Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orfadin (nitisinone) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A16AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaOrfadin
Kodiċi ATCA16AX04
Sustanzanitisinone
ManifatturSwedish Orphan Biovitrum International AB

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Orfadin 2 mg kapsuli iebsin

Orfadin 5 mg kapsuli iebsin

Orfadin 10 mg kapsuli iebsin

Orfadin 20 mg kapsuli iebsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha 2 mg ta’ nitisinone.

Kull kapsula fiha 5 mg ta’ nitisinone.

Kull kapsula fiha 10 mg ta’ nitisinone.

Kull kapsula fiha 20 mg ta’ nitisinone.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Kapsuli bojod, opaki (6x16 mm), stampati b’“NTBC 2mg” bl-iswed fuq il-parti ta’ barra tal-kapsula. Kapsuli bojod, opaki (6x16 mm), stampati b’“NTBC 5mg” bl-iswed fuq il-parti ta’ barra tal-kapsula. Kapsuli bojod, opaki (6x16 mm), stampati b’“NTBC 10mg” bl-iswed fuq il-parti ta’ barra tal-kapsula. Kapsuli bojod, opaki (6x16 mm), stampati b’“NTBC 20mg” bl-iswed fuq il-parti ta’ barra tal-kapsula. Il-kapsuli fihom trab abjad għal abjad mitfi.

4 TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ pazjenti adulti u pedjatriċi (f’kull medda ta’ età) b’dijanjożi kkonfermata ta’ tirosinemija ereditarja ta’ tip 1 (HT-1) flimkien ma’ restrizzjoni tad-dieta ta’ tyrosine u phenylalanine.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’nitisinone trid tinbeda u tiġi mmaniġġjata minn tabib li għandu esperjenza fil-kura ta’ pazjenti bl-HT-1.

Pożoloġija

Il-kura tal-ġenotipi kollha tal-marda għandhom jinbdew kmieni kemm jista’ jkun biex iżidu s- sopravivenza totali u jevitaw kumplikazzjonijiet bħal insufffiċjenza tal-fwied, kanċer tal-fwied u mard renali. Kura aġġuntiva għall-kura b’nitisinone, dieta li hi nieqsa minn phenylalanine u tyrosine hi meħtieġa u għandha tiġi segwita b’monitoraġġ tal-amino acids tal-plażma (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Id-doża tal-bidu ta’ kuljum rakkomandata fil-popolazzjoni pedjatrika u adulta hi ta’ 1 mg/kg ta’ piż tal-ġisem li jingħataw mill-ħalq. Id-doża ta’ nitisinone għandha tkun aġġustata individwalment. Hu rakkomandat li tagħti d-doża darba kuljum. Madankollu, minħabba d-dejta limitata f’pazjenti b’piż tal-ġisem ta’ <20 kg, hu rakkomandat li taqsam id-doża totali ta’ kuljum f’żewġ għotjiet kuljum f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti.

Aġġustament tad-doża

Matul il-monitoraġġ regolari, ikun xieraq li tiċċekkja l-livelli ta’ succinylacetone fl-awrina, il-valuri tat-test tal-funzjoni tal-fwied u l-livelli ta’ alpha-fetoprotein (ara sezzjoni 4.4). Jekk succinylacetone fl- awrina jkun jista’ jiġi osservat wara xahar mill-bidu tal-kura b’nitisinone, id-doża ta’ nitisinone għandha tiżdied għal 1.5 mg/kg ta’ piż tal-ġisem / kuljum. Doża ta’ 2 mg għal kull kilogramm ta’ piż

tal-ġisem kuljum tista’ tkun meħtieġa abbażi tal-evalwazzjoni tal-parametri bijokimiċi kollha. Din id- doża għandha tkun ikkunsidrata bħala d-doża massima għall-pazjenti kollha.

Jekk ir-rispons bijokimiku jkun sodisfaċenti, id-doża għandha tiġi aġġustata biss skont iż-żieda tal-piż tal-ġisem.

Madankollu, flimkien mat-testijiet t’hawn fuq, matul il-bidu tat-terapija, aqleb minn dożaġġ ta’ darbtejn kuljum għal darba kuljum jew jekk ikun hemm deterjorament, jista’ jkun meħtieġ li ssegwi iktar mill-qrib il-parametri bijokimiċi kollha disponibbli (jiġifieri succinylacetone fil-plażma,

5-aminolevulinate (ALA) fl-awrina u l-attività ta’ erythrocyte porphobilinogen (PBG)-synthase).

Popolazzjonijiet speċjali

Ma hemm ebda rakkomandazzjoni speċifika għad-doża għall-anzjani jew pazjenti li għandhom indeboliment renali jew epatiku.

Popolazzjoni pedjatrika

Ir-rakkomandazzjoni tad-doża f’piż tal-ġisem mg/kg hija l-istess fit-tfal u fl-adulti.

Madankollu, minħabba d-dejta limitata f’pazjenti b’piż tal-ġisem ta’ <20 kg, hu rakkomandat li taqsam id-doża totali ta’ kuljum f’żewġ għotjiet kuljum f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kapsula tista’ tinfetaħ u l-kontenut jista’ jiġi sospensjonat f’ammont żgħir ta’ ilma jew ma’ dieta tal- formola minnufih qabel tittieħed.

Orfadin huwa disponibbli wkoll bħala suspensjoni orali ta’ 4 mg/ml għal pazjenti pedjatriċi li jkollhom diffikultajiet biex jibilgħu l-kapsuli.

Huwa rrakkomandat li jekk il-kura b’nitisinone tinbeda bl-ikel, din għandha tinżamm fuq bażi regolari, ara sezzjoni 4.5.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

Ommijiet li jkunu qed jużaw nitisinone m’għandhomx ireddgħu (ara sezzjonijiet 4.6 u 5.3).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Monitoraġġ tal-livelli ta’ tyrosine fil-plasma

Hu rakkomandat li jsir eżami slit-lamp tal-għajnejn qabel il-bidu tal-kura b’nitisinone. Pazjent li jkollu disturbi tal-viżta matul il-kura b’nitisinone għandu jiġi eżaminat minn oftalmologu mingħajr telf ta’ żmien. Għandu jiġi stabbilit jekk il-pazjent hux qiegħed/qiegħda jsegwi/issegwi l-kors tad-dieta, u għandha titkejjel il-konċentrazzjoni ta’ tyrosine fil-plażma. Dieta iktar ristretta ta’ tyrosine u phenylalanine għandha tiġi implimentata fil-każ li l-livell ta’ tyrosine fil-plażma jkun iktar minn

500 micromol/L. Mhux rakkomandat li tbaxxi l-konċentrazzjoni ta’ tyrosine fil-plażma bit-tnaqqis jew bit-twaqqif ta’ nitisinone, għax id-difett metaboliku jista’ jirriżulta f’deterjorament tal-kundizzjoni klinika tal-pazjent.

Monitoraġġ tal-fwied

Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi mmonitorjata regolarment permezz ta’ testijiet tal-funzjoni tal-fwied u bl-immaġni tal-fwied. Hu rakkomandat ukoll li jsir monitoraġġ tal-konċentrazzjonijiet ta’ alpha-fetoprotein fis-serum. Iż-żieda fil-konċentrazzjoni ta’ alpha-fetoprotein fis-serum tista’ tkun sinjal ta’ kura inadegwata. Pazjenti li jkollhom alpha-fetoprotein li tkun qed tiżdied jew sinjali ta’ għoqiedi fil-fwied għandhom dejjem ikunu evalwati għal malinni tal-fwied.

Monitoraġġ tal-plejtlits u taċ-ċelloli bojod tad-demm (white blood cell - WBC)

Hu rakkomandat li l-għadd tal-plejtlits u taċ-ċelloli bojod tad-demm jiġi mmonitorjat regolarment, minħabba li ġew osservati xi ftit każijiet ta’ tromboċitopenja u lewkopenja riversibbli matul l-evalwazzjoni klinika.

Viżti ta’ monitoraġġ għandhom jitwettqu kull 6 xhur; intervalli iqsar bejn il-viżti huma rakkomandati f’każ ta’ avvenimenti avversi.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju formali ta’ interazzjoni ma’ mediċini jew affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott.

Nitisinone jiġi metabolizzat in vitro minn CYP 3A4 u jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament tad- doża meta nitisinone jingħata flimkien ma’ inibituri jew inducers ta’ din l-enzima.

Ibbażat fuq studji in vitro, nitisinone mhux mistenni li jinibixxi metaboliżmu medjat ta’ CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 jew 3A4.

Ma sarux studji formali dwar l-effett tal-ikel fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott b’Orfadin kapsuli ibsin. Madankollu, nitisinone ingħata flimkien mal-ikel matul produzzjoni ta’ dejta fuq l-effikaċja u s- sigurtà. Għalhekk, hu rakkomandat li jekk il-kura b’nitisinone b’Orfadin kapsuli ibsin tinbeda mal- ikel, din għandha titkompla fuq bażi regolari, ara sezzjoni 4.2.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx informazzjoni adegwata mill-użu ta’ nitisinone f’nisa tqal. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhuwiex magħruf. Orfadin m’għandux jingħata waqt it-tqala ħlief meta jkun hemm bżonn speċifiku tat- trattament b’nitisinone minћabba l-kundizzjoni klinika tal-mara.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk nitisinone jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji fuq l-annimali wrew effetti avversi wara t-twelid permezz tal-espożizzjoni ta’ nitisinone fil-ħalib. Għalhekk, ommijiet li jkunu qed jieħdu nitisinone m’għandhomx ireddgħu, għax ir-riskju lit-tarbija li tkun qed terda’ ma jistax jiġi eskluż (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.3).

Fertilità

M’hemm ebda dejta dwar netisinone li taffettwa l-fertilità.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Orfadin għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Reazzjonijiet avversi li jinvolvu l- għajnejn (ara sezzjoni 4.8) jistgħu jaffettwaw il-vista. Jekk il-vista tiġi affettwata, il-pazjent m’għandux isuq jew iħaddem magni sakemm l-avveniment ikun għadda.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Permezz tal-mod ta’ azzjoni tiegħu, nitisinone jżid il-livelli ta’ tyrosine fil-pazjenti ikkurati b’nitisinone kollha. Għalhekk, huma komuni reazzjonijiet avversi relatati mal-għajnejn, bħal konġuntivite, opaċità tal-kornea, keratite, fotofobija, u uġigħ fl-għajnejn, relatati ma’ livelli ta’ tyrosine elevati. Reazzjonijiet avversi komuni oħra jinkludu tromboċitopenja, lewkopenja, u granuloċitopenija. Tista’ sseħħ dermatite bil-qxur b’mod mhux komuni.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati hawn taħt skont is-sistema tal-klassifika tal-organi MedDRA u skont il-frekwenza assoluta, huma bbażati fuq dejta minn prova klinika u wara l-użu għat-tqegħid fis-suq. Il- frekwenza hija definita bħala komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Sistema tal-klassifika tal-

Frekwenza

Effett Mhux Mixtieq

organi MedDRA

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Komuni

Tromboċitopenja,

limfatika

 

lewkopenja,

 

 

granuloċitopenija

 

Mhux komuni

Lewkoċitosi

Disturbi fl-għajnejn

Komuni

Konġuntivite, opaċità tal-

 

 

kornea, keratite, fotofobija,

 

 

uġigħ fl-għajnejn

 

Mhux komuni

Blefarite

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Mhux komuni

Dermatite bil-qxur, raxx

taħt il-ġilda

 

eritematuż, ħakk

Investigazzjonijiet

Komuni ħafna

Livelli ta’ tyrosine elevati

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Il-kura b’nitisinone twassal għal livelli għoljin ta’ tyrosine. Livelli għoljin ta’ tyrosine kienu marbuta ma’ reazzjonijiet avversi relatati mal-għajnejn, bħal eż. opaċitajiet tal-kornea u leżjonijiet iperkeratotiċi. Ir-restrizzjoni ta’ tyrosine u phenylalanine fid-dieta għandha tillimita t-tossiċità marbuta ma’ dan it-tip ta’ tirosinemija billi jitnaqqsu l-livelli ta’ tyrosine (ara sezzjoni 4.4).

Fi studji kliniċi, granuloċitopenija rarament kienet severa (<0.5x109/L) u ma kinitx assoċjata ma’ infezzjonijiet. Ir-reazzjonijiet avversi li jaffettwaw id-‘Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika’ tas- sistema tal-klassifika tal-organi MedDRA naqsu matul kura kontinwata b’nitisinone.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-profil tas-sigurtà huwa prinċipalment ibbażat fuq il-popolazzjoni pedjatrika peress li l-kura b’nitisinone għandha tinbeda malli tiġi stabbilita d-dijanjożi ta’ tyrosinemia ereditarja tat-tip 1 (HT-1). Minn studju kliniku u dejta ta’ wara t-tqegħid fis-suq m’hemm ebda indikazzjoni li l-profil tas-sigurtà huwa different f’subsettijiet differenti ta’ popolazzjoni pedjatrika jew differenti mill-profil tas-sigurtà f’pazjenti adulti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

F’każ li individwi li qegħdin fuq dieti normali, li mhumiex ristretti għal tyrosine u phenylalanine, jibilgħu nitisinone b’mod aċċidentali, dan ser jirriżulta f’livelli għoljin ta’ tyrosine. Livelli għoljin ta’ tyrosine kienu assoċjati ma’ tossiċità tal-għajnejn, tal-ġilda, u tas-sistema nervuża. Ir-restrizzjoni ta’ tyrosine u phenylalanine fid-dieta għandha tillimita t-tossiċità marbuta ma’ dan it-tip ta’ tirosinemija. L-ebda tagħrif dwar il-kura speċifika ta’ doża eċċessiva ma huwa disponibbli.

5 PROPRJETAJIET FARMAKODINAĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Prodotti oħrajn tal-passaġġ alimentari u tal-metaboliżmu, Prodotti varji tal-passaġġ alimentari u tal-metaboliżmu, Kodiċi ATC: A16A X04.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Id-difett bijokimiku fit-tirosinemija ereditarja ta’ tip 1 (HT-1) hu defiċjenza ta’ fumarylacetoacetate hydrolase, li hu l-enzima finali tal-passaġġ kataboliku ta’ tyrosine. Nitisinone hu inibitur kompetittiv ta’ 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, enzima li għandha preċedenza fuq fumarylacetoacetate hydrolase fil-passaġġ kataboliku ta’ tyrosine. Billi jinibixxi l-kataboliżmu normali ta’ tyrosine f’pazjenti b’HT-1, nitisinone jevita l-akkumulazzjoni tal-intermedji tossiċi maleylacetoacetate u fumarylacetoacetate. F’pazjenti b’HT-1, dawn l-intermedji jinbidlu għal metaboliti tossiċi succinylacetone u succinylacetoacetate. Succinylacetone jinibixxi s-sintesi tal-passaġġ ta’ porphyrin li jwassal għall-akkumulazzjoni ta’ 5-aminolevulinate.

Effetti farmakodinamiċi

Il-kura b’nitisinone twassal għal metaboliżmu normalizzat ta’ porphyrin bl-attività ta’ erythrocyte synthase ta’ porphobilinogen normali u 5 aminolevulinate fl-awrina, tnaqqis fit-tneħħija fl-awrina ta’ succinylacetone, żieda fil- konċentrazzjoni ta’ tyrosine fil-plażma u żieda fit-tneħħija fl-awrina tal- phenolic acids. Dejta disponibbli minn studju kliniku tindika li iktar minn 90% ta’ succinylacetone fl- awrina tal-pazjenti kien normalizzat matul l-ewwel ġimgħa tal-kura. Succinylacetone m’għandux ikun osservat fl-awrina jew fil-plażma meta d-doża ta’ nitisinone tkun aġġustata kif suppost.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-istudju kliniċi kien open-label u mhux ikkontrollat. Il-frekwenza tad-dożaġġ fl-istudju kienet darbtejn kuljum. Probabbiltajiet tas-sopravivenza wara sentejn, 4 u 6 snin ta’ kura b’nitisinone huma miġbura fil-qosor fit-tabella hawn taħt.

Studju NTBC (N=250)

Età fil-bidu tal-kura

Sentejn

4 snin

6 snin

≤ xahrejn

93%

93%

93%

≤ 6 xhur

93%

93%

93%

> 6 xhur

96%

95%

95%

Globalment

94%

94%

94%

Dejta minn studju użata bħala kontroll storiku (vanSpronsen et al., 1994) uriet il-probabbiltà ta’ sopravivenza li ġejja.

Età fil-bidu tas-sintomi

Sena

Sentejn

< xahrejn

38%

29%

> 2-6 xhur

74%

74%

> 6 xhur

96%

96%

Instab ukoll li l-kura b’nitisinone irriżultat f’riskju mnaqqas għall-iżvilupp ta’ karċinoma epatoċellulari (hepatocellular carcinoma, HCC) meta mqabbla mad-dejta storika dwar il-kura bir- restrizzjoni tad-dieta waħidha. Instab li l-bidu bikri tal-kura rriżulta f’riskju mnaqqas addizzjonali għall-iżvilupp ta’ karċinoma epatoċellulari.

Il-probabilità tal-ebda okkorrenza ta’ HCC wara sentejn, 4 u 6 snin matul il-kura b’nitisinone għal pazjenti b’età ta’ 24 xahar jew inqas fil-bidu tal-kura u għal dawk b’età ta’ aktar minn 24 xahar fil- bidu tal-kura, qed tintwera fit-tabella li ġejja:

Studju NTBC (N=250)

 

Numru ta’ pazjenti fil-/wara

Probabbiltà ta’ ebda HCC (intervall ta’

 

 

 

 

 

kunfidenza ta’ 95%) wara

 

bidu

sentejn

4 snin

6 snin

sentejn

4 snin

6 snin

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-pazjenti

98%

kollha

 

 

 

 

(95; 100)

(90; 98)

(81; 100)

Età fil-bidu

99%

≤ 24 xahar

 

 

 

 

(98; 100)

(97; 100)

(94; 100)

Età fil-bidu

92%

> 24 xahar

 

 

 

 

(84; 100)

(70; 95)

(56; 95)

Fi stħarriġ internazzjonali ta’ pazjenti b’HT 1 fuq kura ta’ restrizzjoni tad-dieta waħedha, instab li HCC kienet ġiet iddijanjostikata fi 18% tal-pazjenti kollha li kellhom sentejn u aktar.

Twettaq studju fuq 19-il pazjent b’HT-1 biex jevalwa l-PK, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ dożaġġ mogħti darba kuljum imqabbel ma’ dożaġġ mogħti darbtejn kuljum. Ma kien hemm l-ebda differenzi klinikament importanti fl-AEs jew f’evalwazzjonijiet oħrajn tas-sigurtà bejn dożaġġ ta’ darba kuljum u dak ta’ darbtejn kuljum. L-ebda pazjent ma kellu livelli ta’ succinylacetone (SA) li setgħu jiġu osservati fl-aħħar tal-perjodu ta’ kura ta’ darba kuljum. L-istudju jindika li l-għoti ta’ darba kuljum hu sigur u effikaċi fl-etajiet kollha tal-pazjenti. Madankollu, id-dejta hi limitata f’pazjenti b’piż tal-ġisem ta’ <20 kg.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Ma sarux studji formali dwar l-assorbiment, id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u l-eliminazzjoni b’nitisinone. F’10 voluntiera rġiel b’saħħithom, wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ kapsuli ta’ nitisinone (1 mg /kg ta’ piż tal-ġisem) il-half-life terminali (medjan) ta’ nitisinone fil-plażma kien ta’ 54 siegħa

(li tvarja minn 39 sa 86 siegħa). L-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni twettqet fuq grupp ta’ 207 pazjenti li kellhom l-HT-1. It-tneħħija u l-half-life ġew stabbiliti li huma 0.0956 Litri /kg ta’ piż tal-ġisem / kuljum u 52.1 sigħat rispettivament.

Studji in vitro bl-użu ta’ mikrosomi tal-fwied uman u enzimi cDNA-expressed P450 urew metaboliżmu limitat medjat minn CYP 3A4.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Nitisinone wera tossiċità embriju-fetali fil-ġrieden u fil-fniek f’livelli tad-doża li kienu klinikament rilevanti. Fil-fniek, nitisinone ikkaġuna żieda fil-malformazzjonijiet relatati mad-doża (ernja umbilikali u gastroskiżi) minn livell ta’ doża 2.5 darbiet ogħla mill-massimu rakkomandat fil-bniedem (2 mg/kg/kuljum).

Studju dwar l-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid fil-ġrieden wera sopravivenza u t-tkabbir tal-frieħ matul il-perjodu tal-ftim, li kienu mnaqqsa b’mod statistikament sinifikanti f’livelli ta’ doża 125 u 25 darba ogħla, rispettivament, mid-doża massima rakkomandata fil-bniedem, b’tendenza lejn effett negattiv tas-sopravivenza tal-frieħ li jibda mid-doża ta’ 5 mg/kg/kuljum. Fil-firien, l-espożizzjoni permezz tal-ħalib irriżultat f’medja mnaqqsa tal-piż tal-frieħ u leżjonijiet tal-kornea.

L-ebda attività mutaġenika ma ġiet osservata, iżda attività klastoġenika dgħajfa ġiet osservata fi studji in vitro. Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ ġenotossiċità in vivo (fl-assaġġ tal-mikronukleu tal-ġrieden u fl-assaġġ tas-sinteżi mhux skedata tad-DNA tal-fwied tal-ġrieden). Nitisinone ma weriex potenzjal karċinoġeniku fi studju li dam 26 ġimgħa dwar riskju ta’ kanċer fi ġrieden transġeniċi (TgrasH2).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Starch pregelatinised (maize)

Qoxra tal-kapsula gelatin

titanium dioxide (E 171)

Linka tal-istampar black iron oxide (E 172) shellac

propylene glycol idrossidu tal-ammonju

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar.

Matul iż-żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali, il-pazjent jista’ jaħżen l-kapsuli għal perjodu wieħed ta’ xahrejn f’temperatura ta’ mhux iktar minn 25°C, u wara dan, il-prodott għandu jintrema.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8°C).

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-polyethylene b’densità għolja, b’għatu tal-polyethylene li ma jistax jitbagħbas li fih

60 kapsula.

Kull pakkett fih flixkun 1.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Swedish Orphan Biovitrum International AB

SE-112 76 Stockholm

L-Isvezja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/303/001

EU/1/04/303/002

EU/1/04/303/003

EU/1/04/303/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 ta’ Frar 2005

Data tal-aħħar tiġdid: 21 ta’ Jannar 2010

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropeja għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Orfadin 4 mg/ml suspensjoni orali

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

1 ml fih 4 mg nitisinone.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull ml fih

sodium 0.7 mg (0.03 mmol) glycerol 500 mg

sodium benzoate 1 mg

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Suspensjoni orali.

Suspensjoni opaka bajda, ftit viskuża.

4 TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ pazjenti adulti u pedjatriċi (f’kull medda ta’ età) b’dijanjożi kkonfermata ta’ tirosinemija ereditarja ta’ tip 1 (HT-1) flimkien ma’ restrizzjoni tad-dieta ta’ tyrosine u phenylalanine.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’nitisinone trid tinbeda u tiġi mmaniġġjata minn tabib li għandu esperjenza fil-kura ta’ pazjenti bl-HT-1.

Pożoloġija

Il-kura tal-ġenotipi kollha tal-marda għandhom jinbdew kmieni kemm jista’ jkun biex iżidu s- sopravivenza totali u jevitaw kumplikazzjonijiet bħal insufffiċjenza tal-fwied, kanċer tal-fwied u mard renali. Kura aġġuntiva għall-kura b’nitisinone, dieta li hi nieqsa minn phenylalanine u tyrosine hi meħtieġa u għandha tiġi segwita b’monitoraġġ tal-amino acids tal-plażma (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Id-doża tal-bidu ta’ kuljum rakkomandata fil-popolazzjoni pedjatrika u adulta hi ta’ 1 mg/kg ta’ piż tal-ġisem li jingħataw mill-ħalq. Id-doża ta’ nitisinone għandha tkun aġġustata individwalment. Hu rakkomandat li tagħti d-doża darba kuljum. Madankollu, minħabba d-dejta limitata f’pazjenti b’piż tal-ġisem ta’ <20 kg, hu rakkomandat li taqsam id-doża totali ta’ kuljum f’żewġ għotjiet kuljum f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti.

Aġġustament tad-doża

Matul il-monitoraġġ regolari, ikun xieraq li tiċċekkja l-livelli ta’ succinylacetone fl-awrina, il-valuri tat-test tal-funzjoni tal-fwied u l-livelli ta’ alpha-fetoprotein (ara sezzjoni 4.4). Jekk succinylacetone fl- awrina jkun jista’ jiġi osservat wara xahar mill-bidu tal-kura b’nitisinone, id-doża ta’ nitisinone għandha tiżdied għal 1.5 mg/kg ta’ piż tal-ġisem / kuljum. Doża ta’ 2 mg għal kull kilogramm ta’ piż tal-ġisem kuljum tista’ tkun meħtieġa abbażi tal-evalwazzjoni tal-parametri bijokimiċi kollha. Din id- doża għandha tkun ikkunsidrata bħala d-doża massima għall-pazjenti kollha.

Jekk ir-rispons bijokimiku jkun sodisfaċenti, id-doża għandha tiġi aġġustata biss skont iż-żieda tal-piż tal-ġisem.

Madankollu, flimkien mat-testijiet t’hawn fuq, matul il-bidu tat-terapija, aqleb minn dożaġġ ta’ darbtejn kuljum għal darba kuljum jew jekk ikun hemm deterjorament, jista’ jkun meħtieġ li ssegwi iktar mill-qrib il-parametri bijokimiċi kollha disponibbli (jiġifieri succinylacetone fil-plażma,

5-aminolevulinate (ALA) fl-awrina u l-attività ta’ erythrocyte porphobilinogen (PBG)-synthase).

Popolazzjonijiet speċjali

Ma hemm ebda rakkomandazzjoni speċifika għad-doża għall-anzjani jew pazjenti li għandhom indeboliment renali jew epatiku.

Popolazzjoni pedjatrika

Ir-rakkomandazzjoni tad-doża f’piż tal-ġisem mg/kg hija l-istess fit-tfal u fl-adulti.

Madankollu, minħabba d-dejta limitata f’pazjenti b’piż tal-ġisem ta’ <20 kg, hu rakkomandat li taqsam id-doża totali ta’ kuljum f’żewġ għotjiet kuljum f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Is-suspensjoni tingħata fil-ħalq tal-pazjent b’siringa tal-ħalq mingħajr dilwizzjoni. Siringi tal-ħalq ta’ 1 ml, 3 ml u 5 ml huma inklużi fil-pakkett biex ikejlu d-doża f’ml skont il-pożoloġija mogħtija mit- tabib. Is-siringi tal-ħalq huma ggradati fi stadji ta’ 0.01 ml, 0.1 ml u 0.2 ml rispettivament. It-tabella hawn taħt turi l-konverżjoni tad-doża (mg/ml) għat-tliet daqsijiet ta’ siringi tal-ħalq.

Tabelli tal-konverżjoni tad-doża rispettivament għat-tliet daqsijiet ta’ siringi tal-ħalq:

Siringa tal-

Doża ta’

 

Siringa tal-

Doża ta’

 

Siringa tal-

Doża ta’

ħalq ta’ 1 ml

Orfadin

 

ħalq ta’ 3 ml

Orfadin

 

ħalq ta’ 5 ml

Orfadin

(gradwazzjoni

mg

ml

 

(gradwazzjoni

mg

ml

 

(gradwazzjoni

mg

ml

ta’ 0.01 ml)

 

 

 

ta’ 0.1 ml)

 

 

 

ta’ 0.2 ml)

 

 

1.00

0.25

 

4.5

1.1

 

13.0

3.2

 

1.25

0.31

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5.0

1.3

 

 

14.0

3.6

 

1.50

0.38

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5.5

1.4

 

 

15.0

3.8

 

1.75

0.44

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.0

1.5

 

 

16.0

4.0

 

2.00

0.50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.5

1.6

 

 

17.0

4.2

 

2.25

0.56

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7.0

1.8

 

 

18.0

4.6

 

2.50

0.63

 

 

 

 

 

 

 

7.5

1.9

 

 

19.0

4.8

 

2.75

0.69

 

 

 

 

 

 

 

8.0

2.0

 

 

20.0

5.0

 

3.00

0.75

 

 

 

 

 

 

 

8.5

2.1

 

 

 

 

 

3.25

0.81

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9.0

2.3

 

 

 

 

 

3.50

0.88

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9.5

2.4

 

 

 

 

 

3.75

0.94

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.0

2.5

 

 

 

 

 

4.00

1.00

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.5

2.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11.0

2.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11.5

2.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12.0

3.0

 

 

 

 

Informazzjoni importanti dwar l-istruzzjonijiet għall-użu:

Qabel kull użu hemm bżonn li ssir dispersjoni mill-ġdid permezz ta’ ċaqliq bis-saħħa. Qabel id- dispersjoni mill-ġdid, il-prodott mediċinali jista’ jidher bħala kejk solidu b’supernatant xi ftit opalexxenti. Id-doża għandha tinġibed u tingħata immedjatament wara d-dispersjoni mill-ġdid. Huwa importanti li ssegwi bir-reqqa l-istruzzjonijiet mogħtija f’sezzjoni 6.6 għall-preparazzjoni u l-għoti tad- doża, sabiex tiżgura l-preċiżjoni tad-dożaġġ.

Huwa rrakkomandat li l-professjonista tal-kura tas-saħħa jagħti parir lill-pazjent jew lil min jieħu ħsieb il-pazjent fuq kif juża s-siringi tal-ħalq biex jiżgura li jingħata l-volum korrett u li r-riċetta tingħata f’ml.

Orfadin huwa disponibbli wkoll f’kapsuli ta’ 2 mg, 5 mg, 10 mg u 20 mg, jekk jiġi kkunsidrat li hu aktar adattat għall-pazjent.

Huwa rrakkomandat li s-suspensjoni orali tittieħed mal-ikel ara sezzjoni 4.5.

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss il-prodott mediċinali jew qabel tagћti l-prodott mediċinali.

L-ebda labra, tubu ġol-vina jew kwalunkwe apparat ieħor għall-għoti parenterali ma għandu jkun imwaħħal mas-siringa tal-ħalq.

Orfadin huwa għal użu orali biss.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis - sezzjoni 6.1.

Ommijiet li jkunu qed jużaw nitisinone m’għandhomx ireddgħu (ara sezzjonijiet 4.6 u 5.3).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Monitoraġġ tal-livelli ta’ tyrosine fil-plasma

Hu rakkomandat li jsir eżami slit-lamp tal-għajnejn qabel il-bidu tal-kura b’nitisinone. Pazjent li jkollu disturbi tal-viżta matul il-kura b’nitisinone għandu jiġi eżaminat minn oftalmologu mingħajr telf ta’ żmien. Għandu jiġi stabbilit jekk il-pazjent hux qiegħed/qiegħda jsegwi/issegwi l-kors tad-dieta, u għandha titkejjel il-konċentrazzjoni ta’ tyrosine fil-plażma. Dieta iktar ristretta ta’ tyrosine u phenylalanine għandha tiġi implimentata fil-każ li l-livell ta’ tyrosine fil-plażma jkun iktar minn

500 micromol/L. Mhux rakkomandat li tbaxxi l-konċentrazzjoni ta’ tyrosine fil-plażma bit-tnaqqis jew bit-twaqqif ta’ nitisinone, għax id-difett metaboliku jista’ jirriżulta f’deterjorament tal-kundizzjoni klinika tal-pazjent.

Monitoraġġ tal-fwied

Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi mmonitorjata regolarment permezz ta’ testijiet tal-funzjoni tal-fwied u bl-immaġni tal-fwied. Hu rakkomandat ukoll li jsir monitoraġġ tal-konċentrazzjonijiet ta’ alpha-fetoprotein fis-serum. Iż-żieda fil-konċentrazzjoni ta’ alpha-fetoprotein fis-serum tista’ tkun sinjal ta’ kura inadegwata. Pazjenti li jkollhom alpha-fetoprotein li tkun qed tiżdied jew sinjali ta’ għoqiedi fil-fwied għandhom dejjem ikunu evalwati għal malinni tal-fwied.

Monitoraġġ tal-plejtlits u taċ-ċelloli bojod tad-demm (white blood cell - WBC)

Hu rakkomandat li l-għadd tal-plejtlits u taċ-ċelloli bojod tad-demm jiġi mmonitorjat regolarment, minħabba li ġew osservati xi ftit każijiet ta’ tromboċitopenja u lewkopenja riversibbli matul l-evalwazzjoni klinika.

Viżti ta’ monitoraġġ għandhom jitwettqu kull 6 xhur; intervalli iqsar bejn il-viżti huma rakkomandati f’każ ta’ avvenimenti avversi.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Glycerol

Kull ml fih 500 mg. Doża ta’ 20 ml suspensjoni orali (10 g ta’ glycerol) jew aktar tista’ tikkawża wġigħ ta’ ras, dardir u dijarrea.

Sodju

Kull ml fih 0.7 mg (0.03 mmol).

Sodium benzoate

Kull ml fih 1 mg. Żieda fil-bilirubin wara l-istakkar tiegħu mill-albumina, ikkawżata minn benzoic acid u l-imluħa tiegħu, tista’ żżid is-suffejra fi trabi tat-twelid bis-suffejra li jitwieldu qabel iż-żmien u

dawk li jitwieldu wara l-perjodu normali ta’ tqala u tista’ tiżviluppa f’kernikterus (depożiti ta’ bilirubin mhux konjugati fit-tessut tal-moħħ). Monitoraġġ mill-qrib tal-livelli ta’ bilirubin fil-plasma fil-pazjent tat-twelid huwa għaldaqstant ta’ importanza kbira. Il-livelli ta’ bilirubin għandhom jitkejlu qabel il- bidu tal-kura. Fil-każ ta’ livelli għoljin b’mod sinifikanti ta’ bilirubin fil-plasma, b’mod speċjali f’pazjenti prematuri b’fatturi ta’ riskju bħal aċidożi u livell baxx ta’ albumina, għandha tiġi kkunsidrata kura b’porzjon miżun b’mod xieraq ta’ kapsula ta’ Orfadin minflok sospensjoni orali sakemm il-livelli ta’ bilirubin fil-plasma mhux konjugati jiġu normalizzati.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju formali ta’ interazzjoni ma’ mediċini jew affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott.

Nitisinone jiġi metabolizzat in vitro minn CYP 3A4 u jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament tad- doża meta nitisinone jingħata flimkien ma’ inibituri jew inducers ta’ din l-enzima.

Ibbażat fuq studji in vitro, nitisinone mhux mistenni li jinibixxi metaboliżmu medjat ta’ CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 jew 3A4.

L-ikel ma jinfluwenzax il-bijodisponibilità ta’ nitisinone suspensjoni orali, iżda t-teħid flimkien mal- ikel inaqqas ir-rata ta’ assorbiment u konsegwentement iwassal għal fluttwazzjonijiet iktar baxxi tal- konċentrazzjonijiet fis-serum f’intervall ta’ dożaġġ. Għalhekk, hu rrakkomandat li s-suspensjoni orali tittieħed mal-ikel, ara sezzjoni 4.2.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx informazzjoni adegwata mill-użu ta’ nitisinone f’nisa tqal. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhuwiex magħruf. Orfadin m’għandux jingħata waqt it-tqala ħlief meta jkun hemm bżonn speċifiku tat- trattament b’nitisinone minћabba l-kundizzjoni klinika tal-mara.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk nitisinone jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji fuq l-annimali wrew effetti avversi wara t-twelid permezz tal-espożizzjoni ta’ nitisinone fil-ħalib. Għalhekk, ommijiet li jkunu qed jieħdu nitisinone m’għandhomx ireddgħu, għax ir-riskju lit-tarbija li tkun qed terda’ ma jistax jiġi eskluż (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.3).

Fertilità

M’hemm ebda dejta dwar netisinone li taffettwa l-fertilità.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Orfadin għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Reazzjonijiet avversi li jinvolvu l- għajnejn (ara sezzjoni 4.8) jistgħu jaffettwaw il-vista. Jekk il-vista tiġi affettwata, il-pazjent m’għandux isuq jew iħaddem magni sakemm l-avveniment ikun għadda.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Permezz tal-mod ta’ azzjoni tiegħu, nitisinone jżid il-livelli ta’ tyrosine fil-pazjenti ikkurati b’nitisinone kollha. Għalhekk, huma komuni reazzjonijiet avversi relatati mal-għajnejn, bħal konġuntivite, opaċità tal-kornea, keratite, fotofobija, u uġigħ fl-għajnejn, relatati ma’ livelli ta’ tyrosine elevati. Reazzjonijiet avversi komuni oħra jinkludu tromboċitopenja, lewkopenja, u granuloċitopenija. Tista’ sseħħ dermatite bil-qxur b’mod mhux komuni.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati hawn taħt skont is-sistema tal-klassifika tal-organi MedDRA u skont il-frekwenza assoluta, huma bbażati fuq dejta minn prova klinika u wara l-użu għat-tqegħid fis-suq. Il- frekwenza hija definita bħala komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Sistema tal-klassifika tal-

Frekwenza

Effett Mhux Mixtieq

organi MedDRA

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Komuni

Tromboċitopenja,

limfatika

 

lewkopenja,

 

 

granuloċitopenija

 

Mhux komuni

Lewkoċitosi

Disturbi fl-għajnejn

Komuni

Konġuntivite, opaċità tal-

 

 

kornea, keratite, fotofobija,

 

 

uġigħ fl-għajnejn

 

Mhux komuni

Blefarite

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Mhux komuni

Dermatite bil-qxur, raxx

taħt il-ġilda

 

eritematuż, ħakk

Investigazzjonijiet

Komuni ħafna

Livelli ta’ tyrosine elevati

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Il-kura b’nitisinone twassal għal livelli għoljin ta’ tyrosine. Livelli għoljin ta’ tyrosine kienu marbuta ma’ reazzjonijiet avversi relatati mal-għajnejn, bħal eż. opaċitajiet tal-kornea u leżjonijiet iperkeratotiċi. Ir-restrizzjoni ta’ tyrosine u phenylalanine fid-dieta għandha tillimita t-tossiċità marbuta ma’ dan it-tip ta’ tirosinemija billi jitnaqqsu l-livelli ta’ tyrosine (ara sezzjoni 4.4).

Fi studji kliniċi, granuloċitopenija rarament kienet severa (<0.5x109/L) u ma kinitx assoċjata ma’ infezzjonijiet. Ir-reazzjonijiet avversi li jaffettwaw id-‘Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika’ tas- sistema tal-klassifika tal-organi MedDRA naqsu matul kura kontinwata b’nitisinone.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-profil tas-sigurtà huwa prinċipalment ibbażat fuq il-popolazzjoni pedjatrika peress li l-kura b’nitisinone għandha tinbeda malli tiġi stabbilita d-dijanjożi ta’ tyrosinemia ereditarja tat-tip 1 (HT-1). Minn studju kliniku u dejta ta’ wara t-tqegħid fis-suq m’hemm ebda indikazzjoni li l-profil tas-sigurtà huwa different f’subsettijiet differenti ta’ popolazzjoni pedjatrika jew differenti mill-profil tas-sigurtà f’pazjenti adulti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

F’każ li individwi li qegħdin fuq dieti normali, li mhumiex ristretti għal tyrosine u phenylalanine, jibilgħu nitisinone b’mod aċċidentali, dan ser jirriżulta f’livelli għoljin ta’ tyrosine. Livelli għoljin ta’ tyrosine kienu assoċjati ma’ tossiċità tal-għajnejn, tal-ġilda, u tas-sistema nervuża. Ir-restrizzjoni ta’ tyrosine u phenylalanine fid-dieta għandha tillimita t-tossiċità marbuta ma’ dan it-tip ta’ tirosinemija. L-ebda tagħrif dwar il-kura speċifika ta’ doża eċċessiva ma huwa disponibbli.

5 PROPRJETAJIET FARMAKODINAĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Prodotti oħrajn tal-passaġġ alimentari u tal-metaboliżmu, Prodotti varji tal-passaġġ alimentari u tal-metaboliżmu, Kodiċi ATC: A16A X04.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Id-difett bijokimiku fit-tirosinemija ereditarja ta’ tip 1 (HT-1) hu defiċjenza ta’ fumarylacetoacetate hydrolase, li hu l-enzima finali tal-passaġġ kataboliku ta’ tyrosine. Nitisinone hu inibitur kompetittiv ta’ 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, enzima li għandha preċedenza fuq fumarylacetoacetate hydrolase fil-passaġġ kataboliku ta’ tyrosine. Billi jinibixxi l-kataboliżmu normali ta’ tyrosine f’pazjenti b’HT-1, nitisinone jevita l-akkumulazzjoni tal-intermedji tossiċi maleylacetoacetate u fumarylacetoacetate. F’pazjenti b’HT-1, dawn l-intermedji jinbidlu għal metaboliti tossiċi succinylacetone u succinylacetoacetate. Succinylacetone jinibixxi s-sintesi tal-passaġġ ta’ porphyrin li jwassal għall-akkumulazzjoni ta’ 5-aminolevulinate.

Effetti farmakodinamiċi

Il-kura b’nitisinone twassal għal metaboliżmu normalizzat ta’ porphyrin bl-attività ta’ erythrocyte synthase ta’ porphobilinogen normali u 5 aminolevulinate fl-awrina, tnaqqis fit-tneħħija fl-awrina ta’ succinylacetone, żieda fil- konċentrazzjoni ta’ tyrosine fil-plażma u żieda fit-tneħħija fl-awrina tal- phenolic acids. Dejta disponibbli minn studju kliniku tindika li iktar minn 90% ta’ succinylacetone fl- awrina tal-pazjenti kien normalizzat matul l-ewwel ġimgħa tal-kura. Succinylacetone m’għandux ikun osservat fl-awrina jew fil-plażma meta d-doża ta’ nitisinone tkun aġġustata kif suppost.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-istudju kliniċi kien open-label u mhux ikkontrollat. Il-frekwenza tad-dożaġġ fl-istudju kienet darbtejn kuljum. Probabbiltajiet tas-sopravivenza wara sentejn, 4 u 6 snin ta’ kura b’nitisinone huma miġbura fil-qosor fit-tabella hawn taħt.

Studju NTBC (N=250)

Età fil-bidu tal-kura

Sentejn

4 snin

6 snin

≤ xahrejn

93%

93%

93%

≤ 6 xhur

93%

93%

93%

> 6 xhur

96%

95%

95%

Globalment

94%

94%

94%

Dejta minn studju użata bħala kontroll storiku (van Spronsen et al., 1994) uriet il-probabbiltà ta’ sopravivenza li ġejja.

Età fil-bidu tas-sintomi

Sena

Sentejn

< xahrejn

38%

29%

> 2-6 xhur

74%

74%

> 6 xhur

96%

96%

Instab ukoll li l-kura b’nitisinone irriżultat f’riskju mnaqqas għall-iżvilupp ta’ karċinoma epatoċellulari (hepatocellular carcinoma, HCC) meta mqabbla mad-dejta storika dwar il-kura bir- restrizzjoni tad-dieta waħidha. Instab li l-bidu bikri tal-kura rriżulta f’riskju mnaqqas addizzjonali għall-iżvilupp ta’ karċinoma epatoċellulari.

Il-probabilità tal-ebda okkorrenza ta’ HCC wara sentejn, 4 u 6 snin matul il-kura b’nitisinone għal pazjenti b’età ta’ 24 xahar jew inqas fil-bidu tal-kura u għal dawk b’età ta’ aktar minn 24 xahar fil- bidu tal-kura, qed tintwera fit-tabella li ġejja:

Studju NTBC (N=250)

 

Numru ta’ pazjenti fil-/wara

Probabbiltà ta’ ebda HCC (intervall ta’

 

 

 

 

 

kunfidenza ta’ 95%) wara

 

bidu

sentejn

4 snin

6 snin

sentejn

4 snin

6 snin

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-pazjenti

98%

kollha

 

 

 

 

(95; 100)

(90; 98)

(81; 100)

Età fil-bidu

99%

≤ 24 xahar

 

 

 

 

(98; 100)

(97; 100)

(94; 100)

Età fil-bidu

92%

> 24 xahar

 

 

 

 

(84; 100)

(70; 95)

(56; 95)

Fi stħarriġ internazzjonali ta’ pazjenti b’HT 1 fuqkura ta’ restrizzjoni tad-dieta waħedha, instab li HCC kienet ġiet iddijanjostikata fi 18% tal-pazjenti kollha li kellhom sentejn u aktar.

Twettaq studju fuq 19-il pazjent b’HT-1 biex jevalwa l-PK, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ dożaġġ mogħti darba kuljum imqabbel ma’ dożaġġ mogħti darbtejn kuljum. Ma kien hemm l-ebda differenzi klinikament importanti fl-AEs jew f’evalwazzjonijiet oħrajn tas-sigurtà bejn dożaġġ ta’ darba kuljum u dak ta’ darbtejn kuljum. L-ebda pazjent ma kellu livelli ta’ succinylacetone (SA) li setgħu jiġu osservati fl-aħħar tal-perjodu ta’ kura ta’ darba kuljum. L-istudju jindika li l-għoti ta’ darba kuljum hu sigur u effikaċi fl-etajiet kollha tal-pazjenti. Madankollu, id-dejta hi limitata f’pazjenti b’piż tal-ġisem ta’ <20 kg.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Ma sarux studji formali dwar l-assorbiment, id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u l-eliminazzjoni b’nitisinone. F’10 voluntiera rġiel b’saħħithom, wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ kapsuli ta’ nitisinone (1 mg /kg ta’ piż tal-ġisem) il-half-life terminali (medjan) ta’ nitisinone fil-plażma kien ta’ 54 siegħa

(li tvarja minn 39 sa 86 siegħa). L-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni twettqet fuq grupp ta’ 207 pazjenti li kellhom l-HT-1. It-tneħħija u l-half-life ġew stabbiliti li huma 0.0956 Litri /kg ta’ piż tal-ġisem / kuljum u 52.1 sigħat rispettivament.

Studji in vitro bl-użu ta’ mikrosomi tal-fwied uman u enzimi cDNA-expressed P450 urew metaboliżmu limitat medjat minn CYP 3A4.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Nitisinone wera tossiċità embriju-fetali fil-ġrieden u fil-fniek f’livelli tad-doża li kienu klinikament rilevanti. Fil-fniek, nitisinone ikkaġuna żieda fil-malformazzjonijiet relatati mad-doża (ernja umbilikali u gastroskiżi) minn livell ta’ doża 2.5 darbiet ogħla mill-massimu rakkomandat fil-bniedem (2 mg/kg/kuljum).

Studju dwar l-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid fil-ġrieden wera sopravivenza u t-tkabbir tal-frieħ matul il-perjodu tal-ftim, li kienu mnaqqsa b’mod statistikament sinifikanti f’livelli ta’ doża 125 u 25 darba ogħla, rispettivament, mid-doża massima rakkomandata fil-bniedem, b’tendenza lejn effett negattiv tas-sopravivenza tal-frieħ li jibda mid-doża ta’ 5 mg/kg/kuljum. Fil-firien, l-espożizzjoni permezz tal-ħalib irriżultat f’medja mnaqqsa tal-piż tal-frieħ u leżjonijiet tal-kornea.

L-ebda attività mutaġenika ma ġiet osservata, iżda attività klastoġenika dgħajfa ġiet osservata fi studji in vitro. Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ ġenotossiċità in vivo (fl-assaġġ tal-mikronukleu tal-ġrieden u fl-assaġġ tas-sinteżi mhux skedata tad-DNA tal-fwied tal-ġrieden). Nitisinone ma weriex potenzjal karċinoġeniku fi studju li dam 26 ġimgħa dwar riskju ta’ kanċer fi ġrieden transġeniċi (TgrasH2).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Hydroxypropylmethylcellulose

Glycerol

Polysorbate 80

Sodium benzoate (E211)

Citric acid monohydrate

Sodium citrate

Aroma tal-frawli (artifiċjali)

Ilma ppurifikat

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Wara l-ewwel ftuħ, l-istabbiltà waqt l-użu hi perjodu wieħed ta’ xahrejn f’temperatura ta’ mhux iktar minn 25°C, u wara dan, il-prodott għandu jintrema.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8°C). Tagħmlux fil-friża.

Aħżnu wieqaf.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara l-ewwel ftuħ tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun kannella tal-ħġieġ ta’ 100 ml (tip III) b’għatu bil-kamin tal-HDPE abjad li ma jinfetaħx mit- tfal b’siġill u b’evidenza ta’ tbagħbis. Kull flixkun fih 90 ml suspensjoni orali.

Kull pakkett fih flixkun wieħed, adapter tal-flixkun tal-LDPE wieħed u 3 siringi tal-ħalq tal- polypropylene (PP) (1 ml, 3 ml u 5 ml).

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Hemm bżonn ta’ dispersjoni mill-ġdid qabel kull użu permezz ta’ ċaqliq bis-saħħa. Qabel id- dispersjoni mill-ġdid, il-prodott mediċinali jista’ jidher bħala kejk solidu b’supernatant xi ftit opalexxenti. Id-doża għandha tinġibed u tingħata immedjatament wara d-dispersjoni mill-ġdid.

Huwa importanti li ssegwi bir-reqqa l-istruzzjonijiet mogħtija hawn taħt għall-preparazzjoni u l-għoti tad-doża, sabiex tiżgura l-preċiżjoni tad-dożaġġ.

Huma pprovduti tliet siringi tal-ħalq (1 ml, 3 ml u 5 ml) għall-kejl preċiż tad-doża ordnata. Huwa rrakkomandat li l-professjonista fil-qasam mediku jagħti parir lill-pazjent jew lil min jieħu ħsiebu dwar kif juża s-siringi tal-ħalq biex jiżgura li jingħata l-volum korrett.

Kif tipprepara flixkun ġdid ta’ mediċina sabiex jintuża għall-ewwel darba:

Qabel ma tieħu l-ewwel doża, għandek tħawwad il-flixkun bis-saħħa peress li meta jinħażen fit- tul, il-frak jifforma kejk solidu f’qiegħ il-flixkun.

Figura A.

Figura B.

Figura C.

1.Il-flixkun għandu jitneħħa mill-friġġ, u d-data meta l-flixkun jinħareġ mill-friġġ għandha tinkiteb fuq it-tikketta tal-flixkun.

2.Il-flixkun għandu jitħawwad bis-saħħa għal tal-anqas 20 sekonda sakemm il-kejk solidu fil- qiegħ tal-flixkun ikun inħall kompletament (Figura A).

3.L-għatu bil-kamin reżistenti għat-tfal għandu jitneħħa billi jingħafas ’l isfel bis-saħħa u jiddawwar lejn ix-xellug (Figura B).

4.Il-flixkun miftuħ għandu jitpoġġa wieqaf fuq mejda, u l-adapter tal-plastik għandu jiġi mbuttat

b’mod sod ġol-għonq tal-flixkun kemm jista’ jkun (Figura Ċ). Il-flixkun għandu jingħalaq bl- għatu bil-kamin li ma jinfetaħx mit-tfal.

Għal dożaġġ sussegwenti ara l-istruzzjonijiet ta’ hawn taħt: ‘Kif tipprepara doża ta’ mediċina’

Kif tipprepara doża ta’ mediċina

Figura D.

Figura E.

Figura F.

1.Il-flixkun għandu jitħawwad bis-saħħa għal tal-anqas 5 sekondi (Figura D).

2.Immedjatament wara, il-flixkun għandu jinfetaħ billi jitneħħa l-għatu bil-kamin reżistenti għat- tfal.

3.Il-planġer ġos-siringa tal-ħalq għandu jiġi mbuttat ’l isfel kompletament.

4.Il-flixkun għandu jinżamm f’pożizzjoni wieqfa u s-siringa tal-ħalq għandha tiddaħħal b’mod sod fit-toqba tal-adapter, fin-naħa ta’ fuq tal-flixkun (Figura E).

5.Il-flixkun għandu jinqeleb b’attenzjoni rasu ’l isfel bis-siringa tal-ħalq f’postha (Figura F).

6.Sabiex tinġibed id-doża ordnata (ml), il-planġer għandu jinġibed bil-mod ’l isfel sakemm it-tarf

ta’ fuq taċ-ċirku l-iswed ikun eżattament livell mal-immarkar b’linja tad-doża (Figura F). Jekk jiġu osservati xi bżieżaq tal-arja ġos-siringa tal-ħalq mimlija, il-planġer għandu jerġa’ jiġi mbuttat ’il fuq sakemm jitilqu l-bżieżaq tal-arja. Imbagħad il-planġer għandu jerġa’ jiġi miġbud ’l isfel sakemm iċ-ċirku l-iswed ikun eżattament f’livell mal-immarkar b’linja tad- doża.

7.Il-flixkun għandu jerġa’ jiddawwar f’pożizzjoni wieqfa, u s-siringa tal-ħalq għandha tinqala’ billi tintlewa bil-mod ’il barra mill-flixkun.

8.Id-doża għandha tingħata ġol-ħalq immedjatament (mingħajr dilwizzjoni) sabiex jiġi evitat t- tagħqid fis-siringa tal-ħalq. Is-siringa tal-ħalq għandha titbattal bil-mod biex tkun tista’ tittieħed id-doża; għafis rapidu tal-mediċina jista’ jwassal sabiex persuna tifga.

9.L-għatu bil-kamin li ma jinfetaħx mit-tfal għandu jitpoġġa lura f’postu immedjatament wara l- użu. L-adapter tal-flixkun m’għandux jitneħħa.

10.Il-flixkun jista’ jinħażen f’temperatura ta’ mhux aktar minn 25°C jew fi friġġ.

Tindif:

Is-siringa tal-ħalq għandha titnaddaf immedjatament bl-ilma. It-tubu u l-planġer għandhom jiġu sseparati u għandhom jitlaħalħu t-tnejn li huma bl-ilma. L-ilma żejjed għandu jitneħħa u s-siringa tal-ħalq għandha tiġi żarmata u titħalla tinxef sakemm ikun hemm bżonn li terġa’ tintrama għad - dożaġġ li jkun imiss.

Rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Swedish Orphan Biovitrum International AB

SE-112 76 Stockholm

L-Isvezja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/303/005

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 ta’ Frar 2005

Data tal-aħħar tiġdid: 21 ta’ Jannar 2010

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropeja għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati