Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sebivo (telbivudine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AF11

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaSebivo
Kodiċi ATCJ05AF11
Sustanzatelbivudine
ManifatturNovartis Europharm Limited

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Sebivo 600 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 600 mg telbivudine.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Bajda tagħti ħarira fl-isfar, pillola miksija b’rita ovali, ittimbrata b’ “LDT” fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Sebivo huwa indikat għall-kura ta’ epatite B kronika f’pazjenti adulti b’mard tal-fwied kompensat u evidenza ta’ replikazzjoni virali, livelli ta’ alanine aminotransferase (ALT) li jibqgħu għoljin b’mod persistenti u evidenza istoloġika ta’ infjammazzjoni attiva u/jew fibrożi.

Wieħed għandu jqis li jibda t-trattament b’Sebivo meta l-użu ta’ aġent antivirali ieħor li għandu barriera ġenetika ogħla ta’ reżistenza mhuwiex disponibbli jew xieraq.

Ara sezzjoni 5.1 għad-dettalji ta’ l-istudju u l-karatteristiċi speċifiċi tal-pazjent li fuqhom din l- indikazzjoni hija bbażata.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tinbeda minn speċjalista li għandu esperjenza fl-immaniġġar ta’ infezzjoni ta’ epatite B kronika.

Pożoloġija

Adulti

Id-doża rakkomandata ta’ Sebivo hija 600 mg (pillola waħda) darba kuljum.

Is-soluzzjoni orali ta’ Sebivo tista’ titqies għal pazjenti li jsibu diffikultà biex jibilgħu l-pilloli.

Monitoraġġ matul it-trattament

Ir-rispons waqt il-kura f’ġimgħa 24 intwera li jista’ jintuża sabiex jiġi mbassar ir-rispons għal aktar fit- tul (ara t-Tabella 7 fis-sezzjoni 5.1). Għandu jkun hemm monitoraġġ tal-livelli ta’ HBV DNA fl-

24 ġimgħa ta’ trattament biex wieħed jassigura li jkun hemm trażżin virali sħiħ (HBV DNA ta’ anqas minn 300 kopja/ml). Għal pazjenti b’HBV DNA li ma setgħux jitkejlu wara 24 ġimgħa ta’ terapija, wieħed għandu jqis tibdil fit-trattament mogħti.

Għandu jkun hemm monitoraġġ ta’ HBV DNA kull 6 xhur biex wieħed jara li jkun hemm rispons kontinwu. Jekk il-pazjenti jirriżultaw li huma pożittivi għal HBV DNA fi kwalunkwe żmien wara l- ewwel rispons tagħhom, wieħed għandu jqis tibdil fit-trattament mogħti.

Tul tat-terapija

Mhux magħruf it-tul ta’ terapija idejali. Il-waqfien tal-kura għandu jitqies kif ġej:

F’pazjenti mingħajr ċirrożi, posittivi għall-HBeAg, il-kura għandha tibqa’ tingħata għal mill- anqas 6-12 il xahar wara li serokonverżjoni ta’ l-HBeAg (telf ta’ HBeAg u telf ta’ HBV DNA b’sejba ta’ anti-HBe) tkun konfermata jew sakemm ikun hemm serokonverżjoni ta’ HBsAg jew ikun hemm evidenza ta’ tnaqqis ta’ l-effikaċja. Il-livelli ta’ l-ALT u ta’ l-HBV DNA fis-serum għandhom jiġu segwiti b’mod regolari wara li titwaqqaf il-kura sabiex ikun magħruf kwalunkwe każ ta’ rkadar viroloġiku li jkun dam biex iseħħ.

F’pazjenti mingħajr ċirrożi, negattivi għall-HBeAg, il-kura għandha tibqa’ tingħata mill-anqas sakemm ikun hemm HBsAg serokonverżjoni jew sakemm ikun hemm evidenza li l-effikaċja naqset. Meta l-kura ddum tingħata għal aktar minn sentejn, evalwar b’mod regolari huwa rakkomandat sabiex ikun konfermat li t-tkomplija tat-terapija magħżula tibqa’ l-aktar waħda xierqa għall-pazjent.

Dożi maqbużin

Jekk tinqabeż doża, il-pazjent jista’ jieħu d-doża maqbuża biss sa 4 sigħat qabel id-doża li jkun imissu jieħu skont l-iskeda. Id-doża li jkun imiss għandha tittieħed fil-ħin tas-soltu.

Persuni anzjani (età ’l fuq minn 65 sena)

M’hemmx informazzjoni disponibbli li fuqha tista’ tkun ibbażata rakkomandazzjoni għall-pazjenti ’l fuq minn 65 sena (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment renali

M’hemmx bżonn li jsir aġġustament tad-doża rakkomandata ta’ telbivudine f’pazjenti li għandhom tneħħija tal-krejatinina ≥50 ml/min. Ikun hemm bżonn li d-doża tkun aġġustata meta t-tneħħija tal- krejatinina tkun <50 ml/min, inklużi dawk li jsofru minn mard renali ta’ l-aħħar fażi (ESRD) fuq ħemodijaliżi. Huwa rrakkomandat tnaqqis fid-doża ta’ kuljum bl-użu ta’ soluzzjoni orali ta’ Sebivo, kif dettaljat fit-Tabella 1 hawn taħt. Jekk l-użu tas-soluzzjoni orali ma jkunx possibbli, jistgħu jintużaw pilloli Sebivo miksijin b’rita bħala alternattiva u d-doża għandha tkun aġġustata billi jitwal l- interval bejn id-dożi, kif dettaljat fit-Tabella 1.

Tabella 1 Aġġustar tal-mod kif jingħataw id-dożaggi ta’ Sebivo f’pazjenti b’indeboliment renali

Tneħħija tal-

Soluzzjoni orali ta’ telbivudine

Pillola telbivudine ta’ 600 mg

krejatinina (ml/min)

20 mg/ml

miksija b’rita

 

Aġġustament tad-doża ta’

Aġġustament tad-doża

 

kuljum

alternattiv** b’żieda fl-intervalli

 

 

ta’ dożi

≥50

600 mg (30 ml) darba kuljum

600 mg darba kuljum

30-49

400 mg (20 ml) darba kuljum

600 mg darba kull 48 siegħa

<30 (ma tinħtieġx

200 mg (10 ml) darba kuljum

600 mg darba kull 72 siegħa

dijalisi)

 

 

ESRD*

120 mg (6 ml) darba kuljum

600 mg darba kull 96 siegħa

*Mard renali fl-aħħar fażi

**F’każ li l-użu tas-soluzzjoni orali ma jkunx possibbli

It-tibdiliet fid-doża proposti huma bbażati fuq estrapolazzjoni u jista’ ma’ jkunx idejali. Is-sigurtà u l- effikaċja ta’ dawn il-linji gwida fuq l-aġġustament tad- dożaġġi ma ġewx evalwati klinikament. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat monitoraġġ kliniku mill-qrib ta’ dawn il-pazjenti.

Pazjenti b’mard renali fl-aħħar fażi

Għal pazjenti b’ESRD, Sebivo għandu jingħata wara l-ħemodijaliżi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx bżonn ta’ tibdil tad-doża rakkomandata ta’ Sebivo f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Sebivo fil-popolazzjoni pedjatrika għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Sebivo għandu jittieħed mill-ħalq, mal-ikel jew waħdu. Il-pillola m’għandekx tomgħodha, taqsamha jew tfarrakha.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

It-taħlita ta’ telbivudine ma’ pegilat jew ma’ interferon alfa standard (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Każijiet ta’ epatite B kronika li tiħrax f’daqqa b’mod sever huma relattivament spissi, u huma karatterizzati b’żieda momentanja ta’ ALT fis-serum. Wara li tibda l-kura antivirali, f’xi pazjenti jista’ jkun hemm żieda ta’ ALT fis-serum filwaqt li l-livelli ta’ HBV DNA fis-serum jaqaw (ara sezzjoni

4.8). Bħala medja, 4-5 ġimgħat għaddew qabel ma seħħew il-każijiet fejn il-mard ħrax f’pazjenti kurati b’telbivudine. B’mod ġenerali, żiediet f’daqqa ta’ ALT seħħew aktar ta’ spiss f’pazjenti HBeAg-posittivi milli f’pazjenti HBeAg-negattivi. F’pazjenti b’mard tal-fwied kompensat, dawn iż- żiediet ta’ ALT fis-serum ġeneralment ma jkunux akkompanjat b’żiediet fil-livelli ta’ bilirubin fis- serum jew b’sinjali oħra ta’ dikompensazzjoni epatika. Ir-riskju ta’ dikompensazzjoni epatika – u wara b’hekk, epatite aktar ħarxa- jista’ jkun għoli f’pazjenti b’ċirrożi. Dawn il-pazjenti, għaldaqstant, għandhom jiġu monitorati mill-qrib.

Każijiet fejn l-epatite ħraxet kienu rappurtati wkoll f’pazjenti li kienu temmu l-kura għall-epatite B.

Każijiet fejn ikun hemm żiediet f’daqqa fl-ALT wara li tkun intemmet il-kura huma normalment assoċjati ma’ żiediet tal-livelli ta’l-HBV DNA fis-serum, u fil-parti l-kbira tagħhom, dawn il-każijiet urew li normalment jgħaddu waħidhom. Madankollu, kien hemm ukoll rapporti ta’ każijiet severi – kultant fatali fejn il-mard ħrax wara l-kura. Għaldaqstant, il-funzjoni epatika għandha tkun monitorata f’intervalli regolari kemm b’mod kliniku kif ukoll permezz ta’ follow-up fil-laboratorju għal mill- anqas 6 xhur wara li titwaqqaf it-terapija għall-epatite B.

Aċidożi lattika

B’telbivudine kienu rrappurtati każijiet rari wara t-tqegħid fis-suq ta’ aċidożi lattika. Il-każijiet ta’ spiss kienu sekondarji għal kondizzjonijiet serji oħra (eż. rabdomijolisi) u/jew assoċjati ma’ avvenimenti relatati mal-muskoli (eż. mijopatija, mijosite). Meta sekondarji għal kondizzjonijiet oħrajn, xi każijiet kienu assoċjati wkoll ma’ pankreatite, insuffiċjenza tal-fwied/stejatożi epatika u insuffiċjenza tal-kliewi. F’xi każijiet, ir-riżultati fatali kienu rrappurtati meta aċidożi lattika kienet sekondarja għal rabdomijolisi. Il-pazjenti għandhom jiġu segwiti mill-qrib.

Il-kura b’telbivudine għandha titwaqqaf meta jkun hemm aċidożi metabolika/lattika ta’ oriġini mhux magħrufa. Sintomi ħfief tas-sistema diġestiva, bħall-tqalligħ, rimettar u uġigħ addominali, jistgħu jindikaw li tkun qed tiżviluppa aċidożi lattika.

Effetti muskolari

Każijiet ta’ mijopatija u majalġja kienu rappurtati bl-użu ta’ telbivudine għall-perjodu bejn numru ta’ ġimgħat għall-numru ta’ xhur wara li tibda t-terapija (ara sezzjoni 4.8). Każijiet ta’ rabdomijolisi ġew irrappurtati waqt l-użu ta’ telbivudine wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.8).

Mijopatija, definita bħala weġgħat fil-muskoli persistenti u mingħajr spjegazzjoni u/jew dgħjufija fil- muskoli mhux relatata ma’ żiediet fil-livelli ta’ creatine kinase (CK) abnormali, għandu jitqies f’kull pazjenti li jsofri b’majalġji mifrux mingħajr spjegazzjoni, tenerezza tal-muskoli, dgħjufija tal-muskoli jew mijożite (definita bħala mijopatija b’evidenza istoloġika ta’ ħsara tal-muskoli). Il-pazjenti għandhom jiġu kunsiljati sabiex jirrapurtaw mill-ewwel weġgħat fil-muskoli persistenti mingħajr spjegazzjoni, uġigħ, tenerezza jew dgħjufija. Jekk xi wieħed minn dawn is-sintomi jiġu rrappurtati, għandu jsir eżami dettaljat tal-muskoli sabiex tiġi evalwata l-funzjoni tal-muskoli. It-terapija b’telbivudine għandha titwaqqaf jekk tiġi dijanjostikata mijopatija.

Mhux magħruf jekk ir-riskju ta’ mijopatija waqt kura b’telbivudine jiżdiedx bl-għotja fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali oħrajn li huma assoċjati ma’ mijopatija (eż statini, fibrati, jew ciclosporin). It- tobba li jkunu qed jikkonsidraw l-għotja fl-istess ħin ma’ mediċini oħra assoċjati ma’ mijopatija għandhom iqisu sew il-benefiċċji potenzjali u r-riskji u għandhom jimmonitoraw il-pazjenti għal kwalunkwe sinjali jew sintomi li jindikaw li hemm mijopatija.

Newropatija periferali

Newropatija periferali kienet irrappurtata b’mod mhux komuni f’pazjenti ikkurati b’telbivudine. Jekk ikun hemm suspett li hemm newropatija periferali, il-kura b’telbivudine għandha tiġi ikkonsidrata mill-ġdid (ara sezzjoni 4.8).

Żieda fir-riskju li tiżviluppa newropatija periferali dehret fi studju wieħed meta telbivudine u interferon alfa-2a pegilat kienu ngħataw flimkien (ara sezzjoni 4.5). Żieda bħal din fir-riskju ma tistax tiġi eskluża għal interferon alfa oħrajn (pegilati jew standard). Minbarra hekk, il benefiċċju tat-taħlita ta’ telbivudine ma’ interferon alfa (pegilat jew standard) s’issa għadu mhux stabbilit. Għaldaqstant, it- taħlita ta’ telbivudine ma’ pegilat jew ma’ interferon alfa standard hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3).

Funzjoni renali

Telbivudine jitneħħa l-aktar mill-kliewi, għaldaqstant aġġustament ta’ l-intervall tad-dożaġġi huwa rakkomandat f’pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina <50 ml/min, inklużi pazjenti fuq ħemodijaliżi. Ma kienx evalwat b’mod kliniku kemm hu effettiv l-aġġustament ta’ l-intervall tad-dożaġġi. Għaldaqstant, ir-rispons viroloġiku għandu jkun monitorat mill-qrib f’pazjenti li jkollhom l-intervall fid-dożaġġi imtawwal (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Pazjenti b’ċirrożi mingħajr dikumpensazzjoni

Minħabba t-tagħrif limitat li hemm (madwar 3% tal-pazjenti li kienu reġistrati kellhom ċirrożi), telbivudine għandu jintuża b’attenzjoni partikolari f’pazjenti b’ċirrożi. Dawn il-pazjenti għandhomjinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għal parametri kliniċi, bijokimiċi u viroloġiċi assoċjati ma’ epatite B waqt u wara li l-kura titwaqqaf.

Pazjenti b’ċirrożi b’dikumpensazzjoni

M’hemmx tagħrif xieraq ta’ effikaċja u sigurtà f’pazjenti b’ċirrożi dikumpensata.

Pazjenti li qabel diġà kellhom esponiment għal analogi ta’ nucleoside/nucleotide

Telbivudine ma kienx attiv in vitro kontra r-razez ta’ HBV li fihom il-mutazzjonijiet rtM204V/rtL180M jew rtM204I (ara sezzjoni 5.1). Monoterapija b’telbivudine mhijiex għażla għal pazjenti li għandhom infezzjoni stabbilita bil-virus tal-epatite B li huwa reżistenti għal lamivudine. Pazjenti li ma kisbux rispons viroloġiku wara kura b’lamivudine għal aktar minn 24 ġimgħa x’aktarx li ma jibbenefikawx minn monoterapija b’telbivudine. Bħalissa m’hemm l-ebda dejta klinika biex tistma b’mod xieraq il-benefiċċju u r-riskju li pazjenti jinqalbu fuq telbivudine meta jkunu kkurati b’lamivudine u jiksbu soppressjoni virali sħiħa b’lamivudine.

M’hemmx tagħrif dwar il-kura b’telbivudine f’pazjenti li jkollhom virus ta’ l-epatite B li jkun ġie stabilit li huwa reżistenti għal adefovir b’mutazzjonijiet waħdiet ta’ rtN236T jew A181V. Riżultati minn analiżijiet ibbażati fuq iċ-ċellula wriet li s-sostituzzjoni A181V assoċjata mar-reżistenza ta’ adefovir kellha suxxettibbilità mnaqqsa bejn 1.5 drabi u madwar 4 darbiet għal telbivudine.

Pazjenti li jkunu rċevew trapjant tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja f’pazjenti li jkunu rċevew trapjant tal-fwied mhumiex magħrufa.

Persuni anzjani

L-istudji kliniċi li saru fuq telbivudine ma kienux jinkludu numru biżżejjed ta’ pazjenti li kellhom età ta’≥65-sena sabiex jiġi stabbilit jekk ir-rispons tagħhom hux differenti minn dak ta’ pazjenti aktar żgħar fl-età. B’mod ġenerali, għandha ssir kawtela meta Sebivo jinkiteb għall-pazjenti aktar anzjani minħabba li jista’ jkun hemm numru aktar frekwenti li jsofru minn tnaqqis fil-funzjoni renali minħabba mard ieħor fl-istess ħin jew użu fl-istess ħin ta’ mediċini oħra.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Sebivo ma kienx investigat f’pazjenti bl-epatite B koinfettati (eż. pazjenti li fl-istess ħin kienu infettati bil-virus ta’ l-immunodefiċjenza umana [HIV], bil-virus tal-epatite C [HCV] jew bil-virus tal-epatite D [HDV].

Ġenerali

Pazjenti għandhom jiġu kunsiljati li l-kura b’Sebivo ma wrietx li tnaqqas ir-riskju li HBV jinxtered lil persuni oħra permezz ta’ kuntatt sesswali jew kontaminazzjoni tad-demm.

Telbivudine mhux rakkomandat biex jintuża ma’ lamivudine għax fi studju ta’ fażi II, ir-rispons tal- kura li deher bil-kombinazzjoni tat-terapija ta’ telbivudine u lamivudine kien aktar baxx minn dak b’telbivudine waħdu.

Bħalissa m’hemmx tagħrif dwar l-effikaċja u s-sigurtà għal kombinazzjonijiet ta’ anti-virali oħra ma’ telbivudine.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Peress li telbivudine jitneħħa mill-ġisem l-aktar permezz tal-kliewi, l-għotja ta’ Sebivo fl-istess ħin ma’ sustanzi li jeffettwaw il-funzjoni renali (bħal aminoglycosides, dijurtiċi loop, sustanzi li fihom platinum, vancomycin, amphotericin B) jistgħu jaffettwaw l-konċentrazzjonijiet ta’ telbivudine fil- plażma u/jew tas-sustanza li tkun qed tiġi mogħtija fl-istess ħin. Il-kombinazzjoni ta’ telbivudine ma’ dawn il-prodotti mediċinali għandha tintuża b’attenzjoni. Il-farmakokinetiċi fi stat fiss ta’ telbivudine ma nbidlux wara li ngħataw ħafna dożi wara xulxin fl-istess ħin ma’ lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate, ciclosporin jew interferon alfa-2a pegilat. Flimkien ma’ dan, telbivudine ma jibdilx il-farmakokinetika ta’ lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate jew ciclosporin. Ma setgħetx tinstab konklużjoni definittiva dwar l-effetti ta’ telbivudine fuq il- farmakokinetiċi ta’ interferon alfa pegilat minħabba l-varjabbiltà kbira bejn individwu u ieħor fil-

konċentrazzjonijiet ta’ interferon alfa-2a pegilat. Prova klinika li kienet qed tinvestiga it-taħlita ta’ telbivudine, 600 mg kuljum, ma interferon alfa-2a pegilat, 180 mikrogrammi darba fil-ġimgħa permezz ta’ għotja taħt il-ġilda, tindika li din it-taħlita hija assoċjata ma’ żieda fir-riskju li tiżviluppa newropatija periferali. Il-mekkaniżmu wara dawn l-eventi mhux magħruf (ara sezzjoni 4.4). It-taħlita ta’ telbivudine ma’ kwalunkwe prodott li fih interferon alfa hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3).

Telbivudine mhux sustrat, inibitur jew induttur tas-sistema ta’ l-enzima cytochrome P450 (CYP450)

(ara sezzjoni 5.2). Għaldaqstant, il-potenzjal li jkun hemm interazzjonijiet permezz ta’ CYP450 li jinvolvu Sebivo huwa baxx.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Studji fuq l-annimali ma jurux effetti ħżiena diretti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta' l-embriju/fetu, ħlas jew żvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). Studji f’firien u fniek waqt it-tqala wrew li telbivudine jaqsam il-plaċenta. Studji fi fniek waqt it-tqala wrew ħlas qabel il-waqt u/jew abort wara li jkun hemm tossiċità fl-omm.

Dejta klinika limitata (inqas minn 300 riżultat ta’ tqala) wara esponiment għal telbivudine matul l- ewwel trimestru tat-tqala ma tindika l-ebda tossiċità malformattiva u ammont kbir ta’ dejta (aktar minn 1000 riżultat ta’ tqala) wara esponiment waqt it-tieni u t-tielet trimestri ma jindikax effetti tossiċi fil- fetu/tarbija tat-twelid.

Sebivo għandu jintuża biss waqt it-tqala jekk il-benefiċċju għall-omm jegħleb ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Il-letteratura turi li esponiment għal telbivudine fit-tieni u/jew fit-tielet trimestru tat-tqala ġie muri li jnaqqas ir-riskju ta’ trasmissjoni ta’ HBV mill-omm għat-tarbija jekk telbivudine jingħata flimkien ma’ immunoglobulini għall-Epatite B u vaċċin tal-epatite B.

Treddigħ

Telbivudine jgħaddi fil-ħalib tal-firien. Mhux magħruf jekk telbivudine joħroġx fil-ħalib tal-mara. In- nisa m’għandhomx ireddgħu waqt li jkunu qed jieħdu Sebivo.

Fertilità

M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-effetti ta’ telbivudine fuq il-fertilità maskili jew femminili. Fi studji dwar it-tossiċità fuq is-sistema riproduttiva f’annimali adulti, il-fertilità kienet kemxejn imbaxxa meta kemm firien nisa kif ukoll firien irġiel ġew mogħtija telbivudine (ara sezzjoni 5.3). L-effetti avversi fuq il-fertilità kienu akbar fi studju separat f’annimali żgħażagħ meta ż-żewġ sessi ngħataw telbivudine (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Sebivo għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-istima ta’ reazzjonijiet avversi hija l-aktar bażata fuq żewġ studji NV-02B-007 (GLOBE) u NV- 02B-015 li fihom 1,699 pazjent b’epatite B kronika rċevew kura double-blind b’telbivudine

600 mg/jum (n = 847) jew lamivudine (n = 852) għal 104 ġimgħat.

Fl-istudji kliniċi ta’104 ġimgħat, reazzjonijiet avversi li kienu rappurtati kienu s-soltu kklassifikati bħala ħfief jew moderati fis-severità tagħhom. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni kienu elevazzjonijiet ta’ creatine kinase fid-demm (6.8%) ta’ grad 3 jew 4, għeja (4.4%), uġigħ ta’ ras

(3.0%) u tqalligħ (2.6%).

Lista ttabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Tabella 2 telenka r-reazzjonijiet avversi skond il-klassi tas-sistema ta’ l-organi u l-frekwenza MedDRA billi ntużat il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 2 Reazzjonijiet avversi

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

Rari*

Aċidożi lattika

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni

Sturdament, uġigħ ta’ ras

Mhux komuni

Newropatija periferali, disgewżja, ipoestesija,

 

parestesija, xjatika

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Komuni

Sogħla

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni

Dijarea, żieda fil-lipase fid-demm, tqalligħ u

 

uġigħ addominali

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Komuni

Raxx

Disturbi muskolu-skelettriċi u tat-tessuti

 

konnettivi

 

Mhux komuni

Mijopatija/mijosite, artralġja, mijalġja, uġigħ fl-

 

idejn u fis-saqajn, uġigħ fid-dahar, spażmu tal-

 

muskolu, uġigħ fl-għonq, uġigħ ’l fuq mill-

 

ġenbejn

Rari*

Rabdomijolisi

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn

 

jingħata

 

Komuni

Għeja

Mhux komuni

Tħossok ma tiflaħx

Investigazzjonijiet

 

Komuni

Żieda ta’ creatine phosphokinase fid-demm, żieda

 

ta’ alanine aminotransferase fid-demm, żieda ta’

 

amylase fid-demm

Mhux komuni

Żieda ta’ aspartate aminotransferase

*Din ir-reazzjoni mhux mixtieqa kienet identifikata permezz ta’ stħarriġ wara t-tqegħid tal- prodott fis-suq imma ma dehritx waqt provi kliniċi kkontrollati. Il-kategorija ta’ frekwenza kienet stimata skont kalkolu statistiku msejjes fuq l-għadd sħiħ ta’ pazjenti esposti għal telbivudine waqt provi kliniċi (n = 8,914).

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Elevazzjoni tal-creatine kinase

Fl-analiżi kollettiva minn NV-02B-007 (GLOBE) u NV-02B-015, sa 104 ġimgħat ta’ kura żidiet (>7x ULN) fis-CK ta’ gradi 3 jew 4 seħħew f’12.6% tal-pazjenti kurati b’telbivudine (n = 847) u f’4.0% tal- pazjenti kurati b’lamivudine (n = 846). Ħafna miż-żidiet fis-CK kienu mingħajr sintomi u bħala regola il-valuri ta’ CK naqsu maż-żjara li kien imiss wara li titkompla l-kura.

Żidiet ta’ l-ALT

In-numru ta’ drabi li fihom seħħew żiediet f’daqqa ta’ alanine aminotransferase (ALT) waqt il-kura fiż-żewġ fergħat skond id-definizzjoni ta’ l-AASLD (Assoċjazzjoni Amerikana għall-Istudji tal-Mard tal-Fwied) (żieda ta’ l-ALT ta’ >2 darbiet mill-linja bażi u >10 darbiet l-ULN) huma spjegati aktar f’Tabella 3 taħt.

Tabella 3 Sommarju taż-żidiet f’daqqa ta’ l-ALT – Kollettiva NV-02B-007 (GLOBE) u studji NV-02B-015

Żieda f’daqqa ta’ l-ALT:

Lamivudine

Telbivudine

Żieda ta’ l-ALT >2 darbiet il-linja bażi

n/N (%)

n/N (%)

u >10 darbiet ULN

 

 

 

 

 

B’mod globali

67/852 (7.9)

41/847 (4.8)

 

 

 

Linja bażi sa’ ġimgħa 24

25/852 (2.9)

25/847 (3.0)

 

 

 

Ġimgħa 24 sa’ tmiem l-istudju

44/837 (5.3)

17/834 (2.0)

Monitoraġġ perjodiku tal-funzjoni epatika huwa kunsiljat waqt il-kura (ara sezzjoni 4.4).

Każijiet fejn l-epatite B tiħrax wara li titwaqqaf il-kura.

Każijiet fejn epatite B ħraxet f’daqqa b’mod sever kienu rrappurtati f’pazjenti li waqqfu it-terapija kontra l-epatite B inkluż telbivudine (ara sezzjoni 4.4).

In-numru ta’ drabi meta kien hemm żiediet f’daqqa ta’ alanine aminotransferase (ALT) fiż-żewġ fergħat ta’ kura huma deskritti aktar f’Tabella 4 hawn taħt.

Tabella 4 Sommarju taż-żiediet f’daqqa wara l-kura ta’ l-ALT – Kollettiva NV-02B-007 (GLOBE) u studji NV-02B-015

 

Lamivudine

Telbivudine

 

 

 

Żieda f’daqqa ta’ l-ALT

n/N (%)

n/N (%)

 

 

 

Żieda ta’ l-ALT >2 darbiet il-linja bażi u >10

10/180 (5.6)

9/154 (5.8)

darbiet l-ULN

 

 

Riżultati fit-28 ġimgħa

 

 

Wara 104 ġimgħat ta’ terapija b’telbivudine, 78% tal-pazjenti (530/680) mill-istudju NV-02B-007 (GLOBE) u 82% (137/167) ta’ pazjenti mill-istudju NV-02B-015 inkitbu fl-estensjoni tal-istudju CLDT600A2303 (ara sezzjoni 5.1) sabiex ikomplu bit-trattament sa 208 ġimgħat. Il-popolazzjoni magħżula biex tkun analizzata s-sigurtà fit-tul kienet tinkludi 655 pazjent li minnhom 518 kienu minn NV-02B-007 (GLOBE) u 137 minn NV-02B-015. Il-profil sħiħ ta’ sigurtà mill-analiżi kollettiva sa

104 u 208 ġimgħa kienu jixxiebhu. Kien hemm elevazzjonijiet ġodda fi Grad 3 jew 4 f’15.9% tal- pazjenti ttratti b’telbivudine għal 208 ġimgħat. Bosta mill-elevazzjonijiet fis-CK fi grad 3 jew 4 kienu asintomatiċi u tranżitorji.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemmx tgħarif dwar doża eċċessiva b’telbivudine intenzjonata, iżda individwu ingħata doża eċċessiva bla ħsieb li kienet mingħajr sintomi. Saru testijiet b’dożi sa 1,800 mg/jum, tlett darbiet aktar mid-doża ta’ kuljum kunsiljata, u dawn kienu tollerati sew. Għadha ma ġietx stabbilita d-doża massima li hija tollerata. F’każ ta’ doża eċċessiva, Sebivo għandu jitwaqqaf u tingħata kura ta’ support kif ikun xieraq.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għal użu sistematiku, inibituri tan-nucleoside u tan- nucleotide reverse transcriptase, Kodiċi ATC: J05AF11

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Telbivudine huwa analogu ta’ thymidine nucleoside sintetiku attiv kontra HBV DNA polymerase. Jiġi fosforilat b’mod effiċjenti bil-kinases taċ-ċelluli fil-forma triphosphate attiva, li fiċ-ċelluli għandu half-life ta’ 14-il siegħa. Telbivudine-5’-triphosphate jinibixxi HBV DNA polymerase (reverse transcriptase) billi jikkompeti mas-sustrat naturali, thymidine-5’-triphosphate. Meta telbivudine-5’- triphosphatase jiġi nkorporat fid-DNA tal-virus, il-katina tad-DNA tiġi terminata, u b’hekk ir- replikazzjoni ta’ HBV tieqaf.

Effetti farmakodinamiċi

Telbivudine jinibixxi s-sinteżi kemm ta’ l-ewwel strand (EC50 = 0.4-1.3 M) kif ukoll tat-tieni (EC50 = 0.12-0.24 M), u juri preferenza distinta għall-inibizzjoni tal-produzzjoni tat-tieni strand.

B’kuntrast, konċentrazzjonijiet ta’ telbivudine-5’-triphosphate sa 100 M ma wasslux għall- inibizzjoni ta’ DNA polymerases ċellulari , , jew . F’assays dwar l-istruttura tal-mitokondriji, il- funzjoni u l-kontenut ta’ DNA, telbivudine ma kellux effett tossiku rilevanti f’konċentrazzjonijiet sa 10 M u ma żiedx il-produzzjoni ta’ lactic acid in vitro.

L-attività antivirali in vitro ta’ telbivudine kienet stmata fil-linja ta’ ċelluli ta’ epatoma tal-bniedem 2.2.15 li jesprimu HBV. Il-konċentrazzjoni ta’ telbivudine li għamlet inibizzjoni effettiva ta’ 50% tas- sinteżi virali (EC50) kienet madwar 0.2 M. L-attività antivirali ta’ telbivudine hija speċifika għall- virus ta’ epatite B u l-ħepadnaviruses relatati. Telbivudine ma kienx attiv kontra HIV in vitro. In- nuqqas ta’ attività ta’ telbivudine kontra HIV ma ġietx stmata fi provi kliniċi. Kien irrappurtat tnaqqis tranżitorju fl-HIV-1 RNA f’għadd żgħir ta’ pazjenti wara li ngħataw telbivudine fin-nuqqas ta’ terapija antiretrovirali. L-importanza klinika ta’ dan it-tnaqqis ma kenitx iddeterminata.

Esperjenza klinika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ kura fit-tul (104 ġimgħat) ta’ Sebivo ġew stmati f’żewġ studji kliniċi kkontrollati b’mod attiv li kienu jinkludu 1,699 pazjent b’epatite B kronika (NV-02B-007 (GLOBE) u NV-02B-015).

Studju NV-02B-007 (GLOBE)

L-istudju NV-02B-007 (GLOBE) huwa studju ta’ telbivudine randomised, double-blind, multinazzjonali ta’ fażi III imqabbel ma’ dak ta’ lamivudine għal perijodu ta’ kura ta’ 104 ġimgħat f’ 1,367 pazjent li qatt ma ingħataw nucleoside u li kellhom epatite B HBeAg-posittiva u HBeAg- negattiva kronika. Il-maġġoranza tal-pazjenti reklutati kienu Ażjatiċi. L-aktar ġenotipi komuni ta’ HBV kienu B (26%) u C (51%). Numru żgħir (total ta’ 98) ta’ pazjenti Kawkażjatiċi ngħataw kura b’telbivudine. L-ewwel analiżi primarja tat-tgħarif saret wara li l-pazjenti kollha kienu laħqu t-

52 ġimgħa.

Pazjenti HBeAg-pożittivi: L-età medja tal-pazjenti kienet 32 sena, 74% kienu rġiel, 82% kienu Ażjatiċi, 12% kienu Kawkażi, u 6% kienu rċevew qabel terapija b’alfa-interferon.

Pazjenti HBeAg-negattivi: L-età medja tal-pazjenti kienet 43 sena, 79% kienu rġiel, 65% kienu Ażjatiċi, 23% kienu Kawkażi u 11% kienu rċevew qabel terapija b’alfa-interferon.

Riżultati kliniċi fit-52 ġimgħa

Endpoints ta’ l-effikaċja klinika u viroloġika kienu evalwati b’mod separat fil-popolazzjonijiet ta’ pazjenti HBeAg-posittivi u HBeAg-negattivi. L-ewwel endpoint ta’ rispons terapewtiku kien endpoint seroloġiku kombinat li kien jeħtieġ suppressjoni ta’ HBV DNA għal <5 log10 kopji/ml flimkien ma’ jew tnaqqis fl-HBeAg fis-serum jew normalizzazzjoni ta’ ALT. Endpoints sekondarji kienu jinkludu rispons istoloġiku, normalizzazzjoni ta’ ALT u fatturi oħra li jkejlu l-effikaċja antivirali. Bill-kontra, pazjenti li kellhom livelli ta’ HBV DNA >4 log10 kopji/ml wara 24 ġimgħa kellhom konsegwenzi anqas favorevoli fit-52 ġimgħa.

Kienu x’kienu l-karatteristiċi mal-linja bażi, il-maġġoranza tal-pazjenti li kienu qed jieħdu Sebivo wrew rispons istoloġiku viroloġiku, biokimiku u seroloġiku għall-kura. Livelli ta’ ALT fil-linja bażi ta’ >2x ULN u linja bażi ta’ HBV DNA ta’ <9 log10 kopji/ml kienu assoċjati ma’ rati ogħla ta’ serokonverżjoni ta’ HBeAg f’pazjenti HBeAg-pożittivi. Pazjenti li jiksbu livelli ta’ HBV DNA ta’ <3 log10 kopji/ml ma’ ġimgħa 24 kellhom l-aqwa rispons għall-kura, bil-kontra pazjenti b’livelli ta’

HBV DNA ta’ >4 log10 kopji/ml ma’ ġimgħa 24 ma kellhomx riżultati daqshekk tajbin ma’ ġimgħa 52.

F’pazjenti HBeAg-pożittivi, telbivudine kien superjuri fuq lamivudine fir-rispons terapewtiku (75.3% vs 67.0% ta’ dawk li wrew rispons; p = 0.0047). F’pazjenti HBeAg-negattivi, telbivudine ma kienx inferjuri għal lamivudine (75.2% u 77.2% ta’ dawk li wrew rispons; p = 0.6187). Ir-razza Kawkaża kienet assoċjata ma’ rispons aktar baxx għall-kura kemm għaż-żewġ aġenti antivirali li ntużaw fl- istudju NV-02B-007 (GLOBE). Madanakollu, il-popolazzjoni ta’ pazjenti Kawkażjatiċi kienet limitata

ħafna (n = 98).

Ma’ l-24 ġimgħa, 203 pazjenti HBeAg-pożittivi u 177 pazjent HBeAg-negattivi kisbu livelli ta’ HBV DNA li lanqas setgħu jitkejlu. Minn dawk il-pazjenti HBeAg-pożittivi, 95% kisbu livelli ta’ HBV DNA li ma setgħux jitkejlu, 39% kisbu serokonverżjoni HBeAg, 90% kisbu livelli normali ta’ ALT mat-52 ġimgħa u 0.5% saru reżistenti mat-48 ġimgħa. Bl-istess mod, f’dawk l-individwi HBeAg- negattivi, 96% kisbu livelli ta’ HBV DNA li ma setgħux jitkejlu, 79% kisbu livelli normali ta’ ALT mat-52 ġimgħa u 0% saru reżistenti mat-48 ġimgħa.

Miżuri għall-konsegwenzi viroloġici, biokimiċi u seroloġiċi magħżula qed jintwerew f’Tabella 5 u r- rispons istoloġiku f’Tabella 6.

Tabella 5 Endpoints viroloġiċi, biokimiċi u seroloġiċi fit-52 ġimgħa fl-istudju NV-02B-007 (GLOBE)

 

HBeAg-posittivi (n = 921)

HBeAg-negattivi (n = 446)

Parametru tar-

Telbivudine

Lamivudine

Telbivudine

Lamivudine

rispons

600 mg

100 mg

600 mg

100 mg

 

(n = 458)

(n = 463)

(n = 222)

(n = 224)

Medja ta’ tnaqqis ta’

-6.45 (0.11) *

-5.54 (0.11)

-5.23 (0.13) *

-4.40 (0.13)

HBV DNA mil-linja

 

 

 

 

bażi (log10

 

 

 

 

kopji/ml) ± SEM1,2,3

 

 

 

 

% Pazjenti HBV

60%*

40%

88%*

71%

DNA li ma setgħux

 

 

 

 

jitkejlu bil- PCR

 

 

 

 

Normalizzazzjoni ta’

77%

75%

74%

79%

ALT4

 

 

 

 

Serokonverżjoni ta’

23%

22%

-

-

HBeAg4

 

 

 

 

Telf ta’ HbeAg5

26%

23%

-

-

1SEM: Żball standard tal-medja

2Roche COBAS Amplicor® PCR Assay (L-anqas li jista’ jaqra ≤300 kopji/ml).

3HBeAg-posittivi n = 443 and 444, HBeAg-negattivi n = 219 and 219, għaż-żewġ gruppi telbivudine u lamivudine, rispettivament. Id-differenzi fil-popolazzjonijiet huma minħabba li kien hemm pazjenti li waqfu l-istudju u tilfu l-evalwazzjoni ta’l-HBV DNA ma’ ġimgħa 52.

4HBeAg-posittivi n = 440 and 446, HBeAg-negattivi n = 203 and 207, għall-gruppi ta’ telbivudine u lamivudine, rispettivament. In-normalizzazzjoni ta’ ALT kienet stmata biss f’dawk il-pazjenti li kellhom ALT > ULN mal-linja bażi.

5n = 432 u 442, għall-gruppi ta’ telbivudine u lamivudine, rispettivament. Serokonverżjoni HBeAg u telf stmat biss f’dawk il-pazjenti li kellhom livelli ta’ HBeAg mal-linja bażi li setgħu jinqraw.

*p < 0.0001

Tabella 6 Titjib istoloġiku u tibdil fil-Punteġġ Fibrożi Ishak mat-52 ġimgħa fl-istudju NV-02B- 007 (GLOBE)

 

HBeAg-posittivi (n = 921)

HBeAg-negattivi (n = 446)

 

Telbivudine

Lamivudine

Telbivudine

Lamivudine

 

600 mg

100 mg

600 mg

100 mg

 

(n = 384)1

(n = 386)1

(n = 199)1

(n = 207)1

Rispons istoloġiku2

 

 

 

 

Titjib

71%*

61%

71%

70%

L-ebda titjib

17%

24%

21%

24%

Punteġġ Fibrożi Ishak3

 

 

 

 

Titjib

42%

47%

49%

45%

Baqgħu l-istess

39%

32%

34%

43%

Marru għall-agħar

8%

7%

9%

5%

M’hemmx bijopsija tat-

12%

15%

9%

7%

52 ġimgħa

 

 

 

 

1 Pazjenti b’ ≥ doża waħda tal-mediċina li qed tiġi studjata b’bijopsiji tal-fwied li ttieħdu mal-linja bażi li setgħu jiġu evalwati u b’punteġġ ta’ l-Indiċi ta’ Attività Istoloġika Knodell (HAI) mal-linja bażi >3.

2 Rispons Istoloġiku definit bħala tnaqqis ta’ ≥2 punti fil-Punteġġ Nekro-infjammatorju Knodell mil-linja bażi mingħajr ma l-Punteġġ ta’ Fibrożi Knodell ma jmur għall-agħar.

3 Għall-Punteġġ Fibrożi Ishak Score, it-titjib imkejjel bħala tnaqqis ta’ ≥1 fil-Punteġġ Fibrożi Ishak mil-linja bażi sat-52 ġimgħa.

*p = 0.0024

Riżultati kliniċi fil-ġimgħa 104

Globalment, riżultati kliniċi fil-ġimgħa 104 f’pazjenti kkurati b’telbivudine kienu konsistenti ma’ dawk tat-52 ġimgħa, li juri li r-rispons ta’ effikaċja għal pazjenti kkurati b’telbivudine jservi għal żmien twil meta titkompla l-kura.

Fost il-pazjenti HBeAg-pożittivi, ir-rispons terapewtiku (63% vs 48%; p < 0.0001) u l-endpoints sekondarji importanti (tnaqqis medju log10 ta’ HBV DNA: -5.74 vs -4.42; p < 0.0001, HBV DNA li ma setgħux jitkejlu: 56% vs 39%; p < 0.0001 u normalizzazzjoni ta’ l-ALT ta’ 70% vs 62%) wriet differenza li tiżdied fil-ġimgħa 104 bejn telbivudine u lamivudine, rispettivament. Tendenza lejn rati ogħla ta’ telf ta’ HBeAg (35% vs 29%) u serokonverżjoni (30% vs 25%) kien osservat ukoll għal telbivudine. Minbarra hekk, fis-sottogrupp ta’ pazjenti bil-livelli ta’ ALT fil-linja bażi ≥2x ULN (320), proporzjon ogħla b’mod sinifikanti ta’ pazjenti fuq telbivudine minn dawk fuq lamivudine kisbu serokonverżjoni ta’ HBeAg f’ġimgħa 104 (36% vs 28%, rispettivament).

Fost pazjenti HBeAg-negattivi, id-differenzi fir-rispons terapewtiku (78% vs 66%) u l-endpoints sekondarji importanti (tnaqqis medju log10 ta’ HBV DNA: -5.00 vs -4.17, u HBV DNA li ma setgħux jitkejlu: 82% vs 57%; p < 0.0001) kienu ogħla għal telbivudine sal-ġimgħa 104. Ir-rati ta’ normalizzazzjoni ta’ l-ALT (78% vs 70%) komplew ikunu ogħla sal-ġimgħa 104.

Tbassir fil-ġimgħa 24

F’Ġimgħa 24, 203 individwu pożittiv għall-HBeAg (44%) u 177 negattiv għall-HBeAg (80%) ikkurati b’telbivudine kisbu livelli ta’ HBV DNA li ma setgħux jitkejlu.

Kemm għal pazjenti HBeAg-pożittivi kif ukoll għal dawk HbeAg-negattivi, ir-riżultati ta’ l-HBV DNA ta’ l-24 ġimgħa kienu ta’ tbassir għar-riżultati favorevoli fuq tul ta’ żmien. Pazjenti kkurati b’telbivudine li kisbu HBV DNA li ma setgħux jitkejlu b’PCR sa l-24 ġimgħa kellhom l-ogħla rati ta’ HBV DNA li ma setgħux jitkejlu u serokonverżjoni ta’ HBeAg (f’pazjenti HBeAg-pożittivi), u l-aktar rati baxxi globalment ta’ penetrazzjoni viroloġika fil-ġimgħa 104.

Ir-riżultati fil-ġimgħa 104, ibbażati fuq il-livell ta’ HBV DNA fl-24 ġimgħa, għal pazjenti li jew huma HBeAg-pożittivi jew HBeAg-negattivi huma ppreżentati fit-Tabella 7.

Tabella 7 Endpoints importanti ta’ effikaċja fil-ġimgħa 104 permezz ta’ livelli ta’ HBV DNA fis-serum fil-ġimgħa 24, pazjenti ttrattati b’telbivudine fl-istudju NV-02B-007 (GLOBE)

Riżultati ta’ end points importanti ta’ effikaċja fil-ġimgħa 104 bbażati fuq ir- riżultati ta’ l-24 ġimgħa

HBV DNA fl-

Rispons

HBV DNA li

Serokonverżjoni

Normalizzazzjoni

Penetrazzjoni

24 ġimgħa

terapewtiku

ma setgħux

ta’ HBeAg

ta’ l-ALT

viroloġika*

 

 

n/N (%)

jitkejlu

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

 

 

 

n/N (%)

 

 

 

HBeAg-pożittivi

 

 

 

 

 

<300 kopja/ml

172/203 (85)

166/203 (82)

84/183 (46)

160/194 (82)

22/203 (11)

 

 

 

 

 

 

300 kopja/ml to

36/57 (63)

35/57 (61)

21/54 (39)

40/54 (74)

18/57 (32)

<3 log10

kopji/ml

 

 

 

 

 

≥3 log10

kopji/ml

82/190 (43)

54/190 (28)

23/188 (12)

106/184 (58)

90/190 (47)

 

 

 

 

 

 

HBeAg-negattivi

 

 

 

 

 

<300 kopja/ml

146/177 (82)

156/177 (88)

Ma japplikax

131/159 (82)

11/177 (6)

 

 

 

 

 

 

300 kopja/ml sa

13/18 (72)

14/18 (78)

Ma japplikax

13/17 (76)

4/18 (22)

<3 log10

kopji/ml

 

 

 

 

 

≥3 log10

kopji/ml

13/26 (50)

12/26 (46)

Ma japplikax

14/26 (54)

12/26 (46)

 

 

 

 

 

 

 

* Penetrazzjoni viroloġika: “1 log fuq in-nadir” tifsira stmata fil-ġimgħa 104

Studju NV-02B-015

Ir-riżultati ta’ l-effikaċja u s-sigurtà ta’ l-istudju NV-02B-007 (GLOBE) kienu ikkonfermati fi studju NV-02B-015. Dan l-istudju huwa studju ta’ fażi III, randomized, double-blind ta’ telbivudine 600 mg darba kuljum imqabbel ma’ lamivudine 100 mg darba kuljum għal perijodu ta’ kura ta’ 104 ġimgħat f’332 pazjent Ċiniż li ma ngħatawx nucleoside qabel pożittivi għall-HBeAg u negattivi għal HBeAg b’epatite B kronika.

Studju CLDT600A2303 - Riżultati kliniċi ‘l fuq minn 208 ġimgħat

L-istudju CLDT600A2303 kien studju ta’ estensjoni open-label ta’ 104 ġimgħat fost pazjenti b’epatite kroinka B kkompensata li qabel kienu ttrattati b’telbivudine għal sentejn inkluż pazjenti mill-istudji NV-02B-007 (GLOBE) u NV-02B-015, li jipprovdi tagħrif dwar l-effikaċja u s-sigurtà wara 165 u 208 ġimgħat ta' terapija kontinwa b'telbivudine. Pazjenti b'HBV DNA li ma setgħux jitkejlu

f'ġimgħa 24 kellhom riżultati aħjar fil-156 u l-208 ġimgħa (Tabella 8).

Tabella 8 Analiżijiet tal-effikaċja minn informazzjoni kollettiva mill-istudji NV-02B-007 (GLOBE), NV-02B-015 u CLDT600A2303

 

 

Ġimgħa 52

Ġimgħa 104

Ġimgħa 156

Ġimgħa 208

Pazjenti pożittivi għal HBeAg (n = 293*)

 

 

 

 

HBV DNA li baqgħu ma setgħux

 

70.3%

77.3%

75.0%

76.2%

jitkejlu (<300 kopja/ml)

 

(206/293)

(218/282)

(198/264)

(163/214)

HBV DNA li baqgħu ma setgħux

 

99.4%

94.9%

86.7%

87.9%

jitkejlu (<300 kopja/ml) b’HBV DNA

 

(161/162)

(150/158)

(130/150)

(109/124)

li ma setgħux jitkejlu f’ġimħa 24

 

 

 

 

 

Rati ta’ serokonverżjoni kumulattivi ta’

 

27.6%

41.6%

48.5%

53.2%

HbeAg (%)

 

(81/293)

(122/293)

(142/293)

(156/293)

Rati ta’ serokonverżjoni kumulattivi ta’

 

40.1%

52.5%

59.3%

65.4%

f’pazjenti b’HBV DNA li ma setgħux

 

(65/162)

(85/162)

(96/162)

(106/162)

jitkejlu f’ġimgħa 24 (%)

 

 

 

 

 

Normalizzajoni tal-ALT miżmuma

 

81.4%

87.5%

82.9%

86.4%

 

 

(228/280)

(237/271)

(209/252)

(178/106)

Pazjenti negattivi għal HBeAg(n = 209*)

 

 

 

 

HBV DNA li baqgħu ma setgħux

 

95.2%

96.5%

84.7%

86.0%

jitkejlu (<300 kopja/ml)

 

(199/209)

(195/202)

(160/189)

(141/164)

HBV DNA li baqgħu ma setgħux

 

97.8%

96.5%

86.7%

87.5%

jitkejlu (<300 kopja/ml) b’HBV DNA

 

(175/179)

(166/172)

(143/165)

(126/144)

li ma setgħux jitkejlu f’ġimħa 24

 

 

 

 

 

Normalizzajoni tal-ALT miżmuma

 

80.3%

89.0%

83.5%

89.6%

 

 

(151/188)

(161/181)

(142/170)

(129/144)

*Il-popolazzjoni mingħajr reżistenza virali mat-tnedija tal-istudju CLDT600A2303 kien ta’

502 pazjenti (293 b’HBeAg pożittivi u 209 b’HBeAg negattivi).

Studju CLDT600ACN04E1 - Impatt tat-trattament fuq l-istoloġija tal-fwied

Fl-istudju CLDT600ACN04E1, 57 pazjent b’bijopsi disponibbli qabel u wara t-trattament fil-linja bażi u wara trattament medju ta’ 260.8 ġimgħat kienu evalwati għal tibdiliet fl-istoloġija tal-fwied

(38 pazjent b’HBeAg pożittivi u 19-il pazjent b'HBeAg negattivi).

Ir-riżultat Knodell nekroinfjammatorju medju ta’ 7.6 (SD 2.9) fil-linja bażi tjieb (p < 0.0001) għal 1.4 (SD 0.9) b’bidla medja ta’ -6.3 (SD 2.8). Ir-riżultat Knodell nekroinfjammatorju ≤3 (mingħajr nekroinfjammazzjoni jew inkella minima) dehret fi 98.2% (56/57) tal-pazjenti.

Ir-riżultat Ishak medju ta’ 2.2 (SD 1.1) fil-linja bażi tjieb (p < 0.0001) għal 0.9 (SD 1.0) b’bidla

medja ta’ -1.3 (SD 1.3). Ir-riżultat Ishak tal-fibrożi ≤1 (mingħajr fibrożi jew minima) deher f’84.2% (48/57) tal-pazjenti.

Tibdiliet fin-nekroinfjammazzjoni Knodell u fir-riżultati Ishak kienu jixxiebhu bejn il-pazjenti b'HBeAg pożittivi u HBeAg negattivi.

CLDT600A2303 - Permanenza tar-rispons ta’ HbeAg mhux waqt it-trattament

L-istudju CLDT600A2303 kien jinkludi pazjenti b'HBeAg pożittivi mill-istudji NV-02B-007 (GLOBE) jew NV-02B-015 waqt il-viżti li saru wara li twaqqaf it-trattament. Dawn il-pazjenti kienu temmew ≥52 ġimgħat ta’ trattament b’telbivudine, u wrew tnaqqis fl-HbeAg għal ≥24 ġimgħa b’HBV

DNA <5 log10 kopji/ml fl-aħħar viżta waqt it-trattament. Id-dewmien medju tat-trattament kien ta’

104 ġimgħat. Wara perjodu medju ta’ viżti li saru wara li twaqqaf it-trattament ta’ 120 ġimgħa, il- maġġoranza tal-pazjenti kkurati b’telbivudine b’HBeAg pożittivi wrew tnaqqis sostenibbli ta’ HBeAg (83.3%; 25/30), u serkonverżjoni sostenibbli ta' HBeAg (79.2%; 19/24). Pazjenti b'serokonverżjoni sostenibbli ta' HBeAg kellhom medja ta' HBV DNA ta' 3.3 log10 kopji/ml; aund 73.7% kellhom HBV DNA <4 log10 kopji/ml.

Reżistenza klinika

Sar studju ta’ reżistenza ġenotipika waqt l-istudju NV-02B-007 (GLOBE; n = 680) fost pazjenti b’rikaduta viroloġika (żieda kkonfermata ta’ ≥1 log10 copies/ml HBV DNA min-nadir).

Fit-48 ġimgħa fost il-pazjenti b’HBeAg pożittivi u HBeAg negattivi, 5% (23/458) u 2% (5/222), rispettivament, kellhom rikaduta viroloġika b’mutazzjonijiet ta’ reżistenza HBV li setgħu jitkejlu.

L-istudji NV-02B-007 (GLOBE) u CLDT600A2303 - rati kumulattivi ta’ reżistenza ġenotipika

L-analiżi oriġinali għar-reżistenza ġeneotipika kumulattiva fil-104 u l-208 ġimgħat kienet tissejjes fuq il-popolazzjoni ITT u kienet tinkludi pazjenti li komplet bit-trattament għal 4 snin, indipendentament mil-livelli ta’ HBV DNA. Mis-680 pazjent mogħtija telbivudine li kienu inklużi fil-bidu ta’ l-istudju pivitali NV-02B-007 (GLOBE), 517 (76%) issieħbu fl-istudju CLDT600A2303 sabiex jissuktaw bil- kura b’telbivudine sa 208 ġimgħat. Minn dawn il-517-il pazjent 159 pazjent (b’HBeAg pożittivi=135, HBeAg negattivi=24) kellhom HBV DNA li setgħu jitkejlu.

Ir-rati kumulattivi ta’ reżistenza ġenotipika sal-ġimgħa 104 kienu 25.1% (115/458) għall-pazjenti HBeAg-pożittivi u 10.8% (24/222) għall-pazjenti HBeAg-negattivi.

Fil-popolazzjoni sħiħa ITT ir-rati kumulattivi ta’ reżistenza fir-4a sena għal pazjenti b’HBeAg pożittivi u HBeAg negattivi, kienet ta’ 40.8% (131/321) u 18.9% (37/196) rispettivament.

Saret ukoll evalwazzjoni tar-rati kumulattivi ta’ reżistenza ġenotipika billi ntuża mudell matematiku fejn tqiesu biss pazjenti li fil-bidu tas-sena rispettiva kellhom HBV DNA li ma setgħux jitkejlu. Ir-rati ta’ reżistenza kumulattiva fir-4a sena kienet ta’ 22.3% għal pazjenti b’HbeAg pożittivi u ta’ 16.0% għal pazjenti b’HbeAg negattivi f’din l-analiżi.

Meta tikkunsidra pazjenti b’penetrazzjoni virali sal-ġimgħa 104 f’NV-02B-007 (GLOBE), ir-rata ta’ reżistenza kienet inqas f’pazjenti b’<300 kopja/ml ta’ HBV DNA fil-ġimgħa 24 milli f’pazjenti b’≥300 kopja/ml ta’ HBV DNA fil-ġimgħa 24. Fil-pazjenti HBeAg-pożittivi b’<300 kopja/ml ta’ HBV DNA fil-ġimgħa 24, ir-reżistenza kienet ta’ 1% (3/203) fit-48 ġimgħa u 9% (18/203) fil-ġimgħa 104, filwaqt li f’pazjenti b’ ≥300 kopja/ml ta’ HBV DNA ir-reżistenza kienet ta’ 8% (20/247) fit-48 ġimgħa u 39% (97/247) fil-ġimgħa 104. Fil-pazjenti HBeAg-negattivi b’<300 kopja/ml ta’ HBV DNA fil- ġimgħa 24, ir-reżistenza kient ta’ 0% (0/177) fit- 48 ġimgħa u 5% (9/177) fil-ġimgħa 104, filwaqt li f’pazjenti b’ ≥300 kopja/ml ta’ HBV DNA r-reżistenza kienet ta’11% (5/44) fit-48 ġimgħa u 34%

(15/44) fil-ġimgħa 104.

It-tip ta’ mutazzjoni ġenotipika u cross-resistance

Analiżi ġenotipika ta’ 203 pari kampjun li setgħu jiġu evalwati b’HBV DNA ≥1,000 kopja/ml fil- ġimgħa 104 (NV-02B-007 (GLOBE)) wriet li l-mutazzjoni primarja assoċjata mar-reżistenza għal telbivudine kienet rtM204I, ħafna drabi assoċjata ma’ mutazzjonijiet rtL180M u rtL80I/V u b’mod mhux frekwenti ma’ rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I u rtA200V. Fatturi tal-linja bażi assoċjati ma’ l-iżvilupp ta’ reżistenza ġenotipika kienu jinkludu: kura b’lamivudine, linja bażi ogħla ta’ HBV DNA, linja bażi aktar baxxa ta’ ALT fis-serum, u żieda fil-piż tal-ġisem/BMI. Il-parametri ta’ rispons waqt il-kura fil-ġimgħa 24 li bassret l-itfaċċar tal-virus reżistenti għall-mediċina sal-ġimgħa 104, kienu >300 kopja/ml ta’ HBV DNA u żieda ta’ALT fis-serum.

Analiżi ġenotipika ta’ 50 iżolat b’HBV minn fost il-pazjenti kkurati b'telbivudine fil-ġimgħa 208 (CLDT600A2303) wriet profil ta’ reżistenza simili għal dak kif irrappurtat fil-ġimgħa 104. Seħħew konverżjonijiet f’pożizzjoni 80, 180 u f’pożizzjonijiet polimorfiċi 91, 229 li dehru dejjem f’sekwenza li pproteġiet il-mutazzjoni M204I li twassal għal reżistenza ġenotipika. Dawn il-mutazzjonijiet x’aktarx huma mutazzjonijiet li jikkumpensaw. Mutazzjoni waħda iżolata rtM204V u żewġ mutazzjonijiet rtM204I/V/M kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’telbivudine u li kellhom penetrazzjoni virali sa ġimgħa 208. Ma kienet irrappurtata l-ebda mutazzjoni ġdida.

Cross-resistance dehret fost l-analogi ta’ HBV nucleoside (ara sezzjoni 4.4). F’assays bażati fuq ċelluli, razzez ta’ HBV reżistenti għal lamivudine li kien fihom jew l-mutazzjoni rtM204I jew il- mutazzjoni doppja rtL180M/rtM204V kellhom tnaqqis fis-suxxettibilità għal telbivudine ta’

≥1,000 darba. HBV li kien jesprimi s-sostituzzjonijiet rtN236T jew rtA181V assoċjati mar-reżistenza għal adefovir kellu bejn 0.3 drabi u 4 darbiet ta’ bidla fis-suxxettibilità għal telbivudine fil-koltura taċ- ċellula, rispettivament (ara sezzjoni 4.4).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetiċi ta’ dożi ta’ telbivudine b’waħdiet jew b’ħafna kienu stmati f’individwi b’saħħithom u f’pazjenti b’epatite B kronika. L-farmakokinetiċi ta’ telbivudine ma kienux evalwati bid-doża rakkomandata ta’ 600 mg f’pazjenti b’epatite B kronika. Madankollu,il-farmakokinetiċi ta’ telbivudine huma simili bejn iż-żewġ popolazzjonijiet.

Assorbiment

Wara l-għotja ta’ doża orali ta’ 600 mg telbivudine lill-individwi b’saħħithom (n = 42), il-quċċata tal- konċentrazzjoni fil-plażma (Cmax) ta’ telbivudine kienet 3.2 1.1 g/ml (medja SD) u seħħet medja ta’ 3.0 sigħat wara li ngħatat id-doża. L-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ telbivudine kontra l-ħin (AUC0-∞) kienet 28.0 8.5 gh/ml (medja SD). Il-varjabilità bejn l-individwi (CV%) għall-miżuri ta’ esponimenti sistemiċi (Cmax, AUC) kienet bħala regola madwar 30%.

L-effett ta’ l-ikel fuq l-assorbiment orali

L-assorbiment ta’ telbivudine u l-esponiment ma kienux effettwati meta doża waħda ta’600 mg ingħatat ma’ l-ikel.

Distribuzzjoni

L-irbit ta’ telbivudine mal-proteini tal-plażma fil-bniedem huwa baxx (3.3%).

Bijotrasformazzjoni

Ma ġewx imkejla metaboli ta’ telbivudine wara li ngħata 14C-telbivudine fil-bnedmin. Telbivudine mhuwiex sustrat, inibitur jew induttur tas-sistema ta’ enzimi cytochrome P450 (CYP450).

Eliminazzjoni

Wara li jilħaq il-quċċata tal-konċentrazzjoni, it-tneħħija ta’ telbivudine mill-plażma naqset b’mod bi- esponenzjali b’half-life ta’ eliminazzjoni terminali (t1/2) ta’ 41.8 ± 11.8 sigħat. Telbivudine jitneħħa l- aktar bħala sustanza mhux mibdula ma’ l-awrina. It-tneħħija renali ta’ telbivudine tqarreb ir-rata normali ta’ filtrazzjoni mill-glomeruli, li jindika li l-filtazzjoni hija l-mekkaniżmu ewlieni ta’ l- eskrezzjoni. Madwar 42% tad-doża tiġi rkuprata mill-awrina fuq medda ta’ 7 ijiem wara li tingħata doża waħda orali ta’ 600 mg telbivudine. Peress li l-eliminazzjoni mill-kliewi hija r-rotta ewlenija ta’ tneħħija, pazjenti li jkollhom il-kliewi mhux qed jaħdmu normali b’mod moderat jew sever u dawk li qegħdin fuq il-ħemodijaliżi jeħtieġu aġġustar ta’ l-intervall tad-doża. (ara sezzjoni 4.2).

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-farmakokinetiċi ta’ telbivudine huma proporzjonali mad-doża fuq il-medda ta 25 sa 1,800 mg. Stat fiss inkiseb wara 5 sa 7 ijiem ta għotja ta’ darba kuljum b’akkumulazzjoni ta’ madwar 1.5-il darba fl- esponiment sistemiku, li jindika akkumulazzjoni ta’ half-life effettiv ta’ madwar 15-il siegħa. Wara l- għotja ta’ 600 mg telbivudine darba kuljum, stat-fiss tal-konċentrazzjonijiet fil-plażma l-aktar baxxi kienu madwar 0.2-0.3 g/ml.

Popolazzjonijiet speċjali

Sess

M’hemmx differenzi sinifikanti relatati mas-sess fil-farmakokinetiċi ta’ telbivudine.

Razza

M’hemm differenzi sinifikanti relatati mar-razza fil-farmakokinetiċi ta’ telbivudine.

Persuni pedjatriċi u anzjani (età minn 65 sena ’l fuq)

Ma sarux studji farmakokinetiċi f’individwi pedjatriċi u anzjani.

Indeboliment renali

Il-farmakoiknetiċi ta’ doża waħda ta’ telbivudine (200, 400 u 600 mg) kienu stmati f’pazjenti (mingħajr epatite B kronika) b’gradi varji ta’ indeboliment renali (kif stmat mit-tneħħija tal- krejatinina). Bażat fuq ir-riżultati li jidhru f’Tabella 9, aġġustar ta’ l-intervall tad-doża għal telbivudine huwa kunsiljat f’pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ <50 ml/min (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Tabella 9 Parametri tal-farmakokinetiċi (medja SD) ta’ telbivudine f’individwi bi gradi varji ta’ funzjoni renali

 

 

Funzjoni Renali (tneħħija tal-krejatinina mfissra f’ ml/min)

 

Normali

 

Dgħajfa (50-80)

Moderata

Severa (<30)

ESRD/

 

(>80)

 

(n = 8)

(30-49)

(n = 6)

Ħemodijaliżi

 

(n = 8)

 

600 mg

(n = 8)

200 mg

(n = 6)

 

600 mg

 

 

 

400 mg

 

200 mg

Cmax ( g/ml)

3.4 ± 0.9

 

3.2

± 0.9

2.8

± 1.3

1.6 ± 0.8

2.1 ± 0.9

AUC0-∞

28.5 ± 9.6

 

32.5

± 10.1

36.0

± 13.2

32.5 ± 13.2

67.4 ± 36.9

( g•h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

CLRENALI

126.7 ± 48.3

 

83.3

± 20.0

43.3

± 20.0

11.7 ± 6.7

-

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’indeboliment renali fuq il-ħemodijaliżi

Il-ħemodijaliżi (sa 4 sigħat) tnaqqas l-esponiment ta’ telbivudine sistemiku b’madwar 23%. Wara aġġustar ta’ l-intervall bejn id-dożi għat-tneħħija tal-krejatinina, m’hemmx bżonn ta’ aktar tibdil fid- doża waqt il-ħemodijaliżi ta’ rutina (ara sezzjoni 4.2). Telbivudine għandu jingħata wara l- ħemodijaliżi.

Indeboliment epatiku

Il-farmakoiknetiċi ta’ telbivudine kienu studjati f’pazjenti (mingħajr epatite B kronika) b’gradi varji ta’ indeboliment epatiku u f’xi pazjenti b’mard mhux ikkumpensat tal-fwied. Ma kienx hemm tibdil sinifikanti fil-farmakokinetiċi ta’ telbivudine f’individwi b’indeboliment epatiku meta mqabbla ma’ individwi mingħajr indeboliment. Ir-riżultati ta’ dawn l-istudji juru li m’hemmx bżonn ta’ aġġustar fid-dożaggi għal pazjenti b’indeboliment epatiku (ara sezzjoni 4.2).

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Telbivudine ma deherx li kellu xi potenzjal kanċeroġenu. F’testijiet standard dwar it-tossiċità fuq is-sistema riproduttiva ma kienx hemm evidenza ta’ effett tossiku dirett. Fil-fniek, dożi ta’ telbivudine li kienu jipprovdu livelli ta’ esponiment 37 darba dawk osservati fil-bnedmin b’doża terapewtika (600 mg) kienu assoċjati ma’ żieda fin-numru ta’ każijiet ta’ abort u ħlas qabel il-waqt. Dan kien meqjus li ġara wara li kien hemm tossiċità fl-omm.

Il-fertilità kienet stmata fi studji konvenzjonali li saru fuq firien adulti, u bħala parti minn studju ta’ tossiċità fuq firien żgħażagħ.

F’firien adulti, il-fertilità tnaqqset meta kemm il-firien irġiel kif ukoll il-firien nisa kienu kkurati b’telbivudine b’dożi ta’ 500 jew 1000 mg/kg/kuljum (indiċ ta’ fertilità aktar baxxi meta mqabbla ma’ kontrolli konkorrenti). Ma kienx hemm anormalitajiet fil-morfoloġija jew fil-funzjoni tal-isperma, u t- testikoli u l-ovarji ma kellhom xejn li jispikka b’mod istoloġiku.

Ma dehret l-ebda evidenza ta’ fertilità indebolita fi studji oħra meta jew firien irġiel jew firien nisa kienu kkurati b’dożi sa 2000 mg/kg/kuljum u kienu mgħammra ma’ firien mhux ikkurati (livelli ta’ esponimenti sistemiċi minn madwar 6-14-il darba aktar minn dawk miksuba fil-bnedmin).

Fl-istudju ta’ tossiċità fuq firien żgħażagħ, firien kienu kkurati mill-jum 14 sal-jum 70 wara t-twelid u tgħammru ma’ firien li kienu qed jirċievu l-istess kura (ma sarx tgħammir bejn aħwa). Il-fertilità kienet imnaqqsa fil-pari li ngħataw ≥1000 mg/kg/kuljum kif intwera minn tnaqqis fl-indiċi tal-fertilità u tat-tgħammir, u r-rata mnaqqsa ta’ konċepiment. Madankollu l-parametri tal-ovarji u tal-utru f’dawk in-nisa li tgħammru b’suċċess ma kinux affettwati.

Il-livell li fih ma jiġi osservat l-ebda effett avvers (NOAEL) għal effetti fuq il-parametri ta’ fertilità jew ta’ tgħammir kien ilaħħaq il-250 mg/kg/kuljum, li pprovda livelli ta’ esponiment minn 2.5 sa 2.8 drabi aktar minn dawk li jinkisbu fil-bnedmin li għandhom funzjoni normali tal-kliewi, b’doża terapewtika.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Cellulose microcrystalline

Povidone

Sodium starch glycolate

Silica, colloidal anhydrous

Magnesium stearate

Kisja tar-rita tal-pillola

Titanium dioxide (E171)

Macrogol

Talc

Hypromellose

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-PVC/aluminium

Daqsijiet tal-pakketti: 28 jew 98 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/388/001

EU/1/07/388/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 24 April 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 16 Diċembru 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Sebivo 20 mg/ml soluzzjoni orali

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml fih 20 mg telbivudine.

Eċċipjent b’effett magħruf: Doża ta’ 600 mg (30 ml) ta’ soluzzjoni orali fiha bejn wieħed u ieħor 47 mg ta’ sodium.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni orali

Soluzzjoni trasparenti, minn bla kulur sa safra ċara.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Sebivo huwa indikat għall-kura ta’ epatite B kronika f’pazjenti adulti b’mard tal-fwied kompensat u evidenza ta’ replikazzjoni virali, livelli ta’ alanine aminotransferase (ALT) li jibqgħu għoljin b’mod persistenti u evidenza istoloġika ta’ infjammazzjoni attiva u/jew fibrożi.

Wieħed għandu jqis li jibda t-trattament b’Sebivo meta l-użu ta’ aġent antivirali ieħor li għandu barriera ġenetika ogħla ta’ reżistenza mhuwiex disponibbli jew xieraq.

Ara sezzjoni 5.1 għad-dettalji ta’ l-istudju u l-karatteristiċi speċifiċi tal-pazjent li fuqhom din l- indikazzjoni hija bbażata.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tinbeda minn speċjalista li għandu esperjenza fl-immaniġġar ta’ infezzjoni ta’ epatite B kronika.

Pożoloġija

Adulti

Id-doża rakkomandata ta’ Sebivo hija ta’ 30 ml, li tipprovdi doża ekwivalenti għal 600 mg, darba kuljum.

Monitoraġġ matul it-trattament

Ir-rispons waqt il-kura f’ġimgħa 24 intwera li jista’ jintuża sabiex jiġi mbassar ir-rispons għal aktar fit- tul (ara t-Tabella 7 fis-sezzjoni 5.1). Għandu jkun hemm monitoraġġ tal-livelli ta’ HBV DNA fl-

24 ġimgħa ta’ trattament biex wieħed jassigura li jkun hemm trażżin virali sħiħ (HBV DNA ta’ anqas minn 300 kopja/ml). Għal pazjenti b’HBV DNA li ma setgħux jitkejlu wara 24 ġimgħa ta’ terapija, wieħed għandu jqis tibdil fit-trattament mogħti.

Għandu jkun hemm monitoraġġ ta’ HBV DNA kull 6 xhur biex wieħed jara li jkun hemm rispons kontinwu. Jekk il-pazjenti jirriżultaw li huma pożittivi għal HBV DNA fi kwalunkwe żmien wara l- ewwel rispons tagħhom, wieħed għandu jqis tibdil fit-trattament mogħti.

Tul tat-terapija

Mhux magħruf it-tul ta’ terapija idejali. Il-waqfien tal-kura għandu jitqies kif ġej:

F’pazjenti mingħajr ċirrożi, posittivi għall-HBeAg, il-kura għandha tibqa’ tingħata għal mill- anqas 6-12 il xahar wara li serokonverżjoni ta’ l-HBeAg (telf ta’ HBeAg u telf ta’ HBV DNA b’sejba ta’ anti-HBe) tkun konfermata jew sakemm ikun hemm serokonverżjoni ta’ HBsAg jew ikun hemm evidenza ta’ tnaqqis ta’ l-effikaċja. Il-livelli ta’ l-ALT u ta’ l-HBV DNA fis-serum għandhom jiġu segwiti b’mod regolari wara li titwaqqaf il-kura sabiex ikun magħruf kwalunkwe każ ta’ rkadar viroloġiku li jkun dam biex iseħħ.

F’pazjenti mingħajr ċirrożi, negattivi għall-HBeAg, il-kura għandha tibqa’ tingħata mill-anqas sakemm ikun hemm HBsAg serokonverżjoni jew sakemm ikun hemm evidenza li l-effikaċja naqset. Meta l-kura ddum tingħata għal aktar minn sentejn, evalwar b’mod regolari huwa rakkomandat sabiex ikun konfermat li t-tkomplija tat-terapija magħżula tibqa’ l-aktar waħda xierqa għall-pazjent.

Dożi maqbużin

Jekk tinqabeż doża, il-pazjent jista’ jieħu d-doża maqbuża biss sa 4 sigħat qabel id-doża li jkun imissu jieħu skont l-iskeda. Id-doża li jkun imiss għandha tittieħed fil-ħin tas-soltu.

Persuni anzjani (età ’l fuq minn 65 sena)

M’hemmx informazzjoni disponibbli li fuqha tista’ tkun ibbażata rakkomandazzjoni għall-pazjenti ’l fuq minn 65 sena (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment renali

M’hemmx bżonn li jsir aġġustament tad-doża rakkomandata ta’ telbivudine f’pazjenti li għandhom tneħħija tal-krejatinina 50 ml/min. Ikun hemm bżonn li d-doża tkun aġġustata meta t-tneħħija tal- krejatinina tkun <50 ml/min, inklużi dawk li jsofru minn mard renali ta’ l-aħħar fażi (ESRD) fuq ħemodijaliżi. Huwa rrakkomandat tnaqqis fid-doża ta’ kuljum bl-użu ta’ soluzzjoni orali ta’ Sebivo, kif dettaljat fit-Tabella 1 hawn taħt. Jekk l-użu tas-soluzzjoni orali ma jkunx possibbli, jistgħu jintużaw pilloli Sebivo miksija b’rita bħala alternattiva u d-doża għandha tkun aġġustata billi jitwal l- intervall bejn id-dożi, kif dettaljat fit-Tabella 1.

Tabella 1 Aġġustar tal-mod kif jingħataw id-dożaġġi ta’ Sebivo f’pazjenti b’indeboliment renali

Tneħħja tal-

Soluzzjoni orali ta’ telbivudine

Pillola telbivudine ta’ 600 mg

krejatinina (ml/min)

ta’ 20 mg/ml

miksija b’rita

 

Aġġustament tad-doża ta’

Aġġustament tad-doża

 

kuljum

alternattiv** b’żieda fl-intervalli

 

 

ta’ dożi

600 mg (30 ml) darba kuljum

600 mg darba kuljum

30-49

400 mg (20 ml) darba kuljum

600 mg darba kull 48 siegħa

<30 (ma tinħtieġx

200 mg (10 mg) darba kuljum

600 mg darba kull 72 siegħa

dijalisi)

 

 

ESRD*

120 mg (6 ml) darba kuljum

600 mg darba kull 96 siegħa

*Mard renali fl-aħħar fażi

**F’każ li l-użu tas-soluzzjoni orali ma jkunx possibbli

It-tibdiliet fid-doża proposti huma bbażati fuq estrapolazzjoni u jista’ ma’ jkunx idejali. Is-sigurtà u l- effikaċja ta’ dawn il-linji gwida fuq l-aġġustament tad-dożaġġi ma ġewx evalwati klinikament. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat monitoraġġ kliniku mill-qrib ta’ dawn il-pazjenti.

Pazjenti b’mard renali fl-aħħar fażi

Għal pazjenti b’ESRD, Sebivo għandu jingħata wara l-ħemodijaliżi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx bżonn ta’ tibdil tad-doża rakkomandata ta’ Sebivo f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Sebivo fil-popolazzjoni pedjatrika għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Sebivo għandu jittieħed mill-ħalq, mal-ikel jew waħdu.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

It-taħlita ta’ telbivudine ma’ pegilat jew ma’ interferon alfa standard (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Każijiet ta’ epatite B kronika li tiħrax f’daqqa b’mod sever huma relattivament spissi, u huma karatterizzati b’żieda momentanja ta’ ALT fis-serum. Wara li tibda l-kura antivirali, f’xi pazjenti jista’ jkun hemm żieda ta’ ALT fis-serum filwaqt li l-livelli ta’ HBV DNA fis-serum jaqaw (ara sezzjoni

4.8). Bħala medja, 4-5 ġimgħat għaddew qabel ma seħħew il-każijiet fejn il-mard ħrax f’pazjenti kurati b’telbivudine. B’mod ġenerali, żiediet f’daqqa ta’ ALT seħħew aktar ta’ spiss f’pazjenti HBeAg-posittivi milli f’pazjenti HBeAg-negattivi. F’pazjenti b’mard tal-fwied kompensat, dawn iż- żiediet ta’ ALT fis-serum ġeneralment ma jkunux akkompanjat b’żiediet fil-livelli ta’ bilirubin fis- serum jew b’sinjali oħra ta’ dikompensazzjoni epatika. Ir-riskju ta’ dikompensazzjoni epatika – u wara b’hekk, epatite aktar ħarxa- jista’ jkun għoli f’pazjenti b’ċirrożi. Dawn il-pazjenti, għaldaqstant, għandhom jiġu monitorati mill-qrib.

Każijiet fejn l-epatite ħraxet kienu rappurtati wkoll f’pazjenti li kienu temmu l-kura għall-epatite B.

Każijiet fejn ikun hemm żiediet f’daqqa fl-ALT wara li tkun intemmet il-kura huma normalment assoċjati ma’ żiediet tal-livelli ta’l-HBV DNA fis-serum, u fil-parti l-kbira tagħhom, dawn il-każijiet urew li normalment jgħaddu waħidhom. Madankollu, kien hemm ukoll rapporti ta’ każijiet severi – kultant fatali fejn il-mard ħrax wara l-kura. Għaldaqstant, il-funzjoni epatika għandha tkun monitorata f’intervalli regolari kemm b’mod kliniku kif ukoll permezz ta’ follow-up fil-laboratorju għal mill- anqas 6 xhur wara li titwaqqaf it-terapija għall-epatite B.

Aċidożi lattika

B’telbivudine kienu rrappurtati każijiet rari wara t-tqegħid fis-suq ta’ aċidożi lattika. Il-każijiet ta’ spiss kienu sekondarji għal kondizzjonijiet serji oħra (eż. rabdomijolisi) u/jew assoċjati ma’ avvenimenti relatati mal-muskoli (eż. mijopatija, mijosite). Meta sekondarji għal kondizzjonijiet oħrajn, xi każijiet kienu assoċjati wkoll ma’ pankreatite, insuffiċjenza tal-fwied/stejatożi epatika u insuffiċjenza tal-kliewi. F’xi każijiet, ir-riżultati fatali kienu rrappurtati meta aċidożi lattika kienet sekondarja għal rabdomijolisi. Il-pazjenti għandhom jiġu segwiti mill-qrib.

Il-kura b’telbivudine għandha titwaqqaf meta jkun hemm aċidożi metabolika/lattika ta’ oriġini mhux magħrufa. Sintomi ħfief tas-sistema diġestiva, bħall-tqalligħ, rimettar u uġigħ addominali, jistgħu jindikaw li tkun qed tiżviluppa aċidożi lattika.

Effetti muskolari

Każijiet ta’ mijopatija u majalġja kienu rappurtati bl-użu ta’ telbivudine għall-perjodu bejn numru ta’ ġimgħat għall-numru ta’ xhur wara li tibda t-terapija (ara sezzjoni 4.8). Każijiet ta’ rabdomijolisi ġew irrappurtati waqt l-użu ta’ telbivudine wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.8).

Mijopatija, definita bħala weġgħat fil-muskoli persistenti u mingħajr spjegazzjoni u/jew dgħjufija fil- muskoli mhux relatata ma’ żiediet fil-livelli ta’ creatine kinase (CK) abnormali, għandu jitqies f’kull pazjenti li jsofri b’majalġji mifrux mingħajr spjegazzjoni, tenerezza tal-muskoli, dgħjufija tal-muskoli jew mijożite (definita bħala mijopatija b’evidenza istoloġika ta’ ħsara tal-muskoli). Il-pazjenti għandhom jiġu kunsiljati sabiex jirrapurtaw mill-ewwel weġgħat fil-muskoli persistenti mingħajr spjegazzjoni, uġigħ, tenerezza jew dgħjufija. Jekk xi wieħed minn dawn is-sintomi jiġu rrappurtati, għandu jsir eżami dettaljat tal-muskoli sabiex tiġi evalwata l-funzjoni tal-muskoli. It-terapija b’telbivudine għandha titwaqqaf jekk tiġi dijanjostikata mijopatija.

Mhux magħruf jekk ir-riskju ta’ mijopatija waqt kura b’telbivudine jiżdiedx bl-għotja fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali oħrajn li huma assoċjati ma’ mijopatija (eż statini, fibrati, jew ciclosporin). It- tobba li jkunu qed jikkonsidraw l-għotja fl-istess ħin ma’ mediċini oħra assoċjati ma’ mijopatija għandhom iqisu sew il-benefiċċji potenzjali u r-riskji u għandhom jimmonitoraw il-pazjenti għal kwalunkwe sinjali jew sintomi li jindikaw li hemm mijopatija.

Newropatija periferali

Newropatija periferali kienet irrappurtata b’mod mhux komuni f’pazjenti ikkurati b’telbivudine. Jekk ikun hemm suspett li hemm newropatija periferali, il-kura b’telbivudine għandha tiġi ikkonsidrata mill-ġdid (ara sezzjoni 4.8).

Żieda fir-riskju li tiżviluppa newropatija periferali dehret fi studju wieħed meta telbivudine u interferon alfa-2a pegilat kienu ngħataw flimkien (ara sezzjoni 4.5). Żieda bħal din fir-riskju ma tistax tiġi eskluża għal interferon alfa oħrajn (pegilati jew standard). Minbarra hekk, il benefiċċju tat-taħlita ta’ telbivudine ma’ interferon alfa (pegilat jew standard) s’issa għadu mhux stabbilit. Għaldaqstant, it- taħlita ta’ telbivudine ma’ pegilat jew ma’ interferon alfa standard hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3).

Funzjoni renali

Telbivudine jitneħħa l-aktar mill-kliewi, għaldaqstant aġġustament ta’ l-intervall tad-dożaġġi huwa rakkomandat f’pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina <50 ml/min, inklużi pazjenti fuq ħemodijaliżi. Ma kienx evalwat b’mod kliniku kemm hu effettiv l-aġġustament ta’ l-intervall tad-dożaġġi. Għaldaqstant, ir-rispons viroloġiku għandu jkun monitorat mill-qrib f’pazjenti li jkollhom l-intervall fid-dożaġġi imtawwal (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Pazjenti b’ċirrożi mingħajr dikumpensazzjoni

Minħabba t-tagħrif limitat li hemm (madwar 3% tal-pazjenti li kienu reġistrati kellhom ċirrożi), telbivudine għandu jintuża b’attenzjoni partikolari f’pazjenti b’ċirrożi. Dawn il-pazjenti għandhomjinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għal parametri kliniċi, bijokimiċi u viroloġiċi assoċjati ma’ epatite B waqt u wara li l-kura titwaqqaf.

Pazjenti b’ċirrożi b’dikumpensazzjoni

M’hemmx tagħrif xieraq ta’ effikaċja u sigurtà f’pazjenti b’ċirrożi dikumpensata.

Pazjenti li qabel diġà kellhom esponiment għal analogi ta’ nucleoside/nucleotide

Telbivudine ma kienx attiv in vitro kontra r-razez ta’ HBV li fihom il-mutazzjonijiet rtM204V/rtL180M jew rtM204I (ara sezzjoni 5.1). Monoterapija b’telbivudine mhijiex għażla għal pazjenti li għandhom infezzjoni stabbilita bil-virus tal-epatite B li huwa reżistenti għal lamivudine. Pazjenti li ma kisbux rispons viroloġiku wara kura b’lamivudine għal aktar minn 24 ġimgħa x’aktarx li ma jibbenefikawx minn monoterapija b’telbivudine. Bħalissa m’hemm l-ebda dejta klinika biex tistma b’mod xieraq il-benefiċċju u r-riskju li pazjenti jinqalbu fuq telbivudine meta jkunu kkurati b’lamivudine u jiksbu soppressjoni virali sħiħa b’lamivudine.

M’hemmx tagħrif dwar il-kura b’telbivudine f’pazjenti li jkollhom virus ta’ l-epatite B li jkun ġie stabilit li huwa reżistenti għal adefovir b’mutazzjonijiet waħdiet ta’ rtN236T jew A181V. Riżultati minn analiżijiet ibbażati fuq iċ-ċellula wriet li s-sostituzzjoni A181V assoċjata mar-reżistenza ta’ adefovir kellha suxxettibbilità mnaqqsa bejn 1.5 drabi u madwar 4 darbiet għal telbivudine.

Pazjenti li jkunu rċevew trapjant tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja f’pazjenti li jkunu rċevew trapjant tal-fwied mhumiex magħrufa.

Persuni anzjani

L-istudji kliniċi li saru fuq telbivudine ma kienux jinkludu numru biżżejjed ta’ pazjenti li kellhom età ta’≥65-sena sabiex jiġi stabbilit jekk ir-rispons tagħhom hux differenti minn dak ta’ pazjenti aktar żgħar fl-età. B’mod ġenerali, għandha ssir kawtela meta Sebivo jinkiteb għall-pazjenti aktar anzjani minħabba li jista’ jkun hemm numru aktar frekwenti li jsofru minn tnaqqis fil-funzjoni renali minħabba mard ieħor fl-istess ħin jew użu fl-istess ħin ta’ mediċini oħra.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Sebivo ma kienx investigat f’pazjenti bl-epatite B koinfettati (eż. pazjenti li fl-istess ħin kienu infettati bil-virus ta’ l-immunodefiċjenza umana [HIV], bil-virus tal-epatite C [HCV] jew bil-virus tal-epatite D [HDV].

Ġenerali

Pazjenti għandhom jiġu kunsiljati li l-kura b’Sebivo ma wrietx li tnaqqas ir-riskju li HBV jinxtered lil persuni oħra permezz ta’ kuntatt sesswali jew kontaminazzjoni tad-demm.

Telbivudine mhux rakkomandat biex jintuża ma’ lamivudine għax fi studju ta’ fażi II, ir-rispons tal- kura li deher bil-kombinazzjoni tat-terapija ta’ telbivudine u lamivudine kien aktar baxx minn dak b’telbivudine waħdu.

Bħalissa m’hemmx tagħrif dwar l-effikaċja u s-sigurtà għal kombinazzjonijiet ta’ anti-virali oħra ma’ telbivudine.

Eċċipjenti

Sebivo soluzzjoni orali fiha bejn wieħed u ieħor 47 mg ta’ sodium f’kull doża ta’ 600 mg (30 ml), li għandu jiġi kkunsidrat mill-pazjenti li qegħdin fuq dieta tas-sodium kkontrollata.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Peress li telbivudine jitneħħa mill-ġisem l-aktar permezz tal-kliewi, l-għotja ta’ Sebivo fl-istess ħin ma’ sustanzi li jeffettwaw il-funzjoni renali (bħal aminoglycosides, dijurtiċi loop, sustanzi li fihom platinum, vancomycin, amphotericin B) jistgħu jaffettwaw l-konċentrazzjonijiet ta’ telbivudine fil- plażma u/jew tas-sustanza li tkun qed tiġi mogħtija fl-istess ħin. Il-kombinazzjoni ta’ telbivudine ma’ dawn il-prodotti mediċinali għandha tintuża b’attenzjoni. Il-farmakokinetiċi fi stat fiss ta’ telbivudine ma nbidlux wara li ngħataw ħafna dożi wara xulxin fl-istess ħin ma’ lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate, ciclosporin jew interferon alfa-2a pegilat. Flimkien ma’ dan, telbivudine ma jibdilx il-farmakokinetika ta’ lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate jew ciclosporin. Ma setgħetx tinstab konklużjoni definittiva dwar l-effetti ta’ telbivudine fuq il- farmakokinetiċi ta’ interferon alfa pegilat minħabba l-varjabbiltà kbira bejn individwu u ieħor fil- konċentrazzjonijiet ta’ interferon alfa-2a pegilat. Prova klinika li kienet qed tinvestiga it-taħlita ta’ telbivudine, 600 mg kuljum, ma interferon alfa-2a pegilat, 180 mikrogrammi darba fil-ġimgħa permezz ta’ għotja taħt il-ġilda, tindika li din it-taħlita hija assoċjata ma’ żieda fir-riskju li tiżviluppa newropatija periferali. Il-mekkaniżmu wara dawn l-eventi mhux magħruf (ara sezzjoni 4.4). It-taħlita ta’ telbivudine ma’ kwalunkwe prodott li fih interferon alfa hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3).

Telbivudine mhux sustrat, inibitur jew induttur tas-sistema ta’ l-enzima cytochrome P450 (CYP450)

(ara sezzjoni 5.2). Għaldaqstant, il-potenzjal li jkun hemm interazzjonijiet permezz ta’ CYP450 li jinvolvu Sebivo huwa baxx.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Studji fuq l-annimali ma jurux effetti ħżiena diretti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta' l-embriju/fetu, ħlas jew żvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). Studji f’firien u fniek waqt it-tqala wrew li telbivudine jaqsam il-plaċenta. Studji fi fniek waqt it-tqala wrew ħlas qabel il-waqt u/jew abort wara li jkun hemm tossiċità fl-omm.

Dejta klinika limitata (inqas minn 300 riżultat ta’ tqala) wara esponiment għal telbivudine matul l- ewwel trimestru tat-tqala ma tindika l-ebda tossiċità malformattiva u ammont kbir ta’ dejta (aktar minn 1000 riżultat ta’ tqala) wara esponiment waqt it-tieni u t-tielet trimestri ma jindikax effetti tossiċi fil- fetu/tarbija tat-twelid.

Sebivo għandu jintuża biss waqt it-tqala jekk il-benefiċċju għall-omm jegħleb ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Il-letteratura turi li esponiment għal telbivudine fit-tieni u/jew fit-tielet trimestru tat-tqala ġie muri li jnaqqas ir-riskju ta’ trasmissjoni ta’ HBV mill-omm għat-tarbija jekk telbivudine jingħata flimkien ma’ immunoglobulini għall-Epatite B u vaċċin tal-epatite B.

Treddigħ

Telbivudine jgħaddi fil-ħalib tal-firien. Mhux magħruf jekk telbivudine joħroġx fil-ħalib tal-mara. In- nisa m’għandhomx ireddgħu waqt li jkunu qed jieħdu Sebivo.

Fertilità

M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-effetti ta’ telbivudine fuq il-fertilità maskili jew femminili. Fi studji dwar it-tossiċità fuq is-sistema riproduttiva f’annimali adulti, il-fertilità kienet kemxejn imbaxxa meta kemm firien nisa kif ukoll firien irġiel ġew mogħtija telbivudine (ara sezzjoni 5.3). L-effetti avversi fuq il-fertilità kienu akbar fi studju separat f’annimali żgħażagħ meta ż-żewġ sessi ngħataw telbivudine (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Sebivo għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-istima ta’ reazzjonijiet avversi hija l-aktar bażata fuq żewġ studji NV-02B-007 (GLOBE) u NV- 02B-015 li fihom 1,699 pazjent b’epatite B kronika rċevew kura double-blind b’telbivudine

600 mg/jum (n = 847) jew lamivudine (n = 852) għal 104 ġimgħat.

Fl-istudji kliniċi ta’104 ġimgħat, reazzjonijiet avversi li kienu rappurtati kienu s-soltu kklassifikati bħala ħfief jew moderati fis-severità tagħhom. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni kienu elevazzjonijiet ta’ creatine kinase fid-demm (6.8%) ta’ grad 3 jew 4, għeja (4.4%), uġigħ ta’ ras (3.0%) u tqalligħ (2.6%).

Lista ttabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Tabella 2 telenka r-reazzjonijiet avversi skond il-klassi tas-sistema ta’ l-organi u l-frekwenza

MedDRA billi ntużat il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 2 Reazzjonijiet avversi

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

Rari*

Aċidożi lattika

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni

Sturdament, uġigħ ta’ ras

Mhux komuni

Newropatija periferali, disgewżja, ipoestesija,

 

parestesija, xjatika

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Komuni

Sogħla

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni

Dijarea, żieda fil-lipase fid-demm, tqalligħ u

 

uġigħ addominali

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Komuni

Raxx

Disturbi muskolu-skelettriċi u tat-tessuti

 

konnettivi

 

Mhux komuni

Mijopatija/mijosite, artralġja, mijalġja, uġigħ fl-

 

idejn u fis-saqajn, uġigħ fid-dahar, spażmu tal-

 

muskolu, uġigħ fl-għonq, uġigħ ’l fuq mill-

 

ġenbejn

Rari*

Rabdomijolisi

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn

 

jingħata

 

Komuni

Għeja

Mhux komuni

Tħossok ma tiflaħx

Investigazzjonijiet

 

Komuni

Żieda ta’ creatine phosphokinase fid-demm, żieda

 

ta’ alanine aminotransferase fid-demm, żieda ta’

 

amylase fid-demm

Mhux komuni

Żieda ta’ aspartate aminotransferase

*Din ir-reazzjoni mhux mixtieqa kienet identifikata permezz ta’ stħarriġ wara t-tqegħid tal- prodott fis-suq imma ma dehritx waqt provi kliniċi kkontrollati. Il-kategorija ta’ frekwenza kienet stimata skont kalkolu statistiku msejjes fuq l-għadd sħiħ ta’ pazjenti esposti għal telbivudine waqt provi kliniċi (n = 8,914).

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Elevazzjoni tal-creatine kinase

Fl-analiżi kollettiva minn NV-02B-007 (GLOBE) u NV-02B-015, sa 104 ġimgħat ta’ kura żidiet (>7x ULN) fis-CK ta’ gradi 3 jew 4 seħħew f’12.6% tal-pazjenti kurati b’telbivudine (n = 847) u f’4.0% tal- pazjenti kurati b’lamivudine (n = 846). Ħafna miż-żidiet fis-CK kienu mingħajr sintomi u bħala regola il-valuri ta’ CK naqsu maż-żjara li kien imiss wara li titkompla l-kura.

Żidiet ta’ l-ALT

In-numru ta’ drabi li fihom seħħew żiediet f’daqqa ta’ alanine aminotransferase (ALT) waqt il-kura fiż-żewġ fergħat skond id-definizzjoni ta’ l-AASLD (Assoċjazzjoni Amerikana għall-Istudji tal-Mard tal-Fwied) (żieda ta’ l-ALT ta’ >2 darbiet mill-linja bażi u >10 darbiet l-ULN) huma spjegati aktar f’Tabella 3 taħt.

Tabella 3 Sommarju taż-żidiet f’daqqa ta’ l-ALT – Kollettiva NV-02B-007 (GLOBE) u studji NV-02B-015

Żieda f’daqqa ta’ l-ALT:

Lamivudine

Telbivudine

Żieda ta’ l-ALT >2 darbiet il-linja bażi

n/N (%)

n/N (%)

u >10 darbiet ULN

 

 

 

 

 

B’mod globali

67/852 (7.9)

41/847 (4.8)

 

 

 

Linja bażi sa’ ġimgħa 24

25/852 (2.9)

25/847 (3.0)

 

 

 

Ġimgħa 24 sa’ tmiem l-istudju

44/837 (5.3)

17/834 (2.0)

Monitoraġġ perjodiku tal-funzjoni epatika huwa kunsiljat waqt il-kura (ara sezzjoni 4.4).

Każijiet fejn l-epatite B tiħrax wara li titwaqqaf il-kura.

Każijiet fejn epatite B ħraxet f’daqqa b’mod sever kienu rrappurtati f’pazjenti li waqqfu it-terapija kontra l-epatite B inkluż telbivudine (ara sezzjoni 4.4).

In-numru ta’ drabi meta kien hemm żiediet f’daqqa ta’ alanine aminotransferase (ALT) fiż-żewġ fergħat ta’ kura huma deskritti aktar f’Tabella 4 hawn taħt.

Tabella 4 Sommarju taż-żiediet f’daqqa wara l-kura ta’ l-ALT – Kollettiva NV-02B-007 (GLOBE) u studji NV-02B-015

 

Lamivudine

Telbivudine

 

 

 

Żieda f’daqqa ta’ l-ALT

n/N (%)

n/N (%)

 

 

 

Żieda ta’ l-ALT >2 darbiet il-linja bażi u >10

10/180 (5.6)

9/154 (5.8)

darbiet l-ULN

 

 

Riżultati fit-28 ġimgħa

Wara 104 ġimgħat ta’ terapija b’telbivudine, 78% tal-pazjenti (530/680) mill-istudju NV-02B-007 (GLOBE) u 82% (137/167) ta’ pazjenti mill-istudju NV-02B-015 inkitbu fl-estensjoni tal-istudju CLDT600A2303 (ara sezzjoni 5.1) sabiex ikomplu bit-trattament sa 208 ġimgħat. Il-popolazzjoni magħżula biex tkun analizzata s-sigurtà fit-tul kienet tinkludi 655 pazjent li minnhom 518 kienu minn NV-02B-007 (GLOBE) u 137 minn NV-02B-015. Il-profil sħiħ ta’ sigurtà mill-analiżi kollettiva sa 104 u 208 ġimgħa kienu jixxiebhu. Kien hemm elevazzjonijiet ġodda fi Grad 3 jew 4 f’15.9% tal- pazjenti ttratti b’telbivudine għal 208 ġimgħat. Bosta mill-elevazzjonijiet fis-CK fi grad 3 jew 4 kienu asintomatiċi u tranżitorji.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

M’hemmx tgħarif dwar doża eċċessiva b’telbivudine intenzjonata, iżda individwu ingħata doża eċċessiva bla ħsieb li kienet mingħajr sintomi. Saru testijiet b’dożi sa 1,800 mg/jum, tlett darbiet aktar mid-doża ta’ kuljum kunsiljata, u dawn kienu tollerati sew. Għadha ma ġietx stabbilita d-doża massima li hija tollerata. F’każ ta’ doża eċċessiva, Sebivo għandu jitwaqqaf u tingħata kura ta’ support kif ikun xieraq.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għal użu sistematiku, inibituri tan-nucleoside u tan- nucleotide reverse transcriptase, Kodiċi ATC: J05AF11

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Telbivudine huwa analogu ta’ thymidine nucleoside sintetiku attiv kontra HBV DNA polymerase. Jiġi fosforilat b’mod effiċjenti bil-kinases taċ-ċelluli fil-forma triphosphate attiva, li fiċ-ċelluli għandu half-life ta’ 14-il siegħa. Telbivudine-5’-triphosphate jinibixxi HBV DNA polymerase (reverse transcriptase) billi jikkompeti mas-sustrat naturali, thymidine-5’-triphosphate. Meta telbivudine-5’- triphosphatase jiġi nkorporat fid-DNA tal-virus, il-katina tad-DNA tiġi terminata, u b’hekk ir- replikazzjoni ta’ HBV tieqaf.

Effetti farmakodinamiċi

Telbivudine jinibixxi s-sinteżi kemm ta’ l-ewwel strand (EC50 = 0.4-1.3 M) kif ukoll tat-tieni (EC50 = 0.12-0.24 M), u juri preferenza distinta għall-inibizzjoni tal-produzzjoni tat-tieni strand.

B’kuntrast, konċentrazzjonijiet ta’ telbivudine-5’-triphosphate sa 100 M ma wasslux għall- inibizzjoni ta’ DNA polymerases ċellulari , , jew . F’assays dwar l-istruttura tal-mitokondriji, il- funzjoni u l-kontenut ta’ DNA, telbivudine ma kellux effett tossiku rilevanti f’konċentrazzjonijiet sa 10 M u ma żiedx il-produzzjoni ta’ lactic acid in vitro.

L-attività antivirali in vitro ta’ telbivudine kienet stmata fil-linja ta’ ċelluli ta’ epatoma tal-bniedem 2.2.15 li jesprimu HBV. Il-konċentrazzjoni ta’ telbivudine li għamlet inibizzjoni effettiva ta’ 50% tas- sinteżi virali (EC50) kienet madwar 0.2 M. L-attività antivirali ta’ telbivudine hija speċifika għall- virus ta’ epatite B u l-ħepadnaviruses relatati. Telbivudine ma kienx attiv kontra HIV in vitro. In- nuqqas ta’ attività ta’ telbivudine kontra HIV ma ġietx stmata fi provi kliniċi. Kien irrappurtat tnaqqis tranżitorju fl-HIV-1 RNA f’għadd żgħir ta’ pazjenti wara li ngħataw telbivudine fin-nuqqas ta’ terapija antiretrovirali. L-importanza klinika ta’ dan it-tnaqqis ma kenitx iddeterminata.

Esperjenza klinika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ kura fit-tul (104 ġimgħat) ta’ Sebivo ġew stmati f’żewġ studji kliniċi kkontrollati b’mod attiv li kienu jinkludu 1,699 pazjent b’epatite B kronika (NV-02B-007 (GLOBE) u NV-02B-015).

Studju NV-02B-007 (GLOBE)

L-istudju NV-02B-007 (GLOBE) huwa studju ta’ telbivudine randomised, double-blind, multinazzjonali ta’ fażi III imqabbel ma’ dak ta’ lamivudine għal perijodu ta’ kura ta’ 104 ġimgħat f’ 1,367 pazjent li qatt ma ingħataw nucleoside u li kellhom epatite B HBeAg-posittiva u HBeAg- negattiva kronika. Il-maġġoranza tal-pazjenti reklutati kienu Ażjatiċi. L-aktar ġenotipi komuni ta’ HBV kienu B (26%) u C (51%). Numru żgħir (total ta’ 98) ta’ pazjenti Kawkażjatiċi ngħataw kura b’telbivudine. L-ewwel analiżi primarja tat-tgħarif saret wara li l-pazjenti kollha kienu laħqu t-

52 ġimgħa.

Pazjenti HBeAg-pożittivi: L-età medja tal-pazjenti kienet 32 sena, 74% kienu rġiel, 82% kienu Ażjatiċi, 12% kienu Kawkażi, u 6% kienu rċevew qabel terapija b’alfa-interferon.

Pazjenti HBeAg-negattivi: L-età medja tal-pazjenti kienet 43 sena, 79% kienu rġiel, 65% kienu

Ażjatiċi, 23% kienu Kawkażi u 11% kienu rċevew qabel terapija b’alfa-interferon.

Riżultati kliniċi fit-52 ġimgħa

Endpoints ta’ l-effikaċja klinika u viroloġika kienu evalwati b’mod separat fil-popolazzjonijiet ta’ pazjenti HBeAg-posittivi u HBeAg-negattivi. L-ewwel endpoint ta’ rispons terapewtiku kien endpoint seroloġiku kombinat li kien jeħtieġ suppressjoni ta’ HBV DNA għal <5 log10 kopji/ml flimkien ma’ jew tnaqqis fl-HBeAg fis-serum jew normalizzazzjoni ta’ ALT. Endpoints sekondarji kienu jinkludu rispons istoloġiku, normalizzazzjoni ta’ ALT u fatturi oħra li jkejlu l-effikaċja antivirali. Bill-kontra, pazjenti li kellhom livelli ta’ HBV DNA >4 log10 kopji/ml wara 24 ġimgħa kellhom konsegwenzi anqas favorevoli fit-52 ġimgħa.

Kienu x’kienu l-karatteristiċi mal-linja bażi, il-maġġoranza tal-pazjenti li kienu qed jieħdu Sebivo wrew rispons istoloġiku viroloġiku, biokimiku u seroloġiku għall-kura. Livelli ta’ ALT fil-linja bażi ta’ >2x ULN u linja bażi ta’ HBV DNA ta’ <9 log10 kopji/ml kienu assoċjati ma’ rati ogħla ta’ serokonverżjoni ta’ HBeAg f’pazjenti HBeAg-pożittivi. Pazjenti li jiksbu livelli ta’ HBV DNA ta’ <3 log10 kopji/ml ma’ ġimgħa 24 kellhom l-aqwa rispons għall-kura, bil-kontra pazjenti b’livelli ta’

HBV DNA ta’ >4 log10 kopji/ml ma’ ġimgħa 24 ma kellhomx riżultati daqshekk tajbin ma’ ġimgħa 52.

F’pazjenti HBeAg-pożittivi, telbivudine kien superjuri fuq lamivudine fir-rispons terapewtiku (75.3% vs 67.0% ta’ dawk li wrew rispons; p = 0.0047). F’pazjenti HBeAg-negattivi, telbivudine ma kienx inferjuri għal lamivudine (75.2% u 77.2% ta’ dawk li wrew rispons; p = 0.6187). Ir-razza Kawkaża kienet assoċjata ma’ rispons aktar baxx għall-kura kemm għaż-żewġ aġenti antivirali li ntużaw fl- istudju NV-02B-007 (GLOBE). Madanakollu, il-popolazzjoni ta’ pazjenti Kawkażjatiċi kienet limitata ħafna (n = 98).

Ma’ l-24 ġimgħa, 203 pazjenti HBeAg-pożittivi u 177 pazjent HBeAg-negattivi kisbu livelli ta’ HBV DNA li lanqas setgħu jitkejlu. Minn dawk il-pazjenti HBeAg-pożittivi, 95% kisbu livelli ta’ HBV DNA li ma setgħux jitkejlu, 39% kisbu serokonverżjoni HBeAg, 90% kisbu livelli normali ta’ ALT mat-52 ġimgħa u 0.5% saru reżistenti mat-48 ġimgħa. Bl-istess mod, f’dawk l-individwi HBeAg- negattivi, 96% kisbu livelli ta’ HBV DNA li ma setgħux jitkejlu, 79% kisbu livelli normali ta’ ALT mat-52 ġimgħa u 0% saru reżistenti mat-48 ġimgħa.

Miżuri għall-konsegwenzi viroloġici, biokimiċi u seroloġiċi magħżula qed jintwerew f’Tabella 5 u r- rispons istoloġiku f’Tabella 6.

Tabella 5 Endpoints viroloġiċi, biokimiċi u seroloġiċi fit-52 ġimgħa fl-istudju NV-02B-007 (GLOBE)

 

HBeAg-posittivi (n = 921)

HBeAg-negattivi (n = 446)

Parametru tar-

Telbivudine

Lamivudine

Telbivudine

Lamivudine

rispons

600 mg

100 mg

600 mg

100 mg

 

(n = 458)

(n = 463)

(n = 222)

(n = 224)

Medja ta’ tnaqqis ta’

-6.45 (0.11) *

-5.54 (0.11)

-5.23 (0.13) *

-4.40 (0.13)

HBV DNA mil-linja

 

 

 

 

bażi (log10

 

 

 

 

kopji/ml) ± SEM1,2,3

 

 

 

 

% Pazjenti HBV

60%*

40%

88%*

71%

DNA li ma setgħux

 

 

 

 

jitkejlu bil- PCR

 

 

 

 

Normalizzazzjoni ta’

77%

75%

74%

79%

ALT4

 

 

 

 

Serokonverżjoni ta’

23%

22%

-

-

HBeAg4

 

 

 

 

Telf ta’ HbeAg5

26%

23%

-

-

1SEM: Żball standard tal-medja

2Roche COBAS Amplicor® PCR Assay (L-anqas li jista’ jaqra ≤300 kopji/ml).

3HBeAg-posittivi n = 443 and 444, HBeAg-negattivi n = 219 and 219, għaż-żewġ gruppi telbivudine u lamivudine, rispettivament. Id-differenzi fil-popolazzjonijiet huma minħabba li kien hemm pazjenti li waqfu l-istudju u tilfu l-evalwazzjoni ta’l-HBV DNA ma’ ġimgħa 52.

4HBeAg-posittivi n = 440 and 446, HBeAg-negattivi n = 203 and 207, għall-gruppi ta’ telbivudine u lamivudine, rispettivament. In-normalizzazzjoni ta’ ALT kienet stmata biss f’dawk il-pazjenti li kellhom ALT > ULN mal-linja bażi.

5n = 432 u 442, għall-gruppi ta’ telbivudine u lamivudine, rispettivament. Serokonverżjoni HBeAg u telf stmat biss f’dawk il-pazjenti li kellhom livelli ta’ HBeAg mal-linja bażi li setgħu jinqraw.

*p < 0.0001

Tabella 6 Titjib istoloġiku u tibdil fil-Punteġġ Fibrożi Ishak mat-52 ġimgħa fl-istudju NV-02B- 007 (GLOBE)

 

HBeAg-posittivi (n = 921)

HBeAg-negattivi (n = 446)

 

Telbivudine

Lamivudine

Telbivudine

Lamivudine

 

600 mg

100 mg

600 mg

100 mg

 

(n = 384)1

(n = 386)1

(n = 199)1

(n = 207)1

Rispons istoloġiku2

 

 

 

 

Titjib

71%*

61%

71%

70%

L-ebda titjib

17%

24%

21%

24%

Punteġġ Fibrożi Ishak3

 

 

 

 

Titjib

42%

47%

49%

45%

Baqgħu l-istess

39%

32%

34%

43%

Marru għall-agħar

8%

7%

9%

5%

M’hemmx bijopsija tat-

12%

15%

9%

7%

52 ġimgħa

 

 

 

 

1 Pazjenti b’ ≥ doża waħda tal-mediċina li qed tiġi studjata b’bijopsiji tal-fwied li ttieħdu mal-linja bażi li setgħu jiġu evalwati u b’punteġġ ta’ l-Indiċi ta’ Attività Istoloġika Knodell (HAI) mal-linja bażi >3.

2 Rispons Istoloġiku definit bħala tnaqqis ta’ ≥2 punti fil-Punteġġ Nekro-infjammatorju Knodell mil-linja bażi mingħajr ma l-Punteġġ ta’ Fibrożi Knodell ma jmur għall-agħar.

3 Għall-Punteġġ Fibrożi Ishak Score, it-titjib imkejjel bħala tnaqqis ta’ ≥1 fil-Punteġġ Fibrożi Ishak mil-linja bażi sat-52 ġimgħa.

*p = 0.0024

Riżultati kliniċi fil-ġimgħa 104

Globalment, riżultati kliniċi fil-ġimgħa 104 f’pazjenti kkurati b’telbivudine kienu konsistenti ma’ dawk tat-52 ġimgħa, li juri li r-rispons ta’ effikaċja għal pazjenti kkurati b’telbivudine jservi għal żmien twil meta titkompla l-kura.

Fost il-pazjenti HBeAg-pożittivi, ir-rispons terapewtiku (63% vs 48%; p < 0.0001) u l-endpoints sekondarji importanti (tnaqqis medju log10 ta’ HBV DNA: -5.74 vs -4.42; p < 0.0001, HBV DNA li ma setgħux jitkejlu: 56% vs 39%; p < 0.0001 u normalizzazzjoni ta’ l-ALT ta’ 70% vs 62%) wriet differenza li tiżdied fil-ġimgħa 104 bejn telbivudine u lamivudine, rispettivament. Tendenza lejn rati ogħla ta’ telf ta’ HBeAg (35% vs 29%) u serokonverżjoni (30% vs 25%) kien osservat ukoll għal telbivudine. Minbarra hekk, fis-sottogrupp ta’ pazjenti bil-livelli ta’ ALT fil-linja bażi ≥2x ULN (320), proporzjon ogħla b’mod sinifikanti ta’ pazjenti fuq telbivudine minn dawk fuq lamivudine kisbu serokonverżjoni ta’ HBeAg f’ġimgħa 104 (36% vs 28%, rispettivament).

Fost pazjenti HBeAg-negattivi, id-differenzi fir-rispons terapewtiku (78% vs 66%) u l-endpoints sekondarji importanti (tnaqqis medju log10 ta’ HBV DNA: -5.00 vs -4.17, u HBV DNA li ma setgħux jitkejlu: 82% vs 57%; p < 0.0001) kienu ogħla għal telbivudine sal-ġimgħa 104. Ir-rati ta’ normalizzazzjoni ta’ l-ALT (78% vs 70%) komplew ikunu ogħla sal-ġimgħa 104.

Tbassir fil-ġimgħa 24

F’Ġimgħa 24, 203 individwu pożittiv għall-HBeAg (44%) u 177 negattiv għall-HBeAg (80%) ikkurati b’telbivudine kisbu livelli ta’ HBV DNA li ma setgħux jitkejlu.

Kemm għal pazjenti HBeAg-pożittivi kif ukoll għal dawk HbeAg-negattivi, ir-riżultati ta’ l-HBV DNA ta’ l-24 ġimgħa kienu ta’ tbassir għar-riżultati favorevoli fuq tul ta’ żmien. Pazjenti kkurati b’telbivudine li kisbu HBV DNA li ma setgħux jitkejlu b’PCR sa l-24 ġimgħa kellhom l-ogħla rati ta’ HBV DNA li ma setgħux jitkejlu u serokonverżjoni ta’ HBeAg (f’pazjenti HBeAg-pożittivi), u l-aktar rati baxxi globalment ta’ penetrazzjoni viroloġika fil-ġimgħa 104.

Ir-riżultati fil-ġimgħa 104, ibbażati fuq il-livell ta’ HBV DNA fl-24 ġimgħa, għal pazjenti li jew huma HBeAg-pożittivi jew HBeAg-negattivi huma ppreżentati fit-Tabella 7.

Tabella 7 Endpoints importanti ta’ effikaċja fil-ġimgħa 104 permezz ta’ livelli ta’ HBV DNA fis-serum fil-ġimgħa 24, pazjenti ttrattati b’telbivudine fl-istudju NV-02B-007 (GLOBE)

Riżultati ta’ end points importanti ta’ effikaċja fil-ġimgħa 104 bbażati fuq ir- riżultati ta’ l-24 ġimgħa

HBV DNA fl-

Rispons

HBV DNA li

Serokonverżjoni

Normalizzazzjoni

Penetrazzjoni

24 ġimgħa

terapewtiku

ma setgħux

ta’ HBeAg

ta’ l-ALT

viroloġika*

 

 

n/N (%)

jitkejlu

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

 

 

 

n/N (%)

 

 

 

HBeAg-pożittivi

 

 

 

 

 

<300 kopja/ml

172/203 (85)

166/203 (82)

84/183 (46)

160/194 (82)

22/203 (11)

 

 

 

 

 

 

300 kopja/ml to

36/57 (63)

35/57 (61)

21/54 (39)

40/54 (74)

18/57 (32)

<3 log10

kopji/ml

 

 

 

 

 

≥3 log10

kopji/ml

82/190 (43)

54/190 (28)

23/188 (12)

106/184 (58)

90/190 (47)

 

 

 

 

 

 

HBeAg-negattivi

 

 

 

 

 

<300 kopja/ml

146/177 (82)

156/177 (88)

Ma japplikax

131/159 (82)

11/177 (6)

 

 

 

 

 

 

300 kopja/ml sa

13/18 (72)

14/18 (78)

Ma japplikax

13/17 (76)

4/18 (22)

<3 log10

kopji/ml

 

 

 

 

 

≥3 log10

kopji/ml

13/26 (50)

12/26 (46)

Ma japplikax

14/26 (54)

12/26 (46)

 

 

 

 

 

 

 

* Penetrazzjoni viroloġika: “1 log fuq in-nadir” tifsira stmata fil-ġimgħa 104

Studju NV-02B-015

Ir-riżultati ta’ l-effikaċja u s-sigurtà ta’ l-istudju NV-02B-007 (GLOBE) kienu ikkonfermati fi studju NV-02B-015. Dan l-istudju huwa studju ta’ fażi III, randomized, double-blind ta’ telbivudine 600 mg darba kuljum imqabbel ma’ lamivudine 100 mg darba kuljum għal perijodu ta’ kura ta’ 104 ġimgħat f’332 pazjent Ċiniż li ma ngħatawx nucleoside qabel pożittivi għall-HBeAg u negattivi għal HBeAg b’epatite B kronika.

Studju CLDT600A2303 - Riżultati kliniċi ‘l fuq minn 208 ġimgħat

L-istudju CLDT600A2303 kien studju ta’ estensjoni open-label ta’ 104 ġimgħat fost pazjenti b’epatite kroinka B kkompensata li qabel kienu ttrattati b’telbivudine għal sentejn inkluż pazjenti mill-istudji NV-02B-007 (GLOBE) u NV-02B-015, li jipprovdi tagħrif dwar l-effikaċja u s-sigurtà wara 165 u 208 ġimgħat ta' terapija kontinwa b'telbivudine. Pazjenti b'HBV DNA li ma setgħux jitkejlu

f'ġimgħa 24 kellhom riżultati aħjar fil-156 u l-208 ġimgħa (Tabella 8).

Tabella 8 Analiżijiet tal-effikaċja minn informazzjoni kollettiva mill-istudji NV-02B-007 (GLOBE), NV-02B-015 u CLDT600A2303

 

 

Ġimgħa 52

Ġimgħa 104

Ġimgħa 156

Ġimgħa 208

Pazjenti pożittivi għal HBeAg (n = 293*)

 

 

 

 

HBV DNA li baqgħu ma setgħux

 

70.3%

77.3%

75.0%

76.2%

jitkejlu (<300 kopja/ml)

 

(206/293)

(218/282)

(198/264)

(163/214)

HBV DNA li baqgħu ma setgħux

 

99.4%

94.9%

86.7%

87.9%

jitkejlu (<300 kopja/ml) b’HBV DNA

 

(161/162)

(150/158)

(130/150)

(109/124)

li ma setgħux jitkejlu f’ġimħa 24

 

 

 

 

 

Rati ta’ serokonverżjoni kumulattivi ta’

 

27.6%

41.6%

48.5%

53.2%

HbeAg (%)

 

(81/293)

(122/293)

(142/293)

(156/293)

Rati ta’ serokonverżjoni kumulattivi ta’

 

40.1%

52.5%

59.3%

65.4%

f’pazjenti b’HBV DNA li ma setgħux

 

(65/162)

(85/162)

(96/162)

(106/162)

jitkejlu f’ġimgħa 24 (%)

 

 

 

 

 

Normalizzajoni tal-ALT miżmuma

 

81.4%

87.5%

82.9%

86.4%

 

 

(228/280)

(237/271)

(209/252)

(178/106)

Pazjenti negattivi għal HBeAg(n = 209*)

 

 

 

 

HBV DNA li baqgħu ma setgħux

 

95.2%

96.5%

84.7%

86.0%

jitkejlu (<300 kopja/ml)

 

(199/209)

(195/202)

(160/189)

(141/164)

HBV DNA li baqgħu ma setgħux

 

97.8%

96.5%

86.7%

87.5%

jitkejlu (<300 kopja/ml) b’HBV DNA

 

(175/179)

(166/172)

(143/165)

(126/144)

li ma setgħux jitkejlu f’ġimħa 24

 

 

 

 

 

Normalizzajoni tal-ALT miżmuma

 

80.3%

89.0%

83.5%

89.6%

 

 

(151/188)

(161/181)

(142/170)

(129/144)

*Il-popolazzjoni mingħajr reżistenza virali mat-tnedija tal-istudju CLDT600A2303 kien ta’ 502 pazjenti (293 b’HBeAg pożittivi u 209 b’HBeAg negattivi).

Studju CLDT600ACN04E1 - Impatt tat-trattament fuq l-istoloġija tal-fwied

Fl-istudju CLDT600ACN04E1, 57 pazjent b’bijopsi disponibbli qabel u wara t-trattament fil-linja bażi u wara trattament medju ta’ 260.8 ġimgħat kienu evalwati għal tibdiliet fl-istoloġija tal-fwied

(38 pazjent b’HBeAg pożittivi u 19-il pazjent b'HBeAg negattivi).

Ir-riżultat Knodell nekroinfjammatorju medju ta’ 7.6 (SD 2.9) fil-linja bażi tjieb (p < 0.0001) għal 1.4 (SD 0.9) b’bidla medja ta’ -6.3 (SD 2.8). Ir-riżultat Knodell nekroinfjammatorju ≤3 (mingħajr nekroinfjammazzjoni jew inkella minima) dehret fi 98.2% (56/57) tal-pazjenti.

Ir-riżultat Ishak medju ta’ 2.2 (SD 1.1) fil-linja bażi tjieb (p < 0.0001) għal 0.9 (SD 1.0) b’bidla medja ta’ -1.3 (SD 1.3). Ir-riżultat Ishak tal-fibrożi ≤1 (mingħajr fibrożi jew minima) deher

f’84.2% (48/57) tal-pazjenti.

Tibdiliet fin-nekroinfjammazzjoni Knodell u fir-riżultati Ishak kienu jixxiebhu bejn il-pazjenti b'HBeAg pożittivi u HBeAg negattivi.

CLDT600A2303 - Permanenza tar-rispons ta’ HbeAg mhux waqt it-trattament

L-istudju CLDT600A2303 kien jinkludi pazjenti b'HBeAg pożittivi mill-istudji NV-02B-007 (GLOBE) jew NV-02B-015 waqt il-viżti li saru wara li twaqqaf it-trattament. Dawn il-pazjenti kienu temmew ≥52 ġimgħat ta’ trattament b’telbivudine, u wrew tnaqqis fl-HbeAg għal ≥24 ġimgħa b’HBV

DNA <5 log10 kopji/ml fl-aħħar viżta waqt it-trattament. Id-dewmien medju tat-trattament kien ta’

104 ġimgħat. Wara perjodu medju ta’ viżti li saru wara li twaqqaf it-trattament ta’ 120 ġimgħa, il- maġġoranza tal-pazjenti kkurati b’telbivudine b’HBeAg pożittivi wrew tnaqqis sostenibbli ta’ HBeAg (83.3%; 25/30), u serkonverżjoni sostenibbli ta' HBeAg (79.2%; 19/24). Pazjenti b'serokonverżjoni sostenibbli ta' HBeAg kellhom medja ta' HBV DNA ta' 3.3 log10 kopji/ml; aund 73.7% kellhom HBV DNA <4 log10 kopji/ml.

Reżistenza klinika

Sar studju ta’ reżistenza ġenotipika waqt l-istudju NV-02B-007 (GLOBE; n = 680) fost pazjenti b’rikaduta viroloġika (żieda kkonfermata ta’ ≥1 log10 copies/ml HBV DNA min-nadir).

Fit-48 ġimgħa fost il-pazjenti b’HBeAg pożittivi u HBeAg negattivi, 5% (23/458) u 2% (5/222), rispettivament, kellhom rikaduta viroloġika b’mutazzjonijiet ta’ reżistenza HBV li setgħu jitkejlu.

L-istudji NV-02B-007 (GLOBE) u CLDT600A2303 - rati kumulattivi ta’ reżistenza ġenotipika

L-analiżi oriġinali għar-reżistenza ġeneotipika kumulattiva fil-104 u l-208 ġimgħat kienet tissejjes fuq il-popolazzjoni ITT u kienet tinkludi pazjenti li komplet bit-trattament għal 4 snin, indipendentament mil-livelli ta’ HBV DNA. Mis-680 pazjent mogħtija telbivudine li kienu inklużi fil-bidu ta’ l-istudju pivitali NV-02B-007 (GLOBE), 517 (76%) issieħbu fl-istudju CLDT600A2303 sabiex jissuktaw bil- kura b’telbivudine sa 208 ġimgħat. Minn dawn il-517-il pazjent 159 pazjent (b’HBeAg pożittivi=135, HBeAg negattivi=24) kellhom HBV DNA li setgħu jitkejlu.

Ir-rati kumulattivi ta’ reżistenza ġenotipika sal-ġimgħa 104 kienu 25.1% (115/458) għall-pazjenti HBeAg-pożittivi u 10.8% (24/222) għall-pazjenti HBeAg-negattivi.

Fil-popolazzjoni sħiħa ITT ir-rati kumulattivi ta’ reżistenza fir-4a sena għal pazjenti b’HBeAg pożittivi u HBeAg negattivi, kienet ta’ 40.8% (131/321) u 18.9% (37/196) rispettivament.

Saret ukoll evalwazzjoni tar-rati kumulattivi ta’ reżistenza ġenotipika billi ntuża mudell matematiku fejn tqiesu biss pazjenti li fil-bidu tas-sena rispettiva kellhom HBV DNA li ma setgħux jitkejlu. Ir-rati ta’ reżistenza kumulattiva fir-4a sena kienet ta’ 22.3% għal pazjenti b’HbeAg pożittivi u ta’ 16.0% għal pazjenti b’HbeAg negattivi f’din l-analiżi.

Meta tikkunsidra pazjenti b’penetrazzjoni virali sal-ġimgħa 104 f’NV-02B-007 (GLOBE), ir-rata ta’ reżistenza kienet inqas f’pazjenti b’<300 kopja/ml ta’ HBV DNA fil-ġimgħa 24 milli f’pazjenti b’≥300 kopja/ml ta’ HBV DNA fil-ġimgħa 24. Fil-pazjenti HBeAg-pożittivi b’<300 kopja/ml ta’ HBV DNA fil-ġimgħa 24, ir-reżistenza kienet ta’ 1% (3/203) fit-48 ġimgħa u 9% (18/203) fil-ġimgħa 104, filwaqt li f’pazjenti b’ ≥300 kopja/ml ta’ HBV DNA ir-reżistenza kienet ta’ 8% (20/247) fit-48 ġimgħa u 39% (97/247) fil-ġimgħa 104. Fil-pazjenti HBeAg-negattivi b’<300 kopja/ml ta’ HBV DNA fil-

ġimgħa 24, ir-reżistenza kient ta’ 0% (0/177) fit- 48 ġimgħa u 5% (9/177) fil-ġimgħa 104, filwaqt li f’pazjenti b’ ≥300 kopja/ml ta’ HBV DNA r-reżistenza kienet ta’11% (5/44) fit-48 ġimgħa u 34%

(15/44) fil-ġimgħa 104.

It-tip ta’ mutazzjoni ġenotipika u cross-resistance

Analiżi ġenotipika ta’ 203 pari kampjun li setgħu jiġu evalwati b’HBV DNA ≥1,000 kopja/ml fil- ġimgħa 104 (NV-02B-007 (GLOBE)) wriet li l-mutazzjoni primarja assoċjata mar-reżistenza għal telbivudine kienet rtM204I, ħafna drabi assoċjata ma’ mutazzjonijiet rtL180M u rtL80I/V u b’mod mhux frekwenti ma’ rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I u rtA200V. Fatturi tal-linja bażi assoċjati ma’ l-iżvilupp ta’ reżistenza ġenotipika kienu jinkludu: kura b’lamivudine, linja bażi ogħla ta’ HBV DNA, linja bażi aktar baxxa ta’ ALT fis-serum, u żieda fil-piż tal-ġisem/BMI. Il-parametri ta’ rispons waqt il-kura fil-ġimgħa 24 li bassret l-itfaċċar tal-virus reżistenti għall-mediċina sal-ġimgħa 104, kienu >300 kopja/ml ta’ HBV DNA u żieda ta’ALT fis-serum.

Analiżi ġenotipika ta’ 50 iżolat b’HBV minn fost il-pazjenti kkurati b'telbivudine fil-ġimgħa 208 (CLDT600A2303) wriet profil ta’ reżistenza simili għal dak kif irrappurtat fil-ġimgħa 104. Seħħew konverżjonijiet f’pożizzjoni 80, 180 u f’pożizzjonijiet polimorfiċi 91, 229 li dehru dejjem f’sekwenza li pproteġiet il-mutazzjoni M204I li twassal għal reżistenza ġenotipika. Dawn il-mutazzjonijiet x’aktarx huma mutazzjonijiet li jikkumpensaw. Mutazzjoni waħda iżolata rtM204V u żewġ mutazzjonijiet rtM204I/V/M kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’telbivudine u li kellhom penetrazzjoni virali sa ġimgħa 208. Ma kienet irrappurtata l-ebda mutazzjoni ġdida.

Cross-resistance dehret fost l-analogi ta’ HBV nucleoside (ara sezzjoni 4.4). F’assays bażati fuq ċelluli, razzez ta’ HBV reżistenti għal lamivudine li kien fihom jew l-mutazzjoni rtM204I jew il- mutazzjoni doppja rtL180M/rtM204V kellhom tnaqqis fis-suxxettibilità għal telbivudine ta’

≥1,000 darba. HBV li kien jesprimi s-sostituzzjonijiet rtN236T jew rtA181V assoċjati mar-reżistenza għal adefovir kellu bejn 0.3 drabi u 4 darbiet ta’ bidla fis-suxxettibilità għal telbivudine fil-koltura taċ- ċellula, rispettivament (ara sezzjoni 4.4).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetiċi ta’ dożi ta’ telbivudine b’waħdiet jew b’ħafna kienu stmati f’individwi b’saħħithom u f’pazjenti b’epatite B kronika. L-farmakokinetiċi ta’ telbivudine ma kienux evalwati bid-doża rakkomandata ta’ 600 mg f’pazjenti b’epatite B kronika. Madankollu,il-farmakokinetiċi ta’ telbivudine huma simili bejn iż-żewġ popolazzjonijiet.

Assorbiment

Wara l-għotja ta’ doża orali ta’ 600 mg telbivudine lill-individwi b’saħħithom (n = 42), il-quċċata tal- konċentrazzjoni fil-plażma (Cmax) ta’ telbivudine kienet 3.2 1.1 g/ml (medja SD) u seħħet medja ta’ 3.0 sigħat wara li ngħatat id-doża. L-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ telbivudine kontra l-ħin (AUC0-∞) kienet 28.0 8.5 gh/ml (medja SD). Il-varjabilità bejn l-individwi (CV%) għall-miżuri ta’ esponimenti sistemiċi (Cmax, AUC) kienet bħala regola madwar 30%. Pilloli miksijin b’rita li fihom 600 mg telbivudine huma bijoekwivalenti għal 30 ml ta’ soluzzjoni orali ta’ telbivudine

(20 mg/ml).

L-effett ta’ l-ikel fuq l-assorbiment orali

L-assorbiment ta’ telbivudine u l-esponiment ma kienux effettwati meta doża waħda ta’600 mg ingħatat ma’ l-ikel.

Distribuzzjoni

L-irbit ta’ telbivudine mal-proteini tal-plażma fil-bniedem huwa baxx (3.3%).

Bijotrasformazzjoni

Ma ġewx imkejla metaboli ta’ telbivudine wara li ngħata 14C-telbivudine fil-bnedmin. Telbivudine mhuwiex sustrat, inibitur jew induttur tas-sistema ta’ enzimi cytochrome P450 (CYP450).

Eliminazzjoni

Wara li jilħaq il-quċċata tal-konċentrazzjoni, it-tneħħija ta’ telbivudine mill-plażma naqset b’mod bi- esponenzjali b’half-life ta’ eliminazzjoni terminali (t1/2) ta’ 41.8 ± 11.8 sigħat. Telbivudine jitneħħa l- aktar bħala sustanza mhux mibdula ma’ l-awrina. It-tneħħija renali ta’ telbivudine tqarreb ir-rata normali ta’ filtrazzjoni mill-glomeruli, li jindika li l-filtazzjoni hija l-mekkaniżmu ewlieni ta’ l- eskrezzjoni. Madwar 42% tad-doża tiġi rkuprata mill-awrina fuq medda ta’ 7 ijiem wara li tingħata doża waħda orali ta’ 600 mg telbivudine. Peress li l-eliminazzjoni mill-kliewi hija r-rotta ewlenija ta’ tneħħija, pazjenti li jkollhom il-kliewi mhux qed jaħdmu normali b’mod moderat jew sever u dawk li qegħdin fuq il-ħemodijaliżi jeħtieġu aġġustar ta’ l-intervall tad-doża. (ara sezzjoni 4.2).

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-farmakokinetiċi ta’ telbivudine huma proporzjonali mad-doża fuq il-medda ta 25 sa 1,800 mg. Stat fiss inkiseb wara 5 sa 7 ijiem ta għotja ta’ darba kuljum b’akkumulazzjoni ta’ madwar 1.5-il darba fl- esponiment sistemiku, li jindika akkumulazzjoni ta’ half-life effettiv ta’ madwar 15-il siegħa. Wara l- għotja ta’ 600 mg telbivudine darba kuljum, stat-fiss tal-konċentrazzjonijiet fil-plażma l-aktar baxxi kienu madwar 0.2-0.3 g/ml.

Popolazzjonijiet speċjali

Sess

M’hemmx differenzi sinifikanti relatati mas-sess fil-farmakokinetiċi ta’ telbivudine.

Razza

M’hemm differenzi sinifikanti relatati mar-razza fil-farmakokinetiċi ta’ telbivudine.

Persuni pedjatriċi u anzjani (età minn 65 sena ’l fuq)

Ma sarux studji farmakokinetiċi f’individwi pedjatriċi u anzjani.

Indeboliment renali

Il-farmakoiknetiċi ta’ doża waħda ta’ telbivudine (200, 400 u 600 mg) kienu stmati f’pazjenti (mingħajr epatite B kronika) b’gradi varji ta’ indeboliment renali (kif stmat mit-tneħħija tal- krejatinina). Bażat fuq ir-riżultati li jidhru f’Tabella 9, aġġustar ta’ l-intervall tad-doża għal telbivudine huwa kunsiljat f’pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ <50 ml/min (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Tabella 9 Parametri tal-farmakokinetiċi (medja SD) ta’ telbivudine f’individwi bi gradi varji ta’ funzjoni renali

 

 

Funzjoni Renali (tneħħija tal-krejatinina mfissra f’ ml/min)

 

Normali

 

Dgħajfa (50-80)

Moderata

Severa (<30)

ESRD/

 

(>80)

 

(n = 8)

(30-49)

(n = 6)

Ħemodijaliżi

 

(n = 8)

 

600 mg

(n = 8)

200 mg

(n = 6)

 

600 mg

 

 

 

400 mg

 

200 mg

Cmax ( g/ml)

3.4 ± 0.9

 

3.2

± 0.9

2.8

± 1.3

1.6 ± 0.8

2.1 ± 0.9

AUC0-∞

28.5 ± 9.6

 

32.5

± 10.1

36.0

± 13.2

32.5 ± 13.2

67.4 ± 36.9

(g•h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

CLRENALI

126.7 ± 48.3

 

83.3

± 20.0

43.3

± 20.0

11.7 ± 6.7

-

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’indeboliment renali fuq il-ħemodijaliżi

Il-ħemodijaliżi (sa 4 sigħat) tnaqqas l-esponiment ta’ telbivudine sistemiku b’madwar 23%. Wara aġġustar ta’ l-intervall bejn id-dożi għat-tneħħija tal-krejatinina, m’hemmx bżonn ta’ aktar tibdil fid- doża waqt il-ħemodijaliżi ta’ rutina (ara sezzjoni 4.2). Telbivudine għandu jingħata wara l- ħemodijaliżi.

Indeboliment epatiku

Il-farmakoiknetiċi ta’ telbivudine kienu studjati f’pazjenti (mingħajr epatite B kronika) b’gradi varji ta’ indeboliment epatiku u f’xi pazjenti b’mard mhux ikkumpensat tal-fwied. Ma kienx hemm tibdil sinifikanti fil-farmakokinetiċi ta’ telbivudine f’individwi b’indeboliment epatiku meta mqabbla ma’ individwi mingħajr indeboliment. Ir-riżultati ta’ dawn l-istudji juru li m’hemmx bżonn ta’ aġġustar fid-dożaggi għal pazjenti b’indeboliment epatiku (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Telbivudine ma deherx li kellu xi potenzjal kanċeroġenu. F’testijiet standard dwar it-tossiċità fuq is-sistema riproduttiva ma kienx hemm evidenza ta’ effett tossiku dirett. Fil-fniek, dożi ta’ telbivudine li kienu jipprovdu livelli ta’ esponiment 37 darba dawk osservati fil-bnedmin b’doża terapewtika (600 mg) kienu assoċjati ma’ żieda fin-numru ta’ każijiet ta’ abort u ħlas qabel il-waqt. Dan kien meqjus li ġara wara li kien hemm tossiċità fl-omm.

Il-fertilità kienet stmata fi studji konvenzjonali li saru fuq firien adulti, u bħala parti minn studju ta’ tossiċità fuq firien żgħażagħ.

F’firien adulti, il-fertilità tnaqqset meta kemm il-firien irġiel kif ukoll il-firien nisa kienu kkurati b’telbivudine b’dożi ta’ 500 jew 1000 mg/kg/kuljum (indiċ ta’ fertilità aktar baxxi meta mqabbla ma’ kontrolli konkorrenti). Ma kienx hemm anormalitajiet fil-morfoloġija jew fil-funzjoni tal-isperma, u t- testikoli u l-ovarji ma kellhom xejn li jispikka b’mod istoloġiku.

Ma dehret l-ebda evidenza ta’ fertilità indebolita fi studji oħra meta jew firien irġiel jew firien nisa kienu kkurati b’dożi sa 2000 mg/kg/kuljum u kienu mgħammra ma’ firien mhux ikkurati (livelli ta’ esponimenti sistemiċi minn madwar 6-14-il darba aktar minn dawk miksuba fil-bnedmin).

Fl-istudju ta’ tossiċità fuq firien żgħażagħ, firien kienu kkurati mill-jum 14 sal-jum 70 wara t-twelid u tgħammru ma’ firien li kienu qed jirċievu l-istess kura (ma sarx tgħammir bejn aħwa). Il-fertilità kienet imnaqqsa fil-pari li ngħataw ≥1000 mg/kg/kuljum kif intwera minn tnaqqis fl-indiċi tal-fertilità u tat-tgħammir, u r-rata mnaqqsa ta’ konċepiment. Madankollu l-parametri tal-ovarji u tal-utru f’dawk in-nisa li tgħammru b’suċċess ma kinux affettwati.

Il-livell li fih ma jiġi osservat l-ebda effett avvers (NOAEL) għal effetti fuq il-parametri ta’ fertilità jew ta’ tgħammir kien ilaħħaq il-250 mg/kg/kuljum, li pprovda livelli ta’ esponiment minn 2.5 sa 2.8 drabi aktar minn dawk li jinkisbu fil-bnedmin li għandhom funzjoni normali tal-kliewi, b’doża terapewtika.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Benzoic acid (E210)

Sodium saccharin

Passion fruit flavouring

Sodium hydroxide

Citrc acid anhydrous

Ilma, ppurifikat

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

Uża fi żmien xahrejn minn meta tiftaħ il-flixkun.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C. Tagħmlux fil-friża.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun ta’ 300 ml tal-ħġieġ kannella b’għatu li ma jinfetaħx mit-tfal, inkluż disk tal-polyethylene li tisiġilla u ċirku ta’ garanzija, tazza tal-polypropylene tad-doża immarkata bi gradi ta’ kejl ibbuzzat ’il barra minn 5 ml sa 30 ml b’żidiet ta’ 5 ml, u siringa tal-ħalq tal-polypropylene bi gradi ta’ kejl minn 1 ml sa 10 ml b’żidiet ta’ 0.5 ml.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/388/003

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 24 April 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 16 Diċembru 2016

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati