Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Plegridy (peginterferon beta-1a) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L03AB13

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaPlegridy
Kodiċi ATCL03AB13
Sustanzapeginterferon beta-1a
ManifatturBiogen Idec Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Plegridy 63 mg mikrogramma soluzzjoni għall-injezzjoni f’siringa mimlija għal-lest. Plegridy 94 mikrogramma soluzzjoni għall-injezzjoni f’siringa mimlija għal-lest.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull siringa mimlija għal-lest ta’ 63 mikrogramma fiha 63 mikrogramma ta’ peginterferon beta-1a* f’0.5 mL soluzzjoni għall-injezzjoni.

Kull siringa mimlija għal-lest ta’ 94 mikrogramma fiha 94 mikrogramma ta’ peginterferon beta-1a* f’0.5 mL soluzzjoni għall-injezzjoni.

Id-doża tindika l-kwantità tal-interferon beta-1a moiety ta’ peginterferon beta-1a mingħajr konsiderazzjoni tal-PEG moiety imwaħħla.

*Is-sustanza attiva, peginterferon beta-1a, hi konjugata kovalenti ta’ interferon beta-1a, magħmul fiċ-ċelluli tal-ovarji tal-ħamster Ċiniż, b’20,000 Dalton (20 kDa) methoxy poly(ethyleneglycol) bl-użu ta’ O-2-methylpropionaldehyde linker.

Il-qawwa ta’ dan il-prodott mediċinali m’għandhiex titqabbel ma’ dik ta’ proteina oħra pegylated jew mhux pegylated tal-istess klassi terapewtika. Għal aktar informazzjoni, ara sezzjoni 5.1.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Kull siringa fiha 0.13 mg ta’ sodium.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni).

Soluzzjoni ċara u bla kulur soluzzjoni b’pH ta’ 4.5-5.1.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Plegridy huwa indikat f’pazjenti adulti għall-kura ta’ sklerożi multipla li tirkadi u tbatti (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li għandu esperjenza fil-kura ta’ sklerożi multipla.

L-effikaċja ta’ Plegridy intweriet fuq il-plaċebo. Dejta diretta u komparattiva għal Plegridy kontra non- pegylated interferon beta jew dejta dwar l-effikaċja ta’ Plegridy wara l-qlib minn non-pegylated interferon beta mhijiex disponibbli. Dan għandu jiġi kkunsidrat meta taqleb pazjenti bejn pegylated u non-pegylated interferons. Jekk jogħġbok irreferi wkoll għal sezzjoni 5.1.

Pożoloġija

Id-dożaġġ rakkomandat ta’ Plegridy hu ta’ 125 mikrogramma injettat taħt il-ġilda kull ġimagħtejn (14-il jum).

Bidu tal-kura

Hu ġeneralment rakkomandat li l-pazjenti jibdew il-kura b’63 mikrogramma f’doża 1 (f’jum 0), iżidu għal 94 mikrogramma f’doża 2 (fl-14-il jum), u jilħqu d-doża sħiħa ta’ 125 mikrogramma sa doża 3 (fit-28 jum) u jkomplu bid-doża sħiħa (125 mikrogramma) kull ġimagħtejn (14-il jum) wara dan (ara Tabella 1). Pakkett tal-Bidu hu disponibbli. Dan ikun fih l-ewwel 2 dożi (63 mikrogramma u 94 mikrogramma).

Tabella 1: Skeda tat-titrazzjoni fil-bidu

Doża

Żmien*

Ammont (mikrogrammi)

Tikketta tas-Siringa

Doża 1

Jum 0

Oranġjo

Doża 2

Jum 14

Blu

Doża 3

Jum 28

125 (doża sħiħa)

Griż

*Iddożat kull ġimagħtejn (14-il jum)

Titrazzjoni tad-doża fil-bidu tal-kura tista’ tgħin biex ittejjeb sintomi bħal dawk tal-influwenza li jistgħu jseħħu fil-bidu tal-kura b’interferons. L-użu profilattiku u fl-istess ħin ta’ mediċini kontra l-infjammazzjoni, analġesiċi u/jew antipiretiċi, jista’ jipprevjeni jew itejjeb sintomi bħal dawk tal-influwenza li jseħħu xi kultant matul il-kura b’interferon (ara sezzjoni 4.8).

Jekk tinqabeż doża, din għandha tingħata mill-aktar fis.

Jekk ikun baqa’ 7 ijiem jew iktar għad-doża ppjanata li jmiss: Il-pazjenti għandhom jieħdu d-doża maqbuża tagħhom immedjatament. Il-kura mbagħad tkun tista’ titkompla bid-doża skedata li jkun imiss.

Jekk ikun baqa’ inqas minn 7 ijiem għad-doża ppjanata li jmiss: Il-pazjenti għandhom jibdew skeda ġdida ta’ dożaġġ ta’ ġimagħtejn li tibda minn meta jieħdu d-doża maqbuża tagħhom. Pazjent m’għandux jieħu żewġ dożi ta’ Plegridy fi żmien 7 ijiem waħda mill-oħra.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni anzjana

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Plegridy f’pazjenti li għandhom iktar minn 65-il sena għadhom ma ġewx studjati kif xieraq minħabba n-numru limitat ta’ dawn il-pazjenti li kienu inklużi fil-provi kliniċi.

Indeboliment tal-kliewi

Mhux meħtieġ l-ebda aġġustamenti fid-dożaġġ f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi, ibbażat fuq dejta minn studju dwar indeboliment ħafif, moderat, u sever tal-kliewi u mard tal-kliewi li jkun fl-aħħar stadju (ara taqsimiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Plegridy ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Plegridy fi tfal u adolexxenti minn età ta’ 0 sa 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Plegridy hu għall-użu taħt il-ġilda.

Hu rakkomandat li professjonist fil-qasam tas-saħħa jħarreġ lil pazjenti dwar it-teknika adattata biex jagħtu injezzjonijiet taħt il-ġilda lilhom infushom bl-użu tas-siringamimlija għal-lest. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jibdlu s-siti għal injezzjonijiet taħt il-ġilda. Is-siti l-aktar komuni għal injezzjonijiet taħt il-ġilda jinkludu ż-żaqq, id-dirgħajn, u l-kuxxtejn.

Kull siringa mimlija għal-lest ta’ Plegridy hi pprovduta bil-labra mwaħħla għal-lest . Is-siringi mimlija għal- lest huma għall-użu ta’ darba biss u għandhom jintremew wara l-użu.

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss il-prodott mediċinali jew qabel tagћti l-prodott mediċinali

Ġaladarba jitneħħa mill-friġġ, Plegridy għandu jitħalla jisħon sat-temperatura tal-kamra (madwar 30 minuta) qabel l-injezzjoni. M’għandhomx jintużaw sorsi esterni ta’ sħana bħal misħun biex isaħħnu lil Plegridy.

Is-siringa mimlija għal-lest ta’ Plegridy m’għandhiex tintuża jekk il-likwidu jkun fih il-kulur, ikun imċajpar, jew ikun fih frak jgħum fil-wiċċ. Il-likwidu fis-siringa jrid ikun ċar u bla kulur.

4.3Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għal interferon beta jew peginterferon naturali jew rikombinanti jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

-Il-bidu tal-kura waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.6).

-Pazjenti b’depressjoni severa kurrenti u/jew formazzjoni ta’ ħsiebijiet biex jitwettaq suwiċidju (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Feriti fil-fwied

Livelli għoljin ta’ serum transaminase tal-fwied, epatite, epatite awtoimmuni u każijiet rari ta’ insuffiċjenza severa tal-fwied ġew irrappurtati bi prodotti mediċinali li jkun fihom interferon beta. Żidiet fl-enzimi tal- fwied ġew osservati bl-użu ta’ Plegridy. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali ta’ feriti fil- fwied (ara sezzjoni 4.8).

Depressjoni

Plegridy għandu jingħata b’kawtela lil pazjenti b’disturbi depressivi fil-passat (ara sezzjoni 4.3). Id- depressjoni sseħħ bi frekwenza miżjuda fil-popolazzjoni bi sklerożi multipla u b’rabta mal-użu ta’ interferon. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jirrappurtaw immedjatament kwalunkwe sintomi ta’ depressjoni u/jew il-formazzjoni ta’ ħsiebijiet biex jitwettaq suwiċidju lit-tabib li jkun qed jagħtihom riċetta għall- mediċina.

Pazjenti li juru depressjoni għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib matul it-terapija u jiġu kkurati kif suppost. Il-waqfien tat-terapija bi Plegridy għandu jiġi kkunsidrat (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet minħabba sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva ġew irrappurtati bħala kumplikazzjoni rari tal-kura b’interferon beta, li tinkludi Plegridy. Peginterferon beta-1a għandu jitwaqqaf jekk iseħħu reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni, li jinkludu nekrożi fis-sit tal-injezzjoni, ġew irrappurtati bl-użu ta’ interferon beta taħt il-ġilda. Biex jiġi mnaqqas ir-riskju ta’ reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni, il-pazjenti għandhom jiġu mgħallma dwar l-użu ta’ teknika ta’ injezzjoni asettika. Il-proċedura tal-għoti tal-mediċina mill-pazjent stess għandha tiġi riveduta kull tant żmien speċjalment jekk reazzjonijiet tal-parti fejn tingħata l- injezzjoni jkunu seħħew. Jekk il-pazjent ikollu kwalunkwe qsim fil-ġilda, li jista’ jkun akkompanjat minn nefħa jew tnixxija ta’ fluwidu mis-sit tal-injezzjoni, il-pazjent għandu jingħata parir biex ikellem lit-tabib tiegħu. Pazjent wieħed ikkurat bi Plegridy fil-provi kliniċi kellu nekrożi fis-sit tal-injezzjoni. Fir-rigward ta’ jekk titwaqqafx it-terapija wara sit wieħed ta’ nekrożi, dan jiddependi fuq il-grad tan-nekrożi (ara sezzjoni

4.8).

Tnaqqis fl-għadd ta’ ċelluli tad-demm periferali

Tnaqqis fl-għadd ta’ ċelluli tad-demm periferali fir-razez kollha ta’ ċelluli, li jinkludu panċitopenija rari u tromboċitopenija severa, ġew rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jirċievu interferon beta. Ċitopeniji, li jinkludu newtropenija u tromboċitopenija rari u qawwija, ġew osservati f’pazjenti kkurati bi Plegridy. Il- pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sintomi jew sinjali ta’ tnaqqis fl-għadd tad-demm periferali (ara sezzjoni 4.8).

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Sindrome nefrotiku

Każijiet ta’ sindrome nefrotiku b’nefropatiji sottostanti differenti li jinkludu glomerulosklerożi segmentali fokali li tikkollassa (FSGS), marda ta’ bidla minima (MCD), glomerulonefrite membranoproliferattiva

(MPGN) u glomerulopatija membranuża (MGN) ġew irrappurtati matul il-kura bi prodotti li fihom interferon-beta. L-avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara diversi snin ta’ kura b’interferon-beta. Monitoraġġ perjodiku ta’ sinjali jew sintomi bikrin, eż. edema, proteinurija u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi hu rakkomandat, speċjalment f’pazjenti f’riskju ogħla ta’ mard tal-kliewi. Kura fil-pront tas-sindrome nefrotiku hi meħtieġa, u t-twaqqif tal-kura bi Plegridy għandu jiġi kkunsidrat.

Indeboliment sever tal-kliewi

Għandha tintuża kawtela meta Plegridy jingħata lil pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi.

Mikroanġjopatija trombotika (TMA)

Każijiet ta’ TMA, li tidher bħala purpura tromboċitopenika trombotika (TTP) jew sindrome uremiku emolitiku (HUS), li jinkludu każijiet fatali, ġew irrappurtati bi prodotti li fihom interferon beta. L- avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara minn għadd ta’ ġimgħat sa għadd ta’ snin wara l-bidu tal-kura b’interferon-beta. Karatteristiċi kliniċi bikrin jinkludu tromboċitopenija, bidu ta’ pressjoni għolja, deni, disturbi fis-sistema nervuża (eż. konfużjoni, paresi) u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. Riżultati tal-laboratorju li jissuġġerixxu TMA jinkludu tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, żieda fil-livell ta’ serum lactate dehydrogenase (LDH) minħabba l-emolisi u xistoċiti

(fragmentazzjoni ta’ eritroċiti) fuq film tad-demm. Għalhekk, jekk jiġu osservati karatteristiċi kliniċi ta’

TMA, ittestjar addizzjonali tal-livelli tal-plejtlits fid-demm, LDH fis-serum, u films tad-demm u l-funzjoni tal-kliewi huwa rakkomandat. Jekk TMA tiġi ddijanjostikata, kura fil-pront hi meħtieġa (waqt li jiġi kkunsidrat it-tibdil tal-plażma) u t-twaqqif immedjat ta’ Plegridy hu rakkomandat.

Anormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-laboratorju

Anormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-laboratorju huma assoċjati mal-użu tal-interferons. Flimkien ma’ dawk it-testijiet tal-laboratorju normalment meħtieġa biex jimmonitorjaw pazjenti bi sklerożi multipla, l- għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm, u l-għadd differenzjali taċ-ċelluli tad-demm bojod, l-għadd tal-plejtlits, u kimiċi tad-demm, li jinkludu testijiet tal-funzjoni tal-kliewi (eż. aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransaminase (ALT)), huma rakkomandati qabel tinbeda terapija bi Plegridy u f’intervalli regolari wara l-introduzzjoni ta’ terapija bi Plegridy, u mbagħad perjodikament wara dan fl-assenza ta’ sintomi kliniċi.

Pazjenti b’majelosoppressjoni jista’ jkollhom bżonn monitoraġġ iktar intensiv tal-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad- demm, bl-għadd differenzjali u tal-plejtlits.

Ipotirojdiżmu u ipertirojdiżmu ġew osservati bl-użu ta’ prodotti li fihom interferon beta. Testijiet regolari tal- funzjoni tat-tirojde huma rakkomandati f’pazjenti bi storja medika ta’ disfunzjoni tat-tirojde jew kif indikat klinikament.

Aċċessjoni

Plegridy għandu jingħata b’kawtela lil pazjenti bi storja medika ta’ aċċessjonijiet, lil dawk li jkunu qed jirċievu kura b’mediċini antiepilettiċi, partikularment jekk l-epilessija tagħhom ma tkunx ikkontrollata sew bil-mediċini antiepilettiċi (ara sezzjoni 4.8).

Mard kardijaku

Mard kardijaku li jmur għall-agħar ġie rrappurtat f’pazjenti li kienu qed jirċievu interferon beta. L-inċidenza ta’ avvenimenti kardjovaskulari kienet simili bejn il-grupp ta’ kura bi Plegridy (125 mikrogramma kull ġimagħtejn) u l-grupp ta’ kura bi plaċebo (7% fi kull grupp). L-ebda avvenimenti kardjovaskulari serji ma ġew irrappurtati f’pazjenti li rċivew Plegridy fl-istudju ADVANCE. Madankollu, pazjenti b’mard sinifikanti tal-qalb li jkun jeżisti minn qabel, bħal insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, mard tal-arterji koronarji jew arritmija, għandhom jiġu mmonitorjati għall-aggravament tal-kundizzjoni kardijaka tagħhom, partikularment waqt il-bidu tal-kura.

Immunoġeniċità

Il-pazjenti jistgħu jiżviluppaw antikorpi għal Plegridy. Dejta minn pazjenti kkurati sa sentejn bi Plegridy tissuġġerixxi li inqas minn 1% (5/715) żviluppaw antikorpi persistenti-newtralizzanti għall-porzjon ta’ interferon beta-1a ta’ peginterferon beta-1a. Antikorpi newtralizzanti għandhom il-potenzjal li jnaqqsu l- effikaċja klinika. Madankollu, l-iżvilupp ta’ antikorpi kontra l-interferon moiety ta’ peginterferon beta-1a ma kellu l-ebda impatt li seta’ jiġi osservat fuq is-sigurtà jew l-effikaċja klinika, għalkemm l-analiżi kienet limitata mill-inċidenza ta’ immunoġeniċità baxxa.

3% tal-pazjenti (18/681) żviluppaw antikorpi persistenti għall-PEG moiety ta’ peginterferon beta-1a. Fl- istudju kliniku li twettaq, l-iżvilupp ta’ antikorpi kontra l-PEG moiety ta’ peginterferon beta-1a ma kellu l- ebda impatt li seta’ jiġi osservat fuq is-sigurtà, jew l-effikaċja klinika (li tinkludi r-rata ta’ rikaduta annwalizzata, leżjonijiet MRI, u progressjoni tad-diżabilità).

Indeboliment tal-fwied

Għandha tintuża kawtela u jiġi kkunsidrat monitoraġġ mill-qrib meta Plegridy jingħata lil pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali ta’ feriti fil-fwied u għandu jkun hemm kawtela meta interferons jintużaw fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħrajn assoċjati ma’ feriti fil-fwied (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.2).

Kontenut tas-sodium

Kull siringa fiha anqas minn 1 mmol (23 mg) sodium u għalhekk hi kkunsidrata li hi essenjalment “ħielsa mis-sodium”.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni. L-istudji kliniċi jindikaw li pazjenti bi sklerożi multipla jistgħu jirċievu Plegridy u kortikosterojdi waqt ir-rikaduti. L-interferons ġew irrappurtati li jnaqqsu l-attività ta’ enzimi epatiċi dipendenti fuq ċitokrom P450 fil-bnedmin u fl-annimali. Għandu jkun hemm kawtela meta Plegridy jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali li jkollhom indiċi terapewtiku dejjaq u li jkunu fil-biċċa l- kbira tagħhom jiddependu fuq is-sistema epatika ta’ ċitokrom P450 għat-tneħħija, eż. xi klassijiet ta’ mediċini antiepilettiċi u antidipressanti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw miżuri kontraċettivi effettivi. Jekk il-pazjenta toħroġ tqila jew tippjana li toħroġ tqila meta tkun qed tieħu Plegridy, hi għandha tiġi infurmata dwar il-perikli potenzjali, u t- twaqqif tat-terapija għandu jiġi kkunsidrat (ara sezzjoni 5.3). F’pazjenti b’rata għolja ta’ rikaduti qabel tkun inbdiet il-kura, ir-riskju ta’ rikaduta severa wara t-twaqqif ta’ Plegridy f’każ ta’ tqala, għandu jintiżen kontra l-possibbiltà ta’ żieda fir-riskju ta’ abort spontanju.

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ Plegridy f’nisa tqal. Dejta disponibbli tindika li jista’ jkun hemm żieda fir-riskju ta’ abort spontanju. Il-bidu tal-kura hu kontraindikat waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk peginterferon beta-1a jitnixxiex fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Minħabba l-potenzjal għal reazzjonijiet avversi serji fi trabi li jkunu qed jerdgħu, gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-terapija bi Plegridy.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta dwar l-effetti ta’ peginterferon beta-1a fuq il-fertilità tal-bniedem. Fl-annimali, effetti anovulatorji ġew osservati b’dożi għoljin ħafna (ara sezzjoni 5.3). M’hemmx informazzjoni disponibbli fuq l-effetti ta’ peginterferon beta-1a fuq il-fertilità tal-irġiel fl-annimali.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Avvenimenti avversi relatati mas-sistema nervuża ċentrali assoċjati mal-użu ta’ interferon beta jistgħu jinfluwenzaw il-ħila tal-pazjent li jsuq jew iħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi komuni tal-mediċina (ADR) (f’inċidenzaa ogħla mill-plaċebo) għal Plegridy 125 mikrogramma taħt il-ġilda kull ġimagħtejn kienu eritema fis-sit tal-injezzjoni, mard qisu influwenza, deni, uġigħ ta’ ras, majalġja, tertir ta’ bard, uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, astenja, ħakk fis-sit tal-injezzjoni, u artralġja.

L-iktar reazzjoni avversa li ġiet irrappurtata b’mod komuni li wasslet għat-twaqqif tal-kura f’pazjenti kkurati bi Plegridy 125 mikrogramma taħt il-ġilda kull ġimagħtejn kienet mard qisu influwenza (<1%).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Fl-istudji kliniċi, total ta’ 1468 pazjent irċivew Plegridy għal sa 278 ġimgħa b’esponiment globali ekwivalenti għal 4217-il sena ta’ persuna). 1285 pazjent irċivew mill-inqas sena, 1124 pazjent irċivew mill- inqas sentejn, 947 pazjent irċivew mill-inqas 3 snin, u 658 pazjent irċivew mill-inqas 4 snin ta’ kura bi Plegridy. L-esperjenza fil-fażi li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, mhux ikkontrollata (sena 2) tal- istudju ADVANCE, u fl-istudju ta’ estensjoni ATTAIN, (kura mogħtija sa 4 snin), kienet konsistenti mal- esperjenza tal-istudju ADVANCE, fil-fażi kkontrollata bi plaċebo li damet sena.

It-tabella turi fil-qosor ADRs (inċidenza akbar milli bil-plaċebo u b’possibbiltà raġonevoli ta’ kawżalità) mill-512-il pazjent ikkurati bi Plegridy 125 mikrogramma taħt il-ġilda kull ġimagħtejn u 500 pazjent li rċivew plaċebo għal sa 48 ġimgħa.

L-ADRs huma ppreżentati bħala termini ppreferuti MedDRA taħt is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi MedDRA. L-inċidenza tar-reazzjonijiet avversi hawn taħt hi espressa skont il-kategoriji li ġejjin:

-Komuni ħafna (≥1/10)

-Komuni (≥1/100 sa <1/10)

-Mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100)

-Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000)

-Rari ħafna (<1/10,000)

-Mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli)

Sistema tal-Klassifika tal-

Reazzjoni avversa

Kategorija ta’ frekwenza

Organi MedDRA

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Tromboċitopenija

Mhux komuni

limfatika

 

 

 

Mikroanġjopatija trombotika li

Rari

 

tinkludi purpura tromboċitopenika

 

 

trombotika/sindrome uremiku

 

 

emolitiku*

 

Disturbi fis-sistema immuni

Reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva

Mhux komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

Komuni ħafna

 

Aċċessjoni

Mhux komuni

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun

Mhux magħrufa

medjastinali

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Dardir

Komuni

 

Rimettar

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Ħakk

Komuni

taħt il-ġilda

Urtikarja

Mhux komuni

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-

Mijalġja

Komuni ħafna

tessuti konnettivi

Artralġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Sindrome nefrotiku,

Rari

urinarja

glomerulosklerożi

 

Sistema tal-Klassifika tal-

Reazzjoni avversa

Kategorija ta’ frekwenza

Organi MedDRA

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet

Eritema fis-sit tal-injezzjoni

Komuni ħafna

ta’ mnejn jingħata

Mard bħal dak tal-influwenza

 

 

Deni

 

 

Tertir ta’ bard

 

 

Uġigħ tal-parti fejn tingħata l-

 

 

injezzjoni

 

 

Astenja

 

 

Ħakk fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Ipertermija

Komuni

 

Uġigħ

 

 

Edema fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Sħana fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Ematoma fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Raxx fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Nefħa fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Tibdil fil-kulur fis-sit tal-

 

 

injezzjoni

 

 

Infjammazzjoni fis-sit tal-

 

 

injezzjoni

 

 

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni

Rari

Investigazzjonijiet

Żieda fit-temperatura tal-ġisem

Komuni

 

Żieda f’alanine aminotransferase

 

 

Żieda f’aspartate aminotransferase

 

 

Żieda f’gamma-glutamyl

 

 

transferase

 

 

Tnaqqis fl-emoglobina

 

 

Tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits

Mhux komuni

 

Tnaqqis fl-għadd taċ-ċelluli bojod

Komuni

 

tad-demm

 

Disturbi psikjatriċi

Depressjoni

Komuni

* Tikketta tal-klassi għal prodotti beta interferon (ara sezzjoni 4.4)

Tikketta tal-klassi għall-prodotti interferon, ara taħt Ipertensjoni arterjali tal-pulmun.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Sintomi bħal dawk tal-influwenza

Mard qisu influwenza affettwa lil 47% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Plegridy 125 mikrogramma kull

ġimagħtejn u 13% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo. L-inċidenza ta’ sintomi qishom influwenza (eż. mard qisu influwenza, tertir ta’ bard, deni qawwi, uġigħ muskoloskeletriku, majalġja, uġigħ, deni) kienet l- ogħla fil-bidu tal-kura u ġeneralment naqas matul l-ewwel 6 xhur. Mill-pazjenti li rrappurtaw sintomi bħal dawk tal-influwenza, 90% irrappurtawhom bħala ħfief jew moderati fis-severità. L-ebda wieħed ma ġie kkunsidrat li kien serju fin-natura tiegħu. Inqas minn 1% tal-pazjenti li rċivew Plegridy matul il-fażi kkontrollata bi plaċebo tal-istudju ADVANCE waqqfu l-kura minħabba sintomi bħal dawk tal-influwenza. Studju open-label f’pazjenti li jaqilbu minn terapija b’interferon beta għal Plegridy, evalwa l-bidu u t-tul ta’ sintomi bħal tal-influwenza kkurati b’mod profilattiku. F’pazjenti li kellhom sintomi bħal tal-influwenza, il-

ħin medjan għall-bidu tagħhom kien ta’ 10 sigħat (medda interquartile, 7 sa 16-il siegħa) wara l-injezzjoni, u t-tul medjan kien ta’ 17-il siegħa (medda interquartile, 12 sa 22 siegħa).

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. eritema fis-sit tal-injezzjoni, uġigħ, ħakk, jew edema) ġew irrappurtati

minn 66% tal-pazjenti li rċivew Plegridy 125 mikrogramma kull ġimagħtejn meta mqabbla ma’ 11% tal- pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo. Eritema fis-sit tal-injezzjoni kienet l-iktar reazzjoni rrappurtata b’mod komuni fis-sit tal-injezzjoni. Mill-pazjenti li kellhom reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni, 95% irrappurtawhom bħala ħfief jew moderati fis-severità. Pazjent wieħed minn 1468 pazjent li rċivew Plegridy fl-istudji kliniċi kellu nekrożi fis-sit tal-injezzjoni, li fieqet b’kura medika standard.

Anormalitajiet fit-transaminases tal-fwied

L-inċidenza ta’ żidiet fit-transaminase tal-fwied kienet akbar f’pazjenti li kienu qed jirċievu Plegridy meta mqabbla mal-plaċebo. Il-maġġoranza taż-żidiet fl-enzimi kienet ta’ <3 darbiet tal-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN). Żidiet ta’ alanine aminotransferase u aspartate aminotransferase (>5 darbiet tal-ULN), ġew irrappurtati f’1% u <1% ta’ pazjenti kkurati bi plaċebo u 2% u <1% tal-pazjenti kkurati bi Plegridy, rispettivament. Żidiet tas-serum transaminases tal-fwied kombinati ma’ livell għoli ta’ bilirubina ġew osservati f’żewġ pazjenti li kellhom anormalitajiet li kienu jeżistu minn qabel fit-test tal-fwied qabel ma rċivew Plegridy fil-provi kliniċi. Iż-żewġ każijiet fiequ wara t-twaqqif ta’ Plegridy.

Disturbi ematoloġiċi

Tnaqqis fl-għadd taċ-ċelluli bojod tad-demm ta’ <3.0 x 109/L ġie osservat f’7% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Plegridy u f’1% li kienu qed jirċievu plaċebo. Il-medja tal-għadd taċ-ċelluli bojod tad-demm baqgħu fil-limiti normali f’pazjenti kkurati bi Plegridy. Tnaqqis fl-għadd taċ-ċelluli bojod tad-demm ma kienx assoċjat ma’ żieda fir-riskju ta’ infezzjonijiet jew infezzjonijiet serji. L-inċidenza ta’ tnaqqis potenzjalment klinikament sinifikanti fl-għadd tal-limfoċiti (<0.5 x 109/L) (<1%), għadd tan-newtrofili (≤1.0 x 109/L) (<1%) u fl-għadd tal-plejtlits (≤100 x 109/L) (≤1%) kienet simili f’pazjenti kkurati bi Plegridy meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo. Żewġ każijiet serji ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati bi Plegridy: pazjent wieħed (<1%) kellu tromboċitopenija severa (għadd tal-plejtlits ta’ <10 x 109/L), u pazjent ieħor (<1%) kellu newtropenija severa (għadd tan-newtrofili ta’ <0.5 x 109/L). Fiż-żewġ pazjenti, l-għadd taċ-ċelluli rkupra wara t-twaqqif ta’ Plegridy. Tnaqqis żgħir fil-medja tal-għadd taċ-ċelluli ħomor tad-demm (RBC) ġie osservat f’pazjenti kkurati bi Plegridy. L-inċidenza ta’ tnaqqis potenzjalment klinikament sinifikanti fl-għadd ta’ RBC (<3.3 x 1012/L) kienet simili f’pazjenti kkurati bi Plegridy meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo.

Reazzjonijiet minħabba sensittività eċċessiva

Avvenimenti ta’ sensittività eċċessiva ġew irrappurtati f’16% tal-pazjenti kkurati bi Plegridy

125 mikrogramma kull ġimagħtejn u 14% tal-pazjenti li rċivew plaċebo. Inqas minn 1% tal-pazjenti kkurati bi Plegridy kellhom avveniment ta’ sensittività eċċessiva serju (eż. anġjoedema, urtikarja) u rkupraw fil- pront wara kura b’antiistamini u/jew kortikosterojdi.

Depressjoni u formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju

L-inċidenza globali ta’ avvenimenti avversi marbuta ma’ depressjoni u formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju kienet ta’ 8% kemm għall-grupp ta’ Plegridy 125 mikrogramma kull ġimagħtejn kif ukoll fil-grupp tal-plaċebo. L-inċidenza ta’ avvenimenti serji marbuta ma’ depressjoni u l-formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju kienet simili u baxxa (<1%) kemm f’pazjenti kkurati bi Plegridy 125 mikrogramma kull ġimagħtejn kif ukoll f’pazjenti kkurati bi plaċebo.

Aċċessjoni

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun

Każijiet ta' ipertensjoni arterjali tal-pulmun (PAH) ġew irrapportati bi prodotti interferon beta. Avvenimenti ġew irrapportati f'diversi punti ta' żmien, anki sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b'interferon beta.

L-inċidenza ta’ avvenimenti ta’ aċċessjoni kienet baxxa u komparabbli f’pazjenti li kienu qed jirċievu Plegridy (125 mikrogramma kull ġimagħtejn) u plaċebo (<1% f’kull grupp).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V:

4.9Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti jistgħu jiddaħħlu l-isptar għal osservazzjoni u għandha tingħata kura adattata ta’ appoġġ.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini antineoplastiċi u immunomodulanti; immunostimulanti; interferons; Kodiċi ATC: L03AB13

Plegridy hu interferon beta-1a konjugat b’molekula lineari waħda ta’ 20,000 Da methoxy poly(ethyleneglycol)-O-2-methylpropionaldehyde (20 kDa mPEG-O-2-methylpropionaldehyde) fi grad ta’ sostituzzjoni ta’ 1 mole ta’ polymer/mole ta’ proteina. Il-medja tal-piż molekulari hi ta’ madwar 44 kDa, li minnhom, il-moiety tal-proteina tikkostitwixxi madwar 23 kDa.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Mekkaniżmu ta’ azzjoni definittiv ta’ peginterferon beta-1a fi sklerożi multipla (MS) mhuwiex magħruf. Plegridy jeħel mar-riċettur ta’ interferon ta’ tip I fuq il-wiċċ taċ-ċelluli u jikkawża kaskata ta’ avvenimenti intraċellulari li jwasslu għar-regolazzjoni ta’ espressjoni ta’ ġeni li tirrispondi għal interferon. L-effetti bijoloġiċi li jistgħu jkunu medjati minn Plegridy jinkludu regolazzjoni ’l fuq ta’ cytokines antiinfjammatorji

(eż. IL-4, IL-10, IL-27), regolazzjoni ’l isfel ta’ cytokines proinfjammatorji (eż. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) u li jinibixxu l-migrazzjoni ta’ ċelluli T attivati mill-barriera bejn id-demm u l-moħħ; madankollu mekkaniżmi addizzjonali jistgħu jkunu involuti. Jekk il-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ Plegridy f’MS hux medjat mill-istess passaġġ(i) bħall-effetti bijoloġiċi deskritti hawn fuq, mhuwiex magħruf minħabba li l- patofiżjoloġija ta’ MS mhux mifhuma għal-kollox.

Effetti farmakodinamiċi

Plegridy hu interferon beta-1a konjugat għal molekula lineari waħda, 20 kDa methoxy poly(ethyleneglycol) fil-grupp alpha-amino tar-residwu tal-N-terminal tal-amino acid.

Interferons huma familja ta’ proteini li jinħolqu b’mod naturali li huma indotti miċ-ċelluli b’rispons għal stimuli bijoloġiċi u kimiċi, u jimmedjaw reazzjonijiet ċellulari numerużi li ġew ikklassifikati bħal antivirali, antiproliferattivi, u immunomodulatorji fin-natura tagħhom. Il-propjetajiet farmakoloġiċi ta’ Plegridy huma konsistenti ma’ dawk ta’ interferon beta-1a u huma maħsuba li jiġu medjati mill-porzjon tal-proteina tal- molekula.

Ir-reazzjonijiet farmakodinamiċi ġew evalwati billi tkejlet l-induzzjoni ta’ ġeni li jirrispondu għal interferon li jinkludi dawk li jagħmlu kodifikazzjoni ta’ 2′,5′-oligoadenylate synthetase (2′,5′-OAS), proteina tar- reżistenza myxovirus A (MxA), u diversi chemokines u cytokines, kif ukoll neopterin (D-erythro-1, 2, 3,- trihydroxypropylpterin), prodott tal-enzima induċibbli minn interferon, GTP-cyclohydrolase I. L-induzzjoni tal-ġeni f’individwi umani b’saħħithom kienet ikbar f’termini ta’ livell massimu u esponiment (żona taħt il- kurva tal-effett) għal Plegridy meta mqabbla ma non-pegylated interferon beta-1a (IM) meta t-tnejn ingħataw fl-istess doża skont l-attività (6 MIU). It-tul ta’ żmien ta’ dan ir-rispons kien sostnut u fit-tul għal Plegridy, b’żidiet osservati għal sa 15-il jum meta mqabbla ma’ 4 ijiem għal non-pegylated interferon beta-1a. Żiediet

fil-konċentrazzjonijiet ta’ neopterin ġew osservati kemm f’individwi b’saħħithom kif ukoll f’pazjenti bi sklerożi multipla kkurati bi Plegridy, b’żieda sostnuta u fit-tul fuq perjodu ta’ 10 ijiem meta mqabbla ma’

5 ijiem osservati għal non-pegylated interferon beta-1a. Il-konċentrazzjonijiet ta’ neopterin jerġgħu lura għal- linja bażi wara l-intervall tad-dożaġġ ta’ ġimagħtejn.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Plegridy ġew evalwati mill-ewwel sena tal-istudju kliniku kkontrollat bi plaċebo li dam sentejn, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, f’pazjenti bi sklerożi multipla li tirkadi u tbatti (studju ADVANCE). 1512-il pazjent ntgħażlu b’mod każwali għal Plegridy u ngħataw

125 mikrogramma ta’ Plegridy injettat taħt il-ġilda kull ġimagħtejn (n=512) jew 4 (n=500) ġimgħat kontra plaċebo (n=500).

Il-punt aħħari primarju kienet ir-rata ta’ rikaduti annwalizzata (ARR) fuq perjodu ta’ sena. Id-disinn tal- istudju u d-demografika tal-pazjenti huma ppreżentati f’Tabella 2.

L-ebda dejta mhi disponibbli minn studji dwar l-effikaċja klinika/sigurtà li qabblu direttament pegylated ma’ non-pegylated interferon beta-1a, jew minn pazjenti li qalbu bejn non-pegylated u pegylated interferon.

Tabella 2: Disinn tal-istudju

Disinn tal-istudju

Storja medika tal-marda

Pazjenti b’RRMS, b’mill-inqas 2 rikaduti fl-aħħar

 

3 snin, u 1 rikaduta fis-sena ta’ qabel, b’punteġġ

 

EDSS ta’ ≤5.0

Follow-up

Sena

Popolazzjoni tal-istudju

83% pazjenti li qatt ma ngħataw kura fil-passat

 

47% ≥2 rikaduti fis-sena ta’ qabel

 

38% mill-inqas 1 leżjoni Gd+ fil-linja bażi

 

92% ≥9 leżjonijiet T2 fil-linja bażi

 

16% EDSS ≥4

 

17% ikkurati fil-passat

Karatteristiċi fil-linja bażi

 

Medja ta’ età (snin)

Medja/Medjan tat-tul ta’ żmien tal-marda (snin)

3.6/2.0

Medja tan-numru ta’ rikaduti fl-aħħar 3 snin

2.5

Medja tal-punteġġ EDSS fil-linja bażi

2.5

EDSS: Expanded Disability Status Scale

 

Gd+: li jtejbu Gadolinium

 

Plegridy kull ġimagħtejn naqqas b’mod sinifikanti r-rata annwalizzata ta’ rikaduti (ARR) b’36% meta mqabbla mal-plaċebo (p=0.0007) wara sena (Tabella 3) bi tnaqqis konsistenti tal-ARR osservata fis- sottogruppi definiti minn karatteristiċi demografiċi u fil-linja bażi tal-marda Plegridy naqqas ukoll ir-riskju ta’ rikaduta b’mod sinifikanti b’39% (p=0.0003), ir-riskju ta’ progressjoni għal diżabilità sostnuta kkonfermat wara 12-il ġimgħa bi 38% (p=0.0383) u wara 24 ġimgħa (analiżi post-hoc) b’54% (p=0.0069), in-numru ta’ leżjonijiet ġodda jew leżjonijiet T2 li qed jikbru b’67% (p<0.0001), in-numru ta’ leżjonijiet li jtejbu l-Gd b’86% (p<0.0001) u numru ta’ leżjonijiet ipointensi T1 ġodda meta mqabbla mal-plaċebo bi 53% (p<0.0001). Effett tal-kura kien osservat kmieni, sa minn 6 xhur, bi Plegridy 125 mikrogramma kull

ġimagħtejn, u wera tnaqqis ta’ 61% (p<0.0001) f’leżjonijiet ġodda jew leżjonijiet T2 li qed jikbru meta mqabbel mal-plaċebo. Fil-punti aħħarin tar-rikaduti u l-MRI, Plegridy 125 mikrogramma kull ġimagħtejn wera effett tal-kura numerikament akbar fuq il-kors ta’ dożaġġ ta’ Plegridy kull erba’ ġimgħat wara sena 1.

Ir-riżultati fuq perjodu ta’ sentejn ikkonfermaw li l-effikaċja nżammet lilhemm mill-ewwel sena tal-istudju li kien ikkontrollat bil-plaċebo. Pazjenti esposti għal Plegridy kull ġimagħtejn urew tnaqqis statistikament sinifikanti meta mqabbla ma’ pazjenti esposti għal Plegridy kull 4 ġimgħat fuq perjodu ta’sentejn f’analiżi post-hoc għal punti aħħarin li jinkludu ARR (24%, p=0.0209), ir-riskju ta’ rikaduta (24%, p=0.0212), ir- riskju ta’ progressjoni ta’ diżabilità b’konferma ta’ 24 ġimgħa (36%, p=0.0459), u punti aħħarin tal-MRI (leżjonijiet T2 ġodda/li jkunu qed jikbru 60%, Gd+ 71%, u leżjonijiet T1 iperintensi ġodda 53%; p<0.0001

għal-leżjonijiet kollha). Fl-istudju ta’ estensjoni ATTAIN, l-effikaċja fit-tul bi Plegridy inżammet b’kura kontinwa sa 4 snin kif muri minn kejl kliniku u permezz tal-MRI tal-attività tal-marda MS. Minn total ta’ 1468 pazjent, 658 pazjent komplew mill-inqas 4 snin ta’ kura bi Plegridy.

Ir-riżultati għal dan l-istudju qed jintwerew f’Tabella 3.

Tabella 3: Riżultati kliniċi u MRI

 

Plaċebo

Plegridy

Plegridy

 

 

125 mikrogramma

125 mikrogramma

 

 

kull ġimagħtejn

kull 4 ġimgħat

Punti aħħarin kliniċi

 

 

 

N

Rata ta’ rikaduti annwalizzata

0.397

0.256

0.288

Proporzjon ta’ rata

 

0.64

0.72

95% CI

 

0.50 – 0.83

0.56 – 0.93

valur p

 

p=0.0007

p=0.0114

Proporzjon ta’ individwi li rkadew

0.291

0.187

0.222

 

 

 

 

HR

 

0.61

0.74

95% CI

 

0.47 – 0.80

0.57 – 0.95

valur p

 

p=0.0003

p=0.020

Proporzjon bi progressjoni ta’ diżabilità

0.105

0.068

0.068

kkonfermata ta’ 12-il ġimgħa*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0.62

0.62

95% CI

 

0.40 – 0.97

0.40 – 0.97

valur p

 

p=0.0383

p=0.0380

Proporzjon bi progressjoni ta’ diżabilità

0.084

0.040

0.058

kkonfermata ta’ 24 ġimgħa*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0.46

0.67

95% CI

 

(0.26 – 0.81)

(0.41 – 1.10)

valur p

 

p=0.0069

p=0.1116

Punti aħħarin tal-MRI

 

 

 

N

 

 

 

 

Medja [Medjan] tan-numru ta’ leżjonijiet

13.3 [6.0]

4.1 [1.0]

9.2 [3.0]

ġodda T2 iperintensi jew leżjonijiet ġodda

(0 – 148)

(0 – 69)

(0 – 113)

T2 iperintensi li jkunu qed jikbru għall-

 

 

 

ewwel darba (medda)

 

 

 

Proporzjon medju ta’ leżjonijiet

 

0.33 (0.27, 0.40)

0.72 (0.60, 0.87)

(95% CI)

 

p≤0.0001

P=0.0008

valur p

 

 

 

Medja [Medjan] tan-numru ta’ leżjonijiet li

1.4^ [0.0]

0.2 [0.0]

0.9 [0.0]

jtejbu Gd (medda)

(0 – 39)

(0 – 13)

(0 – 41)

% ta’ tnaqqis kontra l-plaċebo

 

valur p

 

p<0.0001

p=0.0738

Medja [Medjan] tan-numru ta’ leżjonijiet

3.8 [1.0]

1.8 [0.0]

3.1 [1.0]

ġodda T1 ipointensi (medda)

(0 – 56)

(0 – 39)

(0 – 61)

% ta’ tnaqqis kontra l-plaċebo

 

valur p

 

p<0.0001

0.0815

HR: Proporzjon ta’ periklu

 

 

 

CI: Intervall ta’ kunfidenza

* Progressjoni għal diżabilità sostnuta kienet definita bħala mill-inqas żieda ta’ punt 1 mil-linja bażi EDSS ≥ 1 jew żieda ta’ 1.5 punti għal pazjenti b’EDSS fil-linja bażi ta’ 0, sostnuta għal 12/24 ġimgħa.

^n=477

Pazjenti li ma rnexxewx fuq kura għal MS ma kinux inklużi fl-istudju.

Sottogruppi ta’ pazjenti b’attività ogħla tal-marda ġew definiti minn rikaduta u kriterji tal-MRI kif irrappurtat hawn taħt, bir-riżultati tal-effikaċja li ġejjin:

-Għal pazjenti b’≥ rikaduta 1 fl-aħħar sena u ≥9 leżjonijiet T2 jew ≥ leżjoni Gd+ 1 (n=1401), ir-rata annwalizzata ta’ rikaduti f’sena 1 kienet 0.39 għal plaċebo, 0.29 għal Plegridy kull 4 ġimgħat u 0.25 għal Plegridy kull ġimagħtejn.

Ir-riżultati f’dan is-sottogrupp kienu konsistenti ma’ dawk fil-popolazzjoni globali.

-Għal pazjenti b’≥2 rikaduti fl-aħħar sena u b’mill-inqas leżjoni Gd+ 1 (n=273), ir-rata annwalizzata ta’ rikaduti f’sena 1 kienet 0.47 għal plaċebo, 0.35 għal Plegridy kull 4 ġimgħat, u 0.33 għal Plegridy kull ġimagħtejn.

Ir-riżultati f’dan is-sottogrupp kienu numerikament konsistenti ma’ dawk fil-popolazzjoni globali, iżda ma kinux stastistikament sinifikanti.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Plegridy f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ sklerożi multipla (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-half-life fis-serum ta’ peginterferon beta-1a hi twila meta mqabbla ma’ non-pegylated interferon beta-1a. Il-konċentrazzjoni ta’ peginterferon beta-1a fis-serum kienet proporzjonali għad-doża fil-medda ta’ 63 sa 188 mikrogramma, kif osservat fi studju dwar dożi waħidhom u dożi multipli f’individwi b’saħħithom. Il- farmakokinetika osservata f’pazjenti bi sklerożi multipla kienet konsistenti ma’ dik osservata f’individwi b’saħħithom.

Assorbiment

Wara l-għoti taħt il-ġilda ta’ peginterferon beta-1a f’pazjenti bi sklerożi multipla, il-konċentrazzjoni massima ntlaħqet bejn 1 sa 1.5 jiem wara d-doża. Is-Cmax (medja±SE) osservata kienet ta’ 280 ± 79 pg/mL wara dożaġġ ripetut ta’ 125 mikrogramma kull ġimagħtejn.

Peginterferon beta-1a mogħti taħt il-ġilda rriżulta f’valuri ta’ esponiment ogħla li kienu madwar 4, 9, u 13-il

darba aktar (AUC168h), u Cmax madwar 2, 3.5 u 5 darbiet ogħla, wara dożi waħidhom ta’ 63 (6MIU), 125 (12MIU), u 188 (18 MIU) mikrogramma rispettivament, meta mqabbla mal-għoti ġol-muskoli ta’

30 (6MIU) mikrogramma ta’ non-pegylated beta-1a.

Distribuzzjoni

Wara dożaġġ ripetut ta’ dożi ta’ 125 mikrogramma kull ġimagħtejn permezz ta’ għoti taħt il-ġilda, il-volum tad-distribuzzjoni mhux korrett għall-bijodisponibilità (medja±SE) kien ta’ 481 ± 105 L.

Bijotrasformazzjoni u u eliminazzjoni

Hu maħsub li t-tneħħija mill-awrina (kliewi) hu passaġġ maġġuri ta’ tneħħija għal Plegridy. Il-proċess ta’ konjugazzjoni kovalenti ta’ PEG moiety għal proteina, jista’ jibdel il-propjetajiet in vivo tal-proteina mhix mibdula, li jinkludu tnaqqis fit-tneħħija mill-kliewi u proteolisi, u għaldaqstant jestendi l-half-life ċirkolanti. Għaldaqstant, il-half-life (t1/2) ta’ peginterferon beta-1a hi itwal b’madwar id-doppju ta’ dik ta’ non-pegylated interferon beta-1a f’voluntiera b’saħħithom. F’pazjenti bi sklerożi multipla, it-t1/2 (medja±SE) ta’ peginterferon beta-1a kienet ta’ 78 ± 15-il siegħa fl-istat fiss. Il-medja tat-tneħħija fl-istat fiss ta’ peginterferon beta-1a kienet ta’ 4.1 ± 0.4 L/siegħa.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Studju dwar dożi waħidhom f’individwi b’saħħithom u f’individwi b’diversi gradi ta’ indeboliment tal- kliewi (ħafif, moderat, u indeboliment sever tal-kliewi, kif ukoll individwi b’mard tal-kliewi li jkun fl-aħħar stadju), wera żieda frazzjonali fl-AUC (13-62%) u fis-Cmax (42-71%) f’individwi b’indeboliment ħafif (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari minn 50 sa ≤80 mL/min/1.73m2), moderat (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari minn 30 sa <50 mL/min/1.73m2), u sever (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’

<30 mL/min/1.73m2) tal-kliewi, meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni normali tal-kliewi (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’ >80 mL/min/1.73m2). Individwi b’mard tal-kliewi li jkunu fl-aħħar stadju li jeħtieġu l-emodijalisi 2-3 darbiet kull ġimgħa, urew AUC u Cmax simili meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni normali tal-kliewi. Kull emodijalisi naqqset il-konċentrazzjoni ta’ peginterferon beta-1a b’madwar 24%, u dan jissuġġerixxi li l-emodijalisi tneħħi parzjalment peginterferon beta-1a miċ- ċirkolazzjoni sistemika.

Funzjoni tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ peginterferon beta-1a ma ġietx evalwata f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-fwied.

Pazjenti anzjani

L-esperjenza klinika f’pazjenti ta’ iktar minn 65 sena hi limitata. Madankollu, riżultati minn analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni (f’pazjenti li kellha sa 65 sena) tissuġġerixxi li l-età m’għandhiex impatt fuq it-tneħħija ta’ peginterferon beta-1a.

Sess

Ma nstab l-ebda effett tas-sess fuq il-farmakokinetika ta’ peginterferon beta-1a f’analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni.

Razza

Ir-razza ma kellha l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ peginterferon beta-1a f’analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità

Wara l-għoti ripetut taħt il-ġilda ta’ peginterferon beta-1a f’xadini rhesus f’dożi sa 400 darba (ibbażat fuq esponiment, AUC) tad-doża terapewtika rakkomandata, l-ebda effetti, ħlief ir-reazzjonijiet farmakoloġiċi ħfief minn xadini rhesus għal interferon beta-1a, ma ġew osservati wara l-ewwel u t-tieni doża ta’ kull ġimgħa. Studji dwar it-tossikoloġija ta’ dożi ripetuti kienu limitati għal 5 ġimgħat billi l-esponiment naqas bil-kbir minn 3 ġimgħat lil hemm, minħabba l-formazzjoni ta’ antikorpi kontra l-mediċina minn xadini rhesus għal interferon uman beta-1a. Għalhekk, is-sigurtà fit-tul tal-għoti kroniku ta’ Plegridy lil pazjenti ma jistax jiġi evalwat fuq il-bażi ta’ dawn l-istudji.

Mutaġenesi

Peginterferon beta-1a ma kienx mutaġeniku meta ġie ttestjat f’test tal-mutazzjoni reverse batterjali in vitro

(Ames), u ma kienx klastoġeniku f’assaġġ in vitro f’limfoċiti umani.

Karċinoġenesi

Peginterferon beta-1a ma ġiex ittestjat għal karċinoġeneċità fl-annimali. Ibbażat fuq il-farmakoloġija magħrufa ta’ interferon beta-1a u l-esperjenza klinika b’interferon beta, il-potenzjal għal karċinoġeneċità hu mistenni li jkun baxx.

Tossiċità Riproduttiva

Peginterferon beta-1a ma ġiex ttestjat għal tossiċità riproduttiva f’annimali tqal. Studji dwar il-fertilità u l- iżvilupp f’xadini rhesus twettqu b’non-pegylated interferon beta-1a. F’dożi għoljin ħafna, effetti anovulatorji u abortifaċjenti ġew osservati fl-annimali. M’hemmx informazzjoni disponibbli fuq l-effetti potenzjali ta’ peginterferon beta-1a fuq il-fertilità tal-irġiel. Meta ngħata dożaġġ ripetut b’peginterferon beta-1a lil xadini nisa sesswalment maturi, ġew osservati effetti fuq it-tul taċ-ċiklu tal-mestrwazzjoni u l-livelli tal- progesterone. Intweriet riversibbiltà tal-effetti fuq iċ-ċiklu tal-mestrwazzjoni. Il-validità li ssir estrapolazzjoni ta’ din id-dejta mhix klinika għal bnedmin, mhijiex magħrufa.

Dejta minn studji b’komposti oħrajn ta’ interferon beta ma wrietx potenzjal teratoġeniku. L-informazzjoni disponibbli fuq l-effetti ta’ interferon beta-1a fil-perjodi ta’ qabel, matul u wara t-twelid hi limitata.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Sodium acetate trihydrate

Acetic acid, glacial

L-Arginine hydrochloride

Polysorbate 20

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

Plegridy jista’ jinħażen f’t-temperatura ambjentali (sa 25°C) għal sa 30 jum sakemm jinħażen ’il bogħod mid-dawl. Jekk Plegridy ikun f’t-temperatura ambjentali għal total ta’ 30 jum, dan għandu jintuża jew jintrema. Jekk ma jkunx ċar jekk Plegridy ikunx inħażen f’t-temperatura ambjentali għal 30 jum jew aktar, dan għandu jintrema.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C sa 8°C).

Tagħmlux fil-friża.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Ara sezzjoni 6.3 għal informazzjoni addizzjonali fuq il-ħażna f’t-temperatura ambjentali (sa 25°C).

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Siringa mimlija għal-lest ta’ 1 mL magħmula minn ħġieġ (Tip I) b’tapp tal-lastku tal-bromobutyl u protezzjoni termoplastika u tal-polypropylene riġida tal-labra, li jkun fiha 0.5 mL ta’ soluzzjoni.

Il-Pakkett tal-Bidu ta’ Plegridy fih 1x siringa mimlija għal-lest ta’ 63 mikrogramma (siringa bit-tikketta oranġjo, 1el doża) u 1x siringa mimlija għal-lest ta’ 94 mikrogramma (siringa bit-tikketta blu, 2ni doża) fi trejs issiġillati tal-plastik.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/934/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 18 Lulju 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

09/2015

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Plegridy 125 mikrogramma soluzzjoni għall-injezzjoni f’siringa mimlija għal-lest.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull siringa mimlija għal-lest ta’ 125 mikrogramma fiha 125 mikrogramma ta’ peginterferon beta-1a* f’0.5 mL soluzzjoni għall-injezzjoni.

Id-doża tindika l-kwantità tal-interferon beta-1a moiety ta’ peginterferon beta-1a mingħajr konsiderazzjoni tal-PEG moiety imwaħħla.

*Is-sustanza attiva, peginterferon beta-1a, hi konjugat kovalenti ta’ interferon beta-1a, magħmul fiċ-ċelluli tal-ovarji tal-ħamster Ċiniż, b’20,000 Dalton (20 kDa) methoxy poly(ethyleneglycol) bl-użu ta’ O-2-methylpropionaldehyde linker.

Il-potenza ta’ dan il-prodott mediċinali m’għandhiex titqabbel ma’ dik ta’ proteina oħra pegylated jew mhux pegylated tal-istess klassi terapewtika. Għal aktar informazzjoni, ara sezzjoni 5.1.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Kull siringa fiha 0.13 mg ta’ sodium.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni).

Soluzzjoni ċara u bla kulur soluzzjoni b’pH ta’ 4.5-5.1.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Plegridy huwa indikat f’pazjenti adulti għall-kura ta’ sklerożi multipla li tirkadi u tbatti (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li għandu esperjenza fil-kura ta’ sklerożi multipla.

L-effikaċja ta’ Plegridy intweriet fuq il-plaċebo. Dejta diretta u komparattiva għal Plegridy kontra non- pegylated interferon beta jew dejta dwar l-effikaċja ta’ Plegridy wara l-qlib minn non-pegylated interferon beta mhijiex disponibbli. Dan għandu jiġi kkunsidrat meta taqleb pazjenti bejn pegylated u non-pegylated interferons. Jekk jogħġbok irreferi wkoll għal sezzjoni 5.1.

Pożoloġija

Id-dożaġġ rakkomandat ta’ Plegridy hu ta’ 125 mikrogramma injettat taħt il-ġilda kull ġimagħtejn (14-il jum).

Bidu tal-kura

Hu ġeneralment rakkomandat li l-pazjenti jibdew il-kura b’63 mikrogramma f’doża 1 (F’jum 0), iżidu għal 94 mikrogramma f’doża 2 (fl-14-il jum), u jilħqu d-doża sħiħa ta’ 125 mikrogramma sa doża 3(fit-28 jum) u jkomplu bid-doża sħiħa (125 mikrogramma) kull ġimagħtejn (14-il jum) wara dan (ara Tabella 1). Pakkett tal-Bidu hu disponibbli. Dan ikun fih l-ewwel 2 dożi (63 mikrogramma u 94 mikrogramma).

Tabella 1: Skeda tat-titrazzjoni fil-bidu

Doża

Żmien*

Ammont (mikrogrammi)

Tikketta tas-Siringa

Doża 1

Jum 0

Oranġjo

Doża 2

Jum 14

Blu

Doża 3

Jum 28

125 (doża sħiħa)

Griż

*Iddożat kull ġimagħtejn (14-il jum).

Titrazzjoni tad-doża fil-bidu tal-kura tista’ tgħin biex ittejjeb sintomi bħal dawk tal-influwenza li jistgħu jseħħu fil-bidu tal-kura b’interferons. L-użu profilattiku u fl-istess ħin ta’ kuri kontra l-infjammazzjoni, analġesiċi u/jew antipiretiċi, jista’ jipprevjeni jew itejjeb sintomi bħal dawk tal-influwenza li jseħħu xi kultant matul il-kura b’interferon (ara sezzjoni 4.8).

Jekk tinqabeż doża, din għandha tingħata mill-aktar fis.

Jekk ikun baqa’ 7 ijiem jew iktar għad-doża ppjanata li jmiss: Il-pazjenti għandhom jagħtu d-doża maqbuża tagħhom immedjatament. Il-kura mbagħad tkun tista’ titkompla bid-doża skedata li jkun imiss.

Jekk ikun baqa’ inqas minn 7 ijiem għad-doża ppjanata li jmiss: Il-pazjenti għandhom jibdew skeda ġdida ta’ dożaġġ ta’ ġimagħtejn li tibda minn meta jagħtu d-doża maqbuża tagħhom. Pazjent m’għandux jagħti żewġ dożi ta’ Plegridy fi żmien 7 ijiem waħda mill-oħra.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni anzjana

Is-sigurtà u effikaċja ta’ Plegridy f’pazjenti li għandhom iktar minn 65-il sena għadhom ma ġewx studjati suffiċjentement minħabba n-numru limitat ta’ dawn il-pazjenti li kienu inklużi fil-provi kliniċi.

Indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustamenti fid-dożaġġ mhuma meħtieġa f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi, ibbażat fuq dejta minn studju dwar indeboliment ħafif, moderat, u sever tal-kliewi u mard tal-kliewi li jkun fl-aħħar stadju (ara taqsimiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Plegridy ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Plegridy fi tfal u adolexxenti minn età ta’ 0 sa 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Plegridy hu għall-użu taħt il-ġilda.

Hu rakkomandat li professjonist fil-qasam medikua jħarreġ lil pazjenti dwar it-teknika adattata biex jagħtu injezzjonijiet taħt il-ġilda lilhom infushom bl-użu tas-siringamimlija għal-lest. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jibdlu s-siti għal injezzjonijiet taħt il-ġilda. Is-siti tas-soltu għal injezzjonijiet taħt il- ġilda jinkludu ż-żaqq, id-dirgħajn, u l-koxox.

Kull siringa mimlija għal-lest ta’ Plegridy hi pprovduta bil-labra mwaħħla minn qabel. Is-siringi mimlija għal-lest huma għall-użu ta’ darba biss u għandhom jintremew wara l-użu.

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss il-prodott mediċinali jew qabel tagћti l-prodott mediċinali

Ġaladarba jitneħħa mill-friġġ, Plegridy għandu jitħalla jisħon sat-temperatura tal-kamra (madwar 30 minuta) qabel l-injezzjoni. M’għandhomx jintużaw sorsi esterni ta’ sħana bħal misħun biex isaħħnu lil Plegridy.

Is-siringa mimlija għal-lest ta’ Plegridy m’għandhiex tintuża jekk il-likwidu jkun fih il-kulur, ikun imċajpar, jew ikun fih frak jgħum fil-wiċċ. Il-likwidu fis-siringa jrid ikun ċar u bla kulur.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għal interferon beta jew peginterferon naturali jew rikombinanti jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

-Il-bidu tal-kura waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.6).

-Pazjenti b’depressjoni severa kurrenti u/jew formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Feriti fil-fwied

Livelli għoljin ta’ serum transaminase tal-fwied, epatite, epatite awtoimmuni u każijiet rari ta’ insuffiċjenza severa tal-fwied ġew irrappurtati bi prodotti mediċinali li jkun fihom interferon beta. Żidiet fl-enzimi tal- fwied ġew osservati bl-użu ta’ Plegridy. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali ta’ feriti fil- fwied (ara sezzjoni 4.8).

Depressjoni

Plegridy għandu jingħata b’kawtela lil pazjenti b’disturbi depressivi fil-passat (ara sezzjoni 4.3). Id- depressjoni sseħħ bi frekwenza miżjuda fil-popolazzjoni bi sklerożi multipla u b’rabta mal-użu ta’ interferon.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jirrappurtaw immedjatament kwalunkwe sintomi ta’ depressjoni u/jew il-formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju lit-tabib tagħhom li jkun qed jagħtihom riċetta għall- mediċina.

Pazjenti li juru depressjoni għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib matul it-terapija u jiġu kkurati kif suppost. Il-waqfien tat-terapija bi Plegridy għandu jiġi kkunsidrat (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet minħabba sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva ġew irrappurtati bħala kumplikazzjoni rari tal-kura b’interferon beta, li tinkludi Plegridy. Peginterferon beta-1a għandu jitwaqqaf jekk iseħħu reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni, li jinkludu nekrożi fis-sit tal-injezzjoni, ġew irrappurtati bl-użu ta’ interferon beta taħt il-ġilda. Biex jiġi mminimizzat ir-riskju ta’ reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni, il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet fl-użu ta’ teknika ta’ injezzjoni asettika. Il-proċedura tal-għoti tal- mediċina mill-pazjent stess għandha tiġi riveduta kull tant żmien speċjalment jekk reazzjonijiet tal-parti minn fejn tingħata l-injezzjoni jkunu seħħew. Jekk il-pazjent ikollu kwalunkwe qsim fil-ġilda, li jista’ jkun akkompanjat minn nefħa jew tnixxija ta’ fluwidu mis-sit tal-injezzjoni, il-pazjent għandu jingħata parir biex ikellem lit-tabib tiegħu. Pazjent wieħed ikkurat bi Plegridy fil-provi kliniċi kellu nekrożi fis-sit tal-injezzjoni. Fir-rigward ta’ jekk titwaqqafx it-terapija wara sit wieħed ta’ nekrożi, dan jiddependi fuq il-grad tan-nekrożi

(ara sezzjoni 4.8).

Tnaqqis fl-għadd tad-demm periferali

Tnaqqis fl-għadd tad-demm periferali fir-razez kollha ta’ ċelluli, li jinkludu panċitopenija rari u tromboċitopenija severa, ġew rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jirċievu interferon beta. Ċitopeniji, li jinkludi rari newtropenija u tromboċitopenija severi, ġew osservati f’pazjenti kkurati bi Plegridy. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sintomi jew sinjali ta’ tnaqqis fl-għadd tad-demm periferali (ara sezzjoni 4.8).

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Sindrome nefrotiku

Każijiet ta’ sindrome nefrotiku b’nefropatiji sottostanti differenti li jinkludu glomerulosklerożi segmentali fokali li tikkollassa (FSGS), marda ta’ bidla minima (MCD), glomerulonefrite membranoproliferattiva

(MPGN) u glomerulopatija membranuża (MGN) ġew irrappurtati matul il-kura bi prodotti li fihom interferon-beta. L-avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara diversi snin ta’ kura b’interferon-beta. Monitoraġġ perjodiku ta’ sinjali jew sintomi bikrin, eż. edema, proteinurija u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi hu rakkomandat, speċjalment f’pazjenti f’riskju ogħla ta’ mard tal-kliewi. Kura fil-pront tas-sindrome nefrotiku hu meħtieġ, u t-twaqqif tal-kura bi Plegridy għandu jiġi kkunsidrat.

Indeboliment sever tal-kliewi

Għandha tintuża kawtela meta Plegridy jingħata lil pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi.

Mikroanġjopatija trombotika (TMA)

Każijiet ta’ TMA, li tidher bħala purpura tromboċitopenika trombotika (TTP) jew sindrome uremiku emolitiku (HUS) li jinkludu każijiet fatali, ġew irrappurtati bi prodotti li fihom interferon beta. L- avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara minn diversi ġimgħat sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b’interferon-beta. Karatteristiċi kliniċi bikrin jinkludu tromboċitopenija, bidu ġdid ta’ pressjoni għolja, deni, disturbi fis-sistema nervuża (eż. konfużjoni, paresi) u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. Riżultati tal-laboratorju li jissuġġerixxu TMA jinkludu tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, żieda fil-livell ta’ serum lactate dehydrogenase (LDH) minħabba l-emolisi u xistoċiti

(fragmentazzjoni ta’ eritroċiti) fuq film tad-demm. Għalhekk, jekk jiġu osservati karatteristiċi kliniċi ta’

TMA, ittestjar addizzjonali tal-livelli tal-plejtlits fid-demm, LDH fis-serum, u films tad-demm u l-funzjoni

tal-kliewi huma rakkomandati. Jekk TMA tiġi ddijanjostikata, kura fil-pront hi meħtieġa (waqt li jiġi kkunsidratis-skambju tal-plażma) u t-twaqqif immedjat ta’ Plegridy hu rakkomandat.

Anormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-laboratorju

Anormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-laboratorju huma assoċjati mal-użu tal-interferons. Flimkien ma’ dawk it-testijiet tal-laboratorju normalment meħtieġa biex jimmonitorjaw pazjenti bi sklerożi multipla, l- għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm, u l-għadd differenzjali taċ-ċelluli tad-demm bojod, l-għadd tal-plejtlits, u kimiċi tad-demm, li jinkludu testijiet tal-funzjoni tal-kliewi (eż. aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransaminase (ALT)), huma rakkomandati qabel il-bidu tat-terapija bi Plegridy u f’intervalli regolari wara l-introduzzjoni ta’ terapija bi Plegridy, u mbagħad perjodikament wara dan fl-assenza ta’ sintomi kliniċi.

Pazjenti b’majelosoppressjoni jista’ jkollhom bżonn monitoraġġ iktar intensiv tal-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad- demm, bl-għadd differenzjali u tal-plejtlits.

Ipotirojdiżmu u ipertirojdiżmu ġew osservati bl-użu ta’ prodotti li fihom interferon beta. Testijiet regolari tal- funzjoni tat-tirojde huma rakkomandati f’pazjenti bi storja medika ta’ disfunzjoni tat-tirojde jew kif indikat klinikament.

Aċċessjoni

Plegridy għandu jingħata b’kawtela lil pazjenti bi storja medika ta’ aċċessjonijiet, lil dawk li jkunu qed jirċievu kura b’mediċini antiepilettiċi, partikularment jekk l-epilessija tagħhom ma tkunx ikkontrollata bil- mediċini antiepilettiċi (ara sezzjoni 4.8).

Mard kardijaku

Mard kardijaku li jmur għall-agħar ġie rrappurtat f’pazjenti li kienu qed jirċievu interferon beta. L-inċidenza ta’ avvenimenti kardjovaskulari kienet simili bejn il-grupp ta’ kura bi Plegridy (125 mikrogramma kull ġimagħtejn) u l-grupp ta’ kura bi plaċebo (7% fi kull grupp). L-ebda avvenimenti kardjovaskulari serji ma ġew irrappurtati f’pazjenti li rċivew Plegridy fl-istudju ADVANCE. Madankollu, pazjenti b’mard sinifikanti tal-qalb li jkun jeżisti minn qabel, bħal insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, mard tal-arterji koronarji jew arritmija, għandhom jiġu mmonitorjati għall-aggravament tal-kundizzjoni kardijaka tagħhom, partikularment waqt il-bidu tal-kura.

Immunoġeniċità

Il-pazjenti jista’ jiżviluppaw antikorpi għal Plegridy. Dejta minn pazjenti kkurati sa għal sentejn bi Plegridy tissuġġerixxi li inqas minn 1% (5/715) żviluppaw antikorpi persistenti-newtralizzanti għall-porzjon ta’ interferon beta-1a ta’ peginterferon beta-1a. Antikorpi newtralizzanti għandhom il-potenzjal li jnaqqsu l- effikaċja klinika. Madankollu, l-iżvilupp ta’ antikorpi kontra l-interferon moiety ta’ peginterferon beta-1a kellu l-ebda impatt li seta’ jiġi osservat fuq is-sigurtà jew l-effikaċja klinika, għalkemm l-analiżi kienet limitata mill-inċidenza ta’ immunoġeniċità baxxa.

3% tal-pazjenti (18/681) żviluppaw antikorpi persistenti għall-PEG moiety ta’ peginterferon beta-1a. Fl- istudju kliniku li twettaq, l-iżvilupp ta’ antikorpi kontra l-PEG moiety ta’ peginterferon beta-1a ma kellu l- ebda impatt li seta’ jiġi osservat fuq is-sigurtà, jew l-effikaċja klinika (li tinkludi r-rata ta’ rikaduta annwalizzata, leżjonijiet MRI, u progressjoni tad-diżabilità).

Indeboliment tal-fwied

Għandha tintuża kawtela u jiġi kkunsidrat monitoraġġ mill-qrib meta Plegridy jingħata lil pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali ta’ feriti fil-fwied u għandu jkun hemm kawtela meta interferons jintużaw fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħrajn assoċjati ma’ feriti fil-fwied (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.2).

Kontenut tas-sodium

Kull siringa fiha anqas minn 1 mmol (23 mg) sodium u għalhekk hi kkunsidrata li hi essenjalment “ħielsa mis-sodium”.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni. L-istudji kliniċi jindikaw li pazjenti bi sklerożi multipla jistgħu jirċievu Plegridy u kortikosterojdi waqt ir-rikaduti. L-interferons ġew irrappurtati li jnaqqsu l-attività ta’ enzimi epatiċi dipendenti fuq ċitokrom P450 fil-bnedmin u fl-annimali. Għandu jkun hemm kawtela meta Plegridy jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali li jkollhom indiċi terapewtiku dejjaq u li jkunu fil-biċċa l- kbira tagħhom jiddependu fuq is-sistema epatika ta’ ċitokrom P450 għat-tneħħija, eż. xi klassijiet ta’ mediċini antiepilettiċi u antidipressanti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw miżuri kontraċettivi effettivi. Jekk il-pazjenta toħroġ tqila jew tippjana li toħroġ tqila meta tkun qed tieħu Plegridy, hi għandha tiġi infurmata dwar il-perikli potenzjali, u t- twaqqif tat-terapija għandu jiġi kkunsidrat (ara sezzjoni 5.3). F’pazjenti b’rata għolja ta’ rikaduti qabel tkun inbdiet il-kura, ir-riskju ta’ rikaduta severa wara t-twaqqif ta’ Plegridy f’każ ta’ tqala, għandu jintiżen kontra l-possibbiltà ta’ żieda fir-riskju ta’ abort spontanju.

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ Plegridy f’nisa tqal. Dejta disponibbli tindika li jista’ jkun hemm żieda fir-riskju ta’ abort spontanju. Il-bidu tal-kura hu kontraindikat waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk peginterferon beta-1a jitnixxiex fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Minħabba l-potenzjal għal reazzjonijiet avversi serji fi trabi li jkunu qed jerdgħu, gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-terapija bi Plegridy.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta dwar l-effetti ta’ peginterferon beta-1a fuq il-fertilità tal-bniedem. Fl-annimali, effetti anovulatorji ġew osservati f’dożi għoljin ħafna (ara sezzjoni 5.3). M’hemmx informazzjoni disponibbli fuq l- effetti ta’ peginterferon beta-1a fuq il-fertilità tal-irġiel fl-annimali.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Avvenimenti avversi relatati mas-sistema nervuża ċentrali assoċjati mal-użu ta’ interferon beta () jistgħu jinfluwenzaw il-ħila tal-pazjent li jsuq jew iħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi komuni tal-mediċina (ADR) (f’inċidenzaa ogħla mill-plaċebo) għal Plegridy 125 mikrogramma taħt il-ġilda kull ġimagħtejn kienu eritema fis-sit tal-injezzjoni, mard qisu influwenza, deni, uġigħ ta’ ras, majalġja, tertir ta’ bard, uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, astenja, ħakk fis-sit tal-injezzjoni, u artralġja.

L-iktar reazzjoni avversa li ġiet irrappurtata b’mod komuni li wasslet għat-twaqqif tal-kura f’pazjenti kkurati bi Plegridy 125 mikrogramma taħt il-ġilda kull ġimagħtejn kienet mard qisu influwenza (<1%).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Fl-istudji kliniċi, total ta’ 1468 pazjent irċivew Plegridy għal sa 278 ġimgħa b’esponiment globali ekwivalenti għal 4217-il sena ta’ persuna). 1285 pazjent irċivew mill-inqas sena, 1124 pazjent irċivew mill- inqas sentejn, 947 pazjent irċivew mill-inqas 3 snin, u 658 pazjent irċivew mill-inqas 4 snin ta’ kura bi Plegridy. L-esperjenza fil-fażi li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, mhux ikkontrollata (sena 2) tal- istudju ADVANCE, u fl-istudju ta’ estensjoni ATTAIN, (kura mogħtija sa 4 snin),kienet konsistenti mal- esperjenza tal-istudju ADVANCE, fil-fażi kkontrollata bi plaċebo li damet sena.

It-tabella turi fil-qosor ADRs (inċidenza fuq il-plaċebo u b’possibbiltà raġonevoli ta’ kawżalità) mill-512-

il pazjent ikkurati bi Plegridy 125 mikrogramma taħt il-ġilda kull ġimagħtejn u 500 pazjent li rċivew plaċebo għal sa 48 ġimgħa.

L-ADRs huma ppreżentati bħala termini ppreferuti MedDRA taħt is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi MedDRA. L-inċidenza tar-reazzjonijiet avversi hawn taħt hi espressa skont il-kategoriji li ġejjin:

-Komuni ħafna (≥1/10)

-Komuni (≥1/100 sa <1/10)

-Mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100)

-Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000)

-Rari ħafna (<1/10,000)

-Mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli)

Sistema tal-Klassifika tal-

Reazzjoni avversa

Kategorija ta’ frekwenza

Organi MedDRA

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Tromboċitopenija

Mhux komuni

limfatika

 

 

 

Mikroanġjopatija trombotika li

Rari

 

tinkludi purpura tromboċitopenika

 

 

trombotika/sindrome uremiku

 

 

emolitiku*

 

Disturbi fis-sistema immuni

Reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva

Mhux komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

Komuni ħafna

 

Aċċessjoni

Mhux komuni

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun

Mhux magħrufa

medjastinali

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Dardir

Komuni

 

Rimettar

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Ħakk

Komuni

taħt il-ġilda

Urtikarja

Mhux komuni

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-

Mijalġja

Komuni ħafna

tessuti konnettivi

Artralġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Sindrome nefrotiku,

Rari

urinarja

glomerulosklerożi

 

Sistema tal-Klassifika tal-

Reazzjoni avversa

Kategorija ta’ frekwenza

Organi MedDRA

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet

Eritema fis-sit tal-injezzjoni

Komuni ħafna

ta’ mnejn jingħata

Mard bħal dak tal-influwenza

 

 

Deni

 

 

Tertir ta’ bard

 

 

Uġigħ tal-parti fejn tingħata l-

 

 

injezzjoni

 

 

Astenja

 

 

Ħakk fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Ipertermija

Komuni

 

Uġigħ

 

 

Edema fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Sħana fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Ematoma fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Raxx fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Nefħa fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Tibdil fil-kulur fis-sit tal-

 

 

injezzjoni

 

 

Infjammazzjoni fis-sit tal-

 

 

injezzjoni

 

 

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni

Rari

Investigazzjonijiet

Żieda fit-temperatura tal-ġisem

Komuni

 

Żieda f’alanine aminotransferase

 

 

Żieda f’aspartate aminotransferase

 

 

Żieda f’gamma-glutamyl

 

 

transferase

 

 

Tnaqqis fl-emoglobina

 

 

Tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits

Mhux komuni

 

Tnaqqis fl-għadd taċ-ċelluli tad-

Komuni

 

demm bojod

 

Disturbi psikjatriċi

Depressjoni

Komuni

* Tikketta tal-klassi għal prodotti beta interferon (ara sezzjoni 4.4)

Tikketta tal-klassi għall-prodotti interferon, ara taħt Ipertensjoni arterjali tal-pulmun.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Sintomi bħal dawk tal-influwenza

Mard qisu influwenza affettwa lil 47% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Plegridy 125 mikrogramma kull

ġimagħtejn u 13% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo. L-inċidenza ta’ sintomi qishom influwenza (eż. mard qisu influwenza, tertir ta’ bard, deni qawwi, uġigħ muskoloskeletriku, majalġja, uġigħ, deni) kienet l- ogħla fil-bidu tal-kura u ġeneralment naqas matul l-ewwel 6 xhur. Mill-pazjenti li rrappurtaw sintomi bħal dawk tal-influwenza, 90% irrappurtawhom bħala ħfief jew moderati fis-severità. L-ebda wieħed ma ġie kkunsidrat li kien serju fin-natura tiegħu. Inqas minn 1% tal-pazjenti li rċivew Plegridy matul il-fażi kkontrollata bi plaċebo tal-istudju ADVANCE waqqfu l-kura minħabba sintomi bħal dawk tal-influwenza. Studju open-label f’pazjenti li jaqilbu minn terapija b’interferon beta għal Plegridy, evalwa l-bidu u t-tul ta’ sintomi bħal tal-influwenza kkurati b’mod profilattiku. F’pazjenti li kellhom sintomi bħal tal-influwenza, il-

ħin medjan għall-bidu tagħhom kien ta’ 10 sigħat (medda interquartile, 7 sa 16-il siegħa) wara l-injezzjoni, u t-tul medjan kien ta’ 17-il siegħa (medda interquartile, 12 sa 22 siegħa).

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. eritema fis-sit tal-injezzjoni, uġigħ, ħakk, jew edema) ġew irrappurtati

minn 66% tal-pazjenti li rċivew Plegridy 125 mikrogramma kull ġimagħtejn meta mqabbla ma’ 11% tal- pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo. Eritema fis-sit tal-injezzjoni kienet l-iktar reazzjoni rrappurtata b’mod komuni fis-sit tal-injezzjoni. Mill-pazjenti li kellhom reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni, 95% irrappurtawhom bħala ħfief jew moderati fis-severità. Pazjent wieħed minn 1468 pazjent li rċivew Plegridy fl-istudji kliniċi kellu nekrożi fis-sit tal-injezzjoni, li fieqet b’kura medika standard.

Anormalitajiet fit-transaminases tal-fwied

L-inċidenza ta’ żidiet fit-transaminase tal-fwied kienet akbar f’pazjenti li kienu qed jirċievu Plegridy meta mqabbla mal-plaċebo. Il-maġġoranza taż-żidiet fl-enzimi kienet ta’ <3 darbiet tal-limitu ta’ fuq tan-normal

(ULN). Żidiet ta’ alanine aminotransferase u aspartate aminotransferase (>5 darbiet tal-ULN), ġew irrappurtati f’1% u <1% ta’ pazjenti kkurati bi plaċebo u 2% u <1% tal-pazjenti kkurati bi Plegridy, rispettivament. Żidiet tas-serum transaminases tal-fwied kombinati ma’ livell għoli ta’ bilirubina ġew osservati f’żewġ pazjenti li kellhom anormalitajiet li kienu jeżistu minn qabel fit-test tal-fwied qabel ma rċivew Plegridy fil-provi kliniċi. Żewġ każijiet fiequ wara t-twaqqif ta’ Plegridy.

Disturbi ematoloġiċi

Tnaqqis fl-għadd taċ-ċelluli tad-demm bojod ta’ <3.0 x 109/L ġie osservat f’7% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Plegridy u f’1% li kienu qed jirċievu plaċebo. Il-medja tal-għadd taċ-ċelluli tad-demm bojod baqgħu fil-limiti normali f’pazjenti kkurati bi Plegridy. Tnaqqis fl-għadd taċ-ċelluli tad-demm bojod ma kienx assoċjat ma’ żieda fir-riskju ta’ infezzjonijiet jew infezzjonijiet serji. L-inċidenza ta’ tnaqqis potenzjalment klinikament sinifikanti fl-għadd tal-limfoċiti (<0.5 x 109/L) (<1%), għadd tan-newtrofili (≤1.0 x 109/L) (<1%) u fl-għadd tal-plejtlitss (≤100 x 109/L) (≤1%) kienet simili f’pazjenti kkurati bi Plegridy meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo. Żewġ każijiet serji ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati bi Plegridy: pazjent wieħed (<1%) kellu tromboċitopenija severa (għadd tal-plejtlits ta’ <10 x 109/L), u pazjent ieħor (<1%) kellu newtropenija severa (għadd tan-newtrofili ta’ <0.5 x 109/L). Fiż-żewġ pazjenti, l-għadd taċ- ċelluli rkupra wara t-twaqqif ta’ Plegridy. Tnaqqis żgħir fil-medja tal-għadd taċ-ċelluli tad-demm ħomor (RBC) ġie osservat f’pazjenti kkurati bi Plegridy. L-inċidenza ta’ tnaqqis potenzjalment klinikament sinifikanti fl-għadd ta’ RBC (<3.3 x 1012/L) kienet simili f’pazjenti kkurati bi Plegridy meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo.

Reazzjonijiet minħabba sensittività eċċessiva

Avvenimenti ta’ sensittività eċċessiva ġew irrappurtati f’16% tal-pazjenti kkurati bi Plegridy

125 mikrogramma kull ġimagħtejn u 14% tal-pazjenti li rċivew plaċebo. Inqas minn 1% tal-pazjenti kkurati bi Plegridy kellhom avveniment ta’ sensittività eċċessiva serju (eż. anġjoedema, urtikarja) u rkupraw fil- pront wara kura b’antiistamini u/jew kortikosterojdi.

Depressjoni u formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju

L-inċidenza globali ta’ avvenimenti avversi marbuta ma’ depressjoni u formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju kienet ta’ 8% kemm għall-grupp ta’ Plegridy 125 mikrogramma kull ġimagħtejn kif ukoll fil-grupp tal-plaċebo. L-inċidenza ta’ avvenimenti serji marbuta ma’ depressjoni u l-formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju kienet simili u baxxa (<1%) kemm f’pazjenti kkurati bi Plegridy 125 mikrogramma kull

ġimagħtejn kif ukoll f’pazjenti kkurati bi plaċebo.

Aċċessjoni

L-inċidenza ta’ avvenimenti ta’ aċċessjoni kienet baxxa u komparabbli f’pazjenti li kienu qed jirċievu Plegridy (125 mikrogramma kull ġimagħtejn) u plaċebo (<1% f’kull grupp).

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun

Każijiet ta' ipertensjoni arterjali tal-pulmun (PAH) ġew irrapportati bi prodotti interferon beta. Avvenimenti ġew irrapportati f'diversi punti ta' żmien, anki sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b'interferon beta.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V:

4.9 Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti jistgħu jiddaħħlu l-isptar għal osservazzjoni u għandha tingħata kura adattata ta’ appoġġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini antineoplastiċi u immunomodulanti; immunostimulanti; interferons; Kodiċi ATC: L03AB13

Plegridy hu interferon beta-1a konjugat b’molekula lineari waħda ta’ 20,000 Da methoxy poly(ethyleneglycol)-O-2-methylpropionaldehyde (20 kDa mPEG-O-2-methylpropionaldehyde) fi grad ta’ sostituzzjoni ta’ 1 mole ta’ polymer/mole ta’ proteina. Il-medja tal-piż molekulari hi ta’ madwar 44 kDa, li minnhom, il-moiety tal-proteina tikkostitwixxi madwar 23 kDa.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Mekkaniżmu ta’ azzjoni definittiv ta’ peginterferon beta-1a fi sklerożi multipla (MS) mhuwiex magħruf. Plegridy jeħel mar-riċettur ta’ interferon ta’ tip I fuq il-wiċċ taċ-ċelluli u jikkawża kaskata ta’ avvenimenti intraċellulari li jwasslu għar-regolazzjoni ta’ espressjoni ta’ ġeni li tirrispondi għal interferon. L-effetti bijoloġiċi li jistgħu jkunu medjati minn Plegridy jinkludu regolazzjoni ’l fuq ta’ cytokines antiinfjammatorji

(eż. IL-4, IL-10, IL-27), regolazzjoni ’l isfel ta’ cytokines proinfjammatorji (eż. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) u li jinibixxu l-migrazzjoni ta’ ċelluli T attivati mill-ostakoli tad-demm-moħħ; madankollu mekkaniżmi addizzjonali jistgħu jkunu involuti. Jekk il-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ Plegridy f’MS hux medjat mill-istess passaġġ(i) bħall-effetti bijoloġiċi deskritti hawn fuq, mhuwiex magħruf minħabba li l-patofiżjoloġija ta’ MS hi biss parzjalment mifhuma.

Effetti farmakodinamiċi

Plegridy hu interferon beta-1a konjugat għal molekula lineari waħda, 20 kDa methoxy poly(ethyleneglycol) fil-grupp alpha-amino tar-residwu tal-N-terminal amino acid.

Interferons huma familja ta’ proteini li jinħolqu b’mod naturali li huma indotti miċ-ċelluli b’rispons għal stimuli bijoloġiċi u kimiċi, u jimmedjaw risponsi ċellulari numerużi li ġew ikklassifikati bħal antivirali, antiproliferattivi, u immunomodulatorji fin-natura. Il-propjetajiet farmakoloġiċi ta’ Plegridy huma konsistenti ma’ dawk ta’ interferon beta-1a u huma maħsuba li jiġu medjati mill-porzjon tal-proteina tal- molekula.

Ir-risponsi farmakodinamiċi ġew evalwati billi tkejlet l-induzzjoni ta’ ġeni li jirrispondu għal interferon li jinkludi dawk li jagħmlu kodifikazzjoni ta’ 2′,5′-oligoadenylate synthetase (2′,5′-OAS), proteina tar-reżistenza myxovirus

A (MxA), u diversi chemokines u cytokines, kif ukoll neopterin (D-erythro-1, 2, 3,-trihydroxypropylpterin), prodott tal-enzima induċibbli minn interferon, GTP-cyclohydrolase I. L-induzzjoni tal-ġeni f’individwi umani b’saħħithom kienet ikbar f’termini ta’ livell massimu u esponiment (żona taħt il-kurva tal-effett) għal Plegridy meta mqabbla ma non-pegylated interferon beta-1a (IM) meta t-tnejn ingħataw fl-istess doża skont l-attività

(6 MIU). It-tul ta’ żmien ta’ dan ir-rispons kien sostnut u fit-tul għal Plegridy, b’żidiet osservati għal sa 15-il jum

meta mqabbla ma’ 4 ijiem għal non-pegylated interferon beta-1a. Żiediet fil-konċentrazzjonijiet ta’ neopterin ġew osservati kemm f’individwi b’saħħithom kif ukoll f’pazjenti bi sklerożi multipla kkurati bi Plegridy, b’żieda sostnuta u fit-tul fuq perjodu 10 ijiem meta mqabbla ma’ 5 ijiem osservati għal non-pegylated interferon beta-1a. Il-konċentrazzjonijiet ta’ neopterin jerġgħu lura għal-linja bażi wara l-intervall tad-dożaġġ ta’ ġimagħtejn.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Plegridy ġew evalwati mill-ewwel sena tal-istudju kliniku kkontrollat bi plaċebo ta’ studju kliniku li dam sentejn, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, f’pazjenti bi sklerożi multipla li tirkadi u tbatti (studju ADVANCE). 1512-il pazjent kienu li ntgħażlu b’mod każwali għal Plegridy u li ngħataw 125 mikrogramma ta’ Plegridy injettat taħt il-ġilda kull ġimagħtejn (n=512) jew 4 (n=500) ġimgħat kontra plaċebo (n=500).

Il-punt aħħari primarju kienet ir-rata ta’ rikaduti annwalizzata (ARR) fuq perjodu ta’ sena. Id-disinn tal- istudju disinn u d-demografika tal-pazjenti huma ppreżentati f’Tabella 2.

L-ebda dejta mhi disponibbli minn studji dwar l-effikaċja klinika/sigurtà li qabblu direttament pegylated ma’ non-pegylated interferon beta-1a, jew minn pazjenti li qalbu bejn non-pegylated u pegylated interferon.

Tabella 2: Disinn tal-istudju

Disinn tal-istudju

Storja medika tal-marda

Pazjenti b’RRMS, b’mill-inqas 2 rikaduti fl-aħħar

 

3 snin, u 1 rikaduta fis-sena ta’ qabel, b’punteġġ

 

EDSS ta’ ≤5.0

Follow-up

Sena

Popolazzjoni tal-istudju

83% pazjenti li qatt ma ngħataw kura fil-passat

 

47% ≥2 rikaduti fis-sena ta’ qabel

 

38% mill-inqas 1 leżjoni Gd+ fil-linja bażi

 

92% ≥9 leżjonijiet T2 fil-linja bażi

 

16% EDSS ≥4

 

17% ikkurati fil-passat

Karatteristiċi fil-linja bażi

 

Medja ta’ età (snin)

Medja/Medjan tat-tul ta’ żmien tal-marda (snin)

3.6/2.0

Medja tan-numru ta’ rikaduti fl-aħħar 3 snin

2.5

Medja tal-punteġġ EDSS fil-linja bażi

2.5

EDSS: Expanded Disability Status Scale

 

Gd+: li jtejbu Gadolinium

 

Plegridy kull ġimagħtejn naqqas b’mod sinifikanti r-rata ta’ rikaduti annwalizzata (ARR) b’36% meta mqabbla mal-plaċebo (p=0.0007) wara sena (Tabella 3) bi tnaqqis konsistenti tal-ARR osservata fis- sottogruppi definiti minn karatteristiċi demografiċi u fil-linja bażi tal-marda Plegridy naqqas ukoll ir-riskju ta’ rikaduta b’mod sinifikanti b’39% (p=0.0003), ir-riskju ta’ progressjoni għal diżabilità sostnuta kkonfermat wara 12-il ġimgħa bi 38% (p=0.0383) u wara 24 ġimgħa (analiżi post-hoc) b’54% (p=0.0069), in-numru ta’ leżjonijiet ġodda jew leżjonijiet T2 li qed jikbru b’67% (p<0.0001), in-numru ta’ leżjonijiet li jtejbu Gd b’86% (p<0.0001) u numru ta’ leżjonijiet ipointensi T1 ġodda meta mqabbla mal-plaċebo bi 53%

(p<0.0001). Effett tal-kura kien osservat kmieni, sa minn 6 xhur, bi Plegridy 125 mikrogramma kull

ġimagħtejn, u wera tnaqqis ta’ 61% (p<0.0001) f’leżjonijiet ġodda jew leżjonijiet T2 li qed jikbru meta mqabbel mal-plaċebo. Fil-punti aħħarin tar-rikaduti u l-MRI, Plegridy 125 mikrogramma kull ġimagħtejn wera effett tal-kura numerikament akbar fuq il-kors ta’ dożaġġ ta’ Plegridy kull erba’ ġimgħat wara sena 1.

Ir-riżultati fuq perjodu ta’ sentejn ikkonfermaw li l-effikaċja nżammet lilhemm mill-ewwel sena tal-istudju li kien ikkontrollat bil-plaċebo. Pazjenti esposti għal Plegridy kull ġimagħtejn urew tnaqqis statistikament sinifikanti meta mqabbla ma’ pazjenti esposti għal Plegridy kull 4 ġimgħat fuq perjodu ta’sentejn f’analiżi post-hoc għal punti aħħarin li jinkludu ARR (24%, p=0.0209), ir-riskju ta’ rikaduta (24%, p=0.0212), ir- riskju ta’ progressjoni ta’ diżabilità b’konferma ta’ 24 ġimgħa (36%, p=0.0459), u punti aħħarin tal-MRI (leżjonijiet T2 ġodda/li jkunu qed jikbru 60%, Gd+ 71%, u leżjonijiet T1 iperintensi ġodda 53%; p<0.0001

għal-leżjonijiet kollha). Fl-istudju ta’ estensjoni ATTAIN, l-effikaċja fit-tul bi Plegridy inżammet b’kura kontinwa sa 4 snin kif muri minn kejl kliniku u permezz tal-MRI tal-attività tal-marda MS. Minn total ta’ 1468 pazjent, 658 pazjent komplew mill-inqas 4 snin ta’ kura bi Plegridy.

Ir-riżultati għal dan l-istudju qed jintwerew f’Tabella 3.

Tabella 3: Riżultati kliniċi u MRI

 

Plaċebo

Plegridy

Plegridy

 

 

125 mikrogramma

125 mikrogramma

 

 

kull ġimagħtejn

kull 4 ġimgħat

Punti aħħarin kliniċi

 

 

 

N

Rata ta’ rikaduti annwalizzata

0.397

0.256

0.288

Proporzjon ta’ rata

 

0.64

0.72

95% CI

 

0.50 – 0.83

0.56 – 0.93

valur p

 

p=0.0007

p=0.0114

Proporzjon ta’ individwi li rkadew

0.291

0.187

0.222

 

 

 

 

HR

 

0.61

0.74

95% CI

 

0.47 – 0.80

0.57 – 0.95

valur p

 

p=0.0003

p=0.020

Proporzjon bi progressjoni ta’ diżabilità

0.105

0.068

0.068

kkonfermata ta’ 12-il ġimgħa*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0.62

0.62

95% CI

 

0.40 – 0.97

0.40 – 0.97

valur p

 

p=0.0383

p=0.0380

Proporzjon bi progressjoni ta’ diżabilità

0.084

0.040

0.058

kkonfermata ta’ 24 ġimgħa*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0.46

0.67

95% CI

 

(0.26 – 0.81)

(0.41 – 1.10)

valur p

 

p=0.0069

p=0.1116

Punti aħħarin tal-MRI

 

 

 

N

 

 

 

 

Numru tal-Medja [Medjan] ta’ leżjonijiet

13.3 [6.0]

4.1 [1.0]

9.2 [3.0]

ġodda T2 iperintensi jew leżjonijiet ġodda

(0 – 148)

(0 – 69)

(0 – 113)

T2 iperintensi li jkunu qed jikbru għall-

 

 

 

ewwel darba (medda)

 

 

 

Proporzjon medju ta’ leżjonijiet

 

0.33 (0.27, 0.40)

0.72 (0.60, 0.87)

(95% CI)

 

p≤0.0001

P=0.0008

valur p

 

 

 

Numru tal-Medja [Medjan] ta’ leżjonijiet li

1.4^ [0.0]

0.2 [0.0]

0.9 [0.0]

jtejbu Gd (medda)

(0 – 39)

(0 – 13)

(0 – 41)

% ta’ tnaqqis kontra l-plaċebo

 

valur p

 

p<0.0001

p=0.0738

Numru tal-Medja [Medjan] ta’ leżjonijiet

3.8 [1.0]

1.8 [0.0]

3.1 [1.0]

ġodda T1 ipointensi (medda)

(0 – 56)

(0 – 39)

(0 – 61)

% ta’ tnaqqis kontra l-plaċebo

 

valur p

 

p<0.0001

0.0815

HR: Proporzjon ta’ periklu

 

 

 

CI: Intervall ta’ kunfidenza

* Progressjoni għal diżabilità sostnuta kienet definita bħala mill-inqas żieda ta’ 1 punt mil-linja bażi EDSS ≥ 1 jew żieda ta’ 1.5 punti għal pazjenti b’EDSS fil-linja bażi ta’ 0, sostnuta għal 12/24 ġimgħa.

^n=477

Pazjenti li ma rnexxewx fuq kura għal MS ma kinux inklużi fl-istudju.

Sottogruppi ta’ pazjenti b’attività ogħla tal-marda ġew definiti minn rikaduta u kriterji tal-MRI kif irrappurtat hawn taħt, bir-riżultati tal-effikaċja li ġejjin:

-Għal pazjenti b’≥1 rikaduta fl-aħħar sena u ≥9 leżjonijiet T2 jew ≥1 leżjoni Gd+ (n=1401), ir-rata ta’ rikaduti annwalizzata f’sena 1 kienet 0.39 għal plaċebo, 0.29 għal Plegridy kull 4 ġimgħat u 0.25 għal Plegridy kull ġimagħtejn.

Ir-riżultati f’dan is-sottogrupp kienu konsistenti ma’ dawk fil-popolazzjoni globali.

-Għal pazjenti b’≥2 rikaduti fl-aħħar sena u b’mill-inqas 1 leżjoni Gd+ (n=273), ir-rata ta’ rikaduti annwalizzata f’sena 1 kienet 0.47 għal plaċebo, 0.35 għal Plegridy kull 4 ġimgħat, u 0.33 għal Plegridy kull ġimagħtejn.

Ir-riżultati f’dan is-sottogrupp kienu numerikament konsistenti ma’ dawk fil-popolazzjoni globali, iżda ma kinux stastistikament sinifikanti.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Plegridy f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ sklerożi multipla (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-half-life fis-serum ta’ peginterferon beta-1a hi twila meta mqabbla ma’ non-pegylated interferon beta-1a. Il-konċentrazzjoni ta’ peginterferon beta-1a fis-serum kienet proporzjonali għad-doża fil-medda ta’ 63 sa 188 mikrogramma, kif osservat fi studju dwar dożi waħidhom u dożi multipli f’individwi b’saħħithom. Il- farmakokinetika osservata f’pazjenti bi sklerożi multipla kienet konsistenti ma’ dik osservata f’individwi b’saħħithom.

Assorbiment

Wara l-għoti taħt il-ġilda ta’ peginterferon beta-1a f’pazjenti bi sklerożi multipla, il-konċentrazzjoni massima ntlaħqet bejn 1 sa 1.5 jiem wara d-doża. Is-Cmax (medja±SE) osservata kienet ta’ 280 ± 79 pg/mL wara dożaġġ ripetut ta’ 125 mikrogramma kull ġimagħtejn.

Peginterferon beta-1a mogħti taħt il-ġilda rriżulta f’valuri ta’ esponiment ogħla li kienu madwar 4, 9, u 13-il

darba aktar (AUC168h), u Cmax madwar 2, 3.5 u 5 darbiet ogħla, wara dożi waħidhom ta’ 63 (6MIU), 125 (12MIU), u 188 (18 MIU) mikrogramma rispettivament, meta mqabbla mal-għoti ġol-muskoli ta’

30 (6MIU) mikrogramma ta’ non-pegylated beta-1a.

Distribuzzjoni

Wara dożaġġ ripetut ta’ dożi ta’ 125 mikrogramma kull ġimagħtejn permezz ta’ għoti taħt il-ġilda, il-volum tad-distribuzzjoni mhux korrett għall-bijodisponibilità (medja±SE) kien ta’ 481 ± 105 L.

Bijotrasformazzjoni uu eliminazzjoni

Hu maħsub li t-tneħħija mill-awrina (kliewi) hu passaġġ maġġuri ta’ tneħħija għal Plegridy. Il-proċess ta’ konjugazzjoni kovalenti ta’ PEG moiety għal proteina, jista’ jibdel il-propjetajiet in vivo tal-proteina mhix mibdula, li jinkludu tnaqqis fit-tneħħija mill-kliewi u proteolisi, u għaldaqstant jestendi l-half-life ċirkolanti. Għaldaqstant, il-half-life (t1/2) ta’ peginterferon beta-1a hi itwal b’madwar id-doppju ta’ dik ta’ non-pegylated interferon beta-1a f’voluntiera b’saħħithom. F’pazjenti bi sklerożi multipla, it-t1/2 (medja±SE) ta’ peginterferon beta-1a kienet ta’ 78 ± 15-il siegħa fl-istat fiss. Il-medja tat-tneħħija fl-istat fiss ta’ peginterferon beta-1a kienet ta’ 4.1 ± 0.4 L/siegħa.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Studju dwar dożi waħidhom f’individwi b’saħħithom u f’individwi b’diversi gradi ta’ indeboliment tal- kliewi (ħafif, moderat, u indeboliment sever tal-kliewi, kif ukoll f’individwi b’mard tal-kliewi li jkun fl- aħħar stadju), wera żieda frazzjonali fl-AUC (13-62%) u fis-Cmax (42-71%) f’individwi b’indeboliment ħafif (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari minn 50 sa ≤80 mL/min/1.73m2), moderat (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari minn 30 sa <50 mL/min/1.73m2), u sever (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’

<30 mL/min/1.73m2) tal-kliewi, meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni normali tal-kliewi (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’ >80 mL/min/1.73m2). Individwi b’mard tal-kliewi li jkun fl-aħħar stadju li jeħtieġu l-emodijalisi 2-3 darbiet kull ġimgħa, urew AUC u Cmax simili meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni normali tal-kliewi. Kull emodijalisi naqqset il-konċentrazzjoni ta’ peginterferon beta-1a b’madwar 24%, u dan jissuġġerixxi li l-emodijalisi tneħħi parzjalment peginterferon beta-1a miċ- ċirkolazzjoni sistemika.

Funzjoni tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ peginterferon beta-1a ma ġietx evalwata f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-fwied.

Pazjenti anzjani

L-esperjenza klinika f’pazjenti ta’ iktar minn 65 sena hi limitata. Madankollu, riżultati minn analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni (f’pazjenti li kellha sa 65 sena) tissuġġerixxi li l-età m’għandhiex impatt fuq it-tneħħija ta’ peginterferon beta-1a.

Sess

Ma nstab l-ebda effett tas-sess fuq il-farmakokinetika ta’ peginterferon beta-1a f’analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni.

Razza

Ir-razza ma kellha l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ peginterferon beta-1a f’analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità

Wara l-għoti ripetut taħt il-ġilda ta’ peginterferon beta-1a f’xadini rhesus f’dożi sa 400 darba (ibbażat fuq esponiment, AUC) tad-doża terapewtika rakkomandata, l-ebda effetti, ħlief ir-risponsi farmakoloġiċi ħfief minn xadini rhesus għal interferon beta-1a, ma ġew osservati wara l-ewwel u t-tieni doża ta’ kull ġimgħa. Studji dwar it-tossikoloġija ta’ dożi ripetuti kienu limitati għal 5 ġimgħat billi l-esponiment naqas bil-kbir minn 3 ġimgħat lil hemm, minħabba l-formazzjoni ta’ antikorpi kontra l-mediċina minn xadini rhesus għal interferon uman beta-1a. Għalhekk, is-sigurtà fit-tul tal-għoti kroniku ta’ Plegridy lil pazjenti ma jistax jiġi evalwat fuq il-bażi ta’ dawn l-istudji.

Mutaġenesi

Peginterferon beta-1a ma kienx mutaġeniku meta ġie ttestjat f’test tal-mutazzjoni reverse batterjali in vitro

(Ames), u ma kienx klastoġeniku f’assaġġ in vitro f’limfoċiti umani.

Karċinoġenesi

Peginterferon beta-1a ma ġiex ittestjat għal karċinoġeneċità fl-annimali. Ibbażat fuq il-farmakoloġija magħrufa ta’ interferon beta-1a u l-esperjenza klinika b’interferon beta, il-potenzjal għal karċinoġeneċità hu mistenni li jkun baxx.

Tossiċità Riproduttiva

Peginterferon beta-1a ma ġiex ttestjat għal tossiċità riproduttiva f’annimali tqal. Studji dwar il-fertilità u l- iżvilupp f’xadini rhesus twettqu b’non-pegylated interferon beta-1a. F’dożi għoljin ħafna, effetti anovulatorji u abortifaċjenti ġew osservati fl-annimali. M’hemmx informazzjoni disponibbli fuq l-effetti potenzjali ta’ peginterferon beta-1a fuq il-fertilità tal-irġiel. Meta ngħata dożaġġ ripetut b’peginterferon beta-1a lil xadini nisa sesswalment maturi, ġew osservati effetti fuq it-tul taċ-ċiklu tal-mestrwazzjoni u l-livelli tal- progesterone. Intweriet riversibbiltà tal-effetti fuq iċ-ċiklu tal-mestrwazzjoni. Il-validità li ssir estrapolazzjoni ta’ din id-dejta mhix klinika għal bnedmin, mhijiex magħrufa.

Dejta minn studji b’komposti oħrajn ta’ interferon beta ma wrietx potenzjal teratoġeniku. L-informazzjoni disponibbli fuq l-effetti ta’ interferon beta-1a fil-perjodi ta’ qabel u wara t-twelid hi limitata.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sodium acetate trihydrate

Acetic acid, glacial

L-Arginine hydrochloride

Polysorbate 20

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

Plegridy jista’ jinħażen fit-temperatura tal-kamra (sa 25°C) għal sa 30 jum sakemm jinħażen ’il bogħod mid- dawl. Jekk Plegridy ikun fit-temperatura tal-kamra għal total ta’ 30 jum, dan għandu jintuża jew jintrema. Jekk ma jkunx ċar jekk Plegridy ikunx inħażen fit-temperatura tal-kamra għal 30 jum jew aktar, dan għandu jintrema.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C sa 8°C).

Tagħmlux fil-friża.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Ara sezzjoni 6.3 għal informazzjoni addizzjonali fuq il-ħażna fit-temperatura tal-kamra (sa 25°C).

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Siringa mimlija għal-lest ta’ 1 mL magħmula minn ħġieġ (Tip I) b’tapp tal-lastku tal-bromobutyl u protezzjoni thermoplastika u tal-polypropylene riġida tal-labra, li jkun fiha 0.5 mL ta’ soluzzjoni.

Daqsijiet tal-pakkett: Kaxxa ta’ żewġ jew sitt siringi mimlija għal-lest ta’ 125 mikrogramma (siringi bit- tikketta ġriża) fi trejs tal-plastik issiġillati.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/934/003

EU/1/14/934/004

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 18 Lulju 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Plegridy 63 mikrogramma soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest.

Plegridy 94 mikrogramma soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pinna mimlija għal-lest ta’ 63 mikrogramma fiha 63 mikrogramma ta’ peginterferon beta-1a* f’0.5 mL soluzzjoni għall-injezzjoni.

Kull pinna mimlija għal-lest ta’ 94 mikrogramma fiha 94 mikrogramma ta’ peginterferon beta-1a* f’0.5 mL soluzzjoni għall-injezzjoni.

Id-doża tindika l-kwantità tal-interferon beta-1a moiety ta’ peginterferon beta-1a mingħajr konsiderazzjoni tal-PEG moiety imwaħħla.

*Is-sustanza attiva, peginterferon beta-1a, hi konjugat kovalenti ta’ interferon beta-1a, magħmul fiċ-ċelluli tal-ovarji tal-ħamster Ċiniż, b’20,000 Dalton (20 kDa) methoxy poly(ethyleneglycol) bl-użu ta’ O-2-methylpropionaldehyde linker.

Il-potenza ta’ dan il-prodott mediċinali m’għandhiex titqabbel ma’ dik ta’ proteina oħra pegylated jew mhux pegylated tal-istess klassi terapewtika. Għal aktar informazzjoni, ara sezzjoni 5.1.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Kull pinna fiha 0.13 mg)ta’ sodium.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni).

Soluzzjoni ċara u bla kulur soluzzjoni b’pH ta’ 4.5-5.1.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Plegridy huwa indikat f’pazjenti adulti għall-kura ta’ sklerożi multipla li tirkadi u tbatti (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li għandu esperjenza fil-kura ta’ sklerożi multipla.

L-effikaċja ta’ Plegridy intweriet fuq il-plaċebo. Dejta diretta u komparattiva għal Plegridy kontra non- pegylated interferon beta jew dejta dwar l-effikaċja ta’ Plegridy wara l-qlib minn non-pegylated interferon beta mhijiex disponibbli. Dan għandu jiġi kkunsidrat meta taqleb pazjenti bejn pegylated u non-pegylated interferons. Jekk jogħġbok irreferi wkoll għal sezzjoni 5.1.

Pożoloġija

Id-dożaġġ rakkomandat ta’ Plegridy hu ta’ 125 mikrogramma injettat taħt il-ġilda kull ġimagħtejn (14-il jum).

Bidu tal-kura

Hu ġeneralment rakkomandat li l-pazjenti jibdew il-kura b’63 mikrogramma f’doża 1 (f’jum 0), iżidu għal 94 mikrogramma f’doża 2 (fl-14-il jum), u jilħqu d-doża sħiħa ta’ 125 mikrogramma sa doża 3(fit-28 jum) u jkomplu bid-doża sħiħa (125 mikrogramma) kull ġimagħtejn (14-il jum) wara dan (ara Tabella 1). Pakkett tal-Bidu hu disponibbli. Dan ikun fih l-ewwel 2 dożi (63 mikrogramma u 94 mikrogramma).

Tabella 1: Skeda tat-titrazzjoni fil-bidu

Doża

Żmien*

Ammont (mikrogrammi)

Tikketta tas- Pinna

Doża 1

Jum 0

Oranġjo

Doża 2

Jum 14

Blu

Doża 3

Jum 28

125 (doża sħiħa)

Griż

*Iddożat kull ġimagħtejn (14-il jum)

Titrazzjoni tad-doża fil-bidu tal-kura tista’ tgħin biex ittejjeb sintomi bħal dawk tal-influwenza li jistgħu jseħħu fil-bidu tal-kura b’interferons. L-użu profilattiku u fl-istess ħin ta’ kuri kontra l-infjammazzjoni, analġesiċi u/jew antipiretiċi, jista’ jipprevjeni jew itejjeb sintomi bħal dawk tal-influwenza li jseħħu xi kultant matul il-kura b’interferon (ara sezzjoni 4.8).

Jekk tinqabeż doża, din għandha tingħata mill-aktar fis.

Jekk ikun baqa’ 7 ijiem jew iktar għad-doża ppjanata li jmiss: Il-pazjenti għandhom jagħtu d-doża maqbuża tagħhom immedjatament. Il-kura mbagħad tkun tista’ titkompla bid-doża skedata li jkun imiss.

Jekk ikun baqa’ inqas minn 7 ijiem għad-doża ppjanata li jmiss: Il-pazjenti għandhom jibdew skeda ġdida ta’ dożaġġ ta’ ġimagħtejn li tibda minn meta jagħtu d-doża maqbuża tagħhom. Pazjent m’għandux jagħti żewġ dożi ta’ Plegridy fi żmien 7 ijiem waħda mill-oħra.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni anzjana

Is-sigurtà u effikaċja ta’ Plegridy f’pazjenti li għandhom iktar minn 65-il sena għadhom ma ġewx studjati suffiċjentement minħabba n-numru limitat ta’ dawn il-pazjenti li kienu inklużi fil-provi kliniċi.

Indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustamenti fid-dożaġġ mhuma meħtieġa f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi, ibbażat fuq dejta minn studju dwar indeboliment ħafif, moderat, u sever tal-kliewi u mard tal-kliewi li jkun fl-aħħar stadju (ara taqsimiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Plegridy ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Plegridy fi tfal u adolexxenti minn età ta’ 0 sa 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Plegridy hu għall-użu taħt il-ġilda.

Hu rakkomandat li professjonist fil-qasam medikua jħarreġ lil pazjenti dwar it-teknika adattata biex jagħtu injezzjonijiet taħt il-ġilda lilhom infushom bl-użu tas- pinna mimlija għal-lest. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jibdlu s-siti għal injezzjonijiet taħt il-ġilda. Is-siti tas-soltu għal injezzjonijiet taħt il- ġilda jinkludu ż-żaqq, id-dirgħajn, u l-koxox.

Il-pinna mimlija għal-lest ta’ Plegridy hi pprovduta bil-labra mwaħħla minn qabel. Is- pinen mimlija għal- lest huma għall-użu ta’ darba biss u għandhom jintremew wara l-użu.

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss il-prodott mediċinali jew qabel tagћti l-prodott mediċinali

Ġaladarba jitneħħa mill-friġġ, Plegridy għandu jitħalla jisħon sat-temperatura tal-kamra (madwar 30 minuta) qabel l-injezzjoni. M’għandhomx jintużaw sorsi esterni ta’ sħana bħal misħun biex isaħħnu lil Plegridy.

Il-pinna mimlija għal-lest ta’ Plegridy m’għandhiex tintuża ħlief jekk l-istrixxi l-ħodor ikunu viżibbli fit- tieqa tal-pinna mimlija għal-lest ta’ Plegridy li turi l-istat tal-injezzjoni. Il-pinna mimlija għal-lest ta’

Plegridy m’għandhiex tintuża jekk il-likwidu jkun fih il-kulur, ikun imċajpar, jew ikun fih frak jgħum fil- wiċċ. Il-likwidu fit-tieqa tal-mediċina jrid ikun ċar u bla kulur.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għal interferon beta jew peginterferon naturali jew rikombinanti jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

-Il-bidu tal-kura waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.6).

-Pazjenti b’depressjoni severa kurrenti u/jew formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Feriti fil-fwied

Livelli għoljin ta’ serum transaminase tal-fwied, epatite, epatite awtoimmuni u każijiet rari ta’ insuffiċjenza severa tal-fwied ġew irrappurtati bi prodotti mediċinali li jkun fihom interferon beta. Żidiet fl-enzimi tal- fwied ġew osservati bl-użu ta’ Plegridy. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali ta’ feriti fil- fwied (ara sezzjoni 4.8).

Depressjoni

Plegridy għandu jingħata b’kawtela lil pazjenti b’disturbi depressivi fil-passat (ara sezzjoni 4.3). Id- depressjoni sseħħ bi frekwenza miżjuda fil-popolazzjoni bi sklerożi multipla u b’rabta mal-użu ta’ interferon. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jirrappurtaw immedjatament kwalunkwe sintomi ta’ depressjoni u/jew il-formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju lit-tabib tagħhom li jkun qed jagħtihom riċetta għall- mediċina.

Pazjenti li juru depressjoni għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib matul it-terapija u jiġu kkurati kif suppost. Il-waqfien tat-terapija bi Plegridy għandu jiġi kkunsidrat (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet minħabba sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva ġew irrappurtati bħala kumplikazzjoni rari tal-kura b’interferon beta, li tinkludi Plegridy. Peginterferon beta-1a għandu jitwaqqaf jekk iseħħu reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni, li jinkludu nekrożi fis-sit tal-injezzjoni, ġew irrappurtati bl-użu ta’ interferon beta taħt il-ġilda. Biex jiġi mminimizzat ir-riskju ta’ reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni, il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet fl-użu ta’ teknika ta’ injezzjoni asettika. Il-proċedura tal-għoti tal- mediċina mill-pazjent stess għandha tiġi riveduta kull tant żmien speċjalment jekk reazzjonijiet tal-parti minn fejn tingħata l-injezzjoni jkunu seħħew. Jekk il-pazjent ikollu kwalunkwe qsim fil-ġilda, li jista’ jkun akkompanjat minn nefħa jew tnixxija ta’ fluwidu mis-sit tal-injezzjoni, il-pazjent għandu jingħata parir biex ikellem lit-tabib tiegħu. Pazjent wieħed ikkurat bi Plegridy fil-provi kliniċi kellu nekrożi fis-sit tal-injezzjoni. Fir-rigward ta’ jekk titwaqqafx it-terapija wara sit wieħed ta’ nekrożi, dan jiddependi fuq il-grad tan-nekrożi

(ara sezzjoni 4.8).

Tnaqqis fl-għadd tad-demm periferali

Tnaqqis fl-għadd tad-demm periferali fir-razez kollha ta’ ċelluli, li jinkludu panċitopenija rari u tromboċitopenija severa, ġew rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jirċievu interferon beta. Ċitopeniji, li jinkludi rari newtropenija u tromboċitopenija severi, ġew osservati f’pazjenti kkurati bi Plegridy. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sintomi jew sinjali ta’ tnaqqis fl-għadd tad-demm periferali (ara sezzjoni 4.8).

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Sindrome nefrotiku

Każijiet ta’ sindrome nefrotiku b’nefropatiji sottostanti differenti li jinkludu glomerulosklerożi segmentali fokali li tikkollassa (FSGS), marda ta’ bidla minima (MCD), glomerulonefrite membranoproliferattiva

(MPGN) u glomerulopatija membranuża (MGN) ġew irrappurtati matul il-kura bi prodotti li fihom interferon-beta. L-avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara diversi snin ta’ kura b’interferon-beta. Monitoraġġ perjodiku ta’ sinjali jew sintomi bikrin, eż. edema, proteinurija u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi hu rakkomandat, speċjalment f’pazjenti f’riskju ogħla ta’ mard tal-kliewi. Kura fil-pront tas-sindrome nefrotiku hu meħtieġ, u t-twaqqif tal-kura bi Plegridy għandu jiġi kkunsidrat.

Indeboliment sever tal-kliewi

Għandha tintuża kawtela meta Plegridy jingħata lil pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi.

Mikroanġjopatija trombotika (TMA)

Każijiet ta’ TMA, li tidher bħala purpura tromboċitopenika trombotika (TTP) jew sindrome uremiku emolitiku (HUS) li jinkludu każijiet fatali, ġew irrappurtati bi prodotti li fihom interferon beta. L- avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara minn diversi ġimgħat sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b’interferon-beta. Karatteristiċi kliniċi bikrin jinkludu tromboċitopenija, bidu ġdid ta’ pressjoni għolja, deni, disturbi fis-sistema nervuża (eż. konfużjoni, paresi) u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. Riżultati tal-laboratorju li jissuġġerixxu TMA jinkludu tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, żieda fil-livell ta’ serum lactate dehydrogenase (LDH) minħabba l-emolisi u xistoċiti

(fragmentazzjoni ta’ eritroċiti) fuq film tad-demm. Għalhekk, jekk jiġu osservati karatteristiċi kliniċi ta’

TMA, ittestjar addizzjonali tal-livelli tal-plejtlits fid-demm, LDH fis-serum, u films tad-demm u l-funzjoni tal-kliewi huma rakkomandati. Jekk TMA tiġi ddijanjostikata, kura fil-pront hi meħtieġa (waqt li jiġi kkunsidrat is-skambju tal-plażma) u t-twaqqif immedjat ta’ Plegridy hu rakkomandat.

Anormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-laboratorju

Anormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-laboratorju huma assoċjati mal-użu tal-interferons. Flimkien ma’ dawk it-testijiet tal-laboratorju normalment meħtieġa biex jimmonitorjaw pazjenti bi sklerożi multipla, l- għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm, u l-għadd differenzjali taċ-ċelluli tad-demm bojod, l-għadd tal-plejtlits, u kimiċi tad-demm, li jinkludu testijiet tal-funzjoni tal-kliewi (eż. aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransaminase (ALT)), huma rakkomandati qabel il-bidu tat-terapija bi Plegridy u f’intervalli regolari wara l-introduzzjoni ta’ terapija bi Plegridy, u mbagħad perjodikament wara dan fl-assenza ta’ sintomi kliniċi.

Pazjenti b’majelosoppressjoni jista’ jkollhom bżonn monitoraġġ iktar intensiv tal-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad- demm, bl-għadd differenzjali u tal-plejtlits.

Ipotirojdiżmu u ipertirojdiżmu ġew osservati bl-użu ta’ prodotti li fihom interferon beta. Testijiet regolari tal- funzjoni tat-tirojde huma rakkomandati f’pazjenti bi storja medika ta’ disfunzjoni tat-tirojde jew kif indikat klinikament.

Aċċessjoni

Plegridy għandu jingħata b’kawtela lil pazjenti bi storja medika ta’ aċċessjonijiet, lil dawk li jkunu qed jirċievu kura b’mediċini antiepilettiċi, partikularment jekk l-epilessija tagħhom ma tkunx ikkontrollata bil- mediċini antiepilettiċi (ara sezzjoni 4.8).

Mard kardijaku

Mard kardijaku li jmur għall-agħar ġie rrappurtat f’pazjenti li kienu qed jirċievu interferon beta. L-inċidenza ta’ avvenimenti kardjovaskulari kienet simili bejn il-grupp ta’ kura bi Plegridy (125 mikrogramma kull

ġimagħtejn) u l-grupp ta’ kura bi plaċebo (7% fi kull grupp). L-ebda avvenimenti kardjovaskulari serji ma

ġew irrappurtati f’pazjenti li rċivew Plegridy fl-istudju ADVANCE. Madankollu, pazjenti b’mard sinifikanti tal-qalb li jkun jeżisti minn qabel, bħal insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, mard tal-arterji koronarji jew arritmija, għandhom jiġu mmonitorjati għall-aggravament tal-kundizzjoni kardijaka tagħhom, partikularment waqt il-bidu tal-kura.

Immunoġeniċità

Il-pazjenti jista’ jiżviluppaw antikorpi għal Plegridy. Dejta minn pazjenti kkurati sa għal sentejn bi Plegridy tissuġġerixxi li inqas minn 1% (5/715) żviluppaw antikorpi persistenti-newtralizzanti għall-porzjon ta’ interferon beta-1a ta’ peginterferon beta-1a. Antikorpi newtralizzanti għandhom il-potenzjal li jnaqqsu l- effikaċja klinika. Madankollu, l-iżvilupp ta’ antikorpi kontra l-interferon moiety ta’ peginterferon beta-1a kellu l-ebda impatt li seta’ jiġi osservat fuq is-sigurtà jew l-effikaċja klinika, għalkemm l-analiżi kienet limitata mill-inċidenza ta’ immunoġeniċità baxxa.

3% tal-pazjenti (18/681) żviluppaw antikorpi persistenti għall-PEG moiety ta’ peginterferon beta-1a. Fl- istudju kliniku li twettaq, l-iżvilupp ta’ antikorpi kontra l-PEG moiety ta’ peginterferon beta-1a ma kellu l- ebda impatt li seta’ jiġi osservat fuq is-sigurtà, jew l-effikaċja klinika (li tinkludi r-rata ta’ rikaduta annwalizzata, leżjonijiet MRI, u progressjoni tad-diżabilità).

Indeboliment tal-fwied

Għandha tintuża kawtela u jiġi kkunsidrat monitoraġġ mill-qrib meta Plegridy jingħata lil pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali ta’ feriti fil-fwied u

għandu jkun hemm kawtela meta interferons jintużaw fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħrajn assoċjati ma’ feriti fil-fwied (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.2).

Kontenut tas-sodium

Kull pinna fiha anqas minn 1 mmol (23 mg) sodium u għalhekk hi kkunsidrata li hi essenjalment “ħielsa mis- sodium”.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni. L-istudji kliniċi jindikaw li pazjenti bi sklerożi multipla jistgħu jirċievu Plegridy u kortikosterojdi waqt ir-rikaduti. L-interferons ġew irrappurtati li jnaqqsu l-attività ta’ enzimi epatiċi dipendenti fuq ċitokrom P450 fil-bnedmin u fl-annimali. Għandu jkun hemm kawtela meta Plegridy jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali li jkollhom indiċi terapewtiku dejjaq u li jkunu fil-biċċa l- kbira tagħhom jiddependu fuq is-sistema epatika ta’ ċitokrom P450 għat-tneħħija, eż. xi klassijiet ta’ mediċini antiepilettiċi u antidipressanti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw miżuri kontraċettivi effettivi. Jekk il-pazjenta toħroġ tqila jew tippjana li toħroġ tqila meta tkun qed tieħu Plegridy, hi għandha tiġi infurmata dwar il-perikli potenzjali, u t- twaqqif tat-terapija għandu jiġi kkunsidrat (ara sezzjoni 5.3). F’pazjenti b’rata għolja ta’ rikaduti qabel tkun inbdiet il-kura, ir-riskju ta’ rikaduta severa wara t-twaqqif ta’ Plegridy f’każ ta’ tqala, għandu jintiżen kontra l-possibbiltà ta’ żieda fir-riskju ta’ abort spontanju.

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ Plegridy f’nisa tqal. Dejta disponibbli tindika li jista’ jkun hemm żieda fir-riskju ta’ abort spontanju. Il-bidu tal-kura hu kontraindikat waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk peginterferon beta-1a jitnixxiex fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Minħabba l-potenzjal għal reazzjonijiet avversi serji fi trabi li jkunu qed jerdgħu, gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-terapija bi Plegridy.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta dwar l-effetti ta’ peginterferon beta-1a fuq il-fertilità tal-bniedem. Fl-annimali, effetti anovulatorji ġew osservati f’dożi għoljin ħafna (ara sezzjoni 5.3). M’hemmx informazzjoni disponibbli fuq l- effetti ta’ peginterferon beta-1a fuq il-fertilità tal-irġiel fl-annimali.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Avvenimenti avversi relatati mas-sistema nervuża ċentrali assoċjati mal-użu ta’ interferon beta jistgħu jinfluwenzaw il-ħila tal-pazjent li jsuq jew iħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi komuni tal-mediċina (ADR) (f’inċidenzaa ogħla mill-plaċebo) għal Plegridy 125 mikrogramma taħt il-ġilda kull ġimagħtejn kienu eritema fis-sit tal-injezzjoni, mard qisu influwenza, deni, uġigħ ta’ ras, majalġja, tertir ta’ bard, uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, astenja, ħakk fis-sit tal-injezzjoni, u

artralġja.

L-iktar reazzjoni avversa li ġiet irrappurtata b’mod komuni li wasslet għat-twaqqif tal-kura f’pazjenti kkurati bi Plegridy 125 mikrogramma taħt il-ġilda kull ġimagħtejn kienet mard qisu influwenza (<1%).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Fl-istudji kliniċi, total ta’ 1468 pazjent irċivew Plegridy għal sa 278 ġimgħa b’esponiment globali ekwivalenti għal 4217-il sena ta’ persuna). 1285 pazjent irċivew mill-inqas sena, 1124 pazjent irċivew mill- inqas sentejn, 947 pazjent irċivew mill-inqas 3 snin, u 658 pazjent irċivew mill-inqas 4 snin ta’ kura bi Plegridy. L-esperjenza fil-fażi li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, mhux ikkontrollata (sena 2) tal- istudju ADVANCE, u fl-istudju ta’ estensjoni ATTAIN, (kura mogħtija sa 4 snin), kienet konsistenti mal- esperjenza tal-istudju ADVANCE, fil-fażi kkontrollata bi plaċebo li damet sena.

It-tabella turi fil-qosor ADRs (inċidenza fuq il-plaċebo u b’possibbiltà raġonevoli ta’ kawżalità) mill-512-

il pazjent ikkurati bi Plegridy 125 mikrogramma taħt il-ġilda kull ġimagħtejn u 500 pazjent li rċivew plaċebo għal sa 48 ġimgħa.

L-ADRs huma ppreżentati bħala termini ppreferuti MedDRA taħt is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi MedDRA. L-inċidenza tar-reazzjonijiet avversi hawn taħt hi espressa skont il-kategoriji li ġejjin:

-Komuni ħafna (≥1/10)

-Komuni (≥1/100 sa <1/10)

-Mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100)

-Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000)

-Rari ħafna (<1/10,000)

-Mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli)

Sistema tal-Klassifika tal-

Reazzjoni avversa

Kategorija ta’ frekwenza

Organi MedDRA

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Tromboċitopenija

Mhux komuni

limfatika

 

 

 

Mikroanġjopatija trombotika li

Rari

 

tinkludi purpura tromboċitopenika

 

 

trombotika/sindrome uremiku

 

 

emolitiku*

 

Disturbi fis-sistema immuni

Reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva

Mhux komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

Komuni ħafna

 

Aċċessjoni

Mhux komuni

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun

Mhux magħrufa

medjastinali

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Dardir

Komuni

 

Rimettar

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Ħakk

Komuni

taħt il-ġilda

Urtikarja

Mhux komuni

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-

Mijalġja

Komuni ħafna

tessuti konnettivi

Artralġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Sindrome nefrotiku,

Rari

urinarja

glomerulosklerożi

 

Sistema tal-Klassifika tal-

Reazzjoni avversa

Kategorija ta’ frekwenza

Organi MedDRA

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet

Eritema fis-sit tal-injezzjoni

Komuni ħafna

ta’ mnejn jingħata

Mard bħal dak tal-influwenza

 

 

Deni

 

 

Tertir ta’ bard

 

 

Uġigħ tal-parti fejn tingħata l-

 

 

injezzjoni

 

 

Astenja

 

 

Ħakk fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Ipertermija

Komuni

 

Uġigħ

 

 

Edema fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Sħana fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Ematoma fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Raxx fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Nefħa fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Tibdil fil-kulur fis-sit tal-

 

 

injezzjoni

 

 

Infjammazzjoni fis-sit tal-

 

 

injezzjoni

 

 

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni

Rari

Investigazzjonijiet

Żieda fit-temperatura tal-ġisem

Komuni

 

Żieda f’alanine aminotransferase

 

 

Żieda f’aspartate aminotransferase

 

 

Żieda f’gamma-glutamyl

 

 

transferase

 

 

Tnaqqis fl-emoglobina

 

 

Tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits

Mhux komuni

 

Tnaqqis fl-għadd taċ-ċelluli tad-

Komuni

 

demm bojod

 

Disturbi psikjatriċi

Depressjoni

Komuni

* Tikketta tal-klassi għal prodotti beta interferon (ara sezzjoni 4.4)

Tikketta tal-klassi għall-prodotti interferon, ara taħt Ipertensjoni arterjali tal-pulmun.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Sintomi bħal dawk tal-influwenza

Mard qisu influwenza affettwa lil 47% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Plegridy 125 mikrogramma kull

ġimagħtejn u 13% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo. L-inċidenza ta’ sintomi qishom influwenza (eż. mard qisu influwenza, tertir ta’ bard, deni qawwi, uġigħ muskoloskeletriku, majalġja, uġigħ, deni) kienet l- ogħla fil-bidu tal-kura u ġeneralment naqas matul l-ewwel 6 xhur. Mill-pazjenti li rrappurtaw sintomi bħal dawk tal-influwenza, 90% irrappurtawhom bħala ħfief jew moderati fis-severità. L-ebda wieħed ma ġie kkunsidrat li kien serju fin-natura tiegħu. Inqas minn 1% tal-pazjenti li rċivew Plegridy matul il-fażi kkontrollata bi plaċebo tal-istudju ADVANCE waqqfu l-kura minħabba sintomi bħal dawk tal-influwenza. Studju open-label f’pazjenti li jaqilbu minn terapija b’interferon beta għal Plegridy, evalwa l-bidu u t-tul ta’ sintomi bħal tal-influwenza kkurati b’mod profilattiku. F’pazjenti li kellhom sintomi bħal tal-influwenza, il-

ħin medjan għall-bidu tagħhom kien ta’ 10 sigħat (medda interquartile, 7 sa 16-il siegħa) wara l-injezzjoni, u t-tul medjan kien ta’ 17-il siegħa (medda interquartile, 12 sa 22 siegħa).

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. eritema fis-sit tal-injezzjoni, uġigħ, ħakk, jew edema) ġew irrappurtati

minn 66% tal-pazjenti li rċivew Plegridy 125 mikrogramma kull ġimagħtejn meta mqabbla ma’ 11% tal- pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo. Eritema fis-sit tal-injezzjoni kienet l-iktar reazzjoni rrappurtata b’mod komuni fis-sit tal-injezzjoni. Mill-pazjenti li kellhom reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni, 95% irrappurtawhom bħala ħfief jew moderati fis-severità. Pazjent wieħed minn 1468 pazjent li rċivew Plegridy fl-istudji kliniċi kellu nekrożi fis-sit tal-injezzjoni, li fieqet b’kura medika standard.

Anormalitajiet fit-transaminases tal-fwied

L-inċidenza ta’ żidiet fit-transaminase tal-fwied kienet akbar f’pazjenti li kienu qed jirċievu Plegridy meta mqabbla mal-plaċebo. Il-maġġoranza taż-żidiet fl-enzimi kienet ta’ <3 darbiet tal-limitu ta’ fuq tan-normal

(ULN). Żidiet ta’ alanine aminotransferase u aspartate aminotransferase (>5 darbiet tal-ULN), ġew irrappurtati f’1% u <1% ta’ pazjenti kkurati bi plaċebo u 2% u <1% tal-pazjenti kkurati bi Plegridy, rispettivament. Żidiet tas-serum transaminases tal-fwied kombinati ma’ livell għoli ta’ bilirubina ġew osservati f’żewġ pazjenti li kellhom anormalitajiet li kienu jeżistu minn qabel fit-test tal-fwied qabel ma rċivew Plegridy fil-provi kliniċi. Żewġ każijiet fiequ wara t-twaqqif ta’ Plegridy.

Disturbi ematoloġiċi

Tnaqqis fl-għadd taċ-ċelluli tad-demm bojod ta’ <3.0 x 109/L ġie osservat f’7% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Plegridy u f’1% li kienu qed jirċievu plaċebo. Il-medja tal-għadd taċ-ċelluli tad-demm bojod baqgħu fil-limiti normali f’pazjenti kkurati bi Plegridy. Tnaqqis fl-għadd taċ-ċelluli tad-demm bojod ma kienx assoċjat ma’ żieda fir-riskju ta’ infezzjonijiet jew infezzjonijiet serji. L-inċidenza ta’ tnaqqis potenzjalment klinikament sinifikanti fl-għadd tal-limfoċiti (<0.5 x 109/L) (<1%), għadd tan-newtrofili (≤1.0 x 109/L) (<1%) u fl-għadd tal-plejtlitss (≤100 x 109/L) (≤1%) kienet simili f’pazjenti kkurati bi Plegridy meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo. Żewġ każijiet serji ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati bi Plegridy: pazjent wieħed (<1%) kellu tromboċitopenija severa (għadd tal-plejtlits ta’ <10 x 109/L), u pazjent ieħor (<1%) kellu newtropenija severa (għadd tan-newtrofili ta’ <0.5 x 109/L). Fiż-żewġ pazjenti, l-għadd taċ- ċelluli rkupra wara t-twaqqif ta’ Plegridy. Tnaqqis żgħir fil-medja tal-għadd taċ-ċelluli tad-demm ħomor (RBC) ġie osservat f’pazjenti kkurati bi Plegridy. L-inċidenza ta’ tnaqqis potenzjalment klinikament sinifikanti fl-għadd ta’ RBC (<3.3 x 1012/L) kienet simili f’pazjenti kkurati bi Plegridy meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo.

Reazzjonijiet minħabba sensittività eċċessiva

Avvenimenti ta’ sensittività eċċessiva ġew irrappurtati f’16% tal-pazjenti kkurati bi Plegridy

125 mikrogramma kull ġimagħtejn u 14% tal-pazjenti li rċivew plaċebo. Inqas minn 1% tal-pazjenti kkurati bi Plegridy kellhom avveniment ta’ sensittività eċċessiva serju (eż. anġjoedema, urtikarja) u rkupraw fil- pront wara kura b’antiistamini u/jew kortikosterojdi.

Depressjoni u formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju

L-inċidenza globali ta’ avvenimenti avversi marbuta ma’ depressjoni u formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju kienet ta’ 8% kemm għall-grupp ta’ Plegridy 125 mikrogramma kull ġimagħtejn kif ukoll fil-grupp tal-plaċebo. L-inċidenza ta’ avvenimenti serji marbuta ma’ depressjoni u l-formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju kienet simili u baxxa (<1%) kemm f’pazjenti kkurati bi Plegridy 125 mikrogramma kull ġimagħtejn kif ukoll f’pazjenti kkurati bi plaċebo.

Aċċessjoni

L-inċidenza ta’ avvenimenti ta’ aċċessjoni kienet baxxa u komparabbli f’pazjenti li kienu qed jirċievu Plegridy (125 mikrogramma kull ġimagħtejn) u plaċebo (<1% f’kull grupp).

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun

Każijiet ta' ipertensjoni arterjali tal-pulmun (PAH) ġew irrapportati bi prodotti interferon beta. Avvenimenti ġew irrapportati f'diversi punti ta' żmien, anki sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b'interferon beta.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V:

4.9 Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti jistgħu jiddaħħlu l-isptar għal osservazzjoni u għandha tingħata kura adattata ta’ appoġġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini antineoplastiċi u immunomodulanti; immunostimulanti; interferons; Kodiċi ATC: L03AB13

Plegridy hu interferon beta-1a konjugat b’molekula lineari waħda ta’ 20,000 Da methoxy poly(ethyleneglycol)-O-2-methylpropionaldehyde (20 kDa mPEG-O-2-methylpropionaldehyde) fi grad ta’ sostituzzjoni ta’ 1 mole ta’ polymer/mole ta’ proteina. Il-medja tal-piż molekulari hi ta’ madwar 44 kDa, li minnhom, il-moiety tal-proteina tikkostitwixxi madwar 23 kDa.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Mekkaniżmu ta’ azzjoni definittiv ta’ peginterferon beta-1a fi sklerożi multipla (MS) mhuwiex magħruf. Plegridy jeħel mar-riċettur ta’ interferon ta’ tip I fuq il-wiċċ taċ-ċelluli u jikkawża kaskata ta’ avvenimenti intraċellulari li jwasslu għar-regolazzjoni ta’ espressjoni ta’ ġeni li tirrispondi għal interferon. L-effetti bijoloġiċi li jistgħu jkunu medjati minn Plegridy jinkludu regolazzjoni ’l fuq ta’ cytokines antiinfjammatorji

(eż. IL-4, IL-10, IL-27), regolazzjoni ’l isfel ta’ cytokines proinfjammatorji (eż. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) u li jinibixxu l-migrazzjoni ta’ ċelluli T attivati mill-ostakoli tad-demm-moħħ; madankollu mekkaniżmi addizzjonali jistgħu jkunu involuti. Jekk il-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ Plegridy f’MS hux medjat mill-istess passaġġ(i) bħall-effetti bijoloġiċi deskritti hawn fuq, mhuwiex magħruf minħabba li l-patofiżjoloġija ta’ MS hi biss parzjalment mifhuma.

Effetti farmakodinamiċi

Plegridy hu interferon beta-1a konjugat għal molekula lineari waħda, 20 kDa methoxy poly(ethyleneglycol) fil-grupp alpha-amino tar-residwu tal-N-terminal amino acid.

Interferons huma familja ta’ proteini li jinħolqu b’mod naturali li huma indotti miċ-ċelluli b’rispons għal stimuli bijoloġiċi u kimiċi, u jimmedjaw risponsi ċellulari numerużi li ġew ikklassifikati bħal antivirali, antiproliferattivi, u immunomodulatorji fin-natura. Il-propjetajiet farmakoloġiċi ta’ Plegridy huma konsistenti ma’ dawk ta’ interferon beta-1a u huma maħsuba li jiġu medjati mill-porzjon tal-proteina tal- molekula.

Ir-risponsi farmakodinamiċi ġew evalwati billi tkejlet l-induzzjoni ta’ ġeni li jirrispondu għal interferon li jinkludi dawk li jagħmlu kodifikazzjoni ta’ 2′,5′-oligoadenylate synthetase (2′,5′-OAS), proteina tar-reżistenza myxovirus

A (MxA), u diversi chemokines u cytokines, kif ukoll neopterin (D-erythro-1, 2, 3,-trihydroxypropylpterin), prodott tal-enzima induċibbli minn interferon, GTP-cyclohydrolase I. L-induzzjoni tal-ġeni f’individwi umani b’saħħithom kienet ikbar f’termini ta’ livell massimu u esponiment (żona taħt il-kurva tal-effett) għal Plegridy meta mqabbla ma non-pegylated interferon beta-1a (IM) meta t-tnejn ingħataw fl-istess doża skont l-attività

(6 MIU). It-tul ta’ żmien ta’ dan ir-rispons kien sostnut u fit-tul għal Plegridy, b’żidiet osservati għal sa 15-il jum meta mqabbla ma’ 4 ijiem għal non-pegylated interferon beta-1a. Żiediet fil-konċentrazzjonijiet ta’ neopterin ġew osservati kemm f’individwi b’saħħithom kif ukoll f’pazjenti bi sklerożi multipla kkurati bi Plegridy, b’żieda sostnuta u fit-tul fuq perjodu 10 ijiem meta mqabbla ma’ 5 ijiem osservati għal non-pegylated interferon beta-1a. Il-konċentrazzjonijiet ta’ neopterin jerġgħu lura għal-linja bażi wara l-intervall tad-dożaġġ ta’ ġimagħtejn.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Plegridy ġew evalwati mill-ewwel sena tal-istudju kliniku kkontrollat bi plaċebo ta’ studju kliniku li dam sentejn, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, f’pazjenti bi sklerożi multipla li tirkadi u tbatti (studju ADVANCE). 1512-il pazjent kienu li ntgħażlu b’mod każwali għal Plegridy u li ngħataw 125 mikrogramma ta’ Plegridy injettat taħt il-ġilda kull ġimagħtejn (n=512) jew 4 (n=500) ġimgħat kontra plaċebo (n=500).

Il-punt aħħari primarju kienet ir-rata ta’ rikaduti annwalizzata (ARR) fuq perjodu ta’ sena. Id-disinn tal- istudju disinn u d-demografika tal-pazjenti huma ppreżentati f’Tabella 2.

L-ebda dejta mhi disponibbli minn studji dwar l-effikaċja klinika/sigurtà li qabblu direttament pegylated ma’ non-pegylated interferon beta-1a, jew minn pazjenti li qalbu bejn non-pegylated u pegylated interferon.

Tabella 2: Disinn tal-istudju

Disinn tal-istudju

Storja medika tal-marda

Pazjenti b’RRMS, b’mill-inqas 2 rikaduti fl-aħħar

 

3 snin, u 1 rikaduta fis-sena ta’ qabel, b’punteġġ

 

EDSS ta’ ≤5.0

Follow-up

Sena

Popolazzjoni tal-istudju

83% pazjenti li qatt ma ngħataw kura fil-passat

 

47% ≥2 rikaduti fis-sena ta’ qabel

 

38% mill-inqas 1 leżjoni Gd+ fil-linja bażi

 

92% ≥9 leżjonijiet T2 fil-linja bażi

 

16% EDSS ≥4

 

17% ikkurati fil-passat

Karatteristiċi fil-linja bażi

 

Medja ta’ età (snin)

Medja/Medjan tat-tul ta’ żmien tal-marda (snin)

3.6/2.0

Medja tan-numru ta’ rikaduti fl-aħħar 3 snin

2.5

Medja tal-punteġġ EDSS fil-linja bażi

2.5

EDSS: Expanded Disability Status Scale

 

Gd+: li jtejbu Gadolinium

 

Plegridy kull ġimagħtejn naqqas b’mod sinifikanti r-rata ta’ rikaduti annwalizzata (ARR) b’36% meta mqabbla mal-plaċebo (p=0.0007) wara sena (Tabella 3) bi tnaqqis konsistenti tal-ARR osservata fis- sottogruppi definiti minn karatteristiċi demografiċi u fil-linja bażi tal-marda Plegridy naqqas ukoll ir-riskju ta’ rikaduta b’mod sinifikanti b’39% (p=0.0003), ir-riskju ta’ progressjoni għal diżabilità sostnuta kkonfermat wara 12-il ġimgħa bi 38% (p=0.0383) u wara 24 ġimgħa (analiżi post-hoc) b’54% (p=0.0069), in-numru ta’ leżjonijiet ġodda jew leżjonijiet T2 li qed jikbru b’67% (p<0.0001), in-numru ta’ leżjonijiet li jtejbu Gd b’86% (p<0.0001) u numru ta’ leżjonijiet ipointensi T1 ġodda meta mqabbla mal-plaċebo bi 53%

(p<0.0001). Effett tal-kura kien osservat kmieni, sa minn 6 xhur, bi Plegridy 125 mikrogramma kull

ġimagħtejn, u wera tnaqqis ta’ 61% (p<0.0001) f’leżjonijiet ġodda jew leżjonijiet T2 li qed jikbru meta mqabbel mal-plaċebo. Fil-punti aħħarin tar-rikaduti u l-MRI, Plegridy 125 mikrogramma kull ġimagħtejn wera effett tal-kura numerikament akbar fuq il-kors ta’ dożaġġ ta’ Plegridy kull erba’ ġimgħat wara sena 1.

Ir-riżultati fuq perjodu ta’ sentejn ikkonfermaw li l-effikaċja nżammet lilhemm mill-ewwel sena tal-istudju li kien ikkontrollat bil-plaċebo. Pazjenti esposti għal Plegridy kull ġimagħtejn urew tnaqqis statistikament sinifikanti meta mqabbla ma’ pazjenti esposti għal Plegridy kull 4 ġimgħat fuq perjodu ta’sentejn f’analiżi post-hoc għal punti aħħarin li jinkludu ARR (24%, p=0.0209), ir-riskju ta’ rikaduta (24%, p=0.0212), ir- riskju ta’ progressjoni ta’ diżabilità b’konferma ta’ 24 ġimgħa (36%, p=0.0459), u punti aħħarin tal-MRI

(leżjonijiet T2 ġodda/li jkunu qed jikbru 60%, Gd+ 71%, u leżjonijiet T1 iperintensi ġodda 53%; p<0.0001 għal-leżjonijiet kollha). Fl-istudju ta’ estensjoni ATTAIN, l-effikaċja fit-tul bi Plegridy inżammet b’kura kontinwa sa 4 snin kif muri minn kejl kliniku u permezz tal-MRI tal-attività tal-marda MS. Minn total ta’ 1468 pazjent, 658 pazjent komplew mill-inqas 4 snin ta’ kura bi Plegridy.

Ir-riżultati għal dan l-istudju qed jintwerew f’Tabella 3.

Tabella 3: Riżultati kliniċi u MRI

 

Plaċebo

Plegridy

Plegridy

 

 

125 mikrogramma

125 mikrogramma

 

 

kull ġimagħtejn

kull 4 ġimgħat

Punti aħħarin kliniċi

 

 

 

N

Rata ta’ rikaduti annwalizzata

0.397

0.256

0.288

Proporzjon ta’ rata

 

0.64

0.72

95% CI

 

0.50 – 0.83

0.56 – 0.93

valur p

 

p=0.0007

p=0.0114

Proporzjon ta’ individwi li rkadew

0.291

0.187

0.222

 

 

 

 

HR

 

0.61

0.74

95% CI

 

0.47 – 0.80

0.57 – 0.95

valur p

 

p=0.0003

p=0.020

Proporzjon bi progressjoni ta’ diżabilità

0.105

0.068

0.068

kkonfermata ta’ 12-il ġimgħa*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0.62

0.62

95% CI

 

0.40 – 0.97

0.40 – 0.97

valur p

 

p=0.0383

p=0.0380

Proporzjon bi progressjoni ta’ diżabilità

0.084

0.040

0.058

kkonfermata ta’ 24 ġimgħa*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0.46

0.67

95% CI

 

(0.26 – 0.81)

(0.41 – 1.10)

valur p

 

p=0.0069

p=0.1116

Punti aħħarin tal-MRI

 

 

 

N

 

 

 

 

Numru tal-Medja [Medjan] ta’ leżjonijiet

13.3 [6.0]

4.1 [1.0]

9.2 [3.0]

ġodda T2 iperintensi jew leżjonijiet ġodda

(0 – 148)

(0 – 69)

(0 – 113)

T2 iperintensi li jkunu qed jikbru għall-

 

 

 

ewwel darba (medda)

 

 

 

Proporzjon medju ta’ leżjonijiet

 

0.33 (0.27, 0.40)

0.72 (0.60, 0.87)

(95% CI)

 

p≤0.0001

P=0.0008

valur p

 

 

 

Numru tal-Medja [Medjan] ta’ leżjonijiet li

1.4^ [0.0]

0.2 [0.0]

0.9 [0.0]

jtejbu Gd (medda)

(0 – 39)

(0 – 13)

(0 – 41)

% ta’ tnaqqis kontra l-plaċebo

 

valur p

 

p<0.0001

p=0.0738

Numru tal-Medja [Medjan] ta’ leżjonijiet

3.8 [1.0]

1.8 [0.0]

3.1 [1.0]

ġodda T1 ipointensi (medda)

(0 – 56)

(0 – 39)

(0 – 61)

% ta’ tnaqqis kontra l-plaċebo

 

valur p

 

p<0.0001

0.0815

HR: Proporzjon ta’ periklu

 

 

 

CI: Intervall ta’ kunfidenza

* Progressjoni għal diżabilità sostnuta kienet definita bħala mill-inqas żieda ta’ 1 punt mil-linja bażi EDSS ≥ 1 jew żieda ta’ 1.5 punti għal pazjenti b’EDSS fil-linja bażi ta’ 0, sostnuta għal 12/24 ġimgħa.

^n=477

Pazjenti li ma rnexxewx fuq kura għal MS ma kinux inklużi fl-istudju.

Sottogruppi ta’ pazjenti b’attività ogħla tal-marda ġew definiti minn rikaduta u kriterji tal-MRI kif irrappurtat hawn taħt, bir-riżultati tal-effikaċja li ġejjin:

-Għal pazjenti b’≥1 rikaduta fl-aħħar sena u ≥9 leżjonijiet T2 jew ≥1 leżjoni Gd+ (n=1401), ir-rata ta’ rikaduti annwalizzata f’sena 1 kienet 0.39 għal plaċebo, 0.29 għal Plegridy kull 4 ġimgħat u 0.25 għal Plegridy kull ġimagħtejn.

Ir-riżultati f’dan is-sottogrupp kienu konsistenti ma’ dawk fil-popolazzjoni globali.

-Għal pazjenti b’≥2 rikaduti fl-aħħar sena u b’mill-inqas 1 leżjoni Gd+ (n=273), ir-rata ta’ rikaduti annwalizzata f’sena 1 kienet 0.47 għal plaċebo, 0.35 għal Plegridy kull 4 ġimgħat, u 0.33 għal Plegridy kull ġimagħtejn.

Ir-riżultati f’dan is-sottogrupp kienu numerikament konsistenti ma’ dawk fil-popolazzjoni globali, iżda ma kinux stastistikament sinifikanti.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Plegridy f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ sklerożi multipla (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-half-life fis-serum ta’ peginterferon beta-1a hi twila meta mqabbla ma’ non-pegylated interferon beta-1a. Il-konċentrazzjoni ta’ peginterferon beta-1a fis-serum kienet proporzjonali għad-doża fil-medda ta’ 63 sa 188 mikrogramma, kif osservat fi studju dwar dożi waħidhom u dożi multipli f’individwi b’saħħithom. Il- farmakokinetika osservata f’pazjenti bi sklerożi multipla kienet konsistenti ma’ dik osservata f’individwi b’saħħithom.

Assorbiment

Wara l-għoti taħt il-ġilda ta’ peginterferon beta-1a f’pazjenti bi sklerożi multipla, il-konċentrazzjoni massima ntlaħqet bejn 1 sa 1.5 jiem wara d-doża. Is-Cmax (medja±SE) osservata kienet ta’ 280 ± 79 pg/mL wara dożaġġ ripetut ta’ 125 mikrogramma kull ġimagħtejn.

Peginterferon beta-1a mogħti taħt il-ġilda rriżulta f’valuri ta’ esponiment ogħla li kienu madwar 4, 9, u 13-il

darba aktar (AUC168h), u Cmax madwar 2, 3.5 u 5 darbiet ogħla, wara dożi waħidhom ta’ 63 (6MIU), 125 (12MIU), u 188 (18 MIU) mikrogramma rispettivament, meta mqabbla mal-għoti ġol-muskoli ta’

30 (6MIU) mikrogramma ta’ non-pegylated beta-1a.

Distribuzzjoni

Wara dożaġġ ripetut ta’ dożi ta’ 125 mikrogramma kull ġimagħtejn permezz ta’ għoti taħt il-ġilda, il-volum tad-distribuzzjoni mhux korrett għall-bijodisponibilità (medja±SE) kien ta’ 481 ± 105 L.

Bijotrasformazzjoni uu eliminazzjoni

Hu maħsub li t-tneħħija mill-awrina (kliewi) hu passaġġ maġġuri ta’ tneħħija għal Plegridy. Il-proċess ta’ konjugazzjoni kovalenti ta’ PEG moiety għal proteina, jista’ jibdel il-propjetajiet in vivo tal-proteina mhix mibdula, li jinkludu tnaqqis fit-tneħħija mill-kliewi u proteolisi, u għaldaqstant jestendi l-half-life ċirkolanti. Għaldaqstant, il-half-life (t1/2) ta’ peginterferon beta-1a hi itwal b’madwar id-doppju ta’ dik ta’ non-pegylated interferon beta-1a f’voluntiera b’saħħithom. F’pazjenti bi sklerożi multipla, it-t1/2 (medja±SE)

ta’ peginterferon beta-1a kienet ta’ 78 ± 15-il siegħa fl-istat fiss. Il-medja tat-tneħħija fl-istat fiss ta’ peginterferon beta-1a kienet ta’ 4.1 ± 0.4 L/siegħa.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Studju dwar dożi waħidhom f’individwi b’saħħithom u f’individwi b’diversi gradi ta’ indeboliment tal- kliewi (ħafif, moderat, u indeboliment sever tal-kliewi, kif ukoll f’individwi b’mard tal-kliewi li jkun fl- aħħar stadju), wera żieda frazzjonali fl-AUC (13-62%) u fis-Cmax (42-71%) f’individwi b’indeboliment ħafif (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari minn 50 sa ≤80 mL/min/1.73m2), moderat (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari minn 30 sa <50 mL/min/1.73m2), u sever (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’

<30 mL/min/1.73m2) tal-kliewi, meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni normali tal-kliewi (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’ >80 mL/min/1.73m2). Individwi b’mard tal-kliewi li jkun fl-aħħar stadju li jeħtieġu l-emodijalisi 2-3 darbiet kull ġimgħa, urew AUC u Cmax simili meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni normali tal-kliewi. Kull emodijalisi naqqset il-konċentrazzjoni ta’ peginterferon beta-1a b’madwar 24%, u dan jissuġġerixxi li l-emodijalisi tneħħi parzjalment peginterferon beta-1a miċ- ċirkolazzjoni sistemika.

Funzjoni tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ peginterferon beta-1a ma ġietx evalwata f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-fwied.

Pazjenti anzjani

L-esperjenza klinika f’pazjenti ta’ iktar minn 65 sena hi limitata. Madankollu, riżultati minn analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni (f’pazjenti li kellha sa 65 sena) tissuġġerixxi li l-età m’għandhiex impatt fuq it-tneħħija ta’ peginterferon beta-1a.

Sess

Ma nstab l-ebda effett tas-sess fuq il-farmakokinetika ta’ peginterferon beta-1a f’analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni.

Razza

Ir-razza ma kellha l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ peginterferon beta-1a f’analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità

Wara l-għoti ripetut taħt il-ġilda ta’ peginterferon beta-1a f’xadini rhesus f’dożi sa 400 darba (ibbażat fuq esponiment, AUC) tad-doża terapewtika rakkomandata, l-ebda effetti, ħlief ir-risponsi farmakoloġiċi ħfief minn xadini rhesus għal interferon beta-1a, ma ġew osservati wara l-ewwel u t-tieni doża ta’ kull ġimgħa. Studji dwar it-tossikoloġija ta’ dożi ripetuti kienu limitati għal 5 ġimgħat billi l-esponiment naqas bil-kbir minn 3 ġimgħat lil hemm, minħabba l-formazzjoni ta’ antikorpi kontra l-mediċina minn xadini rhesus għal interferon uman beta-1a. Għalhekk, is-sigurtà fit-tul tal-għoti kroniku ta’ Plegridy lil pazjenti ma jistax jiġi evalwat fuq il-bażi ta’ dawn l-istudji.

Mutaġenesi

Peginterferon beta-1a ma kienx mutaġeniku meta ġie ttestjat f’test tal-mutazzjoni reverse batterjali in vitro

(Ames), u ma kienx klastoġeniku f’assaġġ in vitro f’limfoċiti umani.

Karċinoġenesi

Peginterferon beta-1a ma ġiex ittestjat għal karċinoġeneċità fl-annimali. Ibbażat fuq il-farmakoloġija magħrufa ta’ interferon beta-1a u l-esperjenza klinika b’interferon beta, il-potenzjal għal karċinoġeneċità hu mistenni li jkun baxx.

Tossiċità Riproduttiva

Peginterferon beta-1a ma ġiex ttestjat għal tossiċità riproduttiva f’annimali tqal. Studji dwar il-fertilità u l- iżvilupp f’xadini rhesus twettqu b’non-pegylated interferon beta-1a. F’dożi għoljin ħafna, effetti anovulatorji u abortifaċjenti ġew osservati fl-annimali. M’hemmx informazzjoni disponibbli fuq l-effetti potenzjali ta’ peginterferon beta-1a fuq il-fertilità tal-irġiel. Meta ngħata dożaġġ ripetut b’peginterferon beta-1a lil xadini nisa sesswalment maturi, ġew osservati effetti fuq it-tul taċ-ċiklu tal-mestrwazzjoni u l-livelli tal- progesterone. Intweriet riversibbiltà tal-effetti fuq iċ-ċiklu tal-mestrwazzjoni. Il-validità li ssir estrapolazzjoni ta’ din id-dejta mhix klinika għal bnedmin, mhijiex magħrufa.

Dejta minn studji b’komposti oħrajn ta’ interferon beta ma wrietx potenzjal teratoġeniku. L-informazzjoni disponibbli fuq l-effetti ta’ interferon beta-1a fil-perjodi ta’ qabel u wara t-twelid hi limitata.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sodium acetate trihydrate

Acetic acid, glacial

L-Arginine hydrochloride

Polysorbate 20

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

Plegridy jista’ jinħażen fit-temperatura tal-kamra sa 25°C) għal sa 30 jum sakemm jinħażen ’il bogħod mid- dawl. Jekk Plegridy ikun fit-temperatura tal-kamra għal total ta’ 30 jum, dan għandu jintuża jew jintrema. Jekk ma jkunx ċar jekk Plegridy ikunx inħażen fit-temperatura tal-kamra għal 30 jum jew aktar, dan għandu jintrema.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C sa 8°C).

Tagħmlux fil-friża.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Ara sezzjoni 6.3 għal informazzjoni addizzjonali fuq il-ħażna fit-temperatura tal-kamra (sa 25°C).

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Siringa mimlija għal-lest ta’ Plegridy tinsab f’injettur tal-pinna, li tintuża darba biss, li tintrema wara li tintuża, li taħdem permezz ta’ molla. imsejħa Pinna Plegridy. Is-siringa fil-pinna hi siringa mimlija għal-lest ta’ 1 mL magħmula minn ħġieġ (Tip I) b’tapp tal-lastku tal-bromobutyl u protezzjoni thermoplastika u tal- polypropylene riġida tal-labra, li jkun fiha 0.5 mL ta’ soluzzjoni.

Il-Pakkett tal-Bidu tal-Pinna Plegridy fih 1x pinna mimlija għal-lest ta’ 63 mikrogramma (pinna bit-tikketta oranġjo, 1el doża) u 1x pinna mimlija għal-lest ta’ 94 mikrogramma (pinna bit-tikketta blu, 2ni doża) fi trej ta’ plastik protettiv.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/934/002

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 18 Lulju 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Plegridy 125 mikrogramma soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pinna mimlija għal-lest ta’ 125 mikrogramma fiha 125 mikrogramma ta’ peginterferon beta-1a* f’0.5 mL soluzzjoni għall-injezzjoni.

Id-doża tindika l-kwantità tal-interferon beta-1a moiety ta’ peginterferon beta-1a mingħajr konsiderazzjoni tal-PEG moiety imwaħħla.

*Is-sustanza attiva, peginterferon beta-1a, hi konjugat kovalenti ta’ interferon beta-1a, magħmul fiċ-ċelluli tal-ovarji tal-ħamster Ċiniż, b’20,000 Dalton (20 kDa) methoxy poly(ethyleneglycol) bl-użu ta’ O-2-methylpropionaldehyde linker.

Il-potenza ta’ dan il-prodott mediċinali m’għandhiex titqabbel ma’ dik ta’ proteina oħra pegylated jew mhux pegylated tal-istess klassi terapewtika. Għal aktar informazzjoni, ara sezzjoni 5.1.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Kull pinna fiha 0.13 mg ta’ sodium.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni).

Soluzzjoni ċara u bla kulur soluzzjoni b’pH ta’ 4.5-5.1.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Plegridy huwa indikat f’pazjenti adulti għall-kura ta’ sklerożi multipla li tirkadi u tbatti (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li għandu esperjenza fil-kura ta’ sklerożi multipla.

L-effikaċja ta’ Plegridy intweriet fuq il-plaċebo. Dejta diretta u komparattiva għal Plegridy kontra non- pegylated interferon beta jew dejta dwar l-effikaċja ta’ Plegridy wara l-qlib minn non-pegylated interferon beta mhijiex disponibbli. Dan għandu jiġi kkunsidrat meta taqleb pazjenti bejn pegylated u non-pegylated interferons. Jekk jogħġbok irreferi wkoll għal sezzjoni 5.1.

Pożoloġija

Id-dożaġġ rakkomandat ta’ Plegridy hu ta’ 125 mikrogramma injettat taħt il-ġilda kull ġimagħtejn (14-il jum).

Bidu tal-kura

Hu ġeneralment rakkomandat li l-pazjenti jibdew il-kura b’63 mikrogramma f’doża 1 (f’jum 0), iżidu għal 94 mikrogramma f’doża 2 (fl-14-il jum), u jilħqu d-doża sħiħa ta’ 125 mikrogramma sa doża 3 (fit-28 jum) u jkomplu bid-doża sħiħa (125 mikrogramma) kull ġimagħtejn (14-il-jum) wara dan (ara Tabella 1). Pakkett tal-Bidu hu disponibbli. Dan ikun fih l-ewwel 2 dożi (63 mikrogramma u 94 mikrogramma).

Tabella 1: Skeda tat-titrazzjoni fil-bidu

Doża

Żmien*

Ammont (mikrogrammi)

Tikketta tas- Pinna

Doża 1

Jum 0

Oranġjo

Doża 2

Jum 14

Blu

Doża 3

Jum 28

125 (doża sħiħa)

Griż

*Iddożat kull ġimagħtejn (14-il jum)

Titrazzjoni tad-doża fil-bidu tal-kura tista’ tgħin biex ittejjeb sintomi bħal dawk tal-influwenza li jistgħu jseħħu fil-bidu tal-kura b’interferons. L-użu profilattiku u fl-istess ħin ta’ kuri kontra l-infjammazzjoni, analġesiċi u/jew antipiretiċi, jista’ jipprevjeni jew itejjeb sintomi bħal dawk tal-influwenza li jseħħu xi kultant matul il-kura b’interferon (ara sezzjoni 4.8).

Jekk tinqabeż doża, din għandha tingħata mill-aktar fis.

Jekk ikun baqa’ 7 ijiem jew iktar għad-doża ppjanata li jmiss: Il-pazjenti għandhom jagħtu d-doża maqbuża tagħhom immedjatament. Il-kura mbagħad tkun tista’ titkompla bid-doża skedata li jkun imiss.

Jekk ikun baqa’ inqas minn 7 ijiem għad-doża ppjanata li jmiss: Il-pazjenti għandhom jibdew skeda ġdida ta’ dożaġġ ta’ ġimagħtejn li tibda minn meta jagħtu d-doża maqbuża tagħhom. Pazjent m’għandux jagħti żewġ dożi ta’ Plegridy fi żmien 7 ijiem waħda mill-oħra.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni anzjana

Is-sigurtà u effikaċja ta’ Plegridy f’pazjenti li għandhom iktar minn 65-il sena għadhom ma ġewx studjati suffiċjentement minħabba n-numru limitat ta’ dawn il-pazjenti li kienu inklużi fil-provi kliniċi.

Indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustamenti fid-dożaġġ mhuma meħtieġa f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi, ibbażat fuq dejta minn studju dwar indeboliment ħafif, moderat, u sever tal-kliewi u mard tal-kliewi li jkun fl-aħħar stadju (ara taqsimiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Plegridy ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Plegridy fi tfal u adolexxenti minn età ta’ 0 sa 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Plegridy hu għall-użu taħt il-ġilda.

Hu rakkomandat li professjonist fil-qasam medikua jħarreġ lil pazjenti dwar it-teknika adattata biex jagħtu injezzjonijiet taħt il-ġilda lilhom infushom bl-użu tas- pinna mimlija għal-lest. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jibdlu s-siti għal injezzjonijiet taħt il-ġilda. Is-siti tas-soltu għal injezzjonijiet taħt il- ġilda jinkludu ż-żaqq, id-dirgħajn, u l-koxox.

Il-pinna mimlija għal-lest ta’ Plegridy hi pprovduta bil-labra mwaħħla minn qabel. Is- pinen mimlija għal- lest huma għall-użu ta’ darba biss u għandhom jintremew wara l-użu.

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss il-prodott mediċinali jew qabel tagћti l-prodott mediċinali

Ġaladarba jitneħħa mill-friġġ, Plegridy għandu jitħalla jisħon sat-temperatura tal-kamra (madwar 30 minuta) qabel l-injezzjoni. M’għandhomx jintużaw sorsi esterni ta’ sħana bħal misħun biex isaħħnu lil Plegridy.

Il-pinna mimlija għal-lest ta’ Plegridy m’għandhiex tintuża ħlief jekk l-istrixxi l-ħodor ikunu viżibbli fit- tieqa tal-pinna mimlija għal-lest ta’ Plegridy li turi l-istat tal-injezzjoni. Il-pinna mimlija għal-lest ta’

Plegridy m’għandhiex tintuża jekk il-likwidu jkun fih il-kulur, ikun imċajpar, jew ikun fih frak jgħum fil- wiċċ. Il-likwidu fit-tieqa tal-mediċina jrid ikun ċar u bla kulur.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għal interferon beta jew peginterferon naturali jew rikombinanti jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

-Il-bidu tal-kura waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.6).

-Pazjenti b’depressjoni severa kurrenti u/jew formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Feriti fil-fwied

Livelli għoljin ta’ serum transaminase tal-fwied, epatite, epatite awtoimmuni u każijiet rari ta’ insuffiċjenza severa tal-fwied ġew irrappurtati bi prodotti mediċinali li jkun fihom interferon beta. Żidiet fl-enzimi tal- fwied ġew osservati bl-użu ta’ Plegridy. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali ta’ feriti fil- fwied (ara sezzjoni 4.8).

Depressjoni

Plegridy għandu jingħata b’kawtela lil pazjenti b’disturbi depressivi fil-passat (ara sezzjoni 4.3). Id- depressjoni sseħħ bi frekwenza miżjuda fil-popolazzjoni bi sklerożi multipla u b’rabta mal-użu ta’ interferon. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jirrappurtaw immedjatament kwalunkwe sintomi ta’ depressjoni u/jew il-formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju lit-tabib tagħhom li jkun qed jagħtihom riċetta għall- mediċina.

Pazjenti li juru depressjoni għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib matul it-terapija u jiġu kkurati kif suppost. Il-waqfien tat-terapija bi Plegridy għandu jiġi kkunsidrat (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet minħabba sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva ġew irrappurtati bħala kumplikazzjoni rari tal-kura b’interferon beta, li tinkludi Plegridy. Peginterferon beta-1a għandu jitwaqqaf jekk iseħħu reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni, li jinkludu nekrożi fis-sit tal-injezzjoni, ġew irrappurtati bl-użu ta’ interferon beta taħt il-ġilda. Biex jiġi mminimizzat ir-riskju ta’ reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni, il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet fl-użu ta’ teknika ta’ injezzjoni asettika. Il-proċedura tal-għoti tal- mediċina mill-pazjent stess għandha tiġi riveduta kull tant żmien speċjalment jekk reazzjonijiet tal-parti minn fejn tingħata l-injezzjoni jkunu seħħew. Jekk il-pazjent ikollu kwalunkwe qsim fil-ġilda, li jista’ jkun akkompanjat minn nefħa jew tnixxija ta’ fluwidu mis-sit tal-injezzjoni, il-pazjent għandu jingħata parir biex ikellem lit-tabib tiegħu. Pazjent wieħed ikkurat bi Plegridy fil-provi kliniċi kellu nekrożi fis-sit tal-injezzjoni. Fir-rigward ta’ jekk titwaqqafx it-terapija wara sit wieħed ta’ nekrożi, dan jiddependi fuq il-grad tan-nekrożi

(ara sezzjoni 4.8).

Tnaqqis fl-għadd tad-demm periferali

Tnaqqis fl-għadd tad-demm periferali fir-razez kollha ta’ ċelluli, li jinkludu panċitopenija rari u tromboċitopenija severa, ġew rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jirċievu interferon beta. Ċitopeniji, li jinkludi rari newtropenija u tromboċitopenija severi, ġew osservati f’pazjenti kkurati bi Plegridy. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sintomi jew sinjali ta’ tnaqqis fl-għadd tad-demm periferali (ara sezzjoni 4.8).

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Sindrome nefrotiku

Każijiet ta’ sindrome nefrotiku b’nefropatiji sottostanti differenti li jinkludu glomerulosklerożi segmentali fokali li tikkollassa (FSGS), marda ta’ bidla minima (MCD), glomerulonefrite membranoproliferattiva

(MPGN) u glomerulopatija membranuża (MGN) ġew irrappurtati matul il-kura bi prodotti li fihom interferon-beta. L-avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara diversi snin ta’ kura b’interferon-beta. Monitoraġġ perjodiku ta’ sinjali jew sintomi bikrin, eż. edema, proteinurija u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi hu rakkomandat, speċjalment f’pazjenti f’riskju ogħla ta’ mard tal-kliewi. Kura fil-pront tas-sindrome nefrotiku hu meħtieġ, u t-twaqqif tal-kura bi Plegridy għandu jiġi kkunsidrat.

Indeboliment sever tal-kliewi

Għandha tintuża kawtela meta Plegridy jingħata lil pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi.

Mikroanġjopatija trombotika (TMA)

Każijiet ta’ TMA, li tidher bħala purpura tromboċitopenika trombotika (TTP) jew sindrome uremiku emolitiku (HUS) li jinkludu każijiet fatali, ġew irrappurtati bi prodotti li fihom interferon beta. L- avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara minn diversi ġimgħat sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b’interferon-beta. Karatteristiċi kliniċi bikrin jinkludu tromboċitopenija, bidu ġdid ta’ pressjoni għolja, deni, disturbi fis-sistema nervuża (eż. konfużjoni, paresi) u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. Riżultati tal-laboratorju li jissuġġerixxu TMA jinkludu tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, żieda fil-livell ta’ serum lactate dehydrogenase (LDH) minħabba l-emolisi u xistoċiti

(fragmentazzjoni ta’ eritroċiti) fuq film tad-demm. Għalhekk, jekk jiġu osservati karatteristiċi kliniċi ta’

TMA, ittestjar addizzjonali tal-livelli tal-plejtlits fid-demm, LDH fis-serum, u films tad-demm u l-funzjoni tal-kliewi huma rakkomandati. Jekk TMA tiġi ddijanjostikata, kura fil-pront hi meħtieġa (waqt li jiġi kkunsidrat is-skambju tal-plażma) u t-twaqqif immedjat ta’ Plegridy hu rakkomandat.

Anormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-laboratorju

Anormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-laboratorju huma assoċjati mal-użu tal-interferons. Flimkien ma’ dawk it-testijiet tal-laboratorju normalment meħtieġa biex jimmonitorjaw pazjenti bi sklerożi multipla, l- għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm, u l-għadd differenzjali taċ-ċelluli tad-demm bojod, l-għadd tal-plejtlits, u kimiċi tad-demm, li jinkludu testijiet tal-funzjoni tal-kliewi (eż. aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransaminase (ALT)), huma rakkomandati qabel il-bidu tat-terapija bi Plegridy u f’intervalli regolari wara l-introduzzjoni ta’ terapija bi Plegridy, u mbagħad perjodikament wara dan fl-assenza ta’ sintomi kliniċi.

Pazjenti b’majelosoppressjoni jista’ jkollhom bżonn monitoraġġ iktar intensiv tal-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad- demm, bl-għadd differenzjali u tal-plejtlits.

Ipotirojdiżmu u ipertirojdiżmu ġew osservati bl-użu ta’ prodotti li fihom interferon beta. Testijiet regolari tal- funzjoni tat-tirojde huma rakkomandati f’pazjenti bi storja medika ta’ disfunzjoni tat-tirojde jew kif indikat klinikament.

Aċċessjoni

Plegridy għandu jingħata b’kawtela lil pazjenti bi storja medika ta’ aċċessjonijiet, lil dawk li jkunu qed jirċievu kura b’mediċini antiepilettiċi, partikularment jekk l-epilessija tagħhom ma tkunx ikkontrollata bil- mediċini antiepilettiċi (ara sezzjoni 4.8).

Mard kardijaku

Mard kardijaku li jmur għall-agħar ġie rrappurtat f’pazjenti li kienu qed jirċievu interferon beta. L-inċidenza ta’ avvenimenti kardjovaskulari kienet simili bejn il-grupp ta’ kura bi Plegridy (125 mikrogramma kull

ġimagħtejn) u l-grupp ta’ kura bi plaċebo (7% fi kull grupp). L-ebda avvenimenti kardjovaskulari serji ma

ġew irrappurtati f’pazjenti li rċivew Plegridy fl-istudju ADVANCE. Madankollu, pazjenti b’mard sinifikanti tal-qalb li jkun jeżisti minn qabel, bħal insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, mard tal-arterji koronarji jew arritmija, għandhom jiġu mmonitorjati għall-aggravament tal-kundizzjoni kardijaka tagħhom, partikularment waqt il-bidu tal-kura.

Immunoġeniċità

Il-pazjenti jista’ jiżviluppaw antikorpi għal Plegridy. Dejta minn pazjenti kkurati sa għal sentejn bi Plegridy tissuġġerixxi li inqas minn 1% (5/715) żviluppaw antikorpi persistenti-newtralizzanti għall-porzjon ta’ interferon beta-1a ta’ peginterferon beta-1a. Antikorpi newtralizzanti għandhom il-potenzjal li jnaqqsu l- effikaċja klinika. Madankollu, l-iżvilupp ta’ antikorpi kontra l-interferon moiety ta’ peginterferon beta-1a kellu l-ebda impatt li seta’ jiġi osservat fuq is-sigurtà jew l-effikaċja klinika, għalkemm l-analiżi kienet limitata mill-inċidenza ta’ immunoġeniċità baxxa.

3% tal-pazjenti (18/681) żviluppaw antikorpi persistenti għall-PEG moiety ta’ peginterferon beta-1a. Fl- istudju kliniku li twettaq, l-iżvilupp ta’ antikorpi kontra l-PEG moiety ta’ peginterferon beta-1a ma kellu l- ebda impatt li seta’ jiġi osservat fuq is-sigurtà, jew l-effikaċja klinika (li tinkludi r-rata ta’ rikaduta annwalizzata, leżjonijiet MRI, u progressjoni tad-diżabilità).

Indeboliment tal-fwied

Għandha tintuża kawtela u jiġi kkunsidrat monitoraġġ mill-qrib meta Plegridy jingħata lil pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali ta’ feriti fil-fwied u

għandu jkun hemm kawtela meta interferons jintużaw fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħrajn assoċjati ma’ feriti fil-fwied (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.2).

Kontenut tas-sodium

Kull pinna fiha anqas minn 1 mmol (23 mg) sodium u għalhekk hi kkunsidrata li hi essenjalment “ħielsa mis- sodium”.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni. L-istudji kliniċi jindikaw li pazjenti bi sklerożi multipla jistgħu jirċievu Plegridy u kortikosterojdi waqt ir-rikaduti. L-interferons ġew irrappurtati li jnaqqsu l-attività ta’ enzimi epatiċi dipendenti fuq ċitokrom P450 fil-bnedmin u fl-annimali. Għandu jkun hemm kawtela meta Plegridy jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali li jkollhom indiċi terapewtiku dejjaq u li jkunu fil-biċċa l- kbira tagħhom jiddependu fuq is-sistema epatika ta’ ċitokrom P450 għat-tneħħija eż. xi klassijiet ta’ mediċini antiepilettiċi u antidipressanti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw miżuri kontraċettivi effettivi. Jekk il-pazjenta toħroġ tqila jew tippjana li toħroġ tqila meta tkun qed tieħu Plegridy, hi għandha tiġi infurmata dwar il-perikli potenzjali, u t- twaqqif tat-terapija għandu jiġi kkunsidrat (ara sezzjoni 5.3). F’pazjenti b’rata għolja ta’ rikaduti qabel tkun inbdiet il-kura, ir-riskju ta’ rikaduta severa wara t-twaqqif ta’ Plegridy f’każ ta’ tqala, għandu jintiżen kontra l-possibbiltà ta’ żieda fir-riskju ta’ abort spontanju.

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ Plegridy f’nisa tqal. Dejta disponibbli tindika li jista’ jkun hemm żieda fir-riskju ta’ abort spontanju. Il-bidu tal-kura hu kontraindikat waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk peginterferon beta-1a jitnixxiex fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Minħabba l-potenzjal għal reazzjonijiet avversi serji fi trabi li jkunu qed jerdgħu, gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-terapija bi Plegridy.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta dwar l-effetti ta’ peginterferon beta-1a fuq il-fertilità tal-bniedem. Fl-annimali, effetti anovulatorji ġew osservati f’dożi għoljin ħafna (ara sezzjoni 5.3). M’hemmx informazzjoni disponibbli fuq l- effetti ta’ peginterferon beta-1a fuq il-fertilità tal-irġiel fl-annimali.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Avvenimenti avversi relatati mas-sistema nervuża ċentrali assoċjati mal-użu ta’ interferon beta jistgħu jinfluwenzaw il-ħila tal-pazjent li jsuq jew iħaddem magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi komuni tal-mediċina (ADR) (f’inċidenzaa ogħla mill-plaċebo) għal Plegridy 125 mikrogramma taħt il-ġilda kull ġimagħtejn kienu eritema fis-sit tal-injezzjoni, mard qisu influwenza, deni, uġigħ ta’ ras, majalġja, tertir ta’ bard, uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, astenja, ħakk fis-sit tal-injezzjoni, u

artralġja.

L-iktar reazzjoni avversa li ġiet irrappurtata b’mod komuni li wasslet għat-twaqqif tal-kura f’pazjenti kkurati bi Plegridy 125 mikrogramma taħt il-ġilda kull ġimagħtejn kienet mard qisu influwenza (<1%).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Fl-istudji kliniċi, total ta’ 1468 pazjent irċivew Plegridy għal sa 278 ġimgħa b’esponiment globali ekwivalenti għal 4217-il sena ta’ persuna). 1285 pazjent irċivew mill-inqas sena, 1124 pazjent irċivew mill- inqas sentejn, 947 pazjent irċivew mill-inqas 3 snin, u 658 pazjent irċivew mill-inqas 4 snin ta’ kura bi Plegridy. L-esperjenza fil-fażi li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, mhux ikkontrollata (sena 2) tal- istudju ADVANCE, u fl-istudju ta’ estensjoni ATTAIN, (kura mogħtija sa 4 snin), kienet konsistenti mal- esperjenza tal-istudju ADVANCE, fil-fażi kkontrollata bi plaċebo li damet sena.

It-tabella turi fil-qosor ADRs (inċidenza fuq il-plaċebo u b’possibbiltà raġonevoli ta’ kawżalità) mill-512-

il pazjent ikkurati bi Plegridy 125 mikrogramma taħt il-ġilda kull ġimagħtejn u 500 pazjent li rċivew plaċebo għal sa 48 ġimgħa.

L-ADRs huma ppreżentati bħala termini ppreferuti MedDRA taħt is-Sistema tal-Klassifika tal-Organi MedDRA. L-inċidenza tar-reazzjonijiet avversi hawn taħt hi espressa skont il-kategoriji li ġejjin:

-Komuni ħafna (≥1/10)

-Komuni (≥1/100 sa <1/10)

-Mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100)

-Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000)

-Rari ħafna (<1/10,000)

-Mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli)

Sistema tal-Klassifika tal-

Reazzjoni avversa

Kategorija ta’ frekwenza

Organi MedDRA

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Tromboċitopenija

Mhux komuni

limfatika

 

 

 

Mikroanġjopatija trombotika li

Rari

 

tinkludi purpura tromboċitopenika

 

 

trombotika/sindrome uremiku

 

 

emolitiku*

 

Disturbi fis-sistema immuni

Reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva

Mhux komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

Komuni ħafna

 

Aċċessjoni

Mhux komuni

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun

Mhux magħrufa

medjastinali

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Dardir

Komuni

 

Rimettar

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Ħakk

Komuni

taħt il-ġilda

Urtikarja

Mhux komuni

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-

Mijalġja

Komuni ħafna

tessuti konnettivi

Artralġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Sindrome nefrotiku,

Rari

urinarja

glomerulosklerożi

 

Sistema tal-Klassifika tal-

Reazzjoni avversa

Kategorija ta’ frekwenza

Organi MedDRA

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet

Eritema fis-sit tal-injezzjoni

Komuni ħafna

ta’ mnejn jingħata

Mard bħal dak tal-influwenza

 

 

Deni

 

 

Tertir ta’ bard

 

 

Uġigħ tal-parti fejn tingħata l-

 

 

injezzjoni

 

 

Astenja

 

 

Ħakk fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Ipertermija

Komuni

 

Uġigħ

 

 

Edema fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Sħana fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Ematoma fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Raxx fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Nefħa fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Tibdil fil-kulur fis-sit tal-

 

 

injezzjoni

 

 

Infjammazzjoni fis-sit tal-

 

 

injezzjoni

 

 

Nekrożi fis-sit tal-injezzjoni

Rari

Investigazzjonijiet

Żieda fit-temperatura tal-ġisem

Komuni

 

Żieda f’alanine aminotransferase

 

 

Żieda f’aspartate aminotransferase

 

 

Żieda f’gamma-glutamyl

 

 

transferase

 

 

Tnaqqis fl-emoglobina

 

 

Tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits

Mhux komuni

 

Tnaqqis fl-għadd taċ-ċelluli tad-

Komuni

 

demm bojod

 

Disturbi psikjatriċi

Depressjoni

Komuni

* Tikketta tal-klassi għal prodotti beta interferon (ara sezzjoni 4.4)

Tikketta tal-klassi għall-prodotti interferon, ara taħt Ipertensjoni arterjali tal-pulmun.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Sintomi bħal dawk tal-influwenza

Mard qisu influwenza affettwa lil 47% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Plegridy 125 mikrogramma kull

ġimagħtejn u 13% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo. L-inċidenza ta’ sintomi qishom influwenza (eż. mard qisu influwenza, tertir ta’ bard, deni qawwi, uġigħ muskoloskeletriku, majalġja, uġigħ, deni) kienet l- ogħla fil-bidu tal-kura u ġeneralment naqas matul l-ewwel 6 xhur. Mill-pazjenti li rrappurtaw sintomi bħal dawk tal-influwenza, 90% irrappurtawhom bħala ħfief jew moderati fis-severità. L-ebda wieħed ma ġie kkunsidrat li kien serju fin-natura tiegħu. Inqas minn 1% tal-pazjenti li rċivew Plegridy matul il-fażi kkontrollata bi plaċebo tal-istudju ADVANCE waqqfu l-kura minħabba sintomi bħal dawk tal-influwenza. Studju open-label f’pazjenti li jaqilbu minn terapija b’interferon beta għal Plegridy, evalwa l-bidu u t-tul ta’ sintomi bħal tal-influwenza kkurati b’mod profilattiku. F’pazjenti li kellhom sintomi bħal tal-influwenza, il-

ħin medjan għall-bidu tagħhom kien ta’ 10 sigħat (medda interquartile, 7 sa 16-il siegħa) wara l-injezzjoni, u t-tul medjan kien ta’ 17-il siegħa (medda interquartile, 12 sa 22 siegħa).

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. eritema fis-sit tal-injezzjoni, uġigħ, ħakk, jew edema) ġew irrappurtati minn 66% tal-pazjenti li rċivew Plegridy 125 mikrogramma kull ġimagħtejn meta mqabbla ma’ 11% tal-

pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo. Eritema fis-sit tal-injezzjoni kienet l-iktar reazzjoni rrappurtata b’mod komuni fis-sit tal-injezzjoni. Mill-pazjenti li kellhom reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni, 95% irrappurtawhom bħala ħfief jew moderati fis-severità. Pazjent wieħed minn 1468 pazjent li rċivew Plegridy fl-istudji kliniċi kellu nekrożi fis-sit tal-injezzjoni, li fieqet b’kura medika standard.

Anormalitajiet fit-transaminases tal-fwied

L-inċidenza ta’ żidiet fit-transaminase tal-fwied kienet akbar f’pazjenti li kienu qed jirċievu Plegridy meta mqabbla mal-plaċebo. Il-maġġoranza taż-żidiet fl-enzimi kienet ta’ <3 darbiet tal-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN). Żidiet ta’ alanine aminotransferase u aspartate aminotransferase (>5 darbiet tal-ULN), ġew irrappurtati f’1% u <1% ta’ pazjenti kkurati bi plaċebo u 2% u <1% tal-pazjenti kkurati bi Plegridy, rispettivament. Żidiet tas-serum transaminases tal-fwied kombinati ma’ livell għoli ta’ bilirubina ġew osservati f’żewġ pazjenti li kellhom anormalitajiet li kienu jeżistu minn qabel fit-test tal-fwied qabel ma rċivew Plegridy fil-provi kliniċi. Żewġ każijiet fiequ wara t-twaqqif ta’ Plegridy.

Disturbi ematoloġiċi

Tnaqqis fl-għadd taċ-ċelluli tad-demm bojod ta’ <3.0 x 109/L ġie osservat f’7% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Plegridy u f’1% li kienu qed jirċievu plaċebo. Il-medja tal-għadd taċ-ċelluli tad-demm bojod baqgħu fil-limiti normali f’pazjenti kkurati bi Plegridy. Tnaqqis fl-għadd taċ-ċelluli tad-demm bojod ma kienx assoċjat ma’ żieda fir-riskju ta’ infezzjonijiet jew infezzjonijiet serji. L-inċidenza ta’ tnaqqis potenzjalment klinikament sinifikanti fl-għadd tal-limfoċiti (<0.5 x 109/L) (<1%), għadd tan-newtrofili (≤1.0 x 109/L) (<1%) u fl-għadd tal-plejtlitss (≤100 x 109/L) (≤1%) kienet simili f’pazjenti kkurati bi Plegridy meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo. Żewġ każijiet serji ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati bi Plegridy: pazjent wieħed (<1%) kellu tromboċitopenija severa (għadd tal-plejtlits ta’ <10 x 109/L), u pazjent ieħor (<1%) kellu newtropenija severa (għadd tan-newtrofili ta’ <0.5 x 109/L). Fiż-żewġ pazjenti, l-għadd taċ- ċelluli rkupra wara t-twaqqif ta’ Plegridy. Tnaqqis żgħir fil-medja tal-għadd taċ-ċelluli tad-demm ħomor (RBC) ġie osservat f’pazjenti kkurati bi Plegridy. L-inċidenza ta’ tnaqqis potenzjalment klinikament sinifikanti fl-għadd ta’ RBC (<3.3 x 1012/L) kienet simili f’pazjenti kkurati bi Plegridy meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo.

Reazzjonijiet minħabba sensittività eċċessiva

Avvenimenti ta’ sensittività eċċessiva ġew irrappurtati f’16% tal-pazjenti kkurati bi Plegridy

125 mikrogramma kull ġimagħtejn u 14% tal-pazjenti li rċivew plaċebo. Inqas minn 1% tal-pazjenti kkurati bi Plegridy kellhom avveniment ta’ sensittività eċċessiva serju (eż. anġjoedema, urtikarja) u rkupraw fil- pront wara kura b’antiistamini u/jew kortikosterojdi.

Depressjoni u formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju

L-inċidenza globali ta’ avvenimenti avversi marbuta ma’ depressjoni u formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju kienet ta’ 8% kemm għall-grupp ta’ Plegridy 125 mikrogramma kull ġimagħtejn kif ukoll fil-grupp tal-plaċebo. L-inċidenza ta’ avvenimenti serji marbuta ma’ depressjoni u l-formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju kienet simili u baxxa (<1%) kemm f’pazjenti kkurati bi Plegridy 125 mikrogramma kull ġimagħtejn kif ukoll f’pazjenti kkurati bi plaċebo.

Aċċessjoni

L-inċidenza ta’ avvenimenti ta’ aċċessjoni kienet baxxa u komparabbli f’pazjenti li kienu qed jirċievu Plegridy (125 mikrogramma kull ġimagħtejn) u plaċebo (<1% f’kull grupp).

Ipertensjoni arterjali tal-pulmun

Każijiet ta' ipertensjoni arterjali tal-pulmun (PAH) ġew irrapportati bi prodotti interferon beta. Avvenimenti ġew irrapportati f'diversi punti ta' żmien, anki sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b'interferon beta.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V:

4.9 Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti jistgħu jiddaħħlu l-isptar għal osservazzjoni u għandha tingħata kura adattata ta’ appoġġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini antineoplastiċi u immunomodulanti; immunostimulanti; interferons; Kodiċi ATC: L03AB13

Plegridy hu interferon beta-1a konjugat b’molekula lineari waħda ta’ 20,000 Da methoxy poly(ethyleneglycol)-O-2-methylpropionaldehyde (20 kDa mPEG-O-2-methylpropionaldehyde) fi grad ta’ sostituzzjoni ta’ 1 mole ta’ polymer/mole ta’ proteina. Il-medja tal-piż molekulari hi ta’ madwar 44 kDa, li minnhom, il-moiety tal-proteina tikkostitwixxi madwar 23 kDa.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Mekkaniżmu ta’ azzjoni definittiv ta’ peginterferon beta-1a fi sklerożi multipla (MS) mhuwiex magħruf. Plegridy jeħel mar-riċettur ta’ interferon ta’ tip I fuq il-wiċċ taċ-ċelluli u jikkawża kaskata ta’ avvenimenti intraċellulari li jwasslu għar-regolazzjoni ta’ espressjoni ta’ ġeni li tirrispondi għal interferon. L-effetti bijoloġiċi li jistgħu jkunu medjati minn Plegridy jinkludu regolazzjoni ’l fuq ta’ cytokines antiinfjammatorji

(eż. IL-4, IL-10, IL-27), regolazzjoni ’l isfel ta’ cytokines proinfjammatorji (eż. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) u li jinibixxu l-migrazzjoni ta’ ċelluli T attivati mill-ostakoli tad-demm-moħħ; madankollu mekkaniżmi addizzjonali jistgħu jkunu involuti. Jekk il-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ Plegridy f’MS hux medjat mill-istess passaġġ(i) bħall-effetti bijoloġiċi deskritti hawn fuq, mhuwiex magħruf minħabba li l-patofiżjoloġija ta’ MS hi biss parzjalment mifhuma.

Effetti farmakodinamiċi

Plegridy hu interferon beta-1a konjugat għal molekula lineari waħda, 20 kDa methoxy poly(ethyleneglycol) fil-grupp alpha-amino tar-residwu tal-N-terminal amino acid.

Interferons huma familja ta’ proteini li jinħolqu b’mod naturali li huma indotti miċ-ċelluli b’rispons għal stimuli bijoloġiċi u kimiċi, u jimmedjaw risponsi ċellulari numerużi li ġew ikklassifikati bħal antivirali, antiproliferattivi, u immunomodulatorji fin-natura. Il-propjetajiet farmakoloġiċi ta’ Plegridy huma konsistenti ma’ dawk ta’ interferon beta-1a u huma maħsuba li jiġu medjati mill-porzjon tal-proteina tal- molekula.

Ir-risponsi farmakodinamiċi ġew evalwati billi tkejlet l-induzzjoni ta’ ġeni li jirrispondu għal interferon li jinkludi dawk li jagħmlu kodifikazzjoni ta’ 2′,5′-oligoadenylate synthetase (2′,5′-OAS), proteina tar- reżistenza myxovirus A (MxA), u diversi chemokines u cytokines, kif ukoll neopterin (D-erythro-1, 2, 3,- trihydroxypropylpterin), prodott tal-enzima induċibbli minn interferon, GTP-cyclohydrolase I. L-induzzjoni

tal-ġeni f’individwi umani b’saħħithom kienet ikbar f’termini ta’ livell massimu u esponiment (żona taħt il- kurva tal-effett) għal Plegridy meta mqabbla ma non-pegylated interferon beta-1a (IM) meta t-tnejn ingħataw fl-istess doża skont l-attività (6 MIU). It-tul ta’ żmien ta’ dan ir-rispons kien sostnut u fit-tul għal Plegridy, b’żidiet osservati għal sa 15-il jum meta mqabbla ma’ 4 ijiem għal non-pegylated interferon beta-1a. Żiediet fil-konċentrazzjonijiet ta’ neopterin ġew osservati kemm f’individwi b’saħħithom kif ukoll f’pazjenti bi sklerożi multipla kkurati bi Plegridy, b’żieda sostnuta u fit-tul fuq perjodu 10 ijiem meta mqabbla ma’

5 ijiem osservati għal non-pegylated interferon beta-1a. Il-konċentrazzjonijiet ta’ neopterin jerġgħu lura għal- linja bażi wara l-intervall tad-dożaġġ ta’ ġimagħtejn.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Plegridy ġew evalwati mill-ewwel sena tal-istudju kliniku kkontrollat bi plaċebo ta’ studju kliniku li dam sentejn, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, f’pazjenti bi sklerożi multipla li tirkadi u tbatti (studju ADVANCE). 1512-il pazjent kienu li ntgħażlu b’mod każwali għal Plegridy u li ngħataw 125 mikrogramma ta’ Plegridy injettat taħt il-ġilda kull ġimagħtejn (n=512) jew 4 (n=500) ġimgħat kontra plaċebo (n=500).

Il-punt aħħari primarju kienet ir-rata ta’ rikaduti annwalizzata (ARR) fuq perjodu ta’ sena. Id-disinn tal- istudju disinn u d-demografika tal-pazjenti huma ppreżentati f’Tabella 2.

L-ebda dejta mhi disponibbli minn studji dwar l-effikaċja klinika/sigurtà li qabblu direttament pegylated ma’ non-pegylated interferon beta-1a, jew minn pazjenti li qalbu bejn non-pegylated u pegylated interferon.

Tabella 2: Disinn tal-istudju

Disinn tal-istudju

Storja medika tal-marda

Pazjenti b’RRMS, b’mill-inqas 2 rikaduti fl-aħħar

 

3 snin, u 1 rikaduta fis-sena ta’ qabel, b’punteġġ

 

EDSS ta’ ≤5.0

Follow-up

Sena

Popolazzjoni tal-istudju

83% pazjenti li qatt ma ngħataw kura fil-passat

 

47% ≥2 rikaduti fis-sena ta’ qabel

 

38% mill-inqas 1 leżjoni Gd+ fil-linja bażi

 

92% ≥9 leżjonijiet T2 fil-linja bażi

 

16% EDSS ≥4

 

17% ikkurati fil-passat

Karatteristiċi fil-linja bażi

 

Medja ta’ età (snin)

Medja/Medjan tat-tul ta’ żmien tal-marda (snin)

3.6/2.0

Medja tan-numru ta’ rikaduti fl-aħħar 3 snin

2.5

Medja tal-punteġġ EDSS fil-linja bażi

2.5

EDSS: Expanded Disability Status Scale

 

Gd+: li jtejbu Gadolinium

 

Plegridy kull ġimagħtejn naqqas b’mod sinifikanti r-rata ta’ rikaduti annwalizzata (ARR) b’36% meta mqabbla mal-plaċebo (p=0.0007) wara sena (Tabella 3) bi tnaqqis konsistenti tal-ARR osservata fiss ottogruppi definiti minn karatteristiċi demografiċi u fil-linja bażi tal-marda Plegridy naqqas ukoll ir-riskju ta’ rikaduta b’mod sinifikanti b’39% (p=0.0003), ir-riskju ta’ progressjoni għal diżabilità sostnuta kkonfermat wara 12-il ġimgħa bi 38% (p=0.0383) u wara 24 ġimgħa (analiżi post-hoc) b’54% (p=0.0069), in-numru ta’ leżjonijiet ġodda jew leżjonijiet T2 li qed jikbru b’67% (p<0.0001), in-numru ta’ leżjonijiet li jtejbu Gd b’86% (p<0.0001) u numru ta’ leżjonijiet ipointensi T1 ġodda meta mqabbla mal-plaċebo bi 53%

(p<0.0001). Effett tal-kura kien osservat kmieni, sa minn 6 xhur, bi Plegridy 125 mikrogramma kull

ġimagħtejn, u wera tnaqqis ta’ 61% (p<0.0001) f’leżjonijiet ġodda jew leżjonijiet T2 li qed jikbru meta mqabbel mal-plaċebo. Fil-punti aħħarin tar-rikaduti u l-MRI, Plegridy 125 mikrogramma kull ġimagħtejn wera effett tal-kura numerikament akbar fuq il-kors ta’ dożaġġ ta’ Plegridy kull erba’ ġimgħat wara sena 1.

Ir-riżultati fuq perjodu ta’ sentejn ikkonfermaw li l-effikaċja nżammet lilhemm mill-ewwel sena tal-istudju li kien ikkontrollat bil-plaċebo. Pazjenti esposti għal Plegridy kull ġimagħtejn urew tnaqqis statistikament

sinifikanti meta mqabbla ma’ pazjenti esposti għal Plegridy kull 4 ġimgħat fuq perjodu ta’sentejn f’analiżi post-hoc għal punti aħħarin li jinkludu ARR (24%, p=0.0209), ir-riskju ta’ rikaduta (24%, p=0.0212), ir- riskju ta’ progressjoni ta’ diżabilità b’konferma ta’ 24 ġimgħa (36%, p=0.0459), u punti aħħarin tal-MRI (leżjonijiet T2 ġodda/li jkunu qed jikbru 60%, Gd+ 71%, u leżjonijiet T1 iperintensi ġodda 53%; p<0.0001 għal-leżjonijiet kollha). Fl-istudju ta’ estensjoni ATTAIN, l-effikaċja fit-tul bi Plegridy inżammet b’kura kontinwa sa 4 snin kif muri minn kejl kliniku u permezz tal-MRI tal-attività tal-marda MS. Minn total ta’ 1468 pazjent, 658 pazjent komplew mill-inqas 4 snin ta’ kura bi Plegridy.

Ir-riżultati għal dan l-istudju qed jintwerew f’Tabella 3.

Tabella 3: Riżultati kliniċi u MRI

 

Plaċebo

Plegridy

Plegridy

 

 

125 mikrogramma

125 mikrogramma

 

 

kull ġimagħtejn

kull 4 ġimgħat

Punti aħħarin kliniċi

 

 

 

N

Rata ta’ rikaduti annwalizzata

0.397

0.256

0.288

Proporzjon ta’ rata

 

0.64

0.72

95% CI

 

0.50 – 0.83

0.56 – 0.93

valur p

 

p=0.0007

p=0.0114

Proporzjon ta’ individwi li rkadew

0.291

0.187

0.222

 

 

 

 

HR

 

0.61

0.74

95% CI

 

0.47 – 0.80

0.57 – 0.95

valur p

 

p=0.0003

p=0.020

Proporzjon bi progressjoni ta’ diżabilità

0.105

0.068

0.068

kkonfermata ta’ 12-il ġimgħa*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0.62

0.62

95% CI

 

0.40 – 0.97

0.40 – 0.97

valur p

 

p=0.0383

p=0.0380

Proporzjon bi progressjoni ta’ diżabilità

0.084

0.040

0.058

kkonfermata ta’ 24 ġimgħa*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0.46

0.67

95% CI

 

(0.26 – 0.81)

(0.41 – 1.10)

valur p

 

p=0.0069

p=0.1116

Punti aħħarin tal-MRI

 

 

 

N

 

 

 

 

Numru tal-Medja [Medjan] ta’ leżjonijiet

13.3 [6.0]

4.1 [1.0]

9.2 [3.0]

ġodda T2 iperintensi jew leżjonijiet ġodda

(0 – 148)

(0 – 69)

(0 – 113)

T2 iperintensi li jkunu qed jikbru għall-

 

 

 

ewwel darba (medda)

 

 

 

Proporzjon medju ta’ leżjonijiet

 

0.33 (0.27, 0.40)

0.72 (0.60, 0.87)

(95% CI)

 

p≤0.0001

P=0.0008

valur p

 

 

 

Numru tal-Medja [Medjan] ta’ leżjonijiet li

1.4^ [0.0]

0.2 [0.0]

0.9 [0.0]

jtejbu Gd (medda)

(0 – 39)

(0 – 13)

(0 – 41)

% ta’ tnaqqis kontra l-plaċebo

 

valur p

 

p<0.0001

p=0.0738

Numru tal-Medja [Medjan] ta’ leżjonijiet

3.8 [1.0]

1.8 [0.0]

3.1 [1.0]

ġodda T1 ipointensi (medda)

(0 – 56)

(0 – 39)

(0 – 61)

% ta’ tnaqqis kontra l-plaċebo

 

valur p

 

p<0.0001

0.0815

HR: Proporzjon ta’ periklu

 

 

 

CI: Intervall ta’ kunfidenza

* Progressjoni għal diżabilità sostnuta kienet definita bħala mill-inqas żieda ta’ 1 punt mil-linja bażi EDSS ≥ 1 jew żieda ta’ 1.5 punti għal pazjenti b’EDSS fil-linja bażi ta’ 0, sostnuta għal 12/24 ġimgħa.

^n=477

Pazjenti li ma rnexxewx fuq kura għal MS ma kinux inklużi fl-istudju.

Sottogruppi ta’ pazjenti b’attività ogħla tal-marda ġew definiti minn rikaduta u kriterji tal-MRI kif irrappurtat hawn taħt, bir-riżultati tal-effikaċja li ġejjin:

-Għal pazjenti b’≥1 rikaduta fl-aħħar sena u ≥9 leżjonijiet T2 jew ≥1 leżjoni Gd+ (n=1401), ir-rata ta’ rikaduti annwalizzata f’sena 1 kienet 0.39 għal plaċebo, 0.29 għal Plegridy kull 4 ġimgħat u 0.25 għal Plegridy kull ġimagħtejn.

Ir-riżultati f’dan is-sottogrupp kienu konsistenti ma’ dawk fil-popolazzjoni globali.

-Għal pazjenti b’≥2 rikaduti fl-aħħar sena u b’mill-inqas 1 leżjoni Gd+ (n=273), ir-rata ta’ rikaduti annwalizzata f’sena 1 kienet 0.47 għal plaċebo, 0.35 għal Plegridy kull 4 ġimgħat, u 0.33 għal Plegridy kull ġimagħtejn.

Ir-riżultati f’dan is-sottogrupp kienu numerikament konsistenti ma’ dawk fil-popolazzjoni globali, iżda ma kinux stastistikament sinifikanti.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Plegridy f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ sklerożi multipla (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-half-life fis-serum ta’ peginterferon beta-1a hi twila meta mqabbla ma’ non-pegylated interferon beta-1a. Il-konċentrazzjoni ta’ peginterferon beta-1a fis-serum kienet proporzjonali għad-doża fil-medda ta’ 63 sa 188 mikrogramma, kif osservat fi studju dwar dożi waħidhom u dożi multipli f’individwi b’saħħithom. Il- farmakokinetika osservata f’pazjenti bi sklerożi multipla kienet konsistenti ma’ dik osservata f’individwi b’saħħithom.

Assorbiment

Wara l-għoti taħt il-ġilda ta’ peginterferon beta-1a f’pazjenti bi sklerożi multipla, il-konċentrazzjoni massima ntlaħqet bejn 1 sa 1.5 jiem wara d-doża. Is-Cmax (medja±SE) osservata kienet ta’ 280 ± 79 pg/mL wara dożaġġ ripetut ta’ 125 mikrogramma kull ġimagħtejn.

Peginterferon beta-1a mogħti taħt il-ġilda rriżulta f’valuri ta’ esponiment ogħla li kienu madwar 4, 9, u 13-il

darba aktar (AUC168h), u Cmax madwar 2, 3.5 u 5 darbiet ogħla, wara dożi waħidhom ta’ 63 (6MIU), 125 (12MIU), u 188 (18 MIU) mikrogramma rispettivament, meta mqabbla mal-għoti ġol-muskoli ta’

30 (6MIU) mikrogramma ta’ non-pegylated beta-1a.

Distribuzzjoni

Wara dożaġġ ripetut ta’ dożi ta’ 125 mikrogramma kull ġimagħtejn permezz ta’ għoti taħt il-ġilda, il-volum tad-distribuzzjoni mhux korrett għall-bijodisponibilità (medja±SE) kien ta’ 481 ± 105 L.

Bijotrasformazzjoni uu eliminazzjoni

Hu maħsub li t-tneħħija mill-awrina (kliewi) hu passaġġ maġġuri ta’ tneħħija għal Plegridy. Il-proċess ta’ konjugazzjoni kovalenti ta’ PEG moiety għal proteina, jista’ jibdel il-propjetajiet in vivo tal-proteina mhix mibdula, li jinkludu tnaqqis fit-tneħħija mill-kliewi u proteolisi, u għaldaqstant jestendi l-half-life ċirkolanti. Għaldaqstant, il-half-life (t1/2) ta’ peginterferon beta-1a hi itwal b’madwar id-doppju ta’ dik ta’ non-pegylated interferon beta-1a f’voluntiera b’saħħithom. F’pazjenti bi sklerożi multipla, it-t1/2 (medja±SE) ta’ peginterferon beta-1a kienet ta’ 78 ± 15-il siegħa fl-istat fiss. Il-medja tat-tneħħija fl-istat fiss ta’ peginterferon beta-1a kienet ta’ 4.1 ± 0.4 L/siegħa.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Studju dwar dożi waħidhom f’individwi b’saħħithom u f’individwi b’diversi gradi ta’ indeboliment tal- kliewi (ħafif, moderat, u indeboliment sever tal-kliewi, kif ukoll f’individwi b’mard tal-kliewi li jkun fl- aħħar stadju), wera żieda frazzjonali fl-AUC (13-62%) u fis-Cmax (42-71%) f’individwi b’indeboliment ħafif (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari minn 50 sa ≤80 mL/min/1.73m2), moderat (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari minn 30 sa <50 mL/min/1.73m2), u sever (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’

<30 mL/min/1.73m2) tal-kliewi, meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni normali tal-kliewi (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’ >80 mL/min/1.73m2). Individwi b’mard tal-kliewi li jkun fl-aħħar stadju li jeħtieġu l-emodijalisi 2-3 darbiet kull ġimgħa, urew AUC u Cmax simili meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni normali tal-kliewi. Kull emodijalisi naqqset il-konċentrazzjoni ta’ peginterferon beta-1a b’madwar 24%, u dan jissuġġerixxi li l-emodijalisi tneħħi parzjalment peginterferon beta-1a miċ- ċirkolazzjoni sistemika.

Funzjoni tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ peginterferon beta-1a ma ġietx evalwata f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-fwied.

Pazjenti anzjani

L-esperjenza klinika f’pazjenti ta’ iktar minn 65 sena hi limitata. Madankollu, riżultati minn analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni (f’pazjenti li kellha sa 65 sena) tissuġġerixxi li l-età m’għandhiex impatt fuq it-tneħħija ta’ peginterferon beta-1a.

Sess

Ma nstab l-ebda effett tas-sess fuq il-farmakokinetika ta’ peginterferon beta-1a f’analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni.

Razza

Ir-razza ma kellha l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ peginterferon beta-1a f’analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità

Wara l-għoti ripetut taħt il-ġilda ta’ peginterferon beta-1a f’xadini rhesus f’dożi sa 400 darba (ibbażat fuq esponiment, AUC) tad-doża terapewtika rakkomandata, l-ebda effetti, ħlief ir-risponsi farmakoloġiċi ħfief minn xadini rhesus għal interferon beta-1a, ma ġew osservati wara l-ewwel u t-tieni doża ta’ kull ġimgħa. Studji dwar it-tossikoloġija ta’ dożi ripetuti kienu limitati għal 5 ġimgħat billi l-esponiment naqas bil-kbir minn 3 ġimgħat lil hemm, minħabba l-formazzjoni ta’ antikorpi kontra l-mediċina minn xadini rhesus għal interferon uman beta-1a. Għalhekk, is-sigurtà fit-tul tal-għoti kroniku ta’ Plegridy lil pazjenti ma jistax jiġi evalwat fuq il-bażi ta’ dawn l-istudji.

Mutaġenesi

Peginterferon beta-1a ma kienx mutaġeniku meta ġie ttestjat f’test tal-mutazzjoni reverse batterjali in vitro

(Ames), u ma kienx klastoġeniku f’assaġġ in vitro f’limfoċiti umani.

Karċinoġenesi

Peginterferon beta-1a ma ġiex ittestjat għal karċinoġeneċità fl-annimali. Ibbażat fuq il-farmakoloġija

magħrufa ta’ interferon beta-1a u l-esperjenza klinika b’interferon beta, il-potenzjal għal karċinoġeneċità hu mistenni li jkun baxx.

Tossiċità Riproduttiva

Peginterferon beta-1a ma ġiex ttestjat għal tossiċità riproduttiva f’annimali tqal. Studji dwar il-fertilità u l- iżvilupp f’xadini rhesus twettqu b’non-pegylated interferon beta-1a. F’dożi għoljin ħafna, effetti anovulatorji u abortifaċjenti ġew osservati fl-annimali. M’hemmx informazzjoni disponibbli fuq l-effetti potenzjali ta’ peginterferon beta-1a fuq il-fertilità tal-irġiel. Meta ngħata dożaġġ ripetut b’peginterferon beta-1a lil xadini nisa sesswalment maturi, ġew osservati effetti fuq it-tul taċ-ċiklu tal-mestrwazzjoni u l-livelli tal- progesterone. Intweriet riversibbiltà tal-effetti fuq iċ-ċiklu tal-mestrwazzjoni. Il-validità li ssir estrapolazzjoni ta’ din id-dejta mhix klinika għal bnedmin, mhijiex magħrufa.

Dejta minn studji b’komposti oħrajn ta’ interferon beta ma wrietx potenzjal teratoġeniku. L-informazzjoni disponibbli fuq l-effetti ta’ interferon beta-1a fil-perjodi ta’ qabel u wara t-twelid hi limitata.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sodium acetate trihydrate

Acetic acid, glacial

L-Arginine hydrochloride

Polysorbate 20

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

Plegridy jista’ jinħażen fit-temperatura tal-kamra (sa 25°C) għal sa 30 jum sakemm jinħażen ’il bogħod mid- dawl. Jekk Plegridy ikun fit-temperatura tal-kamra għal total ta’ 30 jum, dan għandu jintuża jew jintrema. Jekk ma jkunx ċar jekk Plegridy ikunx inħażen fit-temperatura tal-kamra għal 30 jum jew aktar, dan għandu jintrema.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C sa 8°C).

Tagħmlux fil-friża.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Ara sezzjoni 6.3 għal informazzjoni addizzjonali fuq il-ħażna fit-temperatura tal-kamra (sa 25°C).

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Siringa mimlija għal-lest ta’ Plegridy tinsab f’injettur tal-pinna, li tintuża darba biss, li tintrema wara li tintuża, li taħdem permezz ta’ molla. imsejħa Pinna Plegridy. Is-siringa fil-pinna hi siringa mimlija għal-lest ta’ 1 mL magħmula minn ħġieġ (Tip I) b’tapp tal-lastku tal-bromobutyl u protezzjoni thermoplastika u tal- polypropylene riġida tal-labra, li jkun fiha 0.5 mL ta’ soluzzjoni.

Daqsijiet tal-pakkett: Kaxxa ta’ żewġ pinen mimlija għal-lest (pinen bit-tikketta griża) ta’ 125 mikrogramma fi trej ta’ plastik protettiv.

Pakketti multipli li fihom 6 (3 pakketti ta’ 2) pinen mimlija għal-lest ta’ 125 mikrogramma (pinen bit-tikketta griża). Il-pakkett fiha 3 kaxxi ta’ ġewwa tal-kartun. Kull kaxxa ta’ ġewwa tal-kartun fiha 2 pinen fi trej ta’ plastik protettiv.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/934/005

EU/1/14/934/006

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 18 Lulju 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati