kuljum kienu dijarea, dardir u rimettar, għeja u astenja.

Lista f’forma tabulari ta’ reazzjonijiet avversi

Il-profil ta’ sigurtà ta’ dronedarone 400 mg darbtejn kuljum f’pazjenti b’fibrillazzjoni atrijali (FA) jew b’tferfir atrijali (TA) huwa bbażat fuq 5 studji kkontrollati bil-plaċebo, fejn total ta’ 6285 pazjent ġew

magħżula b’mod arbitrarju biex jieħdu jew dronedarone 400 mg darbtejn kuljum (3282 pazjent) jew plaċebo (2875 pazjent).Il-medja ta’ espożizzjoni fuq l-istudji kollha kienet ta’ 13-il xahar. Fl-istudju ATHENA, l-aktar żmien kemm pazjent dam għat-tieni viżta kien ta’ 30 xahar.Ġew identifikati wkoll xi reazzjonijiet avversi waqt is-sorveljanza ta’ wara t-tqiegħed fis-suq.

Ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-sistema tal-klassifika tal-organi.

Il-frekwenzi huma mfissra kif ġejjin: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 to <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 to <1/100); rari (≥1/10,000 to <1/1,000); rari ħafna(<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma

mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 1:Reazzjonijiet avversi

Sistema tal-

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

klassifika tal-

Ħafna

( 1/100 to

( 1/1,000 to

( 1/10,000 to

organi

( 1/10)

<1/10)

<1/100)

<1/1,000)

Disturbi fis-

 

 

 

Reazzjonijiet

sistema immuni

 

 

 

anafilattiċi inkluż l-

 

 

 

 

anġjoedima

Disturbi fis-

 

 

Diżgewżja

Agewżja

sistema nervuża

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Insuffiċjenza

Bradikardija (ara

 

 

 

konġestiva

sezzjoni 4.3)

 

 

 

tal-qalb (ara

 

 

 

 

taħt)

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

Vaskulite li tinkludi

 

 

 

 

vaskulite

 

 

 

 

lewkoċitoklastika

Disturbi

 

 

Mard interstizjali

 

respiratorji,

 

 

tal-pulmun fosthom

 

toraċiċi u

 

 

pnewmonite u

 

medjastinali

 

 

fibrożi pulmunarja

 

 

 

 

(ara taħt)

 

Disturbi gastro-

 

Dijarea

 

 

intestinali

 

Rimettar

 

 

 

 

Dardir

 

 

 

 

Uġigħ

 

 

 

 

addominali

 

 

 

 

Dispepsja

 

 

Disturbi fil-fwied

 

Anormalitajiet

 

Ħsara epatoċellulari

u fil-marrara

 

fit-test tal-

 

fil-fwied, inkluża l-

 

 

funzjoni tal-

 

insuffiċjenza akuta

 

 

fwied

 

tal-fwied li tista’

 

 

 

 

tkun ta’ periklu

 

 

 

 

għall-ħajja (ara

 

 

 

 

sezzjoni 4.4)

Disturbi fil-ġilda u

 

Raxx (li jinkludi

Eritemi(li jinkludu

 

fit-tessuti ta’ taħt

 

makulari,

eritema u raxx

 

il-ġilda

 

papulo--

eritematożu)

 

 

 

makulari,

Ekżema

 

 

 

ġeneralizzat)

Reazzjoni ta’

 

 

 

Ħakk

fotosensittività

 

 

 

 

Dermatite allerġika

 

 

 

 

Dermatite

 

Disturbi ġenerali u

 

Għeja

 

 

kondizzjonijiet ta’

 

Astenja

 

 

Sistema tal-

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

klassifika tal-

Ħafna

( 1/100 to

( 1/1,000 to

( 1/10,000 to

organi

( 1/10)

<1/10)

<1/100)

<1/1,000)

mnejn jingħata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

Żieda fil-

 

 

 

 

livell tal-

 

 

 

 

creatinefid-

 

 

 

 

demm*

 

 

 

QTc Bazett itwal#

*≥10% ħamest ijiem wara li tinbeda l-kura (ara sezzjoni 4.4)

#>450 msec fl-irġiel >470 msec fin-nisa (ara sezzjoni 4.4)

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi partikulari

Fil-5 studji kkontrollati bil-plaċebo, CHF seħħ b’rati li huma komparabbli bejn il-grupp ta’ dronedarone u dak ta’ plaċebo (b’mod komuni ħafna, 11.2% kontra 10.9%). Din ir-rata għandha tiġi kkunsidrata f’kuntest fejn f’pazjenti b’FA, l-inċidenza ta’ CHF hija diġà fiha nfisha aktar għolja. Każijiet ta’ CHF ġew ukoll irrapportati mill-esperjenza wara li l-prodott tqiegħed fis-suq (frekwenza mhux magħrufa) (ara sezzjoni 4.4).

Fil-5 studji kkontrollati bil-plaċebo, 0.6 % tal-pazjenti fil-grupp ta’ dronedarone kellhom avvenimenti pulmonarji kontra 0.8 % tal-pazjenti li rċevew plaċebo. Mill-esperjenza wara li l-prodott tqiegħed fis- suq, ġew irrapportati każijiet ta’ mard interstizjali tal-pulmun fosthom pnewmonite u fibrożi pulmunarja (frekwenza mhux magħrufa). Numru ta’ pazjenti kienu ġew esposti qabel għal amiodarone (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Mhux magħruf jekk dronedarone u/jew il-metaboliti tiegħu jistgħux jitneħħu permezz tad-dijaliżi (emodijaliżi,dijaliżi peritoneali jew emofiltrazzjoni).

M’hemmx disponibbli antidotu speċifiku. F’każ ta’ doża eċċessiva, il-kura għandha tkun ta’ sosteniment u mmirata biex ittaffi s-sintomi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: terapija kardijaka, antiarritmiku klassi III, Kodiċi ATC: C01BD07

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Fl-annimali, dronedarone jimpedixxi l-fibrillazzjoni atrijali jew jerga’ jġib għan-normal ir-ritmu sinoatrijali skont il-mudell użat. Jimpedixxi wkoll it-takikardija ventrikulari u l-fibrillazzjoni ventrikulari f’ħafna mudelli ta’ annimali.Wisq probabbli, dawn l-effetti huma r-riżultat tal- karatteristiċi elettrofiżjoloġiċi tiegħu li jappartienu lil kull wieħed mill-erba’ klassijiet Vaughan-Williams. Dronedarone huwa mblokkatur ta’ ħafna kanali u jinibixxi l-kurrenti ta’ potassium (li jinkludu IK (Ach), IKur, IKr, IKs) u għalhekk itawwal l-attività elettrokimika tal-qalb u l-perijodi

refrattarji (Klassi III). Jinibixxi wkoll il-kurrenti ta’ sodium (Klassi Ib) u l-kurrenti ta’ calcium (Klassi IV). B’mod mhux kompetittiv jantagonizza l-attivitajiet adrinerġiċi (Klassi II).

Proprjetajiet farmakodinamiċi

F’mudelli ta’ annimali, dronedarone inaqqas ir-rata ta’ tħabbit tal-qalb. Itawwal iċ-ċiklu ta’ Wenckebach u l-intervalli -AH, -PQ, -QT; mingħajr ebda effett sinifikanti jew żieda żgħira fl- intervalli-QTc u mingħajr tibdil fl-intervalli-HV u -QRS. Iżid il-perijodi refrattarji effettivi (PRE) tal- atriju, tan-nodu atrijo-ventrikulari u l-PRE ventrikulari ġie miżjud bi ftit b’kemm kemm ta’ dipendenza fuq il-frekwenza inversa. Dronedarone inaqqas il-pressjoni arterjali tad-demm u l- kontrattilità mijokardika (dP/dt max) bla ebda tibdil fil-volum li jiġi mneħħi mill-ventriklu tax-xellug u jnaqqas il-konsum tal-ossiġenu min-naħa tal-mijokardju.

Dronedarone għandu karatteristiċi vasodilatatorji, fl-arterji tal-qalb (permezz tal-attivazzjoni tal- passaġġ metaboliku ta’ nitric oxide) u fl-arterji periferiċi.

Dronedarone juri, b’mod mhux dirett, effetti antiadrinerġiċi u antagoniżmu parzjali għal stimulazzjoni adrinerġika. Inaqqas ir-reazzjoni ta’ pressjoni tad-demm alfa-adrinerġika fil-konfront ta’ epinephrine u r-reazzjonijiet beta1 u beta2 fil-konfront ta’ isoproterenol.

Effikaċja klinika u sigurtà

Tnaqqis fir-riskju li jkollok tmur l-isptar minħabba FA

L-effikaċja ta’ dronedarone fit-tnaqqis tar-riskju li jkollok tmur l-isptar minħabba FA ġiet murija f’pazjenti b’FA jew b’passat mediku ta’ FA u fatturi ta’ riskju addizzjonali fl-istudju ATHENA magħmul b’mod arbitrarju, ikkontrollat bil-plaċebo u double-blind u li sar f’ħafna ċentri u f’pajjiżi differenti.

Il-pazjenti ried ikollhom għallinqas fattur wieħed ta’ riskju (li jinkludi l-età, l-ipertensjoni, id-dijabete, inċident ċerebro-vaskulari preċedenti, dijametru tal-atriju tax-xellug ≥ 50 mm jew LVEF < 0.40) flimkien ma’ FA/TA u ritmu sinoatrijali, it-tnejn li huma ddokumentati fl-aħħar 6 xhur. Pazjenti li rċevew amiodarone fl-aħħar 4 ġimgħat qabel ma saret l-għażla b’mod arbitrarju ma kinux inklużi. Il- pazjenti setgħu kienu f’FA/TA jew fir-ritmu sinoatrijali wara konverżjoni b’mod spontanju jew wara xi proċedura.

Erbat elef sitt mija u tmienja u għoxrin (4628) pazjent ġew magħżula b’mod arbitrarju u kkurati sa massimu ta’ 30 xahar (il-medjan sat-tieni viżta: 22 xahar) b’jew dronedarone 400 mg darbtejn kuljum (2301 pazjent) jew plaċebo (2327 pazjent) flimkien ma’ terapija konvenzjonali li tinkludi beta blockers (71 %),inibituri ta’ ACE jew AIIRAs (69 %), digitalis (14 %), antagonisti tal-calcium (14 %), statins (39 %), antikoagulanti orali (60 %), terapija kronika kontra l-plejtlits (6 %) u/jew dijuretiċi

(54 %).

L-għan ewlieni tal-istudju kien biex wieħed jara kemm jgħaddi żmien sal-ewwel bżonn ta’ sptar minħabba xi raġuni kardjovaskulari jew mewt minn kwalunkwe tip ta’ kawża.

L-etajiet tal-pazjenti kienu jvarjaw minn 23 sa 9 sena u 42 % kellhom iżjed minn 75 sena. Sebgħa u erbgħin fil-mija (47 %) tal-pazjenti kienu nisa u l-parti l-kbira kienu Kawkasi (89 %).

Il-parti l-kbira kellhom l-ipertensjoni (86 %) u mard strutturali fil-qalb (60 %) (li jinkludi mard fl- arterji koronarji: 30 %; insuffiċjenza konġestiva tal-qalb (CHF): 30 %; LVEF < 45 %: 12 %). Fil-linja bażi ħamsa u għoxrin fil-mija (25 %) kellhom FA.

Dronedarone naqqas l-inċidenza li jkollok tmur l-isptar minħabba xi mard kardjovaskulari jew mewt minn kwalunkwe kawża b’24.2 % meta mqabbel ma’ plaċebo (p<0.0001).

It-tnaqqis kemm fil-bżonn li tmur l-isptar minħabba mard kardjovaskulari u kemm f’mewt minn kwalunkwe kawża kien konsistenti fis-sottogruppi kollha, irrispettivament mill-karatteristiċi fil-linja bażi jew mill-prodotti mediċinali (inibituri ACE jew AIIRAs; beta blokkanti, diġitalis, statins, antagonisti tal-kalċju, dijuretiċi) (ara figura 1).

Figura 1 – Estimi tar-riskju relattiv (dronedarone 400 mg darbtejn kuljum kontra plaċebo) b’intervalli ta’ kunfidenza ta’ 95% skont il-karatteristika magħżula fil-linja bażi- żmien sal-ewwel bżonn ta’ sptar minħabba mard kardjovaskulari jew mewt minn kwalunkwe kawża.

Karatteristika

N

RR [95% CI] (a) valur-P (b)

 

 

Etá (snin)

 

 

 

 

 

<65

0.89 [0.71;1.11]

 

 

 

[65-75[

0.71 [0.60;0.83]

 

 

 

>=75

0.75 [0.65;0.87]

0.27

 

 

Sess

0.74 [0.64;0.85]

 

 

 

Maskili

 

 

 

Femminili

0.77 [0.67;0.89]

0.65

 

 

Il-presenza ta’ FA/TA

0.74 [0.61;0.91]

 

 

 

Iva

0.85

 

 

Le

0.76 [0.68;0.85]

 

 

Mard strutturali tal-qalb

0.76 [0.67;0.85]

 

 

 

Iva

0.85

 

 

Le

0.77 [0.65;0.92]

 

 

LVEF<35% jew NYHA>=class I

0.74 [0.63;0.87]

 

 

 

Iva

0.71

 

 

Le

0.77 [0.68;0.87]

 

 

LVEF(%)

0.68 [0.44;1.03]

 

 

 

<35

 

 

 

>=35

0.76 [0.69;0.84]

0.58

 

 

Sustanzi beta blokkanti

0.78 [0.69;0.87]

 

 

 

Iva

 

 

 

Le

0.71 [0.58;0.86]

0.41

 

 

ACE jew antagonisti tar-ri`ettur AII

 

 

 

 

 

Iva

0.74 [0.66;0.83]

0.59

 

 

Le

0.79 [0.66;0.95]

 

 

Di[italis

 

 

 

 

 

Iva

0.76 [0.59;0.98]

0.96

 

 

Le

0.76 [0.68;0.84]

 

 

Antagonisti tal-kal`ju (c)

0.63 [0.48;0.82]

 

 

 

Iva

0.15

 

 

Le

0.78 [0.70;0.87]

 

 

 

 

 

0.1

1.0

10.0

 

 

 

Dronedarone A]jar

 

Placebo A]jar

a Iddeterminat mill-mudell ta’ rigressjoni Cox

bIl-valur P ta’ interazzjoni bejn il-karatteristiċi fil-linja bażi u l-kura bbażata fuq il-mudell ta’ rigressjoni Cox

cAntagonisti tal-kalċju b’effetti li jbaxxu r-rata ta’ tħabbit tal-qalb limitati għal diltiazem, verapamil u bepridil

Meta t-tnaqqis fir-riskju għall-inċidenza ta’ bżonn ta’ sptar minħabba mard kardjovaskulari kien ta’ 25.5% (p<0.0001), ir-riżultati miksuba kienu simili.

Matul l-istudju, in-numru ta’ mwiet minn kwalunkwe kawża kien komparabbli bejn il-gruppi ta’ dronedarone (116/2,301) u plaċebo (139/2,327).

Il-manteniment tar-ritmu sinoatrijali

F’EURIDES u ADONIS, f’ambjent barra mill-isptar, total ta’ 1,237 pazjent b’episodju preċedenti ta’ FA/TA ġew magħżula b’mod arbitrarju għall-kura jew b’dronedarone 400 mg darbtejn kuljum

(n = 828) jew plaċebo (n = 409) minbarra t-terapiji konvenzjonali (li jinkludu antikoagulanti orali, beta blockers, inibituri ACE jew AIIRAs, sustanzi kontra l-plejtlits għal tul ta’ żmien, dijuretiċi, statins, digitalis, u antagonisti tal-calcium). Il-pazjenti kellhom għallinqas episodju wieħed ta’ FA/TA ddokumentat bl-ECG matul l-aħħar 3 xhur u kienu f’ritmu sinoatrijali għal mill-inqas siegħa u ġew segwiti għal 12-il xahar. F’pazjenti li kienu qed jieħdu amiodarone, kellu jiġi magħmul ECG wara

4 sigħat mill-ewwel doża sabiex jiġi vverifikat li l-kura hija ttollerata sew. Prodotti mediċinali antiarritmiċi oħra kellhom jitwaqqfu minn għallinqas 5 plażma half-lives qabel ma tingħata l-ewwel doża.

L-età tal-pazjenti kienet tvarja minn 20 sa 88 sena, bil-parti l-kbira jkunu pazjenti Kawkasi (97 %), irġiel (69 %). L-aktar mard komuni li kienu preżenti fl-istess ħin kienu l-ipertensjoni (56.8 %) u mard strutturali fil-qalb (41.5 %) inkluż il-mard koronarju tal-qalb (21.8 %).

Mid-dejta miġbura minn EURIDIS u ADONIS kif ukoll mill-istudji individwali, dronedarone, b’mod konsistenti, tawwal iż-żmien sakemm terġa’ sseħħ l-ewwel FA/TA (l-għan ewlieni). Meta mqabbel ma’ plaċebo, dronedarone naqqas ir-riskju li terġa’ sseħħ xi FA/TA waqt il-perijodu ta’ studju ta’ 12-il xahar b’25 % (p = 0.00007). Fil-grupp ta’ dronedarone, il-medjan ta’ żmien mill-għażla b’mod arbitrarju sakemm reġgħet seħħet l-ewwel FA/TA kien ta’ 116-il ġurnata, jiġifieri 2.2 darbiet iżjed mill-grupp tal-plaċebo. (53 ġurnata).

L-istudju DIONYSOS qabbel l-effikaċja u s-sigurtà ta’ dronedarone (400 mg darbtejn kuljum) ma’ amiodarone (600 mg kuljum għal 28 ġurnata, imbagħad issir 200 mg kuljum) fuq perijodu ta’ 6 xhur. Minn total ta’ 504 pazjenti b’FA dokumentat, 249 ġew magħżula b’mod arbitrarju biex jirċievu dronedarone u 255 biex jirċievu amiodarone. L-età tal-pazjenti varjat minn 28 sa 90 sena, 49 %

kellhom aktar minn 65 sena. L-inċidenza tal-għan ewlieni ta’ effikaċja ddefinit bħal l-ewwel rikorrenza ta’ FA jew it-twaqqif qabel iż-żmien tal-mediċina taħt studju minħabba li ma ġietx ittollerata tajjeb jew minħabba n-nuqqas ta’ effikaċja wara 12-il xahar kien ta’ 75 % fil-grupp ta’ dronedarone u ta’ 59 % fil-grupp ta’ amiodarone (hazard ratio=1.59, log-rank p-value <0.0001). Ir- rikorrenza ta’ FA kienet ta’ 63.5 % kontra 42 % rispettivament. Ir-rikorrenzi ta’ FA (inkluż in-nuqqas ta’ konverżjoni) kienu aktar frekwenti fil-grupp ta’ dronedarone, waqt li t-twaqqif qabel iż-żmien tal- mediċina taħt studju minħabba li ma ġietx ittollerata tajjeb kienu aktar frekwenti fil-grupp ta’ amiodarone. Il-frekwenza tal-għan ewlieni tas-sigurtà ddefinit bħala l-inċidenza ta’ ġrajjiet speċifiċi tat-tirojde, epatiċi, pulmunarji, newroloġiċi, tal-ġilda, tal-għajnejn jew gastrointestinali jew it-twaqqif qabel iż-żmien tal-mediċina taħt studju minħabba xi avveniment avvers tnaqqas b’20 % fil-grupp ta’ dronedarone meta mqabbel mal-grupp ta’ amiodarone (p = 0.129). Kien hemm dan it-tnaqqis peress li b’mod sinifikanti kien hemm inqas avvenimenti tat-tirojde u newroloġiċi u tendenza għal inqas avvenimenti fil-ġilda u okulari u inqas twaqqif qabel iż-żmien tal-mediċina taħt studju meta mqabbel mal-grupp ta’ amiodarone.

Ġew osservati iżjed avvenimenti avversi gastrointestinali, l-iżjed dijarea, fil-grupp ta’ dronedarone (12.9 % kontra 5.1 %).

Pazjenti b’sintomi ta’ insuffiċjenza tal-qalb waqt il-mistrieħ jew wara eżerċizzju minimu f’dan l-aħħar xahar , jew li kellhom imorru l-isptar minħabba insuffiċjenza tal-qalb f’dan l-aħħar xahar.

L-istudju ANDROMEDA ġie magħmul f’627 pazjent b’disfunzjoni fil-ventriklu tax-xellug, li kellhom imorru l-isptar minħabba insuffiċjena tal-qalb li ġrat l-ewwel darba jew li kienet marret għall-agħar u li kellhom għallinqas episodju wieħed ta’ qtugħ ta’ nifs wara eżerċizzju minimu jew waqt il-mistrieħ (NYHA klassi III jew IV) jew attakk ta’ dispnea mal-lejl fl-aħħar xahar qabel ma ddaħlu l-isptar. L-età tal-pazjenti varjat minn 27 sa 96 sena, 68 % kellhom aktar minn 65 sena. L-istudju twaqqaf qabel iż- żmien minħabba li ġie osservat żbilanċ fl-imwiet fil-grupp ta’ dronedarone [n = 25 kontra 12 (plaċebo), p = 0.027] (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Pazjenti b’Fibrillazzjoni Atrijal pemanentii

L-istudju PALLAS kien studju kkontrollat bil-plaċebo u magħmul b’mod arbitrarju li investiga l- benefiċċju kliniku ta’ dronedarone 400 mg BID meta jingħata mat-terapija standard f’pazjenti b’fibrillazzjoni atrijali permanenti u b’fatturi ta’ riskju oħra (pazjenti b’insuffiċjenza konġestiva tal- qalb ~ 69%, mard koronarju tal-qalb ~ 41%, puplesija preċedenti or TIA ~ 27%; LVEF ≤ 40% ~ 20.7 % u pazjenti ≥ 75 senabl-ipertensjoni u d-dijabete ~ 18%). L-istudju twaqqaf qabel iż-żmien wara li b’mod arbitrarju kien ntagħżlu 3149 pazjent (plaċebo = 1577; dronedarone = 1572) minħabba ż-żieda sinifikanti fl-insuffiċjenza tal-qalb (plaċebo = 33; dronedarone = 80; HR=2.49 (1.66-3.74)] ; puplesija [plaċebo = 8; dronedarone = 17; HR = 2.14 (0.92--4.96)] u mewta kardjovaskulari [plaċebo = 6; dronedarone = 15; HR = 2.53 (0.98-6.53)] (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Dronedarone jiġi assorbit tajjeb (għallinqas 70 %) wara t-teħid b’mod orali wara li wieħed ikun kiel. Iżda minħabba l-ewwel passaġġ presistemiku ta’ metaboliżmu, il-bijodisponibilità assoluta ta’ dronedarone (mal-ikel) hi ta’ 15 %. It-teħid fl-istess ħin tal-ikel iżid il-bijodisponibilità ta’ dronedarone b’medja ta’ darbtejn sa 4-darbiet.Wara t-teħid b’mod orali wara li wieħed ikun kiel, log ħla konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dronedarone u tal-iżjed metabolit attiv importanti fiċ- ċirkolazzjoni (il-metabolit N-debutyl) jintlaħqu fi żmien 3 sa 6 sigħat.Wara dożi ripetuti ta’ dronedarone 400 mg darbtejn kuljum, l-istat fiss jintlaħaq mar-4 sat-8 ġurnata ta’ kura u l-medja tar- rata ta’ akkumulazzjoni ta’ dronedarone tvarja minn 2.6 sa 4.5. Il-medja fl-istat fiss tas-Cmax ta’ dronedarone hi ta’ 84-147 ng/ml u l-espożizzjoni tal-aktar metabolit importanti N-debutyl metabolite huwa simili għas-sustanza oriġinali. Il-farmakokinetika ta’ kemm dronedarone u kemm tal-metabolit tiegħu N-debutyl tvarja b’mod moderat mill-proporzjonalità fid-doża: żieda doppja fid-doża tirriżulta f’kważi żieda ta’ 2.5 sa 3.0-darbiet f’dak li għandu x’jaqsam Cmax u AUC.

Distribuzzjoni

L-irbit in vitro ta’ dronedarone u l-metabolit tiegħu N-debutyl mal-proteini fil-plażma hu ta’ 99.7 % u 98.5 % rispettivament u mhuwiex saturabbli. Iż-żewġ sustanzi jintrabtu l-iżjed mal-albumina. Wara t- teħid minn ġol-vini (IV), il-volum ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss ivarja minn 1,200 sa 1,400 L.

Bijotrasformazzjoni

Dronedarone jiġi metabolizzat b’mod estensiv, l-iżjed minn CYP 3A4 (ara sezzjoni 4.5).L-iktar passaġġ metaboliku importanti jinkludi l-N-debutylazzjoni, biex jiġi magħmul l-aktar metabolit attiv fiċ-ċirkolazzjoni segwit mill-ossidazzjoni, deaminazzjoni ossidattiva biex jiġi magħmul il-metabolit inattiv propionic acid, segwit minn ossidazzjoni u ossidazzjoni diretta. Monoamine Oxidases għandhom effett parzjali fuq il-metaboliżmu tal-metabolit attiv ta’ dronedarone (ara sezzjoni 4.5). Il-metabolit N-debutyl juri attività farmakodinamika iżda huwa 3 sa 10-darbiet inqas b’saħħtu minn dronedarone. Fl-umani, dan il-metabolit għandu sehem fl-attività farmakoloġika ta’ dronedarone.

Eliminazzjoni

Wara t-teħid b’mod orali, kważi 6 % tad-doża li hemm fuq it-tikketta tiġi mneħħija fl-awrina l-iżjed bħala metaboliti (fl-awrina m’hemmx tneħħija ta’ sustanza li ma sar ebda tibdil fuqha) u 84 % tiġi mneħħija fil-feċi l-iżjed bħala metaboliti. Wara t-teħid minn ġol-vini, it-tneħħija mill-plażma ta’ dronedarone tvarja minn 130 sa 150 L/siegħa. Il-half-life ta’ eliminazzjoni terminali hu ta’ madwar 25

– 30 siegħa u dak tal-metabolit tiegħu N-debutyl ta’ madwar 20-25 siegħa. Fil-pazjenti, dronedarone u l-metaboliti tiegħu jiġu eliminati kompletament mill-plażma fi żmien ġimgħatejn minn mindu tintemm il-kura b’400 mg darbtejn kuljum.

Popolazzjonijiet speċjali

Il-farmakokinetika ta’ dronedarone f’pazjenti b’FA hija konsistenti ma’ dik f’suġġetti b’saħħithom.Is- sess, l-età u l-piż huma fatturi li jkollhom effett fuq il-farmokiknetika ta’ dronedarone. Kull wieħed minn dawn il-fatturi għandu effett limitat fuq dronedarone.

Is-Sess

F’pazjenti nisa, bħala medja, l-espożizzjonijiet ta’ dronedarone u l-metabolit tiegħu N-debutyl huma 1.3 sa 1.9 darbiet ogħla meta mqabbla mal-pazjenti irġiel.

L-Anzjani

Mit-total tas-suġġetti fl-istudji kliniċi ta’ dronedarone, 73 % kellhom 65 sena jew iżjed u 34 % kellhom 75 sena jew iżjed. F’pazjenti li kellhom 65 sena jew iżjed, l-espożizzjonijiet ta’ dronedarone kienu 23 % ogħla meta mqabbla ma’ pazjenti li kellhom inqas minn 65 sena.

Indeboliment epatiku

F’suġġetti li għandhom indeboliment epatiku moderat, l-espożizzjoni ta’ dronedarone li ma jkunx f’rabta tiżdied b’darbtejn. Dik tal-metabolit attiv tonqos b’47 % (ara sezzjoni 4.2).

L-effett ta’ indeboliment epatiku sever fuq il-farmakokinetika ta’ dronedarone ma ġietx evalwata (ara sezzjoni 4.3).

Indeboliment renali

L-effett ta’ indebolimet renali fuq il-famakokinetika ta’ dronedarone ma ġiex evalwat f’studju speċifiku. L-indeboliment renali mhux mistenni li jbiddel il-farmakokinetika ta’ dronedarone minħabba li fl-awrina ma tiġix imneħħija s-sustanza oriġinali u kwazi 6 % tad-doża biss tiġi mneħħija bħala metaboliti (ara sezzjoni 4.2).

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ibbażat fuq test wieħed tal-mikronukleus in vivo fil-ġrieden u erba’ testijiet in vitro, dronedarone m’għandux effetti tossiċi fuq il-ġeni.

F’studji ta’ karċinogeniċità li damu sentejn u fejn dronedarone ttieħed b’mod orali, l-ogħla doża ta’ dronedarone li ngħatat għal 24 xahar kienet ta’ 70 mg/kg/jum fil-firien u ta’ 300 mg/kg/jum fil- ġrieden.

L-osservazzjonijiet kienu- żieda fl-inċidenza ta’ tumuri fil-glandola mammarja fil-ġrieden nisa, sarkomas istjosistiċi fil-ġrieden u emanġjomas fil-livell tan-nodu limfatiku mesenteriku fil-firien u dawn kollha biss fl-ogħla doża ttestjata (li tikkorrispondi ma’ espożizzjoni ta’ 5 sa 10 darbiet id-doża terapewtika fl-umani). Emanġjomas mhumiex xi tibdil li jippreċedu xi kanċer u kemm fl-annimali u kemm fir-razza umana ma jinbidlux f’xi emanġjosarkomas malinni.

L-ebda waħda minn dawn l-osservazzjonijiet ma ġiet ikkunsidrata rilevanti għall-umani.

F’studji kroniċi ta’ tossiċità, ġiet osservata fosfolipidożi ( ġabra ta’ makrofaġi li jkunu mimlija bil- lipidi ragħwin) fin-nodi limfatiċi mesenteriċi, l-iżjed fil-firien. Dan l-effett hu kkunsidrat speċifiku għal din l-ispeċi u mhux rilevanti għall-umani.

B’dożi għoljin fil-firien, dronedarone kkawża effetti serji fl-iżvilupp embrijo-fetali bħal telf tal- embriju wara l-implantazzjoni, tnaqqis fil-piż tal-fetu u tal-plaċenta u malformazzjonijiet esterni, vixxerali u skeletriċi.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pilloli:

Hypromellose (E464), maize starch, crospovidone (E1202), poloxamer 407, lactose monohydrate,

colloidal anhydrous silica, magnesium stearate(E572).

Il-kisi tal-pillola: hypromellose (E464), macrogol 6000, titanium dioxide (E171), carnauba wax (E903).

6.2Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

20, 50 u 60 pillola miksija b’rita f’pakketti ta’ folji opaki tal-PVC/Aluminju

100x1 pilloli miksijin b’rita f’pakketti ta’ folji opaki tal-PVC/Aluminju li jagħtu doża waħda.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris Franza

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/09/591/001 - Kaxex ta’ 20 pillola miksija b’rita.

EU/1/09/591/002 - Kaxex ta’ 50 pillola miksija b’rita.

EU/1/09/591/003 - Kaxex ta’ 60 pillola miksija b’rita.

EU/1/09/591/004 - Kaxex ta’ 100 x 1 pilloli miksija b’rita.

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 26 Novembru 2009

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati