Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rasilez HCT (aliskiren / hydrochlorothiazide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - C09XA52

Updated on site: 09-Oct-2017

Isem tal-MediċinaRasilez HCT
Kodiċi ATCC09XA52
Sustanzaaliskiren / hydrochlorothiazide
ManifatturNovartis Europharm Limited

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg pilloli miksijin b’rita

Rasilez HCT 150 mg/25 mg pilloli miksija b’rita

Rasilez HCT 300 mg/12.5 mg pilloli miksija b’rita

Rasilez HCT 300 mg/25 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 150 mg aliskiren (bħala hemifumarate) u 12.5 mg hydrochlorothiazide.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 25 mg lactose (bħala monohydrate) u 24.5 mg wheat starch.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 150 mg aliskiren (bħala hemifumarate) u 25 mg hydrochlorothiazide.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 50 mg lactose (bħala monohydrate) u 49 mg lamtu tal-qamħ.

Rasilez HCT 300 mg/12.5 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 300 mg aliskiren (bħala hemifumarate) u 12.5 mg hydrochlorothiazide.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 25 mg lactose (bħala monohydrate) u 24.5 mg lamtu tal-qamħ.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 300 mg aliskiren (bħala hemifumarate) u 25 mg hydrochlorothiazide.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 50 mg lactose (bħala monohydrate) u 49 mg lamtu tal-qamħ.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg pilloli miksija b’rita

Pillola bajda, konvessa miż-żewġ naħat, b’għamla ovali miksija b’rita stampata b’ “LCI” fuq naħa u “NVR” fuq l-oħra.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg pilloli miksija b’rita

Pillola ta’ lewn isfar ċar, konvessa miż-żewġ naħat, b’għamla ovali miksija b’rita stampata b’“CLL” fuq naħa u “NVR” fuq in-naħa l-oħra.

Rasilez HCT 300 mg/12.5 mg pilloli miksija b’rita

Pillola vjola fl-abjad, konvessa miż-żewġ naħat, b’għamla ovali miksija b’rita stampata b’“CVI” fuq naħa u “NVR” fuq in-naħa l-oħra.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg pilloli miksija b’rita

Pillola ta’ lewn isfar ċar, konvessa miż-żewġ naħat, b’għamla ovali miksija b’rita stampata b’“CVV” fuq naħa u “NVR” fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Għall-kura ta’ pressjoni għolja naturali f’adulti.

Rasilez HCT huwa indikat f’pazjenti li jkollhom pressjoni tad-demm li ma tkunx qed tiġi ikkontrollata sew b’aliskiren jew hydrochlorothiazide użati waħidhom.

Rasilez HCT huwa indikat bħala terapija ta’ sostituzzjoni f’pazjenti li jkunu kontrollati sew b’aliskiren u hydrochlorothiazide, mogħtija flimkien, bl-istess livell ta’ doża tat-taħlita.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża irrikkmandata ta’ Rasilez HCT hija pillola waħda kuljum.

L-effett kontra l-pressjoni għolja jidher l-aktar fi żmien ġimgħa u l-akbar effett ġeneralment jidher fi żmien 4 ġimgħat.

Pożoloġija f’pazjenti li ma jkunux ikkontrollati sew b’monoterapija ta’ aliskeren jew hydrochlorothiazide

Jista’ jkun irrikkmandat li d-doża taż-żewġ komponenti individwali tiġi miżjuda bil-mod b’mod individwali qabel ma’ jkunu maqluba għat-taħlita fissa. Meta jkun xieraq fis-sens kliniku, bidla diretta mill-monoterapija għat-taħlita fissa tista’ tiġi ikkunsidrata.

Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg jista’ jingħata f’pazjenti li jkollhom il-pressjoni tad-demm li ma tkunx ikkontrollata kif jixraq b’aliskiren 150 mg jew hydrochlorothiazide 12.5 mg waħidhom.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg jista’ jingħata lil pazjenti li l-pressjoni tad-demm tagħhom ma tkunx ikkontrollata kif jixraq b’aliskiren 150 mg jew hydrochlorothiazide 25 mg waħedhom jew b’Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg.

Rasilez HCT 300 mg/12.5 mg jista’ jingħata lil pazjenti li l-pressjoni tad-demm tagħhom ma tkunx ikkontrollata kif jixraq b’aliskiren 300 mg jew hydrochlorothiazide 12.5 mg waħedhom jew b’Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg jista’ jingħata lil pazjenti li l-pressjoni tad-demm tagħhom ma tkunx ikkontrollata kif jixraq b’aliskiren 300 mg jew hydrochlorothiazide 25 mg waħedhom jew b’Rasilez HCT 300 mg/12.5 mg jew Rasilez HCT 150 mg/25 mg.

Jekk il-pressjoni tibqa’ ma tkunx ikkontrollata wara 2-4 ġimgħat ta’ kura, d-doża tista’ tiġi titrata sa massimu ta’ Rasilez HCT 300 mg/25 mg kuljum. Id-dożar għandu jkun individwalizzat u aġġustat skond ir-rispons kliniku tal-pazjent.

Pożoloġija bħala terapija ta’ sostituzzjoni

Għall-konvenjenza, pazjenti li jkunu qed jirċievu aliskiren u hydrochlorothiazide minn pilloli separati jistgħu jinqalbu għall-pillola ta’ taħlita fissa ta’ Rasilez HCT li fiha l-istess dożi tal-komponenti.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali

Minħabba l-komponent hydrochlorthiazide, Rasilez HCT huwa kontraindikat għall-użu f’pazjenti b’nuqqas ta’ produzzjoni ta’ awrina u f’pazjenti b’indeboliment renali sever (rata tal-filtrazzjoni fil- glomeruli (GFR) < 30 ml/min/1.73 m2). M’hemmx bżonn li jkun hemm aġġustamenti tad-doża tal- bidu għall-pazjenti li jkollhom indeboliment renali ħafif għal moderat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment epatiku

Rasilez HCT hu kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever u għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif għal moderat jew b’mard tal-fwied progressiv. Mhux meħtieġ li jkun hemm aġġustar tad-doża f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif għal moderat (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.2).

Persuni anzjani (aktar minn 65 sena)

Id-doża inizjali ta’ aliskiren irrakkomandata għal pazjenti anzjani hi ta’ 150 mg. Ma dehritx żieda klinikament sinifikanti fit-tnaqqis tal-pressjoni tad-demm meta d-doża żdiedet għal 300 mg fil-biċċa l- kbira tal-pazjenti anzjani.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Rasilez HCT fit-tfal minn età taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Dejta mhux disponibbli.

Rasilez HCT huwa kontraindikat fi tfal mit-twelid sal-età ta’ inqas minn sentejn u ma għandux jintuża fi tfal fl-età ta’ sentejn sa inqas minn 6 snin minħabba tħassib ta’ sigurtà dovut għal esponiment eċċessiv potenzjali għal aliskiren (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4, 5.2 u 5.3).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali. Il-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ ftit ilma. Rasilez HCT għandu jittieћed darba kuljum, mal-ikel jew fuq stonku vojt, l-aћjar fl-istess ћin tal-ġurnata kuljum. Il-pazjenti għandhom jistabbilixxu skeda konvenjenti ta’ kuljum ta’ konsum tal-mediċina u jżommu relazzjoni temporali stabbli mat-teħid tal-ikel. L-użu flimkien mal-meraq tal-frott u/jew ma’ xarbiet li fihom l-estratti mill- pjanti (inkluż tejiet tal-ħxejjex) għandhom ikunu evitati (ara sezzjoni 4.5).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1, jew għal xi derivati oħrajn ta’ sulphonamide.

Storja ta’ anġjoedima b’aliskiren.

Anġjoedima ereditarja jew idjopatika.

It-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala (ara sezzjoni 4.6).

Anurija.

Indeboliment renali sever (GFR < 30 ml/min/1.73 m2).

Iponatrimija, iperkalċimja, iperuriċemija sintomatika u ipokalemija refrattorja.

Indeboliment epatiku sever.

L-użu konkomittanti ta’ aliskiren ma’ ciclosporin u itraconazole, żewġ inibituri ta’ P- glycoprotein (P-gp) qawwija ħafna, u inibituri ta’ P-gp qawwija oħrajn (eż. quinidine), huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.5).

L-użu fl-istess ħin ta’ Rasilez HCT ma’ ACEI jew ARB hu kontraindikat f’pazjenti b’dijabete mellitus jew indeboliment tal-kliewi (GFR ta’ < 60 ml/min/1.73 m2) (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

Tfal mit-twelid sal-età ta’ inqas minn sentejn (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.3).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Fil-każ ta 'dijarea severa u persistenti, it-terapija b’Rasilez HCT għandha titwaqqaf (ara sezzjoni 4.8).

Imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

Pressjoni baxxa, sinkope, puplesija, iperkalimja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi) ġew irrappurtati f’individwi suxxettibbli, speċjalment jekk tkun qed tintuża kombinazzjoni ta’ prodotti mediċinali li jaffettwaw lil din is-sistema (ara sezzjoni 5.1). Imblokk doppju ta’ RAAS billi tikkombina aliskiren ma’ ACEI jew ARB għalhekk mhuwiex rakkomandat. Jekk terapija b’imblokk doppju tkun ikkunsidrata li hi assolutament meħtieġa, din għandha ssir biss taħt is-superviżjoni ta’ speċjalista u tkun suġġetta għal monitoraġġ frekwenti mill- qrib tal-funzjoni tal-kliewi, elettroliti u pressjoni tad-demm.

Insuffiċjenza tal-qalb

Aliskiren għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb konġestiva serja (klassi funzjonali III-IV tal-Assoċjazzjoni Tal-Qalb ta’ New York (NYHA)) (ara sezzjoni 5.1). Rasilez HCT għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb minħabba tagħrif limitat dwar l-effikaċja klinika u s-sigurtà.

Aliskiren għandu jintuża b’għaqal f’pazjenti kkurati minħabba insuffiċjenza tal-qalb mogħtija furosemide jew torasemide (ara sezzjoni 4.5).

Riskju ta’ sintomi ta’ pressjoni baxxa

Jista’ jkun hemm sintomi ta’ pressjoni baxxa wara li tibda l-kura b’Rasilez HCT fil-każijiet li ġejjin:

Pazjenti b’nuqqas serju fil-volum jew pazjenti b’nuqqas ta’ melħ (eż. dawk li jkunu qed jirċievu dożi għolja ta’ dijuretiċi) jew

L-użu flimkien ta’ aliskiren ma’ aġenti oħrajn attivi fuq ir-RAAS.

Il-volum ta’ nuqqas ta’ melħ għandu jiġi korrett qabel ma jingħata Rasilez HCT, jew il-kura għandha tinbeda taħt superviżjoni medika stretta.

Żbilanċ tal-elettroliti

It-trattament b'Rasilez HCT għandu jibda biss wara li ssir korrezzjoni tal-ipokalimija u ta’ kwalunkwe ipomanjesimija koeżistenti. Id-djuretiċi thiazide jistgħu jrażżnu milli jkun hemm qawmien ġdid ta' ipokalimja jew iżidu ipokalimja eżistenti minn qabel. Id-dijuretiċi thiazide għandhom jingħataw b’kawtela lil pazjenti b’kundizzjonijiet li jinvolvu telfien imsaħħaħ tal-potassju, ngħidu aħna nefropatiji li jwasslu għal telf ta’ melħ u indeboliment prerenali (kardjoġeniku) tal-funzjoni tal-kliewi. Jekk l-ipokalimja tiżviluppa waqt it-terapija b’hydrochlorothiazide Rasilez HCT għandu jitwaqqaf sakemm ikun hemm stabilità korretta fil- bilanċ tal-potassju. Għalkemm l-ipokalimja tista’ tiżviluppa bl-użu ta’ dijuretiċi thiazide, terapija fl-istess waqt b’aliskiren tista’ tnaqqas l-ipokalimja ikkawżata mid-dijuretiċi. Ir-riskju ta’ ipokalimja huwa akbar f’pazjenti b’ċirrożi tal-fwied, pazjenti li jkunu qed jingħataw dijureżi mgħaġġla, pazjenti li ma jkunux qed jieħdu ammont xieraq ta’ elettroliti u pazjenti li jkunu qed jirċievu terapija fl-istess ħin b’kortikosterojdi jew ormon adreno-kortikotropiku (ACTH) (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Minn-naħa l-oħra, żidiet tal-potassium fis-serum ġew osservati b’aliskiren wara l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq u dawn jistgħu jiħraxu bl-użu konkomitanti ta’ sustanzi oħra li jaġixxu fuq RAAS jew ta’ mediċini antinfjammatorji mhux sterojdi (NSAIDs). B’mod konsistenti mal-prattika medika standard, id-determinazzjoni perjodika tal-funzjoni renali inkluż l-elettroliti fis-serum hija rakkomandata f’każ li jiġi kkunsidrat bħala neċessarju l-għoti flimkien ma’ sustanzi oħra (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Id-dijuretiċi thiazide jistgħu jrażżnu qawmien ġdid ta’ iponatrimija u alkolożi ipokloremika jew iżidu iponatrimija eżistenti minn qabel. Kien hemm iponatrimija, akkumpanjata b’sintomi newroloġiċi (dardir, diżorjentazzjoni progressiva, apatija). It-trattament b’hydrochlorothiazide għandu jinbeda biss wara li ssir korrezzjoni ta’ iponatremijia eżistenti minn qabel. Fil-każ li tiżviluppa iponatremija gravi jew malajr waqt it-terapija b’Rasilez HCT, it-trattament għandu jitwaqqaf sakemm in-natremija ma terġax lura għan-normal.

M’hemmx evidenza li Rasilez HCT jista’ jnaqqas jew jevita iponatrimja ikkawżata mid-dijuretiċi. In- nuqqas tal-chloride ġeneralment ikun ħafif u s-soltu ma jkunx hemm bżonn ta’ kura.

Il-pazjenti kollha mogħtija d-dijuretiċi thiazide għandhom ikunu mmonitorjati minn żmien għal żmien minħabba żbilanċi fl-elettroliti, b’mod partikulari fil-potassju, fis-sodju u fil-manjesju.

Thiazides jnaqqsu t-tneħħija tal-kalċju mal-awrina u jistgħu jikkawżaw livelli ogħla b’mod intermittenti u ħafif tal-kalċju fis-serum fin-nuqqas ta’ disturbi magħrufa ta’ metaboliżmu tal-kalċju. Rasilez HCT hu kontraindikat f’pazjenti b’iperkalċemija u għandu jintuża biss wara korrezzjoni ta’ kwalunkwe iperkalċemijia eżistenti minn qabel. Rasilez HCT għandu jitwaqqaf jekk tiżviluppa iperkalċemija waqt it-trattament. Il-livelli tal-kalċju fis-serum għandhom ikunu ċċekkjati minn żmien għal żmien matul it-trattament b’thiazides. Iperkalċimja qawwija tista’ tkun sinjal ta’iperparatajrojdiżmu moħbi. Thiazides għandhom jitwaqqfu qabel ma jsiru testijiet għall-funzjoni tal-paratajrojd.

Indeboliment renali u trapjant tal-kliewi

Id-dijuretiċi thiazide jistgħu jwaqqgħu l-azotemija f’pazjenti b’mard kroniku tal-kliewi. Meta Rasilez HCT jintuża f’pazjenti b’indeboliment renali huwa rrakkomandat li jsir monitoraġġ minn żmien għal żmien tal-elettroliti tas-serum inkluż il-livelli tal-potassju, tal-kreatinina u tal-aċidu uriku fis-serum.

Rasilez HCT hu kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment gravi tal-kliewi jew anurija (ara sezzjoni 4.3).

M’hemmx bżonn ta’ aġġustar tad-doża f’pazjenti b’indeboliment renali minn ħafif għal moderat (GFR

≥ 30 ml/min/1.73 m2).

Sal-lum għad m’hemmx esperjenza dwar l-użu periklu ta’ Rasilez HCT f’pazjenti li riċentement ħadu trapjant tal-kliewi.

Bħal ma jgħodd għal prodotti mediċinali oħra li jaħdmu fuq is-sistema tar-renin-angiotensin, għandu jkun hemm attenzjoni meta aliskiren jingħata fil-preżenza ta’ kundizzjonijiet li jippredisponu għal disfunzjoni tal-kliewi bħal ipovolimja (eż. minħabba telf ta’ demm, dijarea qawwija jew li ddum, rimettar li jdum, eċċ.), mard tal-qalb, mard tal-fwied, dijabete mellitus jew mard tal-kliewi. Indeboliment akut tal-kliewi, li jerġa’ lura meta titwaqqaf il-kura, kien irrappurtat f’pazjenti li kienu f’riskju u kienu qed jirċievu aliskiren fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. F’każ li jseħħu xi sinjali ta’ insuffiċjenza tal-kliewi, aliskiren għandu jitwaqqaf mill-ewwel.

Indeboliment epatiku

Ma hemm l-ebda dejta b’Rasilez HCT f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. Rasilez HCT huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever u għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment epatiku minn ħafif sa moderat jew mard tal-fwied li jkun qed javvanza. Mhu meħtieġ l-ebda aġġustament tad-doża inizjali f’pazjenti b’indeboliment epatiku minn ħafif għal moderat (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3 u 5.2).

Stenożi tal-valv tal-aorta u mitrali, kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva

Bħal ma jseħħ b’vażodilataturi oħrajn, hija indikata kawtela speċjali f’pazjenti li jsofru minn stenożi tal-aorta jew mitrali, jew kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva.

Stenożi tal-arterja renali u pressjoni renovaskulari għolja

M’hemmx tagħrif kliniku kkontrollat dwar l-użu ta’ Rasilez HCT f’pazjenti bi stenożi tal-arterja renali unilaterali jew bilaterali, jew fi stenożi f’kilwa waħda. Madankollu, kif jiġri bi prodotti mediċinali oħra li jaħdmu fuq is-sistema tar-renin-angiotensin, hemm żieda fir-riskju ta’ insuffiċjenza tal-kliewi, inkluż indeboliment gravi tal-kiewi, meta l-pazjenti bi stenożi tal-arterja renali jiġu kkurati b’aliskiren.

Għalhekk għandu jkun hemm attenzjoni f’dawn il-pazjenti. Jekk iseħħ indeboliment tal-kliewi, il-kura għandha titwaqqaf.

Reazzjonijiet anafilattiċi u anġjoedima

Kienu osservati reazzjonijiet anafilattiċi matul it-trattament b’aliskiren u dan wara li l-prodott tqiegħed fis-suq (ara sezzjoni 4.8). Bħal bi prodotti mediċinali oħra li jaħdmu fuq is-sistema tar-renin – angiotensin, anġjoedima jew sintomi li jissuġġerixxu anġjoedima (nefħa fil-wiċċ, fix-xofftejn, fil- gerżuma u/jew fl-ilsien) kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’aliskiren.

Numru minn dawn il-pazjenti kellhom storja ta’ anġjoedima jew sintomi li jissuġġerixxu anġjoedima, li f’xi każijiet seħħet wara użu ta’ mediċini oħra li jistgħu jikkawżaw anġjoedima, inkluż imblokkaturi tal-RAAS (impedituri tal-enzima li tikkonverti angiotensin jew imblokkaturi tar-riċettur ta’ angiotensin) (ara sezzjoni 4.8).

Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, kienu rrappurtati anġjoedima u reazzjonijiet li jixbhu lil anġjoedima u dan meta aliskiren ingħata flimkien ma’ ACEIs u/jew ARBs (ara sezzjoni 4.8).

Fi studju ta’ osservazzjoni wara l-awtorizzazzjoni, l-għoti ta’ aliskiren flimkien ma’ ACEIs jew ARBs kien assoċjat ma’ riskju akbar ta’ anġjoedima. Il-mekkaniżmu ta’ dan l-effett ma ġiex stabbilit. B’mod ġenerali, mhuwiex irrakkomandat imblokk doppju tar-RAAS billi aliskiren jingħata flimkien ma’ xi

ACEI jew xi ARB (ara l-paragrafu “Imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone

(RAAS)” hawn fuq u wkoll sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Wieħed għandu joqgħod attent meta l-prodott jingħata lil pazjenti bi predispożizzjoni għal sensittività eċċessiva.

Pazjenti bi storja ta’ anġjoedima jistgħu jkunu f’riskju akbar li jġarrbu anġjoedima waqt kura b’aliskiren (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.8). Għalhekk għandu jkun hemm kawtela meta tinkiteb riċetta għal aliskiren lil pazjenti bi storja ta’ anġjoedima, u pazjenti bħal dawn għandhom jiġu ssorveljati mill-qrib waqt il-kura (ara sezzjoni 4.8) speċjalment fil-bidu tal-kura.

Jekk iseħħu reazzjonijiet anafilattiċi jew anġjoedima, Rasilez HCT għandu jitwaqqaf mill-ewwel u kura xierqa u monitoraġġ għandhom jiġu pprovduti sakemm is-sinjali u s-sintomi jfiequ għalkollox u ma jerġgħux ifiġġu. Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa sabiex jirrappurtaw lit-tabib kull sinjal li jissuġġerixxi reazzjonijiet allerġiċi, b’mod partikulari diffikultajiet biex jittieħed in-nifs jew biex wieħed jibla’, nefħa tal-wiċċ, tal-estremitajiet, tal-għajnejn, tax-xofftejn jew tal-ilsien. Fejn ikun involut l-ilsien, il-glottide jew il-laringi, għandha tingħata l-adrenalina. Flimkien ma’ dan, għandhom jiġu pprovduti l-miżuri meħtieġa biex il-passaġġi tan-nifs jinżammu miftuħa.

Lupus erythematosus sistemiku

Dijuretiċi thiazide, inkluż hydrochlorthiazide, kienu rrappurtati li jħarrxu jew jattivaw lupus erythematosus sistemiku.

Effetti metaboliċi u endokrinarji

Dijuretiċi thiazide, inkluż hydrochlorthiazide, jistgħu jibdlu t-tolleranza għall-glukosju u jgħollu l- livelli ta’ kolesterol, u trigliċeridi u aċidu uriku fis-serum. F’pazjenti dijabetiċi jistgħu jkunu meħtieġa aġġustamenti fid-doża tal-insulina jew ta’ sustanzi ipoglimiċi orali.

Minħabba l-komponent ta’ hydrochlorothiazide, Rasilez HCT hu kontraindikat f’iperurikemija sintomatika (ara sezzjoni 4.3). Il-hydrochlorothiazide jista’ jgħolli l-livell tal-aċidu uriku fis-serum minħabba tnaqqis fit-tneħħija tal-aċidu uriku u jista’ jwassal għal iperurikamija, jew iżidha, kif ukoll irażżan il-gotta f’pazjenti suxxettibbli.

Thiazides inaqqsu t-tneħħija tal-kalċju mal-awrina u jistgħu jikkawżaw livelli ogħla b’mod intermittenti u ħafif tal-kalċju fis-serum fin-nuqqas ta’ disturbi magħrufa ta’ metaboliżmu tal-kalċju. Rasilez HCT hu kontraindikat f’pazjenti b’iperkalċemija u għandu jintuża biss wara korrezzjoni ta’ kwalunkwe iperkalċemijia eżistenti minn qabel. Rasilez HCT għandu jitwaqqaf jekk tiżviluppa iperkalċemija waqt it-trattament. Il-livelli tal-kalċju fis-serum għandhom ikunu ċċekkjati minn żmien għal żmien matul it-trattament b’thiazides. Iperkalċimja qawwija ħafna tista’ tkun sinjal ta’ iperparatirojdiżmu moħbi. Thiazides għandhom jitwaqqfu qabel ma jsiru testijiet għall-funzjoni tal- paratirojde.

Fotosensittività

Każijiet ta’ reazzjonijiet ta’ fotosensittività kienu rrappurtati b’dijuretiċi thiazide (ara sezzjoni 4.8). Jekk reazzjoni ta’ fotosensittività sseħħ waqt il-kura b’Rasilez HCT, huwa rrakkomandat li titwaqqaf il-kura. Jekk l-għoti mill-ġdid tad-dijuretiku huwa maħsub li jkun meħtieġ, huwa rrakkomandat li l- partijiet esposti għax-xemx jew għal UVA artifiċjali jiġu protetti.

Glawkoma gravi tal-għeluq tal-angolu

Hydrochlorothiazide, sulfonamid, kien assoċjat ma’ reazzjoni idjosinkratika li twasssal għal mijopija tranżitorja gravi u għal glawkoma gravi tal-għeluq tal-angolu. Is-sintomi jinkludu żieda gravi taċ- ċarezza viżwali jew uġigħ fl-għajn u dan iseħħ normalment fi ftit sigħat jew ġimgħat mit-tnedija tat- trattament. Glawkoma gravi tal-għeluq tal-angolu mhux ittrattata tista’twassal għal telf permanenti tal- vista. It-trattament primarju hu t-twaqqif ta’ hydrochlorothiazide kemm jista’ jkun malajr. Wieħed jista’ jikkunsidra trattament mediku jew kirurġiku minnufih jekk il-pressjoni intraokulari tibqa’ mhux ikkontrollata. Il-fatturi ta’ riskju li jista’ jwasslu għal żvilupp ta’ glawkoma gravi tal-għeluq tal-angolu jistgħu jinkludu storja ta’ sulfonamid jew allerġija għall-penisilin.

Ġenerali

Bħall ma jseħħ bi kwalunkwe sustanza kontra l-pressjoni għolja, tnaqqis eċċessiv tal-pressjoni tad- demm f’pazjenti b’kardjopatija iskemika jew mard kardjovaskulari iskemiku jista’ jwassal għal infart mijokardijaku jew strowk.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal hydrochlorothiazide jistgħu jseħħu f’pazjenti, iżda x’aktarx iseħħu f’pazjenti li għandhom allerġija u ażżma.

Sustanzi mhux attivi

Rasilez HCT fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Rasilez HCT fih wheat starch. Huwa indikat għan-nies li jbatu minn mard tas-coeliac. Pazjenti li jbatu minn allerġija għal qamħ (differenti mill-marda tas-coeliac) m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Popolazzjoni pedjatrika

Aliskiren huwa sottostrat ta’ P-glikoproteina (P-gp) u hemm potenzjal ta’ esponiment eċċessiv għal aliskiren fi tfal b’sistema immatura li tittrasporta l-mediċina P-gp. L-età li fiha s-sistema li tittrasporta tkun matura ma tistax tiġi stabbilita (ara t-taqsimiet 5.2 u 5.3). Għalhekk, Rasilez HCT huwa kontraindikat fi tfal mit-twelid sal-età ta’ inqas minn sentejn u ma għandux jintuża fi tfal fl-età ta’ bejn sentejn sa inqas minn 6 snin.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Informazzjoni dwar interazzjonijiet ta’ Rasilez HCT

Prodotti mediċinali li jaffettwaw il-livell tal-potassju fis-serum: L-effett tat-tnaqqis fil-potassium ta’ hydrochlorothiazide jiddgħajjef bl-effett ta’ aliskeren li ma jħallix il-potassium jintilef. Madankollu, dan l-effett ta’ hydrochlorothiazide fuq il-potassium fis-serum ikun mistenni li jitqawwa minn prodotti mediċinali oħrajn assoċjati mat-telf ta’ potassium u ipokalimja (eż. dijuretiċi kaljuretiċi oħrajn, kortikosterojdi, porog, ormon adrenokortikotropiku (ACTH), amphotericin, carbenoxolone, penicillin

G, derivati ta’ salicylic acid). Bil-kontra, l-użu flimkien ma’ aġenti oħra li jaffettwaw l-RAAS, ta’ NSAIDs jew ta’ aġenti li jżidu l-livelli ta’ potassium fis-serum (eż. dijuretiċi li ma jħallux il-potassium jintilef, supplimenti tal-potassium, sostituti tal-melħ li fihom il-potassium, heparin) jista’ jwassal għal żidied tal-potassium fis-serum. Jekk ikun meħtieġ li l-medikazzjoni tingħata flimkien ma’ aġent li jaffettwa l-livell tal-potassium fis-serum, huwa xieraq li tittieħed il-kawtela (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Prodotti mediċinali effettwati minn disturbi tal-potassium fis-serum: Monitoraġġ perjodiku tal- potassium fis-serum huwa irrikkmandat meta Rasilez HCT jingħata ma’ prodotti mediċinali effettwati minn disturbi tal-potassium fis-serum (eż. digitalis glycosides, anti-arritmijaċi).

Mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi (NSAIDs) inklużi inibituri selettivi cyclooxygenase-2 (inibituri COX-2), aċidu aċetilsaliċiliku, u NSAIDs mhux selettivi: Bħal ma jiġri b’sustanzi oħra li jaħdmu fuq is-sistema ta’ renin-angiotensin, l-NSAIDs jistgħu jnaqqsu l-effett li għandu aliskiren. NSAIDS jistgħu wkoll idgħajfu l-attività dijuretika u ta’ kontra l-pressjoni għolja ta’ hydrochlorothiazide.

F’xi pazjenti b’funzjoni tal-kliewi kompromessa (pazjenti deidradati jew pazjenti anzjani) aliskiren u hydrochlorothiazide mogħtija flimkien ma’ NSAIDs jista’ jwassal għal funzjoni tal-kliewi li aktar tmur għall-agħar, inkluż il-possibiltà ta’ insuffiċjenza tal-kliewi li s-soltu terġa’ tmur lura għal dak li kienet. Għalhekk l-użu ta’ Rasilez HCT flimkien ma’ NSAID jeħtieġ attenzjoni, speċjalment f’pazjenti anzjani.

Sustanzi kontra l-pressjoni oħrajn: L-effett kontra l-pressjoni għolja ta’ Rasilez HCT jista’ jiżdied bl- użu fl-istess ħin ta’ sustanzi li jbaxxu l-pressjoni.

Tagħrif ieħor dwar interazzjonijiet ta’ aliskiren

Kontraindikat (ara sezzjoni 4.3)

Inibituri potenti ta’ P-gp

Studju dwar interazzjoni tal-mediċina b’doża waħda f’individwi b’saħħithom wera li ciclosporin (200

u 600 mg) iżid is-Cmax ta’ aliskiren 75 mg b’madwar 2.5 drabi u l-AUC b’madwar 5 darbiet. Iż-żidiet jistgħu jkunu ogħla b’dożi ogħla ta’ aliskiren. F’indiviwi f’saħħithom, itraconazole (100 mg) iżid l-

AUC u s-Cmax ta’ aliskiren (150 mg) b’6.5 darbiet u 5.8 darbiet, rispettivament. Għalhekk, l-użu ta’ aliskiren u inibituri potenti ta’ P-gp f’daqqa huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.2)

Meraq tal-frott u xarbiet li fihom estratti mill-pjanti

L-għoti tal-meraq tal-frott ma’ aliskiren wassal għal tnaqqis fl-AUC u s-Cmax ta’ aliskiren. L-għoti tal- meraq tal-grejpfrut flimkien ma’ aliskiren 150 mg wassal għal tnaqqis ta’ 61% fl-AUC ta’ aliskiren u l-għoti flimkien ma’ aliskiren 300 mg wassal għal tnaqqis ta’ 38% fl-AUC ta’ aliskiren. L-għoti flimkien tal-meraq tal-larinġ jew tat-tuffieħ ma’ aliskiren 150 mg wassal għal tnaqqis ta’ 62% fl-AUC ta’ aliskiren jew għal tnaqqis ta’ 63% fl-AUC ta’ aliskiren, rispettivament. Dan it-tnaqqis x’aktarx jiġri minħabba l-inibizzjoni, medjata minn polipeptajd organiku li jittrasporta l-anjoni, tal-assorbiment ta’ aliskiren permezz ta’ komponenti tal-meraq tal-frott mill-passaġġ gastrointestinali. Għalhekk minħabba r-riskju ta’ falliment terapewtiku, il-meraq tal-frott m’għandux jittieħed flimkien ma’ Rasilez HCT. L-effett ta’ xarbiet li fihom estratti mill-pjanti (inkluż tejiet tal-ħxejjex) fuq l- assorbiment ta’ aliskiren ma ġiex investigat. Madanakollu, komponenti li għandhom il-potenzjal li jinibixxu l-assorbiment ta’ aliskiren medjat minn polipeptajd organiku li jittrasporta l-joni jinsabu preżenti bil-qawwa fil-frott, ħxejjex, u fi prodotti oħrajn mill-pjanti. Għaldaqstant, xarbiet li fihom estratti mill-pjanti, inkluż tejiet tal-ħxejjex, m’għandhomx jittieħdu flimkien ma’ Rasilez HCT.

Imblokk doppju ta’ RAAS b’aliskiren, ARBs jew ACEIs

Dejta minn provi kliniċi wriet li imblokk doppju ta’ RAAS permezz tal-użu kombinat ta’ ACEIs, ARBs jew aliskiren, hu assoċjat ma’ frekwenza ogħla ta’ avvenimenti avversi bħal pressjoni baxxa, puplesija, iperkalimja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi) meta mqabbel mal-użu ta’ sustanza waħda li taġixxi fuq RAAS (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.1).

Kawtela meħtieġa bl-użu konkomitanti Interazzjonijiet ma’ P-gp

Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku nstab li MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) hija s-sistema ta’ effluss li hi l-aktar involuta fl-assorbiment mill-imsaren u tneħħija mill-marrara ta’ aliskiren (ara sezzjoni 5.2).

Rifampicin, li huwa induttur ta’ P-gp, naqqas il-bijodisponibbiltà b’madwar 50% waqt studju kliniku. Indutturi oħrajn ta’ P-gp (St. John’s Wort) jistgħu jnaqqsu l-bijodisponibbiltà ta’ aliskiren. Għalkemm din ma ġietx investigata għal aliskiren, huwa magħruf li P-gp jikkontrolla wkoll it-teħid ta’ varjetà ta’ sottostrati mit-tessuti u inibituri ta’ P-gp jistgħu jżidu l-proporzjon tal-konċentrazzjoni tat-tessuti mal- plażma. Għalhekk inibituri ta’ P-gp jistgħu iżidu l-livelli fit-tessuti aktar mill-livelli fil-plażma. Il- potenzjal ta’ interazzjonijiet fis-sit P-gp x’aktarx li jkun jiddependi mill-grad ta’ inibizzjoni tat- trasportatur.

Inibituri moderati ta’ P-gp

L-għoti ta’ ketoconazole (200 mg) jew verapamil (240 mg) ma’ aliskiren (300 mg) irriżulta f’żieda ta’

76% jew 97% fl-AUC ta’ aliskiren, rispettivament. Il-bidla fil-livelli tal-plażma ta’ aliskiren fil- preżenza ta’ ketoconazole jew verapamil hija mistennija li tkun fil-medda li tintlaħaq li kieku d-doża ta’ aliskiren kellha tiġi rduppjata; id-dożi ta’ aliskiren ta’ mhux aktar minn 600 mg, jew darbtejn l- ogħla d-doża terapewtika rakkomandata, instabu li jkunu ttollerati sewwa fi provi kliniċi kkontrollati. Studji prekliniċi jindikaw li l-għoti ta’ aliskiren flimkien ma’ ketoconazole jtejjeb l-assorbiment gastrointestinali ta’ aliskiren u jnaqqas l-eskrezzjoni biljari. Għalhekk għandha issir kawtela meta aliskiren jingħata ma’ ketoconazole, verapamil jew inibituri moderati oħrajn ta’ P-gp (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodarone).

Prodotti mediċinali li jaffettwaw livelli ta’ potassium fis-serum

L-użu flimkien ma’ aġenti oħra li jaffettwaw l-RAAS, ta’ NSAIDs jew ta’ aġenti li jżidu l-livelli ta’ potassium fis-serum (eż. dijuretiċi li ma jħallux il-potassium jintilef, supplimenti tal-potassium, sostituti tal-melħ li fihom il-potassium, heparin) jista’ jwassal għal żidied tal-potassium fis-serum. Jekk ikun meħtieġ li l-medikazzjoni tingħata flimkien ma’ aġent li jaffettwa l-livell tal-potassium fis- serum, huwa xieraq li tittieħed il-kawtela.

Mediċini antinfjammatorji mhux sterojdi (NSAIDs)

Bħal ma jiġri b’sustanzi oħra li jaħdmu fuq is-sistema ta’ renin-angiotensin, l-NSAIDs jistgħu jnaqqsu l-effett li għandu aliskiren kontra l-pressjoni għolja. F’xi pazjenti b’funzjoni tal-kliewi kompromessa (pazjenti deidradati jew pazjenti anzjani) aliskiren mogħti flimkien ma’ NSAIDs jista’ jwassal għal funzjoni tal-kliewi li aktar tmur għall-agħar, inkluż il-possibiltà ta’ insuffiċjenza tal-kliewi riversibbli. Għalhekk it-taħlita ta’ aliskiren flimkien ma’ NSAID tinħtieġ attenzjoni, speċjalment f’pazjenti anzjani.

Furosemide u torasemide

L-għoti ta’ aliskiren flimkien ma’ furosemide mill-ħalq ma kellu l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ aliskiren iżda naqqas l-esponiment għal furosemide b’20-30% (l-effett ta’ aliskiren fuq furosemide mogħti ġol-muskolu jew fil-vina ma ġiex investigat). Wara ħafna dożi ta’ furosemide (60 mg/jum) mogħti ma’ aliskiren (300 mg/jum) lill-pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb, it-tneħħija tas-sodium mal- awrina u l-volum tal-awrina waqt l-ewwel 4 sigħat tnaqqsu b’31% u 24%, rispettivament, meta mqabbla ma’ furosemide waħdu. Il-piż medju tal-pazjenti li kienu kkurati b’furosemide flimkien ma’ 300 mg aliskiren (84.6 kg) kien aktar mill-piż tal-pazjenti kkurati b’furosemide waħdu (83.4 kg). Kienu osservati tibdiliet iżgħar fil-farmakokinetika u l-effikaċja ta’ furosemide b’aliskiren

150 mg/jum.

Id-dejta klinika disponibbli ma ndikatx li dożi ogħla ta’ torasemide kienu użati wara għoti flimkien ma’ aliskiren. It-tneħħija renali ta’ torasemide hija magħrufa li hija medjata minn trasportaturi tal- anjoni organiċi (OATs - organic anion transporters). Aliskiren jitneħħa b’mod minimu permezz tar- rotta renali, u wara għoti orali 0.6% biss tad-doża ta’ aliskiren hija rkuprata fl-awrina (ara sezzjoni 5.2). Madankollu, peress li aliskiren intwera li huwa sottostrat għall-polipeptid 1A2 li jittrasporta l- anjoni organiċi (OATP1A2) (ara l-interazzjoni ma’ inibituri tal-polipeptid li jittrasporta l-anjoni organiċi (OATP - organic anion transporting polypeptide)), hemm potenzjal li aliskiren inaqqas l- esponiment għal torasemide fil-plażma permezz ta’ interferenza mal-proċess ta’ assorbiment.

Għalhekk huwa irrakkomandat li f’pazjenti kkurati kemm b’aliskiren kif ukoll b’furosemide jew torasemide mill-ħalq, l-effetti ta’ furosemide jew torasemide jiġu monitorjati mat-tnedija jew l- aġġustament tat-terapija ta’ furosemide, torasemide jew ta’ aliskiren biex jiġu evitati tibdil fil-volum tal-fluwidu ta’ barra ċ-ċelluli u sitwazzjonijiet possibbli ta’ tagħbija ta’ volum żejjed (ara sezzjoni 4.4).

Warfarin

L-effetti ta’ aliskiren fuq il-farmakokinetika ta’ warfarin ma kinux evalwati.

Interazzjonijiet mal-ikel

Għalkemm ikliet (b’kontenut ta’ xaħam baxx jew għoli) intwerew li jnaqqsu l-assorbiment ta’ aliskiren b’mod sostanzjali, l-effikaċja ta’ aliskiren ġie muri li hija simili meta jittieħed ma’ ikla ħafifa jew fuq stonku vojt (ara sezzjoni 4.2). Id-dejta klinka disponibbli ma tissuġġerix effett addittiv ta’ tipi differenti ta’ ikel u/jew xarbiet, madanakollu l-potenzjal li jkun hemm tnaqqis tal-bijodisponibbiltà ta’ aliskiren minħabba dan l-effett addittiv ma ġiex studjat u għaldaqstant ma jistax jiġi eskluż. L-għoti flimkien ta’ aliskiren ma’ meraq tal-frott jew xarbiet li fihom l-estratti mill-pjanti, inkluż tejiet tal- ħxejjex, għandu jiġi evitat.

Bla interazzjonijiet

-Komposti li kienu investigati fi studji ta’ farmakokinetika klinika kienu jinkludu acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazone, allopurinol, isosorbide-5-mononitrate u hydrochlorothiazide. L-ebda interazzjonijiet ma ġew identifikati.

-Meta aliskiren jingħata ma’ metformin (↓28%), amlodipine (↑29%) jew cimetidine (↑19%) is-

Cmax jew AUC ta’ aliskiren inbidlu b’bejn 20% u 30%. Meta ngħata ma’ atorvastatin, l-AUC u Cmax fi stat fiss ta’ aliskiren żdiedu b’50%. Meta aliskiren ingħata ma’ atorvastatin, metformin jew amlodipine dan ma kellux impatt sinifikanti fuq il-farmakokinetika tagħhom. Għalhekk, m’hemmx bżonn ta’ aġġustar tad-doża għal aliskiren jew ta’ dawn il-prodotti mediċinali li jingħataw miegħu.

-Il-bijodisponibbiltà ta’ digoxin u verapamil tista’ titnaqqas xi ftit b’aliskiren.

-Interazzjonijiet ma’ CYP450

Aliskiren ma jinibixxix l-iżoenzimi CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 u 3A). Aliskiren ma jinduċix CYP3A4. Għalhekk aliskiren mhux mistenni li jeffettwa l-esponiment sistemiku ta’ sustanzi li jinibixxu, jinduċu jew jiġu metabolizzati b’dawn l-enzimi. Aliskiren jiġi metabolizzat mill- anqas mill-enzimi cytochrome P450. Għalhekk, interazzjonijiet minħabba l-inibizzjoni jew l- induzzjoni tal-isoenzimi CYP450 mhumiex mistennija. Madankollu, inibituri ta’ CYP3A4 ta’ spiss jeffettwaw ukoll P-gp. Żieda fl-esponiment għal aliskiren waqt l-għotja fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ CYP3A4 li jimpedixxu wkoll P-gp tista’ għalhekk tkun mistennija (ara referenzi oћra għal P-gp f’sezzjoni 4.5).

-Sottostrati jew inibituri dgħajfa ta’ P-gp

Ma dehru l-ebda interazzjonijiet rilevanti b’mod kliniku ma’ atenolol, digoxin, amlodipine jew cimetidine. Meta ngħata ma’ atorvastatin (80 mg), l-AUC u Cmax ta’ aliskiren (300 mg) fi stat fiss żdiedu b’50%. F’annimali esperimentali, intwera li P-gp jiddetermina bil-kbir il-bijodisponibbiltà ta’ aliskiren. Indutturi ta’ P-gp (St. John’s wort, rifampicin) għalhekk jistgħu jnaqqsu l-bijodisponibbiltà ta’ aliskiren.

-Inibituri tal-polypeptide organiku li jittrasporta l-anjoni (OATP)

Studji prekliniċi juru li aliskiren jista’ jkun sustrat għall-polypeptides organiċi li jittrasportaw l-anjoni. Għaldaqstant, jeżisti l-potenzjal li jkun hemm interazzjonijiet bejn l-inibituri ta’ OATP u aliskiren meta jingħataw flimkien (ara l-interazzjoni tal-meraq tal-frott).

Tagħrif ieħor dwar interazzjonijiet ta’ hydrochlorothiazide

Meta jingħataw flimkien, il-prodott mediċinali li ġejjin jistgħu jinteraġixxu ma’ dijuretiċi thiazide:

Lithium: L-eliminazzjoni ta’ lithium mill-kliewi titnaqqas mit-thiazides, għalhekk ir-riskju ta’ tossiċità b’lithium tiżdied b’hydrochlorothiazide. L-għotja ta’ lithium ma’ hydrochlorothiazide mhux irrikkmandat. Jekk din it-taħlita tkun essenzjali, monitoraġġ b’attenzjoni tal-livell ta’ sodium fis-serum huwa irrikkmandat waqt l-użu f’daqqa.

Prodotti mediċinali li jistgħu jwasslu għal torsades de pointes: Minħabba r-riskju ta’ ipokalimja, hydrochlorothiazide għandu jingħata b’kawtela meta jkun assoċjat flimkien ma’ prodotti mediċinali li jistgħu jwasslu għal torsades de pointes, b’mod partikulari antiirrittmiċi ta’ Klassi Ia u Klassi III u xi antipsikotiċi.

Prodotti mediċinali li jaffettwaw il-livell tas-sodju fis-serum: L-effett iponatremiku tad-dijuretiċi jista’ jitqawwa bl-għoti flimkien ta’ prodotti mediċinali bħal antidipressanti, antipsikotiċi, antiepliettiċi, u l- bqija. Wieħed għandu joqogħod attent meta dawn il-prodotti mediċinali jingħataw għal tul ta’ żmien.

Pressor amines (eż. noradrenalina, adrenalina): Hydrochlorothiazide jista’ jnaqqas ir-rispons ta’ amini pressivi bħan-noradrenalina. Is-saħħa klinika ta’ dan l-effett mhijiex ċerta u mhix biżżejjed sabiex tissuġġerixxi l-użu tagħhom.

Digoxine jew glikosidi diġitali oħra: Ipokalimja jew ipomanjesimija kkaġunata minn thiazide tista’ sseħħ bħala effett mhux mixtieq li jiffavorixxi l-bidu ta’ arritmiji tal-qalb ikkaġunati minn digitalis.

Vitamina D u mluħa tal-kalċju: L-għoti ta’ dijuretiċi thiazide, inkluż hydrochlorthiazide, flimkien ma’ vitamina D jew flimkien ma’ mluħa tal-kalċju jista’ jżid il-qawwa li biha jogħla l-kalċju fis-serum. L- użu flimkien ta’ dijuretiċi tat-tip thiazide jista’ jwassal għal iperkalċimja f’pazjenti predisposti għal iperkalċimja (eż. iperpartirojdiżmu, kanċer jew kundizzjonijiet riżultat tal-vitamina D) minħabba żieda fir-riassorbiment ittabulat tal-kalċju.

Aġenti antidijabetiċi (eż. insulina u sustanzi antidijabetiċi mill-ħalq): It-thiazides jistgħu jbiddlu t- tolleranza għaz-zokkor. Jista' jkun hemm bżonn ta' aġġustament tad-doża tal-prodott mediċinali antidijabetiku (ara sezzjoni 4.4). Metformin għandu jintuża b’kawtela minħabba r-riskju ta’ aċidożi lattika kkaġunata minn insuffiċjenza funzjonali renali li jista’ jkun hemm u li hija marbuta ma’ hydrochlorthiazide.

Imblukkaturi beta u dijazossidu: L-użu konkomitanti ta’ dijuretiċi thiazide, inkluż hydrochlorthiazide, ma’ imblukkaturi beta jista’ jżid ir-riskju ta’ ipergliċemija. Dijuretiċi thiazide, inkluż hydrochlorthiazide, jistgħu jkabbru l-effett ipergliċemiku ta’ dijazossidu.

Prodotti mediċinali użati fil-kura tal-gotta: Aġġustament fid-doża tal-prodotti mediċinali urikosuriċi jista’ jkun meħtieġ minħabba li hydrochlorthiazide jista’ jżid il-livell ta’ aċidu uriku fis-serum. Żieda fid-doża ta’ probenecid jew sulfinpyrazone tista’ tkun meħtieġa. L-għoti flimkien ta’ dijuretiċi thiazide, inkluż hydrochlorthiazide, jista’ jżid l-inċidenza ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal allopurinol.

Sustanzi antikolinerġiċi u prodotti mediċinali oħrajn li jaffettwaw il-motilità gastrika: Il- bijodisponibbiltà ta’ dijuretiċi tat-tip thiazide tista’ tiżdied b’sustanzi antikolinerġiċi (eż. atropina, biperiden), mid-dehra minħabba tnaqqis fil-moviment gastrointestinali spontanju u r-rata ta’ tbattil tal- istonku. Għall-kuntrarju, hu antiċipat li sustanzi prokinetiċi bħaċ-ċisaprida jistħgu jnaqqsu l- bijodisponibbiltà ta’ dijuretiċi tat-tip thiazide.

Amantadina: It-thiazides, inkluż hydrochlorthiazide, jistgħu jżidu r-riskju ta’ reazzjonijiet avversi kkawżati minn amantadina.

Rażi ta’ skambju anjoniku: L-assorbiment ta’ dijuretiċi thiazide, inkluż hydrochlorthiazide, jonqos permezz ta’ kolestiramina jew kolestipol. Dan jista’ jwassal għal effetti sottoterapewtiċi tad-dijuretiċi thiazide. Madanakollu, l-għoti ta’ dożi ta’ hydrochlorothiazide u raża b’tali mod li ma jaħbtux flimkien u allura hydrochlorothiazide jingħata mill-inqas 4 sigħat qabel jew 4-6 sigħat wara li jingħataw ir-rażi inaqqas b’ħafna l-interazzjoni.

Sustanzi ċitotossiċi: It-thiazides, inkluż hydrochlorthiazide, jistgħu jnaqqsu t-tneħħija renali ta’ sustanzi ċitotossiċi (eż. ċiklofosfamid, methotrexate) u jsaħħu l-effetti majelosoppressivi tagħhom.

Rilassanti tal-muskoli skeletriċi li mhumiex depolarizzanti: It-thiazides, inkluż hydrochlorthiazide, isaħħu l-azzjoni ta’ derivati ta’ curare.

Alkoħol, barbiturati u narkotiċi: L-għoti flimkien ta’ dijuretiċi thiazide ma’ sustanzi li għandhom ukoll effett li jbaxxi l-pressjoni tad-demm (eż. billi jnaqqsu l-attività simpatetika tas-sistema nervuża ċentrali jew il-vażodilatazzjoni diretta) jista’ jwassal biex titqawwa l-pressjoni baxxa mal-waqqaf.

Metildopa: Kien hemm rapporti iżolati ta’ anemija emolitika li seħħet meta hydrochlorthiazide intuża flimkien ma’ metildopa.

Jodju bħala sustanza ta’ kuntrast: F’każ ta’ deidrazzjoni kkaġunata minn dijuretiċi, hemm żieda fir- riskju ta’ insuffiċjenza renali akuta, speċjalment b’dożi għoljin ta’ prodotti ta’ jodju. Il-pazjenti għandhom jiġu riidratati qabel l-għoti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif dwar l-użu ta’ aliskiren waqt it-tqala. Aliskiren ma kienx teratoġeniku fi frien jew fniek (ara sezzjoni 5.3). Sustanzi oħra li jaħdmu direttament fuq RAAS kienu assoċjati ma’ malformazzjonijiet tal-feti u mwiet tal-frieħ meta intużaw waqt it-tieni u t-tielet trimestru. Hemm esperjenza limitata b’hydrochlorthiazide waqt it-tqala, speċjalment waqt l-ewwel trimestru. Studji f’annimali mhux biżżejjed.

Hydrochlorthiazide jgħaddi minn ġol-plaċenta. Fuq bażi tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni farmakoloġika ta’ hydrochlorthiazide l-użu tiegħu waqt it-tieni u t-tielet trimestru jista’ jikkomprometti l-perfużjoni tal- plaċenta u l-fetu u jista’ jikkawża effetti fil-fetu u fit-tarbija tat-twelid bħal ikterus, disturb fil-bilanċ tal-elettroliti u tromboċitopenija.

Hydrochlorothiazide m’għandux jintuża għall-edima waqt il-ġestazzjoni, pressjoni għolja waqt it-tqala jew qabel l-eklampsja minħabba r-riskju ta’ tnaqqis fil-volum tal-plażma u ipoperfużjoni tal-plaċenta, mingħajr effett ta’ benefiċċju fuq il-progress tal-marda.

Hydrochlorothiazide m’għandux jintuża għall-pressjoni għolja essenzjali waqt it-tqala ħlief f'sitwazzjonijiet rari fejn ma jkun jista’ jintuża l-ebda trattament ieħor.

Ma sarux studji kliniċi speċifiċi b’din it-taħlita, għalhekk Rasilez HCT m’għandux jintuża waqt l- ewwel trimestru tat-tqala jew f’nisa li qed jippjanaw biex joħorġu tqal u huwa kontraindikat waqt it- tieni u t-tielet trimestri (ara sezzjoni 4.3). Għandha ssir bidla għal kura alternattiva xierqa qabel ma tkun ippjanta tqala. Jekk jinsab li hemm tqala waqt it-terapija, Rasilez HCT għandu jitwaqqaf kemm jista’ jkun malajr.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk aliskiren jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Aliskiren għadda fil-ħalib ta’ firien li kienu qed ireddgħu.

Hydrochlorthiazide jgħaddi ġol-ħalib tal-bniedem bi kwantitajiet żgħar. Thiazides f’dożi għoljin li jikkawżaw dijureżi intensa jistgħu jinibixxu l-produzzjoni tal-ħalib.

L-użu ta’ Rasilez HCT matul it-treddigħ mhuwiex irrakkomandat. Jekk Rasilez HCT jintuża waqt it- treddigħ, id-dożi għandhom jinżammu kemm jista’ jkun baxxi.

Fertilità

M'hemm l-ebda tagħrif kliniku dwar il-fertilità.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni għandu jkun meqjus il-fatt li jista’ jkun hemm, xi kultant, sturdament jew għeja bl-użu ta’ Rasilez HCT.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ Rasilez HCT kienet evalwata f’9 provi kliniċi b’aktar minn 3,900 pazjent, inklużi aktar minn 700 ikkurati għal aktar minn 6 xhur, u 190 għal aktar minn sena. Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi wriet li m’hemmx assoċjazzjoni mas-sess, età, indiċi tal-massa tal-ġisem, razza jew etniċità. Kura b’Rasilez HCT kellha frekwenza globali ta’ esperjenzi avversi b’dożi sa’ 300 mg/25 mg simili għall-plaċebo. Reazzjonijiet avversi ġeneralment kienu ħfief fin-natura tagħhom u rarament kienu jeħtieġu twaqqif tat-terapija. L-aktar reazzjoni avversa komuni osservata b’Rasilez HCT hija dijarea. Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati qabel b’wieħed mill-komponenti individwali ta’ Rasilez HCT (aliskiren u hydrochlorothiazide) u nklużi fil-lista ttabulata ta’ reazzjonijiet avversi jistgħu jseħħu b’Rasilez HCT.

Lista ttabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Il-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi elenkati hawn taħt hija definita permezz tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari

(≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel. Ir-reazzjonijiet avversi osservati b’Rasilez HCT jew b’monoterapija ta’ wieħed jew iż-żewġ komponenti huma nklużi fit-tabella taħt. Għal reazzjonijiet avversi osservati b’aktar minn komponent wieħed tal-kombinazzjoni ta’ doża fissa, fit-tabella hawn taħt hemm imniżżla l-ogħla frekwenza.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Rari

Tromboċitopenija, xi kultant b’purpurah

Rari ħafna

Agranuloċitosih, dipressjoni tal-mudullun tal-għadamh,

 

anemija emolitikah, lewkopenijah

Mhux magħruf

Anemija aplastikah

Disturbi fis-sistema immuni

 

Rari

Reazzjonijiet anafilattiċia, reazzjonijiet ta’ sensittività

 

eċċessivaa,h

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna

Ipokalimjah

Komuni

Iperuriċemijah, ipomanjesimijah

Rari

Iperkalċimijah, Ipergliċemijah, l-istat metaboliku tad-dijabete

 

jmur għall-agħarh

Rari ħafna

Alkalożi ipokloremikah

Disturbi psikjatriċi

 

Rari

Dipressjonih, disturbi fl-irqadh

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Rari

Uġigħ ta’ rash, paresteżijah

Disturbi fl-għajnejn

 

Rari

Indeboliment fil-vistah

Mhux magħruf

Glawkoma gravi fl-angolu tal-għeluqh

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Mhux magħruf

Vertigoa

Disturbi fil-qalb

 

Komuni

Sturdamenta,h

Mhux komuni

Palpitazzjonijieta, edima periferalia

Rari

Arritemiji kardijaċih

Disturbi vaskulari

 

Komuni

Pressjoni baxxa mal-waqfienh

Mhux komuni

Pressjoni baxxac,a

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Mhux komuni

Sogħlaa

Rari ħafna

Distress respiratorju (inkluż pulmonite u edima fil-pulmuni) h

Mhux magħruf

Qtugħ ta’ nifsa

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni

Dijareac,a,h, tnaqqis fl-aptith, dardir u rimettara,h

Rari

Skumdità fl-addomeh, stitikezzah

Rari ħafna

Pankreatiteh

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Rari

Kolestażi ġol-fwiedh, suffejraa,h

Mhux magħruf

Disturb fil-fwieda,*, epatitea, insuffiċjenza tal-fwieda,**

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Urticaria u forom oħra ta’ raxxa,h

Mhux komuni

Reazzjonijiet avversi serji fil-ġilda (SCARs - severe cutaneous

 

adverse reactions) li jinkludu s-sindrome ta’ Stevens Johnsona,

 

nekroliżi epidermali tossika (TEN - toxic epidermal

 

necrolysis)a, reazzjonijiet fil-mukuża tal-ħalqa, ħakka

Rari

Anġjoedimaa, eritemaa, reazzjonijiet ta’ fotosensittivitàh

Rari ħafna

Reazzjonijiet fil-ġilda bħal f’lupus erythematosush,

 

riattivazzjoni ta’ lupus erythematosus fil-ġildah, vaskulite li

 

tinnekrotizza u nekroliżi epidermali tossikah

Mhux magħruf

Eritema multiformih

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni

Artralġjaa

Mhux magħruf

Spażmu fil-muskolih

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux komuni

Insuffiċjenza akuta tal-kliewia,h, indeboliment tal-kliewia

Mhux magħruf

Disfunzjoni fil-kliewih

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni

Impotenzah

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Mhux magħruf

Astenjah, denih

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna

Żieda fil-kolesterol u t-trigliċeridih

Komuni

Iperkalimjaa, iponatremja c, a, h

Mhux komuni

Żieda fl-enzimi fil-fwieda

Rari

Tnaqqis fl-emoglobinaa, tnaqqis fl-ematokrita, żieda fil-

 

kreatinina tad-demma, glikosurjah

c Reazzjoni avversa osservata b’Rasilez HCT

a Reazzjoni avversa osservata b’monoterapija ta’ aliskiren

h Reazzjoni avversa osservata b’monoterapija ta’ hydrochlorothiazide

*Każijiet iżolati ta’ disturbi tal-fwied b’sintomi kliniċi u b’evidenza tal-laboratorju ta’ disfunzjoni tal- kliewi aktar qawwija.

**Inklużi każ wieħed ta’ ‘insuffiċjenza fulminanti tal-fwied’ irrappurtat fl-esperjenza ta’ wara t- tqegħid fis-suq, li għalih ma jistax jiġi eskluż relazzjoni kawżali ma’ aliskiren.

Dijarea: Id-dijarea hija reazzjoni avversa marbuta mad-doża għal aliskiren. Fi provi kliniċi kontrollati, il-frekwenza ta’ dijarea f’pazjenti kkurati b’Rasilez HCT kienet 1.3% meta mqabbla ma’ 1.4% f’pazjenti kkurati b’aliskiren jew 1.9% f’pazjenti kkurati b’hydrochlorothiazide.

Potassium fis-serum: Fi prova klinika kbira ikkontrollata bi plaċebo, l-effetti opposti ta’ aliskiren

(150 mg jew 300 mg) u hydrochlorotiazide (12.5 mg jew 25 mg) fuq il-potassium fis-serum bejn wieħed u ieħor ibbilanċaw lill-xulxin f’ħafna pazjenti. F’pazjenti oħrajn, wieħed jew l-ieħor mill- effetti jista’ jiddomina. Għandhom jiġu imkejla il-livelli tal-potassium fis-serum b’mod perjodiku sabiex jiġi magħruf jekk hemmx żbilanċ tal-elettroliti f’pazjenti li għandhom riskju f’intervalli xierqa

(ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Tagħrif ieħor dwar il-komponenti individwali

Reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati qabel b’wieħed mill-komponenti individwali jistgħu jseħħu b’Rasilez HCT anki jekk ma dehrux waqt provi kliniċi.

Aliskiren

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula:

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva inkluż reazzjonijiet anafilattiċi u anġjoedema seħħew waqt il- kura b’aliskiren.

Fi provi kliniċi kkontrollati, anġjoedima u reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva seħħew b’mod rari waqt il-kura b’aliskiren b’rati li setgħu jitqabblu mal-kura bi plaċebo jew komparaturi.

Każijiet ta’ anġjoedima jew sintomi li jissuġġerixxu anġjoedima (nefħa fil-wiċċ, fix-xofftejn, fil- gerżuma u/jew fl-ilsien) kienu wkoll irrappurtati fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Numru minn dawn il-pazjenti kellhom storja ta’ anġjoedima jew sintomi li jissuġġerixxu anġjoedima, li f’xi każijiet kienet assoċjata mal-għoti ta’ mediċini oħrajn magħrufa li jikkawżaw anġjoedima, inkluż imblokkaturi tal-RAAS (ACEIs jew l-ARBs).

Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, kienu rrappurtati każijiet ta’ anġjoedima jew reazzjonijiet li jixbhu lil anġjoedima u dan meta aliskiren ingħata flimkien ma’ ACEIs u/jew ARBs.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi kienu rrappurtati wkoll wara li l-prodott tqiegħed fis-suq (ara sezzjoni 4.4).

F’każ ta’ kwalunkwe sinjali li jindikaw reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva/ anġjoedima (l-aktar tbatija biex tieħu n-nifs jew tibla’, raxx, ħakk, ħorriqija jew nefħa tal-wiċċ, fl-idejn u s-saqajn, għajnejn, xofftejn u/jew ilsien, sturdament), il-pazjenti għandhom iwaqqfu l-kura u jgħamlu kuntatt mat-tabib (ara sezzjoni 4.4).

L-Artralġja ġiet irrappurtata f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. F’xi każijiet dan seħħ bħala parti minn reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva.

Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, disfunzjoni tal-kliewi u każijiet ta’ insuffiċjenza akuta tal- kliewi kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu f’riskju (ara sezzjoni 4.4).

Emoglobina u ematokrit: Deher tnaqqis żgħir fl-emoglobina u ematokrit (medja ta’ tnaqqis b’madwar

0.05 mmol/l u 0.16 perċentwali tal-volum, rispettivament). Ħadd mill-pazjenti ma waqqaf it-terapija minħabba anemija. Dan l-effett jidher ukoll b’aġenti oħra li jaħdmu fuq is-sistema renin-angiotensin, bħall-ACEIs u l-ARBs.

Potassium fis-serum: Żidiet tal-potassium fis-serum ġew osservati b’aliskiren, u dawn jistgħu jiġu aggravati bl-użu konkomitanti ta’ aġenti oħra li jaħdmu fuq l-RAAS jew bl-użu ta’ NSAIDs. B’mod konsistenti mal-prattika medika standard, id-determinazzjoni perjodika tal-funzjoni renali inkluż l- elettroliti fis-serum hija rakkomandata f’każ li jiġi kkunsidrat bħala neċessarju l-għoti flimkien ma’ sustanzi oħra.

Popolazzjoni pedjatrika: Aliskiren kien evalwat għas-sigurtà fi studju randomised, double-blind, ta’ 8

ġimgħat fuq 267 pazjent bi pressjoni għolja b’età minn 6 snin sa 17-il sena, il-biċċa l-kbira b’piż żejjed/ħoxnin ħafna, segwit minn studju ta’ estensjoni li kien jinkludi 208 pazjenti ttrattati għal

52 ġimgħa. Il-frekwenza, it-tip u s-severità tar-reazzjonijiet avversi fi tfal kienu ġeneralment jixbhu lil dawk li dehru f’adulti bi pressjoni għolja. Kollox ma’ kollox, ma deher l-ebda impatt avvers relevanti klinikament f’pazjenti pedjatriċi ta’ bejn is-6 u s-17-il sena wara trattament b’aliskiren sa sena skont l- evalwazzjoni newrokonjittiva u tal-iżvilupp. Ara sezzjoni 4.2 għal tagħrif dwar l-użu pedjatriku.

Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide ġie preskritt b’mod estensiv għal ħafna snin, spiss f’dożi ogħla minn dawk li jinsabu f’Rasilez HCT. Ir-reazzjonijiet avversi elenkati fit-tabella fuq, li huma mmarkati bir-referenza

“ħ”, ġew irrappurtati f’pazjenti li ngħataw kura b’dijuretiċi thiazide biss, inkluż hydrochlorothiazide.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi

L-aktar ħaga li x’aktarx tidher b’doża eċċessiva tkun pressjoni baxxa, relatata mal-effett ta’ aliskiren li jbaxxi l-pressjoni.

Doża eċċessiva b’hydrochlorothiazide hija assoċjata ma’ nuqqas ta’ elettroliti (ipokalimja, ipoklorimja, iponatrimja) u deidratazzjoni li tiġi minn dijureżi eċċessiva. L-aktar sinjali u sintomi komuni ta’ doża eċċessiva huma dardir u ngħas. Ipokalimja tista’ twassal għall spażmi tal-muskoli u/jew arritmiji kardijaċi aktar evidenti assoċjati mal-użu fl-istess ħin ta’ digitalis glycosides jew ċerti prodotti mediċinali kontra l-arritmiji.

Kura

Għandu jinbeda trattament ta’ sapport jekk jkun hemm ipotensjoni sintomatika.

Fi studju mwettaq f’pazjenti b’mard renali fl-aħħar stadju (ESRD) mogħtija l-emodijalisi, it-tneħħija ta’ aliskiren waqt id-dijalisi kien baxx (< 2% tat-tneħħija orali). Għaldaqstant id-dijalisi mhijiex xierqa sabiex tittratta l-espożizzjoni eċċessiva għal aliskiren.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi li jaħdmu fuq is-sistema tar-renin-angiotensin; inibituri tar- renin (aliskiren) f’taħlita ma’ dijuretiċi (hydrochlorothiazide), Kodiċi ATC: C09XA52

Rasilez HCT jikkombina żewġ sustanzi kontra l-pressjoni għolja biex jikkontrolla il-pressjoni tad- demm f’pazjenti bi pressjoni għolja naturali: Aliskiren li jgħamel parti minn klassi ta’ inibituri tar- renin diretti u hydrochlorothiazide minn klassi ta’ dijuretiċi thiazide. It-taħlita ta’ dawn iż-żewġ sustanzi b’mekkaniżmi ta’ azzjoni kumplimentari tipprovdi effett addittiv kontra l-pressjoni għolja, u jbaxxi l-pressjoni bi grad akbar minn kull wieħed mill-kompnenti meħudin waħidhom.

Aliskiren

Aliskiren huwa inibitur dirett tar-renin tal-bniedem, attiv b’mod orali, selettiv u potenti, mhux peptajd.

Bl-inibizzjoni tal-enzima renin, aliskiren jinibixxi r-RAAS fil-punt tal-attivazzjoni, u b’hekk jimblokka l-konverżjoni ta’ angiotensin f’angiotensin I u jnaqqas il-livell ta’ angiotensin I u angiotensin II. Filwat li aġenti oħrajn li jinibixxu r-RAAS (inibituri tal-enzimi li jikkonvertu l-enzimi (ACEI) u imblukkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II (ARB)) jikkawżaw żieda ta’ kumpens fl-attività ta’ renin fil-plażma (PRA), il-kura b’aliskiren tnaqqas il-PRA f’pazjenti bil-pressjoni għolja b’madwar 50 sa 80%. Tnaqqis simili deher meta aliskiren ingħata ma’ aġenti kontra l-pressjoni għolja oħrajn. L- implikazzjonijiet kliniċi tad-differenzi fl-effett fuq il-PRA mhux magħrufin sa’ issa.

F’pazjenti bil-pressjoni għolja, l-għotja darba kuljum ta’ aliskiren b’dożi ta’ 150 mg u 300 mg ikkawżaw tnaqqis dipendenti mid-doża fil-pressjoni tad-demm sistolika u dijastolika li nżammu fuq perijodu sħiħ ta’ 24 siegħa tal-intervall bejn id-dożi (b’hekk żammew il-benefiċċju ta’ kmieni filgħodu) b’medja fil-proporzjon bejn l-ogħla u l-anqas għar-rispons dijastoliku sa’ 98% għad-doża ta’ 300 mg. 85 sa 90% tal-effett massimu li jbaxxi l-pressjoni deher wara ġimgħatejn. L-effett li jbaxxi l-pressjoni inżamm waqt kura li ngħatat fit-tul (12-il xahar), u ma kienetx tiddependi mill-età, sess, indiċi tal- massa tal-ġisem u razza.

Hemm studji dwar terapija ikkombinata għal aliskiren miżjud ma’ dijuretiku hydrochlorothiazide, l- imblukkatur tal-kanali tal-calcium amlodipine u l-l-imblukkatur beta atenolol. Dawn il- kombinazzjonijiet kienu effikaċji u tollerati sew.

L-effikaċja u s-sigurtà tat-terapija b’aliskiren tqabblu mat-terapija b’ramipril waqt studju mhux inferjuri li dam għaddej 9 xhur fost 901 pazjent anzjan (≥ 65 sena) bi pressjoni għolja sistolika essenzjali. Ingħataw 150 mg jew 300 mg aliskiren kuljum jew 5 mg jew 10 mg ramipril kuljum għal

36 ġimgħa bil-possibbiltà ta’ terapija miżjuda b’hydrochlorothiazide (12.5 mg jew 25 mg) fit-12- il ġimgħa, u amlodipine (5 mg jew 10 mg) fit-22 ġimgħa. Matul medda ta’ 12-il ġimgħa, il-

monoterapija b’aliskiren naqqset il-pressjoni sistolika/dijastolika tad-demm b’14.0/5.1 mmHg, meta mqabbel mal-11.6/3.6 mmHg għal ramipril, konsistenti b’aliskiren li mhuwiex inferjuri għal ramipril bid-dożi magħżula u d-differenzi fil-pressjoni sistolika u dijastolika tad-demm kienu sinjifikanti statistikament. It-tollerabbiltà kienet komparabbli fiż-żewġ gruppi ttrattati, madanakollu s-sogħla kienet aktar irrappurtata b’ramipril milli b’aliskiren (14.2% vs. 4.4%), filwaqt li d-dijarrea kienet aktar komuni b’aliskiren milli b’ramipril (6.6% vs. 5.0%).

Fi studju ta’ 8 ġimgħat f’754 anzjan bi pressjoni għolja (≥ 65 sena) u pazjenti anzjani ħafna (30%≥ 75 sena) l-għoti ta' aliskiren b'dożi ta' 75 mg, 150 mg u 300 mg pprovdew tnaqqis superjuri statistikament sinifikanti fil-pressjoni tad-demm (kemm sistolika u dijastolika) meta mqabbel ma’ plaċebo. Ma deher l-ebda effett ta’ tnaqqis ieħor fil-pressjoni tad-demm meta ngħataw 300 mg aliskiren imqabbel ma’ 150 mg aliskiren. It-tliet dożi kollha kienu ttollerati sew kemm fl-anzjani u

f’pazjenti anzjani ħafna. Skont analiżi miġbura tad-dejta dwar l-effikaċja u s-sigurtà waqt provi kliniċi li damu sa 12-il xahar, ma kienx hemm differenza qawwija statistikament fejn jidħol it-tnaqqis tal- pressjoni tad-demm bejn 300 mg aliskiren u 150 mg aliskiren f’pazjenti ta’ età akbar (≥ 65 sena).

Ma kienx hemm evidenza ta’ pressjoni baxxa bl-ewwel doża u l-ebda effett fuq r-rata tal-polz f’pazjenti ikkurati fi studji kliniċi kkontrollati. Meta twaqqfet it-terapija, l-pressjoni reġgħet lura għall- livelli tal-linja bażi fuq perijodu ta’ numru ta’ ġimgħat, mingħajr ma kien hemm effett rebound għall- pressjoni tad-demm jew PRA.

Waqt studju li dam għaddej 36 ġimgħa fost 820 pazjent b’disfunzjoni iskemika tal-ventrikolu xellugi, ma deher l-ebda tibdil fl-immudellar mill-ġdid tal-ventrikolu li kien evalwat permezz tal-volum sistoliku aħħari tal-ventrikolu xellugi b’aliskiren meta mqabbel mal-plaċebo fil-quċċata tat-terapija ta’ sfond.

Ir-rati kkombinati ta' mewt kardjovaskulari, teħid l-isptar minħabba infart, attakki tal-qalb rikorrenti, puplesija u mewt għal għarrieda wara li l-pazjent kien reġa’ ġie f’sensih kienu jixbhu lil xulxin fil- grupp mogħti aliskiren u fil-grupp mogħti l-plaċebo. Madanakollu, f’pazjenti mogħtija aliskiren kien hemm rata ogħla b’mod qawwi ta’ iperkalemija, ipotensjoni u disfunzjoni tal-kliewi meta mqabbel mal-grupp mogħti l-plaċebo.

Aliskiren kien evalwat għall-benefiċċju kardjovaskulari u/jew tal-kliewi fi studju randomised, double- blind, kontrollat bi plaċebo f’8,606 pazjent b’dijabete tat-tip 2 u b’mard tal-kliewi kroniku (evidenzjat minn u proteinurja u/jew GFR < 60 ml/min/1.73 m2) bi jew mingħajr mard kardjovaskulari. Fil- maġġoranza tal-pazjenti l-pressjoni tad-demm fl-arterji kienet ikkontrollata sew fil-linja bażi. It- tragward finali primarju kien taħlita ta’ kumplikazzjonijiet kardjovaskulari u renali.

F’dan l-istudju, aliskiren 300 mg kien imqabbel ma’ plaċebo meta ġie miżjud ma’ standard ta’ kura li kien jinkludi jew impeditur tal-enzima li tikkonverti angiotensin, jew imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin. L-istudju twaqqaf qabel iż-żmien minħabba li kien probabbli li l-parteċipanti ma kenux se jibbenefikaw minn aliskiren. Ir-riżultati finali tal-istudji indikaw proporzjon ta’ periklu għat-tragward finali primarju ta’ 1.097 favur plaċebo (95.4% Confidence Interval: 0.987, 1.218, 2-sided p=0.0787). Barra minn hekk, kienet osservata inċidenza akbar ta’ episodji mhux mixtieqa b’aliskiren meta mqabbel ma’ plaċebo (38.2% kontra 30.3%). B’mod partikulari kien hemm żieda fl-inċidenza ta’ disfunzjoni renali (14.5% kontra 12.4%), iperkalemija (39.1% kontra 29.0%), episodji b’rabta ta’ pressjoni baxxa (19.9% kontra 16.3%) u endpoints aġġudikati ta’ puplesija (3.4% kontra 2.7%). L- inċidenza akbar ta’ puplesija kienet ogħla f’pazjenti b’insuffiċjenza renali.

Aliskiren 150 mg (miżjud għal 300 mg jekk ittollerat) mogħti mat-terapija konvenzjonali kien evalwat waqt prova randomizzata double-blind ikkontrollata bil-plaċebo f’1,639 pazjent bil-frazzjoni tal- ejezzjoni mnaqqsa u li kellhom jiddaħħlu l-isptar minħabba episodju ta’ insuffiċjenza akuta tal-qalb (NYHA Klassi III-IV) li kienu stabbli emodinamikament fil-linja bażi. L-endpoint primarju kien li l- pazjent inżamm mill-ġdid l-isptar minħabba mewt kardojovaskulari jew insuffiċjenza tal-qalb fi żmien 6 xhur; l-endpoints sekondarji kienu evalwati fi żmien 12-il xahar.

L-istudju ma wera l-ebda benefiċċju ta’ aliskiren meta mogħti mat-terapija standard għal insuffiċjenza akuta tal-qalb u wera żieda fir-riskju ta’ episodji kardjovaskulari f’pazjenti bid-dijabete mellitus. Ir- riżultati tal-istudju wrew effett ċkejken ta’ aliskiren bi proporzjon ta’ periklu ta’ 0.92% (95% Intervall ta’ Kunfidenza: 0.76-1.12; p=0.41, aliskiren vs. placebo). Kienu rrappurtati differenzi fl-effetti tat- trattament mogħti b’aliskiren b’rabta mal-livell totali ta’ mortalità tul 12-il xahar u dan skont il-qagħda tad-dijabete mellitus. Fis-sottogrupp ta’ pazjenti bid-dijabete mellitus il-proporzjon ta’ periklu kien ta’ 1.64 favur il-plaċebo (95% Intervall ta’ Kunfidenza: 1.15-2.33), filwaqt li r-rata ta’ periklu fis- sottogrupp ta’ pazjenti mingħajr id-dijabete kien ta’ 0.69 favur aliskiren (95% Intervall ta’ Kunfidenza: 0.50-0.94); il-valur-p għall-interazzjoni = 0.0003. Kien hemm żieda fl-inċidenza ta’ iperkalemija (20.9% kontra 17.5%), fl-indeboliment tal-kliewi/insuffiċjenza tal-kliewi (16.6% kontra 12.1%) u fil-pressjoni baxxa (17.1% kontra 12.6%) fost il-grupp mogħti aliskiren imqabbel mal- plaċebo u kienet akbar fost il-pazjenti bid-dijabete.

Hydrochlorothiazide

Is-sit ta’ fejn jaħdmu d-dijuretiċi thiazide huwa l-aktar it-tubu distali konvolut renali. Intwera li hemm riċettur li għandu affinità għolja fil-kortiċi renali bħala s-sit ewlieni fejn jeħel u jaħdem id-dijuretiku thiazide u jiġi inibit it-trasport ta’ NaCl fit-tubu distali konvolut. Il-mod ta’ kif jaħdmu d-dijuretiċi thiazide huwa permezz tal-inibizzjoni tas-simportatur Na+Cl- billi jikkompeti għas-sit tas-Cl-, b’hekk jeffettwa il-mekkaniżmi li bihom jerġgħu jiġu assorbiti l-elettroliti: iżid direttament l-eskrezzjoni ta’ sodium u chloride b’madwar l-istess ammont, u indirettament b’din l-azzjoni dijuretika billi jnaqqas il- volum tal-plażma, b’konsegwenza ta’ żidiet fl-attività tar-renin fil-plażma, sekrezzjoni ta’ aldosterone u telf tal-potassium fl-awrina tnaqqis tal-potassium fis-serum.

Aliskiren/hydrochlorothiazide

’L fuq minn 3,900 pazjent bil-pressjoni għolja irċievew Rasilez HCT darba kuljum fi provi kliniċi.

F’pazjenti bil-pressjoni għolja, l-għotja ta’ Rasilez HCT ipprovdiet tnaqqis dipendenti fuq id-doża kemm fil-pressjoni sistolika kif ukoll dijastolika li nżammu fuq il-perijodu kollu tal-24 siegħa intervall bejn id-dożi. L-effett kontra l-pressjoni għolja jidher l-aktar fi żmien ġimgħa u l-akbar effett jidher l- aktar wara 4 ġimgħat. L-effett li jbaxxi l-pressjoni inżamm waqt kura fit-tul, u ma kienx jiddependi fuq l-età, sess, indiċi tal-massa tal-ġisem jew etniċità. L-effett kontra l-pressjoni għolja ta’ doża waħda tat-taħlita inżammet għal 24 siegħa. Meta twaqqfet il-kura b’aliskiren (aliskiren b’hydrochlorothiazide jew mingħajru miżjud), il-pressjoni tad-demm marret lura ghal-linja bażi b’mod gradwali

(3-4 ġimgħat) mingħajr ma deher ebda effett rebound.

Rasilez HCT kien studjat fi prova ikkontrollata bi plaċebo li kienet tinkludi 2,762 pazjent bil-pressjoni għolja bil-pressjoni dijastolika ≥ 95 mmHg u < 110 mmHg (pressjoni medja tal-linja bażi ta’

153.6/99.2 mmHg). F’dan l-istudju, Rasilez HCT f’dożi minn 150 mg/12.5 mg sa 300 mg/25 mg ikkawżaw tnaqqis fil-pressjoni tad-demm (sistolika/dijastolika) minn 17.6/11.9 mmHg sa 21.2/14.3 mmHg, rispettivament, imqabbla ma’ 7.5/6.9 mmHg bil-plaċebo. L-akbar tnaqqis tal-

pressjoni b’dawn id-dożi imħalta kienu akbar b’mod sinifikanti minn dawk miksuba bid-dożi rispettivi ta’ aliskiren u hydrochlorothiazide użati waħidhom. It-taħlita ta’ aliskiren u hydrochlorothiazide innewtralizzat iż-żieda reattiva ta’ PRA ikkawzata minn hydrochlorothiazide.

Meta tingħata f’pazjenti li jsofru minn pressjoni għolja u li għandhom pressjoni għolja ħafna (pressjoni sistolika ≥ 160 mmHg u/jew pressjoni dijastolika ≥ 100 mmHg), dożi ta’ Rasilez HCT minn 150 mg/12.5 mg sa 300 mg/25 mg mogħtija mingħajr titrazzjoni tad-doża aktar minn monoterapija wrew rati ta’ kontroll tal-pressjoni sistolika/dijastolika tad-demm (< 140/90 mmHg) meta imqabbla ma’ monoterapiji rispettivi. F’din il-popolazzjoni, Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg sa 300 mg/25 mg ipprovdiet tnaqqis fil-pressjoni sistolika/dijastolika tad-demm minn 20.6/12.4 mmHg sa

24.8/14.5 mmHg, li kienu superjuri b’mod sinifikanti għal monoterapiji rispettivi. Is-sigurtà tat- terapija kombinata kienet simili għall-monoterapiji rispettivi kienet x’kienet is-severità tal-pressjoni għolja u irrispettivament minn jekk kienx hemm ukoll riskji kardjovaskulari. Pressjoni baxxa u każijiet avversi relatati ma kienux komuni bil-kura kombinata bl-ebda żieda f’pazjenti anzjani.

Fi studju fuq 880 pazjent randomised li ma wrewx rispons xieraq għal kura b’aliskiren 300 mg, it- taħlita aliskiren/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ikkawżat tnaqqis fil-pressjoni sistolika/dijastolika tad-demm ta’ 15.8/11.0 mmHg, li kienet akbar b’mod sinifikanti minn monoterapija b’aliskiren

300 mg. Fi studju b’722 pazjent randomised li ma wrewx rispons xieraq għal kura b’hydrochlorothiazide 25 mg, it-taħlita ta’ aliskiren/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ikkawżat tnaqqis fil pressjoni sistolika/dijastolika tad-demm ta’ 16.78/10.7 mmHg, li kienu akbar b’mod sinifikanti mill-monoterapija b’hydrochlorothiazide waħdu.

Fi prova klinika oħra, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ Rasilez HCT ħċ kienet evalwata f’489 pazjent obeż bi pressjoni għolja li ma wrewx rispons għal hudrochlorothiazide 25 mg (linja bażi tal-pressjoni sistolika/dijastolika tad-demm 149.4/96.8 mmHg). F’din il-popolazzjoni li hi diffiċli biex tikkura, Rasilez HCT ikkawza tnaqqis fil-pressjoni (sistolika/dijastolika) ta’ 15.8/11.9 mmHg imqabbel ma’ 15.4/11.3 mmHg għal irbesartan/hydrochlorothiazide, 13.6/10.3 mmHg għal amlodipine/hydrochlorothiazide u 8.6/7.9 mmHg għal monoterapija b’hydrochlorothiazide, b’sigurtà simili għal monoterapija b’hydrochlorothiazide.

Fi studju f’183 pazjent randomised bi pressjoni għolja severa (medja tal-pressjoni dijastolika bilqiegħda ta’ ≥ 105 u < 120 mmHg), kura b’kors ta’ aliskiren bl-opżjon li jiżdied hydrochlorothiazide 25 mg deher li kien sigur u effikaċji biex ibaxxi l-pressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Rasilez HCT f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fi pressjoni għolja naturali (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Aliskiren

Assorbiment

Wara assorbiment orali, il-konċentrazzjonijiet ta’ aliskiren fil-plażma laħqu l-quċċata wara

1-3 sigħat. Il-bijodisponibbiltà assoluta ta’ aliskiren hija madwar 2-3%. Ikliet b’kontenut għoli ta’ xaħam inaqqsu is-Cmax b’ 85% u l-AUC b’70%. Fi stadju stabbli ikliet b’kontenut baxx ta’ xaħam inaqqsu s-Cmax b’76% u l-AUC0-tau b’67% f’pazjenti bi pressjoni għolja. Madankollu l-effikaċja ta’ aliskiren kienet simili meta jittieħed ma’ ikla ħafifa jew fuq stonku vojt. Konċentrazzjonijiet fil- plażma fi stat fiss jintlaħqu fi żmien 5-7 ijiem wara li jingħata darba kuljum u l-livelli ta’ stat fiss huma madwar darbtejn ogħla minn dawk li jintlaħqu bl-ewwel doża.

Trasportaturi

Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku instab li MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) hija s-sistema ta’ effluss li hi l-aktar involuta fl-assorbiment mill-imsaren u t-tneħħija mill-marrara ta’ aliskiren.

Distribuzzjoni

Wara li jingħata minn ġol-vina, il-medja tal-volum ta’ distribuzzjoni fi stat fss hija madwar 135 litru, li jindika li aliskiren jinfirex b’mod estensiv fl-ispazju extravaskulari. Ir-rabta mal-proteini fil-plażma ta’ alsikiren hija moderata (47-51%) u ma tiddependix fuq il-konċentrazzjoni.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni

Il-medja tal-half-life hija madwar 40 siegħa (medda bejn 34-41 siegħa). Aliskiren jiġi eliminat bħala kompost kimiku mhux mibdul fl-ippurgar (irkupru tad-doża orali radjuattiva = 91%). Madwar 1.4% tad-doża orali totali tiġi metabolizzata. L-enzima responsabbli għal dan il-metaboliżmu hija CYP3A4. Madwar 0.6% tad-doża tiġi rkuprata mill-awrina wara doża li tingħata mill-ħalq. Wara l-għotja minn ġol-vina, it-tneħħija medja mill-plażma hija madwar 9 l/h.

Linearità

L-esponiment għal aliskiren żdied ftit b’mod aktar minn proporzjonali għaż-żieda fid-doża. Wara li tingħata doża waħda fil-medda ta’ dożi bejn 75 u 600 mg, meta d-doża tiġi rduppjata jkun hemm żieda ta’ ~2.3 u 2.6-il darba fl-AUC u s-Cmax rispettivament. Mekkaniżmi responsabbli għad-devjazzjoni mill-proporzjon mad-doża ma ġewx identifikati. Mekkaniżmu possibli huwa s-saturazzjoni tat- trasportaturi fis-sit tal-assorbiment jew fir-rotta ta’ tneħħija mill-fwied u mill-marrara.

Popolazzjoni pedjatrika

Fi studju farmakokinetiku ta’ kura b’aliskiren f’39 pazjent pedjatriku bi pressjoni għolja, fl-età ta’ bejn

6 snin sa 17-il sena, li ngħataw dożi ta’ 2 mg/kg jew 6 mg/kg ta’ aliskiren kuljum bħala bċejjeċ żgħar (3.125 mg/pillola), il-parametri farmakokinetiċi kienu jixbhu lil dawk fl-adulti. Ir-riżultati ta’ dan l- istudju ma ssuġġerewx li l-eta`, il-piż tal-ġisem jew is-sess għandhom xi effett sinifikanti fuq l- esponiment sistemiku ta’ aliskiren (ara sezzjoni 4.2).

Fi studju ta’ 8 ġimgħat randomised, double-blind b’aliskiren bħala monoterapija f’267 pazjent pedjatriku bi pressjoni għolja ta’ età minn 6 snin sa 17-il sena, il-biċċa l-kbira b’piż żejjed/ħoxnin ħafna, il-konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi fi stat sajjem ta’ aliskiren f’jum 28 kienu komparabbli ma’ dawk osservati fi studji oħra kemm f’adulti kif ukoll fi tfal bl-użu ta’ dożi simili ta’ aliskiren (ara sezzjoni 5.1).

Ir-riżultati minn studju tat-tessut tal-bniedem MDR1 in vitro ssuġġerew mudell ta’ maturazzjoni tat- trasportaturi MDR1 (P-gp) dipendenti fuq l-età u t-tessuti. Ġiet osservata varjabbiltà inter-individwali għolja ta’ livelli ta’ espressjoni tal-mRNA (sa 600 darba). L-espressjoni epatika MDR1 mRNA kienet statistikament ferm aktar baxxa f’kampjuni li ttieħdu minn feti, trabi tat-twelid u tfal żgħar sal-età ta’

23 xahar.

L-età li fiha s-sistema li tittrasporta ssir matura ma tistax tiġi stabbilita. Hemm potenzjal ta’ esponiment eċċessiv għal aliskiren fi tfal b’sistema immatura ta’ MDR1 (P-gp) (ara “Trasportaturi” aktar ’il fuq u sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.3).

Hydrochlorothiazide

Assorbiment

L-assorbiment ta’ hydrochlorthiazide, wara doża mill-ħalq, huwa mgħaġġel (tmax madwar sagħtejn). Iż-

żieda fil-medja tal-AUC hija lineari u fi proporzjon mad-doża fil-medda terapewtika.

L-effett tal-ikel fuq l-assorbiment ta’ hydrochlorothiazide, jekk hemm għandu tifsira klinika minima. Il-bijodisponibbiltà assoluta ta’ hydrochlorthiazide hija ta’ bejn 70% wara l-għoti mill-ħalq.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni li jidher huwa minn 4-8 l/kg. Hydrochlorothiazide li jiċċirkola huwa mwaħħal ma’ proteini tas-serum (40-70%), l-aktar mal-albumina tas-serum. Hydrochlorothiazide jakkumula wkoll fl-eritroċiti f’bejn wieħed u ieħor 3 darbiet aktar mill-livell li jkun hemm fil-plażma.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni

Hydrochlorothiazide ġeneralment jiġi mneħħi bħala sustanza mhux mibdula. Hydrochlorothiazide jitneħħa mill-plażma b’medja tal-half-life ta’ bejn 6 u 15-il siegħa fil-fażi ta’ eliminazzjoni terminali. M’hemmx bidla fil-kinetiċi ta’ hydrochlorothiazide minn dożi ripetuti, u l-akkumulazzjoni hi minima meta tingħata doża darba kuljum. Hemm aktar minn 95% tad-doża assorbita li tiġi mneħħija bħala sustanza mhux mibdula fl-awrina. It-tneħħija renali hija magħmula minn filtrazzjoni passiva u sekrezzjoni attiva għal ġot-tubu ż-żgħir renali.

Aliskiren/hydrochlorothiazide

Wara li jingħataw pilloli ta’ Rasilez HCT, il-medji tal-ħin tal-quċċati tal-konċentrazzjoni huwa fi żmien siegħa għal aliskiren u 2.5 siegħa għal hydrochlorothiazide.

Ir-rata u l-livell ta’ assorbiment ta’ Rasilez HCT huma ekwivalenti għal biodisponibilità ta’ aliskiren u hydrochlorothiazide meta jingħataw bħala monoterapiji individwali. L-effett li deher bl-ikel kien simili għal Rasilez HCT bħal dak tal-monoterapiji individwali.

Karatteristiċi f’pazjenti

Rasilez HCT intwera li huwa effettiv bħala kura li tingħata darba kuljum kontra l-pressjoni għolja f’pazjenti aduti, ikun x’ikun is-sess, l-età, l-indiċi tal-massa tal-ġisem u l-etniċità.

Il-farmakokinetika ta’ alisikiren mhumiex effettwati b’mod sinfikanti f’pazjenti b’mard tal-fwied ħafif għal moderat. B’hekk, mhux meħtieġ li jkun hemm aġġustar tad-doża tal-bidu f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif għal moderat. M’hemmx dejta dwar pazjenti b’indeboliment sever tal- fwied ikkurati b’Rasilez HCT. Rasilez HCT huwa kontra-indikat f’pazjenti b’mard sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.3).

M’hemmx bżonn ta’ aġġustar tad-doża f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif għal moderat (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4). Fil-preżenza ta’ indeboliment tal-kliewi, il-quċċata medja tal-livelli tal-plażma u l-valuri AUC ta’ hydrochlorothiazide jiżdiedu u r-rata ta’ tneħħija tal-awrina tonqos. F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi bejn ħafif u moderat, dehret żieda tripla fl-AUC ta’ hydrochlorothiazide. F’pazjenti b’indeboliment renali qawwi dehret żieda ta’ 8 darbiet fl-AUC.

Il-farmakokinetiċi ta’ aliskiren kienu evalwati f’pazjenti b’mard renali fl-aħħar stadju mogħtija l- emodijalisi. L-għoti ta’ doża waħda ta’ 300 mg aliskiren kienet assoċjata ma’ tibdiliet baxxi tal- farmakokinetiċi ta’ aliskiren (bidla fis-Cmax ta’ anqas minn 1.2 drabi; żieda fil-AUC sa 1.6 drabi) mqabbel ta’ pazjenti b’saħħithom imlaqqgħin. Iż-żmien meta ngħatat l-emodijalisi ma biddilx b’mod qawwi l-farmakokinetiċi ta’ aliskiren f’pazjenti b’ESRD. Għaldaqstant, jekk jeħtieġ li aliskiren jingħata lil pazjenti b’ESRD li qed jingħataw l-emodijalisi, bidla fid-doża ma joffrix garanzija f’dawn il-pazjenti. Madanakollu, l-użu ta’ aliskiren mhuwiex irrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment tal- kliewi qawwi (ara sezzjoni 4.4).

M’hemmx bżonn ta’ aġġustar tad-doża tal-bidu għall-pazjenti anzjani. Tagħrif limitat jissuġġerixxi li t-tneħħija sistemika ta’ hydrochlorthiazide tonqos kemm f’individwi anzjani b’saħħithom kif ukoll f’dawk bi pressjoni għolja meta mqabbla ma’ voluntiera żgħar b’saħħithom.

M’hemmx dejta farmakokinetika dwar Rasilez HCT għall-popolazzjoni pedjatrika.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji b’aliskiren dwar is-sigurtà farmakoloġika ma wrew l-ebda effetti avversi fuq is-sistema nervuża ċentrali, respiratorja jew funzjoni kardjovaskulari. Is-sejbiet waqt studji ta’ tossiċità f’annimali minn dożi ripetuti kienu konsistenti mal- potenzjal ta’ irritazzjoni lokali (passaġġ gastrointestinali) li hi magħrufa jew mal-effetti farmakoloġiċi mistennija ta’ aliskiren.

Ma nstabx li kien hemm xi potenzjal karċinoġenu għal aliskiren fi studju fuq firien li dam sentejn u fi studju fuq ġrieden transġeniċi li dam 6 xhur. Każ ta’ adenoma fil-kolon u każ ta’ adenokarċinoma fil- musrana l-għamja li kien reġistrat fi firien b’doża ta’ 1500 mg/kg/jum ma kienux statistikament sinifikanti.

Għalkemm huwa magħruf li aliskiren jista’ jikkawża irritazzjoni lokali (passaġġ gastrointestinali), il- marġini ta’ sigurtà miksuba fil-bniedem b’doża ta’ 300 mg waqt studju f’voluntiera b’saħħithom kienu meqjusa xierqa b’9-11-il darba ibbażat fuq konċentrazzjonijiet fl-ippurgar jew 6 darbiet fuq konċentrazzjonijiet fil-mukuża meta mqabbla ma’ 250 mg/kg/jum fl-istudju dwar il-karċinoġeniċità fil-far.

Aliskiren ma kellux potenzjal mutaġeniku fl-istudji dwar il-mutaġeniċità in vitro u in vivo.

Studji dwar it-tossiċità fuq is-sistema riproduttiva b’aliskiren ma wrew l-ebda evidenza ta’ tossiċità għall-embriju/fetu jew teratoġeniċità b’dożi sa 600 mg/kg/jum fil-firien jew 100 mg/kg/jum fil-fniek. Il-fertilità, l-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid ma kienux effettwati fil-firien b’dożi sa 250 mg/kg/jum. Id-dożi fil-firien u fniek kienu jipprovdu esponimenti sistemiċi ta’ 1 sa 4 darbiet ogħla, rispettivament, mill-għola doża rrakkomandata fil-bniedem (300 mg).

Evalwazzjonijiet ta’ qabel l-użu kliniku biex jindikaw il-bżonn li jingħata hydrochlorothiazide fi bnedmin kienu jinkludu essejs ġenotossiċi u tossiċità riproduttiva u studji dwar kanċeroġeniċità f’annimali gerriema. Hemm dejta kliniċi estensivi għal hydrochlorothiazide u dawn kienu riflessi fis- sezzjonijiet rilevanti.

Is-sejbiet osservati fl-istudji ta’ tossiċità ta’ ġimagħtejn u 13-il ġimgħa kienu konsistenti ma’ dawk osservati qabel b’monoterapiji ta’ aliskiren u hydrochlorothiazide. Ma kienu osservati l-ebda sejbiet ġodda jew mhux mistennija ta’ rilevanza għall-użu uman. Żieda fil-vakwolazzjoni ċellulari taż-żona glomerulosa tal-glandola adrenali kienet osservata waqt l-istudju ta’ tossiċità ta’ 13-il ġimgħa fil- firien. Is-sejba kienet osservata f’annimali kkurati b’hydrochlorothiazide iżda mhux f’dawk l-annimali li rċievew aliskiren waħdu jew sustanza mingħajr il-mediċina. Ma kienx hemm evidenza li din is-sejba kienet akbar fit-taħlita aliskiren/hydrochlorothiazide minħabba li dehret biss f’qawwa minima fl- annimali kollha.

Studji fuq annimali mhux adulti

Skont studju ta’ tossiċità fuq annimali mhux adulti fost firien ta’ 8t ijiem, l-għoti ta’ 100 mg/kg/jum u 300 mg/kg/jum (2.3 u 6.8 drabi d-doża umana massima rrakkomandata) ta’ aliskiren kien assoċjat ma’ mortalità għolja u morbidità gravi. Fi studju ieħor dwar it-tossiċità fuq annimali mhux adulti fost firien ta’ 14-il jum, l-għoti ta’ aliskiren f’doża ta’ 300 mg/kg/jum (8.5 drabi d-doża umana massima rrakkomandata) kien assoċjat ma’ mortalità tardiva. L-espożizzjoni sistemika għal aliskiren fil-firien li kellhom 8t ijiem kienet ta’ >400 darba ogħla minn dik fost il-firien adulti. Skont riżultati miksuba minn studju mekkanistiku deher li l-espressjoni tal-ġene MDR1 (P-gp) f’firien mhux adulti kien sinjifikament anqas meta mqabbel mal-firien adulti. Iż-żieda fl-espożizzjoni għal aliskiren f’firien mhux adulti jidher li hi attribwita primarjament għan-nuqqas ta’ maturazzjoni tal-P-gp fil-passaġġ gastrointestinali. Għaldaqstant hemm il-potenzjal ta’ espsożizzjoni eċċessiva għal aliskiren f’pazjenti pedjatriċi b’sistema immatura ta’ effluss tal-MDR1 (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3 u 5.2).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg pilloli miksija b’rita

Qalba tal-pillola:

Cellulose microcrystalline

Crospovidone

Lactose monohydrate

Wheat starch

Povidone

Magnesium stearate

Silica colloidal anhydrous

Talc

Kisja:

Talc

Hypromellose

Macrogol

Titanium dioxide (E171)

Rasilez HCT 150 mg/25 mg pilloli miksija b’rita

Qalba tal-pillola:

Cellulose microcrystalline

Crospovidone

Lactose monohydrate

Wheat starch

Povidone

Magnesium stearate

Silica colloidal anhydrous

Talc

Kisja:

Talc

Hypromellose

Macrogol

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide aħmar (E172)

Iron oxide isfar (E172)

Rasilez HCT 300 mg/12.5 mg pilloli miksija b’rita

Qalba tal-pillola:

Cellulose microcrystalline

Crospovidone

Lactose monohydrate

Wheat starch

Povidone

Magnesium stearate

Silica colloidal anhydrous

Talc

Kisja:

Talc

Hypromellose

Macrogol

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide aħmar (E172)

Iron oxide iswed (E172)

Rasilez HCT 300 mg/25 mg pilloli miksija b’rita

Qalba tal-pillola:

Cellulose microcrystalline

Crospovidone

Lactose monohydrate

Wheat starch

Povidone

Magnesium stearate

Silica colloidal anhydrous

Talc

Kisja:

Talc

Hypromellose

Macrogol

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide aħmar (E172)

Iron oxide isfar (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

sentejn

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji PA/Alu/PVC – Alu:

Pakketti b’wieħed li jkun fihom 7, 14, 28, 30, 50 jew 56 pillola.

Pakketti b’ħafna li jkun fihom 90 (3 pakketti ta’ 30), 98 (2 pakketti ta’ 49) jew 280 (20 pakkett ta’ 14) pillola.

Folji PVC/ polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) – Alu:

Pakketti b’wieħed li jkun fihom 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 jew 98 pillola. Pakketti b’wieħed (folja mtaqqba b’doża waħda) li jkun fihom 56 x 1 pillola. Pakketti b’ħafna li fihom 280 (20 pakkett ta’ 14) pillola.

Pakketti b’ħafna (folja mtaqqba b’doża waħda) li jkun fihom 98 (2 pakketti ta’ 49 x 1) pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jew tal-qawwiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/08/491/001-020

Rasilez HCT 150 mg/25 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/08/491/021-040

Rasilez HCT 300 mg/12.5 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/08/491/041-060

Rasilez HCT 300 mg/25 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/08/491/061-080

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 16 ta’ Jannar 2009

Data tal-aħħar tiġdid: 16 ta’ Jannar 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati