Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Prolia (denosumab) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - M05BX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaProlia
Kodiċi ATCM05BX04
Sustanzadenosumab
ManifatturAmgen Europe B.V.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Prolia 60 mg soluzzjoni għall-injezzjoni f’siringa mimlija għal-lest

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull siringa mimlija għal-lest fiha 60 mg ta’ denosumab f’1 ml ta’ soluzzjoni (60 mg/ml).

Denosumab huwa antikorp IgG2 monoklonali uman prodott f’razza ta’ ċelluli mammiferi (CHO) permezz ta’ teknoloġija tat-tfassil tad-DNA.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull ml ta’ soluzzjoni fih 47 mg sorbitol (E420) (ara sezzjoni 4.4).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni).

Soluzzjoni ċara, bla kulur sa kemmxejn safra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ osteoporożi f’nisa wara l-menopawsa u f’irġiel li għandhom riskju miżjud ta’ ksur. F’nisa wara l-menopawsa Prolia inaqqas b’mod sinnifikanti r-riskju ta’ ksur vertebrali, ksur mhux vertebrali u ksur tal-ġenbejn.

Kura ta’ telf ta’ għadam assoċjat ma’ asportazzjoni ta’ l-ormoni f’irġiel b’kanċer tal-prostata li għandhom riskju miżjud ta’ ksur (ara sezzjoni 5.1). F’irġiel b’kanċer tal-prostata li qed jirċeivu asportazzjoni ta’ l-ormoni, Prolia inaqqas b’mod sinnifikanti r-riskju ta’ ksur vertebrali.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata ta’ Prolia hija 60 mg mogħtija bħala injeżżjoni waħda taħt il-ġilda fil-koxxa, fl-addome jew fil-parti ta’ fuq tad-driegħ, darba kull 6 xhur.

Il-pazjenti għandhom jiġu supplimentati b’mod adegwat b’kalċju u vitamina D (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti kkurati bi Prolia għandhom jingħataw il-fuljett ta’ tagħrif u l-karta ta’ tfakkira lil pazjent.

L-aħjar tul ta’ żmien ta’ trattament totali kontra l-assorbiment mill-ġdid għall-osteoporożi (inklużi kemm denosumab kif ukoll bisphosphonates) għadu ma ġiex determinat s’issa. Il-ħtieġa ta’ trattament kontinwu għandha tiġi evalwata mill-ġdid perjodikament abbażi tal-benefiċċji u r-riskji potenzjali ta’denosumab fuq bażi tal-pazjent individwali, speċjalment wara 5 snin jew aktar ta’ użu (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi (ara sezzjonijiet 4.4 għal rakkomandazzjonijiet li għandhom x'jaqsmu mal-monitoraġġ tal-kalċju).

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ denosumab ma kienux studjati f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

Pazjenti Anzjani (età ta’ 65)

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti anzjani.

Popolazzjoni pedjatrika

Prolia mhux irrakkomandat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ < 18) peress li s-sigurtà u l-effikaċja ta’ Prolia f’dawn il-pazjenti ma ġewx stabbiliti. Fi studji fuq l-annimali, inibizzjoni ta’ RANK/RANK ligand (RANKL) kienet marbuta ma’ inibizzjoni ta’ tkabbir ta’ l-għadam u ma’ nuqqas ta’ ħruġ ta’ snien (ara wkoll sezzjoni 5.3).

Metodu ta’ kif għandu jingħata Għall-użu taħt il-ġilda.

L-għoti għandu jsir minn individwu mħarreġ kif jixraq f’tekniċi ta’ injezzjoni.

L-istruzzjonijiet dwar użu, immaniġġar u rimi huma mogħtija f’sezzjoni 6.6.

4.3

Kontra-indikazzjonijiet

-

Ipokalċimija (ara sezzjoni 4.4).

-

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati

 

fis-sezzjoni 6.1.

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Teħid ta’ Kalċju u Vitamina D

Teħid adegwat ta’ kalċju u vitamina D huwa importanti fil-pazjenti kollha.

Prekawzjonijiet għall-użu

Ipokalċimija

Huwa importanti li jiġu identifikati pazjenti b'riskju ta 'ipokalċimija. Ipokalċimija għandha tiġi kkoreġuta permezz ta’ teħid adegwat ta’ kalċju u vitamina D qabel tinbeda t-terapija. Sorveljanza klinika tal-livelli tal-kalċju hija rrakkomandata għall-pazjenti predisposti għall-ipokalċimija qabel kull doża, fi żmien ġimgħatejn wara d-doża tal-bidu. Jekk xi sintomi sospetti ta 'ipokalċimja jseħħu waqt il-kura (ara sezzjoni 4.8 għal sintomi) il-livelli tal-kalċju għandhom jitkejlu. Il-pazjenti għandhom ikunu mħeġġa li jirrappurtaw sintomi ta' ipokalċimija.

Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq, kienet irrappurtata ipokalċemija sintomatika severa (ara sezzjoni 4.8), ma' ħafna każijiet li jseħħu fl-ewwel ġimgħat ta' bidu ta 'terapija, iżda dan jista' jseħħ aktar tard.

Infezzjonijiet fil-Ġilda

Pazjenti li qed jirċievu Prolia jistgħu jiżviluppaw infezzjonijiet fil-ġilda (l-aktar ċellulite) li jwasslu għal dħul l-isptar (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex ifittxu attenzjoni medika fil- pront jekk jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta’ ċellulite.

Osteonekrosi tax-Xedaq (ONJ)

ONJ kien irrapportat b’mod rari għall-osteoporożi (ara sezzjoni 4.8).

Il-bidu tal-kura / kors ta 'trattament il-ġdid għandu jiġi ttardjat f'pazjenti b'leżjonijiet li ma jfiqux u miftuħa ta’ tessut artab fil-ħalq. F’pazjenti b’fatturi ta’ riskju fl-istess waqt huwa irrakomandat eżami tas-snien b’dentistrija preventiva u valutazzjoni tal-benefiċċju- riskju individwali qabel kura bi Prolia.

Il-fatturi ta’ riskju li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati fl-evalwazzjoni ta' riskju ta 'pazjent li jiżviluppaw ONJ:

qawwa tal-prodott mediċinali li jinħibixxi risorbiment tal-għadam (riskju ogħla għal komposti potenti ħafna), ir-rotta ta’ amministrazzjoni (riskju ogħla għall-amministrazzjoni parenterali) u d-doża kumulattiva ta' terapija risorbiment tal-għadam.

kanċer, kundizzjonijiet ko -morbużi (eż anemija, tgħaqid tad-demm, infezzjoni), it-tipjip.

terapiji konkomitanti: kortikosterojdi, kimoterapija, inibituri anġjoġenesi, radjuterapija għal ras u l-għonq.

iġene orali fqira, mard perjodontali, dentaturi mwaħlin ħażin, storja ta 'mard tas-snien, proċeduri dentali invażivi eż qlugħ ta’ sinna.

Il-pazjenti kollha għandhom ikunu mħeġġa biex tinżamm l-iġjene orali tajba, jirċievu check ups dentali ta’ rutina, u jirrappurtaw immedjatament xi sintomi orali bħall-mobbiltà dentali, uġigħ jew nefħa jew feriti li ma jitfejqux jew kwittanzawaqt kura bi Prolia.Waqt il-kura, proċeduri dentali invażivi għandhom isiru biss wara konsiderazzjoni bir-reqqa u jiġu evitati fil-viċin amministrazzjoni

Prolia.

Il-pjan ta' ġestjoni tal-pazjenti li jiżviluppaw ONJ għandha tiġi stabbilita b'kollaborazzjoni mill-qrib bejn l-tabib kuranti u dentist jew kirurgu tal-ħalq b'kompetenza fil ONJ. Interruzzjoni temporanja ta' kura għandu jiġi kkunsidrat sakemm il-kundizzjoni jirrisolvi u fatturi ta' riskju li jikkontribwixxu jittaffew fejn possibbli.

Osteonekrosi tal-kanal estern tas-smigħ

Ġiet irrappurtata osteonekrosi tal-kanal estern tas-smigħ b’denosumab. Fatturi ta’ riskju possibbli għal osteonekrosi tal-kanal estern tas-smigħ jinkludu l-użu ta’ sterojdi u kimoterapija u/jew fatturi ta’ riskju lokali bħal infezzjoni jew trawma. Il-possibbiltà ta’ osteonekrosi tal-kanal estern tas-smigħ għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu denosumab li jkollhom sintomi fil-widnejn inklużi infezzjonijiet kroniċi fil-widna.

Ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk

F’pazjenti li kienu qed jirċievu Prolia kien irrappurtat ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk (ara sezzjoni 4.8). Ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk jista’ jseħħ wara xi daqqa ħafifa jew mingħajr ma jkun hemm l-ebda impatt fil-partijiet subtrochanteric u diaphyseal tal-għadma tal-wirk. Sejbiet radjografiċi speċifiċi jikkaratterizzaw dawn l-avvenimenti. Ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk kien irrappurtat wkoll f’pazjenti b’ċertu kondizzjonijiet ko-morbużi (eż. defiċjenza ta’ vitamina D, artrite rewmatika, ipofosfatasja) u bl-użu ta’ ċertu sustanzi farmaċewtiċi (eż. bisphosphonates, glukokortikojdi, inibituri tal-pompa tal-protoni). Dawn l-avvenimenti seħħew ukoll mingħajr terapija kontra assorbiment mill-ġdid. Ksur simili rrappurtat f’assoċjazzjoni ma’ bisphosphonates ħafna drabi jkun fuq iż-żewġ naħat; għalhekk il-wirk oppost għandu jiġi eżaminat f’pazjenti kkurati bi Prolia li kellhom ksur fil-parti vertikali u twila tal-wirk. F’pazjenti maħsuba li għandhom ksur mhux tipiku tal- għadma tal-wirk, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif tat-terapija bi Prolia sakemm il-pazjent issirlu evalwazzjoni, fuq bażi ta’ stima individwali ta’ benefiċċju u riskju. Waqt kura bi Prolia l-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex jirrappurtaw kwalunkwe uġigħ ġdid jew mhux tas-soltu fil-koxxa, fil- ġenbejn jew fl-irqiq ta’ bejn iż-żaqq u l-koxxa. Pazjenti li jkollhom sintomi bħal dawn għandha ssirilhom evalwazzjoni għal ksur mhux komplut tal-għadma tal-wirk.

Trattament fit-tul kontra l-assorbiment mill-ġdid

Trattament fit-tul kontra l-assorbiment mill-ġdid (inklużi kemm denosumab kif ukoll bisphosphonates) jista’ jikkontribwixxi għal riskju akbar ta’ riżultati avversi bħal osteonekrosi tax- xedaq u ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk minħabba soppressjoni sinifikanti ta’ immudellar mill- ġdid tal-għadam (ara sezzjoni 4.2).

Kura fl-istess waqt bi prodotti mediċinali oħra li fihom denosumab

Pazjenti li qed jiġu kkurati bi Prolia m’għandhomx jiġu kkurati fl-istess waqt bi prodotti mediċinali oħra li fihom denosumab (għall-prevenzjoni ta’ avvenimenti skeletriċi relatati f’adulti b’metastasi fl- għadam minn tumuri solidi).

Indeboliment tal-kliewi

Pazjenti b'indeboliment renali sever (tneħħija tal-krejatinina < 30 ml/min) jew jirċievu dijalisi huma f'riskju akbar li jiżviluppaw ipokalċimija. Ir-riskji li jiżviluppaw ipokalċimija u takkumpanja elevazzjonijiet ormon paratirojde tiżdied bi grad dejjem jiżdied ta 'indeboliment renali. Teħid adegwat ta 'kalċju, vitamina D u l-monitoraġġ regolari tal-kalċju huwa speċjalment importanti f'dawn il- pazjenti, ara hawn fuq.

Lastku naturali niexef

L-għatu tal-labra tas-siringa mimlija għal-lest fih lastku naturali niexef (derivat ta’ latex), li jista’ jikkawża reazzjonijiet allerġiċi.

Twissijiet dwar l-eċċipjenti

Dan il-prodott mediċinali fih sorbitol. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal fructose m’għandhomx jużaw Prolia.

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol ta’ sodium (23 mg) kull 60 mg i.e. essenzjalment

‘bla sodium’.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju ta’ interazzjoni, Prolia ma kellux effett fuq il-farmakokinetika ta’ midazolam, li huwa metabolizzat miċ-ċitokromju P450 3A4 (CYP3A4). Dan jindika li Prolia m’għandux jibdel il- farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali metabolizzati minn CYP3A4.

M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-għoti ta’ denosumab flimkien ma’ terapija ta’ sostituzzjoni ta’ l- ormon (oestrogen), madankollu l-potenzjal għal interazzjoni farmakodinamika huwa meqjus li huwa baxx.

Ibbażat fuq tagħrif minn studju ta’ transizzjoni (alendronate għal denosumab), f’nisa wara l- menopawsa b’osteoporożi, il-farmakokinetika u l-farmakodinamika ta’ denosumab ma nbidlux permezz ta’ terapija minn qabel b’alendronate.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ Prolia f’nisa tqal. Effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva ġie muri fi studju fuq xadini cynomolgus, li ġew mogħtija dożi ta’ denosumab matul it-tqala kollha b’esponimenti ta’ AUC 119-il darba ogħla mid-doża tal-bniedem (ara sezzjoni 5.3).

Prolia mhux irrakkomandat għall-użu f’nisa tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk denosumab jitneħhiex fil-ħalib uman. Fi ġrieden maħluqa permezz ta’ inġinerija ġenetika fejn RANKL intefa permeżż ta’ tneħħija tal-ġene (“ġurdien knockout”), studji jissuġġerixxu li n-nuqqas ta’ RANKL (il-mira ta’ denosumab ara sezzjoni 5.1) waqt it-tqala jista’ jinterferixxi mal-

maturazzjoni tal-glandola tal-ħalib li twassal għall-indeboliment fit-treddigħ wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). Għandha tittieħed deċiżjoni jekk tastjenix mit-treddigħ jew jekk tastjenix mit-terapija bi Prolia, li tieħu f’kunsiderazzjoni il-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija tat-twelid/tarbija u l-benefiċċju tat-terapija ta’ Prolia għall-mara.

Fertilità

M’hemmx tagħrif disponibbli dwar l-effett ta’ denosumab fuq il-fertilità umana. Studji fuq l-annimali ma jindikawx effetti ħżiena diretti jew indiretti rigward il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Prolia m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà globali ta’ Prolia kien simili f’pazjenti b’osteoporożi u f’pazjenti b’kanċer tas- sider jew tal-prostata li kienu qed jirċievu asportazzjoni tal-ormon f’ħames provi kliniċi ta’ Fażi III ikkontrollati bil-plaċebo.

L-iktar effetti sekondarji bi Prolia (jidhru f’iktar minn persuna wahda minn ghaxra) huma uġigħ muskolu-skeletrali u uġigħ fl’ estremita. Każijiet mhux komuni ta’ ċellulite; każijiet rari ta’ ipokalċimija, sensittività eċċessiva, osteonekrosi tax-xedaq; uksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk (ara sezzjonijiet 4.4 u sezzjoni 4.8 - deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula) ġew osservati f’pazjenti li jieħdu Prolia.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Id-dejta f’Tabella 1 taħt tiddeskrivi r-reazzjonijiet avversi rrappurtati minn provi kliniċi ta’ Fażi II u III f’pazjenti b’osteoporożi u b’kanċer tas-sider jew tal-prostata li kienu qed jirċievu asportazzjoni tal- ormon; u/jew minn rappurtar spontanju.

Il-konvenzjoni li ġejja ntużat għall-klassifikazzjoni tar-reazzjonijiet avversi (ara tabella 1): komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000) u rari ħafna (< 1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza u f’kull sistema tal-klassifika tal-organi, reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 1 Reazzjonijiet avversi rrappurtati f’ pazjenti b’osteoporożi u f’pazjenti b’kanċer tas- sider jew tal-prostata li qed jirċievu asportazzjoni ta’ l-ormoni

Sistema tal-klassifika ta’ l-

Kategorija ta’ frekwenza

Reazzjonijiet avversi

organi MedDRA

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni

Infezzjoni fl-apparat ta’ l-awrina

 

Komuni

Infezzjoni fl-apparat respiratorju

 

 

ta’ fuq

 

Mhux komuni

Divertikulite1

 

Mhux komuni

Ċellulite1

 

Mhux komuni

Infezzjoni fil-widna

Disturbi fis-sistema immuni

Rari

Sensittività eċċessiva għall-

 

 

mediċina1

 

Rari

Reazjoni anafilatika1

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Rari

Ipokalċimija1

nutrizzjoni

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Xjagħtika

Disturbi fl-għajnejn

Komuni

Katarretti1

 

 

Sistema tal-klassifika ta’ l-

Kategorija ta’ frekwenza

Reazzjonijiet avversi

organi MedDRA

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

Stitikezza

 

Komuni

Uġigħ addominali

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni

Raxx

taħt il-ġilda

Komuni

Ekżema

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletrali u

Komuni ħafna

Uġigħ fl-estremitajiet

tat-tessut konnettiv

Komuni ħafna

Uġigħ muskoloskeletriku1

 

Rari

Osteonekrosi tax-xedaq1

 

Rari

Ksur mhux tipiku tal-għadma tal-

 

 

wirk1

 

Mhux Magħrufa

Osteonekrosi tal-kanal estern tas-

 

 

smigħ2

1Ara sezzjoni Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

 

2Ara sezzjoni 4.4

 

 

F’analiżi miġbura ta’ tagħrif mill-istudji kollha kkontrollati bil-plaċebo ta’ fażi II u ta’ fażi III, mard li jixbaħ lill-influwenza kien irrapportat b’rata mhux raffinata ta’ 1.2% għal denosumab u 0.7% għall- plaċebo. Għalkemm dan l-iżbilanċ kien identifikat permez ta’ l-analiżi miġbura, ma kienx identifikat permez ta’ analiżi stratifikata.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ipokalċimija

F’żewġ provi kliniċi ta’ fażi III ikkontrollati bil-plaċebo f’nisa wara l-menopawsa b’osteoporożi, madwar 0.05% (2 minn 4,050) tal-pazjenti kellhom tnaqqis fil-livelli ta’ kalċju fis-serum (inqas minn 1.88 mmol/l) wara l-għoti ta’ Prolia. Tnaqqis fil-livelli ta’ kalċju fis-serum (inqas minn 1.88 mmol/l) ma kienx irrapportat jew fiż-żewġ provi kliniċi ta’ fażi III ikkontrollati bil-plaċebo f’pazjenti li kienu qed jirċievu asportazzjoni ta’ l-ormoni jew fi provi kliniċi ta’ fażi III ikkontrollati bil-plaċebo f’irġiel b’osteoporożi.

Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq, kienu rrappurtati każijiet rari ta’ ipokalċemija sintomatika severa l-aktar f’pazjenti b’riskju akbar ta’ ipokalċemija li kienu qed jirċievu Prolia, ma 'ħafna każijiet li jseħħu fl-ewwel ġimgħat ta' bidu ta 'terapija. Eżempji tat-manifestazzjonijiet kliniċi ta 'ipokalċimija sintomatika severa inkludew titwil tal-QT intervall, tetnu, aċċessjonijiet u status mentali mibdul (ara sezzjoni 4.4). Sintomi ta 'ipokalċimija fi studji kliniċi denosumab inklużi paresthesias jew ebusija fil- muskoli, muskolu, spażmi u bugħawwieġ.

Infezzjonijiet fil-ġilda

Fi provi kliniċi ta’ fażi III ikkontrollati bil-plaċebo, l-inċidenza globali ta’ infezzjonijiet fil-ġilda kienet simili fil-gruppi tal-plaċebo u fil-gruppi ta’ Prolia: f’nisa wara l-menopawsa b’osteoporożi (plaċebo [1.2%, 50 minn 4,041] kontra Prolia [1.5%, 59 minn 4,050]); f’irġiel b’osteoporożi (plaċebo [0.8%, 1 minn of 120] kontra Prolia [0%, 0 minn 120]); f’pazjenti b’kanċer tas-sider jew tal-prostata li kienu qed jirċievu asportazzjoni ta’ l-ormoni (plaċebo [1.7%, 14 minn 845] kontra Prolia [1.4%,

12 kontra 860]). Infezzjonijiet fil-ġilda li wasslu għal dħul fl-isptar kienu rrapportati f’0.1% (3 minn 4,041) ta’ nisa wara l-menopawsa b’osteoporożi li kienu qed jirċievu plaċebo kontra 0.4% (16 minn 4,050) ta’ nisa li kienu qed jirċievu Prolia. Dawn il-każijiet kienu fil-biċċa l-kbira ċellulite.

Infezzjonijiet fil-ġilda rrapportati bħala reazzjonijiet avversi serji kienu simili fil-gruppi ta’ plaċebo

(0.6%, 5 minn 845) u l-gruppi ta’ Prolia (0.6%, 5 minn 860) fl-istudji dwar kanċer tas-sider u tal- prostata.

Osteonekrosi tax-xedaq

ONJ kienet irrappurtata b'mod rari, f’16-il pazjent, f’ studji kliniċi f’osteoporożi u f’pazjienti b’ kanċer tas-sider u tal-prostata li qegħdin jieħdu asportazzjoni ormonali inkluż total ta’ 23,148 pazjent (ara sezzjoni 4.4). Tlettax minn dawn il-każijiet ta’ ONJ seħħew f’nisa wara l-menopawsa

b’osteoporożi matul l-estensjoni tal-prova klinika ta’ fażi III, wara trattament bi Prolia sa 10 snin. L- inċidenza ta’ ONJ kienet ta’ 0.04% wara 3 snin, 0.06% wara 5 snin u 0.44% wara 10 snin ta’ trattament bi Prolia. Ir-riskju ta’ ONJ żdied mat-tul ta’ esponiment għal Prolia.

Ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk

Fil-programm ta’ provi kliniċi dwar l-osteoporożi, ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk kien irrappurtat b’mod rari f’pazjenti kkurati bi Prolia (ara sezzjoni 4.4).

Katarretti

Fi prova klinika waħda ta’ fażi III ikkontrollata bil-plaċebo f’pazjenti b’kanċer tal-prostata li kienu qed jirċievu terapija ta’ tneħħija ta’ l-androġen (ADT) kien osservat żbilanċ fl-avvenimenti avversi ta’ katarretti (4.7% denosumab, 1.2% plaċebo). Ma kienx osservat żbilanċ f’nisa wara l-menopawsa jew irġiel b’osteoporożi li kienu qed jieħdu terapija ta’ inibitur ta’ aromatase għall-kanċer mhux metastatiku tas-sider.

Divertikulite

Fi prova klinika waħda ta’ fażi III ikkontrollata bil-plaċebo f’pazjenti b’kanċer tal-prostata li kienu qed jirċievu ADT kien osservat żbilanċ fl-avvenimenti avversi ta’ divertikulite (1.2% denosumab, 0% plaċebo). L-inċidenza ta’ divetikulite kienet komparabbli bejn il-gruppi ta’ kura f’nisa wara l-menopawsa jew irġiel b’osteoporożi li kienu qed jieħdu terapija ta’ inibitur ta’ aromatase għall- kanċer mhux metastatiku tas-sider.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva relatati mal-mediċina

Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq, avvenimenti rari ta’ sensittività eċċessiva relatata mal-mediċina, inkluż raxx, urtikarja, nefħa fil-wiċċ, eritema, u reazjonijiet anafilatiċi kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jirċievu Prolia.

Uġigħ muskoloskeletriku

Uġigħ muskoloskeletriku, inklużi każijiet gravi, kien irrappurtat f'pazjenti li qed jirċievu Prolia fl- ambjent wara l-marketing. Fi provi kliniċi, uġigħ fl-għadam kienet komuni ħafna fiż-żewġ gruppi denosumab u plaċebo. Uġigħ muskoloskeletriku li twassal għal waqfien tal-kura studju ma kienx komuni.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Fi studji kliniċi, pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina < 30 ml/min) jew li qed jirċievu dijalisi kienu f’riskju akbar li jiżviluppaw ipokalċimija fin-nuqqas ta’ supplimenti ta’ kalċju. Teħid adegwat ta’ kalċju u vitamina D huma importanti f’pazjenti b’indeboliment sever tal- kliewi jew li qed jirċievu dijalisi (ara sezzjoni 4.4).

Rapportaġġ ta’ reazzjonijiet avverssi issuspettati

Irraportar ta’ reazzjonijiet avverssi issuspettati wara awtorizazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Dan iħalli monitoraġġ tal-bilanċċ benefiċju/riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirraportaw kull reazzjoni avvers issuspettat via is-sistema nazzjonali ta’ rapportaġġ imniżla f’ Appendix V.

4.9Doża eċċessiva

Fi studji kliniċi m’hemmx esperjenza b’doża eċċessiva. Fi studji kliniċi Denosumab ingħata bl-użu ta’ dożi sa 180 mg kull 4 ġimgħat (dożi kumulattivi sa 1,080 mg fuq perijodu ta’ 6 xhur), u ma kienux osservati reazzjonijiet avversi oħra.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għall-kura ta’ mard ta’ l-għadam – Mediċini oħra li għandhom effett fuq l-istruttura ta’ l-għadam u l-mineralizzazzjoni, Kodiċi ATC: M05BX04

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Denosumab huwa antikorp monoklonali uman (IgG2) li jfittex u jeħel b’affinità u bi speċifiċità għolja ma’ RANKL fuq il-wiċċ ta’ prekursuri ta’ osteoklasts u osteoklasts, u jipprevjeni l-attivazzjoni tar- riċettur tiegħu, RANK. Il-prevenzjoni ta’ l-interazzjoni RANKL/RANK tinibixxi l-formazzjoni, il-funzjoni u s-sopravivenza ta’ l-osteoklast, u b’hekk inaqqas l-assorbiment mill-ġdid ta’ l-għadam f’għadam kortikali kif ukoll trabekulari.

Effetti farmakodinamiċi

Kura bi Prolia naqqset malajr ir-rata ta’ bidla ta’ l-għadam, li laħqet l-aktar punt baxx għall-markatur ta’ l-assorbiment mill-ġdid ta’ l-għadam fis-serum, C-telopeptides tip 1 (CTX) (tnaqqis ta’ 85%) fi żmien 3 ijiem, bi tnaqqis li nżamm tul l-intervall ta’ dożaġġ. Fl-aħħar ta’ kull intervall ta’ dożaġġ, tnaqqis f’CTX kien parzjalment attenwat minn tnaqqis massimu ta’ ≥ 87% għal madwar ≥ 45% (firxa 45-80%), li jirrifletti r-riversibilità ta’ l-effetti ta’ Prolia fuq l-immudellar mill-ġdid ta’ l-għadam ladarba l-livelli fis-serum jonqsu. Dawn l-effetti nżammu hekk kif il-kura tkompliet. Markaturi tal- bidla ta’ l-għadam ġeneralment laħqu livelli ta’ qabel il-kura fi żmien 9 xhur wara l-aħħar doża. Hekk kif jerġa’ jinbeda, it-tnaqqis f’CTX minn denosumab kien simili għal dak osservat f’pazjenti li bdew kura primarja b’denosumab.

Immunoġeniċità

Fi studji kliniċi, ma kienux osservati antikorpi newtralizzanti għal Prolia. Bl-użu ta’ immunoassay sensittiv < 1% tal-pazjenti kkurati b’denosumab għall-perijodu sa 5 snin ittestjaw pożittivi għall- antikorpi mhux newtralizzanti li jeħlu bl-ebda evidenza ta’ bidla fil-farmakokinetika, tossiċità, jew rispons kliniku.

Kura ta’ osteoporożi f’nisa wara l-menopawsa

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Prolia mogħti darba kull 6 xhur għal 3 snin kienu nvestigati f’nisa wara l-menopawsa (7,808 mara b’età ta’ 60-91 sena, li fosthom 23.6% kellhom ksur vertebrali prevalenti) b’punteġġi T tad-densità tal-minerali fl-għadam (BMD) fil-linja bażi fl-ispina lumbari jew ġenbejn totali ta’ bejn –2.5 u –4.0 u medja assoluta ta’ probabbiltà ta’ ksur fuq medda ta’ 10 snin ta’ 18.60% (deciles: 7.9-32.4%) għall-ksur osteoporotiku maġġuri u 7.22% (deciles: 1.4-14.9%) għall-ksur tal- ġenbejn. Nisa b’mard ieħor jew fuq terapiji li jistgħu jaffettwaw l-għadam kienu esklużi minn dan l- istudju. In-nisa rċevew supplimenti kuljum ta’ kalċju (ta’ l-inqas 1,000 mg) u vitamina D (ta’ l-inqas 400 IU).

Effetti fuq ksur vertebrali

Prolia inaqqas b’mod sinifikanti r-riskju ta’ ksur vertebrali ġdid wara sena, sentejn u 3 snin

(p < 0.0001) (ara tabella 2).

Tabella 2 L-effett ta’ Prolia fuq ir-riskju ta’ ksur vertebrali ġdid

 

Proporzjoni ta’ nisa bi ksur (%)

Tnaqqis assolut

Tnaqqis relattiv

 

Plaċebo

Prolia

tar-riskju (%)

tar-riskju (%)

 

n = 3,906

n = 3,902

(95% CI)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

0-sena

2.2

0.9

1.4 (0.8, 1.9)

(42, 74)**

0-sentejn

5.0

1.4

3.5 (2.7, 4.3)

(61,79)**

0-3 snin

7.2

2.3

4.8 (3.9, 5.8)

(59, 74)*

*p < 0.0001, **p < 0.0001 – analiżi esploratorja

Effett fuq ksur tal-ġenbejn

Prolia wera tnaqqis relattiv ta’ 40% (tnaqqis assolut tar-riskju ta’ 0.5%) fir-riskju ta’ ksur tal-ġenbejn fuq perijodu ta’ 3 snin (p < 0.05). L-inċidenza ta’ ksur tal-ġenbejn kienet ta’ 1.2% fil-grupp tal- plaċebo meta mqabbel ma’ 0.7% fil-grupp ta’ Prolia wara 3 snin.

F’analiżi post-hoc f’nisa ta’ > 75 sena, kien osservat tnaqqis relattiv tar-riskju ta’ 62% bi Prolia (tnaqqis assolut tar-riskju ta’ 1.4%, p < 0.01).

Effett fuq kull ksur kliniku

Prolia naqqas b’mod sinifikanti l-ksur tul it-tipi/gruppi ta’ ksur kollha (ara tabella 3).

Tabella 3 L-effett ta’ Prolia fuq ir-riskju ta’ ksur kliniku fuq perijodu ta’ 3 snin

 

Proporzjon ta’ nisa bi ksur (%)+

Tnaqqis assolut

Tnaqqis relattiv

 

Plaċebo

Prolia

tar-riskju (%)

tar-riskju (%)

 

n = 3,906

n = 3,902

(95% CI)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Kull ksur kliniku1

10.2

7.2

2.9 (1.6, 4.2)

(19, 41)***

Ksur vertebrali kliniku

2.6

0.8

1.8 (1.2, 2.4)

(53, 80)***

Ksur mhux vertebrali2

8.0

6.5

1.5 (0.3, 2.7)

(5, 33)**

Ksur mhux vertebrali

6.4

5.2

1.2 (0.1, 2.2)

(3, 34)*

maġġuri3

 

 

 

 

 

Ksur osteoporotiku

8.0

5.3

2.7 (1.6, 3.9)

(22, 45)***

maġġuri4

 

 

 

 

 

*p ≤ 0.05; **p = 0.0106 (mira sekondarja inkluża fl-aġġustament ta’ multipliċità), ***p ≤ 0.0001

+ Rati ta’ l-avveniment ibbażati fuq stimi Kaplan-Meier wara 3 snin.

(1)Inkluż ksur vertebrali kliniku u ksur mhux vertebrali.

(2)Jeskludi dawk tal-vertebra, qorriegħa, wiċċ, xedaq, metakarpu, u falanġi tas-swaba’ tal-idejn u tas-saqajn.

(3)Inkluż tal-pelvi, tarf tal-wirk, tibja prossimali (qasba tas-sieq), kustilji, omeru prossimali, driegħ, u ġenbejn.

(4)Inkluż ksur kliniku vertebrali, tal-ġenbejn, driegħ, u tal-omeru, kif definit mid-WHO.

F’nisa b’BMD ta’ l-għonq tal-wirk fil-linja bażi ta’ -2.5, Prolia naqqas ir-riskju ta’ ksur mhux vertebrali (tnaqqis relattiv tar-riskju ta’ 35%, tnaqqis assolut tar-riskju ta’ 4.1%, p < 0.001, analiżi esploratorja).

It-tnaqqis fl-inċidenza ta’ ksur vertebrali, ksur tal-ġenbejn u ksur mhux vertebrali ġdid minn Prolia fuq perijodu ta’ 3 snin kien konsistenti kien x’kien ir-riskju ta’ ksur fil-linja bażi ta’ 10 snin.

Effett fuq id-densità tal-minerali fl-għadam

Meta mqabbel mal-plaċebo Prolia żied il-BMD fis-siti kliniċi mkejla kollha b’mod sinifikanti wara sena, sentejn u 3 snin. Fuq perijodu ta’ 3 snin Prolia żied il-BMD fl-ispina lombari b’9.2%, fil-ġenbejn totali b’6.0%, fl-għonq tal-wirk b’4.8% , fit-trochanter tal-ġenbejn b’7.9%, fid-distal 1/3 radius b’3.5% u fil-ġisem totali b’4.1% (kollha p < 0.0001).

Fi studji kliniċi li eżaminaw l-effetti ta’ waqfien ta’ Prolia, il-BMD irritorna għal madwar il-livelli ta’ qabel il-kura u baqa’ ogħla minn dak tal-plaċebo sa 18-il xahar wara l-aħħar doża. Dan it-tagħrif jindika li biex jinżamm l-effett tal-prodott mediċinali hija meħtieġa kura kontinwa bi Prolia. Bidu mill-ġdid ta’ Prolia wassal għal żidiet fil-BMD simili għal dawk ta’ meta Prolia ngħata għall-ewwel darba.

Studju ta’ Estensjoni Open-label fil-Kura ta’ Osteoporożi ta’ Wara l-Menopawża

Total ta’ 4,550 nisa (2,343 Prolia & 2,207 plaċebo) li qabżu mhux aktar minn doża waħda tal-prodott li qed jiġi nvestigat fl-istudju pivitali deskritt fuq u temmew xar 36 żjara tal-istudju qablu li jinkitbu fi studju ta’ estensjoni ta’ 7 snin, multinazzjonali, multiċentriku, open label, bi grupp wieħed biex jiġu evalwati s-sigurtà u l-effikaċja fit-tul ta’ Prolia. In-nisa kollha fl-istudju ta’ estensjoni kellhom jirċievu

Prolia 60 mg kull 6 xhur, kif ukoll tal-kalċju ta' kuljum (mill-inqas 1 g) u vitamina D (mill-inqas 400 IU). Total ta’ 2,626 individwu (58% tan-nisa inklużi fl-istudju ta’ estensjoni, jiġifieri 34% tan- nisa inklużi fl-istudju pivitali) spiċċaw l-istudju ta’ estensjoni.

F’pazjenti ttrattati bi Prolia sa 10 snin, il-BMD żdied mill-linja bażi tal-istudju pivotali b’21.7% fl- ispina lombari, b’9.2% fil-ġenbejn totali, b’9.0% fl-għonq tal-wirk, bi 13.0% fit-trochanter u bi 2.8% fid-distal 1/3 radius. Il-punteġġ T medju tal-BMD tal-ispina lumbari fit-tmiem tal-istudju kien ta’ -1.3 f’pazjenti ttrattati għal 10 snin.

L-inċidenza ta’ ksur kienet evalwata bħala mira ta’ sigurtà iżda l-effikaċja fil-prevenzjoni ta’ ksur ma tistax tiġi stmata minħabba numru kbir ta’ twaqqif u disinn open-label. L-inċidenza kumulattiva ta’ ksur vertebrali u mhux vertebrali ġdid kienet madwar 6.8% u 13.1% rispettivament, f’pazjenti li baqgħu fuq trattament ta’ denosumab għal 10 snin (n = 1,278). Pazjenti li għal xi raġuni ma temmewx l-istudju kellhom rati ogħla ta’ ksur waqt it-trattament.

Seħħew tlettax-il każ aġġudikati ta' osteonekrożi tax-xedaq (ONJ) u żewġ każijiet aġġudikati ta’ fratturi atipiċi tal-femur waqt l-istudju ta' estensjoni.

Kura ta’ osteoporożi f’irġiel

L-effikaċja u sigurtà ta’ Prolia darba kull 6 xhur għal sena kienu nvestigati fi 242 irġiel b’età minn 31 sa 84 sena. Pazjienti b’eGFR< 30 ml/min/1.73 m2 tneħħew mill-istudju. L-irġiel kollha rċevew supplimenti ta’ kalċju (ta’ l-inqas 1,000 mg) u vitamina D (ta’ l-inqas 800 IU) kuljum.

Il-varjabbli primarja ta’ l-effikaċja kienet il-bidla perċentwali fil-BMD ta’ l-ispina lombari, l-effikaċja tal-kisra ma kienitx evalwata. Meta mqabbel ma’ kura bil-plaċebo Prolia żied il-BMD fis-siti kliniċi mkejla kollha b’mod sinifikanti wara 12 xhur: fl-ispina lombari b’4.8%, fil-ġenbejn totali b’2.0%, fl-għonq tal-wirk b’2.2%, fit-trochanter tal-ġenbejn b’2.3%, fid-distal 1/3 radius b’0.9% (kollha

p < 0.05). Prolia zied BMD fl-ispina lombari minn linja bażi fi 94.7% ta’ irġiel fi sena. Żidiet sinifikanti fil-BMD fl-ispina lumbari, tal-ġenbejn totali, għonq femurali u fit-trochanter tal-ġenbejn kienu osservati minn 6 xhur (p < 0.0001).

Istoloġija ta’ l-għadam

Istoloġija ta’ l-għadam kienet evalwata fi 62 mara wara l-menopawsa b’osteoporożi jew b’massa ta’ l-għadam baxxa li qatt ma kienu rċevew terapiji għall-osteoporożi jew li qalbu minn terapija minn qabel b’alendronate wara sena sa 3 snin ta’ kura bi Prolia. Disgħa u ħamsin mara pparteċipaw fil- bijopsija tal-għadam sub-istudju għal xahar 24 (n = 41) u/jew xahar 84 (n = 22) tal-istudju ta’ estensjoni f’nisa wara l-menopawsa b’osteoporożi. Riżultati ta’ bijopsija ta’ l-għadam miż-żewġ studji wrew għadam ta’ arkitettura u kwalità normali bl-ebda evidenza ta’ difetti ta’ mineralizzazzjoni, għadam minsuġ jew fibrożi tal-mudullun. Sejbiet tal-istomorfometrija fl-istudju ta’ estensjoni f’nisa wara l-menopawsa b’osteoporożi urew li l-effetti kontra l-assobiment mill-ġdid ta’ Prolia, kif imkejla mill-frekwenza ta’ attivazzjoni u r-rati ta’ formazzjoni tal-għadam, inżammu matul iż-żmien.

Kura ta’ telf ta’ l-għadam assoċjat ma’ tneħħija ta’ l-androġeni

L-effikaċja u sigurtà ta’ Prolia darba kull 6 xhur għal 3 snin kienu nvestigati f’irġiel b’kanċer tal-prostata kkonfermat b’mod istoloġiku li kienu qed jirċievu ADT (1,468 raġel b’età minn 48 sa 97 sena) li kienu f’riskju akbar ta’ ksur (definit bħala > 70 sena, jew < 70 sena b’punteġġ T ta’ BMD fl- ispina lombari, ġenbejn totali, jew għonq tal-wirk ta’ < -1.0 jew b’passat ta’ ksur osteoporotiku.) L-irġiel kollha rċevew supplimenti ta’ kalċju (ta’ l-inqas 1,000 mg) u vitamina D (ta’ l-inqas 400 IU) kuljum.

Meta mqabbel ma’ kura bil-plaċebo Prolia żied il-BMD fis-siti kliniċi mkejla kollha b’mod sinifikanti wara 3 snin: fl-ispina lombari b’7.9%, fil-ġenbejn totali b’5.7%, fl-għonq tal-wirk b’4.9%, fit-trochanter tal-ġenbejn b’6.9%, fid-distal 1/3 radius b’6.9% u fil-ġisem totali b’4.7% (kollha

p < 0.0001). F’analiżi esploratorja ppjanata b’mod prospettiv, xahar wara l-ewwel doża kienu osservati żidiet sinifikanti fil-BMD fl-ispina lombari, ġenbejn totali, għonq tal-wirk u fit-trochanter tal-ġenbejn.

Prolia wera tnaqqis sinifikanti fir-riskju relattiv ta’ ksur vertebrali ġdid: 85% (tnaqqis fir-riskju assolut ta’ 1.6%) wara sena, 69% (tnaqqis fir-riskju assolut ta’ 2.2%) wara sentejn u 62% (tnaqqis fir- riskju assolut ta’ 2.4%) wara 3 snin (kollha p < 0.01).

Kura ta’ telf ta’ l-għadam assoċjat ma’ terapija b’inibitur ta’ aromatase fl-istess waqt

L-effikaċja u sigurtà ta’ Prolia darba kull 6 xhur għal sentejn kienu nvestigati f’nisa b’kanċer mhux metastatiku tas-sider (252 mara b’età minn 35 sa 84 sena) u b’punteġġ T ta’ BMD fil-linja bażi fl-ispina lombari, ġenbejn totali jew għonq tal-wirk minn -1.0 sa -2.5. In-nisa kollha rċevew supplimenti ta’ kalċju (ta’ l-inqas 1,000 mg) u vitamina D (ta’ l-inqas 400 IU) kuljum.

Il-varjabbli primarja ta’ l-effikaċja kienet il-bidla perċentwali fil-BMD ta’ l-ispina lombari, l-effikaċja tal-kisra ma kienitx evalwata. Meta mqabbel ma’ kura bil-plaċebo Prolia żied il-BMD fis-siti kliniċi mkejla kollha b’mod sinifikanti wara sentejn: fl-ispina lombari b’7.6%, fil-ġenbejn totali b’4.7%, fl-għonq tal-wirk b’3.6%, fit-trochanter tal-ġenbejn b’5.9%, fid-distal 1/3 radius b’6.1% u fil-ġisem totali b’4.2% (kollha p < 0.0001).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini rtirat l-obligazzjoni li jiġu sottomessi r-riżultati ta’ studji bi

Prolia fis-sottogruppi tal-popolazzjoni pedjatrika kollha fil-kura ta’ telf ta’ l-għadam assoċjat ma’ terapija ta’ asportazzjoni ta’ l-ormoni sesswali u fis-sottogruppi tal-popolazzjoni pedjatrika taħt l-eta’ ta’sentejn fit-trattament t’osteoporożi. Ara sezzjoni 4.2 għal tagħrif dwar l-użu fit-tfal.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara għoti taħt il-ġilda ta’ doża ta’ 1.0 mg/kg, li tqarreb id-doża approvata ta’ 60 mg, l-esponiment ibbażat fuq l-AUC kien ta’ 78% kif imqabbel ma’ għoti fil-vini fl-istess livell ta’ doża. Għal doża taħt il-ġilda ta’ 60 mg, il-konċentrazzjoni massima ta’ denosumab fis-serum (Cmax) ta’ 6 μg/ml (firxa

1-17 μg/ml) seħħet fi żmien għaxart ijiem (firxa 2-28 ġurnata).

Bijotrasformazzjoni

Denosumab huwa magħmul biss minn aċidi amminiċi u karboidrati bħala immunoglobulina naturali u mhux probabbli li jiġi eliminat permezz ta’ mekkaniżmi metaboliċi tal-fwied. Il-metaboliżmu u l- eliminazzjoni tiegħu huma mistennija li jsegwu ir-rotot ta’ tneħħija tal-immunoglobulini li jwasslu għal degradazzjoni għal peptidi żgħar u aċidi amminiċi ndividwali.

Eliminazzjoni

Wara Cmax, il-livelli fis-serum naqsu b’half-life ta’ 26 ġurnata (firxa 6-52 ġurnata) fuq perijodu ta’

3 xhur (firxa 1.5-4.5 xhur). Sitt xhur wara d-doża, tlieta u ħamsin fil-mija (53%) tal-pazjenti ma kellhomx ammonti ta’ denosumab li jitkejlu.

Ma kienet osservata l-ebda akkumulazzjoni jew bidla fil-farmakokinetika ta’ denosumab maż-żmien wara dożi multipli ta’ 60 mg mogħtija taħt il-ġilda darba kull 6 xhur. Il-farmakokinetika ta’ denosumab ma kinetx affettwata mill-formazzjoni ta’ antikorpi li jeħlu ma’ denosumab u kienet simili fl-irġiel u fin-nisa. L-età (28-87 sena), razza u stat tal-marda (massa tal-għadam baxxa jew osteoporożi; kanċer tal-prostata jew tas-sider) ma jidhirx li jaffettwaw il-farmakokinetika ta’ denosumab b’mod sinifikanti.

Kienet osservata tendenza bejn piż tal-ġisem ogħla u esponiment aktar baxx ibbażat fuq l-AUC u Cmax. Madankollu, it-tendenza mhux ikkunsidrata klinikament importanti, peress li l-effetti farmakodinamiċi bbażati fuq żidiet fil-markaturi tal-bidla tal-għadam u fil-BMD kienu konsistenti tul firxa wiesa’ ta’ piż tal-ġisem.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Fi studji dwar il-firxa tad-doża, denosumab wera farmakokinetika mhux lineari u dipendenti mid- doża, bi tneħħija aktar baxxa b’dożi jew konċentrazzjonijiet ogħla, iżda b’żidiet fl-esponiment ftit jew wisq proprozjonali mad-doża għal dożi ta’ 60 mg jew aktar.

Indeboliment renali

Fi studju fuq 55 pazjent bi gradi varji ta’ funzjoni renali, inkluż pazjenti fuq dijalisi, il-grad ta’ indeboliment renali ma kellu l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ denosumab.

Indeboliment tal-fwied

Ma sarux studji speċifiċi fuq pazjenti b’indeboliment tal-fwied. B’mod ġenerali, antikorpi monoklonali mhux eliminati permezz tal-mekkaniżmi metaboliċi tal-fwied. Il-farmakokinetika ta’ denosumab mhux mistennija li tiġi affettwata minn indeboliment tal-fwied.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-profil farmakokinetiku f’popolazzjonijiet pedjatriċi ma ġiex evalwat.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji dwar l-effett tossiku minn doża waħda u minn dożi ripetuti f’xadini cynomolgus, dożi ta’ denosumab li jwasslu għall-esponiment sistemiku minn 100 darba sa 150 darba ogħla mid-doża irrakkomandata fil-bniedem ma kellhom l-ebda effett fuq il-fiżjoloġja kardjovaskulari, il-fertilità maskili jew femminili, u ma wasslux għal tossiċità ta’ l-organi mmirati b’mod speċifiku.

Testijiet stàndard biex jinvestigaw il-potenzjal ġenotossiku ta’ denosumab ma kinux evalwati, peress li testijiet bħal dawn mhux rilevanti għal din il-molekola. Madankollu, minħabba l-karattru tiegħu mhux probabbli li denosumab għandu xi potenzjal ta’ effett tossiku fuq il-ġeni.

Il-potenzjal karċinoġeniku ta’ denosumab ma kienx evalwat fi studji fit-tul fuq l-annimali.

Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku li saru fuq ġrieden knockout li ma kellhomx RANK jew RANKL, kien osservat indeboliment fil-formazzjoni tal-glandoli tal-limfa fil-fetu. Fi ġrieden knockout li ma kellhomx RANK jew RANKL, kien osservat ukoll nuqqas ta’ treddigħ minħabba inibizzjoni ta’ maturazzjoni tal-glandola mammarja (żvilupp tal-glandola lobulo-alveolari waqt it-tqala).

Fi studju fuq xadini cynomolgus li ngħataw denosumab matul il-perijodu ekwivalenti għall-ewwel trimestru tat-tqala f’esponiment tal-AUC sa 99 darba ogħla mid-doża tal-bniedem (60 mg kull 6 xhur), ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ ħsara lill-omm jew lill-fetu. F’dan l-istudju, il-glandoli tal-limfa tal-fetu ma ġewx eżaminati.

Fi studju ieħor fuq xadini cynomolgus li ngħataw denosumab matul it-tqala kollha f’esponimenti tal- AUC 119-il darba ogħla mid-doża tal-bniedem (60 mg kull 6 xhur), kien hemm żieda fil-frieħ imwielda mejta u fil-mortalità wara t-twelid; tkabbir mhux normali tal-għadam li rriżulta f’għadam aktar debboli, ematopojesi mnaqqsa, u allinjament ħażin tas-snien; nuqqas ta’ glandoli tal-limfa periferali, u tnaqqis fit-tkabbir ta’ wara t-twelid. Ma kienx stabbilit livell fejn ma kien osservat l-ebda effett avvers għall-effetti fuq is-sistema riproduttiva. Wara perijodu ta’ 6 xhur wara t-twelid, bidliet relatati mal-għadam urew irkupru u ma kien hemm l-ebda effett fuq il-ħruġ tas-snien. Madankollu, l- effetti fuq il-glandoli tal-limfa u l-allinjament ħażin tas-snien ippersistew, u f’annimal wieħed kienu osservati mineralizzazzjoni minima sa moderata f’tessuti multipli (relazzjoni mal-kura mhux ċerta).

Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ ħsara għall-omm qabel il-ħlas; effetti avversi fuq l-omm seħħew b’mod mhux frekwenti waqt il-ħlas. Żvilupp tal-glandola mammarja fl-omm kien normali.

Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku dwar il-kwalità ta’ l-għadam f’xadini fuq kura fit-tul b’denosumab, tnaqqis fil-bidla ta’ l-għadam kienet assoċjata ma’ titjib fis-saħħa ta’ l-għadam u istoloġja normali ta’ l-għadam. Il-livelli ta’ kalċju naqsu b’mod temporanju u l-livelli ta’ l-ormon tal-paratirojde żdied b’mod temporanju f’xadini li tneħħewlhom l-ovarji kkurati b’denosumab.

Fi ġrieden maskili maħluqa permezz ta’ inġinerija ġenetika biex ikollhom huRANKL (ġrieden knock-in), li saritilhom kisra transkortikali, denosumab ittardja t-tneħħija tal-qarquċa u l-mudellar mill-ġdid tal-kallu tal-kisra meta mqabbel mal-kontroll, iżda s-saħħa bijomekkanika ma kienetx affettwata b’mod avvers.

Ġrieden knockout (ara sezzjoni 4.6) li m’għandhomx RANK jew RANKL urew tnaqqis fil-piż tal-ġisem, tnaqqis fit-tkabbir ta’ l-għadam u nuqqas ta’ ħruġ ta’ snien. F’firien tat-twelid, l-inibizzjoni ta’ RANKL (il-mira ta’ terapija b’denosumab) b’dożi għolja ta’ sustanza magħmula minn osteoprotegerin imwaħħal ma’ Fc (OPG-Fc) kienet assoċjata ma’ inibizzjoni ta’ tkabbir ta’ l-għadam u ħruġ ta’ snien. Dawn il-bidliet kienu parzjalment riversibbli f’dan il-mudell meta dosaġġ b’inibituri ta’ RANKL kien imwaqqaf. Primati adoloxxenti iddożati b’denosumab 27 u 150 darba l-esponiment kliniku (doża ta’ 10 u 50 mg/kg) kellhom growth plates (partijiet ta’ l-għadam li qed jikbru) mhux normali. Għalhekk, kura b’denosumab tista’ ttellef it-tkabbir ta’ l-għadam fi tfal bi growth plates miftuħa u tista’ ttelleff il-ħruġ tas-snien.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Acetic acid, glacial*

Sodium hydroxide (għall-aġġustament tal-pH)* Sorbitol (E420)

Polysorbate 20

Ilma għall-injezzjonijiet

* Baffer tal-acetate jiġi ffurmat billi jitħallat acetic acid ma’ sodium hydroxide

6.2Inkompatibbilitajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Prolia jista’ jinħażen f’temperatura tal-kamra (sa 25°C) għal perijodu sa 30 ġurnata fil-kontenitur oriġinali. Ladarba jitneħħa mill-friġġ, Prolia għandu jintuża fi żmien dan il-perijodu ta’ 30 ġurnata.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8°C). Tagħmlux fil-friża.

Żomm il-kontenitur fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Soluzzjoni ta’ 1 ml f’siringa mimlija għal-lest għall-użu ta’ darba magħmula minn ħġieġ tat-tip I b’labra ta’ l-istainless steel ta’ ħxuna 27, bi jew bla għatu ta’ protezzjoni tal-labra.

L-għatu ta’ protezzjoni tal-labra tas-siringa mimlija għal-lest fih lastku naturali niexef, li huwa derivat mil-latex (ara sezzjoni 4.4).

Daqs tal-pakkett ta’ wieħed, ippreżentat f’ippakkajr fil-folja (siringa mimlija għal-lest bi jew bla għatu ta’ protezzjoni tal-labra) jew bla folja (siringa mimlija għal-lest biss).

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Qabel l-għoti, is-soluzzjoni għandha tiġi spezzjonata. Tinjettax is-soluzzjoni jekk fiha xi frak, hija mdardra jew bidlet il-kulur. Tħawwadx iżżejjed. Biex jiġi evitat uġigħ fis-sit ta’ l-injezzjoni, ħalli s- siringa mimlija għal-lest tilħaq temperatura tal-kamra (sa 25°C) qabel tinjetta u injetta bil-mod. Injetta l-kontenut kollu tas-siringa mimlija għal-lest. Armi kull fdal tal-prodott mediċinali li jibqa’ fis-siringa mimlija għal-lest.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

L-Olanda

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/618/001

EU/1/10/618/002

EU/1/10/618/003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data ta l’ewwel awtorizzazzjoni: 26 ta’ Mejju 2010

Data ta l’aħħar awtorizzazzjoni: 15 ta’ Jannar 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati