Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nexavar (sorafenib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE05

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaNexavar
Kodiċi ATCL01XE05
Sustanzasorafenib
ManifatturBayer Pharma AG

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Nexavar 200 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 200 mg ta’ sorafenib (bħala tosylate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pilloli miksija b’rita, ħomor, tondi, ibbuzzati fuq iż-żewġ naħat, imnaqqxa bis-salib ta’ Bayer fuq naħa u "200" fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Karċinoma epatoċellulari

Nexavar huwa indikat għall-kura ta’ karċinoma epatoċellulari (ara sezzjoni 5.1).

Karċinoma taċ-ċellula renali

Nexavar huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti b’karċinoma avvanzata taċ-ċellola renali li kellhom falliment ta’ kura minn qabel ibbażata fuq interferon-alpha jew interleukin-2 jew li huma kkunsidrati bħala mhux tajbin biex jirċievu din it-terapija.

Karċinoma differenzjata tat-tirojde

Nexavar hu indikat għall-kura ta’ pazjenti b’karċinoma differenzjata tat-tirojde, progressiva, avanzata lokalment jew metastatika (papillari/follikulari/ċelluli ta’ Hürthle), refrattarja għal iodine radjuattiv.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura b’Nexavar għandha tiġi sorveljata minn tabib b’esperjenza fl-użu ta’ terapiji kontra l-kanċer.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ Nexavar fl-adulti hija 400 mg sorafenib (żewġ pilloli ta’ 200 mg) darbtejn kuljum (ekwivalenti għal doża totali ta’ kuljum ta’ 800 mg).

Il-kura għandha titkompla sakemm jibqa jiġi osservat benefiċċju kliniku jew sakemm ikun hemm tossiċità mhux aċċettabli.

Aġġustament fil-pożoloġija

L-immaniġġjar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati jista’ jinħtieġ waqfien temporanju jew tnaqqis fid- doża ta’ kura b’sorafenib.

Meta jkun hemm bżonn ta’ tnaqqis fid-doża, matul il-kura ta’ karċinoma epatoċellulari (HCC - hepatocellular carcinoma) u karċinoma avanzata taċ-ċelluli tal-kliewi (RCC - renal cell carcinoma), id-doża ta’ Nexavar għandha titnaqqas għal żewġ pilloli ta’ 200 mg sorafenib kuljum (ara

sezzjoni 4.4).

Meta jkun meħtieġ tnaqqis fid-doża matul il-kura ta’ karċinoma differenzjata tat-tirojde (DTC - differentiated thyroid carcinoma), id-doża ta’ Nexavar għandha titnaqqas għal 600 mg sorafenib kuljum f’dożi diviżi (żewġ pilloli ta’ 200 mg u pillola waħda ta’ 200 mg b’intervall ta’ tnax-il siegħa bejniethom).

Jekk ikun meħtieġ tnaqqis addizzjonali fid-doża, Nexavar jista’ jitnaqqas għal 400 mg sorafenib kuljum f’dożi diviżi (żewġ pilloli ta’ 200 mg b’intervall ta’ tnax-il siegħa bejniethom), u jekk meħtieġ jitnaqqas aktar għal pillola waħda ta’ 200 mg darba kuljum. Wara titjib ta’ reazzjonijiet avversi mhux ematoloġiċi, il-doża ta’ Nexavar tista’ tiżdied.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Nexavar fit-tfal u l-adoloxxenti b’età < 18-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Dejta mhux disponibbli.

Popolazzjoni anzjana

L-ebda aġġustament fid-doża ma hija neċessarja fl-anzjani (pazjenti b’età l’fuq minn 65 sena).

Indeboliment renali

L-ebda aġġustament fid-doża ma hija neċessarja f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif, moderat jew sever. L-ebda tagħrif ma huwa disponibbli f’pazjenti li jinħtieġu d-dijaliżi (ara sezzjoni 5.2).

Hija rrakkomandata sorveljanza tal-bilanċ ta’ fluwidu u elettroliti f’pazjenti li għandhom riskju ta’ funzjoni renali ħażina.

Indeboliment epatiku

L-ebda aġġustament fid-doża ma hija neċessarja f’pazjenti b’indeboliment epatiku Child Pugh A jew B (ħafif sa moderat). L-ebda tagħrif ma huwa disponibbli dwar pazjenti b’indeboliment epatiku Child Pugh C (sever) (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għall-użu orali.

Huwa rrakkomandat li sorafenib jingħata mingħajr ikel jew ma’ ikla li fiha ammont żgħir jew moderat ta’ xaħam. Jekk il-pazjent bi ħsiebu jieħu ikla li fiha ammont għoli ta’ xaħam, il-pilloli ta’ sorafenib għandhom jittieħdu tal-inqas siegħa qabel jew sagħtejn wara l-ikla. Il-pilloli għandhom jinbelgħu ma’ tazza ilma.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Tossiċitajiet dermatoloġiċi

Reazzjoni tal-ġilda fl-id u s-sieq (eritrodisasteżija palmari-plantari) u raxx jirrappreżentaw l-aktar reazzjonijiet avversi komuni tal-mediċina b’sorafenib. Raxx u reazzjoni tal-ġilda fl-id u s-sieq normalment huma CTC (Kriterji ta’ Tossiċità Komuni) ta’ Grad 1 u 2 u ġeneralment jidru waqt l- ewwel sitt ġimgħat tal-kura b’sorafenib. L-immaniġġjar ta’ tossiċitajiet dermatoloġiċi jista’ jinkludi terapiji topikali għas-serħan tas-sintomi, waqfien temporanju tal-kura u/jew modifikazzjoni tad-doża ta’ sorafenib, jew f’każijiet severi jew persistenti, twaqqif permanenti ta’ sorafenib (ara sezzjoni 4.8).

Ipertensjoni

Żjieda fl-inċidenza ta’ ipertensjoni arterjali kienet osservata f’pazjenti kkurati b’sorafenib. L- ipertensjoni ġeneralment kienet ħafifa għal moderata, seħħet fil-bidu tal-kors ta’ kura, u kienet tirrispondi għall-immaniġġjar b’terapija anti-ipertensiva stàndard. Il-pressjoni tad-demm għandha tiġi sorveljata b’mod regolari u jekk hemm bżonn, kkurata skond il-prattika medika stàndard. F’każ ta’ ipertensjoni severa jew persistent, jew kriżi ipertensiva minkejja l-istituzzjoni ta’ kura anti-ipertensiva, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif permanenti ta’ sorafenib (ara sezzjoni 4.8).

Emorraġijja

Żjieda fir-riskju ta’ fsada tista’ sseħħ wara amministrazzjoni ta’ sorafenib. Jekk xi episodju ta’ fsada jinħtieġ intervent mediku huwa rakkomandat li jiġi kkunsidrat twaqqif permanenti ta’ sorafenib (ara sezzjoni 4.8).

Iskemija u/jew infart tal-qalb

Fi studju randomised, ikkontrollat bil-plaċebo u double-blind (studju 1, ara sezzjoni 5.1), l-inċidenza ta’ episodji ta’ iskemija/infart tal-qalb li dehru waqt il-kura kienet għola fil-grupp ta’ sorafenib (4.9 %) meta mqabbel mal-grupp ta’ plaċebo (0.4 %). Fi studju 3 (ara sezzjoni 5.1), l-inċidenza ta’ episodji ta’ iskemija/infart tal-qalb li tfaċċaw bil-kura kienet 2.7 % fil-pazjenti b’sorafenib meta mqabbel ma’

1.3 % fil-grupp bil-plaċebo. Pazjenti b’mard instabbli ta’ l-arterja koronarja jew infart mijokardiku reċenti kienu esklużi minn dawn l-istudju. Twaqqif temporanju jew permanenti ta’ sorafenib għandu jiġi kkunsidrat f’pazjenti li żviluppaw iskemija u/jew infart tal-qalb (ara sezzjoni 4.8).

Titwil tal-intervall QT

Sorafenib intwera li jtawwal l-intervall QT/QTc (ara sezzjoni 5.1), u dan jista’ jwassal għal riskju akbar ta’ arritmiji ventrikulari. Uża sorafenib b’attenzjoni f’pazjenti li għandhom, jew jistgħu jiżviluppaw titwil ta’ QTc, bħal pazjenti b’sindrome konġenitali ta’ QT twil, pazjenti kkurati b’doża kumulattiva għolja ta’ terapija b’anthracycline, pazjenti li qed jieħdu ċertu mediċini kontra l-arritmija jew prodotti mediċinali oħra li jwasslu għal titwil f’QT, u dawk b’disturbi fl-elettroliti bħal ipokalimja, ipokalċimija, jew ipomanjesimja. Meta sorafenib jintuża f’dawn il-pazjenti, waqt il-kura għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ perjodiku b’elettrokardjogrammi u tal-elettroliti (manjesju, potassju, kalċju).

Perforazzjoni gastro-intestinali

Perforazzjoni gastro-intestinali hija avveniment mhux komuni u ġiet irrappurtata f’inqas minn 1% tal- pazjenti li qed jieħdu sorafenib. F’ċertu każijiet dan ma kienx assoċjat ma’ tumur intra-addominali apparenti. Kura b’sorafenib għanda titwaqqaf (ara sezzjoni 4.8).

Indeboliment epatiku

M’hemmx tagħrif disponibbli dwar pazjenti b’indeboliment epatiku Child Pugh C (sever). Minħabba li sorafenib jiġi eliminat prinċipalment mir-rotta epatika, l-espożizzjoni tista’ tiżdied f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Amministrazzjoni flimkien ma’ warfarin

Episodji infrekwenti ta’ fsada jew elevazzjonijiet fil-Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR) ġew irrappurtati f’xi pazjenti li qed jieħdu warfarin waqt terapija b’sorafenib. Pazjenti li qed jieħdu warfarin jew phenprocoumon fl-istess waqt għandhom jiġu sorveljati regolarment għal tibdil fil-ħin prothrombin, INR jew episodji ta’ fsada kliniċi (ara sezzjoni 4.5 u 4.8).

Kumplikazzjonijiet tal-fejqan tal-feriti

Ma sarux studji formali dwar l-effett ta’ sorafenib fuq il-fejqan tal-feriti. Waqfien temporanju ta’ terapija b’sorafenib huwa rakkomandat għal raġunijiet ta’ prekawzjoni f’pazjenti li se jkollhom proċeduri maġġuri kirurġiċi. Hemm esperjenza klinika limitata dwar il-waqt li għandha terġa tinbeda t- terapija wara intervent kirurġiku maġġur.Għalhekk, id-deċiżjoni li titkompla t-terapija b’sorafenib wara intervent kirurġiku maġġur għandha tiġi bbażata fuq il-ġudizzju kliniku ta’ fejqan adegwat tal- ferita.

Popolazzjoni anzjana

Każijiet ta’ falliment renali kienu rrappurtati. Sorveljanza tal-funzjoni renali għandha tiġi kkunsidrata.

Interazzjonijiet ma’ mediċina oħra

Kawtela hija rakkomandata meta sorafenib jiġi mogħti ma’ prodotti li huma metabolizzati/eliminati prinċipalment mir-rotot UGT1A1 (e.ż. irinotecan) jew UGT1A9 (ara sezzjoni 4.5).

Kawtela hija rakkomandata meta sorafenib jingħata flimkien ma’ docetaxel (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti flimkien ta’ neomycin jew antibijotiċi oħra li jikkawżaw disturbi maġġuri ekoloġiċi tal- mikroflora gastro-intestinali jista’ jwassal għal tnaqqis fil-bijodisponibiltà ta’ sorafenib (ara sezzjoni 4.5). Ir-riskju ta’ tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’ sorafenib fil-plażma għandu jiġi kkunsidrat qabel jinbeda kors ta’ kura b’antibijotiċi.

Kienet irrappurtata mortalità ogħla f’pazjenti b’karċinoma taċ-ċelluli skwamużi tal-pulmun ikkurati b’sorafenib flimkien ma’ kimoterapiji bbażati fuq platinum. F’żewġ provi randomised li nvestigaw pazjenti b’kanċer taċ-ċelluli mhux żgħar tal-pulmun fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’karċinoma taċ-ċelluli skwamużi kkurati b’sorafenib bħala kura addizzjonali ma’ paclitaxel/carboplatin, l-HR għal sopravivenza globali instab li kien 1.81 (95% CI 1.19; 2.74) u bħala kura addizzjonali ma’ gemcitabine/cisplatin kien ta’ 1.22 (95% CI 0.82; 1.80). Ma ddominat l-ebda kawża waħdanija ta’ mewt, iżda inċidenza ogħla ta’ insuffiċjenza respiratorja, emorraġiji u avvenimenti avversi infettivi kienu osservati f’pazjenti kkurati b’sorafenib bħala kura addizzjonali ma’ kimoterapiji bbażata fuq platinum.

Twissijiet speċifiċi għall-marda

Kanċer differenzjat tat-tirojde (DTC - differentiated thyroid cancer)

Qabel tinbeda il-kura, hu rakkomandat li t-tobba jevalwaw b’attenzjoni l-pronjosi tal-pazjent individwali b’konsiderazzjoni tad-daqs massimu tal-leżjonijiet (ara sezzjoni 5.1), sintomi relatati mal- marda (ara sezzjoni 5.1) u r-rata ta’ progressjoni.

L-immaniġġjar ta’ reazzjonijiet avversi tal-mediċina ssuspettati jista’ jkollu bżonn ta’ interruzzjoni temporanja jew tnaqqis fid-doża tat-terapija b’sorafenib. Fi studju 5 (ara sezzjoni 5.1), 37% tal- individwi diġà kellhom interruzzjoni tad-doża u 35% diġà kellhom tnaqqis fid-doża f’ċiklu 1 ta’ kura b’sorafenib.

It-tnaqqis fid-doża rnexxa biss parzjalment biex itaffi r-reazzjonijiet avversi. Għalhekk, hu rakkomandat li jsiru evalwazzjonijiet ripetuti tal-benefiċċju u r-riskju, filwaqt li jiġu kkunsidrati l- attività kontra t-tumur u t-tolleranza.

Emorraġija f’DTC

Minħabba r-riskju potenzjali ta’ ħruġ ta’ demm, infiltrazzjoni trakeali, tal-bronki, u esofagali għandha tiġi kkurata b’terapija lokalizzata qabel ma jingħata sorafenib f’pazjenti b’DTC.

Ipokalċemija f’DTC

Meta jintuża sorafenib f’pazjenti b’DTC, hu rakkomandat li jsir monitoraġġ mill-qrib tal-livell tal- calcium fid-demm. Fil-provi kliniċi, ipokalċemija kienet iktar frekwenti u iktar severa f’pazjenti b’DTC, speċjalment f’individwi bi storja medika ta’ ipoparatirojdiżmu, meta mqabbla ma’ pazjenti b’karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi jew tal-fwied. Ipokalċemija ta’ grad 3 u 4 seħħet f’6.8% u 3.4% tal- pazjenti kkurati b’sorafenib li kellhom DTC (ara sezzjoni 4.8). Ipokalċemija severa għandha tiġi kkoreġuta biex jiġu evitati komplikazzjonijiet bħal titwil tal-QT jew torsade de pointes (ara sezzjoni titwil tal-QT).

Trażżin ta’ TSH f’DTC

Fi studju 5 (ara sezzjoni 5.1), żidiet fil-livelli ta’ TSH għal iktar minn 0.5 mU/L ġew osservati f’pazjenti kkurati b’sorafenib. Meta jintuża sorafenib f’pazjenti b’DTC, hu rakkomandat monitoraġġ mill-qrib tal-livell ta’ TSH.

Karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi

Pazjenti f’Riskju Għoli, skont il-grupp pronjostiku MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), ma ġewx inklużi fl-istudju kliniku ta’ fażi III dwar karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi (ara studju 1 f’sezzjoni 5.1), u l-benefiċċju u r-riskju f’dawn il-pazjenti ma ġewx evalwati.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Indutturi ta’ enżimi metaboliċi

L-amministrazzjoni ta’ rifampicin għal 5 ijiem qabel amministrazzjoni ta’ doża waħda ta’ sorafenib wasslet għal tnaqqis medju ta’ 37 % fl-AUC ta’ sorafenib. Indutturi oħra ta’ l-attività ta’ CYP3A4 u/jew glukuronidazzjoni (e.ż. Hypericum perforatum magħruf ukoll bħala St. John’s wort, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, u dexamethasone) ukoll jistgħu jżidu l-metaboliżmu ta’ sorafenib u għalhekk inaqqsu l-konċetrazzjonijiet ta’ sorafenib.

Inibituri ta’ CYP3A4

Ketoconazole, inibitur potenti ta’ CYP3A4, mogħti darba kuljum għal 7 ijiem lill-volontiera rġiel f’saħħithom ma biddilx l-AUC medja ta’ doża waħda ta’ sorafenib ta’ 50 mg. Dan it-tagħrif jissuġġerixxi li nterazzjonijiet farmakokinetiċi kliniċi ta’ sorafenib ma’ inibituri ta’ CYP3A4 mhumiex probabbli.

Substrati ta’ CYP2B6, CYP2C8 u CYP2C9

In vitro sorafenib inibixxa CYP2B6, CYP2C8 u CYP2C9 b’qawwa simili. Madankollu, fi studji farmakokinetiċi kliniċi, l-għoti ta’ sorafenib 400 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ cyclophosphamide, substrat ta’ CYP2B6, jew paclitaxel, substrat ta’ CYP2C8, ma rriżultax f’inibizzjoni ta’ sinifikanza

klinika. Din id-dejta tissuġġerixxi li sorafenib fid-doża rrakkomandata ta’ 400 mg darbtejn kuljum jista’ ma jkunx inibitur in vivo ta’ CYP2B6 jew CYP2C8.

Barra dan, kura b’sorafenib flimkien ma’ warfarin, substrat ta’ CYP2C9, ma rriżultatx f’bidliet f’PT- INR medju meta mqabbel mal-plaċebo. Għalhekk, in vivo r-riskju ta’ inibizzjoni ta’ rilevanza klinika ta’ CYP2C9 minn sorafenib ukoll jista’ jkun mistenni li jkun baxx. Madankollu, pazjenti li qed jieħdu warfarin jew phenprocoumon għandu jkollhom l-INR tagħhom iċċekkjat b’mod regolari (ara sezzjoni 4.4).

Substrati ta’ CYP3A4, CYP2D6 u CYP2C19

L-għoti ta’ sorafenib flimkien ma’ midazolam, dextromethorphan jew omeprazole, li huma substrati għal ċitokromji CYP3A4, CYP2D6 u CYP2C19 rispettivament, ma biddilx l-espożizzjoni ta’ dawn is- sustanzi. Dan jindika li sorafenib la huwa inibitur u lanqas induttur ta’ dawn l-isożimi taċ-ċitokromju P450. Għalhekk, interazzjonijiet farmakokinetiċi kliniċi ta’ sorafenib ma’ substrati ta’ dawn l-isożimi mhumiex probabbli.

Substrati ta’ UGT1A1 u UGT1A9

In vitro, sorafenib inibixxa l-glukoronidazzjoni permezz ta’ UGT1A1 u UGT1A9. Ir-rilevanza klinika ta’ din is-sejba mhix magħrufa (ara isfel u sezzjoni 4.4).

Studji in vitro ta’ l-induzzjoni ta’ l-enżima CYP

L-attivitajiet ta’ CYP1A2 u CYP3A4 ma nbidlux wara kura ta’ epatoċiti umani kkultivati b’sorafenib. Dan jindika li sorafenib x’aktarx mhux induttur ta’ CYP1A2 u CYP3A4.

Substrati ta’ P-gp

In vitro, sorafenib intwera li jinibixxi l-ġarr tal-proteina p-glycoprotein (P-gp). Żjieda fil- konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ substrati ta’ P-gp bħal digoxin ma tistax tiġi eskluża b’kura flimkien ma’ sorafenib.

Taħlita ma’ sustanzi anti-neoplastiċi oħra

Fi studji kliniċi, sorafenib ingħata ma’ varjetà ta’ sustanzi anti-neoplastiċi fil-korsijiet ta’ dożaġġ li ġeneralment jiġu wżati, inkluż gemcitabine, cisplatin, oxaliplatin, paclitaxel, carboplatin, capecitabine, doxorubicin, irinotecan, docetaxel u cyclophosphamide. Sorafenib ma kellu l-ebda effett ta’ rilevanza klinika fuq il-farmakokinetika ta’ gemcitabine, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin jew cyclophosphamide.

Paclitaxel/carboplatin

oL-għoti ta’ paclitaxel (225 mg/m2) u carboplatin (AUC = 6) ma’ sorafenib (≤ 400 mg darbtejn kuljum), mogħti b’waqfien ta’ 3 ijiem fid-dożaġġ ta’ sorafenib (jumejn qabel u fil-ġurnata tal- għoti ta’ paclitaxel/carboplatin), ma wassal għall-ebda effett sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ paclitaxel.

oL-għoti ta’ paclitaxel (225 mg/m2, darba kull 3 ġimgħat) u carboplatin (AUC=6) flimkien ma’ sorafenib (400 mg darbtejn kuljum, mingħajr waqfien fid-dożaġġ ta’ sorafenib) wassal għal żjieda ta’ 47% fl-esponiment għal sorafenib, żjieda ta’ 29% fl-esponiment għal paclitaxel u żjieda ta’ 50% fl-esponiment għal 6-OH paclitaxel. Il-farmakokinetika ta’ carboplatin ma kienitx affetwata.

Din id-dejta tindika li m’hemmx bżonn ta’ aġġustamenti fid-doża meta paclitaxel u carboplatin jingħataw flimkien ma’ sorafenib b’waqfien ta’ 3 ijiem fid-dożaġġ ta’ sorafenib (jumejn qabel u fil- ġurnata tal-għoti ta’ paclitaxel/carboplatin). Is-sinifikanza klinika ta’ żjiediet fl-esponiment għal sorafenib u paclitaxel, mal-għoti flimkien ta’ sorafenib mingħajr waqfien fid-dożaġġ mhux magħrufa.

Capecitabine

L-għoti ta’ capecitabine (750-1050 mg/m2 darbtejn kuljum, Ġranet 1-14 kull 21 ġurnata) flimkien ma’ sorafenib (200 jew 400 mg darbtejn kuljum, għoti kontinwu u mhux imwaqqaf) ma wassal għall-ebda bidla sinifikanti fl-esponiment għal sorafenib, iżda wassal għal żjieda ta’ 15-50% fl-esponiment għal capecitabine u żjieda ta’ 0-52% fl-esponiment għal 5-FU. Is-sinifikanza klinika ta’ dawn iż-żjiediet żgħar sa modesti fl-esponiment għal capecitabine u 5-FU meta mogħtija flimkien ma’ sorafenib mhux magħrufa.

Doxorubicin/Irinotecan

Kura flimkien ma’ sorafenib wassal għal żjieda ta’ 21 % fl-AUC ta’ doxorubicin. Meta ingħata ma’ irinotecan, li l-metabolita attiv tiegħu SN-38 jiġi mmetabolizzat aktar mir-rotta UGT1A1, kien hemm żjieda ta’ 67 - 120 % fl-AUC ta’ SN-38 u żjieda ta’ 26 - 42 % fl-AUC ta’ irinotecan. Is-sinifikat kliniku ta’ dawn is-sejbiet mhux magħruf (ara sezzjoni 4.4).

Docetaxel

Docetaxel (75 jew 100 mg/m2 mogħti darba kull 21 ġurnata) meta jingħata flimkien ma’ sorafenib (200 mg darbtejn kuljum jew 400 mg darbtejn kuljum mogħtija fi Ġranet 2 sa 19 minn ċiklu ta’ 21- ġurnata b’pawża ta’ 3-ijiem fid-dożaġġ waqt l-għoti ta’ docetaxel) wassal għall-żjieda ta’ 36 - 80 % fl- AUC ta’ docetaxel AUC u żjieda ta’ 16 - 32 % f’Cmax ta’ docetaxel. Kawtela hija rrakkomandata meta sorafenib jingħata flimkien ma’ docetaxel (ara sezzjoni 4.4).

Taħlita ma’ sustanzi oħra

Neomycin

L-għoti flimkien ta’ neomycin, sustanza mhux sistemika kontra l-mikrobi wżata biex teqred flora gastro-intestinali, jinterferi mar-riċiklaġġ entero-epatiku ta’ sorafenib (ara sezzjoni 5.2, Metaboliżmu u Eliminazzjoni), u jwassal għal tnaqqis fl-espożizzjoni għal sorafenib. F’voluntiera b’saħħithom ikkurati b’kors ta’ 5 ijiem ta’ neomycin l-esponiment medju għal sorafenib naqas b’54%. L-effetti ta’ antibijotiċi oħra ma kienux studjati, iżda x’aktarx li jiddependu fuq l-abilità tagħhom li jinterferu ma’ mikro-organiżmi li għandhom attività ta’ glucuronidase.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ sorafenib f’nisa tqal. Studji fl-annimali urew effett tossiku fuq is- sistema riproduttiva inkluż malformazzjonijiet (ara sezzjoni 5.3). Fil-firien, sorafenib u l-metaboliti tiegħu intwerew li jgħaddu mill-plaċenta u sorafenib mistenni li jikkawża effetti ħżiena fuq il-fetu. Sorafenib m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief meta hemm bżonn speċifiku, wara konsiderazzjoni b’attenzjoni tal-bżonnijiet ta’ l-omm u r-riskji għall-fetu.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom juża kontraċettiv effettiv waqt il-kura.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk sorafenib jiġix eliminati fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Fl-annimali, sorafenib u/jew il-metaboliti tiegħu ġew eliminati fil-ħalib tas-sider. Minħabba li sorafenib jista’ jagħmel ħsara lit-tkabbir u l-iżvilupp tat-tarbija (ara sezzjoni 5.3), in-nisa m’għnadhomx ireddgħu waqt kura b’sorafenib.

Fertilità

Riżultati minn studji fuq l-annimali komplew jindikaw li sorafenib jista’ jtellef il-fertilità fl-irġiel u fin-nisa (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. M’hemmx evidenza li sorafenib jaffettwa l-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

L-aktar reazzjonijiet avversi serji importanti kienu infart/iskemija mijokardijaka, perforazzjoni gastro- intestinali, epatite ikkawżata mill-mediċina, emorraġija, u pressjoni għolja/kriżi ipertensiva.

L-aktar effetti avversi komuni kienu dijarrea, għeja, alopeċja, infezzjoni, reazzjoni tal-ġilda tal-id u s- sieq (li jikkorrespondi għas-sindromu ta’ eritrodisasteżija palmari-plantari f’MedDRA) u raxx.

Reazzjonijiet avversi rrappurtati fi provi kliniċi multipli jew minn użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq huma mniżżla f’tabella 1 isfel, skont is-sistema tal-klassifikazzjoni tal-organi (f’MedDRA) u l-frekwenza. Il- frekwenzi huma mniżżla bħala: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni

(≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (1/10,000 sa < 1/1,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid- dejta disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 1: Kull reazzjoni avversa rrappurtata f’pazjenti minn provi kliniċi multipli jew mill-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq

 

Sistema tal-

 

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

Mhux magħruf

 

 

 

klassifikazzjoni

 

 

 

 

 

 

 

tal-organi

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

infezzjoni

follikulite

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi tad-

 

limfopenja

lewkopenja

 

 

 

 

demm u tas-

 

 

newtropenja

 

 

 

 

sistema limfatika

 

 

anemija

 

 

 

 

 

 

 

tromboċitopenja

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

 

 

reazzjonijiet

anġjoedima

 

 

sistema immuni

 

 

 

ta’

 

 

 

 

 

 

 

ipersesittività

 

 

 

 

 

 

 

(inkluż

 

 

 

 

 

 

 

reazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

 

tal-ġilda u

 

 

 

 

 

 

 

urtikarja)

 

 

 

 

 

 

 

reazzjoni

 

 

 

 

 

 

 

anafilattika

 

 

 

Disturbi fis-

 

 

ipotirojdiżmu

ipertirojdiżmu

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

endokrinarja

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

anoressija

ipokalċimija

diżidratazzjoni

 

 

 

metaboliżmu u n-

 

ipofosfatimja

ipokalimja

 

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

iponatrimja

 

 

 

 

Disturbi

 

depressjoni

 

 

 

 

psikjatriċi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema tal-

 

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

Mhux magħruf

 

 

 

klassifikazzjoni

 

 

 

 

 

 

 

tal-organi

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

 

newropatija

lewkoenċelopa

 

enċefalopatija°

 

 

 

 

 

sistema nervuża

 

 

sensittività

tija posterjuri

 

 

 

 

 

 

periferali

riversibbli*

 

 

 

 

 

 

indeboliment fis-

 

 

 

 

 

 

 

sens tat-togħma

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

żanżin fil-

 

 

 

 

widnejn u fis-

 

 

widnejn

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

labirintika

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

insuffiċjenza tal-

 

titwil ta’ QT

 

 

 

 

 

qalb konġestiva*

 

 

 

 

 

 

 

iskemija u infart

 

 

 

 

 

 

 

mijokardijaku*

 

 

 

 

Disturbi

 

emorraġġija

fwawar

kriżi

 

 

 

vaskulari

 

(ink.

 

ipertensiva*

 

 

 

 

 

emorraġġija

 

 

 

 

 

 

 

gastro-

 

 

 

 

 

 

 

intestinali*,

 

 

 

 

 

 

 

fil-passaġġ

 

 

 

 

 

 

 

respiratorju*

 

 

 

 

 

 

 

u ċerebrali*)

 

 

 

 

 

 

 

ipertensjoni

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

rinoreja

avvenimenti

 

 

 

respiratorji,

 

 

disfonija

bħall-marda

 

 

 

toraċiċi u

 

 

 

ta’ l-interstizju

 

 

 

medjastinali

 

 

 

tal-pulmun*

 

 

 

 

 

 

 

(pulmonite,

 

 

 

 

 

 

 

pulmonite

 

 

 

 

 

 

 

kkawżata

 

 

 

 

 

 

 

minn

 

 

 

 

 

 

 

radjazzjoni,

 

 

 

 

 

 

 

tbatija

 

 

 

 

 

 

 

respiratorja

 

 

 

 

 

 

 

akuta eċċ.)

 

 

 

Disturbi gastro-

 

dijarrea

stomatitie (inkluż

pankrejatite

 

 

 

intestinali

 

tqalligħ

ħalq xott u

gastrite

 

 

 

 

 

rimettar

glossodinja)

perforazzjoni

 

 

 

 

 

stitikezza

dispepsja

gastro-

 

 

 

 

 

 

disfaġija

intestinali*

 

 

 

 

 

 

marda ta’ rifluss

 

 

 

 

 

 

 

gastroesofagali

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied

 

 

 

żjieda fil-

epatite

 

 

u fil-marrara

 

 

 

bilirubin u

kkawżata

 

 

 

 

 

 

suffejra,

mill-

 

 

 

 

 

 

koleċistite,

mediċina*

 

 

 

 

 

 

kolanġite

 

 

 

Sistema tal-

 

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

Mhux magħruf

 

 

 

klassifikazzjoni

 

 

 

 

 

 

 

tal-organi

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-gilda

 

ġilda xotta

keratoakantoma/

ekżema

dermatite

 

 

 

 

 

u fit-tessuti ta’

 

raxx

kanċer taċ-ċelluli

eritema

radiation

 

 

taħt il-gilda

 

alopeċja

skwamużi tal-

multiform

recall

 

 

 

 

reazzjoni tal-

ġilda dermatite li

 

sindrome

 

 

 

 

ġilda tal-id u

titqaxxar

 

Stevens-

 

 

 

 

s-sieq**

akne

 

Johnson

 

 

 

 

eritema

tqaxxir tal-ġilda

 

vaskulite

 

 

 

 

ħakk

iperkeratożi

 

lewkoċitoklas

 

 

 

 

 

 

 

tika

 

 

 

 

 

 

 

nekrolisi

 

 

 

 

 

 

 

tossika tal-

 

 

 

 

 

 

 

epidermide*

 

 

Disturbi

 

artralġja

mijalġja

 

rabdomijolisi

 

 

muskolu-

 

 

spażmi tal-

 

 

 

 

skeletriċi u tat-

 

 

muskoli

 

 

 

 

tessuti konnettivi

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

insuffiċjenza

 

sindrome

 

 

kliewi u fis-

 

 

renali

 

nefrotiku

 

 

sistema urinarja

 

 

proteina fl-

 

 

 

 

 

 

 

awrina

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

 

disfunzjoni

ginekomastja

 

 

 

sistema

 

 

erettili

 

 

 

 

riproduttiva u

 

 

 

 

 

 

 

tas-sider

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi generali

 

għeja

Astenja

 

 

 

 

u kondizzjonijiet

 

uġigħ (inkluż

marda bħall-

 

 

 

 

ta' mnejn

 

uġigħ fil-ħalq,

influwenza

 

 

 

 

jingħata

 

fl-addome, fl-

infjammazzjoni

 

 

 

 

 

 

għadam,

tal-mukuża

 

 

 

 

 

 

uġigħ tat-

 

 

 

 

 

 

 

tumur u uġigħ

 

 

 

 

 

 

 

ta’ ras)

 

 

 

 

 

 

 

deni

 

 

 

 

 

Investigazzjoniji

 

tnaqqis fil-piż

żjieda

żjieda

 

 

 

et

 

żjieda fl-

temporanja fit-

temporanja fl-

 

 

 

 

 

amylase

transaminases

alkaline

 

 

 

 

 

żjieda fil-

 

phosphatase

 

 

 

 

 

lipase

 

fid-demm

 

 

 

 

 

 

 

INR anormali,

 

 

 

 

 

 

 

livell anormali

 

 

 

 

 

 

 

ta’

 

 

 

 

 

 

 

prothrombin

 

 

*Reazzjonijiet avversi li jista’ jkollhom riżultat li jista’ jipperikola l-ħajja jew jikkawża l-mewt. Avvenimenti bħal dawn jseħħu bi frekwenza mhux komuni jew inqas minn hekk.

**Reazzjoni tal-ġilda tal-id u s-sieq tikkorrespondi għas-sindromu ta’ eritrodisasteżija palmari- plantari fil-MedDRA.

°Każijiet kienu irrappurtati fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Aktar tagħrif dwar reazzjonijiet avversi magħżula tal-mediċina

Insuffiċjenza tal-qalb konġestiva

Fi provi kliniċi sponsorjati mill-kumpanija, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva kienet irrapportata bħala avveniment avvers f’1.9% tal-pazjenti kkurati b’sorafenib (N= 2276). Fi studju 11213 (RCC) avvenimenti avversi konsistenti ma’ insuffiċjenza tal-qalb konġestiva kienu irrapportati f’1.7% ta’ dawk ikkurati b’sorafenib u f’0.7% li rċevew plaċebo. Fi studju 100554 (HCC), 0.99% ta’ dawk ikkurati b’sorafenib u 1.1% li rċevew plaċebo kienu rrapportati b’dawn l-avvenimenti.

Informazzjoni addizzjonali dwar popolazzjonijiet speċjali

Fil-provi kliniċi, ċerti reazzjonijiet avversi tal-mediċina bħal reazzjoni tal-ġilda tal-id u s-sieq, dijarea, alopeċja, tnaqqis fil-piż, pressjoni għolja, ipokalċemija, u keratoakantoma/karċinoma taċ-ċelluli skwamużi tal-ġilda seħħew bi frekwenza li kienet ogħla b’mod sostanzjali f’pazjenti b’karċinoma differenzjata tat-tirojde meta mqabbla ma’ pazjenti fl-istudji dwar karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi jew tal-fwied.

Anormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju f’pazjenti b’HCC (studju 3) u b’RCC (studju 1)

Żjieda fil-lipase u amylase kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna. L-elevazzjonijiet tal-lipase CTCAE ta’ Grad 3 jew 4 seħħew f’11 % u f’9 % tal-pazjenti fil-grupp ta’ sorafenib fi studji 1 (RCC) u f’studju 3 (HCC), rispettivament, meta mqabbla ma’ 7 % u ma’ 9 % tal-pazjenti fil-grupp tal-plaċebo. Elevazzjonijiet ta’ amylase CTCAE ta’ Grad 3 jew 4 ġew irrappurtati f’1 % u f’2 % tal-pazjenti fil- grupp b’sorafenib fi studju 1 u studju 3 rispettivament, meta mqabbla ma’ 3 % tal-pazjenti f’kull grupp plaċebo. Pakrejatite klinika kienet irrappurtata f’2 minn 451 pazjent kkurat b’sorafenib (CTCAE ta’ Grad 4) f’studju 1, 1 minn 297 tal-pazjenti kkurati b’sorafenib f’studju 3 (CTCAE ta’ Grad 2), u 1 minn 451 pazjent (CTCAE ta’ Grad 2) fil-grupp tal-plaċebo ta’ studju 1.

Ipofosfatimja kienet sejba tal-laboratorju komuni ħafna, osservata f’45 % u f’35 % tal-pazjenti kkurati b’sorafenib meta mqabbla ma’ 12 % u ma’ 11 % tal-pazjenti bil-plaċebo fi studju 1 u studju 3 rispettivament. Ipofosfatemija CTCAE ta’ Grad 3 (1 – 2 mg/dl) f’studju 1 seħhet fi 13 % tal-pazjenti kkurati b’sorafenib u 3 % tal-pazjenti fil-grupp tal-plaċebo, f’studju 3 11 % tal-pazjenti kkurati b’sorafenib u 2 % tal-pazjenti fil-grupp plaċebo. Ma kienx hemm każijiet ta’ ipofosfatemija CTCAE ta’ Grad 4 (< 1 mg/dl) rrappurtati jew fil-pazjenti b’sorafenib jew bil-plaċebo f’studju 1, u każ wieħed fil-grupp plaċebo f’studju 3. L-etjoloġija ta’ ipofosfatemija assoċjata ma’ sorafenib mhix magħrufa.

Anomaliji tal-laboratorju ta’ CTCAE ta’ Grad 3 jew 4 seħhew f’≥ 5 % tal-pazjenti kkurati b’sorafenib inkluż limfopenja u newtropenja.

Ipokalċimija kienet irrappurtata fi 12% u f’26.5% tal-pazjenti kkurati b’sorafenib meta mqabbel ma’ 7.5% u 14.8% tal-pazjenti fuq plaċebo fi studju 1 u studju 3, rispettivament. Il-biċċa l-kbira tar- rapporti ta’ ipokalċimija kienu ta’ grad baxx (CTCAE ta’ Grad 1 u 2). Ipokalċimija ta’ CTCAE ta’ grad 3 (6.0 – 7.0 mg/dL) seħħet f’1.1% u f’1.8% tal-pazjenti kkurati b’sorafenib u f’0.2% u f’1.1% tal- pazjenti fil-grupp tal-plaċebo, u ipokalċimija ta’ CTCAE ta’ grad 4 (< 6.0 mg/dL) seħħet f’1.1% u f’0.4% tal-pazjenti kkurati b’sorafenib u f’0.5% u f’0% tal-pazjenti fil-grupp tal-plaċebo fi studju 1 u 3, rispettivament. Il-etjoloġija ta’ ipokalċimija assoċjata ma’ sorafenib mhux magħrufa.

Fi studji 1 u 3 ġie osservat tnaqqis fil-livell ta’ potassium f’5.4 % u 9.5 % tal-pazjenti kkurati b’sorafenib meta mqabbel ma’ 0.7 % u 5.9 % tal-pazjenti kkurati bi plaċebo, rispettivament. Il-biċċa l- kbira tar-rapporti ta’ ipokalimja kienu ta’ grad baxx (CTCAE Grad 1). F’dawn l-istudji, ipokalimja ta’ CTCAE Grad 3 seħħet f’1.1 % u 0.4 % tal-pazjenti kkurati b’sorafenib u f’0.2 % u 0.7 % tal-pazjenti fil-grupp tal-plaċebo. Ma kien hemm l-ebda rapporti ta’ ipokalimja ta’ CTCAE grad 4.

Anormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju f’pazjenti b’DTC (studju 5)

Ipokalċemija ġiet irrappurtata f’35.7% tal-pazjenti kkurati b’sorafenib meta mqabbla ma’ 11.0% tal- pazjenti fuq plaċebo. Il-biċċa l-kbira tar-rapporti ta’ ipokalċemija kienu ta’ grad baxx. Ipokalċemija ta’

CTCAE grad 3 seħħet f’6.8% tal-pazjenti kkurati b’sorafenib u f’1.9% tal-pazjenti fil-grupp tal- plaċebo, u ipokalċemija ta’ CTCAE grad 4 seħħet fi 3.4% tal-pazjenti kkurati b’sorafenib u f’1.0% tal- pazjenti fil-grupp tal-plaċebo.

Anormalitajiet tal-laboratorju oħrajn li kienu klinikament rilevanti li ġew osservati fi studju 5 qed jintwerew f’tabella 2.

Tabella 2: Anormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju li żviluppaw mill-kura, irrappurtati f’pazjenti b’DTC (studju 5) fil-perjodu double blind

Parametru tal-laboratorju,

 

Sorafenib N=207

 

Plaċebo N=209

 

(f’% ta’ kampjuni

 

Il-Gradi

Grad

 

Grad

Il-Gradi

Grad 3*

 

Grad

investigati)

 

Kollha*

3*

 

4*

Kollha*

 

4*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemija

 

30.9

0.5

 

23.4

0.5

 

 

Tromboċitopenija

 

18.4

 

9.6

 

 

Newtropenija

 

19.8

0.5

 

0.5

 

 

Limfopenija

 

9.7

 

0.5

25.8

5.3

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipokalemija

 

17.9

1.9

 

2.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipofosfatemija**

 

19.3

12.6

 

2.4

 

1.4

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żieda fil-bilirubina

 

8.7

 

4.8

 

 

 

Żieda fl-ALT

 

58.9

3.4

 

1.0

24.4

 

 

 

Żieda fl-AST

 

53.6

1.0

 

1.0

14.8

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żieda fl-amylase

12.6

2.4

 

1.4

6.2

 

 

1.0

Żieda fil-lipase

11.1

2.4

 

2.9

0.5

 

 

* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), verżjoni 3.0 ** L-etjoloġija ta’ ipofosfatemija assoċjata ma’ sorafenib mhijiex magħrufa.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemmx kura speċifika għall-doża eċċessiva ta’ sorafenib. L-għola doża ta’ sorafenib studjata klinikament kienet 800 mg darbtejn kuljum. L-effetti avversi osservati f’din id-doża kienu primarjament dijarrea u episodji dermatoloġiċi. F’każ ta’ suspett ta’ doża eċċessiva sorafenib għandu jitwaqqaf u meta meħtieġ, għandha tinbeda kura ta’ support.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi, inibituri tal-proteina kinase, Kodiċi ATC: L01XE05

Sorafenib huwa inibitur ta’ multikinase li in vitro u in vivo wera kemm kwalitajiet anti-proliferattivi kif ukoll anti-anġjoġeniċi.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni u effetti farmakodinamiċi

Sorafenib huwa inibitur ta’ multikinase li in vitro jnaqqas il-proliferazzjoni taċ-ċelloli tat-tumur. Flimkien ma’ tnaqqis fl-anġjoġenesi tat-tumur, sorafenib jinibixxi t-tkabbir tat-tumur f’varjeta kbira ta’ tumori umani trapjantati fi ġrieden atimiċi. Sorafenib jinibixxi l-attività ta’ miri preżenti fiċ-ċellola tat-tumur (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, u FLT-3) u fil-vaskulatura tat-tumur (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, u PDGFR-ß). RAF kinases huma serine/threonine kinases, filwaqt li c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, u PDGFR-ß huma tyrosine kinases tar-riċettur.

Effikaċja klinika

L-effikaċja u s-sigurtà klinika ta’ sorafenib ġew studjati f’pazjenti b’karċinoma epatoċellulari (HCC), f’pazjenti b’karċinoma avvanzat taċ-ċellula renali (RCC) u f’pazjenti b’karċinoma differenzjata tat- tirojde (DTC).

Karċinoma epatoċellulari

Studju 3 (studju 100554) kien studju ta’ Fażi III, internazzjonali, b’ħafna ċentri, randomised, double blind u kkontrollat bil-plaċebo f’602 pazjent b’karċinoma epatoċellulari. Demografika u linja bażi tal- karatteristiċi tal-marda kienu komparabbli bejn il-grupp ta’ sorafenib u tal-plaċebo fir-rigward ta’ l- istat ECOG (stat 0: 54 % vs. 54 %; stat 1: 38 % vs. 39 %; stat 2: 8 % vs. 7 %), stadju TNM

(stadju I: < 1 % vs. < 1 %; stadju II: 10.4 % vs. 8.3 %; stadju III: 37.8 % vs. 43.6 %; stadju IV: 50.8 % vs. 46.9 %), u stadju BCLC (stadju B: 18.1 % vs. 16.8 %; stadju C: 81.6 % vs. 83.2 %;

stadju D: < 1 % vs. 0 %).

L-istudju twaqqaf wara li analiżi interim ippjanata ta’ OS kienet qabżet il-livell ta’ effikaċja speċifikat minn qabel. Din l-analiżi ta’ OS wriet vantaġġ statistikament sinifikanti għal sorafenib fuq plaċebo għal OS (HR: 0.69, p = 0.00058, ara tabella 3).

Hemm tagħrif limitat minn dan l-istudju f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied Child Pugh B u kien inkluż pażjent wieħed biss b’Child Pugh C.

Tabella 3: Riżultati ta’ effikaċja minn studju 3 (studju 100554) dwar karċinoma epatoċellulari

Parametru ta’

Sorafenib

Plaċebo

Valur P

HR

Effikaċja

(N=299)

(N=303)

 

(95% CI)

Sopravvivenza

46.3

34.4

0.00058*

0.69

Globali (OS) [medjan,

(40.9, 57.9)

(29.4, 39.4)

 

(0.55, 0.87)

ġimgħat (95% CI)]

 

 

 

 

Ħin sal-Progressjoni

24.0

12.3

0.000007

0.58

(TTP) [medjan,

(18.0, 30.0)

(11.7, 17.1)

 

(0.45, 0.74)

ġimgħat (95% CI)]**

 

 

 

 

CI=Intervall ta’ Kunfidenza, HR=Proporzjon ta’ Periklu (sorafenib fuq plaċebo)

*statistikament sinifikanti minħabba li l-valur p kien inqas mil-livell ta’ waqfien O’Brien Fleming speċifikat minn qabel ta’ 0.0077

** analiżi radjoloġika indipendenti

It-tieni studju internazzjonali, b’ħafna ċentri, randomised, double blind u kkontrollat bil-plaċebo ta’ Fażi III (Studju 4, 11849) ivvaluta l-benefiċċju kliniku ta’ sorafenib f’226 pazjent b’karċinoma epatoċellulari avvanzata. Dan l-istudju, li twettaq fiċ-Ċina, Koreja u Taiwan ikkonferma s-sejbiet ta’ Studju 3 rigward il-profil favorevoli tal-benefiċċju-riskju ta’ sorafenib (HR (OS): 0.68, p = 0.01414).

Fil-fatturi ta’ stratifikazzjoni speċifikati minn qabel (stat ECOG, preżenza jew nuqqas ta’ invażjoni vaskulari makroskopika u/jew firxa tat-tumur barra mill-fwied) ta’ l-Istudji 3 u 4, l-HR iffavorixxa b’mod konsistenti lil sorafenib fuq plaċebo. Analiżi esploratorja tas-sottogruppi tissuġġerixxi li pazjenti b’metastasi distanti fil-linja bażi kellhom effett inqas qawwi tal-kura.

Karċinoma taċ-ċellula renali

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ sorafenib fil-kura ta’ karċinoma avvanzata taċ-ċelloli renali (RCC) kienu nvestigati f’żewġ studji kliniċi:

Studju 1 (studju 11213) kien studju ta’ Fażi III, f’iktar minn sit wieħed, randomised, double blind u kkontrollat bil-plaċebo f’903 pazjent. Kienu nklużi biss pazjenti b’karċinoma taċ-ċelloli renali ċara u b’riskju MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) baxx u intermedju. Il-miri primarji kienu sopravivenza totali u sopravivenza bla progressjoni (PFS).

Madwar nofs il-pazjenti kellhom stat ta’ eżekuzzjoni ta’ ECOG ta’ 0, u nofs il-pazjenti kienu fil-grupp pronostiku b’riskju baxx skond MSKCC.

PFS kien evalwat skond kriterji RECIST minn reviżjoni radjoloġika indipendenti għamja. L-analiżi ta’ PFS kienet kondotta fuq 342 episodju f’769 pazjent. Il-PFS medjan kien 167 ġurnata għall-pazjenti randomized għal sorafenib meta mqabbla ma’ 84 ġurnata f’pazjenti bil-plaċebo (HR = 0.44;

95 % CI: 0.35 - 0.55; p < 0.000001). Eta’, grupp pronjostiku MSKCC, ECOG PS u terapija minn qabel ma affettwatx id-daqs ta’ l-effett tal-kura.

Analiżi fl-intervall (it-tieni analiżi fl-intervall) għas-sopravivenza totali kien kondott fuq 367 mewt f’903 pazjent. Il-valur nominali alfa għal dan l-analiżi kien 0.0094. Is-sopravivenza medjana kienet 19.3 xhur għall-pazjenti randomised għal sorafenib meta mqabbla ma’ 15.9 xhur għall-pazjenti fuq il- plaċebo (HR = 0.77; 95 % CI: 0.63 - 0.95; p = 0.015). Fiż-żmien ta’ dan l-analiżi, madwar 200 pazjent qalbu mill-grupp plaċebo għal sorafenib.

Studju 2 kien studju ta’ Fażi II b’waqfien fil-kura f’pazjenti b’tumuri malinni metastatiċi, inkluż RCC. Pazjenti b’marda stabbli fuq terapija b’sorafenib kienu randomised għall-plaċebo jew komplew it- terapija b’sorafenib. Sopravivenza bla progressjoni f’pazjenti b’RCC kienet sinifikatament itwal fil- grupp b’sorafenib (163 ġurnata) milli fil-ġrupp bil-plaċebo (41 ġurnata) (p = 0.0001, HR = 0.29).

Karċinoma differenzjata tat-tirojde (DTC)

Studju 5 (studju 14295) kienet prova ta’ Fażi III, internazzjonali, multiċentrika, randomised, double blind, ikkontrollata bi plaċebo, li saret fuq 417-il pazjent b’DTC avanzata lokalment jew metastatika, refrattarja għal iodine radjuattiv. Sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS - progression-free survival) kif evalwata minn evalwazzjoni radjoloġika indipendenti blinded bl-użu tal-kriterji RECIST kienet il-punt finali primarju tal-istudju. Punti finali sekondarji kienu jinkludu sopravivenza globali (OS - overall survival), ir-rata ta’ rispons tat-tumur u t-tul ta’ żmien ta’ rispons. Wara l-progressjoni, il-pazjenti kienu permessi jirċievu sorafenib open label.

Il-pazjenti ġew inklużi fl-istudju jekk kellhom progressjoni fi żmien 14-il xahar mir-reġistrazzjoni u kellhom DTC refrattarja għal iodine radjuattiv (RAI - radioactive iodine). DTC refrattarja għal RAI ġiet definita bħala li individwu jkollu leżjoni mingħajr assorbiment ta’ iodine fuq skan ta’ RAI, jew li

rċieva RAI kumulattiv ta’ ≥22.2 GBq, jew li jkollu progressjoni wara kura b’RAI fi żmien 16-il xahar mir-reġistrazzjoni jew wara żewġ kuri b’RAI b’intervall ta’ żmien ta’ 16-il xahar bejniethom.

Id-demografika fil-linja bażi u l-karatteristiċi tal-pazjenti kienu bbilanċjati tajjeb għaż-żewġ gruppi ta’ kura. Metastasi kienet preżenti fil-pulmun f’86%, fil-glandoli tal-limfa f’51% u fl-għadam f’27% tal- pazjenti. Il-medjan tal-attività kumulattiva ta’ iodine radjuattiv fornuta qabel ir-reġistrazzjoni kien ta’

madwar 14.8 GBq. Il-maġġoranza tal-pazjenti kellhom karċinoma papillari (56.8%), segwita minn karċinoma follikulari (25.4%) u karċinoma differenzjata b’mod batut (9.6%).

Iż-żmien medjan ta’ PFS kien ta’ 10.8 xhur fil-grupp ta’ sorafenib meta mqabbel ma’ 5.8 xhur fil- grupp tal-plaċebo (HR=0.587; Intervall ta’ kunfidenza (CI - Confidence Interval) ta’ 95%: 0.454, 0.758; one-sided p < 0.0001).

L-effett ta’ sorafenib fuq PFS kien konsistenti, indipendentement mir-reġjun ġeografiku, età ta’ iktar jew inqas minn 60 sena, sess, sottotip istoloġiku, u l-preżenza jew l-assenza ta’ metastasi fl-għadam.

F’analiżi globali tas-sopravivenza li twettaq 9 xhur wara li waqfet tinġabar id-dejta għall-analiżi finali tal-PFS ma kien hemm l-ebda differenza statistikament sinifikanti fis-sopravivenza globali bejn il- gruppi tal-kura (HR=0.884; CI ta’ 95%: 0.633, 1.236, valur p one-sided ta’ 0.236). OS medjan ma ntlaħaqx fil-grupp ta’ sorafenib u kien ta’ 36.5 xhur fil-grupp tal-plaċebo. Mija u sebgħa u ħamsin (75%) pazjent randomised għal plaċebo u 61 (30%) pazjent randomised għal sorafenib irċevew sorafenib open-label.

It-tul medjan tat-terapija fil-perjodu double-blind kien ta’ 46 ġimgħa (firxa 0.3-135) għal pazjenti li kienu qed jirċievu sorafenib, u 28 ġimgħa (firxa 1.7-132) għal pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo.

Ma ġie osservat l-ebda rispons sħiħ (CR - complete response) skont RECIST. Ir-rata ta’ rispons globali (CR + rispons parzjali (PR - partial response) għal kull evalwazzjoni radjoloġika indipendenti kienet ogħla fil-grupp ta’ sorafenib (24 pazjent, 12.2%) milli fil-grupp tal-plaċebo (pazjent wieħed, 0.5%), one-sided p< 0.0001. It-tul medjan tar-rispons kien ta’ 309 ijiem (CI ta’ 95%: 226,505 ijiem) f’pazjenti kkurati b’sorafenib li kellhom PR.

Analiżi post-hoc ta’ sottogrupp skont id-daqs massimu tat-tumur uriet effett tal-kura għal PFS favur sorafenib fuq il-plaċebo għal pazjenti b’daqs massimu tat-tumur ta’ 1.5 ċm jew ikbar (HR 0.54 (CI ta’ 95%: 0.41 - 0.71)) filwaqt li effett numerikament iktar baxx ġie rrappurtat f’pazjenti b’daqs massimu tat-tumur ta’ inqas minn 1.5 ċm (HR 0.87 (CI ta’ 95%: 0.40 - 1.89).

Analiżi post-hoc ta’ sottogrupp skont is-sintomi ta’ karċinoma tat-tirojde fil-linja bażi uriet effett tal- kura għal PFS favur sorafenib fuq il-plaċebo kemm għall-pazjenti sintomatiċi kif ukoll għal dawk mhux sintomatiċi. L-HR ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni kien ta’ 0.39 (CI ta’ 95%: 0.21 - 0.72) għall-pazjenti b’sintomi fil-linja bażi u ta’ 0.60 (CI ta’ 95%: 0.45 - 0.81) għall-pazjenti mingħajr sintomi fil-linja bażi.

Titwil tal-intervall QT

Fi studju farmakoloġiku kliniku, il-kejl ta’ QT/QTc kien iddokumentat f’31 pazjent fil-linja bażi (qabel il-kura) u wara l-kura. Wara ċiklu wieħed ta’ 28 jum ta’ kura, fil-ħin ta’ konċentrazzjoni massima ta’ sorafenib, QTcB kien imtawwal b’4 ± 19 msec u QTcF b’9 ± 18 msec, meta mqabbel ma’ kura bil-plaċebo fil-linja bażi. L-ebda individwu ma wera QTcB jew QTcF ta’ > 500 msec matul il- monitoraġġ ta’ ECG ta’ wara l-kura (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika, f’karċinoma tal-kliewi u tal-pelvi tal-kliewi (minbarra nefroblastoma, nefroblastomatożi, sarkoma taċ-ċellula ċara, nefroma meżoblastika, karċinoma tal- medulla tal-kliewi u tumur rabdojd tal-kliewi) u karċinoma tal-fwied u tal-kanal intra-epatiku tal-bili (minbarra epatoblastoma) u karċinoma differenzjata tat-tirojde (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment u distribuzzjoni

Wara amministrazzjoni ta’ pilloli sorafenib il-biodisponibiltà relattiva medja hija ta’ 38 - 49 % meta mqabbla ma’ soluzzjoni li tittieħed mill-ħalq. Il-biodisponibilità assoluta mhux magħrufa. Wara amministrazzjoni li tittieħed mill-ħalq, sorafenib jilħaq l-għola konċetrazzjonijiet fil-plażma wara madwar 3 sigħat. Meta ngħata flimkien ma’ ikla b’ħafna xaħam l-assorbiment ta’ sorafenib naqas bi 30 % meta mqabbel ma’ amministrazzjoni fi stat sajjem.

Il-valur medju ta’ Cmax u AUC żdiedu inqas minn proporzjalment b’dożi ta’ aktar minn 400 mg mogħtija darbtejn kuljum. It-twaħħil in vitro ta’ sorafenib ma’ proteini tal-plażma umana huwa 99.5 %.

Dożaġġ multiplu ta’ sorafenib għal 7 ijiem irriżulta f’akkumulazzjoni ta’ 2.5- sa 7-darbiet meta mqabbel ma’ għoti ta’ doża waħda. Konċetrazzjonijiet fil-plażma fi stat stabbli ta’ sorafenib intlaħqu f’7 ijiem, b’proporzjon ta’ konċetrazzjonijiet medju tal-quċċata u tal-punt l-aktar baxx ta’ inqas minn 2.

Il-konċentrazzjonijiet ta’ sorafenib fi stat fiss mogħti f’doża ta’ 400 mg darbtejn kuljum ġew evalwati f’pazjenti b’DTC, RCC u HCC. L-ogħla konċentrazzjoni medja ġiet osservata f’pazjenti b’DTC (madwar id-doppju ta’ dak osservat f’pazjenti b’RCC u b’HCC), għalkemm il-varjabilità kienet għolja għat-tipi kollha ta’ tumur. Ir-raġuni għaż-żieda fil-konċentrazzjoni f’pazjenti b’DTC mhijiex magħrufa.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni

Il-half-life ta’ eliminazzjoni ta’ sorafenib hija ta’ madwar 25 - 48 siegħa, Sorafenib huwa metabolizzat primarjament fil-fwied u jgħaddi minn metaboliżmu ossidattiv, medjat minn CYP 3A4, kif ukoll glukuronidazzjoni medjata minn UGT1A9. Konjugati ta’ Sorafenib jistgħu jinqasmu fl-apparat gastro- intestinali permezz ta’ l-attività ta’ glucuronidase tal-batterja, u dan jippermetti assorbiment mill-ġdid tas-sustanza attiva mhux konjugata. Intwera li l-għoti flimkien ta’ neomycin jinterferi ma’ dan il- proċess u jnaqqas il-bijodisponibiltà medja ta’ sorafenib b’54%.

Sorafenib jirrappreżenta madwar 70 - 85 % ta’ l-analiti preżenti fl-plażma fi stat stabbli. Ġew identifikati tmin metaboliti ta’ sorafenib, li ħamsa minnhom kienu osservatifil-plażma. Il-metabolita prinċipali ta’ sorafenib li qed jiċċirkola fil-plażma, pyridine N-oxide, juri potenza in vitro simili għal dik ta’ sorafenib. Dan il-metabolita jammonta għal madwar 9 - 16 % ta’ l-analiti li qed jiċċirkolaw fi stat stabbli.

Wara amministrazzjoni mill-ħalq ta’ doża ta’ 100 mg ta’ formulazzjoni ta’ soluzzjoni ta’ sorafenib, 96 % tad-doża kienet irkuprata f’14-il ġurnata, b’77 % tad-doża mneħħija fil-feċi, u 19 % tad-doża mneħħija fl-awrina bħala metaboliti ta’ glukuronidazzjoni .Sorafenib mhux mibdul, li jammonta għal 51 % tad-doża, instab fil-feċi iżda mhux fl-urina, u b’hekk jindika li tneħħijja biljari tas-sustanza attiva mhux mibdula tista’ tikkontribwixxi għall-eliminazzjoni ta’ sorafenib.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali

Analiżi ta’ tagħrif demografiku jissuġġerixxi li m’hemmx relazzjoni bejn il-farmakokinetika u l-età (sa 65 sena), sess jew piż tal-ġisem.

Popolazzjoni pedjatrika

Ma sarux studji biex jinvestigaw il-farmakokinetika ta’ sorafenib f’pazjenti pedjatriċi.

Rażża

Ma hemm l-ebda differenzi klinikament rilevanti fil-farmakokinetika bejn individwi Kawkasi u Asjatiċi.

Indeboliment renali

F’erba’ provi kliniċi ta’ Fażi I, l-espożizzjoni ta’ sorafenib fi stat stabbli kienet simili f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif jew moderat meta mqabbel ma’ espożizzjonijiet f’pazjenti b’funzjoni renali normali. M’hemmx tagħrif disponibbli dwar pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal- kreatinina < 30 ml/min). Fi studji kliniku farmakoloġiku (doża waħda ta’ 400 mg ta’ sorafenib), ma kienet osservata l-ebda relazzjoni bejn l-esponiment ta’ sorafenib u l-funzjoni renali f’individwi b’funzjoni renali normali, indeboliment renali ħafif, moderat jew sever. M’hemmx tagħrif f’pazjenti li jinħtieġ d-dijalisi.

Indeboliment epatiku

F’pazjenti b’karċinoma epatoċellolari (HCC) b’indeboliment epatiku Child-Pugh A jew B (ħafif sa moderat), il-valuri ta’ espożizzjoni kienu komparabbli u fil-firxa osservata f’pazjenti mingħajr indeboliment epatiku. Il-farmakokinetika (PK) ta’ sorafenib f’pazjenti b’Child-Pugh A jew B li m’għandhomx HCC kienet simili għal PK f’voluntiera b’saħħithom. M’hemmx tagħrif dwar pazjenti b’indeboliment epatiku Child-Pugh C (sever). Sorafenib jiġi mneħħi prinċipalment mill-fwied, u l- espożizzjoni tista’ tiżdied f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Il-profil ta’ sigurtà ta’ qabel l-użu kliniku ta’ sorafenib kien studjat fil-ġrieden, firien, klieb u fniek. Studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti wrew tibdil (deġenerazzjonijiet u riġenerazzjonijiet) f’bosta organi f’espożizzjonijiet inqas mill-espożizzjoni klinika antiċipata (ibbażat fuq paraguni ta’ AUC). Wara dożaġġ ripetut fi klieb żgħar u li qed jikbru, kienu osservati effetti fuq l-għadam u s-snien f’espożizzjonijiet inqas mill-espożizzjoni klinika. Il-bidliet ikkonsistew minn tħaxxin irregolari tal- platt tat-tkabbir femorali, ipoċellolarità tal-mudullun ta’ l-għadam ħdejn il-platt tat-tkabbir alterat u alterazzjonijiet fil-kompożizzjoni tad-dentin. Effetti simili ma kienux indotti fi klieb adulti.

Ġie kondott il-programm stàndard ta’ studji dwar il-ġenotossiċità, u riżultati pożittivi kienu miksuba bħala żjieda fl-aberrazzjonijiet strutturali fil-kromożomi f’analiżi taċ-ċelloli mammiferi in vitro (ovarju ta’ ħamster Ċiniż) għal klastoġeniċità fil-preżenza ta’ attivazzjoni metabolika. Sorafenib ma kienx ġenotossiku fit-test Ames jew fl-analiżi in vivo tal-mikronukleju tal-ġrieden. Intermedjarju wieħed fil-proċess ta’ manifattura, li huwa preżenti ukoll fis-sustanza attiva finali (< 0.15 %), kien pożittiv għall-mutaġenisi f’analiżi in vitro f’ċelloli tal-batterja (Ames test). Barra minn hekk, il-lott ta’ sorafenib ittestjat fil-batterija ġenotossika stàndard inkluda 0.34 % ta’ PAPE.

Ma sarux studji dwar il-karċinoġeniċità b’sorafenib.

Ma sarux studji speċifiċi b’sorafenib fl-annimali biex jivvalutaw l-effett fuq il-fertilità. Iżda, effett avvers fuq il-fertilità fl-irġiel u n-nisa huwa mistenni minħabba li studji ta’ doża ripetuta fl-annimali wrew tibdil fl-organi riproduttivi fl-irġiel u n-nisa f’espożizzjonijiet inqas mill-espożizzjoni klinika mistennija (ibbażat fuq l-AUC). Tibdiliet tipiċi ikkonsistew f’sinjali ta’ deġenerazzjoni u ritardazzjoni fit-testikoli, epididimi, prostata, u l-bużżieqa seminali tal-firien. Firien nisa wrew nekrożi ċentrali tal- corpora lutea u twaqqif fl-iżvilupp follikolari fl-ovarji. Klieb urew deġenerazzjoni tubolari fit-testikoli u oligospermja.

Sorafenib intwera li huwa embrijotossiku u teratoġeniku meta ingħata lill-firien u fniek f’espożizzjonijiet inqas mill-espożizzjoni klinika. Effetti osservati nkluduew tnaqqis fil-piżijiet tal- ġisem ta’ l-omm u tal-fetu, żjieda fin-numru ta’ risorbimenti tal-fetu u żjieda fin-numru ta’ malformazzjonijiet esterni u fil-vixxri.

Studji ta’ stima tar-Riskju Ambjentali wrew li sorafenib tosylate għandu l-potenzjal li jkun persistenti, bijoakkumulattiv u tossiku għall-ambjent. Informazzjoni dwar Stima tar-Riskju Ambjentali hi disponibbli fl-EPAR ta’ din il-mediċina (ara sezzjoni 6.6).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Croscarmellose sodium

Microcrystalline cellulose

Hypromellose

Sodium laurilsulfate

Magnesium stearate

Rita tal-pillola:

Hypromellose

Macrogol (3350)

Titanium dioxide (E 171)

Ferric oxide aħmar (E 172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

112-il pillola miksija b’rita (4 x 28) ġo folji trasparenti (PP/Aluminium).

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Dan il-prodott mediċinali jista’ jkollu riskju potenzjali għall-ambjent. Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Il-Ġermanja

8.NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/342/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni:19 ta’ Lulju 2006

Data tal-aħħar tiġdid: 21 ta’ Lulju 2011

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati