Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Potactasol (topotecan) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XX17

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaPotactasol
Kodiċi ATCL01XX17
Sustanzatopotecan
ManifatturActavis Group PTC ehf

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Potactasol 1 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull fjala fiha 1 mg topotecan (bħala idrokloridu).

Wara r-rikostituzzjoni, 1 ml konċentrat fih 1 mg topotecan.

Sustanza mhux attiva b’effett magħruf

Kull fjala fiha 0.52 mg (0.0225 mmol) sodju.

Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

Lijofilizat isfar.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Monoterapija b’topotecan hija indikata għall-kura ta’:

-pazjenti b’karċinoma metastatika tal-ovarji wara falliment tat-terapija ewlenija jew ta’ terapija sussegwenti

-pazjenti b’kanċer taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun (SCLC) li reġa’ tfaċċa u li għalihom it-trattament mill-ġdid bit-terapija ewlenija ma jkunx ikkunsidrat xieraq (ara sezzjoni 5.1).

Topotecan flimkien ma’ cisplatin huwa indikat għall-pazjenti b’karċinoma ċervikali li reġgħet feġġet wara r-radjuterapija u għall-dawk il-pazjenti bil-marda fl-Istadju IVB. Pazjenti li qabel kellhom esponiment għal cisplatin jeħtieġu intervall sostnut mingħajr trattament biex jiġġustifika trattament biż-żewġ mediċini flimkien (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Topotecan irid jintuża biss f’dipartimenti speċjalizzati fl-għoti ta’ kimoterapija ċitotossika u jista’ jingħata biss taħt l-osservazzjoni ta’ speċjalista li għandu esperjenza fl-użu tal-kimoterapija (ara sezzjoni 6.6).

Pożoloġija

Meta jintuża flimkien ma’ cisplatin, l-informazzjoni kompleta ta’ kif jiġi preskritt cisplatin għandha tiġi kkonsultata.

Qabel ma jingħata l-ewwel kors ta’ topotecan, il-pazjenti irid ikollhom linja bażi tal-għadd ta’ newtrofili ta’ ≥ 1.5 x 109/l, għadd ta’ plejtlits ta’ ≥ 100 x 109/l, u livell ta' emoglobina ta' ≥ 9 g/dl (wara t-trasfużjoni, jekk ikun hemm bżonn).

Karċinoma tal-Ovarji u taċ-ċelluli ż- żgħar tal-pulmun

Doża inizjali

Id-doża ta’ topotecan rakkomandata hija ta’ 1.5 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem kuljum. Id-doża trid tingħata b’infużjoni fil-vina għal 30 minuta kuljum għal ħamest ijiem konsekuttivi b’intervall ta’ tliet ġimgħat bejn il-bidu ta’ kull kors. Jekk jiġi ttollerat sew mill-ġisem, il-kura tista’ titkompla sakemm il-marda tmur għall-aħjar (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Dożi sussegwenti

Topotecan m’għandux jerġa’ jiġi amministrat ħlief jekk l-għadd tan-newtrofili jkun ≥ 1 x 109/l, l- għadd ta’ plejtlits ikun ≥ 100 x 109/l, u l-livell tal-emoglobina jkun ≥ 9 g/dl (wara trasfużjoni, jekk ikun hemm bżonn).

Il-prassi onkoloġika standard għall-ġestjoni tan-newtropenija hija li jew jiġi amministrat topotecan flimkien ma' prodotti mediċinali oħra (eż. G-CSF) jew inkella titnaqqas id-doża sabiex jinżamm l- għadd tan-newtrofili.

Jekk jintgħażel it-tnaqqis tad-doża għall-pazjenti li jġarrbu newtropenja severa (l-għadd ta’ newtrofili < 0.5 x 109/l) għal sebat ijiem jew iktar, jew newtropenija severa bid-deni jew infezzjoni,

jew li kellhom il-kura sospiża minħabba n-newtropenija, id-doża trid titnaqqas bi 0.25 mg/m2/jum għal 1.25 mg/m2/jum (jew sussegwentement imnaqqsa għal 1.0 mg/m2/jum jekk ikun hemm bżonn)

Id-dożi jridu jitnaqqsu bl-istess mod jekk in-numru ta’ plejtlits jaqa’ taħt 25 x 109/l. Fl-istudji kliniċi li saru, topotecan ma baqax jingħata jekk d-doża kienet tnaqqset għal 1.0 mg/m2 u kien hemm il-bżonn ta’ aktar tnaqqis fid-doża biex jiġu ikkontrollati l-effetti avversi.

Karċinoma ċervikali

Doża inizjali

Id-doża rakkommandata ta’ topotecan hija ta’ 0.75 mg/m2/jum amministrata bħala infużjoni ġol-vina għal 30 minuta kuljum fil-jiem 1, 2 u 3. Cisplatin huwa amministrat bħala infużjoni ġol-vina fil-jum 1 f’doża ta’ 50 mg/m2/jum u wara tingħata d-doża ta’ topotecan. Din l-iskeda ta’ trattament hija ripetuta kull 21 jum għal sitt korsijiet jew sakemm il-marda tmur għall-aħjar.

Dożi sussegwenti

Topotecan m’għandux jerġa’ jiġi amministrat ħlief jekk l-għadd tan-newtrofili jkun aktar minn jew 1.5 x 109/l, l-għadd ta’ plejtlits ikun aktar minn jew 100 x 109/l, u l-livell tal-emoglobina jkun aktar minn jew 9 g/dl (wara trasfużjoni, jekk ikun hemm bżonn).

Il-prassi onkoloġika standard għall-ġestjoni tan-newtropenija hija li jew jiġi amministrat topotecan flimkien ma' prodotti mediċinali oħra (eż. G-CSF) jew inkella titnaqqas id-doża sabiex jinżamm l- għadd tan-newtrofili.

Jekk jintgħażel it-tnaqqis tad-doża għall-pazjenti li jġarrbu newtropenja severa (l-għadd ta’ newtrofili inqas minn 0.5 x 109/l) għal sebat ijiem jew iktar, jew newtropenija severa bid-deni jew infezzjoni, jew li kellhom il-kura sospiża minħabba n-newtropenija, id-doża trid titnaqqas b’20 % għal

0.60 mg/m2/jum (jew sussegwentement imnaqqsa għal 0.45 mg/m2/jum jekk ikun hemm bżonn).

Id-dożi għandhom jitnaqqsu bl-istess mod jekk l-għadd tal-plejtilits jaqa' taħt 25 x 109/l.

Id-doża f’pazjenti b’indeboliment renali

Monoterapija (karċinoma tal-ovarji u taċ-ċelluli ż- żgħar tal-pulmun)

M’hemmx biżżejjed informazzjoni biex ikun hemm rakkomandazzjonijiet għal pazjenti li għandhom tneħħija tal-krejatinina ta’ <20 ml/min. Il-ftit informazzjoni li teżisiti tindika li d-doża trid titnaqqas f’pazjenti li jbatu minn indeboliment moderat tal-kliewi. Id-doża ta’ topotecan rakkomandata f’monoterapija f’pazjenti b’karċinoma tal-ovarji jew taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun u li għandhom tneħħija tal-krejatinina ta’ bejn l-20 u d-39 ml/min hija ta’ 0.75 mg/m2/jum għal ħamest ijiem konsekuttivi.

Terapija kkombinata (karċinoma ċervikali)

Fi studji kliniċi b’topotecan flimkien ma’ cisplatin għat-trattament ta’ kanċer ċervikali, it-terapija inbdiet biss f’pazjenti bi krejatinina fis-serum ta’ anqas minn jew ta’ 1.5 mg/dL. Jekk waqt it-terapija b’topotecan flimkien ma’ cisplatin, il-krejatinina tas-serum taqbeż il-1.5 mg/dL, huwa rakkommandat li tiġi kkonsultata l-informazzjoni kompleta ta’ kif jiġi preskritt cisplatin għall-parir dwar tnaqqis jew tkomplija tad-doża.

Jekk cisplatin jitwaqqaf, m’hemmx tagħrif biżżejjed dwar it-tkomplija ta’ topotecan bħala monoterapija f’pazjenti b’kanċer ċervikali.

Popolazzjoni pedjatrika

L-esperjenza fit-tfal hija limitata, u b'hekk ma tista’ tingħata l-ebda rakkommandazzjoni għat- trattament tat-tfal b’Potactasol. (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Potactasol huwa għall-użu bhala infużjoni fil-vina wara li jiġi rikostitwit u imbagħad dilwit. Irid jiġi rikostitwit u imbagħad dilwit aktar qabel l-użu (ara sezzjoni 6.6).

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel jintmess jew jiġi amministrat il-prodott mediċinali

Rikostituzzjoni u dilwizzjoni tal-prodott mediċinali għandu jsir minn persuni imħarrġa. Il- preparazzjoni għandha issir f’żona nominata taħt kundizzjonijiet asettiċi.

Għandhom jintlibsu ingwanti disponibbli, goggles, gown u maskra protettivi u adegwati. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet biex jiġi evitat li aċċidentalment il-prodott mediċinali jiġi f’kuntatt mall-għajnejn. F’każ ta’ kuntatt mall-għajnejn, laħlaħ b'ammonti kbar ta' ilma. Imbagħad fittex l-evalwazzjoni medika ta’ tabib. Fil-każ ta’ kuntatt mal-ġilda, aħsel sewwa l- il-parti affettwata b’ammont kbir ta’ ilma. Dejjem aħsel idejk wara li tneħħi l-ingwanti. Ara sezzjoni 6.6.

Impjegati tqal m’għandhomx imissu l-preparazzjoni ċitotossika.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Topotecan huwa kontroindikat f’pazjenti li

-għandhom ipersensittività qawwija għas-sustanza attiva jew kwalunkwe mis-sustanzi mhux attivi elenkati f’sezzjoni 6.1

-ikunu qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.6)

-qabel ma bdew l-ewwel kors diġà jkollhom depressjoni qawwija tal-mudullun, kif muri mil-linja bażi ta’ newtrofili ta’ < 1.5 x 109/l u/jew għadd ta’ plejtlits ta’ ≤ 100 x 109/l.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

It-tossiċità ematoloġika hija relatata mad-doża, u spiss għandu jsir eżami sħiħ tal-għadd taċ-ċelluli tad- demm li jinkludi l-plejtlits (ara sezzjoni 4.2).

Bħal prodotti mediċinali ċitotossiċi oħra, topotecan jista' jikkawża mjelosoppressjoni severa. Il- mjelosoppressjoni twassal għas-sepsis u mwiet dovuti għas-sepsis ġew irrappurtati f’pazjenti trattati b’topotecan (ara sezzjoni 4.8).

In-newtropenija kkawżata minn topotecan tista' tikkawża l-kolite newtropenika. Fi provi kliniċi b’topotecan, ġew irrappurtati każijiet ta’ mewt minħabba l-kolite newtropenika. F’pazjenti li jkollhom deni, newtropenija, u tip t'uġigħ ta’ żaqq kompatibbli, għandha tiġi kkunsidrata l-possibilità ta’ kolite newtropenika.

Topotecan ġie assoċjat ma' rapporti ta' mard interstizjali tal-pulmun (ILD), li uħud minnhom kienu fatali (ara sezzjoni 4.8). Fatturi ta' riskju sottostanti jinkludu storja ta' ILD, fibrożi pulmonari, kanċer tal-pulmuni, esponiment toraċiku għar-radjazzjoni u użu ta' sustnazi pnewmotossiċi u/jew fatturi ta' stimolu ta' kolonji. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sintomi pulmonari indikattivi ta' ILD (eż. sogħla, deni, dispnea u/jew ipossija), u topotecan għandu jitwaqqaf jekk tiġi kkonfermata dijanjożi ġdida ta' ILD.

Il-monoterapija b’topotecan u topotecan flimkien ma' cisplatin huma assoċjati b’mod komuni ma’ tromboċitopenja klinikament rilevanti. Din għandha tiġi kkunsidrata meta jiġi ordnat topotecan e.ż. f’każ li pazjenti li għandhom riskju ogħla ta’ fsada minn tumuri jiġu kkunsidrati għal terapija.

Kif inhu mistenni, pazjenti li għandhom stat ta’ saħħa ħażina (PS > 1) għandhom rata ta’ rispons aktar baxxa u inċidenza ogħla ta’ kumplikazzjonijiet bħal deni, infezzjoni u sepsis (ara sezzjoni 4.8). Stima preċiża tal-istat ta’ saħħa tal-persuna fiż-żmien li fih tingħata t-terapija huwa importanti biex tiżgura li l-pazjenti ma ddeterjorawx sa l-istat 3 ta’ saħħa.

M’hemmx biżżejjed esperjenza dwar l-użu ta’ topotecan f’pazjenti li għandhom indeboliment serju tal- kliewi (tneħħija tal-krejatinina < 20 ml/min) jew li jbatu minn indeboliment serju tal-fwied (bilirubin fis-serum ≥ 10 mg/dl) minħabba ċirrożi. L-użu ta’ topotecan f’dawn il-gruppi ta' pazjenti mhuwiex rakkomandat.

Numru żgħir ta’ pazjenti b’indeboliment tal-fwied (bilirubin fis-serum bejn 1.5 u 10 mg/dl) ingħataw topotecan fil-vini f’doża ta’ 1.5 mg/m2 għal ħamest ijiem kull tliet ġimgħat. Tnaqqis fit-tneħħija ta’ topotecan ġiet osservata. Madanakollu m’hemmx biżżejjed informazzjoni biex ikun hemm rakkomandazzjoni ta’ doża f’dan il-grupp ta’ pazjenti.

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol sodju (23 mg) kull fjala, jiġifieri essenzjalment 'ħieles mis-sodju'.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan

il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Ma sarux studji ta’ interazzjoni farmakokinetiċi umani in vivo.

Topotecan ma jinibixxix l-enżimi umani P450 (ara sezzjoni 5.2). Fi studju li sar fuq pazjenti li ħadu l- mediċina fil-vini, il-ko-amministrazzjoni ta’ granisetron, ondansetron, morfina jew kortikosterojdi ma jidhirx li kellha effett sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ topotecan totali (fil-forma attiva jew inattiva).

Meta topotecan jiġi użat ma’ prodotti kimoterapewtiċi oħra, jista’ jkun hemm bżonn li titnaqqas id- doża ta’ kull waħda minn dawn il-prodotti mediċinali biex tittejjeb it-tollerabilità. Madanakollu, meta jiġu użati wkoll aġenti tal-platinu, hemm interazzjoni distinta li tiddependi fuq is-sekwenza tal- mediċini, tiddependi fuq jekk l-aġent tal-platinu jingħatax fil-jum 1 jew fil-jum 5 tad-dożaġġ ta' topotecan. Jekk jingħataw cisplatin jew carboplatin lill-pazjent fil-jum 1 tad-dożaġġ ta’ topotecan, trid tingħata doża iktar baxxa ta’ kull aġent, biex tkun tista’ titjieb it-tollerabilità mqabbla mad-doża ta' kull aġent jekk l-aġent tal-platinu jingħata fil-jum 5 tad-dożaġġ tat-topotecan.

Meta topotecan (0.75 mg/m2/jum għal 5 ijiem konsekuttivi) u cisplatin (60 mg/m2/jum fil-Jum 1) ġew amministrati lil 13-il pazjent b’kanċer tal-ovarji, żieda żgħira fl-AUC (12 %, n=9) u Cmax (23%, n=11) kienet innutata fil-jum 5. Din iż-żieda hija kkunsidrata li x’aktarx m’hijiex ta’ rilevanza klinika.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Bħal fil-każ ta' kull kemoterapija ċitotossika, jingħata l-parir tal-użu ta' metodi kontraċettivi effettivi meta wieħed mis-sħab ikun qed jiġi ttrattat b'topotecan.

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal

Topotecan ġie ippruvat li jikkawża il-mewt jew malformazzjoni tal-embrijun jew il-fetu, fi studji pre- kliniċi (ara sezzjoni 5.3). Bħal fil-każ ta' prodotti mediċinali ċitotossiċi oħra, topetacan jista' jikkawża ħsara lill-fetu u għalhekk nisa bil-potenzjal li jkollhom it-tfal għandhom jiġu infurmati biex jevitaw li jinqabdu tqal waqt it-terapija bit-topotecan.

Tqala

Jekk topotecan jintuża waqt it-tqala, jew jekk il-pazjenta tinqabad tqila waqt it-terapija b’topotecan, il- pazjenta trid tiġi avżata dwar il-perikli potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Topotecan huwa kontroindikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3). Għalkemm mhux magħruf jekk topotecan jgħaddix fil-ħalib tas-sider, it-treddigħ irid jieqaf meta tibda t-terapija.

Fertilità

L-ebda effett fuq il-fertilità maskili jew femminili ma ġie osservat fl-istudji ta' tossiċità riproduttiva fuq il-firien (ara sezzjoni 5.3). Madankollu, bħal fil-każ ta' prodotti mediċinali ċitossiċi oħra, topotecan huwa ġenotossiku u l-effetti fuq il-fertilità, inkluża l-fertilità masikili, ma jistgħux jiġu esklużi.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila tas-sewqan u t-tħaddim tal-magni. Madanakollu, għandu jkun hemm attenzjoni fis-sewqan jew it-tħaddim ta’ magni jekk l-għeja jew it-telqa jippersistu.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi studji fejn tiġi stabbilita d-doża rakkomandata, li kienu jinvolvu 523 pazjent b’kanċer tal-ovarji li reġa’ feġġ u 631 pazjent b’kanċer taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun li reġa’ feġġ, instab li l-effett tossiku ematoloġiku huwa dak li jillimita d-doża ta’ monoterapija b’topotecan. It-tossiċità kienet prevedibbli u wkoll riversibbli. Ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ tossiċità kumulattiva ematoloġika jew mhux ematoloġika.

Il-profil tal-effetti avversi għal topotecan meta jingħata flimkien ma cisplatin fi provi kliniċi tal-kanċer ċervikali huwa konsistenti ma’ dak li ntwera b’monoterapija ta’ topotecan. It-tossiċità ematoloġika totali hija anqas f’pazjenti trattati b’topotecan flimkien ma’ cisplatin meta mqabbla ma’ monoterapija b’ topotecan, iżda ogħla milli b’cisplatin waħdu.

Aktar effetti avversi intwerew meta topotecan ingħata flimkien ma' cisplatin, madanakollu, dawn l- effetti ntwerew b’monoterapija b’cisplatin u m’humiex attribwiti għal topotecan. L-informazzjoni ta’ kif għandu jiġi preskritt cisplatin għandha tiġi kkonsultata għall-lista kompleta ta’ reazzjonijiet avversi assoċjati mal-użu ta’ cisplatin.

It-tagħrif integrat ta’ sikurezza għal monoterapija b’topotecan huma ppreżentati hawn taħt.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt, ikklassifikati skond is-sistema tal-ġisem u l-frekwenza assoluta (l-effetti kollha rappuratati). Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (1/10), komuni (1/100 sa < 1/10); mhux komuni (1/1,000 sa < 1/100); rari (1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000), inklużi rapporti iżolati u mhux magħrufa (ma jistgħux jiġu stmati mid-dejta disponibbli).

F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati f’ordni ta’ serjetà dejjem tonqos.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

infezzjoni

Komuni:

sepsis1

 

1Mwiet minħabba sepsis kienu

 

rrappurtati f’pazjenti kkurati b’topotocan

 

(ara sezzjoni 4.4)

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

newtropenija bid-deni

 

newtropenija (ara Disturbi gastro-intestinali taħt)

 

tromboċitopenija

 

anemija

Komuni:

lewkopenija

panċitopenija

Mhux magħruf:

fsada severa (assoċjata ma’ tromboċitopenija)

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni:

reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva inkluż

Rari:

raxx

reazzjoni anafilattika

 

anġoedima

 

urtikarja

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna:

Anoreksja (li tista’ tkun severa)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari:

mard interstizjali tal-pulmun (xi każijiet kienu fatali)

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna:

dardir, rimettar, u dijarrea,(li kollha jistgħu jkunu severi)

 

stitikezza

 

uġigħ ta’ żaqq2

 

mukożite

 

2Kolite newtropenika, inkluża l-kolite newtropenika fatali,

 

ġiet irrappurtata bħala kumplikazzjoni tan-newtropenija

 

kkawżata minn topotecan (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni:

iperbilirubinimja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna:

alopeċja

Komuni:

ħakk

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna:

deni

 

astenija

 

għeja

Komuni:

telqa

 

Rari ħafna:

estravażazzjoni3

 

3Estravażazzjoni ġiet irrappurtata rarament. Ir-reazzjonijiet

 

kienu ħfief u ġeneralment ma kellhomx bżonn terapija

 

speċifika.

L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi elenkati hawn fuq għandhom il-potenzjal li jiġru bi frekwenza ogħla f’dawk il-pazjenti bi stat ta’ saħħa ħażina (ara sezzjoni 4.4).

Il-frekwenzi assoċjati mal-ġrajjiet avversi ematoloġiċi u mhux ematoloġiċi elenkati hawn taħt jirrapreżentaw ir-rapporti ta’ ġrajjiet avversi kkunsidrati li għandhom /jista’ jkollhom x’jaqsmu ma terapija b’topotecan.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħzula

Ematoloġiċi

Newtropenija: Severa (għadd ta’ newtrofili <0.5 x 109/l) wara l-ewwel kors instabet f’55 % tal- pazjenti li damet ≥ sebat ijiem f’20 % u b’kollox f’77 % tal-pazjenti (39 % tal-korsijiet). Flimkien ma' newtropenija severa, kien hemm inċidenza ta’ deni jew infezzjoni f’16 % tal-pazjenti waqt l-ewwel kors u b’kollox f’23 % tal-pazjenti (6 % tal-korsijiet). Iż-żmien medjan għal bidu ta’ newtropenija severa kien disat ijiem u ħadet tul medjan ta’ sebat ijiem. Newtropenija severa damet iktar minn sebat ijiem fi 11% tat-total tal-korsijiet. Fost il-pazjenti kollha li kienu ttrattati fi studji kliniċi (inklużi kemm dawk b’newtropenija severa kif ukoll dawk li ma żviluppawx newtropenija severa), 11 % (4 % tal- korsijiet) kellhom d-deni u 26 % (9 % tal-korsijiet) qabdithom infezzjoni. Barra minn hekk, 5% tal- pazjenti ttrattati (1 % tal-korsijiet) kellhom sepsis (ara sezzjoni 4.4).

Tromboċitopenija: Severa (plejtlits inqas minn 25 x 109/l) f’25 % tal-pazjenti (8 % tal-korsijiet); moderata (plejtlits bejn 25.0 u 50.0 x 109/l) f’25 % tal-pazjenti (15 % tal-korsijiet). Iż-żmien medju għal bidu ta’ tromboċitopenja severa kienet il-15-il jum u ħadet tul medjan ta’ ħamest ijiem. Trasfużjonijiet ta’ plejtlits ingħataw f’4 % tal-korsijiet. Rapporti ta’ konsegwenzi sinifikanti assoċjati ma’ tromboċitopenja inkluż fatalitajiet minħabba fsada tat-tumuri ma kienux frekwenti.

Anemija: Moderata sa severa (Hb ≤ 8.0 g/dl) f’37 % tal-pazjenti (14 % tal-korsijiet). Trasfużjonijiet ta’ ċelluli ħomor ingħataw lil 52 % tal-pazjenti (21 % tal-korsijiet).

Mhux ematoloġiċi

Effetti mhux ematoloġiċi li ġew irrappuratati b’mod frekwenti kienu dawk gastro-intestinali bħal dardir (52 %), rimettar (32 %) u dijarrea (18 %), stitikezza (9 %) u mukożite (14 %). Dardir qawwi (skala 3 jew 4), rimettar, dijarrea u inċidenza ta’ mukożite kienet ta’ 4, 3, 2 u 1 % rispettivament.

Ġie rrappurtat ukoll uġigħ ta’ żaqq ħafif f’4 % tal-pazjenti.

Għeja kienet irrappurtata bejn wieħed u ieħor f’25 % tal-pazjenti u astenija f’bejn wieħed u ieħor 16 % tal-pazjenti waqt li kienu qed jieħdu topotecan. Inċidenza ta’ għeja u astenija severa (skala 3 jew 4) kienet ta’ 3 u 3 % rispettivament.

Alopeċja kompleta jew qawwija ġiet osservata f’30 % tal-pazjenti u alopeċja parzjali f’15 % tal- pazjenti.

Anoreksja (12 %), telqa (3 %) u iperbilirubinimja (1 %) kienu ġrajjiet serji oħra li ġew osservati f’pazjenti u li kienu, jew setgħu kienu, assoċjati ma’ kura b’topotecan.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, inkluż raxx, urtikarja, anġjodima u reazjonijiet anafilattiċi ġew irrappurtati f’każijiet rari. Fi provi kliniċi, ġie irrapurtat raxx f’4 % tal-pazjenti u ħakk f’1.5 % tal-pazjenti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati wara li il-prodott mediċinali jkun awtorizzat huwa importanti. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Dożi eċċessivi ġew irrapportati f’pazjenti li kienu qegħdin jiġu kkurati b’topotecan ġol-vina (sa 10 darbiet id-doża rakkomandata) u bil-kapsuli ta’ topotecan (sa 5 darbiet id-doża rakkomandata). Is- sinjali u s-sintomi osservati għal doża eċċessiva kienu konsistenti mal-avvenimenti mhux mixtieqa magħrufa assoċjati ma’ topotecan (ara sezzjoni 4.8). Il-kumplikazzjonijiet ewlenin ta’ doża eċċessiva x’aktarx ikunu dipressjoni tal-mudullun u mukożite. Barra minn hekk, ġew irrapportati enzimi epatiċi elevati b’doża eċċessiva ta’ topotecon ġol-vina.

Ma hemm l-ebda antidotu magħruf biex jintuża meta tittieħed doża eċċessiva ta’ topotecan. Direzzjoni ulterjuri għandha tingħata kif klinikament indikat jew kif rakkomandat miċ-ċentru tal-veleni nazzjoni, meta disponibbli.

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi oħra, Kodiċi ATC: L01XX17.

L-attività ta’ topotecan kontra t-tumuri tikkonsisti fl-inibizzjoni ta’ topoisomerase-I, li hija enżima partikolarment involuta fir-replikazzjoni ta’ DNA minħabba li tliġġem l-istrejn tat-tidwir introdott qabel il-moving replication fork. Topotecan jinibixxi topoisomerase-I billi jistabilizza lill-kumpless kovalenti tal-enżima u lid- DNA maqsum bl-istrand li huwa l-proċess intermedjarju tal-mekkaniżmu katalitiku. Il-konsegwenzi ċellulari tal-inibizzjoni ta’ topoisomerase-I min-naħa ta’ topotecan hija l- induzzjoni ta’ qsim ta’ strand waħda tad-DNA li hi assoċjata mal-proteina.

Kanċer tal-ovarji li reġa’ feġġ

Fi studju komparattiv ta’ topotecan u paclitaxel f’pazjenti li kienu ġew ittrattati qabel għal karċinoma tal-ovarji b’kemoterapija bbażata fuq il-platinum (n = 112 u 114, rispettivament), ir-rata ta’ rispons (95 % CI) kienet 20.5 % (13 %, 28 %) kontra 14 % (8 %, 20 %) u ż-żmien medju għal progressjoni kien 19-il ġimgħa kontra 15-il ġimgħa (proporzjon ta’ riskju 0.7 [0.6, 1.0]), għal topotecan u paclitaxel, rispettivament. Is-sopravivenza globali medjana kienet ta’ 62 ġimgħa għal topotecan kontra 53 ġimgħa għal paclitaxel (proporzjon ta’ riskju 0.9 [0.6, 1.3]).

Ir-rata ta’ rispons għall-programm sħiħ tal-karċinoma tal-ovarji (n = 392, kollha ttrattati qabel b’cisplatin jew cisplatin u paclitaxel) kienet 16 %. Iż-żmien medju għar-rispons fil-provi kliniċi kien 7.6-11.6-il ġimgħa. Fil-pazjenti li ma wiġbux għat-trattament, jew li reġgħet feġġitilhom il-marda fi żmien 3 xhur wara t-terapija b’cisplatin (n = 186), ir-rata ta’ rispons kienet 10 %.

Din id-dejta għandha tiġi evalwata fil-kuntest tal-profil globali tas-sigurtà tal-prodott mediċinali, b’mod partikolari għat-tossiċità ematoloġika importanti (ara sezzjoni 4.8).

Saret analiżi retrospettiva supplimentari fuq dejta minn 523 pazjent b’kanċer tal-ovarji li reġa’ feġġ. B’kollox, ġew osservati 87 rispons komplet u parzjali, bi 13 minnhom iseħħu matul iċ-ċikli 5 u 6, u 3 iseħħu wara. Għall-pazjenti li ngħataw iżjed minn 6 ċikli tat-terapija, 91 % lestew l-istudju kif ippjanat jew ġew ittrattati sal-progressjoni tal-marda, filwaqt li 3 % biss twaqqfu minħabba episodji avversi.

SCLC li reġa’ tfaċċa

Prova klinika tal-fażi III (studju 478) qabblet topotecan orali flimkien ma’ l-Aħjar Kura ta' Appoġġ (Best Supportive Care) (BSC) (n = 71) ma’ BSC waħdu (n = 70) f’pazjenti li l-kanċer tagħhom reġa’ feġġ wara t-terapija ewlenija (żmien medjan għall-progressjoni [TTP] mit-terapija ewlenija: 84 jum

għal-terapija b’topotecan orali + BSC, 90 jum għall-BSC) u li għalihom trattament ieħor b’kimoterapija li tingħata fil-vina ma kienx ikkunsidrat xieraq. It-topotecan orali mal-grupp BSC kellu titjib statistiku sinifikanti fis-soppravivenza kumplessiva meta mqabbel mal-grupp BSC waħdu (Log-rank p = 0.0104). Il-proporzjon aġġustat tal-periklu għat-topotecan orali mal-grupp BSC relattiva għall-grupp BSC waħdu kien 0.64 (95 % CI: 0.45, 0.90). Is-soppravivenza medjana għall-pazjenti trattati b’topotecan + BSC kienet ta’ 25.9 ġimgħat (95 % C.I. 18.3, 31.6) meta mqabbel

ma’13.9 ġimgħat (95 % C.I. 11.1, 18.6) għall-pazjenti li rċevew BSC waħdu (p = 0.0104).

Rapporti mill-pazjenti stess bl-użu ta' valutazzjoni mhux mogħmija wrew xejra konsitenti għal nefiċjju fis-sintomi għal topetakan orali + BSC.

Prova waħda tal-Fażi II (studju 065) u studju wieħed tal-Fażi III (studju 396) tmexxew sabiex tiġi evalwata l-effikaċja ta’ topotecan orali kontra topotecan li jittiehed ġol-vina f'pazjenti li kienu rkadew

90 jum wara li lestew kors ta' kimoterapija (ara Tabella 1). Topotecan mill-ħalq u ġol-vina kienu assoċjati ma’ taffija mis-sintomi tixtiebaħ fil-pazjenti b’SCLC sensittiv li reġa’ feġġ f'pazjenti li rraportaw dwarhom infushom valutazzjoni mhux mogħmija ta' skala ta' sintomi għal wieħed minn dawn iż-żewġ studji.

Tabella 1. Sommarju ta' soppravivenza, rata ta' reazzjoni u żmien għall-progressjoni f'pazjenti SCLC ttrattati b'topotecan orali jew ġol-vina

 

Studju 065

Studju 396

 

Topotecan

 

Topotecan ġol-

Topotecan

 

Topotecan

 

orali

 

vina

orali

 

ġol-vina

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Soppravivenza medjana

32.3

25.1

33.0

35.0

(ġimgħat)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(26.3, 40.9)

(21.1, 33.0)

(29.1, 42.4)

(31.0, 37.1)

Proporzjon ta' periklu (95

0.88 (0.59, 1.31)

0.88 (0.7, 1.11)

% CI)

 

 

 

 

 

 

Rata ta' reazzjoni (%)

23.1

 

14.8

18.3

 

21.9

(95 % CI)

(11.6, 34.5)

 

(5.3, 24.3)

(12.2, 24.4)

 

(15.3, 28.5)

Differenza fir-rata ta'

8.3 (-6.6, 23.1)

-3.6 (-12.6, 5.5)

reazzjoni (95 % CI)

 

 

 

 

 

 

Żmien medjan għall-

14.9

 

13.1

11.9

 

14.6

progressjoni (ġimgħat)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(8.3, 21.3)

 

(11.6, 18.3)

(9.7, 14.1)

 

(13.3, 18.9)

Proporzjon ta' periklu

0.90 (0.60, 1.35)

1.21 (0.96, 1.53)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

N = numru totali ta' pazjenti ttrattati.

CI = Intervall ta' kunfidenza.

Fi prova oħra aleatorja tal-fażi III li qabblet topotecan li jingħata fil-vina ma’ ċiklofosfamid, doxorubicin u vincristine (CAV) f’pazjenti b’SCLC sensittiv li reġa’ feġġ, ir-rata totali ta’ rispons kienet ta’ 24.3 % għal topotecan meta mqabbla ma’18.3 % għall-grupp CAV. Iż-żmien medjan għall- progessjoni kien jixtiebah fiż-żewġ gruppi (13.3 ġimgħat u 12.3 ġimgħat rispettivament). Sopravivenzi medji għaż-żewġ gruppi kienu 25.0 u 24.7 ġimgħat rispettivament. Il-proporzjon ta’ periklu għas- soppravivenza ta’ topotecan li jingħata fil-vina meta mqabbel ma’ CAV kien 1.04 (95 % CI 0.78-1.40).

Ir-rata ta’ rispons għal topotecan fil-programm ikkombinat tal-kanċer taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun (n = 480) għall-pazjenti fejn reġgħet feġġet il-marda li kienet sensittiva għat-terapija ewlenija, kien ta’ 20.2 %. Is-soppravivenza medjana kienet ta’ 30.3 ġimgħat (95 % CI: 26.7, 33.4).

F’popolazzjoni ta’ pazjenti b’SCLC refrattarju (dawk li ma jweġbux għat-terapija ewlenija), ir-rata ta’ rispons għal-topotecan kienet ta’ 4.0 %.

Karċinoma ċervikali

Fi prova komparattiva aleatorja ta’ fażi III, imwettqa mill-Grupp tal-Onkoloġija Ġinekoloġika (GOG 0179), topotecan flimkien ma’ cisplatin (n = 147) tqabbel ma’ cisplatin waħdu (n = 146) għat- trattament ta’ karċinoma ċervikali persistenti, li reġgħet feġġet jew fl-Istadju IVB, ikkonfermata b’mod istoloġiku, fejn it-trattament kurattiv b’kirurġija u/jew radjazzjoni ma kienx ikkunsidrat bħala xieraq. Topotecan flimkien ma’ cisplatin kellu benefiċċju statistiku sinifikanti fis-sopravivenza totali meta mqabbel ma’ monoterapija b’cisplatin wara aġġustament għall-analiżi interim

(Log-rank p = 0.033).

Tabella 2. Riżultati tal-Istudju Studju GOG-0179

Popolazzjoni ITT

 

Cisplatin 50 mg/m2 d.1 q21 d.

Cisplatin 50 mg/m2 d.1 +

 

 

 

Topotecan 0,75 mg/ m2 dx3 q21

Soppravivenza (xhur)

(n = 146)

 

(n = 147)

Medjan (95% C.I.)

6.5 (5.8, 8.8)

 

9.4 (7.9, 11.9)

Proporzjon ta’ periklu (95%

 

0.76 (0.59-0.98)

C.I.)

 

 

 

Valur-p log rank

 

0.033

 

 

 

Pazjenti li ma ħadu l-ebda kimoradjuterapija b’cisplatin qabel

 

Cisplatin

 

Topotecan/Cisplatin

Soppravivenza (xhur)

(n = 46)

 

(n = 44)

Medjana (95% C.I.)

8.8 (6.4, 11.5)

 

15.7 (11.9, 17.7)

Proporzjon ta’ periklu (95%

 

0.51 (0.31, 0.82)

C.I.)

 

 

 

 

 

 

Pazjenti li qabel kienu ħadu kimoradjuterapija b’cisplatin qabel

 

Cisplatin

 

Topotecan/Cisplatin

Soppravivenza (xhur)

(n = 72)

 

(n = 69)

Medjana (95% C.I)

5.9 (4.7, 8.8)

 

7.9 (5.5, 10.9)

Proporzjon ta’ periklu (95%

 

0.85 (0.59, 1.21)

C.I.)

 

 

 

F’pazjenti (n = 39) b’rikorrenza fi żmien 180 jum wara kemoradjuterapija b’cisplatin, is- soppravivenza medjana meta topotecan ingħata flimkien ma’ cisplatin kienet ta’ 4.6 xhur (95 % C.I.: 2.6, 6.1) versu 4.5 xhur (95 % C.I.: 2.9, 9.6) għal cisplatin bi proporzjon ta’ periklu ta’ 1.15 (0.59, 2.23). F’dawk (n = 102) b’rikorrenza wara 180 jum, is-soppravivenza medjana meta topotecan ingħata flimkien ma’ cisplatin kienet ta’ 9.9 xhur (95 % C.I.: 7, 12.6) versu 6.3 xhur (95 % C.I.: 4.9, 9.5) għal cisplatin bi proporzjoni ta’ periklu ta’ 0.75 (0.49, 1.16).

Popolazzjoni pedjatrika

Topotecan kien ukoll evalwat fil-popolazzjoni pedjatrika; madanakollu, tagħrif limitat biss huwa disponibbli dwar l-effikaċja u s-sikurezza.

Fi prova open-label li kienet tinvolvi t-tfal (n = 108, varjazzoni fl-età: trabi sa 16-il sena) b’tumuri li reġgħu feġġew jew solidi progressivi, topotecan inbeda f’doża ta’ 2.0 mg/m2 mogħtija bħala infużjoni ta’ 30 minuta għal 5 ijiem ripetuta kull 3 ġimgħat sa sena skond ir-rispons għat-terapija. It-tipi ta’ tumuri kienu jinkludu Sarkoma ta’ Ewing/ tumur newroektodermali primittiv, newroblastoma, osteoblastoma, u rabdomijosarkoma. Attività kontra t-tumur intweriet primarjament f’pazjenti b’newroblastoma. Tossiċitajiet ta’ topotecan f’pazjenti pedjatriċi b’tumuri solidi rikorrenti jew refrattivi kienu jixbhu lill dak li s-soltu jidher fl-adulti. F’dan l-istudju, sitta u erbgħin (43 %) pazjent irċevew G-CSF fuq medda ta’ 192 (42.1 %) kors; ħamsa u sittin (60 %) rċievew transfużjonijiet ta’ Celluli Ħomor tad-Demm Ippakkjati u ħamsin (46 %) irċevew plejtlits fuq medda ta’ 139 u 159 kors

(30.5 % u 34.9 %) rispettivament. Ibbażata fuq it-tossiċità ta’ mjelosuppressjoni li tillimita d-doża, id- doża massima tollerata (MTD) kienet stabbilita bħala 2.0 mg/m2/jum ma’ G-CSF u 1.4 mg/m2/jum mingħajr G-CSF fi studju farmakokinetiku f’pazjenti pedjatriċi b’tumuri solidi refrattarji (ara sezzjoni 5.2).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Wara li topotecan ingħata ġol-vina f’dożi ta’ 0.5 sa 1.5 mg/m2 bħala infużjoni ta’ 30 minuta kuljum għal ħamest ijiem, topotecan wera tneħħija għolja fil-plażma ta’ 62 l/h (SD 22), li tikkorrispondi għal bejn wieħed u ieħor 2/3 taċ-ċirkolazjoni tad-demm fil-fwied. Topotecan kellu wkoll volum ta’ distribuzzjoni għoli, ta’ madwar 132 l, (SD 57) u half-life pjuttost qasira ta’ 2-3 sigħat. Tqabbil ta’ parametri farmakokinetiċi ma ssuġġerew l-ebda tibdil fil-farmakokinetika f’perjodu ta’ 5 ijiem ta’ dożaġġ. L-erja taħt il-kurva żdiedet bejn wieħed u ieħor fi proporzjoni maż-żieda tad-doża. Hemm ftit jew l-ebda akkumulazzjoni ta' topotecan b'dożaġġ ripetut ta' kuljum u ma hemm ebda evidenza ta' bidla fil-PK wara dożi multipli. Studji prekliniċi jindikaw li l-irbit tal-protejina tal-plażma tat- topotecan huwa baxxa (35 %) u d-distribuzzjoni bejn ċelluli tad-demm u plażma kienet pjuttost omoġenea.

L-eliminazjoni ta’ topotecan ġiet studjata biss parzjalment fil-bnedmin. Il-tneħħija ta’ topotecan sseħħet l-aktar permezz tal-idroliżi tal-lactone ring biex jifforma l-karbossilat ring-opened.

Il-metaboliżmu jgħodd għal < 10 % tal-eliminazzjoni ta’ topotecan. Metabolit N-desmethyl, li wera attività tixtiebah jew anqas minn dik tas-sustanza oriġinali fi prova bbażata fiċ-ċellula, instabet fl- awrina, fil-plasma u fil-ħmieġ. Il-proporzjoni AUC metabolit medjan: sustanza oriġinali kien ta’ anqas minn 10 % kemm għal topotecan kif ukoll għal topotecan lactone. Metabolit O-glucuronidation ta’ topotecan u N-desmethyl topotecan ġew identifikati fl-awrina.

L-irkupru totali ta’ materjali li għandhom x’jaqsmu mal-prodott mediċinali wara l-ħames dożi ta’ topotecan li ngħataw darba kuljum kien ta’ 71-76 % tad-doża amministrata fil-vina. Bejn wieħed u ieħor 51 % tneħħa bħala topotecan totali u 3 % tneħħa bħala N-desmethyl topotecan fl-awrina. L- eliminazzjoni mal-ħmieġ ta’ topotecan totali kienet ta’ 18 % filwaqt li l-eliminazzjoni mal-ħmieġ ta’ N-desmethyl topotecan kienet ta’ 1.7 %. Globalment is-sustanza mill-metabolit N-desmethyl ikkontribbwixxiet għal medja (mean) ta’ anqas minn 7 % (bejn 4-9 %) tat-total tal-materjali li għandhom x’jaqsmu mal-prodott mediċinali li nstabu fl-awrina u fil-ħmieġ. L- O-glucuronide ta’ topotecan u l- O-glucuronide ta’ N-desmethyl topotecan fl-awrina kienu anqas minn 2.0 %.

Informazzjoni in vitro, fejn intużaw il-mikrożomi tal-fwied tal-bniedem juru li jiġu magħmula ammonti żgħar ta’ topotecan N-demetilat. In vitro, topotecan ma inibixxiex l-enżimi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, jew CYP4A u lanqas inibizzjoni tal-enżimi ċitostoliċi umani diidropirimidina jew ossidasi tal-ksantina (xanthine oxidase).

Meta mogħti flimkien ma’ cisplatin (cisplatin fil-jum 1, topotecan fil-jiem 1 sa 5), it-tneħħija ta’ topotecan kienet imnaqqsa fil-jum 5 meta mqabbla mal-jum 1 (19.1 l/h/m2 meta mqabbel ma’ 21.3 l/h/m2 [n = 9]) (ara sezzjoni 4.5).

It-tneħħija mill-plażma f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied (bilirubin fis-serum bejn 1.5 u 10 mg/dl) naqset għal bejn wieħed u ieħor 67 % meta ġiet imqabbla ma’ dik f’pazjenti li kienu fi grupp ta’ kontroll. Il-half-life tat-topotecan żdied b’bejn wieħed u ieħor 30 % iżda ma kienx hemm indikazzjoni ċara ta’ xi tibdil fil-volum ta’ distribuzzjoni. Tneħħija fil-plażma ta’ topotecan kollu (fil- forma attiva u inattiva) f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied biss naqset b’xi 10 % meta ġiet imqabbla ma dik fil-pazjenti li kienu fi grupp ta’ kontroll.

It-tneħħija mill-plażma f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina 41-60 ml/min.) naqset għal bejn wieħed u ieħor 67 % meta ġiet imqabbla ma' dik f’pazjenti li kienu fi grupp ta’ kontroll. Il-volum ta’ distribuzzjoni naqas ftit u b’hekk il-perjodu radjuattiv żdied biss b’14 %. F’pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi moderat, it-tneħħija mill-plażma ġiet

imnaqqsa għal 34 % tal-valur fil-pazjenti li kienu fi grupp ta’ kontroll. Il- half-life medja żdied minn 1.9 sigħat għal 4.9 sigħat.

Fi studju ta' popolazzjoni, għadd ta' fatturi inklużi l-età, il-piż u l-axxite ma kellhom ebda effett sinifikanti fuq it-tneħħija ta' topotecan totali (forma attiva u inattiva).

Pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ topotecan mogħti bħala infużjoni ta’ 30 minuta għal 5 ijiem kienet evalwata f’żewġ studji. Studju wieħed inkluda limiti tad-doza bejn 1.4 mg/m2 u 2.4 mg/m2 fi tfal (età minn 2 sa 12-il sena, n = 18), adoloxxenti (età minn 12 sa 16-il sena, n = 9),u adulti żgħażagħ (età minn 16-il sena sa 21 sena, n = 9) b’tumuri solidi refrattarji. It-tieni studju inkluda limiti tad-doża bejn 2.0 mg/m2 u 5.2 mg/m2 fi tfal (n = 18), adoloxxenti (n = 3) u adulti żgħażagħ (n = 3) b’lewċemija. F’dawn l- istudji, ma’ kienu jidhru l-ebda differenzi fil-farmakokinetika ta’ topotecan fost il-pazjenti tfal, adoloxxenti u adulti żgħażagħ b’tumuri solidi jew lewċemija, iżda t-tagħrif huwa limitat wisq biex tasal għall-konklużjonijiet definiti.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Minnħabba l-mod ta’ kif jaħdem, topotecan huwa ġenotossiku għal ċelluli mammiferi (ċelluli tal- limfoma tal-ġrieden u limfoċiti tal-bnedmin) in vitro u ċelluli tal-mudullun tal-ġrieden in vivo. Ġie osservat ukoll li topotecan jikkawża l-mewt fl-embriji u fil-feti meta jiġi mogħti lill-firien u lill-fniek.

Fl-istudji dwar it-tossiċita riproduttiva b'topotecan fil-firien, ma kien hemm l-ebda effett fuq il-fertilità maskili jew femminili; madankollu, fin-nisa ġew osservati superovulazzjoni u telf kemmxejn akbar fil- pre-implantazzjoni.

Il-potenzjal karċinoġenu ta’ topotecan ma ġiex studjat.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Mannitol (E421)

Tartaric Acid (E334)

Sodium Hydroxide

Hydrochloric acid (E507)

6.2Inkompatibilitajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Fjali 4 snin.

Soluzzjoni rikostitwita u dilwita

L-istabilità kimika u fiżika tal-konċentrat intweriet għal 24 siegħa b’temperatura ta’ 25 ± 2°C f’kundizzjonijiet ta’ dawl normali, u għal 24 siegħa f’2°C sa 8°C meta imħares mid-dawl.

L-istabilità kimika u fiżika tas-soluzzjoni miksuba wara d-dilwizzjoni tal-konċentrat f' soluzzjoni ta' klorur tas-sodju 9 mg/ml (0.9 %) għall-injezzjoni jew 50 mg/ml (5 %) soluzzjoni ta' glukożju għall- infużjoni ntweriet għal 4 sigħat b’temperatura ta’ 25 ± 2°C, f’kundizzjonijiet ta’ dawl normali. Il- konċentrati ttestjati nħażnu f'temperatura ta' 25 ± 2°C għal 12-il siegħa u 24 siegħa rispettivament wara r-rikostituzzjoni, u mbagħad dilwiti.

Mil-lat mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża minnufih. Jekk ma jintużax minnufih, il-ħinijiet tal- ħżin waqt l-użu qabel u l-kundizzjonijiet qabel l-użu huma r-responsabbiltà tal-utent u normalment ma jkunux ta’ aktar minn 24 siegħa b’temperatura ta’ 2°C sa 8°C, sakemm ma tkunx seħħet rikostituzzjoni/dilwizzjoni f’kundizzjonijiet asettiċi kkontrollati u vvalidati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Żomm il-fjala fil-pakkett ta’ barra sabiex tipproteġiha mid-dawl.

Għall-kundizzjonijiet tal-ħażna tal-prodott mediċinali rikostitwit u dilwit, ara s-sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Fjala Tip I tal-ħġieġ bla kulur (5 ml), tapp brombutiliku griż u siġill tal-aluminju b’għatu tal-plastik li jitfaqqa' li jkun fih 1 mg topotecan. Flaji jistgħu jew ma jistgħux jiġu miksija b’kontenitur prottetiv.

Potactasol huwa disponibbli f’kartun li fihom fjala waħda.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Fjali ta’ Potactasol ta’ 1 mg iridu jiġu rikostitwiti b’1.1 ml ta’ ilma għal injezzjonijiet. Il-konċentrat ċar huwa ta’ kulur isfar ċar u jipprovdi 1 mg għal kull ml ta’ topotecan peress illi Potactasol 1mg fih 10% żejjed. Il-volum approprjat tat-taħlita rikostitwita jrid jerġa’ jiġi dilwit ma’ soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ 9 mg/ml (0.9 %) klorur tas-sodju jew inkella ma’ 50 mg/ml (5 %) soluzzjoni għall-infużjoni ġol- vina tal-glukożju, sabiex ikun hemm konċentrazzjoni finali ta’ bejn 25 u 50 mikrogramma/ml.

Iridu jiġu addotati l-proċeduri normali għall-użu u r-rimi ta’ prodotti mediċinali kontra l-kanċer, speċifikament:

1.Ir-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali għandhom jitwettqu minn persunal imħarreġ.

2.Il-preparazzjoni trid titwettaq f’żona apposta taħt kundizzjonijiet asettiċi.

3.Għandhom jintlibsu ingwanti, nuċċali, ġagaga u maskra protettivi xierqa u li jintremew.

4.Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet sabiex jiġi evitat li l-prodott mediċinali jiġi aċċidentalment f’kuntatt mal-għajnejn. Fil-każ ta’ kuntatt mal-għajnejn, baħbaħ b’ammonti kbar ta’ ilma. Fittex imbagħad il-parir ta’ tabib.

5.Fil-każ ta’ kuntatt mal-ġilda, aħsel sew u bir-reqqa l-parti milquta b’ammont kbir ta’ ilma. Dejjem aħsel idejk wara li tneħħi l-ingwanti.

6.Nisa tqal fil-persunal m’għandhomx imissu mal-preparazzjoni ċitotossika.

7.Għandhom jitttieħdu kura u prekawzjonijiet xierqa għar-rimi ta’ oġġetti (siringi, labar eċċ) użati għar-rikostituzzjoni u/jew id-dilwizzjoni ta’ prodotti mediċinali ċitotossiċi. Kull prodott mhux użat jew materjal ta’ skart għandu jintrema skont rekwiżiti lokali. L-affarijiet kollha li ntużaw għall-għoti tal-mediċina jew it-tindif ta’ wara, inkluż l-ingwanti, għandhom jitpoġġew f’boroż speċjali għal materjal ta’ riskju għoli għall-inċinerazzjoni b’temperaturi għolja. Skart likwidu jista’ jiġi fflaxjat billi jintefgħu ammont kbar ta’ ilma fuqu.

7.ID-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Actavis Group PTC ehf.

Rekjavíkurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

L-Iżlanda

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/660/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 6 ta’ Jannar 2011

Data ta’ l-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq is-sit elettroniku ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Potactasol 4 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull fjala fiha 4 mg topotecan (bħala idrokloridu).

Wara r-rikostituzzjoni, 1 ml konċentrat fih 1 mg topotecan.

Sustanza mhux attiva b’effett magħruf

Kull fjala fiha 2.07 mg (0.09 mmol) sodju.

Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

Lijofilizat isfar.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Monoterapija b’topotecan hija indikata għall-kura ta’:

-pazjenti b’karċinoma metastatika tal-ovarji wara falliment tat-terapija ewlenija jew ta’ terapija sussegwenti

-pazjenti b’kanċer taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun (SCLC) li reġa’ tfaċċa u li għalihom it-trattament mill-ġdid bit-terapija ewlenija ma jkunx ikkunsidrat xieraq (ara sezzjoni 5.1).

Topotecan flimkien ma’ cisplatin huwa indikat għall-pazjenti b’karċinoma ċervikali li reġgħet feġġet wara r-radjuterapija u għall-dawk il-pazjenti bil-marda fl-Istadju IVB. Pazjenti li qabel kellhom esponiment għal cisplatin jeħtieġu intervall sostnut mingħajr trattament biex jiġġustifika trattament biż-żewġ mediċini flimkien (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Topotecan irid jintuża biss f’dipartimenti speċjalizzati fl-għoti ta’ kimoterapija ċitotossika u jista’ jingħata biss taħt l-osservazzjoni ta’ speċjalista li għandu esperjenza fl-użu tal-kimoterapija (ara sezzjoni 6.6).

Pożoloġija

Meta jintuża flimkien ma’ cisplatin, l-informazzjoni kompleta ta’ kif jiġi preskritt cisplatin għandha tiġi kkonsultata.

Qabel ma jingħata l-ewwel kors ta’ topotecan, il-pazjenti irid ikollhom linja bażi tal-għadd ta’ newtrofili ta’ ≥ 1.5 x 109/l, għadd ta’ plejtlits ta’ ≥ 100 x 109/l, u livell ta' emoglobina ta' ≥ 9 g/dl (wara t-trasfużjoni, jekk ikun hemm bżonn).

Karċinoma tal-ovarji u taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun

Doża inizjali

Id-doża ta’ topotecan rakkomandata hija ta’ 1.5 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem kuljum. Id-doża trid tingħata b’infużjoni fil-vina għal 30 minuta kuljum għal ħamest ijiem konsekuttivi b’intervall ta’ tliet ġimgħat bejn il-bidu ta’ kull kors. Jekk jiġi ttollerat sew mill-ġisem, il-kura tista’ titkompla sakemm il-marda tmur għall-aħjar (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Dożi sussegwenti

Topotecan m’għandux jerġa’ jiġi amministrat ħlief jekk l-għadd tan-newtrofili jkun ≥ 1 x 109/l, l- għadd ta’ plejtlits ikun ≥ 100 x 109/l, u l-livell tal-emoglobina jkun ≥ 9 g/dl (wara trasfużjoni, jekk ikun hemm bżonn).

Il-prassi onkoloġika standard għall-ġestjoni tan-newtropenija hija li jew jiġi amministrat topotecan flimkien ma' prodotti mediċinali oħra (eż. G-CSF) jew inkella titnaqqas id-doża sabiex jinżamm l- għadd tan-newtrofili.

Jekk jintgħażel it-tnaqqis tad-doża għall-pazjenti li jġarrbu newtropenja severa (l-għadd ta’ newtrofili < 0.5 x 109/l) għal sebat ijiem jew iktar, jew newtropenija severa bid-deni jew infezzjoni,

jew li kellhom il-kura sospiża minħabba n-newtropenija, id-doża trid titnaqqas bi 0.25 mg/m2/jum għal 1.25 mg/m2/jum (jew sussegwentement imnaqqsa għal 1.0 mg/m2/jum jekk ikun hemm bżonn)

Id-dożi jridu jitnaqqsu bl-istess mod jekk in-numru ta’ plejtlits jaqa’ taħt 25 x 109/l. Fl-istudji kliniċi li saru, topotecan ma baqax jingħata jekk d-doża kienet tnaqqset għal 1.0 mg/m2 u kien hemm il-bżonn ta’ aktar tnaqqis fid-doża biex jiġu ikkontrollati l-effetti avversi.

Karċinoma ċervikali

Doża inizjali

Id-doża rakkommandata ta’ topotecan hija ta’ 0.75 mg/m2/jum amministrata bħala infużjoni ġol-vina għal 30 minuta kuljum fil-jiem 1, 2 u 3. Cisplatin huwa amministrat bħala infużjoni ġol-vina fil-jum 1 f’doża ta’ 50 mg/m2/jum u wara tingħata d-doża ta’ topotecan. Din l-iskeda ta’ trattament hija ripetuta kull 21 jum għal sitt korsijiet jew sakemm il-marda tmur għall-aħjar.

Dożi sussegwenti

Topotecan m’għandux jerġa’ jiġi amministrat ħlief jekk l-għadd tan-newtrofili jkun aktar minn jew 1.5 x 109/l, l-għadd ta’ plejtlits ikun aktar minn jew 100 x 109/l, u l-livell tal-emoglobina jkun aktar minn jew 9 g/dl (wara trasfużjoni, jekk ikun hemm bżonn).

Il-prassi onkoloġika standard għall-ġestjoni tan-newtropenija hija li jew jiġi amministrat topotecan flimkien ma' prodotti mediċinali oħra (eż. G-CSF) jew inkella titnaqqas id-doża sabiex jinżamm l- għadd tan-newtrofili.

Jekk jintgħażel it-tnaqqis tad-doża għall-pazjenti li jġarrbu newtropenja severa (l-għadd ta’ newtrofili inqas minn 0.5 x 109/l) għal sebat ijiem jew iktar, jew newtropenija severa bid-deni jew infezzjoni, jew li kellhom il-kura sospiża minħabba n-newtropenija, id-doża trid titnaqqas b’20 % għal

0.60 mg/m2/jum (jew sussegwentement imnaqqsa għal 0.45 mg/m2/jum jekk ikun hemm bżonn).

Id-dożi għandhom jitnaqqsu bl-istess mod jekk l-għadd tal-plejtilits jaqa' taħt 25 x 109/l.

Id-doża f’pazjenti b’indeboliment renali

Monoterapija (karċinoma tal-ovarji u taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun)

M’hemmx biżżejjed informazzjoni biex ikun hemm rakkomandazzjonijiet għal pazjenti li għandhom tneħħija tal-krejatinina ta’ <20 ml/min. Il-ftit informazzjoni li teżisiti tindika li d-doża trid titnaqqas f’pazjenti li jbatu minn indeboliment moderat tal-kliewi. Id-doża ta’ topotecan rakkomandata f’monoterapija f’pazjenti b’karċinoma tal-ovarji jew taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun u li għandhom tneħħija tal-krejatinina ta’ bejn l-20 u d-39 ml/min hija ta’ 0.75 mg/m2/jum għal ħamest ijiem konsekuttivi.

Terapija kkombinata (karċinoma ċervikali)

Fi studji kliniċi b’topotecan flimkien ma’ cisplatin għat-trattament ta’ kanċer ċervikali, it-terapija inbdiet biss f’pazjenti bi krejatinina fis-serum ta’ anqas minn jew ta’ 1.5 mg/dL. Jekk waqt it-terapija b’topotecan flimkien ma’ cisplatin, il-krejatinina tas-serum taqbeż il-1.5 mg/dL, huwa rakkommandat li tiġi kkonsultata l-informazzjoni kompleta ta’ kif jiġi preskritt cisplatin għall-parir dwar tnaqqis jew tkomplija tad-doża.

Jekk cisplatin jitwaqqaf, m’hemmx tagħrif biżżejjed dwar it-tkomplija ta’ topotecan bħala monoterapija f’pazjenti b’kanċer ċervikali.

Popolazzjoni pedjatrika

L-esperjenza fit-tfal hija limitata, u b'hekk ma tista’ tingħata l-ebda rakkommandazzjoni għat- trattament tat-tfal b’Potactasol. (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Potactasol huwa għall-użu bhala infużjoni fil-vina wara li jiġi rikostitwit u imbagħad dilwit. Irid jiġi rikostitwit u imbagħad dilwit aktar qabel l-użu (ara sezzjoni 6.6).

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel jintmess jew jiġi amministrat il-prodott mediċinali

Rikostituzzjoni u dilwizzjoni tal-prodott mediċinali għandu jsir minn persuni imħarrġa. Il- preparazzjoni għandha issir f’żona nominata taħt kundizzjonijiet asettiċi.

Għandhom jintlibsu ingwanti disponibbli, goggles, gown u maskra protettivi u adegwati. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet biex jiġi evitat li aċċidentalment il-prodott mediċinali jiġi f’kuntatt mall-għajnejn. F’każ ta’ kuntatt mall-għajnejn, laħlaħ b'ammonti kbar ta' ilma. Imbagħad fittex l-evalwazzjoni medika ta’ tabib. Fil-każ ta’ kuntatt mal-ġilda, aħsel sewwa l- il-parti affettwata b’ammont kbir ta’ ilma. Dejjem aħsel idejk wara li tneħħi l-ingwanti. Ara sezzjoni 6.6.

Impjegati tqal m’għandhomx imissu l-preparazzjoni ċitotossika.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Topotecan huwa kontroindikat f’pazjenti li

-għandhom ipersensittività qawwija għas-sustanza attiva jew kwalunkwe mis-sustanzi mhux attivi elenkati f’sezzjoni 6.1.

-ikunu qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.6)

-qabel ma bdew l-ewwel kors diġà jkollhom depressjoni qawwija tal-mudullun, kif muri mil-linja bażi ta’ newtrofili ta’ < 1.5 x 109/l u/jew għadd ta’ plejtlits ta’ ≤ 100 x 109/l.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

It-tossiċità ematoloġika hija relatata mad-doża, u spiss għandu jsir eżami sħiħ tal-għadd taċ-ċelluli tad- demm li jinkludi l-plejtlits (ara sezzjoni 4.2).

Bħal prodotti mediċinali ċitotossiċi oħra, topotecan jista' jikkawża mjelosoppressjoni severa. Il- mjelosoppressjoni twassal għas-sepsis u mwiet dovuti għas-sepsis ġew irrappurtati f’pazjenti trattati b’topotecan (ara sezzjoni 4.8).

In-newtropenija kkawżata minn topotecan tista' tikkawża l-kolite newtropenika. Fi provi kliniċi b’topotecan, ġew irrappurtati każijiet ta’ mewt minħabba l-kolite newtropenika. F’pazjenti li jkollhom deni, newtropenija, u tip t'uġigħ ta’ żaqq kompatibbli, għandha tiġi kkunsidrata l-possibilità ta’ kolite newtropenika.

Topotecan ġie assoċjat ma' rapporti ta' mard interstizjali tal-pulmun (ILD), li uħud minnhom kienu fatali (ara sezzjoni 4.8). Fatturi ta' riskju sottostanti jinkludu storja ta' ILD, fibrożi pulmonari, kanċer

tal-pulmuni, esponiment toraċiku għar-radjazzjoni u użu ta' sustnazi pnewmotossiċi u/jew fatturi ta' stimolu ta' kolonji.

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sintomi pulmonari indikattivi ta' ILD (eż. sogħla, deni, dispnea u/jew ipossija), u topotecan għandu jitwaqqaf jekk tiġi kkonfermata dijanjożi ġdida ta' ILD.

Il-monoterapija b’topotecan u topotecan flimkien ma' cisplatin huma assoċjati b’mod komuni ma’ tromboċitopenja klinikament rilevanti. Din għandha tiġi kkunsidrata meta jiġi ordnat topotecan e.ż. f’każ li pazjenti li għandhom riskju ogħla ta’ fsada minn tumuri jiġu kkunsidrati għal terapija.

Kif inhu mistenni, pazjenti li għandhom stat ta’ saħħa ħażina (PS > 1) għandhom rata ta’ rispons aktar baxxa u inċidenza ogħla ta’ kumplikazzjonijiet bħal deni, infezzjoni u sepsis (ara sezzjoni 4.8). Stima preċiża tal-istat ta’ saħħa tal-persuna fiż-żmien li fih tingħata t-terapija huwa importanti biex tiżgura li l-pazjenti ma ddeterjorawx sa l-istat 3 ta’ saħħa.

M’hemmx biżżejjed esperjenza dwar l-użu ta’ topotecan f’pazjenti li għandhom indeboliment serju tal- kliewi (tneħħija tal-krejatinina < 20 ml/min) jew li jbatu minn indeboliment serju tal-fwied (bilirubin fis-serum ≥ 10 mg/dl) minħabba ċirrożi. L-użu ta’ topotecan f’dawn il-gruppi ta' pazjenti mhuwiex rakkomandat.

Numru żgħir ta’ pazjenti b’indeboliment tal-fwied (bilirubin fis-serum bejn 1.5 u 10 mg/dl) ingħataw topotecan fil-vini f’doża ta’ 1.5 mg/m2 għal ħamest ijiem kull tliet ġimgħat. Tnaqqis fit-tneħħija ta’ topotecan ġiet osservata. Madanakollu m’hemmx biżżejjed informazzjoni biex ikun hemm rakkomandazzjoni ta’ doża f’dan il-grupp ta’ pazjenti.

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol sodju (23 mg) kull fjala, jiġifieri essenzjalment 'ħieles mis-sodju'.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Ma sarux studji ta’ interazzjoni farmakokinetiċi umani in vivo.

Topotecan ma jinibixxix l-enżimi umani P450 (ara sezzjoni 5.2). Fi studju li sar fuq pazjenti li ħadu l- mediċina fil-vini, il-ko-amministrazzjoni ta’ granisetron, ondansetron, morfina jew kortikosterojdi ma jidhirx li kellha effett sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ topotecan totali (fil-forma attiva jew inattiva).

Meta topotecan jiġi użat ma’ prodotti kimoterapewtiċi oħra, jista’ tkun hemm bżonn li titnaqqas id- doża ta’ kull waħda minn dawn il-prodotti mediċinali biex tittejjeb it-tollerabilità. Madanakollu, meta jiġu użati wkoll aġenti tal-platinu, hemm interazzjoni distinta li tiddependi fuq is-sekwenza tal- mediċini, tiddependi fuq jekk l-aġent tal-platinu jingħatax fil-jum 1 jew fil-jum 5 tad-dożaġġ ta' topotecan. Jekk jingħataw cisplatin jew carboplatin lill-pazjent fil-jum 1 tad-dożaġġ ta’ topotecan, trid tingħata doża iktar baxxa ta’ kull aġent, biex tkun tista’ titjieb it-tollerabilità mqabbla mad-doża ta' kull aġent jekk l-aġent tal-platinu jingħata fil-jum 5 tad-dożaġġ tat-topotecan.

Meta topotecan (0.75 mg/m2/jum għal 5 ijiem konsekuttivi) u cisplatin (60 mg/m2/jum fil-Jum 1) ġew amministrati lil 13-il pazjent b’kanċer tal-ovarji, żieda żgħira fl-AUC (12 %, n=9) u Cmax (23%, n=11) kienet innutata fil-jum 5. Din iż-żieda hija kkunsidrata li x’aktarx m’hijiex ta’ rilevanza klinika.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Bħal fil-każ ta' kull kemoterapija ċitotossika, jingħata l-parir tal-użu ta' metodi kontraċettivi effettivi meta wieħed mis-sħab ikun qed jiġi ttrattat b'topotecan.

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal

Topotecan ġie ippruvat li jikkawża il-mewt jew malformazzjoni tal-embrijun jew il-fetu, fi studji pre- kliniċi (ara sezzjoni 5.3). Bħal fil-każ ta' prodotti mediċinali ċitotossiċi oħra, topetacan jista' jikkawża ħsara lill-fetu u għalhekk nisa bil-potenzjal li jkollhom it-tfal għandhom jiġu infurmati biex jevitaw li jinqabdu tqal waqt it-terapija bit-topotecan.

Tqala

Jekk topotecan jintuża waqt it-tqala, jew jekk il-pazjenta tinqabad tqila waqt it-terapija b’topotecan, il- pazjenta trid tiġi avżata dwar il-perikli potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Topotecan huwa kontroindikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3). Għalkemm mhux magħruf jekk topotecan jgħaddix fil-ħalib tas-sider, it-treddigħ irid jieqaf meta tibda t-terapija.

Fertilità

L-ebda effett fuq il-fertilità maskili jew femminili ma ġie osservat fl-istudji ta' tossiċità riproduttiva fuq il-firien (ara sezzjoni 5.3). Madankollu, bħal fil-każ ta' prodotti mediċinali ċitossiċi oħra, topotecan huwa ġenotossiku u l-effetti fuq il-fertilità, inkluża l-fertilità masikili, ma jistgħux jiġu esklużi.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila tas-sewqan u t-tħaddim tal-magni. Madanakollu, għandu jkun hemm attenzjoni fis-sewqan jew it-tħaddim ta’ magni jekk l-għeja jew it-telqa jippersistu.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi studji fejn tiġi stabbilita d-doża rakkomandata, li kienu jinvolvu 523 pazjent b’kanċer tal-ovarji li reġa’ feġġ u 631 pazjent b’kanċer taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun li reġa’ feġġ, instab li l-effett tossiku ematoloġiku huwa dak li jillimita d-doża ta’ monoterapija b’topotecan. It-tossiċità kienet prevedibbli u wkoll riversibbli. Ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ tossiċità kumulattiva ematoloġika jew mhux ematoloġika.

Il-profil tal-effetti avversi għal topotecan meta jingħata flimkien ma cisplatin fi provi kliniċi tal-kanċer ċervikali huwa konsistenti ma’ dak li ntwera b’monoterapija ta’ topotecan. It-tossiċità ematoloġika totali hija anqas f’pazjenti trattati b’topotecan flimkien ma’ cisplatin meta mqabbla ma’ monoterapija b’ topotecan, iżda ogħla milli b’cisplatin waħdu.

Aktar effetti avversi intwerew meta topotecan ingħata flimkien ma' cisplatin, madanakollu, dawn l- effetti ntwerew b’monoterapija b’cisplatin u m’humiex attribwiti għal topotecan. L-informazzjoni ta’ kif għandu jiġi preskritt cisplatin għandha tiġi kkonsultata għall-lista kompleta ta’ reazzjonijiet avversi assoċjati mal-użu ta’ cisplatin.

It-tagħrif integrat ta’ sikurezza għal monoterapija b’topotecan huma ppreżentati hawn taħt.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt, ikklassifikati skond is-sistema tal-ġisem u l-frekwenza assoluta (l-effetti kollha rappuratati). Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (1/10), komuni (1/100 sa < 1/10); mhux komuni (1/1,000 sa < 1/100); rari (1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000), inklużi rapporti iżolati u mhux magħrufa (ma jistgħux jiġu stmati mid-dejta disponibbli).

F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati f’ordni ta’ serjetà dejjem tonqos.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

infezzjoni

Komuni:

sepsis1

 

1Mwiet minħabba sepsis kienu

 

rrappurtati f’pazjenti kkurati b’topotocan

 

(ara sezzjoni 4.4)

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

newtropenija bid-deni

 

newtropenija (ara Disturbi gastro-intestinali taħt)

 

tromboċitopenija

 

anemija

 

lewkopenija

Komuni:

panċitopenija

Mhux magħruf:

fsada severa (assoċjata ma’ tromboċitopenija)

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni:

reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva inkluż

Rari:

raxx

reazzjoni anafilattika

 

anġoedima

 

urtikarja

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna:

Anoreksja (li tista’ tkun severa)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari:

mard interstizjali tal-pulmun (xi każijiet kienu fatali)

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna:

dardir, rimettar, u dijarrea,(li kollha jistgħu jkunu severi)

 

stitikezza

 

uġigħ ta’ żaqq2

 

mukożite

 

2Kolite newtropenika, inkluża l-kolite newtropenika fatali,

 

ġiet irrappurtata bħala kumplikazzjoni tan-newtropenija

 

kkawżata minn topotecan (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni:

iperbilirubinimja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna:

alopeċja

Komuni:

ħakk

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna:

deni

 

astenija

 

għeja

Komuni:

telqa

Rari ħafna:

estravażazzjoni3

 

3Estravażazzjoni ġiet irrappurtata rarament. Ir-reazzjonijiet

kienu ħfief u ġeneralment ma kellhomx bżonn terapija speċifika.

L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi elenkati hawn fuq għandhom il-potenzjal li jiġru bi frekwenza ogħla f’dawk il-pazjenti bi stat ta’ saħħa ħażina (ara sezzjoni 4.4).

Il-frekwenzi assoċjati mal-ġrajjiet avversi ematoloġiċi u mhux ematoloġiċi elenkati hawn taħt jirrapreżentaw ir-rapporti ta’ ġrajjiet avversi kkunsidrati li għandhom /jista’ jkollhom x’jaqsmu ma terapija b’topotecan.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħzula

Ematoloġiċi

Newtropenija: Severa (għadd ta’ newtrofili <0.5 x 109/l) wara l-ewwel kors instabet f’55 % tal- pazjenti li damet ≥ sebat ijiem f’20 % u b’kollox f’77 % tal-pazjenti (39 % tal-korsijiet). Flimkien ma' newtropenija severa, kien hemm inċidenza ta’ deni jew infezzjoni f’16 % tal-pazjenti waqt l-ewwel kors u b’kollox f’23 % tal-pazjenti (6 % tal-korsijiet). Iż-żmien medjan għal bidu ta’ newtropenija severa kien disat ijiem u ħadet tul medjan ta’ sebat ijiem. Newtropenija severa damet iktar minn sebat ijiem fi 11 % tat-total tal-korsijiet. Fost il-pazjenti kollha li kienu ttrattati fi studji kliniċi (inklużi kemm dawk b’newtropenija severa kif ukoll dawk li ma żviluppawx newtropenija severa), 11 % (4 % tal-korsijiet) kellhom d-deni u 26 % (9 % tal-korsijiet) qabdithom infezzjoni. Barra minn hekk, 5 % tal-pazjenti ttrattati (1 % tal-korsijiet) kellhom sepsis (ara sezzjoni 4.4).

Tromboċitopenija: Severa (plejtlits inqas minn 25 x 109/l) f’25 % tal-pazjenti (8 % tal-korsijiet); moderata (plejtlits bejn 25.0 u 50.0 x 109/l) f’25 % tal-pazjenti (15 % tal-korsijiet). Iż-żmien medju għal bidu ta’ tromboċitopenja severa kienet il-15-il jum u ħadet tul medjan ta’ ħamest ijiem. Trasfużjonijiet ta’ plejtlits ingħataw f’4 % tal-korsijiet. Rapporti ta’ konsegwenzi sinifikanti assoċjati ma’ tromboċitopenja inkluż fatalitajiet minħabba fsada tat-tumuri ma kienux frekwenti.

Anemija: Moderata sa severa (Hb ≤ 8.0 g/dl) f’37 % tal-pazjenti (14 % tal-korsijiet). Trasfużjonijiet ta’ ċelluli ħomor ingħataw lil 52 % tal-pazjenti (21 % tal-korsijiet).

Mhux ematoloġiċi

Effetti mhux ematoloġiċi li ġew irrappuratati b’mod frekwenti kienu dawk gastro-intestinali bħal dardir (52 %), rimettar (32 %) u dijarrea (18 %), stitikezza (9 %) u mukożite (15 %). Dardir qawwi (skala 3 jew 4), rimettar, dijarrea u inċidenza ta’ mukożite kienet ta’ 4, 3, 2 u 1 % rispettivament.

Ġie rrappurtat ukoll uġigħ ta’ żaqq ħafif f’4 % tal-pazjenti.

Għeja kienet irrappurtata bejn wieħed u ieħor f’25 % tal-pazjenti u astenija f’bejn wieħed u ieħor 16 % tal-pazjenti waqt li kienu qed jieħdu topotecan. Inċidenza ta’ għeja u astenija severa (skala 3 jew 4) kienet ta’ 3 u 3 % rispettivament.

Alopeċja kompleta jew qawwija ġiet osservata f’30 % tal-pazjenti u alopeċja parzjali f’15 % tal- pazjenti.

Anoreksja (12 %), telqa (3 %) u iperbilirubinimja (1 %) kienu ġrajjiet serji oħra li ġew osservati f’pazjenti u li kienu, jew setgħu kienu, assoċjati ma’ kura b’topotecan.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, inkluż raxx, urtikarja, anġjodima u reazjonijiet anafilattiċi ġew irrappurtati f’każijiet rari. Fi provi kliniċi, ġie irrapurtat raxx f’4 % tal-pazjenti u ħakk f’1.5 % tal-pazjenti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati wara li il-prodott mediċinali jkun awtorizzat huwa importanti. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott

mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi eċċessivi ġew irrapportati f’pazjenti li kienu qegħdin jiġu kkurati b’topotecan ġol-vina (sa 10 darbiet id-doża rakkomandata) u bil-kapsuli ta’ topotecan (sa 5 darbiet id-doża rakkomandata). Is- sinjali u s-sintomi osservati għal doża eċċessiva kienu konsistenti mal-avvenimenti mhux mixtieqa magħrufa assoċjati ma’ topotecan (ara sezzjoni 4.8). Il-kumplikazzjonijiet ewlenin ta’ doża eċċessiva x’aktarx ikunu dipressjoni tal-mudullun u mukożite. Barra minn hekk, ġew irrapportati enzimi epatiċi elevati b’doża eċċessiva ta’ topotecon ġol-vina.

Ma hemm l-ebda antidotu magħruf biex jintuża meta tittieħed doża eċċessiva ta’ topotecan. Direzzjoni ulterjuri għandha tingħata kif klinikament indikat jew kif rakkomandat miċ-ċentru tal-veleni nazzjoni, meta disponibbli.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi oħra, Kodiċi ATC: L01XX17.

L-attività ta’ topotecan kontra t-tumuri tikkonsisti fl-inibizzjoni ta’ topoisomerase-I, li hija enżima partikolarment involuta fir-replikazzjoni ta’ DNA minħabba li tliġġem l-istrejn tat-tidwir introdott qabel il-moving replication fork. Topotecan jinibixxi topoisomerase-I billi jistabilizza lill-kumpless kovalenti tal-enżima u lid- DNA maqsum bl-istrand li huwa l-proċess intermedjarju tal-mekkaniżmu katalitiku. Il-konsegwenzi ċellulari tal-inibizzjoni ta’ topoisomerase-I min-naħa ta’ topotecan hija l- induzzjoni ta’ qsim ta’ strand waħda tad-DNA li hi assoċjata mal-proteina.

Kanċer tal-ovarji li reġa’ feġġ

Fi studju komparattiv ta’ topotecan u paclitaxel f’pazjenti li kienu ġew ittrattati qabel għal karċinoma tal-ovarji b’kemoterapija bbażata fuq il-platinum (n = 112 u 114, rispettivamen), ir-rata ta’ rispons (95 % CI) kienet 20.5 % (13 %, 28 %) kontra 14 % (8 %, 20 %) u ż-żmien medju għall-progressjoni kien 19-il ġimgħa kontra 15-il ġimgħa (proporzjon ta’ riskju 0.7 [0.6, 1.0]), għal topotecan u paclitaxel, rispettivament. Is-sopravivenza globali medjana kienet ta’ 62 ġimgħa għal topotecan kontra 53 ġimgħa għal paclitaxel (proporzjon ta’ riskju 0.9 [0.6, 1.3]).

Ir-rata ta’ rispons għall-programm sħiħ tal-karċinoma tal-ovarji (n = 392, kollha ttrattati qabel b’cisplatin jew cisplatin u paclitaxel) kienet 16 %. Iż-żmien medju għar-rispons fil-provi kliniċi kien ta’ 7.6-11.6-il ġimgħa. Fil-pazjenti li ma wiġbux għat-trattament, jew li reġgħet feġġitilhom il-marda fi żmien 3 xhur wara t-terapija b’cisplatin (n = 186), ir-rata ta’ rispons kienet 10 %.

Din id-dejta għandha tiġi evalwata fil-kuntest tal-profil globali tas-sigurtà tal-prodott mediċinali, b’mod partikolari għat-tossiċità ematoloġika importanti (ara sezzjoni 4.8).

Saret analiżi retrospettiva supplimentari fuq dejta minn 523 pazjent b’kanċer tal-ovarji li reġa’ feġġ. B’kollox, ġew osservati 87 rispons komplet u parzjali, bi 13 minnhom iseħħu matul iċ-ċikli 5 u 6, u 3 iseħħu wara. Għall-pazjenti li ngħataw iżjed minn 6 ċikli tat-terapija, 91 % lestew l-istudju kif ippjanat jew ġew ittrattati sal-progressjoni tal-marda, filwaqt li 3 % biss twaqqfu minħabba episodji avversi.

SCLC li reġa’ tfaċċa

Prova klinika tal-fażi III (studju 478) qabblet topotecan orali flimkien ma’ l-Aħjar Kura ta' Appoġġ (Best Supportive Care) (BSC) (n = 71) ma’ BSC waħdu (n = 70) f’pazjenti li l-kanċer tagħhom reġa’ feġġ wara t-terapija ewlenija (żmien medjan għall-progressjoni [TTP] mit-terapija ewlenija: 84 jum

għal-terapija b’topotecan orali + BSC, 90 jum għall-BSC) u li għalihom trattament ieħor b’kimoterapija li tingħata fil-vina ma kienx ikkunsidrat xieraq. It-topotecan orali mal-grupp BSC kellu titjib statistiku sinifikanti fis-soppravivenza kumplessiva meta mqabbel mal-grupp BSC waħdu (Log-rank p = 0.0104). Il-proporzjon aġġustat tal-periklu għat-topotecan orali mal-grupp BSC relattiva għall-grupp BSC waħdu kien 0.64 (95 % CI: 0.45, 0.90). Is-soppravivenza medjana għall-pazjenti trattati b’topotecan + BSC kienet ta’ 25.9 ġimgħat (95 % C.I. 18.3, 31.6) meta mqabbel

ma’13.9 ġimgħat (95 % C.I. 11.1, 18.6) għall-pazjenti li rċevew BSC waħdu (p = 0.0104).

Rapporti mill-pazjenti stess bl-użu ta' valutazzjoni mhux mogħmija wrew xejra konsitenti għal nefiċjju fis-sintomi għal topetakan orali + BSC.

Prova waħda tal-Fażi II (studju 065) u studju wieħed tal-Fażi III (studju 396) tmexxew sabiex tiġi evalwata l-effikaċja ta’ topotecan orali kontra topotecan li jittiehed ġol-vina f'pazjenti li kienu rkadew

90 jum wara li lestew kors ta' kimoterapija (ara Tabella 1). Topotecan mill-ħalq u ġol-vina kienu assoċjati ma’ taffija mis-sintomi tixtiebaħ fil-pazjenti b’SCLC sensittiv li reġa’ feġġ f'pazjenti li rraportaw dwarhom infushom valutazzjoni mhux mogħmija ta' skala ta' sintomi għal wieħed minn dawn iż-żewġ studji.

Tabella 1. Sommarju ta' soppravivenza, rata ta' reazzjoni u żmien għall-progressjoni f'pazjenti SCLC ttrattati b'topotecan orali jew ġol-vina

 

Studju 065

Studju 396

 

Topotecan

 

Topotecan ġol-

Topotecan

 

Topotecan

 

orali

 

vina

orali

 

ġol-vina

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Soppravivenza medjana

32.3

25.1

33.0

35.0

(ġimgħat)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(26.3, 40.9)

(21.1, 33.0)

(29.1, 42.4)

(31.0, 37.1)

Proporzjon ta' periklu (95

0.88 (0.59, 1.31)

0.88 (0.7, 1.11)

% CI)

 

 

 

 

 

 

Rata ta' reazzjoni (%)

23.1

 

14.8

18.3

 

21.9

(95 % CI)

(11.6, 34.5)

 

(5.3, 24.3)

(12.2, 24.4)

 

(15.3, 28.5)

Differenza fir-rata ta'

8.3 (-6.6, 23.1)

-3.6 (-12.6, 5.5)

reazzjoni (95 % CI)

 

 

 

 

 

 

Żmien medjan għall-

14.9

 

13.1

11.9

 

14.6

progressjoni (ġimgħat)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(8.3, 21.3)

 

(11.6, 18.3)

(9.7, 14.1)

 

(13.3, 18.9)

Proporzjon ta' periklu (95

0.90 (0.60, 1.35)

1.21 (0.96, 1.53)

% CI)

 

 

 

 

 

 

N = numru totali ta' pazjenti ttrattati.

CI = Intervall ta' kunfidenza.

Fi prova oħra aleatorja tal-fażi III li qabblet topotecan li jingħata fil-vina ma’ ċiklofosfamid, doxorubicin u vincristine (CAV) f’pazjenti b’SCLC sensittiv li reġa’ feġġ, ir-rata totali ta’ rispons kienet ta’ 24.3 % għal topotecan meta mqabbla ma’18.3 % għall-grupp CAV. Iż-żmien medjan għall- progessjoni kien jixtiebah fiż-żewġ gruppi (13.3 ġimgħat u 12.3 ġimgħat rispettivament). Sopravivenzi medji għaż-żewġ gruppi kienu 25.0 u 24.7 ġimgħat rispettivament. Il-proporzjon ta’ periklu għas- soppravivenza ta’ topotecan li jingħata fil-vina meta mqabbel ma’ CAV kien 1.04 (95 % CI 0.78-1.40).

Ir-rata ta’ rispons għal topotecan fil-programm ikkombinat tal-kanċer taċ-ċelluli ż-żgħar tal-pulmun (n = 480) għall-pazjenti fejn reġgħet feġġet il-marda li kienet sensittiva għat-terapija ewlenija, kien ta’ 20.2 %. Is-soppravivenza medjana kienet ta’ 30.3 ġimgħat (95 % CI: 26.7, 33.4).

F’popolazzjoni ta’ pazjenti b’SCLC refrattarju (dawk li ma jweġbux għat-terapija ewlenija), ir-rata ta’ rispons għal-topotecan kienet ta’ 4.0 %.

Karċinoma ċervikali

Fi prova komparattiva aleatorja ta’ fażi 3, imwettqa mill-Grupp tal-Onkoloġija Ġinekoloġika (GOG 0179), topotecan flimkien ma’ cisplatin (n = 147) tqabbel ma’ cisplatin waħdu (n = 146) għat- trattament ta’ karċinoma ċervikali persistenti, li reġgħet feġġet jew fl-Istadju IVB, ikkonfermata b’mod istoloġiku, fejn it-trattament kurattiv b’kirurġija u/jew radjazzjoni ma kienx ikkunsidrat bħala xieraq. Topotecan flimkien ma’ cisplatin kellu benefiċċju statistiku sinifikanti fis-sopravivenza totali meta mqabbel ma’ monoterapija b’cisplatin wara aġġustament għall-analiżi interim

(Log-rank p = 0.033).

Tabella 2. Riżultati tal-Istudju Studju GOG-0179

Popolazzjoni ITT

 

Cisplatin 50 mg/m2 d.1 q21 d.

Cisplatin 50 mg/m2 d.1 +

 

 

 

Topotecan 0,75 mg/ m2 dx3 q21

Soppravivenza (xhur)

(n = 146)

 

(n = 147)

Medjan (95 % C.I.)

6.5 (5.8, 8.8)

 

9.4 (7.9, 11.9)

Proporzjon ta’ periklu (95 %

 

0.76 (0.59-0.98)

C.I.)

 

 

 

Valur-p log rank

 

0.033

 

 

 

Pazjenti li ma ħadu l-ebda kimoradjuterapija b’cisplatin qabel

 

Cisplatin

 

Topotecan/Cisplatin

Soppravivenza (xhur)

(n = 46)

 

(n = 44)

Medjana (95 % C.I.)

8.8 (6.4, 11.5)

 

15.7 (11.9, 17.7)

Proporzjon ta’ periklu (95 %

 

0.51 (0.31, 0.82)

C.I.)

 

 

 

 

 

 

Pazjenti li qabel kienu ħadu kimoradjuterapija b’cisplatin qabel

 

Cisplatin

 

Topotecan/Cisplatin

Soppravivenza (xhur)

(n = 72)

 

(n = 69)

Medjana (95 % C.I)

5.9 (4.7, 8.8)

 

7.9 (5.5, 10.9)

Proporzjon ta’ periklu (95 %

 

0.85 (0.59, 1.21)

C.I.)

 

 

 

F’pazjenti (n = 39) b’rikorrenza fi żmien 180 jum wara kemoradjuterapija b’cisplatin, is- soppravivenza medjana meta topotecan ingħata flimkien ma’ cisplatin kienet ta’ 4.6 xhur (95 % C.I.: 2.6, 6.1) versu 4.5 xhur (95 % C.I.: 2.9, 9.6) għal cisplatin bi proporzjon ta’ periklu ta’ 1.15 (0.59, 2.23). F’dawk (n = 102) b’rikorrenza wara 180 jum, is-soppravivenza medjana meta topotecan ingħata flimkien ma’ cisplatin kienet ta’ 9.9 xhur (95 % C.I.: 7, 12.6) versu 6.3 xhur (95 % C.I.: 4.9, 9.5) għal cisplatin bi proporzjoni ta’ periklu ta’ 0.75 (0.49, 1.16).

Populazjoni pedjatrika

Topotecan kien ukoll evalwat fil-popolazzjoni pedjatrika; madanakollu, tagħrif limitat biss huwa disponibbli dwar l-effikaċja u s-sikurezza.

Fi prova open-label li kienet tinvolvi t-tfal (n = 108, varjazzoni fl-età: trabi sa 16-il sena) b’tumuri li reġgħu feġġew jew solidi progressivi, topotecan inbeda f’doża ta’ 2.0 mg/m2 mogħtija bħala infużjoni ta’ 30 minuta għal 5 ijiem ripetuta kull 3 ġimgħat sa sena skond ir-rispons għat-terapija. It-tipi ta’ tumuri kienu jinkludu Sarkoma ta’ Ewing/ tumur newroektodermali primittiv, newroblastoma, osteoblastoma, u rabdomijosarkoma. Attività kontra t-tumur intweriet primarjament f’pazjenti b’newroblastoma. Tossiċitajiet ta’ topotecan f’pazjenti pedjatriċi b’tumuri solidi rikorrenti jew refrattivi kienu jixbhu lill dak li s-soltu jidher fl-adulti. F’dan l-istudju, sitta u erbgħin (43 %) pazjent

irċevew G-CSF fuq medda ta’ 192 (42.1 %) kors; ħamsa u sittin (60 %) rċievew transfużjonijiet ta’ Celluli Ħomor tad-Demm Ippakkjati u ħamsin (46 %) irċevew plejtlits fuq medda ta’ 139 u 159 kors (30.5 % u 34.9 %) rispettivament. Ibbażata fuq it-tossiċità ta’ mjelosuppressjoni li tillimita d-doża, id- doża massima tollerata (MTD) kienet stabbilita bħala 2.0 mg/m2/jum ma’ G-CSF u 1.4 mg/m2/jum mingħajr G-CSF fi studju farmakokinetiku f’pazjenti pedjatriċi b’tumuri solidi refrattarji (ara sezzjoni 5.2).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Wara li topotecan ingħata ġol-vina f’dożi ta’ 0.5 sa 1.5 mg/m2 bħala infużjoni ta’ 30 minuta kuljum għal ħamest ijiem, topotecan wera tneħħija għolja fil-plażma ta’ 62 l/h (SD 22), li tikkorrispondi għal bejn wieħed u ieħor 2/3 taċ-ċirkolazjoni tad-demm fil-fwied. Topotecan kellu wkoll volum ta’ distribuzzjoni għoli, ta’ madwar 132 l, (SD 57) u half-life pjuttost qasira ta’ 2-3 sigħat. Tqabbil ta’ parametri farmakokinetiċi ma ssuġġerew l-ebda tibdil fil-farmakokinetika f’perjodu ta’ 5 ijiem ta’ dożaġġ. L-erja taħt il-kurva żdiedet bejn wieħed u ieħor fi proporzjoni maż-żieda tad-doża. Hemm ftit jew l-ebda akkumulazzjoni ta' topotecan b'dożaġġ ripetut ta' kuljum u ma hemm ebda evidenza ta' bidla fil-PK wara dożi multipli. Studji prekliniċi jindikaw li l-irbit tal-protejina tal-plażma tat- topotecan huwa baxxa (35 %) u d-distribuzzjoni bejn ċelluli tad-demm u plażma kienet pjuttost omoġenea.

L-eliminazjoni ta’ topotecan ġiet studjata biss parzjalment fil-bnedmin. Il-tneħħija ta’ topotecan sseħħet l-aktar permezz tal-idroliżi tal-lactone ring biex jifforma l-karbossilat ring-opened.

Il-metaboliżmu jgħodd għal < 10 % tal-eliminazzjoni ta’ topotecan. Metabolit N-desmethyl, li wera attività tixtiebah jew anqas minn dik tas-sustanza oriġinali fi prova bbażata fiċ-ċellula, instabet fl- awrina, fil-plasma u fil-ħmieġ. Il-proporzjoni AUC metabolit medjan: sustanza oriġinali kien ta’ anqas minn 10 % kemm għal topotecan kif ukoll għal topotecan lactone. Metabolit O-glucuronidation ta’ topotecan u N-desmethyl topotecan ġew identifikati fl-awrina.

L-irkupru totali ta’ materjali li għandhom x’jaqsmu mal-prodott mediċinali wara l-ħames dożi ta’ topotecan li ngħataw darba kuljum kien ta’ 71-76 % tad-doża amministrata fil-vina. Bejn wieħed u ieħor 51 % tneħħa bħala topotecan totali u 3 % tneħħa bħala N-desmethyl topotecan fl-awrina. L- eliminazzjoni mal-ħmieġ ta’ topotecan totali kienet ta’ 18 % filwaqt li l-eliminazzjoni mal-ħmieġ ta’ N-desmethyl topotecan kienet ta’ 1.7 %. Globalment is-sustanza mill-metabolit N-desmethyl ikkontribbwixxiet għal medja (mean) ta’ anqas minn 7% (bejn 4-9 %) tat-total tal-materjali li għandhom x’jaqsmu mal-prodott mediċinali li nstabu fl-awrina u fil-ħmieġ. L- O-glucuronide ta’ topotecan u l- O-glucuronide ta’ N-desmethyl topotecan fl-awrina kienu anqas minn 2.0 %.

Informazzjoni in vitro, fejn intużaw il-mikrożomi tal-fwied tal-bniedem juru li jiġu magħmula ammonti żgħar ta’ topotecan N-demetilat. In vitro, topotecan ma inibixxiex l-enżimi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, jew CYP4A u lanqas inibizzjoni tal-enżimi ċitostoliċi umani diidropirimidina jew ossidasi tal-ksantina (xanthine oxidase).

Meta mogħti flimkien ma’ cisplatin (cisplatin fil-jum 1, topotecan fil-jiem 1 sa 5), it-tneħħija ta’ topotecan kienet imnaqqsa fil-jum 5 meta mqabbla mal-jum 1 (19.1 l/h/m2 meta mqabbel ma’ 21.3 l/h/m2 [n = 9]) (ara sezzjoni 4.5).

It-tneħħija mill-plażma f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied (bilirubin fis-serum bejn 1.5 u 10 mg/dl) naqset għal bejn wieħed u ieħor 67 % meta ġiet imqabbla ma’ dik f’pazjenti li kienu fi grupp ta’ kontroll. Il-half-life tat-topotecan żdied b’bejn wieħed u ieħor 30 % iżda ma kienx hemm indikazzjoni ċara ta’ xi tibdil fil-volum ta’ distribuzzjoni. Tneħħija fil-plażma ta’ topotecan kollu (fil- forma attiva u inattiva) f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied biss naqset b’xi 10 % meta ġiet imqabbla ma dik fil-pazjenti li kienu fi grupp ta’ kontroll.

It-tneħħija mill-plażma f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina 41-60 ml/min.) naqset għal bejn wieħed u ieħor 67 % meta ġiet imqabbla ma' dik f’pazjenti li kienu fi grupp ta’ kontroll. Il-volum ta’ distribuzzjoni naqas ftit u b’hekk il-perjodu radjuattiv żdied biss

b’14 %. F’pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi moderat, it-tneħħija mill-plażma ġiet imnaqqsa għal 34 % tal-valur fil-pazjenti li kienu fi grupp ta’ kontroll. Il- half-life medja żdied minn 1.9 sigħat għal 4.9 sigħat.

Fi studju ta' popolazzjoni, għadd ta' fatturi inklużi l-età, il-piż u l-axxite ma kellhom ebda effett sinifikanti fuq it-tneħħija ta' topotecan totali (forma attiva u inattiva).

Pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ topotecan mogħti bħala infużjoni ta’ 30 minuta għal 5 ijiem kienet evalwata f’żewġ studji. Studju wieħed inkluda limiti tad-doza bejn 1.4 mg/m2 u 2.4 mg/m2 fi tfal (età minn 2 sa 12-il sena, n = 18), adoloxxenti (età minn 12 sa 16-il sena, n = 9),u adulti żgħażagħ (età minn 16-il sena sa 21 sena, n = 9) b’tumuri solidi refrattarji. It-tieni studju inkluda limiti tad-doża bejn 2.0 mg/m2 u 5.2 mg/m2 fi tfal (n = 18), adoloxxenti (n = 3) u adulti żgħażagħ (n = 3) b’lewċemija. F’dawn l- istudji, ma’ kienu jidhru l-ebda differenzi fil-farmakokinetika ta’ topotecan fost il-pazjenti tfal, adoloxxenti u adulti żgħażagħ b’tumuri solidi jew lewċemija, iżda t-tagħrif huwa limitat wisq biex tasal għall-konklużjonijiet definiti.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Minnħabba l-mod ta’ kif jaħdem, topotecan huwa ġenotossiku għal ċelluli mammiferi (ċelluli tal- limfoma tal-ġrieden u limfoċiti tal-bnedmin) in vitro u ċelluli tal-mudullun tal-ġrieden in vivo. Ġie osservat ukoll li topotecan jikkawża l-mewt fl-embriji u fil-feti meta jiġi mogħti lill-firien u lill-fniek.

Fl-istudji dwar it-tossiċita riproduttiva b'topotecan fil-firien, ma kien hemm l-ebda effett fuq il-fertilità maskili jew femminili; madankollu, fin-nisa ġew osservati superovulazzjoni u telf kemmxejn akbar fil- pre-implantazzjoni.

Il-potenzjal karċinoġenu ta’ topotecan ma ġiex studjat.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Mannitol (E421)

Tartaric Acid (E334)

Sodium Hydroxide

Hydrochloric acid (E507)

6.2 Inkompatibilitajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6Dan il-prodott mediċinali ma jistax jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn għajr dawk imsemmija fis-sezzjoni 6.6.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Fjali

4 snin.

Soluzzjoni rikostitwita u dilwita

L-istabilità kimika u fiżika tal-konċentrat intweriet għal 24 siegħa b’temperatura ta’ 25 ± 2°C f’kundizzjonijiet ta’ dawl normali, u għal 24 siegħa f’2°C sa 8°C, meta imħares mid-dawl.

L-istabilità kimika u fiżika tas-soluzzjoni miksuba wara d-dilwizzjoni tal-konċentrat f' soluzzjoni ta' klorur tas-sodju 9 mg/ml (0.9 %) għall-injezzjoni jew 50 mg/ml (5 %) soluzzjoni ta' glukożju għall-

infużjoni ntweriet għal 4 sigħat b’temperatura ta’ 25 ± 2°C, f’kundizzjonijiet ta’ dawl normali. Il- konċentrati ttestjati nħażnu f'temperatura ta' 25 ± 2°C għal 12-il siegħa u 24 siegħa rispettivament wara r-rikostituzzjoni, u mbagħad dilwiti.

Mil-lat mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża minnufih. Jekk ma jintużax minnufih, il-ħinijiet tal- ħżin waqt l-użu qabel u l-kundizzjonijiet qabel l-użu huma r-responsabbiltà tal-utent u normalment ma jkunux ta’ aktar minn 24 siegħa b’temperatura ta’ 2°C sa 8°C, sakemm ma tkunx seħħet rikostituzzjoni/dilwizzjoni f’kundizzjonijiet asettiċi kkontrollati u vvalidati.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Żomm il-fjala fil-pakkett ta’ barra sabiex tipproteġiha mid-dawl.

Għall-kundizzjonijiet tal-ħazna tal-prodott mediċinali rikostitwit u dilwit, ara s-sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura

tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Fjal Tip 1 tal-ħġieġ bla kulur (8 ml), tapp brombutiliku griż u siġill tal-aluminju b’għotjien tal-plastik li jitfaqqgħu li jkun fih 1 mg topotecan. Flaji jistgħu u ma jistgħux jiġu miksija b’kontenitur prottetiv.

Potactasol huwa disponibbli f’kartun li fihom fjala waħda.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Fjali ta’ Potactasol ta’ 4 mg iridu jiġu rikostitwiti b’4 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet. Il-koncentrat car huwa ta’ kulur isfar ċar u tipprovdi 1 mg għal kull ml ta’ topotecan peress illi Potactasol 1mg fih 10% zejjed. Il-volum approprjat tat-taħlita rikostitwita jrid jerġa’ jiġi dilwit ma’ soluzzjoni ghall-injezzjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) klorur tas-sodju għall-injezzjoni jew inkella ma’ 50 mg/ml (5%) soluzzjoni ghall- infuzjoni gol-vina , sabiex ikun hemm konċentrazzjoni finali ta’ bejn 25 u 50 mikrogramma/ml.

Iridu jiġu addotati l-proċeduri normali għall-uzu u r-rimi ta’ prodotti mediċinali kontra l-kanċer, speċifikament:

8.Ir-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali għandhom jitwettqu minn persunal imħarreġ.

9.Il-preparazzjoni trid titwettaq f’żona apposta taħt kundizzjonijiet asettiċi.

10.Għandhom jintlibsu ingwanti, nuċċali, ġagaga u maskra protettivi xierqa u li jintremew.

11.Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet sabiex jiġi evitat li l-prodott mediċinali jiġi aċċidentalment f’kuntatt mal-għajnejn. Fil-każ ta’ kuntatt mal-għajnejn, baħbaħ b’ammonti kbar ta’ ilma. Fittex imbagħad il-parir ta’ tabib.

12.Fil-każ ta’ kuntatt mal-ġilda, aħsel sew u bir-reqqa l-parti milquta b’ammont kbir ta’ ilma. Dejjem aħsel idejk wara li tneħħi l-ingwanti.

13.Nisa tqal fil-persunal m’għandhomx imissu mal-preparazzjoni ċitotossika.

14.Għandhom jitttieħdu kura u prekawzjonijiet xierqa għar-rimi ta’ oġġetti (siringi, labar eċċ) użati għar-rikostituzzjoni u/jew id-dilwizzjoni ta’ prodotti mediċinali ċitotossiċi. Kull prodott mhux użat jew materjal ta’ skart għandu jintrema skont rekwiżiti lokali.L-affarijiet kollha li ntużaw għall-għoti tal-mediċina jew it-tindif ta’ wara, inkluż l-ingwanti, għandhom jitpoġġew f’boroż speċjali għal materjal ta’ riskju għoli għall-inċinerazzjoni b’temperaturi għolja. Skart likwidu jista’ jiġi fflaxjat billi jintefgħu ammont kbar ta’ ilma fuqu.

7. ID-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Actavis Group PTC ehf.

Rekjavíkurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

L-Iżlanda

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/660/002

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 6 ta’ Jannar 2011

Data ta’ l-aħħar tiġdid:

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq is-sit elettroniku ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati