Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Riximyo (rituximab) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XC02

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaRiximyo
Kodiċi ATCL01XC02
Sustanzarituximab
ManifatturSandoz GmbH

▼Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Riximyo 100 mg konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

Riximyo 500 mg konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Riximyo 100 mg konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

Kull kunjett ta’ 10 mL fih 100 mg ta’ rituximab.

Riximyo 500 mg konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

Kull kunjett ta’ 50 mL fih 500 mg ta’ rituximab.

Rituximab huwa antikorp monoklonali kimeriku magħmul permezz ta’ inġinerija ġenetika mill- ġurdien u l-bniedem li jirrappreżenta immunoglobulina glikosilata b’sekwenzi ta’ reġġjun kostanti ta’ IgG1 uman, u sekwenzi ta’ reġjun varjabbli ta’ light-chain u heavy-chain tal-ġrieden.

L-antikorp huwa magħmul permezz ta’ koltura ta’ suspensjoni ta’ ċelluli mammiferi (ovarju tal- ħamster Ċiniż) u ppurifikat bi kromatografija tal-affinità u skambju tal-jone, inkluża l-inattivazzjoni virali speċifika u proċeduri tat-tneħħija.

Eċċipjent b’effett magħruf

Dan il-prodott mediċinali fih sa 23.06 mmol (jew 530.1 mg) sodium f’kull doża. Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Likwidu ċar, mingħajr kulur sa ftit safrani.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Riximyo huwa indikat f’adulti għall-indikazzjonijiet li ġejjin:

Limfoma mhux ta’ Hodgkin (NHL)

Riximyo huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti b’limfoma follikulari fl-istadju III-IV li ma kinux ikkurati qabel flimkien ma’ kimoterapija.

Terapija ta’ manteniment b’Riximyo hija indikata għall-kura ta’ pazjenti b’limfoma follikulari li jirrispondu għal terapija ta’ induzzjoni.

Monoterapija b’Riximyo hija ndikata għall-kura ta’ pazjenti b’limfoma follikulari fi stadju III-IV li huma kimoreżistenti jew li reġgħet tfaċċat għat-tieni darba jew aktar wara l-kimoterapija.

Riximyo huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti b’limfoma mhux ta’ Hodgkin ta ċ-ċellula B kbira

f’mifruxa pożittiva għal CD20 flimkien ma’ kimoterapija CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone).

Artrite rewmatika

Riximyo flimkien ma’ methotrexate huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’artrite rewmatika attiva severa li kellhom rispons inadegwat jew intolleranza għal mediċini anti-rewmatiċi oħra li jimmodifikaw il-marda (DMARD) fosthom terapija ta’ inibizzjoni waħda jew aktar tal-fattur tan- nekrosi tat-tumuri (TNF).

Meta jingħata flimkien ma’ methotrexate rituximab intwera li jnaqqas ir-rata ta’ progressjoni ta’ ħsara fil-ġogi kif imkejjel minn X-ray u li jtejjeb l-funzjoni fiżika.

Granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika

Riximyo, flimkien ma’ glukokortikojdi, huwa indikat għall-induzzjoni ta’ remissjoni f’pazjenti adulti bi granulomatosi b’polianġite (ta’ Wegener) (GPA - granulomatosis with polyangiitis) attiva u severa u polianġite mikroskopika (MPA - microscopic polyangiitis).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Riximyo għandu jingħata taħt superviżjoni mill-viċin ta’ professjonist fil-kura tas-saħħa b’esperjenza, u f’ambjent fejn ikun hemm disponibbli b’mod immedjat faċilitajiet sħaħ ta’ risuxxitazzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Medikazzjoni minn qabel li tikkonsisti minn mediċina kontra d-deni u sustanza antistaminika, eż. paracetamol u diphenhydramine, għandha dejjem tingħata qabel kull għoti ta’ Riximyo.

F’pazjenti b’limfoma mhux ta’ Hodgkin għandha tiġi kkunsidrata medikazzjoni minn qabel bi glukokortikojdi jekk Riximyo ma jingħatax flimkien ma’ kimoterapija li fiha glukokortikojdi.

F’pazjenti b’artrite rewmatika, medikazzjoni minn qabel b’100 mg methylprednisolone ġol-vini għandha tiġi kompluta 30 minuta qabel infużjonijiet ta’ Riximyo biex titnaqqas l-inċidenza u s-severità ta’ reazzjonijiet relatati mal-infuzjoni (IRRs - infusion related reactions).

F’pazjenti bi granulomatosi b’polianġite (ta’ Wegener) jew polianġite mikroskopika, methylprednisolone mogħti ġol-vini għal 1 sa 3 ijiem b’doża ta’ 1,000 mg kuljum huwa rrakkomandat qabel l-ewwel infużjoni ta’ Riximyo (l-aħħar doża ta’ methylprednisolone tista’ tingħata fl-istess jum bħall-ewwel infużjoni ta’ Riximyo). Dan għandu jiġi segwit minn prednisone orali 1 mg/kg/jum (mhux aktar minn 80 mg/jum, li għandu jitnaqqas għax-xejn malajr kemm jista’ jkun skont il-ħtieġa klinika) matul u wara kura b’Riximyo.

Pożoloġija

Huwa importanti li tiċċekkja t-tikketti tal-prodott mediċinali biex jiġi żgurat li l-pazjent qed jingħata l- formulazzjoni x-xierqa, kif preskritt.

Limfoma mhux ta’ Hodgkin

Limfoma follikulari mhux ta’ Hodgkin

Terapija kombinata

Id-doża rrakkomandata ta’ Riximyo f’taħlita ma’ kimoterapija għall-kura ta’ induzzjoni ta’ pazjenti b’limfoma follikulari li ma kienux ikkurati qabel jew li l-marda tagħhom reġgħet tfaċċat/reżistenti hija ta’: 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem kull ċiklu, sa 8 ċikli.

Riximyo għandu jingħata fl-ewwel ġurnata ta’ kull ċiklu ta’ kimoterapija, wara l-għoti ġol-vini tal- komponent glucocorticoid tal-kimoterapija jekk japplika.

Terapija ta’ manteniment

Limfoma follikulari mhux ikkurata minn qabel

Id-doża rrakkomandata ta’ Riximyo użata bħala kura ta’ manteniment għal pazjenti b’limfoma follikulari mhux ikkurata minn qabel li rrispondew għall-kura ta’ induzzjoni hija ta’: 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem darba kull xahrejn (li tinbeda xahrejn wara l-aħħar doża tat-terapija ta’ induzzjoni) sal-progressjoni tal-marda jew għall-perijodu massimu ta’ sentejn.

Limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/reżistenti

Id-doża rrakkomandata ta’ Riximyo użata bħala kura ta’ manteniment għal pazjenti b’limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/reżistenti li rrispondew għall-kura ta’ induzzjoni hija ta’: 375 mg/m2 tal- erja tas-superfiċje tal-ġisem darba kull 3 xhur (li tinbeda’ 3 xhur wara l-aħħar doża tat-terapija ta’ induzzjoni) sal-progressjoni tal-marda jew għall-perijodu massimu ta’ sentejn.

Monoterapija

Limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/reżistenti

Id-doża rrakkomandata ta’ monoterapija b’Riximyo wżata bħala kura ta’ induzzjoni għall-pazjenti adulti b’limfoma follikulari ta’ stadju III-IV li huma kimoreżistenti jew li qegħdin fit-tieni jew aktar episodju ta’ rkadar wara kimoterapija hija ta’: 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem, mogħtija bħala infużjoni ġol-vini darba fil-ġimgħa għal erba’ ġimgħat.

Għal kura mill-ġdid ta’ monoterapija b’Riximyo għall-pazjenti li rrispondew għal kura minn qabel ta’ monoterapija b’rituximab għal limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/reżistenti, id-doża rakkomandata hija ta’: 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem, mogħtija bħala infużjoni ġol-vini darba fil-ġimgħa għal erba’ ġimgħat (ara sezzjoni 5.1).

Limfoma mhux ta’ Hodgkin taċ-ċellula B kbira mifruxa

Riximyo għandu jintuża flimkien ma’ kimoterapija CHOP. Id-dożaġġ rakkomandat huwa ta’

375 mg/m2 ta’ arja tas-superfiċje tal-ġisem, amministrat fl-ewwel ġurnata ta’ kull ċiklu ta' kimoterapija għal 8 ċikli wara l-infużjoni ġol-vini tal-komponent glukokortikojdi ta’ CHOP. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ rituximab ma ġewx stabbiliti flimkien ma’ kimoterapiji oħrajn f’limfoma mhux ta’ Hodgkin taċ- ċellula B kbira mifruxa.

Aġġustamenti fid-doża waqt il-kura

Mhux irrakkomandat tnaqqis fid-doża ta’ Riximyo. Meta Riximyo jingħata flimkien ma’ kimoterapija, għandu jsir tnaqqis fid-doża standard għall-prodotti mediċinali kimoterapewtiċi.

Artrite rewmatika

Pazjenti kkurati b’Riximyo għandhom jingħataw il-kartuna ta’ twissija tal-pazjent ma’ kull infużjoni.

Kors ta’ Riximyo jikkonsisti minn żewġ infużjonijiet ġol-vini ta’ 1,000 mg. Id-dożaġġ rakkomandat ta’ Riximyo huwa ta’ 1,000 mg permezz ta’ infużjoni ġol-vini segwit minn infużjoni ġol-vini oħra ta’ 1,000 mg ġimagħtejn wara.

Il-ħtieġa ta’ aktar korsijiet għandha tiġi evalwata 24 ġimgħa wara l-kors precedent.

Id-dejta disponibbli tissuġġerixxi li r-rispons kliniku normalment jintlaħaq fi żmien 16 sa 24 ġimgħa wara kors ta’ kura inizjali.

Granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika

Pazjenti kkurati b’Riximyo għandhom jingħataw il-kartuna ta’ twissija tal-pazjent ma’ kull infużjoni.

Id-dożaġġ irrakkomandat ta’ Riximyo għal terapija għall-induzzjoni ta’ remissjoni ta’ granulomatosi

b’polianġite u polianġite mikroskopika hija ta’ 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem, mogħti bħala infużjoni ġol-vini darba fil-ġimgħa għal 4 ġimgħat (total ta’ erba’ infużjonijiet).

Profilassi ta’ pnewmonja kkawżata minn Pneumocystis jiroveci (PCP - Pneumocystis jiroveci pneumonia) hija rrakkomandata għall-pazjenti bi granulomatosi b’polianġite jew polianġite mikroskopika matul u wara kura b’Riximyo, kif xieraq.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ rituximab fi tfal taħt 18-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemm l-ebda dejta disponibbli.

Anzjani

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f’pazjenti anzjani (età ta’ > 65 sena).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Riximyo huwa għall-użu ġol-vini. Is-soluzzjoni ppreparata ta’ Riximyo għandha tingħata bħala infużjoni ġol-vina permezz ta’ pajp separat. M’għandiex tingħata bħala push jew bolus ġol-vini.

Il-pazjenti għandhom jiġu monitorati mill-qrib għad-dehra tas-sindrome tar-reħa taċ-ċitokina (ara sezzjoni 4.4). Pazjenti li jiżviluppaw evidenza ta’ reazzjonijiet severi, speċjalment qtugħ ta’ nifs sever, bronkospażmu jew ipoxja għandu jkollhom l-infużjoni imwaqqfa immedjatament. Pazjenti b’limfoma mhux ta’ Hodgkin imbagħad għandhom jiġu evalwati għall-evidenza tas-sindrome tal-lisi tat-tumur inkluż testijiet tal-laboratorju xierqa, u għall-infiltrati pulmonari, b’X-ray tas-sider. Fil-pazjenti kollha, l-infużjoni m’għandhiex tissokta mill-ġdid qabel is-sintomi kollha jgħaddu għal kollox, u l-valuri tal- laboratorju u s-sejbiet tal-X-ray tas-sider jirritornaw għan-normal. F’dan iż-żmien l-infużjoni tista’ tissokta mill-ġdid, inizjalment b’mhux aktar minn nofs ir-rata preċedenti. Jekk l-istess reazzjonijiet avversi severi jerġgħu jseħħu għat-tieni darba, għandha tiġi kkunsidrata serjament id-deċiżjoni li titwaqqaf il-kura, skont il-każ.

IRRs ħfief jew moderati (sezzjoni 4.8) ġeneralment jirrispondu għal tnaqqis fir-rata tal-infużjoni. Kif jitjiebu s-sintomi, r-rata tal-infużjoni tista’ tiġi miżjuda.

L-ewwel infużjoni

Ir-rata inizjali rrakkomandata għall-infużjoni hija ta’ 50 mg/siegħa; wara l-ewwel 30 minuta, din tista’ tiżdied b’żidiet ta’ 50 mg/siegħa kull 30 minuta, sa massimu ta’ 400 mg/siegħa.

Infużjonijiet sussegwenti

Indikazzjonijiet kollha

Dożi sussegwenti ta’ Riximyo jistgħu jiġu infużi b’rata inizjali ta’ 100 mg/siegħa, u miżjuda b’żidiet ta’ 100 mg/siegħa f’intervalli ta’ 30 minuta, sa massimu ta’ 400 mg/siegħa.

Artrite rewmatika biss

Skeda ta’ infużjonijiet sussegwenti, alternattivi, b’rata aktar mgħaġġla

Jekk pazjenti ma kellhomx reazzjoni serja relatata mal-infużjoni bl-ewwel infużjoni jew b’infużjonijiet sussegwenti tagħhom ta’ doża ta’ 1,000 mg Riximyo mogħtija skont l-iskeda standard tal-infużjoni, għat-tieni infużjonijiet tista’ tingħata infużjoni aktar mgħaġġla bl-użu tal-istess konċentrazzjoni bħal fl-infużjoni preċedenti (4 mg/mL f’volum ta’ 250 mL). Ibda b’rata ta’ 250 mg/siegħa għall-ewwel

30 minuta u wara 600 mg/siegħa għad-90 minuta ta’ wara. Jekk tiġi ttollerata l-infużjoni aktar rapida, din l-iskeda ta’ infużjoni tista’ tintuża meta tingħata l-infużjoni sussegwenti.

Pazjenti li għandhom mard kardjovaskulari klinikament sinifikanti, inkluż arritmiji, jew reazzjonijiet għall-infużjoni serji preċedenti għall kwalunkwe terapija bijoloġika minn qabel jew għal rituximab, m’għandhomx jingħataw l-infużjoni aktar mgħaġġla.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Kontraindikazzjonijiet għall-użu f’limfoma mhux ta’ Hodgkin u lewkimja limfoċitika kronika

Ipersensittività għas-sustanza attiva jew għall-proteini tal-ġrieden, jew għal kwalunkwe eċċipjent elenkat fit-taqsima 6.1.

Infezzjonijiet attivi, severi (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti fi stat immunokompromess sever.

Kontraindikazzjonijiet għall-użu f’artrite rewmatika, granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika

Ipersensittività għas-sustanza attiva jew għall-proteini tal-ġrieden, jew għal kwalunkwe eċċipjent elenkat fit-taqsima 6.1.

Infezzjonijiet attivi, severi (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti fi stat immunokompromess sever.

Insuffiċjenza severa tal-qalb (New York Heart Association Klassi IV) jew mard tal-qalb serju, mhux ikkontrollat (ara sezzjoni 4.4, rigward mard kardjovaskulari ieħor).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sabiex titjieb it-traċċabilità ta’ prodotti mediċinali bijoloġiċi, l-isem tal-kummerċ tal-prodott amministrat għandu jiġi mniżżel b’mod ċar fil-fajl tal-pazjent.

Lewkoenċefalopatija multifokali progressiva

Il-pazjenti kollha kkurati b’Riximyo għall-artrite rewmatika, granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika għandhom jingħataw kartuna ta’ twissija tal-pazjent ma’ kull infużjoni. Il-kartuna ta’ twissija fiha tagħrif importanti dwar is-sigurtà għall-pazjenti dwar il-potenzjal ta’ riskju akbar ta’ infezzjonijiet, inkluż lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML).

Każijiet rari ħafna ta’ PML fatali kienu rrappurtati wara l-użu ta’ rituximab. Il-pazjenti għandhom jiġu sorveljati f’intervalli regolari għal kull sinjal jew sintomu newroloġiku ġdid jew li rkada li jista’ jissuġġerixxi PML. Jekk PML tkun issuspettata, aktar dożaġg għandu jitwaqqaf sakemm PML tiġi eskluża. It-tabib għandu jivvaluta l-pazjent biex jiddetermina jekk is-sintomi humiex indikattivi ta’ funzjoni newroloġika ħażina, u jekk ikun il-każ, jekk dawn is-sintomi humiex qed jissuġġerixxu possibiltà ta’ PML. Konsultazzjoni ma’ Newrologu għandha tiġi kkunsidrata bħala klinikament indikata.

Jekk ikun hemm xi dubju, għandhom jiġu kkunsidrati aktar valutazzjonijiet, inkluż scan tal-MRI preferibilment b’kuntrast, ittestjar tal-fluwidu ċerebrospinali (CSF - cerebrospinal fluid) għal DNA tal-virus JC u valutazzjonijiet newroloġiċi ripetuti.

It-tabib għandu joqgħod attent b’mod partikolari għal sintomi li jissuġġerixxu PML li l-pazjent jista’ ma jinnutax (eż. sintomi konoxxittivi, newroloġiċi jew psikjatriċi). Il-pazjenti għandhom jiġu avżati wkoll biex jinfurmaw lis-sieħeb/sieħba tagħhom jew dawk li qed jieħdu ħsiebhom dwar il-kura tagħhom, peress li dawn jistgħu jinnutaw sintomi li l-pazjent ma jkunx jaf bihom.

Jekk il-pazjent jiżviluppa PML, id-dożaġġ ta’ Riximyo għandu jitwaqqaf għal kollox.

Wara r-rikostituzzjoni tas-sistema immuni f’pazjenti immunokompromessi b’PML, kien osservat stabilizzazzjoni jew titjib fir-riżultat. Għadu mhux magħruf jekk identifikazzjoni bikrija ta’ PML u sospensjoni ta’ terapija b’rituximab jistax iwwassal għal stabilizzazzjoni jew titjib simili tar-riżultat.

Limfoma mhux ta’ Hodgkin u lewkimja limfoċitika kronika

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni

Rituximab huwa assoċjat ma’ reazzjonijiet relatati mal-infużjoni, li jistgħu jkunu relatati mar-reħa ta’ ċitokini u/jew medjaturi kimiċi oħra. Sindrome tar-reħa ta’ ċitokina jista’ ma jingħarafx klinikament minn reazzjonijiet akuti ta’ sensittività eċċessiva.

Dan is-sett ta’ reazzjonijiet li jinkludi sindrome tar-reħa ta’ ċitokina, sindrome tal-lisi tat-tumur u reazzjonijiet anafilattiċi u ta’ sensittività eċċessiva huma deskritti hawn taħt.

Reazzjonijiet severi relatati mal-infużjoni b’riżultat fatali kienu rrappurtati waqt l-użu ta’ wara t- tqegħid fis-suq tal-formulazzjoni għall-għoti ġol-vini ta’ rituximab, b’dehra li varjat minn 30 minuta sa sagħtejn wara l-bidu tal-ewwel infużjoni ta’ rituximab ġol-vini. Dawn kienu kkaratterizzati minn avvenimenti pulmonari u f’xi każijiet inkludew lisi rapida tat-tumur u karatteristiċi tas-sindrome tal- lisi tat-tumur flimkien ma’ deni, tertir, rogħda, pressjoni baxxa, urtikarja, anġjoedima u sintomi oħrajn

(ara sezzjoni 4.8).

Sindrome severa tar-reħa taċ-ċitokina hija kkaratterizzata minn dispnea severa, spiss akkumpanjata minn bronkospażmu u ipossija, flimkien ma’ deni, tertir, rogħda, urtikarja, u anġjoedima. Din is- sindrome tista’ tiġi assoċjata ma’ xi karatteristiċi tas-sindrome tal-lisi tat-tumur bħall-iperuriċemija, iperkalimja, ipokalċimja, iperfosfatimja, insuffiċjenza akuta tal-kliewi, lactate dehydrogenase (LDH) elevat u tista’ tkun assoċjata ma’ kollass respiratorju akut u mewt. Kollass respiratorju akut jista’ jkun akkompanjat minn episodji bħall-infiltrazzjoni interstizjali pulmonari jew edima, li jkunu jidhru fuq X-ray tas-sider. Is-sindrome spiss tidher fi żmien siegħa jew sagħtejn mill-bidu tal-ewwel infużjoni. Pazjenti b’passat ta’ insuffiċjenza pulmonari jew dawk b’infiltrazzjoni ta’ tumur pulmonari jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ riżultat fqir u għandhom jiġu trattati b’aktar attenzjoni. Għal pazjenti li jiżviluppaw sindrome tar-reħa ta’ ċitokina gravi l-infużjoni għandha tiġi interrotta immedjatament (ara sezzjoni 4.2) u għandhom jingħataw kura sintomatika aggressiva. Minħabba li t-titjib inizjali ta’ sintomi kliniċi jista’ jkun segwit minn deterjorament, dawn il-pazjenti għandhom ikunu monitorati mill-qrib sakemm is-sindrome tal-lisi tat-tumur u l-infiltrazzjoni pulmonari jkunu ġew riżolti jew eliminati. Aktar kura tal-pazjenti wara li s-sinjali u s-sintomi jkunu għaddew għal kollox evidenti rari rriżultat f’sindrome tar-reħa taċ-ċitokina gravi ripetuta.

Pazjenti b’piż ta’ tumur għoli jew b’numru għoli (≥ 25 x 109/L) ta’ ċelluli malinni fiċ-ċirkolazzjoni bħal pazjenti b’CLL, li jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ sindrome tar-reħa ta’ ċitokina severa ħafna, għandhom jiġu kkurati b’attenzjoni estrema. Dawn il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib ħafna matul l-ewwel infużjoni. Għall-ewwel infużjoni f’dawn il-pazjenti għandu jiġi kkunsidrat l-użu ta’ rata ta’ infużjoni mnaqqsa jew dożaġġ maqsum fuq jumejn waqt l-ewwel ċiklu u f’kull ċiklu sussegwenti jekk l-għadd ta’ limfoċiti jkun għadu > 25 x 109/L.

Reazzjonijiet avversi ta’ kull tip li għandhom x’jaqsmu mal-infużjoni kienu osservati f’77% tal- pazjenti kkurati b’rituximab (inkluż is-sindrome tar-reħa taċ-ċitokina flimkien ma’ pressjoni baxxa u bronkospażmu f’10% tal-pazjenti) ara sezzjoni 4.8. Dawn is-sintomi huma ġeneralment riversibbli bl- interruzzjoni tal-infużjoni ta’ rituximab u l-amministrazzjoni ta’ mediċina kontra d-deni, antistamina, u, xi kultant, ossiġnu, soluzzjoni ta’ melħ ġol-vini jew bronkodilaturi, u glukokortikojdi jekk meħtieġ. Jekk jogħġbok ara s-sindrome tar-reħa taċ-ċitokina hawn fuq għal reazzjonijiet severi.

Wara l-amministrazzjoni ġol-vini ta’ proteini lill-pazjenti ġew irrappurtati reazzjonijiet anafilattiċi u reazzjonijiet oħrajn ta’ sensittività eċċessiva. B’kuntrast mas-sindrome tar-reħa taċ-ċitokina, reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva veri tipikament iseħħu f’temp ta’ minuti wara l-bidu tal-

infużjoni. Għandhom ikunu disponibbli għall-użu immedjat prodotti mediċinali għall-kura ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, eż. epinefrina (adrenalina), antistamini u glukokortikojdi, f’każ li jkun hemm reazzjoni allerġika waqt l-amministrazzjoni ta’ rituximab. Manifestazzjonijiet kliniċi ta’ anafilassi jistgħu jidhru simili għal manifestazzjonijiet kliniċi tas-sindrome tar-reħa taċ-ċitokina (deskritt aktar ’il fuq). Reazzjonijiet attribwiti għas-sensittività eċċessiva kienu rrappurtati inqas spiss minn dawk attribwiti għar-reħa taċ-ċitokina.

Reazzjonijiet oħra irrappurtati f’xi każijiet kienu infart mijokardijaku, fibrillazzjoni atrijali, edima fil- pulmun u tromboċitopenija riversibbli akuta.

Minħabba li jista’ jkun hemm pressjoni baxxa waqt l-għoti ta’ rituximab, għandha tiġi kkunsidrata l- possibilità li jitwaqqaf il-prodott mediċinali ta’ kontra l-pressjoni għolja 12-il siegħa qabel l-infużjoni ta’ Riximyo.

Disturbi fil-qalb

Anġina pektoris, arritmija kardijaka bħal taħbit u fibrillazzjoni atrijali, insuffiċjenza tal-qalb u/jew infart mijokardijaku dehru f’pazjenti trattati b’rituximab. Għaldaqstant pazjenti b’passat ta’ mard tal- qalb u/jew kimoterapija kardjotossika għandhom ikunu monitorati mill-qrib.

Tossiċitajiet ematoloġiċi

Għalkemm rituximab mhux mijelosuppressiv fil-monoterapija, għandha tingħata attenzjoni meta tiġi kkunsidrata l-kura ta’ pazjenti b’newtrofili < 1.5 × 109/L u/jew għadd ta’ plejtlits < 75 × 109/L, minħabba li l-esperjenza klinika f’din il-popolazzjoni hija limitata. Rituximab ġie użat fuq 21 pazjent li għaddew minn trapjant awtologu tal-mudullun tal-għadam u gruppi f’riskju oħrajn bil-funzjoni tal- mudullun presubilment imnaqqsa mingħajr ma kkawża mijelotossiċità.

Waqt terapija b’Riximyo għandu jsir għadd sħiħ tad-demm b’mod regolari, inkluż l-għadd tan- newtrofili u tal-plejtlits.

Infezzjonijiet

Waqt terapija b’rituximab jista’ jkun hemm infezzjonijiet serji, inkluż fatalitajiet (ara sezzjoni 4.8). Riximyo m’għandux jingħata lill-pazjenti b’infezzjoni attiva, severa (eż. tuberkulosi, sepsi u infezzjonijiet opportunistiċi, ara sezzjoni 4.3).

It-tobba għandhom jużaw kawtela meta jikkunsidraw l-użu ta’ Riximyo f’pazjenti b’passat ta’ infezzjonijiet li jerġgħu jitfaċċaw jew kroniċi jew b’kundizzjonijiet eżistenti li jistgħu jippredisponu aktar lill-pazjenti għall-infezzjoni serja (ara sezzjoni 4.8).

F’individwi li kienu qed jirċievu rituximab kienu rrappurtati każijiet ta’ riattivazzjoni ta’ epatite B, inkluż epatite fulminanti b’riżultat fatali. Il-maġġoranza ta’ dawn l-individwi kienu esposti wkoll għal kimoterapija ċitotossika. Tagħrif limitat minn studju wieħed f’pazjenti b’CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja jissuġġerixxi li kura b’rituximab tista’ taggrava wkoll l-effett ta’ infezzjonijiet primarji ta’ epatite B. Qabel tinbeda l-kura b’Riximyo għandu jsir ittestjar għall-virus tal-epatite B (HBV) fil-pazjenti kollha. Tal-inqas dan għandu jinkludi l-istat ta’ HBsAg u l-istat ta’ HBcAb. Dawn jistgħu jiġu kumplimentati minn markaturi xierqa oħra skont il-linji gwida lokali. Pazjenti b’marda attiva tal-epatite B m’għandhomx jiġu kkurati b’Riximyo. Pazjenti b’seroloġija pożittiva għall- epatite B (HBsAg jew HBcAb) għandhom jikkonsultaw esperti tal-mard tal-fwied qabel ma tinbeda l- kura u għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġjati skont standards mediċi lokali biex tiġi evitata attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B.

Każijiet rari ħafna ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) kienu rrappurtati waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ rituximab f’NHL u CLL (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal-pazjenti kienu rċevew rituximab flimkien ma’ kimoterapija jew bħala parti minn trapjant ematopoetiku ta’ ċelluli staminali.

Tilqim

Is-sigurtà ta’ tilqim b’vaċċini virali ħajjin, wara terapija b’rituximab ma ġietx studjata għall-pazjenti

b’NHL u CLL u tilqim b’vaċċini virali ħajjin mhux irrakkomandata. Pazjenti kkurati b’Riximyo jistgħu jirċievu tilqim mhux ħaj. Madankollu, ir-rati ta’ rispons b’vaċċini mhux ħajjin jistgħu jkunu mnaqqsa. Fi studju mhux randomised, pazjenti b’NHL ta’ grad baxx li rkadat li rċevew monoterapija ta’ rituximab meta mqabbel ma’ kontrollif’saħħithom mhux ikkurati kellhom rata ta’ rispons aktar baxxa għal tilqim b’tetanus recall antigen (16 % vs. 81 %) u b’Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigen (4 % vs. 76 % meta stmat għal żjieda ta’ > darbtejn fit-titer tal-antikorp). Għall-pazjenti b’CLL huma mistennija riżultati simili meta jiġu kkunsidrati similaritajiet bejn iż-żewġ mardiet iżda dan ma ġiex investigat fi provi kliniċi.

Il-medja tat-titri tal-antikorpi ta’ qabel it-terapija kontra sensiela ta’ antigens (Streptococcus pneumoniae, influwenza A, ħosba, rubella, varicella) inżammu għal tal-inqas 6 xhur wara kura b’rituximab.

Reazzjonijiet fil-ġilda

Kienu rrappurtati reazzjonijiet severi fil-ġilda bħal Nekrolisi Tossika tal-Epidermide (sindrome ta’ Lyell) u s-sindrome ta’ Stevens-Johnson, uħud b’riżultat fatali (ara sezzjoni 4.8). F’każ ta’ avveniment bħal dan, issuspettat li huwa relatat ma’ rituximab, il-kura għandha titwaqqaf b’mod permanenti.

Artrite rewmatika, granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika

Popolazzjonijiet b’artrite rewmatika li qatt ma ħadu Methotrexate (MTX) qabel

L-użu ta’ rituximab mhux irrakkomandat f’pazjenti li qatt ma ħadu MTX peress li ma ġietx stabbilita relazzjoni ta’ benefiċċju u riskju favorevoli.

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni

Rituximab huwa assoċjat ma’ reazzjonijiet relatati mal-infużjoni (IRRs), li jistgħu jkunu relatati mar- reħa ta’ ċitokini u/jew medjaturi kimiċi oħra. Medikazzjoni minn qabel li tikkonsisti minn analġeżiku/prodott mediċinali kontra d-deni u prodott mediċinali antistaminiku, għandha dejjem tingħata qabel kull infużjoni ta’ Riximyo. F’artrite rewmatika, għandha tingħata wkoll medikazzjoni minn qabel bi glukokortikojdi qabel kull infużjoni ta’ Riximyo sabiex titnaqqas il-frekwenza u s- severità ta’ IRRs (ara sezzjoni 4.2 u sezzjoni 4.8).

Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq, f’pazjenti b’artrite rewmatika kienu rrappurtati IRRs severi b’riżultat fatali. F’artrite rewmatika l-biċċa l-kbira tal-każijiet relatati mal-infużjoni rrappurtati fi provi kliniċi kienu ħfief sa moderati fis-severità. L-aktar sintomi komuni kienu reazzjonijiet allerġiċi bħal uġigħ ta’ ras, ħakk, irritazzjoni fil-griżmejn, fwawar, raxx, urtikarja, pressjoni għolja, u deni. B’mod ġenerali, il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom esperjenza ta’ xi reazzjoni għall-infużjoni kien ogħla wara l-ewwel infużjoni milli wara t-tieni infużjoni ta’ kwalunkwe kors ta’ kura. L-inċidenza ta’ IRR naqset b’korsijiet sussegwenti (ara sezzjoni 4.8). Ir-reazzjonijiet irrappurtati ġeneralment kienu riversibbli bi tnaqqis fir-rata, jew interruzzjoni, tal-infużjoni ta’ rituximab u l-amministrazzjoni ta’ mediċina kontra d-deni, antistamina, u kultant, ossiġnu, soluzzjoni ta’ melħ ġol-vini jew bronkodilaturi, u glukokortikojdi jekk meħtieġ. Issorvelja b’attenzjoni pazjenti b’kondizzjonijiet tal- qalb eżistenti minn qabel u dawk li kellhom esperjenza qabel ta’ reazzjonijiet avversi relatati mal-qalb u l-pulmun. Skont is-severità tal-IRR u l-interventi meħtieġa, waqqaf Riximyo temporanjament jew b’mod permanenti. Fil-biċċa l-kbira tal-każi, l-infużjoni tista’ titkompla bi tnaqqis ta’ 50 % fir-rata (eż. minn 100 mg/siegħa sa 50 mg/siegħa) meta s-sintomi jkunu għebu għalkollox.

Għandhom ikunu disponibbli għall-użu immedjat prodotti mediċinali għall-kura ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, eż. epinefrina (adrenalina), antistamini u glukokortikojdi, f’każ li jkun hemm reazzjoni allerġika waqt l-amministrazzjoni ta’ Riximyo.

M’hemmx informazzjoni dwar is-sigurtà ta’ rituximab f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb moderata (NYHA klassi III) jew mard kardjovaskulari serju, mhux ikkontrollat. Fil-pazjenti kkurati b’rituximab, l-okkorrenza ta’ kundizzjonijiet tal-qalb iskemiċi diġà eżistenti li jsiru sintomatiċi, bħal anġina pectoris, kienet osservata, l-istess bħall-fibrillazzjoni atrijali u t-taħbit tal-qalb irregolari. Għalhekk, f’pazjenti bi storja kardijaka magħrufa, u dawk li kellhom esperjenza qabel ta’ reazzjonijiet avversi relatati mal-qalb u l-pulmun, ir-riskju ta’ kumplikazzjonijiet kardjovaskulari li jirriżultaw mir-

reazzjonijiet għall-infużjoni għandhom jiġu kkunsidrati qabel il-kura b’Riximyo u l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-viċin waqt l-għoti. Minħabba li jista’ jkun hemm pressjoni baxxa waqt l-infużjoni ta’ rituximab, għandha tiġi kkunsidrata l-possibilità li jitwaqqfu l-prodotti mediċinali ta’ kontra l-pressjoni għolja 12-il siegħa qabel l-infużjoni ta’ Riximyo.

IRRs għall-pazjenti bi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika kienu simili għal dawk osservati f’pazjenti b’artrite rewmatika fi provi kliniċi (ara sezzjoni 4.8).

Disturbi fil-qalb

Anġina pectoris, arritmija kardijaka bħal ritmu mhux normali u fibrillazzjoni atrijali, insuffiċjenza tal- qalb u/jew infart mijokardijaku seħħew f’pazjenti kkurati b’rituximab. Għalhekk pazjenti b’passat ta’ mard tal-qalb għandhom jiġu ssorveljati mill-qrib (ara Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni, aktar ’l fuq).

Infezzjonijiet

Ibbażat fuq il-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ rituximab u l-għarfien li ċ-ċelluli B għandhom rwol importanti fiż-żamma ta’ rispons immuni normali, il-pazjenti jkollhom riskju akbar ta’ infezzjoni wara terapija b’rituximab (ara sezzjoni 5.1). Infezzjonijiet serji, fosthom fatalitajiet, jistgħu jseħħu waqt terapija b’rituximab (ara sezzjoni 4.8). Riximyo m’għandux jingħata lil pazjenti b’infezzjoni attiva, severa (eż. tuberkulożi, sepsis u infezzjonijiet opportunistiċi, ara sezzjoni 4.3) jew pazjenti immunokompromessi severament (eż. fejn il-livelli ta’ CD4 jew CD8 ikunu baxxi ħafna). It-tobba għandhom jużaw kawtela meta jikkunsidraw l-użu ta’ rituximab f’pazjenti bi storja ta’ infezzjonijiet rikorrenti jew kroniċi jew b’kundizzjonijiet bażiċi li jistgħu jippredisponu aktar lill-pazjenti għal infezzjoni serja eż. ipogammaglobulinemija (ara sezzjoni 4.8). Huwa rrakkomandat li l-livelli ta’ immunoglobulina jiġu determinati qabel ma tinbeda l-kura Riximyo.

Il-pazjenti li jirrappurtaw sinjali u sintomi ta’ infezzjoni wara terapija b’Riximyo għandhom jiġu evalwati mill-ewwel u ttrattati b’mod xieraq. Qabel ma jingħataw kors suċċessiv ta’ kura b’Riximyo, il-pazjenti għandhom jiġu evalwati mill-ġdid għal kwalunkwe riskju potenzjali ta’ infezzjonijiet.

Wara l-użu ta’ rituximab għall-kura ta’ artrite rewmatika u mard awtoimmuni inkluż Lupus Eritematosus Sistemika (SLE) u vaskulite kienu irrappurtati każijiet rari ħafna ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) fatali.

Infezzjonijiet tal-epatite B

Każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B, inkluż dawk b’riżultat fatali, kienu rrappurtati f’pazjenti b’artrite rewmatika, granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika li kienu qed jirċievu rituximab.

Qabel tinbeda l-kura b’Riximyo għandu jsir ittestjar għall-virus tal-epatite B (HBV) fil-pazjenti kollha. Tal-inqas dan għandu jinkludi l-istat ta’ HBsAg u l-istat ta’ HBcAb. Dawn jistgħu jiġu kumplimentati minn markaturi xierqa oħra skont il-linji gwida lokali. Pazjenti b’marda attiva tal-epatite B m’għandhomx jiġu kkurati b’rituximab. Pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (HBsAg jew HBcAb) għandhom jikkonsultaw esperti tal-mard tal-fwied qabel ma tinbeda l-kura u għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġjati skont standards mediċi lokali biex tiġi evitata attivazzjoni mill-ġdid tal- epatite B.

Newtropenija ttardjata

Kejjel in-newtrofili fid-demm qabel kull kors ta’ Riximyo, u b’mod regolari għal perijodu sa 6 xhur wara l-waqfien tal-kura, u meta jkun hemm sinjali jew sintomi ta’ infezzjoni (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet fil-ġilda

Kienu rrappurtati reazzjonijiet severi fil-ġilda bħal Nekrolisi Tossika tal-Epidermide (sindrome ta’ Lyell) u s-sindrome ta’ Stevens-Johnson, uħud b’riżultat fatali (ara sezzjoni 4.8). F’każ ta’ avveniment bħal dan, issuspettat li huwa relatat ma Riximyo, il-kura għandha titwaqqaf b’mod permanenti.

Tilqim

It-tobba għandhom jirrevedu l-istat ta’ tilqim tal-pazjent u jsegwu l-linji gwida attwali ta’ tilqim qabel terapija b’Riximyo. It-tilqim għandu jitkompla tal-inqas 4 ġimgħat qabel l-ewwel għoti ta’ Riximyo.

Is-sigurtà ta’ tilqim b’vaċċini virali ħajjin wara terapija b’rituximab ma ġietx studjata. Għalhekk tilqim b’vaċċini virali ħħajjin mhux irrakkomandat waqt terapija b’Riximyo jew waqt tnaqqis ta’ ċelluli B fil- periferiji.

Pazjenti kkurati b’Riximyo jistgħu jirċievu tilqim mhux ħaj. Madankollu, r-rati ta’ rispons għall- vaċċini mhux ħajjin jistgħu jkunu mnaqqsa. Fi prova randomised, pazjenti b’artrite rewmatika kkurati b’rituximab u methotrexate kellhom rati ta’ rispons komparabbli għat-tetanus recall antigen (39 % vs. 42 %), u rati mnaqqsa għall-vaċċin ta’ polysaccharide pnewmokokkali (43 % vs. 82 % għal tal-inqas żewġ serotipi ta’ antikorpi pnewmokokkali), u KLH neoantigen (47 % vs. 93 %), meta mogħtija

6 xhur wara rituximab meta mqabbel ma pazjenti li rċevew methotrexate biss. Jekk waqt terapija b’rituximab hemm il-ħtieġa ta’ tilqim mhux ħaj, dawn għandhom jitkomplew tal-inqas 4 ġimgħat qabel il-bidu tal-kors li jmiss ta’ rituximab

Fl-esperjenza globali ta’ kura ripetuta ta’ rituximab fuq medda ta’ sena f’artrite rewmatika, il- proporzjon ta’ pazjenti b’titri ta’ antikorpi pożittivi kontra S. pneumoniae, influwenza, ħosba, rubella, varicella u tossojdi tat-tetanus ġeneralment kienu simili għall-proporzjonijiet fil-linja bażi.

Użu konkomitanti/sekwenzjali ta’ DMARDs oħra f’artrite rewmatika

L-użu konkomitanti ta’ Riximyo u terapiji anti-rewmatiċi għajr dawk speċifikati taħt l-indikazzjoni u l- pożoloġija għall-artrite rewmatika mhux rakkomandat.

Hemm tagħrif limitat mill-provi kliniċi biex tkun evalwata b’mod sħiħ is-sigurtà tal-użu sekwenzjali ta’ DMARDs oħra (inkluż inibituri ta’ TNF u bijoloġiċi oħra) wara rituximab (ara sezzjoni 4.5). It- tagħrif disponibbli jindika li r-rata ta’ infezzjoni ta’ rilevanza klinika ma tinbidilx meta terapiji bħal dawn jintużaw f’pazjenti kkurati minn qabel b’rituximab, madankollu l-pazjenti għandhom jiġu osservati b’attenzjoni għal sinjali ta’ infezzjoni jekk jintużaw sustanzi bijoloġiċi u/jew DMARDs wara terapija b’rituximab.

Tumuri malinni

Prodotti mediċinali immunomodulatorji jistgħu jżidu r-riskju ta’ tumuri malinni. Fuq il-bażi tal- esperjenza limitata b’rituximab f’pazjenti b’artrite rewmatika (ara sezzjoni 4.8) l-informazzjoni preżenti jidher li ma tissuġġerixxix riskju akbar ta’ tumuri malinni. Iżda, attwalment il-possibbiltà ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ tumuri solidi ma jistax jiġi eskluż.

Sodium

Dan il-prodott mediċinali fih sa 23.06 mmol (jew 530.1 mg) sodium f’kull doża. Dan għandu jitqies f’pazjenti li jikkontrollaw l-ammont ta’ sodium li jieħdu fid-dieta.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Attwalment, teżisti informazzjoni limitata dwar l-interazzjonijiet possibbli ma’ prodotti mediċinali oħra u rituximab.

F’pazjenti b’CLL, l-għoti flimkien ma’ rituximab ma jidhirx li għandu effett fuq il-farmakokinetika ta’ fludarabine jew ta’ cyclophosphamide. Barra dan, ma kien hemm l-ebda effett evidenti ta’ fludarabine u cyclophosphamide fuq il-farmakokinetika ta’ rituximab.

L-għoti flimkien ma’ methotrexate ma kellu ebda effett fuq il-farmakokinetiċi ta’ rituximab f’pazjenti b’artrite rewmatika.

Pazjenti b’titres ta’ antikorpi umani ta’ kontra l-ġrieden jew antikorpi anti-kimeriċi umani

(HAMA/HACA) jista’ jkollhom reazzjonijiet allerġiċi jew ta’ sensittività eċċessiva meta trattati

b’antikorpi monoklonali dijanjostiċi jew terapewtiċi oħrajn.

F’pazjenti b’artrite rewmatika, 283 pazjent irċevew terapija sussegwenti b’DMARD bijoloġiku wara rituximab. F’dawn il-pazjenti ir-rata ta’ infezzjoni ta’ rilevanza klinika waqt terapija b’rituximab kienet ta’ 6.01 għal kull 100 sena tal-pazjent meta mqabbel ma 4.97 għal kull 100 sena tal-pazjent wara kura b’DMARD bijoloġiku.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/Kontraċezzjoni fin-nisa

Minħabba ż-żmien twil li matulu rituximab jinżamm f’pazjenti li għandhom nuqqas ta’ ċelluli B, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni waqt il-kura u għal 12-il xahar wara kura b’Riximyo.

Tqala

Immunoglobulini IgG huma magħrufa li jgħaddu mill-barriera tal-plaċenta.

Il-livelli taċ-ċellula B fi trabi umani tat-twelid wara l-esponiment tal-omm għal rituximab ma ġewx studjati fi provi kliniċi. M’hemmx tagħrif adegwat u kkontrollat tajjeb minn studji f’nisa tqal, iżda ġew irrappurtati tnaqqis temporanju taċ-ċelluli B u limfoċitopenija f’xi trabi li twieldu lill-ommijiiet esposti għal rituximab waqt it-tqala. Effetti simili kienu osservati fi studji fuq l-annimali (ara sezzjoni 5.3).

Għal dawn ir-raġunijiet, jekk il-benefiċċju possibbli ma jkunx aktar mir-riskju potenzjali, Riximyo m’għandux jingħata lil nisa tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk rituximab jitneħhiex fil-ħalib uman. Madanakollu, minħabba li l-IgG matern jitneħħa fil-ħalib uman, u rituximab instab fil-ħalib ta’ xadini li jreddgħu, in-nisa m’għandhomx ireddgħu waqt li jkunu qed jiġu kkurati b’Riximyo u għal 12-il xahar wara l-kura b’Riximyo.

Fertilità

Studji fuq l-annimali ma żvelaw l-ebda effetti ta’ ħsara ta’ rituximab fuq l-organi riproduttivi.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Rituximab jista’ jkollu effett żgħir fuq il-kapaċità ta’ sewqan u tħaddim ta’ magni. Wara l-għoti ta’ rituximab jista’ jseħħ sturdament (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza minn limfoma mhux ta’ Hodgkin u lewkimja limfoċitika kronika

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-profil ta’ sigurtà globali ta’ rituximab f’limfoma mhux ta’ Hodgkin u lewkimja limfoċitika kronika huwa bbażat fuq tagħrif minn pazjenti minn provi kliniċi u minn sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Dawn il-pazjenti kienu kkurati b’rituximab bħala monoterapija (bħala kura ta’ induzzjoni jew kura ta’ manteniment wara kura ta’ induzzjoni) jew flimkien ma’ kimoterapija.

L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs - adverse drug reactions) osservati b’mod frekwenti f’pazjenti li kienu qed jirċievu rituximab kienu IRRs li waqt l-ewwel infużjoni seħħew fil-maġġoranza tal-pazjenti. L-inċidenza ta’ sintomi relatati mal-infużjoni naqset b’mod sostanzjali waqt l-infużjonijiet ta’ wara u hija inqas minn 1 % wara tmin dożi ta’ rituximab.

Avvenimenti infettivi (fil-biċċa l-kbira kkawżati minn batterja jew virusis) seħħew f’madwar 30-55 % tal-pazjenti waqt provi kliniċi f’pazjenti b’NHL u f’30-50 % tal-pazjenti waqt provi kliniċi f’pazjenti b’CLL.

L-aktar reazzjonijiet avversi serji tal-mediċina (ADRs - adverse drug reactions) irrappurtati jew osservati b’mod frekwenti kienu:

IRRs (inkluż sindrome tar-reħa ta’ ċitokina, sindrome tal-lisi tat-tumur), ara sezzjoni 4.4.

Infezzjonijiet, ara sezzjoni 4.4.

Avvenimenti kardjovaskulari, ara sezzjoni 4.4.

ADRs serji oħra irrappurtati jinkludu riattivazzjoni ta’ epatite B u PML (ara sezzjoni 4.4.).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Il-frekwenza tal-ADRs irrappurtati b’rituximab waħdu jew flimkien ma’ kimoterapija huma miġbura fil-qosor f’Tabella 1. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati skont is- serjetà tagħhom bl-aktar serji imniżżla l-ewwel. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna

(≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000) u rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

L-ADRs identifikati biss waqt sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, u li għalihom il-frekwenza ma tistax tiġi stmata, huma mniżżla taħt “mhux magħrufa”.

Tabella 1 ADRs irrappurtati fil-provi kliniċi jew waqt sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis- suq f’pazjenti bil-mard NHL u CLL ikkurati b’rituximab bħala monoterapija/manteniment jew flimkien ma’ kimoterapija

Klassi tas-

Komuni

 

Mhux

 

 

Mhux

Sistemi u tal-

Komuni

Rari

Rari ħafna

Organi

Ħafna

 

Komuni

 

 

Magħrufa

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet

Infezzjonijiet

Sepsi,

 

Infezzjoni serja

PML

 

u

mill-batterja,

+pnewmonja,

 

ikkawżata minn

 

 

infestazzjoniji

infezzjonijiet

+infezzjoni

 

virus2

 

 

et

mill-virus,

bid-deni,

 

Pneumocystis

 

 

 

+bronkite

+herpes zoster,

 

jirovecii

 

 

 

 

+infezzjoni fl-

 

 

 

 

 

 

apparat

 

 

 

 

 

 

respiratorju,

 

 

 

 

 

 

infezzjoni mill-

 

 

 

 

 

 

moffa,

 

 

 

 

 

 

infezzjonijiet

 

 

 

 

 

 

b’etjoloġija

 

 

 

 

 

 

mhux

 

 

 

 

 

 

magħrufa,

 

 

 

 

 

 

+bronkite akuta,

 

 

 

 

 

 

+sinusite,

 

 

 

 

 

 

epatite B1

 

 

 

 

Disturbi tad-

Newtropenija,

Anemija,

Disturbi

 

Żjieda

Newtropenij

demm u tas-

lewkopenija,

+panċitopenija,

fil-koagulazzj

 

temporanja

a ittardjata3

sistema

+newtropenija

+granuloċitopen

oni, anemija

 

fil-livelli ta’

 

limfatika

bid-deni,

i ja

aplastika,

 

IgM

 

 

+tromboċitope

 

anemija

 

fis-serum3

 

 

nija

 

emolitika,

 

 

 

 

 

 

limfadenopatij

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

Klassi tas-

Komuni

 

Mhux

 

 

Mhux

Sistemi u tal-

Komuni

Rari

Rari ħafna

Organi

Ħafna

 

Komuni

 

 

Magħrufa

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

Reazzjonijiet

Sensittività

 

Anafilassi

Sindrome

Tromboċito

sistema

relatati mal-

eċċessiva

 

 

tal-lisi tat-

penija akuta

immuni

infużjoni4,

 

 

 

tumur,

riversibbli

 

anġjoedima

 

 

 

sindrome

relatata mal-

 

 

 

 

 

tar-rilaxx

infużjo ni4

 

 

 

 

 

taċ-

 

 

 

 

 

 

ċitokina4,

 

 

 

 

 

 

marda tas-

 

 

 

 

 

 

serum

 

Disturbi fil-

 

Ipergliċemija,

 

 

 

 

metaboliżm u

 

tnaqqis fil-piż,

 

 

 

 

un-nutrizzjoni

 

edima

 

 

 

 

 

 

periferali,

 

 

 

 

 

 

edima fil-wiċċ,

 

 

 

 

 

 

żjieda fl-LDH,

 

 

 

 

 

 

ipokalċimja

 

 

 

 

Disturbi

 

 

Depressjoni,

 

 

 

psikjatriċi

 

 

nervi,

 

 

 

Disturbi fis-

 

Parestesija,

Disġewsja

 

Newropatija

Newropatija

sistema

 

ipoestesija,

 

 

periferali,

kranjali, telf

nervuża

 

aġitazzjoni,

 

 

paralisi tan-

ta’ sensi

 

 

nuqqas ta’ rqad,

 

 

nerv tal-

oħra5

 

 

vażodilatazzjoni

 

 

wiċċ5

 

 

 

, sturdament,

 

 

 

 

 

 

ansjetà

 

 

 

 

Disturbi fl-

 

Disturb tal-

 

 

Telf sever

 

għajnejn

 

lakrimazzjon i,

 

 

tal-vista5

 

 

 

konġuntivite

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Tinnitus, uġigħ

 

 

 

Telf tas-

widnejn u fis-

 

fil-widnejn

 

 

 

smigħ5

sistema

 

 

 

 

 

 

labirintika

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

+Infart

+Insuffiċjenza

Disturbi kardijaċi

Insuffiċjenz

 

qalb

 

mijokardijaku4 u

ventrikulari

severi4 u 6

a tal-qalb4 u

 

 

 

6, arritmija,

tax-xellug,

 

 

 

 

+fibrillazjoni

+takikardja

 

 

 

 

 

atrijali,

supraventrikul

 

 

 

 

 

takikardja,

ari,

 

 

 

 

 

+disturb fil-qalb

+takikardja

 

 

 

 

 

 

ventrikulari,

 

 

 

 

 

 

+anġina,

 

 

 

 

 

 

+iskemija

 

 

 

 

 

 

mijokardijaka,

 

 

 

 

 

 

bradikardja

 

 

 

Disturbi

 

Pressjoni

 

 

Vaskulite

 

vaskulari

 

għolja,

 

 

(primarjame

 

 

 

pressjoni

 

 

nt fil-ġilda),

 

 

 

ortostatika

 

 

vaskulite

 

 

 

baxxa, pressjoni

 

 

lewkoċitokl

 

 

 

baxxa

 

 

astika

 

Disturbi

 

Bronkospażmu4

Ażżma,

Marda tal-

Insuffiċjenz

Infiltrati fil-

respiratorji,

 

, marda

bronkolite

interstizju tal-

a

pulmun

toraċiċi u

 

respiratorja,

obliterans,

pulmun7

respiratorja4

 

medjastinali

 

uġigħ fis-sider,

disturb fil-

 

 

 

 

 

qtugħ ta’ nifs,

pulmun,

 

 

 

 

 

żjieda fis-

ipoxja

 

 

 

 

 

sogħla, rinite

 

 

 

 

Klassi tas-

Komuni

 

Mhux

 

 

Mhux

Sistemi u tal-

Komuni

Rari

Rari ħafna

Organi

Ħafna

 

Komuni

 

 

Magħrufa

 

 

 

 

 

 

Disturbi

Tqalligħ

Rimettar,

Tkabbir tal-

 

Perforazzjo

 

gastro-intestin

 

dijarea, uġigħ

addome

 

ni gastro-

 

ali

 

addominali,

 

 

intestinali7

 

 

 

disfaġja,

 

 

 

 

 

 

stomatite,

 

 

 

 

 

 

stitikezza,

 

 

 

 

 

 

dispepsja,

 

 

 

 

 

 

anoressija,

 

 

 

 

 

 

irritazzjoni fil-

 

 

 

 

 

 

griżmejn

 

 

 

 

Disturbi fil-

Ħakk, raxx,

Urtikarja,

 

 

Reazzjonijie

 

ġilda u fit-

+alopeċja

għaraq, għaraq

 

 

t bl-

 

tessuti ta’ taħt

 

bil-lejl, +disturb

 

 

imsiemer

 

il-ġilda

 

fil-ġilda

 

 

severi fil-

 

 

 

 

 

 

ġilda,

 

 

 

 

 

 

Sindrome

 

 

 

 

 

 

ta’ Stevens-

 

 

 

 

 

 

Joh nson,

 

 

 

 

 

 

nekrolisi

 

 

 

 

 

 

tossika tal-

 

 

 

 

 

 

epidermi de

 

 

 

 

 

 

(Sindrome

 

 

 

 

 

 

ta’ Lyell)7

 

Disturbi

 

Ipertonja,

 

 

 

 

muskolu-

 

mijalġja,

 

 

 

 

skeletriċi u

 

artralġja, uġigħ

 

 

 

 

tat-tessuti

 

fid-dahar, uġigħ

 

 

 

 

konnettivi

 

fl-għonq, uġigħ

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

 

 

Insuffiċjenz

 

kliewi u fis-

 

 

 

 

a tal-kliewi4

 

sistema

 

 

 

 

 

 

urinarja

 

 

 

 

 

 

Disturbi

Deni, kesħa,

Uġigħ tat-

Uġigħ fis-sit

 

 

 

ġenerali u

astenja, uġigħ

tumur, fwawar,

tal-infużjoni

 

 

 

kundizzjonijie

ta’ ras

tħossok ma’

 

 

 

 

t ta' mnejn

 

tiflaħx,

 

 

 

 

jingħata

 

sindrome ta’

 

 

 

 

 

 

riħ, +għeja,

 

 

 

 

 

 

+tregħid,

 

 

 

 

 

 

+insuffiċjenza

 

 

 

 

 

 

ta’ ħafna

 

 

 

 

 

 

organi4

 

 

 

 

Investigazzjon

Livelli

 

 

 

 

 

i jiet

mnaqqsa ta’

 

 

 

 

 

 

IgG

 

 

 

 

 

Għal kull terminu, l-għadd tal-frekwenza kien ibbażat fuq reazzjonijiet ta’ kull grad (minn ħfief sa severi), ħlief għat-termini mmarkati b’"+" fejn l-għadd tal-frekwenza kien ibbażat biss fuq reazzjonijiet severi (kriterji komuni tat-tossiċità ta’ NCI ≥ grad 3). Kienet irrappurtata biss l-ogħla frekwenza osservata fil-provi.

1 tinkludi riattivazzjoni u infezzjonijiet primarji; frekwenza ibbażata fuq kors ta’ R-FC f’CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja

2 ara wkoll is-sezzjoni infezzjoni taħt

3 ara wkoll is-sezzjoni reazzjonijiet ematoloġiċi avversi taħt

4 ara wkoll is-sezzjoni reazzjonijiet relatati mal-infużjoni taħt. Każijiet fatali rrappurtati b’mod rari

5 sinjali u sintomi ta’ newropatija kranjali. Seħħew fi żminijiet differenti sa diversi xhur wara t-tmiem tat-terapija b’rituximab

6 osservati l-aktar f’pazjenti b’kundizzjoni tal-qalb minn qabel u/jew kimoterapija kardjotossika u kienu assoċjati l-aktar ma’ IRRs

7 inkluż każijiet fatali

It-termini li ġejjin kienu rrappurtati bħala avvenimenti avversi waqt provi kliniċi, iżda kienu rrappurtati b’inċidenza simili jew aktar baxxa fil-gruppi b’rituximab meta mqabbel mal-gruppi ta’ kontroll: ematotossiċità, infezzjoni newtropenika, infezzjoni fl-apparat urinarju, disturb sensorjali, deni.

Sinjali u sintomi li jissuġġerixxu IRR kienu rrappurtati f’aktar minn 50 % tal-pazjenti fi provi kliniċi, u fil-biċċa l-kbira dehru waqt l-ewwel infużjoni, normalment fl-ewwel siegħa jew sagħtejn. Dawn is- sintomi prinċipalment kienu deni, kesħa u tertir. Sintomi oħra inkludew fwawar, angjoedima, bronkospażmu, rimettar, tqalligħ, urtikarja/raxx, għeja, uġigħ ta’ ras, irritazzjoni fil-griżmejn, rinite, ħakk, uġigħ, takikardja, pressjoni għolja, pressjoni baxxa, qtugħ ta’ nifs, dispepsja, astenja u karatteristiċi tas-sindrome tal-lisi tat-tumur. IRRs severi (bħal bronkospażmu, pressjoni baxxa) seħħew f’mhux aktar minn 12 % tal-każijiet. Reazzjonijiet oħra rrappurtati f’xi każijiet kienu infart mijokardijaku, fibrillazzjoni atrijali, edima pulmonari u tromboċitopenija riversibbli akuta. Rkadar ta’ kondizzjonijiet kardijaċi eżistenti minn qabel bħal anġina pectoris jew insuffiċjenza tal-qalb konġestiva jew disturbi kardijaċi severi (insuffiċjenza tal-qalb, infart mijokardijaku, fibrillazzjoni atrijali), edima pulmonari, insuffiċjenza ta’ ħafna organi, sindrome tal-lisi tat-tumur, sindrome tar-reħa ta’ cytokine, insuffiċjenza tal-kliewi, u insuffiċjenza respiratorja kienu rrappurtati bi frekwenza aktar baxxa jew bi frekwenza mhux magħrufa. L-inċidenza ta’ sintomi relatati mal-infużjoni naqset b’mod sostanzjali b’infuzjonijiet sussegwenti u hija < 1 % tal-pazjenti mat-tmin ċiklu ta’ kura li tinkludi rituximab.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Infezzjonijiet

Rituximab jikkaġuna tnaqqis taċ-ċellula B f’madwar 70-80 % tal-pazjenti, iżda kien assoċjat ma’ tnaqqis fl-immunoglobulini fis-serum bissf'minoranza ta’ pazjenti.

Infezzjonijiet lokalizzati ta’ candida kif ukoll Herpes zoster kienu rrappurtati f’inċidenza ogħla fil- grupp tal-istudji randomised li kien fih rituximab. Infezzjonijiet severi kienu rrappurtati f'madwar 4 % tal-pazjenti kkurati b’rituximab bħala monoterapija. Waqt kura ta’ manteniment b’rituximab sa sentejn, kienu osservati frekwenzi globalment ogħla ta’ infezzjonijiet, inkluż infezzjonijiet ta’

grad 3 jew 4, meta mqabbel mal-osservazzjoni. Ma kienx hemm tossiċità kumulattiva f’termini ta’ infezzjonijiet irrappurtata fuq perijodu ta’ kura ta’ sentejn. Barra dan, infezzjonijiet virali serji oħra, ġodda, attivazzjoni mill-ġdid jew irkadar, li wħud minnhom kienu fatali, ġew irrappurtati b’kura b’rituximab. Il-maġġoranza ta’ pazjenti kienu rċevew rituximab flimkien ma’ kimoterapija jew bħala parti minn trapjant ematopoetiku ta’ ċelluli staminali. Eżempji ta’ dawn l-infezzjonijiet virali serji huma infezzjonijiet ikkawżati mill-virusis tal-herpes (Cytomegalovirus, Virus tal-Varicella Zoster u Virus tal-Herpes Simplex), virus JC (lewkoenċefalopatija multifokali progressiva [PML]) u virus tal- epatite Ċ. Fi provi kliniċi kienu rrappurtati wkoll każijiet ta’ PML fatali li seħħew wara l-progressjoni tal-marda u kura mill-ġdid. Kienu rrappurtati każijiet ta' riattivazzjoni tal-epatite B, li l-maġġoranza tagħhom seħħew f’pazjenti li rċevew rituximab flimkien ma’ kimoterapija ċitotossika. F’pazjenti b’CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja, l-inċidenza ta’ infezzjoni ta’ epatite B ta’ grad 3/4 (riattivazzjoni u infezzjoni primarja) kienet ta’ 2 % f’R-FC vs. 0 % FC. Progressjoni tas-sarkoma ta’ Kaposi kienet osservata f’pazjenti esposti għal rituximab b’sarkoma ta’ Kaposi eżistenti minn qabel. Dawn il-każijiet seħħew f’indikazzjonijiet mhux approvati u l-maġġoranza tal-pazjenti kienu pożittivi għall-HIV.

Reazzjonijiet ematoloġiċi avversi

Fi provi kliniċi b’monoterapija b’rituximab mogħtija għal 4 ġimgħat, anormalitajiet ematoloġiċi seħħew f’minoranza ta’ pazjenti u normalment kienu ħfief u riversibbli. Newtropenija severa

(grad 3/4) kienet irrappurtata f’4.2 %, anemija f’1.1 % u tromboċitopenija f’1.7 % tal-pazjenti. Waqt kura ta’ manteniment b’rituximab sa sentejn, lewkopenija (5 % vs 2 %, grad 3/4) u newtropenija (10 % vs 4 %, grad 3/4) kienu rrappurtati f’inċidenza ogħla meta mqabbel mal-osservazzjoni. L-inċidenza ta’ tromboċitopenija kienet baxxa (< 1 %, grad 3/4) u ma kinitx differenti bejn il-gruppi ta’ kura. Waqt il- kors ta’ kura fi studji b’rituximab flimkien ma’ kimoterapija, lewkopenija ta’ grad 3/4 (R-CHOP 88 % vs CHOP 79 %, R-FC 23 % vs FC 12 %), newtropenija (R-CVP 24 % vs CVP 14 %; R-CHOP 97 %, vs CHOP 88 %, R-FC 30 % vs. FC 19 % f’CLL mhux ikkurata minn qabel), panċitopenija (R-FC 3 % vs FC 1 % f’CLL mhux ikkurata minn qabel) normalment kienu rrapportati bi frekwenza ogħla meta

mqabbel ma’ kimoterapija waħedha. Madankollu, l-inċidenza ogħla ta’ newtropenija f’pazjenti kkurati b’rituximab u kimoterapija ma kinitx assoċjata ma’ inċidenza ogħla ta’ infezzjonijiet u infestazzjonijiet meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati b’kimoterapija waħedha. Studji dwar CLL mhux ikkurata minn qabel u li reġgħet tfaċċat/refrattarja stabbilew li f’sa 25 % tal-pazjenti kkurati b’R-FC in-newtropenija kienet imtawwla (definita bħala għadd ta’ newtrofili li baqa taħt 1 x 109/L bejn jum 24 u jum 42 wara l-aħħar doża) jew seħħet b’bidu ttardjat (definita bħala għadd ta’ newtrofili taħt

1 x 109/L aktar tard minn 42 ġurnata wara l-aħħar doża f’pazjenti bl-ebda newtropenija mtawwla minn qabel jew li rkupraw qabel jum 42) wara kura b’rituximab flimkien ma’ FC. Ma kienx hemm differenzi rrappurtati għall-inċidenza ta’ anemija. Kienu rrappurtati xi każijiet ta’ newtropenija ttardjata li seħħew aktar minn erba’ ġimgħat wara l-aħħar infużjoni ta’ rituximab. FL-istudju primarju dwar CCL, pazjent fl-istadju Binet Ċ kellhom aktar avvenimenti avversi fil-grupp R-FC meta mqabbel mal-grupp FC (R-FC 83 % vs. FC 71 %). Fl-istudju dwar CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja, kienet irrappurtata tromboċitopenija ta’ grad 3/4 fi 11 % tal-pazjenti fil-grupp ta’ R-FC meta mqabbel ma’

9 % tal-pazjenti fil-grupp ta’ FC.

Fi studji dwar rituximab f’pazjenti b’makroglobulinimja ta’ Waldenstrom, ġew osservati żjidiet temporanji fil-livelli ta’ IgM fis-serum wara l-bidu tal-kura, li jistgħu jkunu assoċjati ma’ viskożità eċċessiva u sintomi relatati. Iż-żjieda temporanja fl-IgM ġeneralment irritornat mill-inqas għal-livell fil-linja bażi fi żmien 4 xhur.

Reazzjonijiet kardjovaskulari avversi

Waqt il-provi kliniċi b’monoterapija b’rituximab, reazzjonijet kardjovaskulari kienu rrappurtati fi 18.8 % tal-pazjenti u l-aktar avvenimenti rrappurtati b’mod frekwenti kienu pressjoni baxxa u pressjoni għolja. Kienu rrappuoortati każijiet ta’ arritmija ta’ grad 3 jew 4 (inkluż takikardija ventrikulari u supraventrikulari) u anġina pectoris waqt l-infużjoni. Waqt kura ta’ manteniment, l- inċidenza ta’ disturbi kardijaċi ta’ grad 3/4 kienet komparabbli bejn pazjenti kkurati b’rituximab u l- osservazzjoni. Avvenimenti kardijaċi kienu rrappurtati bħala avvenimenti avversi severi (inkluż fibrillazzjoni atrijali, infart mijokardijaku, insuffiċjenza ventrikolari tax-xellug, iskemija mijokardijaka) f’3% tal-pazjenti kkurati b’rituximab meta mqabbel ma’ < 1 % fuq osservazzjoni. Fi studji li vvalutaw rituximab flimkien ma’ kimoterapija, l-inċidenza ta’ arritmija kardijaka ta’ grad 3 u 4, l-aktar arritmija supraventrikolari bħal takikardija u taħbit irregolari/fibrillazzjoni atrijali, kienet ogħla fil-grupp ta’ R-CHOP (14-il pazjent, 6.9 %) meta mqabbel mal-grupp ta’ CHOP (3 pazjenti, 1.5 %). Dawn l-arritmiji kollha seħħew fil-kuntest ta’ infużjoni ta’ rituximab jew kienu assoċjati ma’ kudizzjonijiet li jippredisponu bħal deni, infezzjoni, infart mijokardijaku akut jew mard respiratorju u kardjovaskulari eżistenti minn qabel. Ma kienet osservata l-ebda differenza bejn il-grupp ta’ R-CHOP u CHOP fl-inċidenza ta’ avvenimenti kardijaċi oħra ta’ grad 3 u 4 inkluż insuffiċjenza tal-qalb, mard mijokardijaku u manifestazzjonijiet tal-marda tal-arterji koronarji. F’CLL, l-inċidenza globali ta’ disturbi tal-qalb ta’ grad 3 jew 4 kienet baxxa kemm fl-istudju primarju (4 % R-FC, 3 % FC) kif ukoll fl-istudju dwar CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja (4 % R-FC, 4 % FC).

Sistema respiratorja

Kienu rrappurtati każijiet ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun, uħud b’riżultat fatali.

Disturbi newroloġiċi

Waqt il-perijodu ta’ kura (fażi ta’ kura ta’ induzzjoni li tinkludi R-CHOP għal mhux aktar minn tmien ċikli), erba’ pazjenti (2 %) ikkurati b’R-CHOP, kollha b’fatturi ta’ riskju kardjovaskulari, kellhom esperjenza ta’ inċidenti ċerebrovaskulari tromboembolitiċi waqt l-ewwel ċiklu ta’ kura. Ma kien hemm l-ebda differenza bejn il-gruppi ta’ kura fl-inċidenza ta’ avvenimenti tromboembolitiċi oħra. B’kuntrast, tliet pazjenti (1.5 %) fil-grupp ta’ CHOP kellhom avvenimenti ċerebrovaskulari li lkoll seħħew waqt il-perijodu ta’ segwitu. F’CLL, l-inċidenza globali ta’ disturbi fis-sistema nervuża ta’ grad 3 jew 4 kienet baxxa kemm fl-istudju primarju (4 % R-FC, 4 % FC) kif ukoll fl-istudju dwar CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja (3 % R-FC, 3 % FC).

Kienu rrappurtati każijiet ta’ sindrome ta’ enċefalopatija posterjuri riversibbli (PRES) / sindrome ta’ lewkoenċefalopatija posterjuri riversibbli (RPLS). Sinjali u sintomi jinkludu disturbi fil-vista, uġigħ ta’ ras, aċċessjonijiet u bidla fl-istat mentali, bi jew mingħajr pressjoni għolja fl-istess waqt. Dijanjosi ta’ PRES/RPLS teħtieġ konferma permezz ta’ xbihat tal-moħħ. Il-każijiet irrappurtati kellhom fatturi ta’

riskju rikonoxxuti għall PRES/RPLS, inkluż il-marda tal-pazjent, pressjoni għolja, terapija immunosoppressiva u/jew kimoterapija.

Disturbi gastro-intestinali

Perforazzjoni gastro-intestinali li f’xi każijiet wasslet għall-mewt kienet osservata f’pazjenti li rċevew rituximab għall-kura ta’ limfoma mhux ta’ Hodgkin. Fil-maġġoranza ta’ dawn il-każijiet, rituximab ingħata flimkien ma’ kimoterapija.

Livelli ta’ IgG

Fil-prova klinika li vvalutat kura ta’ manteniment b’rituximab f’limfoma follikulari li rkadat jew reġgħet tfaċċat, livelli medjana ta’ IgG kienu taħt il-limitu l-baxx tan-normal (LLN) (< 7 g/L) wara l- kura ta’ induzzjoni kemm fil-grupp ta’ osservazzjoni kif ukoll f’dak ta’ rituximab. Fil-grupp ta’ osservazzjoni, il-livell medjan ta’ IgG sussegwentement żdied sa ’l fuq mil-LLN, iżda baqa’ kostanti fil-grupp ta’ rituximab. Il-proporzjon ta’ pazjenti b’livelli ta’ IgG taħt l-LLN kien madwar 60 % fil- grupp ta’ rituximab tul il-perijodu ta’ kura ta’ sentejn, filwaqt li naqas fil-grupp ta’ osservazzjoni (36 % wara sentejn). Numru żgħir ta’ każijiet spontanji u fil-letteratura ta’ ipogammaglobulinemija

kienu osservati f’pazjenti pedjatriċi kkurati b’rituximab, f’xi każijiet severi u li jeħtieġu terapija fit-tul ta’ sostituzzjoni tal-immunoglobulina. Il-konsegwenzi ta’ tnaqqis fit-tul taċ-ċellula B f’pazjenti pedjatriċi mhux magħrufa.

Disturbi fil-Ġilda u fit-Tessuti ta’ taħt il-Ġilda

Nekrolisi Tossika tal-Epidermide (sindrome ta’ Lyell) u s-sindrome ta’ Stevens-Johnson, uħud b’riżultat fatali, kienu rrappurtati b’mod rari ħafna.

Sottopopolazzjonijiet ta’ pazjenti - monoterapija ta’ rituximab

Pazjenti anzjani (≥ 65 sena)

L-inċidenza ta’ ADRs ta’ kull grad u ta’ ADRs ta’ grad 3/4 kienet simili f’pazjenti anzjani meta mqabbel ma’ pazjenti iżgħar (< 65 sena).

Bulky disease

Kien hemm inċidenza ogħla ta’ ADRs ta’ grad 3/4 f’pazjenti b’bulky disease meta mqabbel ma’ pazjenti mingħajr bulky disease (25.6 % vs 15.4 %). L-inċidenza ta’ ADRs ta’ kull grad kienet simili f’dawn iż-żewġ gruppi.

Kura mill-ġdid

Il-perċentwal ta’ pazjenti li rrappurtaw ADRs wara kura mill-ġdid b’aktar korsijiet ta’ rituximab kien simili għall-perċentwal ta’ pazjenti li rrappurtaw ADRs wara li kienu esposti fil-bidu (kwalunkwe grad u ADRs ta’ grad 3/4).

Sottopopolazzjonijiet ta’ pazjenti - rituximab bħala terapija kombinata

Pazjenti anzjani (≥ 65 sena):

L-inċidenza ta’ avvenimenti avversi tad-demm u tal-limfa ta’ grad 3/4 kienet ogħla f’pazjenti anzjani meta mqabbel ma’ pazjenti iżgħar (< 65 sena) b’CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja li ma kinitx ikkurata minn qabel.

Esperjenza minn artrite rewmatika

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-profil ta’ sigurtà globali ta’ rituximab f’artrite rewmatika huwa bbażat fuq tagħrif minn pazjenti minn provi kliniċi u minn sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Il-profil ta’ sigurtà ta’ rituximab f’pazjenti b’artrite rewmatika (RA) moderata sa severa huwa miġbur fil-qosor fis-sezzjonijiet taħt. Fi provi kliniċi aktar minn 3,100 pazjent irċevew mill-anqas kors wieħed ta’ kura u kienu segwiti għal perjodi li varjaw minn 6 xhur għal aktar minn 5 snin; madwar

2,400 pazjent irċevew żewġ korsijiet jew aktar ta’ kura, b’aktar minn 1,000 pazjent li rċevew

5 korsijiet jew aktar. L-informazzjoni ta’ sigurtà miġbura matul l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq tirrifletti l-profil ta’ reazzjonijiet avversi mistenni kif deher fi provi kliniċi ta’ rituximab (ara

sezzjoni 4.4).

Il-pazjenti rċevew 2 × 1,000 mg ta’ rituximab separati b’intervall ta’ ġimagħtejn; flimkien ma’ methotrexate (10-25 mg/ġimgħa). L-infużjonijiet ta’ rituximab ngħataw wara infużjoni ġol-vini ta’ 100 mg methylprednisolone; il-pazjenti rċevew ukoll kura bi prednisone orali għal 15-il jum.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Reazzjonijiet avversi huma mniżżla f’Tabella 2. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna

(≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100) u rari ħafna (< 1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom bl- aktar serji mniżżla l-ewwel.

L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti kkunsidrati bħala dovuti għar-riċeviment ta’ rituximab IRRs. Fi provi kliniċi l-inċidenza globali ta’ IRRs kienet ta’ 23 % bl-ewwel infużjoni u naqset b’infużjonijiet sussegwenti. IRRs serji seħħew b’rata mhux komuni (0.5 % tal-pazjenti) u kienu osservati l-aktar matul il-kors tal-bidu. Barra r-reazzjonijiet avversi osservati fil-provi kliniċi b’RA għal rituximab, waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq kienu rrapportati lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) (ara sezzjoni 4.4) u reazzjoni li tixbaħ lill-marda tas-serum.

Tabella 2 Sommarju ta’ ADRs irrappurtati fi provi kliniċi jew waqt sorveljanza ta’ wara t- tqegħid fis-suq li seħħew f’pazjenti b’artrite rewmatika li kienu qed jirċievu rituximab

Klassi tas-Sistemi u

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux

Rari

Rari Ħafna

tal-Organi

 

 

Komuni

 

 

Infezzjonijiet u

Infezzjoni fl-

Bronkite,

 

 

PML, attivazzjoni

infestazzjonijiet

apparat

sinożite, gastro-

 

 

mill-ġdid tal-

 

respiratorju ta’

enterite, tinea

 

 

epatite B

 

fuq, infezzjonijiet

pedis

 

 

 

 

fl-apparat urinarju

 

 

 

 

Disturbi tad-demm

 

Newtropenija1

 

Newtropenija

Reazzjoni li

u tas-sistema

 

 

 

ttardjata2

tixbaħ lill-marda

limfatika

 

 

 

 

tas-serum

Disturbi fis-sistema

Reazzjonijiet

 

Reazzjonijiet

 

 

immuni

relatati mal-

 

relatati mal-

 

 

Disturbi ġenerali u

infużjoni3

 

infużjoni3

 

 

kondizzjonijiet ta’

(presjoni għolja,

 

(edima

 

 

mnejn jingħata

tqalligħ, raxx,

 

ġeneralizzata,

 

 

 

deni, ħakk,

 

bronkospażm

 

 

 

urtikarja,

 

u, tħarħir,

 

 

 

irritazzjoni fil-

 

edima fil-

 

 

 

griżmejn, fwawar

 

larinġi, edima

 

 

 

pressjoni baxxa,

 

anġjonewrotik

 

 

 

rinite, tertir,

 

a, ħakk

 

 

 

takikardija, għeja,

 

ġeneralizzat,

 

 

 

uġigħ

 

anafilassi,

 

 

 

orofarinġali,

 

reazzjoni

 

 

 

edima periferali,

 

anafilattojda)

 

 

 

eritema)

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Iperkolesterolimj

 

 

 

metaboliżmu u n-

 

a

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

Depressjoni,

 

 

 

 

 

ansjetà

 

 

 

Klassi tas-Sistemi u

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux

Rari

Rari Ħafna

tal-Organi

 

 

Komuni

 

 

Disturbi fis-sistema

Uġigħ ta’ ras

Parasteżija,

 

 

 

nervuża

 

emigranja,

 

 

 

 

 

sturdament,

 

 

 

 

 

xjatika

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

Anġina

Taħbit mhux

 

 

 

 

pectoris,

normali tal-qalb li

 

 

 

 

fibrillazzjoni

ġej mill-atriju

 

 

 

 

atrijali,

 

 

 

 

 

insuffiċjenza

 

 

 

 

 

tal-qalb, infart

 

 

 

 

 

mijokardijaku

 

Disturbi gastro-

 

Dispepsja,

 

 

 

intestinali

 

dijarea, rifluss

 

 

 

 

 

gastro-esofagali,

 

 

 

 

 

ulċeri fil-ħalq,

 

 

 

 

 

uġigħ fil-parti ta’

 

 

 

 

 

fuq tal-addome

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

 

Alopeċja

 

 

Nekrolisi Tossika

fit-tessuti ta’ taħt

 

 

 

 

tal-Epidermide

il-ġilda

 

 

 

 

(sindrome ta’

 

 

 

 

 

Lyell), sindrome

 

 

 

 

 

ta’ Stevens-

 

 

 

 

 

Johnson5

Disturbi muskolu-

 

Artralġja / uġigħ

 

 

 

skeletriċi u tat-

 

muskolu-

 

 

 

tessuti konnettivi

 

skeletrali,

 

 

 

 

 

osteoartrite,

 

 

 

 

 

bursite

 

 

 

Investigazzjonijiet

Livelli mnaqqsa

Livelli mnaqqsa

 

 

 

 

ta’ IgM4

ta’ IgG4

 

 

 

1 Kategorija ta’ frekwenza derivata minn valuri tal-laboratorju miġbura bħala parti minn sorveljanza ta’ rutina tal- laboratorju fi provi kliniċi

2 Kategorija ta’ frekwenza derivata minn dejta ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

3 Reazzjonijiet li jseħħu waqt jew sa 24 siegħa wara l-infużjoni. Ara wkoll reazzjonijiet relatati mal-infużjoni taħt. IRRs jistgħu jseħħu bħala riżultat ta’ sensittività eċċessiva u/jew tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni.

4 Inkluż osservazzjonijiet miġbura bħala parti minn sorveljanza ta’ rutina tal-laboratorju. 5 Inkluż każijiet fatali

Korsijiet multipli

Korsijiet multipli ta’ kura huma assoċjati ma’ profil simili ta’ ADR għal dak osservat wara l-ewwel esponiment. Wara l-ewwel esponiment għal rituximab ir-rata tal-ADRs kollha kienet l-ogħla matul l- ewwel 6 xhur u naqset minn hemm ’il quddiem. Fil-biċċa l-kbira dawn huma magħmula minn IRRs (l- aktar frekwenti matul l-ewwel kors ta’ kura), irkadar ta’ RA u infezzjonijiet, li kollha kienu aktar frekwenti fl-ewwel 6 xhur ta’ kura.

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni

Fi studji kliniċi, l-aktar ADRs frekwenti wara t-teħid ta’ rituximab kienu IRRs (irreferi għal Tabella 2). Fost 3,189 pazjent kkurat b’rituximab, 1,135 (36 %) kellhom esperjenza ta’ mill-inqas IRR waħda b’733/3,189 (23 %) tal-pazjenti li kellhom IRR wara l-ewwel infużjoni tal-ewwel esponiment għal rituximab. L-inċidenza tal-IRRs naqset b’infużjonijiet sussegwenti. Fi provi kliniċi inqas minn 1 % (17/3,189) tal-pazjenti kellhom IRR serja. Fi provi kliniċi ma kien hemm l-ebda IRR ta’ CTC ta’

Grad 4 u l-ebda mewt minħabba IRRs. Il-proporzjon ta’ avvenimenti ta’ CTC ta’ Grad 3 u ta’ IRRs li wasslu għal waqfien naqsu matul il-korsijiet u kienu rari mit-3 kors ’il quddiem. Medikazzjoni minn qabel b’glukokortikojdi ġol-vina naqqset b’mod sinifikanti l-inċidenza u s-severità tal-IRRs (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4). Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq kienu rrappurtati IRRs severi b’riżultat fatali.

Fi prova maħsuba biex tiġi evalwata s-sigurtà ta’ infużjoni aktar mgħaġġla ta’ rituximab f’pazjenti

b’artrite rewmatika, pazjenti b’RA attiva b’mod moderat sa sever li ma kellhomx IRR serja waqt jew fi

żmien 24 siegħa wara l-ewwel infużjoni studjata tagħhom tħallew jirċievu infużjoni ġol-vini ta’ rituximab fuq sagħtejn. Pazjenti bi storja ta’ reazzjoni għall-infużjoni serja għal terapija bijoloġika għal RA ma tħallewx jieħdu sehem. L-inċidenza, tipi u severità ta’ IRRs kienu konsistenti ma’ dak osservat storikament. Ma kinux osservati IRRs serji.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Infezzjonijiet

Ir-rata globali ta’ infezzjoni kienet bejn wieħed u ieħor 94 għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-pazjenti ttrattati b’rituximab. L-infezzjonijiet kienu fil-biċċa l-kbira ħfief sa moderati u kienu jikkonsistu prinċipalment minn infezzjonijiet tal-apparat respiratorju ta’ fuq u infezzjonijiet tal-apparat urinarju. L-inċidenza ta’ infezzjonijiet, li kienu serji jew li kienu jeħtieġu antibijotiċi ġol-vini kienet madwar 4 għal kull 100 sena ta’ pazjent. Ir-rata ta’ infezzjonijiet serji ma turi l-ebda żjieda sinifikanti wara

korsijiet multipli ta’ rituximab. Waqt provi kliniċi, infezzjonijiet fil-parti t’isfel tal-apparat respiratorju

(inkluż pulmonite) kienu rrappurtati b’inċidenza simili fil-gruppi b’rituximab meta mqabbel mal- gruppi ta’ kontroll.

Wara l-użu ta’ rituximab għall-kura ta’ mard awtoimmuni kienu rrappurtati każijiet ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) b’riżultat fatali. Dan jinkludi artrite rewmatika u mard awtoimmuni off-label ieħor, inkluż Lupus Eritematosus Sistemika (SLE) u vaskulite.

F’pazjenti b’limfoma mhux ta’ Hodgkin li qed jirċievu rituximab flimkien ma’ kimoterapija

ċitotossika, kienu rrappurtati każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B (ara limfoma mhux ta’ Hodgkin). Attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjoni tal-epatite B kienet irrappurtata wkoll b’mod rari ħafna f’pazjenti b’artrite rewmatika li kienu qed jirċievu rituximab (ara sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet kardjovaskulari avversi

Reazzjonijiet kardijaċi serji kienu rrappurtati b’rata ta’ 1.3 għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-pazjenti kkurati b’rituximab meta mqabbel ma’ 1.3 għal kull 100 sena ta’ pazjent f’pazjenti kkurati bil-plaċebo.

Il-proporzjonijiet ta’ pazjenti li kellhom esperjenza ta’ reazzjonijiet kardijaċi (kollha jew serji) ma żdiedux matul korsijiet multipli.

Avvenimenti newroloġiċi

Kienu rrappurtati każijiet ta’ sindrome ta’ enċefalopatija posterjuri riversibbli (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) / sindrome ta’ lewkoenċefalopatija riversibbli posterjuri (RPLS - reversible posterior leukoencephalopathy). Sinjali u sintomi jinkludu disturbi fil-vista, uġigħ ta’ ras, aċċessjonijiet u stat mentali mibdul, bi jew mingħajr pressjoni għolja fl-istess waqt. Dijanjożi ta’ PRES/RPLS teħtieġ konferma permezz ta’ immaġini tal-moħħ. Il-każijiet irrappurtati kellhom fatturi ta’ riskju rikonoxxuti għal PRES/RPLS, inkluż il-marda eżistenti tal-pazjenti, pressjoni għolja, terapija immunosoppressiva u/jew kimoterapija.

Newtropenija

Avvenimenti ta’ newtropenija li l-maġġoranza tagħhom kienu temporanji u ħfief jew moderati fis- severità kienu osservati b’kura b’rituximab. Newtropenija tista’ sseħħ diversi xhur wara l-għoti ta’ rituximab (ara sezzjoni 4.4).

F’perijodi kkontrollati bil-plaċebo tal-provi kliniċi, 0.94 % (13/1,382) tal-pazjenti kkurati b’rituximab u 0.27 % (2/731) tal-pazjenti fuq plaċebo żviluppaw newtropenija severa.

Avvenimenti newtropeniċi, inkluż newtropenija severa, ttardjata u persistenti, ġew irrappurtati b’mod rari fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq, li wħud minnhom kienu assoċjati ma’ infezzjonijiet fatali.

Disturbi fil-Ġilda u fit-Tessuti ta’ taħt il-Ġilda

Nekrolisi Tossika tal-Epidermide (sindrome ta’ Lyell) u s-sindrome ta’ Stevens-Johnson, uħud b’riżultat fatali, kienu rrappurtati b’mod rari ħafna.

Anormalitajiet tal-laboratorju

Ipogammaglobulinimja (IgG jew IgM taħt il-limitu l-aktar baxx tan-normal) ġiet osservata f’pazjenti b’RA kkurati b’rituximab. Ma kien hemm l-ebda rata miżjuda ta’ infezzjonijiet globali jew infezzjonijiet serji wara żvilupp ta’ livell baxx ta’ IgG jew IgM (ara sezzjoni 4.4).

Numru żgħir ta’ każijiet spontanji u fil-letteratura ta’ ipogammaglobulinemija kienu osservati f’pazjenti pedjatriċi kkurati b’rituximab, f’xi każijiet severi u li jeħtieġu terapija fit-tul ta’ sostituzzjoni tal-immunoglobulina. Il-konsegwenzi ta’ tnaqqis fit-tul taċ-ċellula B f’pazjenti pedjatriċi mhux magħrufa.

Esperjenza minn granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika

Fil-prova klinika dwar granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika, 99 pazjent kienu kkurati b’rituximab (375 mg/m2, darba fil-ġimgħa għal 4 ġimgħat) u glukokortikojdi (ara sezzjoni 5.1).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

L-ADRs elenkati f’Tabella 3 kienu l-avvenimenti avversi kollha li seħħew b’inċidenza ta’ ≥ 5 % fil- grupp ta’ rituximab.

Tabella 3 ADRs li seħħew wara 6 xhur f’≥ 5 % tal-pazjenti li rċevew rituximab, u bi frekwenza ogħla mill-grupp ta’ paragun, fl-istudju kliniku pivitali

Sistema tal-Ġisem

Rituximab

Reazzjoni avversa

(n = 99)

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina

7 %

Bronkite

5 %

Herpes zoster

5 %

Nażofarinġite

5 %

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Tromboċitopenija

7 %

Disturbi fis-sistema immuni

 

Sindrome ta’ reħa ta’ ċitokina

5 %

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

Iperkalimja

5 %

Disturbi psikjatriċi

 

Nuqqas ta’rqad

14 %

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Sturdament

10 %

Rogħda

10 %

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni għolja

12 %

Fwawar

5 %

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Sogħla

12 %

Qtugħ ta’ nifs

11 %

Epistassi

11 %

Konġestjoni fl-imnieħer

6 %

Disturbi gastro-intestinali

 

Dijarea

18 %

Dispepsja

6 %

Stitikezza

5 %

Sistema tal-Ġisem

 

Rituximab

Reazzjoni avversa

 

(n = 99)

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Akne

 

7 %

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Spażmi fil-muskoli

 

18 %

Artralġja

 

15 %

Uġigħ ta’ dahar

 

10 %

Debbulizza fil-muskoli

 

5 %

Uġigħ muskolo-skeletriku

 

5 %

Uġigħ fl-estremitajiet

 

5 %

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

Edima periferali

 

16 %

Investigazzjonijiet

 

Tnaqqis fl-emoglobina

 

6 %

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni

Fil-prova klinika dwar GPA u MPA IRRs kienu definiti bħala kwalunkwe avveniment avvers li seħħ fi żmien 24 siegħa wara infużjoni u li huwa meqjus bħala relatat mal-infużjoni mill-investigaturi fil- popolazzjoni ta’ sigurtà. Disgħa u disgħin pazjent kienu kkurati b’rituximab u 12 % kellhom mill- inqas IRR wieħed. L-IRRs kollha kienu ta’ Grad CTC 1 jew 2. L-IRRs l-aktar komuni kienu jinkludu sindrome tar-reħa ta’ ċitokina, fwawar, irritazzjoni fil-griżmejn, u rogħda. Rituximab ingħata flimkien ma’ glukokortikojdi ġol-vini li jistgħu jnaqqsu l-inċidenza u s-severità ta’ dawn l-avvenimenti.

Infezzjonijiet

Fid-99 pazjent fuq rituximab, ir-rata globali ta’ infezzjoni kienet ta’ madwar 237 għal kull 100 sena ta’ pazjent (CI ta’ 95 % 197-285) fil-punt finali primarju ta’ 6 xhur. Fil-biċċa l-kbira l-infezzjonijiet kienu ħfief sa moderati u kienu jikkonsistu l-aktar minn infezzjonijiet fl-apparat respiratorju ta’ fuq, herpes zoster u infezzjonijiet fl-apparat tal-awrina. Ir-rata ta’ infezzjonijiet serji kienet ta’ madwar 25 għal kull 100 sena ta’ pazjent. L-aktar infezzjoni serja irrappurtata b’mod frekwenti fil-grupp ta’ rituximab kienet pnewmonja bi frekwenza ta’ 4 %.

Tumuri malinni

L-inċidenza ta’ tumuri malinni f’pazjenti kkurati b’rituximab fil-prova klinika dwar granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika kienet ta’ 2.00 għal kull 100 sena ta’ pazjent fid-data komuni tat-tmiem tal-prova (meta l-aħħar pazjent kien temm il-perjodu ta’ visti ta’ wara). Fuq il-bażi ta’ proporzjonijiet ta’ inċidenza standardizzati, l-inċidenza ta’ tumuri malinni tidher li hija simili għal dak irrappurtat qabel f’pazjenti b’vaskulite assoċjata ma’ ANCA.

Reazzjonijiet kardjovaskulari avversi

Avvenimenti tal-qalb seħħew b’rata ta’ madwar 273 għal kull 100 sena ta’ pazjent (CI ta’ 95 % 149-470) fil-punt finali primarju ta’ 6 xhur. Ir-rata ta’ avvenimenti serji tal-qalb kienet ta’ 2.1 għal kull 100 sena ta’ pazjent (CI ta’ 95 % 3-15). L-aktar avvenimenti rrappurtati b’mod frekwenti kienu takikardija (4 %) u fibrillazzjoni tal-atriju (3 %) (ara sezzjoni 4.4).

Avvenimenti newroloġiċi

F’kondizzjonijiet awtoimmuni kienu rrappurtati każijiet ta’ sindrome ta’ enċefalopatija posterjuri riversibbli (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) / sindrome ta’ lewkoenċefalopatija riversibbli posterjuri (RPLS - reversible posterior leukoencephalopathy). Sinjali u sintomi jinkludu disturbi fil-vista, uġigħ ta’ ras, aċċessjonijiet u stat mentali mibdul, bi jew mingħajr pressjoni għolja fl- istess waqt. Dijanjożi ta’ PRES/RPLS teħtieġ konferma permezz ta’ immaġini tal-moħħ. Il-każijiet irrappurtati kellhom fatturi ta’ riskju rikonoxxuti għal PRES/RPLS, inkluż il-marda eżistenti tal- pazjenti, pressjoni għolja, terapija immunosoppressiva u/jew kimoterapija.

Attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B

Numru żgħir ta’ każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B, uħud b’riżultat fatali, kienu irrappurtati f’pazjenti bi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika li kienu qed jirċievu rituximab fl- ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Ipogammaglobulinimja

Ipogammaglobulinimja (IgA, IgG jew IgM inqas mil-limitu l-aktar baxx tan-normal) kienet osservata f’pazjenti bi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika kkurati b’rituximab. Wara 6 xhur, fil-prova kkontrollata b’attiv, randomised, double-blind, b’aktar minn ċentru wieħed, dwar nuqqas ta’ inferjorità, fil-grupp ta’ rituximab, 27 %, 58 % u 51 % tal-pazjenti b’livelli normali ta’ immunoglobulina fil-linja bażi, kellhom livelli ta’ IgA, IgG u IgM baxxi, rispettivament meta mqabbla ma’ 25 %, 50 % u 46 % fil-grupp ta’ cyclophosphamide. Ma kien hemm l-ebda żieda fir-rata ta’ infezzjonijiet globali jew infezzjonijiet serji f’pazjenti b’IgA, IgG jew IgM baxxi.

Newtropenija

Fil-prova kkontrollata b’attiv, randomised, double-blind, b’aktar minn ċentru wieħed, dwar nuqqas ta’ inferjorità ta’ rituximab fi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika, 24 % tal-pazjenti fil- grupp ta’ rituximab (kors wieħed) u 23 % tal-pazjenti fil-grupp ta’ cyclophosphamide żviluppaw newtropenija ta’ CTC grad 3 jew aktar. In-newtropenija ma kinitx assoċjata ma’ żieda osservata ta’ infezzjoni serja f’pazjenti kkurati b’rituximab. L-effett ta’ korsijiet multipli ta’ rituximab fuq l-iżvilupp ta’ newtropenija f’pazjenti bi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika ma kienx studjat fi provi kliniċi.

Disturbi fil-Ġilda u fit-Tessuti ta’ taħt il-Ġilda

Nekrolisi Tossika tal-Epidermide (sindrome ta’ Lyell) u s-sindrome ta’ Stevens-Johnson, uħud b’riżultat fatali, kienu rrappurtati b’mod rari ħafna.

Rapportar ta’ effetti sekondarji suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati effetti sekondarji suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali elenkata f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Esperjenza limitata b’dożi ogħla mid-doża approvata tal-formulazzjoni għall-għoti ġol-vini ta’ rituximab hija disponibbli minn provi kliniċi fuq il-bnedmin. L-ogħla doża ġol-vini ta’ rituximab ttestjata fil-bnedmin s’issa hija ta’ 5,000 mg (2,250 mg/m2), ittestjata fi studju b’żieda gradwali fid- doża f’pazjenti b’lewkimja limfoċitika kronika. Ma kienu identifikati l-ebda sinjali oħra ta’ sigurtà.

Pazjenti li jingħataw doża eċċessiva għandu jkollhom interruzzjoni immedjata tal-infużjoni tagħhom u għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib.

Wara t-tqegħid fis-suq kienu rrappurtati ħames każijiet ta’ doża eċċessiva b’rituximab. Tliet każijiet ma kellhom l-ebda rrapporti ta’ avvenimenti avversi. Iż-żewġ avvenimenti avversi li ġew irrappurtati kienu sintomi li jixbħu lill-influwenza, b’doża ta’ 1.8 g ta’ rituximab, u insuffiċjenza respiratorja fatali, b’doża ta’ 2 g ta’ rituximab.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi antineoplastiċi, antikorpi monoklonali, kodiċi ATC:

L01XC02

Riximyo huwa prodott mediċinali bijoloġiku simili. Informazzjoni dettaljata dwar din il-mediċina tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Rituximab jintrabat speċifikament mal-antiġen trasmembran, CD20, fosfoproteina mhux glikosilat, li jinsab fuqlimfoċiti pre-B u B maturi. L-antiġen huwa espress fuq > 95 % tal-limfomi mhux ta’ Hodgkin taċ-ċellula B.

CD20 jinsab kemm fuq ċelluli B normali kif ukoll fuq dawk kanċerużi, iżda mhux fuq ċelluli staminali ematopoetiċi, ċelluli pro-B, ċelluli tal-plażma normali jew tessuti normali oħrajn. Dan l-antiġen ma jinternalizzax wara l-irbit tal-antikorp u ma jinqalax mill-wiċċ taċ-ċellula. CD20 ma jiċċirkolax fil- plażma bħala antiġen liberu u, għaldaqstant, ma jikkompetix għall-irbit tal-antikorp.

Il-partiFab ta’ rituximab tintrabat mal-antiġen CD20 fuq limfoċiti B u l-parti Fc tkun tista’ tqabbad funzjonijiet li jaffetwaw l-immunità sabiex iservu ta’ medjaturi fil-lisi taċ-ċellula B. Il-mekkaniżmi possibli ta’ lisi taċ-ċellula effector-mediated jinkludu ċitotossiċità dipendenti mill-komplimentari (CDC) li tirriżulta minn irbit ta’ C1q, u ċitotossiċità ċellulari dipendenti fuq l-antikorp (ADCC) medjata mir-riċetturi Fcγ, wieħed jew aktar, fuq il-wiċċ tal-granuloċiti, makrofaġi u ċelluli NK. L-irbit ta’ Rituximab mal-antiġen CD 20 fuq il-limfoċiti B wera wkoll li jwassal għall-mewt taċ-ċelluli permezz ta’ apoptosi.

L-għadd ta’ ċelluli B periferali waqa’ taħt in-normal wara t-teħid tal-ewwel doża ta’ rituximab. Fil- pazjenti kkurati għal tumuri ematoloġiċi malinni, l-irkupru ta’ ċellula B beda fi żmien 6 xhur mill-kura u ġeneralment reġa’ lura għal-livelli normali fi żmien 12-il xahar wara li tlestiet it-terapija, għalkemm f’xi pazjenti dan jista’ jdum aktar (sa ħin ta’ rkupru medjan ta’ 23 xahar wara terapija ta’ induzzjoni). F’pazjenti morda bl-artrite rewmatika, tnaqqis immedjat taċ-ċelluli B fid-demm periferali ġie osservat wara żewġ infużjonijiet ta’ 1,000 mg rituximab separati b’intervall ta’ 14-il jum. L-għadd ta’ ċelluli B fid-demm periferali jibda jiżdied minn ġimgħa 24 u evidenza ta’ popolazzjoni mill-ġdid hija osservata fil-maġġoranza tal-pazjenti sa ġimgħa 40, kemm jekk rituximab ingħata bħala monoterapija kif ukoll flimkien ma’ methotrexate. Proporzjon żgħir ta’ pazjenti kellhom tnaqqis fit-tul taċ-ċelluli B periferali li dam sentejn jew iktar wara l-aħħar doża tagħhom ta’ rituximab. F’pazjenti bi granulomatosi b’polianġite jew polianġite mikroskopika, in-numru ta’ ċelluli B fid-demm periferali naqas

għal < 10 ċelluli/μL wara infużjonijiet ta’ rituximab 375 mg/m2 kull ġimagħtejn u fil-biċca l-kbira tal- pazjenti baqa’ f’dan il-livell sa 6 xhur. Il-maġġoranza tal-pazjenti (81 %) urew sinjali ta’ ritorn taċ-

ċelluli B, b’għadd ta’ > 10 ċelluli/μL wara 12-il xahar, li żdiedu sa 87 % tal-pazjenti wara 18-il xahar.

Esperjenza klinika f’limfoma Mhux ta’ Hodgkin

Limfoma follikulari

Monoterapija

Kura inizjali, darba fil-ġimgħa għal 4 dożi

Fil-prova pivitali, 166 pazjent b’NHL taċ-ċellula B follikulari jew ta’ grad baxx, kimoreżistenti jew li reġgħet tfaċċat ingħataw 375 mg/m2 ta’ rituximab bħala infużjoni ġol-vini darba fil-ġimgħa għal erba’ ġimgħat. Ir-rata ta’ rispons ġenerali (ORR) fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi trattata (ITT) kienet ta’

48 % (CI95% 41 % - 56 %) b’rispons komplut (CR) ta’ 6 % u rata ta’ rispons parzjali (PR) ta’ 42 %. Il-medja taż-żmien previst għall-progresssjoni (TTP) għall-pazjenti li rrispondew kienet ta’ 13.0-il xahar. F’analiżi tas-sottogruppi, ORR kien ogħla f’pazjenti b’sottotipi istoloġiċi IWF B, Ċ u D kif ikkomparati mas-sottotip IWF A (58 % kontra 12 %), ogħla f’pazjenti li l-akbar leżjoni tagħhom kienet < 5 ċm kontra > 7 ċm fl-akbar dijametru (53 % kontra 38 %), u ogħla f’pazjenti li reġgħu esperjenzaw il-kimosensittività meta kkumparata ma’ dawk li reġgħu esperjenzaw il-kimoreżistenza (definita bħala tul ta’ rispons ta’ < 3 xhur) (50 % kontra 22 %). ORR f’pazjenti trattati preċedentement bi trapjant awtologu tal-mudullun (ABMT) kienet ta’ 78 % kontra 43 % f’pazjenti mingħajr ABMT. L-età, is-sess, il-grad tal-limfoma, id-dijanjosi inizjali, il-preżenza jew in-nuqqas ta’ bulky disease,

LDH normali jew għoli u l-preżenza ta’ mard ekstranodali ma kellhomx effett statistikament sinifikanti (it-test eżatt ta’ Fisher) fuq ir-rispons għal rituximab. Ġiet innotata korrelazzjoni

statistikament sinifikanti bejn ir-rati tar-rispons u l-involviment tal-mudullun. 40 % tal-pazjenti b’involviment tal-mudullun irrispondew, ikkumparati ma’ 59 % tal-pazjenti li ma’ kellhomx involvient tal-mudullun (p = 0.0186). Din is-sejba ma kinitx appoġġjata minn analiżi tar-rigress loġistiku f’termini ta’ stadji li fiha ġew identifikati l-fatturi segwenti bħala fatturi pronjostiċi: it-tip istoloġiku, il-pożittività għal bcl-2 fil-linja bażi, ir-reżistenza għall-aħħar kimoterapija u l-bulky disease.

Kura inizjali, darba fil-ġimgħa għal 8 dożi

Fi prova b’aktar minn ċentru wieħed, bi grupp wieħed, 37 pazjent b’NHL taċ-ċellula B follikulari jew ta’ grad baxx kimoreżistenti jew li reġgħet tfaċċat ingħataw 375 mg/m2 ta’ rituximab bħala infużjoni ġol-vini kull ġimgħa għal tmien dożi. L-ORR kienet ta’ 57 % (Intervall ta’ kunfidenza (CI) ta’ 95 %; 41 % – 73 %; CR 14 %, RP 43 %) TTP medjan ipproġettat għal pazjenti li rrispondew ta’ 19.4 xhur (firxa minn 5.3 sa 38.9 xhur).

Kura inizjali, bulky disease, darba fil-ġimgħa għal 4 dożi

F’ġabra ta’ informazjoni komuni minn tliet provi, 39 pazjent b’NHL taċ-ċellula B follikulari jew ta’ grad baxx, kimoreżistenti jew li reġgħet tfaċċat, jew b’bulky disease (leżjoni waħda ≥ 10 ċm fid- dijametru) ingħataw 375 mg/m2 ta’ rituximab bħala infużjoni ġol-vini kull ġimgħa għal erba’ dożi. L-

ORR kienet ta’ 36 % (CI95 % 21 % – 51 %; CR 3 %, PR 33 %) b’TTP medjan għal pazjenti li rrispondew ta’ 9.6 xhur (firxa minn 4.5 sa 26.8 xhur).

Kura mill-ġdid, darba fil-ġimgħa għal 4 dożi

Fi prova b’aktar minn ċentru wieħed, bi grupp wieħed, 58 pazjent b’NHL taċ-ċellula B follikulari jew ta’ grad baxx, kimoreżistenti jew li reġgħet tfaċċat, li kienu laħqu għal rispons kliniku oġġettiv għal kors preċedenti ta’ rituximab, ġew trattati mill-ġdid bi 375 mg/m2 ta’ rituximab bħala infużjoni ġol- vini kull ġimgħa għal erba’ dożi. Tlieta mill-pazjenti kienu ngħataw żewġ korsijiet ta’ rituximab qabel ma daħlu u għalhekk waqt l-istudju ingħataw it-tielet kors. Żewġ pazjenti ġew trattati mill-ġdid darbtejn fl-istudju. Għas-60 kura mill-ġdid fl-istudju, L-ORR kienet ta’ 38 % (CI95% 26 %–51 %; CR 10 %, PR 28 %) b’TTP medjan ipproġettat għal pazjenti li rrispondew ta’ 17.8 xhur (firxa

minn 5.4 sa 26.6 xhur). Dan jikkompara b’mod favorevoli ma’ TTP milħuq wara l-kors preċedenti ta’ rituximab (12.4 xhur).

Kura inizjali, flimkien ma’ kimoterapija

Fi prova klinika tat-tip open-label u randomised, total ta’ 322 pazjent b’limfoma follikulari li ma kinux irċevew kura qabel ġew randomised biex jirċievu kimoterapija CVP (cyclophosphamide 750 mg/m2, vincristine 1.4 mg/m2 sa massimu ta’ 2 mg fl-ewwel jum, u prednisolone 40 mg/m2/jum mill-ewwel sal-ħames jum) kull 3 ġimgħat għal 8 ċikli jew rituximab 375 mg/m2 flimkien ma’ CVP (R-CVP). Rituximab ingħata fl-ewwel jum ta’ kull ċiklu ta’ kura. Total ta’ 321 pazjent (162 R-CVP, 159 CVP) irċevew it-terapija u ġew analizzati għall-effikaċja. Iż-żmien medjan ta’ visti ta’ wara għall-pazjenti kien ta’ 53 xahar. R-CVP wassal għal benefiċcju sinifikanti fuq CVP għall-punt finaliprimarju, iż-

żmien sal-falliment tal-kura (27 xahar vs. 6.6 xhur, p < 0.0001, test log-rank). Il-proporzjon ta’ pazjenti b’rispons tat-tumur (CR, CRu, PR) kien sinifikattivament ogħla (p< 0.0001 test Chi-Square) fil-grupp ta’ R-CVP (80.9 %) milli fil-grupp ta’ CVP (57.2 %). Kura b’R-CVP tawwlet b’mod sinifikanti iż-żmien sal-progressjoni tal-marda jew sal-mewt meta mqabbel ma’ CVP, 33.6 xhur u 14.7 xhur, rispettivament (p < 0.0001, test log-rank). Il-tul medjan ta’ rispons kien 37.7 xhur fil-grupp ta’ R-CVP u kien ta’ 13.5 xhur fil-grupp ta’ CVP (p < 0.0001, test log-rank).

Id-differenza bejn il-gruppi ta’ kura f’dak li jikkonċerna is-sopravivenza globali wriet differenza klinika sinifikanti (p = 0.029, test log-rank stratifikat biċ-ċentru): rati ta’ sopravivenza wara 53 xahar kienu 80.9 % għall-pazjenti fil-grupp ta’ R-CVP meta mqabbel ma’ 71.1 % għall-pazjenti fil-grupp ta’ CVP.

Riżultati minn tliet provi randomised oħra bl-użu ta’ rituximab flimkien ma’ kors ta’ kimoterapija barra minn CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) ukoll urew titjib sinifikanti fir-rati ta’ rispons, fil- parametri li huma dipendenti mill-ħin kif ukoll fis-sopravivenza globali. Riżultati kruċjali mill-erba’ studji kollha huma mqassra f’Tabella 4.

Tabella 4 Sommarju ta’ riżultati kruċjali minn erba’ studji randomised ta’ fażi III li vvalutaw il-benefiċċju ta’ rituximab ma’ korsijiet differenti ta’ kimoterapija f’limfoma follikulari

Studju

Kura,

FU

ORR,

CR,

TTF/PFS/EFS

Rati ta’

 

N

Medjan,

%

%

Medjan Mo

OS,

 

 

Xhur

 

 

 

%

 

CVP, 159

 

TTP medjan:

53-xahar

M39021

14.7

71.1

R-CVP, 162

33.6

80.9

 

 

 

 

 

 

 

P< 0.0001

p = 0.029

 

CHOP, 205

 

TTF medjan:

18-xahar

GLSG’00

2.6 snin

R-CHOP, 223

Ma ntlaħaqx

 

 

 

 

 

 

 

p < 0.001

p = 0.016

 

MCP, 96

 

PFS medjan: 28.8

48-xahar

 

 

OSHO-39

Ma ntlaħaqx

R-MCP, 105

 

 

p < 0.0001

 

 

 

 

 

p = 0.0096

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

EFS medjan: 36

42-xahar

 

 

FL2000

Ma ntlaħaqx

R-CHVP-IF N,

 

 

p < 0.0001

 

 

 

 

p = 0.029

 

 

 

 

 

EFS – Sopravivenza Mingħajr Avveniment

 

 

 

 

TTP – Żmien sal-progressjoni jew sal-mewt

 

 

 

 

PFS – Sopravivenza Mingħajr Progressjoni

 

 

 

 

TTF – Żmien sal-Falliment tal-Kura

 

 

 

 

Rati ta’ OS – rati ta’ sopravivenza fi żmien l-analiżi

 

 

 

Terapija ta’ manteniment

Limfoma follikulari mhux ikkurata minn qabel

Fi prova prospettiva, open label, internazzjonali, b’aktar minn ċentru wieħed,ta’ fażi III, 1,193 pazjenti b’limfoma follikulari avanzata mhux ikkurata minn qabel irċevew terapija ta’ induzzjoni b’R-CHOP (n = 881), R-CPV (n = 268) jew R-FCM (n = 44), skont l-għażla tal-investigaturi. Total ta’

1,078 pazjent irrispondew għal terapija ta’ induzzjoni, li minnhom 1,018 kienu randomised għal terapija ta’ manteniment b’rituximab (n = 505) jew għal osservazzjoni (n = 513). Iż-żewġ gruppi ta’ kura kienu bbilanċjati tajjeb rigward il-karatteristiċi u l-istat tal-marda fil-linja bażi. Kura ta’ manteniment b’rituximab kienet tikkonsisti minn infużjoni waħda ta’ rituximab ta’ 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem mogħtija kull xahrejn sal-progressjoni tal-marda jew għal perijodu massimu ta’ sentejn.

Wara żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 25 xahar mir-randomization, f’pazjenti b’limfoma follikulari mhux ikkurati minn qabel, terapija ta’ manteniment b’rituximab wasslet għal titjib klinikament rilevanti u statistikament sinifikanti fil-punt finali primarju ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni

(PFS) evalwata mill-investigatur meta mqabbla ma’ osservazzjoni (Tabella 5).

Kien osservat ukoll benefiċċju sinifikanti minn kura ta’ manteniment b’rituximab għall-punti finali sekondarji ta’ sopravivenza mingħajr avvenimenti (EFS), żmien sal-kura li jmiss kontra l-limfoma

(TNLT), żmien sal-kimoterapija li jmiss (TNCT) u rata ta’ rispons globali (ORR) (Tabella 5). Ir-riżultati tal-analiżi primarja ġew ikkonfermati b’segwitu itwal (żmien medjan ta’ osservazzjoni:

48 xahar u 73 xahar), u ġew miżjuda ma’ Tabella 5 biex juru l-paragun bejn il-perjodi ta’ 25, 48 u 73 xahar ta’ segwitu.

Tabella 5 Fażi ta’ manteniment: sommarju tar-riżultati tal-effikaċja ta’ rituximab kontra osservazzjoni wara żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 73 xahar (imqabbel mar- riżultati tal-analiżi primarja bbażata fuq żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’

25 xahar, u analiżi aġġornata bbażata fuq żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’

48 xahar)

 

Osservazzjoni

Rituximab

Valur p log-

Tnaqqis tar-

 

N = 513

N = 505

rank

riskju

 

 

 

 

 

Effikaċja primarja

 

 

 

 

PFS (medjan)

48.5 xhur

NR

< 0.0001

42 %

 

[48.4 xhur]

[NR]

[<0.0001]

[45 %]

 

(NR)

(NR)

(< 0.0001)

(50 %)

Effikaċja sekondarja

 

 

 

 

EFS (medjan)

48.4 xhur

NR

< 0.0001

39 %

 

[47.6 xhur]

[NR]

[<0.0001]

[42 %]

 

(37.8 xhur)

(NR)

(< 0.0001)

(46 %)

OS (medjan)

NR

NR

0.8959

−2 %

 

[NR]

[NR]

[0.9298]

[−2 %]

 

(NR)

(NR)

(0.7246)

(11 %)

TNLT (medjan)

71.0 xahar

NR

< 0.0001

37 %

 

[60.2 xhur]

[NR]

[<0.0001]

[39 %]

 

(NR)

(NR)

(0.0003)

(39 %)

TNCT (medjan)

85.1 xahar

NR

0.0006

30 %

 

[NR]

[NR]

[0.0006]

[34 %]

 

(NR)

(NR)

(0.0011)

(40 %)

ORR*

60.7 %

79.0 %

< 0.0001#

OR = 2.43

 

[60.7 %]

[79.0 %]

[<0.0001#]

[OR = 2.43]

 

(55.0 %)

(74.0 %)

(< 0.0001)

(OR = 2.33)

Rata ta’ Rispons Komplut 52.7 %

66.8 %

< 0.0001

OR = 2.34

(CR/CRu)*

[52.7 %]

[72.2 %]

[<0.0001]

[OR = 2.34]

 

(47.7 %)

(66.8 %)

(< 0.0001)

(OR = 2.21)

*Fl-aħħar tal-manteniment/osservazzjoni; #valuri p minn test chi-squared. Il-valuri ewlenin jikkorrispondu għaż-

żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 73 xahar, il-valuri bil-korsiv fil-parentesi jikkorrispondu għaż-żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 48 xahar, u l-valuri fil-parentesi jikkorrispondu għaż-żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’

25 xahar (analiżi primarja). PFS: soparavivenza mingħajr progressjoni; EFS: sopravivenza mingħajr avveniment; OS: sopravivenza globali; TNLT: żmien sal-kura li jmiss kontra l-limfoma; TNCT: żmien sal-kimoterapija li jmiss; ORR: rata ta’ rispons globali; NR: Ma Ntlaħaqx fiż-żmien tal-waqfien kliniku; OR: odds ratio.

Kura ta’ manteniment b’rituximab ipprovdiet benefiċċju konsistenti fis-sottogruppi kollha ittestjati li kienu definiti minn qabel: sess (maskili, femminili), età (< 60 sena, ≥ 60 sena), punteġġ FLIPI

(≤ 1, 2 jew ≥ 3), terapija ta’ induzzjoni (R-CHOP, R-CVP jew R-FCM) u rrispettivament mill-kwalità ta’ rispons għat-terapija ta’ induzzjoni (CR, CRu jew PR). Analiżi esploratorja tal-benefiċċju ta’ kura ta’ manteniment wera effett anqas evidenti f’pazjenti anzjani (> 70 sena), madankollu id-daqsijiet tal- kampjuni kienu żgħar.

Limfoma follikulari li Rkadat/Reġgħet tfaċċat

Fi prova prospettiva, internazzjonali, tat-tip open label, b’aktar minn ċentru wieħedta’ fażi III,

465 pazjent b’limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/refrattarja ntgħażlu b’mod każwali fl-ewwel pass għal terapija ta’ induzzjoni b’CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone;

n = 231) jew rituximab flimkien ma’ CHOP (R-CHOP, n = 234). Iż-żewġ gruppi ta’ kura kienu bilanċjati tajjeb fir-rigward tal-karatteristiċi bażiċi u l-istat tal-marda. Total ta’ 334 pazjent li kisbu remissjoni kompluta jew parzjali wara terapija ta’ induzzjoni ġew randomised fi stadju ieħor għal terapija ta’ manteniment b’rituximab (n = 167) jew osservazzjoni (n = 167). Il-kura ta’ manteniment b’rituximab kienet tikkonsisti minn infużjoni waħda ta’ rituximab f’doża ta’ 375 mg/m2 tal-erja tas- superfiċje tal-ġisem mogħtija kull 3 xhur sal-progressjoni tal-marda jew għal perijodu massimu ta’ sentejn.

L-analiżi finali tal-effikaċja kienet tinkludi l-pazjenti kollha randomised għaż-żewġ partijiet tal- istudju. Wara perijodu medjan ta’ osservazzjoni ta’ 31 xahar għall-pazjenti randomised għall-fażi ta’ induzzjoni, R-CHOP tejbet b’mod sinifikanti r-riżultat tal-pazjenti b’limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/refrattarja meta mqabbel ma’ CHOP (ara Tabella 6).

Tabella 6 Fażi ta’ induzzjoni: deskrizzjoni ġenerali tar-riżultati tal-effikaċja għal CHOP vs. R-CHOP (perijodu medjan ta’ osservazzjoni ta’ 31 xahar)

 

CHOP

R-CHOP

Valur p

Tnaqqis tar-

 

 

 

 

riskju1)

Effikaċja primarja

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0.0003

Na

CR2)

16 %

29 %

0.0005

Na

PR2)

58 %

58 %

0.9449

Na

1)L-istimi ġew ikkalkulati bil-proporzjonijiet ta’ periklu

2)L-aħħar rispons tat-tumur kif evalwat mill-investigatur. It-test statistiku “primarju” għar-“rispons” kien it-test tat-tendenza ta’ CR kontra PR kontra l-ebda rispons (p < 0.0001)

Abbrevjazzjonijiet: NA, mhux disponibbli; ORR: rata ta’ rispons globali; CR: rispons totali; PR: rispons parzjali

Fil-każ tal-pazjenti randomised għall-fażi ta’ manteniment tal-prova, il-perijodu medjan ta’ osservazzjoni kien ta’ 28 xahar mill-għażla każwali tal-manteniment. Il-kura ta’ manteniment b’rituximab wasslet għal titjib klinikament rilevanti u statistikament sinifikanti fil-punt finali primarju, PFS, (żmien mill-għażla każwali tal-manteniment sar-rikaduta, progressjoni tal-marda jew mewt) meta pparagunata ma’ osservazzjoni waħedha (p< 0.0001 log-rank test). Il-PFS medjana kienet ta’

42.2 xhur fil-grupp ta’ manteniment b’rituximab, ipparagunat ma’ 14.3 xhur fil-grupp ta’ osservazzjoni. Bl-użu ta’ analiżi tar-rigressjoni cox, ir-riskju li jkunu esperjenzati mard progressiv jew mewt tnaqqas b’61 % bil-kura ta’ manteniment ta’ rituximab meta mqabbel mal-osservazzjoni (CI ta’ 95 %; 45 % - 72 %). Stmati Kaplan-Meier —tar-rati ta’ nuqqas ta’ progressjoni wara 12-il xahar kienu 78 % fil-grupp ta’ manteniment b’rituximab vs 57 % fil-grupp ta’ osservazzjoni. Analiżi tas- sopravivenza globali kkonfermat il-vantaġġ sinifikanti ta’ manteniment b’rituximab fuq l- osservazzjoni (p = 0.0039 test log-rank). Il-kura ta’ manteniment b’rituximab naqqset ir-riskju ta’ mewt b’56 % (CI ta’ 95 %; 22 % - 75 %).

Tabella 7 Fażi ta’ manteniment: deskrizzjoni ġenerali tar-riżultati tal-effikaċja rituximab vs. osservazzjoni (perijodu medjan ta’ osservazzjoni ta’ 28 xahar)

Parametru tal-Effikaċja

Stima Kaplan-Meier tal-Perijodu Medjan

Tnaqqis tar-

 

sa Avveniment (Xhur)

Riskju

 

Osservazzjoni

 

Rituximab

Log-rank

 

 

(N = 167)

 

(N = 167)

valur p

 

Sopravivenza mingħajr

14.3

 

42.2

< 0.0001

61 %

progressjoni (PFS)

 

 

 

 

 

Sopravivenza globali

NR

 

NR

0.0039

56 %

Żmien sa kura ġdida kontra l-

20.1

 

38.8

< 0.0001

50 %

limfoma

 

 

 

 

 

Sopravivenza ħielsa mill-mardaa

16.5

 

53.7

0.0003

67 %

Analiżi tas-sottogruppi

 

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

 

CHOP

11.6

 

37.5

< 0.0001

71 %

R-CHOP

22.1

 

51.9

0.0071

46 %

CR

14.3

 

52.8

0.0008

64 %

PR

14.3

 

37.8

< 0.0001

54 %

OS

 

 

 

 

 

CHOP

NR

 

NR

0.0348

55 %

R-CHOP

NR

 

NR

0.0482

56 %

 

 

 

 

NR: mhux milħuq; a: tapplika biss għall-pazjenti li kisbu CR

Il- benefiċċju ttal-kura ta’ manteniment b’rituximab ġie kkonfermat fis-sottogruppi kollha kkonfermati, irrispettivament mir-reġim ta’ induzzjoni (CHOP jew R-CHOP) jew il-kwalità tar- rispons għall-kura ta’ induzzjoni (CR jew PR) (Tabella 7). Il-kura ta’ manteniment b’rituximab tawlet b’mod sinifikanti l-PFS medjana fil-pazjenti li rrispondew għat-terapija ta’ induzzjoni CHOP (PFS medjana 37.5 xahar vs. 11.6 xhur, p< 0.0001) kif ukoll f’dawk li rrispondew għall-induzzjoni b’R-CHOP (PFS medjana 51.9 xhur vs 22.1 xahar, p = 0.0071). Għalkemm is-sottogruppi kienu żgħar, il-kura ta’ manteniment b’rituximab pprovdiet vantaġġ sinifikanti f’termini ta’ sopravivenza globali kemm għall-pazjenti li rrispondew għal CHOP kif ukoll għall-pazjenti li rrispondew għal R-CHOP, għalkemm huwa meħtieġ perijodu itwal ta’ wara l-kura biex tiġi kkonfermata din l-osservazzjoni.

Limfoma mhux ta’ Hodgkin taċ-ċellula B kbira mxerrda

Fi prova tat-tip open label magħmula b’għażla każwali, total ta’ 399 pazjent anzjani mhux trattati preċedentement (età —minn 60 sa 80 sena) b’limfoma taċ-ċellula B kbira mxerrda ngħataw kimoterapija CHOP standard (cyclophosphamide 750 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, vincristine

1.4 mg/m2 sa massimu ta’ 2 mg fl-ewwel ġurnata, u prednisolone 40 mg/m2/ġurnata fil-ġranet 1-5) kull 3 ġimgħat għal tmien ċikli, jew rituximab 375 mg/m2 kif ukoll CHOP (R-CHOP). Rituximab kien amministrat fl-ewwel ġurnata taċ-ċiklu ta’ kura.

L-analiżi finali tal-effikaċja kienet tinkludi l-pazjenti meħudin b’mod każwali kollha (197 CHOP, 202 R-CHOP), u kellha medja ta’ tul ta’ żmien ta’ osservanza wara l-kura ta’ madwar 31 xahar. Iż- żewġ gruppi ta’ kura kienu bbilanċjati tajjeb fil-karatteristiċi bażiċi tal-mard u fl-istat tal-mard. L- analiżi finali kkonfermat li l-kura R-CHOP kienet assoċjata ma’ titjib klinikament rilevanti u statistikament sinifikanti fit-tul ta’ żmien ta’ sopravivenza mingħajr episodji (il-parametru primarju tal-effikaċja; fejn l-episodji kienu l-mewt, l-esperjenza ta’ limfoma mill-ġdid jew il-progressjoni tagħha, jew il-bidu ta’ kura ġdida kontra l-limfoma) (p = 0.0001). L-estimi Kaplan Meier tat-tul ta’

żmien medjan ta’ sopravivenza mingħajr episodji kienu ta’ 35 xahar fil- grupp ta’ R-CHOP ikkumparat ma’13-il xahar fil-grupp ta’ CHOP, li jirrappreżentaw tnaqqis tar-riskju ta’ 41 %. F’xahar 24, l-estimi ta’ sopravivenza globali kienu ta’ 68.2 % fil- grupp ta’ R-CHOP ikkumparati ma’ 57.4 % fil-grupp ta’ CHOP. Analiżi sussegwenti tat-tul tas-sopravivenza globali, imwettqa b’tul ta’ żmien medjan ta’ segwitu ta’ 60 xahar, ikkonfermat il-benefiċċju tal-kura R-CHOP fuq dik CHOP

(p = 0.0071), li tirrappreżenta tnaqqis ta’ 32 %.

L-analiżi tal-parametri sekondarji kollha (rati tar-rispons, sopravivenza mingħajr progressjoni, sopravivenza mingħajr mard, tul taż-żmien tar-rispons) ivverifikat l-effett tal-kura ta’ R-CHOP meta kkumparat ma’ CHOP. Ir-rata ta’ rispons komplut wara t-8 ċiklu kienet ta’ 76.2 % fil-grupp ta’ R-CHOP u ta’ 62.4 % fil-grupp tas-CHOP (p = 0.0028). Ir-riskju ta’ progressjoni fil-mard kien imnaqqas b’46 % u r-riskju li terġa’ titfaċċa b’51 %. Fis-sottogruppi ta’ pazjenti kollha (sess, età, IPI aġġustat, skont l-età, stadju ta’ Ann Arbor, ECOG, mikroglobulina β2, LDH, albumina, sintomi B, bulky disease, siti ekstranodali, involvement tal-mudullun), il-proporzjon tar-riskju għal sopravivenza mingħajr episodji u ta’ sopravivenza ġenerali (R-CHOP ikkumparat ma’ CHOP) kienu inqas minn 0.83 u 0.95 rispettivament. R-CHOP ġie assoċjat ma’ titjib fir-riżultat kemm f’pazjenti b’riskju baxx kif ukoll f’dawk b’riskju għoli skont l-IPI aġġustat skont l-età.

Sejbiet kliniċi tal-laboratorju

Mis-67 pazjent evalwat għall-antikorp uman kontra l-ġrieden (HAMA), ma kien innutat l-ebda rispons. Mit-356 pazjent evalwat għall-HACA, 1.1 % (4 pazjenti) kienu pożittivi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini neħħiet l-obbligu li jiġu sottomessi r-riżultati tal-istudji b’rituximab fis-subsettijiet kollha tal-popolazzjoni pedjatrika b’limfoma follikulari. Ara t-taqsima 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku.

Esperjenza klinika f’artrite rewmatika

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ rituximab fis-solliev tas-sintomi u s-sinjali tal-artrite rewmatika f’pazjenti b’rispons mhux adegwat għall-inibituri ta’ TNF ġew murija fi prova pivitali randomised, ikkontrollata, double-blind, b’aktar minn ċentru wieħed (Prova 1).

Prova 1 evalwat 517-il pazjent li kienu esperjenzaw rispons inadegwat jew intolleranza għal terapija waħda jew aktar ta’ inibizzjoni tat-TNF. Il-pazjenti eliġibbli kellhom artrite rewmatika attiva, iddijanjostikata skont il-kriterji tal-Kulleġġ Amerikan tar-Rewmatoloġija (ACR). Rituximab ingħata bħala żewġ infużjonijiet ġol-vini separati b’intervall ta’ 15-il jum. Il-pazjenti rċevew 2 × 1,000 mg infużjonijiet ġol-vini ta’ rituximab jew plaċebo flimkien ma’ MTX. Il-pazjenti kollha rċevew ukoll 60 mg prednisone orali fi ġranet 2-7 u 30 mg fi ġranet 8-14 wara l-ewwel infużjoni. Il-punt finali

primarju kien il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu rispons ACR20 f’ġimgħa 24. Il-pazjenti ġew segwiti lil hinn minn ġimgħa 24 għal punti finali fuq perijodu fit-tul, fosthom evalwazzjoni radjografika wara

56 ġimgħa u wara 104 ġimgħat. F’dan iż-żmien, 81 % tal-pazjenti mill-grupp oriġinali fuq il-plaċebo rċevew rituximab bejn ġimgħa 24 u ġimgħa 56, taħt protokoll ta’ studju ta’ estensjoni tat-tip open label.

Provi ta’ rituximab f’pazjenti b’artrite bikrija (pazjenti li qatt ma ġew ikkurati b’methotrexate u pazjenti b’rispons inadegwat għal methotrexate, iżda li ma kienux ikkurati b’inibituri ta’ TNF-alpha) laħqu l-punti finali primarji tagħhom. Rituximab mhux indikat għal dawn il-pazjenti, peress li m’hemmx dejta biżżejjed dwar is-sigurtà ta’ kura fit-tul b’rituximab, speċjalment dwar ir-riskju ta’ żvilupp ta’ tumuri malinni u PML.

Riżultati tal-attività tal-marda

Rituximab flimkien ma’ methotrexate żied b’mod sinifikanti l-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu mill- anqas 20 % titjib fil-punteġġ ACR meta mqabbel mal-pazjenti kkurati b’methotrexate waħdu

(Tabella 8). Tul l-istudji ta’ żvilupp kollha il-benefiċċju tal-kura kien simili fil-pazjenti indipendentement mill-età, is-sess tal-persuna, l-erja tas-superfiċje tal-ġisem, ir-razza, in-numru ta’ trattamenti preċedenti jew l-istat tal-marda.

Titjib klinikament u statistikament sinifikanti ġie nnotat ukoll fuq il-komponenti individwali kollha tar-rispons ACR (għadd ta’ ġogi sensittivi u minfuħin, evalwazzjoni globali mill-pazjent u t-tabib, punteġġi fuq l-indiċi tad-diżabilità (HAQ), evalwazzjoni tal-uġigħ u Proteini Reattivi għal C (mg/dL).

Tabella 8 Riżultati tar-rispons kliniku fil-ħin tal-punt finali primarju fi Prova 1 (popolazzjoni ITT)

Riżultat

Plaċebo+MTX

Rituximab+MTX

 

 

 

(2 × 1,000 mg)

 

 

 

Prova 1

N = 201

N = 298

 

 

 

 

ACR20

(18 %)

153 (51 %)***

ACR50

11 (5 %)

80 (27 %)***

ACR70

(1 %)

37 (12 %)***

Rispons EULAR

(22 %)

193 (65 %)***

(tajjeb/moderat)

 

 

 

Bidla medja f’DAS

−0.34

−1.83***

Riżultat wara 24 ġimgħa

Differenza sinifikanti mill-plaċebo + MTX fil-punt ta’ ħin primarju: ***p ≤ 0.0001

Il-pazjenti kkurati b’rituximab flimkien ma’ methotrexate kellhom tnaqqis sinifikanti akbar fil-punteġġ tal-attività tal-marda (DAS28) mill-pazjenti kkurati b’methotrexate waħdu (Tabella 8). B’mod simili, rispons European League Against Rheumatism (EULAR) tajjeb sa moderat ġie miksub minn ammont sinifikattivament akbar ta’ pazjenti kkurati b’rituximab, ikkurati b’rituximab u methotrexate meta

mqabbel mal-pazjenti kkurati b’methotrexate waħdu (Tabella 8).

Rispons radjugrafiku

Ħsara strutturali fil-ġogi kienet evalwata b’mod radjugrafiku, u imfissra bħala bidla fil-punteġġ Sharp Totali Modifikat (mTSS) u l-komponenti tiegħu, il-punteġġ tat-tgħawwir u l-punteġġ ta’ tidjiq tal- ispazju bejn il-ġogi.

Fi Prova 1, imwettaq f’pazjenti b’rispons inadegwat jew intolleranza għal terapija waħda jew aktar ta’ inibizzjoni ta’ TNF, li kienu qed jirċievu rituximab flimkien ma’ methotrexate kienet murija progressjoni radjugrafika sinifikattivament anqas mill-pazjenti li oriġinarjament irċevew methotrexate waħdu wara 56 ġimgħa. Mill-pazjenti li oriġinarjament kienu qegħdin jirċievu methotrexate waħdu,

81 % rċevew rituximab jew bħala salvataġġ bejn ġimgħa 16-24 jew fil-prova ta’ estensjoni, qabel

ġimgħa 56. Proporzjon akbar ta’ pazjenti li kienu qegħdin jirċievu l-kura oriġinali b’rituximab/MTX ukoll ma kellhom l-ebda progressjoni tat-tgħawwir fuq 56 ġimgħa (Tabella 9).

Tabella 9 Riżultati radjugrafiċi wara sena (popolazzjoni mITT)

 

Plaċebo+MTX

Rituximab+MTX

 

 

2 × 1,000 mg

 

 

 

Prova 1

(n = 184)

(n = 273)

Bidla medja mil-linja bażi:

 

 

Punteġġ sharp totali modifikat

2.30

1.01*

 

 

 

Punteġġ tat-tgħawwir

1.32

0.60*

 

 

 

Punteġġ tat-tidjiq tal-ispazju bejn il-ġogi

0.98

0.41**

 

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti bl-ebda bidla

46 %

53 %, NS

radjugrafika

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti bl-ebda bidla fit-

52 %

60 %, NS

tgħawwir

 

 

150 pazjent oriġinarjament randomised għal plaċebo + MTX fi Prova 1 irċevew tal-inqas kors wieħed ta’ RTX +

MTX wara sena *p < 0.05, **p < 0.001. Abbrevjazzjoni: NS, mhux sinifikanti

Inibizzjoni tar-rata ta’ ħsara progressiva fil-ġogi kienet osservat ukoll fit-tul. Fi prova 1 analiżi radjugrafika wara sentejn uriet tnaqqis sinifikanti fil-progressjoni ta’ ħsara strutturali fil-ġogi f’pazjenti li rċevew rituximab flimkien ma’ methotrexate meta mqabbel ma’ methotrexate waħdu kif ukoll proporzjon sinifikattivament ogħla ta’ pazjenti bl-ebda progressjoni ta’ ħsara fil-ġogi matul il-perijodu ta’ sentejn.

Funzjoni Fiżika u riżultati tal-Kwalità tal-ħajja

Kien osservat tnaqqis sinifikanti fil-punteġġi tal-indiċi tad-diżabilità (HAQ-DI), u tal-għeja (FACIT- Fatigue) fil-pazjenti kkurati b’rituximab meta mqabbel mal-pazjenti kkurati b’methotrexate waħdu. Il- proporzjonijiet ta’ pazjenti kkurati b’rituximab li wrew differenza minima ta’ importanza klinika (MCID) f’HAQ-DI (definita bħala tnaqqis fil-punteġġ individwali totali ta’ > 0.22) kienu wkoll ogħla minn dawk fost pazjenti li rċevew methotrexate waħdu (Tabella 10).

Titjib sinifikanti fil-kwalità tal-ħajja relatat mas-saħħa intwera ukoll bħala titjib sinifikanti kemm fil- punteġġ tas-saħħa fiżika (PHS) kif ukoll fil-punteġġ tas-saħħa mentali (MHS) ta’ SF-36. Barra dan, proporzjon ogħla b’mod sinifikanti ta’ pazjenti laħqu MCIDs għal dawn il-punteġġi (Tabella 10).

Tabella 10 Funzjoni Fiżika u riżultati tal-Kwalità tal-Ħajja f’ġimgħa 24 fi Prova 1

Riżultat

Plaċebo+MTX

Rituximab+MTX

 

 

(2 × 1,000 mg)

 

 

 

 

 

n = 201

n = 298

Bidla medja f’HAQ-DI

0.1

−0.4***

HAQ-DI MCID %

 

20 %

51 %

Bidla medja f’FACIT-T

−0.5

−9.1***

 

 

n = 197

n = 294

Bidla medja f’SF-36

PHS

0.9

5.8***

SF-36 PHS MCID %

 

13 %

48 %***

Bidla medja f’SF-36

MHS

1.3

4.7**

SF-36 MHS MCID %

20 %

38 %*

Riżultat wara 24 ġimgħa

Differenza sinifikanti mill-plaċebo fil-punt ta’ ħin primarju: *p < 0.05, **p < 0.001, ***p ≤ 0.0001 MCID HAQ-DI ≥ 0.22, MCID SF-36 PHS > 5.42, MCID SF-36 MHS > 6.33

Effikaċja f’pazjenti seropożittivi għall-awtoantikorpi (RF u jew anti-CCP)

Pazjenti seropożittivi għall-Fattur Rewmatiku (RF) u/jew għall-anti-Cyclic Citrullinated Peptide (anti- CCP) li kienu kkurati b’rituximab flimkien ma’ methotrexate urew rispons mtejjeb meta mqabbel ma’ pazjenti negattivi għat-tnejn.

Riżultati tal-effikaċja f’pazjenti kkurati b’rituximab kienu analizzati bbażat fuq l-istat tal- awtoantikorpi qabel il-bidu tal-kura. F’ġimgħa 24, pazjenti li kienu seropożittivi għal RF u/jew għall- anti-CCP fil-linja bażi kellhom probabbiltà akbar b’mod sinifikanti li jilħqu rispons ACR20 u 50 meta mqabbel ma’ pazjenti seronegattivi (p = 0.0312 u p = 0.0096) (Tabella 11). Dawn is-sejbiet kienu replikati f’ġimgħa 48, meta seroposittività għall-awtoantikorpi wkoll żdiedet b’mod sinifikanti l-probabbiltà li jintlaħaq ACR70. F’ġimgħa 48 pazjenti seropożittivi kienu 2-3 darbiet aktar probabbli li jiksbu risponsi ACR meta mqabbel ma’ pazjenti seronegattivi. Pazjenti seropożittivi kellhom wkoll tnaqqis sinifikament akbar f’DAS28-ESR meta mqabbel ma’ pazjenti seronegattivi (Figura 1).

Tabella 11 Sommarju tal-effikaċja skont l-istat tal-awtoantikorpi fil-linja bażi

 

Ġimgħa 24

Ġimgħa 48

 

Seropożittivi

Seronegattivi

Seropożittivi

Seronegattivi

 

(n = 514)

(n = 106)

(n = 506)

(n = 101)

ACR20 (%)

62.3*

50.9

71.1*

51.5

ACR50 (%)

32.7*

19.8

44.9**

22.8

ACR70 (%)

12.1

5.7

20.9*

6.9

Rispons EULAR (%)

74.8*

62.9

84.3*

72.3

Bidla medja f’DAS28-ESR

−1.97**

−1.50

−2.48***

−1.72

Livelli ta’ sinifikanza kienu definiti bħala *p< 0.05, **p< 0.001, ***p< 0.0001.

Figura 1: Bidla mil-linja bażi ta’ DAS28-ESR skont l-istat tal-awtoantikorpi fil-linja bażi:

Effikaċja fit-tul b’terapija ta’ korsijiet multipli

Kura b’rituximab flimkien ma’ methotrexate fuq korsijiet multipli wasslet għal titjib sostnut fis-sinjali u sintomi kliniċi ta’ RA, kif indikat mir-risponsi ACR, DAS28-ESR u EULAR li kien evidenti fil- popolazzjonijiet kollha ta’ pazjenti studjati (Figura 2). Kien osservat titjib sostnut fil-funzjoni fiżika kif indikat mill-punteġġ HAQ-DI u l-proporzjon ta’ pazjenti li laħqu MCID għal HAQ-DI.

Figura 2: Rispons ACR għal 4 korsijiet ta’ kura (24 ġimgħa wara kull kors (fil-pazjent, fil- vista) f’pazjenti b’rispons mhux adegwat għall-inibituri ta’ TNF (n = 146)

Sejbiet kliniċi tal-laboratorju

Total ta’ 392/3,095 (12.7 %) pazjent b’artrite rewmatika kienu pożittivi għal HACA fi studji kliniċi wara terapija b’rituximab. It-tfaċċar ta’ HACA ma kienx assoċjat ma’ deterjorament kliniku jew ma’ riskju akbar ta’ reazzjonijiet għall-infużjonijiet suċċessivi fil-maġġoranza tal-pazjenti. Il-preżenza ta’ HACA tista’ tkun assoċjata ma’ aggravar ta’ reazzjonijiet għall-infużjoni jew allerġiċi wara t-tieni infużjoni ta’ korsijiet sussegwenti.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini neħħiet l-obbligu li jiġu sottomessi r-riżultati tal-istudji b’rituximab fis-subsettijiet kollha tal-popolazzjoni pedjatrika b’artrite awtoimmuni. Ara t-

taqsima 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku.

Esperjenza klinika fi granulomatosi b’polianġite (ta’ Wegener) u polianġite mikroskopika

Total ta’ 197 pazjent b’età minn 15-il sena ’l fuq bi granulomatosi b’polianġite attiva b’mod sever (75 %) u polianġite mikroskopika (24 %) kienu rreġistrati u kkurati fi prova b’paragun attiv, randomised, double-blind, b’aktar minn ċentru wieħed, dwar nuqqas ta’ inferjorità.

Il-pazjenti kienu randomised fi proporzjon ta’ 1:1 biex jirċievu cyclophosphamide orali kuljum

(2 mg/kg/jum) għal 3-6 xhur jew rituximab (375 mg/m2) darba fil-ġimgħa għal 4 ġimgħat. Il-pazjenti kollha fil-grupp ta’ cyclophosphamide rċevew terapija ta’ manteniment ta’ azathioprine waqt il- perjodu li fih ġew segwiti. Pazjenti fiż-żewġ gruppi rċevew 1,000 mg ta’ methylprednisolone pulse ġol-vini (jew doża ekwivalenti ta’ glukokortikojd ieħor) kuljum għal ġurnata sa 3 ijiem, segwit minn prednisone orali (1 mg/kg/jum, sa massimu ta’ 80 mg/jum). It-tnaqqis bil-mod ta’ prednisone kellu jitlesta sa 6 xhur wara l-bidu tal-kura tal-prova.

Il-kejl tar-riżultat primarju kien il-kisba ta’ remissjoni kompluta wara 6 xhur definita bħala Punteġġ tal-Attività tal-Vaskulite ta’ Birmingham għal granulomatosi ta’ Wegener (BVAS/WG – Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s granulomatosis) ta’ 0, u waqfien tat-terapija bi glukokortikojd. Il-marġni ta’ nuqqas ta’ inferjorità speċifikat minn qabel għad-differenza fil-kura kien ta’ 20 %. Il-prova wriet nuqqas ta’ inferjorità ta’ rituximab għal cyclophosphamide għal remissjoni kompluta (CR - complete remission) wara 6 xhur (Tabella 12).

Effikaċja kienet osservata kemm għall-pazjenti b’marda ddijanjostikata għall-ewwel darba kif ukoll għal pazjenti b’marda li reġgħet tfaċċat (Tabella 13).

Tabella 12 Perċentwali ta’ pazjenti li kisbu remissjoni kompluta wara 6 xhur (Popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata*)

 

Rituximab

Cyclophosphamide

Differenza fil-Kura

 

(n = 99)

(n = 98)

(rituximab-Cyclophosphamide)

 

 

 

10.6 %

Rata

63.6 %

53.1 %

95.1 %b CI

 

 

 

(−3.2 %, 24.3 %)a

CI = intervall ta’ kunfidenza.

* Imputazzjoni tal-agħar każ

a Nuqqas ta’ inferjorità intweriet peress li l-parti l-baxxa ( −3.2 %) kienet ogħla mill-marġni ta’ nuqqas ta’ inferjorità determinat minn qabel ( −20 %).

b Il-livell ta’ kunfidenza ta’ 95.1 % jirrifletti 0.001 alpha oħra biex ipattu għall-analiżi interim tal-effikaċja

Tabella 13

Remissjoni kompluta wara 6 xhur skont l-istat tal-marda

 

 

 

 

 

 

 

Rituximab

Cyclophosphamide

Differenza (CI 95 %)

 

 

 

 

 

Pazjenti kollha

 

n = 99

n = 98

 

Iddijanjostikati

n = 48

n = 48

 

għall-ewwel darba

 

 

 

B’marda li reġgħet

n = 51

n = 50

 

tfaċċat

 

 

 

 

Remissjoni kompluta

 

 

 

Pazjenti kollha

 

63.6 %

53.1 %

10.6 % (−3.2, 24.3)

Iddijanjostikati

60.4 %

64.6 %

−4.2 % (−23.6, 15.3)

għall-ewwel darba

 

 

 

B’marda li reġgħet

66.7 %

42.0 %

24.7 % (5.8, 43.6)

tfaċċat

 

 

 

 

Imputazzjoni tal-agħar każ tapplikaa għall-pazjenti b’dejta nieqsa

Remissjoni kompluta wara 12 u 18-il xahar

Fil-grupp ta’ rituximab, 48 % tal-pazjenti laħqu CR wara 12-il xahar, u 39 % tal-pazjenti laħqu CR wara 18-il xahar. F’pazjenti kkurati b’cyclophosphamide (segwit minn azathioprine għall-manteniment ta’ remissjoni kompluta), 39 % tal-pazjenti laħqu CR wara 12-il xahar, u 33 % tal- pazjenti laħqu CR wara 18-il xahar. Minn xahar 12 sa xahar 18, kienu osservati 8 rikaduti fil-grupp ta’ rituximab meta mqabbel ma’ erbgħa fil-grupp ta’ cyclophosphamide.

Kura mill-ġdid b’rituximab

Ibbażat fuq ġudizzju tal-investigatur, 15-il pazjent irċevew it-tieni kors ta’ terapija ta’ rituximab għall- kura ta’ rkadar tal-attività tal-marda li seħħ bejn 6 u 18-il xahar wara l-ewwel kors ta’ rituximab. Id- dejta limitata mill-prova preżenti tipprekludi kull konklużjoni dwar l-effikaċja ta’ korsijiet sussegwenti ta’ rituximab f’pazjenti bi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika.

Terapija immunosoppressiva kontinwa tista’ tkun partikolarment xierqa f’pazjenti f’riskju ta’ rkadar

(jiġifieri bi storja ta’ rkadar preċedenti u granulomatosi b’polianġite, jew pazjenti li b’rikostituzzjoni tal-limfoċiti B flimkien ma’ PR3-ANCA fil-monitoraġġ). Meta tinkiseb remissjoni b’rituximab, terapija immunosoppressiva kontinwa tista’ tiġi kkunsidrata għall-prevenzjoni ta’ rikaduta. L-effikaċja u s-sigurtà ta’ rituximab bħala terapija ta’ manteniment ma ġewx stabbiliti.

Valutazzjonijiet tal-laboratorju

Total ta’ 23/99 (23 %) pazjent ikkurat b’rituximab fil-prova kienu pożittivi għal HACA wara 18-il xahar. L-ebda wieħed mid-99 pazjent ikkurat b’rituximab ma kien pożittiv għal HACA meta ġew ittestjati fil-bidu. Ir-rilevanza klinika tal-formazzjoni ta’ HACA f’pazjenti kkurati b’rituximab mhux

ċara.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Limfoma mhux ta’ Hodgkin

Ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni f’298 pazjent b’NHL li rċevew infużjonijiet singoli jew multipli ta’ rituximab bħala sustanza waħedha jew flimkien ma’ terapija CHOP (id-dożi ta’ rituximab applikati varjaw minn 100 sa 500 mg/m2), l-estimi tipiċi tal-popolazzjoni tat-tneħħija mhux speċifika (CL1), tat-tneħħija speċifika (CL2) probabbli kkontribwita minn ċelluli B jew mill-massa tat- tumur, u tal-volum ta’ distribuzzjoni fil-kompartiment ċentrali (V1) kienu ta’ 0.14 L/jum, 0.59 L/jum, u 2.7 L, rispettivament. Il-medjan tal-half-life tal-eliminazzjoni terminali stmata ta’ rituximab kienet 22 ġurnata (firxa, 6.1 sa 52 ġurnata). Linja bażi tal-għadd ta’ ċelluli pożittivi għal CD19 u tad-daqs ta’ leżjonijiet tat-tumur li jistgħu jitkejjlu kkontribwixxew għal xi ftit mill-varjabilità fis-CL2 ta’ rituximab fit-tagħrif minn 161 pazjent mogħtija 375 mg/m2 bħala infużjoni ġol-vini għal 4 dożi ta’ darba fil- ġimgħa. Pazjenti b’għadd ogħla ta’ ċelluli pożittivi għal CD19 jew ta’ feriti tat-tumur kellhom CL2 ogħla. Madankollu wara l-korrezzjoni għall-għadd taċ-ċelluli pożittivi għal CD19 u għad-daqs tal- leżjonijiet tat-tumur, jifdal komponent kbir ta’ varjabilità bejn individwu u ieħor għal CL2. V1 varja mal-erja tas-superfiċje tal-ġisem (BSA) u mat-terapija CHOP. Din il-varjabilità f’V1 (27.1 % u

19.0 %) ikkontribwita mill-firxa f’BSA (1.53 sa 2.32 m2) u mit-terapija CHOP fl-istess waqt, rispettivament, kienet relattivament żgħira. Età, sess, u WHO performance status ma kellhom l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ rituximab. Din l-analiżi tissuġġerixxi li aġġustament fid-doża ta’ rituximab ma’ kull ko-varjabbli ttestjat mhux mistenni li jirriżulta fi tnaqqis sinifikanti fil-varjabilità tal-farmakokinetika tiegħu.

Rituximab mogħti f’doża ta’ 375 mg/m2 bħala infużjoni ġol-vini f’intervalli ta’ kull ġimgħa għal 4 dożi lil 203 pazjent b’NHL li qatt ma kienu ħadu rituximab qabel, ipproduċa Cmax medja wara r-raba’ infużjoni ta’ 486 µg/mL (firxa, 77.5 sa 996.6 µg/mL). Rituximab kien osservat fis-serum ta’ pazjenti 3 sa 6 xhur wara t-tmiem tal-aħħar kura.

Mal-għoti ta’ rituximab f’doża ta’ 375 mg/m2 bħala infużjoni ġol-vini f’intervalli ta’ kull ġimgħa għal 8 dożi lil 37 pazjent b’NHL, Cmax medja żdiedet ma’ kull infużjoni ta’ wara, varjat minn medja ta’

243 µg/mL (firxa, 16-582 µg/mL) wara l-ewwel infużjoni għal 550 µg/mL (firxa, 171-1,177 µg/mL)

wara t-tmin infużjoni.

Il-profil farmakokinetiku ta’ rituximab meta mogħti bħala 6 infużjonijiet ta’ 375 mg/m2 flimkien ma’ 6 ċikli ta’ kimoterpija CHOP kien simili għal dak li deher b’rituximab waħdu.

Lewkimja limfoċitika kronika

Rituximab ingħata bħala infużjoni ġol-vini b’doża tal-ewwel ċiklu ta’ 375 mg/m2 b’żjieda għal

500 mg/m2 kull ċiklu għal 5 dożi flimkien ma’ fludarabine u cyclophosphamide f’pazjenti b’CLL. Cmax medja (N = 15) kienet ta’ 408 µg/mL (firxa, 97-764 µg/mL) wara l-ħames infużjoni ta’ 500 mg/m2 u l- half-life terminali medja kienet ta’ 32 ġurnata (firxa, 14-62 ġurnata).

Artrite rewmatika

Wara żewġ infużjonijiet ġol-vina ta’ rituximab f’doża ta’ 1,000 mg, ġimagħtejn ’il bogħod minn xulxin, il-medja tal-half-life terminali kienet ta’ 20.8 ġurnata (medda, 8.58 sa 35.9 ġurnata), il-medja tat-tneħħija sistemika kienet ta’ 0.23 L/jum (medda, 0.091 sa 0.67 L/jum), u l-medja tal-volum tad- distribuzzjoni fi stat fiss kienet ta’ 4.6 L (medda, 1.7 sa 7.51 L). L-analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni tal-istess informazzjoni ta’ valuri medji simili għat-tneħħija sistemika u l-half-life,

0.26 L/jum u 20.4 ġurnata, rispettivament. L-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li l-BSA u s-sess tal-persuna kienu l-aktar kovarjabbli sinifikanti biex tiġi spjegata l-varjabilità fil-parametri farmakokinetiċi bejn l-individwi. Wara l-aġġustament għall-BSA, individwi rġiel kellhom volum akbar ta’ distribuzzjoni u tneħħija aktar veloċi minn individwi nisa. Id-differenzi farmakokinetiċi relatati mas-sess tal-persuna mhumiex meqjusa ta’ rilevanza klinika u mhuwiex meħtieġ aġġustament fid-doża. Ma hija disponibbli l-ebda informazzjoni farmakokinetika għal pazjenti b’indeboliment tal- fwied jew tal-kliewi.

Il-farmakokinetika ta’ rituximab kienet evalwata wara żewġ dożi ġol-vini ta’ 500 mg u 1,000 mg fi ġranet 1 u 15 f’erba’ studji. F’dawn l-istudji kollha, il-farmakokinetika ta’ rituximab kienet proporzjonali mad-doża fuq il-firxa limitata ta’ doża studjata. Cmax medja għal rituximab fis-serum wara l-ewwel infużjoni varjat minn 157 sa 171 μg/mL għad-doża ta’ 2 × 500 mg u varjat minn 298 sa 341 μg/mL għad-doża ta’ 2 × 1,000 mg. Wara t-tieni infużjoni, Cmax medja varjat minn 183 sa 198 μg/mL għad-doża ta’ 2 × 500 mg u varjat minn 355 sa 404 μg/mL għad-doża ta’

2 × 1,000 mg. Il-half-life medja tat-tneħħija terminali varjat minn 15 sa 16-il ġurnata għall-grupp tad-

doża ta’ 2 × 500 mg u minn 17 sa 21 ġurnata għall-grupp tad-doża ta’ 2 × 1,000 mg. Cmax medja kienet 16 sa 19 % ogħla wara t-tieni infużjoni meta mqabbel mal-ewwel infużjoni għaż-żewġ dożi.

Il-farmakokinetika ta’ rituximab kienet evalwata wara żewġ dożi ġol-vini ta’ 500 mg u 1,000 mg ma’ kura mill-ġdid fit-tieni kors. Cmax medja għal rituximab fis-serum wara l-ewwel infużjoni kienet ta’

170 sa 175 μg/mL għad-doża ta’ 2 × 500 mg u 317 sa 370 μg/mL għad-doża ta’ 2 × 1,000 mg. Cmax wara t-tieni infużjoni, kienet ta’ 207 μg/mL għad-doża ta’ 2 × 500 mg u varjat minn 377 sa 386 μg/mL

għad-doża ta’ 2 × 1,000 mg. Il-half-life medja tat-tneħħija terminali wara t-tieni infużjoni, wara t-tieni kors, kienet ta’ 19-il ġurnata għad-doża ta’ 2 × 500 mg u varjat minn 21 sa 22 ġurnata għad-doża ta’

2 × 1,000 mg. Il-parametri PK għal rituximab kienu komparabbli tul iż-żewġ korsijiet ta’ kura.

Il-parametri farmakokinetiċi (PK) fil-popolazzjoni li rrispondiet b’mod inadegwat għall-mediċini kontra TNF, bl-użu tal-istess reġim ta’ dożaġġ (2 × 1,000 mg, ġol-vini, ġimagħtejn ’il bogħod minn xulxin), kienu simili b’konċentrazzjoni massima medja fis-serum ta’ 369 μg/mL u half-life terminali medja ta’ 19.2-il ġurnata.

Granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika

Ibbażat fuq l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta minn 97 pazjent bi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika li rċevew 375 mg/m2 rituximab darba fil-ġimgħa għal erba’ dożi, il-half-life medjana tal-eliminazzjoni terminali stmata kienet ta’ 23 ġurnata (firxa, 9-49 ġurnata). It-tneħħija u l-volum ta’ distribuzzjoni medji ta’ rituximab kienu ta’ 0.313 L/jum (firxa,

0.116-0.726 L/jum) u 4.50 L (firxa 2.25-7.39 L) rispettivament. Il-parametri tal-PK ta’ rituximab

f’dawn il-pazjenti jidhru simili għal dawk osservati f’pazjenti b’artrite rewmatika.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Rituximab wera li huwa speċifiku ħafna għall-antiġen CD20 fuq iċ-ċelluli B. Studji dwar it-tossiċità f’xadini ċinomolgus ma urew l-ebda effett ieħor barra t-telf farmakoloġiku mistenni ta’ ċelluli B fid- demm periferali u fit-tessut limfojdi.

Studji dwar l-effett tossiku fuq l-iżvilupp ġew imwettqa fuq xadini cynomolgus b’dożi sa 100 mg/kg (kura f’jum 20-50 tat-tqala) u ma wrew l-ebda evidenza ta’ tossiċità għall-fetu minħabba rituximab. Madankollu, kien osservat tnaqqis farmakoloġiku dipendenti fuq id-doża taċ-ċelluli B fl-organi limfojdi tal-feti, li ppersista wara t-twelid u kien akkumpanjat bi tnaqqis fil-livell ta’ IgG fl-annimali tat-twelid affettwati. L-għadd ta’ ċelluli B reġa’ lura għan-normal f’dawn l-annimali sa 6 xhur mit- twelid u ma kkompromettiex ir-reazzjoni għat-tilqim.

Ma sarux testijiet standard biex jinvestigaw il-mutaġeniċità, peress li testijiet bħal dawn mhumiex rilevanti għal din il-molekula. Ma twettqux studji fuq perijodu ta’ żmien fit-tul fuq l-annimali sabiex jistabbilixxu l-potenzjal karċinoġeniku ta’ rituximab.

Ma sarux studji speċifiċi sabiex jiġu determinati l-effetti ta’ rituximab fuq il-fertilità. Fi studji dwar l- effett tossiku ġenerali f’xadini cynomolgus ma kinux osservati effetti ta’ ħsara fuq l-organi riproduttivi fl-irġiel jew fin-nisa.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Sodium citrate

Polysorbate 80

Sodium chloride

Sodium hydroxide

Hydrochloric acid

6.2Inkompatibbiltajiet

Ma ġiex osservat li Riximyo ma jaqbilx ma’ boroż magħmula minn polyvinyl chloride jew polyethylene jew mas-settijiet tal-infużjoni.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett mhux miftuħ

3 snin

Soluzzjoni dilwita

Is-soluzzjoni għall-infużjoni mħejjija ta’ Riximyo hija fiżikament u kimikament stabbli għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 2 °C - 8°C u sussegwentement għal 12-il siegħa f’temperatura tal-kamra (≤25 °C).

Minn aspett mikrobijoloġiku, is-soluzzjoni ppreparata għall-infużjoni għandha tintuża mill-ewwel. Jekk ma tintużax mill-ewwel, iż-żminijiet ta’ ħażna waqt l-użu u l-kundizzjonijiet ta’ qabel l-użu huma fir-responsabilità ta’ min jużaha u ġeneralment ma jkunux ta’ aktar minn 24 siegħa f’temperatura ta’ 2 °C – 8 °C, sakemm id-dilwizzjoni ma tkunx saret f’kundizzjonijiet asettiċi kkontrollati u validati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 °C – 8 °C).

Żomm il-kontenitur fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħżin wara dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara t-taqsima 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett ta’ 10 mL: Kunjetti tal-ħġieġ ta’ Tip I ċari b’tapp tal-lastku butyl li fihom 100 mg ta’ rituximab f’10 mL. Pakketti ta’ 2 jew 3 kunjetti.

Kunjett ta’ 50 mL :Kunjetti tal-ħġieġ ta’ Tip I ċari b’tapp tal-lastku butyl li fihom 500 mg ta’ rituximab f’50 mL. Pakketti ta’ 1 jew 2 kunjetti.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal ġestjoni ieħor

Riximyo jiġi fornut f’kunjetti sterili, mingħajr preservattivi, mhux piroġeniċi, li jintużaw darba biss.

Neħħi b’mod assetiku l-ammont neċessarju ta’ Riximyo, u iddilwa għal konċentrazzjoni kkalkulata ta’ minn 1 sa 4 mg/mL ta’ rituximab f’borża tal-infużjoni li jkun fiha, soluzzjoni għall-injezzjoni sterili u mingħajr piroġeni ta’ sodium chloride 9 mg/mL (0.9 %) jew 5 % D-Glucose fl-ilma. Sabiex tħawwad is-soluzzjoni, aqleb il-borża bil-galbu sabiex tevita li tifforma r-ragħwa. Għandha tingħata attenzjoni sabiex tiġi żgurata l-isterilità tas-soluzzjonijiet ippreparati. Minħabba li l-prodott mediċinali ma jinkludi l-ebda preservattiv għal kontra l-mikrobi jew sustanzi batterjostatiċi, għandha tiġi osservata teknika asettika. Prodotti mediċinali parenterali għandhom ikunu spezzjonati viżwalment għal elementi partikulati u għall bidla fil-kulur qabell-amministrazzjoni.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl

L-Awstrija

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Riximyo 100 mg konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

EU/1/17/1184/001

EU/1/17/1184/002

Riximyo 500 mg konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

EU/1/17/1184/003

EU/1/17/1184/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit web tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati