Nplate (romiplostim) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - B02BX04

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Nplate 250 mikrogramma trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni

Nplate 500 mikrogramma trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Nplate 250 mikrogramma trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni

Kull kunjett fih 250 µg ta’ romiplostim. Wara r-rikostituzzjoni, volum li jista’ jingħata ta’ 0.5 ml ta’ soluzzjoni fih 250 µg ta’ romiplostim (500 µg/ml). Spazju żejjed li jista’ jimtela huwa inkluż f’kull kunjett sabiex jiġi żgurat li tista’ tingħata 250 µg ta’ romiplostim.

Nplate 500 mikrogramma trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni

Kull kunjett fih 500 µg ta’ romiplostim. Wara r-rikostituzzjoni, volum ta’ 1 ml ta’ soluzzjoni li jista’ jingħata fih 500 µg ta’ romiplostim (500 µg/ml). Spazju żejjed li jista’ jimtela huwa inkluż f’kull kunjett sabiex jiġi żgurat li tista’ tingħata 500 µg ta’ romiplostim.

Romiplostim huwa prodott minn teknoloġija tat-tfassil tad-DNA f’Escherichia coli (E. coli).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni (trab għall-injezzjoni)

It-trab huwa abjad.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Nplate huwa indikat għall-pazjenti adulti b’purpura tromboċitopenika immuni (idjopatika) (ITP) kronika li ma rrispondewx għal kura oħra (eż. kortikosterojdi, immunoglobulini) (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tibqa’ taħt is-sorveljanza ta’ tabib li għandu esperjenza fil-kura ta’ mard ematoloġiku.

Pożoloġija

Nplate għandu jingħata darba fil-ġimgħa bħala injezzjoni taħt il-ġilda.

Doża tal-bidu

Id-doża tal-bidu ta’ romiplostim hija 1 µg/kg ibbażata fuq il-piż attwali tal-ġisem.

Kalkulu tad-doża

*Meta tiġi kkalkulata d-doża ta’ romiplostim, għandu dejjem jiġi wżat il-piż attwali tal-pazjent fil-bidu tal-kura. Aktar aġġustamenti fid-doża huma bbażati fuq bidliet fl-għadd tal-plejtlits biss u jsiru b’żidiet ta’ 1 µg/kg (ara t-tabella taħt).

Aġġustamenti fid-doża

Fil-bidu tal-kura, il-piż attwali tal-pazjent għandu jiġi wżat biex tikkalkula d-doża. Id-doża ta’ darba fil-ġimgħa ta’ romiplostim għandha tiġi miżjuda b’żjidiet ta’ 1 μg/kg sakemm il-pazjent jilħaq għadd ta’ plejtlits ta’ ≥ 50 x 109/l. L-għadd tal-plejtlits għandu jiġi stmat kull ġimgħa sakemm jintlaħaq għadd stabbli ta’ plejtlits (≥ 50 x 109/l għal mill-inqas 4 ġimgħat mingħajr aġġustament fid-doża). L-għadd tal-plejtlits għandu jkompli jiġi stmat kull xahar. Doża massima ta’ 10 μg/kg darba fil-ġimgħa m’għandiex tinqabeż.

Aġġusta d-doża kif ġej:

Minħabba rispons varjabbli tal-plejtlits bejn individwu u ieħor, f’xi pazjenti wara tnaqqis fid-doża jew waqfien tal-kura -lgħadd tal-plejtlets jista’ jonqos f’daqqa taħt 50 x 109/l. F’dawn -ilkażi, jekk klinikament xieraq, livellicut-off ogħla tal-għadd tal-plejtlits għal tnaqqis fid-doża (200 x 109/l) u interruzzjoni tal-kura (400 x 109/l) jistgħu jiġu kkunsidrati skont kif jiddeċiedi t-tabib.

Jekk fil-firxa ta’ dożaġġ irrakkomandata ma jkunx hemm rispons, jew ir-rispons ma jinżammx, wieħed għandu jipprova jagħraf il-fatturi li qed jikkawżaw dan (ara sezzjoni 4.4, telf ta’ rispons għal romiplostim).

Waqfien tal-kura

Kura b’romiplostim għandha titwaqqaf jekk l-għadd tal-plejtlits ma jiżdiedx għal-livell suffiċjenti biex tiġi evitata fsada’ klinikament importanti wara erba’ ġimgħat ta’ terapija b’romiplostim bl-ogħla doża ta’ 10 μg/kg darba fil-ġimgħa.

Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati klinikament kull tant żmien u t-tkomplija tal-kura għandha tiġi deċiża mit-tabib li qed jikkura fuq bażi individwali, u f'pazjenti li ma tneħħitilhomx il-milsa dan għandu jinkludi evalwazzjoni relatata mat-tneħħija tal-milsa. Id-dehra mill-ġdid ta’ tromboċitopenija hija probabbli mal-waqfien tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti anzjani (≥ 65 sena)

Ma kienet osservata l-ebda differenza globali fis-sigurtà jew l-effikaċja f’pazjenti b’età ta’

< 65 u ≥ 65 sena (ara sezzjoni 5.1). Għalkemm ibbażat fuq dan it-tagħrif l-ebda aġġustament fil-kors ta’ dożaġġ ma huwa meħtieġ għall-pazjenti aktar anzjani, attenzjoni hija rrakkomandata peress li s’issa hemm biss numru żgħir ta’ pazjenti anzjani inklużi fil-provi kliniċi.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Romiplostim fi tfal b’età inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhix disponibbli.

Pazjenti b’ indeboliment tal-fwied

Romiplostim m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment moderat sa sever tal-fwied (punteġġ Child- Pugh ≥ 7) sakemm il-benefiċċju mistenni ma jkunx ogħla mir-riskju identifikat ta’ trombożi fil-vini portali f’pazjenti bi tromboċitopenija assoċjata ma’ insuffiċjenza tal-fwied ikkurati b’agonisti ta’ thrombopoietin (TPO) (ara sezzjoni 4.4).

Jekk l-użu ta’ romiplostim huwa meqjus neċessarju, l-għadd ta’ plejtlits għandu jiġi ssorveljat mill- qrib biex jitnaqqas ir-riskju ta’ kumplikazzjonijiet tromboemboliċi.

Pazjenti b’ indeboliment tal-kliewi

Ma sarux provi kliniċi formali f’dawn il-popolazzjonijiet ta’ pazjenti. Nplate għandu jintuża b’attenzjoni f’dawn il-popolazzjonijiet.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu għal taħt il-ġilda.

Wara r-rikostituzzjoni tat-trab, Nplate soluzzjoni għall-injezzjoni jingħata taħt il-ġilda. Il-volum tal- injezzjoni jista’ jkun żgħir ħafna. Għandu jkun hemm kawtela waqt il-preparazzjoni ta’ Nplate fil- kalkolu tad-doża u r-rikostituzzjoni bil-volum korrett ta’ ilma għall-injezzjoni sterili. Għandha tittieħed attenzjoni speċjali biex jiġi żgurat li l-volum xieraq ta’ Nplate jinġibed mill-kunjett għall- għoti taħt il-ġilda – għandha tintuża siringa b’marki tal-kejl ta’ 0.01 ml.

Għal istruzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal- prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1 jew għall-proteini ġejjin minn E. coli.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Dehra mill-ġdid ta’ tromboċitopenija u fsada wara l-waqfien tal-kura

Tromboċitopenija x’aktarx li terġa’ sseħħ mal-waqfien tal-kura b’romiplostim. Hemm riskju miżjud ta’ fsada jekk kura b’romiplostim titwaqqaf fil-preżenza ta’ sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm jew kontra l-plejtlits. Mal-waqfien tal-kura b’romiplostim, il-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati mill-

viċin għal tnaqqis fl-għadd ta’ plejtlits u għandhom jiġu mmaniġġjati b’mod mediku biex tiġi evitata fsada. Huwa rrakkomandat li, jekk titwaqqaf il-kura b’romiplostim, terġa tinbeda kura ta’ ITP skont il- linji ġwida kurrenti tal-kura. Immaniġġjar mediku ieħor jista’ jinkludi waqfien ta’ sustanzi kontra l- koagulazzjoni tad-demm u/jew terapija kontra l-plejtlits, bdil ta’ l-antikoagulazzjoni, jew support bi plejtlits.

Żjieda fir-reticulin tal-mudullun tal-għadam

Żjieda fir-reticulin tal-mudullun tal-għadam huwa maħsub li hija riżultat ta’ l-istimulazzjoni tar- riċettur ta’ TPO li twassal għal żjieda fin-numru ta’ magakarjoċiti fil-mudullun tal-għadam li wara jista’ jeħles ċitokini. Żjieda fir-reticulin tista’ tkun issuġġerita minn bidliet morfoloġiċi fiċ-ċelluli periferali tad-demm u tista’ tinstab permezz ta’ bijopsija tal-mudullun. Għalhekk qabel u waqt kura b’romiplostim huwa rrakkomandat stħarriġ għall-anormalitajiet fil-morfoloġija taċ-ċelluli bl-użu ta’ smear tad-demm periferali u għadd komplet tad-demm (CBC). Ara sezzjoni 4.8 għall-informazzjoni dwar żjidiet fir-reticulin osservati fi provi kliniċi ta’ romiplostim.

Jekk fil-pazjenti jkunu osservati telf ta’ l-effikaċja u smear tad-demm periferali mhux normali, l-għoti ta’ romiplostim għandu jitwaqqaf, għandu jsir eżami fiżiku, u għandha tiġi kkunsidrata bijopsija tal- mudullun tal-għadam bi staining xieraq għal reticulin. Jekk disponibbli, din għandha titqabbel ma’ bijopsija tal-mudullun li saret qabel. Jekk fil-pazjenti l-effikaċja tibqa’ u tkun osservata smear tad- demm periferali mhux normali, it-tabib għandu jsegwi l-ġudizzju kliniku xieraq, inkluż konsiderazzjoni ta’ bijopsija tal-mudullun tal-għadam, u għandhom jerġgħu jiġu stmati r-riskju u l- benefiċċju ta’ romiplostim u l-għażla ta’ kura alternattiva ta’ ITP.

Komplikazzjonijiet trombotiċi/tromboemboliċi

Għadd ta’ plejtlits ’l fuq mill-firxa normali jfisser riskju għal komplikazzjonijiet trombotiċi/tromboemboliċi. L-inċidenza ta’ avvenimenti trombotiċi/tromboemboliċi osservata fi provi kliniċi kienet ta’ 6.0% b’romiplostim u ta’ 3.6% bil-plaċebo. Wieħed għandu joqgħod attent meta romiplostim jingħata lill-pazjenti b’fatturi ta’ riskju magħrufa għal tromboemboliżmu inkluż iżda mhux limitat għal fatturi ta’ riskju li jintirtu (eż. Fattur V Leiden) jew miksuba (eż. defiċjenza ta’ ATIII, sindrome antifosfolipidu), età avanzata, pazjenti b’perijodi twal ta’ immobilizzazzjoni, tumuri malinni, kontraċettivi u terapija ta’ sostituzzjoni tal-ormoni, kirurġija/trawma, ħxuna żejda u tipjip.

F’pazjenti b’mard kroniku tal-fwied li kienu qed jingħataw romiplostim kienu rrapportati każi ta’ avvenimenti tromboemboliċi (TEES), inklużi trombożi fil-vini portali. Romiplostim għandu jintuża b’attenzjoni f’dawn il-każi. Għandhom jiġu segwiti linji gwida dwar l-aġġustament tad-doża (ara sezzjoni 4.2).

Żbalji fl-Għoti tal-Mediċina

Żbalji fl-għotital-mediċina li jinkludu doża eċċessiva u doża baxxa kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jirċievu Nplate. Linji gwida tal-kalkulazzjoni tad-doża u tal-aġġustament tad-doża għandhom jiġu segwiti (ara sezzjoni 4.2).

Doża eċċessiva tista’ tirriżulta f’żieda eċċessiva fl-għadd tal-plejtlits assoċjata ma’ kumplikazzjonijiet trombotiċi/tromboemboliċi. Jekk l-għadd tal-plejtlits jiżdied b’mod eċċessiv, waqqaf Nplate u ssorvelja l-għadd tal-plejtlits. Erġa’ ibda l-kura b’Nplate skont ir-rakkomandazzjonijiet ta’ dożaġġ u tal-għoti. Doża baxxa tista’ twassal għal għadd ta’ plejtlits inqas minn dak mistenni u għall-possibbiltà ta’ fsada. L-għadd tal-plejtlits għandu jiġu ssorveljat f’pazjenti li qed jirċievu Nplate (ara

sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.9).

Progressjoni ta’ Sindromi Mijelodisplastiċi (MDS) eżistenti

Proporzjon ta’ benefiċċju/riskju pożittiv għal romiplostim huwa stabbilit biss għall-kura ta’ tromboċitopenija assoċjata ma’ ITP kronika u romiplostim m’għandux jintuża f’kundizzjonijiet kliniċi oħra assoċjati ma’ tromboċitopenija.

Studji fuq l-annimali wrew li romiplostin qasam il-plaċenta u żied l-għadd ta’ plejtlits tal-fetu. Fi studju fuq l-annimali wara l-implantazzjoni, kien hemm żieda ħafifa fil mortalita` ta’ frieħ fil-perijodu perinatali. (ara sezzjoni 5.3).

Romiplostim mhux irrakkomandat waqt it-tqala u f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li mhux qed jużaw kontraċezzjoni.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk romiplostim/metaboliti jitneħħewx mill-ħalib ta’ l-omm. Riskju għat-trabi tat- twelid/trabi ma jistax jiġi eskluż. Għandha tittieħed deċiżjoni jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew titwaqqafx/ma tintużax terapija b’romiplostim b’kunsiderazzjoni tal-benefiċċju tat-treddigħ għat- tarbija u l-benefiċċju tat-terapija għall-mara.

Fertilità

M’hemmx dejta disponibbli dwar il-fertilità.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Nplate għandu influwenza moderata fuq l-abilta li issuq u tħaddem xi magni. Fi provi kliniċi, xi pazjenti kellhom esperjenza ta’ episodji temporanji ta’ sturdament ta’ natura ħafifa sa moderata.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Ibbażat fuq analiżi tal-pazjenti adulti b’ITP li kollha ngħataw romiplostim f’4 provi kliniċi kkontrollati u 5 mhux ikkontrollati, l-inċidenza globali tar-reazzjonijiet avversi kollha għall-individwi kkurati b’romiplostim kienet 91.5% (248/271). It-tul medju ta’ espożizzjoni għal romiplostim f’din il- popolazzjoni fl-istudju kien 50 ġimgħa.

L-aktar reazzjonijiet avversi serji li jistgħu jseħħu waqt il-kura b’Nplate jinkludu: terġa tfiġġ it- tromboċitopenija u iddemma jitfaċċa demm taħt il-ġilda jew fl-imsaren etc. wara l-waqfien tal-kura, żieda fir-retikulin tal-mudullun, kumplikazzjonijiet trombotiċi / tromboemboliċi, żbalji terapewtiċi u l- progressjoni ta' MDS għal AML eżistenti. Ir-reazzjonijiet avversi komuni osservati jinkludu reazzjonijiet ta 'sensittività eċċessiva (li jinkludu każijiet ta' raxx, urtikarja u anġjoedema) u uġigħ ta' ras.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli) . F’kull sistema tal-klassifika tal-organi

MedDRA u sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont l-inċidenza tagħhom, bl-aktar komuni jitniżżlu l-ewwel.

** Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva inklużi każijiet ta’ raxx, urtikarja, u anġjoedima

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Barra dawn, ir-reazzjonijiet imniżżla taħt kienu meqjusa bħala relatati ma’ kura b’romiplostim.

Tromboċitosi

Ibbażat fuq analiżi tal-pazjenti adulti b’ITP kollha li ngħataw romiplostim f’4 provi kliniċi kkontrollati u 5 mhux ikkontrollati, kienu rrapporati 3 każi ta’ tromboċitosi, n = 271. Fl-ebda mit-3 individwi ma kien hemm effetti kliniċi rrapportati assoċjati ma’ l-għadd ta’ plejtlits elevat.

Tromboċitopenija wara waqfien tal-kura

Ibbażat fuq analiżi tal-pazjenti adulti b’ITP kollha li rċevew romiplostim f’4 provi kliniċi kkontrollati u 5 mhux ikkontrollati, ġew irrapportati 4 avvenimenti ta’ tromboċitopenija wara waqfien tal-kura,

n = 271 (ara sezzjoni 4.4).

Progressjoni ta’ Sindromi Myelodysplastiċi (MDS) eżistenti

Fi studju kkontrollat b’ plaċebo, irrandomiżat, f’ pazjenti ta’ MDS, trattament bi romiplostim kien imwaqqaf minn qabel minħabba żieda fin-numru ta’ każijiet tal-marda MDS li ipprogressaw għal AML u żieda transjenti ta’ċelloli blast f’pazjenti ittrattati b’ romiplostim meta ikkomparat ma’ placebo. Minn dawk il każijiet ta’ MDS li ipprogressaw għal AML, li kienu osservati, pazjenti bi klassifikazzjoni RAEB-1 ta’ MDS f’linja bazi kellhom aktar ċans li jkollhom progressjoni tal-marda għal AML (ara sezzjoni 4.4). Is-sopravivenza ġenerali hija simili għall-paċebo.

Żjieda fir-reticulin tal-mudullun

Fi provi kliniċi, kura b’romiplostim twaqqfet f’4 mill-271 pazjent minħabba depożizzjoni ta’ reticulin fil-mudullun tal-għadam. F’6 pazjenti oħra reticulin kien osservat wara bijopsija tal-mudullun (ara sezzjoni 4.4).

Immunoġeniċità

Fi provi kliniċi f’pazjenti adulti b’ITP kienu eżaminati għall-antikorpi għal romiplostim.

Filwaqt li 5.8% u 3.9% tal-individwi kienu pożittivi għall-iżvilupp ta’ antikorpi li jeħlu ma’ romiplostim u TPO rispettivament, żewġ individwi (0.4%) biss kienu pożittivi għall-antikorpi newtralizzanti għal romiplostim iżda dawn l-antikorpi ma rreaġixxewx ma’ TPO endoġenu. Iż-żewġ suġġetti kellhom test negattiv għall-antikorpi newtralizzanti għal romiplostim 4 xhur wara t-tmiem tad-dożaġġ. L-inċidenza ta’ antikorpi eżistenti minn qabel għal romiplostim u TPO kienet ta’ 8.0% u 5.4%, rispettivament.

Kif jista’jiġri bil-proteini terapewtiċi kollha, hemm potenzjal għall-immunoġeniċità. Jekk ikun hemm suspett ta’ formazzjoni ta’ antikorpi newtralizzanti, ikkunttattja lir-rappreżentant lokali tad-Detentur ta’ l-Awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-Suq (ara sezzjoni 6 tal-Fuljett ta’ Tagħrif) biex isir it-test ta’ l- antikorpi.

Rapportar ta’ reazzjonijiet avversi issuspettati

Rapportar ta’ reazzjonijiet avversi issuspettati wara awtorizazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Dan iħalli monitoraġġ kontinwu tal-bilanċċ benefiċju /riskju tal-prodott mediċinali. Professjonisti tas-saħħa huma mitluba li jirrapportaw xi reazzjonijiet avversi via is-sistema nazzjonali ta-rapportaġġ immnizla f’ Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ma dehru l-ebda effetti avversi f’firien li ngħataw doża waħda ta’ 1000 μg/kg jew f’xadini wara għoti ripetut ta’ romiplostim b’dożi ta’ 500 µg/kg (100 darba jew 50 darba d-doża massima klinika ta’

10 µg/kg, rispettivament).

F’każ ta’ doża eċċessiva, l-għadd ta’ plejtlits jista’ jiżdied b’mod eċċessiv u jwassal għall- komplikazzjonijiet trombotiċi/tromboemboliċi. Jekk l-għadd ta’ plejtlits jiżdied b’mod eċċessiv, waqqaf Nplate u ssorvelja l-għadd tal-plejtlits. Erġa’ ibda l-kura b’Nplate skont ir- rakkomandazzjonijiet ta’ dożaġġ u għoti (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi kontra l-emorraġija, Ħemostatiċi sistematiċi oħrajn. Kodiċi ATC: B02BX04

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Romiplostim huwa proteina Fc-peptide tal-irbit (peptibody) li jagħti sinjal u jattiva rotot ta’ traskrizzjoni ġewwa ċ-ċelluli permezz tar-riċettur ta’ TPO (magħruf ukoll bħala cMpl) biex iżidu l- produzzjoni tal-plejtlits. Il-moleukula peptibody hija magħmula minn unità ta’ immunoglobulin IgG1 Fc uman, b’kull sotto-unità ta’ katina waħda mwaħħla b’mod kovalenti ma’ C-terminus tal-katina ta’ peptide li fiha 2 unitajiet li jeħlu mar-riċettur ta’ TPO.

Romiplostim m’għandux omoloġija ta’ sekwenza ta’ aċidi amminiċi għal TPO endoġenu. Fi provi pre- kliniċi u kliniċi l-ebda antikorp kontra romiplostim ma rreaġixxa ma’ TPO endoġenu.

Effikaċja klinika u sigurtà

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ romiplostim kienu evalwati sa 3 snin ta’ kura kontinwa. Fi provi kliniċi, kura b’romiplostim wasslet għal żjieda dipendenti mid-doża fl-għadd tal-plejtlits. Il-ħin sabiex jintlaħaq l-effett massimu fuq l-għadd tal-plejtlits huwa ta’ madwar 10 sa 14-il ġurnata, u huwa indipendenti mid-doża. Wara doża waħda taħt il-ġilda ta’ 1 µg/kg sa 10 µg/kg ta’ romiplostim f’pazjenti b’ITP, l-ogħla għadd tal-plejtlits kien 1.3 sa 14.9 darbiet akbar mill-għadd tal-plejtlits fil- linja bażi fuq perijodu ta’ ġimagħtejn sa 3 ġimgħat u r-rispons kien ivarja fost il-pazjenti. L-għadd tal- plejtlits ta’ pazjenti b’ITP li rċevew 6 dożi darba fil-ġimgħa ta’ 1 µg/kg jew 3 µg/kg ta’ romiplostim kienu fil-firxa ta’ 50 sa 450 x 109/l għall-biċċa l-kbira tal-pazjenti. Mill-271 pazjent li rċevew romiplostim fil-provi kliniċi dwar ITP, 55 (20%) kellhom 65 sena jew aktar, u 27 (10%) kellhom

75 sena jew aktar. Ma kienet osservata l-ebda differenza globali fis-sigurtà jew l-effikaċja bejn pazjenti akbar u iżgħar fl-istudji kkontrollati bil-plaċebo.

Riżultati minn studji pivitali kkontrollati bil-plaċebo

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ romiplostim kienet evalwata f’żewġ studji double-blind ikkontrollati bil- plaċebo f’adulti b’ITP li kienu temmew għall-inqas kura waħda qabel ma daħlu fl-istudju u huma rappreżentattivi tal-firxa kollha ta’ pazjenti bħal dawn b’ITP.

Studju S1 (212) evalwa pazjenti li ma tneħħitilhomx il-milsa u li kellhom rispons mhux adegwat jew kienu intolleranti għal terapiji ta’ qabel. Meta daħlu fl-istudju l-pazjenti kienu ilhom dijanjostikati b’ITP għal madwar sentejn. Qabel daħlu fl-istudju l-pazjenti kellhom medjan ta’ 3 (firxa, 1 sa 7) trattamenti għall-ITP. Kura minn qabel kienet tinkludi kortikosterojdi (90% tal-pazjenti kollha), immunoglobulini (76%), rituximab (29%), terapiji ċitotossiċi (21%), danazol (11%), u azathioprine (5%). Meta daħlu fl-istudju l-pazjenti kellhom medjan ta’ l-għadd tal-plejtlits ta’ 19 x 109/l.

Studju S2 (105) evalwa pazjenti li kellhom tneħħija tal-milsa u komplew ikollhom tromboċitopenija. Meta daħlu fl-istudju l-pazjenti kienu ilhom dijanjostikati b’ITP għal madwar 8 snin . Qabel daħlu fl- istudju, barra minn tneħħija tal-milsa, l-pazjenti kellhom medjan ta’ 6 (firxa, 3 sa 10) trattamenti għall- ITP. Kura minn qabel kienet tinkludi kortikosterojdi (98% tal-pazjenti kollha), immunoglobulini (97%), rituximab (71%), danazol (37%), terapiji ċitotossiċi (68%), u azathioprine (24%). Meta daħlu fl-istudju l-pazjenti kellhom medjan ta’ l-għadd tal-plejtlits ta’ 14 x 109/l.

Iż-żewġ studji kienu ddisinjati b’mod simili. Il-pazjenti (≥ 18 sena) kienu randomizzati f’proporzjon ta’ 2:1 biex jingħataw doża tal-bidu ta’ romiplostim ta’ 1 µg/kg jew plaċebo. Il-pażjenti rċevew injezzjonijiet taħt il-ġilda darba fil-ġimgħa għal 24 ġimgħa. Id-dożi kienu aġġustati biex jistabilizzaw l-għadd tal-plejtlits (50 sa 200 x 109/l). Fiż-żewġ studji, l-effikaċja kienet determinata minn żjieda fil- proporzjon ta’ pazjenti li laħqu rispons tal-plejtlets dejjiemi. Il-medjan tad-doża medja ta’ kull ġimgħa għall-pazjenti li tneħħitilhom il-milsa kienet 3 µg/kg u għall-pazjenti li ma tneħħitilhomx il-milsa kienet 2 µg/kg.

Fiż-żewġ studji, proporzjon sinifikattivament ogħla ta’ pazjenti li rċevew romiplostim laħqu rispons tal-plejtlits li jdum, meta mqabbel ma’ pazjenti li rċevew plaċebo. Wara l-ewwel 4 ġimgħat ta’ studju romiplostim żamm l-għadd tal-plejtlits ≥ 50 x 109/l f’bejn 50% sa 70% tal-pazjenti waqt il-perijodu ta’ kura ta’ 6 xhur fl-istudji kkontrollati bil-plaċebo. Fil-grupp tal-plaċebo, 0% sa 7% tal-pazjenti kienu kapaċi jilħqu rispons ta’ l-għadd tal-plejtlits waqt is-6 xhur ta’ kura. Sommarju tal-miri mportanti ta’ l- effikaċja huwa miġbur hawn taħt.

Sommarju tar-riżultati importanti ta’ l-effikaċja mill-istudji kkontrollati bil-plaċebo

a Rispons tal-plejtlits li jdum kien definit bħala għadd tal-plejtlits ta’ kull ġimgħa ta’ ≥ 50 x 109/l għal

6 darbiet jew aktar għall-ġimgħat ta’ studju 18-25 fin-nuqqas ta’ terapiji ta’ salvataġġ f’xi ħin waqt il- perijodu ta’ kura.

b Rispons globali tal-plejtlits huwa definit bħala li jintlaħaq rispons tal-plejtlits li jdum jew temporanju. Rispons temporanju tal-plejtlits kien definit bħala għadd tal-plejtlits ta’ kull ġimgħa ta’ ≥ 50 x 109/l għal 4 darbiet jew aktar waqt ġimgħat 2-25 ta’ l-istudju iżda mingħajr rispons tal-plejtlits li jdum. Il- pazjent jista’ ma jkollux rispons kull ġimgħa fi 8 ġimgħat wara li jirċievi xi prodotti mediċinali ta’ salvataġġ.

c Numru ta’ ġimgħat b’rispons tal-plejtlits huwa definit bħala n-numru ta’ ġimgħat b’għadd tal-plejtlits ta’ ≥ 50 x 109/l waqt ġimgħat 2-25 ta’ l-istudju. Il-pazjent jista’ ma jkollux rispons kull ġimgħa fi

8 ġimgħat wara li jirċievi xi prodotti mediċinali ta’ salvataġġ.

d Terapiji ta’ salvataġġ huma definiti bħala kull terapija mogħtija biex tgħolli l-għadd tal-plejtlits. Pazjenti li kellhom bżonn prodotti mediċinali ta' salvataġġ ma kienux ikkunsidrati għar-rispons tal- plejtlits li jibqa’. Terapiji ta’ salvataġġ permessi fl-istudju kienu IVIG, trasfużjonijiet tal-plejtlits, immunoglobulin anti-D, u kortikosterojdi.

e Doża stabbli hija definita bħala d-doża miżmuma f’ ± 1 µg/kg waqt l-aħħar 8 ġimgħat ta’ kura.

Riżultati tal-istudji mqabbla mal-istandard ta’ kura (SOC, standard of care) f’pazjenti li ma tneħħitilhomx il-milsa

Studju S3 (131) kienet prova każwali ta’ 52 ġimgħa randomizzata u b’tikketta tingħaraf (open-label) f’individwi li rċevew romiplostim jew trattament ta’ standard ta’ kura mediku (SOC). Dan l-istudju evalwa pazjenti li ma tneħħitilhomx il-milsa b’ITP u għadd ta’ plejtlits ta’ < 50 x 109/l. Romiplostim ingħata lil 157 individwu b’injezzjoni taħt il-ġilda (SC, subcutaneous) darba fil-ġimgħa b’doża tal- bidu ta’ 3 µg/kg, u din kienet aġġustata matul l-istudju fuq firxa ta’ 1-10 µg/kg sabiex l-għadd ta’ plejtlits jinżamm bejn 50 u 200 x 109/l, 77 individwu rċevew trattament SOC skont il-prattika istituzzjonali jew il-linji gwida terapewtiċi standard.

Ir-rata ta’ inċidenza globali ta’ individwi li tneħħitilhom il-milsa kienet 8.9% (14 minn 157 individwu) fil-grupp b’romiplostim meta mqabbla ma’ 36.4% (28 minn 77 individwu) fil-grupp b’SOC, bi proporzjon ta’ probabbiltà (romiplostim vs SOC) ta’ 0.17 (95% CI: 0.08, 0.35).

L-inċidenza globali ta’ individwi li fihom ma rnexxiex it-trattament kienet ta’ 11.5% (18 minn 157 individwu) fil-grupp b’romiplostim imqabbla ma’ 29.9% (23 minn 77 individwu) fil-grupp b’SOC, bi proporzjon ta’ probabbiltà (romiplostim vs SOC) ta’ 0.31 (95% CI: 0.15, 0.61).

Mill-157 individwu magħżula b’mod każwali għall-grupp b’romiplostim, tlieta ma ngħatawx romiplostim. Fost il-154 individwu li ngħataw romiplostim, l-esponiment medjan totali għal romiplostim kien ta’ 52.0 ġimgħa fuq firxa minn 2 sa 53 ġimgħa. Id-doża fil-ġimgħa użata l-aktar frekwentement kienet bejn 3-5 µg/kg (25-75 perċentwal rispettivament; medjan ta’ 3 µg/kg).

Mis-77 individwu magħżula każwalment għall-grupp b’SOC, żewġ individwi ma ngħatawx kwalunkwe SOC. Fost il-75 individwu li ngħataw mill-inqas doża waħda ta’ SOC, l-esponiment medjan totali għal SOC kien ta’ 51 ġimgħa fuq firxa minn 0.4 sa 52 ġimgħa.

Tnaqqis fit-terapiji mediċi ta’ ITP permessi flimkien

Fiż-żewġ studji double-blind u kkontrollati bil-plaċebo, il-pazjenti li diġà kienu qed jirċievu terapiji mediċinali ta’ ITP fi programm kostanti ta’ dożaġġ tħallew jibqgħu jirċievu dawn it-trattamenti mediċinali matul l-istudju (kortikosterojdi, danazol u/jew azathioprine). Fil-bidu ta’ l-istudju, wieħed u għoxrin pazjent li ma tneħħitilhomx il-milsa u 18 li tneħħitilhom il-milsa rċevew trattamenti mediċinali ta’ ITP waqt l-istudju (primarjament kortikosterojdi). Il-pazjenti kollha (100%) li tneħħitilhom il-milsa li kienu qed jirċievu romiplostim kienu kapaċi jnaqqsu d-doża b’aktar minn 25% jew iwaqqfu it-terapiji mediċinali ta’ ITP fl-istess waqt sat-tmiem tal-perijodu ta’ kura meta mqabbel ma’ 17% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo. Tlieta u sebgħin fil-mija tal-pazjenti li ma tneħħitilhomx il- milsa li kienu qed jirċievu romiplostim kienu kapaċi jnaqqsu d-doża b’aktar minn 25% jew iwaqqfu it- terapiji mediċinali ta’ ITP fl-istess waqt sat-tmiem ta’ l-istudju meta mqabbel ma’ 50% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo (ara sezzjoni 4.5).

Avvenimenti ta’ fsada

Tul il-programm kliniku kollu ta’ ITP kienet osservata relazzjoni inversa bejn l-avvenimenti ta’ fsada u l-għadd tal-plejtlits. L-avvenimenti ta’ fsada ta’ sinifikanza klinika (≥ grad 3) kollha seħħew meta l- għadd tal-plejtlits kien ta’ < 30 x 109/l. L-avvenimenti ta’ fsada kollha ta’ ≥ grad 2 seħħew b’għadd tal-plejtlits ta’ < 50 x 109/l. Ma kienet osservata l-ebda differenza statistikament sinifikanti fl- inċidenza globali ta’ avvenimenti ta’ fsada bejn pazjenti kkurati b’Nplate u dawk bil-plaċebo.

Fiż-żewġ studji kkontrollati bil-plaċebo, 9 pazjenti rrapurtawavveniment ta’ fsada li kien ikkunsidrat serju (5 [6.0%] b’romiplostim, 4 [9.8%] bi plaċebo; Proporzjon ta’ Probabbiltà [romiplostim/plaċebo] = 0.59; 95% CI = (0.15, 2.31)). Avvenimenti ta’ fsada li kienu ta’ grad 2 jew aktar kienu rrappurtati minn 15% tal-pazjenti kkurati b’romiplostim u minn 34% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo (Proporzjon ta’ Probabbiltà; [romiplostim/plaċebo] = 0.35; 95% CI = (0.14, 0.85)).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligi li jiġu ppresentati riżultati tal-istudji b’Nplate f'wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta' tromboċitopenja immunitarja (purpura tromboċitopenika idjopatika) (ara sezzjoni 4.2 għall-informazzjoni fuq l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ romiplostim involviet dispożizzjoni medjata għat-targit, li preżumibbilment hija medjata minn riċetturi ta’ TPO fuq plejtlits u ċelluli oħra ta’ nisel trombopoetiku bħal megakarjoċiti.

Assorbiment

Wara għoti taħt il-ġilda ta’ 3 μg/kg sa 15 μg/kg ta’ romiplostim, il-livelli massimi ta’ romiplostim fis- serum f’pazjenti b’ITP intlaħqu wara 7- 50 siegħa (medjan 14-il siegħa). Il-konċentrazzjonijiet fis-

serum varjaw fost il-pazjenti u ma kkorrelawx mad-doża mogħtija. Livelli ta’ romiplostim fis-serum jidhru li huma relatati b’mod invers ma’ l-għadd tal-plejtlits.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni ta’ romiplostim mogħti ġol-vini naqas b’mod mhux lineari minn 122, 78.8, għal 48.2 ml/kg b’dożi ġol-vini ta’ 0.3, 1.0 u 10 μg/kg, rispettivament, f’individwi b’saħħithom. Dan it-tnaqqis mhux lineari fil-volum ta’ distribuzzjoni, huwa konsistenti mat-twaħħil ta’ romiplostim medjat mit-targit (megakarjoċiti u plejtlit), li jista’ jkun saturat fl-ogħla dożi mogħtija.

Eliminazzjoni

Il-half-life ta’ l-eliminazzjoni ta’ romiplostim f’pazjenti b’ITP varja minn ġurnata sa 34 ġurnata (medjan, 3.5 jiem). L-eliminazzjoni ta’ romiplostim mis-serum hija dipendenti parzjalment fuq ir- riċettur ta’ TPO fuq il-plejtlits. Bħala riżulat tad-doża mogħtija, pazjenti b’għadd tal-plejtlits għoli huma assoċjati ma’ konċentrazzjonijiet baxxi fis-serum u viċi versa. Fi prova klinika oħra dwar ITP, ma kienet osservata l-ebda akkumulazzjoni fil-konċentrazzjonijiet fis-serum wara 6 dożi ta’ kull ġimgħa ta’ romiplostim (3 μg/kg).

Popolazzjonijiet speċjali

Il-farmakokinetika ta’ romiplostim f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi u tal-fwied ma ġietx investigata. Il-farmakokinetika ta’ romiplostim tidher li mhix affettwata minn età, piż u sess b’mod klinikament sinifikanti.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Saru studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti ta’ romiplostim f’firien għal 4 ġimgħat u fix-xadini għal tul sa 6 xhur. Ġeneralment, l-effetti osservati waqt dawn l-istudji kienu relatati ma’ l-attività trombopoetika ta’ romiplostim u kienu simili irrispettivament mit-tul ta' l-istudju. Reazzjonijiet fis-sit ta’ l-injezzjoni wkoll kienu relatati ma’ l-għoti ta’ romiplostim. Majelofibrożi kienet osservata fil- mudullun tal-għadam ta’ firien fil-livelli kollha ta’ dożi ittestjati. F’dawn l-istudji, majelofibrożi ma kienetx osservata fl-annimali wara perijodu ta’ rkupru ta’ wara l-kura ta’ 4 ġimgħat, jiġifieri dan jindika li l-effett huwa riversibbli.

Fi studji ta’ xahar dwar l-effett tossiku fil-firien u xadini, kien osservat tnaqqis ħafif fl-għadd ta’ ċelluli ħomor tad-demm, fl-ematokrit u fl-emoglobina. Kien hemm ukoll effett stimulanti fuq il- produzzjoni tal-lewkoċiti, peress li fid-demm fil-periferiji l-għadd ta’ newtrofili, limfoċiti, monoċiti u esinofili kien kemxejn miżjud. Fl-istudju kroniku fuq perijodu itwal fix-xadini, ma kien hemm l-ebda effett fuq ir-razez eritrojdi u lewkoċitiċi meta romiplostim ingħata għal 6 xhur fejn l-għoti ta’ romiplostim tnaqqas minn tliet darbiet fil-ġimgħa għal darba fil-ġimgħa. Barra minn hekk, fl-istudji bażiċi ta’ fażi 3, romiplostim ma kellux effett fuq ir-razez ta’ ċelluli ħomor tad-demm u ċelluli bojod tad-demm meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati bil-plaċebo.

Minħabba l-formazzjoni ta’ antikorpi newtralizzanti l-effetti farmakodinamiċi ta’ romiplostim fil- firien ħafna drabi kienu qed jonqsu meta jingħata għal tul ta’ żmien. Studji tossikokinetiċi ma wrew l- ebda interazzjoni ta’ l-antikorpi bil-konċentrazzjonijiet imkejla. Għalkemm dożi għolja kienu ttestjati fuq l-annimali, minħabba d-differenzi bejn l-ispeċi tal-laboratorju u l-bnedmin rigward is-sensittività għall-effett farmakodinamiku ta’ romiplostim u l-effett ta' antikorpi newtralizzanti, marġini ta’ sigurtà ma jistgħux jiġu stmati b’mod ċert.

Karċinoġenesi

Il-potenzjal karċinoġeniku ta’ romiplostim ma ġiex evalwat. Għalhekk, ir-riskju ta’ potenzjal karċinoġeniku ta’ romiplostim fil-bnedmin jibqa’ mhux magħruf.

Effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva

Fl-istudji kollha ta’ l-iżvilupp kienu ffurmati antikorpi newtralizzanti li setgħu jinibixxu l-effetti ta’ romiplostim. Fi studji dwar l-iżvilupp ta’ l-embrijo-fetu fil-ġrieden u l-firien, tnaqqis fil-piż tal-ġisem ta’ l-omm kien osservat biss fil-ġrieden. Fil-ġrieden kien hemm evidenza ta’ żjieda fit-telf ta’ wara l- impjant tal-embriju. Fi studju dwar l-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid fil-firien, instabet żjieda fit-tul tat-tqala u żjieda ħafifa fl-inċidenza tal-mewt tal-frieħ qabel it-twelid. Romiplostim huwa magħruf li jgħaddi mill-barriera tal-plaċenta fil-firien u jista’ jiġi trasferit mill-omm għall-fetu li qed jiżviluppa u jistimula l-produzzjoni tal-plejtlits fil-fetu. Romiplostim m’għandux effett osservat fuq il-fertilità tal- firien.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol (E421)

Sucrose

L-histidine

Hydrochloric acid (għall-aġġustament tal-pH)

Polysorbate 20

6.2Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin.

Wara r-rikostituzzjoni: Stabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu kienet murija għal 24 siegħa f’25°C u għal 24 siegħa f’2°C – 8°C, meta protett mid-dawl u miżmum fil-kunjett oriġinali.

Mill-aspett mikrobijoloġiku, il-prodott mediċinali għandu jintuża minnufih. Jekk ma jintużax minnufih il-perijodu u l-kondizzjonijiet ta’ ħażna qabel l-użu huma r-responsabbiltà ta’ min qed jagħmel użu

minnu u normalment m’humiex aktar minn 24 siegħa f’25°C jew 24 siegħa fi friġġ (2°C – 8°C), meta protett mid-dawl.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C - 8°C). Tagħmlux fil-friża.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Jista’ jitneħħa temporanjament mill-friġġ għal perijodu massimu ta’ 24 siegħa f’temperatura tal-kamra (sa 25°C).

Għall-kondizzjonijiet tal- ħażna għal wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett ta’ 5 ml (ħġieġ ċar tat-tip I) b’tapp (lastku chlorobutyl), siġill (aluminju), u għatu flip-off (polypropylene).

Kartuna fiha kunjett wieħed 1 jew 4 kunjetti ta’ romiplostim.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Nplate 250 mikrogramma trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

Nplate 500 mikrogramma trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Nplate 250 mikrogramma trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

Kull kunjett fih 250 µg ta’ romiplostim. Wara r-rikostituzzjoni, volum li jista’ jingħata ta’ 0.5 ml ta’ soluzzjoni fih 250 µg ta’ romiplostim (500 µg/ml). Spazju żejjed li jista’ jimtela huwa inkluż f’kull kunjett sabiex jiġi żgurat li tista’ tingħata 250 µg ta’ romiplostim.

Nplate 500 mikrogramma trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

Kull kunjett fih 500 µg ta’ romiplostim. Wara r-rikostituzzjoni, volum ta’ 1 ml ta’ soluzzjoni li jista’ jingħata fih 500 µg ta’ romiplostim (500 µg/ml). Spazju żejjed li jista’ jimtela huwa inkluż f’kull kunjett sabiex jiġi żgurat li tista’ tingħata 500 µg ta’ romiplostim.

Romiplostim huwa prodott minn teknolġija tat-tfassil tad-DNA f’Escherichia coli (E. coli).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni (trab għall-injezzjoni).

It-trab huwa abjad.

Is-solvent huwa likwidu ċar u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Nplate huwa indikat għall-pazjenti adulti b’purpura tromboċitopenika immuni (idjopatika) (ITP) kronika li ma rrispondewx għal kura oħra (eż. kortikosterojdi, immunoglobulini) (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tibqa’ taħt is-sorveljanza ta’ tabib li għandu esperjenza fil-kura ta’ mard ematoloġiku.

Pożoloġija

Nplate għandu jingħata darba fil-ġimgħa bħala injezzjoni taħt il-ġilda.

Doża tal-bidu

Id-doża tal-bidu ta’ romiplostim hija 1 µg/kg ibbażata fuq il-piż attwali tal-ġisem.

Kalkulu tad-doża

*Meta tiġi kkalkulata d-doża ta’ romiplostim, għandu dejjem jiġi wżat il-piż attwali tal-pazjent fil-bidu tal-kura. Aktar aġġustamenti fid-doża huma bbażati fuq bidliet fl-għadd tal-plejtlits biss u jsiru b’żidiet ta’ 1 µg/kg (ara t-tabella taħt).

Aġġustamenti fid-doża

Fil-bidu tal-kura, il-piż attwali tal-pazjent għandu jiġi wżat biex tikkalkula d-doża. Id-doża ta’ darba fil-ġimgħa ta’ romiplostim għandha tiġi miżjuda b’żjidiet ta’ 1 μg/kg sakemm il-pazjent jilħaq għadd ta’ plejtlits ta’ ≥ 50 x 109/l. L-għadd tal-plejtlits għandu jiġi stmat kull ġimgħa sakemm jintlaħaq għadd stabbli ta’ plejtlits (≥ 50 x 109/l għal mill-inqas 4 ġimgħat mingħajr aġġustament fid-doża). L- għadd tal-plejtlits għandu jkompli jiġi stmat kull xahar. Doża massima ta’ 10 μg/kg darba fil-ġimgħa m’għandiex tinqabeż.

Aġġusta d-doża kif ġej:

Minħabba rispons varjabbli tal-plejtlits bejn individwu u ieħor, f’xi pazjenti wara tnaqqis fid-doża jew waqfien tal-kura l-għadd tal-plejtlets jista’ jonqos f’daqqa taħt 50 x 109/l. F’dawn il-każijiet, jekk klinikament xieraq, livellicut-off ogħla tal-għadd tal-plejtlits għal tnaqqis fid-doża (200 x 109/l) u interruzzjoni tal-kura (400 x 109/l) jistgħu jiġu kkunsidrati skont kif jiddeċiedi t-tabib.

Jekk fil-firxa ta’ dożaġġ irrakkomandata ma jkunx hemm rispons, jew ir-rispons ma jinżammx, wieħed għandu jipprova jagħraf il-fatturi li qed jikkawżaw dan (ara sezzjoni 4.4, telf ta’ rispons għal romiplostim).

Waqfien tal-kura

Kura b’romiplostim għandha titwaqqaf jekk l-għadd tal-plejtlits ma jiżdiedx għal-livell suffiċjenti biex tiġi evitata fsadaklinikament importanti wara erba’ ġimgħat ta’ terapija b’romiplostim bl-ogħla doża ta’ 10 μg/kg darba fil-ġimgħa.

Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati klinikament kull tant żmien u t-tkomplija tal-kura għandha tiġi deċiża mit-tabib li qed jikkura fuq bażi individwali, u f'pazjenti li ma tneħħitilhomx il-milsa dan għandu jinkludi evalwazzjoni relatata mat-tneħħija tal-milsa. Id-dehra mill-ġdid ta’ tromboċitopenija hija probabbli mal-waqfien tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti anzjani (≥ 65 sena)

Ma kienet osservata l-ebda differenza globali fis-sigurtà jew l-effikaċja f’pazjenti b’età ta’

< 65 u ≥ 65 sena (ara sezzjoni 5.1). Għalkemm ibbażat fuq dan it-tagħrif l-ebda aġġustament fil-kors ta’ dożaġġ ma huwa meħtieġ għall-pazjenti aktar anzjani, attenzjoni hija rrakkomandata peress li s’issa hemm biss numru żgħir ta’ pazjenti anzjani inklużi fil-provi kliniċi.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Romiplostim fi tfal b’età inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhix disponibbli.

Pazjenti b’ indeboliment tal-fwied

Romiplostim m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment moderat sa sever tal-fwied (punteġġ Child- Pugh ≥ 7) sakemm il-benefiċċju mistenni ma jkunx ogħla mir-riskju identifikat ta’ trombożi fil-vini portali f’pazjenti bi tromboċitopenija assoċjata ma’ insuffiċjenza tal-fwied ikkurati b’agonisti ta’ thrombopoietin (TPO) (ara sezzjoni 4.4).

Jekk l-użu ta’ romiplostim huwa meqjus neċessarju, l-għadd ta’ plejtlits għandu jiġi sorveljat mill-qrib biex jitnaqqas ir-riskju ta’ kumplikazzjonijiet tromboemboliċi.

Pazjenti b’ indeboliment tal-kliewi

Ma sarux provi kliniċi formali f’dawn il-popolazzjonijiet ta’ pazjenti. Nplate għandu jintuża b’attenzjoni f’dawn il-popolazzjonijiet.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu għal taħt il-ġilda.

Wara r-rikostituzzjoni tat-trab, Nplate soluzzjoni għall-injezzjoni jingħata taħt il-ġilda. Il-volum tal- injezzjoni jista’ jkun żgħir ħafna. Għandu jkun hemm kawtela waqt il-preparazzjoni ta’ Nplate fil- kalkolu tad-doża u r-rikostituzzjoni bil-volum korrett ta’ ilma għall-injezzjoni sterili. Għandha tittieħed attenzjoni speċjali biex jiġi żgurat li l-volum xieraq ta’ Nplate jinġibed mill-kunjett għall- għoti taħt il-ġilda – għandha tintuża siringa b’marki tal-kejl ta’ 0.01 ml.

Pazjenti li jkollhom għadd ta’ plejtlits stabbli ta’ ≥ 50 x 109/l għal mill-inqas 4 ġimgħat mingħajr aġġustament fid-doża jistgħu, skont il-ġudizzju tat-tabib li qed jikkura, jagħtu Nplate soluzzjoni għall- injezzjoni lilhom infushom. Pazjenti eliġibbli biex jagħtu Nplate soluzzjoni għall-injezzjoni lilhom infushom għandhom ikunu mħarrġa f’dawn il-proċeduri.

Wara l-ewwel 4 ġimgħat ta’ għoti lilhom infushom, il-pazjent għandhom jerġgħu jiġu ssorveljati waqt ir-rikostituzzjoni u l-għoti ta’ Nplate. Dawk il-pazjenti li juru li jafu jirrikostitwixxu u jagħtu Nplate lilhom infushom biss huma permessi li jkomplu jagħmlu dan.

Għal istruzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni u l-għoti tal- prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.6.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1 jew għall-proteini ġejjin minn E. coli.

ta’ fsada. L-għadd tal-plejtlits għandu jiġu ssorveljat f’pazjenti li qed jirċievu Nplate (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.9).

Progressjoni ta’ Sindromi Mijelodisplastiċi (MDS) eżistenti

Proporzjon ta’ benefiċċju/riskju pożittiv għal romiplostim huwa stabbilit biss għall-kura ta’ tromboċitopenija assoċjata ma’ ITP kronika u romiplostim m’għandux jintuża f’kundizzjonijiet kliniċi oħra assoċjati ma’ tromboċitopenija.

Id-dijanjosi ta’ ITP f’pazjenti adulti u anzjani għandha tkun ikkonfermata bl-esklużjoni ta’ entitajiet kliniċi oħra li jkollhom tromboċitopenija, b’mod partikolari għandha tiġi eskluża d-dijanjosi ta’ MDS. Normalment għandhom isiru aspirazzjoni u bijopsija tal-mudullun matul il-kors tal-marda u tal-kura, speċjalment f’pazjenti b’età ’l fuq minn 60 sena, u għal dawk b’sintomi sistemiċi jew sinjali mhux normali bħal żjieda fiċ-ċelluli blast periferali.

Fi provi kliniċi ta’ kura b’romiplostim f’pazjenti b’MDS, kienu osservati każijiet ta’ żidiet temporanji fl-għadd ta’ ċelluli blast u kienu. Fi studju kkontrollat bi- plaċebo, irrandomizzat, f’ pazjenti b’ MDS, trattament b’ romiplostim kien imwaqqaf minn qabel minħabba numru eċċessiv ta’ progressjoni tal- marda għal AML u żieda fi blasts li jiċċirkulaw ta’ aktar minn 10% f’pazjenti li kienu qed jirċievu romiplostim. Minn dawk il-każijiet ta’ MDS li ipprogressaw għal AML, li kienu osservati, pazjenti bi klassifikazzjoni RAEB-1 ta’ MDS f’ baseline kellhom aktar ċans li jkollhom progressjoni tal-marda għal AML meta ikkomparati ma’ MDS b’riskju anqas.

Romiplostim m’għandux jintuża għall-kura ta’ tromboċitopenija kkawżata minn MDS jew kwalunkwe kawża oħra ta’ tromboċitopenija għajr ITP mingħajr provi kliniċi.

Telf ta’ rispons għal romiplostim

Telf ta’ rispons jew falliment li jinżamm rispons tal-plejtlits b’kura ta’ romiplostim fil-firxa ta’ dożaġġ irrakkomandat għandu jwassal għal tfittxija għall-fatturi li qed jikkawżaw dan, inklużi immunoġeniċità (ara sezzjoni 4.8) u żjieda fir-retikulin tal-mudullun (ara fuq).

Effetti ta’ romiplostim fuq ċelluli ħomor u bojod tad-demm

Fi studji mhux kliniċi dwar it-tossiċità (far u xadina) kif ukoll f’pazjenti b’ITP, kienu osservati bidliet fil-parametri taċ-ċelluli ħomor (tnaqqis) u bojod (żjieda) tad-demm. Jista’ jkun hemm anemija u lewkoċitożi fl-istess żmien (f’perjodu ta’ 4 ġimgħat) irrispettivament minn jekk il-pazjenti tneħħitilhomx il-milsa jew le, iżda dawn seħħew aktar frekwentement f’pazjenti li tneħħitilhom il- milsa qabel. Għandha tiġi kkunsidrata sorveljanza ta’ dawn il-parametri f’pazjenti kkurati b’romiplostim.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni. L-interazzjonijiet potenzjali ta’ romiplostim ma’ prodotti mediċinali mogħtija fl-istess waqt minħabba rbit mal-proteini fil-plażma għadhom mhux magħrufa.

Prodotti mediċinali wżati fil-kura ta’ ITP f’taħlita ma’ romiplostim fil-provi kliniċi jinkludu kortikosterojdi, danazol, u/jew azathioprine, immunoglobulin mogħti fil-vini (IVIG), u immunoglobulin anti-D. L-għadd tal-plejtlits għandu jiġi ssorveljat meta romiplostim jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħra wżati fil-kura ta’ ITP sabiex jiġi evitat għadd ta’ plejtlits barra mill-firxa rrakkomandata (ara sezzjoni 4.2).

L-użu ta’ kortikosterojdi, danazol, u azathioprine jista’ jiġi mnaqqas jew imwaqqaf meta dawn jingħataw flimkien ma’ romiplostim (ara sezzjoni 5.1). L-għadd tal-plejtlits għandu jiġi ssorveljat meta jitnaqqsu jew jitwaqqfu terapiji oħra għall-ITP sabiex jiġi evitat għadd tal-plejtlits taħt il-firxa rrakkomandata (ara sezzjoni 4.2).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx jew hemm ammont limitat ta’ dejta dwar l-użu ta’ romiplostim f’nisa tqal.

Studji fuq l-annimali wrew li romiplostin qasam il-plaċenta u żied l-għadd ta’ plejtlits fil-fetu. Fi studju fuq l-annimali wara l-implantazzjoni, kien hemm żieda ħafifa fil mortalita` ta’ frieħ fil-perijodu perinatali. (ara sezzjoni 5.3).

Romiplostim mhux irrakkomandat waqt it-tqala u f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li mhux qed jużaw kontraċezzjoni.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk romiplostim/metaboliti jitneħħewx fil-ħalib tal-bniedem. Riskju għat-trabi tat- twelid/trabi ma jistax jiġi eskluż. Għandha tittieħed deċiżjoni jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew titwaqqafx/ma tintużax terapija b’romiplostim b’kunsiderazzjoni tal-benefiċċju tat-treddigħ għat- tarbija u l-benefiċċju tat-terapija għall-mara.

Fertilità

M’hemmx dejta disponibbli dwar il-fertilità.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Nplate għandu influwenza moderata fuq l-abilta li issuq u tħaddem xi magni. Fi provi kliniċi, xi pazjenti kellhom esperjenza ta’ episodji temporanji ta’ sturdament ta’ natura ħafifa sa moderata.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Ibbażat fuq analiżi tal-pazjenti adulti b’ITP li kollha ngħataw romiplostim f’4 provi kliniċi kkontrollati u 5 mhux ikkontrollati, l-inċidenza globali tar-reazzjonijiet avversi kollha għall-individwi kkurati b’romiplostim kienet 91.5% (248/271). It-tul medju ta’ espożizzjoni għal romiplostim f’din il- popolazzjoni fl-istudju kien 50 ġimgħa.

L-aktar reazzjonijiet avversi serji li jistgħu jseħħu waqt il-kura b’Nplate jinkludu: terġa tfiġġ it- tromboċitopenija u iddemma jitfaċċa demm taħt il-ġilda jew fl-imsaren etc. wara l-waqfien tal-kura, żieda fir-retikulin tal-mudullun, kumplikazzjonijiet trombotiċi / tromboemboliċi, żbalji terapewtiċi u l- progressjoni ta' MDS għal AML eżistenti. Ir-reazzjonijiet avversi komuni osservati jinkludu reazzjonijiet ta 'sensittività eċċessiva (li jinkludu każijiet ta' raxx, urtikarja u anġjoedema) u uġigħ ta' ras.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux

komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli) . F’kull sistema tal-klassifika tal-organi MedDRA u sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont l-inċidenza tagħhom, bl-aktar komuni jitniżżlu l-ewwel.

** Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva inklużi każijiet ta’ raxx, urtikarja, u anġjoedima

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Barra dawn, ir-reazzjonijiet imniżżla taħt kienu meqjusa bħala relatati ma’ kura b’romiplostim.

Tromboċitosi

Ibbażat fuq analiżi tal-pazjenti adulti b’ITP kollha li ngħataw romiplostim f’4 provi kliniċi kkontrollati u 5 mhux ikkontrollati, kienu rrapporati 3 każi ta’ tromboċitosi, n = 271. Fl-ebda mit-3 individwi ma kien hemm effetti kliniċi rrapportati assoċjati ma’ l-għadd ta’ plejtlits elevat.

Tromboċitopenija wara waqfien tal-kura

Ibbażat fuq analiżi tal-pazjenti adulti b’ITP kollha li rċevew romiplostim f’4 provi kliniċi kkontrollati u 5 mhux ikkontrollati, ġew irrapportati 4 avvenimenti ta’ tromboċitopenija wara waqfien tal-kura,

n = 271 (ara sezzjoni 4.4).

Progressjoni ta’ Sindromi Mijelodisplastiċi (MDS) eżistenti

Fi studju kkontrollat b’ plaċebo, irrandomiżat, f’ pazjenti ta’ MDS, trattament bi romiplostim kien imwaqqaf minn qabel minħabba żieda fin-numru ta’ każijiet tal-marda MDS li ipprogressaw għal AML u żieda transjenti ta’ ċelloli blast f’pazjenti ittrattati b’ romiplostim meta ikkomparat ma’ placebo. Minn dawk il każijiet ta’ MDS li ipprogressat għal AML, li kienu osservati, pazjenti bi klassifikazzjoni RAEB-1 ta’ MDS f’ linja bazi kellhom aktar ċans li jkollhom progressjoni tal-marda għal AML (ara sezzjoni 4.4). Is-sopravivenza ġenerali hija simili għall-paċebo.

Żjieda fir-reticulin tal-mudullun

Fi provi kliniċi, kura b’romiplostim twaqqfet f’4 mill-271 pazjent minħabba depożizzjoni ta’ reticulin fil-mudullun tal-għadam. F’6 pazjenti oħra reticulin kien osservat wara bijopsija tal- (ara sezzjoni 4.4).

Immunoġeniċità

Fi provi kliniċi f’pazjenti adulti b’ITP kienu eżaminati għall-antikorpi għal romiplostim.

Filwaqt li 5.8% u 3.9% tal-individwi kienu pożittivi għall-iżvilupp ta’ antikorpi li jeħlu ma’ romiplostim u TPO rispettivament, żewġ individwi (0.4%) biss kienu pożittivi għall-antikorpi newtralizzanti għal romiplostim iżda dawn l-antikorpi ma rreaġixxewx ma’ TPO endoġenu. Iż-żewġ suġġetti kellhom test negattivi għall-antikorpi newtralizzanti għal romiplostim 4 xhur wara t-tmiem tad-dożaġġ. L-inċidenza ta’ antikorpi eżistenti minn qabel għal romiplostim u TPO kienet ta’ 8.0% u 5.4%, rispettivament.

Kif jista’jiġri bil-proteini terapewtiċi kollha, hemm potenzjal għall-immunoġeniċità. Jekk ikun hemm suspett ta’ formazzjoni ta’ antikorpi newtralizzanti, ikkuntattja lir-rappreżentant lokali tad-Detentur ta’ l-Awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-Suq (ara sezzjoni 6 tal-Fuljett ta’ Tagħrif) biex isir it-test ta’ l- antikorpi.

Rapportar ta’ reazzjonijiet avversi issuspettati

Rapportar ta’ reazzjonijiet avversi issuspettati wara awtorizazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Dan iħalli monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ benefiċju /riskju tal-prodott mediċinali. Professjonisti tas-saħħa huma mitluba li jirrapportaw xi reazzjonijiet avversi via is-sistema nazzjonali ta-rapportaġġ immnizla f’ Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ma dehru l-ebda effetti avversi f’firien li ngħataw doża waħda ta’ 1000 μg/kg jew f’xadini wara għoti ripetut ta’ romiplostim b’dożi ta’ 500 µg/kg (100 darba jew 50 darba d-doża massima klinika ta’

10 µg/kg, rispettivament).

F’każ ta’ doża eċċessiva, l-għadd ta’ plejtlits jista’ jiżdied b’mod eċċessiv u jwassal għall- komplikazzjonijiet trombotiċi/tromboemboliċi. Jekk l-għadd ta’ plejtlits jiżdied b’mod eċċessiv, waqqaf Nplate u ssorvelja l-għadd tal-plejtlits. Erġa’ ibda l-kura b’Nplate skont ir- rakkomandazzjonijiet ta’ dożaġġ u għoti (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi kontra l-emorraġija, ħemostatiċi sistematiċi oħrajn. Kodiċi ATC: B02BX04

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Romiplostim huwa proteina Fc-peptide tal-irbit (peptibody) li jagħti sinjal u jattiva rotot ta’ traskrizzjoni ġewwa ċ-ċelluli permezz tar-riċettur ta’ TPO (magħruf ukoll bħala cMpl) biex iżidu l- produzzjoni tal-plejtlits. Il-molekula peptibody hija magħmula minn unità ta’ immunoglobulin IgG1 Fc uman, b’kull sotto-unità ta’ katina waħda mwaħħla b’mod kovalenti ma’ C-terminus tal-katina ta’ peptide li fiha 2 unitajiet li jeħlu mar-riċettur ta’ TPO.

Romiplostim m’għandux omoloġija ta’ sekwenza ta’ aċidi amminiċi għal TPO endoġenu. Fi provi pre- kliniċi u kliniċi l-ebda antikorp kontra romiplostim ma rreaġixxa ma’ TPO endoġenu.

Effikaċja klinika u sigurtà

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ romiplostim kienu evalwati sa 3 snin ta’ kura kontinwa. Fi provi kliniċi, kura b’romiplostim wasslet għal żjieda dipendenti mid-doża fl-għadd tal-plejtlits. Il-ħin sabiex

jintlaħaq l-effett massimu fuq l-għadd tal-plejtlits huwa ta’ madwar 10 sa 14-il ġurnata, u huwa indipendenti mid-doża. Wara doża waħda taħt il-ġilda ta’ 1 µg/kg sa 10 µg/kg ta’ romiplostim f’pazjenti b’ITP, l-ogħla għadd tal-plejtlits kien 1.3 sa 14.9 darbiet akbar mill-għadd tal-plejtlits fil- linja bażi fuq perijodu ta’ ġimagħtejn sa 3 ġimgħat u r-rispons kien ivarja fost il-pazjenti. L-għadd tal- plejtlits ta’ pazjenti b’ITP li rċevew 6 dożi darba fil-ġimgħa ta’ 1 µg/kg jew 3 µg/kg ta’ romiplostim kienu fil-firxa ta’ 50 sa 450 x 109/l għall-biċċa l-kbira tal-pazjenti. Mill-271 pazjent li rċevew romiplostim fil-provi kliniċi dwar ITP, 55 (20%) kellhom 65 sena jew aktar, u 27 (10%) kellhom

75 sena jew aktar. Ma kienet osservata l-ebda differenza globali fis-sigurtà jew l-effikaċja bejn pazjenti akbar u iżgħar fl-istudji kkontrollati bil-plaċebo.

Riżultati minn studji pivitali kkontrollati bil-plaċebo

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ romiplostim kienet evalwata f’żewġ studji double-blind ikkontrollati bil- plaċebo f’adulti b’ITP li kienu temmew għall-inqas kura waħda qabel ma daħlu fl-istudju u huma rappreżentattivi tal-firxa kollha ta’ pazjenti bħal dawn b’ITP.

Studju S1 (212) evalwa pazjenti li ma tneħħitilhomx il-milsa u li kellhom rispons mhux adegwat jew kienu intolleranti għal terapiji ta’ qabel. Meta daħlu fl-istudju l-pazjenti kienu ilhom dijanjostikati b’ITP għal madwar sentejn. Qabel daħlu fl-istudju l-pazjenti kellhom medjan ta’ 3 (firxa, 1 sa 7) trattamenti għall-ITP. Kura minn qabel kienet tinkludi kortikosterojdi (90% tal-pazjenti kollha), immunoglobulini (76%), rituximab (29%), terapiji ċitotossiċi (21%), danazol (11%), u azathioprine (5%). Meta daħlu fl-istudju l-pazjenti kellhom medjan ta’ l-għadd tal-plejtlits ta’ 19 x 109/l.

Studju S2 (105) evalwa pazjenti li kellhom tneħħija tal-milsa u komplew ikollhom tromboċitopenija. Meta daħlu fl-istudju l-pazjenti kienu ilhom dijanjostikati b’ITP għal madwar 8 snin . Qabel daħlu fl- istudju, barra minn tneħħija tal-milsa, l-pazjenti kellhom medjan ta’ 6 (firxa, 3 sa 10) trattamenti għall- ITP. Kura minn qabel kienet tinkludi kortikosterojdi (98% tal-pazjenti kollha), immunoglobulini (97%), rituximab (71%), danazol (37%), terapiji ċitotossiċi (68%), u azathioprine (24%). Meta daħlu fl-istudju l-pazjenti kellhom medjan ta’ l-għadd tal-plejtlits ta’ 14 x 109/l.

Iż-żewġ studji kienu ddisinjati b’mod simili. Il-pazjenti (≥ 18 sena) kienu randomizzati f’proporzjon ta’ 2:1 biex jingħataw doża tal-bidu ta’ romiplostim ta’ 1 µg/kg jew plaċebo. Il-pażjenti rċevew injezzjonijiet taħt il-ġilda darba fil-ġimgħa għal 24 ġimgħa. Id-dożi kienu aġġustati biex jistabilizzaw l-għadd tal-plejtlits (50 sa 200 x 109/l). Fiż-żewġ studji, l-effikaċja kienet determinata minn żjieda fil- proporzjon ta’ pazjenti li laħqu rispons tal-plejtlets dejjiemi. Il-medjan tad-doża medja ta’ kull ġimgħa għall-pazjenti li tneħħitilhom il-milsa kienet 3 µg/kg u għall-pazjenti li ma tneħħitilhomx il-milsa kienet 2 µg/kg.

Fiż-żewġ studji, proporzjon sinifikattivament ogħla ta’ pazjenti li rċevew romiplostim laħqu rispons tal-plejtlits li jdum, meta mqabbel ma’ pazjenti li rċevew plaċebo. Wara l-ewwel 4 ġimgħat ta’ studju romiplostim żamm l-għadd tal-plejtlits ≥ 50 x 109/l f’bejn 50% sa 70% tal-pazjenti waqt il-perijodu ta’ kura ta’ 6 xhur fl-istudji kkontrollati bil-plaċebo. Fil-grupp tal-plaċebo, 0% sa 7% tal-pazjenti kienu kapaċi jilħqu rispons ta’ l-għadd tal-plejtlits waqt is-6 xhur ta’ kura. Sommarju tal-miri mportanti ta’ l- effikaċja huwa miġbur hawn taħt.

Sommarju tar-riżultati importanti ta’ l-effikaċja mill-istudji kkontrollati bil-plaċebo

a Rispons tal-plejtlits li jdum kien definit bħala għadd tal-plejtlits ta’ kull ġimgħa ta’ ≥ 50 x 109/l għal

6 darbiet jew aktar għall-ġimgħat ta’ studju 18-25 fin-nuqqas ta’ terapiji ta’ salvataġġ f’xi ħin waqt il- perijodu ta’ kura.

b Rispons globali tal-plejtlits huwa definit bħala li jintlaħaq rispons tal-plejtlits li jdum jew temporanju. Rispons temporanju tal-plejtlits kien definit bħala għadd tal-plejtlits ta’ kull ġimgħa ta’ ≥ 50 x 109/l għal 4 darbiet jew aktar waqt ġimgħat 2-25 ta’ l-istudju iżda mingħajr rispons tal-plejtlits li jdum. Il- pazjent jista’ ma jkollux rispons kull ġimgħa fi 8 ġimgħat wara li jirċievi xi prodotti mediċinali ta’ salvataġġ.

c Numru ta’ ġimgħat b’rispons tal-plejtlits huwa definit bħala n-numru ta’ ġimgħat b’għadd tal-plejtlits ta’ ≥ 50 x 109/l waqt ġimgħat 2-25 ta’ l-istudju. Il-pazjent jista’ ma jkollux rispons kull ġimgħa fi

8 ġimgħat wara li jirċievi xi prodotti mediċinali ta’ salvataġġ.

d Terapiji ta’ salvataġġ huma definiti bħala kull terapija mogħtija biex tgħolli l-għadd tal-plejtlits. Pazjenti li kellhom bżonn prodotti mediċinali ta' salvataġġ ma kienux ikkunsidrati għar-rispons tal- plejtlits li jibqa’. Terapiji ta’ salvataġġ permessi fl-istudju kienu IVIG, trasfużjonijiet tal-plejtlits, immunoglobulin anti-D, u kortikosterojdi.

e Doża stabbli hija definita bħala d-doża miżmuma f’ ± 1 µg/kg waqt l-aħħar 8 ġimgħat ta’ kura.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligi li jiġu ppresentati riżultati tal-istudji b’Nplate f'wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta' tromboċitopenja immunitarja (purpura tromboċitopenika idjopatika) (ara sezzjoni 4.2 għall-informazzjoni fuq l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ romiplostim involviet dispożizzjoni medjata għat-targit, li preżumibbilment hija medjata minn riċetturi ta’ TPO fuq plejtlits u ċelluli oħra ta’ nisel trombopoetiku bħal megakarjoċiti.

Assorbiment

Wara għoti taħt il-ġilda ta’ 3 μg/kg sa 15 μg/kg ta’ romiplostim, il-livelli massimi ta’ romiplostim fis- serum f’pazjenti b’ITP intlaħqu wara 7- 50 siegħa (medjan 14-il siegħa). Il-konċentrazzjonijiet fis- serum varjaw fost il-pazjenti u ma kkorrelawx mad-doża mogħtija. Livelli ta’ romiplostim fis-serum jidhru li huma relatati b’mod invers ma’ l-għadd tal-plejtlits.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni ta’ romiplostim mogħti ġol-vini naqas b’mod mhux lineari minn 122, 78.8, għal 48.2 ml/kg -b’dożi ġol-vini ta’ 0.3, 1.0 u 10 μg/kg, rispettivament, f’individwi b’saħħithom. Dan it-tnaqqis mhux lineari fil-volum ta’ distribuzzjoni, huwa konsistenti mat-twaħħil ta’ romiplostim medjat mit-targit (megakarjoċiti u plejtlit), li jista’ jkun saturat fl-ogħla dożi mogħtija.

Eliminazzjoni

Il-half-life ta’ l-eliminazzjoni ta’ romiplostim f’pazjenti b’ITP varjat minn ġurnata sa 34 ġurnata (medjan, 3.5 jiem). L-eliminazzjoni ta’ romiplostim mis-serum hija dipendenti parzjalment fuq ir- riċettur ta’ TPO fuq il-plejtlits. Bħala riżulat tad-doża mogħtija, pazjenti b’għadd tal-plejtlits għoli huma assoċjati ma’ konċentrazzjonijiet baxxi fis-serum u viċi versa. Fi prova klinika oħra dwar ITP, ma kienet osservata l-ebda akkumulazzjoni fil-konċentrazzjonijiet fis-serum wara 6 dożi ta’ kull ġimgħa ta’ romiplostim (3 μg/kg).

Popolazzjonijiet speċjali

Il-farmakokinetika ta’ romiplostim f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi u tal-fwied ma ġietx investigata. Il-farmakokinetika ta’ romiplostim tidher li mhix affettwata minn età, piż u sess b’mod klinikament sinifikanti.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Saru studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti ta’ romiplostim f’firien għal 4 ġimgħat u fix-xadini għal tul sa 6 xhur. Ġeneralment, l-effetti osservati waqt dawn l-istudji kienu relatati ma’ l-attività trombopoetika ta’ romiplostim u kienu simili irrispettivament mit-tul ta' l-istudju. Reazzjonijiet fis-sit ta’ l-injezzjoni wkoll kienu relatati ma’ l-għoti ta’ romiplostim. Majelofibrożi kienet osservata fil- mudullun tal-għadam ta’ firien fil-livelli kollha ta’ dożi ittestjati. F’dawn l-istudji, majelofibrożi ma kienetx osservata fl-annimali wara perijodu ta’ rkupru ta’ wara l-kura ta’ 4 ġimgħat, jiġifieri dan jindika li l-effett huwa riversibbli.

Fi studji ta’ xahar dwar l-effett tossiku fil-firien u xadini, kien osservat tnaqqis ħafif fl-għadd ta’ ċelluli ħomor tad-demm, fl-ematokrit u fl-emoglobina. Kien hemm ukoll effett stimulanti fuq il- produzzjoni tal-lewkoċiti, peress li fid-demm fil-periferiji l-għadd ta’ newtrofili, limfoċiti, monoċiti u esinofili kien kemxejn miżjud. Fl-istudju kroniku fuq perijodu itwal fix-xadini, ma kien hemm l-ebda effett fuq ir-razez eritrojdi u lewkoċitiċi meta romiplostim ingħata għal 6 xhur fejn l-għoti ta’ romiplostim tnaqqas minn tliet darbiet fil-ġimgħa għal darba fil-ġimgħa. Barra minn hekk, fl-istudji

bażiċi ta’ fażi 3, romiplostim ma kellux effett fuq ir-razez ta’ ċelluli ħomor tad-demm u ċelluli bojod tad-demm meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati bil-plaċebo.

Minħabba l-formazzjoni ta’ antikorpi newtralizzanti l-effetti farmakodinamiċi ta’ romiplostim fil- firien ħafna drabi kienu qed jonqsu meta jingħata għal tul ta’ żmien. Studji tossikokinetiċi ma wrew l- ebda interazzjoni ta’ l-antikorpi bil-konċentrazzjonijiet imkejla. Għalkemm dożi għolja kienu fl-studji fuq l-annimali kienu ttestjati b’dożi għolja, minħabba d-differenzi bejn l-ispeċi tal-laboratorju u l- bnedmin rigward is-sensittività għall-effett farmakodinamiku ta’ romiplostim u l-effett ta' antikorpi newtralizzanti, marġini ta’ sigurtà ma jistgħux jiġu stmati b’mod ċert.

Karċinoġenesi

Il-potenzjal karċinoġeniku ta’ romiplostim ma ġiex evalwat. Għalhekk, ir-riskju ta’ potenzjal karċinoġeniku ta’ romiplostim fil-bnedmin jibqa’ mhux magħruf.

Effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva

Fl-istudji kollha ta’ l-iżvilupp kienu ffurmati antikorpi newtralizzanti li setgħu jinibixxu l-effetti ta’ romiplostim. Fi studji dwar l-iżvilupp ta’ l-embrijo-fetu fil-ġrieden u l-firien, tnaqqis fil-piż tal-ġisem ta’ l-omm kien osservat biss fil-ġrieden. Fil-ġrieden kien hemm evidenza ta’ żjieda fit-telf ta’ wara l- impjant tal-embriju. Fi studju dwar l-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid fil-firien, instabet żjieda fit-tul tat-tqala u żjieda ħafifa fl-inċidenza tal-mewt tal-frieħ qabel it-twelid. Romiplostim huwa magħruf li jgħaddi mill-barriera tal-plaċenta fil-firien u jista’ jiġi trasferit mill-omm għall-fetu li qed jiżviluppa u jistimula l-produzzjoni tal-plejtlits fil-fetu. Romiplostim m’għandux effett osservat fuq il-fertilità tal- firien.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol (E421)

Sucrose

L-histidine

Hydrochloric acid (għall-aġġustament tal-pH)

Polysorbate 20

Solvent:

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Wara r-rikostituzzjoni: Stabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu kienet murija għal 24 siegħa f’25°C u għal 24 siegħa f’2°C – 8°C, meta protett mid-dawl u miżmum fil-kunjett oriġinali.

Mill-aspett mikrobijoloġiku, il-prodott mediċinali għandu jintuża minnufih. Jekk ma jintużax minnufih il-perijodu u l-kondizzjonijiet ta’ ħażna qabel l-użu huma r-responsabbiltà ta’ min qed jagħmel użu

minnu u normalment m’humiex aktar minn 24 siegħa f’25°C jew 24 siegħa fi friġġ (2°C – 8°C), meta protett mid-dawl.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C - 8°C). Tagħmlux fil-friża.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Jista’ jitneħħa temporanjament mill-friġġ għal perijodu massimu ta’ 24 siegħa f’temperatura tal-kamra (sa 25°C).

Għall-kondizzjonijiet tal-ħażna għal wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Trab:

Kunjett ta’ 5 ml (ħġieġ ċar tat-tip I) b’tapp (lastku chlorobutyl), siġill (aluminju), u għatu flip-off (polypropylene).

Solvent:

Nplate 250 mikrogramma trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni: Siringa mimlija għal-lest (ħġieġ ċar tat-tip I bi planġer tal-lastku bromobutyl) li fiha 0.72 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet għar- rikostituzzjoni.

Nplate 500 mikrogramma trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni: Siringa mimlija għal-lest (ħġieġ ċar tat-tip I bi planġer tal-lastku bromobutyl) li fiha 1.2 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet għar- rikostituzzjoni.

Daqs tal-pakkett:

Nplate 250 mikrogramma trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni:

Nplate huwa fornut bħala pakkett ta’ wieħed jew multipack li fih 4 pakketti. Kull pakkett fih: Kunjett wieħed b’250 mikrogramma romiplostim.

Siringa mimlija għal-lest waħda li fiha 0.72 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet għar-rikostituzzjoni. Plunger rod għas-siringa mimlija għal-lest.

Adattatur sterili tal-kunjett. Siringa sterili ta’ 1 ml b’Luer lock. Labra sterili tas-sigurtà.

4 imsielaħ tal-alkoħol.

Nplate 500 mikrogramma trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni:

Nplate huwa fornut bħala pakkett ta’ wieħed jew multipack li fih 4 pakketti. Kull pakkett fih: Kunjett wieħed b’500 mikrogramma romiplostim.

Siringa waħda mimlija għal-lest li fiha 1.2 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet għar-rikostituzzjoni. Plunger rod għas-siringa mimlija għal-lest.

Adattatur sterili tal-kunjett. Siringa sterili ta’ 1 ml b’Luer lock. Labra sterili tas-sigurtà.

4 imsielaħ tal-alkoħol.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Nplate huwa prodott mediċinali sterili iżda mhux ippreservat u huwa maħsub biex jintuża darba biss. Nplate għandu jiġi rrikostitwit skont prattika asettika tajba.

Nplate 250 mikrogramma trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

Nplate 250 mikrogramma trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni għandu jiġi rrikostitwit b’0.72 ml ilma sterili għall-injezzjonijiet, li jirriżulta f’volum li jista’ jingħata ta’ 0.5 ml. Kull kunjett fih spażju żejjed li jista’ jimtela sabiex jiġi żgurat li jista’ jingħata 250 µg ta’ romiplostim (ara t-tabella tal-kontenut tal- kunjett hawn taħt).

Nplate 500 mikrogramma trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

Nplate 500 mikrogramma trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni għandu jiġi rrikostitwit b’1.2 ml ilma sterili għall-injezzjonijiet, li jirriżulta f’volum li jista’ jingħata ta’ 1 ml. Kull kunjett fih spażju żejjed li jista’ jimtela sabiex jiġi żgurat li jista’ jingħata 500 µg ta’ romiplostim (ara t-tabella tal-kontenut tal- kunjett hawn taħt).

Kontenut tal-Kunjett:

Mill-aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża minnufih. Jekk ma jintużax minnufih il-perijodu u l-kondizzjonijiet ta’ ħażna qabel l-użu huma r-responsabbiltà ta’ min qed jużah u normalment m’humiex aktar minn 24 siegħa f’25°C jew 24 siegħa fi friġġ (2°C – 8°C), meta protett mid-dawl.

1. Neħħi l-għatu tal-plastik mill-kunjett tat-trab ta’ Nplate u naddaf it-tapp tal-lastku permezz ta’ l-imselħa ta’ l- alkoħol ipprovduta.

Waħħal l-adattatur tal-kunjett mal-kunjett ta’ Nplate billi tqaxxar ir-rinforz tal-karta mill-adattatur tal-

kunjett, waqt li żżomm l-adattatur tal-kunjett fil- pakkett tiegħu. Waqt li żżomm il-kunjett fuq il-bank, imbotta l-adattatur tal-kunjett l-isfel ġoċ-ċentru tal- kunjett sakemm jeħel sew f’postu.

Nota: Biex tevita kontaminazzjoni tal-prodott, tmissx il-ponta ta’ l-adattatur tal-kunjett jew il-Luer lock.

2.Neħħi u armi l-pakkett ta’ barra ta’ l-adattatur tal- kunjett.

3.Waħħal il-plunger rod mas-siringa mimlija għal-lest bl- ilma għall-injezzjonijiet billi ddawwar il-plunger rod

lejn il-lemin għal fuq il-plunger tas-siringa, sakemm tħoss reżistenza ħafifa.

4. Waqt li żomm is-siringa mimlija għal-lest ta’ l-ilma għall-injezzjonijiet b’id waħda, b’idek l-oħra ilwi t- tarf ta’ l-għatu abjad tal-plastik `l isfel. Dan jaqta’ s- siġill ta’ l-għatu abjad tal-plastik. La darba s-siġill jinqata’, neħħi l-għatu billi tiġbed biex b’hekk tissepara l-għatu griż tal-lastku minn mat-tarf ċar tal-plastik fuq is-siringa.

Eżamina s-soluzzjoni rrikostitwita viżwalment għal frak u/jew bidla fil-kulur. Is-soluzzjoni rrikostitwita għandha tkun ċara u bla kulur u m’għandhiex tingħata jekk ikun osservat xi frak u/jew bidla fil-kulur.

Kun ċert li s-soluzzjoni tkun inħallet kompletament qabel tneħħi s-siringa.

7.Neħħi s-siringa mimlija għal-lest vojta minn ma l-adattatur tal-kunjett.

8.Neħħi siringa għall-għoti ta’ 1 ml mill-pakkett. Waħħal is-siringa ta’ 1 ml ma’ l-adattatur tal-kunjett tas-

soluzzjoni rrikostitwita billi ddawwar it-tarf tas-siringa għal fuq l-adattatur tal-kunjett, sakemm tħoss reżistenza ħafifa.

9. Dawwar l-unità armata ta’ siringa-kunjett ta’ taħt fuq, biex il-kunjett tal-prodott irrikostitwit ikun fuq is-siringa. Iġbed is-soluzzjoni kollha tal-prodott mediċinali fis- siringa għall-għoti.

Kun ċert li l-planġer jibqa’ fis-siringa.

Kun ċert li l-ammont tajjeb ta’ soluzzjoni għad-doża tal- pazjent huwa fis-siringa għall-għoti billi tinjetta kull soluzzjoni żejda lura fil-kunjett.

Nota: Neħħi l-bżieżaq ta’ l-arja kollha mis-siringa sabiex tiżgura li l-ammont preċiż ta’ soluzzjoni huwa fis-siringa.

Dawwar u neħħi s-siringa għall-għoti minn ma’ l-adatattur tal-kunjett.

Waħħal il-labra tas-sigurtà mas-siringa għall-għoti mimlija billi ddawwar il-labra lejn il-lemin ġot-tarf tal- Luer lock tas-siringa.

Ipprepara s-sit ta’ l-injezzjoni b’imselħa ta’ l-alkoħol ġdida.

Iġbed lura l-għatu tas-sigurtà roża lejn is-siringa u `l bogħod mil-labra.

Neħħi l-għatu trasparenti ta’ protezzjoni tal-labra minn mal-labra ppreparata billi żżomm is-siringa f'id

waħda u bl-id l-oħra b’attenzjoni tneħħi l-għatu ta’ protezzjoni billi tiġbed il-barra.

10.Għati l-injezzjoni taħt il-ġilda billi ssegwi r-regoli lokali u teknika asettika tajba.

11.Wara l-injezzjoni, attiva l-għatu tas-sigurtà roża billi timbotta l-għatu l-quddiem bl-użu ta’ l-istess id sakemm tisma’ u/jew tħossu jfaqqa/jillokkja.

12. Armi s-siringa u l-labra minnufih ġo kontenitur għal-labar approvat.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott, ara sezzjoni 6.3.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

L-Olanda

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/497/005

EU/1/08/497/006

EU/1/08/497/007

EU/1/08/497/008

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 4 ta’ Frar 2009

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 20 ta’ Diċembru 2013

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal- Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu