Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Myfenax (mycophenolate mofetil) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AA06

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaMyfenax
Kodiċi ATCL04AA06
Sustanzamycophenolate mofetil
ManifatturTeva B.V.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Myfenax 250 mg kapsuli iebsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha 250 mg mycophenolate mofetil.

Sustanza mhix attiva

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula, iebsa (kapsula)

Il-kapsula: korp li hu lewn il-karamelli opak, li fuqu hemm stampat ‘250’ b’mod assjali b’linka sewda Ir-ras tal-kapsula hi kaħlanija ċara opaka li fuqha hemm stampat “M” b’mod assjali b’linka sewda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Myfenax hu indikat flimkien ma’ ciclosporin u corticosteroids għall-profilassi ta’ riġezzjoni akuta ta’ trapjanti f’pazjenti li jirċievu trapjanti renali, kardijaċi jew epatiċi alloġeniċi.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Trattament b’Myfenax għandu jiġi mibdi u mantenut minn speċjalisti kwalifikati xierqa fit-trapjanti.

Pożoloġija

Użu fi trapjanti renali

Adulti

Myfenax mogħti mill-ħalq għandu jiġi mibdi fi żmien 72 siegħa minna wara t-trapjant. Id-doża rakkomandata f’pazjenti bi trapjant tal-kliewi hi ta’ 1 g li tingħata darbtejn kuljum (doża ta’ 2 g kuljum).

Popolazzjoni pedjatrika b’età minn 2 sa 18-il sena

Id-doża rakkomandata ta’ mycophenolate mofetil hija ta’ 600 mg/m2 li tingħata mill-ħalq darbtejn kuljum (sa’ massimu ta’ 2 g kuljum). Il-kapsuli Myfenax għandhom jiġu biss preskritti lil pazjenti b’erja superfiċjali korporali ta’ minn l-anqas 1.25 m2. Pazjenti b’erja superfiċjali korporali ta’ bejn 1.25-1.5 m2 għandhom jiġu ppreskritti l-kapsuli Myfenax f’doża ta’ 750 mg darbtejn kuljum (doża ta’ 1.5 g kuljum). Pazjenti b’ erja superfiċjali korporali akbar minn 1.5 m2 għandhom jiġu ppreskritti l- kapsuli Myfenax f’doża ta’ 1 g darbtejn kuljum (doża ta’ 2 g kuljum). Peress li xi reazzjonijiet avversi jiġru bi frekwenza akbar f’dan il-grupp ta’ età (ara sezzjoni 4.8) meta mqabbel mal-adulti, tnaqqis temporanju jew twaqqif tad-doża jista’ jkun meħtieġ; dawn għandhom jiġu kkunsidrati ma’ fatturi kliniċi rilevanti li jinkludu s-severità tar-reazzjoni.

Popolazzjoni pedjatrika (< Sentejn)

Hemm biss tagħrif ristrett dwar is-sigurtà u l-effikaċja ta’ tfal ta’ taħt is-sentejn. Dawn huma insuffiċjenti sabiex isiru rakkomandazzjonijiet dwar id-doża u għalhekk l-użu f’dan il-grupp ta’ eta’ mhux rakkomandat.

Użu fi trapjanti kardijaċi

Adulti

Myfenax mogħti mill-ħalq għandu jiġi mibdi fi żmien 5 ijiem wara t-trapjant. Id-doża rakkomandata f’pazjenti bi trapjant kardijaku hi ta’ 1.5 g li tingħata darbtejn kuljum (doża ta’ 3 g kuljum).

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx tagħrif disponnibli dwar pazjenti pedjatriċi bi trapjant tal-qalb.

Użu fi trapjanti tal-fwied

Adulti

Mycophenolate mofetil intravenuż għandu jiġi mogħti għall-ewwel 4 ijiem wara t-trapjant tal-fwied, b’doża orali ta’ Myfenax li tkun ittollerata li tinbeda kemm jista’ jkun malajr wara dan. Id-doża orali rakkomandata f’pazjenti bi trapjant tal-fwied hija ta’ 1.5 g li tingħata darbtejn kuljum (doża ta’ 3 g kuljum).

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx tagħrif disponnibli dwar pazjenti pedjatriċi bi trapjant tal-fwied

Użu f’popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Id-doża rakkomandata ta’ 1 g li tingħata darbtejn kuljum għal pazjenti bi trapjanti tal-kliewi u 1.5 g darbtejn kuljum għal pazjenti bi trapjanti kardijaċi jew tal-fwied huma adattati għall-anzjani.

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti bi trapjanti tal-kliewi b’indeboliment kroniku sever tal-kliewi (rata ta’ filtrazzjoni glomerulari < 25 mL/min/1.73 m2), barra milli fil-perijodu immedjat ta’ wara t-trapjant, dożi akbar minn 1 g mogħtijin darbtejn kuljum għandhom jiġu evitati. Dawn il-pażjenti għandhom ukoll jiġu osservati bir-reqqa. L-ebda tibdil fid-dożi ma huwa meħtieġ f’pazjenti li jkollhom dewmien fil- funzjoni tal-graft renali wara l-operazzjoni (ara sezzjoni 5.2). M’hemm l-ebda dejta fuq pazjenti bi trapjanti tal-qalb u tal-fwied b’indeboliment kroniku sever tal-kliewi.

Indeboliment tal-fwied sever

L-ebda aġġustament tad-doża mhu meħtieġ għal pazjenti bi trapjant tal-kliewi li għandu marda parenkimali epatika severa. M’hemm l-ebda tagħrif disponibbli għal pazjenti bi trapjant kardijaku b’marda parenkimali epatika severa.

Trattament waqt episodji ta’ tiċħid

Mycophenolic acid (MPA) huwa l-metabolit attiv ta’ mycophenolate mofetil. Tiċħid tat-trapjant tal- kliewi ma jwassalx għal tibdil fil-farmakokinetiċi ta’ MPA; tnaqqis fid-dożaġġ jew twaqqif ta’ Myfenax mhux meħtieġ. Ma hemm l-ebda bażi għal aġġustament fid-doża ta’ Myfenax wara trapjant tal-qalb riġettat. Ma hemm l-ebda dejta farmakokinetika waqt tiċħid ta’ trapjant tal-fwied.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għoti mill-ħalq

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss il-prodott mediċinali jew qabel tagћti l-prodott mediċinali.

Peress li mycophenolate mofetil wera effetti teratoġeniċi fil-firien u l-fniek, kapsuli Myfenax m’għandhomx jinfetħu jew jitfarrku biex jiġi evitat teħid man-nifs jew kuntatt dirett mal-ġilda jew ma’ membrani mukużi tat-trab li jinsab f’kapsuli Myfenax. Jekk iseħħ kuntatt bħal dan, aħsel sew bis- sapun u l-ilma; laħlaħ l-għajnejn b’ilma naturali.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Myfenax m’għandux jingħata lil f'pazjenti b'sensittività eċċessiva għal mycophenolate mofetil, mycophenolic acid jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1. Kienu osservati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal Myfenax (ara sezzjoni 4.8).

Myfenax m’għandux jingħata lil nisa li jistgħu joħorġu tqal li ma jkunux qed jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna (ara sezzjoni 4.6).

Trattament b’Myfenax m’għandux jinbeda f’nisa li jistgħu joħorġu tqal mingħajr ma jiġi pprovdut riżultat ta’ test tat-tqala biex jiġi żgurat li ma jintużax b’mod mhux intenzjonat waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.6).

Myfenax m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk ma jkunx disponibbli trattament alternattiv xieraq biex jiġi evitat rifjut tat-trapjant (ara sezzjoni 4.6).

Myfenax m’għandux jingħata lil nisa li jkunu qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.6).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Neoplażmi

Pażjenti li qegħdin fuq reġimens immunosoppressivi li jinvolvu kumbinazzjonijiet ta’ prodotti mediċinali, li jinkludu Myfenax, huma f’riskju akbar li jiżviluppaw limfomi u tumuri malinni oħrajn, b’mod partikolari dawk tal-ġilda (ara sezjoni 4.8). Ir-riskju jidher li huwa aktar relatat mal-intensità u t-tul tal-immunosoppressjoni milli mill-użu ta’ xi mediċina speċifika. Bħala rakkomandazzjoni ġenerali biex jitnaqqas ir-riskju għal kanċer tal-ġilda, espożizzjoni għad-dawl tax-xemx u d-dawl ultra vjola (UV) għandu jkun ristrett billi jintlibsu ħwejjeġ protettivi u billi jintuża sunskrin b’fattur ta’ protezzjoni għoli.

Infezzjonijiet

Pazjenti trattati b’immunosoppressanti, inkluż Myfenax, huma f’riskju akbar għall-infezzjonijiet opportunistiċi (mill-batterja, moffa, virus u protożoa), infezzjonijiet fatali u sepsis (ara sezzjoni 4.8). Infezzjonijiet bħal dawn jinkludu attivazzjoni mill-ġdid ta’ virusijiet mhux attivi, bħal attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B jew tal-epatite Ċ u infezzjonijiet ikkawżati minn poliomavirusijiet (nefropatija assoċjata mal-virus BK, lewkoenċefalopatija multifokali progressiva PML assoċjata mal-virus JC). Każijiet ta’ epatite kkawżati minn attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B jew tal-epatite Ċ ġew irrapportati f’pazjenti ġarriera kkurati b’immunosoppressanti. Dawn l-infezzjonijiet ħafna drabi huma relatati ma’ esponiment immunosoppressiv totali għoli u jistgħu jwasslu għall-kundizzjonijiet serji jew fatali li t- tobba għandhom jikkunsidraw fid-dijanjosi differenzjali f’pazjenti immunosoppressi b’funzjoni tal- fwied li qed tiddeterjora jew b’sintomi newroloġiċi.

Kien hemm rapporti ta’ ipogammaglobulinemija b’rabta ma’ infezzjonijiet rikorrenti f'pazjenti li jkunu qed jirċievu mycophenolate mofetil flimkien ma’ immunosuppressanti oħra. F’xi wħud minn dawn il- każijiet il-qlib minn mycophenolate mofetil għal immunosuppressant alternattiv waslet biex il-livelli ta’ IgG fis-serum jirritornaw għan-normal. Pazjenti fuq mycophenolate mofetil li jiżviluppaw infezzjonijiet rikorrenti għandu jkollhom l-immunoglobulini fis-serum tagħhom mkejla. F’każijiet ta’ ipogammaglobulinemija sostnuta, klinikament rilevanti, għandha tiġi kkunsidrata azzjoni klinika xierqa billi jitqiesu l-effetti ċitostatiċi potenti li mycophenolic acid għandu fuq il-limfoċiti T- u B-.

Kien hemm rapporti ppubblikati ta’ bronkjektasi f’adulti u tfal li rċevew mycophenolate mofetil flimkien ma’ immunosuppressanti oħra. F'xi wħud minn dawn il-każijiet il-qlib minn mycophenolate mofetil għal immunosuppressant ieħor wassal għal titjib fis-sintomi respiratorji. Ir-riskju ta’

bronkjektasi jista’ jkun marbut ma’ ipogammaglobulinemija jew ma’ effett dirett fuq il-pulmun. Kien hemm ukoll rapporti iżolati ta’ mard interstizjali tal-pulmun u fibrożi pulmonari, li uħud minnhom kienu fatali (ara sezzjoni 4.8). Huwa rrakkomandat li l-pazjenti li jiżviluppaw sintomi pulmonari persistenti, bħal sogħla u dispneja, jiġu investigati.

Demm u s-sistema immuni

Suppressjoni żejda tas-sistema immunitarja żżid is-suxxettabilità ta’ infezzjonijiet inkluż l- infezzjonijiet opportunistiċi, infezzjonijiet fatali u sepsis (ara sezzjoni 4.8 Effetti mhux mixtieqa).

Każijiet ta’ Lewkoenċefalopatija Multifokali Progressiva (PML), xi drabi fatali, ġew irrapportati f’pazjenti kkurati b’ mycophenolate mofetil. Il-każijiet irrapportati ġeneralment kellhom fatturi ta’ riskju għal PML, li jinkludu terapija immunosoppressanti u indeboliment tal-funzjoni immuni. F’pazjenti immunosoppressi, it-tobba għandhom jikkunsidraw PML fid-dijanjosi divrenzjali f’pazjenti li jirrapportaw sintomi newroloġiċi u konsulta ma’ Newrologu għandha tiġi kkunsidrata bħala klinikament indikata.

Wieħed għandu jikkunsidra sabiex titnaqqas l-immunosoppressjoni totali f’pazjenti li jiżviluppaw PML. Madankollu, f’pazjenti bi trapjant, immunosoppressjoni mnaqqsa tista’ tpoġġi t-trapjant f’riskju.

Pazjenti li jirċievu Myfenax għandhom jiġu sorveljati għan-newtropenja, li tista’ tkun relatata ma’ Myfenax innifsu, prodotti mediċinali konkomitanti, infezzjonijiet minn vajrusis, jew xi kumbinazzjoni ta’ dawn il-kawżi. Pazjenti li jieħdu Myfenax għandhom jittieħdulhom l-għadd komplut tad-demm kull ġimgħa għall-ewwel xahar, darbtejn fix-xahar għat-tieni u t-tielet xhur ta’ trattament imbagħad kull xahar matul l-ewwel sena. Jekk tiżviluppa n-newtropenija (għadd ta’ newtrofils assolut

< 1.3 103/µL) jkun aħjar li Myfenax jiġi interrot jew imwaqqaf.

F’pazjenti ttrattati b’mycophenolate mofetil flimkien ma’ immunosoppressanti oħra kienu irrapportati każijiet ta’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor (pure red cell aplasia - PRCA). Il-mekkaniżmu ta’ PRCA ikkawżata minn mycophenolate mofetil mhuwiex magħruf. PRCA tista’ tfieq bi tnaqqis fid-doża jew jekk twaqqaf it-terapija ta’ Myfenax. F’pazjenti li rċevew trapjant, bidliet fit-terapija ta’ Myfenax għandhom isiru biss taħt superviżjoni xierqa sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ tiċħid tal-organu trapjantat (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti li jkunu qed jirċievu Myfenax għandhom jiġu avżati biex jirrappurtaw immedjatament kwalunkwe evidenza ta’ infezzjoni, tbenġil mhux mistenni, fsada jew xi manifestazzjoni oħra ta’ depressjoni tal-mudullun.

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati li waqt trattament b’Myfenax, il-vaċċinazzjonijiet jistgħu jkunu anqas effettivi u l-użu ta’ vaċċini ħajjin imma attenwati għandhom jiġu evitati (ara sezzjoni 4.5). Il-vaċċin kontra l-influwenza jista’ jkun ta’ siwi. Dawk li jippreskrivu għandhom jirreferu għall-gwidi nazzjonali tat-tilqim kontra l-influwenza.

Gastro-intestinali

Mycophenolate mofetil ġie assoċjat ma’ inċidenza akbar ta’ reazzjonijiet avversi tas-sistema diġestiva, inkluż każi mhux tas-soltu ta’ ulċerazzjoni tat-tubi gastrointestinali, emorraġija u perforazzjoni, Myfenax għandu jiġi mgħoti b’kawtela ’l pazjenti b’mard attiv serju tas-sistema diġestiva.

Myfenax huwa impeditur ta’ inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH). Għalhekk, għandu jiġi evitat f’pazjenti li għandhom defiċjenza ereditarja rari ta’ hypoxanthine-guanine phosphoribosyl- transferase (HGPRT) bħal ma’ huma s-sindromi Lesch-Nyhan u Kelley-Seegmiller.

Interazzjonijiet

In vista tat-tnaqqis sinifikattiv fl-AUC (erja taħt il-kurva) jew MPA minn cholestyramine, għandha tiġi użata l-kawtela fl-użu konkomitanti ta’ Myfenax ma’ prodotti mediċinali li jiddisturbaw iċ- ċirkulazzjoni mill-ġdid enteroepatika minħabba l-potenzjal li jnaqqas l-effikaċja ta’ Myfenax.

Għandu jkun hemm attenzjoni meta wieħed jibdel terapija kombinata minn korsijiet li fihom immunosoppressanti, li jfixklu r-riċiklaġġ enterepatiku ta’ MPA eż. ciclosporin għal sustanzi oħrajn li m’għandhomx dan l-effett eż. sirolimus, belatacept, jew vice versa, peress li dan jista’ jwassal għal tibdil fl-esponiment għal MPA. Mediċini ta’ klassijiet oħra li jfixklu ċ-ċiklu enterepatiku ta’ MPA eż. cholestyramine għandhom jintużaw b’attenzjoni minħabba l-potenzjal tagħhom li jnaqqsu l-livelli fil- plażma u l-effikaċja ta’ mycophenolate mofetil (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Huwa rakkomandat li mycophenolate mofetil ma jingħatax flimkien ma’ azathioprine, għaliex għoti fl- istess waqt bħal dan ma ġiex studjat.

Il-proporzjon tar-riskju u l-benefiċju ta’ teħid ta mycophenolate mofetil ma’ tacrolimus jew sirolimus għadu ma ġiex stabbilit (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani jista’ jkollhom riskju akbar ta’ avvenimenti avversi bħal ċertu infezzjonijiet (inkluż marda ta’ invażjoni ta’ cytomegalovirus fit-tessut) u possibbilment emorraġija gastro-intestinali u edima pulmonari, meta mqabbla ma’ individwi iżgħar (ara sezzjoni 4.8).

Effetti teratoġeniċi

Mycophenolate huwa teratoġen qawwi fil-bnedmin. Wara esponiment għal MMF waqt it-tqala kienu rrappurtati abort spontanju (rata ta’ 45-49%) u malformazzjonijiet konġenitali (rata stmata ta’ 23-27%). Għalhekk Myfenax huwa kontraindikat waqt it-tqala ħlief jekk ma jkunux disponibbli trattamenti alternattivi xierqa biex jiġi evitat rifjut tat-trapjant. Pazjenti nisa u rġiel li jista’ jkollhom it- tfal għandhom jingħataw parir dwar ir-riskji u għandhom isegwu r-rakkomandazzjonijiet ipprovduti fis-sezzjoni 4.6. (eż. metodi ta’ kontraċezzjoni, ittestjar għat-tqala) qabel, matul u wara terapija b’mycophenolate. It-tobba għandhom jiżguraw li nisa u rġiel li jieħdu mycophenolate jifhmu r-riskju ta’ ħsara lit-tarbija, il-ħtieġa ta’ kontraċezzjoni effettiva, u l-ħtieġa li jikkonsultaw lit-tabib tagħhom b’mod immedjat jekk ikun hemm possibbiltà ta’ tqala.

Kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.6)

Minħabba l-potenzjal ġenotossiku u teratoġeniku ta’ mycophenolate, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw żewġ forom affidabbli ta’ kontraċezzjoni fl-istess waqt qabel ma tinbeda terapija b’Myfenax waqt it-terapija u għal sitt ġimgħat wara li titwaqqaf it-terapija; sakemm l-astinenza ma tkunx il-metodu magħżul ta’ kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.5).

Irġiel attivi sesswalment huma rakkomandati sabiex jużaw kondoms waqt it-trattament u għal mill- inqas 90 jum wara l-waqfien tat-trattament. Użu ta’ kondoms japplika kemm għall-irġiel li jista’ jkollhom it-tfal kif ukoll għal dawk li għamlu vasektomija, peress li r-riskji assoċjati mat-trasferiment ta’ fluwidu seminali japplikaw ukoll għall-irġiel li għamlu vasektomija. Barra dan, sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel ittrattati b’mycophenolate huma rakkomandati sabiex jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna waqt it-trattament u għal total ta’ 90 jum wara l-aħħar doża ta’ mycophenolate.

Materjal edukattiv

Sabiex jgħin lill-pazjenti sabiex jevitaw esponiment tal-fetu għal mycophenolate u biex jipprovdi informazzjoni importanti addizzjonali dwar is-sigurtà, id-Detentur tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq se jipprovdi materjal edukattiv għall-professjonisti fil-kura tas-saħħa. Il-materjal edukattiv se jsaħħaħ it-twissijiet dwar it-teratoġeniċità ta’ mycophenolate, jipprovdi parir dwar kontraċezzjoni qabel tinbeda t-terapija u gwida dwar il-ħtieġa ta’ testijiet tat-tqala. Informazzjoni sħiħa għall-pazjent dwar ir-riskju teratoġeniku u miżuri ta’ prevenzjoni tat-tqala għandhom jingħataw mit-tabib lil nisa li jistgħu joħorġu tqal u, kif xieraq, lill-pazjenti rġiel.

Prekawzjonijiet addizzjonali

Il-pazjenti m’għandhomx jagħtu demm matul it-terapija jew għal mill-inqas 6 ġimgħat wara li jitwaqqaf mycophenolate. Irġiel m’għandhomx jagħtu semen matul it-terapija jew għal 90 ġurnata wara li jitwaqqaf mycophenolate.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Aciclovir

Konċentrazzjonijiet ogħla fil-plażma ta’ aciclovir kienu osservati meta mycophenolate mofetil kien mogħti ma’ aciclovir meta mqabbel mal-għoti ta’ aciclovir waħdu. It-tibdiliet fil-farmakokinetiċi MPAG (phenolic glucuronide ta’ MPA) (MPAG tiżdied bi 8%) huma minimi u mhumiex ikkunsiderati klinikament sinifikattivi. Peress li konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ MPAG jiżdiedu fil- preżenza ta’ indeboliment tal-kliewi, kif jiġri lill-konċentrazzjonijiet ta’ aciclovir, jeżisti l-potenzjal għal mycophenolate mofetil u aciclovir, jew il-prodrugs tiegħu, eż. valaciclovir, li jikkompetu għat- tnixxija tubulari u jista’ jkun hemm aktar żidiet fil-konċentrazzjonijiet taż-żewġ sustanzi.

Antaċidi u inibituri tal-pompa tal-protoni (PPIs)

Tnaqqis fl-espożizzjoni għal MPA kien osservat meta antaċidi, bħal magnesium u aluminium hydroxides, u PPIs, inkluż lansoprazol u pantoprazol, ingħataw flimkien ma’ mycophenolate mofetil. Meta wieħed iqabbel ir-rati ta’ rifjut ta’ trapjant jew ir-rati ta’ telf ta’ trapjant bejn pazjenti fuq mycophenolate mofetil li jieħdu PPIs vs pazjenti fuq mycophenolate mofetil li ma kienux qed jieħdu

PPIs, ma kienux osservati differenzi sinifikanti. Din id-dejta issostni estrapolazzjoni ta’ din is-sejba għall-antaċidi kollha peress li t-tnaqqis fl-espożizzjoni meta mycophenolate mofetil ingħata flimkien ma’ magnesium u aluminium hydroxides huwa ferm inqas minn meta mycophenolate mofetil ingħata flimkien ma’ PPIs.

Cholestyramine

Wara l-għoti ta’ doża waħdanija ta’ 1.5 g ta’ mycophenolate mofetil lil soġġetti normali f’saħħithom li jkunu diġa ġew trattati b’4 g tliet darbiet kuljum (TID) ta’ cholestyramine għal 4 ijiem, kien hemm tnaqqis ta’ 40% fl-AUC (erja taħt il-kurva) ta’ MPA (ara sezzjoni 4.4 u sezzjoni 5.2). Għandha tintuża l-kawtela waqt l-għoti konkomitanti minħabba l-potenzjal li titnaqqas l-effikaċja ta’ Myfenax.

Prodotti mediċinali li jfixklu ċ-ċirkulazzjoni enteroepatika

Għandha tintuża l-kawtela bi prodotti mediċinali li jiddisturbaw iċ-ċirkulazzjoni enteroepatika minħabba l-potenzjal tagħhom li jnaqqsu l-effikaċja ta’ Myfenax..

Ciclosporin A

Il-farmakokinetika ta’ ciclosporin A (CsA) mhumiex affettwati b’mycophenolate mofetil. Mill-banda l-oħra, jekk it trattatment konkomitanti b’ciclosporin jiġi mwaqqaf, huwa mistenni li jkun hemm żieda ta’ madwar 30% fl-AUC ta’ MPA. CsA ifixkel ir-riċiklaġġ enterepatiku ta’ MPA, u jwassal għal tnaqqis ta’ 30-50% fl-esponiment għal MPA f’pazjenti bi trapjant tal-kliewi kkurati b’mycophenolate mofetil u CsA meta mqabbel ma’ pazjenti li kienu qed jirċievu sirolimus jew belatacept u dożi simili ta’ mycophenolate mofetil (ara wkoll sezzjoni 4.4). Bil-maqlub, għandhom ikunu mistennija bidliet fl- esponiment għal MPA meta pazjenti jinqalbu minn CsA għal wieħed mill-immunosoppressanti li ma jfixklux iċ-ċiklu enterepatiku ta’ MPA.

Telmisartan

Għoti ta’ telmisartan flimkien ma’ mycophenolate mofetil wassal għal tnaqqis ta’ madwar 30% fil- konċentrazzjonijiet ta’ MPA. Telmisartan ibiddel l-eliminazzjoni ta’ MPA billi jtejjeb l-espressjoni ta’ PPAR gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), li mbagħad twassal għal espressjoni u attività ta’ UGT1A9 imsaħħa. Meta wieħed iqabbel ir-rati ta’ tiċħid ta’ trapjant, ir-rati ta’ telf tat-trapjant jew il-profili ta’ avvenimenti avversi bejn pazjenti li rċevew mycophenolate mofetil bi u mingħajr medikazzjoni ta’ telmisartan fl-istess waqt, ma kinux osservati konsegwenzi kliniċi ta’ interazzjoni farmakokinetika bejn mediċina u oħra.

Ganciclovir

Ibbażat fuq ir-riżultati ta’ stħarriġ b’għoti ta’ doża ewlenija tad-dożi rakkomandati ta’ mycophenolate mofetil b’mod orali u ganciclovir intravenuż u l-effetti magħrufa dwar l-indeboliment tal-kliewi fuq il- farmakokinetiċi ta’ mycophenolate mofetil (ara sezzjoni 4.2) u ganciclovir, huwa antiċipat li l-għoti konkomittanti ta’ dawn iż-żewġ mediċini (li jikkompetu għall-mekaniżmi ta’ tnixxija mit-tubuli tal- kliewi) tirriżulta f’żidiet fil-konċentrazzjonijiet ta’ MPAG u ganciclovir. L-ebda tibdil sostanzjali ma huwa antiċipat u aġġustament tad-doża ta’ Mycophenolate mofetil mhux meħtieġ. F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi fejn Myfenax u ganciclovir jew il-prodrugs tagħha, eż. valganciclovir, huma mgħotijin konkomitantement ir-rakkomandazzjonijiet tad-doża għal ganciclovir għandhom jiġu osservati u l-pażjenti moniterjati bir-reqqa.

Kontraċettivi orali

Il-famakokinetika u l-farmakodinamika ta’ kontraċettivi orali ma kinux effettwati mill-għoti konkomitanti ta’ mycophenolate mofetil (ara wkoll sezzjoni 5.2).

Rifampicin

F’pazjenti li mhux qed jieħdu wkoll ciclosporin, it-teħid konkomitanti ta’ mycophenolate mofetil u rifamicin irriżulta fi tnaqqis fl-espożizzjoni għal MPA (AUC0-12h) ta’ 18% sa 70%. Huwa rakkomandat li l-livelli ta’ espożizzjoni ta’ MPA jiġu monitorati u sabiex id-dożi ta’ Myfenax jiġu aġġustati skont dan sabiex tibqa’ tiġi mantenuta l-effikaċja klinika meta rifampicin tiġi mogħtija ma’ dan.

Sevelamer

Tnaqqis f’Cmax u AUC0-12h ta’ MPA bi 30 % u 25 % rispettivament kienu osservati meta mycophenolate mofetil kien mogħti flimkien ma’ sevelamer mingħajr konsegwenzi kliniċi (i.e. riġettazzjoni tat-trapjant). Madankollu, huwa rakkomandat li Myfenax jiġi mogħti ta’ lanqas siegħa qabel jew tliet sigħat wara it-teħid ta’ sevelamer biex jitnaqqas kemm jista’ l-impatt tal-assorbiment ta’ MPA. M’hemmx tagħrif disponibbli dwar Mycophenolate mofetil ma’ phosphate binders oħra li m’humiex sevelamer.

Trimethoprim/sulfamethoxazole

Ma ġie osservat l-ebda effett fuq il-biodisponibiltà ta’ MPA.

Norfloxacin u metronidazole

F’voluntiera b’saħħithom, ma kienet osservata ebda interazzjoni sinifikanti meta mycophenolate mofetil ġie mogħti flimkien ma’ norfloxacin jew metronidazole separatament. Madankollu, norfloxacin u metronidazole flimkien naqqsu l-espożizzjoni għal MPA b’madwar 30 % wara doża waħda ta’ mycophenolate mofetil.

Ciprofloxacin u amoxicillin flimkien ma’ clavulanic acid

Tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta’ MPA ta’ qabel id-doża (konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi) ta’ madwar 50% kienu rrapportati f’pazjenti li rċevew trapjant tal-kliewi fil-ġranet eżatt wara l-bidu ta’ ciprofloxacin jew amoxicillin flimkien ma’ clavulanic acid orali. Dan l-effett kellu tendenza li jonqos hekk kif tkompla l-użu tal-antibijotiku u li jieqaf fi żmien ftit ġranet mit-twaqqif tal-antibijotiku. Il- bidla fil-livell ta’ qabel id-doża tista’ ma tirrappreżentax b’mod preċiż il-bidliet fl-espożizzjoni globali għal MPA. Għalhekk, fin-nuqqas ta’ evidenza klinika ta’ disfunzjoni tal-organu trapjantat, bidla fid- doża ta’ Myfenax normalment m’għandhiex tkun neċessarja. Madankollu, waqt it-taħlita u eżatt wara kura b’antibijotiċi għandha ssir sorveljanza klinika mill-viċin.

Tacrolimus F’pazjenti li rċevew trapjant tal-fwied li nbdew fuq mycophenolate mofetil u tacrolimus, l AUC u Cmaxta’ MPA,l metabolit attiv ta’ mycophenolate mofetil, ma kienux affettwati b’mod sinifikanti mill għotja fl istess waqt ta’ tacrolimus. B’kuntrast, kien hemm żjieda ta’ madwar 20 % fl-AUC ta’

tacrolimus meta dożi multipli ta' mycophenolate mofetil (1.5 g [BID], filgħodu u filgħaxija]) ingħataw lil pazjenti li kellhom trapjant tal-fwied li kienu qed jieħdu tacrolimus. Iżda, f’pazjenti bi trapjant renali, il-konċentrazzjoni ta’ tacrolimus ma dehrietx li nbidlet minn mycophenolate mofetil (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Interazzjonijiet oħrajn

L-għoti konkomitanti ta’ probenicid ma’ mycophenolate mofetil fix-xadini jgħolli l-plażma AUC ta’ MPAG bi 3 darbiet. Għalhekk, sustanzi oħra li jnixxu mit-tubuli tal-kliewi jistgħu jikkompetu ma’ MPAG u b’hekk jgħollu l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ MPAG jew ta’ sustanza li tkun qed tnixxi mit-tubuli.

Vaċċini ħajjin

Vaċċini ħajjin m’għandhomx jingħataw lill-pazjenti b’rispons immunitarju mhux sħiħ. Ir-rispons tal-antikorp għall-vaċċini oħra jista’ jkun imnaqqas (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Myfenax huwa kontraindikat f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li ma jkunux qed jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna.

Minħabba l-potenzjal ġenotossiku u teratoġeniku ta’ mycophenolate, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw żewġ forom affidabbli ta’ kontraċezzjoni fl-istess waqt qabel ma tinbeda t-terapija b’Myfenax, waqt it-terapija u għal sitt ġimgħat wara li titwaqqaf it-terapija; sakemm l-astinenza ma tkunx il-metodu magħżul ta’ kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.5).

Irġiel attivi sesswalment huma rakkomandati sabiex jużaw kondoms waqt it-trattament u għal mill- inqas 90 jum wara l-waqfien tat-trattament. Użu ta’ kondoms japplika kemm għall-irġiel li jista’ jkollhom it-tfal kif ukoll għal dawk li għamlu vasektomija, peress li r-riskji assoċjati mat-trasferiment ta’ fluwidu seminali japplikaw ukoll għall-irġiel li għamlu vasektomija. Barra dan, sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel ittrattati b’mycophenolate huma rakkomandati sabiex jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna waqt it-trattament u għal total ta’ 90 jum wara l-aħħar doża ta’ mycophenolate.

Tqala

Myfenax huwa kontraindikat waqt it-tqala ħlief jekk ma jkunx hemm trattament alternattiv xieraq biex jiġi evitat rifjut tat-trapjant. It-trattament m’għandux jinbeda mingħajr ma jiġi pprovdut riżultat ta’ test tat-tqala negattiv biex jiġi żgurat li ma jintużax b’mod mhux intenzjonat waqt it-tqala (ara

sezzjoni 4.3).

Pazjenti nisa u rġiel li jista’ jkollhom it-tfal għandhom ikunu konxji tar-riskju akbar ta’ telf tat-tqala u malformazzjonijiet konġenitali fil-bidu tat-trattament u għandhom jingħataw parir dwar il-prevenzjoni u l-ippjanar tat-tqala.

Qabel ma jinbeda trattament b’Myfenax, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jagħmlu test tat-tqala sabiex jiġi eskluż esponiment mhux intenzjonat tal-embriju għal mycophenolate. Huma rakkomandati żewġ testijiet tas-serum jew tal-awrina b’sensittività ta’ mill-inqas 25 mIU/mL; it-tieni test għandu jitwettaq 8 – 10 ijiem wara l-ewwel wieħed u eżatt qabel ma jinbeda mycophenolate mofetil. Testijiet tat-tqala għandhom jiġu ripetuti kif meħtieġ klinikament (eż. wara kwalunkwe rapport ta’ waqfien tal- kontraċezzjoni). Ir-riżultati tat-testijiet kollha tat-tqala għandhom jiġu diskussi mal-pazjenta. Pazjenti għandhom jingħataw parir biex jikkonsultaw mat-tabib tagħhom hekk kif jinqabdu tqal.

Myfenax huwa teratoġen qawwi fil-bnedmin, b’żieda fir-riskju ta’ aborti spontanji u malformazzjonijiet konġenitali f’każ ta’ esponiment waqt it-tqala:

Aborti spontanji kienu irrappurtati f’45 sa 49% ta’ nisa tqal esposti għal Myfenax imqabbel ma’ rata rappurtata ta’ bejn 12 u 33% f’pazjenti bi trapjant ta’ organi solidi ttrattati b’immunosoppressanti oħra minbarra mycophenolate mofetil.

Abbażi ta’ rapporti mil-letteratura, malformazzjonijiet seħħew fi 23 sa 27% ta’ twelid ħaj f’nisa esposti għal mycophenolate mofetil waqt it-tqala (imqabbla ma’ 2 sa 3% ta’ twelid ħaj fil- popolazzjoni ġenerali u madwar 4 sa 5% ta’ twelid ħaj f’riċevituri ta’ trapjant ta’ organi solidi kkurati b’immunosoppressanti minbarra mycophenolate mofetil).

Malformazzjonijiet konġenitali, inkluż rapporti ta’ malformazzjonijiet multipli, kienu osservati wara t- tqegħid fis-suq fi tfal ta’ pazjenti esposti għal mycophenolate flimkien ma’ immunosoppressanti oħra waqt it-tqala. Il-malformazzjonijiet li ġejjin kienu rrappurtati l-aktar frekwenti:

Anormalitajiet tal-widnejn (eż. widna ta’ barra/tan-nofs iffurmata b’mod mhux normali jew nieqsa), atreżja tal-kanal estern tas-smigħ;

Mard konġenitali tal-qalb bħal difetti fis-septum tal-atriju u tal-ventriklu;

Malformazzjonijiet fil-wiċċ bħal xoffa mixquqa, palat mixquq, mikrognatija u iperteloriżmu tal- orbiti;

Anormalitajiet tal-għajnejn (eż. koloboma);

Malformazzjonijiet tas-swaba (eż. swaba żejda, swaba mwaħħla flimkien);

Malformazzjonijiet tat-trakea u tal-esofagu (eż. atreżja tal-esofagu);

Malformazzjonijiet fis-sistema nervuża bħal spina bifida;

Anormalitajiet fil-kliewi.

Barra minn hekk kien hemm rapporti iżolati tal-malformazzjonijiet li ġejjin:

Mikroftalmija;

ċesta konġenitali fil-choroid plexus;

aġenesi tas-septum pellucidum;

aġenesi tan-nerv tax-xamm.

Studji fl-annimali wrew tossiċità reproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Mycophenolate mofetil ġie muri li jiġi eliminat fil-ħalib ta’ firien li jkunu qegħdin ireddgħu. Mhux magħruf jekk din is-sustanza tiġiex eliminata fil-ħalib uman. Minħabba fir-riskju potenzjali għar- reazzjonijiet avversi serji għal mycophenolate mofetil fi trabi li jkunu mredda’, Myfenax huwa kontra- indikat f’ommijiet li jkunu qegħdin ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Il-profil farmakodinamiku u r-reazzjonijiet avversi rraportati jindikaw li effett mhux probabbli li jseħħ.

4.8Effetti mhux mixtieqa

L-effetti mhux mixtieqa li ġejjin ikopru reazzjonijiet avversi tal-mediċina minn provi kliniċi

Ir-reazzjonijiet avversi prinċipali assoċjati ma’l-amministrazzjoni ta’ mycophenolate mofetil flimkien ma’ ciclosporin u corticosteroids jinkludu dijarrea, lewkopenija, sepsis u remettar u hemm evidenza ta’ frekwenza ogħla ta’ ċertu tipi ta’ infezzjonijiet (ara sezzjoni 4.4).

Mard malinn

Pazjenti li jkunu fuq reġimens immunosoppressivi li jinvolvu kumbinazzjonijiet ta’ prodotti mediċinali inkluż mycophenolate mofetil, huma f’riskju akbar li jiżviluppaw limfomi u mard malinn ieħor, partikolarment tal-ġilda (ara sezzjoni 4.4). Mard limfoproliferattiv jew limfoma żviluppaw f’0.6% ta’ pazjenti li jkunu qegħdin jingħataw mycophenolate mofetil (2 g jew 3 g kuljum) f’kumbinazzjoni ma’ mediċini immunosoppressivi oħrajn fi provi kliniċi kkontrollati fuq pazjenti bi trapjanti tal-kliewi (2 g kuljum), tal-qalb u tal-fwied, li kienu seġwiti għal tal-anqas sena. Karsinomi (mhux melanoma)

tal-ġilda seħħew fi 3.6% tal-pazjenti; tipi oħra ta’ mard malinn seħħew f’1.1%. Tagħrif ta’ siġurta fuq tliet snin f’pazjenti bi trapjanti tal-kliewi u tal-qalb ma wrew l-ebda bidla mhux mistennija fl-inċidenza ta’ mard malinn meta mqabbel ma’ dejta ta’ sena. Pazjenti bi trapjanti tal-fwied kienu segwiti għal tal-anqas sena, iżda għal anqas minn 3 snin.

Infezzjonijiet opportunistiċi

Il-pazjenti kollha li għandhom trapjant għandhom riskju akbar ta’ infezzjonijiet opportunistiċi; ir- riskju jikber aktar ma tikber it-tagħbija immunosoppressiva totali (ara sezzjoni 4.4). L-aktar infezzjonijiet opportunisti komuni f’pazjenti li qegħdin jingħataw mycophenolate mofetil (2 g jew 3 g kuljum) ma’ immunosoppressivi oħrajn fi provi kliniċi kkontrolati ta’ pazjenti bi trapjanti tal-kliewi (dejta 2 g), tal-qalb u tal-fwied li kienu segwiti għal tal-anqas sena kienu candida mukokutanea,

ċitomegalovajrus (CMV) viremja/sindromu CMV u Herpes simplex. Il-proporzjon ta’ pazjenti b’viremja/sindromu CMV kien ta’ 13.5%.

Popolazzjoni pedjatrika

It-tip u l-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi fi studju kliniku, fejn ġew ingaġġati 92 pazjent pedjatriku bejn l-etajiet ta’ 2-18-il sena li ngħataw 600mg/m2 mycophenolate mofetil oralment darbtejn kuljum, kienu ġeneralment simili għal dawk osservati f’pazjenti adulti li ngħataw 1 g mycophenolate mofetil darbtejn kuljum. Madankollu, l-avvenimenti avversi relatati mat-trattament segwenti kienu aktar spissi fil-populazzjoni pedjatrika, partikolarment fi tfal taħt l-età ta’ 6 snin, meta mqabbla mal-adulti: dijarea, sepsis, lewkopenja, anemija u infezzjoni.

Anzjani

Pazjenti anzjani (> 65 sena) jistgħu ġeneralment ikunu f’riskju akbar għal reazzjonijiet avversi minħabba immunosoppressjoni. Pazjenti anzjani li qegħdin jingħataw Myfenax bħala parti minn reġimen immunosoppressiv kkombinat jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ ċertu infezzjonijiet (li jinkludu mard ta’ invażjoni tat-tessuti minn cytomegalovirus) u possibilment t’emorraġija gastrointestinali u edema pulmonarja, meta mqabblin ma’ individwi aktar żgħar.

Reazzjonijiet avversi oħrajn

Reazzjonijiet avversi, li probabilment jew possibilment huma relatati ma’ mycophenolate mofetil, irraportati f’≥ 1/10 u f’≥1/100 sa <1/10 ta’ pazjenti trattati b’mycophenolate mofetil fil-provi kliniċi kkontrollati ta’ pazjenti bi trapjanti renali (dejta ta’ 2 g), kardijaċi e epatiċi huma elenkati fit-tabella li

ġejja.

Fi ħdan is-sistema ta’ kategoriji tas-sistema ta’ organi, l-effetti mhux mixtieqa huma elenkati taħt intestaturi ta’ frekwenza bl-użu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (≤1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). Fi ħdan kull grupp ta’ frekwenzi, l- effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati f’ordni fejn is-severità tagħhom tonqos.

Reazzjonijiet avversi, li b’mod probabbli jew possibbli huma relatati ma’ mycophenolate mofetil, irraportati f’pazjenti trattati b’mycophenolate mofetil fi provi renali, kardijaċi u epatiċi meta użati flimkien ma’ ciclosporin u corticosteroids

Sistema tal-

 

Frekwenza

Reazzjonijiet avversi għal mediċina

klassifikazzjoni

 

 

 

tal-organi

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna

-

 

 

Komuni

Żieda fil-livell ta’ enżima epatika, żieda fil-kreatinin

 

 

 

tad-demm, żieda ta’ lactate dehydrogenase fid-

 

 

 

demm, żieda ta’ urea fid-demm, żieda ta’ alkaline

 

 

 

phosphatase fid-demm, tnaqqis fil-piż

Disturbi fil-qalb

 

Komuni ħafna

-

 

 

Komuni

Takikardja

Disturbi tad-demm

Komuni ħafna

 

Lewkopenija, tromboċitopenija, anemija

u tas-sistema

Komuni

 

Panċitopenija, lewkoċitosi

limfatika

 

 

 

Disturbi

Komuni ħafna

-

tas-sistema nervuża

Komuni

 

Aċċessjoni, ipertonija, tregħid, ħedla, sindromu

 

 

 

mijasteniku, sturdamenti, uġigħ ta’ ras, parestesija,

 

 

 

disgewsja

Disturbi

Komuni ħafna

-

respiratorji, toraċiċi

Komuni

 

Effużjoni plewrali, dispnea, sogħla

u medjastinali

 

 

 

Disturbi gastro-

Komuni ħafna

 

Remettar, uġigħ addominali, dijarrea, dardir

intestinali

Komuni

 

Emorraġija gastro-intestinali, peritonite, ileus, kolite,

 

 

 

ulċeri fl-istonku, ulċeri duwodenali, gastrite,

 

 

 

esofagite, stomatite, stitikezza, dispepsja, gass, tifwiq

Disturbi fil-kliewi

Komuni ħafna

-

u fis-sistema

Komuni

 

Indeboliment renali

urinarja

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

Komuni ħafna

-

fit-tessuti ta’ taħt

Komuni

 

Ipertrofija tal-ġilda, raxx, akne, alopeċja

il-ġilda

 

 

 

Disturbi muskolu-

Komuni ħafna

-

skeletriċi u tat-

Komuni

 

Artralġja

tessuti konnettivi

 

 

 

Disturbi fil-

Komuni ħafna

 

-

metaboliżmu u n-

Komuni

 

Aċidosi, iperkalemija, ipokalemija, ipergliċemija,

nutrizzjoni

 

 

ipomagnesemija, ipokalċemija, iperkolesterolemija,

 

 

 

iperlipidemija, ipofosfatemija, iperurikemija, gotta,

 

 

 

anoreksja

Infezzjonijiet u

Komuni ħafna

 

Sepsis, kandidjasi gastrointestinali, infezzjoni

infestazzjonijiet

 

 

tal-passaġġ urinarju, herpes simplex, herpes zoster

 

Komuni

 

Pnewmonja, influwenza, infezzjoni tal-passaġġ

 

 

 

respiratorju, moniljasi respiratorja, infezzjoni

 

 

 

gastrointestinali, kandidjasi, gastroenterite,

 

 

 

infezzjoni, bronkite, farinġite, sinusite, infezzjoni

 

 

 

fungali tal-ġilda, kandida tal-ġilda, kandidjasi

 

 

 

vaġinali, rinite

Neoplażmi beninni,

Komuni ħafna

 

-

malinni u dawk

Komuni

 

Kanser tal-ġilda, neoplażmu beninn tal-ġilda

mhux speċifikati

 

 

 

(inklużi ċesti u

 

 

 

polipi)

 

 

 

Disturbi vaskulari

Komuni ħafna

 

-

 

Komuni

 

Ipotensjoni, ipertensjoni, vażodilazzjoni

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna

 

-

kondizzjonijiet ta'

Komuni

 

Edema, deni, tertir, uġigħ, telqa, astenja

mnejn jingħata

 

 

 

Disturbi fil-fwied u

Komuni ħafna

 

-

fil-marrara

Komuni

 

Epatite, suffejra, iperbilirubinemija

Disturbi psikjatriċi

Komuni ħafna

 

 

 

Komuni

 

Aġitazzjoni, stat ta’ konfużjoni, depressjoni, ansjetà,

 

 

 

ħsibijiet mhux normali, nuqqas ta’ rqad

Nota: 501 (2 g mycophenolate mofetil kuljum), 289 (3 g mycophenolate mofetil kuljum) u 277 (2 g intravenużi / 3 g mycophenolate mofetil orali kuljum) pazjenti ġew ittrattati fi studji ta’ Fażi III għal prevenzjoni ta’ riġettazzjoni fi trapjanti renali, kardijaċi u epatiċi rispettivament.

L-effetti mhux mixtieqa li ġejjin ikopru reazzjonijiet avversi skont esperjenzi ta’ wara t-tqegħid fis-suq It-tipi ta’ reazzjonijet avversi rapportati wara t-tqegħid fis-suq b’mycophenolate mofetil huma simili għal dawk li jidhru fi stħarriġ ikkontrollat li jinvolvi trapjanti tal-kliewi, tal-qalb u tal-fwied. Reazzjonijiet avversi addizzjonali rrapportati fil-proċess ta’ waqt it-tqegħid fis-suq huma mfissrin hawn taħt bil-frekwenzi rrapportati fil-parentesi jekk ikunu magħrufin.

Gastrointestinali

Iperplasja tal-ħanek (≥1/100 sa <1/10), kolite li tinkludi kolite minn ċitomegalovajrus(≥1/100 to

<1/10), (common), pankreatite (≥1/100 to <1/10) u atrofija tal-villi intestinali.

Infezzjonijiet

Infezzjonijiet serji li jipperikolaw il-ħajja jinkludu meninġite, endokardite, tuberkulożi u infezzjonijiet b’mikobatterja atipika. Każijiet ta’ Lewkoenċefalopatija Multifokali Progressiva (PML), xi drabi fatali, ġew irrapportati f’pazjenti kkurati b’ mycophenolate mofetil. Il-każijiet irrapportati ġeneralment kellhom fatturi ta’ riskju għal PML, li jinkludu terapija immunosoppressanti u indeboliment tal- funzjoni immuni. Każijiet ta’ newropatija assoċjata mal-virus BK, kif ukoll każijiet ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) assoċjata mal-virus JC, kienu rrapportati f’pazjenti kkurati b’immunosoppressanti, inkluż Myfenax. Agranuloċitosi (≥1/1,000 to <1/100) u newtropenija ġew irrapportati: għalhekk moniteraġġ tal-pazjenti li qegħdin jieħdu Myfenax huwa rakkomandat (ara sezzjoni 4.4). Kien hemm rapporti ta’ anemija aplastika u depressjoni tal-mudullun f’ pazjenti ttrattati b’mycophenolate mofetil, li xi ftit minnhom kienu fatali.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

F’pazjenti ttrattati b’mycophenolate mofetil flimkien ma’ sustanzi immunosoppressivi kienu rrapportati każijiet ta’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor (PRCA) (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti ttrattati b’mycophenolate mofetil kienu osservati każijiet iżolati ta’ morfoloġija mhux normali ta’ newtrofili, inkluż l-anomalija miksuba ta’ Pelger-Huet. Dawn il-bidiet mhux assoċjati ma’ funzjoni indebolita tan-newtrofili. Fi stħarriġ ematoloġiku, dawn il-bidliet jistgħu jissuġġerixxu, ‘bidla lejn ix-xellug’ fil-maturità ta’ newtrofili, li jista’ jiġi nterpretat b’mod żbaljat bħala sinjal ta’ infezzjoni f’pazjenti immunosoppressi bħal dawk li qed jirċievu Myfenax.

Sensittività eċċessiva

Ġew irraportati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, li jinkludu edema angionewtrotika u reazzjoni anafilattika.

Kondizzjonijiet ta’ waqt it-tqala, il-ħlas u wara l-ħlas

Każijiet ta’ abort spontanju kienu irrappurtati f’pazjenti esposti għal mycophenolate mofetil, il-biċċa l- kbira fl-ewwel trimester, ara sezzjoni 4.6.

Disturbi konġenitali

Malformazzjonijiet konġenitali kienu osservati wara t-tqegħid fis-suq fi tfal ta’ pazjenti esposti għal mycophenolate mofetil flimkien ma’ immunosoppressanti oħra, ara sezzjoni 4.6.

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

F’pazjenti kkurati b’mucophenolate mofetil flimkien ma’ immunosoppressanti oħra kien hemm rapporti iżolati ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun u ta’ fibrożi pulmonari li wħud minnhom kienu fatali. Kien hemm ukoll rapporti ta’ bronkjektasi fi tfal u adulti (frekwenza mhux magħrufa).

Disturbi fis-sistema immuni

Ipogammaglobulinemija ġiet irrappurtata f'pazjenti li kienu qed jirċievu mycophenolate mofetil flimkien ma’ immunosuppressanti oħra (frekwenza mhux magħrufa).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott

mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Waslu rapporti ta’ dożi eċċessivi b’mycophenolate mofetil minn provi kliniċi u mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. F’ħafna minn dawn il-każijiet l-ebda każ avvers ma ġie rapportat. F’dawk il- każijiet meta każijiet avversi kienu rapportati, il-każijiet jaqgħu fil-profil ta’ sigurtà magħrufa tal- prodott mediċinali.

Huwa mistenni li doża eċċessiva ta’ mycophenolate mofetil tista’ tirriżulta possibilment fi trażżin żejjed tas-sistema immuni u suxxettibilità akbar għal infezzjonijiet u suppressjoni tal-mudullun (ara sezzjoni 4.4). Jekk tiżviluppa n-newtropenja, Myfenax għandu jiġi mwaqqaf jew id-doża mnaqqsa (ara sezzjoni 4.4).

L-emodijalisi mhix mistennija li tneħħi ammonti sinifikanti ta’ MPA jew MPAG. Sekwestranti tal- aċidu biljari, bħal cholestyramine, jistgħu jnaqqsu MPA billi titnaqqas iċ-ċirkolazzjoni enteroepatika tal-mediċina (ara sezzjoni 5.2).

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini immunosoppressanti, Kodiċi ATC: LO4A A06

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Mycophenolate mofetil huwa l-2-morpholinoethyl ester ta’ mycophenolic acid (MPA). MPA huwa impeditur potenti, silettiv, mhux kompettitiv u impeditur reversibbli ta’ inosine monophosphate dehydrogenase, u għalhekk jimpedixxi l-passaġġ de novo tas-sintesi ta’ guanosine nucleotide mingħajr ma jinkorporah fid-DNA. Peress li limfoċiti T- u B- huma kritikament dipendenti għall- proliferazzjoni tagħhom fuq sintesi de novo ta’ purini mentri tipi ta’ ċelloli oħrajn jistgħu jużaw passaġġi ta’ salvataġġ, MPA għandu effetti ċitostatiċi aktar potenti fuq il-limfoċiti milli fuq ċelloli oħrajn.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara teħid orali, mycophenolate mofetil iġarrab assorbiment rapidu u estensiv u metaboliżmu komplut presistematiku għall-metabolit attiv, MPA. Kif muri mis-soppressjoni ta’ riġett akut wara trapjant tal-kliewi, l-attività immunosoppressanti ta’ mycophenolate mofetil hija korrelata mal-konċentrazzjoni ta’ MPA. Il-bijodisponabilità medja ta’ mycophenolate mofetil meħud oralment, ibbażata fuq MPA AUC, hija 94% relattiva ma’ mycophenolate mofetil intravenuż. L-ikel m’għandu l-ebda effett fuq kemm jiġi assorbit (MPA AUC) mycophenolate mofetil meta jingħata f’dożi ta’ 1.5 g BID lill-pazjenti bi trattament tal-kliewi. Madankollu, MPA Cmax kienet imnaqqsa b’40% fil-preżenza tal-ikel. Mycophenolate mofetil mhuwiex imkejjel sistemikament fil-plażma wara t-teħid orali.

Distribuzzjoni

Bħala riżultat ta’ riċiklaġġ enterepatiku, żidiet sekondarji fil-konċentrazzjoni tal-plażma ta’ MPA normalment huma osservati f’madwar 6 - 12-il siegħa wara li tingħata d-doża. Tnaqqis fl-AUC ta’ MPA ta’ madwar 40% huwa assoċjat ma’ amministrazzjoni flimkien ma’ cholestyramine (4 g TID), li jindika li hemm ammont sinifikattiv ta’ riċiklaġġ enterepatiku. F’konċentrazzjonijiet li huma klinikament relevanti MPA huwa 97% maqgħud mal-albumina tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

MPA huwa metabolizzat l-aktar minn glucuronyl transferase (isoforma UGT1A9) biex jifforma il- glucuronide fenoliku mhux attiv ta’ MPA (MPAG). In vivo, MPAG jiġi mibdul mill-ġdid għal MPA ħieles permezz ta’ riċiklaġġ enterepatiku. Jiġi ffurmat ukoll acylglucuronide minuri (AcMPAG).

AcMPAG huwa farmakoloġikament attiv u hemm suspett li huwa responsabbli għal xi wħud mill- effetti sekondarji ta’ MMF (dijarea, lewkopenija).

Eliminazzjoni

Ammont negliġibbli ta’ sustanza hija merħija bħala MPA (< 1% tad-doża) fl-awrina. Għoti mill-ħalq ta’ mycophenolate mofetil radjutikkettat mogħti oralment jirriżulta fi ġbir mill-ġdid komplut tad-doża li tkun ingħatat; b’93% tad-doża mgħotija miġbura mill-ġdid fl-awrina u 6% miġbura mill-ġdid mill- ippurgar. Il-parti l-kbira (madwar 87%) tad-doża mgħotija hija eliminata fl-awrina bħala MPAG.

F’konċentrazzjonijiet li niltaqgħu magħhom klinikament, MPA u MPAG mhumiex imneħħijin bl- emodialiżi. Madankollu, f’konċentrazzjonijiet ta’ MPAG fil-plażma għoljin (> 100 µg/mL), ammonti

żgħar ta’ MPAG huma mneħħijin. Billi jfixklu r-riċiklaġġ enterepatiku tal-mediċina, sekwestranti tal- aċidi tal-bili bħal cholestyramine, inaqqsu l-AUC ta’ MPA (ara sezzjoni 4.9).

Id-dispożizzjoni ta’ MPA tiddependi fuq diversi trasportaturi. Polipeptidi organiċi li jittrasportaw l- anjoni (OATPs - organic anion-transporting polypeptides) u proteina 2 assoċjata ma’ reżistenza għal ħafna mediċini (MRP2 - multidrug resistance-associated protein 2) huma involuti fid-dispożizzjoni ta’

MPA; isoformi ta’ OATP, MRP2 u proteina ta’ reżistenza għall-kanċer tas-sider (BCRP - breast cancer resistance protein) huma trasportaturi assoċjati mat-tneħħija biljari ta’ glucuronides. Proteina 1 ta’ reżistenza għal ħafna mediċini (MDR1 - multidrug resistance protein 1) hija kapaċi wkoll li tittrasporta MPA, iżda l-kontribut tagħha jidher li huwa limitat għall-proċess ta’ assorbiment. Fil- kliewi MPA u l-metaboliti tiegħu jinteraġixxu b’mod qawwi ma’ trasportaturi organiċi ta’ anjoni renali.

Fil-perijodu bikri ta’ wara t-trapjant (< 40 jum wara t-trapjant), pazjenti bi trapjanti tal-kliewi, tal-qalb u tal-fwied kellhom MPA AUCs medji bejn wieħed u ieħor 30% aktar baxxi u Cmax bejn wieħed u ieħor 40% aktar baxxa kkomparat mal-perijodu aktar tard wara t-trapjant (3-6 xhur wara t-trapjant).

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali

Fi stħarriġ fuq doża ewlenija (6 suġġetti/grupp), l-MPA AUC medju fil-plażma osservat f’suġġetti b’indeboliment kroniku tal-kliewi sever (rata tal-filtrazzjoni mill-glomeruli < 25 mL/min/1.73 m2) kienet 28 – 75% aktar għolja relattivament mal-medji osservati f’suġġetti normali u f’saħħithom jew suġġetti bi gradi anqas ta’ indeboliment tal-kliewi. Madankollu, il-MPAG AUC medju ta’ doża ewlenija kien minn 3-6 darbiet ogħla f’suġġetti b’indeboliment kroniku tal-kliewi sever milli f’suġġetti b’indeboliment tal-kliewi ħafif jew suġġetti normali u f’saħħithom, konsistenti mat-tneħħija mill- kliewi ta’ MPAG kif magħrufa. Dożaġġ multiplu ta’ mycophenolate mofetil f’pazjenti b’indeboliment kroniku tal-kliewi sever għadu ma giex mistħarreġ. L-ebda tagħrif ma jeżisti għal pazjenti bi trapjanti tal-qalb jew tal-fwied li jkollhom indeboliment kroniku tal-kliewi sever.

Pazjenti b’funzjoni mdewwma tal-graft

F’pazjenti b’funzjoni mdewwma tal-graft tal-kilwa wara t-trapjant, l-MPA AUC (0-12-il siegħa) medju kien komparabbli ma dak li jidher f’pazjenti wara t-trapjant li ma kellhomx dewmien fil- funzjoni tal-graft. L-MPAG AUC (0-12-il siegħa) medju tal-plażma kien 2-3 darbiet ogħla f’pazjenti wara t-trapjant li ma kellhomx dewmien fil-funzjoni tal-graft. Jista’ jkun hemm żieda għaddiena fil- frazzjoni ħielsa u fil-konċentrazzjoni tal-MPA fil-plażma f’pazjenti b’dewmien fil-funzjoni tal-graft tal-kilwa. Aġġustament fid-doża ta’ Myfenax ma jidhirx li huwa meħtieġ.

Indeboliment epatiku

F’voluntieri b’ċirrożi alkoħolika, proċessi ta’ glukorinazzjoni ta’ MPA epatiċi kienu relativament mhux effettwati minn mard epatiku parenkimali. Effetti ta’ mard epatiku fuq dan il-proċess probabbilment jiddependui fuq il-marda partikolari. Madankollu, mard epatiku bi ħsara prinċipalment biljarja bħal ma’ hija ċ-ċirrożi biljarja primarja, jista’ juri effett differenti.

Popolazzjoni pedjatrika

Parametri farmakokinetiċi kienu evalwati f’49 pazjenti pedjatriċi bi trapjant tal-kliewi (età minn 2 sa 18-il sena) li ngħataw 600 mg/m2 mycophenalate mofetil oralment darbtejn kuljum. Din id-doża kisbet valuri ta’ MPA AUC simili għal dawk li dehru f’pazjenti adulti bi trapjanti tal-kliewi li kienu qegħdin jingħataw mycophenolate mofetil f’doża ta’ 1 g BID fil-perijodi bikrin u dawk aktar tard ta’ wara t- trapjant. Valuri ta’ MPA AUC mifruxin fuq gruppi ta’ etajiet kienu simili fil-perijodi ta’ wara t- trapjant kemm bikrin u kemm tard.

Anzjani

L-imġieba farmakokinetika ta’ mycophenolate mofetil fl-anzjani (≥ 65 sena) ma ġietx formalment evalwata.

Pazjenti li jieħdu kontraċettivi orali

Il-farmakokinetiċi ta’ kontraċettivi orali ma kinux effettwati mill-għoti konkomitanti ta’ mycophenolate mofetil (ara wkoll sezzjoni 4.5). Studju dwar l-għoti konġunt ta’ mycophenolate mofetil (1 g BID) u kontraċettivi orali kkombinati li jkun fihom ethinylestradiol (0.02 mg sa 0.04 mg) u levonorgestrel (0.05 mg sa 0.15 mg), desogestrel (0.15 mg) jew gestodene (0.05 mg to 0.10 mg) magħmul fi 18-il mara li ma kellhomx trapjant (mhux qegħdin jieħdu immunosoppressanti oħrajn) fuq

3 ċiċkli menstruwali konsekuttivi ma wrew l-ebda influwenza klinikament relevanti ta’ mycophenolate mofetil fuq l-azzjoni ta’ trażżin tal-ovulazzjoni tal-kontraċettivi orali. Livelli fis-sirum tal-ormon lewtanizzanti (LH), ormon li jistimula l-follikuli (FSH) u progesterone ma kinux sinifikattivament effettwati.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

F’mudelli esperimentali, mycophenolate mofetil ma kienx tumuriġeniku. L-ogħla doża ttestjata fi stħarriġ fuq il-karċinogenetiċità fl-annimali rriżultat f’bejn wieħed u ieħor 2-3 darbiet l-esponiment sistemiku (AUC jew Cmax) osservat f’pazjenti bi trapjanti tal-kliewi f’doża klinika rakkomandata ta’ 2 g/kuljum u 1.3 – 2 darbiet l-esponimet sistemiku (AUC jew Cmax) osservat f’pazjenti bi trapjanti tal- qalb f’doża klinika rakkomandata ta’ 3 g/kuljum.

Żewġ assays fuq ġenotossicità (assaġġ in vitro f’limfoma tal-ġrieden u in vivo mikronuklejus test fil-mudullun tal-ġrieden) urew potenzjal ta’ mycophenolate mofetil li jikkawża aberrazzjonijiet. Dawn l-effetti jistgħu jiġu relatati mal-mod ta’ azzjoni farmakodinamika, i.e. impediment ta’ sintesi tan-nukleotidi f’ċelloli sensittivi. Testijiet in vitro oħrajn għall-ittestjar ta’ mutazzjoni fil-ġene ma wrewx attività ġenotossika.

Mycophenolate mofetil ma kellu l-ebda effett fuq il-fertilità ta’ firien irġiel f’dożi orali sa

20 mg/kg/day. L-espożizzjoni sistemika f’din id-doża tirrappreżenta 2-3 darbiet l-espożizzjoni klinika fid-doża klinika rakkomandata ta’ 2 g/kuljum f’pazjenti bi trapjanti tal-kliewi u 1.3 – 2 darbiet l- espożizzjoni klinika fid-doża klinika rakkomandata ta’ 3 g/kuljum f’pazjenti bi trapjanti tal-qalb. Fi stħarriġ fuq il-fertilità u r-riproduzzjoni magħmul fuq firien nisa, dożi orali ta’ 4.5 mg/kg/day ikkaġunaw malformazzjonijiet (inklużi anoftalmja, agnatija u idrokefali) f’wild tal-ewwel ġenerazzjoni fl-assenza ta’ tossiċità materna. L-espożizzjoni sistemika f’din id-doża kienet bejn wieħed u ieħor ta’ 0.5 darbiet l-espożizzjoni klinika fid-doża klinika rakkomandata ta’ 2 g/kuljum għall-pazjenti bi trapjanti tal-kliewi u bejn wieħed u ieħor 0.3 darbiet l-espożizzjoni klinika fid-doża klinika rakkomandata ta’ 3 g/kuljum f’pazjenti bi trapjanti tal-qalb. L-ebda effett fuq il-fertilità jew il- parametri riproduttivi ma kienu evidenti fl-ommijiet jew fil-ġenerazzjonijiet sussegwenti.

Fl-istudji teratoloġiċi fil-firien u fil-fniek, risorbiment tal-fetu u malformazzjonijiet seħħew fil-firien f’6 mg/kg/day (li jinkludu anoftalmja, agnatija u idrokefali) u fil-fniek f’90 mg/kg/day (li jinkludu anomaliji kardjovaskularu u tal-kliewi, bħal ma huma ektopia kordis u kliewi ektopiċi, u ftuq dijafragmatiku u umbilikali), fl-assenza ta’ tossicità materna. L-espożizzjoni sistemika f’dawn il-livelli hija bejn wieħed u ieħor ekwivalenti għal jew anqas minn 0.5 darbiet l-espożizzjoni klinika fid-doża klinikament rakkomandata ta’ 2 g/kuljum għall-pazjenti bi trapjanti tal-kliewi u bejn wieħed u ieħor

0.3 darbiet l-esponiżizzjoni klinika fid-doża klinika rakkomandata ta’ 3 g/kuljum f’pazjenti bi trapjanti tal-qalb (ara sezzjoni 4.6).

Is-sistemi ematopoetiċi u limfojdi kienu l-organi prinċipali effettwati fi stħarrig tossikoloġiku magħmul b’mycophenolate mofetil fuq il-firien, il-ġrieden, il-klieb u x-xadini. Dawn l-effetti seħħew f’livelli ta’ espożizzjoni sistemiċi li huma ekwivalenti għal jew għal anqas minn l-espożizzjoni klinika f’doża rakkomandata ta’ 2 g/kuljum għar-reċipjenti tat-trapjanti tal-kliewi. Effetti gastrointestinali kienu osservati fil-klieb f’livelli ta’ espożizzjoni sistemiċi ekwivalenti għal jew anqas minn l- espożizzjoni klinika fid-dożi rakkomandati. Effetti gastrointestinali u renali konsistenti ma’ deidrazzjoni kienu ukoll osservati fix-xadini fl-għola doża (livelli sistemiċi ta’ espozizzjoni ekwivalenti għal jew akbar minn l-espożizzjoni klinika). Il-profil tat-tossiċità mhux kliniku ta’ mycophenolate mofetil jidher li huwa konsistenti ma’ każijiet avversi osservati fi provi kliniċi fuq il- bniedem li issa jipprovdu tagħrif ta’ sigurtà li hija aktar ta’ rilevanza għall-populazzjoni tal-pazjenti (ara sezzjoni 4.8).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

X’tikkonsisti l-kapsula

Pregelatinised maize starch

Povidone K-30

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Il-qoxra tal-kapsuli

Ras

Indigo carmine (E132) Titanium dioxide (E171) Gelatin

Korp

Red iron oxide (E127) Yellow iron oxide (E110) Titanium dioxide (E171)

Ġelatin

Il-linka sewda tikkonsisti minn: shellac, black iron oxide (E172), propylene glycol u potassium hydroxide.

6.2Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti trasparenti tal-PVC/PVdC - folji tal-aluminju li fihom 100, 300 jew 100x1 kapsula f’kull kartuna.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

L-Olanda

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/438/001 (100 kapsula)

EU/1/07/438/002 (300 kapsula)

EU/1/07/438/006 (100x1 kapsula)

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 ta’ Frar 2008

Data tal-ewwel tiġdid: 19 Novembru 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Myfenax 500 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 500 mg mycophenolate mofetil

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pilloli miksija b’rita (pillola)

Pilloli miksija b’rita ta’ lewn il-lavanda pallida, f’għamla ovali, intaljata b’“M500” fuq naħa waħda u bla ebda disinn fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Myfenax hu indikat flimkien ma’ ciclosporin u corticosteroids għall-profilassi ta’ riġezzjoni akuta ta’ trapjanti f’pazjenti li jirċievu trapjanti renali, kardijaċi jew epatiċi alloġeniċi.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Trattament b’Myfenax għandu jiġi mibdi u mantenut minn speċjalisti kwalifikati xierqa fit-trapjanti.

Pożoloġija

Użu fi trapjanti renali

Adulti

Myfenax mogħti mill-ħalq għandu jiġi mibdi fi żmien 72 siegħa minna wara t-trapjant. Id-doża rakkomandata f’pazjenti bi trapjant tal-kliewi hi ta’ 1 g li tingħata darbtejn kuljum (doża ta’ 2 g kuljum).

Popolazzjoni pedjatrika b’età minn 2 sa 18-il sena

Id-doża rakkomandata ta’ mycophenolate mofetil hija ta’ 600 mg/m2 li tingħata mill-ħalq darbtejn kuljum (sa’ massimu ta’ 2 g kuljum). Il-kapsuli Myfenax għandhom jiġu biss preskritti lil pazjenti b’erja superfiċjali korporali ta’ minn l-anqas 1.25 m2. Pazjenti b’erja superfiċjali korporali ta’ bejn 1.25-1.5 m2 għandhom jiġu ppreskritti l-kapsuli Myfenax f’doża ta’ 750 mg darbtejn kuljum (doża ta’1.5 g kuljum). Pazjenti b’ erja superfiċjali korporali akbar minn 1.5 m2 għandhom jiġu ppreskritti l- kapsuli Myfenax f’doża ta’ 1 g darbtejn kuljum (doża ta’ 2 g kuljum). Peress li xi reazzjonijiet avversi jiġru bi frekwenza akbar f’dan il-grupp ta’ età (ara sezzjoni 4.8) meta mqabbel mal-adulti, tnaqqis temporanju jew twaqqif tad-doża jista’ jkun meħtieġ; dawn għandhom jiġu kkunsidrati ma’ fatturi kliniċi rilevanti li jinkludu s-severità tar-reazzjoni.

Popolazzjoni pedjatrika < Sentejn

Hemm biss tagħrif ristrett dwar is-sigurtà u l-effikaċja ta’ tfal ta’ taħt is-sentejn. Dawn huma insuffiċjenti sabiex isiru rakkomandazzjonijiet dwar id-doża u għalhekk l-użu f’dan il-grupp ta’ eta’ mhux rakkomandat.

Użu fi trapjanti kardijaċi

Adulti

Myfenax mogħti mill-ħalq għandu jiġi mibdi fi żmien 5 ijiem wara t-trapjant. Id-doża rakkomandata f’pazjenti bi trapjant kardijaku hi ta’ 1.5 g li tingħata darbtejn kuljum (doża ta’ 3 g kuljum).

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx tagħrif disponnibli dwar pazjenti pedjatriċi bi trapjant tal-qalb.

Użu fi trapjanti tal-fwied

Adulti

Mycophenolate mofetil intravenuż għandu jiġi mogħti għall-ewwel 4 ijiem wara t-trapjant tal-fwied, b’doża orali ta’ Myfenax li tkun ittollerata li tinbeda kemm jista’ jkun malajr wara dan. Id-doża orali rakkomandata f’pazjenti bi trapjant tal-fwied hija ta’ 1.5 g li tingħata darbtejn kuljum (doża ta’ 3 g kuljum).

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx tagħrif disponnibli dwar pazjenti pedjatriċi bi trapjant tal-fwied

Użu f’popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Id-doża rakkomandata ta’ 1 g li tingħata darbtejn kuljum għal pazjenti bi trapjanti tal-kliewi u 1.5 g darbtejn kuljum għal pazjenti bi trapjanti kardijaċi jew tal-fwied huma adattati għall-anzjani.

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti bi trapjanti tal-kliewi b’indeboliment kroniku sever tal-kliewi (rata ta’ filtrazzjoni glomerulari < 25 mL/min/1.73 m2), barra milli fil-perijodu immedjat ta’ wara t-trapjant, dożi akbar minn 1 g mogħtijin darbtejn kuljum għandhom jiġu evitati. Dawn il-pażjenti għandhom ukoll jiġu osservati bir-reqqa. L-ebda tibdil fid-dożi ma huwa meħtieġ f’pazjenti li jkollhom dewmien fil- funzjoni tal-graft renali wara l-operazzjoni (ara sezzjoni 5.2). M’hemm l-ebda dejta fuq pazjenti bi trapjanti tal-qalb u tal-fwied b’indeboliment kroniku sever tal-kliewi.

Indeboliment tal-fwied sever

L-ebda aġġustament tad-doża mhu meħtieġ għal pazjenti bi trapjant tal-kliewi li għandu marda parenkimali epatika severa. M’hemm l-ebda tagħrif disponibbli għal pazjenti bi trapjant kardijaku b’marda parenkimali epatika severa.

Trattament waqt episodji ta’ tiċħid

Mycophenolic acid (MPA) huwa l-metabolit attiv ta’ mycophenolate mofetil. Tiċħid tat-trapjant tal- kliewi ma jwassalx għal tibdil fil-farmakokinetiċi ta’ MPA; tnaqqis fid-dożaġġ jew twaqqif ta’ Myfenax mhux meħtieġ. Ma hemm l-ebda bażi għal aġġustament fid-doża ta’ Myfenax wara trapjant tal-qalb riġettat. Ma hemm l-ebda dejta farmakokinetika waqt tiċħid ta’ trapjant tal-fwied.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għoti mill-ħalq

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss il-prodott mediċinali jew qabel tagћti l-prodott mediċinali.

Peress li mycophenolate mofetil wera effetti teratoġeniċi fil-firien u l-fniek, il-pilloli Myfenax m’għandhomx jinfetħu jew jitfarrku.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Myfenax m’għandux jingħata lil pazjenti b'sensittività eċċessiva għal mycophenolate mofetil, mycophenolic acid jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1. Kienu osservati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal Myfenax (ara sezzjoni 4.8).

Myfenax m’għandux jingħata lil nisa li jistgħu joħorġu tqal li ma jkunux qed jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna (ara sezzjoni 4.6).

Trattament b’Myfenax m’għandux jinbeda f’nisa li jistgħu joħorġu tqal mingħajr ma jiġi pprovdut riżultat ta’ test tat-tqala biex jiġi żgurat li ma jintużax b’mod mhux intenzjonat waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.6).

Myfenax m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk ma jkunx disponibbli trattament alternattiv xieraq biex jiġi evitat rifjut tat-trapjant (ara sezzjoni 4.6).

Myfenax m’għandux jingħata lil nisa li jkunu qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.6).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Neoplażmi

Pażjenti li qegħdin fuq reġimens immunosoppressivi li jinvolvu kumbinazzjonijiet ta’ prodotti mediċinali, li jinkludu Myfenax, huma f’riskju akbar li jiżviluppaw limfomi u tumuri malinni oħrajn, b’mod partikolari dawk tal-ġilda (ara sezjoni 4.8). Ir-riskju jidher li huwa aktar relatat mal-intensità u t-tul tal-immunosoppressjoni milli mill-użu ta’ xi mediċina speċifika. Bħala rakkomandazzjoni ġenerali biex jitnaqqas ir-riskju għal kanċer tal-ġilda, espożizzjoni għad-dawl tax-xemx u d-dawl ultra vjola (UV) għandu jkun ristrett billi jintlibsu ħwejjeġ protettivi u billi jintuża sunskrin b’fattur ta’ protezzjoni għoli.

Infezzjonijiet

Pazjenti trattati b’immunosoppressanti, inkluż Myfenax, huma f’riskju akbar għall-infezzjonijiet opportunistiċi (mill-batterja, moffa, virus u protożoa), infezzjonijiet fatali u sepsis (ara sezzjoni 4.8). Infezzjonijiet bħal dawn jinkludu attivazzjoni mill-ġdid ta’ virusijiet mhux attivi, bħal attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B jew tal-epatite Ċ u infezzjonijiet ikkawżati minn poliomavirusijiet (nefropatija assoċjata mal-virus BK, lewkoenċefalopatija multifokali progressiva PML assoċjata mal-virus JC). Każijiet ta’ epatite kkawżati minn attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B jew tal-epatite Ċ ġew irrapportati f’pazjenti ġarriera kkurati b’immunosoppressanti. Dawn l-infezzjonijiet ħafna drabi huma relatati ma’ esponiment immunosoppressiv totali għoli u jistgħu jwasslu għall-kundizzjonijiet serji jew fatali li t- tobba għandhom jikkunsidraw fid-dijanjosi differenzjali f’pazjenti immunosoppressi b’funzjoni tal- fwied li qed tiddeterjora jew b’sintomi newroloġiċi.

Kien hemm rapporti ta’ ipogammaglobulinemija b’rabta ma’ infezzjonijiet rikorrenti f'pazjenti li jkunu qed jirċievu mycophenolate mofetil flimkien ma’ immunosuppressanti oħra. F’xi wħud minn dawn il- każijiet il-qlib minn mycophenolate mofetil għal immunosuppressant alternattiv waslet biex il-livelli ta’ IgG fis-serum jirritornaw għan-normal. Pazjenti fuq mycophenolate mofetil li jiżviluppaw infezzjonijiet rikorrenti għandu jkollhom l-immunoglobulini fis-serum tagħhom mkejla. F’każijiet ta’ ipogammaglobulinemija sostnuta, klinikament rilevanti, għandha tiġi kkunsidrata azzjoni klinika xierqa billi jitqiesu l-effetti ċitostatiċi potenti li mycophenolic acid għandu fuq il-limfoċiti T- u B-.

Kien hemm rapporti ppubblikati ta’ bronkjektasi f’adulti u tfal li rċevew mycophenolate mofetil flimkien ma’ immunosuppressanti oħra. F'xi wħud minn dawn il-każijiet il-qlib minn mycophenolate mofetil għal immunosuppressant ieħor wassal għal titjib fis-sintomi respiratorji. Ir-riskju ta’ bronkjektasi jista’ jkun marbut ma’ ipogammaglobulinemija jew ma’ effett dirett fuq il-pulmun. Kien hemm ukoll rapporti iżolati ta’ mard interstizjali tal-pulmun u fibrożi pulmonari, li uħud minnhom kienu fatali (ara sezzjoni 4.8). Huwa rrakkomandat li l-pazjenti li jiżviluppaw sintomi pulmonari persistenti, bħal sogħla u dispneja, jiġu investigati.

Demm u s-sistema immuni

Suppressjoni żejda tas-sistema immunitarja żżid is-suxxettabilità ta’ infezzjonijiet inkluż l- infezzjonijiet opportunistiċi, infezzjonijiet fatali u sepsis (ara sezzjoni 4.8 Effetti mhux mixtieqa).

Każijiet ta’ Lewkoenċefalopatija Multifokali Progressiva (PML), xi drabi fatali, ġew irrapportati f’pazjenti kkurati b’ mycophenolate mofetil. Il-każijiet irrapportati ġeneralment kellhom fatturi ta’ riskju għal PML, li jinkludu terapija immunosoppressanti u indeboliment tal-funzjoni immuni. F’pazjenti immunosoppressi, it-tobba għandhom jikkunsidraw PML fid-dijanjosi divrenzjali f’pazjenti li jirrapportaw sintomi newroloġiċi u konsulta ma’ Newrologu għandha tiġi kkunsidrata bħala klinikament indikata.

Wieħed għandu jikkunsidra sabiex titnaqqas l-immunosoppressjoni totali f’pazjenti li jiżviluppaw

PML. Madankollu, f’pazjenti bi trapjant, immunosoppressjoni mnaqqsa tista’ tpoġġi t-trapjant f’riskju.

Pazjenti li jirċievu Myfenax għandhom jiġu sorveljati għan-newtropenja, li tista’ tkun relatata ma’ Myfenax innifsu, prodotti mediċinali konkomitanti, infezzjonijiet minn vajrusis, jew xi kumbinazzjoni ta’ dawn il-kawżi. Pazjenti li jieħdu Myfenax għandhom jittieħdulhom l-għadd komplut tad-demm kull ġimgħa għall-ewwel xahar, darbtejn fix-xahar għat-tieni u t-tielet xhur ta’ trattament imbagħad kull xahar matul l-ewwel sena. Jekk tiżviluppa n-newtropenija (għadd ta’ newtrofils assolut

< 1.3 103/µL) jkun aħjar li Myfenax jiġi interrot jew imwaqqaf.

F’pazjenti ttrattati b’mycophenolate mofetil flimkien ma’ immunosoppressanti oħra kienu irrapportati każijiet ta’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor (pure red cell aplasia - PRCA). Il-mekkaniżmu ta’ PRCA ikkawżata minn mycophenolate mofetil mhuwiex magħruf. PRCA tista’ tfieq bi tnaqqis fid-doża jew jekk twaqqaf it-terapija ta’ Myfenax. F’pazjenti li rċevew trapjant, bidliet fit-terapija ta’ Myfenax għandhom isiru biss taħt superviżjoni xierqa sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ tiċħid tal-organu trapjantat (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti li jkunu qed jirċievu Myfenax għandhom jiġu avżati biex jirrappurtaw immedjatament kwalunkwe evidenza ta’ infezzjoni, tbenġil mhux mistenni, fsada jew xi manifestazzjoni oħra ta’ depressjoni tal-mudullun.

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati li waqt trattament b’Myfenax, il-vaċċinazzjonijiet jistgħu jkunu anqas effettivi u l-użu ta’ vaċċini ħajjin imma attenwati għandhom jiġu evitati (ara sezzjoni 4.5). Il-vaċċin kontra l-influwenza jista’ jkun ta’ siwi. Dawk li jippreskrivu għandhom jirreferu għall-gwidi nazzjonali tat-tilqim kontra l-influwenza.

Gastro-intestinali

Mycophenolate mofetil ġie assoċjat ma’ inċidenza akbar ta’ reazzjonijiet avversi tas-sistema diġestiva, inkluż każi mhux tas-soltu ta’ ulċerazzjoni tat-tubi gastrointestinali, emorraġija u perforazzjoni, Myfenax għandu jiġi mgħoti b’kawtela ’l pazjenti b’mard attiv serju tas-sistema diġestiva.

Myfenax huwa impeditur ta’ inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH). Għalhekk, għandu jiġi evitat f’pazjenti li għandhom defiċjenza ereditarja rari ta’ hypoxanthine-guanine phosphoribosyl- transferase (HGPRT) bħal ma’ huma s-sindromi Lesch-Nyhan u Kelley-Seegmiller.

Interazzjonijiet

In vista tat-tnaqqis sinifikattiv fl-AUC (erja taħt il-kurva) jew MPA minn cholestyramine, għandha tiġi użata l-kawtela fl-użu konkomitanti ta’ Myfenax ma’ prodotti mediċinali li jiddisturbaw iċ- ċirkulazzjoni mill-ġdid enteroepatika minħabba l-potenzjal li jnaqqas l-effikaċja ta’ Myfenax.

Għandu jkun hemm attenzjoni meta wieħed jibdel terapija kombinata minn korsijiet li fihom immunosoppressanti, li jfixklu r-riċiklaġġ enterepatiku ta’ MPA eż. ciclosporin għal sustanzi oħrajn li

m’għandhomx dan l-effett eż. sirolimus, belatacept, jew vice versa, peress li dan jista’ jwassal għal tibdil fl-esponiment għal MPA. Mediċini ta’ klassijiet oħra li jfixklu ċ-ċiklu enterepatiku ta’ MPA eż. cholestyramine għandhom jintużaw b’attenzjoni minħabba l-potenzjal tagħhom li jnaqqsu l-livelli fil- plażma u l-effikaċja ta’ mycophenolate mofetil (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Huwa rakkomandat li mycophenolate mofetil ma jingħatax flimkien ma’ azathioprine, għaliex għoti fl- istess waqt bħal dan ma ġiex studjat.

Il-proporzjon tar-riskju u l-benefiċju ta’ teħid ta mycophenolate mofetil ma’ tacrolimus jew sirolimus għadu ma ġiex stabbilit (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani jista’ jkollhom riskju akbar ta’ avvenimenti avversi bħal ċertu infezzjonijiet (inkluż marda ta’ invażjoni ta’ cytomegalovirus fit-tessut) u possibbilment emorraġija gastro-intestinali u edima pulmonari, meta mqabbla ma’ individwi iżgħar (ara sezzjoni 4.8).

Effetti teratoġeniċi

Mycophenolate huwa teratoġen qawwi fil-bnedmin. Wara esponiment għal MMF waqt it-tqala kienu rrappurtati abort spontanju (rata ta’ 45-49%) u malformazzjonijiet konġenitali (rata stmata ta’ 23-27%). Għalhekk Myfenax huwa kontraindikat waqt it-tqala ħlief jekk ma jkunux disponibbli trattamenti alternattivi xierqa biex jiġi evitat rifjut tat-trapjant. Pazjenti nisa u rġiel li jista’ jkollhom it- tfal għandhom jingħataw parir dwar ir-riskji u għandhom isegwu r-rakkomandazzjonijiet ipprovduti fis-sezzjoni 4.6. (eż. metodi ta’ kontraċezzjoni, ittestjar għat-tqala) qabel, matul u wara terapija b’mycophenolate. It-tobba għandhom jiżguraw li nisa u rġiel li jieħdu mycophenolate jifhmu r-riskju ta’ ħsara lit-tarbija, il-ħtieġa ta’ kontraċezzjoni effettiva, u l-ħtieġa li jikkonsultaw lit-tabib tagħhom b’mod immedjat jekk ikun hemm possibbiltà ta’ tqala.

Kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.6)

Minħabba l-potenzjal ġenotossiku u teratoġeniku ta’ mycophenolate, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw żewġ forom affidabbli ta’ kontraċezzjoni fl-istess waqt qabel ma tinbeda terapija b’Myfenax waqt it-terapija u għal sitt ġimgħat wara li titwaqqaf it-terapija; sakemm l-astinenza ma tkunx il-metodu magħżul ta’ kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.5).

Irġiel attivi sesswalment huma rakkomandati sabiex jużaw kondoms waqt it-trattament u għal mill- inqas 90 jum wara l-waqfien tat-trattament. Użu ta’ kondoms japplika kemm għall-irġiel li jista’ jkollhom it-tfal kif ukoll għal dawk li għamlu vasektomija, peress li r-riskji assoċjati mat-trasferiment ta’ fluwidu seminali japplikaw ukoll għall-irġiel li għamlu vasektomija. Barra dan, sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel ittrattati b’mycophenolate huma rakkomandati sabiex jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna waqt it-trattament u għal total ta’ 90 jum wara l-aħħar doża ta’ mycophenolate.

Materjal edukattiv

Sabiex jgħin lill-pazjenti sabiex jevitaw esponiment tal-fetu għal mycophenolate u biex jipprovdi informazzjoni importanti addizzjonali dwar is-sigurtà, id-Detentur tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq se jipprovdi materjal edukattiv għall-professjonisti fil-kura tas-saħħa. Il-materjal edukattiv se jsaħħaħ it-twissijiet dwar it-teratoġeniċità ta’ mycophenolate, jipprovdi parir dwar kontraċezzjoni qabel tinbeda t-terapija u gwida dwar il-ħtieġa ta’ testijiet tat-tqala. Informazzjoni sħiħa għall-pazjent dwar ir-riskju teratoġeniku u miżuri ta’ prevenzjoni tat-tqala għandhom jingħataw mit-tabib lil nisa li jistgħu joħorġu tqal u, kif xieraq, lill-pazjenti rġiel.

Prekawzjonijiet addizzjonali

Il-pazjenti m’għandhomx jagħtu demm matul it-terapija jew għal mill-inqas 6 ġimgħat wara li jitwaqqaf mycophenolate. Irġiel m’għandhomx jagħtu semen matul it-terapija jew għal 90 ġurnata wara li jitwaqqaf mycophenolate.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Aciclovir

Konċentrazzjonijiet ogħla fil-plażma ta’ aciclovir kienu osservati meta mycophenolate mofetil kien mogħti ma’ aciclovir meta mqabbel mal-għoti ta’ aciclovir waħdu. It-tibdiliet fil-farmakokinetiċi MPAG (phenolic glucuronide ta’ MPA) (MPAG tiżdied bi 8%) huma minimi u mhumiex ikkunsiderati klinikament sinifikattivi. Peress li konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ MPAG jiżdiedu fil- preżenza ta’ indeboliment tal-kliewi, kif jiġri lill-konċentrazzjonijiet ta’ aciclovir, jeżisti l-potenzjal għal mycophenolate mofetil u aciclovir, jew il-prodrugs tiegħu, eż. valaciclovir, li jikkompetu għat- tnixxija tubulari u jista’ jkun hemm aktar żidiet fil-konċentrazzjonijiet taż-żewġ sustanzi.

Antaċidi u inibituri tal-pompa tal-protoni (PPIs)

Tnaqqis fl-espożizzjoni għal MPA kien osservat meta antaċidi, bħal magnesium u aluminium hydroxides, u PPIs, inkluż lansoprazol u pantoprazol, ingħataw flimkien ma’ mycophenolate mofetil. Meta wieħed iqabbel ir-rati ta’ rifjut ta’ trapjant jew ir-rati ta’ telf ta’ trapjant bejn pazjenti fuq mycophenolate mofetil li jieħdu PPIs vs pazjenti fuq mycophenolate mofetil li ma kienux qed jieħdu

PPIs, ma kienux osservati differenzi sinifikanti. Din id-dejta issostni estrapolazzjoni ta’ din is-sejba għall-antaċidi kollha peress li t-tnaqqis fl-espożizzjoni meta mycophenolate mofetil ingħata flimkien ma’ magnesium u aluminium hydroxides huwa ferm inqas minn meta mycophenolate mofetil ingħata flimkien ma’ PPIs.

Cholestyramine

Wara l-għoti ta’ doża waħdanija ta’ 1.5 g ta’ mycophenolate mofetil lil soġġetti normali f’saħħithom li jkunu diġa ġew trattati b’4 g tliet darbiet kuljum (TID) ta’ cholestyramine għal 4 ijiem, kien hemm tnaqqis ta’ 40% fl-AUC (erja taħt il-kurva) ta’ MPA (ara sezzjoni 4.4 u sezzjoni 5.2). Għandha tintuża l-kawtela waqt l-għoti konkomitanti minħabba l-potenzjal li titnaqqas l-effikaċja ta’ Myfenax.

Prodotti mediċinali li jfixklu ċ-ċirkulazzjoni enteroepatika

Għandha tintuża l-kawtela bi prodotti mediċinali li jiddisturbaw iċ-ċirkulazzjoni enteroepatika minħabba l-potenzjal tagħhom li jnaqqsu l-effikaċja ta’ Myfenax..

Ciclosporin A

Il-farmakokinetika ta’ ciclosporin A (CsA) mhumiex affettwati b’mycophenolate mofetil. Mill-banda l-oħra, jekk it trattatment konkomitanti b’ciclosporin jiġi mwaqqaf, huwa mistenni li jkun hemm żieda ta’ madwar 30% fl-AUC ta’ MPA. CsA ifixkel ir-riċiklaġġ enterepatiku ta’ MPA, u jwassal għal tnaqqis ta’ 30-50% fl-esponiment għal MPA f’pazjenti bi trapjant tal-kliewi kkurati b’mycophenolate mofetil u CsA meta mqabbel ma’ pazjenti li kienu qed jirċievu sirolimus jew belatacept u dożi simili ta’ mycophenolate mofetil (ara wkoll sezzjoni 4.4). Bil-maqlub, għandhom ikunu mistennija bidliet fl- esponiment għal MPA meta pazjenti jinqalbu minn CsA għal wieħed mill-immunosoppressanti li ma jfixklux iċ-ċiklu enterepatiku ta’ MPA.

Telmisartan

Għoti ta’ telmisartan flimkien ma’ mycophenolate mofetil wassal għal tnaqqis ta’ madwar 30% fil- konċentrazzjonijiet ta’ MPA. Telmisartan ibiddel l-eliminazzjoni ta’ MPA billi jtejjeb l-espressjoni ta’ PPAR gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), li mbagħad twassal għal espressjoni u attività ta’ UGT1A9 imsaħħa. Meta wieħed iqabbel ir-rati ta’ tiċħid ta’ trapjant, ir-rati ta’ telf tat-trapjant jew il-profili ta’ avvenimenti avversi bejn pazjenti li rċevew mycophenolate mofetil bi u mingħajr medikazzjoni ta’ telmisartan fl-istess waqt, ma kinux osservati konsegwenzi kliniċi ta’ interazzjoni farmakokinetika bejn mediċina u oħra.

Ganciclovir

Ibbażat fuq ir-riżultati ta’ stħarriġ b’għoti ta’ doża ewlenija tad-dożi rakkomandati ta’ mycophenolate mofetil b’mod orali u ganciclovir intravenuż u l-effetti magħrufa dwar l-indeboliment tal-kliewi fuq il- farmakokinetiċi ta’ mycophenolate mofetil (ara sezzjoni 4.2) u ganciclovir, huwa antiċipat li l-għoti konkomittanti ta’ dawn iż-żewġ mediċini (li jikkompetu għall-mekaniżmi ta’ tnixxija mit-tubuli tal- kliewi) tirriżulta f’żidiet fil-konċentrazzjonijiet ta’ MPAG u ganciclovir. L-ebda tibdil sostanzjali ma huwa antiċipat u aġġustament tad-doża ta’ Mycophenolate mofetil mhux meħtieġ. F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi fejn Myfenax u ganciclovir jew il-prodrugs tagħha, eż. valganciclovir, huma mgħotijin konkomitantement ir-rakkomandazzjonijiet tad-doża għal ganciclovir għandhom jiġu osservati u l-pażjenti moniterjati bir-reqqa.

Kontraċettivi orali

Il-farmakokinetika u l-farmakodinamika ta’ kontraċettivi orali ma kinux effettwati mill-għoti konkomitanti ta’ mycophenolate mofetil (ara wkoll sezzjoni 5.2).

Rifampicin

F’pazjenti li mhux qed jieħdu wkoll ciclosporin, it-teħid konkomitanti ta’ mycophenolate mofetil u rifamicin irriżulta fi tnaqqis fl-espożizzjoni għal MPA (AUC0-12h) ta’ 18% sa 70%. Huwa rakkomandat li l-livelli ta’ espożizzjoni ta’ MPA jiġu monitorati u sabiex id-dożi ta’ Myfenax jiġu aġġustati skont dan sabiex tibqa’ tiġi mantenuta l-effikaċja klinika meta rifampicin tiġi mogħtija ma’ dan.

Sevelamer

Tnaqqis f’Cmax u AUC0-12h ta’ MPA bi 30 % u 25 % rispettivament kienu osservati meta mycophenolate mofetil kien mogħti flimkien ma’ sevelamer mingħajr konsegwenzi kliniċi (i.e. riġettazzjoni tat-trapjant). Madankollu, huwa rakkomandat li Myfenax jiġi mogħti ta’ lanqas siegħa qabel jew tliet sigħat wara it-teħid ta’ sevelamer biex jitnaqqas kemm jista’ l-impatt tal-assorbiment ta’ MPA. M’hemmx tagħrif disponibbli dwar Mycophenolate mofetil ma’ phosphate binders oħra li m’humiex sevelamer.

Trimethoprim/sulfamethoxazole

Ma ġie osservat l-ebda effett fuq il-biodisponibiltà ta’ MPA.

Norfloxacin u metronidazole

F’voluntiera b’saħħithom, ma kienet osservata ebda interazzjoni sinifikanti meta mycophenolate mofetil ġie mogħti flimkien ma’ norfloxacin jew metronidazole separatament. Madankollu, norfloxacin u metronidazole flimkien naqqsu l-espożizzjoni għal MPA b’madwar 30 % wara doża waħda ta’ mycophenolate mofetil.

Ciprofloxacin u amoxicillin flimkien ma’ clavulanic acid

Tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta’ MPA ta’ qabel id-doża (konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi) ta’ madwar 50% kienu rrapportati f’pazjenti li rċevew trapjant tal-kliewi fil-ġranet eżatt wara l-bidu ta’ ciprofloxacin jew amoxicillin flimkien ma’ clavulanic acid orali. Dan l-effett kellu tendenza li jonqos hekk kif tkompla l-użu tal-antibijotiku u li jieqaf fi żmien ftit ġranet mit-twaqqif tal-antibijotiku. Il- bidla fil-livell ta’ qabel id-doża tista’ ma tirrappreżentax b’mod preċiż il-bidliet fl-espożizzjoni globali għal MPA. Għalhekk, fin-nuqqas ta’ evidenza klinika ta’ disfunzjoni tal-organu trapjantat, bidla fid- doża ta’ Myfenax normalment m’għandhiex tkun neċessarja. Madankollu, waqt it-taħlita u eżatt wara kura b’antibijotiċi għandha ssir sorveljanza klinika mill-viċin.

Tacrolimus F’pazjenti li rċevew trapjant tal-fwied li nbdew fuq mycophenolate mofetil u tacrolimus, l AUC u Cmaxta’ MPA,l metabolit attiv ta’ mycophenolate mofetil, ma kienux affettwati b’mod sinifikanti mill għotja fl istess waqt ta’ tacrolimus. B’kuntrast, kien hemm żjieda ta’ madwar 20 % fl-AUC ta’

tacrolimus meta dożi multipli ta' mycophenolate mofetil (1.5 g [BID], filgħodu u filgħaxija]) ingħataw lil pazjenti li kellhom trapjant tal-fwied li kienu qed jieħdu tacrolimus. Iżda, f’pazjenti bi trapjant renali, il-konċentrazzjoni ta’ tacrolimus ma dehrietx li nbidlet minn mycophenolate mofetil (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Interazzjonijiet oħrajn

L-għoti konkomitanti ta’ probenicid ma’ mycophenolate mofetil fix-xadini jgħolli l-plażma AUC ta’ MPAG bi 3 darbiet. Għalhekk, sustanzi oħra li jnixxu mit-tubuli tal-kliewi jistgħu jikkompetu ma’ MPAG u b’hekk jgħollu l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ MPAG jew ta’ sustanza li tkun qed tnixxi mit-tubuli.

Vaċċini ħajjin

Vaċċini ħajjin m’għandhomx jingħataw lill-pazjenti b’rispons immunitarju mhux sħiħ. Ir-rispons tal-antikorp għall-vaċċini oħra jista’ jkun imnaqqas (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Myfenax huwa kontraindikat f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li ma jkunux qed jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna.

Minħabba l-potenzjal ġenotossiku u teratoġeniku ta’ mycophenolate, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw żewġ forom affidabbli ta’ kontraċezzjoni fl-istess waqt qabel ma tinbeda terapija b’Myfenax, waqt it-terapija u għal sitt ġimgħat wara li titwaqqaf it-terapija; sakemm l-astinenza ma tkunx il-metodu magħżul ta’ kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.5).

Irġiel attivi sesswalment huma rakkomandati sabiex jużaw kondoms waqt it-trattament u għal mill- inqas 90 jum wara l-waqfien tat-trattament. Użu ta’ kondoms japplika kemm għall-irġiel li jista’ jkollhom it-tfal kif ukoll għal dawk li għamlu vasektomija, peress li r-riskji assoċjati mat-trasferiment ta’ fluwidu seminali japplikaw ukoll għall-irġiel li għamlu vasektomija. Barra dan, sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel ittrattati b’mycophenolate huma rakkomandati sabiex jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna waqt it-trattament u għal total ta’ 90 jum wara l-aħħar doża ta’ mycophenolate.

Tqala

Myfenax huwa kontraindikat waqt it-tqala ħlief jekk ma jkunx hemm trattament alternattiv xieraq biex jiġi evitat rifjut tat-trapjant. It-trattament m’għandux jinbeda mingħajr ma jiġi pprovdut riżultat ta’ test tat-tqala negattiv biex jiġi żgurat li ma jintużax b’mod mhux intenzjonat waqt it-tqala (ara

sezzjoni 4.3).

Pazjenti nisa u rġiel li jista’ jkollhom it-tfal għandhom ikunu konxji tar-riskju akbar ta’ telf tat-tqala u malformazzjonijiet konġenitali fil-bidu tat-trattament u għandhom jingħataw parir dwar il-prevenzjoni u l-ippjanar tat-tqala.

Qabel ma jinbeda trattament b’Myfenax, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jagħmlu test tat-tqala sabiex jiġi eskluż esponiment mhux intenzjonat tal-embriju għal mycophenolate. Huma rakkomandati żewġ testijiet tas-serum jew tal-awrina b’sensittività ta’ mill-inqas 25 mIU/mL; it-tieni test għandu jitwettaq 8 – 10 ijiem wara l-ewwel wieħed u eżatt qabel ma jinbeda mycophenolate mofetil. Testijiet tat-tqala għandhom jiġu ripetuti kif meħtieġ klinikament (eż. wara kwalunkwe rapport ta’ waqfien tal- kontraċezzjoni). Ir-riżultati tat-testijiet kollha tat-tqala għandhom jiġu diskussi mal-pazjenta. Pazjenti għandhom jingħataw parir biex jikkonsultaw mat-tabib tagħhom hekk kif jinqabdu tqal.

Myfenax huwa teratoġen qawwi fil-bnedmin, b’żieda fir-riskju ta’ aborti spontanji u malformazzjonijiet konġenitali f’każ ta’ esponiment waqt it-tqala:

Aborti spontanji kienu irrappurtati f’45 sa 49% ta’ nisa tqal esposti għal Myfenax imqabbel ma’ rata rappurtata ta’ bejn 12 u 33% f’pazjenti bi trapjant ta’ organi solidi ttrattati b’immunosoppressanti oħra minbarra mycophenolate mofetil.

Abbażi ta’ rapporti mil-letteratura, malformazzjonijiet seħħew fi 23 sa 27% ta’ twelid ħaj f’nisa esposti għal mycophenolate mofetil waqt it-tqala (imqabbla ma’ 2 sa 3% ta’ twelid ħaj fil- popolazzjoni ġenerali u madwar 4 sa 5% ta’ twelid ħaj f’riċevituri ta’ trapjant ta’ organi solidi kkurati b’immunosoppressanti minbarra mycophenolate mofetil).

Malformazzjonijiet konġenitali, inkluż rapporti ta’ malformazzjonijiet multipli, kienu osservati wara t- tqegħid fis-suq fi tfal ta’ pazjenti esposti għal mycophenolate flimkien ma’ immunosoppressanti oħra waqt it-tqala. Il-malformazzjonijiet li ġejjin kienu rrappurtati l-aktar frekwenti:

Anormalitajiet tal-widnejn (eż. widna ta’ barra/tan-nofs iffurmata b’mod mhux normali jew nieqsa), atreżja tal-kanal estern tas-smigħ;

Mard konġenitali tal-qalb bħal difetti fis-septum tal-atriju u tal-ventriklu;

Malformazzjonijiet fil-wiċċ bħal xoffa mixquqa, palat mixquq, mikrognatija u iperteloriżmu tal- orbiti;

Anormalitajiet tal-għajnejn (eż. koloboma);

Malformazzjonijiet tas-swaba (eż. swaba żejda, swaba mwaħħla flimkien);

Malformazzjonijiet tat-trakea u tal-esofagu (eż. atreżja tal-esofagu);

Malformazzjonijiet fis-sistema nervuża bħal spina bifida;

Anormalitajiet fil-kliewi.

Barra minn hekk kien hemm rapporti iżolati tal-malformazzjonijiet li ġejjin:

Mikroftalmija;

ċesta konġenitali fil-choroid plexus;

aġenesi tas-septum pellucidum;

aġenesi tan-nerv tax-xamm.

Studji fl-annimali wrew tossiċità reproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Mycophenolate mofetil ġie muri li jiġi eliminat fil-ħalib ta’ firien li jkunu qegħdin ireddgħu. Mhux magħruf jekk din is-sustanza tiġiex eliminata fil-ħalib uman. Minħabba fir-riskju potenzjali għar- reazzjonijiet avversi serji għal mycophenolate mofetil fi trabi li jkunu mredda’, Myfenax huwa kontra- indikat f’ommijiet li jkunu qegħdin ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

4.8Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Il-profil farmakodinamiku u r-reazzjonijiet avversi rraportati jindikaw li effett mhux probabbli li jseħħ.

4.9Effetti mhux mixtieqa

L-effetti mhux mixtieqa li ġejjin ikopru reazzjonijiet avversi tal-mediċina minn provi kliniċi

Ir-reazzjonijiet avversi prinċipali assoċjati ma’l-amministrazzjoni ta’ mycophenolate mofetil flimkien ma’ ciclosporin u corticosteroids jinkludu dijarrea, lewkopenija, sepsis u remettar u hemm evidenza ta’ frekwenza ogħla ta’ ċertu tipi ta’ infezzjonijiet (ara sezzjoni 4.4).

Mard malinn

Pazjenti li jkunu fuq reġimens immunosoppressivi li jinvolvu kumbinazzjonijiet ta’ prodotti mediċinali inkluż mycophenolate mofetil, huma f’riskju akbar li jiżviluppaw limfomi u mard malinn ieħor, partikolarment tal-ġilda (ara sezzjoni 4.4). Mard limfoproliferattiv jew limfoma żviluppaw f’0.6% ta’ pazjenti li jkunu qegħdin jingħataw mycophenolate mofetil (2 g jew 3 g kuljum) f’kumbinazzjoni ma’ mediċini immunosoppressivi oħrajn fi provi kliniċi kkontrollati fuq pazjenti bi trapjanti tal-kliewi (2 g kuljum), tal-qalb u tal-fwied, li kienu seġwiti għal tal-anqas sena. Karsinomi (mhux melanoma) tal-ġilda seħħew fi 3.6% tal-pazjenti; tipi oħra ta’ mard malinn seħħew f’1.1%. Tagħrif ta’ siġurta fuq tliet snin f’pazjenti bi trapjanti tal-kliewi u tal-qalb ma wrew l-ebda bidla mhux mistennija fl-inċidenza

ta’ mard malinn meta mqabbel ma’ dejta ta’ sena. Pazjenti bi trapjanti tal-fwied kienu segwiti għal tal-anqas sena, iżda għal anqas minn 3 snin.

Infezzjonijiet opportunistiċi

Il-pazjenti kollha li għandhom trapjant għandhom riskju akbar ta’ infezzjonijiet opportunistiċi; ir- riskju jikber aktar ma tikber it-tagħbija immunosoppressiva totali (ara sezzjoni 4.4). L-aktar infezzjonijiet opportunisti komuni f’pazjenti li qegħdin jingħataw mycophenolate mofetil (2 g jew 3 g kuljum) ma’ immunosoppressivi oħrajn fi provi kliniċi kkontrolati ta’ pazjenti bi trapjanti tal-kliewi (dejta 2 g), tal-qalb u tal-fwied li kienu segwiti għal tal-anqas sena kienu candida mukokutanea,

ċitomegalovajrus (CMV) viremja/sindromu CMV u Herpes simplex. Il-proporzjon ta’ pazjenti b’viremja/sindromu CMV kien ta’ 13.5%.

Popolazzjoni pedjatrika

It-tip u l-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi fi studju kliniku, fejn ġew ingaġġati 92 pazjent pedjatriku bejn l-etajiet ta’ 2-18-il sena li ngħataw 600mg/m2 mycophenolate mofetil oralment darbtejn kuljum, kienu ġeneralment simili għal dawk osservati f’pazjenti adulti li ngħataw 1 g mycophenolate mofetil darbtejn kuljum. Madankollu, l-avvenimenti avversi relatati mat-trattament segwenti kienu aktar spissi fil-populazzjoni pedjatrika, partikolarment fi tfal taħt l-età ta’ 6 snin, meta mqabbla mal-adulti: dijarea, sepsis, lewkopenja, anemija u infezzjoni.

Anzjani

Pazjenti anzjani (> 65 sena) jistgħu ġeneralment ikunu f’riskju akbar għal reazzjonijiet avversi minħabba immunosoppressjoni. Pazjenti anzjani li qegħdin jingħataw Myfenax bħala parti minn reġimen immunosoppressiv kkombinat jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ ċertu infezzjonijiet (li jinkludu mard ta’ invażjoni tat-tessuti minn cytomegalovirus) u possibilment t’emorraġija gastrointestinali u edema pulmonarja, meta mqabblin ma’ individwi aktar żgħar.

Reazzjonijiet avversi oħrajn

Reazzjonijiet avversi, li probabilment jew possibilment huma relatati ma’ mycophenolate mofetil, irraportati f’≥ 1/10 u f’≥1/100 sa <1/10 ta’ pazjenti trattati b’mycophenolate mofetil fil-provi kliniċi kkontrollati ta’ pazjenti bi trapjanti renali (dejta ta’ 2 g), kardijaċi e epatiċi huma elenkati fit-tabella li

ġejja.

Fi ħdan is-sistema ta’ kategoriji tas-sistema ta’ organi, l-effetti mhux mixtieqa huma elenkati taħt intestaturi ta’ frekwenza bl-użu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (≤1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). Fi ħdan kull grupp ta’ frekwenzi, l- effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati f’ordni fejn is-severità tagħhom tonqos.

Reazzjonijiet avversi, li b’mod probabbli jew possibbli huma relatati ma’ mycophenolate mofetil, irraportati f’pazjenti trattati b’mycophenolate mofetil fi provi renali, kardijaċi u epatiċi meta użati flimkien ma’ ciclosporin u corticosteroids

Sistema tal-

 

Frekwenza

Reazzjonijiet avversi għal mediċina

klassifikazzjoni

 

 

 

tal-organi

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna

-

 

 

Komuni

Żieda fil-livell ta’ enżima epatika, żieda fil-kreatinin

 

 

 

tad-demm, żieda ta’ lactate dehydrogenase fid-

 

 

 

demm, żieda ta’ urea fid-demm, żieda ta’ alkaline

 

 

 

phosphatase fid-demm, tnaqqis fil-piż

Disturbi fil-qalb

 

Komuni ħafna

-

 

 

Komuni

Takikardja

Disturbi tad-demm

 

Komuni ħafna

Lewkopenija, tromboċitopenija, anemija

u tas-sistema

Komuni

Panċitopenija, lewkoċitosi

limfatika

 

 

Disturbi

Komuni ħafna

-

tas-sistema nervuża

Komuni

Aċċessjoni, ipertonija, tregħid, ħedla, sindromu

 

 

mijasteniku, sturdamenti, uġigħ ta’ ras, parestesija,

 

 

disgewsja

Disturbi

Komuni ħafna

-

respiratorji, toraċiċi

Komuni

Effużjoni plewrali, dispnea, sogħla

u medjastinali

 

 

Disturbi gastro-

Komuni ħafna

Remettar, uġigħ addominali, dijarrea, dardir

intestinali

Komuni

Emorraġija gastro-intestinali, peritonite, ileus, kolite,

 

 

ulċeri fl-istonku, ulċeri duwodenali, gastrite,

 

 

esofagite, stomatite, stitikezza, dispepsja, gass, tifwiq

Disturbi fil-kliewi

Komuni ħafna

-

u fis-sistema

Komuni

Indeboliment renali

urinarja

 

 

Disturbi fil-ġilda u

Komuni ħafna

-

fit-tessuti ta’ taħt

Komuni

Ipertrofija tal-ġilda, raxx, akne, alopeċja

il-ġilda

 

 

Disturbi muskolu-

Komuni ħafna

-

skeletriċi u tat-

Komuni

Artralġja

tessuti konnettivi

 

 

Disturbi fil-

Komuni ħafna

-

metaboliżmu u n-

Komuni

Aċidosi, iperkalemija, ipokalemija, ipergliċemija,

nutrizzjoni

 

ipomagnesemija, ipokalċemija, iperkolesterolemija,

 

 

iperlipidemija, ipofosfatemija, iperurikemija, gotta,

 

 

anoreksja

Infezzjonijiet u

Komuni ħafna

Sepsis, kandidjasi gastrointestinali, infezzjoni

infestazzjonijiet

 

tal-passaġġ urinarju, herpes simplex, herpes zoster

 

Komuni

Pnewmonja, influwenza, infezzjoni tal-passaġġ

 

 

respiratorju, moniljasi respiratorja, infezzjoni

 

 

gastrointestinali, kandidjasi, gastroenterite,

 

 

infezzjoni, bronkite, farinġite, sinusite, infezzjoni

 

 

fungali tal-ġilda, kandida tal-ġilda, kandidjasi

 

 

vaġinali, rinite

Neoplażmi beninni,

Komuni ħafna

-

malinni u dawk

Komuni

Kanser tal-ġilda, neoplażmu beninn tal-ġilda

mhux speċifikati

 

 

(inklużi ċesti u

 

 

polipi)

 

 

Disturbi vaskulari

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Ipotensjoni, ipertensjoni, vażodilazzjoni

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna

-

kondizzjonijiet ta'

Komuni

Edema, deni, tertir, uġigħ, telqa, astenja

mnejn jingħata

 

 

Disturbi fil-fwied u

Komuni ħafna

-

fil-marrara

Komuni

Epatite, suffejra, iperbilirubinemija

Disturbi psikjatriċi

Komuni ħafna

 

 

Komuni

Aġitazzjoni, stat ta’ konfużjoni, depressjoni, ansjetà,

 

 

ħsibijiet mhux normali, nuqqas ta’ rqad

Nota: 501 (2 g mycophenolate mofetil kuljum), 289 (3 g mycophenolate mofetil kuljum) u 277 (2 g intravenużi / 3 g mycophenolate mofetil orali kuljum) pazjenti ġew ittrattati fi studji ta’ Fażi III għal prevenzjoni ta’ riġettazzjoni fi trapjanti renali, kardijaċi u epatiċi rispettivament.

L-effetti mhux mixtieqa li ġejjin ikopru reazzjonijiet avversi skont esperjenzi ta’ wara t-tqegħid fis-suq

It-tipi ta’ reazzjonijet avversi rapportati wara t-tqegħid fis-suq b’mycophenolate mofetil huma simili għal dawk li jidhru fi stħarriġ ikkontrollat li jinvolvi trapjanti tal-kliewi, tal-qalb u tal-fwied. Reazzjonijiet avversi addizzjonali rrapportati fil-proċess ta’ waqt it-tqegħid fis-suq huma mfissrin hawn taħt bil-frekwenzi rrapportati fil-parentesi jekk ikunu magħrufin.

Gastrointestinali

Iperplasja tal-ħanek (≥1/100 sa <1/10), kolite li tinkludi kolite minn ċitomegalovajrus(≥1/100 to

<1/10), (common), pankreatite (≥1/100 to <1/10) u atrofija tal-villi intestinali.

Infezzjonijiet

Infezzjonijiet serji li jipperikolaw il-ħajja jinkludu meninġite, endokardite, tuberkulożi u infezzjonijiet b’mikobatterja atipika. Każijiet ta’ Lewkoenċefalopatija Multifokali Progressiva (PML), xi drabi fatali, ġew irrapportati f’pazjenti kkurati b’ mycophenolate mofetil. Il-każijiet irrapportati ġeneralment kellhom fatturi ta’ riskju għal PML, li jinkludu terapija immunosoppressanti u indeboliment tal- funzjoni immuni. Każijiet ta’ newropatija assoċjata mal-virus BK, kif ukoll każijiet ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) assoċjata mal-virus JC, kienu rrapportati f’pazjenti kkurati b’immunosoppressanti, inkluż Myfenax. Agranuloċitosi (≥1/1,000 to <1/100) u newtropenija ġew irrapportati: għalhekk moniteraġġ tal-pazjenti li qegħdin jieħdu Myfenax huwa rakkomandat (ara sezzjoni 4.4). Kien hemm rapporti ta’ anemija aplastika u depressjoni tal-mudullun f’ pazjenti ttrattati b’mycophenolate mofetil, li xi ftit minnhom kienu fatali.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

F’pazjenti ttrattati b’mycophenolate mofetil flimkien ma’ sustanzi immunosoppressivi kienu rrapportati każijiet ta’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor (PRCA) (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti ttrattati b’mycophenolate mofetil kienu osservati każijiet iżolati ta’ morfoloġija mhux normali ta’ newtrofili, inkluż l-anomalija miksuba ta’ Pelger-Huet. Dawn il-bidiet mhux assoċjati ma’ funzjoni indebolita tan-newtrofili. Fi stħarriġ ematoloġiku, dawn il-bidliet jistgħu jissuġġerixxu, ‘bidla lejn ix-xellug’ fil-maturità ta’ newtrofili, li jista’ jiġi nterpretat b’mod żbaljat bħala sinjal ta’ infezzjoni f’pazjenti immunosoppressi bħal dawk li qed jirċievu Myfenax.

Sensittività eċċessiva

Ġew irraportati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, li jinkludu edema angionewtrotika u reazzjoni anafilattika.

Kondizzjonijiet ta’ waqt it-tqala, il-ħlas u wara l-ħlas

Każijiet ta’ abort spontanju kienu irrappurtati f’pazjenti esposti għal mycophenolate mofetil, il-biċċa l- kbira fl-ewwel trimester, ara sezzjoni 4.6.

Disturbi konġenitali

Malformazzjonijiet konġenitali kienu osservati wara t-tqegħid fis-suq fi tfal ta’ pazjenti esposti għal mycophenolate mofetil flimkien ma’ immunosoppressanti oħra, ara sezzjoni 4.6.

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

F’pazjenti kkurati b’mucophenolate mofetil flimkien ma’ immunosoppressanti oħra kien hemm rapporti iżolati ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun u ta’ fibrożi pulmonari li wħud minnhom kienu fatali. Kien hemm ukoll rapporti ta’ bronkjektasi fi tfal u adulti (frekwenza mhux magħrufa).

Disturbi fis-sistema immuni

Ipogammaglobulinemija ġiet irrappurtata f'pazjenti li kienu qed jirċievu mycophenolate mofetil flimkien ma’ immunosuppressanti oħra (frekwenza mhux magħrufa).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Waslu rapporti ta’ dożi eċċessivi b’mycophenolate mofetil minn provi kliniċi u mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. F’ħafna minn dawn il-każijiet l-ebda każ avvers ma ġie rapportat. F’dawk il- każijiet meta każijiet avversi kienu rapportati, il-każijiet jaqgħu fil-profil ta’ sigurtà magħrufa tal- prodott mediċinali.

Huwa mistenni li doża eċċessiva ta’ mycophenolate mofetil tista’ tirriżulta possibilment fi trażżin żejjed tas-sistema immuni u suxxettibilità akbar għal infezzjonijiet u suppressjoni tal-mudullun (ara sezzjoni 4.4). Jekk tiżviluppa n-newtropenja, Myfenax għandu jiġi mwaqqaf jew id-doża mnaqqsa (ara sezzjoni 4.4).

L-emodijalisi mhix mistennija li tneħħi ammonti sinifikanti ta’ MPA jew MPAG. Sekwestranti tal- aċidu biljari, bħal cholestyramine, jistgħu jnaqqsu MPA billi titnaqqas iċ-ċirkolazzjoni enteroepatika tal-mediċina (ara sezzjoni 5.2).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini immunosoppressanti, Kodiċi ATC: LO4A A06

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Mycophenolate mofetil huwa l-2-morpholinoethyl ester ta’ mycophenolic acid (MPA). MPA huwa impeditur potenti, silettiv, mhux kompettitiv u impeditur reversibbli ta’ inosine monophosphate dehydrogenase, u għalhekk jimpedixxi l-passaġġ de novo tas-sintesi ta’ guanosine nucleotide mingħajr ma jinkorporah fid-DNA. Peress li limfoċiti T- u B- huma kritikament dipendenti għall- proliferazzjoni tagħhom fuq sintesi de novo ta’ purini mentri tipi ta’ ċelloli oħrajn jistgħu jużaw passaġġi ta’ salvataġġ, MPA għandu effetti ċitostatiċi aktar potenti fuq il-limfoċiti milli fuq ċelloli oħrajn.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara teħid orali, mycophenolate mofetil iġarrab assorbiment rapidu u estensiv u metaboliżmu komplut presistematiku għall-metabolit attiv, MPA. Kif muri mis-soppressjoni ta’ riġett akut wara trapjant tal-kliewi, l-attività immunosoppressanti ta’ mycophenolate mofetil hija korrelata mal-konċentrazzjoni ta’ MPA. Il-bijodisponabilità medja ta’ mycophenolate mofetil meħud oralment, ibbażata fuq MPA AUC, hija 94% relattiva ma’ mycophenolate mofetil intravenuż. L-ikel m’għandu l-ebda effett fuq kemm jiġi assorbit (MPA AUC) mycophenolate mofetil meta jingħata f’dożi ta’ 1.5 g BID lill-pazjenti bi trattament tal-kliewi. Madankollu, MPA Cmax kienet imnaqqsa b’40% fil-preżenza tal-ikel. Mycophenolate mofetil mhuwiex imkejjel sistemikament fil-plażma wara t-teħid orali.

Distribuzzjoni

Bħala riżultat ta’ riċiklaġġ enterepatiku, żidiet sekondarji fil-konċentrazzjoni tal-plażma ta’ MPA normalment huma osservati f’madwar 6 - 12-il siegħa wara li tingħata d-doża. Tnaqqis fl-AUC ta’ MPA ta’ madwar 40% huwa assoċjat ma’ amministrazzjoni flimkien ma’ cholestyramine (4 g TID), li jindika li hemm ammont sinifikattiv ta’ riċiklaġġ enterepatiku. F’konċentrazzjonijiet li huma klinikament relevanti MPA huwa 97% maqgħud mal-albumina tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

MPA huwa metabolizzat l-aktar minn glucuronyl transferase (isoforma UGT1A9) biex jifforma il- glucuronide fenoliku mhux attiv ta’ MPA (MPAG). In vivo, MPAG jiġi mibdul mill-ġdid għal MPA ħieles permezz ta’ riċiklaġġ enterepatiku. Jiġi ffurmat ukoll acylglucuronide minuri (AcMPAG).

AcMPAG huwa farmakoloġikament attiv u hemm suspett li huwa responsabbli għal xi wħud mill- effetti sekondarji ta’ MMF (dijarea, lewkopenija).

Eliminazzjoni

Ammont negliġibbli ta’ sustanza hija merħija bħala MPA (< 1% tad-doża) fl-awrina. Għoti mill-ħalq ta’ mycophenolate mofetil radjutikkettat mogħti oralment jirriżulta fi ġbir mill-ġdid komplut tad-doża li tkun ingħatat; b’93% tad-doża mgħotija miġbura mill-ġdid fl-awrina u 6% miġbura mill-ġdid mill- ippurgar. Il-parti l-kbira (madwar 87%) tad-doża mgħotija hija eliminata fl-awrina bħala MPAG.

F’konċentrazzjonijiet li niltaqgħu magħhom klinikament, MPA u MPAG mhumiex imneħħijin bl- emodialiżi. Madankollu, f’konċentrazzjonijiet ta’ MPAG fil-plażma għoljin (> 100 µg/mL), ammonti

żgħar ta’ MPAG huma mneħħijin. Billi jfixklu r-riċiklaġġ enterepatiku tal-mediċina, sekwestranti tal- aċidi tal-bili bħal cholestyramine, inaqqsu l-AUC ta’ MPA (ara sezzjoni 4.9).

Id-dispożizzjoni ta’ MPA tiddependi fuq diversi trasportaturi. Polipeptidi organiċi li jittrasportaw l- anjoni (OATPs - organic anion-transporting polypeptides) u proteina 2 assoċjata ma’ reżistenza għal ħafna mediċini (MRP2 - multidrug resistance-associated protein 2) huma involuti fid-dispożizzjoni ta’

MPA; isoformi ta’ OATP, MRP2 u proteina ta’ reżistenza għall-kanċer tas-sider (BCRP - breast cancer resistance protein) huma trasportaturi assoċjati mat-tneħħija biljari ta’ glucuronides. Proteina 1 ta’ reżistenza għal ħafna mediċini (MDR1 - multidrug resistance protein 1) hija kapaċi wkoll li tittrasporta MPA, iżda l-kontribut tagħha jidher li huwa limitat għall-proċess ta’ assorbiment. Fil- kliewi MPA u l-metaboliti tiegħu jinteraġixxu b’mod qawwi ma’ trasportaturi organiċi ta’ anjoni renali.

Fil-perijodu bikri ta’ wara t-trapjant (< 40 jum wara t-trapjant), pazjenti bi trapjanti tal-kliewi, tal-qalb u tal-fwied kellhom MPA AUCs medji bejn wieħed u ieħor 30% aktar baxxi u Cmax bejn wieħed u ieħor 40% aktar baxxa kkomparat mal-perijodu aktar tard wara t-trapjant (3-6 xhur wara t-trapjant).

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali

Fi stħarriġ fuq doża ewlenija (6 suġġetti/grupp), l-MPA AUC medju fil-plażma osservat f’suġġetti b’indeboliment kroniku tal-kliewi sever (rata tal-filtrazzjoni mill-glomeruli < 25 mL/min/1.73 m2) kienet 28 – 75% aktar għolja relattivament mal-medji osservati f’suġġetti normali u f’saħħithom jew suġġetti bi gradi anqas ta’ indeboliment tal-kliewi. Madankollu, il-MPAG AUC medju ta’ doża ewlenija kien minn 3-6 darbiet ogħla f’suġġetti b’indeboliment kroniku tal-kliewi sever milli f’suġġetti b’indeboliment tal-kliewi ħafif jew suġġetti normali u f’saħħithom, konsistenti mat-tneħħija mill- kliewi ta’ MPAG kif magħrufa. Dożaġġ multiplu ta’ mycophenolate mofetil f’pazjenti b’indeboliment kroniku tal-kliewi sever għadu ma giex mistħarreġ. L-ebda tagħrif ma jeżisti għal pazjenti bi trapjanti tal-qalb jew tal-fwied li jkollhom indeboliment kroniku tal-kliewi sever.

Pazjenti b’funzjoni mdewwma tal-graft

F’pazjenti b’funzjoni mdewwma tal-graft tal-kilwa wara t-trapjant, l-MPA AUC (0-12-il siegħa) medju kien komparabbli ma dak li jidher f’pazjenti wara t-trapjant li ma kellhomx dewmien fil- funzjoni tal-graft. L-MPAG AUC (0-12-il siegħa) medju tal-plażma kien 2-3 darbiet ogħla f’pazjenti wara t-trapjant li ma kellhomx dewmien fil-funzjoni tal-graft. Jista’ jkun hemm żieda għaddiena fil- frazzjoni ħielsa u fil-konċentrazzjoni tal-MPA fil-plażma f’pazjenti b’dewmien fil-funzjoni tal-graft tal-kilwa. Aġġustament fid-doża ta’ Myfenax ma jidhirx li huwa meħtieġ.

Indeboliment epatiku

F’voluntieri b’ċirrożi alkoħolika, proċessi ta’ glukorinazzjoni ta’ MPA epatiċi kienu relativament mhux effettwati minn mard epatiku parenkimali. Effetti ta’ mard epatiku fuq dan il-proċess probabbilment jiddependui fuq il-marda partikolari. Madankollu, mard epatiku bi ħsara prinċipalment biljarja bħal ma’ hija ċ-ċirrożi biljarja primarja, jista’ juri effett differenti.

Popolazzjoni pedjatrika

Parametri farmakokinetiċi kienu evalwati f’49 pazjenti pedjatriċi bi trapjant tal-kliewi (età minn 2 sa 18-il sena) li ngħataw 600 mg/m2 mycophenalate mofetil oralment darbtejn kuljum. Din id-doża kisbet valuri ta’ MPA AUC simili għal dawk li dehru f’pazjenti adulti bi trapjanti tal-kliewi li kienu qegħdin jingħataw mycophenolate mofetil f’doża ta’ 1 g BID fil-perijodi bikrin u dawk aktar tard ta’ wara t- trapjant. Valuri ta’ MPA AUC mifruxin fuq gruppi ta’ etajiet kienu simili fil-perijodi ta’ wara t- trapjant kemm bikrin u kemm tard.

Anzjani

L-imġieba farmakokinetika ta’ mycophenolate mofetil fl-anzjani (≥ 65 sena) ma ġietx formalment evalwata.

Pazjenti li jieħdu kontraċettivi orali

Il-farmakokinetiċi ta’ kontraċettivi orali ma kinux effettwati mill-għoti konkomitanti ta’ mycophenolate mofetil (ara wkoll sezzjoni 4.5). Studju dwar l-għoti konġunt ta’ mycophenolate mofetil (1 g BID) u kontraċettivi orali kkombinati li jkun fihom ethinylestradiol (0.02 mg sa 0.04 mg) u levonorgestrel (0.05 mg sa 0.15 mg), desogestrel (0.15 mg) jew gestodene (0.05 mg to 0.10 mg) magħmul fi 18-il mara li ma kellhomx trapjant (mhux qegħdin jieħdu immunosoppressanti oħrajn) fuq

3 ċiċkli menstruwali konsekuttivi ma wrew l-ebda influwenza klinikament relevanti ta’ mycophenolate mofetil fuq l-azzjoni ta’ trażżin tal-ovulazzjoni tal-kontraċettivi orali. Livelli fis-sirum tal-ormon lewtanizzanti (LH), ormon li jistimula l-follikuli (FSH) u progesterone ma kinux sinifikattivament effettwati.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

F’mudelli esperimentali, mycophenolate mofetil ma kienx tumuriġeniku. L-ogħla doża ttestjata fi stħarriġ fuq il-karċinogenetiċità fl-annimali rriżultat f’bejn wieħed u ieħor 2-3 darbiet l-esponiment sistemiku (AUC jew Cmax) osservat f’pazjenti bi trapjanti tal-kliewi f’doża klinika rakkomandata ta’ 2 g/kuljum u 1.3 – 2 darbiet l-esponimet sistemiku (AUC jew Cmax) osservat f’pazjenti bi trapjanti tal- qalb f’doża klinika rakkomandata ta’ 3 g/kuljum.

Żewġ assays fuq ġenotossicità (assaġġ in vitro f’limfoma tal-ġrieden u in vivo mikronuklejus test fil-mudullun tal-ġrieden) urew potenzjal ta’ mycophenolate mofetil li jikkawża aberrazzjonijiet. Dawn l-effetti jistgħu jiġu relatati mal-mod ta’ azzjoni farmakodinamika, i.e. impediment ta’ sintesi tan-nukleotidi f’ċelloli sensittivi. Testijiet in vitro oħrajn għall-ittestjar ta’ mutazzjoni fil-ġene ma wrewx attività ġenotossika.

Mycophenolate mofetil ma kellu l-ebda effett fuq il-fertilità ta’ firien irġiel f’dożi orali sa 20 mg/kg/ day. L-espożizzjoni sistemika f’din id-doża tirrappreżenta 2-3 darbiet l-espożizzjoni klinika fid-doża klinika rakkomandata ta’ 2 g/kuljum f’pazjenti bi trapjanti tal-kliewi u 1.3 – 2 darbiet l-espożizzjoni klinika fid-doża klinika rakkomandata ta’ 3 g/kuljum f’pazjenti bi trapjanti tal-qalb. Fi stħarriġ fuq il- fertilità u r-riproduzzjoni magħmul fuq firien nisa, dożi orali ta’ 4.5 mg/kg/day ikkaġunaw malformazzjonijiet (inklużi anoftalmja, agnatija u idrokefali) f’wild tal-ewwel ġenerazzjoni fl-assenza ta’ tossiċità materna. L-espożizzjoni sistemika f’din id-doża kienet bejn wieħed u ieħor ta’ 0.5 darbiet l-espożizzjoni klinika fid-doża klinika rakkomandata ta’ 2 g/kuljum għall-pazjenti bi trapjanti tal- kliewi u bejn wieħed u ieħor 0.3 darbiet l-espożizzjoni klinika fid-doża klinika rakkomandata ta’

3 g/kuljum f’pazjenti bi trapjanti tal-qalb. L-ebda effett fuq il-fertilità jew il-parametri riproduttivi ma kienu evidenti fl-ommijiet jew fil-ġenerazzjonijiet sussegwenti.

Fl-istudji teratoloġiċi fil-firien u fil-fniek, risorbiment tal-fetu u malformazzjonijiet seħħew fil-firien f’6 mg/kg/day (li jinkludu anoftalmja, agnatija u idrokefali) u fil-fniek f’90 mg/kg/day (li jinkludu anomaliji kardjovaskularu u tal-kliewi, bħal ma huma ektopia kordis u kliewi ektopiċi, u ftuq dijafragmatiku u umbilikali), fl-assenza ta’ tossicità materna. L-espożizzjoni sistemika f’dawn il-livelli hija bejn wieħed u ieħor ekwivalenti għal jew anqas minn 0.5 darbiet l-espożizzjoni klinika fid-doża klinikament rakkomandata ta’ 2 g/kuljum għall-pazjenti bi trapjanti tal-kliewi u bejn wieħed u ieħor

0.3 darbiet l-esponiżizzjoni klinika fid-doża klinika rakkomandata ta’ 3 g/kuljum f’pazjenti bi trapjanti tal-qalb (ara sezzjoni 4.6).

Is-sistemi ematopoetiċi u limfojdi kienu l-organi prinċipali effettwati fi stħarrig tossikoloġiku magħmul b’mycophenolate mofetil fuq il-firien, il-ġrieden, il-klieb u x-xadini. Dawn l-effetti seħħew f’livelli ta’ espożizzjoni sistemiċi li huma ekwivalenti għal jew għal anqas minn l-espożizzjoni klinika f’doża rakkomandata ta’ 2 g/kuljum għar-reċipjenti tat-trapjanti tal-kliewi. Effetti gastrointestinali kienu osservati fil-klieb f’livelli ta’ espożizzjoni sistemiċi ekwivalenti għal jew anqas minn l- espożizzjoni klinika fid-dożi rakkomandati. Effetti gastrointestinali u renali konsistenti ma’ deidrazzjoni kienu ukoll osservati fix-xadini fl-għola doża (livelli sistemiċi ta’ espozizzjoni ekwivalenti għal jew akbar minn l-espożizzjoni klinika). Il-profil tat-tossiċità mhux kliniku ta’ mycophenolate mofetil jidher li huwa konsistenti ma’ każijiet avversi osservati fi provi kliniċi fuq il- bniedem li issa jipprovdu tagħrif ta’ sigurtà li hija aktar ta’ rilevanza għall-populazzjoni tal-pazjenti (ara sezzjoni 4.8).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola

Microcrystalline cellulose

Povidone K-30

Magnesium stearate

Croscarmellose sodium

Kisi tal-pilloli

Hypromellose (HPMC 2910)

Titanium dioxide (E171)

Macrogol

Talc

Indigo carmine aluminium lake (E132)

Iron oxide black (E172)

Iron oxide red (E172)

6.2 Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura

tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti tal-folji trasparenti ta’ PVC/PVdC ta’ folji ta’ 50, 150 jew 50x1 pillola f’kull kartuna. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

L-Olanda

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/439/003 (50 pillola)

EU/1/07/439/004 (150 pillola)

EU/1/07/439/005 (50x1 pillola)

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 ta’ Frar 2008

Data tal-ewwel tiġdid: 19 Novembru 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati