Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orencia (abatacept) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AA24

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaOrencia
Kodiċi ATCL04AA24
Sustanzaabatacept
ManifatturBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ORENCIA 250 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett fih 250 mg ta’ abatacept.

Wara rikostituzzjoni, kull mL fih 25 mg ta’ abatacept.

Abatacept huwa proteina tal-fużjoni magħmula permezz ta’ teknoloġija tad-DNA rikombinanti f’ċelluli ta’ l-ovarju tal-ħamster Ċiniż.

Eċċipjent b’effett magħruf: sodium: 0.375 mmol (8.625 mg) f’kull kunjett

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

It-trab huwa bajdani għal offwajt sħiħ jew kejk imfarrak.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Artrite rewmatojde

ORENCIA, meta kkombinat ma’ methotrexate, huwa indikat:

għat-trattament ta’ l-artrite tar-rewmatiżmu (RA) attiva li tkun minn moderata għal serja, f’pazjenti adulti li ma rrispondewx b’mod xieraq għal terapija li ngħatat qabel b’mediċina jew mediċini oħra ta’ kontra r-rewmatiżmu li jimmodifikaw l-marda (disease-modifying anti- rheumatic drugs, DMARDs) li jinkludu methotrexate (MTX) jew impeditur ta’ fattur ta’ nekrożi tat-tumuri (TNF)-alfa.

il-kura ta’ mard attiv ħafna u progressiv f’pazjenti adulti bl-artrite tar-rewmatiżmu li ma ġewx ikkurati qabel b’methotrexate.

Intwera tnaqqis fil-progressjoni tal-ħsara fil-ġogi kif ukoll titjib fil-funzjoni fiżika waqt kura ta’ kombinazzjoni b’abatacept u methotrexate.

Artrite Psorjatika

ORENCIA, waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ methotrexate (MTX), huwa indikat għall-kura ta’ artrite psorjatika (psoriatic arthritis, PsA) attiva f’pazjenti adulti meta r-rispons għal terapija b’DMARD li ngħatat qabel, inkluż MTX kien inadegwat, u għal min ma jeħtieġx terapija sistemika addizzjonali għal leżjonijiet tal-ġilda psorjatiċi.

Artrite idjopatika ġovanili poliartikulari

ORENCIA flimkien ma’ methotrexate hu indikat għall-kura ta’ artrite idjopatika ġovanili poliartikulari attiva (JIA) minn moderata sa severa f’pazjenti pedjatriċi li għandhom 6 snin u aktar li kellhom rispons insuffiċjenti għal DMARDs oħrajn li jinkludu tal-anqas inibitur ta’ TNF wieħed.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament irid jinbeda u jiġi sorveljat minn tobba speċjalisti b’esperjenza fid-dijanjożi u t-trattament ta’ artrite tar-rewmatiżmu jew JIA.

Jekk ma jkunx hemm rispons għal abatacept fi żmien 6 xhur ta’ kura, it-tkomplija tal-kura, għandha tiġi kkunsidrata mill-ġdid (ara sezzjoni 5.1).

Pożoloġija

Artrite tar-rewmatiżmu Adulti

Għandu jingħata bħala infużjoni fil-vini fuq 30 minuta b’doża speċifikata f’Tabella 1. Wara l-ewwel għotja tiegħu, ORENCIA għandu jingħata 2 u 4 ġimgħat wara l-ewwel infużjoni, u mbagħad, kull erba’ ġimgħat.

Tabella 1:

Doża ta’ ORENCIAa

 

Piż tal-Ġisem tal-Pazjent

Doża

Numru ta’ Kunjettib

< 60 kg

500 mg

≥ 60 kg sa ≤ 100 kg

750 mg

> 100 kg

1,000 mg

aBejn wieħed u ieħor 10 mg/kg.

bKull kunjett jipprovdi 250 mg ta’ abatacept għall-għoti.

L-ebda aġġustament fid-doża m’huwa meħtieġ meta jintuża f’kombinazzjoni ma’ DMARDs, kortikosterojdi, saliċilati, mediċini għal kontra l-infjammazzjonijiet li m’humiex sterojdi (NSAIDs), jew analġeżiċi oħra.

Artrite Psorjatika Adulti

Għandu jingħata bħala infużjoni ta’ 30 minuta ġol-vini bid-doża speċifikata fit-Tabella 1. Wara l-għoti inizjali, ORENCIA għandu jingħata wara ġimagħtejn u 4 ġimgħat wara l-ewwel infużjoni, imbagħad kull 4 ġimgħat wara dak il-perjodu.

Artrite Idjopatika Ġovanili Popolazzjoni pedjatrika

Id-doża rakkomandata ta’ ORENCIA għal pazjenti ta’ bejn 6 snin sa 17-il sena u li jkollhom artrite idjopatika ġovanili, li jiżnu inqas minn 75 kg hi ta’ 10 mg/kg ikkalkulata skont il-piż tal-ġisem tal- pazjent f’kull għotja. Pazjenti pedjatriċi li jiżnu 75 kg jew aktar għandhom jingħataw ORENCIA skont il- programm ta’ kors ta’ dożaġġ għall-adulti, li m’għandux jaqbeż doża massima ta’ 1,000 mg. ORENCIA għandu jingħata bħala infużjoni ta’ 30 minuta ġol-vini. Wara l-għoti inizjali, ORENCIA għandu jingħata wara ġimagħtejn u 4 ġimgħat wara l-ewwel infużjoni u kull 4 ġimgħat wara dak il- perjodu.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ORENCIA fi tfal li jkollhom inqas minn 6 snin ma kinux studjati u għalhekk, ORENCIA mhuwiex rakkomandat għall-użu fi tfal li għadhom m’għalqux sitt snin.

Popolazzjoni speċjali

Pazjenti anzjani

Ma huwa meħtieġ ebda aġġustament tad-doża (ara sezzjoni 4.4).

Mard tal-fwied u tal-kliewi

ORENCIA ma ġiex studjat f’dawn il-gruppi ta’ pazjenti. Ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni tad- doża.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Is-soluzzjoni kollha dilwita għal kollox ta’ ORENCIA għandha tiġi amministrata fuq perjodu ta’ 30 minuta u għandha tingħata b’sett tal-infużjoni u filtru sterilizzat, mhux piroġeniku, b’adeżjoni baxxa tal-proteini (daqs tal-pori ta’ 0.2 sa 1.2 μm). Għall-istruzzjonijiet dwar rikostituzzjoni u dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel jingħata, ara t-taqsima 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Ipersensittività għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe eċċipjent elenkat fit-taqsima 6.1.

Infezzjonijiet serji u mhux ikkontrollati bħal sepsis u infezzjonijiet opportunistiċi (ara sezzjoni 4.4).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Kombinazzjoni ma’ inibituri ta’ TNF

Hemm esperjenza limitata dwar l-użu ta’ abatacept f’kombinazzjoni ma’ inibituri ta’ TNF (ara sezzjoni 5.1). Fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, meta pazjenti ttrattati b’inibituri ta’ TNF tqabblu mal-pazjenti li kienu qed jieħdu plaċebo, pazjenti li rċevew kombinazzjoni ta’ inibituri ta’ TNF ma’ abatacept, esperjenzaw żieda fl-infezzjonijiet globali u f’infezzjonijiet serji (ara sezzjoni 4.5). L-użu ta’ abatacept flimkien ma’ inibituri ta’ TNF m’huwiex rakkomandat.

Waqt it-transizzjoni minn terapija b’inibituri ta’ TNF għal terapija b’ORENCIA, il-pazjenti jeħtieġu jiġu mmonitorjati għal sinjali ta’ infezzjoni (ara sezzjoni 5.1, Studju VII).

Reazzjonijiet allerġiċi

Fi provi kliniċi, reazzjonijiet allerġiċi ġew irrapportati fuq bażi mhux komuni ma’ l-għoti ta’ abatacept, fejn pazjenti ma kienux meħtieġa li jkunu ttrattati minn qabel biex jipprevjenu reazzjonijiet allerġiċi (ara sezzjoni 4.8). Anafilassi jew reazzjonijiet anafilattojdi jistgħu jseħħu wara l-ewwel infużjoni u jistgħu jkunu ta’ periklu għall-ħajja. Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, ġie rrappurtat każ ta’ anafilassi fatali wara l-ewwel infużjoni b’ORENCIA. Jekk isseħħ xi reazzjoni allerġika jew anafilattika serja, terapija b’ORENCIA -ġol-vina jew taħt il-ġilda trid titwaqqaf minnufih u għandha tinbeda terapija addattata u l-użu ta’ ORENCIA għandu jitwaqqaf b’mod permanenti.

Effetti fuq is-sistema immuni

Prodotti mediċinali li jaffetwaw is-sistema immuni, inkluż ORENCIA, jistgħu jaffetwaw id-difiża tal- persuna kontra infezzjonijiet u tumuri malinni, u jaffetwaw ir-rispons għat-tilqim.

L-għoti ta’ ORENCIA flimkien ma’ sustanzi immunosuppressivi jew immunomodulatorji bijoloġiċi jistgħu jsaħħu l-effetti ta’ ORENCIA fuq is-sistema immuni. M’hemmx evidenza biżejjed biex tiġi vvalutata s-sigurtà u l-effikaċja ta’ abatacept fuq is-sistema immuni (ara sezzjoni 4.5).

Infezzjonijiet

Infezzjonijiet serji inklużi sepsi u pnewmonja ġew irrapportati b’abatacept (ara sezzjoni 4.8). Xi wħud minn dawn l-infezzjonijiet kienu fatali. Ħafna mill-infezzjonijiet serji ġraw f’pazjenti fuq terapija immunosuppressiva konkomitanti li barra il-marda bażika tagħhom, setgħet tiddisponihom aktar minn qabel għall-infezzjonijiet. F’pazjenti b’infezzjonijiet attivi, trattament b’ORENCIA m’għandux jinbeda,qabel ma jiġu kkontrollati l-infezzjonijiet. It-tobba jridu joqgħodu attenti meta jikkunsidraw l- użu ta’ ORENCIA f’pazjenti b’pasat mediku ta’ infezzjonijiet rikorrenti jew li jkollhom xi kundizzjonijiet li jistgħu joħolqulhom predispożizzjoni għal infezzjonijiet. Pazjenti li jiżviluppaw infezzjoni ġdida waqt li jkunu qegħdin jirċievu trattament b’ORENCIA għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib. L-għoti ta’ ORENCIA għandu jitwaqqaf jekk il-pazjent jiżviluppa infezzjoni serja.

L-ebda żieda fit-tuberkulożi ma ġiet irrapportata fl-istudji kliniċi ewlenin ikkontrollati bi plaċebo; madankollu il-pazjenti kollha li kienu qed jieħdu ORENCIA kienu skrinjati għat-tuberkolożi. Is- sigurtà ta’ ORENCIA f’individwi b’tuberkolożi moħbija mhijiex magħrufa. Kien hemm rapporti ta’ tuberkolożi f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu ORENCIA (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti għandhom jiġu skrinjati għal tuberkolożi mhux attiva qabel ma dawn jibdew jieħdu ORENCIA. Il-linji gwida mediċi disponibbli għandhom jitqiesu wkoll.

Terapiji ta’ kontra r-rewmatiżmu ġew assoċjati ma’ ri-attivazzjoni ta’ l-epatite B. Għalhekk, testijiet għall-epatite virali jridu jsiru skond il-linji gwidi ippubblikati qabel ma tinbeda terapija b’ORENCIA.

Il-kura b’terapija immunosoppressiva bħal ORENCIA, tista’ tkun assoċjata ma’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML). Jekk iseħħu sintomi newroloġiċi li jissuġġerixxu PML waqt it-terapija b’ORENCIA, il-kura b’ORENCIA għandha titwaqqaf u jinbdew miżuri dijanjostiċi adattati.

Tumuri malinni

Fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, il-frekwenza ta’ tumuri malinni f’pazjenti ttrattati b’abatacept u bi plaċebo kienet 1.2% u 0.9% rispettivament (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti li diġà kellhom tumuri malinni ma ġewx inklużi f’dawn il-provi kliniċi. Fi studji dwar il-karċinoġeniċità fuq il-ġrieden, ġiet innotata żieda fil-limfomi u tumuri mammarji. Is-sinifikat kliniku ta’ din l-osservazjoni m’huwiex magħruf (ara sezzjoni 5.3). Ir-rwol potenzjali ta’ abatacept fl-iżvilupp ta’ tumuri malinni inkluż limfomi fl-umani m’huwiex magħruf. Kien hemm rapporti ta’ kanċers tal-ġilda mhux melanoma f’pazjenti li kienu qed jirċievu ORENCIA (ara sezzjoni 4.8). Eżami perjodiku tal-ġilda hu rakkomandat għall-pazjenti kollha, b’mod partikulari għal dawk b’fatturi ta’ riskju għall-kanċer tal- ġilda.

Tilqim

Pazjenti kkurati b’ORENCIA jistgħu jirċievu tilqim ieħor fl-istess ħin, ħlief tilqim ħaj. Ma jistax jingħata tilqim b’vaċċin tat-tip ħaj flimkien ma’ abatacept jew fi żmien tliet xhur minn meta jitwaqqaf trattament b’ORENCIA. M’hemmx biżżejjed tagħrif fuq l-effetti tal-vaċċini f’pazjenti li qed jirċievu ORENCIA. Prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema immuni inkluż ORENCIA, jistgħu jnaqqsu l- effettività ta’ xi tilqim.

Hu rakkomandat li pazjenti b’artrite idjopatika ġovanili jiġu aġġornati bit-tilqim kollu b’konformità mal-linji gwida kurrenti qabel ma tinbeda t-terapija b’ORENCIA (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti anzjani

Total ta’ 404 pazjenti ta’ 65 sena jew ikbar, inklużi 67 pazjent ta’ 75 sena jew ikbar, irċevew abatacept fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo. Effikaċja simili ġiet osservata f’dawn il-pazjenti u f’pazjenti iżgħar. Il-frekwenzi ta’ infezzjonijiet serji jew ta’ tumuri malinni meta mqabbla ma’ plaċebo fost pazjenti ttrattati b’abatacept li kellhom aktar minn 65 sena, kienu ogħla minn dawk ta’ taħt il-65 sena. Minħabba li hemm inċidenza ogħla ta’ infezzjonijiet u tumuri malinni fl-anzjani b’mod ġenerali, trattament għall-anzjani għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.8).

Proċessi awto-immuni

Jeżisti tħassib teoretiku li trattament b’abatacept jista’ jżid ir-riskju ta’ proċessi awto-immuni fl-adulti u t-tfal, per eżempju deterjorazzjoni ta’ sklerożi multipla. Fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, trattament b’abatacept ma wassalx għal żieda fil-formazzjoni ta’ awtoantikorpi, bħal anitkorpi antinukleari u anti-dsDNA, meta mqabbel ma’ trattament bi plaċebo (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.3).

Testijiet għall-glucose fid-demm

Prodotti mediċinali parenterali li fihom maltose jistgħu jinterferixxu mar-riżultati ta’ moniters tal- glucose fid-demm li jużaw strippi għat-testijiet bi glucose dehydrogenase pyrroloquinolinequinone (GDH-PQQ). Is-sistemi ta’ monitoraġġ tal-glucose ibbażata fuq GDH-PQQ tista’ tirreaġġixxi mal- maltose preżenti f’ORENCIA, bil-konsegwenza li tirriżulta f’qari falz ta’ livell għoli ta’ glucose fid- demm dak inhar ta’ l-infużjoni. Meta jieħdu ORENCIA, pazjenti li għandhom bżonn monitoraġġ tal- glucose fid-demm iridu jiġu avżati biex jikkonsidraw metodi li ma jagħmlux reazzjoni ma’ maltose, bħal metodi ta’ testijiet ibbażati fuq glucose dehydrogenase nicotine adenine dinucleotide (GDH- NAD), glucose oxidase jew glucose hexokinase.

Pazjenti fuq dieta li tikkontrolla t-teħid ta’ sodium

Dan il-prodott mediċinali fih 1.5 mmol (jew 34.5 mg) ta’ sodium f’kull doża massima ta’ 4 kunjetti (0.375 mmol jew 8.625 mg ta’ sodium f’kull kunjett). Dawk il-pazjenti li qegħdin fuq dieta ta’ kontroll tas-sodium għandhom jikkunsidraw dan.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Kombinazzjoni ma’ inibituri ta’ TNF

Hemm esperjenza limitata dwar l-użu ta’ abatacept f’kombinazzjoni ma’ inibituri ta’ TNF (ara sezzjoni 5.1). Waqt li inibituri ta’ TNF ma affettwawx l-eliminazzjoni ta’ abatacept, fi provi kliniċi ikkontrollati bi plaċebo, pazjenti li rċevew trattament b’abatacept flimkien ma’ inibituri ta’ TNF esperjenzaw iktar infezzjonijiet u infezzjonijiet serji minn dawk il-pazjenti li ngħataw inibituri ta’ TNF biss. Għalhekk terapija ta’ ORENCIA mogħtija flimkien ma’ inibituri ta’ TNF m’hijiex rakkomandata.

Kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ma wriet l-ebda effett ta’ methotrexate, NSAIDs u kortikosterojdi fuq l-eliminazzjoni ta’ abatacept (ara sezzjoni 5.2).

Ma ġew identifikati punti sostanzjali ta’ sigurtà bl-użu ta’ abatacept meta mogħti flimkien ma’ sulfasalazine, hydroxychloroquine jew leflunomide.

Kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra li jaffetwaw is-sistema immuni u ma’ tilqim L-għoti fl-istess ħin ta’ ORENCIA ma’ sustanzi immunosuppressivi jew immunomodulatorji bijoloġiċi jista’ jsaħħaħ l-effetti ta’ abatacept fuq is-sistema immuni. M’hemmx biżżejjed tagħrif sabiex jiġu vvalutati s-sigurtà u l-effiċjenza ta’ ORENCIA f’kombinazzjoni ma’ anakinra jew ma’ rituximab (ara sezzjoni 4.4).

Vaċċinazzjonijiet

Vaċċinazzjonijiet ħajjin ma għandhomx jingħataw fl-istess ħin ma’ abatacept jew fi żmien 3 xhur mit- twaqqif tiegħu. M’hemm ebda tagħrif disponibbli dwar it-trasmissjoni sekondarja ta’ infezzjoni minn persuni li jirċievu vaċċini ħajjin għal pazjenti li jirċievu ORENCIA. Prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema immuni, inkluż ORENCIA, jistgħu jnaqqsu l-effikaċja ta’ xi immunizzazzjonijiet (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6).

Studji esploratorji biex jevalwaw l-effett ta’ abatacept fuq ir-rispons tal-antikorpi għat-tilqima f’persuni b’saħħithom kif ukoll ir-rispons tal-antikorpi għat-tilqima kontra l-influwenza u t-tilqim pnewmokokkali f’pazjenti b’artrite rewmatojde jissuġġerixxu li abatacept jista’ jnaqqas l-effettività tar-rispons immuni, iżda ma jinibixxix b’mod sinifikanti l-ħila li persuna tiżviluppa rispons immuni klinikament sinifikanti jew pożittiv.

Abatacept ġie evalwat fi studju open-label f’pazjenti b’artrite rewmatojde li ngħataw it-tilqima pnewmokokkali ta’ 23 valent. Wara t-tilqima pnewmokokkali, 62 mill-112-il pazjent ikkurati b’abatacept kienu kapaċi jipproduċu rispons immuni adegwat ta’ mill-inqas żieda bid-doppju ta’ titres ta’ antikorpi għat-tilqima polysaccharide pnewmokokkali.

Abatacept ġie evalwat ukoll fi studju open-label f’pazjenti b’artrite rewmatojde li ngħataw it-tilqima b’virus trivalenti kontra l-influwenza staġjonali. Wara t-tilqima kontra l-influwenza, 73 mill-119-il pazjent ikkurati b’abatacept mingħajr livelli ta’ antikorpi protettivi fil-linja bażi kienu kapaċi jipproduċu rispons immuni adegwat ta’ mill-inqas żieda ta’ 4 darbiet ta’ titres ta’ antikorpi għat- tilqima trivalenti kontra l-influwenza.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala u Nisa li jista’ jkollhom it-tfal

M’hemmx biżżejjed tagħrif dwar l-użu ta’ abatacept f’nisa tqal. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku ma ġie osservat l-ebda effett mhux mixtieq fuq l-iżvilupp embrijo-fetali f’dożi sa 29 darba d-doża fl-umani ta’ 10 mg/kg fuq il-bażi ta’ AUC. Fi studju fuq l-iżvilupp qabel u wara t-twelid fil-firien, ġie osservat tibdil limitat fuq il-funzjoni ta’ l-immunità f’dożi li hija 11-il darba ogħla mid-doża fl-umani ta’

10 mg/kg fuq il-bażi ta’AUC (ara sezzjoni 5.3). ORENCIA ma jistax jintuża f’nisa tqal sakemm dan ma jkunx assolutament meħtieġ. Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt it-trattament b’ORENCIA u sa 14-il ġimgħa wara l-aħħar doża tat-trattament b’abatacept.

Abatacept jista’ jaqsam il-plaċenta fis-serum tat-trabi li twieldu minn nisa kkurati b’abatacept waqt it- tqala. Għaldaqstant, dawn it-trabi jistgħu jkunu f’riskju ikbar ta’ infezzjoni. Is-sigurtà tal-għoti tal- vaċċini ħajjin lil trabi esposti għal abatacept in utero mhijiex magħrufa. L-għoti ta’ vaċċini ħajjin lil trabi esposti għal abatacept in utero mhuwiex rakkomandat għal 14-il ġimgħa wara l-aħħar espożizzjoni tal-omm għal abatacept waqt it-tqala.

Treddigħ

Intwera li abatacept huwa preżenti fil-ħalib tal-ġrieden. Mhux magħruf jekk abatacept jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Nisa m’għandhomx ireddgħu waqt trattament b’ORENCIA u għal 14-il ġimgħa wara l-aħħar doża ta’ trattament b’abatacept.

Fertilità

Ma sarux studji formali fuq l-effetti potenzjali ta’ abatacept fuq il-fertilità umana.

Fil-firien, abatacept ma kellu l-ebda effett mhux mixtieq fuq il-fertilità ta’ l-irġiel jew tan-nisa (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Fuq il-bażi tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni tiegħu, abatacept huwa mistenni li ma jkollu l-ebda influwenza jew influwenza negliġibbli fuq il-kapaċità ta’ sewqan u tħaddim ta’ magni. Madankollu, sturdament u preċiżjoni viżiva mnaqqsa ġew irrapportati bħala reazzjonijiet avversi komuni u mhux komuni rispettivament minn pazjenti kkurati b’ORENCIA. Għaldaqstant, jekk pazjent jesperjenza sintomi bħal dawn, is-sewqan u l-użu ta’ makkinarju għandu jiġi evitat.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Reazzjonijiet avversi fl-adulti

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà f’artrite rewmatojde

Abatacept ġie studjat f’pazjenti b’artrite tar-rewmatiżmu attiva fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo (2,653 pazjent b’abatacept, 1,485 bi plaċebo).

Fi provi kliniċi b’abatacept ikkontrollati bi plaċebo, reazzjonijiet avversi (ARs) ġew irrapportati f’49.4% tal-pazjenti ttrattati b’abatacept u f’45.8% tal-pazjenti ttrattati bi plaċebo. L-aktar reazzjonijiet avversi li ġew irrapportati (≥ 5%) fost pazjenti ttrattati b’abatacept kienu uġigħ ta’ ras, nawsja u infezzjonijiet fil-parti ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju (fosthom sinużite). Il-proporzjon ta’ pazjenti li ma komplewx it-trattament minħabba ARs kien ta’ 3.0% għal pazjenti ttrattati b’abatacept u 2.0% għal dawk ittrattati bi plaċebo.

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Fit-Tabella 2 hemm elenkati r-reazzjonijiet avversi osservati fi provi kliniċi u l-esperjenza ta’ wara t- tqegħid fis-suq ippreżentati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-frekwenza, permezz ta’ dawn il-kategoriji: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżlin skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji huma mniżżlin l- ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 2:

Reazzjonijiet Avversi

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna

Infezzjoni fin-naħa ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju

 

 

(inkluż trakeite, nasofarinġite, u sinużite)

 

Komuni

Infezzjoni fin-naħa t’isfel tal-apparat respiratorju

 

 

(inkluż bronkite), infezzjoni fis-sistema tal-

 

 

awrina, infezzjonijiet ta’ herpes (li jinkludu herpes

 

 

simplex, herpes orali u herpes zoster), pulmonite,

 

 

influwenza

 

Mhux komuni

Infezzjoni fis-snien, onikomikożi, sepsis,

 

 

infezzjonijiet muskulo-skeletali, axxeżi tal-ġilda,

 

 

pajelonefrite, rinite, infezzjoni fil-widnejn

 

Rari

Tuberkolożi, batteremija, infezzjoni

 

 

gastrointestinali, marda infjammatorja tal-pelvis

 

 

 

Neoplażmi beninni, malinni u

Mhux komuni

Karċinoma taċ-ċelloli bażiċi, papilloma tal-ġilda

dawk mhux speċifikati (inklużi

Rari

Limfoma, neoplasmi malinni fil-pulmun,

ċesti u polipi)

 

karċinoma taċ-ċelloli skwamużi

 

 

 

Disturbi tad-demm u tas-

Mhux komuni

Tromboċitopenja, lewkopenja

sistema limfatika

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni

Sensittività eċċessiva

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Mhux komuni

Dipressjoni, ansjetà, disturb fl-irqad (li jinkludi

 

 

nuqqas ta’ rqad)

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Uġigħ ta’ ras, sturdament

 

Mhux komuni

Emigranja, parasteżija

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

Mhux komuni

Konġuntivite, għajn xotta, tnaqqis fl-akutezza tal-

 

 

vista

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-

Mhux komuni

Vertigo

sistema labirintika

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet, takikardja, bradikardja

 

 

 

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni għolja, żieda fil-pressjoni tad-demm

 

Mhux komuni

Pressjoni baxxa, sensazzjoni ta’ sħana kbira

 

 

f’daqqa fil-ġisem, fwawar, vaskulite, tnaqqis fil-

 

 

pressjoni tad-demm

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni

Sogħla

medjastinali

Mhux komuni

Aggravar ta’ mard pulmonari ostruttiv kroniku,

 

 

bronkospażmu, tħarħir, dispnea, għafis fil-

 

 

griżmejn

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

Uġigħ ta’ żaqq, dijareja, nawsja, dispepsja, ulċera

 

 

fil-ħalq, stomatite aftuża, rimettar

 

Mhux komuni

Gastrite

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

Test tal-funzjoni tal-fwied mhux normali (inkluż

 

 

żieda fit-transaminases)

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni

Raxx (inkluż dermatite)

taħt il-ġilda

Mhux komuni

Żieda fit-tendenza għat-tbenġil, ġilda xotta,

 

 

alopeċja, prurite, urtikarja, psorjażi, akne, eritema,

 

 

iperidrosi

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Mhux komuni

Artrajġja, uġigħ fl-estremitajiet

tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva

Mhux komuni

Amenorrea, menorraġija

u fis-sider

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni

Għeja, ħedla

kondizzjonijiet ta’ mnejn

Mhux komuni

Mard simili għall-influwenza, żieda fil-piż

jingħata

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Infezzjonijiet

Fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, infezzjonijiet li ta’ l-inqas jista’ jkollhom il-possibbiltà li għandhom x’jaqsmu mat-trattament ġew irrapportati fi 22.7% tal-pazjenti ttrattati b’abatacept u f’20.5% tal-pazjenti ttrattati bi plaċebo.

Infezzjonijiet serji li ta’ l-inqas jista’ jkollhom il-possibbiltà li għandhom x’jaqsmu mat-trattament ġew irrapportati f’1.5% tal-pazjenti ttrattati b’abatacept u f’1.1% tal-pazjenti ttrattati bi plaċebo. It-tip ta’ infezzjonijiet serji kien simili bejn il-gruppi ta’ kura b’abatacept u bi plaċebo (ara sezzjoni 4.4).

Ir-rata ta’ inċidenza (95% CI) għal infezzjonijiet serji kienet ta’ 3.0 (2.3, 3.8) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura b’abatacept u ta’ 2.3 (1.5, 3.3) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura bi plaċebo fl-istudji fl-istudji ‘double blind’.

Fil-perjodu kumulattiv fil-provi kliniċi li saru fuq 7,044 pazjent ittrattat b’abatacept waqt 20,510 sena ta’ pazjenti, ir-rata ta’ inċidenza ta’ infezzjonijiet serji kienet ta’ 2.4 għal kull 100 sena ta’ pazjent, u r- rata annwalizzata ta’ inċidenza baqgħet stabbli.

Tumuri malinni

Fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, tumuri malinni ġew rappurtati f’1.2% (31/2,653) tal-pazjenti trattati b’abatacept u f’0.9% (14/1,485) tal-pazjenti trattati bi plaċebo. Ir-rati ta’ inċidenza ta’ tumuri

malinni kienu ta’ 1.3 (0.9, 1.9) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura b’abatacept u ta’ 1.1 (0.6, 1.9) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura bi plaċebo.

Fil-perjodu kumulattiv 7,044 pazjent trattati b’abatacept matul 21,011 sena ta’ pazjent (li minnhom aktar minn 1,000 kienu trattati b’abatacept għal aktar minn 5 snin), ir-rati tal-inċidenza tat-tumuri malinni kienet ta’ 1.2 (1.1, 1.4) għal kull 100 sena ta’ pazjent, u r-rati annwalizzati ta’ inċidenza baqgħu stabbli.

Fil-provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo l-aktar tumur malinn rapportat b’mod frekwenti kien kanċer tal-ġilda mhux melanoma; 0.6 (0.3, 1.0) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura b’abatacept u ta’ 0.4 (0.1, 0.9) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura bi plaċebo u ta’ 0.5 (0.4, 0.6) għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-perjodu kumulattiv.

Fil-provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo l-aktar kanċer tal-organi rrapportat b’mod frekwenti kien kanċer tal-pulmun 0.17 (0.05, 0.43) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura b’abatacept, 0 għal pazjenti li ngħataw kura bi plaċebo u ta’ 0.12 (0.08, 0.17) għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-perjodu kumulattiv. L-aktar tumur malinn ematoloġiku komuni kien limfoma 0.04 (0, 0.24) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura b’abatacept, 0 għal pazjenti li ngħataw kura bi plaċebo u ta’ 0.06 (0.03, 0.1) għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-perjodu kumulattiv.

Reazzjonijiet li għandhom x’jaqsmu ma’ l-infużjoni

Avvenimenti akuti relatati ma’ l-infużjoni (reazzjonijiet avversi li seħħew fi żmien siegħa mill-bidu ta’ l-infużjoni) f’seba’ studji miġbura fejn il-mediċina ngħatat ġol-vina (għall-Istudji II, III, IV u V ara sezzjoni 5.1) kienu aktar komuni f’pazjenti ttrattati b’abatacept milli f’pazjenti ttrattati bi plaċebo (5.2% għal abatacept, 3.7% għall-plaċebo). L-aktar avvenimentli ġie rrapportat b’mod frekwenti b’abatacept (1-2%) kien sturdament.

Avvenimenti akuti relatati ma’ l-infuzjoni li ġew irrapportati f’> 0.1% u ≤ 1% ta’ pazjenti ttrattati b’abatacept inkludew sintomi kardjo-pulmonari bħal pressjoni baxxa, tnaqqis fil-pressjoni, takikardija, bronkospażmu, u dispneja; sintomi oħra nkludew uġigħ fil-muskoli, dardir, eritema, fwawar, urtikarja, sensittività eċċessiva, ħakk, għafis fil-griżmejn, skumdità fis-sider, tertir ta’ bard, estravażjoni fis-sit tal-infużjoni, uġigħ fis-sit tal-infużjoni, nefħa fis-sit tal-infużjoni, reazzjoni relatata mal-infużjoni, u raxx. Il-biċċa l-kbira ta’ dawn ir-reazzjonijiet kienu ħfief għal moderati.

Każijiet ta’ anafilassi baqgħu rari matul l-esperjenza tad-double-blind u l-perjodu kumulattiv. Rapporti ta’ sensittività eċċessiva ma kinux komuni. Reazzjonijiet oħra potenzjalment assoċjati ma’ sensittività eċċessiva għall-prodott mediċinali, bħal pressjoni baxxa, urtikarja u dispneja, li seħħet fi żmien

24 siegħa mill-infużjoni ta’ ORENCIA, ma kinux komuni.

Twaqqif minħabba reazzjoni akuta relatata ma’ l-infużjoni seħħ f’0.3% ta’ pazjenti li rċevew abatacept u f’0.1% ta’ pazjenti ttrattati bi plaċebo.

Reazzjonijiet avversi f’pazjenti b’mard pulmonari ostruttiv kroniku (COPD)

Fi Studju IV, kien hemm 37 pazjent b’COPD ttrattati b’abatacept u 17 ttrattati bi plaċebo. Il-pazjenti b’COPD ttrattati b’abatacept żviluppaw reazzjonijiet avversi b’iktar frekwenza milli dawk ttrattati bi plaċebo (51.4% vs. 47.1%, rispettivament). Disturbi respiratorji seħħew bi frekwenza ikbar f’pazjenti trattati b’abatacept milli f’dawk trattati bi plaċebo (10.8% vs. 5.9% rispettivament); dawn inkludew aggravar ta’ COPD u dispneja. Perċentwal ikbar ta’ pazjenti b’COPD li ġew ttrattati b’abatacept milli minn dawk ttrattati bi plaċebo żviluppaw reazzjonijiet avversi serji (5.4% vs. 0%), inkluż aggravar ta’ COPD (1 minn 37 pazjent [2.7%]) u bronkite (1 minn 37 pazjent [2.7%]).

Proċessi awtoimmuni

Terapija b’abatacept ma wasslitx għal żieda fil-formazzjoni ta’ awto-antikorpi, jiġifieri antikorpi antinukleari u antidsDNA, meta mqabbla mal-plaċebo.

Ir-rata ta’ inċidenza ta’ disturbi awtoimmuni f’pazjenti li ngħataw kura b’abatacept matul il-perjodu ‘double blind’ kienet ta’ 8.8 (7.6, 10.1) għal kull 100 sena ta’ pazjent ta’ esponiment u għal pazjenti li

ngħataw kura bi plaċebo din kienet ta’ 9.6 (7.9, 11.5) għal kull 100 sena ta’ pazjent ta’ esponiment. Ir- rata ta’ inċidenza f’pazjenti li ngħataw kura b’abatacept kienet ta’ 3.8 għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-perjodu kumulattiv. L-aktar disturbi frekwenti rrappurtati li huma marbuta mas-sistema awtoimmuni minbarra l-indikazzjoni studjata waqt il-perjodu kumulattiv kienu psorjasi, għoqiedi rewmatojdi (rheumatoid nodule), u s-Sindromu ta’ Sjogren.

Immunoġeniċità

Antikorpi li ġew diretti kontra l-molekula ta’ abatacept ġew ivvalutati b’analiżi ta’ ELISA fi

3,985 pazjent b’artrite rewmatojde ttrattati għal mhux aktar minn 8 snin b’abatacept. Mija u sebgħa u tmenin mit-3,877 (4.8%) tal-pazjenti żviluppaw antikorpi anti-abatacept waqt li kienu qed jieħdu l- kura. F’pazjenti vvalutati għall-antikorpi anti-abatacept wara t-twaqqif ta’ abatacept (> 42 jum wara la ħħar doża), 103 mill-1,888 (5.5%) kienu seropożittivi.

Kampjuni li ġew ikkonfermati li għandhom attività li jingħaqdu ma’ CTLA-4 ġew ivvalutati għall- preżenza ta’ antikorpi newtralizzanti. Tnejn u għoxrin minn fost 48 pazjent li seta’ jiġi vvalutat urew attività newtralizzanti sinifikanti. Ir-rilevanza klinika potenzjali għal formazzjoni ta’ antikorpi newtralizzanti mhijiex magħrufa.

Kollox ma’ kollox, ma kien hemm ebda korrelazzjoni apparenti ta’ żvilupp ta’ antikorpi ma’ rispons kliniku jew avvenimenti avversi. Madankollu, in-numru ta’ pazjenti li żviluppaw antikorpi kien limitat wisq biex issir valutazzjoni definittiva. Minħabba li l-analiżi ta’ l-immunoġeniċità mhumiex speċifiċi għall-prodott, it-tqabbil ta’ rati ta’ antikorpi ma’ dawk minn prodotti oħra mhuwiex adegwat.

Tagħrif dwar is-sigurtà relatata mal-klassi farmakoloġika

Abatacept huwa l-ewwel modulatur selettiv ta’ aktar minn stimulu wieħed. It-tagħrif dwar is-sigurtà relattiva fi prova klinika meta mqabbla ma’ infliximab huwa mogħti fil-qosor f’sezzjoni 5.1.

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà f’artrite psorjatika

Abatacept ġie studjat f’pazjenti b’artrite psorjatika attiva f’żewġ provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo (341 pazjent b’abatacept, 253 pazjent bi plaċebo) (ara Sezzjoni 5.1). Matul il-perjodu ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo fl-istudju akbar PsA-II, il-proporzjon ta’ pazjenti b’reazzjonijiet avversi kien simili fil-gruppi ta’ kura b’abatacept u bi plaċebo (15.5% u 11.4%, rispettivament). Ma kien hemm l- ebda reazzjoni avversa li seħħet f’≥ 2% fi kwalunkwe grupp ta’ kura matul il-perjodu ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo. Il-profil ta’ sigurtà globali kien kumparabbli bejn studji PsA-I u PsA-II u konsistenti mal-profil ta’ sigurtà f’artrite rewmatojde (Tabella 2).

Reazzjonijiet avversi f’pazjenti pedjatriċi b’artrite idjopatika ġovanili poliartikulari

ORENCIA ġie studjat f’190 pazjent pedjatriku li kellhom bejn is-6 snin u s-17-il sena, li kienu jbatu minn JIA poliartikulari (ara sezzjoni 5.1). Reazzjonijiet avversi li jseħħu fil-perjodu inizjali ta’ 4 xhur tal-istudju open label, kienu ta’ tip u frekwenza simili bħal dawk li kienu osservati fl-adulti (Tabella 2) bl-eċċezzjonijiet li ġejjin.

Komuni: infezzjoni fil-parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju (inkluż sinusite, nasofarinġite u rinite), otite (medja u esterna), ematurja, pireksja.

Deskrizzjoni tar-reazzjonijiet avversi magħżula

Infezzjonijiet

It-tipi ta’ infezzjonijiet kienu konsistenti ma’ dawk li jkunu osservati b’mod komuni f’popolazzjonijiet pedjatriċi li ma jkunux l-isptar. L-infezzjonijiet fiequ mingħajr l-ebda kumplikazzjonijiet. Infezzjoni waħda serja (varicella) kienet irrappurtata matul l-ewwel 4 xhur tal-kura b’ORENCIA.

Reazzjonijiet marbuta mal-infużjoni

Mill-190 pazjent b’JIA li kienu kkurati b’ORENCIA f’dan l-istudju, pazjent wieħed (0.5%) waqqaf il- kura minħabba reazzjonijiet għall-infużjoni mhux konsekuttivi, li kienu jikkonsistu minn bronkospażmu u urtikarja. Matul Perjodi A, B, u Ċ, reazzjonijiet akuti marbuta mal-infużjoni seħħew

fi frekwenza ta’ 4%, 2%, u 4%, rispettivament, u kienu konsistenti mat-tipi ta’ reazzjonijiet irrappurtati fl-adulti.

Immunoġeniċità

Antikorpi diretti kontra l-molekula kollha ta’ abatacept jew għall-porzjon CTLA-4 ta’ abatacept kienu evalwati permezz ta’ assaġġi b’ELISA f’pazjenti b’JIA poliartikulari wara kura ripetuta b’ORENCIA. Ir-rata ta’ seropożittività waqt li l-pazjenti kienu qed jirċievu t-terapija b’abatacept kienet ta’ 0.5% (1/189) matul Perjodu A; 13.0% (7/54) matul Perjodu B; u 12.8% (19/148) matul Perjodu Ċ. Għal pazjenti f’Perjodu B li ntgħażlu b’mod każwali biex jieħdu plaċebo (u għalhekk li ma baqgħux jieħdu t-terapija għal sa 6 xhur) ir-rata ta’ seropożittività kienet ta’ 40.7% (22/54). Antikorpi anti-abatacept kienu ġeneralment temporanji u ta’ titer baxx. L-assenza tal-użu fl-istess ħin ta’ methotrexate (MTX) ma tidhirx li kienet assoċjata ma’ rata ogħla ta’ seropożittività fir-reċipjenti tal-plaċebo f’Perjodu B. Il- preżenza ta’ antikorpi ma kinitx assoċjata ma’ reazzjonijiet avversi jew reazzjonijiet tal-infużjoni, jew ma’ tibdil fl-effikaċja jew fil-konċentrazzjonijiet ta’ abatacept fis-serum. Mill-54 pazjent li ħarġu mill- istudju dwar ORENCIA matul il-perjodu double-blind sa 6 xhur, l-ebda wieħed minnhom ma kellu reazzjoni minħabba l-infużjoni meta reġa’ beda l-kura b’ORENCIA.

Perjodu ta’ estensjoni open label

Meta tkompliet il-kura fil-perjodu ta’ estensjoni open label, ir-reazzjonijiet avversi kienu ta’ tip simili bħal dawk li kienu osservati fl-adulti. Pazjent wieħed kien iddijanjostikat bi sklerosi multipla meta kien f’Perjodu Ċ (estensjoni open-label).

Rapportar ta’ effetti sekondarji suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati effetti sekondarji suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali elenkata f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Dożi sa 50 mg/kg ingħataw mingħajr sinjali ta’ effett tossiku. F’każ ta’ doża eċċessiva, huwa rrakkomandat li l-pazjent jiġi mmonitorjat għal kwalunkwe sinjal jew sintomu ta’ reazzjonijiet avversi u l-pazjent għandu jingħata trattament sintomatiku addattat.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: immunosuppressanti selettivi, kodiċi ATC: L04AA24

Abatacept huwa proteina tal-fużjoni li tikkonsisti mid-domain ekstraċellulari ta’ l-antiġen 4 assoċjat mal-limfoċite T ċitotossika (CTLA-4) uman mqabbad ma’ porzjon Fc modifikat ta’ immunoglobulina umana G1 (IgG1) umana. Abatacept huwa magħmul permezz ta’ teknoloġija ta’ DNA rikombinanti fiċ-ċelluli ta’ l-ovarju tal-ħamster Ċiniż.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Abatacept selettivament jimmodula sinjal ko-stimulatorju ewlieni li huwa meħtieġ għal attivazjoni totali ta’ limfoċiti-T li juru CD28. Attivazzjoni totali ta’ limoċiti-T teħtieġ żewġ sinjali pprovduti minn ċelluli li fihom antiġen: ir-rikonoxximent ta’ antigen speċifiku minn riċettur taċ-ċellula-T (sinjal 1) u t- tieni, sinjal li huwa ko-stimulatorju. Linja ko-stimulatorja maġġura tinvolvi li CD80 jaqbad ma’ molekoli ta’ CD86 fuq il-wiċċ ta’ ċelluli li fihom antiġen għar-iċettur CD28 fuq il-limfoċiti T (sinjal 2). Abatacept selettivament jinibixxi din il-linja ta’ ko-stimulazzjoni billi jaqbad speċifikament ma’ CD80 u CD86. Studji indikaw li risponsi naïve għal limfoċiti-T huma iktar affetwati b’abatacept milli risponsi għal limfoċiti-T tal-memorja.

Studji in vitro u f’mudelli ta’ l-annimali juru li abatacept jimmodula risponsi ta’ antikorpi li huma dipendenti fuq limfoċiti-T u infjammazzjoni. In vitro, abatacept jattenwa l-attivazzjoni ta’ limfociti-T umani kif ġie mkejjel bi tnaqqis fil-proliferazzjoni u produzzjoni ta’ cytokines. Abatacept inaqqas il- produzzjoni ta’ TNFα, interferon-γ, u interleukin-2 li huma speċifiċi għall-antiġen, mill-limfoċiti-T.

Effetti farmakodinamiċi

B’abatacept, ġie osservat tnaqqis fil-livelli fis-serum ta’riċetturi interleukin-2 solubuli, markatur ta’ l- attivazzjoni tal- limfoċiti-T; interleukin-6 fis-serum, prodott ta’ makrofaġi sinovjali attivati u sinoviċite simili għal fibroblast f’artrite tar-rewmatiżmu; fattur ta’ rewmatojde, awto-antikorp magħmul miċ-ċelluli tal-plasma; u proteina C-reattiva, li tirreaġġixxi fil-fażi akuta ta’ infjammazjoni. Barra minn hekk, il-livelli fis-serum ta’ matrix metalloproteinases-3, li jipproduċi l-qerda tal-qarquċa u rimudellar tat-tessut, naqsu. Ġie osservat ukoll tnaqqis fit-TNFα fis-serum.

Effikaċja klinika u sigurtà f’adulti b’artrite rewmatojde

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ abatacept ġew ivvaultati fi provi kliniċi double blind ikkontrollati bi plaċebo magħmulin fuq bażi każwali f’pazjenti adulti b’artrite tar-rewmatiżmu attiva ddijanjostikata skond il- kriterji tal-kulleġġ Amerikan tar-rewmatoloġija (ACR). Studji I, II, III, V u VI ħtieġu pazjenti li kellhom ta’ l-inqas 12-il ġog fi stat teneru u 10 ġogi minfuħin fuq bażi każwali. Studju IV ma kellux bżonn ta’ xi numru speċifiku ta’ ġogi teneri jew minfuħin.

Fi Studji I, II u V, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ abatacept meta mqabbla ma’ plaċebo ġew ivvalutati f’pazjenti b’risponsi inadegwati għal methotrexate u li komplew fuq id-doża stabbli tagħhom ta’ methotrexate. Barra minn hekk, studju V investiga s-sigurtà u l-effikaċja ta’ abatacept jew infliximab meta mqabbla ma’ plaċebo. Fi Studju III, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ abatacept ġew ivvalutati f’pazjenti b’rispons mhux adegwat għal inibitur ta’ TNF, bl-inibitur ta’ TNF mwaqqfa qabel l-għażla fuq bażi każwali; DMARDs oħra ġew permessi. Studju IV ivvaluta primarjament is-sigurtà f’pazjenti b’artrite tar-rewmatiżmu attiva li ħtieġu intervent addizzjonali minkejja li kienu qegħdin fuq terapija b’DMARDs bijoloġiċi u/jew mhux bijoloġiċi; DMARDs kollha li kienu qed jintużaw meta l-pazjenti daħlu fl-istudju baqgħu jintużaw. Fi Studju VI, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ abatacept kienu evalwati f’pazjenti li qatt ma kienu ħadu methotrexate u li kienu pożittivi għal Fattur tar-Rewmatojde (RF) u/jew anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2 (Anti CCP2), b’artrite rewmatojde bikrija u li tmermer (marda li damet ≤ sentejn) u li ġew magħżula b’mod każwali biex jirċievu abatacept flimkien ma’ methotrexate jew methotrexate flimkien ma’ plaċebo. Studju SC-II investiga l-effikaċja u s-sigurtà relattiva ta’ abatacept u adalimumab, it-tnejn mogħtija taħt il-ġilda mingħajr doża għolja tal-bidu ġol- vina u b’MTX fl-isfond, f’pazjenti b’RA attiva minn moderata sa severa u b’rispons inadegwat għal terapija b’MTX fil-passat. Fi studju SC-III, abatacept SC kien evalwat f’kombinament ma’ methotrexate (MTX), jew bħala monoterapija ta’ abatacept, u mqabbel ma’ monoterapija ta’ MTX fl- induzzjoni tar-remissjoni wara 12-il xahar ta’ kura, u ż-żamma possibbli ta’ remissjoni ħielsa mill- mediċina wara rtirar sħiħ tal-mediċina, f’pazjenti adulti li qatt ma ġew ikkurati b’MTX b’artrite rewmatojde attiva ħafna, bikrija (DAS28-CRP medju ta’ 5.4; tul ta’ żmien medju tas-sintomu inqas minn 6.7 xhur) b’fatturi pronjostiċi dgħajfin għal mard progressiv b’mod mgħaġġel (eż. antikorpi tal- proteina anti-ċitrullinati [ACPA+], kif imkejjel mill-assaġġ anti-CCP2, u/jew RF+, erożjonijiet tal- ġogi tal-linja bażi).

Pazjenti ta’ studju I ġew mifrudin fuq bażi każwali biex jirċievu abatacept 2 jew 10 mg/kg jew plaċebo għal 12-il xahar. Pazjenti ta’ studju II, III, IV u VI ġew mifrudin fuq bażi każwali biex jirċievu doża fissa ta’ bejn wieħed u ieħor 10 mg/kg ta’ abatacept jew plaċebo għal 12 (Studji II, IV u VI) jew

6 xhur (Studju III). Id-doża ta’ abatacept kienet 500 mg għall-pazjenti li kienu jiżnu inqas minn 60 kg, 750 mg għall-pazjenti li kienu jiżnu 60 sa 100 kg, u 1,000 mg għall-pazjenti li kienu jiżnu iktar minn 100 kg. Pazjenti ta’ studju V ġew mifrudin fuq bażi każwali biex jirċievu din l-istess doża fissa ta’ abatacept jew 3 mg/kg infloximab jew plaċebo għal 6 xhur. Studju V kompla għal sitt xhur oħra fil- gruppi ta’ abatacept u infliximab biss.

Studji I, II, III, IV, V, VI, SC-II u SC-III evalwaw 339, 638, 389, 1,441, 431, 509, 646 u 351 pazjent adult rispettivament.

Rispons kliniku

Rispons ACR

Il-perċentwali ta’ pazjenti ttrattati b’abatacept li ġabu ACR ta’ 20, 50 jew 70 rispons fi Studju II (pazjenti b’rispons mhux adegwat għal methotrexate), fi Studju III (pazjenti b’rispons mhux adegwat għal inibitur ta’ TNF) u Studju VI (pazjenti li qatt ma ġew ikkurati b’methotrexate) jidhru f’Tabella 3.

F’pazjenti ttrattati b’abatacept fi Studji II u III, titjib fir-risponsi ta’ ACR 20 li huwa statistikament sinifikattiv kontra l-plaċebo ġie osservat wara l-għoti ta’ l-ewwel doża (jum 15), u dan it-titjib baqa’ sinjifikanti għall-kumplament ta’ l-istudji. Fi Studju VI, ġie osservat titjib statistkament sinifikanti fir- rispons ta’ ACR 20 f’pazjenti li kienu qed jiġu kkurati b’abatacept flimkien ma’ methotexate meta mqabbel ma’ methotrexate flimkien ma’ plaċebo għal 29 jum, u dan baqa’ jiġi sostnut matul il-perjodu tal-istudju. Fi Studju II, 43% tal-pazjenti li ma laħqux risponsi ta’ ACR 20 wara 6 xhur żviluppaw rispons ta’ ACR 20 fi tnax il-xahar.

Tabella 3:

Risponsi Kliniċi fi Provi Kkontrollati bi Plaċebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perċnrtwali ta’ Pazjenti

 

 

 

 

 

 

 

Qatt ma Ħadu MTX

Rispons Mhux Adegwat

Rispons Mhux Adegwat

 

 

 

għal MTX

għal Inibitur ta’ TNF

 

 

 

 

 

Studju VI

Studju II

Studju III

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepta

Plaċebo

Abatacepta

Plaċebo

Abatacepta

Plaċebo

Rata ta’

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

Rispons

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

n = 256

n = 133

ACR 20

 

 

23%*

 

18%**

 

Jum 15

24%

18%

14%

5%

Xahar 3

64%††

53%

62%***

37%

46%***

18%

Xahar 6

75%

62%

68%***

40%

50%***

20%

Xahar 12

76%

62%

73%***

40%

NAd

NAd

ACR 50

 

 

 

 

 

 

Xahar 3

40%

23%

32%***

8%

18%**

6%

Xahar 6

53%

38%

40%***

17%

20%***

4%

Xahar 12

57%

42%

48%***

18%

NAd

NAd

ACR 70

 

 

 

 

 

 

Xahar 3

19%

10%

13%***

3%

6%††

1%

Xahar 6

32%

20%

20%***

7%

10%**

2%

Xahar 12

43%

27%

29%***

6%

NAd

NAd

Rispons

27%

 

14%***

 

NAd

NAd

Kliniku

12%

2%

Maġġuric

 

 

 

 

 

 

Remissjoni

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRPe

 

 

 

 

 

 

Xahar 6

28%

15%

NA

NA

NA

NA

Xahar 12

41%

23%

NA

NA

NA

NA

*p < 0.05, abatacept vs. plaċebo.

**p < 0.01, abatacept vs. plaċebo.

***p < 0.001, abatacept vs. plaċebo.

p < 0.01, abatacept flimkien ma’ MTX vs. MTX flimkien ma’ placebo

p < 0.001, abatacept flimkien ma’ MTX vs. MTX flimkien ma’ placebo †† p < 0.05, abatacept flimkien ma’ MTX vs. MTX flimkien ma’ plaċebo

aDoża fissa ta’ bejn wieħed u ieħor 10 mg/kg (ara sezzjoni 4.2).

bUżu ta’ DMARDs fl-istess waqt inkluda wieħed jew aktar minn dawn li ġejjin: methotrexate, chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, deheb, u anakinra.

cRispons kliniku maġġuri huwa definit bħala l-ilħuq ta’ rispons ta’ ACR 70 għal perijodu kontinwu ta’ 6 xhur.

dWara perjodu ta’ sitt xhur, il-pazjenti ngħataw l-opportunità li jidħlu fi studju open label.

eDAS28-CRP Remissjoni hi mfissra bħala punteġġ ta’ < 2.6 ta’ DAS28-CRP

Fl-estensjoni ta’ Studji I, II, III u VI open label, ġew osservati risponsi sostenibbli u durabbli ta’ ACR 20, 50 u 70 sa 7 snin, 5 snin, 5 snin u sentejn rispettivament, ta’ trattament b’abatacept. Fi

studju I, risponsi ta’ ACR ġew evalwati sa 7 snin fi 43 pazjent b’rispons ta’ 72% għal ACR 20, rispons ta’ 58% għal ACR 50, rispons ta’ 44% għal ACR 70. Fi studju II, ir-risponsi ta’ ACR ġew evalwati wara 5 snin f’270 pazjent b’rispons ta’ 84% għal ACR 20, rispons ta’ 61% għal ACR 50, rispons ta’ 40% għal ACR 70. Fi studju III, risponsi ta’ ACR ġew evalwati wara 5 snin f’91 pazjent b’rispons ta’ 74% għal ACR 20, rispons ta’ 51% għal ACR 50, u rispons ta’ 23% għal ACR 70. Fi studju VI, risponsi għal ACR kienu evalwati wara sentejn f’232 pazjent b’85% ta’ risponsi għal ACR 20, 74% rispons għal ACR 50 u 54% rispons għal ACR 70.

B’abatacept kien hemm iktar titjib meta tqabbel ma’ plaċebo f’miżuri oħra ta’ l-attività tal-marda ta’ l- artrite tar-rewmatiżmu li ma ġewx inklużi fil-kriterji ta’ rispons ta’ l-ACR, bħal ebusija ta’ filgħodu.

Rispons DAS28

L-attività tal-marda ġiet ivvalutata wkoll bl-użu ta’ Skor ta’ l-Attività tal-Marda 28 (DAS 28 ESR). Kien hemm titjib sinifikanti ta’ DAS fi Studji II, III, V u VI meta mqabbel ma’ plaċebo jew komparatur.

Fi studju VI, li kien jinkludi adulti biss, proporzjon sinifikanti ogħla ta’ pazjenti fil-grupp ta’ abatacept flimkien ma’ methotrexate (41%) laħaq remissjoni skont kif imfissra b’DAS28 (CRP) (punteġġ ta’

< 2.6) meta mqabbel mal-grupp ta’ methotrexate flimkien mal-plaċebo (23%) fis-sena 1. Ir-rispons wara sena 1 fil-grupp ta’ abatacept baqa’ jiġi sostnut tul it-tieni sena.

Fis-sottostudju ta’ studju VI, pazjenti li kienu kisbu perjodu bla mard wara sentejn (DAS 28 ESR < 2.6) u wara mill-inqas sena ta’ kura b’abatacept fi Studju VI, kienu eliġibbli biex jidħlu f’sottostudju. Fis- sottostudju, 108 persunaa ntagħżlu b’mod każwali 1:1 b’mod double-blind biex jirċievu abatacept f’dożi li joqorbu 10 mg/kg (ABA 10) jew 5 mg/kg (ABA 5). Wara sena ta’ kura, iż-żamma tal-perjodu bla mard ġiet evalwata bir-rikaduta tal-marda. Il-ħin għal u l-proporzjon ta’ pazjenti bir-rikaduta tal- marda osservata bejn iż-żewġ gruppi kienu simili.

Studju V: abatacept jew infliximab kontra plaċebo

Sar studju fuq bażi każwali, double blind biex jivvaluta s-sigurtà u l-effikaċja ta’ abatacept jew infliximab kontra l-plaċebo f’pazjenti li ma kellhomx rispons adegwat għal methotrexate (Studju V). Ir-riżultat primarju kien bidla medja fl-attività tal-marda f’pazjenti ttrattati b’abatacept meta mqabbel ma’ dawk ttrattati bi plaċebo wara 6 xhur b’valutazzjoni sussegwenti double blind tas-sigurtà u l- effikaċja ta’ abatacept u infliximab wara 12-il xahar. Titjib ikbar (p < 0.001) f’DAS28 ġie osservat b’abatacept u b’infliximab meta mqabbla ma’ plaċebo wara 6 xhur fil-porzjon ta’ l-istudju kkontrollat minn plaċebo; ir-riżultati bejn il-gruppi ta’ abatacept u infliximab kienu simili. Ir-risponsi ta’ ACR fi Studju V kienu konsistenti ma’ l-iskor ta’ DAS28. Ġie osservat aktar titjib wara 12-il xahar b’abatacept. Wara 6 xhur, l-inċidenza ta’ AE ta’ infezzjonijiet kienu 48.1% (75), 52.1% (86), u 51.8% (57) u l-inċidenza ta’ AE serja ta’ infezzjonijiet kienet 1.3% (2), 4.2% (7), u 2.7% (3) għal abatacept, infliximab u gruppi ta’ plaċebo rispettivament. Wara 12-il xahar, l-inċidenza ta’ AE ta’ infezzjonijiet kienet 59.6% (93), 68.5% (113), u l-inċidenza ta’ AE serja ta’ infezzjonijiet kienet 1.9% (3) u 8.5% (14) għall-gruppi ta’ abatacept u infliximab, rispettivament. Il-perjodu tal-istudju open label pprovda evalwazzjoni tal-mod ta’ ħidma ta’ abatacept li jsostni l-effikaċja għal individwi li ġew magħżula b’mod każwali biex jieħdu abatacept u r-rispons ta’ effikaċja ta’ dawk l-individwi li l-kura tagħhom inqalbet għal abatacept wara kura b’infliximab. It-tnaqqis mil-linja bażi fil-punteġġ medju ta’ DAS28 f’Jum 365 (-3.06) ġie sostnut sa Jum 729 (-3.34) f’dawk il-pazjenti li komplew jirċievu abatacept. F’dawk il-pazjenti li fil-bidu kienu jirċievu infliximab u mbagħad qalbu għal abatacept, it-tnaqqis fil- punteġġ medju ta’ DAS28 mil-linja bażi kien ta’ 3.29 f’Jum 729 u 2.48 f’Jum 365.

Studju SC-II: abatacept kontra adalimumab

Twettaq studju ta’ non-inferjorità, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, single(investigatur)- blinded, biex jevalwa s-sigurtà u l-effikaċja ta’ abatacept mogħti taħt il-ġilda (SC) kull ġimgħa mingħajr doża għolja tal-bidu ta’ abatacept mogħti ġol-vina (IV), mqabbel ma’ adalimumab mogħti taħt il-ġilda kull ġimagħtejn, it-tnejn b’MTX fl-isfond, f’pazjenti b’rispons inadegwat għal methotrexate (Studju SC-II). Il-punt aħħari primarju wera noninferjorità (marġni definit minn qabel ta’ 12%) ta’ rispons ACR 20 wara 12-il xahar ta’ kura, 64.8% (206/318) għall-grupp ta’ abatacept SC u 63.4% (208/328) għall-grupp ta’ adalimumab SC; id-differenza fil-kura kienet ta’ 1.8% [95% intervall ta’ fiduċja (CI): -5.6, 9,2 [sic: 9.2]], b’risponsi komparabbli matul il-perjodu kollu ta’ 24 xahar. Il- valuri rispettivi għal ACR 20 wara 24 xahar kienu 59.7% (190/318) għall-grupp ta’ abatacept SC u 60.1% (197/328) għall-grupp ta’ adalimumab SC. Il-valuri rispettivi għal ACR 50 u ACR 70 wara 12 u 24 xahar kienu konsistenti u simili għal abatacept u adalimumab. It-tibdil medju aġġustat (standard error; SE) mil-linja bażi f’DAS28-CRP kien -2.35 (SE 0.08) [95% CI: -2.51, -2.19] u -2.33 (SE 0.08) [95% CI: -2.50, -2.17] fil-grupp ta’ abatacept SC u fil-grupp ta’ adalimumab, rispettivament, wara

24 xahar, b’tibdil simili maż-żmien. Wara 24 xahar, 50.6% (127/251) [95% CI: 44.4, 56.8] ta’ pazjenti fil-grupp ta’ abatacept u 53.3% (130/244) [95% CI: 47.0, 59.5] ta’ pazjenti fil-grupp ta’ adalimumab

kisbu DAS28 < 2.6. Titjib mil-linja bażi kif imkejjel minn HAQ-DI wara 24 xahar u maż-żmien kien simili wkoll bejn abatacept SC u adalimumab SC.

Evalwazzjonijiet tas-sigurtà u l-ħsara strutturali saru wara sena u sentejn. Il-profil tas-sigurtà globali fir-rigward ta’ avvenimenti avversi kien simili bejn iż-żewġ gruppi fuq perjodu ta’ 24 xahar. Wara 24 xahar, reazzjonijiet avversi ġew irrappurtati f’41.5% (132/318) u 50% (164/328) tal-pazjenti kkurati b’abatacept u adalimumab. Reazzjonijiet avversi serji ġew irrappurtati fi 3.5% (11/318) u 6.1% (20/328) tal-grupp rispettiv. Wara 24 xahar, 20.8% (66/318) tal-pazjenti fuq abatacept u 25.3% (83/328) fil-grupp ta’ adalimumab kienu waqqfu l-kura.

F’SC-II, infezzjonijiet serji ġew irrappurtati fi 3.8% (12/318) tal-pazjenti kkurati b’abatacept SC kull ġimgħa, li l-ebda waħda minnhom ma wasslet għal twaqqif u f’5.8% (19/328) tal-pazjenti kkurati b’adalimumab SC kull ġimagħtejn, li wasslu għal 9 pazjenti li waqqfu l-kura f’perjodu ta’ 24 xahar. Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet lokali fis-sit tal-injezzjoni kienet ta’ 3.8% (12/318) u 9.1% (30/328) wara 12-il xahar (p = 0.006) u 4.1% (13/318) u 10.4% (34/328) wara 24 xahar għal abatacept SC u adalimumab SC, rispettivament. Fuq il-perjodu tal-istudju ta’ sentejn, 3.8% (12/318) u 1.5% (5/328) tal-pazjenti kkurati b’abatacept SC u adalimumab SC rispettivament, irrappurtataw disturbi awtoimmuni minn ħfief sa moderati fis-severità (eż., psorjażi, il-fenomenu ta’ Raynaud, eritema nodosum).

Studju SC-III: Induzzjoni ta’ remissjoni f’pazjenti RA li qatt ma ġew ikkurati b’methotrexate qabel

Studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali u double-blinded evalwa abatacept SC f’kombinament ma’ methotrexate (abatacept + MTX), monoterapija ta’ abatacept SC, jew monoterapija ta’ methotrexate (grupp MTX) fl-induzzjoni tar-remissjoni wara 12-il xahar ta’ kura, u ż- żamma ta’ remissjoni mingħajr mediċina wara rtirar sħiħ tal-mediċina f’pazjenti adulti li qatt ma ġew ikkurati b’MTX qabel, b’artrite rewmatojde attiva ħafna, bikrija b’fatturi ta’ tbassir dgħajfin. L-irtirar sħiħ tal-mediċina wassal għat-telf tar-remissjoni (ritorn għall-attività tal-marda) fit-tliet fergħat kollha tal-kura (abatacept ma’ methotrexate, abatacept jew methotrexate waħdu) f’maġġoranza tal-pazjenti (Tabella 4).

Tabella 4:Rati ta’ Remmissjoni fit-Tmiem tal-Kura bil-Mediċina u Fażijiet tal- Irtirar tal-Mediċina fi Studju SC-III

 

Abatacept SC + MTX

MTX

Abatacept SC

Numru ta’ Pazjenti

n = 119

n = 116

n = 116

Proporzjon ta’ Pazjenti li Ntgħażlu b’Mod Każwali bl-Induzzjoni ta’ Remissjoni wara 12-il Xahar ta’ Kura

Remissjoni ta’ DAS28a

 

60.9%

45.2%

42.5%

Proporzjon ta’ Probabbiltà (95%

2.01

(1.18, 3.43)

N/A

0.92 (0.55, 1.57)

CI) vs. MTX

 

 

 

 

Valur P

 

0.010

N/A

N/A

Remissjoni Klinika ta’ SDAIb

 

42.0%

25.0%

29.3%

Stima ta’ Differenza (95% CI) vs.

17.02

(4.30, 29.73)

N/A

4.31 (-7.98, 16.61)

MTX

 

 

 

 

Remissjoni Klinika Boolean

 

37.0%

22.4%

26.7%

Stima ta’ Differenza (95% CI) vs.

14.56

(2.19, 26.94)

N/A

4.31 (-7.62, 16.24)

MTX

 

 

 

 

Proporzjon ta’ Pazjenti li Ntgħażlu b’Mod Każwali f’Remissjoni wara 12-il Xahar u 18-il Xahar (6 Xhur ta’ rtirar Sħiħ tal-Mediċina)

Remissjoni ta’ DAS28 a

14.8%

7.8%

12.4%

Proporzjon ta’ Probabbiltà (95%

2.51 (1.02, 6.18)

N/A

2.04 (0.81, 5.14)

CI) vs. MTX

 

 

 

Valur P

0.045

N/A

N/A

aRemissjoni definita minn DAS28 (DAS28-CRP < 2.6)

bKriterju ta’ SDAI (SDAI 3.3)

F’SC-III il-profili tas-sigurtà tat-tliet gruppi ta’ kura (abatacept + MTX, monoterapij abatacept, grupp MTX) kienu simili b’mod ġenerali. Waqt il-perjodu tal-kura ta’ 12-il xahar, ir-reazzjonijiet avversi kienu rrapportati f’44.5% (53/119), 41.4% (48/116), u 44.0% (51/116) u reazzjonijiet avversi serji kienu rrapportati f’2.5% (3/119), 2.6% (3/116) u 0.9% (1/116) ta’ pazjenti kkurati fit-tliet gruppi ta’ kura, rispettivament. Infezzjonijiet serji kienu rrapportati fi 0.8% (1/119), 3.4% (4/116) u 0% (0/116) tal-pazjenti.

Rispons radjografiku

Ħsara strutturali fil-ġogi ġiet ivvalutata radjografikament fuq perijodu ta’ sentejn fi Studji II u VI. Ir- riżultati ġew imkejla bl-użu ta’ Genant-modified total Sharp score (TSS) u l-komponenti tiegħu, l- iskor ta’ erożjoni u l-iskor tat-tidjiq ta’ l-ispazju bejn il-ġogi (JSN).

Fi Studju II, il-medja ta’ TSS fil-linja bażi kienet ta’ 31.7 f’pazjenti ttrattati b’abatacept u

33.4 f’pazjenti ttrattati bi plaċebo. Abatacept/methotrexate naqqas ir-rata ta’ progressjoni tal-ħsara strutturali meta mqabbel ma’ plaċebo/methotrexate wara 12-il xahar ta’ trattament hekk kif muri fit- Tabella 5. Ir-rata ta’ progressjoni tal-ħsara strutturali fis-sena 2 kienet ferm inqas minn dik f’sena

1 għal pazjenti mogħtija abatacept fuq bażi każwali (p < 0.0001). Individwi li kienu ser jipparteċipaw fl-estensjoni ta’ perjodu fuq żmien twil wara sena ta’ trattament double-blind, ilkoll irċevew kura b’abaracept u l-progressjoni radjografika ġiet mistħarrġa sa sena 5. Id-dejta kienet analizzata f’analiżi kif osservat fejn intużat il-bidla medja fil-punteġġ totali mill-aħħar viżta annwali. Il-bidla medja kienet, 0.41 u 0.74 minn sena 1 sa sena 2 (n = 290, 130), 0.37 u 0.68 minn sena 2 sa sena 3 (n = 293, 130). 0.34 u 0.43 minn sena 3 sa sena 4 (n = 290, 128) u l-bidla kienet 0.26 u 0.29 (n-233, 114) minn sena 4 sa sena 5 għal pazjenti oriġinarjament magħżula b’mod każwali biex jirċievu abatacept flimkien ma’ MTX u plaċebo flimkien ma’ MTX rispettivament.

Tabella 5:Tibdil Radjografiku Medju fuq 12-il Xahar fi Studju II

 

Abatacept/MTX

Plaċebo/MTX

 

Parametru

n = 391

n = 195

Valur-Pa

Skor Sharp Totali

1.21

2.32

0.012

Skor ta’ l-Erożjoni

0.63

1.14

0.029

Skor ta’ JSN

0.58

1.18

0.009

a Ibbażat fuq analiżi mhux parametrika.

Fi Studju VI, il-bidla medja f’TSS wara 12-il xahar kienet inqas b’mod sinifikanti f’pazjenti kkurati b’abatacept flimkien ma’ methotrexate meta mqabbla ma’ dawk ikkurati b’methotrexate flimkien mal- plaċebo. Wara 12-il xahar 61% (148/242) tal-pazjenti kkurati b’abatacept flimkien ma’ methotrexate u 53% (128/242) tal-pazjenti kkurati b’methotrexate flimkien ma’ plaċebo ma kellhomx progressjoni (TSS ≤ 0). Il-progressjoni ta’ ħsara strutturali kienet inqas f’pazjenti li kienu qed jirċievu trattament kontinwu b’abatacept flimkien ma’ methotrexate (għal 24 xahar) meta mqabbla ma’ pazjenti li fil-bidu rċivew methotrexate flimkien ma’ plaċebo (għal 12-il xahar) u wara qalbu għal fuq abatacept flimkien ma’ methotrexate fit-12-il xahar ta’ wara. Fost il-pazjenti li daħlu fil-perjodu open label għal 12-il xahar, 59% (125/213) tal-pazjenti li rċivew it-trattament ta’ abatacept flimkien ma’ methotrexate u 48% (92/192) tal-pazjenti li inizjalment irċivew methotrexate u wara qalbu għal kombinazzjoni ma’ abatacept ma kellhomx progressjoni.

Fi Studju SC-III, il-ħsara strutturali fuq il-ġogi kienet ivvalutata bl-MRI. Il-grupp ta’ abatacept + MTX kellu inqas progress fil-ħsara strutturali meta mqabbel mal-grupp ta’ MTX kif rifless mid-differenza medja tal-kura tal-grupp ta’ abatacept + MTX kontra l-grupp ta’ MTX (Tabella 6).

Tabella 6:Valutazzjoni Strutturali u Infjammatorja tal-MRI fi Studju SC-III

Differenza Medja tal-Kura bejn Abatacept SC + MTX vs. MTX fi 12-il Xahar (95% CI)*

Punteġġ tal-Erożjoni tal-MRI

-1.22 (-2.20, -0.25)

Punteġġ tal-Ostejite tal-MRI/Edema tal-Għadam

-1.43 (-2.68, -0.18)

Punteġġ tas-Sinovite tal-MRI

-1.60, (-2.42, -0.78)

* n = 119 għal Abatacept SC + MTX; n = 116 għall-MTX

Rispons ta’ funzjoni fiżika

It-titjib fil-funzjoni fiżika ġie mkejjel bl-Indiċi tad-Disabilità tal-Kwestjonarju dwar il-Valutazzjoni tas-Saħħa (HAQ-DI) fi Studji II, III, IV, V, u VI u HAQ-DI modifikat fi Studju I. Ir-riżultati minn Studji II, III u IV jidhru f’Tabella 7.

Tabella 7:

Titjib fil-Funzjoni Fiżika fi Provi Kkontrollati bi Plaċebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Qatt ma Ħadu

Rispons Mhux Adegwat

Rispons Mhux Adegwat

 

Methotrexate

għal Methotrexate

għal Inibitur ta’ TNF

 

 

 

 

 

Studju VI

Studju II

Studju III

 

 

 

 

 

 

 

Indiċi ta’ Diżabilità

Abatacepta

Plaċebo

Abatacepta

Plaċebo

Abatacepta

Plaċebo

ta’ HAQc

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

Linja Bażi (Medja)

1.7

1.7

1.69

1.69

1.83

1.82

 

(n = 254)

(n = 251)

(n = 422)

(n = 212)

(n = 249)

(n = 130)

Titjib Medju mil-

 

 

 

 

 

 

Linja Bażi

 

 

 

 

 

 

Xahar 6

0.85

0.68

0.59***

0.40

0.45***

0.11

 

(n = 250)

(n = 249)

(n = 420)

(n = 211)

(n = 249)

(n = 130)

Xahar 12

0.96

0.76

0.66***

0.37

NAe

NAe

 

(n = 254)

(n = 251)

(n = 422)

(n = 212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’

 

 

 

 

 

 

pazjenti b’titjib

 

 

 

 

 

 

klinikament

 

 

 

 

 

 

sinifikattivd

 

 

 

 

 

 

Xahar 6

72%

63%

61%***

45%

47%***

23%

Xahar 12

72%

62%

64%***

39%

NAe

NAe

*** p < 0.001, abatacept vs. plaċebo.

p < 0.05, abatacept flimkien ma’ MTX vs MTX flimkien ma’ placebo

aDoża fissa ta’ bejn wieħed u ieħor 10 mg/kg (ara sezzjoni 4.2).

bUżu ta’ DMARDs fl-istess waqt inkluda wieħed jew aktar minn dawn li gejjin: methotrexate, chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, deheb, u anakinra.

cKwestjonarju dwar il-Valutazzjoni tas-Saħħa; 0 = l-aħjar, 3 = l-agħar; 20 mistoqsija; 8 kategoriji: tbiddil u kura personali, qawmien, ikel, mixi, iġjene, ilħuq, qbid u attivitajiet.

dTnaqqis f’HAQ-DI ta’ ≥ 0.3 unità mil-linja bażi.

eWara 6 xhur, pazjenti ngħataw l-opportunità li jidħlu fi studju open label.

Fi Studju II, fost pazjenti b’titjib klinikament sinifikattiv wara 12-il xahar, 88% żammew ir-rispons fit- 18-il xahar, u 85% żammew ir-rispons sa 24 xahar. Waqt il-perjodi open label ta’ Studji I, II, III, u IV it-titjib fil-funzjoni fiżika nżamm sa 7 snin, 5 snin, 5 snin u sentejn, rispettivament.

Fi Studju SC-III, il-proporzjon ta’ individwi b’rispons tal-HAQ bħala kejl ta’ titjib klinikament sinifikanti fil-funzjoni fiżika (it-tnaqqis mil-linja bażi fil-punteġġ ta’ HAQ-DI ta’ > 0.3) kien akbar għall-grupp ta’ abatacept + MTX vs il-grupp tal-MTX f’Xahar 12 (65.5% vs 44.0%, rispettivament; id-differenza fil-kura vs il-grupp tal-MTX ta’ 21.6% [95% CI: 8.3, 34.9]).

Riżultati relatati mas-saħħa u mal-kwalità tal-ħajja

Il-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa ġiet ivvalutata bil-kwestjonarju SF-36 fis-6 xahar fi Studji I, II u III u fit-12-il xahar fi Studji I u II. F’dawn l-istudji, it-titjib klinikament u statistikament sinifikattiv ġie osservat fil-grupp ta’ abatacept meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo fit-8 oqsma kollha tal-SF-36

(4 oqsma fiżiċi: funzjoni fiżika, rwol fiżiku, uġigħ fil-ġisem, saħħa b’mod ġenerali; u 4 oqsma mentali: vitalità, funzjoni soċjali, rwol emozzjonali, saħħa mentali), kif ukoll is-Sommarju tal-Komponent Fiżiku (Physical Component Summary – PCS) u s-Sommarju tal-Komponent Mentali (Mental Component Summary – MCS). Fi Studju VI, titjib kien osservat wara 12-il xahar fil-grupp ta’ abatacept flimkien ma’ methotrexate meta mqabbel mal-grupp ta’ methotrexate flimkien mal-plaċebo kemm fil-PCS u MCS, u baqa’ jiġi sostnut għal sentejn.

Studju VII: Is-sigurtà ta’ abatacept f’pazjenti bi jew mingħajr washout minn terapija li ngħatat qabel ta’ inibitur ta’ TNF

Studju open label dwar abatacept fi sfond mhux bijoloġiku ta’ DMARDs sar fuq pazjenti li għandhom artrite rewmatojde attiva li ma kellhomx rispons xieraq bit-terapija li ngħatat qabel (washout għal tal-

anqas xahrejn: n = 449) jew attwali (ebda perjodu ta’ washout, n = 597) għal terapija b’inibitur ta’ TNF (Studju VII). L-ewwel riżultati, inċidenzi ta’ każijiet avversi, każijiet avversi serji u waqfien minħabba kazijiet avversi matul 6 xhur ta’ kura, kienu simili bejn dawk li kienu utenti qabel u attwali ta’ inibituri ta’ TNF meta sar ir-reklutaġġ, bħalma kienet il-frekwenza ta’ infezzjonijiet serji.

Effikaċja klinika u sigurtà f’adulti b’artrite psorjatika

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ abatacept ġew ivvalutati f’żewġ provi kliniċi randomizzati, double blind, ikkontrollati bi plaċebo (Studji PsA-I u PsA-II) f’pazjenti adulti, ta’ età ta’ 18-il sena jew aktar. Il- pazjenti kellhom PsA attiva (≥ 3 ġogi minfuħin u ≥ 3 ġogi teneri) minkejja kura preċedenti b’terapija b’DMARD u kellhom leżjoni tal-ġilda psorjatika waħda li kkwalifikat ta’ dijametru ta’ tal-inqas 2 cm.

Fi studju PsA-I, 170 pazjent irċivew plaċebo jew abatacept ġol-vini (IV) f’Jum 1, 15, 29, imbagħad kull 28 jum wara dak il-perjodu b’mod double-blind għal 24 ġimgħa, segwit minn abatacept open- label 10 mg/kg IV kull 28 jum. Il-pazjenti ġew randomizzati biex jirċievu plaċebo jew abatacept

3 mg/kg, 10 mg/kg, jew żewġ dożi ta’ 30 mg/kg segwit minn 10 mg/kg, mingħajr ma nqabżu għal 24 ġimgħa, segwit minn abatacept open-label 10 mg/kg fix-xahar IV kull xahar. Il-pazjenti tħallew jirċievu dożi stabbli ta’ methotrexate konkomitanti, kortikosterojdi ta’ dożi baxxi (ekwivalenti għal ≤ 10 mg ta’ prednisone) u/jew NSAIDs matul il-prova.

Fi studju PsA-II, 424 pazjent ġew randomizzati 1:1 biex jirċievu b’mod double-blind dożi fil-ġimgħa ta’ plaċebo taħt il-ġilda (SC) jew abatacept 125 mg mingħajr doża għolja tal-bidu għal 24 ġimgħa, segwiti minn abatacept open-label 125 mg SC fil-ġimgħa. Il-pazjenti tħallew jirċievu dożi stabbli ta’ methotrexate, sulfasalazine, leflunomide, hydroxychloroquine konkomitanti, kortikosterojdi ta’ dożi baxxi (ekwivalenti għal ≤ 10 mg ta’ prednisone) u/jew NSAIDs matul il-prova. Il-pazjenti li ma kinux kisbu tal-inqas titjib ta’ 20% mil-linja bażi fl-għadd tal-ġogi minfuħin jew teneri tagħhom sa

Ġimgħa 16 qabżu għal abatacept open-label 125 mg SC fil-ġimgħa.

Il-punt aħħari primarju għal kemm PsA-I u PsA-II kien il-proporzjon ta’ pazjenti li ġabu rispons ta’ ACR 20 f’Ġimgħa 24 (Jum 169).

Rispons Kliniku Sinjali u sintomi

Il-perċentwali ta’ pazjenti li ġabu ACR ta’ 20, 50 jew 70 rispons bid-doża rakkomandata ta’ abatacept fi Studji PsA-I (10 mg/kg IV) u PsA-II (125 mg SC) huma ppreżentati fit-Tabella 8 ta’ hawn taħt.

Tabella 8:Proporzjon ta’ Pazjenti b’Risponsi ta’ ACR f’Ġimgħa 24 fi Studji PsA-I u PsA-II

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatacept

Plaċebo

Stima ta’

Abatacept

Plaċebo

Stima ta’

 

10 mg/kg

N = 42

differenza

125 mg SC

N = 211

differenza (95%

 

IV

 

(95% CI)

N = 213

 

CI)

 

N = 40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

47.5%*

19.0%

28.7 (9.4, 48.0)

39.4%*

22.3%

17.2 (8.7, 25.6)

ACR 50

25.0%

2.4%

22.7 (8.6, 36.9)

19.2%

12.3%

6.9 (0.1, 13.7)

ACR 70

12.5%

0%

12.5 (2.3, 22.7)

10.3%

6.6%

3.7 (-1.5, 8.9)

* p < 0.05 vs plaċebo, il-valuri p mhumiex ivvalutati għal ACR 50 u ACR 70.

a37% tal-pazjenti ġew ikkurati qabel b’inibitur ta’ TNF.

b61% tal-pazjenti ġew ikkurati qabel b’inibitur ta’ TNF.

cIl-pazjenti li kellhom titjib ta’ inqas minn 20% fl-għadd ta’ ġogi teneri jew minfħun f’Ġimgħa 16 issodisfaw il-kriterji li jaqbżu u ġew ikkunsidrati bħala li ma kinux irrispondew.

Proporzjon ferm ogħla ta’ pazjenti ġabu rispons ta’ ACR 20 wara l-kura b’ abatacept 10 mg/kg IV f’PsA-I jew 125 mg SC f’PsA-II meta mqabbel ma’ plaċebo f’Ġimgħa 24 fil-popolazzjonijiet ta’ studju globali. Ġew osservati risponsi ta’ ACR 20 ogħla b’abatacept vs plaċebo irrispettivament mill-

kura b’inibitur ta’ TNF ta’ qabel fiż-żewġ studji. Fl-istudju iżgħar PsA-I, ir-risponsi ta’ ACR 20 b’abatacept 10 mg/kg IV vs plaċebo f’pazjenti li ma kellhomx esperjenza ta’ inibitur ta’ TNF kienu ta’ 55.6% vs 20.0%, rispettivament, u f’pazjenti li kellhom esperjenza ta’ inibitur ta’ TNF kienu ta’ 30.8% vs 16.7%, rispettivament. Fl-istudju PsA-II, ir-risponsi ta’ ACR 20 b’abatacept 125 mg SC vs plaċebo f’pazjenti li ma kellhomx esperjenza ta’ inibitur ta’ TNF kienu ta’ 44.0% vs 22.2%, rispettivament (21.9 [8.3, 35.6], stima ta’ differenza [95% CI]), u f’pazjenti li kellhom esperjenza ta’ inibitur ta’ TNF kienu ta’ 36.4% vs 22.3%, rispettivament (14.0 [3.3, 24.8], stima ta’ differenza [95% CI]).

Fi studju PsA-II, dehru risponsi ta’ ACR 20 ogħla b’abatacept 125 mg SC vs. plaċebo irrispettivament minn kura b’DMARD mhux bijoloġika konkomitanti. Ir-risponsi ta’ ACR 20 b’abatacept 125 mg SC vs. plaċebo f’pazjenti li ma użawx DMARDs mhux bijoloġiċi kienu ta’ 27.3% vs 12.1%, rispettivament, (15.15 [1.83, 28.47], stima ta’ differenza [95% CI]), u f’pazjenti li kienu użaw DMARDs mhux bijoloġiċi kienu ta’ 44.9% vs 26.9%, rispettivament, (18.00 [7.20, 28.81], stima ta’ differenza [95% CI]). Ir-risponsi kliniċi nżammu jew baqgħu jitjiebu sa sena fl-istudji PsA-I u PsA-II.

Rispons strutturali

Fi studju PsA-II, il-proporzjon ta’ pazjenti li ma jipprogressawx radjografiċi (bidla ta’ ≤ 0 mil-linja bażi) f’SHS totali modifikati mill-PsA fuq ir-raġġi X f’Ġimgħa 24 kien akbar b’abatacept 125 mg SC (42.7%) milli bi plaċebo (32.7%) (10.0 [1.0, 19.1], stima ta’ differenza [95% CI]).

Rispons ta’ Funzjoni Fiżika

Fi studju PsA-I, il-proporzjon ta’ pazjenti bi tnaqqis ta’ ≥ 0.30 mil-linja bażi fil-punteġġ ta’ HAQ-DI kien ta’ 45.0% b’abatacept IV vs 19.0% bi plaċebo (26.1 [6.8, 45.5], stima ta’ differenza [95% CI]) f’Ġimgħa 24. Fi studju PsA-II, il-proporzjon ta’ pazjenti bi tnaqqis ta’ tal-inqas ≥ 0.35 mil-linja bażi f’HAQ-DI kien ta’ 31.0% b’abatacept vs 23.7% bi plaċebo (7.2 [-1.1, 15.6], stima ta’ differenza [95% CI]. It-titjib fil-punteġġi ta’ HAQ-D1 inżamm jew tjieb sa sena b’kura b’abatecept li baqgħet għaddejja kemm fl-istudju PsA-I kif ukoll fl-istudju PsA-II.

Ma deher l-ebda tibdil sinifikanti fil-punteġġi ta’ PASI b’kura b’abatacept matul il-perjodu double- blind ta’ 24 ġimgħa. Il-pazjenti li daħlu fiż-żewġ studji PsA kellhom psorjasi ħafifa sa moderata b’punteġġi ta’ PASI medjani ta’ 8.6 f’PsA-I u 4.5 f’PsA-II. Fl-istudju PsA-I, il-proporzjon ta’ pazjenti li ġabu rispons ta’ PASI 50 kien ta’ 28.6% b’abatacept vs. 14.3% bi placebo (14.3 [-15.3, 43.9], stima ta’ differenza [95% CI]), u l-proporzjon ta’ pazjenti li ġabu rispons ta’ PASI 75 kien ta’ 14.3% b’abatacept vs. 4.8% bi placebo (9.5 [-13.0, 32.0], stima ta’ differenza [95% CI]). Fl-istudju PsA-II, il- proporzjon ta’ pazjenti li ġabu rispons ta’ PASI 50 kien ta’ 26.7% b’abatacept vs. 19.6% bi placebo (7.3 [-2.2, 16.7], stima ta’ differenza [95% CI]), u l-proporzjon ta’ pazjenti li ġabu rispons ta’ PASI 75 kien ta’ 16.4% b’abatacept vs. 10.1% bi placebo (6.4 [-1.3, 14.1], stima ta’ differenza [95% CI]).

Popolazzjoni pedjatrika b’artrite idjopatika ġovanili poliartikulari

Tfal u adolexxenti b’JIA attiva minn moderata sa severa, b’etajiet ta’ bejn 6 snin sa 17-il sena li jkollhom rispons inadegwat jew intolleranza għal mill-inqas DMARD waħda, li setgħet tinkludi sustanzi bijoloġiċi, kienu mgħażula għall-istudju. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ abatacept kienu evalwati fi studju li kien maqsum fi tliet partijiet. Perjodu A kien perjodu inizjali tal-bidu ta’ 4 xhur, open label li kien maħsub biex jinduċi rispons għal ACR Pedi 30. Pazjenti li kisbu mill-inqas rispons ACR Pedi 30 fit-tmiem ta’ Perjodu A, intgħażlu b’mod każwali fil-fażi double-blind, meta kien hemm effetti meta persuna tieqaf tieħu l-mediċina (Perjodu B), u rċivew jew abatacept jew plaċebo għal 6 xhur jew sakemm kien hemm aggravament tal-marda JIA, kif definit fl-istudju. Ħlief jekk kienu waqfu minħabba raġunijiet ta’ sigurtà, il-pazjenti kollha li temmew, jew li kellhom aggravament matul Perjodu B, jew li ma kinux irrispondew f’Perjodu A, ġew offruti li jipparteċipaw f’Perjodu Ċ, l- estensjoni open label li analizza s-sigurtà u l-effikaċja fuq perijodu ta’ tul ta’ żmien.

F’Perjodu A, il-pazjenti kollha rċivew 10 mg/kg ta’ abatacept f’jiem 1, 15, 29, 57 u 85 u kienu evalwati f’jum 113. Matul perjodu A, 74% kienu qed jieħdu methotrexate (medja tad-doża meta daħlu fl-istudju, 13.2 mg/m2/ġimgħa), u għaldaqstant, 26% tal-pazjenti rċivew abatacept waħdu f’Perjodu A. Mill-190 tal-pazjenti li daħlu fl-istudju, 57 (30%) kienu kkurati b’terapija inibitur ta’ TNF fil-passat.

Dawk li rrispondew għal ACR Pedi 30 fit-tmiem ta’ Perjodu A ntgħażlu b’mod każwali f’Perjodu B, il-fażi double-blind u bl-effetti meta persuna tieqaf tieħu l-mediċina, biex jirċievu jew abatacept jew plaċebo għal 6 xhur jew sakemm JIA jmur għall-agħar.

Aggravament kien definit bħala:

aggravament ta’ ≥ 30% f’mill-inqas 3 mis-6 varjabbli tas-sett prinċipali ta’ JIA poliartikulari

titjib ta’ ≥ 30% f’mhux iktar minn 1 mis-6 varjabbli tas-sett prinċipali ta’ JIA poliartikulari

aggravament ta’ ≥ 2 ċm (possibbli sa 10 ċm) irid ikun preżenti jekk l-Evalwazzjoni Globali tat- Tabib jew tal-Ġenitur tkun intużat biex tiddefinixxi aggravament

aggravament f’≥ 2 ġogi jrid ikun preżenti jekk in-numru ta’ ġogi attivi jew ġogi b’medda limitata ta’ moviment ikun intuża biex jiddefinixxi aggravament

Il-pazjenti li pparteċipaw fil-prova kellhom medja ta’ 12.4 snin b’medja tat-tul ta’ żmien tal-marda ta’ 4.4 snin. Huma kellhom marda attiva, bil-medja fil-linja bażi tal-għadd ta’ ġogi attivi ta’ 16 u medja tan-numru ta’ ġogi b’telf ta’ moviment ta’ 16; u livelli għolja ta’ proteina reattiva-Ċ (CRP) (medja, 3.2 mg/dl) u ESRs (medja, 32 mm/siegħa). Is-sottotipi JIA tagħhom fil-bidu tal-marda kienu: Oligoartikulari (16%), Poliartikulari (64%; 20% tat-totali kienu pożittivi għall-fattur rewmatojde), u Sistemiċi (20%).

Mill-190 pazjent rreġistrati, 170 temmew Perjodu A, 65% (123/190) kisbu rispons għal ACR Pedi 30, u 122 ntgħażlu b’mod każwali għal Perjodu B. Ir-risponsi kienu simili fis-sottotipi kollha ta’ JIA studjati, u għal pazjenti bi jew mingħajr l-uża ta’ methotrexate. Mill-133 (70%) tal-pazjenti mingħajr l- ebda terapija b’inibitur ta’ TNF fil-passat, 101 (76%) kisbu mill-inqas rispons għal ACR Pedi 30; mis- 57 pazjent li fil-passat irċivew terapija b’inibitur ta’ TNF, 22 (39%) kisbu mill-inqas rispons għal ACR Pedi 30.

Matul Perjodu B, iż-żmien għall-aggravament tal-marda għall-pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għal plaċebo, kien iqsar b’mod sinifikanti minn dawk li ntgħażlu b’mod każwali għal abatacept (riżultat aħħari primarju, p = 0.0002; log-rank test). B’mod sinifikanti, iktar reċipjenti tal-plaċebo kellhom aggravament matul Perjodu B (33/62; 53%) minn dawk li baqgħu jieħdu abatacept (12/60; 20%; chi- square p<0.001). Ir-riskju ta’ aggravament tal-marda għal pazjenti li komplew it-terapija b’abatacept kien inqas minn terz ta’ dak tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo (stima tal-proporzjon ta’ periklu = 0.31; 95% CI 0.16, 0.59).

Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti f’Perjodu B li ntgħażlu b’mod każwali, daħlu f’Perjodu Ċ (58/60 tar- reċipjenti ta’ abatacept f’Perjodu B; 59/62 tar-reċipjenti tal-plaċebo f’Perjodu B), kif għamlu 36 mis- 47 pazjent li ma rrispondewx f’Perjodu A (n = 153 pazjenti totali).

Ir-rati ta’ rispons fit-tmiem ta’ Perjodu A, fit-tmiem ta’ Perjodu B u wara 5 snin ta’ espożizzjoni f’Perjodu Ċ, qed jintwerew fil-qosor f’Tabella 9:

Tabella 9: Proporzjon (%) ta’ pazjenti b’JIA Poliartikulari b’Risponsi ACR jew Marda Inattiva

 

Tmiem ta’

Tmiem ta’ Perjodu

 

Perjodu Ċb

 

 

Perjodu A

Ba

 

 

(Jum 1765)

 

 

(Jum 113)

(Jum 169)

 

 

 

 

Abatacept

Abatacept

Plaċebo

Grupp ta’

Grupp tal-

Dawk li ma

 

 

 

 

abatacept

plaċebo

rrispondewx

 

 

 

 

f’Perjodu B

f’Perjodu B

f’Perjodu A

 

n = 190

n = 58

n = 59

n = 33

n = 30

n = 13

ACR30

ACR50

ACR70

ACR90

Marda

Mhux

inattiva

evalwata

 

 

 

 

 

aJum 169 L-aħħar Osservazzjoni Miġjuba (LOCF) għal pazjenti kkurati f’Perjodu Ċ

bKif osservat

Parteċipanti f’Perjodu Ċ f’jum 1765 kienu jinkludu 33 mit-58 reċipjenti ta’ abatacept ta’ Perjodu B, 30 mid-59 reċipjenti tal-plaċebo ta’ Perjodu B, u 13 mis-36 ta’ dawk li ma rrispondewx f’Perjodu A. Il-medjan tat-tul ta’ żmien tal-kura b’abatacept f’Perjodu Ċ kien ta’ 1815 jum (medda 57–2,415 jum; kważi 61 xahar). Mitt individwu u tnejn (67%) tal-persuni kienu rċivew mill-inqas 1,080 jum

(~ 36 xahar) ta’ terapija b’abatacept f’Perjodu Ċ. Il-pazjenti kollha kellhom mill-inqas 4 xhur ta’ kura open label b’abatacept fil-passat f’Perjodu A.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini neħħiet l-obbligu li jiġu sottomessi r-riżultati tal-istudji b’ORENCIA fis-subsettijiet kollha tal-popolazzjoni pedjatrika mit-twelid sa inqas minn 18-il sena fl- etajiet ta’ bejn it-twelid sa dawk li għadhom m’għalqux it-18-il sena b’artrite rewmatojde (ara t- taqsima 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Adulti b’artrite rewmatojde

Wara infużjonijiet ġol-vini ripetuti (jiem 1, 15, 30 u kull 4 ġimgħat minn hemm ‘il quddiem), il- farmakokinetiċi ta’ abatacept f’pazjenti b’artrite tar-rewmatiżmu wrew żidiet proporzjonati għad-doża

ta’ Cmas u AUC fuq il-medda ta’ dożi ta’ bejn 2 mg/kg u 10 mg/kg. B’10 mg/kg, il-medja tal-half-life terminali kienet 13.1-il jum, fuq medda ta’ 8 sa 25 jum. Il-volum medju tad-distribuzzjoni (Vss) kien

0.07 L/kg u varja bejn 0.02 u 0.13 L/kg. L-eliminazzjoni sistemika kienet bejn wieħed u ieħor 0.22 mL/h/kg. Il-medja ta’ l-inqas konċentrazzjonijiet fi stat stabbli kienet bejn wieħed u ieħor 25 µg/mL, u l-medja tal-konċentrazzjonijiet Cmas kienet bejn wieħed u ieħor 290 µg/mL. L-ebda akkumulazzjoni sistemika ta’ abatacept ma seħħet wara trattament ripetut li tkompla b’10 mg/kg f’intervalli ta’ kull xahar f’pazjenti bl-artrite tar-rewmatiżmu.

Analiżi farmakokinetika tal-popolazjoni żvelat li kien hemm tendenza lejn eliminazzjoni ogħla ta’ abatacept ma’ żieda fil-piż tal-ġisem. L-età u s-sess (meta ġew ikkoreġuti għall-piż tal-ġisem) ma kellhom l-ebda effett fuq l-eliminazzjoni. Instab li methotrexate, NSAIDs, kortikosterojdi u inibituri ta’ TNF ma jinflwenzawx l-eliminazzjoni ta’ abatacept. Ma sar ebda studju biex jeżamina l-effetti jew ta’ indeboliment tal-fwied jew tal-kliewi fuq il-farmakokinetiċi ta’ abatacept.

Adulti b’artrite psorjatika

F’PsA-I, il-pazjenti ġew randomizzati biex jirċievu plaċebo jew abatacept IV 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg), jew żewġ dożi ta’ 30 mg/kg segwiti minn 10 mg/kg (30/10 mg/kg), f’Jum 1, 15, 29, imbagħad kull 28 jum wara dan il-perjodu. F’dan l-istudju, il-konċentrazzjonijiet fi stat fiss ta’ abatacept kienu relatati mad-doża. Is-Cmin medji ġeometriċi (CV%) f’Jum 169 kienu ta’ 7.8 mcg/mL (56.3%) għar-reġimen ta’ 3/3 mg/kg, 24.3 mcg/mL (40.8%) għar-reġimen ta’ 10/10 mg/kg, u

26.6 mcg/mL (39.0%) għar-reġimen ta’ 30/10 mg/kg.

Fl-istudju PsA-II wara għoti SC fil-ġimgħa ta’ abatacept b’125 mg, intlaħaq l-istat fiss ta’ abatacept f’Jum 57 bis-Cmin medji ġeometriċi (CV%) li jvarjaw minn 22.3 (54.2%) sa 25.6 (47.7%) mcg/mL f’Jiem 57 sa 169, rispettivament.

Konsistenti mar-riżultati osservati aktar kmieni f’pazjenti b’RA, l-analiżijiet farmakokinetiċi tal- popolazzjoni għal abatacept f’pazjenti b’PsA wrew li kien hemm tendenza lejn tneħħija ogħla (L/h) ta’ abatacept iktar kemm żdied il-piż tal-ġisem.

Popolazzjoni pedjatrika

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta dwar il-konċentrazzjoni fis-serum ta’ abatacept minn pazjenti b’JIA li kellhom bejn 6 snin sa 17-il sena wara l-għoti ta’ abatacept 10 mg/kg, żvelat li t-tneħħija stmata ta’ abatacept, meta normalizzata għal-linja bażi tal-piż tal-ġisem, kienet ogħla f’pazjenti b’JIA (0.4 mL/siegħa/kg għal tifel jew tifla li jiżnu 40 kg) meta mqabbel ma’ pazjenti adulti b’artrite rewmatojde. Stimi tipiċi għal volum tad-distribuzzjoni u l-half-life tal-eliminazzjoni kienu ta’ 0.12 L/kg u 11.4 jum, rispettivament, għal tifel jew tifla li jiżnu 40 kg. B’riżultat ta’ tneħħija normalizzata għal-linja bażi tal-piż tal-ġisem u volum tad-distribuzzjoni ogħla f’pazjenti b’JIA, l- espożizzjonijiet sistemiċi mbassra u osservati ta’ abatacept kienu iktar baxxi minn dawk osservati fl- adulti, b’tali mod li medja osservata (medda) tal-konċentrazzjonijiet massimi u minimi kienu ta’ 204

(66 sa 595) μg/mL u 10.6 (0.15 sa 44.2) μg/mL, rispettivament, f’pazjenti li jiżnu inqas minn 40 kg, u 229 (58 sa 700) μg/mL u 13.1 (0.34 sa 44.6) μg/mL, rispettivament, f’pazjenti li jiżnu 40 kg jew aktar.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-ebda mutaġeniċità jew klastoġeniċità ma ġew osservati b’abatacept f’batterija ta’ studji in vitro. Fi studju dwar il-karċinogeniċita fil-ġrieden, kien hemm żidiet fl-inċidenza fil-limfomi malinni u f’tumuri fil-glandoli mammarji (fin-nisa). Iż-żieda fl-inċidenza ta’ limfomi u tumuri mammarji osservati fil-ġrieden ttrattati b’abatacept setgħet kienet assoċjata ma’ tnaqqis fil-kontroll tal-vajrus tal- lewkimja tal-ġrieden u l-vajrus tat-tumuri tal-glandoli mammarji tal-ġrieden, rispettivament, fil- preżenza ta’ immunomodulazzjoni fuq żmien twil. Fi studju ta’ sena fuq it-tossiċità fix-xadini tat-tip cynomolgus, abatacept ma ġiex assoċjat ma’ xi tossiċità sinifikanti. Effetti farmakoloġiċi riversibbli kienu jikkonsistu fi tnaqqis temporanju minimu fl-IgG tas-serum, u tbattil minimu għal sever taċ-ċentri tal-ġerminazzjoni tal-limfomi fil-milsa u/jew fil-glandoli limfatiċi. L-ebda evidenza ta’ limfomi jew bdil morfoloġiku ta’ qabel formazzjoni ta’ tumur ma ġiet osservata, minkejja l-preżenza ta’ vajrus, lymphocryptovirus, li hu magħruf li jikkawża feriti f’xadini immunosuppressati fil-limitu ta’ żmien stipulat ta’ dan l-istudju. Ir-relevanza ta’ dawn is-sejbiet għall-użu kliniku ta’ abatacept għandha mhux magħrufa.

Fil-firien, abatacept ma kellux effetti mhux mixtieqa fuq il-fertilità ta’ l-irġiel jew tan-nisa. Saru studji fuq l-iżvilupp embrijo-fetali b’abatacept fil-ġrieden, firien u fniek b’dożi sa 20-30 darba d-doża umana ta’ 10 mg/kg u ma ġie osservat l-ebda effett mhux mixtieq fil-frieħ. Fil-firien u l-fniek, l-espożizzjoni għal abatacept kienet sa 29 darba iktar l-espożizzjoni mid-doża umana ta’ 10 mg/kg ibbażata fuq AUC. Ġie muri li abatacept jaqsam il-plaċenta fil-fniek u l-firien. Fi studju dwar l-iżvilupp ta’ qabel u wara t- twelid b’abatacept fil-firien, ma dehru l-ebda effetti mhux mixtieqa fi frieħ tal-firien nisa li ngħataw abatacept f’doża sa 45 mg/kg, li tirrappreżenta 3-darbiet l-espożizzjoni umana ta’ 10 mg/kg ibbażata fuq AUC. F’doża ta’ 200 mg/kg, li tirrappreżenta 11-il darba l-espożizzjoni umana b’doża umana ta’ 10 mg/kg ibbażata fuq AUC, ġie osservat tibdil limitat fil-funzjoni ta’ l-immunità (żieda ta’ 9 darbiet iktar fil-medja tar-rispons ta’ antikorpi dipendenti fuq iċ-ċelluli-T fi frieħ nisa u infjammazzjoni tat- tirojde ta’ ferħ mara (wieħed) minn 10 ifrieħ irġiel u 10 nisa evalwati b’din id-doża).

Studji mhux kliniċi li huma rilevanti għall-użu fil-popolazzjoni pedjatrika

Studji fuq firien esposti għal abatacept urew anormalitajiet fis-sistema immuni li jinkludu inċidenza baxxa ta’ infezzjonijiet li jwasslu għall-mewt (firien ġovanili). Flimkien ma’ dan, infjammazzjoni tat- tirojde u tal-frixa kienet osservata b’mod frekwenti kemm f’firien ġovanili u adulti li kienu esposti għal abatacept. Firien ġovanili dehru li huma aktar sensittivi għal infjammazzjoni limfoċitika ta’ tirojdi. Studji fuq ġrieden u xadini adulti ma wrewx sejbiet simili. X’aktarx li ż-żieda fis-suxxettibbilità għal infezzjonijiet opportunistiċi osservati f’firien ġovanili hi assoċjata mal-espożizzjoni għal abatacept qabel l-iżvilupp ta’ risponsi tal-memorja. Ir-rilevanza ta’ dawn ir-riżultati għall-persuni li jkollhom aktar minn 6 snin mhijiex magħrufa.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Maltose

Sodium dihydrogen phosphate monohydrate

Sodium chloride

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn. ORENCIA ma għandux jiġi infuż fl-istess waqt fl-istess linja fil-vina ma’ prodotti mediċinali oħra.

ORENCIA ma GĦANDUX jintuża b’siringi bis-silikon (ara sezzjoni 6.6).

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett mhux miftuħ: 3 snin

Wara rikostituzzjoni: intweriet stabbilità kimika u fiżika waqt l-użu għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C - 8°C. Minn perspettiva mikrobijoloġika, is-soluzzjoni rikostitwita trid tiġi dilwita minnufih.

Wara dilwizzjoni: meta s-soluzzjoni rikostitwita tiġi dilwita minnufih, l-istabbilità kimika u fiżika waqt l-użu tas-soluzzjoni dilwita għal infużjoni intweriet għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C - 8°C. Minn perspettiva mikrobijoloġika, il-prodott għandu jintuża minnufih.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8°C).

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħżin wara rikostituzzjoni u dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara t- taqsima 6.3.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Trab f’kunjett (15 mL ħġieġ ta’ Tip 1) b’tapp (gomma halobutyl) u siġill li jinfetaħ b’daqqa ta’ saba’ (aluminju) b’siringa bla silikon (polyethylene).

Pakketti ta’ 1 kunjett u 1 siringa mingħajr silikon, u pakketti multipli li fihom 2, jew 3 kunjetti u 2, jew 3 siringi mingħajr silikon (2 jew 3 pakketti ta’ 1).

Mhux id-daqsijiet kollha tal-pakkett jistgħu jitpoġġew fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal ġestjoni ieħor

Ir-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni għandhom isiru skond regoli ta’ prattika tajba, b’mod partikolari fir- rigward ta’ asepsi.

Rikostituzzjoni

1.Stabbilixxi d-doża u n-numru ta’ kunjetti ta’ ORENCIA li hemm bżonn (ara sezzjoni 4.2).

2.Taħt kundizzjonijiet asettiċi, irrikostitwixxi kull kunjett b’10 mL ilma għall-injezzjonijiet, billi tuża siringi bla silikon li jintremew wara l-użu pprovduti ma’ kull kunjett (ara sezzjoni 6.2) u labra b’toqba 18-21.

-Neħħi t-tapp li jinfetaħ b’daqqa ta’ saba’ mill-kunjett u imsaħ il-parti ta’ fuq bi swab bl-alkoħol.

-Daħħal il-labra tas-siringa fil-kunjett minn nofs it-tapp tal-gomma u dderieġi l-ilma għall- injezzjonijiet lejn il-ħġieġ minn ġewwa tal-kunjett.

-Tużax il-kunjett jekk ma jkunx hemm vakwu preżenti.

-Neħħi s-siringa u l-labra wara li 10 mL ta’ ilma għall-injezzjonijiet ikun ġie injettat fil-kunjett.

-Biex tnaqqas il-formazzjoni tar-ragħwa fis-soluzzjonijiet ta’ ORENCIA, il-kunjett għandu jiddawwar b’tidwir ħafif sakemm il-kontenut idub għal kollox. Tħawwadx. Evita li tħawwad għal ħin twil jew bis-saħħa.

-Malli t-trab idub għal kollox, għandha tgħaddi l-arja mill-kunjett permezz ta’ labra sabiex titneħħa ragħwa li tista’ tkun preżenti.

-Wara rikostituzzjoni, is-soluzzjoni għandha tkun ċara u bla kulur għal safranija ċara. Tużahx jekk ikun hemm preżenti frak opaki, telf fil-kulur, jew xi partikuli barranin oħra.

Dilwizzjoni

3. Minnufih wara rikostituzzjoni, il-konċentrat għandu jiġi dilwit aktar għal 100 mL b’sodium chloride 9 mg/mL (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni.

- Minn borża għall-infużjoni jew flixkun ta’ 100 mL, iġbed volum ta’ 9 mg/mL (0.9%) ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ sodium chloride ugwali għall-volum tal-kunjetti rikostitwiti.

-Żid bil-mod is-soluzzjoni ta’ ORENCIA rikostitwita minn kull kunjett għal ġol-borża ta’ infużjoni jew flixkun permezz ta’ l-istess siringa li tintrema wara l-użu bla silikon ipprovduta ma’ kull kunjett.

-Ħallat bil-mod. Il-konċentrazzjoni finali ta’ abatacept fil-borża jew fil-flixkun ser tkun tiddependi fuq l-ammont tas-sustanza attiva li tkun żdiedet, iżda mhux ser tkun iktar minn 10 mg/mL.

-Kull porzjon mhux użat fil-kunjett għandu jintrema immedjatament skond ir-rekwiżiti lokali.

4. Meta r-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni jsiru taħt kundizzjonijiet asettiċi, ORENCIA soluzzjoni għall- infużjoni tista’ tintuża minnufih jew fi żmien 24 siegħa jekk maħżuna fi friġġ f’temperatura ta’ bejn 2°C u 8°C. Qabel l-għoti, is-soluzzjoni ta’ ORENCIA għandha tiġi spezzjonata viżwalment għal xi frak jew telf tal-kulur. Armi s-soluzzjoni jekk jiġu osservati xi frak jew telf tal-kulur. Is-soluzzjoni kollha ta’ ORENCIA dilwita b’mod sħiħ għandha tingħata fuq perjodu ta’ 30 minuta u trid tingħata b’sett ta’ infużjoni u filtru sterili, mhux piroġeniku, u li l-proteini ma tantx jeħlu miegħu (daqs tal-pori ta’ 0.2 sa 1.2 μm).

- Ma għandek taħżen ebda prozjon mhux użat tas-soluzzjoni għall-infużjoni għal użu darb’oħra.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ir-Renju Unit

8.NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/389/001-003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 ta’ Mejju 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 21 ta’ Mejju 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit web tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ORENCIA 125 mg soluzzjoni għall-injezzjoni f’siringa mimlija għal-lest.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull siringa mimlija għal-lest fiha 125 mg ta’ abatacept f’1 mL.

Abatacept huwa proteina tal-fużjoni magħmula permezz ta’ teknoloġija tad-DNA rikombinanti f’ċelluli ta’ l-ovarju tal-ħamster Ċiniż.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni) f’siringa mimlija għal-lest.

Is-soluzzjoni hija ċara, mingħajr kulur għal isfar mitfi b’pH ta’ 6.8 sa 7.4.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Artrite rewmatojde

ORENCIA, meta kkombinat ma’ methotrexate, huwa indikat:

għat-trattament ta’ l-artrite tar-rewmatiżmu (RA) attiva li tkun minn moderata għal serja, f’pazjenti adulti li ma rrispondewx b’mod xieraq għal terapija li ngħatat qabel b’mediċina jew mediċini oħra ta’ kontra r-rewmatiżmu li jimmodifikaw l-marda (disease-modifying anti- rheumatic drugs, DMARDs) li jinkludu methotrexate (MTX) jew impeditur ta’ fattur ta’ nekrożi tat-tumuri (TNF)-alfa.

il-kura ta’ mard attiv ħafna u progressiv f’pazjenti adulti bl-artrite tar-rewmatiżmu li ma ġewx ikkurati qabel b’methotrexate.

Intwera tnaqqis fil-progressjoni tal-ħsara fil-ġogi kif ukoll titjib fil-funzjoni fiżika waqt kura ta’ kombinazzjoni b’abatacept u methotrexate.

Artrite Psorjatika

ORENCIA, waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ methotrexate (MTX), huwa indikat għall-kura ta’ artrite psorjatika (psoriatic arthritis, PsA) attiva f’pazjenti adulti meta r-rispons għal terapija b’DMARD li ngħatat qabel, inkluż MTX kien inadegwat, u għal min ma jeħtieġx terapija sistemika addizzjonali għal leżjonijiet tal-ġilda psorjatiċi.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament irid jinbeda u jiġi sorveljat minn tobba speċjalisti b’esperjenza fid-dijanjożi u t-trattament ta’ artrite tar-rewmatiżmu.

Jekk ma jkunx hemm rispons għal abatacept fi żmien 6 xhur ta’ kura, it-tkomplija tal-kura, għandha tiġi kkunsidrata mill-ġdid (ara sezzjoni 5.1).

Pożoloġija

Artrite rewmatojde Adulti

ORENCIA mogħti taħt il-ġilda (SC) jista’ jinbeda bi jew mingħajr doża għolja tal-bidu billi tintuża infużjoni fil-vini (IV). ORENCIA SC għandu jingħata kull ġimgħa f’doża ta’ 125 mg permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda irrispettivament mill-piż (ara sezzjoni 5.1). Jekk tingħata infużjoni IV waħda biex tinbeda l-kura (doża għolja tal-bidu IV qabel l-għoti SC), l-ewwel 125 mg ta’ abatacept SC għandhom jingħataw fi żmien jum mill-infużjoni IV, segwiti mill-injezzjonijiet SC ta’ 125 mg abatacept kull ġimgħa (għall-pożoloġija tad-doża tal-bidu ġol-vina, jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 4.2 ta’ ORENCIA 250 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni).

Pazjenti li jaqilbu minn terapija b’ORENCIA fil-vini għal għoti taħt il-ġilda għandhom jamministraw l-ewwel doża taħt il-ġilda minflok id-doża skedata fil-vini li jmiss.

L-ebda aġġustament fid-doża m’huwa meħtieġ meta jintuża f’kombinazzjoni ma’ DMARDs, kortikosterojdi, saliċilati, mediċini għal kontra l-infjammazzjonijiet li m’humiex sterojdi (NSAIDs), jew analġeżiċi.

Artrite Psorjatika Adulti

ORENCIA għandu jingħata fil-ġimgħa b’doża ta’ 125 mg b’injezzjoni taħt il-ġilda (SC) mingħajr il- bżonn ta’ doża għolja tal-bidu ġol-vini (IV).

Pazjenti li jaqilbu minn terapija b’ORENCIA fil-vini għal għoti taħt il-ġilda għandhom jamministraw l-ewwel doża taħt il-ġilda minflok id-doża skedata fil-vini li jmiss.

Doża maqbuża

Jekk pazjent jaqbeż injezzjoni ta’ ORENCIA u jkun sa tlett ijiem mid-data ppjanata, huwa/hija għandhom jingħataw struzzjonijiet biex jieħdu id-doża maqbuża immedjatament u jibqgħu fuq l- iskeda oriġinali ta’ darba fil-ġimgħa. Jekk id-doża tinqabeż b’aktar minn tlett ijiem, il-pazjent għandu jiġi infurmat dwar meta għandu jieħu d-doża li jmiss, abbażi ta’ ġudizzju mediku (kundizzjoni tal- pazjent, stat tal-attività tal-marda, eċċ).

Pazjenti anzjani

Ma huwa meħtieġ ebda aġġustament tad-doża (ara sezzjoni 4.4).

Mard tal-fwied u tal-kliewi

ORENCIA ma ġiex studjat f’dawn il-gruppi ta’ pazjenti. Ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni tad- doża.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja tal-għoti ta’ ORENCIA taħt il-ġilda fit-tfal ta’ taħt it-18-il sena għadhom ma ġewx stabbiliti. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Is-sigurtà u l-effikaċja tal-għoti ta’ ORENCIA fil-vini ġew studjati fit-tfal. Attwalment id-data disponibbli hija deskritta fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ORENCIA 250 mg trab għal konċentral għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Użu għal taħt il-ġilda.

ORENCIA huwa maħsub għall-użu taħt il-gwida ta’ professjonista tal-kura tas-saħħa. Wara taħriġ xieraq fit-teknika tal-għoti ta’ injezzjoni taħt il-ġilda, pazjent jista’ jinjetta lilu nnifsu b’ORENCIA jekk tabib/professjonista tal-kura tas-saħħa jiddeċiedi li dan huwa xieraq.

Il-kontenut totali (1 mL) tas-siringa mimlija għal-lest għandu jingħata bħala injezzjoni taħt il-ġilda biss. Is-siti tal-injezzjoni għandhom jinbidlu u l-injezzjonijiet m’għandhom qatt jingħataw f’partijiet fejn il-ġilda tkun sensittiva, imbenġla, ħamra, jew iebsa.

Struzzjonijiet komprensivi għall-preparazzjoni u l-għoti ta’ ORENCIA f’siringa mimlija għal-lest huma mogħtija fil-fuljett ta’ tagħrif. Għall-istruzzjonijiet dwar il-preparazzjoni, ara t-taqsima 6.6.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Ipersensittività għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe eċċipjent elenkat fit-taqsima 6.1.

Infezzjonijiet serji u mhux ikkontrollati bħal sepsis u infezzjonijiet opportunistiċi (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Kombinazzjoni ma’ inibituri ta’ TNF

Hemm esperjenza limitata dwar l-użu ta’ abatacept f’kombinazzjoni ma’ inibituri ta’ TNF (ara sezzjoni 5.1). Fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, meta pazjenti ttrattati b’inibituri ta’ TNF tqabblu mal-pazjenti li kienu qed jieħdu plaċebo, pazjenti li rċevew kombinazzjoni ta’ inibituri ta’ TNF ma’ abatacept, esperjenzaw żieda fl-infezzjonijiet globali u f’infezzjonijiet serji (ara sezzjoni 4.5). L-użu ta’ abatacept flimkien ma’ inibituri ta’ TNF m’huwiex rakkomandat.

Waqt it-transizzjoni minn terapija b’inibituri ta’ TNF għal terapija b’ORENCIA, il-pazjenti jeħtieġu jiġu mmonitorjati għal sinjali ta’ infezzjoni (ara sezzjoni 5.1, Studju VII).

Reazzjonijiet allerġiċi

Fi provi kliniċi, reazzjonijiet allerġiċi ġew irrapportati fuq bażi mhux komuni ma’ l-għoti ta’ abatacept, fejn pazjenti ma kienux meħtieġa li jkunu ttrattati minn qabel biex jipprevjenu reazzjonijiet allerġiċi (ara sezzjoni 4.8). Anafilassi jew reazzjonijiet anafilattojdi jistgħu jseħħu wara l-ewwel infużjoni u jistgħu jkunu ta’ periklu għall-ħajja. Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, ġie rrappurtat każ ta’ anafilassi fatali wara l-ewwel infużjoni b’ORENCIA. Jekk isseħħ xi reazzjoni allerġika jew anafilattika serja, terapija b’ORENCIA IV -mogħti ġol-vina jew taħt il-ġilda trid titwaqqaf minnufih u għandha tinbeda terapija addattata u l-użu ta’ ORENCIA għandu jitwaqqaf b’mod permanenti (ara sezzjoni 4.8).

Effetti fuq is-sistema immuni

Prodotti mediċinali li jaffetwaw is-sistema immuni, inkluż ORENCIA, jistgħu jaffetwaw id-difiża tal- persuna kontra infezzjonijiet u tumuri malinni, u jaffetwaw ir-rispons għat-tilqim.

L-għoti ta’ ORENCIA flimkien ma’ sustanzi immunosuppressivi jew immunomodulatorji bijoloġiċi jistgħu jsaħħu l-effetti ta’ ORENCIA fuq is-sistema immuni. M’hemmx evidenza biżejjed biex tiġi vvalutata s-sigurtà u l-effikaċja ta’ abatacept fuq is-sistema immuni (ara sezzjoni 4.5).

Infezzjonijiet

Infezzjonijiet serji inklużi sepsi u pnewmonja ġew irrapportati b’abatacept (ara sezzjoni 4.8). Xi wħud minn dawn l-infezzjonijiet kienu fatali. Ħafna mill-infezzjonijiet serji ġraw f’pazjenti fuq terapija immunosuppressiva konkomitanti li barra il-marda bażika tagħhom, setgħet tiddisponihom aktar minn qabel għall-infezzjonijiet. F’pazjenti b’infezzjonijiet attivi, trattament b’ORENCIA m’għandux jinbeda, qabel ma jiġu kkontrollati l-infezzjonijiet. It-tobba jridu joqgħodu attenti meta jikkunsidraw l- użu ta’ ORENCIA f’pazjenti b’pasat mediku ta’ infezzjonijiet rikorrenti jew li jkollhom xi kundizzjonijiet li jistgħu joħolqulhom predispożizzjoni għal infezzjonijiet. Pazjenti li jiżviluppaw infezzjoni ġdida waqt li jkunu qegħdin jirċievu trattament b’ORENCIA għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib. L-għoti ta’ ORENCIA għandu jitwaqqaf jekk il-pazjent jiżviluppa infezzjoni serja.

L-ebda żieda fit-tuberkulożi ma ġiet irrapportata fl-istudji kliniċi ewlenin ikkontrollati bi plaċebo; madankollu il-pazjenti kollha li kienu qed jieħdu ORENCIA kienu skrinjati għat-tuberkolożi. Is- sigurtà ta’ ORENCIA f’individwi b’tuberkolożi moħbija mhijiex magħrufa. Kien hemm rapporti ta’ tuberkolożi f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu ORENCIA (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti għandhom jiġu skrinjati għal tuberkolożi mhux attiva qabel ma dawn jibdew jieħdu ORENCIA. Il-linji gwida mediċi disponibbli għandhom jitqiesu wkoll.

Terapiji ta’ kontra r-rewmatiżmu ġew assoċjati ma’ ri-attivazzjoni ta’ l-epatite B. Għalhekk, testijiet għall-epatite virali jridu jsiru skond il-linji gwidi ippubblikati qabel ma tinbeda terapija b’ORENCIA.

Il-kura b’terapija immunosoppressiva bħal ORENCIA, tista’ tkun assoċjata ma’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML). Jekk iseħħu sintomi newroloġiċi li jissuġġerixxu PML waqt it-terapija b’ORENCIA, il-kura b’ORENCIA għandha titwaqqaf u jinbdew miżuri dijanjostiċi adattati.

Tumuri malinni

Fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, il-frekwenza ta’ tumuri malinni f’pazjenti ttrattati b’abatacept u bi plaċebo kienet 1.2% u 0.9% rispettivament (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti li diġà kellhom tumuri malinni ma ġewx inklużi f’dawn il-provi kliniċi. Fi studji dwar il-karċinoġeniċità fuq il-ġrieden, ġiet innotata żieda fil-limfomi u tumuri mammarji. Is-sinifikat kliniku ta’ din l-osservazjoni m’huwiex magħruf (ara sezzjoni 5.3). Ir-rwol potenzjali ta’ abatacept fl-iżvilupp ta’ tumuri malinni inkluż limfomi fl-umani m’huwiex magħruf. Kien hemm rapporti ta’ kanċers tal-ġilda mhux melanoma f’pazjenti li kienu qed jirċievu ORENCIA (ara sezzjoni 4.8). Eżami perjodiku tal-ġilda hu rakkomandat għall-pazjenti kollha, b’mod partikulari għal dawk b’fatturi ta’ riskju għall-kanċer tal- ġilda.

Tilqim

Pazjenti kkurati b’ORENCIA jistgħu jirċievu tilqim ieħor fl-istess ħin, ħlief tilqim ħaj. Ma jistax jingħata tilqim b’vaċċin tat-tip ħaj flimkien ma’ abatacept jew fi żmien tliet xhur minn meta jitwaqqaf trattament b’ORENCIA. M’hemmx biżżejjed tagħrif fuq l-effetti tal-vaċċini f’pazjenti li qed jirċievu ORENCIA. Prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema immuni inkluż abatacept, jistgħu jnaqqsu l- effettività ta’ xi tilqim (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti anzjani

Total ta’ 404 pazjenti ta’ 65 sena jew ikbar, inklużi 67 pazjent ta’ 75 sena jew ikbar, irċevew abatacept ġol-vini fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo. Total ta’ 270 pazjent ta’ 65 sena u aktar, inklużi

46 pazjent ta’ 75 sena u aktar, irċevew abatacept taħt il-ġilda fi provi kliniċi kkontrollati. Il-frekwenzi ta’ infezzjonijiet serji jew ta’ tumuri malinni meta mqabbla ma’ plaċebo fost pazjenti ta’ ‘l fuq minn 65 sena, ittrattati b’abatacept fil-vini, kienu ogħla milli fost dawk ta’ taħt il-65 sena. Bl-istess mod, il- frekwenzi ta’ infezzjonijiet serji u ta’ tumuri malinni fost pazjenti ta’ ‘l fuq minn 65 sena, ittrattati b’abatacept taħt il-ġilda, kienu ogħla minn dawk ta’ taħt il-65 sena. Minħabba li hemm inċidenza ogħla ta’ infezzjonijiet u tumuri malinni fl-anzjani b’mod ġenerali, trattament għall-anzjani għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.8).

Proċessi awto-immuni

Jeżisti tħassib teoretiku li trattament b’abatacept jista’ jżid ir-riskju ta’ proċessi awto-immuni fl-adulti, per eżempju deterjorazzjoni ta’ sklerożi multipla. Fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, trattament b’abatacept ma wassalx għal żieda fil-formazzjoni ta’ awtoantikorpi, bħal anitkorpi antinukleari u anti- dsDNA, meta mqabbel ma’ trattament bi plaċebo (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.3).

Pazjenti fuq dieta li tikkontrolla t-teħid ta’ sodium

Dan il-prodott mediċinali fih 0.014 mmol sodium (0.322 mg) għal kull siringa mimlija għal-lest, jiġifieri huwa essenzjalment ‘mingħajr sodju’.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Kombinazzjoni ma’ inibituri ta’ TNF

Hemm esperjenza limitata dwar l-użu ta’ abatacept f’kombinazzjoni ma’ inibituri ta’ TNF (ara sezzjoni 5.1). Waqt li inibituri ta’ TNF ma affettwawx l-eliminazzjoni ta’ abatacept, fi provi kliniċi ikkontrollati bi plaċebo, pazjenti li rċevew trattament b’abatacept flimkien ma’ inibituri ta’ TNF esperjenzaw iktar infezzjonijiet u infezzjonijiet serji minn dawk il-pazjenti li ngħataw inibituri ta’ TNF biss. Għalhekk terapija ta’ ORENCIA mogħtija flimkien ma’ inibituri ta’ TNF m’hijiex rakkomandata.

Kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ma wriet l-ebda effett ta’ methotrexate, NSAIDs u kortikosterojdi fuq l-eliminazzjoni ta’ abatacept (ara sezzjoni 5.2).

Ma ġew identifikati punti sostanzjali ta’ sigurtà bl-użu ta’ abatacept meta mogħti flimkien ma’ sulfasalazine, hydroxychloroquine jew leflunomide.

Kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra li jaffetwaw is-sistema immuni u ma’ tilqim L-għoti fl-istess ħin ta’ ORENCIA ma’ sustanzi immunosuppressivi jew immunomodulatorji

bijoloġiċi jista’ jsaħħaħ l-effetti ta’ abatacept is-sistema immuni. M’hemmx biżżejjed tagħrif sabiex jiġu vvalutati s-sigurtà u l-effiċjenza ta’ ORENCIA f’kombinazzjoni ma’ anakinra jew ma’ rituximab (ara sezzjoni 4.4).

Vaċċinazzjonijiet

Vaċċinazzjonijiet ħajjin ma għandhomx jingħataw fl-istess ħin ma’ abatacept jew fi żmien 3 xhur mit- twaqqif tiegħu. M’hemm ebda tagħrif disponibbli dwar it-trasmissjoni sekondarja ta’ infezzjoni minn persuni li jirċievu vaċċini ħajjin għal pazjenti li jirċievu ORENCIA. Prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema immuni, inkluż ORENCIA, jistgħu jnaqqsu l-effikaċja ta’ xi immunizzazzjonijiet (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6).

Studji esploratorji biex jevalwaw l-effett ta’ abatacept fuq ir-rispons tal-antikorpi għat-tilqima f’persuni b’saħħithom kif ukoll ir-rispons tal-antikorpi għat-tilqima kontra l-influwenza u t-tilqim pnewmokokkali f’pazjenti b’artrite rewmatojde jissuġġerixxu li abatacept jista’ jnaqqas l-effettività tar-rispons immuni, iżda ma jinibixxix b’mod sinifikanti l-ħila li persuna tiżviluppa rispons immuni klinikament sinifikanti jew pożittiv.

Abatacept ġie evalwat fi studju open-label f’pazjenti b’artrite rewmatojde li ngħataw it-tilqima pnewmokokkali ta’ 23 valent. Wara t-tilqima pnewmokokkali, 62 mill-112-il pazjent ikkurati b’abatacept kienu kapaċi jipproduċu rispons immuni adegwat ta’ mill-inqas żieda bid-doppju ta’ titres ta’ antikorpi għat-tilqima polysaccharide pnewmokokkali.

Abatacept ġie evalwat ukoll fi studju open-label f’pazjenti b’artrite rewmatojde li ngħataw it-tilqima b’virus trivalenti kontra l-influwenza staġjonali. Wara t-tilqima kontra l-influwenza, 73 mill-119-il pazjent ikkurati b’abatacept mingħajr livelli ta’ antikorpi protettivi fil-linja bażi kienu kapaċi jipproduċu rispons immuni adegwat ta’ mill-inqas żieda ta’ 4 darbiet ta’ titres ta’ antikorpi għat- tilqima trivalenti kontra l-influwenza.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala u Nisa li jista’ jkollhom it-tfal

M’hemmx biżżejjed tagħrif dwar l-użu ta’ abatacept f’nisa tqal. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku ma ġie osservat l-ebda effett mhux mixtieq fuq l-iżvilupp embrijo-fetali f’dożi sa 29 darba d-doża fl-umani ta’ 10 mg/kg fuq il-bażi ta’ AUC. Fi studju fuq l-iżvilupp qabel u wara t-twelid fil-firien, ġie osservat tibdil limitat fuq il-funzjoni ta’ l-immunità f’dożi li hija 11-il darba ogħla mid-doża fl-umani ta’

10 mg/kg fuq il-bażi ta’AUC (ara sezzjoni 5.3). ORENCIA ma jistax jintuża f’nisa tqal sakemm dan ma jkunx assolutament meħtieġ. Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt it-trattament b’ORENCIA u sa 14-il ġimgħa wara l-aħħar doża tat-trattament b’abatacept.

Abatacept jista’ jaqsam il-plaċenta fis-serum tat-trabi li twieldu minn nisa kkurati b’abatacept waqt it- tqala. Għaldaqstant, dawn it-trabi jistgħu jkunu f’riskju ikbar ta’ infezzjoni. Is-sigurtà tal-għoti tal- vaċċini ħajjin lil trabi esposti għal abatacept in utero mhijiex magħrufa. L-għoti ta’ vaċċini ħajjin lil trabi esposti għal abatacept in utero mhuwiex rakkomandat għal 14-il ġimgħa wara l-aħħar espożizzjoni tal-omm għal abatacept waqt it-tqala.

Treddigħ

Intwera li abatacept huwa preżenti fil-ħalib tal-ġrieden. Mhux magħruf jekk abatacept jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Nisa m’għandhomx ireddgħu waqt trattament b’ORENCIA u għal 14-il ġimgħa wara l-aħħar doża ta’ trattament b’abatacept.

Fertilità

Ma sarux studji formali fuq l-effetti potenzjali ta’ abatacept fuq il-fertilità umana.

Fil-firien, abatacept ma kellu l-ebda effett mhux mixtieq fuq il-fertilità ta’ l-irġiel jew tan-nisa (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Fuq il-bażi tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni tiegħu, abatacept huwa mistenni li ma jkollu l-ebda influwenza jew influwenza negliġibbli fuq il-kapaċità ta’ sewqan u tħaddim ta’ magni. Madankollu, sturdament u preċiżjoni viżiva mnaqqsa ġew irrapportati bħala reazzjonijiet avversi komuni u mhux komuni rispettivament minn pazjenti kkurati b’ORENCIA. Għaldaqstant, jekk pazjent jesperjenza sintomi bħal dawn, is-sewqan u l-użu ta’ makkinarju għandu jiġi evitat.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà f’artrite rewmatojde

Abatacept ġie studjat f’pazjenti b’artrite tar-rewmatiżmu attiva fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo (2,653 pazjent b’abatacept, 1,485 bi plaċebo).

Fi provi kliniċi b’abatacept ikkontrollati bi plaċebo, reazzjonijiet avversi (ARs) ġew irrapportati f’49.4% tal-pazjenti ttrattati b’abatacept u f’45.8% tal-pazjenti ttrattati bi plaċebo. L-aktar reazzjonijiet avversi li ġew irrapportati (≥ 5%) fost pazjenti ttrattati b’abatacept kienu uġigħ ta’ ras, nawsja u infezzjonijiet fil-parti ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju (fosthom sinużite). Il-proporzjon ta’ pazjenti li ma komplewx it-trattament minħabba ARs kien ta’ 3.0% għal pazjenti ttrattati b’abatacept u 2.0% għal dawk ittrattati bi plaċebo.

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Fit-Tabella 1 hemm elenkati r-reazzjonijiet avversi osservati fi provi kliniċi u l-esperjenza ta’ wara t- tqegħid fis-suq ippreżentati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-frekwenza, permezz ta’ dawn il-kategoriji: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżlin skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji huma mniżżlin l- ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 1:

Reazzjonijiet Avversi

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna

Infezzjoni fin-naħa ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju

 

 

(inkluż trakeite, nasofarinġite, u sinużite)

 

Komuni

Infezzjoni fin-naħa t’isfel tal-apparat respiratorju

 

 

(inkluż bronkite), infezzjoni fis-sistema tal-

 

 

awrina, infezzjonijiet ta’ herpes (li jinkludu herpes

 

 

simplex, herpes orali u herpes zoster), pulmonite,

 

 

influwenza

 

Mhux komuni

Infezzjoni fis-snien, onikomikożi, sepsis,

 

 

infezzjonijiet muskulo-skeletali, axxeżi tal-ġilda,

 

 

pajelonefrite, rinite, infezzjoni fil-widnejn

 

Rari

Tuberkolożi, batteremija, infezzjoni

 

 

gastrointestinali, marda infjammatorja tal-pelvis

 

 

 

Neoplażmi beninni, malinni u

Mhux komuni

Karċinoma taċ-ċelloli bażiċi, papilloma tal-ġilda

dawk mhux speċifikati (inklużi

Rari

Limfoma, neoplasmi malinni fil-pulmun,

ċesti u polipi)

 

karċinoma taċ-ċelloli skwamużi

 

 

 

Disturbi tad-demm u tas-

Mhux komuni

Tromboċitopenja, lewkopenja

sistema limfatika

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni

Sensittività eċċessiva

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Mhux komuni

Dipressjoni, ansjetà, disturb fl-irqad (li jinkludi

 

 

nuqqas ta’ rqad)

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Uġigħ ta’ ras, sturdament

 

Mhux komuni

Emigranja, parasteżija

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

Mhux komuni

Konġuntivite, għajn xotta, tnaqqis fl-akutezza tal-

 

 

vista

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-

Mhux komuni

Vertigo

sistema labirintika

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet, takikardja, bradikardja

 

 

 

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni għolja, żieda fil-pressjoni tad-demm

 

Mhux komuni

Pressjoni baxxa, sensazzjoni ta’ sħana kbira

 

 

f’daqqa fil-ġisem, fwawar, vaskulite, tnaqqis fil-

 

 

pressjoni tad-demm

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni

Sogħla

medjastinali

Mhux komuni

Aggravar ta’ mard pulmonari ostruttiv kroniku,

 

 

bronkospażmu, tħarħir, dispnea, għafis fil-

 

 

griżmejn

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

Uġigħ ta’ żaqq, dijareja, nawsja, dispepsja, ulċera

 

 

fil-ħalq, stomatite aftuża, rimettar

 

Mhux komuni

Gastrite

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

Test tal-funzjoni tal-fwied mhux normali (inkluż

 

 

żieda fit-transaminases)

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni

Raxx (inkluż dermatite)

taħt il-ġilda

Mhux komuni

Żieda fit-tendenza għat-tbenġil, ġilda xotta,

 

 

alopeċja, prurite, urtikarja, psorjażi, akne, eritema,

 

 

iperidrosi

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Mhux komuni

Artrajġja, uġigħ fl-estremitajiet

tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva

Mhux komuni

Amenorrea, menorraġija

u fis-sider

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni

Għeja, ħedla, reazzjonijiet lokali fis-sit tal-

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

injezzjoni, reazzjonijiet sistemiċi għall-injezzjoni*

jingħata

Mhux komuni

Mard simili għall-influwenza, żieda fil-piż

* (eż. prurite, għafis fil-gerżuma, dispnea)

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Infezzjonijiet

Fil-provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo b’abatacept, infezzjonijiet li ta’ l-inqas jista’ jkollhom il- possibbiltà li għandhom x’jaqsmu mat-trattament ġew irrapportati fi 22.7% tal-pazjenti ttrattati b’abatacept u f’20.5% tal-pazjenti ttrattati bi plaċebo.

Infezzjonijiet serji li ta’ l-inqas jista’ jkollhom il-possibbiltà li għandhom x’jaqsmu mat-trattament ġew irrapportati f’1.5% tal-pazjenti ttrattati b’abatacept u f’1.1% tal-pazjenti ttrattati bi plaċebo. It-tip ta’ infezzjonijiet serji kien simili bejn il-gruppi ta’ kura b’abatacept u bi plaċebo (ara sezzjoni 4.4).

Ir-rata ta’ inċidenza (95% CI) għal infezzjonijiet serji kienet ta’ 3.0 (2.3, 3.8) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura b’abatacept u ta’ 2.3 (1.5, 3.3) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura bi plaċebo fl-istudji fl-istudji ‘double blind’.

Fil-perjodu kumulattiv fil-provi kliniċi li saru fuq 7,044 pazjent ittrattat b’abatacept waqt 20,510 sena ta’ pazjenti, ir-rata ta’ inċidenza ta’ infezzjonijiet serji kienet ta’ 2.4 għal kull 100 sena ta’ pazjent, u r- rata annwalizzata ta’ inċidenza baqgħet stabbli.

Tumuri malinni

Fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, tumuri malinni ġew rappurtati f’1.2% (31/2,653) tal-pazjenti trattati b’abatacept u f’0.9% (14/1,485) tal-pazjenti trattati bi plaċebo. Ir-rati ta’ inċidenza ta’ tumuri malinni kienu ta’ 1.3 (0.9, 1.9) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura b’abatacept u ta’ 1.1 (0.6, 1.9) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura bi plaċebo.

Fil-perjodu kumulattiv 7,044 pazjent trattati b’abatacept matul 21,011 sena ta’ pazjent (li minnhom aktar minn 1,000 kienu trattati b’abatacept għal aktar minn 5 snin), ir-rati tal-inċidenza tat-tumuri malinni kienet ta’ 1.2 (1.1, 1.4) għal kull 100 sena ta’ pazjent, u r-rati annwalizzati ta’ inċidenza baqgħu stabbli.

Fil-provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo l-aktar tumur malinn rapportat b’mod frekwenti kien kanċer tal-ġilda mhux melanoma; 0.6 (0.3, 1.0) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura b’abatacept u ta’ 0.4 (0.1, 0.9) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura bi plaċebo u ta’ 0.5 (0.4, 0.6) għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-perjodu kumulattiv.

Fil-provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo l-aktar kanċer tal-organi rrapportat b’mod frekwenti kien kanċer tal-pulmun 0.17 (0.05, 0.43) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura b’abatacept u ta’ 0 għal pazjenti li ngħataw kura bi plaċebo u ta’ 0.12 (0.08, 0.17) għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-perjodu kumulattiv. L-aktar tumur malinn ematoloġiku komuni kien limfoma 0.04 (0, 0.24) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura b’abatacept u ta’ 0 għal pazjenti li ngħataw kura bi plaċebo u ta’ 0.06 (0.03, 0.1) għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-perjodu kumulattiv.

Reazzjonijiet avversi f’pazjenti b’mard pulmonari ostruttiv kroniku (COPD)

Fi Studju IV, kien hemm 37 pazjent b’COPD ttrattati b’abatacept ġol-vini u 17 ttrattati bi plaċebo. Il- pazjenti b’COPD ttrattati b’abatacept żviluppaw reazzjonijiet avversi b’iktar frekwenza milli dawk ttrattati bi plaċebo (51.4% vs. 47.1%, rispettivament). Disturbi respiratorji seħħew bi frekwenza ikbar f’pazjenti trattati b’abatacept milli f’dawk trattati bi plaċebo (10.8% vs. 5.9% rispettivament); dawn inkludew aggravar ta’ COPD u dispneja. Perċentwal ikbar ta’ pazjenti b’COPD li ġew ttrattati

b’abatacept milli minn dawk ttrattati bi plaċebo żviluppaw reazzjonijiet avversi serji (5.4% vs. 0%), inkluż aggravar ta’ COPD (1 minn 37 pazjent [2.7%]) u bronkite (1 minn 37 pazjent [2.7%]).

Proċessi awtoimmuni

Terapija b’abatacept ma wasslitx għal żieda fil-formazzjoni ta’ awto-antikorpi, jiġifieri antikorpi antinukleari u antidsDNA, meta mqabbla mal-plaċebo.

Ir-rata ta’ inċidenza ta’ disturbi awtoimmuni f’pazjenti li ngħataw kura b’abatacept matul il-perjodu ‘double blind’ kienet ta’ 8.8 (7.6, 10.1) għal kull 100 sena ta’ pazjent ta’ esponiment u għal pazjenti li ngħataw kura bi plaċebo din kienet ta’ 9.6 (7.9, 11.5) għal kull 100 sena ta’ pazjent ta’ esponiment. Ir- rata ta’ inċidenza f’pazjenti li ngħataw kura b’abatacept kienet ta’ 3.8 għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-perjodu kumulattiv. L-aktar disturbi frekwenti rrappurtati li huma marbuta mas-sistema awtoimmuni minbarra l-indikazzjoni studjata waqt il-perjodu kumulattiv kienu psorjasi, għoqiedi rewmatojdi (rheumatoid nodule), u s-Sindromu ta’ Sjogren.

Immunoġeniċità f’pazjenti adulti ttrattati b’abatacept ġol-vini

Antikorpi li ġew diretti kontra l-molekula ta’ abatacept ġew ivvalutati b’analiżi ta’ ELISA fi

3,985 pazjent b’artrite rewmatojde ttrattati għal mhux aktar minn 8 snin b’abatacept. Mija u sebgħa u tmenin mit-3,877 (4.8%) tal-pazjenti żviluppaw antikorpi kontra abatacept waqt li kienu qed jieħdu l- kura. F’pazjenti vvalutati għall-antikorpi kontra abatacept wara t-twaqqif ta’ abatacept (> 42 jum wara l-aħħar doża), 103 mill-1,888 (5.5%) kienu seropożittivi.

Kampjuni li ġew ikkonfermati li għandhom attività li jingħaqdu ma’ CTLA-4 ġew ivvalutati għall- preżenza ta’ antikorpi newtralizzanti. Tnejn u għoxrin minn fost 48 pazjent li seta’ jiġi vvalutat urew attività newtralizzanti sinifikanti. Ir-rilevanza klinika potenzjali għal formazzjoni ta’ antikorpi newtralizzanti mhijiex magħrufa.

Kollox ma’ kollox, ma kien hemm ebda korrelazzjoni apparenti ta’ żvilupp ta’ antikorpi ma’ rispons kliniku jew avvenimenti avversi. Madankollu, in-numru ta’ pazjenti li żviluppaw antikorpi kien limitat wisq biex issir valutazzjoni definittiva. Minħabba li l-analiżi ta’ l-immunoġeniċità mhumiex speċifiċi għall-prodott, it-tqabbil ta’ rati ta’ antikorpi ma’ dawk minn prodotti oħra mhuwiex adegwat.

Immunoġeniċità f’pazjenti adulti ttrattati b’abatacept taħt il-ġilda

L-istudju SC-I qabbel l-immunoġeniċità għal abatacept wara għoti taħt il-ġilda jew ġol-vini kif valutat minn analiżi ta’ ELISA. Matul il-perjodu double blind inizjali ta’ 6 xhur (perjodu ta’ żmien qasir), il- frekwenza ġenerali ta’ immunoġeniċità għal abatacept kienet 1.1% (8/725) u 2.3% (16/710) għall- gruppi li ħaduh taħt il-ġilda u dawk li ħaduh fil-vini, rispettivament. Ir-rata hija konsistenti mal- esperjenza ta’ qabel, u ma kien hemm l-ebda effett ta’ immunoġeniċità fuq il-farmakokinetika, is- sigurtà, jew l-effikaċja.

L-immunoġeniċità għal abatacept wara għoti taħt il-ġilda għal żmien twil ġiet valutata b’analiżi ECL ġdida. Mhux xieraq tqabbil tar-rati ta’ inċidenza fl-analiżijiet differenti, billi l-analiżi ECL ġiet żviluppata sabiex tkun iżjed sensittiva u tolleranti għall-mediċina mill-analiżi ELISA preċedenti. Il- frekwenza ta’ immunoġeniċità kumulattiva għal abatacept mill-analiżi ECL b’minn tal-inqas kampjun wieħed pożittiv fil-perjodi qosra u twal kombinati kienet ta’ 15.7% (215/1369) waqt li kien qiegħed jittieħed abatacept, b’tul ta’ żmien medju ta’ esponiment ta’ 48.8 xahar, u 17.3% (194/1121) wara t- twaqqif (> 21 jum sa 168 jum wara l-aħħar doża). Ir-rata ta’ inċidenza ta’ espożizzjoni aġġustata (espressa għal kull 100 persuna-sena) baqgħet stabbli matul il-perjodu tal-kura.

B’mod konsistenti mal-esperjenza ta’ qabel, it-tajters u l-persistenza tar-risponsi tal-antikorpi kienu ġeneralment baxxi u ma żdiedux wara l-issoktar tad-dożi (6.8% tal-individwi kienu seropożittivi f’żewġ viżti konsekuttivi), u ma kien hemm l-ebda korrelazzjoni apparenti tal-iżvilupp ta’ antikorpi mar-rispons kliniku, l-avvenimenti avversi, jew il-PK.

Fi Studju SC-III, f’pazjenti kkurati dehru rati simili tal-immunoġeniċità għall-gruppi ta’

abatacept + MTX, u tal-monoterapija ta’ abatacept (2.9% (3/103) u 5.0% (5/101), rispettivament) waqt

il-perjodu double-blind ta’ 12-il xahar. Bħal fi Studju SC-I, ma kienx hemm effett tal-immunoġeniċità fuq is-sigurtà u l-effikaċja.

L-immunoġeniċità u s-sigurtà ta’ abatacept wara twaqqif u bidu mill-ġdid tal-kura

Sar studju fil-programm ta’ taħt il-ġilda sabiex jinvestiga l-effett tat-twaqqif (tliet xhur) u l-bidu mill- ġdid tal-kura b’abatacept taħt il-ġilda fuq l-immunoġeniċità. Wara t-twaqqif tal-kura b’abatacept taħt il-ġilda, iż-żieda fir-rata ta’ immunoġeniċità kienet konsistenti ma’ dik li dehret wara t-twaqqif ta’ abatacept mogħti fil-vini. Meta reġgħet inbdiet it-terapija, ma kienx hemm reazzjonijiet għall- injezzjoni u l-ebda tħassib ieħor tas-sigurtà f’pazjenti li kienu twaqqfu sa tliet xhur mit-terapija taħt il- ġilda meta mqabbel ma’ dawk li baqgħu jieħdu terapija taħt il-ġilda, kemm jekk it-terapija reġgħet inbdiet b’doża tal-bidu ġol-vini kif ukoll jekk ma reġgħetx inbdiet b’doża tal-bidu ġol-vini. Is-sigurtà osservata fil-grupp ta’ kura li reġa’ beda t-terapija mingħajr b’doża tal-bidu ġol-vini kienet konsistenti wkoll ma’ dik osservata fl-istudji l-oħra.

F’SC-III, iż-żieda fir-rati tal-immunoġeniċità kienu osservati f’individwi ttestjati waqt 6 xhur ta’ rtirar sħiħ tal-mediċina fil-gruppi ta’ abatacept + MTX u tal-monoterapija ta’ abatacept (37.7% [29/77] u 44.1% [27/59], rispettivament) b’risponsi ġeneralment baxxi ta’ tajters u antikorpi. Ma ġie osservat l- ebda impatt kliniku ta’ dawn ir-risponsi tal-antikorpi, u l-ebda tħassib dwar is-sigurtà ma kien osservat mal-bidu mill-ġdid tat-terapija b’abatacept.

Reazzjonijiet tal-Injezzjoni f’pazjenti adulti ttrattati b’abatacept taħt il-ġilda

L-istudju SC-I qabbel is-sigurtà ta’ abatacept billi inkluda r-reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni wara għoti taħt il-ġilda jew ġol-vini. Il-frekwenza ġenerali tar-reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni kienet 2.6% (19/736) u 2.5% (18/721) għall-grupp li ħa abatacept taħt il-ġilda u l-grupp li ħa plaċebo taħt il-ġilda (abatacept fil-vini), rispettivament. Ir-reazzjonijiet kollha fis-sit tal-injezzjoni kienu deskritti bħala ħfief għal moderati (ematoma, ħakk, jew eritema) u ġeneralment ma kinux jeħtieġu l-waqfien tal- mediċina. Matul il-perjodu kumulattiv tal-istudju meta ġew inklużi l-individwi kollha ttrattati b’abatacept f’7 studji fejn il-mediċina ngħatat taħt il-ġilda, il-frekwenza ta’ reazzjonijiet fis-sit tal- injezzjoni kienet ta’ 4.6% (116/2,538) b’rata ta’ inċidenza ta’ 1.32 għal kull 100 sena ta’ persuna. Wara l-użu ta’ ORENCIA mogħti taħt il-ġilda, waslu rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ reazzjonijiet ta’ injezzjoni sistemika (eż. prurite, sensazzjoni ta’ għafis tal-gerżuma, dispnea).

Tagħrif dwar is-sigurtà relatata mal-klassi farmakoloġika

Abatacept huwa l-ewwel modulatur selettiv ta’ aktar minn stimulu wieħed. It-tagħrif dwar is-sigurtà relattiva fi prova klinika meta mqabbla ma’ infliximab huwa mogħti fil-qosor f’sezzjoni 5.1.

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà f’artrite psorjatika

Abatacept ġie studjat f’pazjenti b’artrite psorjatika attiva f’żewġ provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo (341 pazjent b’abatacept, 253 pazjent bi plaċebo) (ara Sezzjoni 5.1). Matul il-perjodu ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo fl-istudju akbar PsA-II, il-proporzjon ta’ pazjenti b’reazzjonijiet avversi kien simili fil-gruppi ta’ kura b’abatacept u bi plaċebo (15.5% u 11.4%, rispettivament). Ma kien hemm l- ebda reazzjoni avversa li seħħet f’≥ 2% fi kwalunkwe grupp ta’ kura matul il-perjodu ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo. Il-profil ta’ sigurtà globali kien kumparabbli bejn studji PsA-I u PsA-II u konsistenti mal-profil ta’ sigurtà f’artrite rewmatojde (Tabella 1).

Rappurtar ta’ effetti sekondarji suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati effetti sekondarji suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali elenkata f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi sa 50 mg/kg ingħataw fil-vini mingħajr sinjali ta’ effett tossiku. F’każ ta’ doża eċċessiva, huwa rrakkomandat li l-pazjent jiġi mmonitorjat għal kwalunkwe sinjal jew sintomu ta’ reazzjonijiet avversi u l-pazjent għandu jingħata trattament sintomatiku addattat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: immunosuppressanti selettivi, kodiċi ATC: L04AA24

Abatacept huwa proteina tal-fużjoni li tikkonsisti mid-domain ekstraċellulari ta’ l-antiġen 4 assoċjat mal-limfoċite T ċitotossika (CTLA-4) uman mqabbad ma’ porzjon Fc modifikat ta’ immunoglobulina umana G1 (IgG1) umana. Abatacept huwa magħmul permezz ta’ teknoloġija ta’ DNA rikombinanti fiċ-ċelluli ta’ l-ovarju tal-ħamster Ċiniż.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Abatacept selettivament jimmodula sinjal ko-stimulatorju ewlieni li huwa meħtieġ għal attivazjoni totali ta’ limfoċiti-T li juru CD28. Attivazzjoni totali ta’ limoċiti-T teħtieġ żewġ sinjali pprovduti minn ċelluli li fihom antiġen: ir-rikonoxximent ta’ antigen speċifiku minn riċettur taċ-ċellula-T (sinjal 1) u t- tieni, sinjal li huwa ko-stimulatorju. Linja ko-stimulatorja maġġura tinvolvi li CD80 jaqbad ma’ molekoli ta’ CD86 fuq il-wiċċ ta’ ċelluli li fihom antiġen għar-iċettur CD28 fuq il-limfoċiti T (sinjal 2). Abatacept selettivament jinibixxi din il-linja ta’ ko-stimulazzjoni billi jaqbad speċifikament ma’ CD80 u CD86. Studji indikaw li risponsi naïve għal limfoċiti-T huma iktar affetwati b’abatacept milli risponsi għal limfoċiti-T tal-memorja.

Studji in vitro u f’mudelli ta’ l-annimali juru li abatacept jimmodula risponsi ta’ antikorpi li huma dipendenti fuq limfoċiti-T u infjammazzjoni. In vitro, abatacept jattenwa l-attivazzjoni ta’ limfociti-T umani kif ġie mkejjel bi tnaqqis fil-proliferazzjoni u produzzjoni ta’ cytokines. Abatacept inaqqas il- produzzjoni ta’ TNFα, interferon-γ, u interleukin-2 li huma speċifiċi għall-antiġen, mill-limfoċiti-T.

Effetti farmakodinamiċi

B’abatacept, ġie osservat tnaqqis fil-livelli fis-serum ta’riċetturi interleukin-2 solubuli, markatur ta’ l- attivazzjoni tal- limfoċiti-T; interleukin-6 fis-serum, prodott ta’ makrofaġi sinovjali attivati u sinoviċite simili għal fibroblast f’artrite tar-rewmatiżmu; fattur ta’ rewmatojde, awto-antikorp magħmul miċ-ċelluli tal-plasma; u proteina C-reattiva, li tirreaġġixxi fil-fażi akuta ta’ infjammazjoni. Barra minn hekk, il-livelli fis-serum ta’ matrix metalloproteinases-3, li jipproduċi l-qerda tal-qarquċa u rimudellar tat-tessut, naqsu. Ġie osservat ukoll tnaqqis fit-TNFα fis-serum.

Effikaċja klinika u sigurtà f’adulti b’artrite rewmatojde

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ abatacept ġol-vini ġew ivvalutati fi provi kliniċi double blind ikkontrollati bi plaċebo magħmulin fuq bażi każwali f’pazjenti adulti b’artrite tar-rewmatiżmu attiva ddijanjostikata skond il-kriterji tal-kulleġġ Amerikan tar-rewmatoloġija (ACR). Studji I, II, III, V u VI ħtieġu pazjenti li kellhom ta’ l-inqas 12-il ġog fi stat teneru u 10 ġogi minfuħin fuq bażi każwali. Studju IV ma kellux bżonn ta’ xi numru speċifiku ta’ ġogi teneri jew minfuħin. L-Istudju SC-I kien studju double-blind, double-dummy, mhux ta’ inferjorità, randomizzat, imwettaq fuq pazjenti stratifikati skont il-piż tal- ġisem (< 60 kg, 60 sa 100 kg, > 100 kg) li qabbel l-effikaċja u s-sigurtà ta’ abatacept mogħti taħt il- ġilda u ġol-vini f’individwi b’artrite rewmatika (RA), li kienu qegħdin jirċievu methotrexate (MTX) fl-isfond, u esperjenzaw rispons inadegwat għal MTX (MTX-IR).

Fi Studji I, II u V, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ abatacept meta mqabbla ma’ plaċebo ġew ivvalutati f’pazjenti b’risponsi inadegwati għal methotrexate u li komplew fuq id-doża stabbli tagħhom ta’ methotrexate. Barra minn hekk, studju V investiga s-sigurtà u l-effikaċja ta’ abatacept jew infliximab meta mqabbla ma’ plaċebo. Fi Studju III, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ abatacept ġew ivvalutati f’pazjenti b’rispons mhux adegwat għal inibitur ta’ TNF, bl-inibitur ta’ TNF mwaqqfa qabel l-għażla fuq bażi każwali; DMARDs oħra ġew permessi. Studju IV ivvaluta primarjament is-sigurtà f’pazjenti b’artrite tar-rewmatiżmu attiva li ħtieġu intervent addizzjonali minkejja li kienu qegħdin fuq terapija b’DMARDs bijoloġiċi u/jew mhux bijoloġiċi; DMARDs kollha li kienu qed jintużaw meta l-pazjenti daħlu fl-istudju baqgħu jintużaw. Fi Studju VI, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ abatacept kienu evalwati f’pazjenti li qatt ma kienu ħadu methotrexate u li kienu pożittivi għal Fattur tar-Rewmatojde (RF)

u/jew anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2 (Anti CCP2), b’artrite rewmatojde bikrija u li tmermer (marda li damet ≤ sentejn) u li ġew magħżula b’mod każwali biex jirċievu abatacept flimkien ma’ methotrexate jew methotrexate flimkien ma’ plaċebo. Fl-Istudju SC-I, l-għan kien li jintwerew in-non- inferjorità tal-effikaċja u l-komparabilità tas-sigurtà ta’ abatacept taħt il-ġilda meta mqabbel mal-għoti fil-vini f’individwi b’RA moderata għal severament attiva u li kellhom rispons inadegwat għal MTX. Studju SC-II investiga l-effikaċja u s-sigurtà relattiva ta’ abatacept u adalimumab, it-tnejn mogħtija taħt il-ġilda mingħajr doża għolja tal-bidu ġol-vina u b’MTX fl-isfond, f’pazjenti b’RA attiva minn moderata sa severa u b’rispons inadegwat għal terapija b’MTX fil-passat. Fi studju SC-III, abatacept SC kien evalwat f’kombinament ma’ methotrexate, jew bħala monoterapija ta’ abatacept, u mqabbel ma’ monoterapija ta’ MTX fl-induzzjoni tar-remissjoni wara 12-il xahar ta’ kura, u ż-żamma possibbli ta’ remissjoni ħielsa mill-mediċina wara rtirar sħiħ tal-mediċina, f’pazjenti adulti li qatt ma ġew ikkurati b’MTX b’artrite rewmatojde attiva ħafna, bikrija (DAS28-CRP medju ta’ 5.4; tul ta’ żmien medju tas-sintomu inqas minn 6.7 xhur) b’fatturi pronjostiċi dgħajfin għal mard progressiv b’mod mgħaġġel (eż. antikorpi tal-proteina anti-ċitrullinati [ACPA+], kif imkejjel mill-assaġġ anti-CCP2, u/jew RF+, erożjonijiet tal-ġogi tal-linja bażi).

Pazjenti ta’ studju I ġew mifrudin fuq bażi każwali biex jirċievu abatacept 2 jew 10 mg/kg jew plaċebo għal 12-il xahar. Pazjenti ta’ studju II, III, IV u VI ġew mifrudin fuq bażi każwali biex jirċievu doża fissa ta’ bejn wieħed u ieħor 10 mg/kg ta’ abatacept jew plaċebo għal 12 (Studji II, IV u VI) jew

6 xhur (Studju III). Id-doża ta’ abatacept kienet 500 mg għall-pazjenti li kienu jiżnu inqas minn 60 kg, 750 mg għall-pazjenti li kienu jiżnu 60 sa 100 kg, u 1,000 mg għall-pazjenti li kienu jiżnu iktar minn 100 kg. Fl-Istudju SC-I, abatacept ingħata taħt il-ġilda lill-pazjenti wara doża waħda tal-bidu ta’ abatacept ġol-vini u suċċessivament kull ġimgħa. Il-pazjenti komplew jieħdu d-doża attwali tagħhom ta’ MTX mill-jum tar-randomizzazzjoni. Pazjenti ta’ studju V ġew mifrudin fuq bażi każwali biex jirċievu din l-istess doża fissa ta’ abatacept jew 3 mg/kg infloximab jew plaċebo għal 6 xhur. Studju V kompla għal sitt xhur oħra fil-gruppi ta’ abatacept u infliximab biss.

Studji I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II u SC-III evalwaw 339, 638, 389, 1,441, 431, 509, 1,371, 646, u 351 pazjent adult rispettivament.

Rispons kliniku

Rispons ACR

Il-perċentwali ta’ pazjenti ttrattati b’abatacept li ġabu ACR ta’ 20, 50 jew 70 rispons fi Studju II (pazjenti b’rispons mhux adegwat għal methotrexate), fi Studju III (pazjenti b’rispons mhux adegwat għal inibitur ta’ TNF), fi Studju VI (pazjenti li qatt ma ġew ikkurati b’methotrexate), u fi Studju SC-I (abatacept taħt il-ġilda) jidhru f’Tabella 2.

F’pazjenti ttrattati b’abatacept fi Studji II u III, titjib fir-risponsi ta’ ACR 20 li huwa statistikament sinifikattiv kontra l-plaċebo ġie osservat wara l-għoti ta’ l-ewwel doża (jum 15), u dan it-titjib baqa’ sinjifikanti għall-kumplament ta’ l-istudji. Fi Studju VI, ġie osservat titjib statistkament sinifikanti fir- rispons ta’ ACR 20 f’pazjenti li kienu qed jiġu kkurati b’abatacept flimkien ma’ methotexate meta mqabbel ma’ methotrexate flimkien ma’ plaċebo għal 29 jum, u dan baqa’ jiġi sostnut matul il-perjodu tal-istudju. Fi Studju II, 43% tal-pazjenti li ma laħqux risponsi ta’ ACR 20 wara 6 xhur żviluppaw respons ta’ ACR 20 fi tnax il-xahar.

Fl-Istudju SC-I, abatacept mogħti taħt il-ġilda (SC) ma kienx inferjuri meta mqabbel ma’ infużjonijiet ġol-vini (IV) ta’ abatacept fir-rigward tar-rispons ta’ ACR 20 sa 6 xhur tal-kura. Il-pazjenti ttrattati b’abatacept taħt il-ġilda wkoll kisbu risponsi simili ta’ ACR 50 u 70 bħal dawk il-pazjenti li rċevew abatacept ġol-vini wara 6 xhur.

Ma dehret l-ebda differenza fir-rispons kliniku bejn abatacept mogħti taħt il-ġilda u abatacept mogħti fil-vini fit-3 gruppi ta’ piż. F’SC-1, ir-rati ta’ rispons ta’ ACR 20 f’Jum 169 għal abatacept mogħti taħt il-ġilda u ġol-vini kienu rispettivament 78.3% (472/603 SC) u 76.0% (456/600 IV) f’pazjenti li kellhom < 65 sena, kontra 61.1% (55/90 SC) u 74.4% (58/78 IV) għal pazjenti li kellhom ≥ 65 sena.

Tabella 2:

Risponsi Kliniċi fi Provi Kkontrollati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perċentwali ta’ Pazjenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Għoti ġol-vini

 

 

Għoti taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

 

Qatt ma ħadu

Rispons Mhux

Rispons Mhux Adegwat

Rispons Mhux Adegwat

 

MTX

Adegwat għal

għal Inibitur ta’ TNF

għal MTX

 

 

 

MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studju VI

Studju II

Studju III

Studju SC-I

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepta Plaċebo

Abatacepta Plaċebo

Abatacepta

Plaċebo

Abataceptf

Abataceptf IV

Rata ta’

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

SC +MTX

+MTX

Rispons

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

n = 256

n = 133

n = 693

n = 678

ACR 20

24%

18%

 

 

 

 

 

 

Jum 15

23%*

14%

18%**

5%

25%

25%

Xahar 3

64%††

53%

62%***

37%

46%***

18%

68%

69%

Xahar 6

75%

62%

68%***

40%

50%***

20%

76%§

76%

Xahar 12

76%

62%

73%***

40%

NAd

NAd

NA

NA

ACR 50

 

 

32%***

 

18%**

 

 

 

Xahar 3

40%

23%

8%

6%

33%

39%

Xahar 6

53%

38%

40%***

17%

20%***

4%

52%

50%

Xahar 12

57%

42%

48%***

18%

NAd

NAd

NA

NA

ACR 70

 

 

13%***

 

 

 

 

 

Xahar 3

19%

10%

3%

6%††

1%

13%

16%

Xahar 6

32%

20%

20%***

7%

10%**

2%

26%

25%

Xahar 12

43%

27%

29%***

6%

NAd

NAd

NA

NA

Rispons

 

 

14%***

 

NAd

NAd

 

 

Kliniku

27%

12%

2%

NA

NA

Maġġuric

 

 

 

 

 

 

 

 

Remissjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-

 

 

 

 

 

 

 

 

CRPe

 

 

 

 

 

 

 

 

Xahar 6

28%

15%

NA

NA

NA

NA

24%§§

25%

Xahar 12

41%

23%

NA

NA

NA

NA

NA

NA

*p < 0.05, abatacept vs. plaċebo.

**p < 0.01, abatacept vs. plaċebo.

***p < 0.001, abatacept vs. plaċebo

p < 0.01, abatacept flimkien ma’ MTX vs. MTX flimkien ma’ plaċebo

p < 0.001, abatacept flimkien ma’ MTX vs. MTX flimkien ma’ plaċebo †† p < 0.05, abatacept flimkien ma’ MTX vs. MTX flimkien ma’ plaċebo

§ 95% CI: −4.2, 4.8 (ibbażat fuq marġinu speċifikat minn qabel għal non-inferjorità ta’ −7.5%)

§§ dejta ITT hija ppreżentata fit-tabella

aDoża fissa ta’ bejn wieħed u ieħor 10 mg/kg (ara sezzjoni 4.2).

bUżu ta’ DMARDs fl-istess waqt inkluda wieħed jew aktar minn dawn li ġejjin: methotrexate, chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, deheb, u anakinra.

cRispons kliniku maġġuri huwa definit bħala l-ilħuq ta’ rispons ta’ ACR 70 għal perijodu kontinwu ta’ 6 xhur.

dWara perjodu ta’ sitt xhur, il-pazjenti ngħataw l-opportunità li jidħlu fi studju open label.

eDAS28-CRP Remissjoni hi mfissra bħala punteġġ ta’ < 2.6 ta’ DAS28-CRP

fDejta skont il-protokoll hija ppreżentata fit-tabella. Għal ITT; n = 736, 721 għal abatacept mogħti taħt il-ġilda (SC) u ġol- vina (IV), rispettivament

Fl-estensjoni ta’ Studji I, II, III, VI, u SC-I open label, ġew osservati risponsi sostenibbli u durabbli ta’ ACR 20, 50 u 70 sa 7 snin, 5 snin, 5 snin, sentejn, u 5 snin rispettivament, ta’ trattament b’abatacept. Fi studju I, risponsi ta’ ACR ġew evalwati sa 7 snin fi 43 pazjent b’rispons ta’ 72% għal ACR 20, rispons ta’ 58% għal ACR 50, rispons ta’ 44% għal ACR 70. Fi studju II, ir-risponsi ta’ ACR ġew evalwati wara 5 snin f’270 pazjent b’rispons ta’ 84% għal ACR 20, rispons ta’ 61% għal ACR 50, rispons ta’ 40% għal ACR 70. Fi studju III, risponsi ta’ ACR ġew evalwati wara 5 snin f’91 pazjent b’rispons ta’ 74% għal ACR 20, rispons ta’ 51% għal ACR 50, u rispons ta’ 23% għal ACR 70. Fi studju VI, risponsi għal ACR kienu evalwati wara sentejn f’232 pazjent b’85% ta’ risponsi għal

ACR 20, 74% rispons għal ACR 50 u 54% rispons għal ACR 70. Fl-istudju SC-I, ir-risponsi għal ACR ġew evalwati wara 5 snin b’rispons ta’ 85% (356/421) għal ACR 20, rispons ta’ 66% (277/423) għal ACR 50 u rispons ta’ 45% (191/425) għal ACR 70.

B’abatacept kien hemm iktar titjib meta tqabbel ma’ plaċebo f’miżuri oħra ta’ l-attività tal-marda ta’ l- artrite tar-rewmatiżmu li ma ġewx inklużi fil-kriterji ta’ rispons ta’ l-ACR, bħal ebusija ta’ filgħodu.

Rispons DAS28

L-attività tal-marda ġiet ivvalutata wkoll bl-użu ta’ Skor ta’ l-Attività tal-Marda 28 (DAS 28 ESR). Kien hemm titjib sinifikanti ta’ DAS fi Studji II, III, V u VI meta mqabbel ma’ plaċebo jew komparatur.

Fi studju VI, li kien jinkludi adulti biss, proporzjon sinifikanti ogħla ta’ pazjenti fil-grupp ta’ abatacept flimkien ma’ methotrexate (41%) laħaq remissjoni skont kif imfissra b’DAS28 (CRP) (punteġġ ta’

< 2.6) meta mqabbel mal-grupp ta’ methotrexate flimkien mal-plaċebo (23%) fis-sena 1. Ir-rispons wara sena 1 fil-grupp ta’ abatacept baqa’ jiġi sostnut tul it-tieni sena.

Studju V: abatacept jew infliximab kontra plaċebo

Sar studju fuq bażi każwali, double blind biex jivvaluta s-sigurtà u l-effikaċja ta’ abatacept ġol-vini jew infliximab kontra l-plaċebo f’pazjenti li ma kellhomx rispons adegwat għal methotrexate (Studju V). Ir-riżultat primarju kien bidla medja fl-attività tal-marda f’pazjenti ttrattati b’abatacept meta mqabbel ma’ dawk ttrattati bi plaċebo wara 6 xhur b’valutazzjoni sussegwenti double blind tas- sigurtà u l-effikaċja ta’ abatacept u infliximab wara 12-il xahar. Titjib ikbar (p < 0.001) f’DAS28 ġie osservat b’abatacept u b’infliximab meta mqabbla ma’ plaċebo wara 6 xhur fil-porzjon ta’ l-istudju kkontrollat minn plaċebo; ir-riżultati bejn il-gruppi ta’ abatacept u infliximab kienu simili. Ir-risponsi

ta’ ACR fi Studju V kienu konsistenti ma’ l-iskor ta’ DAS28. Ġie osservat aktar titjib wara 12-il xahar b’abatacept. Wara 6 xhur, l-inċidenza ta’ AE ta’ infezzjonijiet kienu 48.1% (75), 52.1% (86), u 51.8% (57) u l-inċidenza ta’ AE serja ta’ infezzjonijiet kienet 1.3% (2), 4.2% (7), u 2.7% (3) għal abatacept, infliximab u gruppi ta’ plaċebo rispettivament. Wara 12-il xahar, l-inċidenza ta’ AE ta’ infezzjonijiet kienet 59.6% (93), 68.5% (113), u l-inċidenzata’ AE serja ta’ infezzjonijiet kienet 1.9% (3) u 8.5% (14) għall-gruppi ta’ abatacept u infliximab, rispettivament. Il-perjodu tal-istudju open label pprovda evalwazzjoni tal-mod ta’ ħidma ta’ abatacept li jsostni l-effikaċja għal individwi li ġew magħżula b’mod każwali biex jieħdu abatacept u r-rispons ta’ effikaċja ta’ dawk l-individwi li l-kura tagħhom inqalbet għal abatacept wara kura b’infliximab. It-tnaqqis mil-linja bażi fil-punteġġ medju ta’ DAS28 f’Jum 365 (-3.06) ġie sostnut sa Jum 729 (-3.34) f’dawk il-pazjenti li komplew jirċievu abatacept. F’dawk il-pazjenti li fil-bidu kienu jirċievu infliximab u mbagħad qalbu għal abatacept, it-tnaqqis fil- punteġġ medju ta’ DAS28 mil-linja bażi kien ta’ 3.29 f’Jum 729 u 2.48 f’Jum 365.

Studju SC-II: abatacept kontra adalimumab

Twettaq studju ta’ non-inferjorità, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, single(investigatur)- blinded, biex jevalwa s-sigurtà u l-effikaċja ta’ abatacept mogħti taħt il-ġilda (SC) kull ġimgħa mingħajr doża għolja tal-bidu ta’ abatacept ġol-vina (IV), mqabbel ma’ adalimumab mogħti taħt il- ġilda kull ġimagħtejn, it-tnejn b’MTX fl-isfond, f’pazjenti b’rispons inadegwat għal methotrexate (Studju SC-II). Il-punt aħħari primarju wera noninferjorità (marġni definit minn qabel ta’ 12%) ta’ rispons ACR 20 wara 12-il xahar ta’ kura, 64.8% (206/318) għall-grupp ta’ abatacept SC u 63.4% (208/328) għall-grupp ta’ adalimumab SC; id-differenza fil-kura kienet ta’ 1.8% [95% intervall ta’ fiduċja (CI): -5.6, 9,2 [sic: 9.2]], b’risponsi komparabbli matul il-perjodu kollu ta’ 24 xahar. Il-valuri rispettivi għal ACR 20 wara 24 xahar kienu 59.7% (190/318) għall-grupp ta’ abatacept SC u 60.1% (197/328) għall-grupp ta’ adalimumab SC. Il-valuri rispettivi għal ACR 50 u ACR 70 wara 12 u 24

xahar kienu konsistenti u simili għal abatacept u adalimumab. It-tibdil medju aġġustat (standard error; SE) mil-linja bażi f’DAS28-CRP kien -2.35 (SE 0.08) [95% CI: -2.51, -2.19] u -2.33 (SE 0.08) [95% CI: -2.50, -2.17] fil-grupp ta’ abatacept SC u fil-grupp ta’ adalimumab, rispettivament, wara 24 xahar, b’tibdil simili maż-żmien. Wara 24 xahar, 50.6% (127/251) [95% CI: 44.4, 56.8] ta’ pazjenti fil-grupp ta’ abatacept u 53.3% (130/244) [95% CI: 47.0, 59.5] ta’ pazjenti fil-grupp ta’ adalimumab kisbu DAS28 < 2.6. Titjib mil-linja bażi kif imkejjel minn HAQ-DI wara 24 xahar u maż-żmien kien simili wkoll bejn abatacept SC u adalimumab SC.

Evalwazzjonijiet tas-sigurtà u l-ħsara strutturali saru wara sena u sentejn. Il-profil tas-sigurtà globali fir-rigward ta’ avvenimenti avversi kien simili bejn iż-żewġ gruppi fuq perjodu ta’ 24 xahar. Wara 24 xahar, reazzjonijiet avversi ġew irrappurtati f’41.5% (132/318) u 50% (164/328) tal-pazjenti kkurati b’abatacept u adalimumab. Reazzjonijiet avversi serji ġew irrappurtati fi 3.5% (11/318) u 6.1% (20/328) tal-grupp rispettiv. Wara 24 xahar, 20.8% (66/318) tal-pazjenti fuq abatacept u 25.3% (83/328) fil-grupp ta’ adalimumab kienu waqqfu l-kura.

F’SC-II, infezzjonijiet serji ġew irrappurtati fi 3.8% (12/318) tal-pazjenti kkurati b’abatacept SC kull ġimgħa, li l-ebda waħda minnhom ma wasslet għal twaqqif u f’5.8% (19/328) tal-pazjenti kkurati b’adalimumab SC kull ġimagħtejn, li wasslu għal 9 pazjent li waqqfu l-kura f’perjodu ta’ 24 xahar. Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet lokali fis-sit tal-injezzjoni kienet ta’ 3.8% (12/318) u 9.1% (30/328) wara 12-il xahar (p = 0.006) u 4.1% (13/318) u 10.4% (34/328) wara 24 xahar għal abatacept SC u adalimumab SC, rispettivament. Fuq il-perjodu tal-istudju ta’ sentejn, 3.8% (12/318) u 1.5% (5/328) tal-pazjenti kkurati b’abatacept SC u adalimumab SC rispettivament, irrappurtataw disturbi awtoimmuni minn ħfief sa moderati fis-severità (eż., psorjażi, il-fenomenu ta’ Raynaud, eritema nodosum).

Studju SC-III: Induzzjoni ta’ remissjoni f’pazjenti RA li qatt ma ġew ikkurati b’methotrexate qabel

Studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali u double-blinded evalwa abatacept SC f’kombinament ma’ methotrexate (abatacept + MTX), monoterapija ta’ abatacept SC, jew monoterapija ta’ methotrexate (grupp MTX) fl-induzzjoni tar-remissjoni wara 12-il xahar ta’ kura, u ż- żamma ta’ remissjoni mingħajr mediċina wara rtirar sħiħ tal-mediċina f’pazjenti adulti li qatt ma ġew ikkurati b’MTX qabel, b’artrite rewmatojde attiva ħafna, bikrija b’fatturi ta’ tbassir dgħajfin. L-irtirar sħiħ tal-mediċina wassal għat-telf tar-remissjoni (ritorn għall-attività tal-marda) fit-tliet fergħat kollha tal-kura (abatacept ma’ methotrexate, abatacept jew methotrexate waħdu) f’maġġoranza tal-pazjenti (Tabella 3).

Tabella 3:Rati ta’ Remmissjoni fit-Tmiem tal-Kura bil-Mediċina u Fażijiet tal- Irtirar tal-Mediċina fi Studju SC-III

 

Abatacept SC + MTX

MTX

Abatacept SC

Numru ta’ Pazjenti

n = 119

n = 116

n = 116

Proporzjon ta’ Pazjenti li Ntgħażlu b’Mod Każwali bl-Induzzjoni ta’ Remissjoni wara 12-il Xahar ta’ Kura

Remissjoni ta’ DAS28a

 

60.9%

45.2%

42.5%

Proporzjon ta’ Probabbiltà (95%

2.01

(1.18, 3.43)

N/A

0.92 (0.55, 1.57)

CI) vs. MTX

 

 

 

 

Valur P

 

0.010

N/A

N/A

Remissjoni Klinika ta’ SDAIb

 

42.0%

25.0%

29.3%

Stima ta’ Differenza (95% CI) vs.

17.02

(4.30, 29.73)

N/A

4.31 (-7.98, 16.61)

MTX

 

 

 

 

Remissjoni Klinika Boolean

 

37.0%

22.4%

26.7%

Stima ta’ Differenza (95% CI) vs.

14.56

(2.19, 26.94)

N/A

4.31 (-7.62, 16.24)

MTX

 

 

 

 

Proporzjon ta’ Pazjenti li Ntgħażlu b’Mod Każwali f’Remissjoni wara 12-il Xahar u 18-il Xahar (6 Xhur ta’ rtirar Sħiħ tal-Mediċina)

Remissjoni ta’ DAS28 a

14.8%

7.8%

12.4%

Proporzjon ta’ Probabbiltà (95%

2.51 (1.02, 6.18)

N/A

2.04 (0.81, 5.14)

CI) vs. MTX

 

 

 

Valur P

0.045

N/A

N/A

aRemissjoni definita minn DAS28 (DAS28-CRP < 2.6)

bKriterju ta’ SDAI (SDAI 3.3)

F’SC-III il-profili tas-sigurtà tat-tliet gruppi ta’ kura (abatacept + MTX, monoterapij abatacept, grupp MTX) kienu simili b’mod ġenerali. Waqt il-perjodu tal-kura ta’ 12-il xahar, ir-reazzjonijiet avversi kienu rrapportati f’44.5% (53/119), 41.4% (48/116), u 44.0% (51/116) u reazzjonijiet avversi serji kienu rrapportati f’2.5% (3/119), 2.6% (3/116) u 0.9% (1/116) ta’ pazjenti kkurati fit-tliet gruppi ta’ kura, rispettivament. Infezzjonijiet serji kienu rrapportati fi 0.8% (1/119), 3.4% (4/116) u 0% (0/116) tal-pazjenti.

Rispons radjografiku

Ħsara strutturali fil-ġogi ġiet ivvalutata radjografikament fuq perijodu ta’ sentejn fi Studji II, VI u SC- II. Ir-riżultati ġew imkejla bl-użu ta’ Genant-modified total Sharp score (TSS) u l-komponenti tiegħu, l-iskor ta’ erożjoni u l-iskor tat-tidjiq ta’ l-ispazju bejn il-ġogi (JSN).

Fi Studju II, il-medja ta’ TSS fil-linja bażi kienet ta’ 31.7 f’pazjenti ttrattati b’abatacept u 33.4 f’pazjenti ttrattati bi plaċebo. Abatacept/methotrexate naqqas ir-rata ta’ progressjoni tal-ħsara strutturali meta mqabbel ma’ plaċebo/methotrexate wara 12-il xahar ta’ trattament hekk kif muri fit- Tabella 4. Ir-rata ta’ progressjoni tal-ħsara strutturali fis-sena 2 kienet ferm inqas minn dik f’sena 1 għal pazjenti mogħtija abatacept fuq bażi każwali (p < 0.0001). Individwi li kienu ser jipparteċipaw fl- estensjoni ta’ perjodu fuq żmien twil wara sena ta’ trattament double-blind, ilkoll irċevew kura b’abaracept u l-progressjoni radjografika ġiet mistħarrġa sa sena 5. Id-dejta kienet analizzata f’analiżi kif osservat fejn intużat il-bidla medja fil-punteġġ totali mill-aħħar viżta annwali. Il-bidla medja kienet, 0.41 u 0.74 minn sena 1 sa sena 2 (n = 290, 130), 0.37 u 0.68 minn sena 2 sa sena 3 (n = 293, 130). 0.34 u 0.43 minn sena 3 sa sena 4 (n = 290, 128) u l-bidla kienet 0.26 u 0.29 (n-233, 114) minn sena 4 sa sena 5 għal pazjenti oriġinarjament magħżula b’mod każwali biex jirċievu abatacept flimkien ma’ MTX u plaċebo flimkien ma’ MTX rispettivament.

Tabella 4:Tibdil Radjografiku Medju fuq 12-il Xahar fi Studju II

 

Abatacept/MTX

Plaċebo/MTX

 

Parametru

n = 391

n = 195

Valur-Pa

Skor Sharp Totali

1.21

2.32

0.012

Skor ta’ l-Erożjoni

0.63

1.14

0.029

Skor ta’ JSN

0.58

1.18

0.009

a Ibbażat fuq analiżi mhux parametrika.

Fi Studju VI, il-bidla medja f’TSS wara 12-il xahar kienet inqas b’mod sinifikanti f’pazjenti kkurati b’abatacept flimkien ma’ methotrexate meta mqabbla ma’ dawk ikkurati b’methotrexate flimkien mal- plaċebo. Wara 12-il xahar 61% (148/242) tal-pazjenti kkurati b’abatacept flimkien ma’ methotrexate u 53% (128/242) tal-pazjenti kkurati b’methotrexate flimkien ma’ plaċebo ma kellhomx progressjoni (TSS ≤ 0). Il-progressjoni ta’ ħsara strutturali kienet inqas f’pazjenti li kienu qed jirċievu trattament kontinwu b’abatacept flimkien ma’ methotrexate (għal 24 xahar) meta mqabbla ma’ pazjenti li fil-bidu rċivew methotrexate flimkien ma’ plaċebo (għal 12-il xahar) u wara qalbu għal fuq abatacept flimkien ma’ methotrexate fit-12-il xahar ta’ wara. Fost il-pazjenti li daħlu fil-perjodu open label għal 12-il xahar, 59% (125/213) tal-pazjenti li rċivew it-trattament ta’ abatacept flimkien ma’ methotrexate u 48% (92/192) tal-pazjenti li inizjalment irċivew methotrexate u wara qalbu għal kombinazzjoni ma’ abatacept ma kellhomx progressjoni.

Fi Studju SC-II, il-ħsara strutturali tal-ġogi ġiet evalwata permezz ta’ mod radjografiku u espressa bħala bidla mil-linja bażi fil-van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS) u l-komponenti tiegħu. Inibizzjoni simili ġiet osservata fiż-żewġ grupp tal-kura għal sa 24 xahar (mTSS f’xahar 24, 0.89 ± 4.13 vs 1.13 ± 8.66 għal abatacept (n = 257) u adalimumab (n = 260), rispettivament).

Fi Studju SC-III, il-ħsara strutturali fuq il-ġogi kienet ivvalutata bl-MRI. Il-grupp ta’ abatacept + MTX kellu inqas progress fil-ħsara strutturali meta mqabbel mal-grupp ta’ MTX kif rifless mid-differenza medja tal-kura tal-grupp ta’ abatacept + MTX kontra l-grupp ta’ MTX (Tabella 5).

Tabella 5:Valutazzjoni Strutturali u Infjammatorja tal-MRI fi Studju SC-III

Differenza Medja tal-Kura bejn Abatacept SC + MTX vs. MTX fi 12-il Xahar (95% CI)*

Punteġġ tal-Erożjoni tal-MRI

-1.22 (-2.20, -0.25)

Punteġġ tal-Ostejite tal-MRI/Edema tal-Għadam

-1.43 (-2.68, -0.18)

Punteġġ tas-Sinovite tal-MRI

-1.60, (-2.42, -0.78)

* n = 119 għal Abatacept SC + MTX; n = 116 għall-MTX

Rispons ta’ funzjoni fiżika

It-titjib fil-funzjoni fiżika ġie mkejjel bl-Indiċi tad-Disabilità tal-Kwestjonarju dwar il-Valutazzjoni tas-Saħħa (HAQ-DI) fi Studji II, III, IV, V, u VI u HAQ-DI modifikat fi Studju I. Fl-Istudju SC-I, it- titjib mil-linja bażi kif imkejjel bil-HAQ-DI wara 6 xhur u maż-żmien kien simili bejn l-għoti taħt il- ġilda u l-għoti ġol-vini. Ir-riżultati minn Studji II, III u IV jidhru f’Tabella 6.

Tabella 6:

Titjib fil-Funzjoni Fiżika fi Provi Kkontrollati bi Plaċebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Qatt ma Ħadu

Rispons Mhux Adegwat

Rispons Mhux Adegwat

 

Methotrexate

għal Methotrexate

għal Inibitur ta’ TNF

 

 

 

 

 

Studju VI

Studju II

Studju III

 

 

 

 

 

 

 

Indiċi ta’ Diżabilità

Abatacepta

Plaċebo

Abatacepta

Plaċebo

Abatacepta

Plaċebo

ta’ HAQc

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

Linja Bażi (Medja)

1.7

1.7

1.69

1.69

1.83

1.82

 

(n = 254)

(n = 251)

(n = 422)

(n = 212)

(n = 249)

(n = 130)

Titjib Medju mil-

 

 

 

 

 

 

Linja Bażi

 

 

 

 

 

 

Xahar 6

0.85

0.68

0.59***

0.40

0.45***

0.11

 

(n = 250)

(n = 249)

(n = 420)

(n = 211)

(n = 249)

(n = 130)

Xahar 12

0.96

0.76

0.66***

0.37

NAe

NAe

 

(n = 254)

(n = 251)

(n = 422)

(n = 212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’

 

 

 

 

 

 

pazjenti b’titjib

 

 

 

 

 

 

klinikament

 

 

 

 

 

 

sinifikattivd

 

 

 

 

 

 

Xahar 6

72%

63%

61%***

45%

47%***

23%

Xahar 12

72%

62%

64%***

39%

NAe

NAe

*** p < 0.001, abatacept vs. plaċebo.

p < 0.05, abatacept flimkien ma’ MTX vs MTX flimkien ma’ placebo

aDoża fissa ta’ bejn wieħed u ieħor 10 mg/kg (ara sezzjoni 4.2).

bUżu ta’ DMARDs fl-istess waqt inkluda wieħed jew aktar minn dawn li gejjin: methotrexate, chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, deheb, u anakinra.

cKwestjonarju dwar il-Valutazzjoni tas-Saħħa; 0 = l-aħjar, 3 = l-agħar; 20 mistoqsija; 8 kategoriji: tbiddil u kura personali, qawmien, ikel, mixi, iġjene, ilħuq, qbid u attivitajiet.

dTnaqqis f’HAQ-DI ta’ ≥ 0.3 unità mil-linja bażi.

eWara 6 xhur, pazjenti ngħataw l-opportunità li jidħlu fi studju open label.

Fi Studju II, fost pazjenti b’titjib klinikament sinifikattiv wara 12-il xahar, 88% żammew ir-rispons fit- 18-il xahar, u 85% żammew ir-rispons sa 24 xahar. Waqt il-perjodi open label ta’ Studji I, II, III, u IV it-titjib fil-funzjoni fiżika nżamm sa 7 snin, 5 snin, 5 snin u sentejn, rispettivament.

Fi Studju SC-III, il-proporzjon ta’ individwi b’rispons tal-HAQ bħala kejl ta’ titjib klinikament sinifikanti fil-funzjoni fiżika (it-tnaqqis mil-linja bażi fil-punteġġ ta’ HAQ-DI ta’ > 0.3) kien akbar għall-grupp ta’ abatacept + MTX vs il-grupp tal-MTX f’Xahar 12 (65.5% vs 44.0%, rispettivament; id-differenza fil-kura vs il-grupp tal-MTX ta’ 21.6% [95% CI: 8.3, 34.9]).

Riżultati relatati mas-saħħa u mal-kwalità tal-ħajja

Il-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa ġiet ivvalutata bil-kwestjonarju SF-36 fis-6 xahar fi Studji I, II u III u fit-12-il xahar fi Studji I u II. F’dawn l-istudji, it-titjib klinikament u statistikament sinifikattiv ġie osservat fil-grupp ta’ abatacept meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo fit-8 oqsma kollha tal-SF-36

(4 oqsma fiżiċi: funzjoni fiżika, rwol fiżiku, uġigħ fil-ġisem, saħħa b’mod ġenerali; u 4 oqsma mentali: vitalità, funzjoni soċjali, rwol emozzjonali, saħħa mentali), kif ukoll is-Sommarju tal-Komponent Fiżiku (Physical Component Summary – PCS) u s-Sommarju tal-Komponent Mentali (Mental Component Summary – MCS). Fi Studju VI, titjib kien osservat wara 12-il xahar fil-grupp ta’ abatacept flimkien ma’ methotrexate meta mqabbel mal-grupp ta’ methotrexate flimkien mal-plaċebo kemm fil-PCS u MCS, u baqa’ jiġi sostnut għal sentejn.

Studju VII: Is-sigurta ta’ abatacept f’pazjenti bi jew mingħajr washout minn terapija li ngħatat qabel ta’ inibitur ta’ TNF

Studju open label dwar abatacept ġol-vini fi sfond mhux bijoloġiku ta’ DMARDs sar fuq pazjenti li għandhom artrite rewmatojde attiva li ma kellhomx rispons xieraq bit-terapija li ngħatat qabel (washout għal tal-anqas xahrejn: n = 449) jew attwali (ebda perjodu ta’ washout, n = 597) għal terapija b’inibitur ta’ TNF (Studju VII). L-ewwel riżultati, inċidenzi ta’ każijiet avversi, każijiet avversi serji u waqfien minħabba kazijiet avversi matul 6 xhur ta’ kura, kienu simili bejn dawk li kienu utenti qabel u attwali ta’ inibituri ta’ TNF meta sar ir-reklutaġġ, bħalma kienet il-frekwenza ta’ infezzjonijiet serji.

Effikaċja klinika u sigurtà f’adulti b’artrite psorjatika

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ abatacept ġew ivvalutati f’żewġ provi kliniċi randomizzati, double blind, ikkontrollati bi plaċebo (Studji PsA-I u PsA-II) f’pazjenti adulti, ta’ età ta’ 18-il sena jew aktar. Il- pazjenti kellhom PsA attiva (≥ 3 ġogi minfuħin u ≥ 3 ġogi teneri) minkejja kura preċedenti b’terapija b’DMARD u kellhom leżjoni tal-ġilda psorjatika waħda li kkwalifikat ta’ dijametru ta’ tal-inqas 2 cm.

Fi studju PsA-I, 170 pazjent irċivew plaċebo jew abatacept ġol-vini (IV) f’Jum 1, 15, 29, imbagħad kull 28 jum wara dak il-perjodu b’mod double-blind għal 24 ġimgħa, segwit minn abatacept open- label 10 mg/kg IV kull 28 jum. Il-pazjenti ġew randomizzati biex jirċievu plaċebo jew abatacept

3 mg/kg, 10 mg/kg, jew żewġ dożi ta’ 30 mg/kg segwit minn 10 mg/kg, mingħajr ma nqabżu għal 24 ġimgħa, segwit minn abatacept open-label 10 mg/kg fix-xahar IV kull xahar. Il-pazjenti tħallew jirċievu dożi stabbli ta’ methotrexate konkomitanti, kortikosterojdi ta’ dożi baxxi (ekwivalenti għal ≤ 10 mg ta’ prednisone) u/jew NSAIDs matul il-prova.

Fi studju PsA-II, 424 pazjent ġew randomizzati 1:1 biex jirċievu b’mod double-blind dożi fil-ġimgħa ta’ plaċebo taħt il-ġilda (SC) jew abatacept 125 mg mingħajr doża għolja tal-bidu għal 24 ġimgħa, segwiti minn abatacept open-label 125 mg SC fil-ġimgħa. Il-pazjenti tħallew jirċievu dożi stabbli ta’ methotrexate, sulfasalazine, leflunomide, hydroxychloroquine konkomitanti, kortikosterojdi ta’ dożi baxxi (ekwivalenti għal ≤ 10 mg ta’ prednisone) u/jew NSAIDs matul il-prova. Il-pazjenti li ma kinux kisbu tal-inqas titjib ta’ 20% mil-linja bażi fl-għadd tal-ġogi minfuħin jew teneri tagħhom sa

Ġimgħa 16 qabżu għal abatacept open-label 125 mg SC fil-ġimgħa.

Il-punt aħħari primarju għal kemm PsA-I u PsA-II kien il-proporzjon ta’ pazjenti li ġabu rispons ta’ ACR 20 f’Ġimgħa 24 (Jum 169).

Rispons Kliniku Sinjali u sintomi

Il-perċentwali ta’ pazjenti li ġabu ACR ta’ 20, 50 jew 70 rispons bid-doża rakkomandata ta’ abatacept fi Studji PsA-I (10 mg/kg IV) u PsA-II (125 mg SC) huma ppreżentati fit-Tabella 7 ta’ hawn taħt.

Tabella 7:Proporzjon ta’ Pazjenti b’Risponsi ta’ ACR f’Ġimgħa 24 fi Studji PsA-I u PsA-II

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatacept

Plaċebo

Stima ta’

Abatacept

Plaċebo

Stima ta’

 

10 mg/kg

N = 42

differenza

125 mg SC

N = 211

differenza (95%

 

IV

 

(95% CI)

N = 213

 

CI)

 

N = 40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

47.5%*

19.0%

28.7 (9.4, 48.0)

39.4%*

22.3%

17.2 (8.7, 25.6)

ACR 50

25.0%

2.4%

22.7 (8.6, 36.9)

19.2%

12.3%

6.9 (0.1, 13.7)

ACR 70

12.5%

0%

12.5 (2.3, 22.7)

10.3%

6.6%

3.7 (-1.5, 8.9)

* p < 0.05 vs plaċebo, il-valuri p mhumiex ivvalutati għal ACR 50 u ACR 70.

a37% tal-pazjenti ġew ikkurati qabel b’inibitur ta’ TNF.

b61% tal-pazjenti ġew ikkurati qabel b’inibitur ta’ TNF.

cIl-pazjenti li kellhom titjib ta’ inqas minn 20% fl-għadd ta’ ġogi teneri jew minfħun f’Ġimgħa 16 issodisfaw il-kriterji li jaqbżu u ġew ikkunsidrati bħala li ma kinux irrispondew.

Proporzjon ferm ogħla ta’ pazjenti ġabu rispons ta’ ACR 20 wara l-kura b’ abatacept 10 mg/kg IV f’PsA-I jew 125 mg SC f’PsA-II meta mqabbel ma’ plaċebo f’Ġimgħa 24 fil-popolazzjonijiet ta’ studju globali. Ġew osservati risponsi ta’ ACR 20 ogħla b’abatacept vs plaċebo irrispettivament mill- kura b’inibitur ta’ TNF ta’ qabel fiż-żewġ studji. Fl-istudju iżgħar PsA-I, ir-risponsi ta’ ACR 20 b’abatacept 10 mg/kg IV vs plaċebo f’pazjenti li ma kellhomx esperjenza ta’ inibitur ta’ TNF kienu ta’ 55.6% vs 20.0%, rispettivament, u f’pazjenti li kellhom esperjenza ta’ inibitur ta’ TNF kienu ta’ 30.8% vs 16.7%, rispettivament. Fl-istudju PsA-II, ir-risponsi ta’ ACR 20 b’abatacept 125 mg SC vs plaċebo f’pazjenti li ma kellhomx esperjenza ta’ inibitur ta’ TNF kienu ta’ 44.0% vs 22.2%, rispettivament (21.9 [8.3, 35.6], stima ta’ differenza [95% CI]), u f’pazjenti li kellhom esperjenza ta’ inibitur ta’ TNF kienu ta’ 36.4% vs 22.3%, rispettivament (14.0 [3.3, 24.8], stima ta’ differenza [95% CI]).

Fi studju PsA-II, dehru risponsi ta’ ACR 20 ogħla b’abatacept 125 mg SC vs. plaċebo irrispettivament minn kura b’DMARD mhux bijoloġika konkomitanti. Ir-risponsi ta’ ACR 20 b’abatacept 125 mg SC vs. plaċebo f’pazjenti li ma użawx DMARDs mhux bijoloġiċi kienu ta’ 27.3% vs 12.1%, rispettivament, (15.15 [1.83, 28.47], stima ta’ differenza [95% CI]), u f’pazjenti li kienu użaw DMARDs mhux bijoloġiċi kienu ta’ 44.9% vs 26.9%, rispettivament, (18.00 [7.20, 28.81], stima ta’ differenza [95% CI]). Ir-risponsi kliniċi nżammu jew baqgħu jitjiebu sa sena fl-istudji PsA-I u PsA-II.

Rispons strutturali

Fi studju PsA-II, il-proporzjon ta’ pazjenti li ma jipprogressawx radjografiċi (bidla ta’ ≤ 0 mil-linja bażi) f’SHS totali modifikati mill-PsA fuq ir-raġġi X f’Ġimgħa 24 kien akbar b’abatacept 125 mg SC (42.7%) milli bi plaċebo (32.7%) (10.0 [1.0, 19.1], stima ta’ differenza [95% CI]).

Rispons ta’ Funzjoni Fiżika

Fi studju PsA-I, il-proporzjon ta’ pazjenti bi tnaqqis ta’ ≥ 0.30 mil-linja bażi fil-punteġġ ta’ HAQ-DI kien ta’ 45.0% b’abatacept IV vs 19.0% bi plaċebo (26.1 [6.8, 45.5], stima ta’ differenza [95% CI])

f’Ġimgħa 24. Fi studju PsA-II, il-proporzjon ta’ pazjenti bi tnaqqis ta’ tal-inqas ≥ 0.35 mil-linja bażi f’HAQ-DI kien ta’ 31.0% b’abatacept vs 23.7% bi plaċebo (7.2 [-1.1, 15.6], stima ta’ differenza [95% CI]. It-titjib fil-punteġġi ta’ HAQ-D1 inżamm jew tjieb sa sena b’kura b’abatecept li baqgħet għaddejja kemm fl-istudju PsA-I kif ukoll fl-istudju PsA-II.

Ma deher l-ebda tibdil sinifikanti fil-punteġġi ta’ PASI b’kura b’abatacept matul il-perjodu double- blind ta’ 24 ġimgħa. Il-pazjenti li daħlu fiż-żewġ studji PsA kellhom psorjasi ħafifa sa moderata b’punteġġi ta’ PASI medjani ta’ 8.6 f’PsA-I u 4.5 f’PsA-II. Fl-istudju PsA-I, il-proporzjon ta’ pazjenti li ġabu rispons ta’ PASI 50 kien ta’ 28.6% b’abatacept vs. 14.3% bi placebo (14.3 [-15.3, 43.9], stima ta’ differenza [95% CI]), u l-proporzjon ta’ pazjenti li ġabu rispons ta’ PASI 75 kien ta’ 14.3% b’abatacept vs. 4.8% bi placebo (9.5 [-13.0, 32.0], stima ta’ differenza [95% CI]). Fl-istudju PsA-II, il- proporzjon ta’ pazjenti li ġabu rispons ta’ PASI 50 kien ta’ 26.7% b’abatacept vs. 19.6% bi placebo (7.3 [-2.2, 16.7], stima ta’ differenza [95% CI]), u l-proporzjon ta’ pazjenti li ġabu rispons ta’ PASI 75 kien ta’ 16.4% b’abatacept vs. 10.1% bi placebo (6.4 [-1.3, 14.1], stima ta’ differenza [95% CI]).

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddifferiet l-obbligu li jiġu sottomessi r-riżultati tal-istudji b’ORENCIA taħt il-ġilda f’subsett wieħed jew aktar tal-popolazzjoni pedjatrika f’artrite idjopatika kronika (fosthom artrite rewmatika, spondilite ankolizzanti, artrite psorjatika u artrite idjopatika ġovanili) (ara t-taqsima 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Adulti b’artrite rewmatojde

L-istima ġeometrika medja (intervall ta’ kunfidenza ta’ 90%) għall-bijodisponibilità ta’ abatacept wara għoti taħt il-ġilda meta mqabbla ma’ għoti ġol-vini hija 78.6% (64.7%, 95.6%). Ilmedja -(medda) għal Cmin u Cmax fi stat fiss osservata wara 85 jum ta’ kura kienet ta’ 32.5 mcg/mL (6.6 sa 113.8 mcg/mL) u 48.1 mcg/mL (9.8 sa 132.4 mcg/mL), rispettivament. L-istimi medji għat-tneħħija sistemika

(0.28 mL/h/kg), il-volum ta’ distribuzzjoni (0.11 L/kg), u l-half-life terminali (14.3-il jum) kienu komparabbli bejn l-għoti taħt il-ġilda u l-għoti fil-vini.

Sar studju wieħed biex jiġi determinat l-effett tal-użu ta’ abatacept bħala monoterapija, fuq l- immunoġeniċità, wara għoti taħt il-ġilda mingħajr load fil-vini. Meta ma ngħatatx id-doża qawwija tal- bidu fil-vini, konċentrazzjoni minima medja ta’ 12.6 mcg/mL inkisbet wara ġimagħtejn ta’ dożaġġ. Ir- rispons tal-effikaċja maż-żmien f’dan l-istudju deher konsistenti ma’ studji li inkludew doża qawwija tal-bidu ġol-vini, madankollu, l-effett tan-nuqqas ta’ doża qawwija tal-bidu ġol-vini fuq il-bidu tal- effikaċja ma ġiex studjat b’mod formali.

B’mod konsistenti mad-dejta dwar l-għoti fil-vini, analiżi farmakokinetika tal-popolazjoni għal abatacept mogħti taħt il-ġilda f’pazjenti RA żvelat li kien hemm tendenza lejn eliminazzjoni ogħla ta’ abatacept ma’ żieda fil-piż tal-ġisem. L-età u s-sess (meta ġew ikkoreġuti għall-piż tal-ġisem) ma kellhom l-ebda effett fuq l-eliminazzjoni apparenti. L-għoti konkomitanti ta’ MTX, NSAIDs, kortikosterojdi u inibituri ta’ TNF ma influwenzax l-eliminazzjoni apparenti ta’ abatacept.

Adulti b’artrite psorjatika

F’PsA-I, il-pazjenti ġew randomizzati biex jirċievu plaċebo jew abatacept IV 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg), jew żewġ dożi ta’ 30 mg/kg segwiti minn 10 mg/kg (30/10 mg/kg), f’Jum 1, 15, 29, imbagħad kull 28 jum wara dan il-perjodu. F’dan l-istudju, il-konċentrazzjonijiet fi stat fiss ta’ abatacept kienu relatati mad-doża. Is-Cmin medji ġeometriċi (CV%) f’Jum 169 kienu ta’ 7.8 mcg/mL (56.3%) għar-reġimen ta’ 3/3 mg/kg, 24.3 mcg/mL (40.8%) għar-reġimen ta’ 10/10 mg/kg, u

26.6 mcg/mL (39.0%) għar-reġimen ta’ 30/10 mg/kg.

Fl-istudju PsA-II wara għoti SC fil-ġimgħa ta’ abatacept b’125 mg, intlaħaq l-istat fiss ta’ abatacept f’Jum 57 bis-Cmin medji ġeometriċi (CV%) li jvarjaw minn 22.3 (54.2%) sa 25.6 (47.7%) mcg/mL f’Jiem 57 sa 169, rispettivament.

Konsistenti mar-riżultati osservati aktar kmieni f’pazjenti b’RA, l-analiżijiet farmakokinetiċi tal- popolazzjoni għal abatacept f’pazjenti b’PsA wrew li kien hemm tendenza lejn tneħħija ogħla (L/h) ta’ abatacept iktar kemm żdied il-piż tal-ġisem.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-ebda mutaġeniċità jew klastoġeniċità ma ġew osservati b’abatacept f’batterija ta’ studji in vitro. Fi studju dwar il-karċinogeniċita fil-ġrieden, kien hemm żidiet fl-inċidenza fil-limfomi malinni u f’tumuri fil-glandoli mammarji (fin-nisa). Iż-żieda fl-inċidenza ta’ limfomi u tumuri mammarji osservati fil-ġrieden ttrattati b’abatacept setgħet kienet assoċjata ma’ tnaqqis fil-kontroll tal-vajrus tal- lewkimja tal-ġrieden u l-vajrus tat-tumuri tal-glandoli mammarji tal-ġrieden, rispettivament, fil- preżenza ta’ immunomodulazzjoni fuq żmien twil. Fi studju ta’ sena fuq it-tossiċità fix-xadini tat-tip cynomolgus, abatacept ma ġiex assoċjat ma’ xi tossiċità sinifikanti. Effetti farmakoloġiċi riversibbli kienu jikkonsistu fi tnaqqis temporanju minimu fl-IgG tas-serum, u tbattil minimu għal sever taċ-ċentri tal-ġerminazzjoni tal-limfomi fil-milsa u/jew fil-glandoli limfatiċi. L-ebda evidenza ta’ limfomi jew bdil morfoloġiku ta’ qabel formazzjoni ta’ tumur ma ġiet osservata, minkejja l-preżenza ta’ vajrus, lymphocryptovirus, li hu magħruf li jikkawża feriti f’xadini immunosuppressati fil-limitu ta’ żmien stipulat ta’ dan l-istudju. Ir-relevanza ta’ dawn is-sejbiet għall-użu kliniku ta’ abatacept għandha mhux magħrufa.

Fil-firien, abatacept ma kellux effetti mhux mixtieqa fuq il-fertilità ta’ l-irġiel jew tan-nisa. Saru studji fuq l-iżvilupp embrijo-fetali b’abatacept fil-ġrieden, firien u fniek b’dożi sa 20-30 darba d-doża umana ta’ 10 mg/kg u ma ġie osservat l-ebda effett mhux mixtieq fil-frieħ. Fil-firien u l-fniek, l-espożizzjoni għal abatacept kienet sa 29 darba iktar l-espożizzjoni mid-doża umana ta’ 10 mg/kg ibbażata fuq AUC. Ġie muri li abatacept jaqsam il-plaċenta fil-fniek u l-firien. Fi studju dwar l-iżvilupp ta’ qabel u wara t- twelid b’abatacept fil-firien, ma dehru l-ebda effetti mhux mixtieqa fi frieħ tal-firien nisa li ngħataw abatacept f’doża sa 45 mg/kg, li tirrappreżenta 3-darbiet l-espożizzjoni umana ta’ 10 mg/kg ibbażata fuq AUC. F’doża ta’ 200 mg/kg, li tirrappreżenta 11-il darba l-espożizzjoni umana b’doża umana ta’ 10 mg/kg ibbażata fuq AUC, ġie osservat tibdil limitat fil-funzjoni ta’ l-immunità (żieda ta’ 9 darbiet iktar fil-medja tar-rispons ta’ antikorpi dipendenti fuq iċ-ċelluli-T fi frieħ nisa u infjammazzjoni tat- tirojde ta’ ferħ mara (wieħed) minn 10 ifrieħ irġiel u 10 nisa evalwati b’din id-doża.

Studji mhux kliniċi li huma rilevanti għall-użu fil-popolazzjoni pedjatrika

Studji fuq firien esposti għal abatacept urew anormalitajiet fis-sistema immuni li jinkludu inċidenza baxxa ta’ infezzjonijiet li jwasslu għall-mewt (firien ġovanili). Flimkien ma’ dan, infjammazzjoni tat- tirojde u tal-frixa kienet osservata b’mod frekwenti kemm f’firien ġovanili u adulti li kienu esposti għal abatacept. Firien ġovanili dehru li huma aktar sensittivi għal infjammazzjoni limfoċitika ta’ tirojdi. Studji fuq ġrieden u xadini adulti ma wrewx sejbiet simili. X’aktarx li ż-żieda fis-suxxettibbilità għal infezzjonijiet opportunistiċi osservati f’firien ġovanili hi assoċjata mal-espożizzjoni għal abatacept qabel l-iżvilupp ta’ risponsi tal-memorja. Ir-rilevanza ta’ dawn ir-riżultati għall-persuni li jkollhom aktar minn 6 snin mhijiex magħrufa.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sucrose

Poloxamer 188

Sodium dihydrogen phosphate monohydrate

Disodium phosphate anhydrous

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8°C). Tagħmlux fil-friża.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Siringa mimlija għal-lest ta’ 1 mL (ħġieġ ta’ Tip 1) b’extenders tal-flanġ jew siringa mimlija għal-lest ta’ 1 mL bi protezzjoni passiva għal-labra u extenders tal-flanġ. Is-siringa tal-ħġieġ tat-Tip I għandha tapp miksi u labra mwaħħla tal-istainless steel mgħottija bi protezzjoni iebsa għal-labra.

Pakketti ta’ 1 jew 4 siringi mimlijin għal-lest u pakkett multiplu li fih 12-il siringa mimlijin għal-lest (3 pakketti ta’ 4).

Pakketti ta’ 1, 3 jew 4 siringi mimlijin għal-lest bi protezzjoni għal-labra u pakkett multiplu li fih 12-il siringa mimlijin għal-lest bi protezzjoni għal-labra (3 pakketti ta’ 4).

Mhux id-daqsijiet kollha tal-pakkett jistgħu jitpoġġew fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal ġestjoni ieħor

Il-prodott mediċinali qiegħed għal użu ta’ darba biss. Wara li s-siringa mimlija għal-lest titneħħa minn ġol-friġġ, is-siringa mimlija għal-lest għandha titħalla tilħaq it-temperatura tal-kamra billi tistenna

30 minuta, qabel ma tinjetta ORENCIA. Is-siringa m’għandhiex tiċċaqlaq bis-saħħa.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ir-Renju Unit

8. NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/389/004-010

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 ta’ Mejju 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 21 ta’ Mejju 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit web tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ORENCIA 125 mg soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimilija għal-lest.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pinna mimlija għal-lest fiha 125 mg ta’ abatacept f’1 mL.

Abatacept huwa proteina tal-fużjoni magħmula permezz ta’ teknoloġija tad-DNA rikombinanti f’ċelluli ta’ l-ovarju tal-ħamster Ċiniż.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni) f’pinna mimlija għal-lest (ClickJect).

Is-soluzzjoni hija ċara, mingħajr kulur għal isfar mitfi b’pH ta’ 6.8 sa 7.4.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Artrite rewmatojde

ORENCIA, meta kkombinat ma’ methotrexate, huwa indikat:

għat-trattament ta’ l-artrite tar-rewmatiżmu (RA) attiva li tkun minn moderata għal serja, f’pazjenti adulti li ma rrispondewx b’mod xieraq għal terapija li ngħatat qabel b’mediċina jew mediċini oħra ta’ kontra r-rewmatiżmu li jimmodifikaw l-marda (disease-modifying anti- rheumatic drugs, DMARDs) li jinkludu methotrexate (MTX) jew impeditur ta’ fattur ta’ nekrożi tat-tumuri (TNF)-alfa.

il-kura ta’ mard attiv ħafna u progressiv f’pazjenti adulti bl-artrite tar-rewmatiżmu li ma ġewx ikkurati qabel b’methotrexate.

Intwera tnaqqis fil-progressjoni tal-ħsara fil-ġogi kif ukoll titjib fil-funzjoni fiżika waqt kura ta’ kombinazzjoni b’abatacept u methotrexate.

Artrite Psorjatika

ORENCIA, waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ methotrexate (MTX), huwa indikat għall-kura ta’ artrite psorjatika (psoriatic arthritis, PsA) attiva f’pazjenti adulti meta r-rispons għal terapija b’DMARD li ngħatat qabel, inkluż MTX kien inadegwat, u għal min ma jeħtieġx terapija sistemika addizzjonali għal leżjonijiet tal-ġilda psorjatiċi.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament irid jinbeda u jiġi sorveljat minn tobba speċjalisti b’esperjenza fid-dijanjożi u t-trattament ta’ artrite tar-rewmatiżmu.

Jekk ma jkunx hemm rispons għal abatacept fi żmien 6 xhur ta’ kura, it-tkomplija tal-kura, għandha tiġi kkunsidrata mill-ġdid (ara sezzjoni 5.1).

Pożoloġija

Artrite rewmatojde Adulti

ORENCIA mogħti taħt il-ġilda (SC) jista’ jinbeda bi jew mingħajr doża għolja tal-bidu billi tintuża infużjoni fil-vini (IV). ORENCIA SC għandu jingħata kull ġimgħa f’doża ta’ 125 mg permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda irrispettivament mill-piż (ara sezzjoni 5.1). Jekk tingħata infużjoni IV waħda biex tinbeda l-kura (doża għolja tal-bidu IV qabel l-għoti SC), l-ewwel 125 mg ta’ abatacept SC għandhom jingħataw fi żmien jum mill-infużjoni IV, segwiti mill-injezzjonijiet SC ta’ 125 mg abatacept kull ġimgħa (għall-pożoloġija tad-doża tal-bidu ġol-vina, jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 4.2 ta’ ORENCIA 250 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni).

Pazjenti li jaqilbu minn terapija b’ORENCIA fil-vini għal għoti taħt il-ġilda għandhom jamministraw l-ewwel doża taħt il-ġilda minflok id-doża skedata fil-vini li jmiss.

L-ebda aġġustament fid-doża m’huwa meħtieġ meta jintuża f’kombinazzjoni ma’ DMARDs, kortikosterojdi, saliċilati, mediċini għal kontra l-infjammazzjonijiet li m’humiex sterojdi (NSAIDs), jew analġeżiċi.

Artrite Psorjatika Adulti

ORENCIA għandu jingħata fil-ġimgħa b’doża ta’ 125 mg b’injezzjoni taħt il-ġilda (SC) mingħajr il- bżonn ta’ doża għolja tal-bidu ġol-vini (IV).

Pazjenti li jaqilbu minn terapija b’ORENCIA fil-vini għal għoti taħt il-ġilda għandhom jamministraw l-ewwel doża taħt il-ġilda minflok id-doża skedata fil-vini li jmiss.

Doża maqbuża

Jekk pazjent jaqbeż injezzjoni ta’ ORENCIA u jkun sa tlett ijiem mid-data ppjanata, huwa/hija għandhom jingħataw struzzjonijiet biex jieħdu id-doża maqbuża immedjatament u jibqgħu fuq l- iskeda oriġinali ta’ darba fil-ġimgħa. Jekk id-doża tinqabeż b’aktar minn tlett ijiem, il-pazjent għandu jiġi infurmat dwar meta għandu jieħu d-doża li jmiss, abbażi ta’ ġudizzju mediku (kundizzjoni tal- pazjent, stat tal-attività tal-marda, eċċ).

Pazjenti anzjani

Ma huwa meħtieġ ebda aġġustament tad-doża (ara sezzjoni 4.4).

Mard tal-fwied u tal-kliewi

ORENCIA ma ġiex studjat f’dawn il-gruppi ta’ pazjenti. Ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni tad- doża.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja tal-għoti ta’ ORENCIA taħt il-ġilda fit-tfal ta’ taħt it-18-il sena ma għadhom ma ġewx stabbiliti. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Is-sigurtà u l-effikaċja tal-għoti ta’ ORENCIA fil-vini ġew studjati fit-tfal. Attwalment id-data disponibbli hija deskritta fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ORENCIA 250 mg trab għal konċentral għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Użu għal taħt il-ġilda.

ORENCIA huwa maħsub għall-użu taħt il-gwida ta’ professjonista tal-kura tas-saħħa. Wara taħriġ xieraq fit-teknika tal-għoti ta’ injezzjoni taħt il-ġilda, pazjent jista’ jinjetta lilu nnifsu b’ORENCIA jekk tabib/professjonista tal-kura tas-saħħa jiddeċiedi li dan huwa xieraq.

Il-kontenut totali (1 mL) tal-pinna- mimlija għal-lest għandu jingħata bħala injezzjoni taħt il-ġilda biss. Is-siti tal-injezzjoni għandhom jinbidlu u l-injezzjonijiet m’għandhom qatt jingħataw f’partijiet fejn il- ġilda tkun sensittiva, imbenġla, ħamra, jew iebsa.

Struzzjonijiet komprensivi għall-preparazzjoni u l-għoti ta’ ORENCIA f’pinna mimlija għal-lest ClickJect huma mogħtija fil-fuljett ta’ tagħrif u “Struzzjonijiet importanti għall-użu”. Għal struzzjonijiet fuq il-preparazzjoni, ara t-taqsima 6.6.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Ipersensittività għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe eċċipjent elenkat fit-taqsima 6.1.

Infezzjonijiet serji u mhux ikkontrollati bħal sepsis u infezzjonijiet opportunistiċi (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Kombinazzjoni ma’ inibituri ta’ TNF

Hemm esperjenza limitata dwar l-użu ta’ abatacept f’kombinazzjoni ma’ inibituri ta’ TNF (ara sezzjoni 5.1). Fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, meta pazjenti ttrattati b’inibituri ta’ TNF tqabblu mal-pazjenti li kienu qed jieħdu plaċebo, pazjenti li rċevew kombinazzjoni ta’ inibituri ta’ TNF ma’ abatacept, esperjenzaw żieda fl-infezzjonijiet globali u f’infezzjonijiet serji (ara sezzjoni 4.5). L-użu ta’ abatacept flimkien ma’ inibituri ta’ TNF m’huwiex rakkomandat.

Waqt it-transizzjoni minn terapija b’inibituri ta’ TNF għal terapija b’ORENCIA, il-pazjenti jeħtieġu jiġu mmonitorjati għal sinjali ta’ infezzjoni (ara sezzjoni 5.1, Studju VII).

Reazzjonijiet allerġiċi

Fi provi kliniċi, reazzjonijiet allerġiċi ġew irrapportati fuq bażi mhux komuni ma’ l-għoti ta’ abatacept, fejn pazjenti ma kienux meħtieġa li jkunu ttrattati minn qabel biex jipprevjenu reazzjonijiet allerġiċi (ara sezzjoni 4.8). Anafilassi jew reazzjonijiet anafilattojdi jistgħu jseħħu wara l-ewwel infużjoni u jistgħu jkunu ta’ periklu għall-ħajja. Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, ġie rrappurtat każ ta’ anafilassi fatali wara l-ewwel infużjoni b’ORENCIA. Jekk isseħħ xi reazzjoni allerġika jew anafilattika serja, terapija b’ORENCIA ġol-vina jew taħt il-ġilda -trid titwaqqaf minnufih u għandha tinbeda terapija addattata u l-użu ta’ ORENCIA għandu jitwaqqaf b’mod permanenti (ara sezzjoni 4.8).

Effetti fuq is-sistema immuni

Prodotti mediċinali li jaffetwaw is-sistema immuni, inkluż ORENCIA, jistgħu jaffetwaw id-difiża tal- persuna kontra infezzjonijiet u tumuri malinni, u jaffetwaw ir-rispons għat-tilqim.

L-għoti ta’ ORENCIA flimkien ma’ sustanzi immunosuppressivi jew immunomodulatorji bijoloġiċi jistgħu jsaħħu l-effetti ta’ ORENCIA fuq is-sistema immuni. M’hemmx evidenza biżejjed biex tiġi vvalutata s-sigurtà u l-effikaċja ta’ abatacept fuq is-sistema immuni (ara sezzjoni 4.5).

Infezzjonijiet

Infezzjonijiet serji inklużi sepsi u pnewmonja ġew irrapportati b’abatacept (ara sezzjoni 4.8). Xi wħud minn dawn l-infezzjonijiet kienu fatali. Ħafna mill-infezzjonijiet serji ġraw f’pazjenti fuq terapija immunosuppressiva konkomitanti li barra il-marda bażika tagħhom, setgħet tiddisponihom aktar minn qabel għall-infezzjonijiet. F’pazjenti b’infezzjonijiet attivi, trattament b’ORENCIA m’għandux jinbeda, qabel ma jiġu kkontrollati l-infezzjonijiet. It-tobba jridu joqgħodu attenti meta jikkunsidraw l- użu ta’ ORENCIA f’pazjenti b’pasat mediku ta’ infezzjonijiet rikorrenti jew li jkollhom xi kundizzjonijiet li jistgħu joħolqulhom predispożizzjoni għal infezzjonijiet. Pazjenti li jiżviluppaw infezzjoni ġdida waqt li jkunu qegħdin jirċievu trattament b’ORENCIA għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib. L-għoti ta’ ORENCIA għandu jitwaqqaf jekk il-pazjent jiżviluppa infezzjoni serja.

L-ebda żieda fit-tuberkulożi ma ġiet irrapportata fl-istudji kliniċi ewlenin ikkontrollati bi plaċebo; madankollu il-pazjenti kollha li kienu qed jieħdu ORENCIA kienu skrinjati għat-tuberkolożi. Is- sigurtà ta’ ORENCIA f’individwi b’tuberkolożi moħbija mhijiex magħrufa. Kien hemm rapporti ta’ tuberkolożi f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu ORENCIA (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti għandhom jiġu skrinjati għal tuberkolożi mhux attiva qabel ma dawn jibdew jieħdu ORENCIA. Il-linji gwida mediċi disponibbli għandhom jitqiesu wkoll.

Terapiji ta’ kontra r-rewmatiżmu ġew assoċjati ma’ ri-attivazzjoni ta’ l-epatite B. Għalhekk, testijiet għall-epatite virali jridu jsiru skond il-linji gwidi ippubblikati qabel ma tinbeda terapija b’ORENCIA.

Il-kura b’terapija immunosoppressiva bħal ORENCIA, tista’ tkun assoċjata ma’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML). Jekk iseħħu sintomi newroloġiċi li jissuġġerixxu PML waqt it-terapija b’ORENCIA, il-kura b’ORENCIA għandha titwaqqaf u jinbdew miżuri dijanjostiċi adattati.

Tumuri malinni

Fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, il-frekwenza ta’ tumuri malinni f’pazjenti ttrattati b’abatacept u bi plaċebo kienet 1.2% u 0.9% rispettivament (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti li diġà kellhom tumuri malinni ma ġewx inklużi f’dawn il-provi kliniċi. Fi studji dwar il-karċinoġeniċità fuq il-ġrieden, ġiet innotata żieda fil-limfomi u tumuri mammarji. Is-sinifikat kliniku ta’ din l-osservazjoni m’huwiex magħruf (ara sezzjoni 5.3). Ir-rwol potenzjali ta’ abatacept fl-iżvilupp ta’ tumuri malinni inkluż limfomi fl-umani m’huwiex magħruf. Kien hemm rapporti ta’ kanċers tal-ġilda mhux melanoma f’pazjenti li kienu qed jirċievu ORENCIA (ara sezzjoni 4.8). Eżami perjodiku tal-ġilda hu rakkomandat għall-pazjenti kollha, b’mod partikulari għal dawk b’fatturi ta’ riskju għall-kanċer tal- ġilda.

Tilqim

Pazjenti kkurati b’ORENCIA jistgħu jirċievu tilqim ieħor fl-istess ħin, ħlief tilqim ħaj. Ma jistax jingħata tilqim b’vaċċin tat-tip ħaj flimkien ma’ abatacept jew fi żmien tliet xhur minn meta jitwaqqaf trattament b’ORENCIA. M’hemmx biżżejjed tagħrif fuq l-effetti tal-vaċċini f’pazjenti li qed jirċievu ORENCIA. Prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema immuni inkluż abatacept, jistgħu jnaqqsu l- effettività ta’ xi tilqim (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti anzjani

Total ta’ 404 pazjenti ta’ 65 sena jew ikbar, inklużi 67 pazjent ta’ 75 sena jew ikbar, irċevew abatacept ġol-vini fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo. Total ta’ 270 pazjent ta’ 65 sena u aktar, inklużi

46 pazjent ta’ 75 sena u aktar, irċevew abatacept taħt il-ġilda fi provi kliniċi kkontrollati. Il-frekwenzi ta’ infezzjonijiet serji jew ta’ tumuri malinni meta mqabbla ma’ plaċebo fost pazjenti ta’ ‘l fuq minn 65 sena, ittrattati b’abatacept fil-vini, kienu ogħla milli fost dawk ta’ taħt il-65 sena. Bl-istess mod, il- frekwenzi ta’ infezzjonijiet serji u ta’ tumuri malinni fost pazjenti ta’ ‘l fuq minn 65 sena, ittrattati b’abatacept taħt il-ġilda, kienu ogħla minn dawk ta’ taħt il-65 sena. Minħabba li hemm inċidenza ogħla ta’ infezzjonijiet u tumuri malinni fl-anzjani b’mod ġenerali, trattament għall-anzjani għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.8).

Proċessi awto-immuni

Jeżisti tħassib teoretiku li trattament b’abatacept jista’ jżid ir-riskju ta’ proċessi awto-immuni fl-adulti, per eżempju deterjorazzjoni ta’ sklerożi multipla. Fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, trattament b’abatacept ma wassalx għal żieda fil-formazzjoni ta’ awtoantikorpi, bħal anitkorpi antinukleari u anti- dsDNA, meta mqabbel ma’ trattament bi plaċebo (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.3).

Pazjenti fuq dieta li tikkontrolla t-teħid ta’ sodium

Dan il-prodott mediċinali fih 0.014 mmol sodium (0.322 mg) għal kull pinna mimlija għal-lest, jiġifieri huwa essenzjalment ‘mingħajr sodju’.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Kombinazzjoni ma’ inibituri ta’ TNF

Hemm esperjenza limitata dwar l-użu ta’ abatacept f’kombinazzjoni ma’ inibituri ta’ TNF (ara sezzjoni 5.1). Waqt li inibituri ta’ TNF ma affettwawx l-eliminazzjoni ta’ abatacept, fi provi kliniċi ikkontrollati bi plaċebo, pazjenti li rċevew trattament b’abatacept flimkien ma’ inibituri ta’ TNF esperjenzaw iktar infezzjonijiet u infezzjonijiet serji minn dawk il-pazjenti li ngħataw inibituri ta’ TNF biss. Għalhekk terapija ta’ ORENCIA mogħtija flimkien ma’ inibituri ta’ TNF m’hijiex rakkomandata.

Kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ma wriet l-ebda effett ta’ methotrexate, NSAIDs u kortikosterojdi fuq l-eliminazzjoni ta’ abatacept (ara sezzjoni 5.2).

Ma ġew identifikati punti sostanzjali ta’ sigurtà bl-użu ta’ abatacept meta mogħti flimkien ma’ sulfasalazine, hydroxychloroquine jew leflunomide.

Kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra li jaffetwaw is-sistema immuni u ma’ tilqim L-għoti fl-istess ħin ta’ ORENCIA ma’ sustanzi immunosuppressivi jew immunomodulatorji

bijoloġiċi jista’ jsaħħaħ l-effetti ta’ abatacept is-sistema immuni. M’hemmx biżżejjed tagħrif sabiex jiġu vvalutati s-sigurtà u l-effiċjenza ta’ ORENCIA f’kombinazzjoni ma’ anakinra jew ma’ rituximab (ara sezzjoni 4.4).

Vaċċinazzjonijiet

Vaċċinazzjonijiet ħajjin ma għandhomx jingħataw fl-istess ħin ma’ abatacept jew fi żmien 3 xhur mit- twaqqif tiegħu. M’hemm ebda tagħrif disponibbli dwar it-trasmissjoni sekondarja ta’ infezzjoni minn persuni li jirċievu vaċċini ħajjin għal pazjenti li jirċievu ORENCIA. Prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema immuni, inkluż ORENCIA, jistgħu jnaqqsu l-effikaċja ta’ xi immunizzazzjonijiet (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6).

Studji esploratorji biex jevalwaw l-effett ta’ abatacept fuq ir-rispons tal-antikorpi għat-tilqima f’persuni b’saħħithom kif ukoll ir-rispons tal-antikorpi għat-tilqima kontra l-influwenza u t-tilqim pnewmokokkali f’pazjenti b’artrite rewmatojde jissuġġerixxu li abatacept jista’ jnaqqas l-effettività tar-rispons immuni, iżda ma jinibixxix b’mod sinifikanti l-ħila li persuna tiżviluppa rispons immuni klinikament sinifikanti jew pożittiv.

Abatacept ġie evalwat fi studju open-label f’pazjenti b’artrite rewmatojde li ngħataw it-tilqima pnewmokokkali ta’ 23 valent. Wara t-tilqima pnewmokokkali, 62 mill-112-il pazjent ikkurati b’abatacept kienu kapaċi jipproduċu rispons immuni adegwat ta’ mill-inqas żieda bid-doppju ta’ titres ta’ antikorpi għat-tilqima polysaccharide pnewmokokkali.

Abatacept ġie evalwat ukoll fi studju open-label f’pazjenti b’artrite rewmatojde li ngħataw it-tilqima b’virus trivalenti kontra l-influwenza staġjonali. Wara t-tilqima kontra l-influwenza, 73 mill-119-il pazjent ikkurati b’abatacept mingħajr livelli ta’ antikorpi protettivi fil-linja bażi kienu kapaċi jipproduċu rispons immuni adegwat ta’ mill-inqas żieda ta’ 4 darbiet ta’ titres ta’ antikorpi għat- tilqima trivalenti kontra l-influwenza.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala u Nisa li jista’ jkollhom it-tfal

M’hemmx biżżejjed tagħrif dwar l-użu ta’ abatacept f’nisa tqal. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku ma ġie osservat l-ebda effett mhux mixtieq fuq l-iżvilupp embrijo-fetali f’dożi sa 29 darba d-doża fl-umani ta’ 10 mg/kg fuq il-bażi ta’ AUC. Fi studju fuq l-iżvilupp qabel u wara t-twelid fil-firien, ġie osservat tibdil limitat fuq il-funzjoni ta’ l-immunità f’dożi li hija 11-il darba ogħla mid-doża fl-umani ta’

10 mg/kg fuq il-bażi ta’AUC (ara sezzjoni 5.3). ORENCIA ma jistax jintuża f’nisa tqal sakemm dan ma jkunx assolutament meħtieġ. Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt it-trattament b’ORENCIA u sa 14-il ġimgħa wara l-aħħar doża tat-trattament b’abatacept.

Abatacept jista’ jaqsam il-plaċenta fis-serum tat-trabi li twieldu minn nisa kkurati b’abatacept waqt it- tqala. Għaldaqstant, dawn it-trabi jistgħu jkunu f’riskju ikbar ta’ infezzjoni. Is-sigurtà tal-għoti tal- vaċċini ħajjin lil trabi esposti għal abatacept in utero mhijiex magħrufa. L-għoti ta’ vaċċini ħajjin lil trabi esposti għal abatacept in utero mhuwiex rakkomandat għal 14-il ġimgħa wara l-aħħar espożizzjoni tal-omm għal abatacept waqt it-tqala.

Treddigħ

Intwera li abatacept huwa preżenti fil-ħalib tal-ġrieden. Mhux magħruf jekk abatacept jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Nisa m’għandhomx ireddgħu waqt trattament b’ORENCIA u għal 14-il ġimgħa wara l-aħħar doża ta’ trattament b’abatacept.

Fertilità

Ma sarux studji formali fuq l-effetti potenzjali ta’ abatacept fuq il-fertilità umana.

Fil-firien, abatacept ma kellu l-ebda effett mhux mixtieq fuq il-fertilità ta’ l-irġiel jew tan-nisa (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Fuq il-bażi tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni tiegħu, abatacept huwa mistenni li ma jkollu l-ebda influwenza jew influwenza negliġibbli fuq il-kapaċità ta’ sewqan u tħaddim ta’ magni. Madankollu, sturdament u preċiżjoni viżiva mnaqqsa ġew irrapportati bħala reazzjonijiet avversi komuni u mhux komuni rispettivament minn pazjenti kkurati b’ORENCIA. Għaldaqstant, jekk pazjent jesperjenza sintomi bħal dawn, is-sewqan u l-użu ta’ makkinarju għandu jiġi evitat.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà f’artrite rewmatojde

Abatacept ġie studjat f’pazjenti b’artrite tar-rewmatiżmu attiva fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo (2,653 pazjent b’abatacept, 1,485 bi plaċebo).

Fi provi kliniċi b’abatacept ikkontrollati bi plaċebo, reazzjonijiet avversi (ARs) ġew irrapportati f’49.4% tal-pazjenti ttrattati b’abatacept u f’45.8% tal-pazjenti ttrattati bi plaċebo. L-aktar reazzjonijiet avversi li ġew irrapportati (≥ 5%) fost pazjenti ttrattati b’abatacept kienu uġigħ ta’ ras, nawsja u infezzjonijiet fil-parti ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju (fosthom sinużite). Il-proporzjon ta’ pazjenti li ma komplewx it-trattament minħabba ARs kien ta’ 3.0% għal pazjenti ttrattati b’abatacept u 2.0% għal dawk ittrattati bi plaċebo.

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Fit-Tabella 1 hemm elenkati r-reazzjonijiet avversi osservati fi provi kliniċi u l-esperjenza ta’ wara t- tqegħid fis-suq ippreżentati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-frekwenza, permezz ta’ dawn il-kategoriji: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżlin skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji huma mniżżlin l- ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 1:

Reazzjonijiet Avversi

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna

Infezzjoni fin-naħa ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju

 

 

(inkluż trakeite, nasofarinġite, u sinużite)

 

Komuni

Infezzjoni fin-naħa t’isfel tal-apparat respiratorju

 

 

(inkluż bronkite), infezzjoni fis-sistema tal-

 

 

awrina, infezzjonijiet ta’ herpes (li jinkludu herpes

 

 

simplex, herpes orali u herpes zoster), pulmonite,

 

 

influwenza

 

Mhux komuni

Infezzjoni fis-snien, onikomikożi, sepsis,

 

 

infezzjonijiet muskulo-skeletali, axxeżi tal-ġilda,

 

 

pajelonefrite, rinite, infezzjoni fil-widnejn

 

Rari

Tuberkolożi, batteremija, infezzjoni

 

 

gastrointestinali, marda infjammatorja tal-pelvis

 

 

 

Neoplażmi beninni, malinni u

Mhux komuni

Karċinoma taċ-ċelloli bażiċi, papilloma tal-ġilda

dawk mhux speċifikati (inklużi

Rari

Limfoma, neoplasmi malinni fil-pulmun,

ċesti u polipi)

 

karċinoma taċ-ċelloli skwamużi

 

 

 

Disturbi tad-demm u tas-

Mhux komuni

Tromboċitopenja, lewkopenja

sistema limfatika

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni

Sensittività eċċessiva

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Mhux komuni

Dipressjoni, ansjetà, disturb fl-irqad (li jinkludi

 

 

nuqqas ta’ rqad)

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Uġigħ ta’ ras, sturdament

 

Mhux komuni

Emigranja, parasteżija

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

Mhux komuni

Konġuntivite, għajn xotta, tnaqqis fl-akutezza tal-

 

 

vista

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-

Mhux komuni

Vertigo

sistema labirintika

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet, takikardja, bradikardja

 

 

 

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni għolja, żieda fil-pressjoni tad-demm

 

Mhux komuni

Pressjoni baxxa, sensazzjoni ta’ sħana kbira

 

 

f’daqqa fil-ġisem, fwawar, vaskulite, tnaqqis fil-

 

 

pressjoni tad-demm

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni

Sogħla

medjastinali

Mhux komuni

Aggravar ta’ mard pulmonari ostruttiv kroniku,

 

 

bronkospażmu, tħarħir, dispnea, għafis fil-

 

 

griżmejn

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

Uġigħ ta’ żaqq, dijareja, nawsja, dispepsja, ulċera

 

 

fil-ħalq, stomatite aftuża, rimettar

 

Mhux komuni

Gastrite

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

Test tal-funzjoni tal-fwied mhux normali (inkluż

 

 

żieda fit-transaminases)

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni

Raxx (inkluż dermatite)

taħt il-ġilda

Mhux komuni

Żieda fit-tendenza għat-tbenġil, ġilda xotta,

 

 

alopeċja, prurite, urtikarja, psorjażi, akne, eritema,

 

 

iperidrosi

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Mhux komuni

Artrajġja, uġigħ fl-estremitajiet

tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva

Mhux komuni

Amenorrea, menorraġija

u fis-sider

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni

Għeja, ħedla, reazzjonijiet lokali fis-sit tal-

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

injezzjoni, reazzjonijiet sistemiċi għall-injezzjoni*

jingħata

Mhux komuni

Mard simili għall-influwenza, żieda fil-piż

* (eż. prurite, għafis fil-gerżuma, dispnea)

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Infezzjonijiet

Fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo b’abatacept, infezzjonijiet li ta’ l-inqas jista’ jkollhom il- possibbiltà li għandhom x’jaqsmu mat-trattament ġew irrapportati fi 22.7% tal-pazjenti ttrattati b’abatacept u f’20.5% tal-pazjenti ttrattati bi plaċebo.

Infezzjonijiet serji li ta’ l-inqas jista’ jkollhom il-possibbiltà li għandhom x’jaqsmu mat-trattament ġew irrapportati f’1.5% tal-pazjenti ttrattati b’abatacept u f’1.1% tal-pazjenti ttrattati bi plaċebo. It-tip ta’ infezzjonijiet serji kien simili bejn il-gruppi ta’ kura b’abatacept u bi plaċebo (ara sezzjoni 4.4).

Ir-rata ta’ inċidenza (95% CI) għal infezzjonijiet serji kienet ta’ 3.0 (2.3, 3.8) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura b’abatacept u ta’ 2.3 (1.5, 3.3) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura bi plaċebo fl-istudji ‘double blind’.

Fil-perjodu kumulattiv fil-provi kliniċi li saru fuq 7,044 pazjent ittrattat b’abatacept waqt 20,510 sena ta’ pazjenti, ir-rata ta’ inċidenza ta’ infezzjonijiet serji kienet ta’ 2.4 għal kull 100 sena ta’ pazjent, u r- rata annwalizzata ta’ inċidenza baqgħet stabbli.

Tumuri malinni

Fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, tumuri malinni ġew rappurtati f’1.2% (31/2,653) tal-pazjenti trattati b’abatacept u f’0.9% (14/1,485) tal-pazjenti trattati bi plaċebo. Ir-rati ta’ inċidenza ta’ tumuri malinni kienu ta’ 1.3 (0.9, 1.9) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura b’abatacept u ta’ 1.1 (0.6, 1.9) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura bi plaċebo.

Fil-perjodu kumulattiv 7,044 pazjent trattati b’abatacept matul 21,011 sena ta’ pazjent (li minnhom aktar minn 1,000 kienu trattati b’abatacept għal aktar minn 5 snin), ir-rati tal-inċidenza tat-tumuri malinni kienet ta’ 1.2 (1.1, 1.4) għal kull 100 sena ta’ pazjent, u r-rati annwalizzati ta’ inċidenza baqgħu stabbli.

Fil-provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo l-aktar tumur malinn rapportat b’mod frekwenti kien kanċer tal-ġilda mhux melanoma; 0.6 (0.3, 1.0) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura b’abatacept u ta’ 0.4 (0.1, 0.9) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura bi plaċebo u ta’ 0.5 (0.4, 0.6) għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-perjodu kumulattiv.

Fil-provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo l-aktar kanċer tal-organi rrapportat b’mod frekwenti kien kanċer tal-pulmun 0.17 (0.05, 0.43) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura b’abatacept u ta’ 0 għal pazjenti li ngħataw kura bi plaċebo u ta’ 0.12 (0.08, 0.17) għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-perjodu kumulattiv. L-aktar tumur malinn ematoloġiku komuni kien limfoma 0.04 (0, 0.24) għal kull 100 sena ta’ pazjent għal pazjenti li ngħataw kura b’abatacept u ta’ 0 għal pazjenti li ngħataw kura bi plaċebo u ta’ 0.06 (0.03, 0.1) għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-perjodu kumulattiv.

Reazzjonijiet avversi f’pazjenti b’mard pulmonari ostruttiv kroniku (COPD)

Fi Studju IV, kien hemm 37 pazjent b’COPD ttrattati b’abatacept ġol-vini u 17 ttrattati bi plaċebo. Il- pazjenti b’COPD ttrattati b’abatacept żviluppaw reazzjonijiet avversi b’iktar frekwenza milli dawk ttrattati bi plaċebo (51.4% vs. 47.1%, rispettivament). Disturbi respiratorji seħħew bi frekwenza ikbar f’pazjenti trattati b’abatacept milli f’dawk trattati bi plaċebo (10.8% vs. 5.9% rispettivament); dawn inkludew aggravar ta’ COPD u dispneja. Perċentwal ikbar ta’ pazjenti b’COPD li ġew ttrattati b’abatacept milli minn dawk ttrattati bi plaċebo żviluppaw reazzjonijiet avversi serji (5.4% vs. 0%), inkluż aggravar ta’ COPD (1 minn 37 pazjent [2.7%]) u bronkite (1 minn 37 pazjent [2.7%]).

Proċessi awtoimmuni

Terapija b’abatacept ma wasslitx għal żieda fil-formazzjoni ta’ awto-antikorpi, jiġifieri antikorpi antinukleari u antidsDNA, meta mqabbla mal-plaċebo.

Ir-rata ta’ inċidenza ta’ disturbi awtoimmuni f’pazjenti li ngħataw kura b’abatacept matul il-perjodu ‘double blind’ kienet ta’ 8.8 (7.6, 10.1) għal kull 100 sena ta’ pazjent ta’ esponiment u għal pazjenti li ngħataw kura bi plaċebo din kienet ta’ 9.6 (7.9, 11.5) għal kull 100 sena ta’ pazjent ta’ esponiment. Ir- rata ta’ inċidenza f’pazjenti li ngħataw kura b’abatacept kienet ta’ 3.8 għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-perjodu kumulattiv. L-aktar disturbi frekwenti rrappurtati li huma marbuta mas-sistema awtoimmuni minbarra l-indikazzjoni studjata waqt il-perjodu kumulattiv kienu psorjasi, għoqiedi rewmatojdi (rheumatoid nodule), u s-Sindromu ta’ Sjogren.

Immunoġeniċità f’pazjenti adulti ttrattati b’abatacept ġol-vini

Antikorpi li ġew diretti kontra l-molekula ta’ abatacept ġew ivvalutati b’analiżi ta’ ELISA fi

3,985 pazjent b’artrite rewmatojde ttrattati għal mhux aktar minn 8 snin b’abatacept. Mija u sebgħa u tmenin mit-3,877 (4.8%) tal-pazjenti żviluppaw antikorpi kontra abatacept waqt li kienu qed jieħdu l- kura. F’pazjenti vvalutati għall-antikorpi kontra abatacept wara t-twaqqif ta’ abatacept (> 42 jum wara l-aħħar doża), 103 mill-1,888 (5.5%) kienu seropożittivi.

Kampjuni li ġew ikkonfermati li għandhom attività li jingħaqdu ma’ CTLA-4 ġew ivvalutati għall- preżenza ta’ antikorpi newtralizzanti. Tnejn u għoxrin minn fost 48 pazjent li seta’ jiġi vvalutat urew attività newtralizzanti sinifikanti. Ir-rilevanza klinika potenzjali għal formazzjoni ta’ antikorpi newtralizzanti mhijiex magħrufa.

Kollox ma’ kollox, ma kien hemm ebda korrelazzjoni apparenti ta’ żvilupp ta’ antikorpi ma’ rispons kliniku jew avvenimenti avversi. Madankollu, in-numru ta’ pazjenti li żviluppaw antikorpi kien limitat wisq biex issir valutazzjoni definittiva. Minħabba li l-analiżi ta’ l-immunoġeniċità mhumiex speċifiċi għall-prodott, it-tqabbil ta’ rati ta’ antikorpi ma’ dawk minn prodotti oħra mhuwiex adegwat.

Immunoġeniċità f’pazjenti adulti ttrattati b’abatacept taħt il-ġilda

L-istudju SC-I qabbel l-immunoġeniċità għal abatacept wara għoti taħt il-ġilda jew ġol-vini kif valutat minn analiżi ta’ ELISA. Matul il-perjodu double blind inizjali ta’ 6 xhur (perjodu ta’ żmien qasir), il- frekwenza ġenerali ta’ immunoġeniċità għal abatacept kienet 1.1% (8/725) u 2.3% (16/710) għall- gruppi li ħaduh taħt il-ġilda u dawk li ħaduh fil-vini, rispettivament. Ir-rata hija konsistenti mal- esperjenza ta’ qabel, u ma kien hemm l-ebda effett ta’ immunoġeniċità fuq il-farmakokinetika, is- sigurtà, jew l-effikaċja.

L-immunoġeniċità għal abatacept wara għoti taħt il-ġilda għal żmien twil ġiet valutata b’analiżi ECL ġdida. Mhux xieraq tqabbil tar-rati ta’ inċidenza fl-analiżijiet differenti, billi l-analiżi ECL ġiet żviluppata sabiex tkun iżjed sensittiva u tolleranti għall-mediċina mill-analiżi ELISA preċedenti. Il- frekwenza ta’ immunoġeniċità kumulattiva għal abatacept mill-analiżi ECL b’minn tal-inqas kampjun wieħed pożittiv fil-perjodi ta’ żmien twal u qosra kombinati kienet ta’ 15.7% (215/1369) waqt li kien qiegħed jittieħed abatacept, b’tul ta’ żmien medju ta’ 48.8 xahar, u 17.3% (194/1121) wara t-twaqqif (> 21 jum sa 168 jum wara l-aħħar doża). Ir-rata ta’ inċidenza ta’ espożizzjoni aġġustata (espressa għal kull 100 persuna-sena) baqgħet stabbli matul il-perjodu tal-kura.

B’mod konsistenti mal-esperjenza ta’ qabel, it-tajters u l-persistenza tar-risponsi tal-antikorpi kienu ġeneralment baxxi u ma żdiedux wara l-issoktar tad-dożi (6.8% tal-individwi kienu seropożittivi f’żewġ viżti konsekuttivi), u ma kien hemm l-ebda korrelazzjoni apparenti tal-iżvilupp ta’ antikorpi mar-rispons kliniku, l-avvenimenti avversi, jew il-PK.

Fi Studju SC-III, f’pazjenti kkurati dehru rati simili tal-immunoġeniċità għall-gruppi ta’

abatacept + MTX, u tal-monoterapija ta’ abatacept (2.9% (3/103) u 5.0% (5/101), rispettivament) waqt il-perjodu double-blind ta’ 12-il xahar. Bħal fi Studju SC-I, ma kienx hemm effett tal-immunoġeniċità fuq is-sigurtà u l-effikaċja.

L-immunoġeniċità u s-sigurtà ta’ abatacept wara twaqqif u bidu mill-ġdid tal-kura

Sar studju fil-programm ta’ taħt il-ġilda sabiex jinvestiga l-effett tat-twaqqif (tliet xhur) u l-bidu mill- ġdid tal-kura b’abatacept taħt il-ġilda fuq l-immunoġeniċità. Wara t-twaqqif tal-kura b’abatacept taħt il-ġilda, iż-żieda fir-rata ta’ immunoġeniċità kienet konsistenti ma’ dik li dehret wara t-twaqqif ta’ abatacept mogħti fil-vini. Meta reġgħet inbdiet it-terapija, ma kienx hemm reazzjonijiet għall- injezzjoni u l-ebda tħassib ieħor tas-sigurtà f’pazjenti li kienu twaqqfu sa tliet xhur mit-terapija taħt il- ġilda meta mqabbel ma’ dawk li baqgħu jieħdu terapija taħt il-ġilda, kemm jekk it-terapija reġgħet inbdiet b’doża tal-bidu ġol-vini kif ukoll jekk ma reġgħetx inbdiet b’doża tal-bidu ġol-vini. Is-sigurtà osservata fil-grupp ta’ kura li reġa’ beda t-terapija mingħajr b’doża tal-bidu ġol-vini kienet konsistenti wkoll ma’ dik osservata fl-istudji l-oħra.

F’SC-III, iż-żieda fir-rati tal-immunoġeniċità kienu osservati f’individwi ttestjati waqt 6 xhur ta’ rtirar sħiħ tal-mediċina fil-gruppi ta’ abatacept + MTX u tal-monoterapija ta’ abatacept (37.7% [29/77] u 44.1% [27/59], rispettivament) b’risponsi ġeneralment baxxi ta’ tajters u antikorpi. Ma ġie osservat l- ebda impatt kliniku ta’ dawn ir-risponsi tal-antikorpi, u l-ebda tħassib dwar is-sigurtà ma kien osservat mal-bidu mill-ġdid tat-terapija b’abatacept.

Reazzjonijiet tal-Injezzjoni f’pazjenti adulti ttrattati b’abatacept taħt il-ġilda

L-istudju SC-I qabbel is-sigurtà ta’ abatacept billi inkluda r-reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni wara għoti taħt il-ġilda jew ġol-vini. Il-frekwenza ġenerali tar-reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni kienet 2.6% (19/736) u 2.5% (18/721) għall-grupp li ħa abatacept taħt il-ġilda u l-grupp li ħa plaċebo taħt il-ġilda (abatacept fil-vini), rispettivament. Ir-reazzjonijiet kollha fis-sit tal-injezzjoni kienu deskritti bħala ħfief għal moderati (ematoma, ħakk, jew eritema) u ġeneralment ma kinux jeħtieġu l-waqfien tal- mediċina. Matul il-perjodu kumulattiv tal-istudju meta ġew inklużi l-individwi kollha ttrattati b’abatacept f’7 studji fejn il-mediċina ngħatat taħt il-ġilda, il-frekwenza ta’ reazzjonijiet fis-sit tal- injezzjoni kienet ta’ 4.6% (116/2,538) b’rata ta’ inċidenza ta’ 1.32 għal kull 100 sena ta’ persuna. Wara l-użu ta’ ORENCIA mogħti taħt il-ġilda, waslu rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ reazzjonijiet ta’ injezzjoni sistemika (eż. prurite, sensazzjoni ta’ għafis tal-gerżuma, dispnea).

Tagħrif dwar is-sigurtà relatata mal-klassi farmakoloġika

Abatacept huwa l-ewwel modulatur selettiv ta’ aktar minn stimulu wieħed. It-tagħrif dwar is-sigurtà relattiva fi prova klinika meta mqabbla ma’ infliximab huwa mogħti fil-qosor f’sezzjoni 5.1.

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà f’artrite psorjatika

Abatacept ġie studjat f’pazjenti b’artrite psorjatika attiva f’żewġ provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo (341 pazjent b’abatacept, 253 pazjent bi plaċebo) (ara Sezzjoni 5.1). Matul il-perjodu ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo fl-istudju akbar PsA-II, il-proporzjon ta’ pazjenti b’reazzjonijiet avversi kien simili fil-gruppi ta’ kura b’abatacept u bi plaċebo (15.5% u 11.4%, rispettivament). Ma kien hemm l- ebda reazzjoni avversa li seħħet f’≥ 2% fi kwalunkwe grupp ta’ kura matul il-perjodu ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo. Il-profil ta’ sigurtà globali kien kumparabbli bejn studji PsA-I u PsA-II u konsistenti mal-profil ta’ sigurtà f’artrite rewmatojde (Tabella 1).

Rapportar ta’ effetti sekondarji suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati effetti sekondarji suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali elenkata f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi sa 50 mg/kg ingħataw fil-vini mingħajr sinjali ta’ effett tossiku. F’każ ta’ doża eċċessiva, huwa rrakkomandat li l-pazjent jiġi mmonitorjat għal kwalunkwe sinjal jew sintomu ta’ reazzjonijiet avversi u l-pazjent għandu jingħata trattament sintomatiku addattat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: immunosuppressanti selettivi, kodiċi ATC: L04AA24

Abatacept huwa proteina tal-fużjoni li tikkonsisti mid-domain ekstraċellulari ta’ l-antiġen 4 assoċjat mal-limfoċite T ċitotossika (CTLA-4) uman mqabbad ma’ porzjon Fc modifikat ta’ immunoglobulina umana G1 (IgG1) umana. Abatacept huwa magħmul permezz ta’ teknoloġija ta’ DNA rikombinanti fiċ-ċelluli ta’ l-ovarju tal-ħamster Ċiniż.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Abatacept selettivament jimmodula sinjal ko-stimulatorju ewlieni li huwa meħtieġ għal attivazjoni totali ta’ limfoċiti-T li juru CD28. Attivazzjoni totali ta’ limoċiti-T teħtieġ żewġ sinjali pprovduti minn ċelluli li fihom antiġen: ir-rikonoxximent ta’ antigen speċifiku minn riċettur taċ-ċellula-T (sinjal 1) u t- tieni, sinjal li huwa ko-stimulatorju. Linja ko-stimulatorja maġġura tinvolvi li CD80 jaqbad ma’ molekoli ta’ CD86 fuq il-wiċċ ta’ ċelluli li fihom antiġen għar-iċettur CD28 fuq il-limfoċiti T (sinjal 2). Abatacept selettivament jinibixxi din il-linja ta’ ko-stimulazzjoni billi jaqbad speċifikament ma’ CD80 u CD86. Studji indikaw li risponsi naïve għal limfoċiti-T huma iktar affetwati b’abatacept milli risponsi għal limfoċiti-T tal-memorja.

Studji in vitro u f’mudelli ta’ l-annimali juru li abatacept jimmodula risponsi ta’ antikorpi li huma dipendenti fuq limfoċiti-T u infjammazzjoni. In vitro, abatacept jattenwa l-attivazzjoni ta’ limfociti-T umani kif ġie mkejjel bi tnaqqis fil-proliferazzjoni u produzzjoni ta’ cytokines. Abatacept inaqqas il- produzzjoni ta’ TNFα, interferon-γ, u interleukin-2 li huma speċifiċi għall-antiġen, mill-limfoċiti-T.

Effetti farmakodinamiċi

B’abatacept, ġie osservat tnaqqis fil-livelli fis-serum ta’riċetturi interleukin-2 solubuli, markatur ta’ l- attivazzjoni tal- limfoċiti-T; interleukin-6 fis-serum, prodott ta’ makrofaġi sinovjali attivati u sinoviċite simili għal fibroblast f’artrite tar-rewmatiżmu; fattur ta’ rewmatojde, awto-antikorp magħmul miċ-ċelluli tal-plasma; u proteina C-reattiva, li tirreaġġixxi fil-fażi akuta ta’ infjammazjoni. Barra minn hekk, il-livelli fis-serum ta’ matrix metalloproteinases-3, li jipproduċi l-qerda tal-qarquċa u rimudellar tat-tessut, naqsu. Ġie osservat ukoll tnaqqis fit-TNFα fis-serum.

Effikaċja klinika u sigurtà f’adulti b’artrite rewmatojde

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ abatacept ġol-vini ġew ivvalutati fi provi kliniċi double blind ikkontrollati bi plaċebo magħmulin fuq bażi każwali f’pazjenti adulti b’artrite tar-rewmatiżmu attiva ddijanjostikata skond il-kriterji tal-kulleġġ Amerikan tar-rewmatoloġija (ACR). Studji I, II, III, V u VI ħtieġu pazjenti li kellhom ta’ l-inqas 12-il ġog fi stat teneru u 10 ġogi minfuħin fuq bażi każwali. Studju IV ma kellux bżonn ta’ xi numru speċifiku ta’ ġogi teneri jew minfuħin. L-Istudju SC-I kien studju double-blind, double-dummy, mhux ta’ inferjorità, randomizzat, imwettaq fuq pazjenti stratifikati skont il-piż tal- ġisem (< 60 kg, 60 sa 100 kg, > 100 kg) li qabbel l-effikaċja u s-sigurtà ta’ abatacept mogħti taħt il- ġilda u ġol-vini f’individwi b’artrite rewmatika (RA), li kienu qegħdin jirċievu methotrexate (MTX) fl-isfond, u esperjenzaw rispons inadegwat għal MTX (MTX-IR).

Fi Studji I, II u V, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ abatacept meta mqabbla ma’ plaċebo ġew ivvalutati f’pazjenti b’risponsi inadegwati għal methotrexate u li komplew fuq id-doża stabbli tagħhom ta’ methotrexate. Barra minn hekk, studju V investiga s-sigurtà u l-effikaċja ta’ abatacept jew infliximab meta mqabbla ma’ plaċebo. Fi Studju III, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ abatacept ġew ivvalutati f’pazjenti b’rispons mhux adegwat għal inibitur ta’ TNF, bl-inibitur ta’ TNF mwaqqfa qabel l-għażla fuq bażi każwali; DMARDs oħra ġew permessi. Studju IV ivvaluta primarjament is-sigurtà f’pazjenti b’artrite tar-rewmatiżmu attiva li ħtieġu intervent addizzjonali minkejja li kienu qegħdin fuq terapija b’DMARDs bijoloġiċi u/jew mhux bijoloġiċi; DMARDs kollha li kienu qed jintużaw meta l-pazjenti daħlu fl-istudju baqgħu jintużaw. Fi Studju VI, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ abatacept kienu evalwati f’pazjenti li qatt ma kienu ħadu methotrexate u li kienu pożittivi għal Fattur tar-Rewmatojde (RF) u/jew anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2 (Anti CCP2), b’artrite rewmatojde bikrija u li tmermer (marda li damet ≤ sentejn) u li ġew magħżula b’mod każwali biex jirċievu abatacept flimkien ma’

methotrexate jew methotrexate flimkien ma’ plaċebo. Fl-Istudju SC-I, l-għan kien li jintwerew in-non- inferjorità tal-effikaċja u l-komparabilità tas-sigurtà ta’ abatacept taħt il-ġilda meta mqabbel mal-għoti fil-vini f’individwi b’RA moderata għal severament attiva u li kellhom rispons inadegwat għal MTX.

Studju SC-II investiga l-effikaċja u s-sigurtà relattiva ta’ abatacept u adalimumab, it-tnejn mogħtija taħt il-ġilda mingħajr doża għolja tal-bidu ġol-vina u b’MTX fl-isfond, f’pazjenti b’RA attiva minn moderata sa severa u b’rispons inadegwat għal terapija b’MTX fil-passat. Fi studju SC-III, abatacept SC kien evalwat f’kombinament ma’ methotrexate, jew bħala monoterapija ta’ abatacept, u mqabbel ma’ monoterapija ta’ MTX fl-induzzjoni tar-remissjoni wara 12-il xahar ta’ kura, u ż-żamma possibbli ta’ remissjoni ħielsa mill-mediċina wara rtirar sħiħ tal-mediċina, f’pazjenti adulti li qatt ma ġew ikkurati b’MTX b’artrite rewmatojde attiva ħafna, bikrija (DAS28-CRP medju ta’ 5.4; tul ta’ żmien medju tas-sintomu inqas minn 6.7 xhur) b’fatturi pronjostiċi dgħajfin għal mard progressiv b’mod mgħaġġel (eż. antikorpi tal-proteina anti-ċitrullinati [ACPA+], kif imkejjel mill-assaġġ anti-CCP2, u/jew RF+, erożjonijiet tal-ġogi tal-linja bażi).

Pazjenti ta’ studju I ġew mifrudin fuq bażi każwali biex jirċievu abatacept 2 jew 10 mg/kg jew plaċebo għal 12-il xahar. Pazjenti ta’ studju II, III, IV u VI ġew mifrudin fuq bażi każwali biex jirċievu doża fissa ta’ bejn wieħed u ieħor 10 mg/kg ta’ abatacept jew plaċebo għal 12 (Studji II, IV u VI) jew

6 xhur (Studju III). Id-doża ta’ abatacept kienet 500 mg għall-pazjenti li kienu jiżnu inqas minn 60 kg, 750 mg għall-pazjenti li kienu jiżnu 60 sa 100 kg, u 1,000 mg għall-pazjenti li kienu jiżnu iktar minn 100 kg. Fl-Istudju SC-I, abatacept ingħata taħt il-ġilda lill-pazjenti wara doża waħda tal-bidu ta’ abatacept ġol-vini u suċċessivament kull ġimgħa. Il-pazjenti komplew jieħdu d-doża attwali tagħhom ta’ MTX mill-jum tar-randomizzazzjoni. Pazjenti ta’ studju V ġew mifrudin fuq bażi każwali biex jirċievu din l-istess doża fissa ta’ abatacept jew 3 mg/kg infloximab jew plaċebo għal 6 xhur. Studju V kompla għal sitt xhur oħra fil-gruppi ta’ abatacept u infliximab biss.

Studji I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II u SC-III evalwaw 339, 638, 389, 1,441, 431, 509, 1,371, 646 u 351 pazjent adult rispettivament.

Rispons kliniku

Rispons ACR

Il-perċentwali ta’ pazjenti ttrattati b’abatacept li ġabu ACR ta’ 20, 50 jew 70 rispons fi Studju II (pazjenti b’rispons mhux adegwat għal methotrexate), fi Studju III (pazjenti b’rispons mhux adegwat għal inibitur ta’ TNF), fi Studju VI (pazjenti li qatt ma ġew ikkurati b’methotrexate), u fi Studju SC-I (abatacept taħt il-ġilda) jidhru f’Tabella 2.

F’pazjenti ttrattati b’abatacept fi Studji II u III, titjib fir-risponsi ta’ ACR 20 li huwa statistikament sinifikattiv kontra l-plaċebo ġie osservat wara l-għoti ta’ l-ewwel doża (jum 15), u dan it-titjib baqa’ sinjifikanti għall-kumplament ta’ l-istudji. Fi Studju VI, ġie osservat titjib statistkament sinifikanti fir- rispons ta’ ACR 20 f’pazjenti li kienu qed jiġu kkurati b’abatacept flimkien ma’ methotexate meta mqabbel ma’ methotrexate flimkien ma’ plaċebo għal 29 jum, u dan baqa’ jiġi sostnut matul il-perjodu tal-istudju. Fi Studju II, 43% tal-pazjenti li ma laħqux risponsi ta’ ACR 20 wara 6 xhur żviluppaw respons ta’ ACR 20 fi tnax il-xahar.

Fl-Istudju SC-I, abatacept mogħti taħt il-ġilda (SC) ma kienx inferjuri meta mqabbel ma’ infużjonijiet ġol-vini (IV) ta’ abatacept fir-rigward tar-rispons ta’ ACR 20 sa 6 xhur tal-kura. Il-pazjenti ttrattati b’abatacept taħt il-ġilda wkoll kisbu risponsi simili ta’ ACR 50 u 70 bħal dawk il-pazjenti li rċevew abatacept ġol-vini wara 6 xhur.

Ma dehret l-ebda differenza fir-rispons kliniku bejn abatacept mogħti taħt il-ġilda u abatacept mogħti fil-vini fit-3 gruppi ta’ piż. F’SC-1, ir-rati ta’ rispons ta’ ACR 20 f’Jum 169 għal abatacept mogħti taħt il-ġilda u ġol-vini kienu rispettivament 78.3% (472/603 SC) u 76.0% (456/600 IV) f’pazjenti li kellhom < 65 sena, kontra 61.1% (55/90 SC) u 74.4% (58/78 IV) għal pazjenti li kellhom ≥ 65 sena.

Tabella 2:

Risponsi Kliniċi fi Provi Kkontrollati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perċentwali ta’ Pazjenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Għoti ġol-vini

 

 

Għoti taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

 

Qatt ma ħadu

Rispons Mhux

Rispons Mhux Adegwat

Rispons Mhux Adegwat

 

MTX

Adegwat għal

għal Inibitur ta’ TNF

għal MTX

 

 

 

MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studju VI

Studju II

Studju III

Studju SC-I

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepta Plaċebo

Abatacepta Plaċebo

Abatacepta

Plaċebo

Abataceptf

Abataceptf IV

Rata ta’

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

SC +MTX

+MTX

Rispons

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

n = 256

n = 133

n = 693

n = 678

ACR 20

24%

18%

 

 

 

 

 

 

Jum 15

23%*

14%

18%**

5%

25%

25%

Xahar 3

64%††

53%

62%***

37%

46%***

18%

68%

69%

Xahar 6

75%

62%

68%***

40%

50%***

20%

76%§

76%

Xahar 12

76%

62%

73%***

40%

NAd

NAd

NA

NA

ACR 50

 

 

32%***

 

18%**

 

 

 

Xahar 3

40%

23%

8%

6%

33%

39%

Xahar 6

53%

38%

40%***

17%

20%***

4%

52%

50%

Xahar 12

57%

42%

48%***

18%

NAd

NAd

NA

NA

ACR 70

 

 

13%***

 

 

 

 

 

Xahar 3

19%

10%

3%

6%††

1%

13%

16%

Xahar 6

32%

20%

20%***

7%

10%**

2%

26%

25%

Xahar 12

43%

27%

29%***

6%

NAd

NAd

NA

NA

Rispons

 

 

14%***

 

NAd

NAd

 

 

Kliniku

27%

12%

2%

NA

NA

Maġġuric

 

 

 

 

 

 

 

 

Remissjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-

 

 

 

 

 

 

 

 

CRPe

 

 

 

 

 

 

 

 

Xahar 6

28%

15%

NA

NA

NA

NA

24%§§

25%

Xahar 12

41%

23%

NA

NA

NA

NA

NA

NA

*p < 0.05, abatacept vs. plaċebo.

**p < 0.01, abatacept vs. plaċebo.

***p < 0.001, abatacept vs. plaċebo

p < 0.01, abatacept flimkien ma’ MTX vs. MTX flimkien ma’ plaċebo

p < 0.001, abatacept flimkien ma’ MTX vs. MTX flimkien ma’ plaċebo †† p < 0.05, abatacept flimkien ma’ MTX vs. MTX flimkien ma’ plaċebo

§ 95% CI: −4.2, 4.8 (ibbażat fuq marġinu speċifikat minn qabel għal non-inferjorità ta’ −7.5%)

§§ dejta ITT hija ppreżentata fit-tabella

aDoża fissa ta’ bejn wieħed u ieħor 10 mg/kg (ara sezzjoni 4.2).

bUżu ta’ DMARDs fl-istess waqt inkluda wieħed jew aktar minn dawn li ġejjin: methotrexate, chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, deheb, u anakinra.

cRispons kliniku maġġuri huwa definit bħala l-ilħuq ta’ rispons ta’ ACR 70 għal perijodu kontinwu ta’ 6 xhur.

dWara perjodu ta’ sitt xhur, il-pazjenti ngħataw l-opportunità li jidħlu fi studju open label.

eDAS28-CRP Remissjoni hi mfissra bħala punteġġ ta’ < 2.6 ta’ DAS28-CRP

fDejta skont il-protokoll hija ppreżentata fit-tabella. Għal ITT; n = 736, 721 għal abatacept mogħti taħt il-ġilda (SC) u ġol- vina (IV), rispettivament

Fl-estensjoni ta’ Studji I, II, III,VI, u SC-I open label, ġew osservati risponsi sostenibbli u durabbli ta’ ACR 20, 50 u 70 sa 7 snin, 5 snin, 5 snin, sentejn, u 5 snin rispettivament, ta’ trattament b’abatacept. Fi studju I, risponsi ta’ ACR ġew evalwati sa 7 snin fi 43 pazjent b’rispons ta’ 72% għal ACR 20, rispons ta’ 58% għal ACR 50, rispons ta’ 44% għal ACR 70. Fi studju II, ir-risponsi ta’ ACR ġew evalwati wara 5 snin f’270 pazjent b’rispons ta’ 84% għal ACR 20, rispons ta’ 61% għal ACR 50, rispons ta’ 40% għal ACR 70. Fi studju III, risponsi ta’ ACR ġew evalwati wara 5 snin f’91 pazjent b’rispons ta’ 74% għal ACR 20, rispons ta’ 51% għal ACR 50, u rispons ta’ 23% għal ACR 70. Fi studju VI, risponsi għal ACR kienu evalwati wara sentejn f’232 pazjent b’85% ta’ risponsi għal

ACR 20, 74% rispons għal ACR 50 u 54% rispons għal ACR 70. Fl-istudju SC-I, ir-risponsi għal ACR ġew evalwati wara 5 snin b’rispons ta’ 85% (356/421) għal ACR 20, rispons ta’ 66% (277/423) għal ACR 50 u rispons ta’ 45% (191/425) għal ACR 70.

B’abatacept kien hemm iktar titjib meta tqabbel ma’ plaċebo f’miżuri oħra ta’ l-attività tal-marda ta’ l- artrite tar-rewmatiżmu li ma ġewx inklużi fil-kriterji ta’ rispons ta’ l-ACR, bħal ebusija ta’ filgħodu.

Rispons DAS28

L-attività tal-marda ġiet ivvalutata wkoll bl-użu ta’ Skor ta’ l-Attività tal-Marda 28 (DAS 28 ESR). Kien hemm titjib sinifikanti ta’ DAS fi Studji II, III, V u VI meta mqabbel ma’ plaċebo jew komparatur.

Fi studju VI, li kien jinkludi adulti biss, proporzjon sinifikanti ogħla ta’ pazjenti fil-grupp ta’ abatacept flimkien ma’ methotrexate (41%) laħaq remissjoni skont kif imfissra b’DAS28 (CRP) (punteġġ ta’

< 2.6) meta mqabbel mal-grupp ta’ methotrexate flimkien mal-plaċebo (23%) fis-sena 1. Ir-rispons wara sena 1 fil-grupp ta’ abatacept baqa’ jiġi sostnut tul it-tieni sena.

Studju V: abatacept jew infliximab kontra plaċebo

Sar studju fuq bażi każwali, double blind biex jivvaluta s-sigurtà u l-effikaċja ta’ abatacept ġol-vini jew infliximab kontra l-plaċebo f’pazjenti li ma kellhomx rispons adegwat għal methotrexate (Studju V). Ir-riżultat primarju kien bidla medja fl-attività tal-marda f’pazjenti ttrattati b’abatacept meta mqabbel ma’ dawk ttrattati bi plaċebo wara 6 xhur b’valutazzjoni sussegwenti double blind tas- sigurtà u l-effikaċja ta’ abatacept u infliximab wara 12-il xahar. Titjib ikbar (p < 0.001) f’DAS28 ġie osservat b’abatacept u b’infliximab meta mqabbla ma’ plaċebo wara 6 xhur fil-porzjon ta’ l-istudju kkontrollat minn plaċebo; ir-riżultati bejn il-gruppi ta’ abatacept u infliximab kienu simili. Ir-risponsi

ta’ ACR fi Studju V kienu konsistenti ma’ l-iskor ta’ DAS28. Ġie osservat aktar titjib wara 12-il xahar b’abatacept. Wara 6 xhur, l-inċidenza ta’ AE ta’ infezzjonijiet kienu 48.1% (75), 52.1% (86), u 51.8% (57) u l-inċidenza ta’ AE serja ta’ infezzjonijiet kienet 1.3% (2), 4.2% (7), u 2.7% (3) għal abatacept, infliximab u gruppi ta’ plaċebo rispettivament. Wara 12-il xahar, l-inċidenza ta’ AE ta’ infezzjonijiet kienet 59.6% (93), 68.5% (113), u l-inċidenzata’ AE serja ta’ infezzjonijiet kienet 1.9% (3) u 8.5% (14) għall-gruppi ta’ abatacept u infliximab, rispettivament. Il-perjodu tal-istudju open label pprovda evalwazzjoni tal-mod ta’ ħidma ta’ abatacept li jsostni l-effikaċja għal individwi li ġew magħżula b’mod każwali biex jieħdu abatacept u r-rispons ta’ effikaċja ta’ dawk l-individwi li l-kura tagħhom inqalbet għal abatacept wara kura b’infliximab. It-tnaqqis mil-linja bażi fil-punteġġ medju ta’ DAS28 f’Jum 365 (-3.06) ġie sostnut sa Jum 729 (-3.34) f’dawk il-pazjenti li komplew jirċievu abatacept. F’dawk il-pazjenti li fil-bidu kienu jirċievu infliximab u mbagħad qalbu għal abatacept, it-tnaqqis fil- punteġġ medju ta’ DAS28 mil-linja bażi kien ta’ 3.29 f’Jum 729 u 2.48 f’Jum 365.

Studju SC-II: abatacept kontra adalimumab

Twettaq studju ta’ non-inferjorità, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, single(investigatur)- blinded, biex jevalwa s-sigurtà u l-effikaċja ta’ abatacept mogħti taħt il-ġilda (SC) kull ġimgħa mingħajr doża għolja tal-bidu ta’ abatacept ġol-vina (IV), mqabbel ma’ adalimumab mogħti taħt il- ġilda kull ġimagħtejn, it-tnejn b’MTX fl-isfond, f’pazjenti b’rispons inadegwat għal methotrexate (Studju SC-II). Il-punt aħħari primarju wera noninferjorità (marġni definit minn qabel ta’ 12%) ta’ rispons ACR 20 wara 12-il xahar ta’ kura, 64.8% (206/318) għall-grupp ta’ abatacept SC u 63.4% (208/328) għall-grupp ta’ adalimumab SC; id-differenza fil-kura kienet ta’ 1.8% [95% intervall ta’ fiduċja (CI): -5.6, 9,2 [sic: 9.2]], b’risponsi komparabbli matul il-perjodu kollu ta’ 24 xahar. Il-valuri rispettivi għal ACR 20 wara 24 xahar kienu 59.7% (190/318) għall-grupp ta’ abatacept SC u 60.1% (197/328) għall-grupp ta’ adalimumab SC. Il-valuri rispettivi għal ACR 50 u ACR 70 wara 12 u 24

xahar kienu konsistenti u simili għal abatacept u adalimumab. It-tibdil medju aġġustat (standard error; SE) mil-linja bażi f’DAS28-CRP kien -2.35 (SE 0.08) [95% CI: -2.51, -2.19] u -2.33 (SE 0.08) [95% CI: -2.50, -2.17] fil-grupp ta’ abatacept SC u fil-grupp ta’ adalimumab, rispettivament, wara 24 xahar, b’tibdil simili maż-żmien. Wara 24 xahar, 50.6% (127/251) [95% CI: 44.4, 56.8] ta’ pazjenti fil-grupp ta’ abatacept u 53.3% (130/244) [95% CI: 47.0, 59.5] ta’ pazjenti fil-grupp ta’ adalimumab kisbu DAS28 < 2.6. Titjib mil-linja bażi kif imkejjel minn HAQ-DI wara 24 xahar u maż-żmien kien simili wkoll bejn abatacept SC u adalimumab SC.

Evalwazzjonijiet tas-sigurtà u l-ħsara strutturali saru wara sena u sentejn. Il-profil tas-sigurtà globali fir-rigward ta’ avvenimenti avversi kien simili bejn iż-żewġ gruppi fuq perjodu ta’ 24 xahar. Wara 24 xahar, reazzjonijiet avversi ġew irrappurtati f’41.5% (132/318) u 50% (164/328) tal-pazjenti kkurati b’abatacept u adalimumab. Reazzjonijiet avversi serji ġew irrappurtati fi 3.5% (11/318) u 6.1% (20/328) tal-grupp rispettiv. Wara 24 xahar, 20.8% (66/318) tal-pazjenti fuq abatacept u 25.3% (83/328) fil-grupp ta’ adalimumab kienu waqqfu l-kura.

F’SC-II, infezzjonijiet serji ġew irrappurtati fi 3.8% (12/318) tal-pazjenti kkurati b’abatacept SC kull ġimgħa, li l-ebda waħda minnhom ma wasslet għal twaqqif u f’5.8% (19/328) tal-pazjenti kkurati b’adalimumab SC kull ġimagħtejn, li wasslu għal 9 pazjent li waqqfu l-kura f’perjodu ta’ 24 xahar. Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet lokali fis-sit tal-injezzjoni kienet ta’ 3.8% (12/318) u 9.1% (30/328) wara 12-il xahar (p = 0.006) u 4.1% (13/318) u 10.4% (34/328) wara 24 xahar għal abatacept SC u adalimumab SC, rispettivament. Fuq il-perjodu tal-istudju ta’ sentejn, 3.8% (12/318) u 1.5% (5/328) tal-pazjenti kkurati b’abatacept SC u adalimumab SC rispettivament, irrappurtataw disturbi awtoimmuni minn ħfief sa moderati fis-severità (eż., psorjażi, il-fenomenu ta’ Raynaud, eritema nodosum).

Studju SC-III: Induzzjoni ta’ remissjoni f’pazjenti RA li qatt ma ġew ikkurati b’methotrexate qabel

Studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali u double-blinded evalwa abatacept SC f’kombinament ma’ methotrexate (abatacept + MTX), monoterapija ta’ abatacept SC, jew monoterapija ta’ methotrexate (grupp MTX) fl-induzzjoni tar-remissjoni wara 12-il xahar ta’ kura, u ż- żamma ta’ remissjoni mingħajr mediċina wara rtirar sħiħ tal-mediċina f’pazjenti adulti li qatt ma ġew ikkurati b’MTX qabel, b’artrite rewmatojde attiva ħafna, bikrija b’fatturi ta’ tbassir dgħajfin. L-irtirar sħiħ tal-mediċina wassal għat-telf tar-remissjoni (ritorn għall-attività tal-marda) fit-tliet fergħat kollha tal-kura (abatacept ma’ methotrexate, abatacept jew methotrexate waħdu) f’maġġoranza tal-pazjenti (Tabella 3).

Tabella 3:Rati ta’ Remmissjoni fit-Tmiem tal-Kura bil-Mediċina u Fażijiet tal- Irtirar tal-Mediċina fi Studju SC-III

 

Abatacept SC + MTX

MTX

Abatacept SC

Numru ta’ Pazjenti

n = 119

n = 116

n = 116

Proporzjon ta’ Pazjenti li Ntgħażlu b’Mod Każwali bl-Induzzjoni ta’ Remissjoni wara 12-il Xahar ta’ Kura

Remissjoni ta’ DAS28a

 

60.9%

45.2%

42.5%

Proporzjon ta’ Probabbiltà (95%

2.01

(1.18, 3.43)

N/A

0.92 (0.55, 1.57)

CI) vs. MTX

 

 

 

 

Valur P

 

0.010

N/A

N/A

Remissjoni Klinika ta’ SDAIb

 

42.0%

25.0%

29.3%

Stima ta’ Differenza (95% CI) vs.

17.02

(4.30, 29.73)

N/A

4.31 (-7.98, 16.61)

MTX

 

 

 

 

Remissjoni Klinika Boolean

 

37.0%

22.4%

26.7%

Stima ta’ Differenza (95% CI) vs.

14.56

(2.19, 26.94)

N/A

4.31 (-7.62, 16.24)

MTX

 

 

 

 

Proporzjon ta’ Pazjenti li Ntgħażlu b’Mod Każwali f’Remissjoni wara 12-il Xahar u 18-il Xahar (6 Xhur ta’ rtirar Sħiħ tal-Mediċina)

Remissjoni ta’ DAS28 a

14.8%

7.8%

12.4%

Proporzjon ta’ Probabbiltà (95%

2.51 (1.02, 6.18)

N/A

2.04 (0.81, 5.14)

CI) vs. MTX

 

 

 

Valur P

0.045

N/A

N/A

aRemissjoni definita minn DAS28 (DAS28-CRP <2.6)

bKriterju ta’ SDAI (SDAI 3.3)

F’SC-III il-profili tas-sigurtà tat-tliet gruppi ta’ kura (abatacept + MTX, monoterapij abatacept, grupp MTX) kienu simili b’mod ġenerali. Waqt il-perjodu tal-kura ta’ 12-il xahar, ir-reazzjonijiet avversi kienu rrapportati f’44.5% (53/119), 41.4% (48/116), u 44.0% (51/116) u reazzjonijiet avversi serji kienu rrapportati f’2.5% (3/119), 2.6% (3/116) u 0.9% (1/116) ta’ pazjenti kkurati fit-tliet gruppi ta’ kura, rispettivament. Infezzjonijiet serji kienu rrapportati fi 0.8% (1/119), 3.4% (4/116) u 0% (0/116) tal-pazjenti.

Rispons radjografiku

Ħsara strutturali fil-ġogi ġiet ivvalutata radjografikament fuq perijodu ta’ sentejn fi Studji II, VI u SC- II. Ir-riżultati ġew imkejla bl-użu ta’ Genant-modified total Sharp score (TSS) u l-komponenti tiegħu, l-iskor ta’ erożjoni u l-iskor tat-tidjiq ta’ l-ispazju bejn il-ġogi (JSN).

Fi Studju II, il-medja ta’ TSS fil-linja bażi kienet ta’ 31.7 f’pazjenti ttrattati b’abatacept u 33.4 f’pazjenti ttrattati bi plaċebo. Abatacept/methotrexate naqqas ir-rata ta’ progressjoni tal-ħsara strutturali meta mqabbel ma’ plaċebo/methotrexate wara 12-il xahar ta’ trattament hekk kif muri fit- Tabella 4. Ir-rata ta’ progressjoni tal-ħsara strutturali fis-sena 2 kienet ferm inqas minn dik f’sena 1 għal pazjenti mogħtija abatacept fuq bażi każwali (p < 0.0001). Individwi li kienu ser jipparteċipaw fl- estensjoni ta’ perjodu fuq żmien twil wara sena ta’ trattament double-blind, ilkoll irċevew kura b’abaracept u l-progressjoni radjografika ġiet mistħarrġa sa sena 5. Id-dejta kienet analizzata f’analiżi kif osservat fejn intużat il-bidla medja fil-punteġġ totali mill-aħħar viżta annwali. Il-bidla medja kienet, 0.41 u 0.74 minn sena 1 sa sena 2 (n = 290, 130), 0.37 u 0.68 minn sena 2 sa sena 3 (n = 293, 130). 0.34 u 0.43 minn sena 3 sa sena 4 (n = 290, 128) u l-bidla kienet 0.26 u 0.29 (n-233, 114) minn sena 4 sa sena 5 għal pazjenti oriġinarjament magħżula b’mod każwali biex jirċievu abatacept flimkien ma’ MTX u plaċebo flimkien ma’ MTX rispettivament.

Tabella 4:Tibdil Radjografiku Medju fuq 12-il Xahar fi Studju II

 

Abatacept/MTX

Plaċebo/MTX

 

Parametru

n = 391

n = 195

Valur-Pa

Skor Sharp Totali

1.21

2.32

0.012

Skor ta’ l-Erożjoni

0.63

1.14

0.029

Skor ta’ JSN

0.58

1.18

0.009

a Ibbażat fuq analiżi mhux parametrika.

Fi Studju VI, il-bidla medja f’TSS wara 12-il xahar kienet inqas b’mod sinifikanti f’pazjenti kkurati b’abatacept flimkien ma’ methotrexate meta mqabbla ma’ dawk ikkurati b’methotrexate flimkien mal- plaċebo. Wara 12-il xahar 61% (148/242) tal-pazjenti kkurati b’abatacept flimkien ma’ methotrexate u 53% (128/242) tal-pazjenti kkurati b’methotrexate flimkien ma’ plaċebo ma kellhomx progressjoni (TSS ≤ 0). Il-progressjoni ta’ ħsara strutturali kienet inqas f’pazjenti li kienu qed jirċievu trattament kontinwu b’abatacept flimkien ma’ methotrexate (għal 24 xahar) meta mqabbla ma’ pazjenti li fil-bidu rċivew methotrexate flimkien ma’ plaċebo (għal 12-il xahar) u wara qalbu għal fuq abatacept flimkien ma’ methotrexate fit-12-il xahar ta’ wara. Fost il-pazjenti li daħlu fil-perjodu open label għal 12-il xahar, 59% (125/213) tal-pazjenti li rċivew it-trattament ta’ abatacept flimkien ma’ methotrexate u 48% (92/192) tal-pazjenti li inizjalment irċivew methotrexate u wara qalbu għal kombinazzjoni ma’ abatacept ma kellhomx progressjoni.

Fi Studju SC-II, il-ħsara strutturali tal-ġogi ġiet evalwata permezz ta’ mod radjografiku u espressa bħala bidla mil-linja bażi fil-van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS) u l-komponenti tiegħu. Inibizzjoni simili ġiet osservata fiż-żewġ grupp tal-kura għal sa 24 xahar (mTSS f’xahar 24, 0.89 ± 4.13 vs 1.13 ± 8.66 għal abatacept (n = 257) u adalimumab (n = 260), rispettivament).

Fi Studju SC-III, il-ħsara strutturali fuq il-ġogi kienet ivvalutata bl-MRI. Il-grupp ta’ abatacept + MTX kellu inqas progress fil-ħsara strutturali meta mqabbel mal-grupp ta’ MTX kif rifless mid-differenza medja tal-kura tal-grupp ta’ abatacept + MTX kontra l-grupp ta’ MTX (Tabella 5).

Tabella 5:Valutazzjoni Strutturali u Infjammatorja tal-MRI fi Studju SC-III

Differenza Medja tal-Kura bejn Abatacept SC + MTX vs. MTX fi 12-il Xahar (95% CI)*

Punteġġ tal-Erożjoni tal-MRI

-1.22 (-2.20, -0.25)

Punteġġ tal-Ostejite tal-MRI/Edema tal-Għadam

-1.43 (-2.68, -0.18)

Punteġġ tas-Sinovite tal-MRI

-1.60, (-2.42, -0.78)

* n = 119 għal Abatacept SC + MTX; n = 116 għall-MTX

Rispons ta’ funzjoni fiżika

It-titjib fil-funzjoni fiżika ġie mkejjel bl-Indiċi tad-Disabilità tal-Kwestjonarju dwar il-Valutazzjoni tas-Saħħa (HAQ-DI) fi Studji II, III, IV, V, u VI u HAQ-DI modifikat fi Studju I. Fl-Istudju SC-I, it- titjib mil-linja bażi kif imkejjel bil-HAQ-DI wara 6 xhur u maż-żmien kien simili bejn l-għoti taħt il- ġilda u l-għoti ġol-vini. Ir-riżultati minn Studji II, III u IV jidhru f’Tabella 6.

Tabella 6:

Titjib fil-Funzjoni Fiżika fi Provi Kkontrollati bi Plaċebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Qatt ma Ħadu

Rispons Mhux Adegwat

Rispons Mhux Adegwat

 

Methotrexate

għal Methotrexate

għal Inibitur ta’ TNF

 

 

 

 

 

Studju VI

Studju II

Studju III

 

 

 

 

 

 

 

Indiċi ta’ Diżabilità

Abatacepta

Plaċebo

Abatacepta

Plaċebo

Abatacepta

Plaċebo

ta’ HAQc

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

Linja Bażi (Medja)

1.7

1.7

1.69

1.69

1.83

1.82

 

(n = 254)

(n = 251)

(n = 422)

(n = 212)

(n = 249)

(n = 130)

Titjib Medju mil-

 

 

 

 

 

 

Linja Bażi

 

 

 

 

 

 

Xahar 6

0.85

0.68

0.59***

0.40

0.45***

0.11

 

(n = 250)

(n = 249)

(n = 420)

(n = 211)

(n = 249)

(n = 130)

Xahar 12

0.96

0.76

0.66***

0.37

NAe

NAe

 

(n = 254)

(n = 251)

(n = 422)

(n = 212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’

 

 

 

 

 

 

pazjenti b’titjib

 

 

 

 

 

 

klinikament

 

 

 

 

 

 

sinifikattivd

 

 

 

 

 

 

Xahar 6

72%

63%

61%***

45%

47%***

23%

Xahar 12

72%

62%

64%***

39%

NAe

NAe

*** p < 0.001, abatacept vs. plaċebo.

p < 0.05, abatacept flimkien ma’ MTX vs MTX flimkien ma’ placebo

aDoża fissa ta’ bejn wieħed u ieħor 10 mg/kg (ara sezzjoni 4.2).

bUżu ta’ DMARDs fl-istess waqt inkluda wieħed jew aktar minn dawn li gejjin: methotrexate, chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, deheb, u anakinra.

cKwestjonarju dwar il-Valutazzjoni tas-Saħħa; 0 = l-aħjar, 3 = l-agħar; 20 mistoqsija; 8 kategoriji: tbiddil u kura personali, qawmien, ikel, mixi, iġjene, ilħuq, qbid u attivitajiet.

dTnaqqis f’HAQ-DI ta’ ≥ 0.3 unità mil-linja bażi.

eWara 6 xhur, pazjenti ngħataw l-opportunità li jidħlu fi studju open label.

Fi Studju II, fost pazjenti b’titjib klinikament sinifikattiv wara 12-il xahar, 88% żammew ir-rispons fit- 18-il xahar, u 85% żammew ir-rispons sa 24 xahar. Waqt il-perjodi open label ta’ Studji I, II, III, u IV it-titjib fil-funzjoni fiżika nżamm sa 7 snin, 5 snin, 5 snin u sentejn, rispettivament.

Fi Studju SC-III, il-proporzjon ta’ individwi b’rispons tal-HAQ bħala kejl ta’ titjib klinikament sinifikanti fil-funzjoni fiżika (it-tnaqqis mil-linja bażi fil-punteġġ ta’ HAQ-DI ta’ > 0.3) kien akbar għall-grupp ta’ abatacept + MTX vs il-grupp tal-MTX f’Xahar 12 (65.5% vs 44.0%, rispettivament; id-differenza fil-kura vs il-grupp tal-MTX ta’ 21.6% [95% CI: 8.3, 34.9]).

Riżultati relatati mas-saħħa u mal-kwalità tal-ħajja

Il-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa ġiet ivvalutata bil-kwestjonarju SF-36 fis-6 xahar fi Studji I, II u III u fit-12-il xahar fi Studji I u II. F’dawn l-istudji, it-titjib klinikament u statistikament sinifikattiv ġie osservat fil-grupp ta’ abatacept meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo fit-8 oqsma kollha tal-SF-36

(4 oqsma fiżiċi: funzjoni fiżika, rwol fiżiku, uġigħ fil-ġisem, saħħa b’mod ġenerali; u 4 oqsma mentali: vitalità, funzjoni soċjali, rwol emozzjonali, saħħa mentali), kif ukoll is-Sommarju tal-Komponent Fiżiku (Physical Component Summary – PCS) u s-Sommarju tal-Komponent Mentali (Mental Component Summary – MCS). Fi Studju VI, titjib kien osservat wara 12-il xahar fil-grupp ta’ abatacept flimkien ma’ methotrexate meta mqabbel mal-grupp ta’ methotrexate flimkien mal-plaċebo kemm fil-PCS u MCS, u baqa’ jiġi sostnut għal sentejn.

Studju VII: Is-sigurta ta’ abatacept f’pazjenti bi jew mingħajr washout minn terapija li ngħatat qabel ta’ inibitur ta’ TNF

Studju open label dwar abatacept ġol-vini fi sfond mhux bijoloġiku ta’ DMARDs sar fuq pazjenti li għandhom artrite rewmatojde attiva li ma kellhomx rispons xieraq bit-terapija li ngħatat qabel (washout għal tal-anqas xahrejn: n = 449) jew attwali (ebda perjodu ta’ washout, n = 597) għal terapija b’inibitur ta’ TNF (Studju VII). L-ewwel riżultati, inċidenzi ta’ każijiet avversi, każijiet avversi serji u waqfien minħabba kazijiet avversi matul 6 xhur ta’ kura, kienu simili bejn dawk li kienu utenti qabel u attwali ta’ inibituri ta’ TNF meta sar ir-reklutaġġ, bħalma kienet il-frekwenza ta’ infezzjonijiet serji.

Studju SC-I: Sottostudju tal-pinna mimlija għal-lest (ClickJect)

Il-pazjenti fis-sottostudju (n = 117) tal-estensjoni open-label tal-istudju SC-I rċivew 125 mg ta’ abatacept mogħti taħt il-ġilda (SC) kull ġimgħa permezz tas-siringa mimlija għal-lest għal tal-anqas 4 xhur, imbagħad inqalbu biex jirċievu 125 mg abatacept SC mogħti kull ġimgħa permezz tal-pinna mimlija għal-lest għal 12-il ġimgħa. Il-medja ġeometrika aġġustata ta’ abatacept fi stat fiss fl-iżjed punt baxx (Cminss) kienet 25.3 µg/mL għall-pinna mimlija għal-lest SC u 27.8 µg/mL għas-siringa mimlija għal-lest SC bi proporzjon ta’ 0.91 [90% CI: 0.83, 1.00]. Matul il-perjodu b’pinna mimlija għal-lest ta’ 12-il ġimgħa tas-sottostudju, ma kien hemm ebda mewt jew SAEs relatati. Tliet pazjenti kellhom SAEs (infezzjoni tal-ġerħa kirurġika, influwenza H1N1, u iskemija mijokardijaka f’kull pazjent, rispettivament) li ma kinux ikkunsidrati relatati mal-mediċina tal-istudju. Kien hemm sitt

każijiet globali ta’ twaqqif matul dan il-perjodu, li wieħed minnhom biss kien minħabba AE (l-SAE ta’ infezzjoni tal-ġerħa kirurġika). Żewġ pazjenti (2/117, 1.7%) li użaw il-pinna mimlija għal-lest esperjenzaw reazzjonijiet lokali fis-sit tal-injezzjoni.

Effikaċja klinika u sigurtà f’adulti b’artrite psorjatika

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ abatacept ġew ivvalutati f’żewġ provi kliniċi randomizzati, double blind, ikkontrollati bi plaċebo (Studji PsA-I u PsA-II) f’pazjenti adulti, ta’ età ta’ 18-il sena jew aktar. Il- pazjenti kellhom PsA attiva (≥ 3 ġogi minfuħin u ≥ 3 ġogi teneri) minkejja kura preċedenti b’terapija b’DMARD u kellhom leżjoni tal-ġilda psorjatika waħda li kkwalifikat ta’ dijametru ta’ tal-inqas 2 cm.

Fi studju PsA-I, 170 pazjent irċivew plaċebo jew abatacept ġol-vini (IV) f’Jum 1, 15, 29, imbagħad kull 28 jum wara dak il-perjodu b’mod double-blind għal 24 ġimgħa, segwit minn abatacept open- label 10 mg/kg IV kull 28 jum. Il-pazjenti ġew randomizzati biex jirċievu plaċebo jew abatacept

3 mg/kg, 10 mg/kg, jew żewġ dożi ta’ 30 mg/kg segwit minn 10 mg/kg, mingħajr ma nqabżu għal 24 ġimgħa, segwit minn abatacept open-label 10 mg/kg fix-xahar IV kull xahar. Il-pazjenti tħallew jirċievu dożi stabbli ta’ methotrexate konkomitanti, kortikosterojdi ta’ dożi baxxi (ekwivalenti għal ≤ 10 mg ta’ prednisone) u/jew NSAIDs matul il-prova.

Fi studju PsA-II, 424 pazjent ġew randomizzati 1:1 biex jirċievu b’mod double-blind dożi fil-ġimgħa ta’ plaċebo taħt il-ġilda (SC) jew abatacept 125 mg mingħajr doża għolja tal-bidu għal 24 ġimgħa, segwiti minn abatacept open-label 125 mg SC fil-ġimgħa. Il-pazjenti tħallew jirċievu dożi stabbli ta’ methotrexate, sulfasalazine, leflunomide, hydroxychloroquine konkomitanti, kortikosterojdi ta’ dożi baxxi (ekwivalenti għal ≤ 10 mg ta’ prednisone) u/jew NSAIDs matul il-prova. Il-pazjenti li ma kinux kisbu tal-inqas titjib ta’ 20% mil-linja bażi fl-għadd tal-ġogi minfuħin jew teneri tagħhom sa

Ġimgħa 16 qabżu għal abatacept open-label 125 mg SC fil-ġimgħa.

Il-punt aħħari primarju għal kemm PsA-I u PsA-II kien il-proporzjon ta’ pazjenti li ġabu rispons ta’ ACR 20 f’Ġimgħa 24 (Jum 169).

Rispons Kliniku Sinjali u sintomi

Il-perċentwali ta’ pazjenti li ġabu ACR ta’ 20, 50 jew 70 rispons bid-doża rakkomandata ta’ abatacept fi Studji PsA-I (10 mg/kg IV) u PsA-II (125 mg SC) huma ppreżentati fit-Tabella 7 ta’ hawn taħt.

Tabella 7:Proporzjon ta’ Pazjenti b’Risponsi ta’ ACR f’Ġimgħa 24 fi Studji PsA-I u PsA-II

PsA-Ia

PsA-IIb,c

Tabella 7:Proporzjon ta’ Pazjenti b’Risponsi ta’ ACR f’Ġimgħa 24 fi Studji PsA-I u PsA-II

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatacept

Plaċebo

Stima ta’

Abatacept

Plaċebo

Stima ta’

 

10 mg/kg

N = 42

differenza

125 mg SC

N = 211

differenza (95%

 

IV

 

(95% CI)

N = 213

 

CI)

 

N = 40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

47.5%*

19.0%

28.7 (9.4, 48.0)

39.4%*

22.3%

17.2 (8.7, 25.6)

ACR 50

25.0%

2.4%

22.7 (8.6, 36.9)

19.2%

12.3%

6.9 (0.1, 13.7)

ACR 70

12.5%

0%

12.5 (2.3, 22.7)

10.3%

6.6%

3.7 (-1.5, 8.9)

* p < 0.05 vs plaċebo, il-valuri p mhumiex ivvalutati għal ACR 50 u ACR 70.

a37% tal-pazjenti ġew ikkurati qabel b’inibitur ta’ TNF.

b61% tal-pazjenti ġew ikkurati qabel b’inibitur ta’ TNF.

cIl-pazjenti li kellhom titjib ta’ inqas minn 20% fl-għadd ta’ ġogi teneri jew minfħun f’Ġimgħa 16 issodisfaw il-kriterji li jaqbżu u ġew ikkunsidrati bħala li ma kinux irrispondew.

Proporzjon ferm ogħla ta’ pazjenti ġabu rispons ta’ ACR 20 wara l-kura b’ abatacept 10 mg/kg IV f’PsA-I jew 125 mg SC f’PsA-II meta mqabbel ma’ plaċebo f’Ġimgħa 24 fil-popolazzjonijiet ta’ studju globali. Ġew osservati risponsi ta’ ACR 20 ogħla b’abatacept vs plaċebo irrispettivament mill- kura b’inibitur ta’ TNF ta’ qabel fiż-żewġ studji. Fl-istudju iżgħar PsA-I, ir-risponsi ta’ ACR 20 b’abatacept 10 mg/kg IV vs plaċebo f’pazjenti li ma kellhomx esperjenza ta’ inibitur ta’ TNF kienu ta’ 55.6% vs 20.0%, rispettivament, u f’pazjenti li kellhom esperjenza ta’ inibitur ta’ TNF kienu ta’ 30.8% vs 16.7%, rispettivament. Fl-istudju PsA-II, ir-risponsi ta’ ACR 20 b’abatacept 125 mg SC vs plaċebo f’pazjenti li ma kellhomx esperjenza ta’ inibitur ta’ TNF kienu ta’ 44.0% vs 22.2%, rispettivament (21.9 [8.3, 35.6], stima ta’ differenza [95% CI]), u f’pazjenti li kellhom esperjenza ta’ inibitur ta’ TNF kienu ta’ 36.4% vs 22.3%, rispettivament (14.0 [3.3, 24.8], stima ta’ differenza [95% CI]).

Fi studju PsA-II, dehru risponsi ta’ ACR 20 ogħla b’abatacept 125 mg SC vs. plaċebo irrispettivament minn kura b’DMARD mhux bijoloġika konkomitanti. Ir-risponsi ta’ ACR 20 b’abatacept 125 mg SC vs. plaċebo f’pazjenti li ma użawx DMARDs mhux bijoloġiċi kienu ta’ 27.3% vs 12.1%, rispettivament, (15.15 [1.83, 28.47], stima ta’ differenza [95% CI]), u f’pazjenti li kienu użaw DMARDs mhux bijoloġiċi kienu ta’ 44.9% vs 26.9%, rispettivament, (18.00 [7.20, 28.81], stima ta’ differenza [95% CI]). Ir-risponsi kliniċi nżammu jew baqgħu jitjiebu sa sena fl-istudji PsA-I u PsA-II.

Rispons strutturali

Fi studju PsA-II, il-proporzjon ta’ pazjenti li ma jipprogressawx radjografiċi (bidla ta’ ≤ 0 mil-linja bażi) f’SHS totali modifikati mill-PsA fuq ir-raġġi X f’Ġimgħa 24 kien akbar b’abatacept 125 mg SC (42.7%) milli bi plaċebo (32.7%) (10.0 [1.0, 19.1], stima ta’ differenza [95% CI]).

Rispons ta’ Funzjoni Fiżika

Fi studju PsA-I, il-proporzjon ta’ pazjenti bi tnaqqis ta’ ≥ 0.30 mil-linja bażi fil-punteġġ ta’ HAQ-DI kien ta’ 45.0% b’abatacept IV vs 19.0% bi plaċebo (26.1 [6.8, 45.5], stima ta’ differenza [95% CI])

f’Ġimgħa 24. Fi studju PsA-II, il-proporzjon ta’ pazjenti bi tnaqqis ta’ tal-inqas ≥ 0.35 mil-linja bażi f’HAQ-DI kien ta’ 31.0% b’abatacept vs 23.7% bi plaċebo (7.2 [-1.1, 15.6], stima ta’ differenza [95% CI]. It-titjib fil-punteġġi ta’ HAQ-D1 inżamm jew tjieb sa sena b’kura b’abatecept li baqgħet għaddejja kemm fl-istudju PsA-I kif ukoll fl-istudju PsA-II.

Ma deher l-ebda tibdil sinifikanti fil-punteġġi ta’ PASI b’kura b’abatacept matul il-perjodu double- blind ta’ 24 ġimgħa. Il-pazjenti li daħlu fiż-żewġ studji PsA kellhom psorjasi ħafifa sa moderata b’punteġġi ta’ PASI medjani ta’ 8.6 f’PsA-I u 4.5 f’PsA-II. Fl-istudju PsA-I, il-proporzjon ta’ pazjenti li ġabu rispons ta’ PASI 50 kien ta’ 28.6% b’abatacept vs. 14.3% bi placebo (14.3 [-15.3, 43.9], stima ta’ differenza [95% CI]), u l-proporzjon ta’ pazjenti li ġabu rispons ta’ PASI 75 kien ta’ 14.3% b’abatacept vs. 4.8% bi placebo (9.5 [-13.0, 32.0], stima ta’ differenza [95% CI]). Fl-istudju PsA-II, il- proporzjon ta’ pazjenti li ġabu rispons ta’ PASI 50 kien ta’ 26.7% b’abatacept vs. 19.6% bi placebo (7.3 [-2.2, 16.7], stima ta’ differenza [95% CI]), u l-proporzjon ta’ pazjenti li ġabu rispons ta’ PASI 75 kien ta’ 16.4% b’abatacept vs. 10.1% bi placebo (6.4 [-1.3, 14.1], stima ta’ differenza [95% CI]).

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’ORENCIA taħt il-ġilda f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika f’artrite idjopatika kronika (fosthom artrite rewmatika, spondilite ankolizzanti, artrite psorjatika u artrite idjopatika ġovanili) (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Adulti b’artrite rewmatojde

L-istima ġeometrika medja (intervall ta’ kunfidenza ta’ 90%) għall-bijodisponibilità ta’ abatacept wara għoti taħt il-ġilda meta mqabbla ma’ għoti ġol-vini hija 78.6% (64.7%, 95.6%). Ilmedja -(medda) għal Cmin u Cmax fi stat fiss osservata wara 85 jum ta’ kura kienet ta’ 32.5 mcg/mL (6.6 sa 113.8 mcg/mL) u 48.1 mcg/mL (9.8 sa 132.4 mcg/mL), rispettivament. L-istimi medji għat-tneħħija sistemika

(0.28 mL/h/kg), il-volum ta’ distribuzzjoni (0.11 L/kg), u l-half-life terminali (14.3-il jum) kienu komparabbli bejn l-għoti taħt il-ġilda u l-għoti fil-vini.

Sar studju wieħed biex jiġi determinat l-effett tal-użu ta’ abatacept bħala monoterapija, fuq l- immunoġeniċità, wara għoti taħt il-ġilda mingħajr load fil-vini. Meta ma ngħatatx id-doża qawwija tal- bidu fil-vini, konċentrazzjoni minima medja ta’ 12.6 mcg/mL inkisbet wara ġimagħtejn ta’ dożaġġ. Ir- rispons tal-effikaċja maż-żmien f’dan l-istudju deher konsistenti ma’ studji li inkludew doża qawwija tal-bidu ġol-vini, madankollu, l-effett tan-nuqqas ta’ doża qawwija tal-bidu ġol-vini fuq il-bidu tal- effikaċja ma ġiex studjat b’mod formali.

B’mod konsistenti mad-dejta dwar l-għoti fil-vini, analiżi farmakokinetika tal-popolazjoni għal abatacept mogħti taħt il-ġilda f’pazjenti RA żvelat li kien hemm tendenza lejn eliminazzjoni ogħla ta’ abatacept ma’ żieda fil-piż tal-ġisem. L-età u s-sess (meta ġew ikkoreġuti għall-piż tal-ġisem) ma kellhom l-ebda effett fuq l-eliminazzjoni apparenti. L-għoti konkomitanti ta’ MTX, NSAIDs, kortikosterojdi u inibituri ta’ TNF ma influwenzax l-eliminazzjoni apparenti ta’ abatacept.

Adulti b’artrite psorjatika

F’PsA-I, il-pazjenti ġew randomizzati biex jirċievu plaċebo jew abatacept IV 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg), jew żewġ dożi ta’ 30 mg/kg segwiti minn 10 mg/kg (30/10 mg/kg), f’Jum 1, 15, 29, imbagħad kull 28 jum wara dan il-perjodu. F’dan l-istudju, il-konċentrazzjonijiet fi stat fiss ta’ abatacept kienu relatati mad-doża. Is-Cmin medji ġeometriċi (CV%) f’Jum 169 kienu ta’ 7.8 mcg/mL (56.3%) għar-reġimen ta’ 3/3 mg/kg, 24.3 mcg/mL (40.8%) għar-reġimen ta’ 10/10 mg/kg, u

26.6 mcg/mL (39.0%) għar-reġimen ta’ 30/10 mg/kg.

Fl-istudju PsA-II wara għoti SC fil-ġimgħa ta’ abatacept b’125 mg, intlaħaq l-istat fiss ta’ abatacept f’Jum 57 bis-Cmin medji ġeometriċi (CV%) li jvarjaw minn 22.3 (54.2%) sa 25.6 (47.7%) mcg/mL f’Jiem 57 sa 169, rispettivament.

Konsistenti mar-riżultati osservati aktar kmieni f’pazjenti b’RA, l-analiżijiet farmakokinetiċi tal- popolazzjoni għal abatacept f’pazjenti b’PsA wrew li kien hemm tendenza lejn tneħħija ogħla (L/h) ta’ abatacept iktar kemm żdied il-piż tal-ġisem.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-ebda mutaġeniċità jew klastoġeniċità ma ġew osservati b’abatacept f’batterija ta’ studji in vitro. Fi studju dwar il-karċinogeniċita fil-ġrieden, kien hemm żidiet fl-inċidenza fil-limfomi malinni u f’tumuri fil-glandoli mammarji (fin-nisa). Iż-żieda fl-inċidenza ta’ limfomi u tumuri mammarji osservati fil-ġrieden ttrattati b’abatacept setgħet kienet assoċjata ma’ tnaqqis fil-kontroll tal-vajrus tal- lewkimja tal-ġrieden u l-vajrus tat-tumuri tal-glandoli mammarji tal-ġrieden, rispettivament, fil- preżenza ta’ immunomodulazzjoni fuq żmien twil. Fi studju ta’ sena fuq it-tossiċità fix-xadini tat-tip cynomolgus, abatacept ma ġiex assoċjat ma’ xi tossiċità sinifikanti. Effetti farmakoloġiċi riversibbli kienu jikkonsistu fi tnaqqis temporanju minimu fl-IgG tas-serum, u tbattil minimu għal sever taċ-ċentri tal-ġerminazzjoni tal-limfomi fil-milsa u/jew fil-glandoli limfatiċi. L-ebda evidenza ta’ limfomi jew bdil morfoloġiku ta’ qabel formazzjoni ta’ tumur ma ġiet osservata, minkejja l-preżenza ta’ vajrus, lymphocryptovirus, li hu magħruf li jikkawża feriti f’xadini immunosuppressati fil-limitu ta’ żmien

stipulat ta’ dan l-istudju. Ir-relevanza ta’ dawn is-sejbiet għall-użu kliniku ta’ abatacept għandha mhux magħrufa.

Fil-firien, abatacept ma kellux effetti mhux mixtieqa fuq il-fertilità ta’ l-irġiel jew tan-nisa. Saru studji fuq l-iżvilupp embrijo-fetali b’abatacept fil-ġrieden, firien u fniek b’dożi sa 20-30 darba d-doża umana ta’ 10 mg/kg u ma ġie osservat l-ebda effett mhux mixtieq fil-frieħ. Fil-firien u l-fniek, l-espożizzjoni għal abatacept kienet sa 29 darba iktar l-espożizzjoni mid-doża umana ta’ 10 mg/kg ibbażata fuq AUC. Ġie muri li abatacept jaqsam il-plaċenta fil-fniek u l-firien. Fi studju dwar l-iżvilupp ta’ qabel u wara t- twelid b’abatacept fil-firien, ma dehru l-ebda effetti mhux mixtieqa fi frieħ tal-firien nisa li ngħataw abatacept f’doża sa 45 mg/kg, li tirrappreżenta 3-darbiet l-espożizzjoni umana ta’ 10 mg/kg ibbażata fuq AUC. F’doża ta’ 200 mg/kg, li tirrappreżenta 11-il darba l-espożizzjoni umana b’doża umana ta’ 10 mg/kg ibbażata fuq AUC, ġie osservat tibdil limitat fil-funzjoni ta’ l-immunità (żieda ta’ 9 darbiet iktar fil-medja tar-rispons ta’ antikorpi dipendenti fuq iċ-ċelluli-T fi frieħ nisa u infjammazzjoni tat- tirojde ta’ ferħ mara (wieħed) minn 10 ifrieħ irġiel u 10 nisa evalwati b’din id-doża.

Studji mhux kliniċi li huma rilevanti għall-użu fil-popolazzjoni pedjatrika

Studji fuq firien esposti għal abatacept urew anormalitajiet fis-sistema immuni li jinkludu inċidenza baxxa ta’ infezzjonijiet li jwasslu għall-mewt (firien ġovanili). Flimkien ma’ dan, infjammazzjoni tat- tirojde u tal-frixa kienet osservata b’mod frekwenti kemm f’firien ġovanili u adulti li kienu esposti għal abatacept. Firien ġovanili dehru li huma aktar sensittivi għal infjammazzjoni limfoċitika ta’ tirojdi. Studji fuq ġrieden u xadini adulti ma wrewx sejbiet simili. X’aktarx li ż-żieda fis-suxxettibbilità għal infezzjonijiet opportunistiċi osservati f’firien ġovanili hi assoċjata mal-espożizzjoni għal abatacept qabel l-iżvilupp ta’ risponsi tal-memorja. Ir-rilevanza ta’ dawn ir-riżultati għall-persuni li jkollhom aktar minn 6 snin mhijiex magħrufa.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sucrose

Poloxamer 188

Sodium dihydrogen phosphate monohydrate

Disodium phosphate anhydrous

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8°C). Tagħmlux fil-friża.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Siringa mimlija għal-lest ta’ 1 mL (ħġieġ ta’ Tip 1) f’pinna mimlija għal-lest ClickJect. Is-siringa tal- ħġieġ tat-Tip I għandha tapp miksi u labra mwaħħla tal-istainless steel mgħottija bi protezzjoni iebsa għal-labra.

Pakketti ta’ 4 pinen mimlijin għal-lest u pakkett multiplu li fih 12-il pinna mimlijin għal-lest (3 pakketti ta’ 4).

Mhux id-daqsijiet kollha tal-pakkett jistgħu jitpoġġew fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal ġestjoni ieħor

Il-prodott mediċinali qiegħed għal użu ta’ darba biss. Wara li -l-pinna mimlija għal-lest titneħħa minn ġol-friġġ, -il-pinna mimlija għal-lest għandha titħalla tilħaq it-temperatura tal-kamra billi tistenna

30 minuta, qabel ma tinjetta ORENCIA. -Il-pinna m’għandhiex tiċċaqlaq bis-saħħa.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ir-Renju Unit

8. NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/389/011-012

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 ta’ Mejju 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 21 ta’ Mejju 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit web tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati