Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Onglyza (saxagliptin) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BH03

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaOnglyza
Kodiċi ATCA10BH03
Sustanzasaxagliptin
ManifatturAstraZeneca AB

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Onglyza 2.5 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 2.5 mg saxagliptin (bħala hydrochloride).

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 99 mg lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola)

Onglyza 2.5 mg pilloli sofor sa sofor ċari, konvessi miż-żewġ naħat, tondi, pilloli miksija b’rita, b’ “2.5” stampata fuq naħa u “4214” stampata fuq in-naħa l-oħra, b’linka blu.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Onglyza huwa indikat f’pazjenti adulti b’dijabete mellitus tat-Tip 2 bħala żieda mad-dieta u l- eżerċizzju sabiex itejjeb il-kontroll taz-zokkor fid-demm:

bħala monoterapija meta metformin ma jkunx adegwat minħabba intolleranza jew kontraindikazzjonijiet

f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra għall-kura tad-dijabete, inkluż mal-insulina, meta dawn ma jiksbux kontroll xieraq taz-zokkor fid-demm (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 5.1 għal dejta disponibbli dwar taħlitiet differenti).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ Onglyza hija ta’ 5 mg darba kuljum. Meta Onglyza jintuża flimkien ml- insulina jew ma’ sulphonylurea, jista’ jkun hemm bżonn ta’ doża aktar baxxa tal-insulina jew ta’ sulphonylurea sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ saxagliptin bħala terapija orali trippla, mħallta ma metformin u thiazolidinedione ma ġewx determinati s’issa.

Popolazzjonijiet speċjali Anzjani (>65 sena)

Mhux rakkomandat tibdil tad-dożaġġ fuq bażi ta’ l-età biss (ara wkoll sezzjonijiet 5.1 u 5.2).

Indeboliment renali

Mhux rakkomandat tibdil fid-dożaġġ għall-pazjenti b’indeboliment renali ħafif.

Id-doża għandha titnaqqas għall- 2.5 mg darba kuljum f’pazjenti b’indeboliment renali moderat jew qawwi.

Onglyza mhux rakkomandat għall-pazjenti b’ mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ERSD) li għandhom bżonn l-emodijaliżi (ara sezzjoni 4.4).

Peress li d-doża għandha tiġi limitata għall-2.5 mg, ibbażata fuq il-funzjoni renali, asessjar tal-funzjoni renali huwa rakkomandat qabel ma tinbeda l-kura, u sabiex tinżamm il-kura ta’ rutina, assessjar renali għandu jsir perjodikament wara (ara sezzjoni 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-dożaġġ f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat, (ara sezzjoni 5.2). Saxagliptin għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat, u mhux rakkomandat għall-użu f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied qawwi (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Onglyza fit-tfal mit-twelid sa anqas minn 18-il sena ma ġietx stabbilita. Ma hemmx dejta disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli jistgħu jittieħdu ma’ ikla jew mingħajr ikla f’kull ħin tal-ġurnata. Il-pilloli ma għandhomx jinqasmu jew jinqatgħu.

Jekk tinqabeż doża għandha tittieħed malli l-pazjent jiftakar. Doża doppja m’għandiex tittieħed fl- istess ġurnata.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1, jekk fil-passat kien hemm reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva serja, inkluża reazzjoni anafilattika, xokk anafilattiku u anġjoedema, għal kwalunkwe inibitur ta’ dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Onglyza m’għandux jintuża f’pazjenti bid-dijabete mellitus tat-tip 1 jew għall-kura ta’ ketoaċidożi tad- dijabete.

Onglyza mhuwiex sostitut għall-insulina f’pazjenti li jeħtieġu l-insulina.

Pankrejatite akuta

L-użu ta’ inibituri DPP4 ġie assoċjat mar-riskju ta’ żvilupp ta’ pankrejatite akuta. Il-pazjenti għandhom jiġu informati dwar is-sintomi karatteristiċi tal-pankrejatite akuta: uġigħ fl-addome persistenti u sever. Jekk ikun hemm suspett ta’ pankrejatite, Onglyza għandu jitwaqqaf; jekk il- pankrejatite akuta tkun ikkonfermata, Onglyza ma għandux jerġa’ jinbeda. Għandha tiġi eżerċitata l- kawtela f’pazjenti bi storja ta’ pankrejatite.

F’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ saxagliptin kien hemm reazzjonijiet avversi irrappurtati b’mod spontanju ta’ pankrejatite akuta. Il-pazjenti għandhom jiġu informati dwar is-sintomu karatteristiku ta’ pankrejatite akuta: uġigħ persistenti, sever fl-addome. Il-pankrejatite għaddiet waħidha wara li twaqqaf saxagliptin. Jekk ikun hemm suspett ta’pankrejatite, Onglyza u prodotti mediċinali oħra suspettużi għandhom jitwaqqfu.

Indeboliment Renali

Aġġustament wieħed fid-dożaġġ huwa rakkomandat f’ pazjenti b’ indeboliment renali moderat jew qawwi. Saxagliptin mhux rakkomandat għall-użu f’ pazjenti b’ mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD) li għandhom bżonn l-emodijaliżi. Assessjar tal-funzjoni renali huwa rakkomandat qabel ma tinbeda

Onglyza, u sabiex tinżamm il-kura ta’ rutina, assessjar renali għandu jsir perjodikament wara (ara sezzjoni 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Saxagliptin għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat, u mhux rakkomandat għall-użu f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied qawwi (ara sezzjoni 4.2).

L-Użu ma’ prodotti mediċinali li huma magħrufin li jikkawzaw ipogliċemija Sulphonylureas u l-insulina huma magħrufin li jikkawżaw l-ipogliċemija. Għalhekk, doża ta’

sulphonylurea jew insulina aktar baxxa tista’ tkun meħtieġa sabiex tnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija meta jintuża flimkien ma’ Onglyza.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Onglyza ma jistax jintuża f’pazjenti li kellhom kwalunkwe reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva serja għal inibitur ta’ dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) (ara sezzjoni 4.3).

Waqt esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, inklużi rapporti spontanji u provi kliniċi, ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrappurtati bl-użu ta’ saxagliptin: reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva serja inkluża reazzjoni anafilattika, xokk anafilattiku, u anġjoedema. Jekk reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva serja għal saxagliptin tkun suspettata, Onglyza għandu jitwaqqaf, qies kawżi oħra li jistgħu jkunu kkawżaw l-episodju, u agħti kura oħra għad-dijabete (ara sezzjoni 4.8).

Disturbi fil-ġilda

Leżjonijiet ulċerattivi u nekrotiċi kienu rapportati fl-estremitajiet ta’ xadini fi studji tossikoloġiċi u mhux kliniċi (ara sezzjoni 5.3). Żieda fl-inċidenza ta’ leżjonijiet fil-ġilda ma ġietx osservata fi provi kliniċi. Rapporti ta’ wara tqegħid fis-suq, dwar raxx, kienu deskritti għal klassi ta’ inibituri DPP4. Raxx huwa wkoll mniżżel bħala reazzjoni avversa għal Onglyza ( ara sezzjoni 4.8).

Għalhekk bħala kura u attenzjoni b’mod regolari fil-pazjent dijabetiku, assessjar għall- disturbi fil- ġilda bħal nfafet, ulċerazzjoni u raxx, huwa rakkomandat.

Insuffiċjenza kardijaka

Esperjenza ta’ NYHA classi I-II għadha limitata. Fil-prova SAVOR, ġiet osservata żieda żgħira fir- rata ta’ rikoveri l-isptar għal kollass tal-qalb fil-pazjenti li ġew ikkurati b’saxagliptin meta mqabbla ma’ dawk bi plaċebo, għalkemm ma ġietx stabbilita relazzjoni kawżali (ara sezzjoni 5.1). Analiżi addizzjonali ma tindikax effett differenzjali fost klassijiet ta’ NYHCA. Jeħtieġ li tintuża kawtela jekk Onglyza jintuża f’pazjenti li għandhom fatturi ta’ riskju magħrufa għal rikoveru l-isptar għal insuffiċjenza tal-qalb, bħal storja ta’ insuffiċjenza tal-qalb jew indeboliment renali moderat sa sever. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati dwar is-sintomi tipiċi ta’ insuffiċjenza tal-qalb, u biex jirapportaw immedjatament sintomi bħal dawn.

Artralġja

Uġigħ fil-ġoġi, li jista’ jkun sever, ġie rrapportat f’rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq għall-inibituri DPP4 (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti esperjenzaw serħan mis-sintomi wara t-twaqqif tal-mediċina u xi wħud esperjenzaw rikorrenza tas-sintomi bl-introduzzjoni mill-ġdid tal-istess inibitur DPP4 jew ta’ inibitur DPP4 ieħor. Il-bidu tas-sintomi wara l-bidu tat-terapija bil-mediċina jista’ jkun rapidu jew jista’ jseħħ wara perjodi itwal ta’ kura. Jekk pazjent ikollu uġigħ sever fil-ġoġi, it-tkomplija tat-terapija bil-mediċina għandha tiġi vvalutata fuq bażi individwali.

Pazjenti b’immunita kompromessa

Pazjenti b’immunita kompromessa, bħal pazjenti li kellhom trapjant ta’ organu jew pazjenti bi dijanjosi ta’ sindrome ta’ nuqqas immuni uman, ma ġewx studjati fil-program kliniku ta’ Onglyza. Għalhekk, l-effikaċja u l-profil ta’ sigurta ta’ saxagliptin f’dawn il-pazjenti ma ġiex stabbilit.

Użu ma indutturii qawwija ta’ CYP 3A4

L-Użu ta’ indutturi qawwija ta’ CYP 3A4 bħal carbamażepine, dexamethasone, phenobarbital, phenytoin u rifampiċin jistgħu jnaqqsu l-effett ta’ Onglyza li jbaxxi iz-zokkor fid-demm (ara sezzjoni 4.5).

Lactose

Il-pilloli fihom lactose monohydrate. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Dejta klinika spjegata hawn taħt tindika li r-riskju għal interazzjonijiet kliniċi ta’ ċertu importanza meta jingħataw flimkien ma’ prodotti mediċinali huwa baxx.

Il-metaboliżmu ta’ saxagliptin huwa medjat l-aktar permezz ta’ cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

L-għoti ta’ saxagliptin flimkien ma’ indutturi ta’ CYP3A4/5 għajr rifampicin (bħal carbamazepine, dexamethasone, phenobarbital u phenytoin) ma ġiex studjat u dan jista’ jwassal għal tnaqqis fil- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ saxagliptin u żieda fil-konċentrazzjonijiet tal-metabolu ewlieni. Il- kontroll taz-zokkor fid-demm għandu jiġi assessjat b’attenzjoni meta saxagliptin jintuża flimkien ma’ induttur qawwi ta’ CYP3A4.

Meta saxagliptin ittieħed flimkien ma’ inibitur moderat ta’ CYP3A4/5 diltiazem, kien hemm żidiet fisC max u l-AUC ta’ saxagliptin b’63% u 2.1-il darba aktar, rispettivament, u l-valuri li jikkorrespondu għal metabolu attiv kienu mnaqqsa b’44% u 34%, rispettivament..

Meta saxagliptin ittieħed flimkien ma inibitur qawwi ta’ CYP3A4/5 ketoconazole, kien hemm żidiet fis-Cmax u l-AUC ta’ saxagliptin b’62% u 2.5-il darba aktar, rispettivament, u l-valuri li jikkorrespondu għal metabolu attiv kienu mnaqqsa b’95% u 88%, rispettivament.

Meta saxagliptin ittieħed flimkien ma induttur qawwi ta’ CYP3A4/5 rifampiċin, kien hemm tnaqqis fis-Cmax u l-AUC ta’ saxagliptin b’53% u 76%, rispettivament. L-esponiment tal-metabolu attiv u l- attività ta’ inibizzjoni ta’ DPP4 fil-plasma wara intervall ta’ doża, ma ġewx influwenzati b’rifampicin (ara sezzjoni 4.4).

Fi studji in vitro, saxagliptin u l-metabolu ewlieni la inibixxa CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, jew 3A4, u l-anqas induċa CYP1A2, 2B6, 2C9, jew 3A4. Fi studji kliniċi li saru f’individwi b’saħħithom, la l-farmakokinetika ta’ saxagliptin u lanqas il-metabolit ewlieni tiegħu, ma kienu mibdula b’mod sinifikanti b’metformin, glibenclamide, pioglitazone, digoxin, simvastatin, omeprazole, antaċidi, jew famotidine. Minbarra hekk, saxagliptin ma bidilx b’mod sinifikanti il- farmakokinetika ta’ metformin, glibenclamide, pioglitazone, digoxin, simvastatin, il-komponenti attivi tal-kontraċettiv orali kkombinat (ethinyl estradiol u norgestimate), diltiazem jew ketoconazole.

L-effetti tat-tipjip, dieta, prodotti mill-ħxejjex, u l-użu ta’ l-alkoħol fuq il-farmakokinetika ta’ saxagliptin ma kienux studjati b’mod speċifiku.

4.6Fertilita, tqala u treddigħ

Tqala

L-użu ta’ saxagliptin ma ġiex studjat f’ nisa tqal. Studji fl-annimali wrew effetti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva b’dożi għoljin (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju li jista’ jkun hemm għall-bnedmin mhux magħruf. Onglyza m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm ma jkunx meħtieġ b’mod ċar.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk saxagliptin joħroġ mal-ħalib tal-mara. Studji fl-annimali wrew li saxagliptin u/jew il-metabolu joħroġ fil-ħalib. Riskju għat-tarbija ma jistax jiġi eskluż Deċiżjoni għandha tittieħed jekk għandux jitwaqqaf it-treddigħ jew titwaqqaf il-kura, meta tikkonsidra il-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tal-kura għal mara.

Fertilita

L-effett ta’ saxagliptin fuq il-fertilita fin-nies ma ġiex studjat. Effetti fuq il-fertilita kienu osservati fil- firien maskili u femminili b’ dożi għolja li produċew sinjali ta’ tossiċita (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Onglyza jista’ jkollu influenza negliġibli fuq l-abbilta li s-suq u tħaddem magni.

Waqt is-sewqan jew użu ta’ magni, wieħed għandu jqis li sturdament kien irrappurtat fi studji b’saxagliptin. Barra minn hekk, il-pazjenti għandhom jiġu mwissija bir-riskju ta’ ipogliċemija meta Onglyza jintuża f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali antidijabetiċi magħrufin li jikkawżaw

ipogliċemija (eż. insulina, sulphonylureas).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurta

L-iktar reazzjonijiet avversi rrapportati b’mod komuni fi provi kliniċi kkontrollati bil-plaċebo rrapportati f’>5% tal-pazjenti kkurati b’Onglyza 5 mg u b’mod iktar komuni milli f’pazjenti kkurati bil-plaċebo huma infezzjoni fil-parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju (7.7%), infezzjoni tal-apparat tal- awrina (6.8%) u uġigħ ta’ ras (6.5%).

Kien hemm 4,148 pazjent b’dijabete tat-tip 2, inkluż 3,021 pazjent ikkurati b’Onglyza, f’6 studji kliniċi, randomizzati u ikkontrollati dwar is-sigurtà u l-effikaċja li saru sa biex jiġu evalwati l-effetti ta’ saxagliptin fuq il-kontroll taz-zokkor fid-demm. Fi provi klini double-blind, ikkontrollati, randomizzati (inkluż esperjenza tal-iżvilupp u ta’ wara t-tqegħid fis-suq), aktar minn 17,000 pazjent b’dijabete tip 2 ġew ikkurati b’Onglyza.

F’analiżi kollettiva ta’ 1,681 pazjenti b’dijabete tip 2 inkluż 882 pazjent ikkurati b’Onglyza 5 mg, randomizzati f’ħames studji kliniċi tas-sigurtà u l-effikaċja, ikkontrollati bi plaċebo, double-blind imwettqa biex jevalwaw l-effetti ta’ saxagliptin fuq il-kontroll gliċemiku, l-inċidenza globali tal- każijiet avversi f’pazjenti kkurati b’saxagliptin 5 mg kien jixbah lill tal-plaċebo. Twaqqif tat-terapija minħabba każijiet avversi kien ogħla f’pazjenti li rċevew saxagliptin 5 mg meta mqabbel mal-plaċebo (3.3% meta mqabbel ma’ 1.8%).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati f’ >5% tal-pazjenti kkurati b’saxagliptin 5 mg huwa aktar komuni minn pazjenti kkurati bi plaċebo u li kienu rrapportati f’ >2% tal-pazjenti kkurati b’saxagliptin 5 mg u >1% aktar frekwenti mqabbla ma’ plaċebo mill-analiżi miġbura ta’ ħames studji ta’ kontroll gliċemiku, kif ukoll studju kkontrollat b’mod attiv ta’ kombinazzjoni inizjali ma’ metformin qed jidhru f’Tabella 1.

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skond is-sistema ta’ klassifika tal-organi u l-frekwenza assoluta. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100, sa <1/10), mhux komuni ( 1/1000 sa <1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1000), jew rari ħafna (<1/10,000), jew mhux magħruf (ma jistax jiġi stmat minn dejta disponnibli).

Tabella 1 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi skont is-sistema ta’ klassifika tal-organi minn provi kliniċi u l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Is-sistema ta’ klassifika tal- organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi skont it-tip ta’ trattament

Reazzjoni avversa

Is-sistema

ta’

 

 

 

 

 

klassifika

tal-

 

 

 

 

 

organi

 

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi skont it-tip ta’ trattament

 

Reazzjoni avversa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Saxagliptin

 

 

 

 

Saxagliptin ma’

 

bħala

 

 

 

Saxagliptin

sulphonylurea

Saxagliptin

suppliment

 

 

Saxagliptin

ma’

(glibenclamide)

ma’ thia-

għal

 

 

monoterapija

metformin1

 

zolidinedione

metformin

 

 

 

 

 

 

flimkien ma’

 

 

 

 

 

 

sulph-

 

 

 

 

 

 

onylurea

Infezzjonijiet u

 

 

 

 

 

 

Infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Infezzjoni fit-tratt

Komuni

Komuni

Komuni

Komuni

 

respiratorju ta’ fuq

 

 

 

 

 

Infezzjoni fit-tratt ta’

Komuni

Komuni

Komuni

Komuni

 

l-awrina

 

 

 

 

 

 

Gastroenterite

 

Komuni

Komuni

Komuni

Komuni

 

Sinużite

 

Komuni

Komuni

Komuni

Komuni

 

Nasofarinġite

 

 

Komuni2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

 

 

 

immuni

 

 

 

 

 

 

Reazzjonijiet ta’

 

Mhux komuni

Mhux

Mhux komuni

Mhux komuni

 

sensittività

 

 

komuni

 

 

 

eċċessiva†‡

 

 

 

 

 

 

Reazzjonijiet

 

Rari

Rari

Rari

Rari

 

anafilattiċi inkluż

 

 

 

 

 

 

xokk anafilattiku†‡

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

 

 

 

 

metaboliżmu u n-

 

 

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Ipogliċemija

 

 

 

Komuni ħafna3

 

 

Dislipidemija

 

 

 

Mhux komuni

 

 

Ipertri-

 

 

 

Mhux komuni

 

 

gliċeridemija

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

 

 

 

nervuża

 

 

 

 

 

 

Sturdament

 

Komuni

 

 

 

Komuni

Uġigħ ta’ ras

 

Komuni

Komuni

Komuni

Komuni

 

Disturbi gastro-

 

 

 

 

 

 

intestinali

 

 

 

 

 

 

Uġigħ fl-addome†

Komuni

Komuni

Komuni

Komuni

 

Dijarea4

 

Komuni

Komuni

Komuni

Komuni

 

Dispepsja

 

 

Komuni

 

 

 

Gass

 

 

 

 

 

Komuni

Gastrite

 

 

Komuni

 

 

 

Nawsja†

 

Komuni

Komuni

Komuni

Komuni

 

Remettar

 

Komuni

Komuni

Komuni

Komuni

 

Pankreatite†

 

Mhux komuni

Mhux

Mhux komuni

Mhux komuni

 

 

 

 

komuni

 

 

 

Stitikezza†

 

Mhux

Mhux

Mhux magħrufa

Mhux

Mhux

 

 

magħrufa

magħrufa

 

magħrufa

magħrufa

Disturbi fil-ġilda u

 

 

 

 

 

Is-sistema ta’ klassifika tal- organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi skont it-tip ta’ trattament

Reazzjoni avversa

 

 

 

 

fit-tessuti ta’ taħt

 

 

 

 

il-ġilda

 

 

 

 

Raxx

Komuni

Komuni

Komuni

 

Dermatite†

Mhux komuni

Mhux

Mhux komuni

Mhux komuni

 

 

komuni

 

 

Prurite†

Mhux komuni

Mhux

Mhux komuni

Mhux komuni

 

 

komuni

 

 

Urtikarja†

Mhux komuni

Mhux

Mhux komuni

Mhux komuni

 

 

komuni

 

 

Anġjoedema†‡

Rari

Rari

Rari

Rari

Disturbi muskolu-

 

 

 

 

skeletriċi u tat-

 

 

 

 

tessuti konnettivi

 

 

 

 

Artralġija*

 

Mhux

 

 

 

 

komuni

 

 

Mijalġija5

 

Komuni

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

 

 

riproduttiva u fis-

 

 

 

 

sider

 

 

 

 

Disfunzjoni tal-

 

Mhux

 

 

erezzjoni

 

komuni

 

 

Disturbi ġenerali u

 

 

 

 

kondizzjonijiet ta’

 

 

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

 

Għeja

Komuni

 

Mhux komuni

Komuni

Edema periferali

 

 

 

Komuni

1Tinkludi saxagliptin miżjud ma’ metformin u fil-bidu mħallta ma’ metformin 2Fit-terapija takombinazzjoni tal-bidu biss

3Ma kien hemm l-ebda differenza statistikament sinifikanti meta mqabbel ma’ plaċebo. L-inċidenza ta’ ipogliċemija konfermata ma kinitx komuni għal Onglyza 5 mg (0.8%) u plaċebo (0.7%)

4 L-inċidenza ta’ dijarea kienet ta’ 4.1% (36/882) fil-grupp ta’ saxagliptin 5 mg u 6.1% (49/799) fil-grupp tal-plaċebo. 5Bħala taħlita inizjali ma’ metformin, il-mijalġija hija rrapportata bħala mhux komuni

Ir-reazzjonijiet avversi ġew identifikati permezz ta’ sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4

*Irrapportata wkoll matul is-sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.4).

Riżultati tal-prova SAVOR

Il-prova SAVOR inkludiet 8240 pazjent ikkurati b’Onglyza 5 mg jew 2.5 mg darba kuljum u 8173 pazjent fuq plaċebo. L-inċidenza ġenerali tal-episodji avversi fil-pazjenti kkurati b’Onglyza f’din il- prova kienet simili għall-plaċebo (72.5% kontra 72.2%, rispettivament).

L-inċidenza ta’ episodji ta’ pankreatite aġġudikata kienet ta’ 0.3% kemm f’pazjenti kkurati b’Onglyza kif ukoll f’pazjenti kkurati bi plaċebo fil-popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata.

L-inċidenza ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva kienet ta’ 1.1% kemm f’pazjenti kkurati b’Onglyza kif ukoll f’pazjenti kkurati bi plaċebo.

L-inċidenza ġenerali ta’ ipogliċemija rrapportata (irreġistrata fi djarji ta’ pazjenti ta’ kuljum) kienet 17.1% f’individwi kkurati b’Onglyza u 14.8% fost pazjenti kkurati bi plaċebo. Il-perċentwal ta’ individwi b’avvenimenti waqt il-kura rrapportati ta’ ipoġliċemija maġġuri (definit bħala avveniment li ħtieġ l-assistenza ta’ persuna oħra) kien ogħla fil-grupp ta’ saxagliptin milli fil-grupp tal-plaċebo

(2.1% u 1.6%, rispettivament). Ir-riskju miżjud ta’ ipogliċemija ġenerali u ipogliċemija maġġuri fil- grupp ikkurat b’saxagliptin seħħ primarjament f’indivdwi kkurati b’SU fil-linja bażi u mhux f’individwi fuq insulina jew monoterapija ta’ metformin fil-linja bażi. Ir-riskju miżjud ta’ ipogliċemija ġenerali u maġġuri kien primarjament osservat f’individwi b’A1C <7% fil-linja bażi.

Ġew irrapportati għadd ta’ limfoċiti mnaqqsa f’0.5% tal-pazjenti kkurati b’Onglyza u 0.4% tal- pazjenti kkurati bi plaċebo.

Rikoveru l-isptar għal kollass tal-qalb, seħħ b’rata akbar fil-grupp ta’ saxagliptin (3.5%) meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo (2.8%), b’sinifikat statistiku nominali li jiffavorixxi l-plaċebo [HR = 1.27; 95% CI 1.07, 1.51); P = 0.007]. Ara wkoll sezzjoni 5.1.

Deskrizzjoni tar-reazzjonijiet avversi magħżula Ipogliċemija

Reazzjonijiet avversi ta’ ipogliċemija kienu bbażati fuq ir-rapporti kollha ta’ ipogliċemija; kejl fl-istess ħin tal-glucose ma kienx meħtieġ.

Meta użat bħala terapija ta’ kombinazzjoni li tiġi miżjuda flimkien ma’ metformin flimkien ma’ sulphonylurea, l-inċidenza ġenerali ta’ ipogliċemija rrapportata kienet ta’ 10.1 % għal Onglyza 5 mg u 6.3% għal plaċebo.

Meta jintuża bħala kura addizzjonali mal-insulina (b’metformin jew mingħajru), il-frekwenza globali tal-każijiet ipogliċemiċi rrapportati kienet 18.4% għal Onglyza 5 mg u 19.9% għal plaċebo.

Investigazzjonijiet

Fl-istudji kliniċi l-inċidenza ta’ avvenimenti avversi tal-laboratorju kienu simili f’pazjenti kkurati b’saxagliptin 5 mg meta komparati ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo. Deher tnaqqis żgħir fl-għadd assolut tal-limfoċiti. Minn għadd assolut tal-limfoċiti mal-linja bażi ta’ madwar 2200 ċellula/µl , deher tnaqqis medju ta’ 100 ċellula/µl meta mqabbel f’analiżi kollettiva ikkontrollat bil-plaċebo. Għadd medju tal-limfoċiti baqgħu stabbli b’dożaġġi li ngħataw kuljum għal mhux aktar minn 102 ġimgħat. It- tnaqqis fl-għadd tal-limfoċiti ma kienx assoċjat ma’ reazzjonijiet avversi li kienu klinikament rilevanti. Is-sinifikat kliniku ta’ dan it-tnaqqis fl-għadd tal-limfoċiti meta mqabbel mal-plaċebo mhux magħruf.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Onglyza ma kellu ebda effett kliniku sinifikanti fuq l-intervall QTc jew ir-rata tal-qalb b’dożi ta’ mhux aktar minn 400 mg kuljum għal ġimgħatejn (80 darba id-doża rakkomandata). Fl-avveniment ta’ doża eċċessiva għandu jinbeda trattament ta’ għajnuna approrijata skond l-istat kiniku tal-pazjent. Saxagliptin u l-metabolu ewlieni jistgħu jitneħħew permezz ta’ l-emodijaliżi (23% tad-doża fuq

4 sigħat).

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini jintużaw għad-dijabete. Inibitur ta’ Dipeptidyl peptidase-4 (DPP4), Kodiċi ATC: A10BH03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni u effetti farmakodinamiċi

Saxagliptin huwa inibitur qawwi ħafna (Ki: 1.3 Nm), silettiv, riversibli u kompetittiv ta’ DPP4. F’pazjenti bid-dijabete tat-tip 2, l-għotja ta’ saxagliptin wasslet għall-inibizzjoni ta’ l-attività ta’ l-

enżima DPP4 għal perijodu ta’ 24 siegħa. Wara li tittieħed tagħbija ta’ glucose orali, din l-inibizzjoni DPP4 wasslet għal żiediet ta’ 2- sa 3-il darba fil-livelli ta’ ormoni inkretin li jiċċirkolaw, GLP-1 u GIP, konċentrazzjonijiet ta’ glucagon li jitbaxxew, u żieda fir-rispons għall-ħruġ ta’ insulina għall- glucose, li twassal għal konċentrazzjonijiet ta’ C-peptajd u insulina. Iż-żieda fl-insulina minn ċelluli beta tal-frixa u tnaqqis fil-glucagon miċ-ċelluli alfa tal-frixa kienu assoċjati ma’ konċentrazzjonijiet ta’ glucose aktar baxxi u tnaqqis fl-eskursjoni ta’ glucose wara tagħbija orali ta’ glucose jew ikla. Saxagliptin jtejjeb il-kontroll gliċemiku billi jbaxxi l-konċentrazzjonijiet tal-glucose ta’ waqt is-sawm u wara l-ikel f’pazjenti bid-dijabete tat-tip 2.

Effikaċja klinika u sigurtà

Fi provi kliniċi randomizzati, ikkontrollati, double-blind (inkluż esperjenza tal-iżvilupp u ta’ wara t- tqegħid fis-suq), aktar minn 17,000 pazjent b’dijabete tip 2 ġew ikkurati b’saxagliptin.

Kontroll gliċemiku

Total ta’ 4,148 pazjent b’dijabete tat-tip 2, inklużi 3,021 pazjent ikkurat b’saxagliptin, kienu randomizzati f’6 studji kliniċi ikkontrollati, double-blind li saru sabiex jiġu evalwati l-effetti ta’ saxagliptin fuq il-kontroll gliċemiku. Kura b’saxagliptin 5 mg darba kuljum produċiet titjib kliniku relevanti u statistikament sinifikanti fl-emoglobina A1c (HbA1c), glucose ta’ waqt is-sawm (FPG), u glucose ta’ wara l-ikel (PPG), imqabbla mal-plaċebo fil-monoterapija, meta mħallta ma metformin (fil-bidu jew terapija miżjuda), mħallta ma sulfonylurea u imħallta ma thiazolidinedione (ara Tabella 2). Ma kien hemm l-ebda tibdil fil-piż assoċjat ma saxagliptin. Tnaqqis fl-HbA1c dehru fis- sottogruppi li kienu jinkludu s-sess, l-età, razza, u l-indiċi tal-massa tal-ġisem mal-linja bażi (BMI). Linja bażi aktar għolja tal- HbA1C kien assoċjat ma tibdil medju mill-linja bażi, aktar aġġustat b’saxagliptin.

Saxagliptin bħala monoterapija

Żewġ studji double-blind, kontrollati bil-plaċebo ta’ 24 ġimgħa saru sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ monoterapija b’saxagliptin f’pazjenti b’dijabete tat-Tip 2. Fiż-żewġ studji, kura ta’ darba kuljum b’saxagliptin ipprovdiet titjieb sinifikanti fl-HbA1c (ara Tabella 2). Is-sejbiet ta’ dawn l-istudji kienu kkonfermati minn żewġ studji sussegwenti reġjonali (fl-Asja) ta’ monoterapija fuq 24 ġimgħa li qabblu saxagliptin 5 mg ma’ plaċebo.

Terapija ta’ saxagliptin miżjud ma’ metformin

Studju kontrollat bi plaċebo, miżjud ma metformin li dam 24 ġimgħa sar sabiex jiġu evalwati l- effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin mogħti ma’ metformin f’pazjenti li m’għandhomx kontroll xieraq (HbA1c 7.-10%) b’metformin waħdu. Saxagliptin (n=186) tejjeb b’mod sinifikanti l-HbA1c, FPG, u PPG mqabbel ma plaċebo (n=175). Titjib fl- HbA1c, PPG u FPG wara kura b’ saxagliptin 5 mg ma metformin inżamm sa’ Ġimgħa 102. Il-bidla fl- HbA1c għal saxagliptin 5 mg ma’ metformin (n=31) imqabbel mal-plaċebo ma’ metformin (n=15) kienet -0.8% f’Ġimgħa 102.

Saxagliptin miżjud ma’ metformin mqabbel ma’ SU miżjud ma’ metformin

Studju ta’ 52 ġimgħa kien kondott sabiex tiġi evalwata l-effikaċja u s-sigurta ta’ saxagliptin 5 mg meta jingħata flimkien ma metformin (428 pazjent) mqabbel ma sulphonylurea (glipizide, 5 mg miżjud skont il-bżonn sa 20 mg, doża medja ta’ 15 mg) flimkien ma’ metformin (430 pazjent) f’ 858 pazjent b’ kontroll taz-zokkor mhux xieraq (HbA1c 6.5%-10%) fuq metformin waħdu. Id-doża medja ta’ metformin kienet bejn wieħed u ieħor ta’ 1900 mg f’ kull grupp ta’ kura. Wara 52 ġimgħa, il-gruppi ta’ saxagliptin u glipizide, kellhom tnaqqis simili fil-medja mill-linja bażi fl’ HbA1c skont l-analiżi tal-protokol (-0.7% vs. -0.8%, rispettivament, linja bażi medja HbA1c ta’ 7.5% għaż-żewġ gruppi). L- analiżi dwar l-intenzjoni sabiex tikkura wriet riżultati konsistenti. It-tnaqqis fl-FPG kien ftit anqas fil- grupp ta’ saxagliptin u kien hemm aktar twaqqif (3.5% vs. 1.2%) minħabba nuqqas ta’ effikaċja bbażata fuq kriterja ta’ FPG waqt l-ewwel 24 ġimgħa ta’l-istudju. Saxaglitin irriżulta wkoll f’ proporzjon sinifikanti anqas ta’ pazjenti b’ipogliċemija, 3% (19-il avveniment f’ 13-il persuna) vs. 36.3% (750-il avveniment f’ 156 pazjent) għall-glipizide. Pazjenti kkurati b’ saxagliptin wrew tnaqqis sinifikanti mill-linja bażi fil-piż mqabbel ma żieda fil-piż f’ pazjenti li jingħataw glipizide (-1.1% vs. +1.1 kg).

Saxagliptin miżjud ma’ metfomin mqabbel ma’ sitagliptin miżjud ma’ metformin

Studju ta’ 18-il ġimgħa kien kondott sabiex tiġi evalwata l-effikaċja u s-sigurta ta’ saxagliptin 5 mg meta jingħata flimkien ma’ metformin (403 pazjenti), mqabbel ma’ sitaglptin 100 mg flimkien ma’ metformin (398 pazjent) f’ 801-il pazjent b’ kontroll taz-zokkor mhux xieraq fuq metformin waħdu.

Wara 18-il ġimgħa, saxagliptin ma kienx inferjuri għall-sitagliptin fit-tnaqqis medju mill-linja bażi fl- HbA1c fiż-żewġ settijiet dak skont il-protokol u fl-analiżi sħiħa. It-tnaqqis mill-linja bażi fl’ HbA1c għall-saxagliptin u sitagliptin fl’ analiżi primarja skont il-protokol kienu -0.5% (medja u medjan) u - 0.6% (medja u medjan) rispettivament. Fis-set ta’ analiżi sħiħa kkonfermata, tnaqqis fil-medja kienu - 0.4% u -0.6% rispettivment għall-saxagliptin u sitagliptin, b’ tnaqqis medju ta’ -0.5% għaż-żewġ gruppi.

Saxagliptin f’taħlita ma’ metformin bħala terapija tal-bidu

Studju ta’ 24-ġimgħa sar sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin 5 mg kombinat ma’ metformin bħala terapija tal-bidu f’pazjenti mhux fuq kura li ma kellhomx kontroll taz-zokkor fid- demm xieraq (HbA1c 8-12%) Saxagliptin 5 mg ma’ metformin bħala terapija tal-bidu (n=306) ġab titjib sinifikanti fl-HbA1c FPG, u PPG mqabbel ma monoterapija kemm b’saxagliptin(n=317) jew metformin waħdu (n=313) bħala terapija tal-bidu. Tnaqqis fl-HbA1c mill-linja bażi sa 24 ġimgħa kien osservat fis-sottogruppi kollha evalwati definiti bil-linja bażi HbA1c , bi tnaqqis akbar osservat f’pazjenti bil-linja bażi HbA1c >10% (ara Tabella 2). Titjib fl- HbA1c, PPG u FPG wara kura fil-bidu b’ saxagliptin 5 mg ma metformin inżammu sa’ Ġimgħa 76. Il-bidla fl-HbA1c għal saxagliptin 5 mg ma’ metformin (n=177) imqabbel ma’ metformin flimkien mal-plaċebo (n=147) kienet -0.5% f’Ġimgħa 76.

Saxagliptin miżjud ma’ terapija ta’ glibenclamide

Studju kontrollat u miżjud ma plaċebo ta’ 24-ġimgħa sar sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin mħallat ma’ glibenclamide f’pazjenti li ma kellhomx kontroll xieraq taz-zokkor fid-demm meta irreġistraw (HbA1c 7.5-10%) fuq doża ta’ glibenclamide waħdu li kienet taħt l-ogħla li setgħet tingħata. Saxagliptin imħallat ma’ doża fissa intermedja ta’ sulphonylurea (glibenclamide 7.5 mg) kien imqabbel ma’ żieda bil-mod fid-doża ta’ glibenclamide (madwar 92% tal-pazjenti fil-grupp fuq plaċebo ma’ glibenclamide kienu miżjuda għal doża totali finali ta’ 15 mg kuljum). Saxagliptin (n=250) ġab titjib sinifikanti fl-HbA1c, FPG, u PPG mqabbel ma żieda bil-mod għal doża aktar għolja ta’ glibenclamide (n=264). Titjib fl- HbA1c, PPG u FPG wara kura b’ saxagliptin 5 mg inżammu sa’ Ġimgħa 76. Il-bidla fl- HbA1c għal saxagliptin 5 mg (n=56) imqabbel ma glibenclamide miżjud bil- mod flimkien ma plaċebo (n=27) kienet -0.7% f’Ġimgħa 76.

Saxagliptin miżjud ma’ terapija bl-insulina (b’metformin jew mingħajru)

Total ta’ 455 pazjent b’dijabete tat-tip 2 ipparteċipaw fi studju randomizzati, double blind ta’ 24-ġimgħa ikkontrollat bi plaċebo sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin flimkien ma’ doża stabbli ta’ insulina (medja fil-linja bażi: 54.2 Unitajiet) f’pazjenti b’kontroll gliċemiku mhux xieraq (HbA1c ≥ 7.5% u ≤ 11%) fuq l-insulina waħidha (n=141) jew fuq insulina flimkien ma’ doża stabbli ta’ metformin (n=314). Saxagliptin 5 mg miżjud mal-insulina b’metformin jew mingħajru kiseb titjib sinifikanti wara 24 ġimgħa fl-HbA1c u PPG meta mqabbel ma’ plaċebo miżjud mal- insulina flimkien jew mingħajr metformin. Tnaqqis simili fl-HbA1c kontra l-plaċebo inkiseb f’pazjenti li kienu qed jirċievu saxagliptin 5 mg miżjud mal-insulina irrispettivament jekk kienux qed jużaw metformin (-0.4% għaż-żewġ sottogruppi). Titjib mill-linja bażi tal-HbA1c inżamm fil-grupp fejn saxagliptin ġie miżjud mal-insulina meta mqabbel mal-grupp fejn plaċebo ġie miżjud mal-insulina b’metformin jew mingħajru f’Ġimgħa 52. Il-bidla fl-HbA1c għall-grupp fuq sxagliptin (n=244) imqabbel mal-plaċebo (n=124) kien -0.4% f’Ġimgħa 52.

Saxagliptin miżjud ma’ terapija ta’ thiazolidinedione

Studju kontrollat bil-plaċebo ta’ 24-ġimgħa sar sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin mħallat ma’ thiazolidinedione (TZD) f’pazjenti li ma kellhomx kontroll xieraq taz-zokkor fid-demm (HbA1c 7-10.5%) fuq TZD waħdu. Saxagliptin (n=183) ġab titjib sinifikanti fl-HbA1c, FPG, u PPG mqabbel mal-plaċebo (n=180). Titjib fl- HbA1c, PPG u FPG wara kura b’ saxagliptin 5 mg inżammu sa’ Ġimgħa 76. Il-bidla fl- HbA1c għal saxagliptin 5 mg (n=82) imqabbel ma TZD flimkien mal-plaċebo (n=53) kienet -0.9% f’Ġimgħa 76.

Terapija ta’ kombinazzjoni miżjuda ta’ saxagliptin b’metformin u sulphonylurea

Total ta’ 257 pazjent b’dijabete tip 2 ħadu sehem fi studju ta’ 24 ġimgħa, randomizzat, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin (5 mg darba kuljum) f’kombinazzjoni ma’ metformin flimkien ma’ sulphonylurea (SU) f’pazjenti b’kontroll gliċemiku mhux adegwat (HbA1c ≥7% u ≤10%). Saxagliptin (n=127) ipprovda titjib sinifikanti fil-HbA1c u fil- PPG meta mqabbel mal-plaċebo (n=128). Il-bidla fl-HbA1c għal saxagliptin meta mqabbel ma’ plaċebo kienet -0.7% f’Ġimgħa 24.

Saxagliptin miżjud ma’ terapija ta’ dapagliflozin u metformin

Sar studju ta’ 24 ġimgħa, randomizzat, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-Tip 2 meta mqabbel ma’ saxagliptin 5 mg bi plaċebo bħala terapija miżjuda f’individwi b’ HbA1c 7-10.5 % ikkurati bi dapagliflozin (inibitur ta’ SGLT2) u metformin. Il-pazjenti li lestew il- perjodu ta’ studju inizjali ta’ 24 ġimgħa kienu eliġibbli biex jidħlu fi studju ta’ estensjoni fit-tul ta’

28 ġimgħa (52 ġimgħa).

L-individwi kkurati b’saxagliptin miżjud ma’ dapagliflozinu metformin (n=153) kisbu tnaqqis statistikament ferm akbar (valur-p < 0.0001) f’HbA1c kontra l-grupp bi plaċebo miżjud ma’ dapagliflozin u metformin (n=162) f’24 ġimgħa (ara Tabella 2). L-effett fuq HbA1c osservat wara Ġimgħa 24 kien sostnut f’Ġimgħa 52. Il-profil ta’ sigurtà ta’ saxagliptin miżjud ma’ dapagliflozin flimkien ma’ metformin fil-perjodu ta’ kura fit-tul kien konsistenti ma’ dak osservat fil-perjodu ta’ kura ta’ 24 ġimgħa f’dan l-istudju u fil-prova li fiha saxagliptin u dapagliflozin ngħataw flimkien bħala terapija miżjuda lil pazjenti kkurati b’metformin (deskritt hawn taħt).

Proporzjon ta’ pazjenti li kisbu HbA1c < 7 %

Il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu HbA1c < 7% f’Ġimgħa 24 kien ogħla fil-grupp ta’ saxagliptin 5 mg flimkien ma’ dapagliflozin flimkien ma’ metformin 35.3 % (95 % CI [28.2, 42.4]) meta mqabbel mal- grupp tal-plaċebo flimkien ma’ dapagliflozin flimkien ma’ metformin 23.1 % (95 % CI [16.9, 29.3]).

L-effett f’HbA1c osservat f’Ġimgħa 24 kien sostnut f’Ġimgħa 52.

Tabella 2 Riżultati ta’ l-effikaċja ta’ Onglyza 5 mg kuljum fi provi ta’ monoterapija ikkontrollati bil-plaċebo u fi provi ta’ terapija mħallta u miżjuda

 

 

Linja

tibdil2 medju mill-

Tibdil medju ta’

 

 

bażi

linja bażi HbA1c

HbA1c ikkoreġut bil-

 

 

medja

(%) fl-24 Ġimgħa

plaċebo (%) fl-

 

 

 

 

 

HbA1c

 

24 Ġimgħa (95% CI)

 

 

(%)

 

 

STUDJI B’MONOTERAPIJA

 

 

-0.6 (-0.9, -0.4)3

 

Stuju CV181011 (n=103)

8.0

-0.5

 

Stuju CV181038 (n=69)

7.9

-0.7 (filgħodu)

-0.4 (-0.7, -0.1) 4

 

(n=70)

7.9

-0.6 (filgħaxija)

-0.4 (-0.6, -0.1) 5

STUDJI MIŻJUDA/MĦALLTA

 

 

 

Studju CV181014: miżjud ma metformin

8.1

-0.7

-0.8 (-1.0, -0.6)3

 

(n=186)

 

 

-0.7 (-0.9, -0.6)3

Studju CV181040: miżjud ma SU1 (n=250)

8.5

-0.6

Studju D1680L00006: miżjud ma

8.4

-0.7

-0.7 (-0.9,-0.5) 3

 

metformin flimkien ma’ SU (n=257)

 

 

-0.6 (-0.8, -0.4)3

Studju CV181013: miżjud ma TZD

8.4

-0.9

 

(n=183)

 

 

 

Studju CV181039: taħlita tal-bidu ma

 

 

 

 

metformin6

 

 

 

 

Popolazzjoni totali (n=306)

9.4

-2.5

-0.5 (-0.7, -0.4) 7

 

Linja bażi HbA1c ≥10% stratum (n=107)

10.8

-3.3

-0.6 (-0.9, -0.3) 8

Studju CV181168: żieda sekwenzjali ma’

7.9

-0.5

-0.4 (-0.5, -0.2)9

 

dapagliflozin + metformin (n=315)

 

 

 

 

Studju CV181057: miżjud mal-insulina (+/-

 

 

 

 

metformin)

 

 

 

 

Popolazzjoni globali (n=300)

8.7

-0.7

-0.4 (-0.6, -0.2)3

 

 

 

 

n=Pazjenti randomizzati (analiżi primarja effikaċja- intenzjoni li tikkura) bid-dejta disponibbli. 12Grupp tal-plaċebo b’żieda fid-doża totali kuljum ta’ glibenclamide minn 7.5 għal 15 mg.

3 Aġġustat il-bidla medja mill-linja bażi, aġġustat għal valur tal-linja bażi (ANCOVA). 4 p<0.0001 mqabbel mal- plaċebo.

p=0.0059 mqabbel mal- plaċebo. 5p=0.0157 mqabbel mal- plaċebo.

6Metformin kien miżjud bil-mod minn 500 għal 2000 mg kuljum skond kif tollerat.

7Tibdil fil-medja HbA1c hija d-differenza bejn il-gruppi ta’ saxagliptin+metformin u metformin waħdu (p<0.0001).

8Tibdil fil-medja HbA1c hija d-differenza bejn il-gruppi ta’ saxagliptin+metformin u metformin waħdu

9Tibdil fil-medja HbA1c hija d-differenza bejn il-gruppi ta’ saxagliptin+dapagliflozin+metformin u

dapagliflozin+metformin (p< 0.0001).

Saxagliptin u dapagliflozin miżjudin ma’ terapija ta’ metformin

Total ta’ 534 pazjent adult b’dijabete mellitus tat-Tip 2 u li ma kellhomx kontroll xieraq taz-zokkor fid-demm b’metformin waħdu (HbA1c 8 %-12 %), ipparteċipaw f’din il-prova ta’ 24 ġimgħa, randomizzata, double-blind, ikkontrollata b’komparatur attiv sabiex titqabbel it-taħlita ta’ saxagliptinu u dapagliflozin miżjuda fl-istess ħin ma’ metformin, kontra saxagliptin jew dapagliflozin miżjud ma’ metformin. Il-pazjenti ġew randomizzati għal wieħed minn tliet gruppi ta’ kura double-blind biex jirċievu saxagliptin 5 mg u dapagliflozin 10 mg miżjuda ma’ metformin, saxagliptin 5 mg u plaċebo miżjud ma’ metformin, jew dapagliflozin 10 mg u plaċebo miżjud ma’ metformin.

Il-grupp ta’ saxagliptin u dapagliflozin kiseb tnaqqis ferm akbar f’HbA1c meta mqabbel mal-grupp ta’ saxagliptin jew il-grupp ta’ dapagliflozin f’24 ġimgħa (ara Tabella 3).

Tabella 3 HbA1c f’Ġimgħa 24 fi studju kkontrollat b’mod attiv li jqabbel it-taħlita ta’ saxagliptin u dapagliflozin miżjuda fl-istess ħin ma’ metformin b’jew saxagliptin jew dapagliflozin miżjud ma’ metformin

 

Saxagliptin 5 mg

 

 

 

+ dapagliflozin

 

Dapagliflozin

Parametru tal-effikaċja

10 mg

Saxagliptin 5 mg

10 mg

 

+ metformin

+ metformin

+ metformin

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) f’ġimgħa 241

 

 

 

Linja bażi (medja)

8.93

9.03

8.87

Bidla mil-linja bażi (medja

 

 

 

aġġustata3)

 

 

 

(95 % Intervall ta’ kunfidenza

−1.47

−0.88

−1.20

[CI])

(−1.62, −1.31)

(−1.03, −0.72)

(−1.35, −1.04)

Differenza minn saxagliptin +

 

 

 

metformin (medja aġġustata3)

−0.594

-

-

(95 % CI)

(−0.81, −0.37)

Differenza minn dapagliflozin +

 

 

 

metformin (medja aġġustata3)

−0.275

-

-

(95 % CI)

(−0.48, −0.05)

1LRM = Miżuri repetuti lonġitudinali (Longitudinal repeated measures) (bl-użu ta’ valuri qabel is-salvataġġ).

2Pazjenti randomizzati u kkurati b’linja bażi u tal-inqas kejl 1 ta’ effikaċja wara l-linja bażi

3Medja tal-inqas kaxxi aġġustata għall-valur tal-linja bażi.

4valur-p < 0.0001.

5valur-p=0.0166.

Proporzjon ta’ pazjenti li kisbu HbA1c < 7%

Fil-grupp ta’ kombinazzjoni ta’ saxagliptin u dapagliflozin, 41.4 % (95 % CI [34.5, 48.2]) tal-pazjenti kisbu livelli ta’ HbA1c ta’ inqas minn 7 % meta mqabbel ma’ 18.3 % (95 % CI [13.0, 23.5]) tal-

pazjenti fil-grupp ta’ saxagliptin u 22.2 % (95 % CI [16.1, 28.3]) tal-pazjenti fil-grupp ta’ dapagliflozin.

Pazjenti b’indeboliment renali

Sar studju ta’ 12-il ġimgħa, f’ħafna ċentri, randomizzati, double-blind u kkontrollat bi plaċebo sabiex jevalwa l-effett tal-kura ta’ saxagliptin 2.5 mg darba kuljum imqabbel ma’ plaċebo f’170 pazjent (85 pazjent fuq saxagliptin u 85 pazjent fuq plaċebo) b’dijabete tat-tip 2 (HbA1c 7.0-11 %) u indeboliment renali (moderat [n=90]; qawwi [n=41]; jew ESRD [n=39]). F’dan l-istudju, 98.2 % tal-pazjenti rċevew kuri oħrajn li jikkontrollaw iz-zokkor fid-demm (75.3 % fuq l-insulina u 31.2 % fuq mediċini orali li jikkontollaw iz-zokkor fid-demm; xi wħud irċevew it-tnejn). Saxagliptin naqqas b’mod sinifikanti l- HbA1c meta mqabbel ma’ plaċebo; it-tibdil fl-HbA1c għal saxagliptin kien -0.9% f’Ġimgħa 12 (tibdil fl-HbA1c ta’ -0.4 % għall-plaċebo). Titjib fl-HbA1c wara kura b’saxagliptin 2.5 mg kien sostnut sa Ġimgħa 52, madanakollu in-numru ta’ pazjenti li spiċċaw 52 ġimgħa mingħajr modifikazzjoni oħra fil-kura b’mediċini li jbaxxu l-livell taz-zokkor fid-demm kien baxx (26 individwu fil-grupp ta’ saxagliptin kontra 34 individwu fil-grupp tal-plaċebo). L-inċidenza ta’ avvenimenti kkonfermati ta’ ipogliċemija kien kemmxejn ogħla fil-grupp ta’ saxagliptin (9.4 %) mqabbel mal-grupp tal-plaċebo (4.7 %) għalkemm in-numru ta’ individwi b’avveniment ipogliċemiku ma kienx differenti bejn iż- żewġ gruppi ta’ kura. Ma kien hemm l-ebda effett avvers fuq il-funzjoni renali kif determinat mill- estimu tar-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari jew CrCL f’Ġimgħa 12 u f’Ġimgħa 52.

Valutazzjoni ta’ Saxagliptin ta’ Riżultati Vaskulari Rreġistrati f’Pazjenti b’Dijabete Mellitus- Tromboliżi fi Studju ta’ Infart Mijokardijaku (SAVOR)

SAVOR kienet prova ta’ riżultat CV f’16,492 pazjent b’HbA1c ≥6.5% u <12% (12959 b’marda CV stabbilita; 3533 b’fatturi ta’ riskju multipli biss) li ġew randomizzati għal saxagliptin (n=8280) jew plaċebo (n=8212) miżjud ma’ standards reġjonali ta’ kura għal HbA1c u fatturi ta’ riskju ta’ CV. Il- popolazzjoni tal-istudju inkludiet dawk ≥65 sena (n=8561) u ≥ 75 sena (n=2330), b’indeboliment renali normali jew ħafif (n=13,916) kif ukoll indeboliment renali moderat (n=2240) jew sever (n=336).

Il-punt ta’ tmiem primarju tas-sigurtà (noninferjorità) u effikaċja (superjorità) kien punt ta’ tmiem kompost magħmul mill-ħin għall-ewwel okkorrenza ta’ kwalunkwe wieħed mill-avvenimenti CV avversi li ġejjin (MACE): mewta CV, infart mijokardijaku mhux fatali, jew puplesija iskemika mhux fatali.

Wara follow-up medju ta’ sentejn, il-prova ssodisfat il-punt tat-tmiem tas-sigurtà primarju tagħha u dan wera li saxagliptin ma jżidx ir-riskju kardjovaskulari f’pazjenti b’dijabete tip 2 meta mqabbel ma’ plaċebo meta miżjuda mat-terapija ta’ sfond attwali.

Ma ġiex osservat benefiċċju għal MACE jew mortalità minn kull kawża.

Tabella 4: Punti ta’ tmiem Kliniċi Primarji u Sekondarji skont il-Grupp ta’ Kura fl-Istudju SAVOR*

 

Saxagliptin

Plaċebo

 

 

(N=8280)

(N=8212)

Proporzjon ta’

 

Individwi

Rata ta’

Individwi

Rata ta’

 

b’avvenimenti

avveniment

b’avvenimenti

avveniment

periklu

Endpoint

n (%)

għal kull 100

n (%)

għal kull 100

(95% CI)

 

 

pazjent-sena

 

pazjent-sena

 

Punt ta’ tmiem

3.76

3.77

1.00

kompost primarju:

(7.4)

 

(7.4)

 

(0.89, 1.12)‡,§, #

MACE

 

 

 

 

 

Punt ta’ tmiem

6.72

6.60

1.02

kompost sekondarju:

(12.8)

 

(12.6)

 

(0.94, 1.11)

MACE plus

 

 

 

 

 

Mortalità ta’ kull

2.50

2.26

1.11

kawża

(5.1)

 

(4.6)

 

(0.96, 1.27)

* Popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata

Proporzjon tal-periklu aġġustat għall-kategorija tal-funzjoni renali tal-linja bażi u l-kategorija tar-riskju CVD tal-linja bażi.

valur-p <0.001 għal noninferjorità (abbażi ta’ HR <1.3) meta mqabbel ma’ plaċebo.

§

valur-p = 0.99 għal superjorità (abbażi ta’HR <1.0) meta mqabbel ma’ plaċebo.

 

#Avvenimenti akkumulati b’mod konsistenti maż-żmien u r-rati ta’ avvenimenti għal Onglyza u plaċebo ma varjawx b’mod konsiderevoli maż-żmien.

Is-sinifikanza ma ġietx ittestjata.

Komponent wieħed tal-punt ta’ tmiem kompost sekondarju, rikoveru l-isptar għal kollass tal-qalb, seħħ b’rata akbar fil-grupp ta’ saxagliptin (3.5%) meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo (2.8%), b’sinifikat statistiku nominali li jiffavorixxi plaċebo [HR = 1.27; (95% CI 1.07, 1.51); P = 0.007]. Fatturi klinikament relevanti ta’ riskju relattiv miżjud bil-kura ta’ saxagliptin ma setgħux jiġu identifikati b’mod definittiv. Individwi b’riskju ogħla ta’ rikoveru l-isptar għal kollass tal-qalb, irrispettivament mill-assenjazzjoni tal-kura, jistgħu jiġu identifikati b’fatturi ta’ riskju magħrufa għal kollass tal-qalb bħal storja tal-linja bażi jew funzjoni renali dgħajfa. Madankollu, individwi fuq saxagliptin bi storja ta’ kollass tal-qalb jew b’funzjoni renali dgħajfa fil-linja bażi ma kinux f’riskju miżjud meta mqabbla ma’ plaċebo għall-punti ta’ tmiem komposti primarji jew sekondarji jew il- mortalità minn kull kawża.

Punt ta’ tmiem sekondarju ieħor, il-mortalità minn kull kawża, seħħet b’rata ta’ 5.1% fil-grupp ta’ saxagliptin u 4.6% fil-grupp tal-plaċebo (ara Tabella 4). L-imwiet CV kienu bbilanċjati fil-gruppi tal- kura. Kien hemm żbilanċ numeriku f’mewt mhux CV, b’aktar avvenimenti f’saxagliptin (1.8%) milli fil-plaċebo (1.4%) [HR = 1.27; (95% CI 1.00, 1.62); P = 0.051].

A1C kien iktar baxx b’saxagliptin meta mqabbel ma’ plaċebo f’analiżi esploratorja.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Onglyza f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura tad-dijabete mellitus tat-tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

Popolazzjoni anzjana

Fis-subgruppi tal-istudju SAVOR fuq persuni li għandhom aktar minn 65 sena u persuni li għandhom aktar minn 75 sena, l-effikaċja u s-sigurtà kienu konsistenti mal-popolazzjoni tal-istudju ġenerali.

GENERATION kien studju ta’ kontroll gliċemiku ta’ 52 ġimgħa fuq 720 pazjent anzjan, bl-età medja kienet 72.6 sena; 433 individwu (60.1%) kellhom <75 sena, u 287 individwu (39.9%) kellhom ≥75 sena. Il-punt ta’ tmiem primarju kien il-proporzjon ta’ pazjenti li laħqu HbA1c <7% mingħajr ipogliċemija kkonfermata jew severa. Jidher li ma kien hemm ebda differenza f’dawk li wieġbu perċentwali: 37.9% (saxagliptin) u 38.2% (glimepiride) laħqu l-punt ta’ tmiem primarju. Proporzjon iżgħar ta’ pazjenti fil-grupp saxagliptin (44.7%) meta mqabbel mal-grupp glimepiride (54.7%) laħaq mira ta’ HbA1c ta’ 7.0%. Proporzjon iżgħar ta’ pazjenti fil-grupp ta’ saxagliptin (1.1%) meta mqabbel mal-grupp ta’ glimepiride (15.3%), esperjenza avveniment ipogliċemiku ikkonfermat jew sever.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu kienu simili f’pazjenti b’saħħithom u f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2.

Assorbiment

Saxagliptin kien assorbit malajr wara li ingħata b’mod orali fi stat sawmi, bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma (Cmax) ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni jinkisbu fi żmien 2 u 4 sigħat (Tmax), rispettivament. Il-valuri ta’ Cmax u AUC ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu żdiedu b’mod proporzjonali maż-żieda fid-doża ta’ saxagliptin, u din il-proporzjoalita mad-doża kienet osservata f’dożi sa 400 mg. Wara doża orali waħda ta’ 5 mg ta’ saxagliptin f’individwi b’saħħithom, il-medja

tal-valuri ta’ l-AUC fil-plażma għal saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu kienu 78 ng h/mL u 214 ng h/mL, rispettivament. Il-valuri korrispondenti tas-Cmax kienu 24 ng/mL u 47 ng/mL,

rispettivament. Il-koeffiċjenti tal-bidliet ta’ bejn l-individwi għal saxagliptin fis-Cmax u l-AUC kienu anqas minn 12%.

L-inibizzjoni ta’ l-attività ta’ DPP4 fil-plażma minn saxagliptin għal mill-anqas 24 siegħa wara li ingħata doża ta’ saxagliptin b’mod orali hija minħabba l-qawwa għolja, affinità għolja, u rbit estentiv mas-sit attiv.

Meta jittieħed ma l-ikel

L-ikel kellu effetti relattivament żgħar fuq il-farmakokinetika ta’ saxagliptin f’individwi b’saħħithom. L-għotja ma’ l-ikel (ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam) ma wasslet għall-ebda bidla fis-Cmax ta’ saxagliptin u żieda ta’ 27% fl-AUC imqabbel ma’ stat sawmi. Il-ħin sabiex saxagliptin laħaq is-Cmax (Tmax) żied b’madwar 0.5 sigħat ma’ l-ikel imqabbel ma’ stat sawmi. Dawn il-bidliet ma kienux ikkonsidrati li jista’ jkollhom effett kliniku.

Distribuzzjoni

L-irbit in vitro mal- proteini ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni fis-serum uman huwa negliġibli. Għal daqstant tibdil fil-livell ta’ proteini fid-demm fi stati varji ta’ mard (eżempju Indeboliment renali jew epatiku) ma humiex mistennija li jbiddlu d-dispożizzjoni ta’ saxagliptin.

Bijotransformazzjoni

Il-biotransformazzjoni ta’ saxagliptin huwa medjat l-aktar permezz ta cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Il-metabolu ewlieni ta’ saxagliptin huwa wkoll selettiv, riversibli u inibittur kompetittiv DPP4, u għandu nofs il-qawwa ta’ saxagliptin.

Eliminazzjoni

Il-medja tal-valuri tal-half-life terminali fil-plażma (t½) għal saxagliptin u l –metabolu ewlieni tiegħu kienu 2.5 sigħat u 3.1 sigħat rispettivament, u l-valur medju t½ għall-inibizzjoni ta’ DPP4 fil-plażma kien 26.9 sigħat. Saxagliptin jitneħħa kemm permezz tal-kliewi kif ukoll tal-fwied. Wara doża waħda ta’ 50 mg ta’ 14C-saxagliptin, 24%, 36%, U 75% tad-doża kienet eskretata fl-awrina bħala saxagliptin, il-metabolu ewlieni tiegħu u radjuattività totali rispettivament. Il-medja tat-tneħħija ta’ saxagliptin mill-kliewi (~230 mL/min) kienet akbar mir-rata tal-filtrazzjoni mill-glomeruli medja stmata

(~120 mL/min), li tindika xi eskrezzjoni attiva permezz tal-kliewi. Għal metabolu ewlieni il valuri għat tneħħija mill-kliewi kienet komparabbli mar-rata ta’ filtrazzjoni mill- glomeruli stmata. Total ta’ 22% tar-radjuattività li ngħatat kienet irkuprata fl-ippurgar u din kienet tirrappreżenta l-frazzjoni tad- doża ta’ saxagliptin eskretata fil-bajl u/jew prodott mediċinali li ma ġiex assorbit mill-passaġġ gastro- intestinali.

Linearità

Is- Cmax u l-AUC ta saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu żdiedu proporzjonalment mad-doża ta’ saxagliptin. L-ebda akkumulazzjoni ta’ saxagliptin jew il-metabolu ewlieni tiegħu ma kienet osservata bl-ebda doża repetuta darba kuljum. L-ebda dipendenza ta’ doża jew ħin ma kienet osservata fit- tneħħija ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu fuq perjodu ta’ 14 il-ġurnata b’dożaġġ ta’ darba kuljum ta’ saxagliptin b’dożi minn 2.5 mg sa 400 mg.

Popolazzjonijiet speċjali Indeboliment renali

Studju b’doża waħda open label sar sabiex tiġi evalwata il-farmakokinetika ta’ doża orali ta’ 10 mg ta’ saxagliptin f’individwi b’gradi varji ta’ indeboliment renali kroniku meta mqabbel ma’ individwi b’funzjoni renali normali. L-istudju inkluda pazjenti b’ indeboliment renali klassifikati fuq bażi ta’ tneħħija ta’ krejatinina (bażata fuq il-formula Cockcroft-Gault) bħala ħafif (>50 sa < 80 ml/min), moderat (≥30 sa 50 ml/min) jew qawwi (< 30 ml/min) kif ukoll pazjenti b’ ESRD fuq emodijalisi.

Il-grad ta’ indeboliment renali m’ affetwax is-Cmax ta’ saxagliptin jew il-metabolu ewlieni tiegħu. F’individwi b’ indeboliment renali ħafif, il-medja tal-valuri AUC ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni

tiegħu kienu 1.2- u 1.7- il darba aktar, rispettivament, mill-medja tal-valuri AUC f’individwi b’ funzjoni renali normali. Peress li żidiet ta’ dan id-daqs ma humiex klinikament relevanti, aġġustament fid-doża f’ pazjenti b’ indeboliment renali ħafif mhux rakkomandat. F’ individwi b’ indeboliment renali modrat jew qawwi jew f’ individwi b’ ESRD fuq emodijalisi, il-valuri AUC ta’ saxagliptin u l- metabolu ewlieni tiegħu kienu sa 2.1- u 4.5- il darba aktar, rispettivament, mill-valuri AUC f’ individwi b’ funzjoni renali normali. Id-doża ta’ Onglyza għandha titnaqqas għal 2.5 mg darba kuljum f’ pazjenti b’ indeboliment renali moderat jew qawwi (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Indeboliment tal-fwied

F’individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif (Child-Pugh Klassi A), moderat (Child-Pugh Klassi B), jew qawwi (Child-Pugh Klassi C) l-esponimenti għall- saxagliptin kienu 1.1-, 1.4- u 1.8-il darba aktar għolja, rispettivament, u l-esponimenti għall-BMS-510849 kienu 22%, 7% u 33% aktar baxxi, rispettivament, minn dawk osservati f’individwi b’saħħithom.

Anzjani (>65 sena)

Pazjenti anzjani (65-80 sena) kellhom saxagliptin AUC madwar 60% aktar ogħli meta mqabbla ma’ pazjenti żgħażagħ (18-40 sena), dan mhux meqjus klinikament, għalhekk, mhux rakkomandat tibdil fid-dożaġġ ta’ Onglyza fuq bażi ta’ l-età biss.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

F’xadini cynomolgus saxagliptin ikkawża feriti fil-ġilda riversibbli (qxur, ulċeri u nekrosi) fl- estremitajiet (denb, swaba, skrotu u/jew imnieħer) b’dożi ta’ >3 mg/Kg/kuljum. Il-livell ta’ bla effett (NOEL) għal leżjonijiet huwa ta’ 1 sa 2 darbiet l-esponiment fil–bniedem għal saxagliptin u l- metabolu ewlieni rispettivament, bid-doża rakkomandata għal bniedem ta’ 5 mg kuljum (RHD).

Ir- relevanza klinika ta’ feriti tal-ġilda mhux magħrufa, madanakollu, korrelatati kliniċi għall-feriti tal- ġilda fix-xadini ma dehrux fil-provi kliniċi ta’ saxagliptin fil-bnedmin.

Sejbit minimi u mhux progressivi relatati mal-immunita ta’ iperplasja limfatika fil-milsa, nodi limfatiċi u l-mudullun, l-ebda effetti avversi ta’ wara ma kienu rrapportati fl- ispeċi kollha ttestjati b’esponimenti li jibdew minn 7 darbiet l-RHD.

Saxagliptin produċa tossiċita gastrointestinali fil-klieb inkluż ippurgar imdemmi/b’tisfija u enteropatija b’dożi aktar għolja b’NOEL ta’ 4 u 2 darbiet l-esponiment fil-bniedem għal saxagliptin u l-metabolu ewlieni, rispettivament, bl-RHD.

Saxagliptin ma kienx ġenotossiku f’serje konvenzjonali ta’ studji ġenotossiċi in vitro u in vivo. L-ebda potenzjal karsinoġeniku ma kien osservat waqt assays ta’ karsinoġeniċita, fuq perjodu ta’ sentejn, fuq ġrieden u firien.

Effetti fuq il-fertilita kienu osservati fil-firien nisa u rġiel b’dożi għolja li produċew sinjali ta’ tossiċita. Saxagliptin ma’ kienx teratoġeniku fl-ebda doża evalwata fil-firien jew fniek. B’dożi għlojin fil-firien, saxagliptin ikkawża tnaqqis ta’ l-ossifikazzjoni (ittardjar ta’ l-iżvilupp) tal-pelvi tal-fetu u tnaqqis fil- piż tal-fetu (fil-preżenza ta’ tossiċita materna), b’NOEL ta’ 303 u 30 darba l-esponiment fil-bniedem għal saxagliptin u l-metabolu ewlieni rispettivament bl-RHD. Fil-fniek, l-effetti ta’ saxagliptin kienu limitati għal bidliet żgħar fl-għadam li dehru biss b’dożi li kienu tossiċi għall-omm (NOEL 158 u

224 darba l-esponiment fil-bniedem għal saxagliptin u l-metabolu ewlieni rispettivament bl-RHD). Fi studju fuq l-iżvilupp ta’ qabel u ta’ wara t-twelid fil-firien, saxagliptin ikkawża tnaqqis fil-piż b’dożi tossiċi għall-omm, b’NOEL 488 u 45 darba l-esponiment fil-bniedem għal saxagliptin u l-metabolu ewlieni rispettivament bl-RHD. L-effett ifuq il-piż tal-frieħ ntwerew sal-ġranet 92 u 120, ta’ wara t- twelid, fin-nisa u rġiel rispettivament.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Lactose monohydrate

Cellulose, microcrystalline (E460i)

Croscarmellose sodium (E468)

Magnesium stearate

Kisja tar-rita:

Polyvinyl alcohol

Macrogol 3350

Titanium dioxide (E171)

Talc (E553b)

Iron oxide yellow (E172)

Linka għal istampar:

Shellac

Indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali ma’ jirrikjedix kundizzjonijiet speċjali għal ħażna.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja Alu/Alu.

Daqsijiet ta’ pakketti ta’ 14, 28, u 98 pilloli miksija b’rita ġo folji, bil-kalendarju, mhux imtaqqbin. Daqsijiet ta’ pakketti ta’ 30x1 u 90x1 pilloli miksija b’rita ġo folji mtaqqbin madwar kull doża.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

L-Isvezja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/09/545/011-015

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 01 t’Ottubru 2009

Data tal-aħħar tiġdid: 18 ta’ Lulju 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Onglyza 5 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 5 mg saxagliptin (bħala hydrochloride).

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 99 mg lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Onglyza 5 mg huma pilloli roża, konvessi miż-żewġ naħat, tondi, pilloli miksija b’rita, b’ ”5” stampata fuq naħa u “4215” stampata fuq in-naħa l-oħra, b’linka blu.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Onglyza huwa indikat f’pazjenti adulti b’dijabete mellitus tat-Tip 2 bħala żieda mad-dieta u l- eżerċizzju sabiex itejjeb il-kontroll taz-zokkor fid-demm:

bħala monoterapija meta metformin ma jkunx adegwat minħabba intolleranza jew kontraindikazzjonijiet

f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra għall-kura tad-dijabete, inkluż mal-insulina, meta dawn ma jiksbux kontroll xieraq taz-zokkor fid-demm (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 5.1 għal dejta disponibbli dwar taħlitiet differenti).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ Onglyza hija ta’ 5 mg darba kuljum. Meta Onglyza jintuża flimkien mal- insulina jew ma’ sulphonylurea, jista’ jkun hemm bżonn ta’ doża aktar baxxa tal-insulina jew ta’ sulphonylurea sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ saxagliptin bħala terapija orali trippla, mħallta ma metformin u thiazolidinedione ma ġewx determinati s’issa.

Popolazzjonijiet speċjali Anzjani (>65 sena)

Mhux rakkomandat tibdil tad-dożaġġ fuq bażi ta’ l-età biss (ara wkoll sezzjonijiet 5.1 u 5.2).

Indeboliment renali

Mhux rakkomandat tibdil fid-dożaġġ għall-pazjenti b’indeboliment renali ħafif.

Id-doża għandha titnaqqas għall- 2.5 mg darba kuljum f’ pazjenti b’ indeboliment renali moderat jew qawwi.

Onglyza mhux rakkomandat għall-pazjenti b’ mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ERSD) li għandhom bżonn l-emodijaliżi (ara sezzjoni 4.4).

Peress li d-doża għandha tiġi limitata għall-2.5 mg, ibbażata fuq il-funzjoni renali, asessjar tal-funzjoni renali huwa rakkomandat qabel ma tinbeda l-kura, u sabiex tinżamm il-kura ta’ rutina, assessjar renali għandu jsir perjodikament wara (ara sezzjoni 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-dożaġġ f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat, (ara sezzjoni 5.2). Saxagliptin għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat, u mhux rakkomandat għall-użu f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied qawwi (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Onglyza fit-tfal mit-twelid sa anqas minn 18-il sena ma ġietx stabbilita. Ma hemmx dejta disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli jistgħu jittieħdu ma’ ikla jew mingħajr ikla f’kull ħin tal-ġurnata. Il-pilloli ma għandhomx jinqasmu jew jinqatgħu.

Jekk tinqabeż doża għandha tittieħed malli l-pazjent jiftakar. Doża doppja m’għandiex tittieħed fl- istess ġurnata.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1, jekk fil-passat kien hemm reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva serja, inkluża reazzjoni anafilattika, xokk anafilattiku u anġjoedema, għal kwalunkwe inibitur ta’ dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Onglyza m’għandux jintuża f’pazjenti bid-dijabete mellitus tat-tip 1 jew għall-kura ta’ ketoaċidożi tad- dijabete.

Onglyza mhuwiex sostitut għall-insulina f’pazjenti li jeħtieġu l-insulina.

Pankrejatite akuta

L-użu ta’ inibituri DPP4 ġie assoċjat mar-riskju ta’ żvilupp ta’ pankrejatite akuta. Il-pazjenti għandhom jiġu informati dwar is-sintomi karatteristiċi tal-pankrejatite akuta: uġigħ fl-addome persistenti u sever. Jekk ikun hemm suspett ta’ pankrejatite, Onglyza għandu jitwaqqaf; jekk il- pankrejatite akuta tkun ikkonfermata, Onglyza ma għandux jerġa’ jinbeda. Għandha tiġi eżerċitata l- kawtela f’pazjenti bi storja ta’ pankrejatite.

F’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ saxagliptin kien hemm reazzjonijiet avversi irrappurtati b’mod spontanju ta’ pankrejatite akuta. Il-pazjenti għandhom jiġu informati dwar is-sintomu karatteristiku ta’ pankrejatite akuta: uġigħ persistenti, sever fl-addome. Il-pankrejatite għaddiet waħidha wara li twaqqaf saxagliptin. Jekk ikun hemm suspett ta’pankrejatite, Onglyza u prodotti mediċinali oħra suspettużi għandhom jitwaqqfu.

Indeboliment Renali

Aġġustament wieħed fid-dożaġġ huwa rakkomandat f’ pazjenti b’ indeboliment renali moderat jew qawwi. Saxagliptin mhux rakkomandat għall-użu f’ pazjenti b’ mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD) li għandhom bżonn l-emodijaliżi. Assessjar tal-funzjoni renali huwa rakkomandat qabel ma tinbeda

Onglyza, u sabiex tinżamm il-kura ta’ rutina, assessjar renali għandu jsir perjodikament wara (ara sezzjoni 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Saxagliptin għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat, u mhux rakkomandat għall-użu f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied qawwi (ara sezzjoni 4.2).

L-Użu ma’ prodotti mediċinali li huma magħrufin li jikkawzaw ipogliċemija Sulphonylureas u l-insulina huma magħrufin li jikkawżaw l-ipogliċemija. Għalhekk, doża ta’

sulphonylurea jew insulina aktar baxxa tista’ tkun meħtieġa sabiex tnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija meta jintuża flimkien ma’ Onglyza.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Onglyza ma jistax jintuża f’pazjenti li kellhom kwalunkwe reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva serja għal inibitur ta’ dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) (ara sezzjoni 4.3).

Waqt esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, inklużi rapporti spontanji u provi kliniċi, ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrappurtati bl-użu ta’ saxagliptin: reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva serja inkluża reazzjoni anafilattika, xokk anafilattiku, u anġjoedema. Jekk reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva serja għal saxagliptin tkun suspettata, Onglyza għandu jitwaqqaf, qies kawżi oħra li jistgħu jkunu kkawżaw l-episodju, u agħti kura oħra għad-dijabete (ara sezzjoni4.8).

Disturbi fil-ġilda

Leżjonijiet ulċerattivi u nekrotiċi kienu rapportati fl-estremitajiet ta’ xadini fi studji tossikoloġiċi u mhux kliniċi (ara sezzjoni 5.3). Żieda fl-inċidenza ta’ leżjonijiet fil-ġilda ma ġietx osservata fi provi kliniċi. Rapporti ta’ wara tqegħid fis-suq, dwar raxx, kienu deskritti għal klassi ta’ inibituri DPP4. Raxx huwa wkoll mniżżel bħala reazzjoni avversa għal Onglyza ( ara sezzjoni 4.8).

Għalhekk bħala kura u attenzjoni b’mod regolari fil-pazjent dijabetiku, assessjar għall- disturbi fil- ġilda bħal nfafet, ulċerazzjoni u raxx, huwa rakkomandat.

Insuffiċjenza kardijaka

Esperjenza ta’ NYHA classi I-II għadha limitata. Fil-prova SAVOR, ġiet osservata żieda żgħira fir- rata ta’ rikoveri l-isptar għal kollass tal-qalb fil-pazjenti li ġew ikkurati b’saxagliptin meta mqabbla ma’ dawk bi plaċebo, għalkemm ma ġietx stabbilita relazzjoni kawżali (ara sezzjoni 5.1). Analiżi addizzjonali ma tindikax effett differenzjali fost klassijiet ta’ NYHCA. Jeħtieġ li tintuża kawtela jekk Onglyza jintuża f’pazjenti li għandhom fatturi ta’ riskju magħrufa għal rikoveru l-isptar għal insuffiċjenza tal-qalb, bħal storja ta’ insuffiċjenza tal-qalb jew indeboliment renali moderat sa sever. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati dwar is-sintomi tipiċi ta’ insuffiċjenza tal-qalb, u biex jirapportaw immedjatament sintomi bħal dawn.

Artralġja

Uġigħ fil-ġoġi, li jista’ jkun sever, ġie rrapportat f’rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq għall-inibituri DPP4 (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti esperjenzaw serħan mis-sintomi wara t-twaqqif tal-mediċina u xi wħud esperjenzaw rikorrenza tas-sintomi bl-introduzzjoni mill-ġdid tal-istess inibitur DPP4 jew ta’ inibitur DPP4 ieħor. Il-bidu tas-sintomi wara l-bidu tat-terapija bil-mediċina jista’ jkun rapidu jew jista’ jseħħ wara perjodi itwal ta’ kura. Jekk pazjent ikollu uġigħ sever fil-ġoġi, it-tkomplija tat-terapija bil-mediċina għandha tiġi vvalutata fuq bażi individwali.

Pazjenti b’immunita kompromessa

Pazjenti b’immunita kompromessa, bħal pazjenti li kellhom trapjant ta’ organu jew pazjenti bi dijanjosi ta’ sindrome ta’ nuqqas immuni uman, ma ġewx studjati fil-program kliniku ta’ Onglyza. Għalhekk, l-effikaċja u l-profil ta’ sigurta ta’ saxagliptin f’dawn il-pazjenti ma ġiex stabbilit.

Użu ma indutturii qawwija ta’ CYP 3A4

L-Użu ta’ indutturi qawwija ta’ CYP 3A4 bħal carbamażepine, dexamethasone, phenobarbital, phenytoin u rifampiċin jistgħu jnaqqsu l-effett ta’ Onglyza li jbaxxi iz-zokkor fid-demm (ara sezzjoni 4.5).

Lactose

Il-pilloli fihom lactose monohydrate. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Dejta klinika spjegata hawn taħt tindika li r-riskju għal interazzjonijiet kliniċi ta’ ċertu importanza meta jingħataw flimkien ma’ prodotti mediċinali huwa baxx.

Il-metaboliżmu ta’ saxagliptin huwa medjat l-aktar permezz ta’ cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

L-għoti ta’ saxagliptin flimkien ma’ indutturi ta’ CYP3A4/5 għajr rifampicin (bħal carbamazepine, dexamethasone, phenobarbital u phenytoin) ma ġiex studjat u dan jista’ jwassal għal tnaqqis fil- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ saxagliptin u żieda fil-konċentrazzjonijiet tal-metabolu ewlieni. Il- kontroll taz-zokkor fid-demm għandu jiġi assessjat b’attenzjoni meta saxagliptin jintuża flimkien ma’ induttur qawwi ta’ CYP3A4.

Meta saxagliptin ittieħed flimkien ma’ inibitur moderat ta’ CYP3A4/5 diltiazem, kien hemm żidiet fisC max u l-AUC ta’ saxagliptin b’63% u 2.1-il darba aktar, rispettivament, u l-valuri li jikkorrespondu għal metabolu attiv kienu mnaqqsa b’44% u 34%, rispettivament..

Meta saxagliptin ittieħed flimkien ma inibitur qawwi ta’ CYP3A4/5 ketoconazole, kien hemm żidiet fis-Cmax u l-AUC ta’ saxagliptin b’62% u 2.5-il darba aktar, rispettivament, u l-valuri li jikkorrespondu għal metabolu attiv kienu mnaqqsa b’95% u 88%, rispettivament.

Meta saxagliptin ittieħed flimkien ma induttur qawwi ta’ CYP3A4/5 rifampiċin, kien hemm tnaqqis fis-Cmax u l-AUC ta’ saxagliptin b’53% u 76%, rispettivament. L-esponiment tal-metabolu attiv u l- attività ta’ inibizzjoni ta’ DPP4 fil-plasma wara intervall ta’ doża, ma ġewx influwenzati b’rifampicin (ara sezzjoni 4.4).

Fi studji in vitro, saxagliptin u l-metabolu ewlieni la inibixxa CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, jew 3A4, u l-anqas induċa CYP1A2, 2B6, 2C9, jew 3A4. Fi studji kliniċi li saru f’individwi b’saħħithom, la l-farmakokinetika ta’ saxagliptin u lanqas il-metabolit ewlieni tiegħu, ma kienu mibdula b’mod sinifikanti b’metformin, glibenclamide, pioglitazone, digoxin, simvastatin, omeprazole, antaċidi, jew famotidine. Minbarra hekk, saxagliptin ma bidilx b’mod sinifikanti il- farmakokinetika ta’ metformin, glibenclamide, pioglitazone, digoxin, simvastatin, il-komponenti attivi tal-kontraċettiv orali kkombinat (ethinyl estradiol u norgestimate), diltiazem jew ketoconazole.

L-effetti tat-tipjip, dieta, prodotti mill-ħxejjex, u l-użu ta’ l-alkoħol fuq il-farmakokinetika ta’ saxagliptin ma kienux studjati b’mod speċifiku.

4.6 Fertilita, tqala u treddigħ

Tqala

L-użu ta’ saxagliptin ma ġiex studjat f’ nisa tqal. Studji fl-annimali wrew effetti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva b’dożi għoljin (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju li jista’ jkun hemm għall-bnedmin mhux magħruf. Onglyza m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm ma jkunx meħtieġ b’mod ċar.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk saxagliptin joħroġ mal-ħalib tal-mara. Studji fl-annimali wrew li saxagliptin u/jew il-metabolu joħroġ fil-ħalib. Riskju għat-tarbija ma jistax jiġi eskluż Deċiżjoni għandha tittieħed jekk għandux jitwaqqaf it-treddigħ jew titwaqqaf il-kura, meta tikkonsidra il-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tal-kura għal mara.

Fertilita

L-effett ta’ saxagliptin fuq il-fertilita fin-nies ma ġiex studjat. Effetti fuq il-fertilita kienu osservati fil- firien maskili u femminili b’ dożi għolja li produċew sinjali ta’ tossiċita (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Onglyza jista’ jkollu influenza negliġibli fuq l-abbilta li s-suq u tħaddem magni.

Waqt is-sewqan jew użu ta’ magni, wieħed għandu jqis li sturdament kien irrappurtat fi studji b’saxagliptin. Barra minn hekk, il-pazjenti għandhom jiġu mwissija bir-riskju ta’ ipogliċemija meta Onglyza jintuża f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali antidijabetiċi magħrufin li jikkawżaw

ipogliċemija (eż. insulina, sulphonylureas).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurta

L-iktar reazzjonijiet avversi rrapportati b’mod komuni fi provi kliniċi kkontrollati bil-plaċebo rrapportati f’>5% tal-pazjenti kkurati b’Onglyza 5mg u b’mod iktar komuni milli f’pazjenti kkurati bil-plaċebo huma infezzjoni fil-parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju (7.7%), infezzjoni tal-apparat tal- awrina (6.8%) u uġigħ ta’ ras (6.5%).

Kien hemm 4,148 pazjent b’dijabete tat-tip 2, inkluż 3,021 pazjent ikkurati b’Onglyza, f’6 studji kliniċi, randomizzati u ikkontrollati dwar is-sigurtà u l-effikaċja li saru sa biex jiġu evalwati l-effetti ta’ saxagliptin fuq il-kontroll taz-zokkor fid-demm. Fi provi klini double-blind, ikkontrollati, randomizzati (inkluż esperjenza tal-iżvilupp u ta’ wara t-tqegħid fis-suq), aktar minn 17,000 pazjent b’dijabete tip 2 ġew ikkurati b’Onglyza.

F’analiżi kollettiva ta’ 1,681 pazjenti b’dijabete tip 2 inkluż 882 pazjent ikkurati b’Onglyza 5 mg, randomizzati f’ħames studji kliniċi tas-sigurtà u l-effikaċja, ikkontrollati bi plaċebo, double-blind imwettqa biex jevalwaw l-effetti ta’ saxagliptin fuq il-kontroll gliċemiku, l-inċidenza globali tal- każijiet avversi f’pazjenti kkurati b’saxagliptin 5 mg kien jixbah lill tal-plaċebo. Twaqqif tat-terapija minħabba każijiet avversi kien ogħla f’pazjenti li rċevew saxagliptin 5 mg meta mqabbel mal-plaċebo (3.3% meta mqabbel ma’ 1.8%).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati f’ >5% tal-pazjenti kkurati b’saxagliptin 5 mg huwa aktar komuni minn pazjenti kkurati bi plaċebo u li kienu rrapportati f’ >2% tal-pazjenti kkurati b’saxagliptin 5 mg u >1% aktar frekwenti mqabbla ma’ plaċebo mill-analiżi miġbura ta’ ħames studji ta’ kontroll gliċemiku, kif ukoll studju kkontrollat b’mod attiv ta’ kombinazzjoni inizjali ma’ metformin qed jidhru f’Tabella 1.

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skond is-sistema ta’ klassifika tal-organi u l-frekwenza assoluta. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100, sa <1/10), mhux komuni ( 1/1000 sa <1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1000), jew rari ħafna (<1/10,000), jew mhux magħruf (ma jistax jiġi stmat minn dejta disponnibli).

Tabella 1 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi skont is-sistema ta’ klassifika tal-organi minn provi kliniċi u l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Is-sistema ta’ klassifika tal- organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi skont it-tip ta’ trattament

Reazzjoni avversa

Is-sistema ta’

 

 

 

 

 

klassifika tal-

 

 

 

 

 

organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi skont it-tip ta’ trattament

 

Reazzjoni avversa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Saxagliptin

 

 

 

Saxagliptin ma’

 

bħala

 

 

Saxagliptin

sulphonylurea

Saxagliptin

suppliment

 

Saxagliptin

ma’

(glibenclamide)

ma’ thia-

għal

 

monoterapija

metformin1

 

zolidinedione

metformin

 

 

 

 

 

flimkien ma’

 

 

 

 

 

sulph-

 

 

 

 

 

onylurea

Infezzjonijiet u

 

 

 

 

 

Infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

Infezzjoni fit-tratt

Komuni

Komuni

Komuni

Komuni

 

respiratorju ta’ fuq

 

 

 

 

 

Infezzjoni fit-tratt ta’

Komuni

Komuni

Komuni

Komuni

 

l-awrina

 

 

 

 

 

Gastroenterite

Komuni

Komuni

Komuni

Komuni

 

Sinużite

Komuni

Komuni

Komuni

Komuni

 

Nasofarinġite

 

Komuni2

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

 

 

 

immuni

 

 

 

 

 

Reazzjonijiet ta’

Mhux komuni

Mhux

Mhux komuni

Mhux komuni

 

sensittività

 

komuni

 

 

 

eċċessiva†‡

 

 

 

 

 

Reazzjonijiet

Rari

Rari

Rari

Rari

 

anafilattiċi inkluż

 

 

 

 

 

xokk anafilattiku†‡

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

 

 

 

metaboliżmu u n-

 

 

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Ipogliċemija

 

 

Komuni ħafna3

 

 

Dislipidemija

 

 

Mhux komuni

 

 

Ipertri-

 

 

Mhux komuni

 

 

Gliċeridemija

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

 

 

 

nervuża

 

 

 

 

 

Sturdament

Komuni

 

 

 

Komuni

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Komuni

Komuni

Komuni

 

Disturbi gastro-

 

 

 

 

 

intestinali

 

 

 

 

 

Uġigħ fl-addome†

Komuni

Komuni

Komuni

Komuni

 

Dijarea4

Komuni

Komuni

Komuni

Komuni

 

Dispepsja

 

Komuni

 

 

 

Gass

 

 

 

 

Komuni

Gastrite

 

Komuni

 

 

 

Nawsja†

Komuni

Komuni

Komuni

Komuni

 

Remettar

Komuni

Komuni

Komuni

Komuni

 

Pankreatite†

Mhux komuni

Mhux

Mhux komuni

Mhux komuni

 

 

 

komuni

 

 

 

Stitikezza†

Mhux

Mhux

Mhux magħrufa

Mhux

Mhux

 

magħrufa

magħrufa

 

magħrufa

magħrufa

Disturbi fil-ġilda u

 

 

 

 

 

Is-sistema ta’ klassifika tal- organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi skont it-tip ta’ trattament

Reazzjoni avversa

 

 

 

 

fit-tessuti ta’ taħt

 

 

 

 

il-ġilda

 

 

 

 

Raxx

Komuni

Komuni

Komuni

 

Dermatite†

Mhux komuni

Mhux

Mhux komuni

Mhux komuni

 

 

komuni

 

 

Prurite†

Mhux komuni

Mhux

Mhux komuni

Mhux komuni

 

 

komuni

 

 

Urtikarja†

Mhux komuni

Mhux

Mhux komuni

Mhux komuni

 

 

komuni

 

 

Anġjoedema†‡

Rari

Rari

Rari

Rari

Disturbi muskolu-

 

 

 

 

skeletriċi u tat-

 

 

 

 

tessuti konnettivi

 

 

 

 

Artralġija*

 

Mhux

 

 

 

 

komuni

 

 

Mijalġija5

 

Komuni

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

 

 

riproduttiva u fis-

 

 

 

 

sider

 

 

 

 

Disfunzjoni tal-

 

Mhux

 

 

erezzjoni

 

komuni

 

 

Disturbi ġenerali u

 

 

 

 

kondizzjonijiet ta’

 

 

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

 

Għeja

Komuni

 

Mhux komuni

Komuni

Edema periferali

 

 

 

Komuni

1Tinkludi saxagliptin miżjud ma’ metformin u fil-bidu mħallta ma’ metformin 2Fit-terapija takombinazzjoni tal-bidu biss

3Ma kien hemm l-ebda differenza statistikament sinifikanti meta mqabbel ma’ plaċebo. L-inċidenza ta’ ipogliċemija konfermata ma kinitx komuni għal Onglyza 5 mg (0.8%) u plaċebo (0.7%)

4 L-inċidenza ta’ dijarea kienet ta’ 4.1% (36/882) fil-grupp ta’ saxagliptin 5 mg u 6.1% (49/799) fil-grupp tal-plaċebo. 5Bħala taħlita inizjali ma’ metformin, il-mijalġija hija rrapportata bħala mhux komuni

Ir-reazzjonijiet avversi ġew identifikati permezz ta’ sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4

*Irrapportata wkoll matul is-sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.4).

Riżultati tal-prova SAVOR

Il-prova SAVOR inkludiet 8240 pazjent ikkurati b’Onglyza 5 mg jew 2.5 mg darba kuljum u 8173 pazjent fuq plaċebo. L-inċidenza ġenerali tal-episodji avversi fil-pazjenti kkurati b’Onglyza f’din il- prova kienet simili għall-plaċebo (72.5% kontra 72.2%, rispettivament).

L-inċidenza ta’ episodji ta’ pankreatite aġġudikata kienet ta’ 0.3% kemm f’pazjenti kkurati b’Onglyza kif ukoll f’pazjenti kkurati bi plaċebo fil-popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata.

L-inċidenza ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva kienet ta’ 1.1% kemm f’pazjenti kkurati b’Onglyza kif ukoll f’pazjenti kkurati bi plaċebo.

L-inċidenza ġenerali ta’ ipogliċemija rrapportata (irreġistrata fi djarji ta’ pazjenti ta’ kuljum) kienet 17.1% f’individwi kkurati b’Onglyza u 14.8% fost pazjenti kkurati bi plaċebo. Il-perċentwal ta’ individwi b’avvenimenti waqt il-kura rrapportati ta’ ipoġliċemija maġġuri (definit bħala avveniment li ħtieġ l-assistenza ta’ persuna oħra) kien ogħla fil-grupp ta’ saxagliptin milli fil-grupp tal-plaċebo (2.1% u 1.6%, rispettivament). Ir-riskju miżjud ta’ ipogliċemija ġenerali u ipogliċemija maġġuri fil-

grupp ikkurat b’saxagliptin primarjament f’indivdwi kkurati b’SU fil-linja bażi u mhux f’individwi fuq insulina jew monoterapija ta’ metformin fil-linja bażi. Ir-riskju miżjud ta’ ipogliċemija ġenerali u maġġuri kien primarjament osservat f’individwi b’A1C <7% fil-linja bażi.

Ġew irrapportati għedud ta’ limfoċiti mnaqqsa f’0.5% tal-pazjenti kkurati b’Onglyza u 0.4% tal- pazjenti kkurati bi plaċebo.

Rikoveru l-isptar għal kollass tal-qalb, seħħ b’rata akbar fil-grupp ta’ saxagliptin (3.5%) meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo (2.8%), b’sinifikat statistiku nominali li jiffavorixxi l-plaċebo [HR = 1.27; 95% CI 1.07, 1.51); P = 0.007]. Ara wkoll sezzjoni 5.1.

Deskrizzjoni tar-reazzjonijiet avversi magħżula

Ipogliċemija

Reazzjonijiet avversi ta’ ipogliċemija kienu bbażati fuq ir-rapporti kollha ta’ ipogliċemija; kejl fl-istess ħin tal-glucose ma kienx meħtieġ.

Meta użat bħala terapija ta’ kombinazzjoni li tiġi miżjuda flimkien ma’ metformin flimkien ma’ sulphonylurea, l-inċidenza ġenerali ta’ ipogliċemija rrapportata kienet ta’ 10.1 % għal Onglyza 5 mg u 6.3% għal plaċebo.

Meta jintuża bħala kura addizzjonali mal-insulina (b’metformin jew mingħajru), il-frekwenza globali tal-każijiet ipogliċemiċi rrapportati kienet 18.4% għal Onglyza 5 mg u 19.9% għal plaċebo.

Investigazzjonijiet

Fl-istudji kliniċi l-inċidenza ta’ avvenimenti avversi tal-laboratorju kienu simili f’pazjenti kkurati b’saxagliptin 5 mg meta komparati ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo. Deher tnaqqis żgħir fl-għadd assolut tal-limfoċiti. Minn għadd assolut tal-limfoċiti mal-linja bażi ta’ madwar 2200 ċellula/µl , deher tnaqqis medju ta’ 100 ċellula/µl meta mqabbel f’analiżi kollettiva ikkontrollat bil-plaċebo. Għadd medju tal-limfoċiti baqgħu stabbli b’dożaġġi li ngħataw kuljum għal mhux aktar minn 102 ġimgħat. It- tnaqqis fl-għadd tal-limfoċiti ma kienx assoċjat ma’ reazzjonijiet avversi li kienu klinikament rilevanti. Is-sinifikat kliniku ta’ dan it-tnaqqis fl-għadd tal-limfoċiti meta mqabbel mal-plaċebo mhux magħruf.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Onglyza ma kellu ebda effett kliniku sinifikanti fuq l-intervall QTc jew ir-rata tal-qalb b’dożi ta’ mhux aktar minn 400 mg kuljum għal ġimgħatejn (80 darba id-doża rakkomandata). Fl-avveniment ta’ doża eċċessiva għandu jinbeda trattament ta’ għajnuna approrijata skond l-istat kiniku tal-pazjent. Saxagliptin u l-metabolu ewlieni jistgħu jitneħħew permezz ta’ l-emodijaliżi (23% tad-doża fuq

4 sigħat).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini jintużaw għad-dijabete. Inibitur ta’ Dipeptidyl peptidase-4 (DPP4), Kodiċi ATC: A10BH03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni u effetti farmakodinamiċi

Saxagliptin huwa inibitur qawwi ħafna (Ki: 1.3 Nm), silettiv, riversibli u kompetittiv ta’ DPP4. F’pazjenti bid-dijabete tat-tip 2, l-għotja ta’ saxagliptin wasslet għall-inibizzjoni ta’ l-attività ta’ l-

enżima DPP4 għal perijodu ta’ 24 siegħa. Wara li tittieħed tagħbija ta’ glucose orali, din l-inibizzjoni DPP4 wasslet għal żiediet ta’ 2- sa 3-il darba fil-livelli ta’ ormoni inkretin li jiċċirkolaw, GLP-1 u GIP, konċentrazzjonijiet ta’ glucagon li jitbaxxew, u żieda fir-rispons għall-ħruġ ta’ insulina għall- glucose, li twassal għal konċentrazzjonijiet ta’ C-peptajd u insulina. Iż-żieda fl-insulina minn ċelluli beta tal-frixa u tnaqqis fil-glucagon miċ-ċelluli alfa tal-frixa kienu assoċjati ma’ konċentrazzjonijiet ta’ glucose aktar baxxi u tnaqqis fl-eskursjoni ta’ glucose wara tagħbija orali ta’ glucose jew ikla. Saxagliptin jtejjeb il-kontroll gliċemiku billi jbaxxi l-konċentrazzjonijiet tal-glucose ta’ waqt is-sawm u wara l-ikel f’pazjenti bid-dijabete tat-tip 2.

Effikaċja klinika u sigurtà

Fi provi kliniċi randomizzati, ikkontrollati, double-blind (inkluż esperjenza tal-iżvilupp u ta’ wara t- tqegħid fis-suq), aktar minn 17,000 pazjent b’dijabete tip 2 ġew ikkurati b’saxagliptin.

Kontroll gliċemiku

Total ta’ 4,148 pazjent b’dijabete tat-tip 2, inklużi 3,021 pazjent ikkurat b’saxagliptin, kienu randomizzati f’6 studji kliniċi ikkontrollati, double-blind li saru sabiex jiġu evalwati l-effetti ta’ saxagliptin fuq il-kontroll gliċemiku. Kura b’saxagliptin 5 mg darba kuljum produċiet titjib kliniku relevanti u statistikament sinifikanti fl-emoglobina A1c (HbA1c), glucose ta’ waqt is-sawm (FPG), u glucose ta’ wara l-ikel (PPG), imqabbla mal-plaċebo fil-monoterapija, meta mħallta ma metformin (fil-bidu jew terapija miżjuda), mħallta ma sulfonylurea u imħallta ma thiazolidinedione (ara Tabella 2). Ma kien hemm l-ebda tibdil fil-piż assoċjat ma saxagliptin. Tnaqqis fl-HbA1c dehru fis- sottogruppi li kienu jinkludu s-sess, l-età, razza, u l-indiċi tal-massa tal-ġisem mal-linja bażi (BMI). Linja bażi aktar għolja tal- HbA1C kien assoċjat ma tibdil medju mill-linja bażi, aktar aġġustat b’saxagliptin.

Saxagliptin bħala monoterapija

Żewġ studji double-blind, kontrollati bil-plaċebo ta’ 24 ġimgħa saru sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ monoterapija b’saxagliptin f’pazjenti b’dijabete tat-Tip 2. Fiż-żewġ studji, kura ta’ darba kuljum b’saxagliptin ipprovdiet titjieb sinifikanti fl-HbA1c (ara Tabella 2). Is-sejbiet ta’ dawn l-istudji kienu kkonfermati minn żewġ studji sussegwenti reġjonali (fl-Asja) ta’ monoterapija fuq 24 ġimgħa li qabblu saxagliptin 5 mg ma’ plaċebo.

Terapija ta’ saxagliptin miżjud ma’ metformin

Studju kontrollat bi plaċebo, miżjud ma metformin li dam 24 ġimgħa sar sabiex jiġu evalwati l- effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin mogħti ma’ metformin f’pazjenti li m’għandhomx kontroll xieraq (HbA1c 7.-10%) b’metformin waħdu. Saxagliptin (n=186) tejjeb b’mod sinifikanti l-HbA1c, FPG u PPG mqabbel ma plaċebo (n=175). Titjib fl- HbA1c, PPG u FPG wara kura b’ saxagliptin 5 mg ma metformin inżamm sa’ Ġimgħa 102. Il-bidla fl- HbA1c għal saxagliptin 5 mg ma’ metformin (n=31) imqabbel mal-plaċebo ma’ metformin (n=15) kienet -0.8% f’Ġimgħa 102.

Saxagliptin miżjud ma’ metformin mqabbel ma’ SU miżjud ma’ metformin

Studju ta’ 52 ġimgħa kien kondott sabiex tiġi evalwata l-effikaċja u s-sigurta ta’ saxagliptin 5 mg meta jingħata flimkien ma metformin (428 pazjent) mqabbel ma sulphonylurea (glipizide, 5 mg miżjud skont il-bżonn sa 20 mg, doża medja ta’ 15 mg) flimkien ma’ metformin (430 pazjent) f’ 858 pazjent b’ kontroll taz-zokkor mhux xieraq (HbA1c 6.5%-10%) fuq metformin waħdu. Id-doża medja ta’ metformin kienet bejn wieħed u ieħor ta’ 1900 mg f’ kull grupp ta’ kura. Wara 52 ġimgħa, il-gruppi ta’ saxagliptin u glipizide, kellhom tnaqqis simili fil-medja mill-linja bażi fl’ HbA1c skont l-analiżi tal-protokol (-0.7% vs. -0.8%, rispettivament, linja bażi medja HbA1c ta’ 7.5% għaż-żewġ gruppi). L- analiżi dwar l-intenzjoni sabiex tikkura wriet riżultati konsistenti. It-tnaqqis fl-FPG kien ftit anqas fil- grupp ta’ saxagliptin u kien hemm aktar twaqqif (3.5% vs. 1.2%) minħabba nuqqas ta’ effikaċja bbażata fuq kriterja ta’ FPG waqt l-ewwel 24 ġimgħa ta’l-istudju. Saxaglitin irriżulta wkoll f’ proporzjon sinifikanti anqas ta’ pazjenti b’ipogliċemija, 3% (19-il avveniment f’ 13-il persuna) vs. 36.3% (750-il avveniment f’ 156 pazjent) għall-glipizide. Pazjenti kkurati b’ saxagliptin wrew tnaqqis sinifikanti mill-linja bażi fil-piż mqabbel ma żieda fil-piż f’ pazjenti li jingħataw glipizide (-1.1% vs. +1.1 kg).

Saxagliptin miżjud ma’ metfomin mqabbel ma’ sitagliptin miżjud ma’ metformin

Studju ta’ 18-il ġimgħa kien kondott sabiex tiġi evalwata l-effikaċja u s-sigurta ta’ saxagliptin 5 mg meta jingħata flimkien ma’ metformin (403 pazjenti), mqabbel ma’ sitaglptin 100 mg flimkien ma’ metformin (398 pazjent) f’ 801-il pazjent b’ kontroll taz-zokkor mhux xieraq fuq metformin waħdu.

Wara 18-il ġimgħa, saxagliptin ma kienx inferjuri għall-sitagliptin fit-tnaqqis medju mill-linja bażi fl- HbA1c fiż-żewġ settijiet dak skont il-protokol u fl-analiżi sħiħa. It-tnaqqis mill-linja bażi fl’ HbA1c għall-saxagliptin u sitagliptin fl’ analiżi primarja skont il-protokol kienu -0.5% (medja u medjan) u - 0.6% (medja u medjan) rispettivament. Fis-set ta’ analiżi sħiħa kkonfermata, tnaqqis fil-medja kienu - 0.4% u -0.6% rispettivment għall-saxagliptin u sitagliptin, b’ tnaqqis medju ta’ -0.5% għaż-żewġ gruppi.

Saxagliptin f’taħlita ma’ metformin bħala terapija tal-bidu

Studju ta’ 24-ġimgħa sar sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin 5 mg kombinat ma’ metformin bħala terapija tal-bidu f’pazjenti mhux fuq kura li ma kellhomx kontroll taz-zokkor fid- demm xieraq (HbA1c 8-12%) Saxagliptin 5 mg ma’ metformin bħala terapija tal-bidu (n=306) ġab titjib sinifikanti fl-HbA1c FPG, u PPG mqabbel ma monoterapija kemm b’saxagliptin(n=317) jew metformin waħdu (n=313) bħala terapija tal-bidu. Tnaqqis fl-HbA1c mill-linja bażi sa 24 ġimgħa kien osservat fis-sottogruppi kollha evalwati definiti bil-linja bażi HbA1c , bi tnaqqis akbar osservat f’pazjenti bil-linja bażi HbA1c >10% (ara Tabella 2). Titjib fl- HbA1c, PPG u FPG wara kura fil-bidu b’ saxagliptin 5 mg ma metformin inżammu sa’ Ġimgħa 76. Il-bidla fl-HbA1c għal saxagliptin 5 mg ma’ metformin (n=177) imqabbel ma’ metformin flimkien mal-plaċebo (n=147) kienet -0.5% f’Ġimgħa 76.

Saxagliptin miżjud ma’ terapija ta’ glibenclamide

Studju kontrollat u miżjud ma plaċebo ta’ 24-ġimgħa sar sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin mħallat ma’ glibenclamide f’pazjenti li ma kellhomx kontroll xieraq taz-zokkor fid-demm meta irreġistraw (HbA1c 7.5-10%) fuq doża ta’ glibenclamide waħdu li kienet taħt l-ogħla li setgħet tingħata. Saxagliptin imħallat ma’ doża fissa intermedja ta’ sulphonylurea (glibenclamide 7.5 mg) kien imqabbel ma’ żieda bil-mod fid-doża ta’ glibenclamide (madwar 92% tal-pazjenti fil-grupp fuq plaċebo ma’ glibenclamide kienu miżjuda għal doża totali finali ta’ 15 mg kuljum). Saxagliptin (n=250) ġab titjib sinifikanti fl-HbA1c, FPG, u PPG mqabbel ma żieda bil-mod għal doża aktar għolja ta’ glibenclamide (n=264). Titjib fl- HbA1c, PPG u FPG wara kura b’ saxagliptin 5 mg inżammu sa’ Ġimgħa 76. Il-bidla fl- HbA1c għal saxagliptin 5 mg (n=56) imqabbel ma glibenclamide miżjud bil- mod flimkien ma plaċebo (n=27) kienet -0.7% f’Ġimgħa 76.

Saxagliptin miżjud ma’ terapija bl-insulina (b’metformin jew mingħajru)

Total ta’ 455 pazjent b’dijabete tat-tip 2 ipparteċipaw fi studju randomizzati, double blind ta’ 24-ġimgħa ikkontrollat bi plaċebo sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin flimkien ma’ doża stabbli ta’ insulina (medja fil-linja bażi: 54.2 Unitajiet) f’pazjenti b’kontroll gliċemiku mhux xieraq (HbA1c ≥ 7.5% u ≤ 11%) fuq l-insulina waħidha (n=141) jew fuq insulina flimkien ma’ doża stabbli ta’ metformin (n=314). Saxagliptin 5 mg miżjud mal-insulina b’metformin jew mingħajru kiseb titjib sinifikanti wara 24 ġimgħa fl-HbA1c u PPG meta mqabbel ma’ plaċebo miżjud mal- insulina flimkien jew mingħajr metformin. Tnaqqis simili fl-HbA1c kontra l-plaċebo inkiseb f’pazjenti li kienu qed jirċievu saxagliptin 5 mg miżjud mal-insulina irrispettivament jekk kienux qed jużaw metformin (-0.4% għaż-żewġ sottogruppi). Titjib mill-linja bażi tal-HbA1c inżamm fil-grupp fejn saxagliptin ġie miżjud mal-insulina meta mqabbel mal-grupp fejn plaċebo ġie miżjud mal-insulina b’metformin jew mingħajru f’Ġimgħa 52. Il-bidla fl-HbA1c għall-grupp fuq sxagliptin (n=244) imqabbel mal-plaċebo (n=124) kien -0.4% f’Ġimgħa 52.

Saxagliptin miżjud ma’ terapija ta’ thiazolidinedione

Studju kontrollat bil-plaċebo ta’ 24-ġimgħa sar sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin mħallat ma’ thiazolidinedione (TZD) f’pazjenti li ma kellhomx kontroll xieraq taz-zokkor fid-demm (HbA1c 7-10.5%) fuq TZD waħdu. Saxagliptin (n=183) ġab titjib sinifikanti fl-HbA1c, FPG, u PPG mqabbel mal-plaċebo (n=180). Titjib fl- HbA1c, PPG u FPG wara kura b’ saxagliptin 5 mg inżammu sa’ Ġimgħa 76. Il-bidla fl- HbA1c għal saxagliptin 5 mg (n=82) imqabbel ma TZD flimkien mal-plaċebo (n=53) kienet -0.9% f’Ġimgħa 76.

Terapija ta’ kombinazzjoni miżjuda ta’ saxagliptin b’metformin u sulphonylurea

Total ta’ 257 pazjent b’dijabete tip 2 ħadu sehem fi studju ta’ 24 ġimgħa, randomizzat, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin (5 mg darba kuljum) f’kombinazzjoni ma’ metformin flimkien ma’ sulphonylurea (SU) f’pazjenti b’kontroll gliċemiku mhux adegwat (HbA1c ≥7% u ≤10%). Saxagliptin (n=127) ipprovda titjib sinifikanti fil-HbA1c u fil- PPG meta mqabbel mal-plaċebo (n=128). Il-bidla fl-HbA1c għal saxagliptin meta mqabbel ma’ plaċebo kienet -0.7% f’Ġimgħa 24.

Saxagliptin miżjud ma’ terapija ta’ dapagliflozin u metformin

Sar studju ta’ 24 ġimgħa, randomizzat, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-Tip 2 meta mqabbel ma’ saxagliptin 5 mg bi plaċebo bħala terapija miżjuda f’individwi b’ HbA1c 7-10.5 % ikkurati bi dapagliflozin (inibitur ta’ SGLT2) u metformin. Il-pazjenti li lestew il- perjodu ta’ studju inizjali ta’ 24 ġimgħa kienu eliġibbli biex jidħlu fi studju ta’ estensjoni fit-tul ta’

28 ġimgħa (52 ġimgħa).

L-individwi kkurati b’saxagliptin miżjud ma’ dapagliflozinu metformin (n=153) kisbu tnaqqis statistikament ferm akbar (valur-p < 0.0001) f’HbA1c kontra l-grupp bi plaċebo miżjud ma’ dapagliflozin u metformin (n=162) f’24 ġimgħa (ara Tabella 2). L-effett fuq HbA1c osservat wara Ġimgħa 24 kien sostnut f’Ġimgħa 52. Il-profil ta’ sigurtà ta’ saxagliptin miżjud ma’ dapagliflozin flimkien ma’ metformin fil-perjodu ta’ kura fit-tul kien konsistenti ma’ dak osservat fil-perjodu ta’ kura ta’ 24 ġimgħa f’dan l-istudju u fil-prova li fiha saxagliptin u dapagliflozin ngħataw flimkien bħala terapija miżjuda lil pazjenti kkurati b’metformin (deskritt hawn taħt).

Proporzjon ta’ pazjenti li kisbu HbA1c < 7 %

Il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu HbA1c < 7% f’Ġimgħa 24 kien ogħla fil-grupp ta’ saxagliptin 5 mg flimkien ma’ dapagliflozin flimkien ma’ metformin 35.3 % (95 % CI [28.2, 42.4]) meta mqabbel mal- grupp tal-plaċebo flimkien ma’ dapagliflozin flimkien ma’ metformin 23.1 % (95 % CI [16.9, 29.3]).

L-effett f’HbA1c osservat f’Ġimgħa 24 kien sostnut f’Ġimgħa 52.

Tabella 2 Riżultati ta’ l-effikaċja ta’ Onglyza 5 mg kuljum fi provi ta’ monoterapija ikkontrollati bil-plaċebo u fi provi ta’ terapija mħallta u miżjuda

 

 

Linja

tibdil2 medju mill-

Tibdil medju ta’

 

 

bażi

linja bażi HbA1c

HbA1c ikkoreġut bil-

 

 

medja

(%) fl-24 Ġimgħa

plaċebo (%) fl-

 

 

 

 

 

HbA1c

 

24 Ġimgħa (95% CI)

 

 

(%)

 

 

STUDJI B’MONOTERAPIJA

 

 

-0.6 (-0.9, -0.4)3

 

Stuju CV181011 (n=103)

8.0

-0.5

 

Stuju CV181038 (n=69)

7.9

-0.7 (filgħodu)

-0.4 (-0.7, -0.1) 4

 

(n=70)

7.9

-0.6 (filgħaxija)

-0.4 (-0.6, -0.1) 5

STUDJI MIŻJUDA/MĦALLTA

 

 

 

Studju CV181014: miżjud ma metformin

8.1

-0.7

-0.8 (-1.0, -0.6)3

 

(n=186)

 

 

-0.7 (-0.9, -0.6)3

Studju CV181040: miżjud ma SU1 (n=250)

8.5

-0.6

Studju D1680L00006: miżjud ma

8.4

-0.7

-0.7(-0.9,-0.5) 3

 

metformin flimkien ma’ SU (n=257)

 

 

-0.6 (-0.8, -0.4)3

Studju CV181013: miżjud ma TZD

8.4

-0.9

 

(n=183)

 

 

 

Studju CV181039: taħlita tal-bidu ma

 

 

 

 

metformin6

 

 

 

 

Popolazzjoni totali (n=306)

9.4

-2.5

-0.5 (-0.7, -0.4) 7

 

Linja bażi HbA1c ≥10% stratum (n=107)

10.8

-3.3

-0.6 (-0.9, -0.3) 8

Studju CV181168: żieda sekwenzjali ma’

7.9

-0.5

-0.4 (-0.5, -0.2)9

 

dapagliflozin + metformin (n=315)

 

 

 

 

Studju CV181057: miżjud mal-insulina (+/-

 

 

 

 

metformin)

 

 

 

 

Popolazzjoni globali (n=300)

8.7

-0.7

-0.4 (-0.6, -0.2)3

 

 

 

 

Pazjenti randomizzati (analiżi primarja effikaċja- intenzjoni li tikkura) bid-dejta disponibbli.

12Grupp tal-plaċebo b’żieda fid-doża totali kuljum ta’ glibenclamide minn 7.5 għal 15 mg. 3 Aġġustat il-bidla medja mill-linja bażi, aġġustat għal valur tal-linja bażi (ANCOVA).

4 p<0.0001 mqabbel mal- plaċebo. p=0.0059 mqabbel mal- plaċebo. 5p=0.0157 mqabbel mal- plaċebo.

6Metformin kien miżjud bil-mod minn 500 għal 2000 mg kuljum skond kif tollerat.

7Tibdil fil-medja HbA1c hija d-differenza bejn il-gruppi ta’ saxagliptin+metformin u metformin waħdu (p<0.0001).

8Tibdil fil-medja HbA1c hija d-differenza bejn il-gruppi ta’ saxagliptin+metformin u metformin waħdu

9Tibdil fil-medja HbA1c hija d-differenza bejn il-gruppi ta’ saxagliptin+dapagliflozin+metformin u

dapagliflozin+metformin (p< 0.0001).

Saxagliptin u dapagliflozin miżjudin ma’ terapija ta’ metformin

Total ta’ 534 pazjent adult b’dijabete mellitus tat-Tip 2 u li ma kellhomx kontroll xieraq taz-zokkor fid-demm b’metformin waħdu (HbA1c 8 %-12 %), ipparteċipaw f’din il-prova ta’ 24 ġimgħa, randomizzata, double-blind, ikkontrollata b’komparatur attiv sabiex titqabbel it-taħlita ta’ saxagliptinu u dapagliflozin miżjuda fl-istess ħin ma’ metformin, kontra saxagliptin jew dapagliflozin miżjud ma’ metformin. Il-pazjenti ġew randomizzati għal wieħed minn tliet gruppi ta’ kura double-blind biex jirċievu saxagliptin 5 mg u dapagliflozin 10 mg miżjuda ma’ metformin, saxagliptin 5 mg u plaċebo miżjud ma’ metformin, jew dapagliflozin 10 mg u plaċebo miżjud ma’ metformin.

Il-grupp ta’ saxagliptin u dapagliflozin kiseb tnaqqis ferm akbar f’HbA1c meta mqabbel mal-grupp ta’ saxagliptin jew il-grupp ta’ dapagliflozin f’24 ġimgħa (ara Tabella 3).

Tabella 3 HbA1c f’Ġimgħa 24 fi studju kkontrollat b’mod attiv li jqabbel it-taħlita ta’ saxagliptin u dapagliflozin miżjuda fl-istess ħin ma’ metformin b’jew saxagliptin jew dapagliflozin miżjud ma’ metformin

 

Saxagliptin 5 mg

 

 

 

+ dapagliflozin

 

Dapagliflozin

Parametru tal-effikaċja

10 mg

Saxagliptin 5 mg

10 mg

 

+ metformin

+ metformin

+ metformin

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) f’ġimgħa 241

 

 

 

Linja bażi (medja)

8.93

9.03

8.87

Bidla mil-linja bażi (medja

 

 

 

aġġustata3)

 

 

 

(95 % Intervall ta’ kunfidenza

−1.47

−0.88

−1.20

[CI])

(−1.62, −1.31)

(−1.03, −0.72)

(−1.35, −1.04)

Differenza minn saxagliptin +

 

 

 

metformin (medja aġġustata3)

−0.594

-

-

(95 % CI)

(−0.81, −0.37)

Differenza minn dapagliflozin +

 

 

 

metformin (medja aġġustata3)

−0.275

-

-

(95 % CI)

(−0.48, −0.05)

1LRM = Miżuri repetuti lonġitudinali (Longitudinal repeated measures) (bl-użu ta’ valuri qabel is-salvataġġ).

2Pazjenti randomizzati u kkurati b’linja bażi u tal-inqas kejl 1 ta’ effikaċja wara l-linja bażi

3Medja tal-inqas kaxxi aġġustata għall-valur tal-linja bażi.

4valur-p < 0.0001.

5valur-p=0.0166.

Proporzjon ta’ pazjenti li kisbu HbA1c < 7%

Fil-grupp ta’ kombinazzjoni ta’ saxagliptin u dapagliflozin, 41.4 % (95 % CI [34.5, 48.2]) tal-pazjenti kisbu livelli ta’ HbA1c ta’ inqas minn 7 % meta mqabbel ma’ 18.3 % (95 % CI [13.0, 23.5]) tal-

pazjenti fil-grupp ta’ saxagliptin u 22.2 % (95 % CI [16.1, 28.3]) tal-pazjenti fil-grupp ta’ dapagliflozin.

Pazjenti b’indeboliment renali

Sar studju ta’ 12-il ġimgħa, f’ħafna ċentri, randomizzati, double-blind u kkontrollat bi plaċebo sabiex jevalwa l-effett tal-kura ta’ saxagliptin 2.5 mg darba kuljum imqabbel ma’ plaċebo f’170 pazjent (85 pazjent fuq saxagliptin u 85 pazjent fuq plaċebo) b’dijabete tat-tip 2 (HbA1c 7.0-11 %) u indeboliment renali (moderat [n=90]; qawwi [n=41]; jew ESRD [n=39]). F’dan l-istudju, 98.2 % tal-pazjenti rċevew kuri oħrajn li jikkontrollaw iz-zokkor fid-demm (75.3 % fuq l-insulina u 31.2 % fuq mediċini orali li jikkontollaw iz-zokkor fid-demm; xi wħud irċevew it-tnejn). Saxagliptin naqqas b’mod sinifikanti l- HbA1c meta mqabbel ma’ plaċebo; it-tibdil fl-HbA1c għal saxagliptin kien -0.9% f’Ġimgħa 12 (tibdil fl-HbA1c ta’ -0.4 % għall-plaċebo). Titjib fl-HbA1c wara kura b’saxagliptin 2.5 mg kien sostnut sa Ġimgħa 52, madanakollu in-numru ta’ pazjenti li spiċċaw 52 ġimgħa mingħajr modifikazzjoni oħra fil-kura b’mediċini li jbaxxu l-livell taz-zokkor fid-demm kien baxx (26 individwu fil-grupp ta’ saxagliptin kontra 34 individwu fil-grupp tal-plaċebo). L-inċidenza ta’ avvenimenti kkonfermati ta’ ipogliċemija kien kemmxejn ogħla fil-grupp ta’ saxagliptin (9.4 %) mqabbel mal-grupp tal-plaċebo (4.7 %) għalkemm in-numru ta’ individwi b’avveniment ipogliċemiku ma kienx differenti bejn iż- żewġ gruppi ta’ kura. Ma kien hemm l-ebda effett avvers fuq il-funzjoni renali kif determinat mill- estimu tar-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari jew CrCL f’Ġimgħa 12 u f’Ġimgħa 52.

Valutazzjoni ta’ Saxagliptin ta’ Riżultati Vaskulari Rreġistrati f’Pazjenti b’Dijabete Mellitus- Tromboliżi fi Studju ta’ Infart Mijokardijaku (SAVOR)

SAVOR kienet prova ta’ riżultat CV f’16,492 pazjent b’HbA1c ≥6.5% u <12% (12959 b’marda CV stabbilita; 3533 b’fatturi ta’ riskju multipli biss) li ġew randomizzati għal saxagliptin (n=8280) jew plaċebo (n=8212) miżjud ma’ standards reġjonali ta’ kura għal HbA1c u fatturi ta’ riskju ta’ CV. Il- popolazzjoni tal-istudju inkludiet dawk ≥65 sena (n=8561) u ≥ 75 sena (n=2330), b’indeboliment renali normali jew ħafif (n=13,916) kif ukoll indeboliment renali moderat (n=2240) jew sever (n=336).

Il-punt ta’ tmiem primarju tas-sigurtà (noninferjorità) u effikaċja (superjorità) kien punt ta’ tmiem kompost magħmul mill-ħin għall-ewwel okkorrenza ta’ kwalunkwe wieħed mill-avvenimenti CV avversi li ġejjin (MACE): mewta CV, infart mijokardijaku mhux fatali, jew puplesija iskemika mhux fatali.

Wara follow-up medju ta’ sentejn, il-prova ssodisfat il-punt tat-tmiem tas-sigurtà primarju tagħha u dan wera li saxagliptin ma jżidx ir-riskju kardjovaskulari f’pazjenti b’dijabete tip 2 meta mqabbel ma’ plaċebo meta miżjuda mat-terapija ta’ sfond attwali.

Ma ġiex osservat benefiċċju għal MACE jew mortalità minn kull kawża .

Tabella 4: Punti ta’ tmiem Kliniċi Primarji u Sekondarji skont il-Grupp ta’ Kura fl-Istudju SAVOR*

 

Saxagliptin

Plaċebo

 

 

(N=8280)

(N=8212)

Proporzjon ta’

 

Individwi

Rata ta’

Individwi

Rata ta’

 

b’avvenimenti

avveniment

b’avvenimenti

avveniment

periklu

Endpoint

n (%)

għal kull 100

n (%)

għal kull 100

(95% CI)

 

 

pazjent-sena

 

pazjent-sena

 

Punt ta’ tmiem

3.76

3.77

1.00

kompost primarju:

(7.4)

 

(7.4)

 

(0.89, 1.12)‡,§, #

MACE

 

 

 

 

 

Punt ta’ tmiem

6.72

6.60

1.02

kompost sekondarju:

(12.8)

 

(12.6)

 

(0.94, 1.11)

MACE plus

 

 

 

 

 

Mortalità ta’ kull

2.50

2.26

1.11

kawża

(5.1)

 

(4.6)

 

(0.96, 1.27)

* Popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata

Proporzjon tal-periklu aġġustat għall-kategorija tal-funzjoni renali tal-linja bażi u l-kategorija tar-riskju CVD tal-linja bażi.

valur-p <0.001 għal noninferjorità (abbażi ta’ HR <1.3) meta mqabbel ma’ plaċebo.

§

valur-p = 0.99 għal superjorità (abbażi ta’HR <1.0) meta mqabbel ma’ plaċebo.

 

#Avvenimenti akkumulati b’mod konsistenti maż-żmien u r-rati ta’ avvenimenti għal Onglyza u plaċebo ma varjawx b’mod konsiderevoli maż-żmien.

Is-sinifikanza ma ġietx ittestjata.

Komponent wieħed tal-punt ta’ tmiem kompost sekondarju, rikoveru l-isptar għal kollass tal-qalb, seħħ b’rata akbar fil-grupp ta’ saxagliptin (3.5%) meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo (2.8%), b’sinifikat statistiku nominali li jiffavorixxi plaċebo [HR = 1.27; (95% CI 1.07, 1.51); P = 0.007]. Fatturi klinikament relevant ta’ riskju relattiv miżjud bil-kura ta’ saxagliptin ma setgħux jiġu identifikati b’mod definittiv. Individwi b’riskju ogħla ta’ rikoveru l-isptar għal kollass tal-qalb, irrispettivament mill-assenjazzjoni tal-kura, jistgħu jiġu identifikati b’fatturi ta’ riskju magħrufa għal kollass tal-qalb bħal storja tal-linja bażi jew funzjoni renali indebolita. Madankollu, individwi fuq saxagliptin bi storja ta’ kollass tal-qalb jew b’funzjoni renali indebolita fil-linja bażi ma kinux f’riskju miżjud meta mqabbla ma’ plaċebo għall-punti ta’ tmiem komposti primarji jew sekondarji jew il- mortalità minn kull kawża.

Punt ta’ tmiem sekondarju ieħor, il-mortalità minn kull kawża, seħħet b’rata ta’ 5.1% fil-grupp ta’ saxagliptin u 4.6% fil-grupp tal-plaċebo (ara Tabella 4). L-imwiet CV kienu bbilanċjati fil-gruppi tal- kura. Kien hemm żbilanċ numeriku f’mewt mhux CV, b’aktar avvenimenti f’saxagliptin (1.8%) milli fil-plaċebo (1.4%) [HR = 1.27; (95% CI 1.00, 1.62); P = 0.051].

A1C kien iktar baxx b’saxagliptin meta mqabbel ma’ plaċebo f’analiżi esploratorja.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Onglyza f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura tad-dijabete mellitus tat-tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

Popolazzjoni anzjana

Fis-subgruppi tal-istudju SAVOR fuq persuni li għandhom aktar minn 65 sena u persuni li għandhom aktar minn 75 sena, l-effikaċja u s-sigurtà kienu konsistenti mal-popolazzjoni tal-istudju ġenerali.

GENERATION kien studju ta’ kontroll gliċemiku ta’ 52 ġimgħa fuq 720 pazjent anzjan, bl-età medja kienet 72.6 sena; 433 individwu (60.1%) kellhom <75 sena, u 287 individwu (39.9%) kellhom ≥75 sena. Il-punt ta’ tmiem primarju kien il-proporzjon ta’ pazjenti li laħqu HbA1c <7% mingħajr ipogliċemija kkonfermata jew severa. Jidher li ma kien hemm ebda differenza f’dawk li wieġbu perċentwali: 37.9% (saxagliptin) u 38.2% (glimepiride) laħqu l-punt ta’ tmiem primarju. Proporzjon iżgħar ta’ pazjenti fil-grupp saxagliptin (44.7%) meta mqabbel mal-grupp glimepiride (54.7%) laħaq mira ta’ HbA1c ta’ 7.0%. Proporzjon iżgħar ta’ pazjenti fil-grupp ta’ saxagliptin (1.1%) meta mqabbel mal-grupp ta’ glimepiride (15.3%), esperjenza avveniment ipogliċemiku ikkonfermat jew sever.

5.3Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu kienu simili f’pazjenti b’saħħithom u f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2.

Assorbiment

Saxagliptin kien assorbit malajr wara li ingħata b’mod orali fi stat sawmi, bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma (Cmax) ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni jinkisbu fi żmien 2 u 4 sigħat (Tmax), rispettivament. Il-valuri ta’ Cmax u AUC ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu żdiedu b’mod proporzjonali maż-żieda fid-doża ta’ saxagliptin, u din il-proporzjoalita mad-doża kienet osservata f’dożi sa 400 mg. Wara doża orali waħda ta’ 5 mg ta’ saxagliptin f’individwi b’saħħithom, il-medja

tal-valuri ta’ l-AUC fil-plażma għal saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu kienu 78 ng h/mL u 214 ng h/mL, rispettivament. Il-valuri korrispondenti tas-Cmax kienu 24 ng/mL u 47 ng/mL,

rispettivament. Il-koeffiċjenti tal-bidliet ta’ bejn l-individwi għal saxagliptin fis-Cmax u l-AUC kienu anqas minn 12%.

L-inibizzjoni ta’ l-attività ta’ DPP4 fil-plażma minn saxagliptin għal mill-anqas 24 siegħa wara li ingħata doża ta’ saxagliptin b’mod orali hija minħabba l-qawwa għolja, affinità għolja, u rbit estentiv mas-sit attiv.

Meta jittieħed ma l-ikel

L-ikel kellu effetti relattivament żgħar fuq il-farmakokinetika ta’ saxagliptin f’individwi b’saħħithom. L-għotja ma’ l-ikel (ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam) ma wasslet għall-ebda bidla fis-Cmax ta’ saxagliptin u żieda ta’ 27% fl-AUC imqabbel ma’ stat sawmi. Il-ħin sabiex saxagliptin laħaq is-Cmax (Tmax) żied b’madwar 0.5 sigħat ma’ l-ikel imqabbel ma’ stat sawmi. Dawn il-bidliet ma kienux ikkonsidrati li jista’ jkollhom effett kliniku.

Distribuzzjoni

L-irbit in vitro mal- proteini ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni fis-serum uman huwa negliġibli. Għal daqstant tibdil fil-livell ta’ proteini fid-demm fi stati varji ta’ mard (eżempju Indeboliment renali jew epatiku) ma humiex mistennija li jbiddlu d-dispożizzjoni ta’ saxagliptin.

Bijotransformazzjoni

Il-biotransformazzjoni ta’ saxagliptin huwa medjat l-aktar permezz ta cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Il-metabolu ewlieni ta’ saxagliptin huwa wkoll selettiv, riversibli u inibittur kompetittiv DPP4, u għandu nofs il-qawwa ta’ saxagliptin.

Eliminazzjoni

Il-medja tal-valuri tal-half-life terminali fil-plażma (t½) għal saxagliptin u l –metabolu ewlieni tiegħu kienu 2.5 sigħat u 3.1 sigħat rispettivament, u l-valur medju t½ għall-inibizzjoni ta’ DPP4 fil-plażma kien 26.9 sigħat. Saxagliptin jitneħħa kemm permezz tal-kliewi kif ukoll tal-fwied. Wara doża waħda ta’ 50 mg ta’ 14C-saxagliptin, 24%, 36%, U 75% tad-doża kienet eskretata fl-awrina bħala saxagliptin, il-metabolu ewlieni tiegħu u radjuattività totali rispettivament. Il-medja tat-tneħħija ta’ saxagliptin mill-kliewi (~230 mL/min) kienet akbar mir-rata tal-filtrazzjoni mill-glomeruli medja stmata

(~120 mL/min), li tindika xi eskrezzjoni attiva permezz tal-kliewi. Għal metabolu ewlieni il valuri għat tneħħija mill-kliewi kienet komparabbli mar-rata ta’ filtrazzjoni mill- glomeruli stmata. Total ta’ 22% tar-radjuattività li ngħatat kienet irkuprata fl-ippurgar u din kienet tirrappreżenta l-frazzjoni tad- doża ta’ saxagliptin eskretata fil-bajl u/jew prodott mediċinali li ma ġiex assorbit mill-passaġġ gastro- intestinali.

Linearità

Is- Cmax u l-AUC ta saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu żdiedu proporzjonalment mad-doża ta’ saxagliptin. L-ebda akkumulazzjoni ta’ saxagliptin jew il-metabolu ewlieni tiegħu ma kienet osservata bl-ebda doża repetuta darba kuljum. L-ebda dipendenza ta’ doża jew ħin ma kienet osservata fit- tneħħija ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu fuq perjodu ta’ 14 il-ġurnata b’dożaġġ ta’ darba kuljum ta’ saxagliptin b’dożi minn 2.5 mg sa 400 mg.

Popolazzjonijiet speċjali Indeboliment renali

Studju b’doża waħda open label sar sabiex tiġi evalwata il-farmakokinetika ta’ doża orali ta’ 10 mg ta’ saxagliptin f’individwi b’gradi varji ta’ indeboliment renali kroniku meta mqabbel ma’ individwi b’funzjoni renali normali. L-istudju inkluda pazjenti b’ indeboliment renali klassifikati fuq bażi ta’ tneħħija ta’ krejatinina (bażata fuq il-formula Cockcroft-Gault) bħala ħafif (>50 sa < 80 ml/min), moderat (≥30 sa 50 mL/min) jew qawwi (<30 mL/min) kif ukoll pazjenti b’ ESRD fuq emodijalisi.

Il-grad ta’ indeboliment renali m’ affetwax is-Cmax ta’ saxagliptin jew il-metabolu ewlieni tiegħu. F’individwi b’ indeboliment renali ħafif, il-medja tal-valuri AUC ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni

tiegħu kienu 1.2- u 1.7- il darba aktar, rispettivament, mill-medja tal-valuri AUC f’individwi b’ funzjoni renali normali. Peress li żidiet ta’ dan id-daqs ma humiex klinikament relevanti, aġġustament fid-doża f’ pazjenti b’ indeboliment renali ħafif mhux rakkomandat. F’ individwi b’ indeboliment renali modrat jew qawwi jew f’ individwi b’ ESRD fuq emodijalisi, il-valuri AUC ta’ saxagliptin u l- metabolu ewlieni tiegħu kienu sa 2.1- u 4.5- il darba aktar, rispettivament, mill-valuri AUC f’ individwi b’ funzjoni renali normali. Id-doża ta’ Onglyza għandha titnaqqas għal 2.5 mg darba kuljum f’ pazjenti b’ indeboliment renali moderat jew qawwi (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Indeboliment tal-fwied

F’individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif (Child-Pugh Klassi A), moderat (Child-Pugh Klassi B), jew qawwi (Child-Pugh Klassi C) l-esponimenti għall- saxagliptin kienu 1.1-, 1.4- u 1.8-il darba aktar għolja, rispettivament, u l-esponimenti għall-BMS-510849 kienu 22%, 7% u 33% aktar baxxi, rispettivament, minn dawk osservati f’individwi b’saħħithom.

Anzjani (>65 sena)

Pazjenti anzjani (65-80 sena) kellhom saxagliptin AUC madwar 60% aktar ogħli meta mqabbla ma’ pazjenti żgħażagħ (18-40 sena), dan mhux meqjus klinikament, għalhekk, mhux rakkomandat tibdil fid-dożaġġ ta’ Onglyza fuq bażi ta’ l-età biss.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

F’xadini cynomolgus saxagliptin ikkawża feriti fil-ġilda riversibbli (qxur, ulċeri u nekrosi) fl- estremitajiet (denb, swaba, skrotu u/jew imnieħer) b’dożi ta’ >3 mg/Kg/kuljum. Il-livell ta’ bla effett (NOEL) għal leżjonijiet huwa ta’ 1 sa 2 darbiet l-esponiment fil–bniedem għal saxagliptin u l- metabolu ewlieni rispettivament, bid-doża rakkomandata għal bniedem ta’ 5 mg kuljum (RHD).

Ir- relevanza klinika ta’ feriti tal-ġilda mhux magħrufa, madanakollu, korrelatati kliniċi għall-feriti tal- ġilda fix-xadini ma dehrux fil-provi kliniċi ta’ saxagliptin fil-bnedmin.

Sejbit minimi u mhux progressivi relatati mal-immunita ta’ iperplasja limfatika fil-milsa, nodi limfatiċi u l-mudullun, l-ebda effetti avversi ta’ wara ma kienu rrapportati fl- ispeċi kollha ttestjati b’esponimenti li jibdew minn 7 darbiet l-RHD.

Saxagliptin produċa tossiċita gastrointestinali fil-klieb inkluż ippurgar imdemmi/b’tisfija u enteropatija b’dożi aktar għolja b’NOEL ta’ 4 u 2 darbiet l-esponiment fil-bniedem għal saxagliptin u l-metabolu ewlieni, rispettivament, bl-RHD.

Saxagliptin ma kienx ġenotossiku f’serje konvenzjonali ta’ studji ġenotossiċi in vitro u in vivo. L-ebda potenzjal karsinoġeniku ma kien osservat waqt assays ta’ karsinoġeniċita, fuq perjodu ta’ sentejn, fuq ġrieden u firien.

Effetti fuq il-fertilita kienu osservati fil-firien nisa u rġiel b’dożi għolja li produċew sinjali ta’ tossiċita. Saxagliptin ma’ kienx teratoġeniku fl-ebda doża evalwata fil-firien jew fniek. B’dożi għlojin fil-firien, saxagliptin ikkawża tnaqqis ta’ l-ossifikazzjoni (ittardjar ta’ l-iżvilupp) tal-pelvi tal-fetu u tnaqqis fil- piż tal-fetu (fil-preżenza ta’ tossiċita materna), b’NOEL ta’ 303 u 30 darba l-esponiment fil-bniedem għal saxagliptin u l-metabolu ewlieni rispettivament bl-RHD. Fil-fniek, l-effetti ta’ saxagliptin kienu limitati għal bidliet żgħar fl-għadam li dehru biss b’dożi li kienu tossiċi għall-omm (NOEL 158 u

224 darba l-esponiment fil-bniedem għal saxagliptin u l-metabolu ewlieni rispettivament bl-RHD). Fi studju fuq l-iżvilupp ta’ qabel u ta’ wara t-twelid fil-firien, saxagliptin ikkawża tnaqqis fil-piż b’dożi tossiċi għall-omm, b’NOEL 488 u 45 darba l-esponiment fil-bniedem għal saxagliptin u l-metabolu ewlieni rispettivament bl-RHD. L-effett ifuq il-piż tal-frieħ ntwerew sal-ġranet 92 u 120, ta’ wara t- twelid, fin-nisa u rġiel rispettivament.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Lactose monohydrate

Cellulose microcrystalline (E460i)

Croscarmellose sodium (E468)

Magnesium stearate

Kisja tar-rita:

Polyvinyl alcohol

Macrogol 3350

Titanium dioxide (E171)

Talc (E553b)

Iron oxide red (E172)

Linka għal istampar:

Shellac

Indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali ma’ jirrikjedix kundizzjonijiet speċjali għal ħażna.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja Alu/Alu.

Daqsijiet ta’ pakketti ta’ 14, 28, 56 u 98 pilloli miksija b’rita ġo folji mhux imtaqqbin.

Daqsijiet ta’ pakketti ta’ 14, 28, 56, u 98 pilloli miksija b’rita ġo folji, bil-kalendarju, mhux imtaqqbin. Daqsijiet ta’ pakketti ta’ 30x1 u 90x1 pilloli miksija b’rita ġo folji mtaqqbin madwar kull doża.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

L-Isvezja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/09/545/001-010

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 01 t’ Ottubru 2009

Data tal-aħħar tiġdid: 18 ta’ Lulju 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati