Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

RoActemra (tocilizumab) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AC07

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaRoActemra
Kodiċi ATCL04AC07
Sustanzatocilizumab
ManifatturRoche Registration Limited

Kontenut tal-Artiklu

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

RoActemra, 20 mg/ml, konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ konċentrat fih 20 mg tocilizumab*.

Kull kunjett fih 80 mg ta’ tocilizumab* f’4 ml (20 mg/ml).

Kull kunjett fih 200 mg ta’ tocilizumab* f’10 ml (20 mg/ml).

Kull kunjett fih 400 mg ta’ tocilizumab* f’20 ml (20 mg/ml).

*antikorp monoklonali IgG1 umanizzat kontra r-riċettur ta’ interleukin-6 (IL-6) uman magħmul f’ċelluli tal-ovarji tal-ħamster Ċiniż (CHO) permezz ta’ teknoloġija rikombinanti tad-DNA.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull kunjett ta’ 80 mg fih 0.10 mmol (2.21 mg) sodium.

Kull kunjett ta’ 200 mg fih 0.20 mmol (4.43 mg) sodium.

Kull kunjett ta’ 400 mg fih 0.39 mmol (8.85 mg) sodium.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni (konċentrat sterili).

Soluzzjoni ċara jew tkanġi, bla kulur jew isfar ċar.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

RoActemra, f’taħlita ma’ methotrexate (MTX), huwa indikat għal:

kura ta’ artrite rewmatojde (RA - rheumatoid arthritis) severa, attiva u progressiva f’adulti li ma kienux ikkurati qabel b’MTX.

kura ta’ RA attiva, moderata sa qawwija f’pazjenti adulti li jew ma rrispondewx tajjeb, jew inkella kienu intolleranti, għal terapija preċedenti b’wieħed jew aktar mill-mediċini kontra r- rewmatiżmu li jimmodifikaw il-marda (DMARDs) jew antagonisti tal-fattur nekrotiku tat-tumur (TNF).

F’dawn il-pazjenti, f’każ ta’ intolleranza għal MTX jew fejn kura kontinwa b’MTX mhux xierqa, RoActemra jista’ jingħata bħala monoterapija. RoActemra inwtera li jnaqqas ir-rata ta’ progressjoni ta’ ħsara fil-ġogi kif imkejjla permezz ta’ X-ray u li jtejjeb il-funzjoni fiżika meta jingħata flimkien ma’ methotrexate.

RoActemra huwa indikat għall-kura ta’ artrite idjopatika sistemika attiva fil-minorenni (sJIA - systemic juvenile idiopathic arthritis) f’pazjenti b’età minn sentejn ’l fuq, li jkunu rrispondew b’mod mhux adegwat għal terapija preċedenti b’NSAIDs u kortikosterojdi sistemiċi. RoActemra jista’ jingħata bħala monoterapija (f’każ ta’ intolleranza għal MTX jew fejn kura b’MTX mhux xierqa) jew flimkien ma’ MTX.

RoActemra flimkien ma’ methotrexate (MTX) huwa indikat għall-kura ta’ poliartrite idjopatika fil- minorenni (pJIA; oligoartrite estiża u pożittiva jew negattiva għall-fattur tar-rewmatiżmu) f’pazjenti

b’età minn sentejn ’l fuq, li rrispondew b’mod mhux adegwat għal terapija preċedenti b’MTX. F’każ ta’ intolleranza għal MTX jew fejn kura kontinwa b’MTX mhux xierqa, RoActemra jista’ jingħata bħala monoterapija.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda minn professjonisti tal-kura tas-saħħa b’esperjenza fid-dijanjosi u l-kura ta’ RA, sJIA jew pJIA.

Il-pazjenti kollha kkurati b’RoActemra għandhom jingħataw il-Biljett ta’ Twissija għall-Pazjenti.

Pazjenti b’RA

Pożoloġija

Il-pożoloġija rrakkomandata hija ta’ 8 mg/kg piż tal-ġisem, li tingħata darba kull erba’ ġimgħat.

Għall-individwi li għandhom piż tal-ġisem ta’ aktar minn 100 kg, mhux irrakkomandati dożi ta’ aktar minn 800 mg f’kull infużjoni (ara sezzjoni 5.2).

Dożi ’l fuq minn 1.2 g ma ġewx ivvalutati fl-istudji kliniċi (ara sezzjoni 5.1).

Aġġustament fid-doża minħabba anormalitajiet tal-laboratorju (ara sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet ta’ l-enżima tal-fwied

Valur tal-

Azzjoni

Laboratorju

 

 

 

> 1 sa 3 x l-Ogħla

Jekk meħtieġ biddel id-doża ta’ MTX li qed jingħata fl-istess waqt

Limitu tan-Normali

Għal żidiet persistenti f’din il-firxa, naqqas id-doża ta’ RoActemra għal 4 mg/kg

(ULN)

jew waqqaf RoActemra sakemm alanine aminotransferase (ALT) jew aspartate

 

 

aminotransferase (AST) jerġgħu lura għan-normal

 

Ibda mill-ġdid b’4 mg/kg jew 8 mg/kg, kif klinikament xieraq

 

 

> 3 sa 5 x ULN

Waqqaf l-għoti ta’ RoActemra sakemm < 3 x ULN u segwi r-

(ikkonfermat minn

rakkomandazzjonijiet imniżżla fuq għal > 1 sa 3 x ULN

 

ittestjar ripetut, ara

Għal żidiet persistenti ta’ > 3 x ULN, waqqaf RoActemra

sezzjoni 4.4).

 

 

> 5 x ULN

Waqqaf RoActemra

 

 

Għadd assolut ta’ newtrofili baxx (ANC)

F’pazjenti li qabel ma kienux ikkurati b’RoActemra, mhux irrakkomandat bidu ta’ kura f’pazjenti b’għadd assolut ta’ newtrofili (ANC) inqas minn 2 x 109/l.

Valur tal-

Azzjoni

Laboratorju (ċelluli

 

x 109/ l)

 

 

 

ANC > 1

Żomm id-doża

 

 

ANC 0.5 sa 1

Waqqaf għal xi żmien l-għoti ta’ RoActemra

 

Meta l-ANC jiżdied għal > 1 x 109/ l erġa’ ibda RoActemra b’4 mg/kg u żid sa

 

8 mg/kg kif klinikament xieraq

 

 

ANC < 0.5

Waqqaf RoActemra

 

 

Għadd ta’ plejtlits baxx

Valur tal-

Azzjoni

Laboratorju (ċelluli

 

x 103/ μl)

 

 

 

50 sa 100

Waqqaf għal xi żmien l-għoti ta’ RoActemra

 

Meta l-għadd tal-plejtlits jilħaq > 100 x 103/ μl erġa’ ibda RoActemra b’4 mg/kg

 

u żid sa 8 mg/kg kif klinikament xieraq

 

 

< 50

Waqqaf RoActemra

 

 

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti pedjatriċi:

Pazjenti b’sJIA

Il-pożoloġija rrakkomandata f’pazjenti minn sentejn ’il fuq hija ta’ 8 mg/kg darba kull ġimagħtejn f’pazjenti li jiżnu 30 kg jew aktar jew 12-il mg/kg darba kull ġimagħtejn f’pazjenti li jiżnu inqas minn 30 kg. Qabel kull għoti d-doża għandha tiġi kkalkulata bbażat fuq il-piż tal-ġisem tal-pazjent. Bidla fid-doża għandha tkun ibbażata biss fuq bidla konsistenti fil-piż tal-ġisem tal-pazjent matul iż-żmien.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ RoActemra fit-tfal ta’ età inqas minn sentejn ma ġewx stabbiliti.

M’hemm l-ebda data disponibbli.

Interruzzjonijiet fid-doża ta’ tocilizumab minħabba l-anormalitajiet tal-laboratorju li ġejjin huma rrakkomandati f’pazjenti b’sJIA fit-tabelli hawn isfel. Jekk xieraq, id-doża ta’ MTX u/jew ta’ medikazzjonijiet oħra li jingħataw fl-istess waqt għandha tiġi modifikata jew id-dożaġġ imwaqqaf u d- dożaġġ ta’ tocilizumab interrott sakemm is-sitwazzjoni klinika tkun ġiet evalwata. Peress li hemm ħafna kundizzjonijiet ko-morbidi li jistgħu jaffettwaw il-valuri tal-laboratorju f’sJIA, id-deċiżjoni biex jitwaqqaf tocilizumab minħabba anormalitajiet tal-laboratorju għandha tkun ibbażata fuq il- valutazzjoni medika tal-pazjent individwali.

Anormalitajiet fl-enzimi tal-fwied

Valur tal-

Azzjoni

Laboratorju

 

> 1 sa 3 x ULN

Jekk meħtieġ biddel id-doża ta’ MTX li qed jingħata fl-istess

 

waqt

 

Għal żidiet persistenti f’din il-firxa, waqqaf RoActemra sakemm

 

ALT/AST jerġgħu lura għan-normal.

 

 

> 3 x ULN sa 5x

Jekk meħtieġ biddel id-doża ta’ MTX li qed jingħata fl-istess

ULN

waqt

 

Waqqaf id-dożaġġ ta’ RoActemra sakemm < 3x ULN u segwi ir-

 

rakkomandazzjonijiet ta’ fuq għal >1 sa 3x ULN

> 5x ULN

Waqqaf RoActemra.

 

Id-deċiżjoni li jitwaqqaf RoActemra f’sJIA minħabba anormalità

 

tal-laboratorju għandha tkun ibbażata fuq valutazzjoni medika

 

tal-pazjent individwali.

Għadd baxx ta’ newtrofili assoluti (ANC)

Valur tal-

Azzjoni

Laboratorju

 

(ċelluli x

 

109/ l )

 

ANC > 1

Żomm id-doża

 

 

ANC 0.5 sa

Waqqaf għal xi żmien l-għoti ta’ RoActemra

Meta ANC jiżdied għal > 1 x 109/ l erġa’ ibda RoActemra

ANC < 0.5

Waqqaf RoActemra

 

Id-deċiżjoni li jitwaqqaf RoActemra f’sJIA minħabba anormalità tal-

 

laboratorju għandha tkun ibbażata fuq valutazzjoni medika tal-pazjent

 

individwali.

Għadd baxx ta’ plejtlits

Valur tal-

Azzjoni

Laboratorju

 

(ċelluli x 103/ l)

 

50 sa 100

Jekk meħtieġ biddel id-doża ta’ MTX li qed jingħata fl-istess

 

waqt

 

Waqqaf għal xi żmien l-għoti ta’ RoActemra

 

Meta l-għadd ta’ plejtlits jilħaq > 100 x 103/ l kompli

 

RoActemra

 

 

< 50

Waqqaf RoActemra.

 

Id-deċiżjoni li jitwaqqaf RoActemra f’sJIA minħabba anormalità

 

tal-laboratorju għandha tkun ibbażata fuq valutazzjoni medika

 

tal-pazjent individwali.

Tnaqqis fid-doża ta’ tocilizumab minħabba anormalitajiet tal-laboratorju ma ġiex studjat f’pazjenti b’sJIA.

Dejta disponibbli tissuġġerixxi li titjib kliniku huwa osservat fi żmien 6 ġimgħat mill-bidu tal-kura b’RoActemra. Kontinwazzjoni tat-terapija għandha tiġi kkunsidrata mill-ġdid b’attenzjoni f’pazjent li ma jkollux titjib f’dan il-perijodu ta’ żmien.

Pazjenti b’pJIA

Il-pożoloġija rrakkomandata f’pazjenti minn sentejn ’il fuq hija ta’ 8 mg/kg darba kull 4 ġimgħat f’pazjenti li jiżnu 30 kg jew aktar jew 10 mg/kg darba kull 4 ġimgħat f’pazjenti li jiżnu inqas minn 30 kg. Qabel kull għoti d-doża għandha tiġi kkalkulata bbażat fuq il-piż tal-ġisem tal-pazjent. Bidla fid-doża għandha tkun ibbażata biss fuq bidla konsistenti fil-piż tal-ġisem tal-pazjent matul iż-żmien.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ RoActemra fit-tfal ta’ età inqas minn sentejn ma ġewx stabbiliti.

M’hemm l-ebda data disponibbli.

Interruzzjonijiet fid-doża ta’ tocilizumab minħabba l-anormalitajiet tal-laboratorju li ġejjin huma rrakkomandati f’pazjenti b’pJIA fit-tabelli hawn isfel. Jekk xieraq, id-doża ta’ MTX u/jew ta’ medikazzjonijiet oħra li jingħataw fl-istess waqt għandha tiġi modifikata jew id-dożaġġ imwaqqaf u d- dożaġġ ta’ tocilizumab interrott sakemm is-sitwazzjoni klinika tkun ġiet evalwata. Peress li hemm ħafna kondizzjonijiet ko-morbidi li jistgħu jaffettwaw il-valuri tal-laboratorju f’pJIA, id-deċiżjoni biex jitwaqqaf tocilizumab minħabba anormalità tal-laboratorju għandha tkun ibbażata fuq il-valutazzjoni medika tal-pazjent individwali.

Anormalitajiet fl-enzimi tal-fwied

Valur tal-

Azzjoni

Laboratorju

 

> 1 sa 3 x ULN

Jekk meħtieġ biddel id-doża ta’ MTX li qed jingħata fl-istess

 

waqt

 

Għal żidiet persistenti f’din il-firxa, waqqaf RoActemra sakemm

 

ALT/AST jerġgħu lura għan-normal.

 

 

> 3 x ULN sa 5x

Jekk meħtieġ biddel id-doża ta’ MTX li qed jingħata fl-istess

ULN

waqt

 

Waqqaf id-dożaġġ ta’ RoActemra sakemm < 3x ULN u segwi ir-

 

rakkomandazzjonijiet ta’ fuq għal >1 sa 3x ULN

> 5x ULN

Waqqaf RoActemra.

 

Id-deċiżjoni li jitwaqqaf RoActemra f’pJIA minħabba anormalità

 

tal-laboratorju għandha tkun ibbażata fuq valutazzjoni medika

 

tal-pazjent individwali.

Għadd assolut ta’ newtrofili baxx (ANC)

Valur tal-

Azzjoni

Laboratorju

 

(ċelluli x 109/ l )

 

ANC > 1

Żomm id-doża

 

 

ANC 0.5 sa 1

Waqqaf l-għoti ta’ RoActemra

 

Meta l-ANC jiżdied għal > 1 x 109/ l erġa’ ibda RoActemra

ANC < 0.5

Waqqaf RoActemra

 

Id-deċiżjoni li jitwaqqaf RoActemra f’pJIA minħabba anormalità

 

tal-laboratorju għandha tkun ibbażata fuq valutazzjoni medika tal-

 

pazjent individwali.

Għadd ta’ plejtlits baxx

Valur tal-

Azzjoni

Laboratorju

 

(ċelluli x 103/ l)

 

50 sa 100

Jekk meħtieġ biddel id-doża ta’ MTX li qed jingħata fl-istess

 

waqt

 

Waqqaf l-għoti ta’ RoActemra

 

Meta l-għadd ta’ plejtlits jilħaq > 100 x 103/ l erġa’ ibda

 

RoActemra

 

 

< 50

Waqqaf RoActemra.

 

Id-deċiżjoni li jitwaqqaf RoActemra f’pJIA minħabba anormalità

 

tal-laboratorju għandha tkun ibbażata fuq valutazzjoni medika

 

tal-pazjent individwali.

Tnaqqis fid-doża ta’ tocilizumab minħabba anormalitajiet tal-laboratorju ma ġiex studjat f’pazjenti b’pJIA.

Dejta disponibbli tissuġġerixxi li titjib kliniku huwa osservat fi żmien 12-il ġimgħa mill-bidu tal-kura b’RoActemra. Kontinwazzjoni tat-terapija għandha tiġi kkunsidrata mill-ġdid b’attenzjoni f’pazjent li ma jkollux titjib f’dan il-perijodu ta’ żmien.

Pazjenti anzjani: Mhux neċessarju li jsir aġġustament fid-doża f’pazjenti ta’ età 65 sena jew aktar.

Indeboliment tal-kliewi: Mhux neċessarju li jsir aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment tal- kiewi ħafif. RoActemra ma kienx studjat f’pazjenti b’indebolimenti tal-kliewi moderat sa sever (ara sezzjoni 5.2). F’dawn il-pazjenti l-funzjoni tal-kliewi għandha tiġi sorveljata mill-viċin.

Indeboliment tal-fwied: RoActemra ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. Għalhekk, ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet tad-doża.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Wara li jiġi dilwit, RoActemra għall-pazjenti b’RA, sJIA u pJIA għandu jingħata bħala infużjoni fil- vini fuq medda ta’ siegħa.

Pazjenti b’RA, sJIA u pJIA ≥ 30 kg

RoActemra għandu jiġi dilwit għall-volum finali ta’ 100 ml b’soluzzjoni għall-injezzjoni sterili u mhux piroġenika ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9 %) bl-użu ta’ teknika asettika.

Għall-istruzzjonijiet dwar dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel jingħata, ara t-taqsima 6.6.

Pazjenti b’sJIA u pJIA < 30 kg

RoActemra għandhu jiġi dilwit għall-volum finali ta’ 50 ml b’soluzzjoni għall-injezzjoni sterili u mhux piroġenika ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) bl-użu ta’ teknika asettika.

Għal struzzjonijiet fuq id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel jingħata, ara t-taqsima 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Ipersensittività għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe eċċipjent elenkat fit-taqsima 6.1.

Infezzjonijiet attivi severi (ara sezzjoni 4.4).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet

Kienu rrappurtati infezzjonijiet serji u xi kultant fatali f’pazjenti li kienu qed jirċievu sustanzi immunosoppressivi inkluż RoActemra (ara sezzjoni 4.8, effetti mhux mixtieqa). Kura b’RoActemra m’għandhiex tinbeda f’pazjenti li għandhom infezzjonijiet attivi (ara sezzjoni 4.3). Jekk pazjent jiżviluppa infezzjoni serja, l-għoti ta’ RoActemra irid jitwaqqaf sakemm l-infezzjoni tiġi kkontrollata (ara sezzjoni 4.8). Professjonisti tal-kura tas-saħħa għandhom jużaw kawtela meta jikkunsidraw l-użu ta’ RoActemra f’pazjenti b’passat ta’ infezzjonijiet li jerġu jitfaċċaw jew kroniċi jew jekk għandhom xi kundizzjonijiet (eż. divertikulite, dijabete u marda tal-interstizju tal-pulmun) li jistgħu jippredisponu lill-pazjenti għal infezzjonijiet.

Huwa rrakkomandat li f’pazjenti li jirċievu kura bijoloġika għall-RA, sJIA jew pJIA moderata sa severa jkun hemm viġilanza sabiex infezzjonijiet serji jinstabu malajr kemm jista’ jkun għax b’hekk is-sinjali u s-sintomi ta’ infjammazzjoni akuta jkunu jistgħu jitnaqqsu, b’rabta mas-soppressjoni tar- reazzjoni fil-fażi akuta. Meta pazjent jiġi vvalutat għall-infezzjoni potenzjali, għandhom jiġu kkunsidrati l-effetti ta’ tocilizumab fuq il-proteina Ċ-reattiva (CRP), newtrofili u sinjali u sintomi ta’ infezzjoni. Il-pazjenti (li jinkludu tfal iżgħar b’sJIA jew pJIA li jistgħu jkunu inqas kapaċi jikkomunikaw is-sintomi tagħhom) u ġenituri/persuni li jieħdu ħsieb pazjenti b’sJIA għandhom jiġu mwissija sabiex jikkuntattjaw lill-professjonist tal-kura tas-saħħa tagħhom immedjatament meta jidhru xi sintomi li jissuġġerixxu infezzjoni, sabiex tiġi assigurata valutazzjoni rapida u kura xierqa.

Tuberkulosi

Kif irrakkomandat għall-kuri bijoloġici oħra, pazjenti b’RA, sJIA u pJIA għandhom jiġu ttestjat għal tuberkulosi (TB) li mhux attiva qabel tinbeda terapija b’RoActemra. Pazjenti b’TB li mhux attiva għandhom jiġu kkurati b’terapija standàrd kontra l-mikobatterja qabel jinbeda RoActemra. Dawk li jippreskrivu huma mfakkra dwar ir-riskju ta’ riżultati negattivi foloz ta’ testijiet ta’ tuberculin tal-ġilda u testijiet tad-demm ta’ interferon-gamma tat-TB, speċjalment f'pazjenti li huma morda ħafna jew immunokompromessi.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ifittxu parir mediku jekk isseħħu sinjali/sintomi (eż., sogħla persistenti, irquqija żejda/telf ta’ piż, deni ta’ grad baxx) li jindikaw infezzjoni tat-tuberkulosi waqt jew wara terapija b’RoActemra.

Riattivazzjoni virali

Riattivazzjoni virali (eż. virus tal-epatite B) kienet irrappurtata b’terapiji bijoloġiċi għall-RA. Fi studji kliniċi b’tocilizumab, kienu esklużi pazjenti li rriżultaw pożittivi għall-epatite.

Kumplikazzjonijiet ta’ divertikulite

Ġrajjiet ta’ perforazzjonijiet divertikulari bħala kumplikazzjonijiet ta’ divertikulite ġew irrapportati b’mod mhux komuni b’RoActemra f’pazjenti b’RA (ara sezzjoni 4.8). RoActemra għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi storja preċedenti ta’ ulċerazzjoni intestinali jew divertikulite. Pazjenti li jippreżentaw sintomi li juru potenzjalità ta’ kumplikazzjoni ta’ divertikulite, bħal uġigħ addominali, emorraġija u/jew bidla mhux spjegata fl-abitudni tal-ippurgar bid-deni għandhom jiġu vvalutati immedjatament għal identifikazzjoni bikrija ta’ divertikulite li tista’ tkun assoċjata ma’ perforazzjoni gastrointestinali.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva ġew irrapportati b’rabta ma’ infużjoni ta’ RoActemra (ara sezzjoni 4.8). Dawn ir-reazzjonijiet jistgħu jkunu aktar severi, u għandu mnejn ikunu fatali f’pazjenti li kellhom esperjenza ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva waqt infużjonijiet ta’ qabel, anki jekk ikunu rċevew medikazzjoni minn qabel bi sterojdi u antistamini. Il-kura adatta għandha tkun disponibbli għall-użu fil-pront f’każ ta’ reazzjonijiet anafilattiċi waqt kura b’RoActemra. Jekk isseħħ reazzjoni anafilattika jew reazzjoni serja oħra ta’ sensittività eċċessiva / relatata mal-infużjoni, l-għoti ta’ RoActemra għandu jitwaqqaf minnufih u RoActemra għandu jitwaqqaf għal kollox.

Mard attiv tal-fwied u indeboliment tal-fwied

Kura b’RoActemra, speċjalment meta jingħata flimkien ma’ MTX, tista’ tkun assoċjata ma’ żidiet fit- transaminases tal-fwied, għalhekk, għandha tintuża kawtela meta tiġi kkunsidrata l-kura ta’ pazjenti b’mard attiv tal-fwied jew b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Żidiet fil-livelli ta’ transaminase tal-fwied

Fi studji kliniċi, ġew irrapportati b’mod komuni żidiet temporanji jew intermittenti ħfief u moderati fil-livelli ta’ transaminases tal-fwied ikkawżati mill-kura b’RoActemra, mingħajr progressjoni għal ħsara fil-fwied (ara sezzjoni 4.8). Żjieda fil-frekwenza ta’ dawn iż-żidiet ġiet osservata meta mediċini potenzjalment epatotossiċi (eż. MTX) intużaw flimkien ma’ RoActemra.. Meta klinikament indikat, għandhom jiġu kkunsidrati testijiet oħra tal-funzjoni tal-fwied inkluż il-bilirubina.

Għandu jkun hemm kawtela meta jiġi kkunsidrat li tinbeda l-kura b’RoActemra f’pazjenti b’livelli għolja ta’ ALT jew AST ta’ > 1.5x ULN. F’pazjenti b’linja bażi ta’ ALT jew AST ta’ > 5x ULN, il- kura mhijiex irrakkomandata.

F’pazjenti b’RA, il-livelli ta’ ALT u AST għandhom jiġu sorveljati kull 4 sa 8 ġimgħat għall-ewwel 6 xhur ta’ kura, segwit b’sorveljanza kull 12-il ġimgħa minn hemm ’l quddiem. Għall-modifikazzjonijiet irrakkomandati bbażati fuq tansaminases ara sezzjoni 4.2. Għal żidiet ta’ ALT jew AST ta’ > 3–5 x ULN, ikkonfermati minn ittestjar ripetut, kura b’RoActemra għandha titwaqqaf.

F’pazjenti b’sJIA u pJIA, il-livelli ta’ ALT u AST għandhom jiġu ssorveljati meta tkun se tingħata t- tieni infużjoni u minn hemm ’l quddiem skont prattika klinika tajba, ara sezzjoni 4.2.

Anormalitajiet ematoloġiċi

Tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili u plejtlits seħħ wara kura b’tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ MTX (ara sezzjoni 4.8). Jista’ jkun hemm żjieda fir-riskju ta’ newtropenija f’pazjenti li kienu kkurati minn qabel b’antagonist ta’ TNF.

F’pazjenti li qabel ma kienux ikkurati b’RoActemra, mhux irrakkomandat bidu ta’ kura f’pazjenti b’għadd assolut ta’ newtrofili (ANC) inqas minn 2 x 109/l. Għandu jkun hemm kawtela meta jiġi kkunsidrat il-bidu ta’ kura b’RoActemra f’pazjenti b’għadd baxx ta’ plejtlits (i.e. għadd ta’ plejtlits taħt 100 x 103/ μl). F’pazjenti li jiżviluppaw ANC ta’ < 0.5 x 109/ l jew għadd ta’ plejtlits ta’ < 50 x 103/μl, it-tkomplija tal-kura mhijiex irrakkomandata.

Newtropenija severa tista’ tkun assoċjata ma’ riskju akbar ta’ infezzjonijiet serji, għalkemm sal-lum ma kien hemm l-ebda assoċjazzjoni ċara bejn tnaqqis fin-newtrofili u l-okkorrenza ta’ infezzjonijiet serji fil-provi kliniċi b’RoActemra.

F’pazjenti b’RA, in-newtrofili u l-plejtlits għandhom jiġu ċċekkjati minn 4 sa 8 ġimgħat wara li tinbeda l-kura u minn hemm ’l quddiem skond il-prattika klinika standàrd. Għall-modifikazzjonijet irrakkomandati fid-doża bbażati fuq ANC u l-għadd tal-plejtlits, ara sezzjoni 4.2.

F’pazjenti b’sJIA u pJIA, in-newtrofili u l-plejtilits għandhom jiġu ssorveljati meta tkun se tingħata t- tieni infużjoni u minn hemm ’l quddiem skont prattika klinika tajba, ara sezzjoni 4.2.

Parametri ta’ lipidi

F’pazjenti kkurati b’tocilizumab ġew osservati żidiet fil-parametri tal-lipidi inkluż kolesterol totali, lipoproteina ta’ densità baxxa (LDL), lipoproteina ta’ densità għolja (HDL) u trigliċeridi (ara sezzjoni 4.8). Fil-maġġoranza tal-pazjenti, ma kien hemm l-ebda żjieda fl-indiċi ateroġeniċi, u żidiet fil- kolesterol totali irrispondew għall-kura b’sustanzi li jbaxxu l-lipidi.

F’pazjenti b’sJIA, pJIA u RA, il-parametri tal-lipidi għandhom jiġu vvalutati minn 4 sa 8 gimgħat wara li tinbeda t-terapija b’RoActemra. Il-pazjenti għandhom jiġu mmaniġġati skond il-linji gwida kliniċi lokali għall-immaniġġar tal-iperlipidimja.

Disturbi newrologiċi

It-tobba għandhom joqgħodu attenti għal sintomi li potenzjalment juru bidu ġdid ta’ mard li jikkawża t-telf ta’ majelin ċentrali. Fil-preżent il-potenzjal ta’ RoActemrali jikkawża telf ta’ majelin ċentrali mhux magħruf.

Tumuri malinni

Ir-riskju ta’ tumuri malinni jiżdied f’pazjenti b’RA. Prodotti mediċinali immunomodulatorji jistgħu jżidu r-riskju ta’ tumuri malinni.

Tilqim

Vaċċini ħajjin u dawk bil-virus attenwat m’għandhomx jingħataw flimkien ma’ RoActemra peress li s- sigurtà klinika ma ġietx stabbilita. Fi studju randomised open-label, pazjenti adulti b’RA kkurati b’RoActemra u MTX kienu kapaċi jibnu rispons effettiv kemm għall-vaċċin ta’ 23-valent pneumococcal polysaccharide kif ukoll għal dak tat-tossina tat-tetnu u dan kien komparabbli mar- rispons osservat f’pazjenti fuq MTX biss. Huwa rrakkomandat li l-pazjenti kollha, speċjalment pazjenti b’sJIA u pJIA, ikun ingħatalhom it-tilqim kollu skont il-linji gwida attwali dwar it-tilqim qabel tinbeda terapija b’RoActemra. L-intervall bejn tilqim ħaj u l-bidu ta’ terapija b’RoActemra għandu jkun skont il-linji gwida attwali dwar it-tilqim rigward sustanzi immunosoppressivi.

Riskju kardjovaskulari

Pazjenti b’RA għandhom riskju ogħla ta’ mard kardjovaskulari u l-fatturi ta’ riskju (eż. pressjoni għolja, iperlipidimja) għandhom ikunu mmaniġġati bħala parti mill-kura regolari.

Taħlita ma’ antagonisti ta’ TNF

M’hemmx esperjenza bl-użu ta’ RoActemra ma’ anagonisti ta’ TNF jew kuri bijoloġiċi oħra għal pazjenti b’RA, sJIA jew pJIA. RoActemramhux irrakkomandat għall-użu ma’ sustanzi bijologiċi oħra.

Sodium

Dan il-prodott mediċinali fih 1.17 mmol (jew 26.55 mg) ta’ sodium f’kull doża massima ta’ 1200 mg. Dan għandu jiġi kkunsidrat minn pazjenti fuq dieta ta’ sodium kkontrollat. Dożi taħt 1025 mg ta’ dan il-prodott mediċinali fihom inqas minn 1 mmol ta’ sodium (23 mg), i.e. essenzjalment ‘bla sodium’.

Traċċabilità

Sabiex titjieb it-traċċabilità ta’ prodotti mediċinali bijoloġiċi, l-isem tal-kummerċ u n-numru tal-lott tal-prodott li jkun ingħata għandhom jiġu mniżżla (jew imsemmija) b’mod ċar fil-fajl tal-pazjent.

Popolazzjoni pedjatrika

Pazjenti b’sJIA

Sindrome tal-attivazzjoni tal-makrofagi (MAS) huwa disturb serju ta’ periklu għall-ħajja li jista’ jiżviluppa f’pazjenti b’sJIA. Fil-provi kliniċi, tocilizumab ma ġiex studjat f’pazjenti waqt episodju ta’ MAS attiva.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

L-għoti ta’ doża waħda ta’ 10 mg/kg tocilizumab flimkien ma’ 10-25 mg MTX darba fil-ġimgħa ma kellu l-ebda effett ta’ sinifikanza klinika fuq l-espożizzjoni għal MTX.

Analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni ma sabet l-ebda effett ta’ MTX, mediċini anti- infjammatorji mhux sterojdi (NSAIDs) jew kortikosterojdi fuq it-tneħħija ta’ tocilizumab.

L-espressjoni tal-enżimi CYP450 tal-fwied hija soppressa minn ċitokini, bħal IL-6, li jistimulaw infjammazzjoni kronika. Għaldaqstant, l-espressjoni ta’ CYP450 tista’ titreġġa’ lura meta tinbeda terapija qawwija b’inibitur ta’ ċitokin bħal tocilizumab.

Studji in vitro b’epatoċiti umani kkolturati wrew li IL-6 ikkawża tnaqqis fl-espressjoni tal-enżimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 u CYP3A4. Tocilizumab jinnormalizza l-espressjoni ta’ dawn l-enżimi.

Fi studju f’pazjenti b’RA, l-livelli ta’ simvastatin (CYP3A4) naqsu b’57% ġimgħa wara doża waħda ta’ tocilizumab, għal-livell simili għal, jew kemmxejn ogħla minn dawk osservati f’individwi b’saħħithom.

Meta tinbeda jew titwaqqaf terapija b’tocilizumab, pazjenti li jieħdu prodotti mediċinali li huma aġġustati individwalment u huma mmetabolizzati permezz ta’ CYP450 3A4, 1A2 jew 2C9 (eż. atorvastatin, sustanzi li jibblukkaw il-kanal tal-kalċju, theophylline, warfarin, phenprocoumon, phenytoin, ciclosporin, jew benzodiazepines) għandhom jiġu immonitorjati peress li d-dożi jista’ jkollhom bżonn li jiżdiedu biex jinżamm l-effett terapewtiku. Minħabba l-half-life (t1/2) ta’ l- eleminazzjoni twila tiegħu , l-effett ta’ tocilizumab fuq l-attività ta’ l-enżima CYP450 jista’ jippersisti għal ħafna ġimgħat wara li titwaqqaf il-kura.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt u sa 3 xhur wara t-trattament.

Tqala

M’hemmx biżżejjed dejta dwar l-użu ta’ tocilizumab f’nisa tqal. Studji f’annimali urew riskju akbar ta’ abort spontanju/mewt tal-embriju–fetu b’doża kbira (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju li jista’ jkun hemm fuq il-bnedmin.

RoActemra m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk mhux verament neċċessarju.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk tocilizumab jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. It-tneħħija ta’ tocilizumab fil-ħalib ma ġietx studjata fl-annimali. Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk jitkompliex/jitwaqqafx it-treddigħ jew jekk titkompliex/titwaqqafx it-terapija b’RoActemra wara li jiġi kkunsidrat il-benefiċċju ta’ treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija b’RoActemra għall-mara.

Fertilità

Dejta mhux klinika disponibbli ma tissuġġerixxix effett fuq il-fertilità waqt kura b’tocilizumab.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

RoActemra għandu influwenza żgħira fuq il-kapaċità ta’ sewqan u tħaddim ta’ magni (ara sezzjoni 4.8, sturdament).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Pazjenti b’RA

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar ADRs irrappurtati b’mod komuni (iseħħu f’≥ 5% tal-pazjenti kkurati b’tocilizumab bħala monoterapija jew flimkien ma’ DMARDs) kienu infezzjonijiet fl-apparat respiratorju ta’ fuq, nażofarinġite, uġigħ ta’ ras, pressjoni għolja u żieda ta’ ALT.

L-aktar ADRs serji kienu infezzjonijiet serji, kumplikazzjonijiet tad-divertikulite, u reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva.

Pazjenti b’RA

Is-sigurtà ta’ tocilizumab kienet studjata f’erba’ studji kkontrollati bil-plaċebo (studji II, III, IV u V), studju wieħed ikkontrollat b’MTX (studju I) u l-perijodi ta’ estensjoni tagħhom (ara sezzjoni 5.1).

Il-perijodu double-blind ikkontollat kien ta’ 6 xhur f’erba’ studji (studji I, III, IV u V) u kien sa sentejn fi studju wieħed (studju II). Fl-istudji double-blind u kkontrollati, 774 pazjent irċevew tocilizumab

4 mg/kg flimkien ma’ MTX, 1870 pazjent irċevew tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ MTX jew DMARDs oħra u 288 pazjent irċevew monoterapija ta’ tocilizumab 8 mg/kg.

Il-popolazzjoni ta’ espożizzjoni fit-tul tinkludi il-pazjent kollha li rċevew tal-inqas doża waħda ta’ tocilizumab fil-perijodu double-blind u kkontrollat jew fil-fażi open label ta’ estensjoni fl-istudji. Minn 4009 pazjent f’din il-popolazzjoni, 3577 irċevew kura għal mill-inqas 6 xhur, 3296 għal mill- inqas sena, 2806 irċevew kura għal mill-inqas sentejn u 1222 għal 3 snin.

L-ADRs imniżżlin f’Tabella 1 huma ppreżentati skond is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-kategoriji ta’ frekwenza, definiti bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna ( 1/10); komuni (> 1/100 sa

< 1/10), mhux komuni (> 1/1,000 sa < 1/100), rari (>1/10,000 sa <1/1,000) jew rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 1. Sommarju ta’ ADRs li jseħħu f’pazjenti b’RA li jirċievu kura ta’ tocilizumab bħala monoterapija jew flimkien ma’ MTX jew DMARDs oħra fil-perijodu double blind u kkontrollat

Sistema tal-klassifika tal-

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux komuni

organi

 

 

 

Infezzjonijiet u

Infezzjonijiet fl-

Ċellulite, Pulmonite, Herpes

Divertikulite

infestazzjonijiet

apparat

simplex tal-ħalq, Herpes

 

 

respiratorju ta’

zoster

 

 

fuq

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

Uġigħ addominali, Ulċeri fil-

Stomatite, Ulċera

 

 

ħalq, Gastrite

fl-istonku

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

Raxx, Ħakk, Urtikarja

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

Uġigħ ta’ ras, Sturdament

 

nervuża

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Żjieda ta’ transaminases

 

 

 

epatiċi, Żjieda fil-piż, Żjieda

 

 

 

fil-bilirubina totali*

 

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni għolja

 

Disturbi tad-demm u tas-

 

Lewkopenja, Newtropenja

 

sistema limfatika

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u

Iperkolesterolimj

 

Ipertrigliċeridimja

n-nutrizzjoni

a*

 

 

Disturbi ġenerali u

 

Edima periferali,

 

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

Reazzjonijiet ta’ sensittività

 

jingħata

 

eċċessiva

 

Disturbi fl-għajnejn

 

Konġuntivite

 

Disturbi respiratorji,

 

Sogħla, Qtugħ ta’ nifs

 

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Disturbi fil-kliewi

 

 

Nefrolitjasi

Disturbi fis-sistema

 

 

Ipotirojdiżmu

endokrinarja

 

 

 

* Jinkludu żidiet miġbura bħala parti minn monitoraġġ ta’ rutina tal-laboratorju (ara l-kitba taħt)

Infezzjonijiet

Fl-istudji kkontrollati ta’ 6 xhur, ir-rata tal-infezzjonijiet kollha rrapportati b’tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ kura b’DMARDs kienet ta’ 127 ġrajja għal kull 100 sena ta’ pazjenti meta mqabbla ma’ 112-il ġrajja għal kull 100 sena ta’ pazjenti fil-grupp ta’ plaċebo flimkien ma’ DMARDs. Fil- popolazzjoni ta’ espożizzjoni fit-tul, ir-rata globali ta’ infezzjonijiet b’RoActemra kienet ta’ 108 avveniment għal kull 100 sena ta’ espożizzjoni ta’ pazjenti.

Fl-istudji kliniċi kkontrollati ta’ 6 xhur, ir-rata ta’ infezzjonijiet serji b’tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ DMARDs kienet ta’ 5.3 ġrajjiet għal kull 100 sena ta’ espożizzjoni ta’ pazjenti meta mqabbla ma’ 3.9 ġrajjiet għal kull 100 sena ta’ espożizzjoni ta’ pazjenti fil-grupp ta’ plaċebo ma’ DMARDs. Fl- istudju tal-monoterapija, ir-rata ta’ infezzjonijiet serji kienet ta’ 3.6 ġrajjiet għal kull 100 sena ta’ espożizzjoni ta’ pazjenti fil-grupp ta’ tocilizumab u 1.5 ġrajjiet għal kull 100 sena ta’ espożizzjoni ta’ pazjenti fil-grupp ta’ MTX.

Fil-popolazzjoni ta’ espożizzjoni fit-tul, ir-rata globali ta’ infezzjonijiet serji (ikkawżati mill-batterja, virusis u mill-moffa) kienet ta’ 4.7 avveniment għal kull 100 sena ta’ pazjenti. Infezzjonijiet serji li ġew irrapportati, uħud b’riżultat fatali, kienu jinkludu tuberkulożi attiva, li tista’ tiġi osservata flimkien ma’ marda intrapulmonari jew extrapulmonari, infezzjonijiet invażivi fil-pulmun, inkluż kandidajasi, aspergillosis, coccidioidomycosis u pneumocystis jirovecii, pulmonite, ċellulite, herpes zoster, gastroenterite, divertikulite, sepsi u artrite batterika. Ġew irrapportati każijiet ta’ infezzjonijiet opportunistiċi.

Marda tal-Interstizju tal-Pulmun

Indeboliment fil-funzjoni tal-pulmun jista’ jżid ir-riskju li jiżviluppaw infezzjonijiet. Wara t-tqegħid fis-suq kien hemm rapporti ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun (inkluż pulmonite u fibrożi pulmonari), li wħud minnhom kellhom riżultati fatali.

Perforazzjoni Gastro-intestinali

Waqt il-provi kliniċi kkontrollati ta’ 6 xhur, ir-rata globali ta’ perforazzjoni gastro-intestinali kienet ta’ 0.26 avveniment għal kull 100 sena ta’ pazjenti b’terapija b’tocilizumab. Fil-popolazzjoni ta’ espożizzjoni fit-tul ir-rata globali ta’ perforazzjoni gastro-intestinali kienet ta’ 0.28 avveniment għal kull 100 sena ta’ pazjenti. Rapporti ta’ perforazzjoni gastro-intestinali dwar tocilizumab kienu rrappurtati primarjament bħala kumplikazzjonijiet ta’ divertikulite inkluż peritonite ġeneralizzata bil- materja, perforazzjoni gastro-intestinali tal-parti t’isfel, fistla u axxess.

Reazzjonijiet tal-infużjoni

Fil-provi kkontrollati ta’ 6 xhur avvenimenti avversi assoċjati mal-infużjoni (ċerti ġrajjiet iseħħu waqt l-infużjoni jew fi żmien 24 siegħa mill-infużjoni) ġew irrapportati minn 6.9 % tal-pazjenti fil-grupp ta’ tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ DMARDs u f’5.1 % tal-pazjenti fil-grupp ta’ plaċebo ma’ DMARDs. Il-ġrajjiet irrapportati waqt l-infużjoni kienu primarjament episodji ta’ pressjoni għolja; ġrajjiet irrapportati fi żmien 24 siegħa mill-infużjoni kienu wgigħ ta’ ras u reazzjonijiet tal-ġilda (raxx, urtikarja). Dawn il-ġrajjiet ma kinux jillimitaw il-kura.

Ir-rata ta’ reazzjonijiet anafilattiċi (iseħħu f’total ta’ 8/4,009 pazjent, 0.2 %) kienet bil-wisq ogħla bid- doża ta’ 4 mg/kg, meta mqabbla mad-doża ta’ 8 mg/kg. Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva assoċjati ma’ tocilizumab li kienu klinikament sinifikanti u li ħtiegu twaqqif tal-kura, ġew irrapportati f’total ta’ 56 minn 4,009 pazjent (1.4 %) ikkurat b’tocilizumab matul l-istudji kliniċi kkontrollati u open label. Dawn ir-reazzjonijiet ġeneralment kienu osservati waqt it-tieni sal-ħames infużjoni ta’ tocilizumab (ara sezzjoni 4.4). Anafilassi fatali kienet irrappurtata wara l-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-Suq waqt kura b’tocilizumab (ara sezzjoni 4.4).

Immunoġeniċità

Fl-istudji kliniċi kkontrollati ta’ sitt xhur kien hemm total ta’ 2,876 pazjent li ġew ittestjati għall- antikorpi kontra tocilizumab. Minn 46 pazjent (1.6 %) li żviluppaw antikorpi kontra tocilizumab, 6 kellhom reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva li kienet medikament sinifikanti, u minn dawn 5 waqqfu il- kura b’mod permanenti. Tletin pazjent (1.1 %) żviluppaw antikorpi li jinnewtralizzaw. Anafilassi fatali kienet irrappurtata wara l-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-Suq waqt kura b’tocilizumab (ara sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet ematoloġiċi: Newtrofili

Fil-provi kkontrollati ta’ 6 xhur tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili taħt 1 x 109/ l seħħ f’3.4 % tal-pazjenti fuq tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ DMARDs meta mqabbel ma’ <0.1 % tal-pazjenti fuq plaċebo

flimkien ma’ DMARDs. Madwar nofs il-pazjenti li żviluppaw ANC ta’ <1 x 109/ l għamlu hekk fi żmien 8 ġimgħat wara li bdiet it-terapija. Tnaqqis taħt 0.5 x 109/ l ġie rrapportat f’0.3 % tal-pazjenti li rċevew tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ DMARDs. Kienu rrappurtati infezzjonijiet flimkien ma’ newtropenija.

Matul il-perijodu double-blind u kkontrollat u b’espożizzjoni fit-tul, it-tendenza u l-inċidenza ta’ tnaqqis fil-għadd ta’ newtrofili baqgħu konsistenti ma’ dak li deher fil-provi kliniċi kkontrollati ta’ 6 xhur.

Plejtlits

Fil-provi kkontrollati ta’ 6 xhur tnaqqis fl-għadd ta’ plejtlits taħt 100 x 103/ μl seħħ f’1.7 % tal-pazjenti fuq tocilizumab 8 mg/kg ma’ DMARDs meta mqabbel ma’ <1 % fuq plaċebo ma’ DMARDs. Dan it- tnaqqis seħħ mingħajr assoċjazzjoni ta’ ġrajjiet ta’ fsada.

Matul il-perijodu double-blind u kkontrollat u b’espożizzjoni fit-tul, it-tendenza u l-inċidenza ta’ tnaqqis fil-għadd tal-plejtlits baqgħu konsistenti ma’ dak li deher fil-provi kliniċi kkontrollati ta’ 6 xhur.

Wara t-tqegħid fis-suq kien hemm rapporti rari ħafna ta’ panċitopenija.

Żidiet fil-livell ta’ transaminase tal-fwied

Fil-provi kkontrollati ta’ 6 xhur żidiet temporanji fil-livelli ta’ ALT/AST ta’ > 3 x ULN ġew osservati f’2.1 % tal-pazjenti fuq tocilizumab 8 mg/kg meta mqabbla ma’ 4.9 % tal-pazjenti fuq MTX u f’6.5 % tal-pazjenti li rċevew 8 mg/kg tocilizumab ma’ DMARDs meta mqabbla ma’ 1.5 % tal-pazjenti fuq plaċebo ma’ DMARDs.

Iż-żjieda ta’ mediċini potenzjalment epatotossiċi (eż. MTX), ma’ monoterapija ta’ tocilizumab wasslet għal frekwenzi ogħla ta’ dawn iż-żidiet. Żidiet ta’ ALT/AST > 5 x ULN ġew osservati f’0.7 % tal- pazjenti b’monoterapija ta’ tocilizumab u f’1.4 % tal-pazjenti b’tocilizumab ma’ DMARDs, fejn il- maġġoranza tagħhom twaqqfitilhom il-kura ta’ tocilizumab b’mod permanenti. Dawn iż-żidiet ma ġewx assoċjati ma’ żidiet klinikament rilevanti ta’ bilirubina diretta, u lanqas ma ġew assoċjati ma’ evidenza klinika ta’ epatite jew indeboliment epatiku. Waqt il-perijodu kkontrollat u double-blind, l- inċidenza ta’ bilirubina indiretta akbar mill-ogħla limitu tan-normal, miġbura bħala parametru ta’ rutina tal-laboratorju, hija ta’ 6.2% f’pazjenti kkurati b’8 mg/kg tocilizumab + DMARD,. Total ta’ 5.8% tal-pazjenti kellhom esperjenza ta’ żjieda ta’ bilirubina indiretta ta’ > 1 għal 2 x ULN u 0.4% kellhom żjieda ta’ > 2 x ULN.

Matul il-perijodu double-blind u kkontrollat u b’espożizzjoni fit-tul, it-tendenza u l-inċidenza ta’ elevazzjoni f’ALT/AST baqgħu konsistenti ma’ dak li deher fil-provi kliniċi kkontrollati ta’ 6 xhur.

Parametri tal-lipidi

Waqt il-provi kkontrollati ta’ 6 xhur ġew irrapportati b’mod komuni żidiet fil-parametri tal-lipidi bħal kolesterol totali, trigliċeridi, kolesterol LDL, u/jew kolesterol HDL. B’monitoraġġ regolari tal- laboratorju kien osservat li madwar 24 % tal-pazjenti li kienu qed jirċievu RoActemra fil-provi kliniċi kellhom esperjenza ta’ żidiet sostenuti fil-kolesterol totali ta’ ≥ 6.2 mmol/ l, bi 15 % li kellhom żjieda sostenuta f’LDL għal ≥ 4.1 mmol/ l. Żidiet fil-parametri tal-lipidi rrispondew għall-kura b’sustanzi li jnaqqsu l-lipidi.

Matul il-perijodu double-blind u kkontrollat u b’espożizzjoni fit-tul, it-tendenza u l-inċidenza ta’ elevazzjoni fil-parametri tal-lipidi baqgħu konsistenti ma’ dak li deher fil-provi kkontrollati ta’ 6 xhur.

Tumuri malinni

M’hemmx biżżejjed tagħrif kliniku biex tiġi vvalutata l-inċidenza potenzjali ta’ tumuri malinni wara espożizzjoni għal tocilizumab. Valutazzjonijiet ta’ sigurtà fit-tul għadhom sejrin.

Reazzjonijiet tal-ġilda

Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq kien hemm rapporti rari ħafna tas-Sindrome Stevens-Johnson.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà ta’ tocilizumab fil-popolazzjoni pedjatrika fis-sezzjonijiet dwar pJIA u sJIA hawn taħt. B’mod ġenerali, l-ADRs f’pazjenti b’pJIA u sJIA kienu simili fit-tip għal dawk osservati f’pazjenti b’RA, ara sezzjoni 4.8.

L-ADRs f’pazjenti b’pJIA u sJIA kkurati b’tocilizumab huma deskritti hawn taħt u huma ppreżentati f’Tabella 2 skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-kategoriji ta’ frekwenza, definiti bl-użu tal- konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10) jew mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100)

Tabella 2: Sommarju tal-ADRs li jseħħu f’pazjenti b’sJIA jew pJIA li jkunu qed jirċievu tocilizumab bħala monoterapija jew flimkien ma’ MTX.

SOC

PT

 

Frekwenza

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni Ħafna

 

Komuni

Mhux

 

 

 

 

 

komuni

 

Infezzjonijiet fl-

pJIA, sJIA

 

 

 

 

Apparat Respiratorju

 

 

 

 

 

ta’ Fuq

 

 

 

 

 

Nażofarinġite

pJIA, sJIA

 

 

 

Disturbi Gastro-intestinali

 

 

 

 

 

Tqalligħ

 

 

pJIA

 

 

Dijarea

 

 

pJIA, sJIA

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

 

 

jingħata

 

 

 

 

 

 

Reazzjonijiet relatati

 

 

pJIA1, sJIA2

 

 

mal-infużjoni

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

 

Uġigħ ta’ ras

pJIA

 

sJIA

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Żieda fit-

 

 

pJIA

 

 

transaminases tal-

 

 

 

 

 

fwied

 

 

 

 

 

Tnaqqis fl-għadd ta’

sJIA

 

pJIA

 

 

newtrofili

 

 

 

 

 

Tnaqqis fl-għadd ta’

 

 

sJIA

pJIA

 

plejtlits

 

 

 

 

 

Żieda fil-kolesterol

 

 

sJIA

pJIA

1.Avvenimenti ta’ reazzjoni relatata mal-infużjoni f’pazjenti b’pJIA inkludew iżda ma kinux limitati għal, uġigħ ta’ ras, tqalligħ u pressjoni baxxa

2.Avvenimenti ta’ reazzjoni relatata mal-infużjoni f’pazjenti b’sJIA inkludew iżda ma kinux limitati għal raxx, urtikarja, dijarea, skomdu epigastriku, artralġja u uġigħ ta’ ras

Pazjenti b’pJIA

Is-sigurtà ta’ tocilizumab f’pJIA kienet studjata f’188 pazjent b’età minn sentejn sa 17-il sena. L- esponiment totali tal-pazjenti kien ta’ 184.4 snin ta’ pazjent. Il-frekwenza tal-ADRs f’pazjenti b’pJIA tista’ tinstab f’Tabella 2. It-tipi ta’ ADRs f’pazjenti b’pJIA kienu simili għal dawk osservati f’pazjenti b’RA u sJIA, ara sezzjoni 4.8. Meta mqabbel mal-popolazzjoni adulta b’RA, avvenimenti ta’ nażofarinġite, uġigħ ta’ ras, tqalligħ, u għadd imnaqqas ta’ newtrofili kienu rrappurtati aktar ta’ spiss fil-popolazzjoni b’pJIA. Avvenimenti ta’ żieda fil-kolesterol kienu rrappurtati b’mod inqas frekwenti fil-popolazzjoni b’pJIA milli fil-popolazzjoni adulta b’RA.

Infezzjonijiet

Ir-rata ta’ infezzjonijiet fil-popolazzjoni kollha ta’ esponiment għal tocilizumab kienet ta’ 163.7 għal kull 100 sena ta’ pazjent. L-aktar avvenimenti komuni osservati kienu nażofarinġite u infezzjonijiet tal-apparat respiratorju ta’ fuq. Ir-rata ta’ infezzjonijiet serji kienet numerikament ogħla f’pazjenti li jiżnu <30 kg ikkurati b’10 mg/kg tocilizumab (12.2 għal kull 100 sena ta’ pazjent) meta mqabbel ma’ pazjenti li jiżnu ≥30 kg ikkurati b’8 mg/kg tocilizumab (4.0 għal kull 100 sena ta’ pazjent) . L-

inċidenza ta’ infezzjonijiet li jwasslu għal interruzzjonijiet fid-doża ukoll kienet numerikament ogħla f’pazjenti li jiżnu <30 kg kkurati b’10 mg/kg tocilizumab (21.4%) meta mqabbel ma’ pazjenti li jiżnu ≥30 kg, ikkurati b’8 mg/kg tocilizumab (7.6%).

Reazzjonijiet għall-infużjoni

F’pazjenti b’pJIA, reazzjonijiet relatati mal-infużjoni huma definiti bħala l-avvenimenti kollha li jseħħu waqt jew fi żmien 24 siegħa wara infużjoni. Fil-popolazzjoni kollha ta’ esponiment għal tocilizumab, 11-il pazjent (5.9%) kellhom esperjenza ta’ reazzjonijiet għall-infużjoni waqt l-infużjoni u 38 pazjent (20.2%) kellhom esperjenza ta’ avveniment fi żmien 24 siegħa wara infużjoni. L-aktar avvenimenti komuni li jseħħu waqt infużjoni kienu uġigħ ta’ ras, tqalligħ u pressjoni baxxa u fi żmien 24 siegħa wara infużjoni kienu sturdament u pressjoni baxxa. B’mod ġenerali, ir-reazzjonijiet avversi tal-mediċina osservati waqt jew fi żmien 24 siegħa wara infużjoni kienu simili fin-natura għal dawk osservati f’pazjenti b’RA u sJIA, ara sezzjoni 4.8.

Ma kienu rrappurtati l-ebda reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva klinikament sinifikanti assoċjati ma’ tocilizumab u li kienu jeħtieġu waqfien tal-kura.

Immunoġeniċità

Pazjent wieħed fil-grupp ta’ 10 mg/kg < 30kg żviluppa antikorpi pożittivi kontra tocilizumab mingħajr l-iżvilupp ta’ reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva u wara dan irtira mill-istudju.

Newtrofili

Waqt sorveljanza ta’ rutina tal-laboratorju fil-popolazzjoni kollha ta’ esponiment għal tocilizumab, tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili taħt 1 × 109/L seħħ fi 3.7% tal-pazjenti.

Plejtlits

Waqt sorveljanza ta’ rutina tal-laboratorju fil-popolazzjoni kollha ta’ esponiment għal tocilizumab, 1% tal-pazjenti kellhom tnaqqis fil-għadd tal-plejtlits għal ≤ 50 × 103/µL mingħajr avvenimenti ta’ fsada fl-istess waqt.

Żieda fit-transaminase tal-fwied

Waqt sorveljanza ta’ rutina tal-laboratorju fil-popolazzjoni kollha ta’ esponiment għal tocilizumab, żieda fl-ALT jew l-AST ta’ ≥ 3xULN seħħet fi 3.7% u f’<1% tal-pazjenti, rispettivament.

Parametri tal-lipidi

Waqt sorveljanza ta’ rutina tal-laboratorju fil-popolazzjoni kollha ta’ esponiment għal tocilizumab, żieda fil-kolesterol totali ta’ >1.5-2 x ULN seħħet f’pazjent wieħed (0.5%) u żieda fl-LDL ta’ >1.5-2 x ULN seħħet f’pazjent wieħed (0.5%).

Pazjenti b’sJIA

Is-sigurtà ta’ tocilizumab f’sJIA kienet studjata f’112-il pazjent b’età minn sentejn sa 17-il sena. Fil- fażi double-blind u kkontrollata ta’ 12-il ġimgħa, 75 pazjent irċevew kura b’tocilizumab (8 mg/kg jew 12 mg/kg ibbażat fuq il-piż tal-ġisem). Wara 12-il ġimgħa jew fil-ħin tal-bidla għal tocilizumab, minħabba li l-marda tkun aggravat, il-pazjenti kienu kkurati fil-fażi ta’ estensjoni open label li għadha għaddejja.

B’mod ġenerali, l-ADRs f’pazjenti b’sJIA kienu simili fit-tip għal dawk osservati f’pazjenti b’RA, ara sezzjoni 4.8. Il-frekwenza tal-ADRs f’pazjenti b’sJIA tista’ tinstab f’Tabella 2. Meta mqabbel mal- popolazzjoni adulta b’RA, pazjenti b’sJIA kellhom esperjenza ta’ frekwenza ogħla ta’ nażofarinġite, tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili, żieda fit-transaminases tal-fwied, u dijarea. Avvenimenti ta’ żieda fil- kolesterol kienu rrappurtati b’mod inqas frekwenti fil-popolazzjoni b’sJIA milli fil-popolazzjoni tal- adulti b’RA.

Infezzjonijiet

Fil-fażi kkontrollata ta’ 12-il ġimgħa, ir-rata tal-infezzjonijiet kollha fil-grupp ta’ tocilizumab kienet ta’ 344.7 għal kull 100 sena ta’ pazjent u ta’ 287.0 għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-grupp tal-plaċebo.

Fil-fażi ta’ estensjoni open label (Parti II) li għadha għaddejja, ir-rata globali ta’ infezzjonijiet baqgħet simili bi 306.6 għal kull 100 sena ta’ pazjent.

Fil-fażi kkontrollata ta’ 12-il ġimgħa, ir-rata ta’ infezzjonijiet serji fil-grupp ta’ tocilizumab kienet ta’ 11.5 għal kull 100 sena ta’ pazjent. Wara sena fil-fażi ta’ estensjoni open label li għadha għaddejja r- rata golbali ta’ infezzjonijiet serji baqgħet stabbli bi 11.3 għal kull 100 sena ta’ pazjent. Infezzjonijiet serji rrappurtati kienu simili għal dawk osservati f’pazjenti b’RA biż-żieda ta’ varicella u otite media.

Reazzjonijiet għall-infużjoni

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni huma definiti bħala l-avvenimenti kollha li jseħħu waqt jew fi żmien 24 siegħa wara infużjoni. Fil-fażi kkontrollata ta’ 12-il ġimgħa, 4% tal-pazjenti mill-grupp ta’ tocilizumab kellhom esperjenza ta’ avvenimenti li jseħħu waqt l-infużjoni. Avveniment wieħed (anġjoedima) kien ikkunsidrat bħala serju u ta’ periklu għall-ħajja, u l-pazjent twaqqaf mill-kura tal- istudju.

Fil-fażi kkontrollata ta’ 12-il ġimgħa, 16% tal-pazjenti fil-grupp ta’ tocilizumab u 5.4% tal-pazjenti fil- grupp tal-plaċebo kellhom avveniment fi żmien 24 siegħa wara infużjoni. Fil-grupp ta’ tocilizumab, l- avvenimenti inkludew, iżda ma kinux limitati għal raxx, urtikarja, dijarea, skomdu epigastriku, artralġja u uġigħ ta’ ras. Wieħed minn dawn l-avvenimenti, urtikarja, kien ikkunsidrat bħala serju.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva klinikament sinifikanti assoċjati ma’ tocilizumab u li kienu jeħtieġu waqfien tal-kura, kienu irrappurtati f’wieħed minn 112-il pazjent (< 1%) ikkurati b’tocilizumab waqt il-fażi kkontrollata u sa u inkluża il-prova klinika open label.

Immunoġeniċità

Il-112-il pazjent kollha kienu ttestjati għall-antikorpi kontra tocilizumab fil-linja bażi. Żewġ pazjenti żviluppaw antikorpi pożittivi kontra tocilizumab u wieħed minn dawn il-pazjenti kellu reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva li wasslet għall-irtirar. L-inċidenza ta’ formazzjoni ta’ antikorpi kontra tocilizumab tista’ tkun sottovalutata minħabba l-interferenza ta’ tocilizumab mal-analiżi u konċentrazzjoni ogħal tal-mediċina osservata fit-tfal meta mqabbla mal-adulti.

Newtrofili

Waqt sorveljanza ta’ rutina tal-laboratorju fil-fażi kkontrollata ta’ 12-il ġimgħa, tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili taħt 1 x 109/l seħħ f’7% tal-pazjenti fil-grupp ta’ tocilizumab, u ma kien hemm l-ebda tnaqqis fil-grupp tal-plaċebo.

Fil-fażi ta’ estensjoni open label li għadha għaddejja, tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili taħt 1 x 109/l, seħħ fi 15% tal-grupp ta’ tocilizumab.

Plejtlits

Waqt sorveljanza ta’ rutina tal-laboratorju fil-fażi kkontrollata ta’ 12-il ġimgħa, 3% tal-pazjenti fil- grupp tal-plaċebo u 1% fil-grupp ta’ tocilizumab kellhom tnaqqis fl-għadd ta’ plejtlits għal ≤ 100 x 103/µl.

Fil-fażi ta’ estensjoni open label li għadha għaddejja, tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits taħt 100 x 103/µl, seħħ fi 3% tal-pazjenti fil-grupp ta’ tocilizumab, mingħajr avvenimenti ta’ fsada fl-istess waqt.

Żidiet fit-transaminase tal-fwied

Waqt sorveljanza ta’ rutina tal-laboratorju fil-fażi kkontrollata ta’ 12-il ġimgħa, żieda fl-ALT jew lAST ta’ ≥ 3 x ULN seħħet f’5% u fi 3% tal-pazjenti, rispettivament, fil-grupp ta’ tocilizumab, u f’0% fil-grupp ta’ plaċebo.

Fil-fażi ta’ estensjoni open label li għadha għaddejja, żieda fl-ALT jew l-AST ta’ ≥ 3 x ULN seħħet fi 12% u f’4% tal-pazjenti, rispettivament, fil-grupp ta’ tocilizumab.

Immunoglobulina G

Livelli ta’ IgG jonqsu waqt it-terapija. Tnaqqis lejn il-limitu l-baxx tan-normal seħħ fi 15-il pazjent f’xi punt fl-istudju.

Parametri tal-lipidi

Waqt sorveljanza ta’ rutina tal-laboratorju fil-fażi kkontrollata ta’ 12-il ġimgħa, żieda fil-kolesterol totali ta’ > 1.5 x ULN sa 2 x ULN seħħet f’1.5% tal-grupp ta’ tocilizumab u ma seħħet xejn fil-grupp ta’ plaċebo. Żieda fl-LDL ta’ > 1.5 x ULN sa 2 x ULN seħħet f’1.9% tal-pazjenti fil-grupp ta’ tocilizumab, u f’0% fil-grupp tal-plaċebo.

Fil-fażi ta’ estensjoni open label li għadha għaddejja, it-tendenza u l-inċidenza ta’ żidiet fil-parametri tal-lipidi baqgħu konsistenti mad-dejta mill-fażi kkontrollata ta’ 12-il ġimgħa.

Rapportar ta’ effetti sekondarji suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati effetti sekondarji suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali elenkata f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

It-tagħrif dwar doża eċċessiva ta’ RoActemra huwa limitat. Ġie rrapportat każ wieħed ta’ doża eċċessiva fejn aċċidentalment pazjent b’majeloma multipla rċieva doża waħda ta’ 40 mg/kg. Ma ġewx osservati reazzjonijiet avversi.

Ma ġewx osservati reazzjonijiet avversi serji f’voluntiera b’saħħithom li rċevew doża waħda sa 28 mg/kg, għalkemm ġiet osservata newtropenja li kienet tillimita d-doża.

Popolazzjoni pedjatrika

Ma kien osservat l-ebda każ ta’ doża eċċessiva fil-popolazzjoni pedjatrika.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosoppressivi, inibituri ta’ interleukin; kodiċi ATC: L04AC07.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Tocilizumab jintrabat b’mod speċifiku mar-riċetturi IL-6, kemm dawk li huma solubbli kif ukoll dawk li huma marbutin mal-membrana (sIL-6R u mIL-6R). Instab li tocilizumab jimpedixxi s-sinjalar permezz ta’ sIL-6R u mIL-6R. IL-6 huwa ċitokin pro-infjammatorju b’aktar minn effett wieħed magħmul minn ħafna tipi ta’ ċelluli fosthom iċ-ċelluli T u B, monoċiti u fibroblasti. IL-6 huwa involut f’diversi proċessi fiżjoloġiċi bħall-attivazzjoni taċ-ċelluli T, stimulazzjoni tas-sekrezzjoni ta’ immunoglobulini, stimulazzjoni ta’ sintesi ta’ proteini tal-fwied f’fażi akuta u stimulazzjoni ta’ emopoesi. IL-6 ġie implikat fil-patoġenesi tal-mard fosthom mard infjammatorju, osteoporożi u neoplażja.

Patients b’RA

Effetti farmakodinamiċi

Fi studji klinici b’tocilizumab, ġie osservat tnaqqis rapidu f’CRP, fir-rata ta’ sedimentazzjoni ta’ eritroċiti (ESR) u Amyloid A fis-serum (SAA). Konsistenti mal-effett fuq is-sustanzi li jieħdu parti fir- reazzjoni tal-fażi akuta, kura b’tocilizumab ġiet assoċjata ma’ tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits iżda li baqgħu fil-parametri normali. Ġew osservati żidiet fil-livelli ta’ emoglobina, minħabba li tocilizumab inaqqas l-effetti kkawżati minn IL-6 fuq il-produzzjoni ta’ hepcidin biex tiżdied id-disponibilità tal-

ħadid. F’pazjenti kkurati b’tocilizumab, tnaqqis fil-livelli ta’ CRP għall-parametri normali dehru mill- ewwel fit-2 gimgħa, bit-tnaqqis miżmum waqt il-kura.

F’individwi b’saħħithom li ngħataw tocilizumab f’dożi minn 2 sa 28 mg/kg, l-għadd assolut ta’ newtrofili naqas għall-inqas livell 3 ijiem sa 5t ijiem wara l-għoti. Minn hemm ’l quddiem, in- newtrofili rkupraw lejn il-linja bażi b’mod dipendenti mid-doża. Pazjenti b’artrite rewmatojde wrew tendenza simili ta’ għadd assolut ta’ newtrofili wara l-għoti ta’ tocilizumab (ara sezzjoni 4.8).

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja ta’ tocilizumab li ttaffi s-sinjali u s-sintomi ta’ RA ġiet evalwata f’ħames studji randomised, double-blind u multi-ċentri. Fi studji I-V idaħħlu pazjenti 18-il sena b’RA attiva ddijanjostikata skond il-kriterji tal-Kulleġġ Amerikan tar-Rewmatoloġija (ACR) u li bħala linja bażi kellhom mill- anqas tmien ġogi muġugħin u sitta minfuħin.

Fi Studju I, tocilizumab ingħata minn ġol-vina kull erba’ ġimgħat bħala monoterapija. Fi Studji II, III u V, tocilizumab ingħata b’mod minn ġol-vina kull erba’ ġimgħat flimkien ma’ MTX kontra plaċebo u MTX. Fi Studju IV, tocilizumab ingħata minn ġol-vina kull erba’ ġimgħat flimkien ma’ DMARDs oħra kontra plaċebo u DMARDs oħra. Il-mira primarja ta’ kull wieħed mill-ħames studji kienet il- proporzjon ta’ pazjenti li kisbu rispons ta’ ACR 20 fl-24 gimgħa.

Studju I ivvaluta 673 pazjent li ma kienx ikkurat b’MTX fi żmien sitt xhur qabel ir-randomizzazzjoni u li ma kienux waqqfu kura preċedenti ta’ MTX minħabba effetti tossiċi klinikament importanti jew nuqqas ta’ rispons. Il-maġġoranza (67 %) ta’ pazjenti qatt ma ħadu MTX. Dożi ta’ 8 mg/kg ta’ tocilizumab ingħataw kull erba’ ġimgħat bħala monoterapija. Il-grupp komparatur ingħata MTX darba fil-ġimgħa (dożi miżjuda minn 7.5 mg sa massimu ta’ 20 mg fil-ġimgħa fuq perijodu ta’ tmien ġimgħat).

Studju II, studju ta’ sentejn b’analiżi ppjanata f’ġimgħa 24, f’ġimgħa 52 u f’ġimgħa 104 , ivvaluta 1,196 pazjent li ma kellhomx rispons kliniku tajjeb għal MTX. Dożi ta’ 4 jew 8 mg/kg ta’ tocilizumab jew plaċebo ngħataw kull erba’ ġimgħat bħala terapija fl-għama għal 52 ġimgħa flimkien ma’ MTX stabbli (10 mg sa 25 mg kull ġimgħa). Wara ġimgħa 52, il-pazjenti kollha setgħu jirċievu kura open- label b’tocilizumab 8 mg/kg. Mill-pazjenti li temmew l-istudju li oriġinarjament kienu randomised għall-plaċebo + MTX, 86% irċevew open-label tocilizumab 8 mg/kg fit-tieni sena. Il-mira primarja f’ġimgħa 24 kienet il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu rispons ta’ ACR 20. F’ġimgħa 52 u f’ġimgħa 104 il-miri ko-primarji kienu l-prevenzjoni ta’ ħsara fil-ġogi u t-titjib fil-funzjoni fiżika.

Studju III ivvaluta 623 pazjent li ma kellhomx rispons kliniku tajjeb għal MTX. Dożi ta’ 4 jew

8 mg/kg ta’ tocilizumab jew plaċebo ngħataw kull erba’ ġimgħat, flimkien ma’ MTX stabbli (10 mg sa 25 mg kull ġimgħa).

Studju IV ivvaluta 1,220 pazjent li ma kellhomx rispons tajjeb għat-terapija rewmatoloġika li kienu qed jieħdu, fosthom wieħed jew aktar DMARDs. Dożi ta’ 8 mg/kg ta’ tocilizumab jew plaċebo ngħataw kull erba’ ġimgħat flimkien ma’ DMARDs stabbli.

Studju V ivvaluta 499 pazjent li ma kellhomx rispons kliniku tajjeb jew li kienu intolleranti għal wieħed jew aktar mit-terapiji antagonisti għal TNF. It-terapija antagonista għal TNF ġiet imwaqqfa qabel ma beda l-istudju. Dożi ta’ 4 jew 8 mg/kg ta’ tocilizumab jew plaċebo ngħataw kull erba’ ġimgħat flimkien ma’ MTX b’mod stabbli (10 mg sa 25 mg kull ġimgħa).

Rispons kliniku

Fl-istudji kollha, pazjenti kkurati b’tocilizumab 8 mg/kg kellhom rati ta’ rispons ta’ ACR 20, 50, 70 li kienu statistikament ogħla b’mod sinifikanti fis-6 xahar meta mqabbla mal-kontroll (Tabella 3). Fi Studju I, intweriet is-superjorità ta’ tocilizumab 8 mg/kg kontra l-komparatur attiv MTX.

L-effett tal-kura kien simili fil-pazjenti indipendentement mill-istat tal-fattur rewmatiku, l-età, is-sess, ir-razza, in-numru ta’ kuri preċedenti jew l-istat tal-marda. Il-ħin biex il-kura tibda taħdem kien wieħed rapidu (mit-2 ġimgħa) u l-ammont ta’ rispons kompla jitjieb matul il-kura. Reazzjonijiet

kontinwi li jibqgħu għal tul ta’ żmien dehru għal aktar minn 3 snin fl-istudji open label ta’ estensjoni I- V li għadhom sejrin.

F’pazjenti kkurati b’tocilizumab 8 mg/kg, ġie nnutat titjib sinifikanti fil-komponenti individwali kollha tar-rispons ta’ ACR fosthom: għadd tal-ġogi muġugħin u minfuħin; assessjar globali tal-pazjenti u tat- tobba; punteġġi tal-indiċi ta’ diżabilità; valutazzjoni tal-uġigħ u CRP meta mqabbla ma’ pazjenti li rċevew plaċebo ma’ MTX jew DMARDs oħra fl-istudji kollha.

Pazjenti fl-studji I – V kellhom medja tal-Punteġġ ta’ l-Attività tal-Marda (DAS28) ta’ 6.5–6.8 fil-linja bażi. Tnaqqis sinifikanti f’DAS28 mil-linja bażi (titjib medju) ta’ 3.1–3.4 kien osservat f’pazjenti kkurati b’tocilizumab meta mqabbel mal-pazjenti ta’ kontroll (1.3-2.1). Il-proporzjon ta’ pazjenti li laħqu DAS28 ta’ remissjoni klinika (DAS28 < 2.6) kienet ogħla b’mod sinifikanti f’pazjenti li rċevew tocilizumab (28–34 %) meta mqabbel ma 1–12 % tal-pazjenti ta’ kontroll f’ġimgħa 24. Fi studju II, 65% tal-pazjenti laħqu DAS28 < 2.6 f’ġimgħa 104 meta mqabbel ma’ 48% f’ġimgħa 52 u 33 % tal- pazjenti f’ġimgħa 24.

F’ġabra ta’ analiżi ta’ studji II, III u IV, il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu rispons ta’ ACR 20, 50 u 70 kien ogħla b’mod sinifikanti (59 % vs. 50 %, 37 % vs. 27 %, 18 % vs. 11 % rispettivament) b’tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ DMARD vs. il-grupp b’tocilizumab 4 mg/kg flimkien ma’ DMARD (p<0.03). B’mod simili, il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu DAS28 ta’ remissjoni (DAS28 <2.6) kien ogħla b’mod sinifikanti (31 % vs. 16 % rispettivament) f’pazjenti li rċevew tocilizumab

8 mg/kg flimkien ma’ DMARD mill-pazjenti li rċevew tocilizumab 4 mg/kg flimkien ma’ DMARD (p< 0.0001).

Tabella 3 Reazzjonijiet ACR fi studji kkontrollati minn plaċebo/MTX/DMARD ( % ta’ pazjenti)

 

Studju I

 

Studju II

Studju III

Studju IV

Studju V

 

AMBITION

 

LITHE

OPTION

TOWARD

RADIATE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa

TCZ

MTX

 

TCZ

PBO +

TCZ

PBO

TCZ

PBO +

TCZ

PBO +

 

8 mg

 

 

8 mg/k

MTX

8 mg/k

+ MTX

8 mg/kg

DMARD

8 mg/kg

MTX

 

/kg

 

 

g +

 

g

 

+

 

+ MTX

 

 

 

 

 

MTX

 

+ MTX

 

DMARD

 

 

 

 

N =

N =

 

N =

N =

N =

N =

N =

N =

N =

N =

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

70 %

52 %

 

56 %**

27 %

59 %**

26 %

61 %***

24 %

50 %***

10 %

 

***

 

 

*

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

56 %**

25 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 50

 

 

 

 

44 %

33 %

 

32 %**

10 %

44 %**

11 %

38 %***

9 %

29 %***

4 %

 

**

 

 

*

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

36 %**

10 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 70

 

 

 

 

28 %

15 %

 

13 %**

2 %

22 %**

2 %

21 %***

3 %

12 %**

1 %

 

**

 

 

*

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

20 %**

4 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

TCZ

- Tocilizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MTX

- Methotrexate

 

 

 

 

 

 

 

PBO

- Plaċebo

 

 

 

 

 

 

 

 

DMARD

- Mediċina kontrar-rewmatiżmu li timmodifika l-marda

 

 

 

 

**- p< 0.01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

***- p< 0.0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

Rispons Kliniku Maġġuri

Wara sentejn ta’ kura b’tocilizumab flimkien ma’ MTX, 14% tal-pazjenti laħqu rispons kliniku maġġuri (manteniment ta’ rispons ACR70 għal 24 ġimgħa jew aktar).

Rispons radjografiku

Fi Studju II, f’pazjenti li ma rrispondewx tajjeb għal MTX, ġie stmat b’mod radjografiku l-impediment ta’ ħsara strutturali fil-ġog u ġie espress bħala bidla fil-punteġġ Sharp immodifikat u l-komponenti tiegħu, il-punteġġ ta’ tagħwir u l-punteġġ ta’ djuq fl-ispazju tal-ġog. L-impediment ta’ ħsara strutturali fil-ġog intwera bi progressjoni radjografika sinifikament anqas f’pazjenti li rċevew tocilizumab meta mqabbel mal-kontroll (Tabella 4).

Fl-estensjoni open-label ta’ Studju II, l-inibizzjoni ta’ progressjoni ta’ ħsara strutturali fil-ġogi f’pazjenti kkurati b’tocilizumab flimkien ma’ MTX inżammet fit-tieni sena ta’ kura. Il-bidla medja mill-linja bażi f’ġimgħa 104 tal-punteġġ Sharp-Genant totali kienet inqas b’mod sinifikanti għall- pazjenti randomised għal tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ MTX (p<0.0001) meta mqabbel ma’ pazjenti li kienu randomised għal plaċebo flimkien ma’ MTX.

Tabella 4 Bidliet medji radjografiċi fuq medda ta’ 52 ġimgħa fi Studju II

 

 

PBO + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

 

 

(+ TCZ mill-24 ġimgħa)

N = 398

 

 

N = 393

 

Punteġġ Sharp-Genant

1.13

0.29*

Totali

 

 

 

Punteġġ ta’ tagħwir

0.71

0.17*

Punteġġ JSN

0.42

0.12**

PBO

- Plaċebo

 

 

MTX

- Methotrexate

 

 

TCZ

- Tocilizumab

 

 

JSN

- Djuq fl-ispazju tal-ġog

 

*

- p≤0.0001, TCZ vs. PBO + MTX

 

**- p<0.005, TCZ vs. PBO + MTX

Wara sena ta’ kura b’tocilizumab flimkien ma’ MTX, 85% tal-pazjenti (n=348) ma kellhom l-ebda progressjoni fil-ħsara strutturali fil-ġogi, kif definit minn bidla ta’ żero jew inqas fil-Punteġġ Sharp Totali, meta mqabbel ma’ 67% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo flimkien ma’ MTX (n=290) (p 0.001). Dan baqa’ konsistenti wara sentejn ta’ kura (83%; n=353). Tlieta u disgħin fil-mija (93%; n=271) tal- pazjenti ma kellhom l-ebda progressjoni bejn ġimgħa 52 u ġimgħa 104.

Effetti relatati mas-saħħa u l-kwalità ta’ ħajja

Pazjenti kkurati b’tocilizumab irrapportaw titjib fl-effetti kollha rrapportati mill-pazjenti (Indiċi ta’ Diżabilità ibbażat fuq Kwestjonarju ta’ Valutazzjoni tas-Saħħa - HAQ-DI), Short Form-36 u kwestjonarji tal-Valutazzjoni Funzjonali ta’ Terapija għal Mard Kroniku. Titjib statistikament sinifikanti fil-punteġġi ta’ HAQ-DI kienu osservati f’pazjenti kkurati b’RoActemra meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati b’DMARDs. Waqt il-perijodu open-label ta’ Studju II, it-titjib fil-funzjoni fiżika inżamm sa sentejn. F’Ġimgħa 52, il-bidla medja f’HAQ-DI kienet ta’ -0.58 fil-grupp ta’ tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ MTX meta mqabbel ma’ -0.39 fil-grupp ta’ plaċebo + MTX. Il-bidla medja f’HAQ-DI inżammet f’Ġimgħa 104 fil-grupp ta’ tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ MTX (-0.61).

Livelli ta’ emoglobina

Titjib statistikament sinifikanti fil-livelli ta’ emoglobina ġew osservati b’tocilizumab meta mqabbel ma’ DMARDs (p<0.0001) fl-24 ġimgħa. Il-livelli medji ta’ emoglobina żdiedu mat-2 ġimgħa u baqgħu fil-parametri normali sal-24 ġimgħa.

Tocilizumab kontra adalimumab bħala monoterapija

Studju VI (WA19924), studju double-blind ta’ 24 ġimgħa li qabbel monoterapija ta’ tocilizumab ma’ monoterapija ta’ adalimumab, evalwa 326 pazjent b’RA li kienu intolleranti għal MTX jew li għalihom kontinwazzjoni ta’ kura b’MTX kienet ikkunsidrata mhux xierqa (inkluż dawk li ma rrispondewx b’mod adegwat għal MTX). Pazjenti fil-grupp ta’ tocilizumab irċevew infużjoni fil-vini (IV) ta’ tocilizumab (8 mg/kg) kull 4 ġimgħat (q4w) u injezzjoni ta’ plaċebo taħt il-ġilda (SC) kull ġimagħtejn (q2w). Pazjenti fil-grupp ta’ adalimumab irċevew injezzjoni SC ta’ adalimumab (40 mg) q2w flimkien ma’ infużjoni ta’ plaċebo IV q4w.

Deher effett tal-kura superjuri b’mod statistikament sinifikanti favur tocilizumab fuq adalimumab fil- kontroll tal-attività tal-marda mil-linja bażi sa ġimgħa 24 għall-mira primarja ta’ bidla f’DAS28 u għall-miri sekondarji kollha (Tabella 5).

Tabella 5: Riżultati ta’ Effikaċja għall-Istudju VI (WA19924)

 

ADA + Plaċebo (IV) TCZ + Plaċebo (SC)

 

 

N = 162

N = 163

Valur p(a)

Mira Primarja – Bidla Medja mil-linja bażi f’Ġimgħa 24

 

 

 

 

 

 

DAS28 (medja aġġustata)

-1.8

-3.3

 

Differenza fil-medja aġġustata (95% CI)

-1.5 (-1.8, -1.1)

 

<0.0001

Miri Sekondarji – Persentaġg ta’ Dawk li Rrispondew f’Ġimgħa 24 (b)

DAS28 < 2.6, n (%)

17 (10.5)

65 (39.9)

<0.0001

DAS28 ≤ 3.2, n (%)

32 (19.8)

84 (51.5)

<0.0001

Rispons ACR20, n (%)

80 (49.4)

106 (65.0)

0.0038

Rispons ACR50, n (%)

45 (27.8)

77 (47.2)

0.0002

Rispons ACR70, n (%)

29 (17.9)

53 (32.5)

0.0023

avalur p huwa aġġustat għar-reġjun u għat-tul ta’ RA għall-miri kollha u barra minn hekk għall-valur fil-linja bażi għall-miri kontinwi kollha.

b Imputazzjoni lil dawk li ma rrispondewx intużat għad-dejta nieqsa. Multipliċità ikkontrollata bl-użu tal-Proċedura Bonferroni-Holm

Il-profil ġenerali ta’ avvenimenti avversi kliniċi kien simili bejn tocilizumab u adalimumab. Il- proporzjon ta’ pazjenti b’avvenimenti avversi serji kien ibbilanċjat bejn il-gruppi ta’ kura (tocilizumab 11.7% kontra adalimumab 9.9%). It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi tal-mediċina fil-grupp ta’ tocilizumab kienu konsistenti mal-profil tas-sigurtà magħruf ta’ tocilizumab u r-reazzjonijiet avversi kienu rrappurtati bi frekwenza simili meta mqabbla ma’ Tabella 1. Inċidenza ogħla ta’ infezzjonijiet u infestazzjonijiet kienet irrappurtata fil-grupp ta’ tocilizumab (48% kontra 42%), bl-ebda differenza fl- inċidenza ta’ infezzjonijiet serji (3.1%). Iż-żewġ kuri tal-istudju induċew l-istess modi ta’ bidliet fil- parametri ta’ sigurtà tal-laboratorju (tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili u plejtlits, żidiet fil-livell ta’ ALT, AST u lipidi), madankollu, id-daqs tal-bidla u l-frekwenza ta’ anormalitajiet sostanzjali kienu ogħla b’tocilizumab meta mqabbla ma’ adalimumab. Erba’ (2.5%) pazjenti fil-grupp ta’ tocilizumab u żewġ (1.2%) pazjenti fil-grupp ta’ adalimumab kellhom esperjenza ta’ tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili ta’ CTC grad 3 jew 4. Ħdax-il pazjent (6.8%) fil-grupp ta’ tocilizumab u ħames (3.1%) pazjenti fil-grupp ta’ adalimumab kellhom esperjenza ta’ żidiet fil-livell ta’ ALT ta’ CTC grad 2 jew ogħla. Iż-żieda medja fil-livell ta’ LDL mil-linja bażi kienet ta’ 0.64 mmol/L (25 mg/dL) għall-pazjenti fil-grupp ta’ tocilizumab u ta’ 0.19 mmol/L (7 mg/dL) għall-pazjenti fil-grupp ta’ adalimumab. Is-sigurtà osservata fil-grupp ta’ tocilizumab kienet konsistenti mal-profil ta’ sigurtà magħruf ta’ tocilizumab u ma kienu osservati l-ebda reazzjonijiet avversi tal-mediċina ġodda jew mhux mistennija (ara Tabella 1).

Qatt ma ħadu MTX qabel, RA Bikrija

Studju VII, (WA19926), studju ta’ sentejn bl-analiżi primarja ppjanata f’ġimgħa 52 evalwa 1162 pazjent adult li qatt ma ħadu MTX qabel b’RA moderata sa severa, bikrija u attiva (tul medju tal- marda ≤ 6 xhur). Madwar 20% tal-pazjenti kienu rċevew kura minn qabel b’DMARDs oħra mhux MTX. Dan l-istudju evalwa l-effikaċja ta’ tocilizumab IV 4 jew 8 mg/kg kull 4 ġimgħat/terapija kombinata ta’ MTX, monoterapija ta’ tocilizumab IV 8 mg/kg u monoterapija ta’ MTX li jnaqqsu s- sinjali u s-sintomi u r-rata ta’ progressjoni ta’ ħsara fil-ġogi għal 104 ġimgħat. Il-punt finali primarju kien il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu remissjoni DAS28 (DAS28 < 2.6) f’ġimgħa 24. Proporzjon ogħla b’mod sinifikanti ta’ pazjenti fil-grupp ta’ tocilizumab 8 mg/kg + MTX u f’dak ta’ monoterapija ta’ tocilizumab laħqu l-punt finali primarju meta mqabbla ma’ MTX waħdu. Il-grupp ta’ tocilizumab 8 mg/kg + MTX wera wkoll riżultati statistikament sinifikanti fil-punti finali sekondarji ewlenin. Rispons numerikament akbar meta mqabbel ma’ MTX waħdu kien osservati fil-grupp ta’ monoterapija b’tocilizumab 8 mg/kg fil-punti finali sekondarji kollha, inkluż punti finali radjografiċi. F’dan l- istudju, remissjoni ACR/EULAR (Boolean u Indiċi) ukoll kienet analizzata bħala punt finali esploratorju speċifikat minn qabel, b’rispons akbar osservat fil-gruppi ta’ tocilizumab. Ir-riżultati minn studju VII huma murija fit-Tabella 6.

Tabella 6: Riżultati tal-effikaċja għal Study VII (WA19926) dwar pazjenti b’RA bikrija li qatt ma ħadu MTX qabel

 

 

 

 

TCZ 8 mg/kg +

TCZ 8 mg/kg +

TCZ 4 mg/kg +

Plaċebo +

 

 

 

 

 

MTX

plaċebo

MTX

MTX

 

 

 

 

 

N=290

N=292

N=288

N=287

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punt Finali Primarju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Remissjoni DAS28

 

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 24

n (%)

130 (44.8)***

113 (38.7)***

92 (31.9)

43 (15.0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punti Finali Sekondarji Ewlenin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Remissjoni DAS 28

 

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 52

n (%)

142 (49.0)***

115 (39.4)

98 (34.0)

56 (19.5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 24

ACR20, n (%)

216 (74.5)*

205 (70.2)

212 (73.6)

187 (65.2)

 

 

 

 

 

 

ACR50, n (%)

165 (56.9)**

139 (47.6)

138 (47.9)

124 (43.2)

 

 

 

 

ACR70, n (%)

112 (38.6)**

88 (30.1)

100 (34.7)

73 (25.4)

 

 

Ġimgħa 52

ACR20, n (%)

195 (67.2)*

184 (63.0)

181 (62.8)

164 (57.1)

 

 

 

 

ACR50, n (%)

162 (55.9)**

144 (49.3)

151 (52.4)

117 (40.8)

 

 

 

 

ACR70, n (%)

125 (43.1)**

105 (36.0)

107 (37.2)

83 (28.9)

 

 

 

 

 

 

 

HAQ-DI (bidla medja aġġustata mil-linja bażi)

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 52

 

-0.81*

-0.67

-0.75

-0.64

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punti Finali Radjografiċi (bidla medja mil-linja bażi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 52

mTSS

0.08***

0.26

0.42

1.14

 

 

 

 

Punteġġ ta’ Tħaffir

0.05**

0.15

0.25

0.63

 

 

 

 

JSN

0.03

0.11

0.17

0.51

 

Nuqqas ta’ progressjoni Radjografika n (%) (bidla

226 (83)

226 (82)

211 (79)

194 (73)

 

 

mil-linja bażi f’mTSS ta’ ≤0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punti Finali Esploratorji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 24: Remissjoni Boolean ACR/EULAR, n (%)

47 (18.4)

38 (14.2)

43 (16.7)

25 (10.0)

 

 

Indiċi ta’ Remissjoni ACR/EULAR, n (%)

73 (28.5)

60 (22.6)

58 (22.6)

41 (16.4)

 

Ġimgħa 52: Remissjoni Boolean ACR/EULAR, n (%)

59 (25.7)

43 (18.7)

48 (21.1)

34 (15.5)

 

 

Indiċi ta’ Remissjoni ACR/EULAR, n (%)

83 (36.1)

69 (30.0)

66 (29.3)

49 (22.4)

 

mTSS

- Punteġġ Sharp Totali modifikat

 

 

 

 

 

JSN

- Djuq fl-ispazju tal-ġog

 

 

 

 

 

Paraguni kollha tal-effikaċja vs Plaċebo + MTX. ***p≤0.0001; **p<0.001; *p<0.05;

‡valur p < 0.05 vs. Plaċebo + MTX, iżda l-punt finali kien esploratorju (mhux inkluż fil-ġerarkija ta’ ttestjar statistiku u għalhekk ma kienx ikkontrollat għall-multipliċità)

Popolazzjoni pedjatrika

Pazjenti b’sJIA

Effikaċja klinika

L-effikaċja ta’ tocilizumab għall-kura ta’ sJIA attiva kienet evalwata fi studju b’żewġ gruppi, randomised, double blind, ikkontrollat bil-plaċebo u bi grupp parallel li dam 12-il ġimgħa. Pazjenti inklużi fil-prova kellhomtul tal-marda ta’ mill-inqas 6 xhur b’kollox u kellhom marda attiva iżda ma kellhomx irkadar akut f’daqqa li jeħtieġ dożi ta’ kortikosterojdi ekwivalenti għal aktar minn 0.5 mg/kg ta’ prednisone. L-effikaċja għall-kura tas-sindrome ta’ attivazzjoni tal-makrofagi ma ġietx investigata.

Pazjenti (kkurati bi jew bla MTX) kienu randomised (tocilizumab: plaċebo = 2:1) għal wieħed miż- żewġ gruppi ta’ kura, 75 pazjent irċevew infużjonijiet ta’ tocilizumab kull ġimagħtejn, 8 mg/kg għall- pazjenti ta’ ≥ 30 kg jew 12 mg/kg għal pazjenti ta’ <30 kg u 37 pazjent kienu assenjati biex jirċievu infużjonijiet ta’ plaċebo kull ġimagħtejn. Tnaqqis tal-kortikosterojdi kien permess mis-sitt ġimgħa ’l quddiem għall-pazjenti li kisbu rispons JIA ACR70. Wara 12-il ġimgħa jew fil-ħin ta’ salvataġġ, minħabba rkadar tal-marda, il-pazjenti kienu kkurati fil-fażi open label b’dożi xierqa għall-piż tagħhom.

Rispons kliniku

Il-mira primarja kienet il-proporzjon ta’ pazjenti b’titjib ta’ mill-inqas 30% fil-core set JIA ACR (rispons JIA ACR30) f’ġimgħa 12 u nuqqas ta’ deni (l-ebda rrekordjar ta’ temperatura ta’ ≥ 37.5°C fis-7t ijiem ta’ qabel). Ħamsa u tmenin fil-mija (64/75) ta’ pazjenti kkurati b’tocilizumab u 24.3% (9/37) ta’ pazjenti kkurati bi plaċebo laħqu din il-mira. Dawn il-proporzjonijiet kienu differenti b’mod sinifikanti ħafna (p <0.0001).

Il-persentaġġ ta’ pazjenti li laħqu risponsi JIA ACR 30, 50, 70 u 90 huma murija f’Tabella 7.

Tabella 7 Rati ta’ rispons JIA ACR f’ġimgħa12 (% ta’ pazjenti)

Rata ta’ Rispons

Tocilizumab

Plaċebo

 

N = 75

N = 37

 

 

 

JIA ACR 30

90.7%1

24.3%

JIA ACR 50

85.3%1

10.8%

JIA ACR 70

70.7%1

8.1%

JIA ACR 90

37.3%1

5.4%

1p<0.0001, tocilizumab kontra placebo

Effetti sistemiċi

Fil-pazjenti kkurati b’tocilizumab, 85% li kellhom deni kkawżat minn sJIA fil-linja bażi kienu ħielsa mid-deni (l-ebda temperatura ta’ ≥ 37.5°C irrekordjata fl-14-il jum ta’ qabel) f’ġimgħa 12 meta mqabbla ma’ 21% tal-pazjenti bil-plaċebo (p <0.0001).

Il-bidla medja aġġustata fil-VAS tal-uġigħ wara 12-il ġimgħa ta’ kura b’tocilizumab kienet tnaqqis ta’ 41 punt fuq skala ta’ 0 - 100 meta mqabbla ma’ tnaqqis ta’ 1 għal pazjenti fuq plaċebo (p <0.0001).

Tnaqqis ta’ kortikosterojdi

Pazjenti li laħqu rispons JIA ACR70 kienu permessi tnaqqis fid-doża tal-kortikosterojdi. Sbatax-il pazjent (24%) ikkurati b’tocilizumab kontra pazjent wieħed (3%) fuq il-plaċebo setgħu jnaqqasu d- doża tagħhom ta’ kortikosterojdi b’tal-inqas 20% mingħajr ma kellhom esperjenza ta’ rkadar JIA ACR30 sussegwenti jew l-okkorrenza ta’ sintomi sistemiċi sa ġimgħa 12 (p = 0.028). Tnaqqis fil- kortikosterojdi kompla, b’44 pazjent iwaqqfu għal kollox il-kortikosterojdi orali f’ġimgħa 44, filwaqt li jżommu risponsi JIA ACR.

Riżultati relatati mas-saħħa u l-kwalità tal-ħajja

F’ġimgħa 12, il-proporzjon ta’ pazjenti kkurati b’tocilizumab li wrew titjib minimu ta’ importanza klinika fil-Kwestjonarju ta’ Valutazzjoni tas-Saħħa tat-Tfal – Indiċi ta’ Diżabilità (definit bħala tnaqqis fil-punteġġ individwali totali ta’ ≥ 0.13) kien ogħla b’mod sinifikanti minn dak f’pazjenti kkurati bil-plaċebo, 77% kontra 19% (p <0.0001).

Parametri tal-laboratorju

Ħamsin minn ħamsa u sebgħin (67%) pazjent ikkurati b’tocilizumab kellhom emoglobina < LLN fil- linja bażi. Erbgħin (80%) minn dawn il-pazjenti kellhom żjieda fl-emoglobina tagħhom, tant li laħqet il-firxa normali f’ġimgħa 12, meta mqabbel ma’ 2 minn 29 (7%) pazjent ikkurati bi plaċebo b’emoglobina fil-linja bażi (p <0.0001).

Pazjenti b’pJIA

Effikaċja klinika

L-effikaċja ta’ tocilizumab kienet evalwata fi studju ta’ tliet partijiet WA19977 li inkluda estensjoni open-label fi tfal b’pJIA attiva. Parti I kienet tikkonsisti f’perjodu ta’ inizjazzjoni ta’ kura attiva b’tocilizumab ta’ 16-il ġimgħa (n=188) segwit minn Parti II, perjodu ta’ rtirar ta’ 24 ġimgħa, randomised, double blind u kkontrollat bil-plaċebo (n=163), segwit minn Parti III, perjodu open-label ta’ 64 ġimgħa. F’Parti I, pazjenti eliġibbli ta’ ≥ 30 kg irċevew tocilizumab f’doża ta’ 8 mg/kg IV kull 4 ġimgħat għal 4 dożi. Pazjenti ta’ < 30 kg kienu randomised 1:1 biex jirċievu tocilizumab 8 mg/kg jew 10 mg/kg IV kull 4 ġimgħat għal 4 dożi. Pazjenti li temmew Parti I tal-istudju u laħqu mill-inqas rispons JIA ACR30 f’ġimgħa 16 meta mqabbel mal-linja bażi kienu eliġibbli biex jidħlu fil-perjodu blinded ta’ rtirar (Parti II) tal-istudju. F’Parti II, il-pazjenti kienu randomised biex jirċievu tocilizumab (l-istess doża li rċevew f’Parti I) jew plaċebo fi proporzjon ta’ 1:1 stratifikati skont l-użu fl-istess waqt ta’ MTX u l-użu fl-istess waqt ta’ kortikosterojdi. Kull pazjent kompla f’Parti II tal-istudju sa Ġimgħa 40 jew sakemm il-pazjent issodisfa l-kriterji ta’ rkadar JIA ACR30 (imqabbel ma’ Ġimgħa 16) u kkwalifika għall-ħruġ biex jirċievi terapija b’tocilizumab (l-istess doża li ngħatat f’parti I).

Rispons kliniku

Ir-riżultat finali primarju kien il-proporzjon ta’ pazjenti b’irkadar JIA ACR30 f’ġimgħa 40 meta mqabbel ma’ ġimgħa 16. Tmienja u erbgħin fil-mija (48.1%, 39/81) tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo rkadew meta mqabbel ma’ 25.6% (21/82) tal-pazjenti kkurati b’tocilizumab. Dawn il-proporzjonijiet kienu differenti b’mod statistikament sinifikanti (p = 0.0024).

Fil-konklużjoni ta’ Parti I, risponsi JIA ACR 30/50/70/90 kienu ta’ 89.4%, 83.0%, 62.2%, u 26.1%, rispettivament.

Matul il-fażi ta’ rtirar (Parti II), il-persentaġġ ta’ pazjenti li laħqu risponsi JIA ACR 30,50, u 70 f’Ġimgħa 40 imqabbel mal-linja bażi huma murija f’Tabella 8. F’din l-analiżi statistika, pazjenti li rkadew (u ħarġu biex jirċievu TCZ) matul Parti II jew li rtiraw, ġew ikklassifikati bħala li ma rrispondewx. Analiżi oħra tar-risponsi JIA ACR, li kkunsidrat dejta osservata f’Ġimgħa 40, irrispettivament mill-istat ta’ rkadar uriet li sa Ġimgħa 40, 95.1% tal-pazjenti li rċivew terapija kontinwa b’TCZ laħqu JIA ACR30 jew ogħla.

Tabella 8 Rati ta’ Rispons JIA ACR f’Ġimgħa 40 Imqabbel mal-linja bażi (Persentaġġ ta’ Pazjenti)

Rata ta’ Rispons

Tocilizumab

Plaċebo

 

N=82

N=81

 

 

 

ACR 30

74.4%*

54.3%*

 

 

 

ACR 50

73.2%*

51.9%*

 

 

 

ACR 70

64.6%*

42.0%*

 

 

 

* p<0.01, tocilizumab vs. plaċebo

 

 

In-numru ta’ ġogi attivi kien imnaqqas b’mod sinifikanti meta mqabbel mal-linja bażi f’pazjenti li rċevew tocilizumab meta mqabbel mal-plaċebo (bidliet medji aġġustati ta’ -14.3 vs -11.4, p=0.0435). Il-valutazzjoni globali tat-tabib tal-attività tal-marda kif imkejjla fuq skala ta’ 0-100 mm, uriet tnaqqis akbar fl-attività tal-marda għal tocilizumab meta mqabbel mal-plaċebo (bidliet medji aġġustati ta’ - 45.2 mm vs -35.2 mm, p=0.0031).

Il-bidla medja aġġustata fil-VAS tal-uġigħ wara 40 ġimgħa ta’ kura b’tocilizumab kienet ta’ 32.4 mm fuq skala ta’ 0-100 mm meta mqabbel ma’ tnaqqis ta’ 22.3 mm għall-pazjenti fuq plaċebo (statistikament sinifikanti ħafna; p=0.0076).

Ir-rati ta’ rispons ACR kienu numerikament inqas għal pazjenti b’kura bijoloġika minn qabel kif muri f’Tabella 9 hawn taħt.

Tabella 9. Numru u Proporzjon ta’ Pazjenti b’Irkadar JIA ACR30 u Proporzjon ta’ Pazjenti b’Risponsi JIA ACR30/50/70/90 f’Ġimgħa 40, skont l-Użu Bijoloġiku Preċedenti (Popolazzjoni ITT - Parti II tal-Istudju)

 

Plaċebo

 

 

TCZ Kollha

 

 

 

 

 

 

 

Użu Bijoloġiku

Iva (N = 23)

 

Le (N = 58)

Iva (N = 27)

 

Le (N = 55)

 

 

 

 

 

 

 

Irkadar JIA ACR30

18 (78.3)

 

21 (36.2)

12 (44.4)

 

9 (16.4)

 

 

 

 

 

 

 

Rispons JIA ACR30

6 (26.1)

 

38 (65.5)

15 (55.6)

 

46 (83.6)

 

 

 

 

 

 

 

Rispons JIA ACR50

5 (21.7)

 

37 (63.8)

14 (51.9)

 

46 (83.6)

 

 

 

 

 

 

 

Rispons JIA ACR70

2 (8.7)

 

32 (55.2)

13 (48.1)

 

40 (72.7)

 

 

 

 

 

 

 

Rispons JIA ACR90

2 (8.7)

 

17 (29.3)

5 (18.5)

 

32 (58.2)

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti randomised għal tocilizumab kellhom inqas irkadar ACR30 u risponsi ACR globali ogħla minn pazjenti li rċevew plaċebo irrispettivament minn passat ta’ użu bijoloġiku minn qabel.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini neħħiet l-obbligu li jiġu sottomessi r-riżultati tal-istudji b’RoActemra fis-subsettijiet kollha tal-popolazzjoni pedjatrika f’artrite rewmatojde u ddiferiet l- obbligu li jigu sottomessi r-riżultati tal-istudji b’RoActemra f’subsett wieħed jew aktar tal- popolazzjoni pedjatrika f’artrite idjopatika fil-minorenni. Ara t-taqsima 4.2 għal informazzjoni dwar l- użu pedjatriku.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Patients b’RA

Użu fil-vini

Il-farmakokinetika ta’ tocilizumab ġiet iddeterminata bl-użu ta’ analiżi tal-farmakokinetika tal- popolazzjoni minn tagħrif miġbur minn 3552 pazjent b’RA kkurati b’infużjoni ta’ siegħa ta’ 4 jew 8 mg/kg tocilizumab kull erba’ ġimgħat għal 24 ġimgħa jew b’162 mg tocilizumab mogħtija taħt il- ġilda darba fil-ġimgħa jew darba kull ġimagħtejn għal 24 ġimgħa.

Il-parametri li ġejjin (medja imbassra SD) kienu stmati għal doża ta’ 8 mg/kg tocilizumab mogħtija kull erba’ ġimgħat: l-erja taħt il-kurva (AUC) fi stat fiss = 38000 13000 h µg/ml, l-inqas konċentrazzjoni (Cmin) = 15.9 13.1 g/ml u l-ogħla konċentrazzjoni (Cmax) = 182 50.4 µg/ml u l- proporzjonijiet ta' akkumulazzjoni għal AUC u Cmax kienu żgħar, 1.32 u 1.09, rispettivament. Il- proporzjon ta’ akkumulazzjoni kien ogħla għal Cmin (2.49), li kien mistenni fuq il-bażi tal- kontribuzzjoni tat-tneħħija mhux lineari f’konċentrazzjonijiet aktar baxxi. Intlaħaq stat fiss wara l- ewwel teħid għal Cmax u wara 8 u 20 ġimgħa għall-AUC u Cmin, rispettivament. L-AUC, Cmin u Cmax ta’ tocilizumab żdiedu ma’ żjieda fil-piż tal-ġisem. Għall-piż tal-ġisem ta’ ≥ 100 kg, il-medja mbassra

(± SD) fi stat fiss tal-AUC, Cmin u Cmax ta’ tocilizumab kienet ta’ 50000 ± 16800 μg•h/mL, 24.4 ± 17.5 μg/mL, u 226 ± 50.3 μg/mL, rispettivament, li huma ogħla mill-valuri medji ta’

espożizzjoni għall-popolazzjoni tal-pazjenti (i.e. il-piżijiet tal-ġisem kollha) irrappurtati fuq. Il-kurva tad-doża-rispons għal tocilizumab tiċċattja f’espożizzjoni aktar għolja, li twassal għal żidiet aktar żgħar fl-effikaċja għal kull żjieda inkrementali fil-konċentrazzjoni ta’ tocilizumab b’tali mod li żidiet ta’ sinifikanza klinika fl-effikaċja ma kienux murija f’pazjenti kkurati b’> 800 mg ta’ tocilizumab. Għalhekk, dożi ta’ tocilizumab ta’ aktar minn 800 mg f’kull infużjoni mhux irrakkomandati (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni

F’pazjenti b’RA, il-volum ta’ distribuzzjoni ċentrali kien ta’ 3.72, il-volum ta’ distribuzzjoni periferali kien ta’ 3.35 li rriżulta f’volum ta’ distribuzzjoni fi stat fiss ta’ 7.07.

Eliminazzjoni

Wara għoti fil-vini, tocilizumab jgħaddi minn eliminazzjoni ta’ żewġ fażijiet miċ-ċirkolazzjoni. It- tneħħija totali ta’ tocilizumab kienet dipendenti fuq il-konċentrazzjoni u hija s-somma tat-tneħħija lineari u mhux lineari. It-tneħħija lineari kienet stmata bħala parametru fl-analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni u kienet 9.5 ml/siegħa. It-tneħħija mhux lineari dipendenti fuq il-konċentrazzjoni għandha rwol importanti f’konċentrazzjonijiet baxxi ta’ tocilizumab. Ladarba s-sensiela ta’ reazzjonijiet tat-tneħħija mhux lineari tilħaq is-saturazzjoni, f’konċentrazzjonijiet ogħla ta’ tocilizumab, it-tneħħija tiġi ddeterminata l-aktar mit-tneħħija lineari.

It-t1/2 ta’ tocilizumab kienet dipendenti fuq il-konċentrazzjoni. Fi stat fiss, wara doża ta’ 8 mg/kg kull 4 ġimgħat, it-t1/2 effettiv naqas mat-tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet waqt intervall fid-doża minn 18-il ġurnata għal 6 ijiem.

Linearità

Il-parametri farmakokinetiċi ta’ tocilizumab ma nbidlux maż-żmien. Għad-dożi ta’ 4 u 8 mg/kg kull 4 ġimgħat kienet osservata żjieda aktar minn proporzjonali mad-doża fl-AUC u Cmin. Cmax żdiedet b’mod proporzjonali mad-doża. Fi stat fiss, l-AUC u Cmin imbassra kienu 3.2 u 30 drabi ogħla rispettivament bi 8 mg/kg meta mqabbel ma’ 4 mg/kg.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi: Ma sar l-ebda studju formali dwar l-effett ta’ indeboliment tal-kliewi fuq il- farmakokinetika ta’ tocilizumab. Il-maġġoranza tal-pazjenti fl-analiżi tal-farmakokinetika tal- popolazzjoni kellhom funzjoni tal-kliewi normali jew indeboliment tal-kliewi ħafif. L-indeboliment tal-kliewi ħafif (tneħħija ta’ krejatinina bbażata fuq Cockcroft-Gault < 80 ml/min u 50 ml/min) ma ħalliex effett kbir fuq il-farmakokinetika ta’ tocilizumab.

Indeboliment tal-fwied:Ma sar l-ebda studju formali dwar l-effett ta’ indeboliment tal-fwied fuq il- farmakokinetika ta’ tocilizumab.

Età, sess u razza:Analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti b’RA wriet li l-età, is-sess u l-oriġini etnika ma affettwawx il-farmakokinetika ta’ tocilizumab.

Pazjenti b’sJIA:

Il-farmakokinetika ta’ tocilizumab kienet determinata bl-użu ta’ analiżi tal-farmakokinetika tal- popolazzjoni fuq dejtabażi komposta minn 75 pazjent b’sJIA kkurati b’8 mg/kg (pazjenti b’piż tal- ġisem ≥ 30 kg ) jew 12 mg/kg (pazjenti b’piż tal-ġisem < 30 kg), mogħti kull ġimagħtejn. Il-medja

( SD) mbassra ta’ AUCġimagħtejn, Cmax u Cmin ta’ tocilizumab kienu ta’ 32200 ± 9960 μg•h/mL, 245 57.2 µg/ml u 57.5 23.3 µg/ml, rispettivament. Il-proporzjoni ta’ akkumulazzjoni għal Cmin (ġimgħa 12 / ġimgħa 2) kien ta’ 3.2 ± 1.3. Cmin ta’ tocilizumab kien stabbilit wara ġimgħa 12. Il-medja mbassra tal-parametri ta’ esponiment għal tocilizumab kienu simili bejn iż-żewġ gruppi ta’ piż tal-ġisem.

F’pazjenti b’sJIA, il-volum ċentrali ta’ distribuzzjoni kien ta’ 35 ml/kg u l-volum periferali ta’ distribuzzjoni kien ta’ 60 ml/kg li wassal għall-volum ta’ distribuzzjoni fi stat fiss ta’ 95 ml/kg. It- tneħħija lineari stmata bħala parametru f’analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni, kienet 0.142 ml/hr/kg.

Il-half life ta’ tocilizumab f’pazjenti b’sJIA hija sa 23 ġurnata għaż-żewġ kategoriji ta’ piż tal-ġisem (8 mg/kg għall-piż tal-ġisem ≥ 30 kg jew 12-il mg/kg għall-piż tal-ġisem < 30 kg) f’ġimgħa 12.

Pazjenti b’pJIA:

Il-farmakokinetika ta’ tocilizumab kienet determinata bl-użu ta’ analiżi tal-farmakokinetika tal- popolazzjoni fuq dejtabażi komposta minn 188 pazjent b’pJIA.

Il-parametri li ġejjin huma validi għal doża ta’ 8 mg/kg tocilizumab (pazjenti b’piż tal-ġisem ≥ 30 kg)

mogħtija kull 4 ġimgħat. Il-medja mbassra ( SD) tal-AUC4ġimgħat, Cmax u Cmin ta’ tocilizumab kienet ta’ 29500 ± 8660 µg hr/mL, 182 37 µg/mL u 7.49 8.20 µg/mL, rispettivament.

Il-parametri li ġejjin huma validi għal doża ta’ 10 mg/kg tocilizumab (pazjenti b’piż tal-ġisem < 30 kg)

mogħtija kull 4 ġimgħat. Il-medja mbassra ( SD) tal-AUC4ġimgħat, Cmax u Cmin ta’ tocilizumab kienet ta’ 23200 ± 6100 µg hr/mL, 175 32 µg/mL u 2.35 3.59 µg/mL, rispettivament.

Il-proporzjonijiet ta’ akkumulazzjoni kienu ta’ 1.05 u 1.16 għal AUC4ġimgħat, u 1.43 u 2.22 għal Cmin għad-dożi ta’ 10 mg/kg (piż tal-ġisem < 30 kg) u 8 mg/kg (piż tal-ġisem ≥ 30 kg), rispettivament. Ma

kinitx osservata akkumulazzjoni għal Cmax.

F’pazjenti b’pJIA, il-volum ċentrali ta’ distribuzzjoni kien ta’ 50 ml/kg u l-volum periferali ta’ distribuzzjoni kien ta’ 53 ml/kg li wassal għall-volum ta’ distribuzzjoni fi stat fiss ta’ 103 ml/kg. It- tneħħija lineari stmata bħala parametru fl-analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni, kienet ta’ 0.146 ml/hr/kg.

Il-half life ta’ tocilizumab f’pazjenti b’pJIA hija sa 16-il ġurnata għaż-żewġ kategoriji ta’ piż tal-ġisem (8 mg/kg għall-piż tal-ġisem ≥ 30 kg jew 10 mg/kg għall-piż tal-ġisem < 30 kg) waqt intervall ta’ dożaġġ fi stat fiss.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Ma sarux studji dwar il-karċinoġeniċità għax antikorpi monoklonali IgG1 mhux meqjusa li għandhom potenzjal karċinoġeniku intrinsiku.

Tagħrif mhux kliniku disponibbli wera l-effett ta’ IL-6 fuq il-progressjoni ta’ tumuri malinni u reżistenza ta’ apoptosi għal tipi varji ta’ kanċer. Dan it-tagħrif ma jimplikax riskju rilevanti għal bidu u progressjoni ta’ kanċer taħt kura b’tocilizumab. Barra minn hekk, fi studju dwar it-tossiċità kronika li dam 6 xhur ma ġewx osservati leżjonijiet li jiżdiedu f’xadini tat-tip cynomolgus u fi ġrieden b’defiċjenza ta’ IL-6.

Tagħrif mhux kliniku disponibbli ma jimplikax effett fuq il-fertilità taħt kura b’tocilizumab. Ma ġewx osservati effetti fuq l-organi tas-sistema riproduttiva u f’dawk b’attività endokrina fi studju ta’ tossiċità kronika f’xadini tat-tip cynomolgus u l-kapaċità riproduttiva ma ġietx affettwata fi ġrieden mingħajr IL-6.Ġie osservat li tocilizumab li ngħata lil xadini tat-tip cynomolgus kmieni fit-tqala ma kellu l-ebda effett detrimentali, la dirett u lanqas indirett, fuq it-tqala jew fuq l-iżvilupp tal-embriju-fetu. Madankollu, ġiet osservata żjieda żgħira fl-abort/mewt tal-embriju-fetu b’espożizzjoni sistemika għolja (> 100 x l-espożizzjoni umana) fil-grupp ta’ doża għolja ta’ 50 mg/kg/jum meta mqabbel ma’ plaċebo u gruppi oħra ta’ doża baxxa. Għalkemm IL-6 ma jidhirx li huwa ċitokin kritiku għall-iżvilupp tal-fetu jew fil-kontroll immunoloġiku bejn l-omm u l-fetu, ir-relazzjoni ta’ din l-osservazzjoni fil- konfront ta’ tocilizumab ma tistax tiġi eskluża.

Kura bl-analogu tal-ġrieden ma kellha l-ebda tossiċità fi ġrieden minorenni. B’mod partikolari, ma kienx hemm indeboliment tat-tkabbir skeletrali, fil-funzjoni immuni u maturazzjoni sesswali.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċcipjenti

Sucrose

Polysorbate 80

Disodium phosphate dodecahydrate

Sodium dihydrogen phosphate dihydrate

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħra ħlief dawk imsemmijin fit- taqsima 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett mhux miftuħ: 30 xahar

Prodott dilwit: Wara d-dilwazzjoni, is-soluzzjoni għall-infużjoni lesta hija stabbli fiżikament u kimikament f’soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9 %) f’temperatura ta’ 30°C għal 24 siegħa.

Mil-lat mikrobijoloġiku, is-soluzzjoni għall-infużjoni lesta għandha tintuża immedjatament. Jekk ma tintużax immedjatament, iż-żmien ta’ ħażna waqt l-użu u l-kundizzjonijiet qabel l-użu jaqgħu taħt ir- risponsabilità ta’ min qed jagħmel użu mill-prodott u normalment ma jkunux iżjed minn 24 siegħa f’temperatura ta’ bejn 2°C - 8°C sakemm id-dilwazzjoni ma tkunx saret f’kundizzjonijiet asettiċi kkontrollati u validati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen il-kunjetti fi friġġ (2°C – 8°C). Tagħmlux fil-friża.

Żomm il-kunjett(i) fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħżin tal-prodott mediċinali dilwit, ara t-taqsima 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

RoActemra huwa disponibbli f’kunjett (ħġieġ tat-tip I) b’tapp (tal-lastku butyl) li fih 4 ml, 10 ml jew 20 ml ta’ konċentrat. Daqsijiet tal-pakkett ta’ kunjett wieħed u 4 kunjetti.

Mhux id-daqsijiet kollha tal-pakkett jistgħu jitpoġġew fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal ġestjoni ieħor

Istruzzjonijiet għad-dilwazzjoni qabel l-għoti

Prodotti mediċinali parenterali għandhom jiġu spezzjonati viżwalment għall-frak jew bidla fil-kulur qabel l-għoti. Għandhom jiġu dilwiti biss solużżjonijiet li huma ċari sa opalaxxenti, bla kulur sa isfar ċar u li m’għandhomx frak viżibbli.

Pazjenti b’RA

Taħt kondizzjonijiet asettiċi iġbed volum ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni sterili u mhux piroġenika ta’ 9 mg/ml (0.9 %) sodium chloride minn borża għall-infużjoni ta’ 100 ml, daqs il-volum ta’ konċentrat ta’ RoActemra meħtieġ għad-doża tal-pazjent. L-ammont meħtieġ ta’ konċentrat ta’ RoActemra

(0.4 ml/kg) għandu jinġibed mill-kunjett u jitpoġġa fil-borża għall-infużjoni ta’ 100 ml. Dan għandu jkun volum finali ta’ 100 ml. Biex tħallat is-soluzzjoni, dawwar il-borża ta’ l-infużjoni ta’ taħt fuq bil- mod sabiex tevita li jkun hemm xi rawgħa.

Użu fil-popolazzjoni pedjatrika

Pazjenti b’sJIA u pJIA ≥ 30 kg

Taħt kondizzjonijiet asettiċi iġbed volum ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni sterili u mhux piroġenika ta’ 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride minn borża għall-infużjoni ta’ 100 ml, daqs il-volum ta’ konċentrat ta’ RoActemra meħtieġ għad-doża tal-pazjent. L-ammont meħtieġ ta’ konċentrat ta’ RoActemra (

0.4 ml/kg

) għandu jinġibed mill-kunjett u jitpoġġa fil-borża għall-infużjoni ta’ 100 ml. Dan għandu

jkun volum finali ta’ 100 ml. Biex tħallat is-soluzzjoni, dawwar il-borża tal-infużjoni ta’ taħt fuq bil- mod sabiex tevita li jkun hemm xi rawgħa.

Pazjenti b’sJIA < 30 kg

Taħt kondizzjonijiet asettiċi, iġbed volum ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni sterili u mhux piroġenika ta’ 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride minn borża għall-infużjoni ta’ 50 ml, ugwali għall-volum tal- konċentrat ta’ RoActemra meħtieġ għad-doża tal-pazjent. L-ammont ta’ konċentrat ta’ RoActemra meħtieġ (0.6 ml/kg) għandu jinġibed mill-kunjett u jitqiegħed fil-borża għall-infużjoni ta’ 50 ml. Dan għandu jkun volum finali ta’ 50 ml. Biex tħallat is-soluzzjoni, aqleb il-borża għall-infużjoni ta’ taħt fuq bil-mod biex tevità li tifforma ragħwa.

Pazjenti b’pJIA < 30 kg

Taħt kundizzjonijiet asettiċi, iġbed volum ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni sterili u mhux piroġenika ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) minn borża għall-infużjoni ta’ 50 ml, ugwali għall-volum tal- konċentrat ta’ RoActemra meħtieġ għad-doża tal-pazjent. L-ammont ta’ konċentrat ta’ RoActemra meħtieġ (

0.5 ml/kg

) għandu jinġibed mill-kunjett u jitqiegħed fil-borża għall-infużjoni ta’ 50 ml. Dan għandu jkun volum finali ta’ 50 ml. Biex tħallat is-soluzzjoni, aqleb il-borża għall-infużjoni ta’ taħt fuq bil-mod biex tevità li tifforma ragħwa.

RoActemra huwa għall-użu ta’ darba biss.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/492/001

EU/1/08/492/002

EU/1/08/492/003

EU/1/08/492/004

EU/1/08/492/005

EU/1/08/492/006

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/DATA TAL-AĦĦAR TIĠDID

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 16 ta’ Jannar 2009

Data tal-aħħar tiġdid: 25 ta’ Lulju 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit web tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

RoActemra 162 mg soluzzjoni għall-injezzjoni f’siringa mimlija għal-lest.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull siringa mimlija għal-lest fiha 162 mg ta’ tocilizumab f’0.9 ml.

Tocilizumab huwa antikorp monoklonali anti-uman, rikombinanti u umanizzat tas-sottoklassi ta’ immunoglobulini G1 (IgG1) immirat kontra r-riċetturi ta’ interleukin- 6 li jinħall u li jeħel mal- membrana.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni).

Soluzzjoni bla kulur sa kemmxejn fl-isfar.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

RoActemra, flimkien ma’ methotrexate (MTX), huwa indikat għal

trattament ta’ artrite rewmatojde (RA - rheumatoid arthritis) severa, attiva u progressiva f’adulti li ma kinux ittrattati qabel b’MTX.

kura ta’ artrite rewmatojde attiva (RA - rheumatoid arthritis) moderata sa severa f’pazjenti adulti li jew ma rrispondewx tajjeb, jew inkella kienu intolleranti, għal terapija preċedenti b’wieħed jew aktar mill-mediċini kontra r-rewmatiżmu li jimmodifikaw il-marda (DMARDs - disease-modifying anti-rheumatic drugs) jew antagonisti tal-fattur tan-nekrosi tat-tumur (TNF - tumour necrosis factor).

F’dawn il-pazjenti, f’każ ta’ intolleranza għal MTX jew fejn kura kontinwa b’MTX mhux xierqa, RoActemra jista’ jingħata bħala monoterapija.

RoActemra inwtera li jnaqqas ir-rata ta’ progressjoni ta’ ħsara fil-ġogi kif imkejjla permezz ta’ X-ray u li jtejjeb il-funzjoni fiżika meta jingħata flimkien ma’ methotrexate.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda minn professjonisti fil-kura tas-saħħa b’esperjenza fid-dijanjosi u l-kura ta’ RA. Il-pazjenti kollha kkurati b’RoActemra għandhom jingħataw Kartuna ta’ Twissija għall-Pazjenti. Għandu jiġi evalwat kemm huwa adegwat li l-pazjent juża l-mediċina taħt il-ġilda d-dar u l-pazjenti għandhom jiġu nfurmati biex javżaw professjonist fil-kura tas-saħħa jekk ikollhom sintomi ta’ reazzjoni allerġika qabel l-għoti tad-doża li jmiss. Il-pazjenti għandhom ifittxu attenzjoni medika immedjata jekk jiżviluppaw sintomi ta’ reazzjonijiet allerġiċi serji (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Il-pożoloġija rrakkomandata hija 162 mg taħt il-ġilda darba kull ġimgħa.

Hemm disponibbli informazzjoni limitata dwar pazjenti li jaqilbu minn formulazzjoni għall-għoti fil- vini ta’ RoActemra għall-formulazzjoni ta’doża fissa għall-għoti taħt il-ġilda. Għandu jiġi segwit intervall ta’ dożaġġ ta’ darba kull ġimgħa.

Pazjenti li qed jaqilbu minn formulazzjoni għall-għoti fil-vini għall-formulazzjoni għall-għoti taħt il- ġilda għandhom jieħdu l-ewwel doża taħt il-ġilda tagħhom minflok id-doża fil-vini skedata li jmiss taħt is-superviżjoni ta’ professjonist fil-kura tas-saħħa kkwalifikat.

Aġġustamenti fid-doża minħabba anormalitajiet tal-laboratorju (ara sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet fl-enzimi tal-fwied

Valur tal-

Azzjoni

Laboratorju

 

 

 

> 1 sa 3 x l-Ogħla

Jekk xieraq biddel id-doża ta’ DMARDs li qed jingħataw fl-istess waqt.

Limitu tan-Normali

Għal żidiet persistenti f’din il-firxa, naqqas il-frekwenza tad-doża ta’

(ULN - Upper

RoActemra għall-injezzjoni darba kull ġimagħtejn jew waqqaf RoActemra

Limit of Normal)

sakemm alanine aminotransferase (ALT) jew aspartate aminotransferase (AST)

 

jerġgħu lura għan-normal.

 

Ibda mill-ġdid b’injezzjoni kull ġimgħa jew kull ġimagħtejn, kif klinikament

 

xieraq

> 3 sa 5 x ULN

Waqqaf l-għoti ta’ RoActemra sakemm < 3 x ULN u segwi r-

 

rakkomandazzjonijiet imniżżla fuq għal > 1 sa 3 x ULN.

 

Għal żidiet persistenti ta’ > 3 x ULN, (ikkonfermati minn ittestjar ripetut, ara

 

sezzjoni 4.4), waqqaf RoActemra.

> 5 x ULN

Waqqaf RoActemra.

 

 

Għadd assolut ta’ newtrofili (ANC - absolute neutrophil count) baxx

F’pazjenti li qabel ma kinux ikkurati b’RoActemra, mhux irrakkomandat bidu ta’ kura f’pazjenti b’għadd assolut ta’ newtrofili (ANC - absolute neutrophil count) inqas minn 2 x 109/l.

Valur tal-

Azzjoni

Laboratorju (ċelluli

 

x 109/ l)

 

ANC > 1

Ibqa’ bl-istess doża.

ANC 0.5 sa 1

Waqqaf għal xi żmien l-għoti ta’ RoActemra

 

Meta l-ANC jiżdied għal > 1 x 109/ l erġa’ ibda RoActemra b’dożaġġ kull

 

ġimagħtejn u żid għal injezzjoni kull ġimgħa, kif klinikament xieraq.

ANC < 0.5

Waqqaf RoActemra

Għadd ta’ plejtlits baxx

Valur tal-

Azzjoni

Laboratorju (ċelluli

 

x 103/ μl)

 

50 sa 100

Waqqaf għal xi żmien l-għoti ta’ RoActemra.

 

Meta l-għadd tal-plejtlits jilħaq > 100 x 103/ μl erġa’ ibda l-għoti ta’ RoActemra

 

kull ġimagħtejn u żid għal injezzjoni kull ġimgħa, kif klinikament xieraq.

< 50

Waqqaf RoActemra

Doża maqbuża

Jekk pazjent jaqbeż injezzjoni taħt il-ġilda ta’ darba kull ġimgħa ta’ RoActemra fi żmien sebat ijiem mid-doża skedata, hu/hi għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jieħdu d-doża maqbuża fil-ġurnata skedata li jmiss. Jekk pazjent jaqbeż injezzjoni taħt il-ġilda ta’ darba kull ġimagħtejn

injezzjoni ta’ RoActemra fi żmien sebat ijiem mid-doża skedata, hu/hi għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jieħdu d-doża maqbuża immedjatament u d-doża li jmiss fil-ġurnata skedata li jmiss.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani:

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’età minn 65 sena ’l fuq.

Indeboliment tal-kliewi:

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kiewi ħafif. RoActemra ma kienx studjat f’pazjenti b’indebolimenti tal-kliewi moderat sa sever (ara sezzjoni 5.2). F’dawn il-pazjenti l- funzjoni tal-kliewi għandha tiġi mmonitorjata mill-viċin.

Indeboliment tal-fwied:

RoActemra ma kienx studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. Għalhekk, ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet tad-doża.

Pazjenti pedjatriċi:

Is-sigurtà u l-effikaċja tal-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ RoActemra fit-tfal mit-twelid sa inqas minn 18-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata RoActemra huwa għall-użu taħt il-ġilda.

Wara taħriġ xieraq fit-teknika ta’ injezzjoni, il-pazjenti jistgħu jinjettaw lilhom infushom b’RoActemra jekk it-tabib tagħhom jiddetermina li dan huwa xieraq. Il-kontenut kollu (0.9 ml) tas- siringa mimlija għal-lest għandu jingħata bħala injezzjoni taħt il-ġilda. Is-siti tal-injezzjoni rrakkomandati (addome, koxxa u l-parti ta’ fuq tad-driegħ), għandhom jinbidlu u l-injezzjonijiet m’għandhom qatt jingħataw f’għatż, ċikatriċi, jew żoni fejn il-ġilda tkun tuġgħa, imbenġla, ħamra, iebsa, jew mhux intatta.

Is-siringa mimlija għal-lest m’għandhiex titħawwad.

Istruzzjonijiet komprensivi għall-għoti ta’ RoActemra f’siringa mimlija għal-lest huma mogħtija fil- fuljett ta’ tagħrif, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Ipersensittività għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe eċċipjent elenkat fit-taqsima 6.1.

Infezzjonijiet attivi, severi (ara sezzjoni 4.4).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet

Kienu rrappurtati infezzjonijiet serji u xi kultant fatali f’pazjenti li kienu qed jirċievu sustanzi immunosoppressivi inkluż RoActemra (ara sezzjoni 4.8, Effetti mhux mixtieqa). Kura b’RoActemra m’għandhiex tinbeda f’pazjenti li għandhom infezzjonijiet attivi (ara sezzjoni 4.3). Jekk pazjent jiżviluppa infezzjoni serja, l-għoti ta’ RoActemra għandu jitwaqqaf sakemm l-infezzjoni tiġi kkontrollata (ara sezzjoni 4.8). Professjonisti fil-kura tas-saħħa għandhom jużaw kawtela meta jikkunsidraw l-użu ta’ RoActemra f’pazjenti b’passat ta’ infezzjonijiet li jerġgħu jitfaċċaw jew kroniċi jew b’kondizzjonijiet eżistenti (eż. divertikulite, dijabete u marda tal-interstizju tal-pulmun) li jistgħu jippredisponu lill-pazjenti għall-infezzjonijiet.

Huwa rrakkomandat li f’pazjenti li jirċievu kura bijoloġika għall-RA moderata sa severa jkun hemm viġilanza sabiex infezzjonijiet serji jinstabu malajr kemm jista’ jkun għax b’hekk is-sinjali u s-sintomi ta’ infjammazzjoni akuta jkunu jistgħu jitnaqqsu, b’rabta mas-soppressjoni ta’ reattanti tal-fażi akuta. Meta pazjent jiġi vvalutat għall-infezzjoni potenzjali, għandhom jiġu kkunsidrati l-effetti ta’ tocilizumab fuq il-proteina reattiva Ċ (CRP - C-reactive protein), newtrofili u sinjali u sintomi ta’ infezzjoni. Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet sabiex jikkuntattjaw lill-professjonist fil- kura tas-saħħa tagħhom immedjatament meta jitfaċċaw xi sintomi li jissuġġerixxu infezzjoni, sabiex tiġi assigurata valutazzjoni rapida u kura xierqa.

Tuberkulosi

Kif irrakkomandat għall-kura bijoloġika oħra, pazjenti b’RA, għandhom jiġu eżaminati għal infezzjoni tat-tuberkulosi (TB - tuberculosis) li mhux attiva qabel tinbeda terapija b’RoActemra. Pazjenti b’TB li mhux attiva għandhom jiġu kkurati b’terapija standard kontra l-mikobatterja qabel jinbeda RoActemra. Dawk li jippreskrivu huma mfakkra dwar ir-riskju ta’ riżultati negattivi foloz ta’ testijiet ta’ tuberculin tal-ġilda u ta’ testijiet tad-demm ta’ interferon-gamma tat-TB, speċjalment f’pazjenti li huma morda ħafna jew immunokompromessi.

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex ifittxu parir mediku jekk isseħħu sinjali/sintomi (eż., sogħla persistenti, irquqija żejda/telf ta’ piż, deni ta’ grad baxx) li jindikaw infezzjoni tat-tuberkulosi waqt jew wara terapija b’RoActemra.

Riattivazzjoni virali

Riattivazzjoni virali (eż. virus tal-epatite B) kienet irrappurtata b’terapiji bijoloġiċi għall-RA. Fi studji kliniċi b’tocilizumab, kienu esklużi pazjenti li kellhom riżultat pożittiv għall-epatite.

Komplikazzjonijiet ta’ divertikulite

Avvenimenti ta’ perforazzjonijiet tad-divertikuli bħala komplikazzjonijiet tad-divertikulite kienu rrappurtati b’mod mhux komuni b’RoActemra f’pazjenti b’RA (ara sezzjoni 4.8). RoActemra għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti bi storja preċedenti ta’ ulċerazzjoni fl-intestini jew divertikulite. Pazjenti li jkollhom sintomi li juru potenzjal ta’ komplikazzjoni ta’ divertikulite, bħal uġigħ addominali, emorraġija u/jew bidla mhux spjegata fl-abitudni tal-ippurgar bid-deni għandhom jiġu evalwati immedjatament għal identifikazzjoni bikrija ta’ divertikulite li tista’ tkun assoċjata ma’ perforazzjoni gastrointestinali.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva, inkluż anafilassi ġew irrappurtati b’rabta ma’ RoActemra (ara sezzjoni 4.8). Dawn ir-reazzjonijiet jistgħu jkunu aktar severi, u għandu mnejn ikunu fatali f’pazjenti li kellhom reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva waqt kura preċedenti b’tocilizumab, anki jekk ikunu rċevew medikazzjoni minn qabel bi sterojdi u antistamini. Jekk isseħħ reazzjoni anafilattika jew reazzjoni serja oħra ta’ sensittività eċċessiva, l-għoti ta’ RoActemra għandu jitwaqqaf minnufih, għandha tinbeda terapija xierqa u tocilizumab għandu jitwaqqaf għal kollox.

Mard attiv tal-fwied u indeboliment tal-fwied

Kura b’RoActemra, speċjalment meta jingħata flimkien ma’ MTX, tista’ tkun assoċjata ma’ żidiet fit- transaminases tal-fwied, għalhekk, għandu jkun hemm attenzjoni meta tiġi kkunsidrata l-kura ta’ pazjenti b’mard attiv tal-fwied jew b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Żidiet fil-livelli ta’ transaminase tal-fwied

Fi provi kliniċi, ġew irrappurtati b’mod komuni żidiet temporanji jew intermittenti ħfief u moderati fil- livelli ta’ transaminases tal-fwied ikkawżati mill-kura b’RoActemra, mingħajr progressjoni għal ħsara fil-fwied (ara sezzjoni 4.8). Żieda fil-frekwenza ta’ dawn iż-żidiet kienet osservata meta mediċini potenzjalment epatotossiċi (eż. MTX) intużaw flimkien ma’ RoActemra. Meta klinikament indikat, għandhom jiġu kkunsidrati testijiet oħra tal-funzjoni tal-fwied inkluż il-bilirubina.

Għandu jkun hemm attenzjoni meta jiġi kkunsidrat li tinbeda kura b’RoActemra f’pazjenti b’livelli għolja ta’ ALT jew AST ta’ > 1.5x ULN. F’pazjenti b’ALT jew AST fil-linja bażi ta’ > 5x ULN, il- kura mhijiex irrakkomandata.

F’pazjenti b’RA, il-livelli ta’ ALT u AST għandhom jiġu mmonitorjati kull 4 sa 8 ġimgħat għall- ewwel 6 xhur ta’ kura, segwit b’monitoraġġ kull 12-il ġimgħa minn hemm ’l quddiem. Għall- modifikazzjonijiet irrakkomandati bbażati fuq tansaminases ara sezzjoni 4.2. Għal żidiet ta’ ALT jew AST ta’ > 3–5 x ULN, kura b’RoActemra għandha titwaqqaf.

Anormalitajiet ematoloġiċi

Tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili u plejtlits seħħ wara kura b’tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ MTX (ara sezzjoni 4.8). Jista’ jkun hemm żieda fir-riskju ta’ newtropenija f’pazjenti li qabel kienu kkurati b’antagonist ta’ TNF.

F’pazjenti li qabel ma kinux ikkurati b’RoActemra, mhux irrakkomandat bidu ta’ kura f’pazjenti b’għadd assolut ta’ newtrofili (ANC - absolute neutrophil count) inqas minn 2 x 109/l. Għandu jkun hemm attenzjoni meta jiġi kkunsidrat il-bidu ta’ kura b’RoActemra f’pazjenti b’għadd baxx ta’ plejtlits (i.e. għadd ta’ plejtlits taħt 100 x 103/ μl). F’pazjenti li jiżviluppaw ANC ta’ < 0.5 x 109/ l jew għadd ta’ plejtlits ta’ < 50 x 103/μl, it-tkomplija tal-kura mhijiex irrakkomandata.

Newtropenija severa tista’ tkun assoċjata ma’ riskju akbar ta’ infezzjonijiet serji, għalkemm sal-lum ma kien hemm l-ebda assoċjazzjoni ċara bejn tnaqqis fin-newtrofili u l-okkorrenza ta’ infezzjonijiet serji fil-provi kliniċi b’RoActemra.

F’pazjenti b’RA, in-newtrofili u l-plejtlits għandhom jiġu mmonitorjati 4 sa 8 ġimgħat wara li tinbeda t-terapija u minn hemm ’il quddiem skont il-prattika klinika standard. Għall-modifikazzjonijet irrakkomandati fid-doża bbażati fuq ANC u l-għadd tal-plejtlits, ara sezzjoni 4.2.

Parametri tal-lipidi

F’pazjenti kkurati b’tocilizumab kienu osservati żidiet fil-parametri tal-lipidi inkluż kolesterol totali, lipoproteina ta’ densità baxxa (LDL - low-density lipoprotein), lipoproteina ta’ densità għolja (HDL - high-density lipoprotein) u trigliċeridi (ara sezzjoni 4.8). Fil-maġġoranza tal-pazjenti, ma kien hemm l-ebda żieda fl-indiċi ateroġeniċi, u żidiet fil-kolesterol totali irrispondew għall-kura b’sustanzi li jbaxxu l-lipidi.

F’pazjenti b’RA, il-parametri tal-lipidi għandhom jiġu stmati 4 sa 8 gimgħat wara li tinbeda t-terapija b’RoActemra. Il-pazjenti għandhom jiġu mmaniġġjati skont il-linji gwida kliniċi lokali għall- immaniġġjar tal-iperlipidimja.

Disturbi newrologiċi

It-tobba għandhom joqgħodu attenti għal sintomi li potenzjalment juru bidu ġdid ta’ mard li jikkawża t-telf ta’ majelin ċentrali. Fil-preżent il-potenzjal ta’ RoActemrali jikkawża telf ta’ majelin ċentrali mhux magħruf.

Tumuri malinni

Ir-riskju ta’ tumuri malinni jiżdied f’pazjenti b’RA. Prodotti mediċinali immunomodulatorji jistgħu jżidu r-riskju ta’ tumuri malinni.

Tilqim

Vaċċini ħajjin u dawk bil-virus attenwat m’għandhomx jingħataw flimkien ma’ RoActemra peress li s- sigurtà klinika ma ġietx stabbilita. Fi studju randomised open-label, pazjenti adulti b’RA kkurati b’RoActemra u MTX kienu kapaċi jibnu rispons effettiv kemm għall-vaċċin ta’ 23-valent pneumococcal polysaccharide kif ukoll għal dak tat-tossina tat-tetnu u dan kien komparabbli mar- rispons osservat f’pazjenti fuq MTX biss. Huwa rrakkomandat li l-pazjenti kollha, ikun ingħatalhom it-tilqim kollu skont il-linji gwida attwali dwar it-tilqim qabel tinbeda terapija b’RoActemra. L- intervall bejn tilqim ħaj u l-bidu ta’ terapija b’RoActemra għandu jkun skont il-linji gwida attwali dwar it-tilqim rigward sustanzi immunosoppressivi.

Riskju kardjovaskulari

Pazjenti b’RA għandhom riskju ogħla ta’ mard kardjovaskulari u l-fatturi ta’ riskju (eż. pressjoni għolja, iperlipidimja) għandhom ikunu mmaniġġjati bħala parti mill-kura standard regolari.

Taħlita ma’ antagonisti ta’ TNF

M’hemmx esperjenza bl-użu ta’ RoActemra ma’ anagonisti ta’ TNF jew kura bijoloġika oħra għal pazjenti b’RA. RoActemra mhux irrakkomandat biex jintuża ma’ sustanzi bijologiċi oħra.

Traċċabilità

Sabiex titjieb it-traċċabilità tal-prodotti mediċinali bijoloġiċi, l-isem tal-kummerċ tal-prodott li jkun ingħata għandu jiġi mniżżel (jew imsemmi) b’mod ċar fil-fajl tal-pazjent.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

L-għoti ta’ doża waħda ta’ 10 mg/kg tocilizumab flimkien ma’ 10-25 mg MTX darba fil-ġimgħa ma kellu l-ebda effett ta’ sinifikanza klinika fuq l-esponiment għal MTX.

Analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni ma sabet l-ebda effett ta’ MTX, mediċini anti- infjammatorji mhux sterojdi (NSAIDs - non-steroidal anti-inflammatory drugs) jew kortikosterojdi fuq it-tneħħija ta’ tocilizumab.

L-espressjoni tal-enzimi CYP450 tal-fwied hija soppressa minn ċitokini, bħal IL-6, li jistimulaw infjammazzjoni kronika. Għalhekk, l-espressjoni ta’ CYP450 tista’ titreġġa’ lura meta tinbeda terapija b’inibitur qawwi ta’ ċitokin bħal tocilizumab.

Studji in vitro b’epatoċiti umani kkolturati wrew li IL-6 ikkawża tnaqqis fl-espressjoni tal-enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 u CYP3A4. Tocilizumab jinnormalizza l-espressjoni ta’ dawn l-enzimi.

Fi studju f’pazjenti b’RA, l-livelli ta’ simvastatin (CYP3A4) naqsu b’57% ġimgħa wara doża waħda ta’ tocilizumab, għal-livell simili għal, jew kemmxejn ogħla minn dawk osservati f’individwi f’saħħithom.

Meta tinbeda jew titwaqqaf terapija b’tocilizumab, pazjenti li jieħdu prodotti mediċinali li huma aġġustati individwalment u huma metabolizzati permezz ta’ CYP450 3A4, 1A2 jew 2C9 (eż. atorvastatin, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju, theophylline, warfarin, phenprocoumon, phenytoin, ciclosporin, jew benzodiazepines) għandhom jiġu immonitorjati peress li d-dożi jista’ jkollhom bżonn li jiżdiedu biex jinżamm l-effett terapewtiku. Minħabba l-half-life (t1/2) tal-eliminazzjoni twila tiegħu, l-effett ta’ tocilizumab fuq l-attività tal-enzima CYP450 jista’ jippersisti għal ħafna ġimgħat wara li titwaqqaf it-terapija.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt it-trattament u sa 3 xhur wara t- trattament.

Tqala

M’hemmx dejta adegwata dwar l-użu ta’ tocilizumab f’nisa tqal. Studji f’annimali urew riskju akbar ta’ korriment/mewt tal-embriju-fetu b’doża għolja (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall- bnedmin mhux magħruf.

RoActemra m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk ma jkunx hemm bżonn ċar.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk tocilizumab jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. It-tneħħija ta’ tocilizumab fil-ħalib ma ġietx studjata fl-annimali. Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk jitkompliex/jitwaqqafx it-treddigħ jew jekk titkompliex/titwaqqafx it-terapija b’RoActemra wara li jiġi kkunsidrat il-benefiċċju ta’ treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija b’RoActemra għall-omm.

Fertilità

Dejta mhux klinika disponibbli ma tissuġġerixxix effett fuq il-fertilità waqt kura b’tocilizumab.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

RoActemra għandu influwenza żgħira fuq il-kapaċità ta’ sewqan u tħaddim ta’ magni (ara sezzjoni 4.8, sturdament).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar Reazzjonijiet Avversi tal-Mediċina (ADRs - Adverse Drug Reactions) irrappurtati b’mod komuni (iseħħu f’≥ 5% tal-pazjenti kkurati b’tocilizumab bħala monoterapija jew flimkien ma’ DMARDs) kienu infezzjonijiet fl-apparat respiratorju ta’ fuq, nażofarinġite, uġigħ ta’ ras, pressjoni għolja u żieda ta’ ALT.

L-aktar ADRs serji kienu infezzjonijiet serji, komplikazzjonijiet tad-divertikulite, u reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva.

Użu fil-vini

Is-sigurtà ta’ tocilizumab kienet studjata f’erba’ studji kkontrollati bil-plaċebo (studji II, III, IV u V), studju wieħed ikkontrollat b’MTX (studju I) u l-perijodi ta’ estensjoni tagħhom (ara sezzjoni 5.1).

Il-perjodu double-blind ikkontollat kien ta’ 6 xhur f’erba’ studji (studji I, III, IV u V) u kien sa sentejn fi studju wieħed (studju II). Fl-istudji double-blind u kkontrollati, 774 pazjent irċivew tocilizumab

4 mg/kg flimkien ma’ MTX, 1870 pazjent irċivew tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ MTX jew DMARDs oħra u 288 pazjent irċivew monoterapija ta’ tocilizumab 8 mg/kg.

Il-popolazzjoni ta’ esponiment fit-tul tinkludi l-pazjent kollha li rċevew tal-inqas doża waħda ta’ tocilizumab fil-perjodu double-blind u kkontrollat jew fil-fażi open label ta’ estensjoni fl-istudji. Minn 4009 pazjent f’din il-popolazzjoni, 3577 irċivew kura għal mill-inqas 6 xhur, 3296 għal mill-inqas sena, 2806 irċivew kura għal mill-inqas sentejn u 1222 għal 3 snin.

Sommarju f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

L-ADRs elenkati f’Tabella 1 huma ppreżentati skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi u l-kategoriji ta’ frekwenza, definiti bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna ( 1/10), komuni (> 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (> 1/1,000 sa < 1/100), rari (>1/10,000 sa <1/1,000) jew rari ħafna (<1/10,000). F’kull

sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 1. Sommarju ta’ ADRs li jseħħu f’pazjenti b’RA li jirċievu tocilizumab bħala monoterapija jew flimkien ma’ MTX jew DMARDs oħra fil-perjodu double blind u kkontrollat

Klassi tas-Sistemi u

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux komuni

tal-Organi [A1]

 

 

 

Disturbi tad-demm u

 

Lewkopenija,

 

tas-sistema limfatika

 

Newtropenija

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

Ipotirojdiżmu

endokrinarja

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

Konġuntivite

 

Disturbi gastro-

 

Uġigħ addominali,

Stomatite, Ulċera fl-

intestinali

 

Ulċeri fil-ħalq, Gastrite

istonku

Disturbi ġenerali u

 

Edima periferali,

 

kondizzjonijiet ta’

 

Reazzjoni ta’

 

mnejn jingħata

 

sensittività eċċessiva,

 

 

 

Reazzjoni fis-sit tal-

 

 

 

injezzjoni

 

Infezzjonijiet u

Infezzjonijiet fl-apparat

Ċellulite, Pulmonite,

Divertikulite

infestazzjonijiet

respiratorju ta’ fuq

Herpes simplex tal-

 

 

 

ħalq, Herpes zoster

 

Investigazzjonijiet

 

Żieda ta’ transaminases

 

 

 

epatiċi, Żieda fil-piż,

 

 

 

Żieda fil-bilirubina

 

 

 

totali*

 

Disturbi fil-

Iperkolesterolimja*

 

Ipertrigliċeridemija

metaboliżmu u n-

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

Uġigħ ta’ ras,

 

nervuża

 

Sturdament

 

Disturbi fil-kliewi

 

 

Nefrolitjasi

Disturbi respiratorji,

 

Sogħla, Qtugħ ta’ nifs

 

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

Raxx, Ħakk, Urtikarja

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni għolja

 

* Jinkludu żidiet miġbura bħala parti minn monitoraġġ ta’ rutina tal-laboratorju (ara l-kitba taħt)

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Infezzjonijiet

Fl-istudji kkontrollati ta’ 6 xhur, ir-rata tal-infezzjonijiet kollha rrappurtati b’tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ kura b’DMARDs kienet ta’ 127 avveniment għal kull 100 sena ta’ pazjent meta mqabbla ma’ 112-il avveniment għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-grupp ta’ plaċebo flimkien ma’ DMARDs. Fil-popolazzjoni ta’ esponiment fit-tul, ir-rata globali ta’ infezzjonijiet b’RoActemra kienet ta’ 108 avveniment għal kull 100 sena ta’ esponiment ta’ pazjent.

Fl-istudji kliniċi kkontrollati ta’ 6 xhur, ir-rata ta’ infezzjonijiet serji b’tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ DMARDs kienet ta’ 5.3 avvenimenti għal kull 100 sena ta’ esponiment ta’ pazjent meta mqabbla ma’ 3.9 avvenimenti għal kull 100 sena ta’ esponiment ta’ pazjent fil-grupp ta’ plaċebo flimkien ma’ DMARDs. Fl-istudju ta’ monoterapija, ir-rata ta’ infezzjonijiet serji kienet ta’ 3.6 avvenimenti għal kull 100 sena ta’ esponiment ta’ pazjent fil-grupp ta’ tocilizumab u 1.5 avvenimenti għal kull 100 sena ta’ esponiment ta’ pazjent fil-grupp ta’ MTX.

Fil-popolazzjoni ta’ esponiment fit-tul, ir-rata globali ta’ infezzjonijiet serji (ikkawżati mill-batterja, virusis u mill-moffa) kienet ta’ 4.7 avveniment għal kull 100 sena ta’ pazjent. Infezzjonijiet serji li ġew irrappurtati, uħud b’riżultat fatali, kienu jinkludu tuberkulosi attiva, li tista’ tiġi osservata flimkien ma’ marda intrapulmonari jew extrapulmonari, infezzjonijiet invażivi fil-pulmun, inkluż kandidajasi, aspergillosis, coccidioidomycosis u pneumocystis jirovecii, pulmonite, ċellulite, herpes zoster, gastroenterite, divertikulite, sepsi u artrite batterika. Ġew irrappurtati każijiet ta’ infezzjonijiet opportunistiċi.

Marda tal-interstizju tal-pulmun

Indeboliment fil-funzjoni tal-pulmun jista’ jżid ir-riskju li jiżviluppaw infezzjonijiet. Wara t-tqegħid fis-suq kien hemm rapporti ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun (inkluż pulmonite u fibrożi pulmonari), li wħud minnhom kellhom riżultati fatali.

Perforazzjoni gastro-intestinali

Waqt il-provi kliniċi kkontrollati ta’ 6 xhur, ir-rata globali ta’ perforazzjoni gastro-intestinali kienet ta’ 0.26 avveniment għal kull 100 sena ta’ pazjent b’terapija ta’ tocilizumab. Fil-popolazzjoni ta’ esponiment fit-tul ir-rata globali ta’ perforazzjoni gastro-intestinali kienet ta’ 0.28 avveniment għal kull 100 sena ta’ pazjent. Rapporti ta’ perforazzjoni gastro-intestinali dwar tocilizumab kienu rrappurtati primarjament bħala komplikazzjonijiet ta’ divertikulite inkluż peritonite ġeneralizzata bil- materja, perforazzjoni gastro-intestinali tal-parti t’isfel, fistla u axxess.

Reazzjonijiet għall-infużjoni

Fil-provi kkontrollati ta’ 6 xhur avvenimenti avversi assoċjati mal-infużjoni (avvenimenti magħżula li jseħħu waqt l-infużjoni jew fi żmien 24 siegħa mill-infużjoni) kienu rrappurtati minn 6.9% tal-pazjenti fil-grupp ta’ tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ DMARD u f’5.1% tal-pazjenti fil-grupp ta’ plaċebo flimkien ma’ DMARD. Avvenimenti rrappurtati waqt l-infużjoni fil-biċċa l-kbira kienu episodji ta’ pressjoni għolja; avvenimenti rrappurtati fi żmien 24 siegħa mill-infużjoni kienu uġigħ ta’ ras u reazzjonijiet tal-ġilda (raxx, urtikarja). Dawn l-avvenimenti ma llimitawx il-kura.

Ir-rata ta’ reazzjonijiet anafilattiċi (iseħħu f’total ta’ 8/4,009 pazjent, 0.2%) kienet diversi drabi ogħla bid-doża ta’ 4 mg/kg, meta mqabbla mad-doża ta’ 8 mg/kg. Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva assoċjati ma’ tocilizumab li kienu klinikament sinifikanti u li kellhom bżonn twaqqif tal-kura, kienu rrappurtati f’total ta’ 56 minn 4,009 pazjent (1.4%) ikkurat b’tocilizumab waqt l-istudji kliniċi kkontrollati u open label. Dawn ir-reazzjonijiet ġeneralment kienu osservati waqt it-tieni sal-ħames infużjoni ta’ tocilizumab (ara sezzjoni 4.4). Anafilassi fatali kienet irrappurtata wara l-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq waqt kura b’tocilizumab fil-vini (ara sezzjoni 4.4).

Immunoġeniċità

Fil-provi kliniċi kkontrollati ta’ sitt xhur total ta’ 2,876 pazjent kienu ittestjati għall-antikorpi kontra tocilizumab. Minn 46 pazjent (1.6%) li żviluppaw antikorpi kontra tocilizumab, 6 kellhom reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva li kienet medikament sinifikanti, u minn dawn 5 waqqfu il-kura b’mod permanenti. Tletin pazjent (1.1%) żviluppaw antikorpi li jinnewtralizzaw.

Anormalitajiet ematoloġiċi: Newtrofili

Fil-provi kkontrollati ta’ 6 xhur tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili taħt 1 x 109/ l seħħ f’3.4% tal-pazjenti fuq tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ DMARDs meta mqabbel ma’ < 0.1% tal-pazjenti fuq plaċebo flimkien ma’ DMARDs. Madwar nofs il-pazjenti li żviluppaw ANC ta’ < 1 x 109/ l għamlu hekk fi żmien 8 ġimgħat wara li bdiet it-terapija. Tnaqqis taħt 0.5 x 109/ l kienu rrappurtati f’0.3% tal-pazjenti li rċevew tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ DMARDs. Kienu rrappurtati infezzjonijiet flimkien ma’ newtropenija.

Waqt il-perjodu double-blind ikkontrollat u b’esponiment fit-tul, it-tendenza u l-inċidenza ta’ tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili baqgħu konsistenti ma’ dak li kien osservat fil-provi kliniċi kkontrollati ta’ 6 xhur.

Plejtlits

Fil-provi kkontrollati ta’ 6 xhur tnaqqis fl-għadd ta’ plejtlits taħt 100 x 103/ μl seħħ f’1.7% tal-pazjenti fuq tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ DMARDs meta mqabbel ma’ <1% fuq plaċebo flimkien ma’ DMARDs. Dan it-tnaqqis seħħ mingħajr avvenimenti ta’ fsada fl-istess waqt.

Waqt il-perjodu double-blind ikkontrollat u b’esponiment fit-tul, it-tendenza u l-inċidenza ta’ tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits baqgħu konsistenti ma’ dak li kien osservat fil-provi kliniċi kkontrollati ta’ 6 xhur.

Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq kien hemm rapporti rari ħafna ta’ panċitopenija.

Żidiet fil-livell ta’ transaminase tal-fwied

Waqt il-provi kkontrollati ta’ 6 xhur żidiet temporanji fl-ALT/AST ta’ > 3 x ULN kienu osservati f’2.1% tal-pazjenti fuq tocilizumab 8 mg/kg meta mqabbla ma’ 4.9% tal-pazjenti fuq MTX u f’6.5% tal-pazjenti li rċevew 8 mg/kg tocilizumab flimkien ma’ DMARDs meta mqabbla ma’ 1.5% tal- pazjenti fuq plaċebo flimkien ma’ DMARDs.

Iż-żieda ta’ mediċini potenzjalment epatotossiċi (eż. MTX) ma’ monoterapija ta’ tocilizumab wasslet għal frekwenza ogħla ta’ dawn iż-żidiet. Żidiet ta’ ALT/AST ta’ > 5 x ULN kienu osservati f’0.7% tal- pazjenti fuq tocilizumab bħala monoterapija u f’1.4% tal-pazjenti fuq tocilizumab flimkien ma’ DMARD, fejn il-maġġoranza tagħhom twaqqfitilhom il-kura ta’ tocilizumab b’mod permanenti. Dawn iż-żidiet ma kinux assoċjati ma’ żieda klinikament rilevanti ta’ bilirubina diretta, u lanqas ma kienu assoċjati ma’ evidenza klinika ta’ epatite jew indeboliment epatiku. Waqt il-perjodu double-blind u kkontrollat, l-inċidenza ta’ bilirubina indiretta ogħla mil-limitu ta’ fuq tan-normal, miġbura bħala parametru ta’ rutina tal-laboratorju, kienet ta’ 6.2% f’pazjenti kkurati b’8 mg/kg tocilizumab + DMARD. Total ta’ 5.8% tal-pazjenti kellhom żieda ta’ bilirubina indiretta ta’ > 1 sa 2 x ULN u 0.4% kellhom żieda ta’ > 2 x ULN.

Waqt il-perjodu double-blind ikkontrollat u b’esponiment fit-tul, it-tendenza u l-inċidenza ta’ elevazzjoni fl-ALT/AST baqgħu konsistenti ma’ dak li kien osservat fil-provi kliniċi kkontrollati ta’ 6 xhur.

Parametri tal-lipidi

Waqt il-provi kkontrollati ta’ 6 xhur kienu rrappurtati b’mod komuni żidiet fil-parametri tal-lipidi bħal kolesterol totali, trigliċeridi, kolesterol LDL, u/jew kolesterol HDL. B’monitoraġġ ta’ rutina tal- laboratorju kien osservat li madwar 24% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu RoActemra fil-provi kliniċi kellhom żidiet sostenuti fil-kolesterol totali ta’ ≥ 6.2 mmol/ l, bi 15% li kellhom żieda sostenuta f’LDL għal ≥ 4.1 mmol/ l. Żidiet fil-parametri tal-lipidi rrispondew għall-kura b’sustanzi li jnaqqsu l-lipidi.

Waqt il-perjodu double-blind ikkontrollat u b’esponiment fit-tul, it-tendenza u l-inċidenza ta’ elevazzjoni fil-parametri tal-lipidi baqgħu konsistenti ma’ dak li kien osservat fil-provi kkontrollati ta’ 6 xhur.

Tumuri malinni

M’hemmx biżżejjed dejta klinika biex tiġi stmata l-inċidenza potenzjali ta’ tumuri malinni wara esponiment għal tocilizumab. Valutazzjonijiet ta’ sigurtà fit-tul għadhom sejrin.

Reazzjonijiet tal-ġilda

Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq kien hemm rapporti rari ħafna tas-Sindrome Stevens-Johnson.

Użu taħt il-ġilda

Is-sigurtà ta’ tocilizumab taħt il-ġilda f’RA tinkludi studju double-blind, ikkontrollat, f’aktar minn ċentru wieħed, SC-I. SC-I kien studju ta’ nuqqas ta’ inferjorità li qabbel l-effikaċja u s-sigurtà ta’ tocilizumab 162 mg mogħti kull ġimgħa kontra 8 mg/kg fil-vini f’1262 pazjent b’RA. Il-pazjenti kollha rċevew DMARD(s) mhux bijoloġiċi fl-isfond. Is-sigurtà u l-immunoġeniċità osservati għal tocilizumab mogħti taħt il-ġilda kienu konsistenti mal-profil tas-sigurtà magħruf ta’ tocilizumab fil- vini u ma kinux osservati reazzjonijiet avversi tal-mediċina ġodda jew mhux mistennija (ara Tabella 1).

Kienet osservata frekwenza ogħla ta’ reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni fil-gruppi ta’ għoti taħt il-ġilda meta mqabbel ma’ injezzjonijiet ta’ plaċebo taħt il-ġilda fil-gruppi ta’ għoti fil-vini.

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Waqt il-perjodu kkontrollat ta’ 6 xhur, f’SC-I, il-frekwenza ta’ reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni kienet ta’ 10.1% (64/631) u 2.4% (15/631) għall-injezzjonijiet ta’ kull ġimgħa ta’ tocilizumab taħt il-ġilda u plaċebo taħt il-ġilda (grupp ta’ għoti fil-vina), rispettivament. Dawn ir-reazzjonijiet fis-sit tal- injezzjoni (inkluż eritema, ħakk, uġigħ u ematoma) kienu ta’ severità ħafifa sa moderata. Il- maġġoranza għaddew mingħajr l-ebda kura u ħadd ma kellu bżonn iwaqqaf il-mediċina.

Immunoġeniċità

F’SC-I, total ta’ 625 pazjent ikkurati b’tocilizumab 162 mg kull ġimgħa kienu ttestjati għall-antikorpi kontra tocilizumab fil-perjodu kkontrollat ta’ 6 xhur. Ħames pazjenti (0.8%) żviluppaw antikorpi pożittivi kontra tocilizumab; minn dawn, kollha żviluppaw antikorpi newtralizzanti kontra tocilizumab. Pazjent wieħed ittestja pożittiv għall-isotip IgE (0.2%).

F’SC-II, kienu ttestjati total ta’ 434 pazjent kkurati b’tocilizumab 162mg kull ġimagħtejn għall- antikorpi kontra tocilizumab fil-perjodu kkontrollat ta’ 6 xhur. Seba’ pazjenti (1.6%) żviluppaw antikorpi pożittivi kontra tocilizumab; minn dawn, sitta (1.4%) żviluppaw antikorpi newtralizzanti kontra tocilizumab. Erba’ pazjenti ittestjaw pożittiv għall-isotip IgE (0.9%).

Ma kienet osservata l-ebda korrelazzjoni ta’ żvilupp tal-antikorpi mar-rispons kliniku jew mal- avvenimenti avversi.

Anormalitajiet ematoloġiċi: Newtrofili

Waqt il-monitoraġġ ta’ rutina tal-laboratorju fil-prova klinika kkontrollata ta’ 6 xhur ta’ tocilizumab, SC-I, tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili taħt 1 × 109/L seħħ f’2.9% tal-pazjenti fuq id-doża taħt il-ġilda ta’ kull ġimgħa.

Ma kien hemm l-ebda relazzjoni ċara bejn it-tnaqqis fin-newtrofili taħt 1 x 109/L u l-okkorrenza ta’ infezzjonijiet serji.

Plejtlits

Waqt monitoraġġ ta’ rutina tal-laboratorju fil-prova klinika ta’ 6 xhur ta’ tocilizumab, SC-I , l-ebda wieħed mill-pazjenti fuq id-doża SC ta’ kull ġimgħa ma kellu tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits għal

50 × 103 / µl.

Żieda fit-transaminase tal-fwied

Waqt monitoraġġ ta’ rutina tal-laboratorju fil-prova klinika kkontrollata ta’ 6 xhur ta’ tocilizumab, SC- I, żieda fl-ALT jew l-AST ta’ ≥ 3 x ULN seħħet f’6.5% u f’1.4% tal-pazjenti, rispettivament fuq doża taħt il-ġilda ta’ kull ġimgħa.

Parametri tal-lipidi

Waqt monitoraġġ ta’ rutina tal-laboratorju fil-prova klinika kkontrollata ta’ 6 xhur ta’ tocilizumab, SC- I, 19% tal-pazjenti kellhom elevazzjonijiet sostnuti fil-kolesterol totali ta’ > 6.2 mmol/l (240 mg/dl), b’9% kellhom żieda sostnuta fl-LDL għal 4.1 mmol/l (160 mg/dl) fuq id-doża taħt il-ġilda ta’ kull ġimgħa.

Rapportar ta’ effetti sekondarji suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati effetti sekondarji suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali elenkata f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Hemm dejta limitata disponibbli dwar doża eċċessiva ta’ RoActemra. Kien irrappurtat każ wieħed ta’ doża eċċessiva aċċidentali fejn pazjent b’majeloma multipla rċieva doża waħda ta’ 40 mg/kg mogħtija fil-vini. Ma kinux osservati reazzjonijiet avversi.

Ma kinux osservati reazzjonijiet avversi serji f’voluntiera f’saħħithom li rċevew doża waħda sa 28 mg/kg, għalkemm kienet osservata newtropenija li tillimita d-doża.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosoppressivi, Inibituri ta’ interleukin; kodiċi ATC: L04AC07.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Tocilizumab jintrabat b’mod speċifiku mar-riċetturi ta’ IL-6, kemm dawk li huma solubbli kif ukoll dawk li huma marbutin mal-membrana (sIL-6R u mIL-6R). Intwera li tocilizumab jinibixxi s-sinjalar medjat minn sIL-6R u mIL-6R. IL-6 huwa ċitokin pro-infjammatorju b’aktar minn effett wieħed magħmul minn ħafna tipi ta’ ċelluli fosthom ċelluli T u B, monoċiti u fibroblasti. IL-6 huwa involut f’diversi proċessi fiżjoloġiċi bħall-attivazzjoni taċ-ċelluli T, induzzjoni tas-sekrezzjoni ta’ immunoglobulini, induzzjoni ta’ sintesi ta’ proteini tal-fwied ta’ fażi akuta u stimulazzjoni ta’ emopoesi. IL-6 kien implikat fil-patoġenesi tal-mard inkluż mard infjammatorju, osteoporożi u neoplażja.

Effetti farmakodinamiċi

Fi studji klinici b’tocilizumab, kien osservat tnaqqis rapidu f’CRP, fir-rata ta’ sedimentazzjoni tal- eritroċiti (ESR - erythrocyte sedimentation rate) u f’Amyloid A fis-serum (SAA - serum amyloid A). Konsistenti mal-effett fuq is-sustanzi li jieħdu parti fir-reazzjoni tal-fażi akuta, kura b’tocilizumab kienet assoċjata ma’ tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits iżda li baqgħu fil-firxa normali. Kienu osservati żidiet fil-livelli tal-emoglobina, minħabba li tocilizumab inaqqas l-effetti kkawżati minn IL-6 fuq il- produzzjoni ta’ hepcidin biex tiżdied id-disponibilità tal-ħadid. F’pazjenti kkurati b’tocilizumab, tnaqqis fil-livelli ta’ CRP għall-firxa normali kien osservat mit-2 ġimgħa, bit-tnaqqis miżmum waqt il- kura.

F’individwi f’saħħithom li ngħataw tocilizumab f’dożi minn 2 sa 28 mg/kg fil-vini u 81 sa 162 mg taħt il-ġilda, l-għadd assolut ta’ newtrofili naqas għall-inqas livell jumejn sa ħamest ijiem wara l-għoti. Wara dan, in-newtrofili rkupraw lejn il-linja bażi b’mod dipendenti mid-doża. Pazjenti b’artrite rewmatojde wrew tnaqqis simili (għall-individwi f’saħħithom) fl-għadd assolut ta’ newtrofili wara l- għoti ta’ tocilizumab (ara sezzjoni 4.8).

Użu fil-vini Effikaċja klinika

L-effikaċja ta’ tocilizumab li jtaffi s-sinjali u s-sintomi ta’ RA kienet evalwata f’ħames studji randomised, double-blind u b’aktar minn ċentru wieħed. Fi studji I-V idaħħlu pazjenti ta’ 18-il sena b’RA attiva ddijanjostikata skont il-kriterji tal-Kulleġġ Amerikan tar-Rewmatoloġija (ACR- American College of Rheumatology) u li fil-linja bażi kellhom mill-anqas tmien ġogi muġugħin u sitta minfuħin.

Fi Studju I, tocilizumab ingħata minn fil-vini kull erba’ ġimgħat bħala monoterapija. Fi Studji II, III u V, tocilizumab ingħata fil-vini kull erba’ ġimgħat flimkien ma’ MTX kontra plaċebo u MTX. Fi Studju IV, tocilizumab ingħata fil-vini kull erba’ ġimgħat flimkien ma’ DMARDs oħra kontra plaċebo u DMARDs oħra. Il-punt finali primarju ta’ kull wieħed mill-ħames studji kienet il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu rispons ta’ ACR 20 f’ġimgħa 24.

Studju I ivvaluta 673 pazjent li ma kinux ikkurati b’MTX fi żmien sitt xhur qabel randomisation u li ma kinux waqqfu kura preċedenti ta’ MTX minħabba effetti tossiċi klinikament importanti jew nuqqas

ta’ rispons. Il-maġġoranza (67%) tal-pazjenti qatt ma kienu ħadu MTX qabel. Dożi ta’ 8 mg/kg ta’ tocilizumab ingħataw kull erba’ ġimgħat bħala monoterapija. Il-grupp komparatur ingħata MTX darba fil-ġimgħa (dożi miżjuda minn 7.5 mg sa massimu ta’ 20 mg fil-ġimgħa fuq perjodu ta’ tmien ġimgħat).

Studju II, studju ta’ sentejn b’analiżi ppjanata f’ġimgħa 24, f’ġimgħa 52 u f’ġimgħa 104, ivvaluta 1196 pazjent li kellhom rispons kliniku mhux adegwat għal MTX. Dożi ta’ 4 jew 8 mg/kg ta’ tocilizumab jew plaċebo ngħataw kull erba’ ġimgħat bħala terapija fl-għama għal 52 ġimgħa flimkien ma’ MTX stabbli (10 mg sa 25 mg kull ġimgħa). Wara ġimgħa 52, il-pazjenti kollha setgħu jirċievu kura open-label b’tocilizumab 8 mg/kg. Mill-pazjenti li temmew l-istudju li oriġinarjament kienu randomised għall-plaċebo + MTX, 86% irċivew open-label tocilizumab 8 mg/kg fit-tieni sena. Il-punt finali primarju f’ġimgħa 24 kien il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu rispons ta’ ACR 20. F’ġimgħa 52 u f’ġimgħa 104 il-punti finali ko-primarji kienu l-prevenzjoni ta’ ħsara fil-ġogi u t-titjib fil-funzjoni fiżika.

Studju III ivvaluta 623 pazjent li kellhom rispons kliniku mhux adegwat għal MTX. Dożi ta’ 4 jew

8 mg/kg ta’ tocilizumab jew plaċebo ngħataw kull erba’ ġimgħat, flimkien ma’ MTX stabbli (10 mg sa 25 mg kull ġimgħa).

Studju IV ivvaluta 1,220 pazjent li kellhom rispons mhux adegwat għat-terapija rewmatoloġika li kienu qed jieħdu, inkluż DMARD wieħed jew aktar. Dożi ta’ 8 mg/kg ta’ tocilizumab jew plaċebo ngħataw kull erba’ ġimgħat flimkien ma’ DMARDs stabbli.

Studju V ivvaluta 499 pazjent li kellhom rispons kliniku mhux adegwat jew li kienu intolleranti għal terapija b’antagonisti għal TNF waħda jew aktar. It-terapija b’antagonist għal TNF ġiet imwaqqfa qabel randomisation. Dożi ta’ 4 jew 8 mg/kg ta’ tocilizumab jew plaċebo ngħataw kull erba’ ġimgħat flimkien ma’ MTX stabbli (10 mg sa 25 mg kull ġimgħa).

Rispons kliniku

Fl-istudji kollha, pazjenti kkurati b’tocilizumab 8 mg/kg kellhom rati ta’ rispons ta’ ACR 20, 50, 70 li kienu statistikament ogħla b’mod sinifikanti fis-6 xahar meta mqabbla mal-kontroll (Tabella 2). Fi Studju I, intweriet is-superjorità ta’ tocilizumab 8 mg/kg kontra l-komparatur attiv MTX.

L-effett tal-kura kien simili fil-pazjenti indipendenti mill-istat tal-fattur rewmatiku, l-età, is-sess, ir- razza, in-numru ta’ kuri preċedenti jew l-istat tal-marda. Il-ħin biex il-kura tibda taħdem kien wieħed rapidu (mit-2 ġimgħa) u l-ammont ta’ rispons kompla jitjieb matul il-kura. Risponsi kontinwi li jibqgħu għal tul ta’ żmien kienu osservati għal aktar minn 3 snin fl-istudji open label ta’ estensjoni I-V li għadhom sejrin.

F’pazjenti kkurati b’tocilizumab 8 mg/kg, ġie nnutat titjib sinifikanti fil-komponenti individwali kollha tar-rispons ta’ ACR fosthom: għadd ta’ ġogi muġugħin u minfuħin; valutazzjoni globali tal-pazjenti u tat-tobba; punteġġi tal-indiċi ta’ diżabilità; valutazzjoni tal-uġigħ u CRP meta mqabbla ma’ pazjenti li rċevew plaċebo flimkien ma’ MTX jew DMARDs oħra fl-istudji kollha.

Pazjenti fl-studji I – V kellhom Punteġġ tal-Attività tal-Marda (DAS28 - Disease Activity Score) medju ta’ 6.5–6.8 fil-linja bażi. Tnaqqis sinifikanti f’DAS28 mil-linja bażi (titjib medju) ta’ 3.1–3.4 kien osservat f’pazjenti kkurati b’tocilizumab meta mqabbel ma’ pazjenti ta’ kontroll (1.3-2.1). Il- proporzjon ta’ pazjenti li laħqu DAS28 ta’ remissjoni klinika (DAS28 < 2.6) kien ogħla b’mod sinifikanti f’pazjenti li rċevew tocilizumab (28–34%) meta mqabbel ma 1–12% tal-pazjenti ta’ kontroll f’ġimgħa 24. Fi studju II, 65% tal-pazjenti kisbu DAS28 ta’ < 2.6 f’ġimgħa 104 imqabbel ma’ 48% f’ġimgħa 52 u 33% tal-pazjenti f’ġimgħa 24.

F’analiżi globali ta’ studji II, III u IV, il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu rispons ta’ ACR 20, 50 u 70 kien ogħla b’mod sinifikanti (59% kontra 50%, 37% kontra 27%, 18% kontra 11%, rispettivament) fil- grupp ta’ tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ DMARD kontra l-grupp ta’ tocilizumab 4 mg/kg flimkien ma’ DMARD (p<0.03). B’mod simili, il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu DAS28 ta’ remissjoni (DAS 28 <2.6) kien ogħla b’mod sinifikanti (31% kontra 16% rispettivament) f’pazjenti li rċevew

tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ DMARD milli f’pazjenti li rċevew tocilizumab 4 mg/kg flimkien ma’ DMARD (p< 0.0001).

Tabella 2 Risponsi ta’ ACR fi studji kkontrollati bi plaċebo/MTX/DMARD (% ta’ pazjenti)

 

Studju I

 

Studju II

Studju III

Studju IV

Studju V

 

AMBITION

 

LITHE

OPTION

TOWARD

RADIATE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa

TCZ

MTX

 

TCZ

PBO +

TCZ

PBO

TCZ

PBO +

TCZ

PBO +

 

8 mg

 

 

8 mg/k

MTX

8 mg/k

+ MTX

8 mg/kg

DMARD

8 mg/kg

MTX

 

/kg

 

 

g +

 

g

 

+

 

+ MTX

 

 

 

 

 

MTX

 

+ MTX

 

DMARD

 

 

 

 

N =

N =

 

N =

N =

N =

N =

N =

N =

N =

N =

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

70 %

52 %

 

56 %**

27 %

59 %**

26 %

61 %***

24 %

50 %***

10 %

 

***

 

 

*

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

56 %**

25 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 50

 

 

 

 

44 %

33 %

 

32 %**

10 %

44 %**

11 %

38 %***

9 %

29 %***

4 %

 

**

 

 

*

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

36 %**

10 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 70

 

 

 

 

28 %

15 %

 

13 %**

2 %

22 %**

2 %

21 %***

3 %

12 %**

1 %

 

**

 

 

*

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

20 %**

4 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

TCZ

- Tocilizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MTX

- Methotrexate

 

 

 

 

 

 

 

PBO

- Plaċebo

 

 

 

 

 

 

 

 

DMARD

- Mediċina kontra r-rewmatiżmu li timmodifika l-marda

 

 

 

 

**- p< 0.01, TCZ kontra PBO + MTX/DMARD

***- p< 0.0001, TCZ kontra PBO + MTX/DMARD

Rispons kliniku maġġuri

Wara sentejn ta’ kura b’tocilizumab flimkien ma’ MTX, 14% tal-pazjenti kisbu rispons kliniku maġġuri (manteniment ta’ rispons ta’ ACR70 għal 24 ġimgħa jew aktar).

Rispons radjografiku

Fi Studju II, f’pazjenti b’rispons mhux adegwat għal MTX, inibizzjoni ta’ ħsara strutturali fil-ġogi kienet evalwata b’mod radjografiku u imfissra bħala bidla fil-punteġġ Sharp immodifikat u l- komponenti tiegħu, il-punteġġ ta’ tħaffir u l-punteġġ ta’ djuq tal-ispazju tal-ġog. Inibizzjoni ta’ ħsara strutturali fil-ġogi ntweriet permezz ta’ progressjoni radjografika sinifikament anqas f’pazjenti li kienu qed jirċievu tocilizumab meta mqabbel mal-kontroll (Tabella 3).

Fl-estensjoni open-label ta’ Studju II, l-inibizzjoni ta’ progressjoni ta’ ħsara strutturali fil-ġogi f’pazjenti kkurati b’tocilizumab flimkien ma’ MTX inżammet fit-tieni sena ta’ kura. Il-bidla medja mill-linja bażi f’ġimgħa 104 tal-punteġġ Sharp-Genant totali kienet inqas b’mod sinifikanti għall- pazjenti randomised għal tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ MTX (p<0.0001) meta mqabbel ma’ pazjenti li kienu randomised għal plaċebo flimkien ma’ MTX.

Tabella 3 Bidliet radjografiċi medji fuq medda ta’ 52 ġimgħa fi Studju II

 

 

PBO + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

 

 

(+ TCZ minn ġimgħa 24)

 

 

 

N = 393

N = 398

 

 

 

Punteġġ Sharp-Genant

1.13

0.29*

Totali

 

 

 

Punteġġ ta’ tħaffir

0.71

0.17*

Punteġġ JSN

0.42

0.12**

PBO

- Plaċebo

 

 

MTX

- Methotrexate

 

 

TCZ

- Tocilizumab

 

 

JSN

- Djuq tal-ispazju tal-ġog

 

*

- p≤0.0001, TCZ kontra PBO + MTX

 

**- p<0.005, TCZ kontra PBO + MTX

Wara sena ta’ kura b’tocilizumab flimkien ma’ MTX, 85% tal-pazjenti (n=348) ma kellhom l-ebda progressjoni fil-ħsara strutturali fil-ġogi, kif definit minn bidla ta’ żero jew inqas fil-Punteġġ Sharp Totali, meta mqabbel ma’ 67% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo flimkien ma’ MTX (n=290) (p 0.001). Dan baqa’ konsistenti wara sentejn ta’ kura (83%; n=353). Tlieta u disgħin fil-mija (93%; n=271) tal- pazjenti ma kellhom l-ebda progressjoni bejn ġimgħa 52 u ġimgħa 104.

Riżultati relatati mas-saħħa u l-kwalità tal-ħajja

Pazjenti kkurati b’tocilizumab irrappurtaw titjib fir-riżultati kollha rrappurtati mill-pazjenti (Indiċi ta’ Diżabilità ibbażat fuq Kwestjonarju ta’ Valutazzjoni tas-Saħħa - HAQ-DI [Health Assessment Questionnaire Disability Index]), Short Form-36 u kwestjonarji tal-Valutazzjoni Funzjonali ta’ Terapija għal Mard Kroniku. Titjib statistikament sinifikanti fil-punteġġi ta’ HAQ-DI kien osservat f’pazjenti kkurati b’RoActemra meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati b’DMARDs. Waqt il-perjodu open-label ta’ Studju II, it-titjib fil-funzjoni fiżika inżamm sa sentejn. F’Ġimgħa 52, il-bidla medja f’HAQ-DI kienet ta’ -0.58 fil-grupp ta’ tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ MTX meta mqabbel ma’ - 0.39 fil-grupp ta’ plaċebo + MTX. Il-bidla medja f’HAQ-DI inżammet f’Ġimgħa 104 fil-grupp ta’ tocilizumab 8 mg/kg flimkien ma’ MTX (-0.61).

Livelli ta’ emoglobina

Titjib statistikament sinifikanti fil-livelli tal-emoglobina kienu osservati b’tocilizumab meta mqabbel ma’ DMARDs (p<0.0001) f’ġimgħa 24. Il-livelli medji tal-emoglobina żdiedu ma’ ġimgħa 2 u baqgħu fil-firxa normali sa ġimgħa 24.

Tocilizumab kontra adalimumab bħala monoterapija

Studju VI (WA19924), studju double-blind ta’ 24 ġimgħa li qabbel monoterapija ta’ tocilizumab ma’ monoterapija ta’ adalimumab, ivvaluta 326 pazjent b’RA li kienu intolleranti għal MTX jew li għalihom kontinwazzjoni ta’ kura b’MTX kienet ikkunsidrata mhux xierqa (inkluż dawk li ma rrispondewx b’mod adegwat għal MTX). Pazjenti fil-grupp ta’ tocilizumab irċivew infużjoni fil-vini (IV - intravenous) ta’ tocilizumab (8 mg/kg) kull 4 ġimgħat (q4w) u injezzjoni ta’ plaċebo taħt il-ġilda (SC - subcutaneous) kull ġimagħtejn (q2w). Pazjenti fil-grupp ta’ adalimumab irċivew injezzjoni SC ta’ adalimumab (40 mg) q2w flimkien ma’ infużjoni ta’ plaċebo IV q4w.

Kien osservat effett tal-kura superjuri b’mod statistikament sinifikanti favur tocilizumab imqabbel ma’ adalimumab fil-kontroll tal-attività tal-marda mil-linja bażi sa ġimgħa 24 għall-punt finali primarju ta’ bidla f’DAS28 u għall-punti finali sekondarji kollha (Tabella 4).

Tabella 4: Riżultati tal-Effikaċja għall-Istudju VI (WA19924)

 

ADA + Plaċebo

TCZ + Plaċebo

 

 

(IV)

 

(SC)

 

 

N = 162

 

N = 163

Valur p(a)

Punt Finali Primarju – Bidla Medja mil-linja bażi f’Ġimgħa 24

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28 (medja aġġustata)

-1.8

 

-3.3

 

Differenza fil-medja aġġustata (CI ta’ 95%)

-1.5 (-1.8, -1.1)

 

<0.0001

Punti Finali Sekondarji – Persentaġġ ta’ Dawk li Rrispondew f’Ġimgħa 24 (b)

DAS28 < 2.6, n (%)

17 (10.5)

65 (39.9)

<0.0001

DAS28 ≤ 3.2, n (%)

32 (19.8)

84 (51.5)

<0.0001

Rispons ta’ ACR20, n (%)

80 (49.4)

106 (65.0)

0.0038

Rispons ta’ ACR50, n (%)

45 (27.8)

77 (47.2)

0.0002

Rispons ta’ ACR70, n (%)

29 (17.9)

53 (32.5)

0.0023

avalur p huwa aġġustat għar-reġjun u għat-tul ta’ RA għall-punti finali kollha u barra dan għall-valur fil-linja bażi għall- punti finali kontinwi kollha.

b Imputazzjoni ta’ dawk li ma rrispondewx intużat għad-dejta nieqsa. Multipliċità ikkontrollata bl-użu tal-Proċedura Bonferroni-Holm

Il-profil globali ta’ avvenimenti avversi kliniċi kien simili bejn tocilizumab u adalimumab. Il- proporzjon ta’ pazjenti b’avvenimenti avversi serji kien ibbilanċjat bejn il-gruppi ta’ kura (tocilizumab 11.7% kontra adalimumab 9.9%). It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi tal-mediċina fil-grupp ta’ tocilizumab kienu konsistenti mal-profil tas-sigurtà magħruf ta’ tocilizumab u r-reazzjonijiet avversi kienu rrappurtati bi frekwenza simili meta mqabbla ma’ Tabella 1. Inċidenza ogħla ta’ infezzjonijiet u infestazzjonijiet kienet irrappurtata fil-grupp ta’ tocilizumab (48% kontra 42%), bl-ebda differenza fl- inċidenza ta’ infezzjonijiet serji (3.1%). Iż-żewġ kuri tal-istudju induċew l-istess modi ta’ bidliet fil- parametri ta’ sigurtà tal-laboratorju (tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili u plejtlits, żidiet fil-livell ta’ ALT, AST u lipidi), madankollu, id-daqs tal-bidla u l-frekwenza ta’ anormalitajiet sostanzjali kienu ogħla b’tocilizumab meta mqabbla ma’ adalimumab. Erba’ (2.5%) pazjenti fil-grupp ta’ tocilizumab u żewġ (1.2%) pazjenti fil-grupp ta’ adalimumab kellhom tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili ta’ CTC grad 3 jew 4. Ħdax-il pazjent (6.8%) fil-grupp ta’ tocilizumab u ħames (3.1%) pazjenti fil-grupp ta’ adalimumab kellhom żidiet fil-livell ta’ ALT ta’ CTC grad 2 jew ogħla. Iż-żieda medja fil-livell ta’ LDL mil-linja bażi kienet ta’ 0.64 mmol/L (25 mg/dL) għall-pazjenti fil-grupp ta’ tocilizumab u ta’ 0.19 mmol/L

(7 mg/dL) għall-pazjenti fil-grupp ta’ adalimumab. Is-sigurtà osservata fil-grupp ta’ tocilizumab kienet konsistenti mal-profil ta’ sigurtà magħruf ta’ tocilizumab u ma kienu osservati l-ebda reazzjonijiet avversi tal-mediċina ġodda jew mhux mistennija (ara Tabella 1).

Użu taħt il-ġilda Effikaċja klinika

L-effikaċja ta’ għoti taħt il-ġilda ta’ tocilizumab biex ittaffi s-sinjali u s-sintomi ta’ RA u r-rispons radjografiku, kienet evalwata f’żewġ studji randomised, double-blind, ikkontrollati u f’aktar minn ċentru wieħed. Għal studju I (SC-I), il-pazjenti kienu meħtieġa li jkollhom età ta’ >18-il sena b’RA attiva moderata sa severa ddijanjostikata skont kriterji ta’ ACR li kellhom mill-inqas 4 ġogi juġgħu u 4 ġogi minfuħin fil-linja bażi. Il-pazjenti kollha rċivew DMARD(s) mhux bijoloġiċi fl-isfond. Għal studju II (SC-II), il-pazjenti kienu meħtieġa li jkollhom età ta’ >18-il sena b’RA attiva moderata sa severa ddijanjostikata skont kriterji ta’ ACR li kellhom mill-inqas 8 ġogi juġgħu u 6 ġogi minfuħin fil- linja bażi

Bidla minn 8 mg/kg fil-vini darba kull 4 ġimgħat għal 162 mg taħt il-ġilda darba kull ġimgħa, se tbiddel l-esponiment fil-pazjent. Il-firxa tvarja skont il-piż tal-ġisem tal-pazjent (tiżdied f’pazjenti b’piż tal-ġisem baxx u tonqos f’pazjenti b’piż tal-ġisem għoli) iżda r-riżultat kliniku huwa konsistenti ma’ dak osservat f’pazjenti kkurati fil-vini.

Rispons kliniku

Studju SC-I ivvaluta pazjenti b’RA attiva modetata sa severa li kellhom rispons kliniku inadegwat għat-terapija rewmatoloġika eżistenti tagħhom , inkluż DMARD(s) wieħed jew aktar fejn madwar 20% kellhom storja ta’ rispons inadegwat għal mill-inqas inibitur ta’ TNF wieħed. F’SC-I, 1,262 pazjent kienu randomized 1:1 biex jirċievu tocilizumab taħt il-ġilda 162 mg kull ġimgħa jew tocilizumab 8 mg/kg fil-vini kull erba’ ġimgħat flimkien ma’ DMARD(s) mhux bijoloġiċi. Il-punt finali primarju fl-istudju kien id-differenza fil-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu rispons ta’ ACR20 f’ġimgħa 24. Ir-riżultati minn studju SC-I huma murija f’Tabella 5.

Tabella 5. Risponsi ta’ ACR fi Studju SC-I (% ta’ pazjenti) f'Ġimgħa 24

 

 

 

 

SC-Ia

 

 

TCZ SC 162 mg

 

TCZ IV 8 mg/kg

 

 

kull ġimgħa

 

+ DMARD

 

 

+ DMARD

 

 

 

 

N=558

 

N=537

ACR20 Ġimgħa 24

 

69.4%

 

73.4%

Differenza miżgħuna (CI ta’

 

 

-4.0 (-9.2, 1.2)

95%)

 

 

 

 

ACR50 Ġimgħa 24

 

47.0%

 

48.6%

Differenza miżgħuna (CI ta’

 

 

-1.8 (-7.5, 4.0)

95%)

 

 

 

 

ACR70 Ġimgħa 24

 

24.0%

 

27.9%

Differenza miżgħuna (CI ta’

 

 

-3.8 (-9.0, 1.3)

95%)

 

 

 

 

TCZ = tocilizumab

 

 

 

 

a = Skont il-Popolazzjoni tal-Protokoll

 

 

 

Pazjenti fl-istudju SC-I kellhom Punteġg tal-Attività tal-Marda (DAS28) medju fil-linja bażi ta’ 6.6 u 6.7 fil-gruppi ta’ għoti taħt il-ġilda u fil-vini, rispettivament. F’ġimgħa 24, kien osservat tnaqqis sinifikanti f’DAS28 mil-linja bażi (titjib medju) ta’ 3.5 fiż-żewġ gruppi ta’ kura, u proporzjon komparabbli ta’ pazjenti kienu kisbu DAS28 ta’ remissjoni klinika (DAS28 < 2.6) fil-gruppi ta’ għoti taħt il-ġilda (38.4%) u fil-vini (36.9%).

Rispons radjografiku

Ir-rispons radjografiku ta’ għoti taħt il-ġilda ta’ tocilizumab kien evalwat fi studju double-blind, ikkontrollat, f’aktar minn ċentru wieħed f’pazjenti b’RA attiva (SC-II). Studju SC-II ivvaluta pazjenti b’RA attiva moderata sa severa li kellhom rispons kliniku inadegwat għat-terapija rewmatoloġika eżistenti tagħhom, inkluż DMARD(s) wieħed jew aktar fejn madwar 20% kellhom storja ta’ rispons inadegwat għal mill-inqas inibitur ta’ TNF wieħed. Il-pazjenti kienu meħtieġa li jkollhom età ta’ >18-il sena b’RA attiva ddijanjostikata skont kriterji ta’ ACR li kellhom mill-inqas 8 ġogi juġgħu u 6 ġogi minfuħin fil-linja bażi. F’SC-II, 656 pazjent kienu randomised 2:1 għal tocilizumab 162 mg taħt il-ġilda kull ġimagħtejn jew plaċebo, flimkien ma’ DMARD(s) mhux bijoloġiċi.

Fi studju SC-II, l-inibizzjoni ta’ ħsara strutturali fil-ġogi kienet evalwata b’mod radjografiku u imfissra bħala bidla mil-linja bażi fil-punteġġ Sharp totali medju (mTSS - mean total Sharp score) modifikat skont van der Heijde. F’ġimgħa 24, intweriet inibizzjoni ta’ ħsara strutturali, bi progressjoni radjografika inqas b’mod sinifikanti f’pazjenti li kienu qed jirċievu tocilizumab taħt il-ġilda meta mqabbel mal-plaċebo (mTSS medju ta’ 0.62 kontra 1.23, p=0.0149 (van Elteren). Dawn ir-riżultati huma konsistenti ma’ dawk osservati f’pazjenti kkurati b’tocilizumab fil-vini.

Fi studju SC-II, f’ġimgħa 24 kien hemm ACR20 ta’ 60.9%, ACR50 ta’ 39.8% u ACR70 ta’ 19.7% għall-pazjenti kkurati b’tocilizumab taħt il-ġilda kull ġimagħtejn kontra ACR20 ta’ 31.5%, ACR50 ta’ 12.3% u ACR70 ta’ 5.0% ta’ plaċebo. Il-pazjenti kellhom DAS28 medja fil-linja bażi ta’ 6.7 fil-grupp ta’ għoti taħt il-ġilda u ta’ 6.6 fil-grupp tal-plaċebo. F’ġimgħa 24, kien osservat tnaqqis sinifikanti f’DAS28 mil-linja bażi ta’ 3.1 fil-grupp ta’ għoti taħt il-ġilda u ta’ 1.7 fil-grupp tal-plaċebo, u għal DAS28 ta’ < 2.6, 32.0% kienu osservati fil-grupp ta’ għoti taħt il-ġilda u 4.0% fil-grupp tal-plaċebo.

Riżultati relatati mas-saħħa u mal-kwalità tal-ħajja

Fi studju SC-I, it-tnaqqis medju f’HAQ-DI mil-linja bażi sa ġimgħa 24 kien ta’ 0.6 kemm fil-grupp ta’ għoti taħt il-ġilda kif ukoll fil-grupp ta’ għoti fil-vini. Il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu titjib klinikament rilevanti f’HAQ-DI f’ġimgħa 24 (bidla mil-linja bażi ta’ ≥ 0.3 unità) kien ukoll komparabbli fil-gruppi ta’għoti taħt il-ġilda (65.2%) kontra għoti fil-vini (67.4%), b’differenza miżgħuna fi proporzjonijiet ta’ - 2.3% (CI ta’ 95% - 8.1, 3.4). Għal SF-36, il-bidla medja mil-linja bażi f’ġimgħa 24 fil-punteġġ tal-komponent mentali kienet ta’ 6.22 għall-grupp ta’ għoti taħt il-ġilda u ta’ 6.54 għall-grupp ta’ għoti fil-vini, u għall-punteġġ tal-komponent fiżiku kienet ukoll simili b’9.49 għall-grupp ta’ għoti taħt il-ġilda u 9.65 għall-grupp ta’ għoti fil-vini.

Fi studju SC-II, it-tnaqqis medju f’HAQ-DI mil-linja bażi sa ġimgħa 24 kien ogħla b’mod sinifikanti għall-pazjenti kkurati b’tocilizumab taħt il-ġilda kull ġimagħtejn (0.4) kontra plaċebo (0.3). Il- proporzjon ta’ pazjenti li kisbu titjib klinikament rilevanti f’HAQ-DI f’ġimgħa 24 (bidla mil-linja bażi ta’ ≥ 0.3 unità) kien ogħla għal tocilizumab taħt il-ġilda kull ġimagħtejn (58%) kontra plaċebo (46.8%). SF-36 (bidla medja fil-punteġġi tal-komponent mentali u fiżiku) kien ogħla b’mod sinifikanti bil- grupp ta’ tocilizumab taħt il-ġilda (6.5 u 5.3) kontra plaċebo (3.8 u 2.9).

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jigu sottomessi r-riżultati tal-istudji b’RoActemra f’subsett wieħed jew aktar tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ artrite idjopatika kronika (inkluż artrite rewmatojde, ankylosing spondylarthritis, artrite psorjatika u artrite idjopatika fil-minorenni). Ara t-taqsima 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Użu fil-vini

Il-farmakokinetika ta’ tocilizumab ġiet iddeterminata bl-użu ta’ analiżi tal-farmakokinetika tal- popolazzjoni minn tagħrif miġbur minn 3552 pazjent b’RA kkurati b’infużjoni ta’ siegħa ta’ 4 jew 8 mg/kg tocilizumab kull erba’ ġimgħat għal 24 ġimgħa jew b’162 mg tocilizumab mogħtija taħt il- ġilda darba fil-ġimgħa jew darba kull ġimagħtejn għal 24 ġimgħa.

Il-parametri li ġejjin (medja imbassra SD) kienu stmati għal doża ta’ 8 mg/kg tocilizumab mogħtija kull erba’ ġimgħat: l-erja taħt il-kurva (AUC) fi stat fiss = 38000 13000 h µg/ml, l-inqas konċentrazzjoni (Cmin) = 15.9 13.1 g/ml u l-ogħla konċentrazzjoni (Cmax) = 182 50.4 µg/ml u l- proporzjonijiet ta' akkumulazzjoni għal AUC u Cmax kienu żgħar, 1.32 u 1.09, rispettivament. Il- proporzjon ta’ akkumulazzjoni kien ogħla għal Cmin (2.49), li kien mistenni fuq il-bażi tal- kontribuzzjoni tat-tneħħija mhux lineari f’konċentrazzjonijiet aktar baxxi. Intlaħaq stat fiss wara l- ewwel teħid għal Cmax u wara 8 u 20 ġimgħa għall-AUC u Cmin, rispettivament. L-AUC, Cmin u Cmax ta’ tocilizumab żdiedu ma’ żjieda fil-piż tal-ġisem. Għall-piż tal-ġisem ta’ ≥ 100 kg, il-medja mbassra

(± SD) fi stat fiss tal-AUC, Cmin u Cmax ta’ tocilizumab kienet ta’ 50000 ± 16800 μg•h/mL, 24.4 ± 17.5 μg/mL, u 226 ± 50.3 μg/mL, rispettivament, li huma ogħla mill-valuri medji ta’

espożizzjoni għall-popolazzjoni tal-pazjenti (i.e. il-piżijiet tal-ġisem kollha) irrappurtati fuq. Il-kurva tad-doża-rispons għal tocilizumab tiċċattja f’espożizzjoni aktar għolja, li twassal għal żidiet aktar żgħar fl-effikaċja għal kull żjieda inkrementali fil-konċentrazzjoni ta’ tocilizumab b’tali mod li żidiet ta’ sinifikanza klinika fl-effikaċja ma kienux murija f’pazjenti kkurati b’> 800 mg ta’ tocilizumab. Għalhekk, dożi ta’ tocilizumab ta’ aktar minn 800 mg f’kull infużjoni mhux irrakkomandati (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni

F’pazjenti b’RA, il-volum ta’ distribuzzjoni ċentrali kien ta’ 3.72, il-volum ta’ distribuzzjoni periferali kien ta’ 3.35 li rriżulta f’volum ta’ distribuzzjoni fi stat fiss ta’ 7.07.

Eliminazzjoni

Wara għoti fil-vini, tocilizumab jgħaddi minn eliminazzjoni ta’ żewġ fażijiet miċ-ċirkolazzjoni. It- tneħħija totali ta’ tocilizumab kienet dipendenti fuq il-konċentrazzjoni u hija s-somma tat-tneħħija lineari u mhux lineari. It-tneħħija lineari kienet stmata bħala parametru fl-analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni u kienet 9.5 ml/siegħa. It-tneħħija mhux lineari dipendenti fuq il-konċentrazzjoni għandha rwol importanti f’konċentrazzjonijiet baxxi ta’ tocilizumab. Ladarba s-sensiela ta’

reazzjonijiet tat-tneħħija mhux lineari tilħaq is-saturazzjoni, f’konċentrazzjonijiet ogħla ta’ tocilizumab, it-tneħħija tiġi ddeterminata l-aktar mit-tneħħija lineari.

It-t1/2 ta’ tocilizumab kienet dipendenti fuq il-konċentrazzjoni. Fi stat fiss, wara doża ta’ 8 mg/kg kull 4 ġimgħat, it-t1/2 effettiv naqas mat-tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet waqt intervall fid-doża minn 18-il ġurnata għal 6 ijiem.

Linearità

Il-parametri farmakokinetiċi ta’ tocilizumab ma nbidlux maż-żmien. Għad-dożi ta’ 4 u 8 mg/kg kull 4 ġimgħat kienet osservata żjieda aktar minn proporzjonali mad-doża fl-AUC u Cmin. Cmax żdiedet b’mod proporzjonali mad-doża. Fi stat fiss, l-AUC u Cmin imbassra kienu 3.2 u 30 drabi ogħla rispettivament bi 8 mg/kg meta mqabbel ma’ 4 mg/kg.

Użu taħt il-ġilda

Il-farmakokinetika ta’ tocilizumab kienet determinata bl-użu ta’ analiżi tal-farmakokinetika tal- popolazzjoni ta’ tagħrif miġbur minn 3552 pazjent b’RA kkurati b’162 mg taħt il-ġilda kull ġimgħa, 162 mg taħt il-ġilda kull ġimagħtejn, u 4 jew 8 mg/kg fil-vini kull 4 ġimgħat għal 24 ġimgħa.

Il-parametri farmakokinetiċi ta’ tocilizumab ma nbidlux maż-żmien. Għad-doża ta’ 162 mg kull ġimgħa, il-medja mbassra (±SD) tal-AUCġimgħa1 fi stat fiss, Cmin u Cmax ta’ tocilizumab kienu ta’ 7970 ± 3432 mcg•h/mL, 43.0 ± 19.8 mcg/mL, u 49.8 ± 21.0 mcg/mL, rispettivament . Il- proporzjonijiet ta’ akkumulazzjoni għall-AUC, Cmin, u Cmax kienu ta’ 6.32, 6.30, u 5.27, rispettivament. Stat fiss intlaħaq wara 12-il ġimgħa għal AUC, Cmin, u Cmax.

Għad-doża ta’ 162 kull ġimagħtejn, il-medja mbassra (±SD) tal-AUCġimgħa2 fi stat fiss, Cmin u Cmax ta’ tocilizumab kienu ta’ 3430 ± 2660 mcg•h/mL, 5.7 ± 6.8 mcg/mL, u 13.2 ± 8.8 mcg/mL, rispettivament. Il-proporzjonijiet ta’ akkumulazzjoni għall-AUC, Cmin, u Cmax kienu ta’ 2.67, 6.02 , u 2.12, rispettivament. Stat fiss intlaħaq wara 12-il ġimgħa għall-AUC u Cmin, u wara 10 ġimgħat għal

Cmax.

Assorbiment

Wara dożaġġ taħt il-ġilda f’pazjenti b’RA, tmax, il-ħin sal-konċentrazzjonijiet massimi fis-serum ta’ tocilizumab kien ta’ 2.8 ijiem. Il-bijodisponibilità għall-formulazzjoni SC kienet ta’ 79%.

Eliminazzjoni

Għall-għoti taħt il-ġilda, t1/2 evidenti dipendenti mill-konċentrazzjoni hija sa 12-il ġurnata għal 162 mg kull ġimgħa u ta’ ħamest ijiem għal 162 mg kull ġimagħtejn f’pazjenti b’RA fi stat fiss.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi: Ma sar l-ebda studju formali dwar l-effett ta’ indeboliment tal-kliewi fuq il- farmakokinetika ta’ tocilizumab. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti fl-analiżi tal-farmakokinetika tal- popolazzjoni kellhom funzjoni tal-kliewi normali jew indeboliment tal-kliewi ħafif. Indeboliment tal- kliewi ħafif (tneħħija tal-krejatinina bbażata fuq Cockcroft-Gault ta’ < 80 ml/min u 50 ml/min) ma kellux effett kbir fuq il-farmakokinetika ta’ tocilizumab.

Indeboliment tal-fwied: Ma sar l-ebda studju formali dwar l-effett ta’ indeboliment tal-fwied fuq il- farmakokinetika ta’ tocilizumab.

Età, sess u razza: Analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti b’RA, uriet li l-età, is-sess u l-oriġini etnika ma affettwawx il-farmakokinetika ta’ tocilizumab.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni u effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l- ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Ma sarux studji dwar ir-riskju ta’ kanċer għax antikorpi monoklonali IgG1 mhux meqjusa li għandhom potenzjal karċinoġeniku intrinsiku.

Tagħrif mhux kliniku disponibbli wera l-effett ta’ IL-6 fuq il-progressjoni ta’ tumuri malinni u reżistenza ta’ apoptosi għal tipi varji ta’ kanċer. Dan it-tagħrif ma jimplikax riskju rilevanti għal bidu u progressjoni ta’ kanċer taħt kura b’tocilizumab. Barra dan, fi studju dwar it-tossiċità kronika li dam 6 xhur ma ġewx osservati leżjonijiet li jiżdiedu f’xadini tat-tip cynomolgus jew fi ġrieden b’defiċjenza ta’ IL-6.

Tagħrif mhux kliniku disponibbli ma jimplikax effett fuq il-fertilità taħt kura b’tocilizumab. Ma kinux osservati effetti fuq l-organi tas-sistema riproduttiva u fuq dawk b’attività endokrinarja fi studju ta’ tossiċità kronika f’xadini tat-tip cynomolgus u l-kapaċità riproduttiva ma ġietx affettwata fi ġrieden mingħajr IL-6. Kien osservat li tocilizumab mogħti lil xadini tat-tip cynomolgus waqt tqala bikrija ma kellu l-ebda effett detrimentali, la dirett u lanqas indirett, fuq it-tqala jew fuq l-iżvilupp tal-embriju u tal-fetu. Madankollu, kienet osservata żieda żgħira ta’ abort spontanju/mewt tal-embriju-fetu b’esponiment sistemiku għoli (> 100 x l-esponiment fil-bniedem) fil-grupp ta’ doża għolja ta’

50 mg/kg/jum meta mqabbel ma’ plaċebo u gruppi oħra ta’ doża baxxa. Għalkemm IL-6 ma jidhirx li huwa ċitokin kritiku għall-iżvilupp tal-fetu jew għall-kontroll immunoloġiku bejn l-omm u l-fetu, relazzjoni ta’ din is-sejba fil-konfront ta’ tocilizumab ma tistax tiġi eskluża.

Kura bl-analogu tal-ġrieden ma kellha l-ebda tossiċità fi ġrieden minorenni. B’mod partikolari, ma kienx hemm indeboliment fit-tkabbir skeletriku, fil-funzjoni immuni u fil-maturazzjoni sesswali.

Il-profil ta’ sigurtà mhux klinika ta’ tocilizumab fix-xadini tat-tip cynomolgus ma jissuġġerixxix differenza bejn ir-rotta ta’ għoti fil-vini u dik taħt il-ġilda.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

L-Histidine

L-Histidine monohydrochloride monohydrate

L-Arginine

L-Arginine hydrochloride

L-Methionine

Polysorbate 80

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

24 xahar.

Ladarba jitneħħa mill-friġġ, RoActemra għandu jingħata fi żmien 8 sigħat u m’għandux jinżamm f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C–8°C). Tagħmlux fil-friża.

Żomm is-siringi mimlija għal-lest fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

0.9 ml ta’ soluzzjoni f’siringa mimlija għal lest (ħġieġ tip I) b’labra moħbija. Is-siringa hija magħluqa b’għatu ta’ protezzjoni tal-labra riġidu (siġill ta’ elastomer b’kisja ta’ polypropylene) u b’tapp tal- planġer (lasktu butyl b’kisja ta’ fluororesin).

Daqsijiet tal-pakkett ta’ 4 siringi mimlija għal-lest u pakketti multipli li fihom 12 (3 pakketti ta’ 4)-il siringa mimlija għal-lest. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal ġestjoni ieħor

RoActemra huwa pprovdut f’siringa mimlija għal-lest għall-użu ta’ darba armata f’apparat b’labra sikura. Wara li s-siringa mimlija għal-lest titneħħa mill-friġġ is-siringa mimlija għal-lest għandha titħalla tilħaq temperatura tal-kamra (18°C sa 28°C) billi tistenna 25 sa 30 minuta qabel tinjetta RoActemra. Is-siringa m’għandhiex titħawwad. Wara li jitneħħa l-għatu l-injezzjoni għandha tinbeda fi żmien 5 minuti, biex tipprevjeni li l-mediċina tinxef u timblokka l-labra. Jekk is-siringa mimlija għal-lest ma tintużax fi żmien 5 minuti wara li jitneħħa l-għatu, għandek tarmiha f’kontenitur li ma jittaqqabx u tuża siringa mimlija għal-lest ġdida.

Jekk wara li ddaħħal il-labra ma tkunx tista’ tagħfas il-planġer, għandek tarmi s-siringa mimlija għal- lest f’kontenitur li ma jittaqqabx u tuża siringa mimlija għal-lest ġdida.

Tużax jekk il-mediċina tkun imdardra jew ikun fiha xi frak, tkun xi kulur ieħor minbarra bla kulur sa kemmxejn fl-isfar, jew xi parti tas-siringa mimlija għal-lest tidher li għandha l-ħsara.

Istruzzjonijiet komprensivi għall-għoti ta’ RoActemra f’siringa mimlija għal-lest huma mogħtija fil- fuljett ta’ tagħrif.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/492/007

EU/1/08/492/008

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/DATA TAL-AĦĦAR TIĠDID

16 ta’ Jannar 2009

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit web tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati