Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pixuvri (pixantrone dimaleate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01DB11

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaPixuvri
Kodiċi ATCL01DB11
Sustanzapixantrone dimaleate
ManifatturCTI Life Sciences Limited

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Pixuvri 29 mg trab għal konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed fih pixantrone dimaleate ekwivalenti għal 29 mg pixantrone.

Wara r-rikostituzzjoni, kull ml ta’ konċentrat fih paxantrone maleate ekwivalenti għal 5.8 mg pixantrone. Eċċipjent b’effett magħruf:

Kunjett wieħed fih 39 mg sodju.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għal konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Trab lijofilizzat blu skur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Pixuvri huwa indikat bħala monoterapija għall-kura ta’ pazjenti adulti b’limfomi aggressivi taċ-ċelloli B Mhux-Hodgkin li jkunu rikaduti multipli jew refrattarji (NHL). Il-benefiċċju tal-kura b’pixantrone ma ġiex stabbilit f’pazjenti meta jintuża bħala kemoterapija tal-ħames linja jew aktar f’pazjenti li huma refrattarji għat-terapija preċedenti.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pixuvri għandu jingħata minn tobba li jafu jużaw l-aġenti antineoplastiċi u li għandhom il-faċilitajiet għall- monitoraġġ regolari tal-parametri kliniċi, ematoloġiċi u bijokimiċi waqt u wara l-kura (ara sezzjoni 6.6).

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata hija 50 mg/m2 ta’ pixantrone fl-ewwel, it-tmien u l-15-il jum ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum sa mhux aktar minn 6 ċikli.

Jekk jogħġbok innota:

Fl-UE d-doża rakkomandata tirreferi għall-bażi tas-sustanza attiva (pixantrone). Kalkolazzjoni tad-doża individwali li trid tingħata lil pazjent trid tkun ibbażata fuq il-qawwa tas-soluzzjoni rikostitwita li fiha

5.8 mg/ml pixantrone u r-rakkomandazzjoni tad-doża ta’ 50 mg/m2. F’xi provi u pubblikazzjonijiet, id-doża rakkomandata hija bażata fuq l-għamla tal-melħ (pixantrone dimaleate)

Madankollu, id-doża għandha tiġi aġġustata qabel il-bidu ta’ kull ċiklu skont l-għadd ematoloġiku minimu jew it-tossiċità massima miċ-ċiklu preċedenti ta’ terapija. L-ammont ta’ Pixuvri f’milligrammi li għandu jingħata lil pazjent għandu jkun stabbilit skont l-erja tal-wiċċ tal-ġisem ta’ pazjent (BSA). Il-BSA għandha tkun stabbilita skont l-istandard istituzzjonali għall-kalkolu tal-BSA u għandu jintuża kejl li jittieħed fl- ewwel jum ta’ kull ċiklu.

Hija rrakkomandata kawtela f’pazjenti obeżi minħabba li t-tagħrif fuq id-dożaġġ ibbażat fuq il-BSA hija limitata ħafna għal dan il-grupp.

Linji gwida għat-tibdil tad-doża

It-tibdil tad-doża u l-ħin tad-dożi sussegwenti għandhom jiġu stabbiliti minn ġudizzju kliniku skont il-grad u t-tul tal-majelosoppressjoni. Għal korsijiet sussegwenti, id-doża preċedenti normalment tista’ tkun ripetuta jekk l-għadd taċ-ċelloli bojod tad-demm u tal-plejtlits ikunu rritornaw għal livelli aċċettabbli.

Jekk fl-ewwel jum ta’ kwalunkwe ċiklu l-Għadd Assolut tan-Newtrofili (ANC) ikun < 1.0 x 109/l jew l- għadd tal-plejtlits ikun < 75 x 109/l huwa rrakkomandat l-kura tiġi ttardjata sakemm l-ANC jirkupra għal ≥ 1.0 x 109/l u l-għadd tal-plejtlits għal ≥ 75 x 109/l.

It-Tabella 1 u t-Tabella 2 huma rrakkomandati bħala gwidi għall-aġġustamenti tad-doża għat-8 u l-15-il jum taċ-ċikli ta’ 28 jum.

Tabella 1

Modifikazzjonijiet fid-doża għat-tossiċità ematoloġika fit-8 u l-15-il jum ta’ kwalunkwe ċiklu

Grad

Għadd ta’ plejtlits

L-għadd tal-ANC

Tibdil tad-doża

 

 

LLN* – 50 x 109/l

LLN – 1.0 x 109/l

L-ebda bidla fid-doża jew fl-iskeda.

 

 

< 50 – 25 x 10

/l

< 1.0 – 0.5 x 10

/l

Ittardja l-kura sakemm l-għadd tal-plejtlits jirkupra

 

 

għal ≥ 50 x 10

/l u ANC** ≥ 1.0 x 10

/l.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ittardja l-kura sakemm l-għadd tal-plejtlits jirkupra

< 25 x 109/l

 

 

< 0.5 x 109/l

 

 

għal ≥ 50 x 109/l u ANC** ≥ 1.0 x 109/l. Naqqas id-

 

 

 

 

 

 

 

doża b’20%.

 

 

 

 

* LLN: L-inqas limitu tal-Medda normali (Lower Limit of the Normal range)

**ANC: Għadd Assolut tan-Newtrofili (Absolute Neutrophil Count)

Tabella 2

Modifikazzjonijiet fil-kura għal tossiċitajiet mhux ematoloġiċi

Tossiċità

Tibdil

 

 

Kull tossiċità mhux kardijaka ta’ grad 3 jew 4 relatata

Ittardja l-kura sakemm ikun hemm irkupru għal

mal-mediċina minbarra nawsja jew rimettar

grad 1. Naqqas id-doża b’20%.

 

Ittardja l-kura u ssorvelja sakemm ikun hemm

Kull tossiċità kardjovaskulari ta’ grad 3 jew 4 tal-

irkupru. Ikkunsidra li twaqqaf il-kura għal tnaqqis

NYHA* jew tnaqqis persistenti f’LVEF**

persistenti f’LVEF** ta’ ≥ 15% tal-valur tal-linja

 

bażi.

* NYHA: Assoċjazzjoni tal-Qalb ta’ New York (New York Heart Association)

** LVEF: Frazzjoni tal-Ħruġ Ventrikolari tax-Xellug (Left Ventricular Ejection Fraction)

Popolazzjonijiet speċjali Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Pixuvri fit-tfal ta’ inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Anzjani

Ma jeħtieġ l-ebda aġġustament speċifiku tad-doża f’pazjenti anzjani (ta’ età ≥ 65 sena).

Indeboliment renali

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Pixuvri ma ġewx stabbiliti f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni renali. Il-pazjenti bil-kreatinina fis-serum > 1.5 x l-Ogħla Limitu tal-Medda Normali (ULN) kienu esklużi mill-istudju aleatorju. Għalhekk, Pixuvri għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment renali.

Pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni epatika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Pixuvri f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni epatika ma ġewx stabbiliti. Pixuvri għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied. Pixuvri mhuwiex irrakkomandat għall-użu f’pazjenti b’indeboliment epatiku eskretali sever, (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti bi status ta’ rendiment batut

Fil-preżent m’hemm l-ebda informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja ta’ pazjenti bi status ta’ rendiment batut (ECOG > 2). Għandha tintuża kawtela fil-kura ta’ pazjenti bħal dawn.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Pixuvri huwa għall-użu minn ġol-vina biss. Is-sigurtà tal-użu intratekali ma ġietx stabbilita.

Pixuvri huwa maħsub sabiex jingħata bħala infużjoni ġol-vina bil-mod permezz ta’ filtru fil-linja (għal tal- inqas 60 minuta) biss wara r-rikostituzzjoni b’5 ml ta’ klorur tas-sodju 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall- injezzjoni u wara aktar dilwizzjoni bil-klorur tas-sodju 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni għal volum finali ta’ 250 ml.

Għal istruzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel jingħata, ara sezzjoni 6.6.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

- Sensittività eċċessiva għal pixantrone dimaleate, jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1

- Tilqim b’vaċċini b’virusijiet ħajjin - Soppressjoni profonda tal-mudullun - Funjoni anormali severa tal-fwied.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Kull kura inizjali b’Pixuvri għandha tkun preċeduta minn valutazzjoni bażika b’attenzjoni tal-għadd tad- demm, tal-livelli tas-serum tal-bilirubina totali, tal-livelli tas-serum tal-kreatinina totali, u tal-funzjoni kardijaka kif imkejla permezz tal-frazzjoni ta’ ħruġ ventrikolari tax-xellug (left ventricular ejection fraction - LVEF).

Majelosoppressjoni

Tista’ sseħħ majelosoppressjoni severa. Il-pazjenti kkurati b’Pixuvri jista’ jkollhom majelosoppressjoni (newtropenja, lewkopenja, anemija, tromboċitopenja, u limfopenja) bil-manifestazzjoni predominanti tkun in-newtropenja. Bid-doża u l-iskeda rrakkomandata, in-newtropenja normalment tkun temporanja, u tilħaq l- aktar punt baxx tagħha fil-15-22 jum wara l-għoti fl-ewwel, fit-tmien u fil-15-il jum bl-irkupru jseħħ normalment sat-28 jum.

Jeħtieġ monitoraġġ bir-reqqa tal-għadd tad-demm, inkluż l-għadd tal-lewkoċiti, taċ-ċelloli ħomor tad-demm, tal-plejtlits u l-għadd assolut tan-newtrofili. Jistgħu jintużaw fatturi ta’ tkabbir ematopojetiċi rikombinanti skont il-linji gwida istituzzjonali jew dawk tal-Assoċjazzjoni Ewropea għall-Onkoloġija Medika (European Society for Medical Oncology - ESMO). Għandhom jiġu kkunsidrati t-tibdiliet fid-doża (ara sezzjoni 4.2).

Kardjotossiċità

Waqt jew wara l-kura b’Pixuvri jistgħu jseħħu modifiki fil-funzjoni kardijaka inkluża LVEF imnaqqsa jew insuffiċjenza konġestiva tal-qalb fatali (CHF).

Il-mard kardjovaskulari attiv jew mhux attiv, it-terapija preċedenti b’antraċiklini jew antraċenedjoni, radjoterapija preċedenti jew fl-istess waqt fiż-żona medjastinali, jew użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali kardjotossiċi oħrajn jistgħu jżidu r-riskju ta’ tossiċità kardijaka. It-tossiċità kardijaka b’Pixuvri tista’ sseħħ kemm jekk ikunu preżenti fatturi ta’ riskju għall-qalb kif ukoll jekk le.

Fil-każ ta’ pazjenti b’mard tal-qalb jew b’fatturi ta’ riskju bħal valur bażiku ta’ LVEF ta’ < 45% permezz ta’ skan ta’ multigated radionuclide (MUGA), anormalitajiet kardjovaskulari klinikament sinifikanti (tal-grad 3 jew 4 tal-Assoċjazzjoni tal-Qalb ta’ New York [NYHA]), infart mijokardijaku fl-aħħar 6 xhur, arritmija severa, pressjoni għolja mhux ikkontrollata, anġina mhux ikkontrollata, jew dożi kumulattivi preċedenti ta’ doxorubicin jew ekwivalenti li jaqbżu l-450 mg/m2, għandhom jiġu kkunsidrati bir-reqqa r-riskji meta mqabbla mal-benefiċċji qabel ma jingħataw kura b’Pixuvri.

Qabel tinbeda l-kura b’Pixuvri għandha tiġi sorveljata l-funzjoni kardijaka u wara dan, minn żmien għal żmien. Jekk ikun hemm tossiċità kardijaka waqt il-kura, wieħed għandu jevalwa r-riskju u l- benefiċċju li titkompla t-terapija b’Pixuvri.

Tumuri malinni sekondarji

L-iżvilupp ta’ tumuri malinni ematoloġiċi bħal lewkimja akuta sekondarja majelojde (AML) jew sindromu majelodisplastiku (MDS) huwa riskju rikonoxxut assoċjat mal-kura b’anthracycline u inibituri oħra topoisomerase II. L-okkorrenza ta’ kanċer sekondarji, inkluż AML u MDS, jistgħu jseħħu waqt jew wara trattament Pixuvri.

Infezzjoni

Ġew irrapportati infezzjonijiet, inklużi pulmonite, ċellulite, bronkite, u sepsis waqt il-provi kliniċi (ara sezzjoni 4.8). L-infezzjonijiet ġew assoċjati ma’ rikoveru l-isptar, xokk settiku u mewt. Il-pazjenti b’newtropenja huma aktar suxxettibbli għall-infezzjonijiet, għalkemm, fl-istudji kliniċi ma kienx hemm żieda fl-inċidenza ta’ infezzjonijiet atipiċi li diffiċli jkunu kkurati, bħal infezzjonijiet mikotiċi sistemiċi jew infezzjonijiet b’organiżmi opportunistiċi bħal Pneumocystis jiroveci.

Pixuvri m’għandux jingħata lil pazjenti b’infezzjoni attiva u severa jew lil pazjenti b’passat ta’ infezzjonijiet rikorrenti jew kroniċi jew b’kundizzjonijiet sottostanti li jistgħu jesponuhom aktar għal xi infezzjoni serja.

Sindrome tal-lisi tat-tumur

Pixantrone jista’ jikkawża iperuriċemija b’konsegwenza tal-kataboliżmu estensiv tal-purina li jakkumpanja l- lisi rapida ta’ ċelloli neoplastiċi kkawżata mill-mediċina (sindrome tal-lisi tat-tumur) u jista’ jwassal għal żbilanċ fl-elettroliti, li jista’ joħloq ħsara fil-kliewi. Il-livelli tal-aċidu uriku fid-demm, il-potassju, il-fosfat tal-kalċju, u l-kreatinina għandhom jiġu vvalutati wara l-kura f’pazjenti f’riskju għoli ta’ lisi tat-tumur ((LDH għoli, volum għoli tat-tumur, livelli għoli tal-aċidu uriku bażiku jew tal-fosfat fis-serum). L-idratazzjoni, l- alkalinizzazzjoni tal-awrina, u l-profilassi b’allopurinol jew aġenti oħrajn għall-prevenzjoni tal-iperuriċemija jistgħu jnaqqsu l-possibbiltà ta’ kumplikazzjonijiet tas-sindrome tal-lisi tat-tumur.

Tilqim

It-tilqim jista’ ma jkollu l-ebda effett meta jingħata waqt it-terapija b’Pixuvri. It-tilqim b’virusijiet ħajjin mhuwiex indikat minħabba l-immunosoppressjoni assoċjata mat-terapija b’Pixuvri (ara sezzjoni 4.3).

Estravażjoni

Jekk isseħħ estravażjoni, l-għoti tal-mediċina għandu jieqaf minnufih u jinbeda f’vina oħra. Il-karatteristiċi mhux vesikanti ta’ Pixuvri jnaqqsu r-riskju ta’ reazzjoni lokali wara l-estravażjoni.

Prevenzjoni ta’ reazzjonijiet ta’ fotosensittività

Il-fotosensittività hija riskju potenzjali bbażat fuq dejta mhux klinika in vitro u in vivo u ma ġewx irrapportati każijiet ikkonfermati fil-programm ta’ provi kliniċi. Bħala prekawzjoni, il-pazjenti għandhom jingħataw parir li jipproteġu lilhom infushom mix-xemx, inkluż billi jilbsu ħwejjeġ u jużaw kremi li jipproteġuhom mix- xemx. Minħabba li l-parti l-kbira tar-reazzjonijiet ta’ fotosensittività kkawżati mill-mediċini huma kkawżati minn frekwenzi fil-medda tal-UV-A, huwa rrakkomandat li tintuża krema li tassorbi sew il-UV-A.

Pazjenti fuq dieta b’nuqqas ta’ melħ

Dan il-prodott mediċinali fih madwar 1000 mg (43 mmol) melħ għal kull doża wara d-dilwizzjoni. Dan għandu jiġi kkunsidrat mill-pazjenti li jkunu fuq dieta b’ammont ikkontrollat ta’ melħ.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma ġewx irrapportati interazzjonijiet ma’ mediċini oħrajn fil-bniedem u ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni bejn il-mediċini fuq il-bnedmin.

Studji ta’ inibizzjoni in vitro

L-istudji in vitro bl-aktar isoformi taċ-ċitokroma P450 komuni fil-bniedem (inklużi CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, u 3A4) urew inibizzjoni possibbli tat-tip imħallat ta’ CYP1A2 u CYP2C8 li tista’ tkun ta’ rilevanza klinika. Ma ġiet osservata l-ebda interazzjoni klinikament sinifikanti oħra b’CYPP450s.

Theophylline: meta wieħed jagħti fl-istess waqt il-prodott mediċinali theophylline bl-indiċi terapewtiku żgħir, li huwa primarjament metabolizzat permezz ta’ CYP1A2, hemm tħassib teoretiku li dan is-sottostrat jista’ jżid fil-konċentrazzjoni u jikkawża tossiċità mit-theophylline. Il-livelli tat-theophylline għandhom ikunu ssorveljati bir-reqqa fil-ġimgħat immedjatament wara l-bidu tat-terapija fl-istess waqt b’Pixuvri.

Warfarin huwa parzjalment metabolizzat permezz ta’ CYP1A2, u għaldaqstant, jeżisti tħassib teoretiku fir- rigward tal-għoti fl-istess waqt ta’ dan il-prodott mediċinali u l-effett li l-inibizzjoni tal-metaboliżmu tiegħu jista’ jkollha fuq l-azzjoni maħsuba tiegħu. Il-parametri ta’ koagulazzjoni, b’mod speċifiku l-proporzjon normalizzat internazzjonali (INR), għandhom ikunu ssorveljati fil-jiem immedjatament wara l-bidu tat- terapija fl-istess waqt b’Pixuvri.

Amitriptyline, haloperidol, clozapine, ondansetron u propranolol huma metabolizzati permezz ta’ CYP1A2, u għaldaqstant, jeżisti tħassib teoretiku li l-għoti flimkien ma’ Pixuvri jista’ jżid il-livelli fid-demm ta’ dan il- prodott mediċinali.

Għalkemm ir-riskju ta’ inibizzjoni ta’ pixantrone għal CYP2C8 ma setax ikun żgurat, għandha tintuża kawtela meta wieħed jagħti fl-istess waqt sustanzi li jkunu primarjament metabolizzati permezz ta’ CYP2C8, bħal repaglinide, rosiglitazone, jew paclitaxel eż. permezz ta’ monitoraġġ bir-reqqa għall-effetti sekondarji.

Skont studji in vitro, pixantrone nstab li huwa sottostrat għall-proteini li jġorru l-membrani P-gp/BRCP u OCT1 u aġenti li jinibixxu lil dawn it-trasportaturi jistgħu jnaqqsu t-teħid epatiku u l-effiċjenza tat-tneħħija ta’ pixantrone. L-għadd tad-demm għandu jkun issorveljat bir-reqqa meta jingħata flimkien ma’ aġenti li jinibixxu lil dawn it-trasportaturi bħal cyclosporine A jew tacrolimus, li jintuża normalment għall-kontroll ta’ mard kroniku tat-trapjant kontra l-ospitant, u l-aġenti ta’ kontra l-HIV ritonavir, saquinavir, jew nelfinavir.

Barra minn hekk, għandha tintuża kawtela meta pixantrone jingħata kontinwament flimkien ma’ indutturi tat- trasport tal-effluss bħal rifampicin, carbamazepin u glukokortikojdi, minħabba li t-tneħħija ta’ pixantrone tista’ tiżdied b’konsegwenza ta’ nuqqas ta’ espożizzjoni sistemika.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal

In-nisa li jista’ jkollhom it-tfal u s-sieħeb tagħhom għandhom jingħataw parir li jevitaw it-tqala. In-nisa u l- irġiel għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt u sa 6 xhur wara it-traattament.

Tqala

M’hemmx tagħrif dwar l-użu ta’ pixantrone f’nisa tqal. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3).

L-użu ta’ Pixuvri mhux irrikkmandat waqt it-tqala u fin-nisa li mhumiex jużaw kontraċettivi.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk Pixuvri/metaboliti jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem.

Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż.

It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt it-trattament b’Pixuvri.

Fertilità

Wara l-għoti ripetut ta’ Pixuvri f’dożi baxxi sa 0,1 mg/kg/kuljum, fil-klieb instabet atrofija testikolari dipendenti mid-doża. Dan l-effett ma ġiex ivvalutat fil-bniedem. Bħal fil-każ ta’ aġenti oħrajn fil-klassi ġenerali ta’ aġenti li jagħmlu ħsara lill-aċidu deossiribonuklejku (DNA), Pixuvri jista’ jkun assoċjat man-

nuqqas ta’ fertilità. Għalkemm l-effett fuq il-fertilità ma ġiex aċċertat, bħala prekawzjoni l-pazjenti rġiel għandhom jingħataw parir li jużaw metodi ta’ kontraċezzjoni (preferribbilment li jilqgħu) waqt il-kura u għal perjodu ta’ 6 xhur wara l-kura sabiex sperma ġdida tkun tista’ timmatura. Biex wieħed jevita r-riskju ta’ nuqqas ta’ fertilità fit-tul, wieħed għandu jikkunsidra l-ħażna tal-isperma.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Mhux magħruf jekk Pixuvri għandux effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Is-sigurtà ta’ Pixuvri kienet ivvalutata f’407 pazjenti.

L-aktar tossiċità komuni hija s-soppressjoni tal-mudullun, b’mod partikolari tal-ġidd tan-newtrofili. Għalkemm l-inċidenza ta’ soppressjoni severa tal-mudullun b’konsegwenzi kliniċi hija relattivament baxxa, il-pazjenti kkurati b’Pixuvri kienu ssorveljati mill-qrib permezz tal-għadd frekwenti tad-demm, b’mod partikolari għan-newtropenja. L-inċidenza ta’ infezzjonijiet severi kienet baxxa u ma dehrux infezzjonijiet opportunistiċi assoċjati mal-kompromess tal-immunità. Għalkemm l-okkorrenza ta’ tossiċità kardijaka manifestata permezz ta’ CHF tidher li hija aktar baxxa minn dak li huwa mistenni minn prodotti mediċinali relatati bħall-antraċiklini, huwa rrakkomandat il-monitoraġġ tal-LVEF kemm permezz ta’ skans MUGA jew b’ECHO sabiex wieħed jevalwa l-kardjotossiċità subklinika. L-esperjenza b’pixantrone hija limitata għal pazjenti b’LVEF ≥ 45% bil-parti l-kbira tal-pazjenti jkollhom valuri ta’ ≥ 50%. L-esperjenza fl-għoti ta’ Pixuvri lil pazjenti b’kompromess kardijaku aktar sinifikanti hija limitata u għandha ssir biss fil-kuntest ta’ prova klinika. Tossiċitajiet oħrajn bħal nawsja, rimettar u dijarea kienu ġeneralment rari, ħfief, riversibbli, ġestibbli u mistennija f’pazjenti kkurati b’aġenti ċitotossiċi. L-effetti fuq il-funzjoni epatika jew renali kienu minimi jew ineżistenti.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi għall-mediċina (ADR) irrapportati b’Pixuvri huma minn dejta finali mill-istudji kollha kompluti. L-ADRs huma elenkati fit-Tabella 3 hawn taħt skont is-sistema tal-klassifika tal-organi tal- MedDRA u skont il-frekwenza: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni

(≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati mill-aktar serju sal-inqas serju.

Tabella 3

Reazzjonijiet avversi għall-mediċina rrapportati b’konnessjoni ma’

Pixuvri fi studji kompluti b’Pixuvri skont il-frekwenza

Sistema tal-Klassifika tal-

Frekwenza

Effett mhux mixtieq

Organi

 

 

 

Komuni

Infezzjoni newtropenika, infezzjoni fl-apparat

 

respiratorju, infezzjoni

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux

Bronkite, kandidjasi, ċellulite, herpes zoster,

meninġite, infezzjoni fid-dwiefer, infezzjoni fungali

 

 

komuni

orali, herpes orali, pulmonite, gastroenterite

 

 

salmonella, xokk settiku

Neoplażmi beninni, malinni u

Mhux

Progressjoni tan-neoplażma

dawk mhux speċifikati (inklużi

komuni

Malinn sekondarju (inkluż rapporti ta’AML u MDS)

ċesti u polipi)

 

 

 

Komuni

Newtropenja, lewkopenja, limfopenja, anemija,

Disturbi tad-demm u tas-sistema

ħafna

tromboċitopenja

Komuni

Newtropenja bid-deni, disturbi fid-demm

limfatika *

Mhux

Nuqqas ta’ mudullun, esinofilja

 

 

komuni

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux

Sensittività eċċessiva għall-prodott mediċinali

komuni

 

 

 

 

Tabella 3

Reazzjonijiet avversi għall-mediċina rrapportati b’konnessjoni ma’

Pixuvri fi studji kompluti b’Pixuvri skont il-frekwenza

Sistema tal-Klassifika tal-

Frekwenza

Effett mhux mixtieq

Organi

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni

Anoressija, ipofosfatemija

Mhux

 

nutrizzjoni

Iperurikemija, ipokalċemija, iponatremija,

komuni

 

 

Disturbi psikjatriċi

Mhux

Ansjetà, nuqqas ta’ rqad, disturbi fl-irqad

komuni

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Disturbi fit-togħma, parestesija, uġigħ ta’ ras, ngħas

Mhux

Sturdament, letarġija

 

komuni

 

 

Disturbi fl-għajnejn

Komuni

Konġuntivite

Mhux

Nixfa fl-għajnejn, keratite

 

komuni

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

Mhux

Vertiġini

labirintika

komuni

 

 

Komuni

Disfunzjoni tal-ventrikolu tax-xellug, disturb tal-qalb,

 

insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, imblukkar tal-bundle

Disturbi fil-qalb*

 

branch, takikardija

 

Mhux

Arritmija

 

komuni

 

 

Disturbi vaskulari

Komuni

Sfurija, tibdil fil-kulur tal-vina, pressjoni baxxa

Mhux

Disturbi fil-vini

 

komuni

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni

Dispneja, sogħla

Mhux

 

medjastinali

Effużjoni plewrali, pnewmonite, rinorrea

komuni

 

 

 

Komuni

Nawsja, rimettar

 

ħafna

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

Stomatite, dijarea, stitikezza, uġigħ addominali, nixfa

fil-ħalq, dispepsja

 

 

 

Mhux

Esofaġite, parestesija orali, emorraġija rettali

 

komuni

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux

Iperbilirubinemija

komuni

 

 

 

Komuni

Tibdil fil-kulur tal-ġilda, alopeċja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

ħafna

 

Komuni

Eritema, disturbi fid-dwiefer, ħakk

taħt il-ġilda *

Mhux

Għaraq bil-lejl, tbenġil, raxx makulari, ulċeri fil-ġilda

 

 

komuni

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-

Komuni

Uġigħ fl-għadam

Mhux

Artralġja, artrite, uġigħ fid-dahar, dgħjufija muskolari,

tessuti konnettivi

uġigħ muskuloskeletali fis-sider, ebusija

komuni

 

muskuloskeletali, uġigħ fl-għonq, uġigħ fl-estremitajiet

 

 

 

Komuni

Kromaturja

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

ħafna

 

Komuni

Proteinurja, ematurja

urinarja

Mhux

Oligurja

 

 

komuni

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva

Mhux

Erezzjoni spontanja tal-pene

u fis-sider

komuni

 

 

 

Tabella 3

Reazzjonijiet avversi għall-mediċina rrapportati b’konnessjoni ma’

Pixuvri fi studji kompluti b’Pixuvri skont il-frekwenza

Sistema tal-Klassifika tal-

Frekwenza

Effett mhux mixtieq

Organi

 

 

 

Komuni

Astenja

 

ħafna

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet

 

Komuni

Għeja, infjammazzjoni tal-mukoża, deni, uġigħ fis-

ta’ mnejn jingħata

 

sider, edema

 

Mhux

Bard, kesħa fejn tingħata l-injezzjoni, reazzjoni lokali

 

komuni

 

 

 

Komuni

Żieda tal-alanine aminotransferase, żieda tal-aspartate

 

aminotransferase, żieda tal-alkaline phosphatase fid-

Investigazzjonijiet

 

demm, żieda tal-kreatinina fid-demm

Mhux

Żieda tal-bilirubina fl-awrina, żieda fil-fosfru fid-

 

demm, żieda fl-urea tad-demm, żieda tal-gamma-

 

komuni

glutamyltransferase, żieda fl-għadd ta’ newtrofili,

 

 

tnaqqis fil-piż

* ADRs diskussi hawn taħt

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi partikolari

Tossiċitajiet ematoloġiċi u kumplikazzjonijiet ta’ newtropenja

It-tossiċitajiet ematoloġiċi kienu l-aktar tossiċità osservata iżda, ġeneralment, kienu ġestiti tajjeb permezz ta’ immunostimulanti u b’appoġġ ta’ trasfużjonijiet kif meħtieġ. Għalkemm in-newtropenja ta’ grad 3-4 seħħet aktar spiss fil-prova aleatorja fost dawk li ngħataw Pixuvri, fil-parti l-kbira tal-każijiet ma kinitx ikkumplikata, ma kinitx kumulattiva u assoċjata ma’ inċidenza baxxa ta’ newtropenja bid-deni jew infezzjonijiet. Ta’ importanza kien il-fatt li l-appoġġ tal-fattur ta’ tkabbir ma kienx meħtieġ b’mod regolari u t-trasfużjonijiet biċ-ċelloli ħomor tad-demm u l-plejtlits ma kinux komuni. (Ara sezzjoni 4.4)

Tossiċità kardijaka

Fl-istudju PIX 301, tnaqqis fil-frazzjoni tal-ħruġ seħħ fi 13-il pazjent (19.1%) fil-grupp ta’ Pixuvri. Fi 11-il pazjent ikkurat b’Pixuvri, dawn l-avvenimenti kienu ta’ grad 1-2 u f’żewġ pazjenti kienu ta’ grad 3; dawn l- avvenimenti kienu temporanji u mhux relatati mad-doża ta’ Pixuvri. Avvenimenti ta’ insuffiċjenza tal-qalb (termini tal-MedDRA insuffiċjenza tal-qalb u insuffiċjenza konġestiva tal-qalb) seħħew f’6 pazjenti (8.8%) ikkurati b’Pixuvri (2 pazjenti bi grad 1-2, pazjent bi grad 3, u 3 pazjenti bi grad 5). Tliet pazjenti li ngħataw Pixuvri (4.4%) kellhom takikardija, arritmija, takikardija tas-sinus, jew bradikardija.

Hija rrakkomandata valutazzjoni kardijaka bażika bi skan MUGA jew ECHO, b’mod speċjali f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju akbar ta’ tossiċità kardijaka. Għandu jiġi kkunsidrat li l-iskan MUGA jew id- determinazzjonijiet tal-ECHO tal-LVEF jiġu ripetuti f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju bħal espożizzjoni kumulattiva għolja għall-antraċiklini preċedenti jew mard tal-qalb sinifikanti diġà eżistenti. (Ara sezzjoni 4.4)

Tossiċitajiet oħrajn komuni

It-tibdil fil-kulur tal-ġilda u l-kromaturja huma effetti magħrufa relatati mal-għoti ta’ Pixuvri minħabba l- kulur tal-kompost (blu). It-tibdil fil-kulur tal-ġilda ġeneralment jitlaq fi żmien ftit jiem sa ġimgħat sakemm jiġi eliminat il-prodott mediċinali.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ma kienx hemm rapporti ta’ dożi eċċessivi b’Pixuvri.

Dożi singoli ta’ pixantrone sa 158 mg/m2 ingħataw fi provi kliniċi ta’ żidiet fid-doża mingħajr evidenza ta’ tossiċità relatata mad-doża.

Jekk tingħata doża eċċessiva, hija rrakkomandata ġestjoni ta’ appoġġ.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi, antraċiklini, u sustanzi relatati Kodiċi ATC: L01DB11

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Is-sustanza attiva ta’ Pixuvri hija pixantrone, aza-anthracenedione ċitotossiku.

B’differenza minn antraċiklini (doxorubicin u oħrajn) u antraċenedjoni (mitoxantrone) approvati, pixantrone huwa biss inibitur dgħajjef ta’ topoisomerase II. Barra minn hekk, b’differenza mill-antraċiklini jew l- antraċenedjoni, pixantrone jalkalizza direttament id-DNA u jifforma addutti tad-DNA stabbli u kisriet fid- double-strand. Barra minn hekk, minħabba li jinkorpora eteroatomu tan-nitroġenu fl-istruttura tal-ħolqa u m’għandux gruppi ta’ ketone, pixantrone għandu inqas possibbiltà li jiġġenera speċijiet tal-ossiġenu reattivi, jgħaqqad il-ħadid, u jifforma metaboliti tal-alkoħol li jinħassu li jikkawżaw it-tossiċità kardijaka tal- antraċiklini. Minħabba din l-istruttura unika, pixantrone ipproduċa kardjotossiċità minima fil-mudelli tal- annimali meta mqabbel ma’ doxorubicin jew mitoxantrone.

Analiżi komprensiva retrospettiva tal-PK/PD tal-popolazzjoni tal-provi tal-Ewwel fażi u korsijiet ta’ taħlit (Fażi 1/2) urew li s-sopravvivenza mingħajr progressjoni u n-newtropenja ta’ Grad 2-3 kienu relatati mal- espożizzjoni għal Pixuvri.

Effikaċja klinika u sigurtà

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Pixuvri bħala terapija b’aġent waħdieni kienu evalwati fi prova, aleatorja, u kkontrollata attiva f’diversi ċentri f’pazjenti b’NHL aggressiv rikadut jew refrattarju wara li rċevew mill- inqas żewġ terapiji preċedenti (PIX301). Dan l-istudju qassam b’mod aleatorju 140 pazjent (1:1) għal kura kemm b’Pixuvri kif ukoll għal kemoterapija b’aġent waħdieni magħżul minn riċerkaturi fil-fergħa tal- komparatur. Id-demografija tal-pazjenti u l-karatteristiċi bażiċi tal-mard kienu bbilanċjati tajjeb bejn il-gruppi kkurati, u ma kienet innotata l-ebda differenza statistikament sinifikanti. Għall-istudju inġenerali, l-età medja tal-pazjenti kienet 59, 61% kienu rġiel, 64% kienu Kawkasi, 76% kellhom mard bażiku fl-istadju III/IV ta’ Ann Arbor, 74% kellhom punteġġ bażiku ≥ 2 tal-Indiċi Pronjostiku Internazzjonali (IPI), u 60% kienu rċevew ≥ 3 kemoterapiji preċedenti. Pazjenti b’limfoma taċ-ċelloli mantle ma kinux inklużi fl-istudju ċentrali. Il-pazjenti f’PIX 301 riedu jkunu sensittivi għal terapija preċedenti b’antraċiklini (CR jew PR ikkonfermat jew mhux ikkonfermat).

Hemm dejta limitata f’pazjenti li qabel ġew ikkurati b’rituximab (38 pazjent fil-fergħa ta’ Pixuvri u 39 pazjent fil-fergħa tal-komparatur).

Ir-rispons tat-tumur kien ivvalutat minn bord ta’ reviżjoni ċentrali indipendenti u mingħajr għarfien tas- sustanza skont is-sessjoni ta’ ħidma internazzjonali għall-istandardizzar tal-kriterji ta’ rispons għall-NHL. Il- pazjenti kkurati b’Pixuvri urew rata ferm ogħla ta’ rispons komplut u rispons komplut mhux ikkonfermat (CR/CRu), u rata ta’ rispons oġġettiv ogħla (ORR), meta mqabbla mal-grupp li ngħataw il-komparatur (ara t- Tabella 4).

Tabella 4

Sommarju tar-rispons skont il-bord ta’ valutazzjoni indipendenti (popolazzjoni ITT)

 

 

 

Tmiem il-Kura

 

 

Tmiem l-Istudju

 

 

Pixuvri

 

Komparatur

 

Pixuvri

 

Komparatur

 

 

(n=70)

 

(n=70)

valur P

(n=70)

 

(n=70)

valur P

CR/CRu

14 (20.0%)

 

(5.7%)

0.021

17 (24.3%)

 

5 (7.1%)

0.009

CR

(11.4%)

 

(0%)

 

11 (15.7%)

 

0 (0.0%)

 

CRu

(8.6%)

 

(5.7%)

 

6 (8.6%)

 

5 (7.1%)

 

ORR (CR, Cru, u PR)

26 (37.1%)

 

10 (14.3%)

0.003

28 (40.0%)

 

10 (14.3%)

0.001

Intuża t-test ta’ preċiżjoni Fisher sabiex jitqabblu l-proporzjonijiet fil-gruppi kemoterapewtiċi ta’ Pixuvri u tal-komparatur

Il-pazjenti kkurati b’Pixuvri urew titjib ta’ 40% fis-sopravvivenza mingħajr progressjoni meta mqabbla mal- pazjenti kkurati b’aġenti komparaturi b’PFS medju ta’ 2.7 xhur aktar (proporzjon ta’ periklu (HR)=0.60, logrank p=0.005) (ara l-Figura 1 hawn taħt).

Is-sopravvivenza globali medja għall-pazjenti kkurati b’Pixuvri kienet ta’ 2.6 xhur aktar meta mqabbla mal- pazjenti kkurati bil-komparatur (HR=0.79, logrank p=0.25) (ara l-Figura 2 ta’ hawn taħt).

Figura 1

PIX301 Sopravvivenza mingħajr progressjoni - tmiem l-istudju

 

 

Pixantrone

Komparatur

mingħajr

 

N=70

N=70

Avveniment (PD jew mewt)

58 (83%)

64 (91%)

PFS medju (xhur)

5.3 (2.3, 6.2)

2.6 (1.9, 3.5)

 

 

 

ta’ Sopravvivenza Progressjoni

 

valur p tal-log rank = 0.005

 

HR = 0.60 (95% CI 0.42, 0.86)

Pixantrone

 

 

Probabbiltà

Aġenti komparaturi

 

 

 

 

 

Żmien għall-Għażla Każwali (Xhur)

Figura 2

PIX 301 Sopravvivenza globali - tmiem l-istudju

 

 

Pixantrone

Komparatur

 

 

N=70

N=70

 

Avveniment (mewt)

47 (67%)

52 (74%)

Globali

OS medju (95% CI)

10.2 (6.4, 15.7)

7.6 (5.4, 9.3)

 

HR = 0.79 (95% CI 0.53, 1.18)

 

 

valur p tal-log rank = 0.251

Sopravvivenza

 

Pixantrone

 

ta’

 

 

 

Probabbiltà

Aġenti Komparaturi

 

 

 

 

 

Żmien għall-Għażla Każwali (Xhur)

Ir-riżultati fil-pazjenti li qabel kienu kkurati b’rituximab xorta urew benefiċċju ogħla bil-kura b’Pixuvri meta mqabbel mal-komparatur għar-rata ta’ rispons globali (31.6% b’Pixuvri meta mqabbel ma’ 17.9% bil- komparatur) u sopravivenza medja mingħajr progressjoni (3.3 xhur b’Pixuvri meta mqabbel ma’ 2.5 xhur bil- komparatur). Madankollu, il-benefiċċju ta’ Pixuvri ma ġiex stabbilit meta użat bħala l-ħames linja jew aktar f’pazjenti refrattarji għall-aħħar terapija, u hemm dejta limitata ħafna f’dan il-grupp ta’ pazjenti.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Pixuvri fit-trabi tat-twelid sa inqas minn 6 xhur għar-raġuni li l-NHL ma jfeġġx f’dan is-sottogrupp pedjatriku speċifiku.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Pixuvri f’pazjenti minn 6 xhur sa inqas minn 18-il sena b’NHL (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

Dan il-prodott mediċinali ġie awtorizzat taħt dik li tissejjaħ skema ta’ ‘approvazzjoni kondizzjonali’. Dan ifisser li għad trid tingħata aktar evidenza dwar dan il-prodott mediċinali.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ser tirrevedi informazzjoni ġdida dwar dan il-prodott mediċinali gћall inqas darba fis-sena u dan l-SmPC ser jiġi aġġornat kif meħtieġ.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-għoti minn ġol-vina, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ pixantrone laħqu l-konċentrazzjoni massima fl-aħħar tal-infużjoni u mbagħad naqsu b’mod poli-esponenzjali. Il-farmakokinetika ta’ Pixuvri kienet indipendenti mid-doża fil-medda tad-doża ta’ bejn it-3 mg/m2 sa 105 mg/m2 u ma ġiet osservata l-ebda differenza sostanzjali meta l-prodott mediċinali ngħata bħala aġent waħdieni jew fi studji ta’ taħlit ta’ aġenti. L-espożizzjonijiet bħala aġent waħdieni ammontaw għal:

Doża ta’ Pixuvri (mg/m2)

Numru ta’ Pazjenti

AUC (0-24h) (ng.hr/ml )

 

 

 

982 115

 

 

 

1727 474

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minn analiżi ta’ dejta tal-PK tal-popolazzjoni, għal doża rreġistrata mmirata ta’ 50 mg/m2 ta’pixantrone, l- espożizzjoni medja taċ-ċiklu ta’ 28 jum kienet 6320 ng.hr/ml (90% CI, 5990-6800 ng.hr/ml), għal 3 dożi /ċikli ta’ 4 ġimgħat.

Distribuzzjoni

Pixuvri għandu volum kbir ta’ distribuzzjoni ta’ 25.8 l u huwa madwar 50% marbut mal-proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Il-metaboliti aċetilati huma l-aktar prodotti ta’ bijotrasformazzjoni ta’ pixantrone. Madankollu, in vitro, il- konverżjoni ta’ pixantrone fil-metaboliti aċetilati kemm permezz ta’ NAT1 kif ukoll permezz ta’ NAT2 kienet limitata ħafna. Fl-awrina tal-bniedem, il-kompost kien prinċipalment eliminat mhux mibdul, u nstabu ammonti żgħar ħafna ta’ metaboliti aċetilati ta’ fażi I u fażi II. Għalhekk, il-metaboliżmu ma jidhirx li huwa passaġġ importanti ta’ eliminazzjoni għal pixantrone. Il-metaboliti aċetilati kienu farmakoloġikament inattivi u metabolikament stabbli.

Eliminazzjoni

Pixantrone għandu tneħħija totali moderata sa għolja fil-plażma ta’ 72.7 l/siegħa u tneħħija renali baxxa li tammonta għal inqas minn 10% tad-doża mogħtija f’0-24 siegħa. Il-half-life terminali kienet tvarja bejn 14.5 sa 44.8 sigħat b’medja ta’ 23.3 ± 8.0 (n=14, CV=34%) u medja ta’ 21.2 siegħa. Minħabba l-kontribuzzjoni limitata ta’ tneħħija renali, it-tneħħija fil-plażma mhijiex prinċipalment renali. Pixuvri jista’ jkun metabolizzat fil-fwied u/jew imneħħi fil-bili. Minħabba li l-metaboliżmu jidher li huwa limitat, it-tneħħija biljari ta’ pixantrone mhux mibdul tista’ tkun il-passaġġ ta’ eliminazzjoni ewlenija. It-tneħħija epatika tqarreb il-fluss tal-plażma epatiku, li jindika proporzjon ta’ tneħħija epatika għoli u, għaldaqstant, tneħħija attiva effiċjenti tas-sustanza prinċipali. It-teħid epatiku ta’ pixantrone huwa possibbilment medjat permezz ta’ trasportaturi attivi b’OCT1 u t-tneħħija biljari permezz ta’ P-gp u BCRP.

Pixantrone kellu biss ftit jew xejn kapaċità li jinibixxi P-gp, BCRP, u l-mekkaniżmu ta’ trasport BSEP in vitro.

Pixantrone inibixxa t-trasport tal-metformin medjat minn OCT1 in vitro, iżda mhux mistenni li jinibixxi OTC1 in vivo f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti.

Pixantrone kien inibitur dgħajjef tat-trasportaturi tat-teħid OATP1B1 u OATP1B3 in vitro.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-farmakokinetika ta’ pixantrone uriet li hija lineari f’medda wiesgħa ta’ dożi, minn 3 mg/m2 sa 105 mg/m2.

Relazzjoni(-jiet) farmakokinetika(ċi)/farmakodinamika(ċi)

Ġiet osservata relazzjoni bejn l-espożizzjoni tal-plażma għal pixantrone u l-għadd tan-newtrofili.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Wara għotja waħda ta’ Pixuvri ġol-vina ta’ 29 mg/kg u 38 mg/kg, kien hemm imwiet immedjati fil-ġrieden (114 mg/m2, LD10). Ġie osservat tnaqqis fiċ-ċelloli bojod u ħomor tad-demm u bidliet fil-mudullun, fil- milsa, fil-kliewi fit-testikoli. Riżultati simili kienu rrapportati fil-firien, u fil-klieb b’116 mg/m2. Fil-klieb seħħew takikardija u bidliet elettrokardjografiċi (ECG) minnufih wara l-kura.

Fi studji ta’ dożi ripetuti fil-ġrieden, fil-firien, u fil-klieb, is-sejbiet ewlenin kienu majelotossiċità, nefrotossiċità (minbarra l-klieb), u ħsara fit-testikoli.

Fil-klieb, Pixuvri mogħti f’0.5 sa 0.9 mg/kg għal sitt ċikli ma kkawżax mewt jew sinjali kliniċi severi, inklużi bidliet fl-ECG jew fil-piż tal-ġisem. L-irġiel kienu aktar sensittivi għall-kura, fir-rigward tat-tnaqqis fiċ- ċelloli bojod tad-demm u l-għadd ta’ plejtlits (riversibbli) u t-tnaqqis tal-limfojdi (milsa u timu), kif ukoll tat- tossiċità notevoli għall-organi riproduttivi, kif mistenni minn aġent ċitotossiku. Ħlief għal żieda temporanja fl-espożizzjoni tan-nisa, wara t-tielet ċiklu, ma kienx hemm differenzi notevoli fil-parametri farmakokinetiċi. L-irġiel urew, madankollu, espożizzjoni ftit aktar għolja min-nisa.

Fil-klieb, il-qalb ma kinitx affettwata mill-kura, peress li ma dehret l-ebda bidla fl-ECG f’ħinijiet differenti tal-kura, lanqas ma nstabu xi bidliet fil-qalb fil-patoloġija grossa u fl-istopatoloġija. Bl-istess mod il-funzjoni tal-kliewi u l-istoloġija ma kinux affettwati kemm fl-istudji ta’ 4 ġimgħat kif ukoll f’dawk ta’ 26 ġimgħa.

Ġie evalwat il-potenzjal kardjotossiku ta’ Pixuvri meta mqabbel ma’ dożi ekwiattivi ta’ doxorubicin u mitoxantrone fi ġrieden mhux konxji mill-kura u kkurati qabel b’doxorubicin. Pixantrone dimaleate sa 27 mg/kg mogħti darbtejn f’ġimgħa għal 4 ġimgħat ma kkaġunax effetti kardjotossiċi, filwaqt li

mitoxantrone, kif mistenni, kien kardjotossiku fid-dożi kollha ttestjati (0.6, 1.6, u 1.5 mg/kg). Pixuvri kkawża ftit nefropatija. Intweriet ukoll kardjotossiċità minima b’Pixuvri b’ċikli ta’ kura ripetuti fl-istess dożi.

Studji dwar il-ġenotossiċità kkonfermaw il-potenzjal għal effetti klastoġeniċi fiċ-ċelloli tal-mammiferi in vitro u in vivo. Pixuvri kien mutaġeniku fit-test ta’ Ames, żied l-għadd ta’ aberazzjonijiet kromożomali fil- limfoċiti tal-bniedem, u żied il-frekwenza ta’ mikronuklei in vivo.

Pixuvri kkawża tossiċità għall-omm u għall-fetu fil-firien u fil-fniek, anki f’doża daqstant baxxa ta’1.8 mg/kg mogħtija fid-9-11-il jum ta’ tqala, filwaqt li dożi akbar irriżultaw f’aborti u assorbiment totali tal-embriju. L- embrijotossiċità kienet ikkaratterizzata minn tnaqqis fil-piż medju tal-fetu, malformazzjonijiet tal-fetu u ossifikazzjoni tal-fetu mhux kompluta jew ittardjata. Ma sar l-ebda studju fit-tul fuq l-annimali sabiex ikun stabbilit il-potenzjal karċinoġeniku ta’ Pixuvri. Ma sar l-ebda studju ta’ tolleranza lokali.

Pixuvri ntwera li jikkawża effetti fototossiċi fuq ċelloli 3T3 in vitro.

Fi studju ta’ unitajiet li jiffurmaw kolonja fil-ġrieden, il-majelotossiċità ta’ Pixuvri u mitoxantrone mogħtija f’LD10 tagħhom (pixantrone dimaleate 38 mg/kg u mitoxantrone 6.1 mg/kg) kienet simili.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Sodium chloride

Lactose monohydrate

Sodium hydroxide (għall-aġġustament tal-pH)

Hydrochloric acid (għall-aġġustament tal-pH)

6.2Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett magħluq 5 snin

Soluzzjoni rikostitwita u dilwita

L-istabilità kimika u fiżika waqt l-użu ntweriet għal 24 siegħa f’temperatura ambjentali (15°C sa 25°C) u f’espożizzjoni għad-dawl tax-xemx f’boroż tal-infużjoni standard tal-polyethylene (PE).

Minn aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża minnufih. Jekk ma jintużax minnufih, il-ħinijiet u l- kundizzjonijiet tal-ħażna waqt l-użu qabel ma jintuża huma fir-responsabbiltà tal-utent u normalment ma jkunux aktar minn 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C sa 8°C, sakemm ir-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni ma jkunux saru f’kundizzjonijiet asettiċi kkontrollati u vvalidati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-friġġ (2°C sa 8°C).

Żomm il-kunjett fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett tal-ħġieġ tat-Tip I b’tapp griż tal-lastku butyl b’siġill tal-aluminju u għatu tal-plastik aħmar li fih 50 mg pixantrone dimaleate ekwivalenti għal 29 mg pixantrone.

Daqs tal-pakkett ta’ kunjett wieħed.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Rikostituzzjoni u dilwizzjoni

Irrikostitwixxi b’mod asettiku kull kunjett ta’ 29 mg b’5 ml ta’ klorur tas-sodju 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni. It-trab lijofilizzat għandu jinħall kompletament f’60 sekonda billi tħawdu. Dan jagħti soluzzjoni blu skura b’konċentrazzjoni ta’ pixantrone ta’ 5.8 mg/ml.

Iġbed b’mod asettiku l-volum meħtieġ għad-doża meħtieġa (ibbażata fuq konċentrazzjoni ta’ 5.8 mg/ml) u ttrasferixxi ġo borża ta’ infużjoni ta’ 250 ml ta’ klorur tas-sodju 9 mg/ml (0.9%) ta’ soluzzjoni għall- injezzjoni. Il-konċentrazzjoni finali ta’ pixantrone fil-borża tal-infużjoni għandha tkun inqas minn

580 mikrogramma /ml ibbażata fuq it-tidħil tal-prodott mediċinali rikostitwit. Il-kompatibbiltà ma’ dilwenti oħrajn ma ġietx iddeterminata. Wara li tittrasferixxieh, ħallat sew il-kontenut tal-borza tal-infużjoni. It-taħlita għandha tkun soluzzjoni ċara u blu skura.

Waqt l-għoti tas-soluzzjoni dilwita ta’ Pixuvri għandhom jintużaw filtri in-line tad-daqs tal-pori ta’ 0.2 µm tal-polyethersulfone.

Pixuvri huwa aġent ċitotossiku. Evita l-kuntatt mal-għajnejn u mal-ġilda. Uża ingwanti, maskri, u nuċċali ta’ protezzjoni meta tuża Pixuvri u waqt il-proċeduri ta’ dekontaminazzjoni.

Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Pixuvri huwa għall-użu ta’ darba biss. Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott inkluż materjal użat għar-rikostituzzjoni, għad-dilwizzjoni, u għall-għoti għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali li japplikaw għall-aġenti ċitotossiċi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

CTI Life Sciences Limited

Highlands House

Basingstoke Road

Spencers Wood, Reading

Berkshire RG7 1NT

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/764/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 10 Mejju 2012

Data tal-aħħar tiġdid: 22 Marzu 2017

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropeja għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati