Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nuedexta (dextromethorphan / quinidine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N07XX59

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaNuedexta
Kodiċi ATCN07XX59
Sustanzadextromethorphan / quinidine
ManifatturJenson Pharmaceutical Services Limited

1. ISEM

IL-PRODOTT MEDIĊINALI

NUEDEXTA 15 mg/9 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha dextromethorphan hydrobromide monohydrate, ekwivalenti għal 15.41 mg dextromethorphan u quinidine sulfate dihydrate, ekwivalenti għal 8.69 mg quinidine.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 119.1 mg ta’ lattożju (bħala monoidrat).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula tal-ġelatina ħamra lewn iċ-ċlamit, daqs 1, b’“DMQ / 20-10” stampatiawtorizzatb’linka bajda fuq il-

Kapsula iebsa

adux

kapsula.

 

4.

TAGĦRIF KLINIKU

ħ

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

 

 

m’g

NUEDEXTA huwa indikat għall-kura sintomatikali tal-effett psewdobulbari (PBA) f’persuni adulti (ara

 

 

inali

sezzjoni 4.4). L-effikaċja ġiet studjata biss f’pazjenti bi Sklerożi Laterali Amijotrofika jew Sklerożi

Multipla (ara sezzjoni 5.1).

 

4.2

medi

 

Pożoloġija u metodu ta’ kċf għandu jingħata

Pożoloġija

ĠimgħaProdott1 (jum 1-7):

Il-pazjent għandu jieħu NUEDEXTA 15 mg/9 mg kapsula waħda darba kuljum, filgħodu, għall- ewwel 7 ijiem.

Ġimgħat 2-4 (jum 8-28):

Il-pazjent għandu jieħu NUEDEXTA 15 mg/9 mg kapsula waħda, darbtejn kuljum, waħda filgħodu u waħda filgħaxija, 12-il siegħa ’l bogħod minn xulxin, għal 21 jum.

Minn Ġimgħa 4 ’il quddiem:

Jekk ir-rispons kliniku b’NUEDEXTA 15 mg/9 mg ikun adegwat, id-doża meħuda f’ġimgħat 2- 4 għandha titkompla.

Jekk ir-rispons kliniku b’NUEDEXTA 15 mg/9 mg ma jkunx adegwat, għandu jingħata NUEDEXTA 23 mg/9 mg, meħud darbtejn kuljum, waħda filgħodu u waħda filgħaxija, 12-il siegħa ’l bogħod minn xulxin.

Id-doża massima ta’ kuljum minn ġimgħa 4 ’il quddiem hija NUEDEXTA 23 mg/9 mg, darbtejn kuljum.

Jekk tinqabeż doża, il-pazjenti m’għandhomx jieħdu doża addizzjonali, iżda jieħdu d-doża preskritta li jmiss fil-ħin tas-soltu. M’għandhomx jittieħdu aktar minn 2 kapsuli fi kwalunkwe perjodu ta’ 24 siegħa, bi 12-il siegħa bejn kull doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani

farmakokinetika tal-popolazzjoni żvelat farmakokinetika simili fil-pazjenti ta’ <65 sena u dawk ta’ ≥65 sena (ara sezzjoni 5.2).

L-istudji kliniċi ma kinux jinkludu numru suffiċjenti ta’ pazjenti ta’ ≥65awtorizzatsena biex jiġi s abbilit b’mod konklussiv jekk dawn jirrispondux b’mod differenti f’termini ta’ effikaċja u sigurtà. An liżi

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi u tal-fwied

M’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-klie i jew tal-fwied ħafif sa

reazzjonijiet avversi f’dawn il-pazjenti. F’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh C) jew indeboliment sever tal-kliewi (Tneħħija tal-Krejatinina < 30 mL/min/1.73m2), ir-riskji potenzjali

moderat (ara sezzjoni 4.4). Madankollu, billi hemm tendenza favur żieda fl-inċidenza tar-reazzjonijiet avversi f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied, huwa rakkomandatadux monitoraġġ addizzjonali tar-

assoċjati mal-użu ta’ din il-mediċina għandhom jiġu valutħti m l-ħtieġa medika (ara sezzjoni 5.2).

Ġenotip CYP2D6

M’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’pazjenti b’enzima CYPD2D6 mhux funzjonali, imsejħa

 

li

tad-doża f’pazjenti b’żieda fl-attività ta’

metabolizzaturi ħżiena (PMs). M’hemmx bżonn aġġustamentm’g

CYP2D6, imsejħa metabolizzaturi ultra-ve oċi (UMs), ara sezzjoni 5.2. F’każ ta’ rispons kliniku

inadegwat, ara l-iskeda rakkomandata għ t-titrazzjoni tad-doża.

Popolazzjoni pedjatrika

ċ

 

inali

 

 

medi

 

M’hemmx użu rilevanti ta’ NUEDEXTA fil-popolazzjoni pedjatrika għall-kura sintomatika tal-effett

psewdobulbari.

 

 

Metodu ta’ kif għandu jingħata

 

Prodott

 

 

Il-kapsuli għandh m jittieħdu b’mod orali bejn wieħed u ieħor fl-istess ħin kull ġurnata. Meta jittieħdu żewġ kapsuli fi żmien 24 siegħa, l-intervall rakkomandat bejn id-dożi huwa ta’ 12-il siegħa. Il-kapsuli jistgħu jittieħdu mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Pazjenti bi storja ta’ tromboċitopenija kkawżata minn quinidine jew quinine jew mefloquine, epatite, depressjoni tal-mudullun jew sindromu jixbah il-lupus (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu kura konkomitanti bi quinidine, quinine, jew mefloquine (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti b’intervall QT imtawwal, sindromu ta’ QT twil konġenitali jew storja li tissuġġerixxi takikardija ventrikolari tat-torsades de pointes (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu kura konkomitanti b’thioridazine, prodott mediċinali li jtawwal b’mod sinifikanti l-interval QT u huwa metabolizzat prinċipalment minn CYP2D6. L-interazzjoni ma’ NUEDEXTA tista’ twassal għal effett akbar fuq l-intervall QT (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Pazjent b’imblokk atrijoventrikolari (AV) komplet mingħajr pacemakers impjantati, jew f’pazjenti li jkunu f’riskju għoli ta’ imblokk AV komplet (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti li jkunu qegħdin jieħdu inibituri tal-monoamine oxidase (MAOIs) jew li jkunu ħadu MAOIs fl-14-il jum ta’ qabel minħabba r-riskju ta’ interazzjonijiet serji u possibbilment fatali bejn il-mediċini, inkluż is-sindromu tas-serotonin. Il-kura b’MAOI m’għandhiex tinbeda qabel mill-anqas 14-il jum wara li jitwaqqaf NUEDEXTA (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet

għall-użu

Nuedexta huwa adattat biss għall-kura ta’ PBA, mhux għal kawżi oħra ta’ tibdil-fil-burdata. Il-PBA huwa konsegwenza ta’ mard newroloġiku li jaffettwa l-moħħ, jew ta’ korriment fil-moħħ u huwa definit bħala episodji ta’ espressjonijiet emozzjonali involontarji u mhux kontrollabbli t ’ daħk u/jew biki li jkunu inkonsistenti jew sproporzjonati mal-istat emozzjonali jew il-burdata tal-pazjent. Qabel ma tinbeda l-kura b’Nuedexta, il-pazjenti jridu jiġu evalwati b’mod sħiħ sabiex tiġi kkonfermata d- dijanjosi ta’ PBA. Ċentrali għad-dijanjosi hija l-preżenza ta’ kundizzjoni newr loġika sottostanti magħrufa li tikkawża l-PBA, u l-konferma li l-episodji ta’ espressjoni emozzjonali jkunu inkonsistenti jew sproporzjonati mal-istat emozzjonali jew il-burdata tal-pazjent.

Tromboċitopenija

adux

awtorizzat

 

Quinidine f’dożi aktar għoljin milli f’NUEDEXTA jista’ jikkawża tromboċitopenija medjata mis-

sistema immuni li tista’ tkun severa jew fatali. Mhux magħruf ir-riskju ta’ tromboċitopenija b’rabta

mad-doża aktar baxxa ta’ quinidine f’NUEDEXTA. Sintomiħmhux speċifiċi, bħal sturdament, riħ, deni, dardir, u rimettar, jistgħu jippreċedu jew iseħħu bi tromboċitopenija. NUEDEXTA għandu

jitwaqqaf immedjatament jekk isseħħ tromboċitopenija,m’gsakemm it-tromboċitopenija ma tkunx ċara li mhijiex relatata mal-mediċina. Bl-istess mod, lidan l-prodott mediċinali m’għandux jerġa’ jinbeda f’pazjenti sensitizzati, minħabba li tista’ sseħħ tromboċitopenija aktar malajr u aktar severa mill-

episodju oriġinali. Huwa m’għandux jintuża jekk ikun hemm suspett ta’ tromboċitopenija medjata b’mod immuni minn sustanzi attivi struttur lment relatati fosthom quinine u mefloquine, billi tista’

Reazzjonijiet oħra ta’ sensittività eċċessiva

sseħħ sensitività trasversali. It-trombo topenija assoċjata ma’ quinidine ġeneralment, iżda mhux

 

 

inali

dejjem, tirrisolvi ruħha fi żmien ft ċt ġranet mit-twaqqif tal-prodott mediċinali li jikkawża s-

sensitizzazzjoni.

medi

 

 

 

limfadenopatija, anemija emolitika, vaskulite, uveiteg, anġjoedema, agranuloċitosi, is-sindromu ta’ sicca, uġigħ fil-muskoli, żieda fil-livelli tal-enzimi muskoluskeletriċi fis-serum, u pulmonite. Dextromethorphan jista’ jkun assoċjat ukoll ma’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, fosthom urtikarja, anġjoedema, u qtugħ ta’ nifs.

Quinidine f’dożiProdottogħla kien assoċjat ukoll ma’ sindromu jixbah il-lupus li jinvolvi poliartrite, xi drabi b’test pożittiv tal-antik rpi antinukleari. Assoċjazzjonijiet oħra jinkludu raxx, bronkospażmu,

Epatotossiċità

Kien hemm rapporti ta’ epatite, inkluża epatite granulomatuża, f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu quinidine, ġeneralment matul l-ewwel ftit ġimgħat tat-terapija. Id-deni jista’ jkun sintomu li juri dan, u jista’ jkun hemm ukoll tromboċitopenija u sinjali oħra ta’ sensittività eċċessiva. NUEDEXTA għandu jitwaqqaf jekk isseħħ epatite sakemm ma jkunx ċar li ma tkunx relatata mal-kura. Il-biċċa l-kbira tal- każijiet itaffu meta jitwaqqaf quinidine.

Effetti kardijaċi

NUEDEXTA għandu l-potenzjal li jikkawża titwil fil-QTc u b’hekk takikardija ventrikolari tat-tip tat- torsades de pointes. L-ipokalimja u l-ipomanjesimja għandhom jiġu korretti qabel ma tinbeda t- terapija, u l-livelli tal-potassju u tal-manjeżju fis-serum għandhom jiġu mmonitorjati matul il-kura jekk ikun klinikament indikat. Meta tinbeda l-kura b’NUEDEXTA f’pazjenti f’riskju ta’ titwil tal-QT, għandha ssir evalwazzjoni elettrokardjografika (ECG) tal-intervall QT fil-linja bażi u sagħtejn wara l- għoti tal-ewwel doża fuq stonku vojt (bejn wieħed u ieħor daqs it-Tmax ta’ quinidine). Dan jinkludi pazjenti bi storja fil-familja ta’ abnormalità fil-QT, prodotti mediċinali konkomitanti li jtawlu l- intervall QT, u pazjenti b’ipertrofija tal-ventrikolu tax-xellug (LVH) u/jew disfunzjoni tal-ventrikolu tax-xellug (LVD). Il-LVH u l-LVD huma aktar probabbli li jkunu preżenti f’pazjenti bi pressjoni għolja kronika, mard magħruf tal-arterji koronarji jew storja ta’ puplesija.

Prodotti mediċinali konkomitanti li jtawlu l-intervall QT u li jiġu metabolizzati prinċipalment minn CYP2D6 (ara aktar ’l isfel) huma ta’ tħassib potenzjali partikolari. L-użu fl-istess ħin ta’ thioridazine huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). Hija meħtieġa kawtela meta NUEDEXTA jingħata flimkien ma’ flecainide, chlorpromazine u haloperidol. L-effett tal-kombinazzjoni fuq l-intervall QTc tal-pazjent għandu jiġi evalwat b’ECGs qabel u wara d-doża.

Użu konkomitanti ta’ substrati/inibituri ta’ CYP2D6

adux

awtorizzat

Il-quinidine f’NUEDEXTA jinibixxi CYP2D6 f’pazjenti li CYP2D6 fihom ma jkunx altrimenti

ġenetikament assenti jew ta’ attività baxxa (“Metabolizzaturi Ħżiena ta’ CYP2D6” ara

“Farmakoġenomika” f’sezzjoni 5.2). Minħabba dan l-effett fuq CYP2D6, l-akkumulazzjoni ta’

 

ħ

 

sustanzi tal-mediċina prinċipali u/jew in-nuqqas ta’ formazzjoni ta’ metaboliti attivi jistgħu jaffettwaw

L-ECG għandu jerġa’ jiġi evalwat jekk il-fatturi ta’ riskju għat-titwil tal-QTc jinb dlu b’mod sinifikanti matul il-kura b’NUEDEXTA. Jekk il-pazjenti jkollhom sintomi li jistgħu jindikaw arritmiji kardijaċi, eż. sinkope jew palpitazzjonijiet, NUEDEXTA għandu jitwaqqaf sakemm issir evalwazzjoni ulterjuri tal-pazjent.

is-sigurtà u/jew l-effikaċja tal-prodotti mediċinali użati b’mod konkomitanti ma’ NUEDEXTA li jiġu

metabolizzati minn CYP2D6 (ara sezzjoni 4.5). Il-prodotti mediċinali li huma dipendenti fuq il-

metaboliżmu ta’ CYP2D6, speċjalment dawk b’ ndiċim’gterapewtiku relattivament dejjaq, għandhom

b’mod ġenerali jiġu evitati matul il-kura b’NUEDEXTA,li

u l-pazjenti għandhom jiġu avżati dwar dan.

inali

 

Meta l-użu konkomitanti ta’ mediċina substr t ta’ CYP2D6 jkun meqjus bħala neċessarju, id-doża tas-

substrat ta’ CYP2D6 għandha titnaqqas kif meħtieġ skont il-farmakokinetika tas-substrat involut (ara sezzjoni 4.5). Reviżjoni tal-mediċini kurrenti tal-pazjent hija parti essenzjali mill-evalwazzjoni tal-

ċ pazjenti li għalihom tkun propostamedikura b’NUEDEXTA.

Sindromu tas-serotonin

Meta NUEDEXTA jintuża a’ mediċini serotoninerġiċi oħra, ir-riskju tas-“sindromu tas-serotonin” jista’ jiżdiedProdottminħabba l-interazzjoni farmakodinamika. Is-sintomi tas-sindromu tas-serotonin jinkludu bidla fl-istatus mentali, pressjoni għolja, irrekwitezza, mijoklonus, ipertermija, iperrifleksija, dijaforesi, u tregħid. Il-kura għandha titwaqqaf jekk iseħħu dawn is-sintomi. Il-kombinazzjoni mal- MAOIs hija k ntraindikata (ara sezzjoni 4.3). L-antidepressanti triċikliċi (TCAs eż. desipramine, nortriptyline, imipramine, amitriptyline) jiġu metabolizzati minn CYP2D6 u għalhekk huma soġġetti wkoll għal interazzjoni farmakokinetika ma’ quinidine. Minħabba l-interazzjonijiet farmakodinamiċi u farmakokinetiċi, l-użu konkomitanti ta’ NUEDEXTA u TCAs mhuwiex rakkomandat minħabba ż- żieda fir-riskju tas-sindromu tas-serotonin (ara sezzjoni 4.5). Għandha tintuża l-kawtela jekk il- pazjenti jiġu kkurati b’inibituri selettivi konkomitanti tat-teħid mill-ġdid tas-serotonin (SSRIs).

Sturdament

NUEDEXTA jista’ jikkawża sturdament (ara sezzjoni 4.8). Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet sabiex jitnaqqas ir-riskju tal-waqgħat, b’mod partikolari għal pazjenti b’indeboliment tal-moviment li jaffettwa l-mixja jew bi storja ta’ waqgħat.

Effetti antikolinerġiċi ta’ quinidine

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għad-deterjorament tal-kundizzjoni klinika fil-mijastenja gravis u kundizzjonijiet oħra li jistgħu jiġu affettwati ħażin minn effetti antikolinerġiċi.

Abbuż u dipendenza mid-droga

Dextromethorphan huwa antagonist mhux kompetittiv ta’ affinità baxxa għal NMDA u agonist tar- riċettur sigma-1 li ma ġiex studjat b’mod sistematiku fl-annimali jew fil-bnedmin għall-potenzjal tiegħu ta’ abbuż, tolleranza, jew dipendenza fiżika. Madankollu, kienu rrappurtati każijiet ta’ abbuż minn dextromethorphan, l-aktar fl-adolexxenti.

Minħabba l-possibbiltà ta’ abbuż minn dextromethorphan, it-tobba għandhom jevalwaw il-pazjenti għal passat ta’ abbuż mid-droga, u josservaw mill-qrib lil dawn il-pazjenti għal sinjali ta’ użu ħażin jew abbuż (eż. żvilupp tat-tolleranza, żidiet fid-doża, imġiba ta’ tiftix tad-droga).

Barra minn hekk, iż-żamma tal-effett kliniku ta’ NUEDEXTA fil-pazjent għandu jiġi mmonitorjat b’mod regolari fuq perjodu fit-tul kontra t-tollerabbiltà tiegħu, sabiex ikun aċċertat il-benefiċċju kontinwu tal-prodott.

Twissija dwar il-lattożju

awtorizzat

NUEDEXTA fih il-lattożju. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzj ni

Studji ta’ interazzjoni saru biss f’adulti.

adux

MAOIs

 

NUEDEXTA m’għandux jintuża ma’ inibituri tal-monoamine oxi ase (MAOIs), bħal phenelzine u moklobemide, jew f’pazjenti li jkunu ħadu MAOIs fl-14-il jum ta’ qabel minħabba r-riskju tas-

sindromu tas-serotonin (ara sezzjoni 4.3).

ħ

Inibituri ta’ CYP3A4m’g

Quinidine huwa metabolizzat minn CYP3A4. liL-għoti fl-istess ħin ta’ mediċini li jinibixxu CYP3A4 jista’ jkun mistenni li jżid il-livelli ta’inaliquin d ne fil-plażma, li jista’ jżid ir-riskju relatat mat-titwil tal- QTc. Inibituri qawwija u moderati ta’ CYP3A4 għandhom jiġu evitati matul il-kura b’NUEDEXTA.

Dawn jinkludu, iżda mhumiex limitati għ l, tazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir,ċr tonavir, saquinavir, telithromycin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, erythromycin, fluconazole,medi fosamprenavir, meraq tal-grejpfrut, u verapamil. Jekk il-kura konkomitanti b’inibituri qawwija jew moderati ta’ CYP3A4 tkun meqjusa bħala neċessarja, huwa rakkomandat li ssir evalwazzjoni elettrokardjografika (ECG) tal-intervall QT qabel ma jingħata

NUEDEXTA u suċċessiva ent f’punti taż-żmien xierqa. Indutturi talProdott-enzimi tal-fwied

Quinidine huwa metabolizzat minn CYP3A4. Indutturi qawwija ta’ CYP3A4 (eż. rifampicin, phenytoin, phen barbital, carbamazepine, St John's wort/Hypericum perforatum) jistgħu jaċċelleraw il-metaboliżmu ta’ quinidine, li jirriżulta f’konċentrazzjonijiet aktar baxxi fil-plażma u b’hekk inibizzjoni anqas ta’ CYP2D6. Dan jista’ jwassal għal konċentrazzjonijiet aktar baxxi, potenzjalment subterapewtiċi ta’ dextromethorphan fil-plażma u tnaqqis fl-effikaċja ta’ NUEDEXTA.

Substrati ta’ CYP2D6

Quinidine huwa inibitur qawwi ta’ CYP2D6. Il-kura b’NUEDEXTA għalhekk tista’ twassal għal livelli ogħla fil-plażma u akkumulazzjoni tal-prodotti mediċinali mogħtija fl-istess ħin li jgħaddu minn metaboliżmu estensiv minn CYP2D6. Is-substrati ta’ CYP2D6 jinkludu ċerti imblokkaturi beta bħal metoprolol, antipsikotiċi bħal haloperidol, perphenazine u aripiprazole, antidepressanti bħal nortriptyline, imipramine, amitriptyline u desipramine, is-sustanza kimoterapewtika tamoxifen, u l- inibitur tat-trasportatur tan-noradrenaline, atomoxetine. Thioridazine, substrat ta’ CYP2D6 li wkoll itawwal l-intervall QT huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). L-użu konkomitanti ta’ flecainide, chlorpromazine jew haloperidol, li huma substrati ta’ CYP2D6 li wkoll itawlu l-intervall QT, jeħtieġ kawtela (ara sezzjoni 4.4).

Fil-każ ta’ pro-drugs li l-azzjonijiet tagħhom huma medjati mill-metaboliti prodotti minn CYP2D6 (pereżempju, codeine u hydrocodone, li l-effetti analġesiċi u kontra s-sogħla tagħhom jidhru li huma medjati mill-morfina u l-hydromorphone, rispettivament), l-effikaċja tista’ titnaqqas b’mod sostanzjali minn NUEDEXTA minħabba l-inibizzjoni ta’ CYP2D6 u b’hekk il-formazzjoni mdgħajfa tal- metabolit attiv.

L-interazzjonijiet tal-mediċini b’desipramine u paroxetine ġew studjati fi provi kliniċi kkontrollati b’kombinazzjoni ta’ dożi aktar għoljin ta’ dextromethorphan/quinidine (dextromethorphan 23 mg/ quinidine 26 mg) milli f’dan il-prodott mediċinali; ir-riżultati tal-istudju huma deskritti hawn isfel. Ma kienet investigata b’mod sistematiku l-ebda interazzjoni oħra tal-mediċina ma’ substrati ta’ CYP2D6.

Desipramine (substrat ta’ CYP2D6)

L-antidepressant triċikliku desipramine huwa metabolizzat primarjament minn CYP2D6. Sar studju ta’

interazzjoni bejn il-mediċini bejn doża kombinata aktar għolja ta’ dextromethorphan/quinidine (dextromethorphan 23 mg/quinidine 26 mg) u desipramine 25 mg. Id-doża kombinata ta’

kombinata aktar għolja ta’ dextromethorphan/quinidine (dextromethorphawtorizzatn 23 mg/quinidine 26 mg) ġiet miżjuda ma’ paroxetine fl-istat fiss. L-esponiment għal paroxetine (AUC0-24) żdied b’1.7 darbiet u

dextromethorphan/quinidine żiedet il-livelli fissi ta’ desipramine b’madwar 8 darbiet. L-użu konkomitanti ta’ NUEDEXTA u TCAs mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Paroxetine (inibitur u substrat ta’ CYP2D6)

L-inibitur selettiv tat-teħid mill-ġdid tas-serotonin (SSRI), paroxetine, jiġi me ab lizzat prinċipalment

minn CYP2D6 u huwa inibitur qawwi ta’ CYP2D6. Fi studju ta’ interazzjoni bejn il-mediċini, doża

s-Cmax żdiedet b’1.5 darbiet. Jekk NUEDEXTA u paroxetine jiġu ordnati fl-istess ħin, id-doża inizjali

ta’ paroxetine għandha titnaqqas. Id-doża ta’ paroxetine mbagħad tista’ tiġi aġġustata abbażi tar-

rispons kliniku; madankollu, mhijiex rakkomandata doża ogħla minn 35 mg/jum.

 

adux

Antagonisti tar-riċetturi NMDA (memantine)

ħ

Kemm dextromethorphan kif ukoll memantine hu m’ga antagonisti tar-riċettur N-methyl-D-aspartate (NMDA) li teoretikament jistgħu jirriżultaw f’effettli addittiv fir-riċetturi NMDA u potenzjalment żieda fl-inċidenza tar-reazzjonijiet avversi. Sar studju ta’ interazzjoni bejn il-mediċini bejn doża kombinata

dextromethorphan u dextrorphan qabelċinaliu wara l-għoti ta’ memantine, u ma kien hemm l-ebda effett fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ memant ne fil-plażma qabel u wara l-għoti ta’

aktar għolja ta’ dextromethorphan/quinidine (dextromethorphan 23 mg/quinidine 26 mg) u memantine

20 mg/jum. Ma kien hemm l-ebda differe za sinifikanti fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

dextromethorphan/quinidine.mediIl-konċentrazzjonijiet ta’ quinidine fil-plażma żdiedu b’20-30% meta żdied memantine. Ma dehret l-ebda interazzjoni farmakodinamika.

Digoxin u Prodottsubstrati oħra al-glikoproteina P

Quinidine huwa inibitur tal-glikoproteina P. L-għoti konkomitanti ta’ quinidine ma’ digoxin, li huwa substrat tal-glikoproteina P, jirriżulta f’livelli ta’ digoxin fis-serum li jistgħu jkunu anki d-doppju. Il- konċentrazzj nijiet ta’ digoxin fil-plażma għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib fil-pazjenti li jkunu qegħdin jieħdu NUEDEXTA fl-istess ħin, u d-doża ta’ digoxin tiġi mnaqqsa, kif meħtieġ. Substrati oħra tal-glikoproteina P li għalihom jista’ jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-doża jinkludu ticagrelor u dabigatran-etexilate.

Alkoħol

Għandha tintuża l-kawtela meta dan il-prodott mediċinali jittieħed flimkien mal-alkoħol jew prodotti mediċinali oħra li jaġixxu ċentralment li jistgħu jżidu r-riskju ta’ reazzjonijiet avversi bħal ħedla ta’ ngħas u sturdament.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ NUEDEXTA f’nisa tqal. Studji f’annimali (firien u fniek) urew effett tossiku fuq l-iżvilupp, inklużi teratoġeniċità u mewt tal-embriju (ara sezzjoni 5.3).

Billi dan il-prodott mediċinali jista’ jikkawża ħsara lill-fetu, mhuwiex rakkomandat waqt it-tqala u f’nisa li jistgħu jinqabdu tqal li ma jkunux qegħdin jużaw kontraċezzjoni.

Treddigħ

Quinidine jiġi eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem u mhux magħruf jekk dextromethorphan jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Ir-riskju għat-trabi tat-twelid mhux eskluż.

Għandha tittieħed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigħ jew twaqqafx it-terapija b’NUEDEXTA, wara li jiġi kkunsidrat il-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija għall-mara.

Fertilità

Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku ma kien osservat l-ebda effett fuq il-fertilità f’firien irġiel u nisa (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq

il-ħila biex issuq u tħaddem magni

NUEDEXTA m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq ilawtorizzat-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-pazjenti għandhom jiġu mwissija dwar il-possibbiltà ta’ effetti relatati mas-CNS bħal ħedla

ta’ ngħas, sturdament jew indeboliment tal-vista (ara sezzjoni 4.8), u avżati biex ma jsuqux jew iħaddmu magni jekk ikollhom dawn is-sintomi.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

adux

 

Is-sigurtà ta’ NUEDEXTA ġiet investigata fi studju multiċentri, ouble-blind, randomizzat u

kkontrollat bil-plaċebo fuq 12-il ġimgħa fi 326 pazjent PBA b’ALS (60%) jew MS (40%) sottostanti u

 

 

 

ħ

f’fażi ta’ estensjoni ta’ prova miftuħa ta’ segwitu b’sottogrupp ta’ pazjenti ta’ dan l-istudju (253

pazjent) għal 84 jum addizzjonali.

 

 

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komunim’ghuma disturbi gastrointestinali (bħal dijarea,

dardir), disturbi fis-sistema nervuża (bħal sturdament,li

uġigħ ta’ ras, ħedla ta’ ngħas) u għeja.

 

 

inali

 

Kienu rrappurtati reazzjonijiet avversi serji għal NUEDEXTA; dawn huma spastiċità fil-muskoli,

 

ċ

 

depressjoni respiratorja u tnaqqis fis-saturazzjoni tal-ossiġnu fid-demm.

 

medi

 

 

Għaxar pazjenti waqqfu l-kura tal-istudju minħabba ADRs, wieħed minn dawn il-pazjenti minħabba

ADR serja (spastiċità fil-muskoli li marret għall-agħar).

Prodott

 

 

 

Sommarju f’tabella ar-reazzjonijiet avversi

 

Ir-reazzjonijiet avversi kkunsidrati bħala mill-anqas possibbilment relatati mal-kura b’NUEDEXTA fl- istudju kkontrollat bil-plaċebo u l-fażi ta’ estensjoni ta’ prova miftuħa tal-istudju kliniku hawn fuq imsemmi huma elenkati hawn isfel skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-frekwenza.

komuni ħafna (≥1/10)

komuni (≥1/100 sa <1/10)

mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100)rari (≥1/10,000 sa <1/1,000)

rari ħafna (<1/10,000)

Sistema tal-Klassifika

 

Frekwenza

Reazzjoni avversa

 

 

tal-Organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu

 

Mhux

 

Tnaqqis fl-aptit

 

 

u n-nutrizzjoni

 

komuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

Anoressija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

Mhux

 

Ansjetà

 

 

 

komuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tgħażżiż tas-snien, Stat konfużjonali, Burdata depressa,

 

 

 

 

 

Depressjoni, Diżorjentament, Qawmien filgħodu kmieni,

 

 

Rari

 

 

Nuqqas ta’ rispons emottiv, Alluċinazzjoni, Imġiba

 

 

 

 

 

impulsiva, Indifferenza, Nuqqas ta’ rqad, Irrekwitezza,

 

 

 

 

 

Disturb fl-irqad

 

 

Disturbi fis-sistema

 

Komuni

Sturdament, Uġigħ ta’ ras, Ħedla ta’ ngħas

nervuża

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mhux

 

Disgewżja, Ipersomnja, Spastiċità fil-muskoli, Sinkope,

 

 

komuni

 

Waqgħa

 

 

 

 

 

 

 

Disturb fil-bilanċ, Koordinazzjoni mhux normali,

 

 

Rari

 

 

Disartrija, Disfunzjoni tal-moviment, Parasteżija,

 

 

 

 

 

Paraparesi, Sedazzjoni

 

Disturbi fl-għajnejn

 

Rari

 

 

Vista doppja, Vista mċajpra

 

 

 

 

 

 

awtorizzat

Disturbi fil-widnejn u fis-

 

Mhux

 

Dardir ikkawżat mill-moviment, Żarżir fil-widnejn

sistema labirintika

 

komuni

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

Mhux

 

Imblokk atrijoventrikolari tal-ewwel grad, Titwil tal-QT

 

komuni

 

fuq elettrokardjogr mma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

adux

 

 

 

Rari

 

 

Infart mijokardijaku,ħ

Palpitazzjonijiet, Extrasistoli

 

 

 

 

ventrikolari

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi respiratorji,

 

 

 

 

Epistassi, Uġigħ fil-farinġi u l-larinġi, Depressjoni

toraċiċi u medjastinali

 

Rari

 

 

resp ratorja,m’gImnieħer inixxi, Titwib

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni

li

 

 

 

D jarea, Titwib

 

 

 

 

Mhux

 

Uġigħ addominali, Stitikezza, Ħalq xott, Gass fl-istonku,

 

 

komuni

 

Dwejjaq fl-istonku, Rimettar

 

 

 

 

inali

 

 

 

 

Rari

ċ

Ippurgar mhux normali, Dispepsja, Gastrite, Ipoestesija

 

 

orali, Paresteżija orali, Proktalġja, Ilsien xott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-

 

Mhux

 

Żieda fl-enzimi tal-fwied (GGT, AST, ALT)

marrara

 

komuni

 

 

 

 

 

 

 

 

medi

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

Kolelitijasi, żieda ta’ bilirubina fid-demm, Test abnormali

 

 

 

 

tal-funzjoni tal-fwied

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

Mhux

 

Raxx

 

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

komuni

 

 

 

 

 

 

 

 

Prodott

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

Eritema, Iperidrosi, Ipoestesija fil-wiċċ, Għaraq billejl

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

Mhux

 

 

 

 

skeletriċi u tat-tessuti

 

 

Spażmi fil-muskoli

 

 

 

komuni

 

 

 

konnettivi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rari

 

 

Ebusija muskoluskeletrika, Uġigħ fil-muskoli, Uġigħ fil-

 

 

 

 

għonq, Uġigħ fl-estremità

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

Rari

 

 

Pollakurja

 

 

sistema urinarja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

Rari

 

 

Disfunzjoni sesswali

 

 

riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

 

 

 

 

 

 

 

kondizzjonijiet ta' mnejn

 

Komuni

Għeja

 

 

jingħata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mhux

 

Astenja, Irritabilità

 

 

 

 

komuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dwejjaq fis-sider, Uġigħ fis-sider, Riħ, Sensazzjoni ta’

 

Rari

sħana, Disturb fil-mixja, Mard jixbah lill-influwenza, Deni,

 

 

Tnaqqis fis-saturazzjoni tal-ossiġnu

Korriment, avvelenament

 

 

u komplikazzjonijiet ta’ xi

Rari

Korriment skeletriku

proċedura

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-evalwazzjoni u l-kura ta’ doża eċċessiva huma bbażati fuq l-esperjenza bil-komponen i individwali, dextromethorphan u quinidine. Il-metaboliżmu ta’ dextromethorphan huwa inibit mill-quinidine, b’mod li r-reazzjonijiet avversi ta’ doża eċċessiva minħabba NUEDEXTA jistgħu jkunu aktar severi u aktar persistenti meta mqabbla ma’ doża eċċessiva ta’ dextromethorphan waħdu.

Waqt l-iżvilupp ta’ dan il-prodott mediċinali, kienu studjati kombinazzjonijiet ta’ dożi ta’

Ir-reazzjonijiet avversi ta’ doża eċċessiva ta’ dextromethorphan jinkludu dardir, rimettar, sturdament,

dextromethorphan/quinidine li kien fihom doża sa 6 darbiet ogħla ta’ dextromethorphan u doża 12-il

 

 

awtorizzat

darba ogħla ta’ quinidine. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni kienu dardir, sturdament u uġigħ ta’ ras

ħfief sa moderati.

adux

 

Dextromethorphan

 

 

 

 

ħ

 

koma, depressjoni respiratorja, aċċessjonijiet, takikardija, eċċitabilità eċċessiva, u psikosi tossika.

Reazzjonijiet avversi oħra jinkludu atassja, nystag us, distonja, vista mċajpra, u bidliet fir-riflessi tal-

muskoli. Dextromethorphan jista’ jżid ir-riskju tas-m’gsindromu tas-serotonin, u dan ir-riskju jiżdied

Quinidine

 

 

inali

b’doża eċċessiva, b’mod partikolari jekk jitt eħedlima’ sustanzi serotonerġiċi oħra, SSRIs jew

antidepressanti triċikliċi.

 

 

 

 

 

ċ

 

medi

 

L-aktar effetti importanti ta’ dożi eċċessivi akuti huma l-arritmiji ventrikolari u l-pressjoni baxxa.

Sinjali u sintomi oħra ta’ doża

ċċessiva jistgħu jinkludu rimettar, dijarea, żarżir fil-widnejn, telf tas-

smigħ ta’ frekwenzi għolja, vertigo, vista mċajpra, vista doppja, fotofobija, uġigħ ta’ ras, konfużjoni, u delirju.

Filwaqt li dProdott-dożi terapewtiċi ta’ quinidine għall-kura tal-arritmija tal-qalb jew il-malarja huma ġeneralment 10 arbiet ogħla mid-doża ta’ quinidine f’dan il-prodott mediċinali, tista’ sseħħ arritmija

kardijaka fatali, inkluż torsades de pointes, b’esponimenti għal quinidine li huma possibbli minn doża eċċessiva ta’ NUEDEXTA.

Kura ta’ doża eċċessiva

Quinidine

Il-kura tal-effetti kardijaċi (takikardija ventrikolari poliformika emodinamikament instabbli) (inkluż it- torsades de pointes)) hija jew kardjoverżjoni immedjata jew overdrive pacing immedjat. Antiarritmiċi oħra b’attivitajiet ta’ Klassi I (procainamide) jew ta’ Klassi III għandhom (jekk ikun possibbli) jiġu evitati. Il-kura tal-pressjoni baxxa u ta’ sinjali u sintomi oħra għandha tkun diretta lejn miżuri sintomatiċi u ta’ appoġġ. L-għoti ta’ faħam attivat fid-doża konvenzjonali ta’ 1 g/kg, mogħti kull 2 sa 6 sigħat bħala sospensjoni magħquda bi 8 mL/kg ta’ ilma tal-vit jista’ jtejjeb it-tneħħija sistemika tal- quinidine; din il-miżura għandha tiġi evitata jekk ikun preżenti ileus. Metodi biex tiġi aċidifikata l- awrina u d-dijalisi ma għandhom l-ebda benefiċċju dimostrat. Il-mediċini li jittardjaw l-eliminazzjoni tal-quinidine (cimetidine, inibituri ta’ carbonic anhydrase, dijuretiċi thiazide) għandhom jiġu rtirati sakemm ma jkunux assolutament meħtieġa.

Dextromethorphan

Il-kura ta’ doża eċċessiva ta’ dextromethorphan għandha tkun diretta lejn miżuri sintomatiċi u ta’ appoġġ. Il-ħasil tal-istonku jista’ jkun utli.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini oħra li jaħdmu fuq is-sistema nervuża; Kodiċi ATC: N07XX59

Dextromethorphan hydrobromide huwa s-sustanza farmakoloġikament attiva li taġixxi fuq is-sistema nervuża ċentrali (CNS). Quinidine sulfate huwa inibitur speċifiku tal-metaboliżmu ossidattiv

dipendenti fuq CYP2D6 li jintuża sabiex iżid il-bijodisponibbiltà sistemika ta’ dextromethorphan.

Effetti farmakodinamiċi

awtorizzat

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

 

Il-mekkaniżmu eżatt li bih dextromethorphan joħloq effetti terapewtiċi f’pazjenti b’effett psewdobulbari mhuwiex magħruf. Quinidine jżid il-livelli ta’ dextromethorphan fil-plażma billi jinibixxi b’mod kompetittiv iċ-ċitokromu P450 2D6 (CYP2D6), li jikkatalizza m għtija prinċipali ta’ bijotrasformazzjoni għal dextromethorphan.

Dextromethorphan huwa agonist tar-riċettur sigma-1 u antagonist mhux kompetittiv tar-riċettur

NMDA. Barra minn hekk huwa juri affinità għat-trasportatur tas-serotonin (SERT) u għar-riċettur 5-

HT1B/D. Permezz tat-twaħħil tiegħu mar-riċetturi ta’ NMDA, sigma-1, SERT u 5-HT1B/D,

 

 

adux

dextromethorphan huwa maħsub li għandu effett modulatorju fuq in-newrotrasmissjoni li tinvolvi

 

ħ

glutamate, monoamines (inkluż is-serotonin), kif ukoll fuq il-funzjoni tal-kanali tal-joni.

Effikaċja klinika u sigurtà

m’g

 

L-effikaċja ta’ dextromethorphan/quinidine għali-kura tal-PBA ntweriet fi tliet provi kliniċi

randomizzati, double-blind, multi-ċentri, ikkontrollati fuq individwi b’PBA bi sklerożi laterali

 

inali

 

amijotrofika (ALS) jew sklerożi multipla (MS) sottostanti. Il-pazjenti eliġibbli kellhom dijanjosi ta’ PBA definita minn episodji ta’ espressjonijiet emozzjonali involontarji u mhux kontrollabbli ta’ daħk

ċ u/jew biki li jkunu inkonsistentimedijew sproporzjonati mal-istat emozzjonali jew il-burdata tagħhom.

Fl-istudji kollha, il-punti tat-tmiem tal-effikaċja kienu l-“Għadd ta’ episodji ta’ daħk u biki” (episodji ta’ PBA) u l-punteġġi tal-individwu fuq il-Lability Scale taċ-Ċentru għall-Istudji Newroloġiċi (CNS- LS), kwestjonarjuProdottvalidat a’ 7 elementi li l-individwu jamministra lilu nnifsu, li jipprovdi kejl kwantitattiv tal-frekwenza u s-severità tal-PBA. Il-punteġġi tas-CNS-LS ivarjaw minn minimu ta’ 7 (l- ebda sintomi) sa massimu ta’ 35.

Studju pivitali (07-AVR-123)

F’dan l-istudju ta’ 12-il ġimgħa kkontrollat bil-plaċebo, 326 individwu PBA b’ALS jew MS sottostanti ġew randomizzati sabiex jirċievu NUEDEXTA 15 mg / 9 mg, (n=107), NUEDEXTA 23 mg / 9 mg (n=110), jew plaċebo (n=109) għal 12-il ġimgħa.

Il-pazjenti kellhom bejn 25 u 80 sena, b’età medja ta’ madwar 51 sena. Madwar 74% kienu Kawkasi, 4% kienu Suwed, 1% kienu Asjatiċi u 19% kienu ta’ nisel Spanjol. 60% tal-pazjenti kellhom ALS sottostanti u 40% tal-pazjenti kellhom MS sottostanti. Il-pazjenti kollha kellhom sintomi klinikament rilevanti ta’ PBA, kwantifikati bħala punteġġ ta’ 13 jew aktar fuq is-CNS-LS.

Ir-rati medji ta’ episodji ta’ PBA kuljum fil-linja bażi (ikkalkulati min-numru totali ta’ episodji rrappurtati sa 7 ijiem ta’ prekura) kienu 4.7 fil-grupp fuq NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 6.8 fil-grupp fuq NUEDEXTA 15 mg/9 mg, u 4.5 fil-grupp li ħa l-plaċebo.

Il-punteġġi medji fuq is-CNS-LS fil-linja bażi kienu 19.8 fil-grupp fuq NUEDEXTA 23 mg /9 mg, 21.0 fil-grupp fuq NUEDEXTA 15 mg /9 mg, u 19.9 fil-grupp li ħa l-plaċebo.

Biex tiġi evalwata d-dejta fuq perjodu fit-tul, 253 pazjent li temmew il-fażi tal-istudju double-blind kellhom l-għażla li jidħlu f’fażi ta’ estensjoni ta’ prova miftuħa, fejn kienu ser jirċievu NUEDEXTA 23 mg /9 mg għal 84 jum ieħor.

Il-frekwenza tal-episodji ta’ PBA kif imkejla mill-“Għadd ta’ Episodji” fiż-żewġ gruppi li ħadu NUEDEXTA naqset b’mod sinifikanti matul l-istudju bi tnaqqis inkrementali ta’ 47% u 49% meta mqabbel mal-plaċebo, rispettivament (p <0.0001 għaż-żewġ paraguni).

Il-punteġġi medji tal-inqas kwadri fuq is-CNS-LS naqsu b’mod sinifikanti fit-tmiem tal-kura fiż-żewġ gruppi ta’ kura meta mqabbel mal-plaċebo (tnaqqis ta’ 8.2 punti għal NUEDEXTA 23 mg /9 mg, tnaqqis ta’ 7.5 punti għal NUEDEXTA 15 mg /9 mg, tnaqqis ta’ 5.7 punti għall-plaċebo). Il-valur p

għal NUEDEXTA 23 mg /9 mg vs placebo kien p=0.0002 u għal NUEDEXTA 15 mg /9 mg vs placebo kien p=0.008.awtorizzat Il-fażi ta’ prova miftuħa ta’ 12-il ġimgħa tal-istudju (li matulha l-pazjenti kollha rċevew

NUEDEXTA 23 mg / 9 mg) uriet persistenza tal-effett osservat fil-perjodu kkont ollat bil-plaċebo.

Studji b’Kombinazzjonijiet ta’ Dożi Ogħla ta’ dextromethorphan / quinidine

Saru żewġ studji addizzjonali ta’ fażi III li fihom intużaw kombinazzjonijiet ta’ dożi ogħla ta’

 

adux

dextromethorphan 23 mg/quinidine 26 mg. Id-doża aktar għolja ta’ quinidine użata f’dawn l-istudji

kienet tirriżulta f’esponiment bejn wieħed u ieħor 1.6 darbiet akbar ta’ dextromethorphan milli

b’NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg.

ħ

 

L-ewwel studju kien studju ta’ 4 ġimgħat f’pazjenti PBA b’ALS sottostanti, u t-tieni wieħed kien

studju ta’ 12-il ġimgħa f’individwi b’MS sottostanti.m’gFiż-żewġ studji, il-kejl tal-eżitu primarju, is- CNS-LS, u l-kejl tal-eżitu sekondarju, l-“għaddlita’ episodji ta’ daħk u biki”, naqsu statistikament

b’mod sinifikanti bil-kombinazzjoni ta’ dextromethorphan/quinidine.

L-istudju ta’ prova miftuħa ta’ 12-il xahinalir dwar is-sigurtà, li wkoll uża l-kombinazzjoni ta’ dożi aktar

għolja ta’ dextromethorphan 23 mg /qu nidine 26 mg, kien jinkludi 553 individwu b’PBA assoċjata

medi

differenti. Madwar 30% tal-parteċipanti fl-istudju

ma’ erbgħa u tletin kundizzjoni newroloġikaċ

kellhom dijanjosi differenti minn ALS u MS, fosthom puplesija, korriment trawmatiku fil-moħħ, il- marda ta’ Parkinson, il-marda ta’ Alzheimer u tipi oħra ta’ dimenzja, sklerożi laterali primarja, paraliżi

bulbari progressiva, u paraliżi sopranukleari progressiva. F’dan l-istudju nġabret biss dejta dwar is-

 

Prodott

sigurtà; ma kinux iden ifikati sinjali ġodda relatati mas-sigurtà.

Studji sabiex jiġu Valutati l-Effetti Kardijaċi

L-effett ta’ NUEDEXTA 23 mg / 9 mg (għal 7 dożi konsekuttivi) fuq it-titwil tal-QTc ġie evalwat fi studju crossover randomizzat, double-blind (ħlief għal moxifloxacin), ikkontrollat bil-plaċebo u b’mod pożittiv (400 mg moxifloxacin) dwar il-QT fuq 50 mara u raġel normali sajma b’saħħithom b’ġenotip ta’ metabolizzaturi estensivi (EM) ta’ CYP2D6. Il-bidliet medji fil-QTcF kienu 6.8 ms għal NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg u 9.1 ms għall-kontroll pożittiv ta’ referenza (moxifloxacin). Id-differenza massima medja (95% limitu ta’ fuq ta’ kunfidenza) mill-plaċebo wara korrezzjoni fil-linja bażi kienet 10.2 (12.6) ms. Din id-doża tat-test hija adegwata sabiex tirrappreżenta l-esponiment fiss f’pazjenti b’fenotip ta’ metabolizzaturi estensivi ta’ CYP2D6.

L-effetti ta’ dożi ogħla mid-doża terapewtika ta’ dextromethorphan /quinidine (23 mg /26 mg u 46 mg / 53 mg, għal 7 dożi konsekuttivi) fuq it-titwil tal-QTc ġew evalwati f’disinn crossover randomizzat, double-blind u kkontrollat bil-plaċebo b’fergħa addizzjonali ta’ prova miftuħa b’kontroll pożittiv

(400 mg moxifloxacin) f’36 voluntier b’saħħithom. Id-differenzi massimi medji (95% limitu ta’ fuq ta’ kunfidenza) mill-plaċebo wara korrezzjoni fil-linja bażi kienu 10.2 (14.6) u 18.4 (22.7) ms wara dożi ta’ dextromethorphan/quinidine ta’ 23 mg /26 mg u 46 mg /53 mg, rispettivament. Id-dożi sopraterapewtiċi huma adegwati sabiex jirrappreżentaw żidiet fl-esponiment għal quinidine minħabba interazzjonijiet bejn il-mediċini u disfunzjonijiet ta’ organi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’NUEDEXTA f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-PBA (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbimentawtorizzat

Wara doża kombinata waħda u doża kombinati ripetuti ta’ NUEDEXTA 23 mg / 9 mg, il-pazjenti kellhom żieda ta’ madwar 20 darba fl-esponiment għal dextromethorphan meta mqabbla mal-pazjenti li ngħataw dextromethorphan mingħajr quinidine.

Wara dożi ripetuti ta’ NUEDEXTA 23 mg / 9 mg u NUEDEXTA 15 mg / 9 mg, il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Cmax) ta’ dextromethorphan jintlaħqu bejn wieħed u ieħor 3 sa 4 sigħat wara l- għoti u l-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma ta’ quinidine jintlaħqu bejn wieħed u ieħor sagħtejn wara l-għoti.

 

 

adux

F’metabolizzaturi estensivi, il-valuri medji tas-Cmax u l-AUC0-12 ta’ dextromethorphan u dextrorphan

 

ħ

żdiedu hekk kif id-dożi ta’ dextromethorphan żdiedu minn 15 mg għal 23 mg u l-valuri Cmax u AUC0-12

ta’ quinidine kienu simili.

m’g

 

 

15 mg / 9 mg darbtejn kuljum f’individwi

Is-Cmax medja fil-plażma ta’ quinidine wara NUEDEXTAli

b’PBA kienet 1 sa 3% tal-konċentrazzjonijiet terapewtiċi assoċjati mal-effikaċja antiarritmika (2 sa 5 µg/mL).

 

 

 

inali

NUEDEXTA jista’ jittieħed mingħajrċkonsiderazzjoni għall-ikel billi l-ikel ma jaffettwax l-esponiment

ta’ dextromethorphan u ta’ quini ine b’mod sinifikanti.

Distribuzzjoni

 

medi

 

Wara għoti tal-prodo

 

 

kombinat, it-twaħħil mal-proteini tad-demm jibqa’ essenzjalment l-istess bħal

dak wara l-għoti tal-k

mponenti individwali; madwar 60-70% ta’ dextromethorphan jeħel mal-proteini

Prodott

 

 

tad-demm, u ma war 80-89% ta’ quinidine jeħel mal-proteini tad-demm.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni

Dextromethorphan jiġi metabolizzat malajr minn CYP2D6 fil-metabolit prinċipali tiegħu, dextrorphan, li jiġi glukuronidat rapidament u eliminat mill-kliewi. Il-komponent ta’ quinidine f’NUEDEXTA jservi biex jinibixxi b’mod selettiv il-metaboliżmu ossidattiv ta’ dextromethorphan dipendenti fuq CYP2D6, u b’hekk iżid il-konċentrazzjonijiet ta’ dextromethorphan fil-plażma. Fil-preżenza ta’ quinidine, il-metaboliżmu ossidattiv dipendenti fuq CYP3A4 huwa maħsub li għandu rwol akbar fl- eliminazzjoni ta’ dextromethorphan.

Wara l-għoti ta’ NUEDEXTA 23 mg / 9 mg lil 14-il metabolizzatur estensiv, il-half-life tal- eliminazzjoni ta’ dextromethorphan kienet 18.8 sigħat u l-half-life tal-eliminazzjoni ta’ quinidine kienet 9.6 sigħat.

Quinidine jiġi metabolizzat minn CYP3A4. Hemm diversi metaboliti idroksilati ta’ quinidine. Il- metabolit prinċipali huwa 3-hydroxyquinidine, li huwa kkunsidrat li huwa farmakoloġikament attiv mill-anqas in-nofs ta’ quinidine fir-rigward ta’ effetti kardijaċi bħat-titwil tal-QT. Attwalment hemm dejta limitata dwar id-daqs tal-effett tal-inibituri ta’ CYP3A4 fuq il-parametri farmakokinetiċi ta’ quinidine u l-metaboliti tiegħu, inkluż il-potenzjal ta’ akkumulazzjoni fi stat fiss.

Meta l-pH tal-awrina jkun anqas minn 7, madwar 20% ta’ quinidine li jkun ingħata jidher mhux mibdul fl-awrina, iżda dan il-frazzjon jinżel sa 5% meta l-awrina tkun iżjed alkalina. It-tneħħija mill- kliewi tinvolvi kemm filtrazzjoni glomerulari kif ukoll sekrezzjoni tubulari attivi, moderati minn riassorbiment tubulari (dipendenti fuq il-pH).

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-konċentrazzjonijiet ta’ dextromethorphan u ta’ dextrorphan fil-plażma huma proporzjonali mad- doża ta’ dextromethorphan fil-preżenza ta’ doża fissa ta’ quinidine bħal dik li hemm f’NUEDEXTA.

Il-konċentrazzjonijiet ta’ quinidine fil-plażma huma proporzjonali mad-doża ta’ quinidine. Studji in vitro tal-interazzjoni ma’ CYP P450awtorizzat

Il-potenzjal ta’ dextromethorphan u ta’ quinidine li jinibixxu jew jinduċu ċ-ċitokromu P450 in vitro ġie evalwat f’mikrosomi umani. Dextromethorphan ma inibixxa (<20% inibizzjoni) l-ebda wieħed mill-isoenzimi ttestjati: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, jew CYP3A4 f’mikrosomi tal-fwied uman b’konċentrazzjonijiet sa 5 µM. Quinidine ma inibiex (<30% inibizzjoni) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, jew CYP3A4 f’mikrosomi umani b’konċentrazzjonijiet sa 5 µM. Quinidine inibixxa CYP2D6 b’konċentrazzjoni inibitorja nofs massimali (IC50) ta’ anqas minn 0.05 µM. La dextromethorphan u lanqas quinidine ma induċew CYP1A2, CYP2B6 jew CYP3A4 f’epatoċiti umani b’konċentrazzjonijiet

sa 4.8 µM.

adux

 

Studji tal-interazzjoni mat-trasportaturi in vitro

ħ

 

Fuq il-bażi tar-riżultati tal-istudji dwar l-inibizzjoni tat-trasportaturi, mhumiex mistennija

interazzjonijiet bejn il-mediċini relatati mal-in b zzjonim’gta’ P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2,

OAT1, OAT3 jew BSEP minn dextromethorphanliwaqt kura b’NEUDEXTA. Dextromethorphan

tal-inibizzjoni ta’ OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1, u MATE2-K minn quinidine. Popolazzjonijiet Speċjali

intwera li huwa inibitur ħafif/moderat t t-tr sportatur OCT1 in vitro. Ir-relevanza klinika ta’ din l-

osservazzjoni għall-mediċini li huma substr ti ta’ OCT1, bħal metformin, mhijiex magħrufa.

 

inali

Fuq il-bażi ta’ referenzi mil-letteratura,ċ mhumiex mistennija interazzjonijiet bejn il-mediċini b’riżultat

medi

 

Pazjenti anzjaniProdott

Il-farmakokinetika ta’ dextromethorphan/quinidine ma ġietx studjata b’mod sistematiku f’persuni anzjani (età ta’ >65 sena) għalkemm tali individwi kienu inklużi fil-programm kliniku (14% ≥65 sena, 2% ≥75 sena).

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ 170 individwu (148 persuna kellhom <65 sena u 22 persuna kellhom ≥65 sena) li ngħataw dextromethorphan 23 mg / quinidine 26 mg żvelat farmakokinetika simili fil-persuni ta’ <65 sena u dawk ta’ ≥65 sena.

Sess tal-persuna

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni bbażata fuq dejta minn 109 individwi (75 irġiel; 34 nisa) ma wriet l-ebda differenza apparenti bejn is-sessi fil-farmakokinetika ta’ dextromethorphan/quinidine.

Razza

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni fir-rigward tar-razza b’109 individwi (21 Kawkasi; 71 Spanjoli; 18 Suwed) ma żvelat l-ebda differenza apparenti bejn is-sessi fil-farmakokinetika ta’ dextromethorphan/quinidine.

Indeboliment tal-kliewi

Fi studju ta’ doża kombinata ta’ dextromethorphan 23 mg / quinidine 26 mg darbtejn kuljum fi 12-il persuna b’indeboliment tal-kliewi ħafif (CLCR 50-80 mL/min) jew moderat (CLCR 30-50 mL/min) (6 kull wieħed) imqabbla ma’ 9 persuni b’saħħithom (li kienu jaqblu fis-sess, l-età u l-firxa tal-piż mal- persuni b’indeboliment), l-individwi ftit urew differenza fil-farmakokinetika ta’ quinidine jew ta’ dextromethorphan meta mqabbla mal-persuni b’saħħithom. Għalhekk m’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’indeboliment tal-kliewi ħafif jew moderat. Dextromethorphan / quinidine ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi.

Indeboliment tal-fwied

Fi studju ta’ doża kombinata ta’ dextromethorphan 23 mg / quinidine 26 mg darbtejn kuljum fi 12-il pazjent b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat (kif indikat bil-metodu Child-Pugh; 6 kull wieħed) imqabbla ma’ 9 persuni b’saħħithom (li kienu jaqblu fis-sess, l-età u l-firxa tal-piż mal-persuni b’indeboliment), il-persuni b’indeboliment moderat tal-fwied urew AUC, Cmax u tneħħija simili ta’

dextromethorphan meta mqabbla mal-persuni b’saħħithom. Indeboliment ħafif sa moderat tal-fwied

evalwati f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied.

awtorizzat

ftit kellu effett fuq il-farmakokinetika ta’ quinidine. It-tneħħija ta’ quinidine mhijiex affe wata, għalkemm hemm żieda fil-volum tad-distribuzzjoni li twassal għal żieda fil-half-life t l-eliminazzjoni. Pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied kellhom żieda fil-frekwenza tar-reazzjon jiet avversi. Għalhekk, m’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif u moderat, għalkemm għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ addizzjonali għar-reazzjonijiet avversi f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat. Iż-żieda fid-doża, jekk tkun meħtieġa, għandha ssir b’kawtela f’dawn il-pazjenti. La dextromethorphan waħdu u lanqas dextromethorph n/quinidine ma ġew

Farmakoġenomika

adux

 

Il-komponent quinidine huwa maħsub sabiex jinibixxi CYP2D6ħ sabiex ikun jista’ jinkiseb esponiment akbar għal dextromethorphan meta mqabbel mal-għoti ta’ dextromethorphan waħdu. Madwar 7-8% tal-individwi ta’ nisel Kawkasu, 3-6% tal-individwim’gta’ nisel Iswed Afrikan, 2-3% tal-individwi ta’ nisel Għarbi u 1-2% tal-individwi ta’ nisel Asjatiku ġeneralment m’għandhomx il-kapaċità li jimmetabolizzaw is-substrati ta’ CYP2D6 u humalikklassifikati bħala Metabolizzaturi Ħżiena (PMs). Il-komponent quinidine mhuwiex mistenniinalili j kkontribwixxi għall-effikaċja ta’ NUEDEXTA fil-PMs, iżda xorta huma possibbli reazzjonijiet vversi tal-komponent quinidine.

Madwar 1-10% tal-individwi ta’ niselċKawkasu, 5-30% tal-individwi ta’ nisel Iswed Afrikan, 12-40% tal-individwi ta’ nisel Għarbi u 1% tal-individwi ta’ nisel Asjatiku juru attività metabolika akbar għas- substrati ta’ CYP2D6 u huma kklassifikati bħala Metabolizzaturi Ultra-rapidi (UMs). F’pazjenti UM

Il-farmakokinetika ta’ dextromethorphan/quinidine f’pazjenti pedjatriċi ma ġietx studjata (ara sezzjoni 5.1).

bħal dawn, dextromethorphan jiġi metabolizzat rapidament, li jwassal għal konċentrazzjonijiet aktar

baxxi, possibbilment subterapewtiċi.

 

medi

Popolazzjoni pedjatrika

5.3

TagħrifProdottta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ma juri l-ebda periklu speċjali għal potenzjal ta’ effett tossiku fuq il-ġeni jew riskju ta’ kanċer, u lanqas għal indeboliment tal-fertilità.

Fi studji dwar l-effett tossiku fuq l-embriju/fetu u l-iżvilupp (firien u fniek) b’dextromethorphan hydrobromide/quinidine -sulfate, kienu osservati abnormalitajiet bid-doża tan-nofs u għolja bi tnaqqis fl-ossifikazzjoni mill-inqas doża fil-firien li hija madwar 1 u 50 darba d-doża umana ta’ 30/18 mg/jum fuq bażi ta’ mg/m2, rispettivament. Id-doża mingħajr effett fil-fniek hija 2 u 60 darba ogħla mill-RHD.

Fl-istudju dwar l-iżvilupp ta’ qabel u ta’ wara t-twelid, deher dewmien żgħir tal-iżvilupp fil-frieħ bid- dożi tan-nofs u għoljin. Is-sopravivenza tal-frieħ u l-piż tal-frieħ naqsu daqsxejn mill-inqas doża li tikkorrispondi għal madwar 1 u 50 darba tad-doża umana ta’ 30/18mg kg fuq bażi ta’ mg/m2 għal dextromethorphan hydrobromide u quinidine sulfate, rispettivament.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1

Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Croscarmellose sodium

Ċelluloża, mikrokristallina

Silika, anhydrous kollojdali

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Qoxra tal-kapsula

Gelatin

awtorizzat

Diossidu tat-titanju (E171)

Red iron oxide (E172)

Inka tal-istampar

Shellac glaze (20% esterifikat)

Glikol tal-propilen

Diossidu tat-titanju (E171)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

 

 

adux

3 snin.

 

 

ħ

 

 

m’g

 

6.3

Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

 

6.4

inali

li

 

 

Prekawzjonijiet speċjali għall-ħ żna

 

 

 

ċ

 

 

 

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

 

6.5 In-natura u tal-kontfihnitur u ta’ dak li hemm ġo

Flixkun tal-polyethylene b’densitàmedigħolja (high density polyethylene) (HDPE) b’tapp tal- polypropyleneProdottli huwa reżistenti għat-tfal. Kull flixkun jiġi ppakkjat f’kartuna.

Daqs tal-pakkett: 60 kapsula

Pakkett ta’ folji li jikkonsistu minn pellikola ċara bbażata fuq il-PVC b’siġill ta’ folja tal-aluminju. Kull folja hija ppakkjata f’envelop.

Daqs tal-pakkett: 13-il kapsula

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/833/001

EU/1/13/833/002

9.

DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

awtorizzat

10.

DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

 

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija

 

 

 

 

 

adux

 

 

 

 

ħ

 

 

inali

li

m’g

 

 

 

 

 

 

 

ċ

 

 

 

Prodott

medi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

NUEDEXTA 23 mg/9 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha dextromethorphan hydrobromide monohydrate, ekwivalenti għal 23.11 mg dextromethorphan u quinidine sulfate dihydrate, ekwivalenti għal 8.69 mg quinidine.

Eċċipjent b’effett magħruf:

 

 

 

 

 

 

 

awtorizzat

Kapsula iebsa

 

 

 

 

 

 

 

Kull kapsula iebsa fiha 109.2 mg ta’ lattożju (bħala monoidrat).

 

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

 

 

 

3.

GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

 

 

 

adux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kapsula tal-ġelatina ħamra lewn iċ-ċlamit, daqs 1, b’“DMQ / 30-10” stampati b’linka bajda fuq il-

kapsula u tliet faxex bojod madwar iċ-ċirkonferenza.

ħ

 

 

 

 

4.

TAGĦRIF KLINIKU

 

 

 

li

m’g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.1

Indikazzjonijiet terapewtiċi

 

 

 

 

 

 

 

 

inali

 

 

 

 

 

NUEDEXTA huwa indikat għall-kura si

tomatika tal-affett psewdobulbari (PBA) f’persuni adulti (ara

 

 

ċ

 

 

 

 

 

 

sezzjoni 4.4). L-effikaċja ġiet studjata b ss f’pazjenti bi Sklerożi Laterali Amijotrofika jew Sklerożi

 

medi

 

 

 

 

 

 

 

Multipla (ara sezzjoni 5.1).

 

 

 

 

 

 

 

 

għat-titrazzjoniProdotttad-doża hija spjegata hawn taħt:

 

 

 

 

4.2

Pożoloġija u me odu ta’ kif għandu jingħata

 

 

 

Pożoloġija

Id-doża tal-bidu rakkomandata hija NUEDEXTA 15 mg/9 mg darba kuljum. L-iskeda rakkomandata

Ġimgħa 1 (jum 1-7):

Il-pazjent għandu jieħu NUEDEXTA 15 mg/9 mg kapsula waħda darba kuljum, filgħodu, għall- ewwel 7 ijiem.

Ġimgħat 2-4 (jum 8-28):

Il-pazjent għandu jieħu NUEDEXTA 15 mg/9 mg kapsula waħda, darbtejn kuljum, waħda filgħodu u waħda filgħaxija, 12-il siegħa ’l bogħod minn xulxin, għal 21 jum.

Minn Ġimgħa 4 ’il quddiem:

Jekk ir-rispons kliniku b’NUEDEXTA 15 mg/9 mg ikun adegwat, id-doża meħuda f’ġimgħat 2- 4 għandha titkompla.

Jekk ir-rispons kliniku b’NUEDEXTA 15 mg/9 mg ma jkunx adegwat, għandu jingħata NUEDEXTA 23 mg/9 mg, meħud darbtejn kuljum, waħda filgħodu u waħda filgħaxija, 12-il siegħa ’l bogħod minn xulxin.

Id-doża massima ta’ kuljum minn ġimgħa 4 ’il quddiem hija NUEDEXTA 23 mg/9 mg, darbtejn kuljum.

Jekk tinqabeż doża, il-pazjenti m’għandhomx jieħdu doża addizzjonali, iżda jieħdu d-doża preskritta li jmiss fil-ħin tas-soltu. M’għandhomx jittieħdu aktar minn 2 kapsuli fi kwalunkwe perjodu ta’ 24 siegħa, bi 12-il siegħa bejn kull doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani

L-istudji kliniċi ma kinux jinkludu numru suffiċjenti ta’ pazjenti ta’ ≥65 sena biex jiġi stabbilit b’mod konklussiv jekk dawn jirrispondux b’mod differenti f’termini ta’ effikaċja u sigurtà. An liżi

M’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-klieawtorizzati jew tal-fwied ħafif sa moderat (ara sezzjoni 4.4). Madankollu, billi kien hemm tendenza favur żieda fl-inċidenza tar-

farmakokinetika tal-popolazzjoni żvelat farmakokinetika simili fil-pazjenti ta’ <65 sena u dawk ta’ ≥65 sena (ara sezzjoni 5.2).

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi u tal-fwied

reazzjonijiet avversi f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied, huwa rakkomandat monitoraġġ

addizzjonali tar-reazzjonijiet avversi f’dawn il-pazjenti. F’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh C) jew indeboliment sever tal-kliewi (Tneħħija tal-Krejatinina < 30 mL/min/1.73m2), ir-

M’hemmx użu rilevanti ta’ NUEDEXTA fil-popolazzjoni pedjatrika għall-kura sintomatika tal-affett psewdobulbari.

riskji potenzjali assoċjati mal-użu ta’ din il-mediċina għandhom jiġu valutati mal-ħtieġa medika (ara

sezzjoni 5.2).

 

 

 

 

adux

 

 

 

ħ

Ġenotip CYP2D6

 

 

 

m’g

 

 

 

 

 

 

M’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’pazjenti b’enzima CYPD2D6 mhux funzjonali, imsejħa

 

 

 

li

 

 

metabolizzaturi ħżiena (PMs). M’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’pazjenti b’żieda fl-attività ta’

CYP2D6, imsejħa metabolizzaturi ultra-veloċi (UMs), ara sezzjoni 5.2. F’każ ta’ rispons kliniku

inadegwat, ara l-iskeda rakkomandata għat-titrazzjoni tad-doża.

 

 

inali

 

 

 

Popolazzjoni pedjatrika

ċ

 

 

 

medi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metodu ta’Prodottkif għandu jingħata

Il-kapsuli għandh m jittieħdu b’mod orali bejn wieħed u ieħor fl-istess ħin kull ġurnata. Meta jittieħdu żewġ kapsuli fi żmien 24 siegħa, l-intervall rakkomandat bejn id-dożi huwa ta’ 12-il siegħa. Il-kapsuli jistgħu jittieħdu mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Pazjenti bi storja ta’ tromboċitopenija kkawżata minn quinidine jew quinine jew mefloquine, epatite, depressjoni tal-mudullun jew sindromu jixbah il-lupus (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu kura konkomitanti bi quinidine, quinine, jew mefloquine (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti b’intervall QT imtawwal, sindromu ta’ QT twil konġenitali jew storja li tissuġġerixxi takikardija ventrikolari tat-torsades de pointes (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu kura konkomitanti b’thioridazine, prodott mediċinali li jtawwal b’mod sinifikanti l-interval QT u huwa metabolizzat prinċipalment minn CYP2D6. L-interazzjoni ma’ NUEDEXTA tista’ twassal għal effett akbar fuq l-intervall QT (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Pazjent b’imblokk atrijoventrikolari (AV) komplet mingħajr pacemakers impjantati, jew f’pazjenti li jkunu f’riskju għoli ta’ imblokk AV komplet (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti li jkunu qegħdin jieħdu inibituri tal-monoamine oxidase (MAOIs) jew li jkunu ħadu MAOIs fl-14-il jum ta’ qabel minħabba r-riskju ta’ interazzjonijiet serji u possibbilment fatali bejn il-mediċini, inkluż is-sindromu tas-serotonin. Il-kura b’MAOI m’għandhiex tinbeda qabel mill-anqas 14-il jum wara li jitwaqqaf NUEDEXTA (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Nuedexta huwa adattat biss għall-kura ta’ PBA, mhux għal kawżi oħra ta’ tibdil-fil-burd . Il-PBA huwa konsegwenza ta’ mard newroloġiku li jaffettwa l-moħħ, jew ta’ korriment fil-moħħ u huwa definit bħala episodji ta’ espressjonijiet emozzjonali involontarji u mhux kontrollabbli ta’ daħk u/jew biki li jkunu inkonsistenti jew sproporzjonati mal-istat emozzjonali jew il-burdata tal-pazjent. Qabel ma tinbeda l-kura b’Nuedexta, il-pazjenti jridu jiġu evalwati b’mod sħiħ sabiex tiġi kkonfermata d- dijanjosi ta’ PBA. Ċentrali għad-dijanjosi hija l-preżenza ta’ kundizzjoni ne roloġika sottostanti

magħrufa li tikkawża l-PBA, u l-konferma li l-episodji ta’ espressjoni emozzjonali jkunu inkonsistenti

jew sproporzjonati mal-istat emozzjonali jew il-burdata tal-pazjent.

awtorizzat

 

Tromboċitopenija

Quinidine f’dożi aktar għoljin milli f’NUEDEXTA jista’ jikkawża tromboċitopenija medjata mis-

 

adux

ħ

sistema immuni li tista’ tkun severa jew fatali. Mhux magħruf ir-riskju ta’ tromboċitopenija b’rabta

m’g

 

mad-doża aktar baxxa ta’ quinidine f’NUEDEXTA. Sintomi mhux speċifiċi, bħal sturdament, riħ, deni, dardir, u rimettar, jistgħu jippreċedu jewliseħħu bi tromboċitopenija. NUEDEXTA għandu jitwaqqaf immedjatament jekk isseħħ tromboċ topenija, sakemm it-tromboċitopenija tkun ċara li

mhijiex relatata mal-mediċina. Bl-istess mod, dan il-prodott mediċinali m’għandux jerġa’ jinbeda f’pazjenti sensitizzati, minħabba li tista’ sseħħ tromboċitopenija aktar malajr u aktar severa mill-

episodju oriġinali. Huwa m’għandux j tuża jekk ikun hemm suspett ta’ tromboċitopenija medjata

medi

 

b’mod immuni minn sustanzi att viċstrutturalmentinali

relatati fosthom quinine u mefloquine, billi tista’

sseħħ sensitività trasversali. It-tromboċitopenija assoċjata ma’ quinidine ġeneralment, iżda mhux dejjem, tirrisolvi ruħha fi żmi n ftit ġranet mit-twaqqif tal-prodott mediċinali li jikkawża s- sensitizzazzjoni.

ReazzjonijietProdottoħra ta’ sensittività eċċessiva

Quinidine f’dożi ogħla kien assoċjat ukoll ma’ sindromu jixbah il-lupus li jinvolvi poliartrite, xi drabi b’test pożittiv tal-antikorpi antinukleari. Assoċjazzjonijiet oħra jinkludu raxx, bronkospażmu, limfadenopatija, anemija emolitika, vaskulite, uveite, anġjoedema, agranuloċitosi, is-sindromu ta’ sicca, uġigħ fil-muskoli, żieda fil-livelli tal-enzimi muskoluskeletriċi fis-serum, u pulmonite. Dextromethorphan jista’ jkun assoċjat ukoll ma’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, fosthom urtikarja, anġjoedema, u qtugħ ta’ nifs.

Epatotossiċità

Kien hemm rapporti ta’ epatite, inkluża epatite granulomatuża, f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu quinidine, ġeneralment matul l-ewwel ftit ġimgħat tat-terapija. Id-deni jista’ jkun sintomu li juri dan, u jista’ jkun hemm ukoll tromboċitopenija jew sinjali oħra ta’ sensittività eċċessiva. NUEDEXTA għandu jitwaqqaf jekk isseħħ epatite sakemm ikun ċar li ma tkunx relatata mal-kura. Il-biċċa l-kbira tal-każijiet itaffu meta jitwaqqaf quinidine.

Effetti kardijaċi

NUEDEXTA għandu l-potenzjal li jikkawża titwil fil-QTc u b’hekk takikardija ventrikolari tat-tip tat- torsades de pointes. L-ipokalimja u l-ipomanjesimja għandhom jiġu korretti qabel ma tinbeda t-

terapija, u l-livelli tal-potassju u tal-manjeżju fis-serum għandhom jiġu mmonitorjati matul il-kura jekk ikun klinikament indikat. Meta tinbeda l-kura b’NUEDEXTA f’pazjenti f’riskju ta’ titwil tal-QT, għandha ssir evalwazzjoni elettrokardjografika (ECG) tal-intervall QT fil-linja bażi u sagħtejn wara l- għoti tal-ewwel doża fuq stonku vojt (bejn wieħed u ieħor daqs it-Tmax ta’ quinidine). Dan jinkludi pazjenti bi storja fil-familja ta’ abnormalità fil-QT, prodotti mediċinali konkomitanti li jtawlu l- intervall QT, u pazjenti b’ipertrofija tal-ventrikolu tax-xellug (LVH) u/jew disfunzjoni tal-ventrikolu tax-xellug (LVD). Il-LVH u l-LVD huma aktar probabbli li jkunu preżenti f’pazjenti bi pressjoni għolja kronika, mard magħruf tal-arterji koronarji jew storja ta’ puplesija.

Prodotti mediċinali konkomitanti li jtawlu l-intervall QT u li jiġu metabolizzati prinċipalment minn CYP2D6 (ara aktar ’l isfel) huma ta’ tħassib potenzjali partikolari. L-użu fl-istess ħin ta’ thioridazine huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). Hija meħtieġa kawtela meta NUEDEXTA jingħata flimkien ma’ flecainide, chlorpromazine u haloperidol. L-effett tal-kombinazzjoni fuq l-intervall QTc tal-pazjent għandu jiġi evalwat b’ECGs qabel u wara d-doża.

L-ECG għandu jerġa’ jiġi evalwat jekk il-fatturi ta’ riskju għat-titwil tal-QTc jinbidlu b’mod sinifikanti matul il-kura b’NUEDEXTA. Jekk il-pazjenti jkollhom sintomi li jistgħu jindikaw arritmiji kardijaċi, eż. sinkope jew palpitazzjonijiet, NUEDEXTA għandu jitwaqqaf sakemm issir evalwazzjoni ulterjuri tal-pazjent.

Użu konkomitanti ta’ substrati/inibituri ta’ CYP2D6

 

Il-quinidine f’NUEDEXTA jinibixxi CYP2D6 f’pazjenti li CYP2D6 fihom ma jkunx altrimenti

 

awtorizzat

ġenetikament assenti jew ta’ attività baxxa (“Metabolizzaturi Ħżiena ta’ CYP2D6” ara

“Farmakoġenomika” f’sezzjoni 5.2). Minħabba dan l-effett fuq CYP2D6, l-akkumulazzjoni ta’

sustanzi tal-mediċina prinċipali u/jew in-nuqqas ta’ formazzjoniaduxta’ metaboliti attivi jistgħu jaffettwaw is-sigurtà u/jew l-effikaċja tal-prodotti mediċinali użati b’modħ konkomitanti ma’ NUEDEXTA li jiġu metabolizzati minn CYP2D6 (ara sezzjoni 4.5). Il-prodotti mediċinali li huma dipendenti fuq il-

b’mod ġenerali jiġu evitati matul il-kura b’NUEDEXTA,lim’gu l-pazjenti għandhom jiġu avżati dwar dan. Meta l-użu konkomitanti ta’ mediċina substrat ta’ CYP2D6 jkun meqjus bħala neċessarju, id-doża tas- substrat ta’ CYP2D6 għandha titnaqqas kif meħtieġ skont il-farmakokinetika tas-substrat involut (ara

metaboliżmu ta’ CYP2D6, speċjalment dawk b’indiċi terapewtiku relattivament dejjaq, għandhom

sezzjoni 4.5). Reviżjoni tal-mediċini kurrenti tal-pazjent hija parti essenzjali mill-evalwazzjoni tal-

pazjenti li għalihom tkun proposta kura b’NUEDEXTA.

 

 

inali

Sindromu tas-serotonin

ċ

medi

 

Meta NUEDEXTA jintuża ma’ mediċini serotoninerġiċi oħra, ir-riskju tas-“sindromu tas-serotonin” jista’ jiżdied minħabba l-interazzjoni farmakodinamika. Is-sintomi tas-sindromu tas-serotonin jinkludu bidla fl-istatusProdottmentali, pressjoni għolja, irrekwitezza, mijoklonus, ipertermija, iperrifleksija, dijaforesi, u tregħid. Il-kura għandha titwaqqaf jekk iseħħu dawn is-sintomi. Il-kombinazzjoni mal- MAOIs hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3). L-antidepressanti triċikliċi (TCAs eż. desipramine, nortriptyline, imipramine, amitriptyline) jiġu metabolizzati minn CYP2D6 u għalhekk huma soġġetti wkoll għal interazzjoni farmakokinetika ma’ quinidine. Minħabba l-interazzjonijiet farmakodinamiċi u farmakokinetiċi, l-użu konkomitanti ta’ NUEDEXTA u TCAs mhuwiex rakkomandat minħabba ż- żieda fir-riskju tas-sindromu tas-serotonin (ara sezzjoni 4.5). Għandha tintuża l-kawtela jekk il- pazjenti jiġu kkurati flimkien ma’’inibituri selettivi tat-teħid mill-ġdid tas-serotonin (SSRIs).

Sturdament

NUEDEXTA jista’ jikkawża sturdament (ara sezzjoni 4.8). Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet sabiex jitnaqqas ir-riskju tal-waqgħat, b’mod partikolari għal pazjenti b’indeboliment tal-moviment li jaffettwa l-mixja jew bi storja ta’ waqgħat.

Effetti antikolinerġiċi ta’ quinidine

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għad-deterjorament tal-kundizzjoni klinika fil-mijastenja gravis u kundizzjonijiet oħra li jistgħu jiġu affettwati ħażin minn effetti antikolinerġiċi.

Abbuż u dipendenza mid-droga

Dextromethorphan huwa antagonist mhux kompetittiv ta’ affinità baxxa għal NMDA u agonist tar- riċettur sigma-1 li ma ġiex studjat b’mod sistematiku fl-annimali jew fil-bnedmin għall-potenzjal tiegħu ta’ abbuż, tolleranza, jew dipendenza fiżika. Madankollu, kienu rrappurtati każijiet ta’ abbuż minn dextromethorphan, l-aktar fl-adolexxenti.

Minħabba l-possibbiltà ta’ abbuż minn dextromethorphan, it-tobba għandhom jevalwaw il-pazjenti għal passat ta’ abbuż mid-droga, u josservaw mill-qrib lil dawn il-pazjenti għal sinjali ta’ użu ħażin jew abbuż (eż. żvilupp tat-tolleranza, żidiet fid-doża, imġiba ta’ tiftix tad-droga).

Barra minn hekk, iż-żamma tal-effett kliniku ta’ NUEDEXTA fil-pazjent għandu jiġi mmonitorjat b’mod regolari fuq perjodu fit-tul kontra t-tollerabbiltà tiegħu, sabiex ikun aċċertat il-benefiċċju kontinwu tal-prodott.

Twissija dwar il-lattożju

NUEDEXTA fih il-lattożju. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzj ni

Studji ta’ interazzjoni saru biss f’adulti.

 

awtorizzat

MAOIs

adux

 

NUEDEXTA m’għandux jintuża ma’ inibituri tal-monoamine oxidase (MAOIs), bħal phenelzine u

moklobemide, jew f’pazjenti li jkunu ħadu MAOIs fl-14-il jum ta’ qabel minħabba r-riskju tas-

sindromu tas-serotonin (ara sezzjoni 4.3).

ħ

Inibituri ta’ CYP3A4

m’g

 

Quinidine huwa metabolizzat minn CYP3A4. L-għoti fl-istess ħin ta’ mediċini li jinibixxu CYP3A4 jista’ jkun mistenni li jżid il-livelli ta’ quinidinelif l-plażma, li jista’ jżid ir-riskju relatat mat-titwil tal- QTc. Inibituri qawwija u moderati ta’inaliCYP3A4 għandhom jiġu evitati matul il-kura b’NUEDEXTA. Dawn jinkludu, iżda mhumiex limitati għ l, tazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, r to avir, saquinavir, telithromycin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, erythromycin, fluconazole,ċfosamprenavir, meraq tal-grejpfrut, u verapamil. Jekk il-kura konkomitanti b’inibituri qawwijamedijew moderati ta’ CYP3A4 tkun meqjusa bħala neċessarja, huwa rakkomandat li ssir evalwazzjoni elettrokardjografika (ECG) tal-intervall QT qabel ma jingħata NUEDEXTA u suċċessiva ent f’punti taż-żmien xierqa.

Indutturi talProdott-enzimi al-fwied

Quinidine huwa metabolizzat minn CYP3A4. Indutturi qawwija ta’ CYP3A4 (eż. rifampicin, phenytoin, phen barbital, carbamazepine, St John's wort/Hypericum perforatum) jistgħu jaċċelleraw il-metaboliżmu ta’ quinidine, li jirriżulta f’konċentrazzjonijiet aktar baxxi fil-plażma u b’hekk inibizzjoni anqas ta’ CYP2D6. Dan jista’ jwassal għal konċentrazzjonijiet aktar baxxi, potenzjalment subterapewtiċi ta’ dextromethorphan fil-plażma u tnaqqis fl-effikaċja ta’ NUEDEXTA.

Substrati ta’ CYP2D6

Quinidine huwa inibitur qawwi ta’ CYP2D6. Il-kura b’NUEDEXTA għalhekk tista’ twassal għal livelli ogħla fil-plażma u akkumulazzjoni tal-prodotti mediċinali mogħtija fl-istess ħin li jgħaddu minn metaboliżmu estensiv minn CYP2D6. Is-substrati ta’ CYP2D6 jinkludu ċerti imblokkaturi tar-riċetturi beta bħal metoprolol, antipsikotiċi bħal haloperidol, perphenazine u aripiprazole, antidepressanti bħal nortriptyline, imipramine, amitriptyline u desipramine, is-sustanza kimoterapewtika tamoxifen, u l- inibitur tat-trasportatur tan-noradrenaline, atomoxetine. Thioridazine, substrat ta’ CYP2D6 li wkoll itawwal l-intervall QT huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). L-użu konkomitanti ta’ flecainide, chlorpromazine jew haloperidol, li huma substrati ta’ CYP2D6 li wkoll itawlu l-intervall QT, jeħtieġ kawtela (ara sezzjoni 4.4).

Fil-każ ta’ pro-drugs li l-azzjonijiet tagħhom huma medjati mill-metaboliti prodotti minn CYP2D6 (pereżempju, codeine u hydrocodone, li l-effetti analġesiċi u kontra s-sogħla tagħhom jidhru li huma medjati mill-morfina u l-hydromorphone, rispettivament), l-effikaċja tista’ titnaqqas b’mod sostanzjali minn NUEDEXTA minħabba l-inibizzjoni ta’ CYP2D6 u b’hekk il-formazzjoni mdgħajfa tal- metabolit attiv.

L-interazzjonijiet tal-mediċini b’desipramine u paroxetine ġew studjati fi provi kliniċi kkontrollati b’kombinazzjoni ta’ dożi aktar għoljin ta’ dextromethorphan/quinidine (dextromethorphan 23 mg/ quinidine 26 mg) milli f’dan il-prodott mediċinali; ir-riżultati tal-istudju huma deskritti hawn isfel. Ma kienet investigata b’mod sistematiku l-ebda interazzjoni oħra tal-mediċina ma’ substrati ta’ CYP2D6.

Desipramine (substrat ta’ CYP2D6)

L-antidepressant triċikliku desipramine huwa metabolizzat primarjament minn CYP2D6. Sar studju ta’

interazzjoni bejn il-mediċini bejn doża kombinata aktar għolja ta’ dextromethorphan/quinidine (dextromethorphan 23 mg/quinidine 26 mg) u desipramine 25 mg. Id-doża kombinata ta’ dextromethorphan/quinidine żiedet il-livelli fissi ta’ desipramine b’madwar 8 darbiet. L-użu konkomitanti ta’ NUEDEXTA u TCAs mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

kombinata aktar għolja ta’ dextromethorphan/quinidine (dextromethorphawtorizzatn 23 mg/quinidine 26 mg) ġiet miżjuda ma’ paroxetine fl-istat fiss. L-esponiment għal paroxetine (AUC0-24) żdied b’1.7 darbiet u

Paroxetine (inibitur u substrat ta’ CYP2D6)

L-inibitur selettiv tat-teħid mill-ġdid tas-serotonin (SSRI), paroxetine, jiġi me abolizzat prinċipalment

minn CYP2D6 u huwa inibitur qawwi ta’ CYP2D6. Fi studju ta’ inter zzjoni bejn il-mediċini, doża

s-Cmax żdiedet b’1.5 darbiet. Jekk NUEDEXTA u paroxetine jiġu ordnati fl-istess ħin, id-doża inizjali

ta’ paroxetine għandha titnaqqas. Id-doża ta’ paroxetine mb għ d tista’ tiġi aġġustata abbażi tar-

 

 

ħ

rispons kliniku; madankollu, mhijiex rakkomandata doża ogaduxla minn 35 mg/jum.

Antagonisti tar-riċetturi NMDA (memantine)

m’g

Kemm dextromethorphan kif ukoll memantine hu

 

a antagonisti tar-riċettur N-methyl-D-aspartate

(NMDA) li teoretikament jistgħu jirriżultaw f’effettli

addittiv fir-riċetturi NMDA u potenzjalment żieda

inali

 

 

fl-inċidenza tar-reazzjonijiet avversi. Sar studju ta’ interazzjoni bejn il-mediċini bejn doża kombinata

aktar għolja ta’ dextromethorphan/qui idi e (dextromethorphan 23 mg/quinidine 26 mg) u memantine 20 mg/jum. Ma kien hemm l-ebda ċd fferenza sinifikanti fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dextromethorphan u dextrorphan qabel u wara l-għoti ta’ memantine, u ma kien hemm l-ebda effett fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ m mantine fil-plażma qabel u wara l-għoti ta’

dextromethorphan/quinidine.mediIl-konċentrazzjonijiet ta’ quinidine fil-plażma żdiedu b’20-30% meta memantine ġie miżjud. Ma dehret l-ebda interazzjoni farmakodinamika.

Digoxin u substratiProdottħra tal-glikoproteina P

Quinidine huwa inibitur tal-glikoproteina P. L-għoti konkomitanti ta’ quinidine ma’ digoxin, li huwa substrat tal-glik proteina P, jirriżulta f’livelli ta’ digoxin fis-serum li jistgħu jkunu anki d-doppju. Il- konċentrazzjonijiet ta’ digoxin fil-plażma għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib fil-pazjenti li jkunu qegħdin jieħdu NUEDEXTA fl-istess ħin, u d-doża ta’ digoxin tiġi mnaqqsa, kif meħtieġ. Substrati oħra tal-glikoproteina P li għalihom jista’ jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-doża jinkludu ticagrelor u dabigatran-etexilate.

Alkoħol

Għandha tintuża l-kawtela meta dan il-prodott mediċinali jittieħed flimkien mal-alkoħol jew prodotti mediċinali oħra li jaġixxu ċentralment li jistgħu jżidu r-riskju ta’ reazzjonijiet avversi bħal ħedla ta’ ngħas u sturdament.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ NUEDEXTA f’nisa tqal. Studji f’annimali (firien u fniek) urew effett tossiku fuq l-iżvilupp, inklużi teratoġeniċità u mewt tal-embriju (ara

sezzjoni 5.3).

Billi dan il-prodott mediċinali jista’ jikkawża ħsara lill-fetu, mhuwiex rakkomandat waqt it-tqala u f’nisa li jistgħu jinqabdu tqal li ma jkunux qegħdin jużaw kontraċezzjoni.

Treddigħ

Quinidine jiġi eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem u mhux magħruf jekk dextromethorphan jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Ir-riskju għat-trabi tat-twelid mhux eskluż.

Għandha tittieħed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigħ jew twaqqafx it-terapija b’NUEDEXTA, wara li jiġi kkunsidrat il-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija għall-mara.

Fertilità

Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku ma kien osservat l-ebda effett fuq il-fertilità f’firien irġiel u nisa (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

NUEDEXTA m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq ilawtorizzat-ħila biex ssuq u tħaddem magni. Il-pazjenti għandhom jiġu mwissija dwar il-possibbiltà ta’ effetti relatati mas-CNS bħal ħedla

ta’ ngħas, sturdament jew indeboliment tal-vista (ara sezzjoni 4.8), u avżati biex ma jsuqux jew iħaddmu magni jekk ikollhom dawn is-sintomi.

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

adux

4.8

Effetti mhux mixtieqa

 

Is-sigurtà ta’ NUEDEXTA ġiet investigata fi studju multiċentri,ħ double-blind, randomizzat u kkontrollat bil-plaċebo fuq 12-il ġimgħa fi 326 pazjent PBA b’ALS (60%) jew MS (40%) sottostanti u f’fażi ta’ estensjoni ta’ prova miftuħa ta’ segwitu b’sottogrupp ta’ pazjenti ta’ dan l-istudju (253 pazjent) għal 84

jum addizzjonali.

li

m’g

 

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati huma disturbi gastrointestinali (bħal dijarea, dardir), disturbi

fis-sistema nervuża (bħal sturdament, uġigħ ta’ ras, ħedla ta’ ngħas) u għeja.

Kienu rrappurtati reazzjonijiet avversiinaliserji għal NUEDEXTA; dawn huma spastiċità fil-muskoli,

 

ċ

 

depressjoni respiratorja u tnaqqis fis-saturazzjoni tal-ossiġnu fid-demm.

Għaxar pazjenti waqqfu l-kuramedital-istudju minħabba ADRs, wieħed minn dawn il-pazjenti minħabba ADR serja (spastiċità fil-muskoli li marret għall-agħar).

Sommarju f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi kkunsidrati bħala mill-anqas possibbilment relatati mal-kura b’NUEDEXTA fl-

istudju kkont ollat bil-plaċebo u l-fażi ta’ estensjoni ta’ prova miftuħa tal-istudju kliniku hawn fuq

imsemmi humaProdottelenkati hawn isfel skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-frekwenza.

 

komuni ħafna (≥1/10)

 

 

 

komuni (≥1/100 sa <1/10)

 

 

mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100)

 

 

rari (≥1/10,000 sa <1/1,000)

 

 

rari ħafna (<1/10,000)

 

 

 

 

 

 

Klassifika tal-Organi

 

Frekwenza

Reazzjoni avversa

tas-Sistema

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu

 

Mhux

Tnaqqis fl-aptit

u n-nutrizzjoni

 

komuni

 

 

 

 

 

Rari

Anoressija

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

Mhux

Ansjetà

 

 

 

komuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tgħażżiż tas-snien, Stat konfużjonali, Burdata depressa,

 

 

 

 

 

Depressjoni, Diżorjentament, Qawmien filgħodu kmieni,

 

 

 

Rari

 

Nuqqas ta’ rispons emottiv, Alluċinazzjoni, Imġiba

 

 

 

 

 

impulsiva, Indifferenza, Nuqqas ta’ rqad, Irrekwitezza,

 

 

 

 

 

Disturb fl-irqad

 

Disturbi fis-sistema

 

Komuni

 

Sturdament, Uġigħ ta’ ras, Ħedla ta’ ngħas

nervuża

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mhux

 

Disgewżja, Ipersomnja, Spastiċità fil-muskoli, Sinkope,

 

 

 

komuni

 

Waqgħa

 

 

 

 

 

 

Disturb fil-bilanċ, Koordinazzjoni mhux normali,

 

 

 

Rari

 

Disartrija, Disfunzjoni tal-moviment, Parasteżija,

 

 

 

 

 

Paraparesi, Sedazzjoni

 

Disturbi fl-għajnejn

 

Rari

 

Vista doppja, Vista mċajpra

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-

Mhux

 

Dardir ikkawżat mill-moviment, Żarżir fil-widnejn

sistema labirintika

 

komuni

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

Mhux

 

Imblokk atrijoventrikolari tal-ewwel grad, Titwil tal-QT

 

komuni

 

fuq elettrokardjogramma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rari

 

Infart mijokardijaku, Palpitazzjonijiet, Extrasistoli

 

 

 

 

ventrikolari

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi respiratorji,

 

 

 

Epistassi, Uġigħ fil-farinġi u l-larinġi, Depressjoni

toraċiċi u medjastinali

 

Rari

 

respiratorja, Imnieħer ini

awtorizzati, Titwib

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

 

Dijarea, Dardir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mhux

 

Uġigħ addomin li, Stitikezza, Ħalq xott, Gass fl-istonku,

 

 

 

komuni

 

Dwejjaq fl-istonku,aduxRimettar

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

 

Rari

 

Ippurgar mhux normali, Dispepsja, Gastrite, Ipoestesija

 

 

 

 

orali, Paresteżija orali, Proktalġja, Ilsien xott

Disturbi fil-fwied u fil-

 

Mhux

 

Żieda flm’g-enzimi tal-fwied (GGT, AST, ALT)

marrara

 

 

komuni

 

 

li

 

 

 

 

Rari

 

Kolelitijasi, żieda ta’ bilirubina fid-demm, Test abnormali

 

 

 

 

t l-funzjoni tal-fwied

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

Mhux

 

Raxx

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

komuni

 

 

 

inali

 

 

 

 

 

ċ

 

 

 

 

 

 

Rari

 

Eritema, Iperidrosi, Ipoestesija fil-wiċċ, Għaraq billejl

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

Mhux

 

Spażmi fil-muskoli

 

skeletriċi u tat-tessuti

 

 

 

 

medi

 

 

konnettivi

 

 

komuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rari

 

Ebusija muskoluskeletrika, Uġigħ fil-muskoli, Uġigħ fil-

 

 

 

 

għonq, Uġigħ fl-estremità

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

Rari

 

Pollakurja

 

sistema urinarja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prodott

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

Rari

 

Disfunzjoni sesswali

 

riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

 

 

 

 

 

 

kondizzjonijiet ta' mnejn

 

Komuni

 

Għeja

 

jingħata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mhux

 

Astenja, Irritabilità

 

 

 

 

komuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dwejjaq fis-sider, Uġigħ fis-sider, Riħ, Sensazzjoni ta’

 

 

 

Rari

 

sħana, Disturb fil-mixja, Mard jixbah lill-influwenza, Deni,

 

 

 

 

 

Tnaqqis fis-saturazzjoni tal-ossiġnu

Korriment, avvelenament

Rari

 

Korriment skeletriku

 

u komplikazzjonijiet ta’ xi

 

 

proċedura

 

 

 

 

 

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-evalwazzjoni u l-kura ta’ doża eċċessiva huma bbażati fuq l-esperjenza bil-komponenti individwali, dextromethorphan u quinidine. Il-metaboliżmu ta’ dextromethorphan huwa inibit mill-quinidine, b’mod li r-reazzjonijiet avversi ta’ doża eċċessiva minħabba NUEDEXTA jistgħu jkunu aktar severi jew aktar persistenti meta mqabbla ma’ doża eċċessiva ta’ dextromethorphan waħdu.

Waqt l-iżvilupp ta’ dan il-prodott mediċinali, kienu studjati kombinazzjonijiet ta’ dożi ta’

dextromethorphan/quinidine li kien fihom doża sa 6 darbiet ogħla ta’ dextromethorphan u doża 12-il awtorizzat

darba ogħla ta’ quinidine. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni kienu dardir, sturdament u uġigħ ta’ ras ħfief sa moderati.

Dextromethorphan

Ir-reazzjonijiet avversi ta’ doża eċċessiva ta’ dextromethorphan jinkludu dardir, rimettar, sturdament, koma, depressjoni respiratorja, aċċessjonijiet, takikardija, eċċitabilità eċċessiva, u psikosi tossika.

Reazzjonijiet avversi oħra jinkludu atassja, nystagmus, distonja, vista mċ jpra, u bidliet fir-riflessi tal-

 

 

adux

muskoli. Dextromethorphan jista’ jżid ir-riskju tas-sindromu tas-serotonin, u dan ir-riskju jiżdied

b’doża eċċessiva, b’mod partikolari jekk jittieħed ma’ sustanzi serotonerġiċi oħra, SSRIs jew

antidepressanti triċikliċi.

ħ

 

Quinidine

m’g

 

 

 

L-aktar effetti importanti ta’ dożi eċċessivi akuti hu a l-arritmiji ventrikolari u l-pressjoni baxxa.

Sinjali u sintomi oħra ta’ doża eċċessiva jistgħu j nkludu rimettar, dijarea, żarżir fil-widnejn, telf tas-

smigħ ta’ frekwenzi għolja, vertigo, vista mċajpra,livista doppja, fotofobija, uġigħ ta’ ras, konfużjoni, u

delirju.

 

inali

 

 

Filwaqt li d-dożi terapewtiċi ta’ quin d e għall-kura tal-arritmija tal-qalb jew il-malarja huma

 

medi

 

ġeneralment 10 darbiet daqs jew ogħlaċ mid-doża ta’ quinidine f’dan il-prodott mediċinali, tista’ sseħħ

arritmija kardijaka fatali, inkluż torsades de pointes, b’esponimenti għal quinidine li huma possibbli minn doża eċċessiva ta’ NUEDEXTA.

Kura ta’ doża eċċessiva

Quinidine

Prodott

Il-kura tal-effetti kar ijaċi (takikardija ventrikolari poliformika emodinamikament instabbli) (inkluż it- torsades de p intes)) hija jew kardjoverżjoni immedjata jew overdrive pacing immedjat. Antiarritmiċi oħra b’attivitajiet ta’ Klassi I (procainamide) jew ta’ Klassi III għandhom (jekk ikun possibbli) jiġu evitati. Il-kura tal-pressjoni baxxa u ta’ sinjali u sintomi oħra għandha tkun diretta lejn miżuri sintomatiċi u ta’ appoġġ. L-għoti ta’ faħam attivat fid-doża konvenzjonali ta’ 1 g/kg, mogħti kull 2 sa 6 sigħat bħala sospensjoni magħquda bi 8 mL/kg ta’ ilma tal-vit jista’ jtejjeb it-tneħħija sistemika tal- quinidine; din il-miżura għandha tiġi evitata jekk ikun preżenti ileus. Metodi biex tiġi aċidifikata l- awrina u d-dijalisi ma għandhom l-ebda benefiċċju dimostrat. Il-mediċini li jittardjaw l-eliminazzjoni tal-quinidine (cimetidine, inibituri ta’ carbonic anhydrase, dijuretiċi thiazide) għandhom jiġu rtirati sakemm ma jkunux assolutament meħtieġa.

Dextromethorphan

Il-kura ta’ doża eċċessiva ta’ dextromethorphan għandha tkun diretta lejn miżuri sintomatiċi u ta’ appoġġ. Il-ħasil tal-istonku jista’ jkun utli.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini oħra li jaħdmu fuq is-sistema nervuża; Kodiċi ATC: N07XX59

Dextromethorphan hydrobromide huwa s-sustanza farmakoloġikament attiva li taġixxi fuq is-sistema nervuża ċentrali (CNS). Quinidine sulfate huwa inibitur speċifiku tal-metaboliżmu ossidattiv dipendenti fuq CYP2D6 li jintuża sabiex iżid il-bijodisponibbiltà sistemika ta’ dextromethorphan.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Il-mekkaniżmu eżatt li bih dextromethorphan joħloq effetti terapewtiċi f’pazjenti b’affett psewdobulbari mhuwiex magħruf. Quinidine jżid il-livelli ta’ dextromethorphan fil-plażma billi

jinibixxi b’mod kompetittiv iċ-ċitokromu P450 2D6 (CYP2D6), li jikkatalizza mogħdija prinċipali ta’ bijotrasformazzjoni għal dextromethorphan.

dextromethorphan huwa maħsub li għandu effett modulatorju fuq in-newrotrasmissjoniawtorizzatli tinvolvi glutamate, monoamines (inkluż is-serotonin), kif ukoll fuq il-funzjoni tal-kanali tal-joni.

Effetti farmakodinamiċi

Dextromethorphan huwa agonist tar-riċettur sigma-1 u antagonist mhux kompetittiv tar-riċettur

NMDA. Barra minn hekk huwa juri affinità għat-trasportatur tas-serotonin (SERT) u għar-riċettur 5- HT1B/D. Permezz tat-twaħħil tiegħu mar-riċetturi ta’ NMDA, sigma-1, SERT u 5-HT1B/D,

Effikaċja klinika u sigurtà

 

L-effikaċja ta’ dextromethorphan/quinidine għall-kura tal-PBA ntweriet fi tliet provi kliniċi

 

adux

randomizzati, double-blind, multi-ċentri, ikkontrollati fuqħindividwi b’PBA bi sklerożi laterali

amijotrofika (ALS) jew sklerożi multipla (MS) sottostanti. Il-pazjenti eliġibbli kellhom dijanjosi ta’

PBA definita minn episodji ta’ espressjonijiet emozzjonalim’g involontarji u mhux kontrollabbli ta’ daħk u/jew biki li jkunu inkonsistenti jew sproporzjonatili mal-istat emozzjonali jew il-burdata tagħhom.

Fl-istudji kollha, il-punti tat-tmiem tal-effikaċja kienu l-“Għadd ta’ episodji ta’ daħk u biki” (episodji

ta’ PBA) u l-punteġġi tal-individwu fuq il-Lability Scale taċ-Ċentru għall-Istudji Newroloġiċi (CNS-

 

ċ

LS), kwestjonarju validat ta’ 7 elementiinalili l-individwu jamministra lilu nnifsu, li jipprovdi kejl

kwantitattiv tal-frekwenza u s-severità tal-PBA. Il-punteġġi tas-CNS-LS ivarjaw minn minimu ta’ 7 (l-

ebda sintomi) sa massimu ta’ 35.

 

Studju pivitali (07-AVRmedi-123)

 

Prodott

F’dan l-istudju ta’ 12-il ġimgħa kkontrollat bil-plaċebo, 326 individwu PBA b’ALS jew MS sottostanti ġew randomizzati sabiex jirċievu NUEDEXTA 15 mg / 9 mg, (n=107), NUEDEXTA 23 mg / 9 mg (n=110), jew plaċebo (n=109) għal 12-il ġimgħa.

Il-pazjenti kellhom bejn 25 u 80 sena, b’età medja ta’ madwar 51 sena. Madwar 74% kienu Kawkasi, 4% kienu Suwed, 1% kienu Asjatiċi u 19% kienu ta’ nisel Spanjol. 60% tal-pazjenti kellhom ALS sottostanti u 40% tal-pazjenti kellhom MS sottostanti. Il-pazjenti kollha kellhom sintomi klinikament rilevanti ta’ PBA, kwantifikati bħala punteġġ ta’ 13 jew aktar fuq is-CNS-LS.

Ir-rati medji ta’ episodji ta’ PBA kuljum fil-linja bażi (ikkalkulati min-numru totali ta’ episodji rrappurtati sa 7 ijiem ta’ prekura) kienu 4.7 fil-grupp fuq NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 6.8 fil-grupp fuq NUEDEXTA 15 mg/9 mg, u 4.5 fil-grupp li ħa l-plaċebo.

Il-punteġġi medji fuq is-CNS-LS fil-linja bażi kienu 19.8 fil-grupp fuq NUEDEXTA 23 mg /9 mg, 21.0 fil-grupp fuq NUEDEXTA 15 mg /9 mg, u 19.9 fil-grupp li ħa l-plaċebo.

Biex tiġi evalwata d-dejta fuq perjodu fit-tul, 253 pazjent li temmew il-fażi tal-istudju double-blind kellhom l-għażla li jidħlu f’fażi ta’ estensjoni ta’ prova miftuħa, fejn kienu ser jirċievu NUEDEXTA 23 mg /9 mg għal 84 jum ieħor.

Il-frekwenza tal-episodji ta’ PBA kif imkejla mill-“Għadd ta’ Episodji” fiż-żewġ gruppi li ħadu NUEDEXTA naqset b’mod sinifikanti matul l-istudju bi tnaqqis inkrementali ta’ 47% u 49% meta mqabbel mal-plaċebo, rispettivament (p <0.0001 għaż-żewġ paraguni).

Il-punteġġi medji tal-inqas kwadri fuq is-CNS-LS naqsu b’mod sinifikanti fit-tmiem tal-kura fiż-żewġ gruppi ta’ kura meta mqabbel mal-plaċebo (tnaqqis ta’ 8.2 punti għal NUEDEXTA 23 mg /9 mg, tnaqqis ta’ 7.5 punti għal NUEDEXTA 15 mg /9 mg, tnaqqis ta’ 5.7 punti għall-plaċebo). Il-valur p għal NUEDEXTA 23 mg /9 mg vs placebo kien p=0.0002 u għal NUEDEXTA 15 mg /9 mg vs placebo kien p=0.008.

Il-fażi ta’ prova miftuħa ta’ 12-il ġimgħa tal-istudju (li matulha l-pazjenti kollha rċevew

 

awtorizzat

NUEDEXTA 23 mg / 9 mg) uriet persistenza tal-effett osservat fil-perjodu kkontrollat bil-plaċebo.

Studji b’Kombinazzjonijiet ta’ Dożi Ogħla ta’ dextromethorphan / quinidine

Saru żewġ studji addizzjonali ta’ fażi III li fihom intużaw kombinazzjonijiet a’ dożi ogħla ta’ dextromethorphan 23 mg/quinidine 26 mg. Id-doża aktar għolja ta’ quinidine użata f’dawn l-istudji kienet tirriżulta f’esponiment bejn wieħed u ieħor 1.6 darbiet akbar ta’ dextromethorphan milli b’NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg.

L-ewwel studju kien studju ta’ 4 ġimgħat f’pazjenti PBA b’ALSaduxsottostanti, u t-tieni wieħed kien

studju ta’ 12-il ġimgħa f’individwi b’MS sottostanti. Fiż-żewġ studji, il-kejl tal-eżitu primarju, is-

 

m’g

CNS-LS, u l-kejl tal-eżitu sekondarju, l-“għadd ta’ episodjiħta’ daħk u biki”, naqsu statistikament

b’mod sinifikanti bil-kombinazzjoni ta’ dextromethorphan/quinidine.

li

 

L-istudju ta’ prova miftuħa ta’ 12-il xahar dwar s-sigurtà, li wkoll uża l-kombinazzjoni ta’ dożi aktar

inali

 

għolja ta’ dextromethorphan 23 mg /quinid ne 26 mg, kien jinkludi 553 individwu b’PBA assoċjata

ma’ erbgħa u tletin kundizzjoni newroloġika differenti. Madwar 30% tal-parteċipanti fl-istudju

kellhom dijanjosi differenti minn ALS u MS, fosthom puplesija, korriment trawmatiku fil-moħħ, il-

marda ta’ Parkinson, il-marda ta’ Alzheimer u tipi oħra ta’ dimenzja, sklerożi laterali primarja, paraliżi

 

ċ

bulbari progressiva, u paraliżi sopranukleari progressiva. F’dan l-istudju nġabret biss dejta dwar is-

sigurtà; ma kinux identifikati sinjali ġodda relatati mas-sigurtà.

Studji sabiex jiġu Valutatimedil-Effetti Kardijaċi

L-effett ta’ProdottNUEDEXTA 23 mg / 9 mg (għal 7 dożi konsekuttivi) fuq it-titwil tal-QTc ġie evalwat fi

studju crossover ran omizzat, double-blind (ħlief għal moxifloxacin), ikkontrollat bil-plaċebo u b’mod pożittiv (400 mg moxifloxacin) dwar il-QT fuq 50 mara u raġel normali sajma b’saħħithom b’ġenotip ta’ metabolizzaturi estensivi (EM) ta’ CYP2D6. Il-bidliet medji fil-QTcF kienu 6.8 ms għal NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg u 9.1 ms għall-kontroll pożittiv ta’ referenza (moxifloxacin). Id-differenza massima medja (95% limitu ta’ fuq ta’ kunfidenza) mill-plaċebo wara korrezzjoni fil-linja bażi kienet 10.2 (12.6) ms. Din id-doża tat-test hija adegwata sabiex tirrappreżenta l-esponiment ta’ stat fiss f’pazjenti b’fenotip ta’ metabolizzaturi estensivi ta’ CYP2D6.

L-effetti ta’ dożi ogħla mid-doża terapewtika ta’ dextromethorphan /quinidine (23 mg /26 mg u 46 mg / 53 mg, għal 7 dożi konsekuttivi) fuq it-titwil tal-QTc ġew evalwati f’disinn crossover randomizzat, double-blind u kkontrollat bil-plaċebo b’fergħa addizzjonali ta’ prova miftuħa b’kontroll pożittiv

(400 mg moxifloxacin) f’36 voluntier b’saħħithom. Id-differenzi massimi medji (95% limitu ta’ fuq ta’ kunfidenza) mill-plaċebo wara korrezzjoni fil-linja bażi kienu 10.2 (14.6) u 18.4 (22.7) ms wara dożi ta’ dextromethorphan/quinidine ta’ 23 mg /26 mg u 46 mg /53 mg, rispettivament. Id-dożi sopraterapewtiċi huma adegwati sabiex jirrappreżentaw żidiet fl-esponiment għal quinidine minħabba interazzjonijiet bejn il-mediċini u disfunzjonijiet ta’ organi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’NUEDEXTA f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-PBA (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara doża kombinata waħda u dożi kombinati ripetuti ta’ NUEDEXTA 23 mg / 9 mg, il-pazjenti kellhom żieda ta’ madwar 20 darba fl-esponiment għal dextromethorphan meta mqabbla mal-pazjenti li ngħataw dextromethorphan mingħajr quinidine.

Wara dożi ripetuti ta’ NUEDEXTA 23 mg / 9 mg u NUEDEXTA 15 mg / 9 mg, il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Cmax) ta’ dextromethorphan jintlaħqu bejn wieħed u ieħor 3 sa 4 sigħat wara l-

għoti u l-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma ta’ quinidine jintlaħqu bejn wieħed u ieħor sagħtejn

wara l-għoti.

awtorizzat

 

F’metabolizzaturi estensivi, il-valuri medji tas-Cmax u l-AUC0-12 ta’ dextrometho phan u dextrorphan żdiedu hekk kif id-dożi ta’ dextromethorphan żdiedu minn 15 mg għal 23 mg u l-valuri medji tas-Cmax u AUC0-12 ta’ quinidine kienu simili.

Is-Cmax medja fil-plażma ta’ quinidine wara NUEDEXTA 15 mg / 9 mg d rbtejn kuljum f’individwi

 

 

 

 

 

adux

b’PBA kienet 1 sa 3% tal-konċentrazzjonijiet terapewtiċi assoċjati mal-effikaċja antiarritmika (2 sa

5 µg/mL).

 

 

 

ħ

NUEDEXTA jista’ jittieħed mingħajr konsiderazzjoni g all-ikel billi l-ikel ma jaffettwax l-esponiment

 

 

 

m’g

 

ta’ dextromethorphan u ta’ quinidine b’mod sinifikanti.

 

 

Distribuzzjoni

 

li

 

 

 

Wara għoti tal-prodott kombinat, it-twaħħil mal-proteini tad-demm jibqa’ essenzjalment l-istess bħal

 

 

inali

 

 

 

dak wara l-għoti tal-komponenti individwa ; madwar 60-70% ta’ dextromethorphan jeħel mal-proteini

tad-demm, u madwar 80-89% ta’ quinidine jeħel mal-proteini tad-demm.

 

medi

 

 

 

 

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoniċ

 

 

 

Dextromethorphan jiġi metabolizzat malajr minn CYP2D6 fil-metabolit prinċipali tiegħu, dextrorphan, li jiġi glukuronidat rapidament u liminat mill-kliewi. Il-komponent ta’ quinidine f’NUEDEXTA jservi biex jinibixxi b’mod selettiv il-metaboliżmu ossidattiv ta’ dextromethorphan dipendenti fuq CYP2D6, uProdottb’hekk iżid il-konċentrazzjonijiet ta’ dextromethorphan fil-plażma. Fil-preżenza ta’ quinidine, il-metab liżmu ossidattiv dipendenti fuq CYP3A4 huwa maħsub li għandu rwol akbar fl- eliminazzjoni ta’ extromethorphan.

Wara l-għoti ta’ NUEDEXTA 23 mg / 9 mg lil 14-il metabolizzatur estensiv, il-half-life tal- eliminazzjoni ta’ dextromethorphan kienet 18.8 sigħat u l-half-life tal-eliminazzjoni ta’ quinidine kienet 9.6 sigħat.

Quinidine jiġi metabolizzat minn CYP3A4. Hemm diversi metaboliti idroksilati ta’ quinidine. Il- metabolit prinċipali huwa 3-hydroxyquinidine, li huwa kkunsidrat li huwa farmakoloġikament attiv mill-anqas in-nofs ta’ quinidine fir-rigward ta’ effetti kardijaċi bħat-titwil tal-QT. Attwalment hemm dejta limitata dwar id-daqs tal-effett tal-inibituri ta’ CYP3A4 fuq il-parametri farmakokinetiċi ta’ quinidine u l-metaboliti tiegħu, inkluż il-potenzjal ta’ akkumulazzjoni fi stat fiss.

Meta l-pH tal-awrina jkun anqas minn 7, madwar 20% ta’ quinidine li jkun ingħata jidher mhux mibdul fl-awrina, iżda dan il-frazzjon jinżel sa 5% meta l-awrina tkun iżjed alkalina. It-tneħħija mill- kliewi tinvolvi kemm filtrazzjoni glomerulari kif ukoll sekrezzjoni tubulari attivi, moderati minn riassorbiment tubulari (dipendenti fuq il-pH).

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-konċentrazzjonijiet ta’ dextromethorphan u ta’ dextrorphan fil-plażma huma proporzjonali mad- doża ta’ dextromethorphan fil-preżenza ta’ doża fissa ta’ quinidine bħal dik li hemm f’NUEDEXTA. Il-konċentrazzjonijiet ta’ quinidine fil-plażma huma proporzjonali mad-doża ta’ quinidine.

Studji in vitro tal-interazzjoni ma’ CYP P450

Il-potenzjal ta’ dextromethorphan u ta’ quinidine li jinibixxu jew jinduċu ċ-ċitokromu P450 in vitro ġie evalwat f’mikrosomi umani. Dextromethorphan ma inibixxa (<20% inibizzjoni) l-ebda wieħed mill- isoenzimi ttestjati: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, jew CYP3A4 f’mikrosomi tal-fwied uman b’konċentrazzjonijiet sa 5 µM. Quinidine ma inibiex (<30% inibizzjoni) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, jew CYP3A4 f’mikrosomi umani b’konċentrazzjonijiet sa 5 µM. Quinidine inibixxa CYP2D6 b’konċentrazzjoni inibitorja nofs massimali (IC50) ta’ anqas minn 0.05 µM. La dextromethorphan u lanqas quinidine ma induċew CYP1A2, CYP2B6 jew CYP3A4 f’epatoċiti umani b’konċentrazzjonijiet sa 4.8 µM.

Studji tal-interazzjoni mat-trasportaturi in vitro

awtorizzat

 

Fuq il-bażi tar-riżultati tal-istudji dwar l-inibizzjoni tat-trasportaturi, mhumiex mistennija interazzjonijiet bejn il-mediċini relatati mal-inibizzjoni ta’ P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 jew BSEP minn dextromethorphan waqt kura b’NEUDEXTA. Dextromethorphan intwera li huwa inibitur ħafif/moderat tat-trasportatur OCT1 in vitro. Ir-relevanza klinika ta’ din l- osservazzjoni għall-mediċini li huma substrati ta’ OCT1, bħal metformin, mhijiex magħrufa.

Fuq il-bażi ta’ referenzi mil-letteratura, mhumiex mistennija interazzjonijiet bejn il-mediċini b’riżultat

tal-inibizzjoni ta’ OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1, u MATE2-K minn quinidine.

Popolazzjonijiet Speċjali

 

adux

 

ħ

Pazjenti anzjani

m’g

 

Il-farmakokinetika ta’ dextromethorphan/quin d ne a ġietx studjata b’mod sistematiku f’persuni

anzjani (età ta’ >65 sena) għalkemm tali ind vlidwi kienu inklużi fil-programm kliniku (14% ≥65 sena,

2% ≥75 sena).

 

 

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoniinalita’ 170 individwu (148 persuna kellhom <65 sena u 22

 

medi

 

persuna kellhom ≥65 sena) li ngħatawċdextromethorphan 23 mg / quinidine 26 mg żvelat

farmakokinetika simili fil-persuni ta’ <65 sena u dawk ta’ ≥65 sena.

Sess tal-persuna

 

 

Prodott

al-popolazzjoni bbażata fuq dejta minn 109 individwi (75 irġiel; 34 nisa) ma

Analiżi farmakokine ika

wriet l-ebda differenza apparenti bejn is-sessi fil-farmakokinetika ta’ dextromethorphan/quinidine.

Razza

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni fir-rigward tar-razza b’109 individwi (21 Kawkasi; 71 ta’ nisel Spanjol; 18 Suwed) ma żvelat l-ebda differenza apparenti bejn ir-razzez fil-farmakokinetika ta’ dextromethorphan/quinidine.

Indeboliment tal-kliewi

Fi studju ta’ doża kombinata ta’ dextromethorphan 23 mg / quinidine 26 mg darbtejn kuljum fi 12-il persuna b’indeboliment tal-kliewi ħafif (CLCR 50-80 mL/min) jew moderat (CLCR 30-50 mL/min) (6 kull wieħed) imqabbla ma’ 9 persuni b’saħħithom (li kienu jaqblu fis-sess, l-età u l-firxa tal-piż mal- persuni b’indeboliment), l-individwi ftit urew differenza fil-farmakokinetika ta’ quinidine jew ta’ dextromethorphan meta mqabbla mal-persuni b’saħħithom. Għalhekk m’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’indeboliment tal-kliewi ħafif jew moderat. Dextromethorphan / quinidine ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi.

Indeboliment tal-fwied

Fi studju ta’ doża kombinata ta’ dextromethorphan 23 mg / quinidine 26 mg darbtejn kuljum fi 12-il pazjent b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat (kif indikat bil-metodu Child-Pugh; 6 kull wieħed) imqabbla ma’ 9 persuni b’saħħithom (li kienu jaqblu fis-sess, l-età u l-firxa tal-piż mal-persuni b’indeboliment), il-persuni b’indeboliment moderat tal-fwied urew AUC, Cmax u tneħħija simili ta’ dextromethorphan meta mqabbla mal-persuni b’saħħithom. Indeboliment ħafif sa moderat tal-fwied ftit kellu effett fuq il-farmakokinetika ta’ quinidine. It-tneħħija ta’ quinidine mhijiex affettwata, għalkemm hemm żieda fil-volum tad-distribuzzjoni li twassal għal żieda fil-half-life tal-eliminazzjoni. Pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied kellhom żieda fil-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi. Għalhekk, m’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif u moderat, għalkemm għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ addizzjonali għar-reazzjonijiet avversi f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat. Iż-żieda fid-doża, jekk tkun meħtieġa, għandha ssir b’kawtela f’dawn il-pazjenti. La dextromethorphan waħdu u lanqas dextromethorphan/quinidine ma ġew evalwati f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied.

Farmakoġenomika

awtorizzat

 

Il-komponent quinidine huwa maħsub sabiex jinibixxi CYP2D6 sabiex ikun jista’ jinkiseb esponiment akbar għal dextromethorphan meta mqabbel mal-għoti ta’ dextromethorphan waħdu. Madwar 7-8% tal-individwi ta’ nisel Kawkasu, 3-6% tal-individwi ta’ nisel Iswed Afrikan, 2-3% tal-individwi ta’ nisel Għarbi u 1-2% tal-individwi ta’ nisel Asjatiku ġeneralment m’għandhomx il-kapaċità li jimmetabolizzaw is-substrati ta’ CYP2D6 u huma kklassifikati bħala Met bolizzaturi Ħżiena (PMs).

Il-komponent quinidine mhuwiex mistenni li jikkontribwixxi għall-effikaċja ta’ NUEDEXTA fil-PMs, iżda xorta huma possibbli reazzjonijiet avversi tal-komponent quinidine.

Madwar 1-10% tal-individwi ta’ nisel Kawkasu, 5-30% tal-inaduxivi wi ta’ nisel Iswed Afrikan, 12-40% tal-individwi ta’ nisel Għarbi u 1% tal-individwi ta’ niselħAsjatiku juru attività metabolika akbar għas-

substrati ta’ CYP2D6 u huma kklassifikati bħala Metabolizzaturi Ultra-rapidi (UMs). F’pazjenti UM

bħal dawn, dextromethorphan jiġi metabolizzat rapidament, li jwassal għal konċentrazzjonijiet aktar

baxxi, possibbilment subterapewtiċi.

li

m’g

 

 

Popolazzjoni pedjatrika

 

 

 

 

 

Il-farmakokinetika ta’ dextromethorphan/quinidine f’pazjenti pedjatriċi ma ġietx studjata (ara

sezzjoni 5.1).

inali

 

 

 

 

 

 

ċ

 

 

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ma jurimedil-ebda periklu speċjali għal potenzjal ta’ effett tossiku fuq il-ġeni jew

riskju ta’ kanċer,Prodottu lanqas għal indeboliment tal-fertilità.

Fi studji dwar l-effett tossiku fuq l-embriju/fetu u l-iżvilupp (firien u fniek) b’dextromethorphan hydrobromide/quinidine -sulfate, kienu osservati abnormalitajiet bid-doża tan-nofs u għolja bi tnaqqis fl-ossifikazzjoni mill-inqas doża fil-firien li hija madwar 1 u 50 darba d-doża umana ta’ 30/18 mg/jum fuq bażi ta’ mg/m2, rispettivament. Id-doża mingħajr effett fil-fniek hija 2 u 60 darba ogħla mill-RHD.

Fl-istudju dwar l-iżvilupp ta’ qabel u ta’ wara t-twelid, deher dewmien żgħir tal-iżvilupp fil-frieħ bid- dożi tan-nofs u għoljin. Is-sopravivenza tal-frieħ u l-piż tal-frieħ naqsu daqsxejn mill-inqas doża li tikkorrispondi għal madwar 1 u 50 darba tad-doża umana ta’ 30/18mg kg fuq bażi ta’ mg/m2 għal dextromethorphan hydrobromide u quinidine sulfate, rispettivament.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Croscarmellose sodium

Ċelluloża, mikrokristallina Silika, anhydrous kollojdali Lactose monohydrate Magnesium stearate

Qoxra tal-kapsula

Gelatin

Diossidu tat-titanju (E171)

Red iron oxide (E172)

Inka tal-istampar

Shellac glaze (20% esterifikat)

Glikol tal-propilen

Diossidu tat-titanju (E171)

6.2

Inkompatibbiltajiet

 

 

awtorizzat

Mhux applikabbli.

 

 

6.3

Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

 

3 snin.

 

 

6.4

Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

 

adux

 

 

 

 

 

 

 

ħ

 

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

 

 

6.5

In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

 

 

Flixkun tal-polyethylene b’densità għolja (high densitym’gpolyethylene) (HDPE) b’tapp tal-

polypropylene li huwa reżistenti għat-tfal. Kullliflixkun jiġi ppakkjat f’kartuna.

Daqs tal-pakkett: 60 kapsula

inali

 

 

 

 

 

 

6.6

 

ċ

 

 

Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinalimedili ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTURProdottTAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQCarradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/833/003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

 

adux

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

inali

li

m’g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ċ

 

 

 

 

Prodott

medi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati