Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Simbrinza (brinzolamide / brimonidine tartrate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - S01EC54

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaSimbrinza
Kodiċi ATCS01EC54
Sustanzabrinzolamide / brimonidine tartrate
ManifatturNovartis Europharm Limited

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

SIMBRINZA 10 mg/mL + 2 mg/mL qtar għall-għajnejn, suspensjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

1 mL tasuspensjoni fih 10 mg tabrinzolamide u 2 mg tabrimonidine tartrate ekwivalenti għal 1.3 mg tabrimonidine.

Eċċipjent(i) beffett magħruf:

Kull mL tasuspensjoni fih 0.03 mg tabenzalkonium chloride.

Għal-lista kompluta taeċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Qtar għall-għajnejn, suspensjoni (qtar għall-għajnejn).

Suspensjoni uniformi bajda għal abjad maħmuġ, pH ta’ 6.5 (bejn wieħed u ieħor).

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Tnaqqis tapressjoni ġewwa l-għajn (IOP - intraocular pressure) għolja f’pazjenti adulti bi glawkoma tat-tip

open-angle jew bi pressjoni għolja fl-għajn li għalihom monoterapija tipprovdi tnaqqis insuffiċjenti fl-IOP (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu takif għandu jingħata

Pożoloġija

Użu fadulti, inkluż l-anzjani

Id-doża rakkomandata hija qatra waħda taSIMBRINZA fl-għajn(ejn) affettwata/i darbtejn kuljum.

Indeboliment tal-fwied u/jew tal-kliewi

SIMBRINZA ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied u għalhekk hija rakkomandata attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 4.4).

SIMBRINZA ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (CrCl < 30 mL/min) jew f’pazjenti baċidożi iperklorimika. Peress li l-komponent brinzolamide taSIMBRINZA u l-metabolit tiegħu fil-biċċa l- kbira jiġu mneħħija mill-kliewi, SIMBRINZA huwa kontraindikat f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.3).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja taSIMBRINZA fi tfal u adolexxenti b’età minn sentejn sa 17-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli. SIMBRINZA mhux rakkomandat fit-tfal jew fl-adolexxenti (ara sezzjoni 4.4).

SIMBRINZA m’għandux jintuża fi trabi tat-twelid u trabi b’età tainqas minn sentejn minħabba tħassib dwar is-sigurtà (ara sezzjoni 4.3).

Metodu takif għandu jingħata

Għall-użu fl-għajnejn.

Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex iħawwdu l-flixkun sew qabel l-użu.

Meta tintuża okklużjoni nażolakrimali u għeluq tal-kpiepel tal-għajnejn għal żewġ minuti, l-assorbiment sistemiku jiġi mnaqqas. Dan jistajirriżulta fi tnaqqis fl-effetti sekondarji sistemiċi u żieda fl-attività lokali (ara sezzjoni 4.4).

Biex tevitakontaminazzjoni tat-tarf tal-qattara u tas-soluzzjoni, għandu jkun hemm attenzjoni biex ma tmissx il-kpiepel tal-għajnejn, l-erja tamadwar l-għajnejn jew xi superfiċje oħra bit-tarf tal-qattara tal- flixkun. Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex iżommu l-flixkun magħluq sewwa meta ma jkunx qed jintuża.

SIMBRINZA jistajintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali topiċi għall-għajnejn oħra biex ibaxxu l- pressjoni ta’ ġewwa l-għajn. Jekk ikun qed jintuża iktar minn prodott mediċinali topiku għall-għajnejn wieħed, għandu jkun hemm interval tamill-anqas 5 minuti bejn l-għoti tal-prodotti mediċinali.

Jekk tinqabeż doża, il-kura għandha titkompla bid-doża li jmiss kif ippjanat. Id-doża mgħandhiex tkun aktar minn qatra waħda fl-għajn(ejn) affettwata(i) darbtejn kuljum.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza(i) attiva(i) jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1 jew għal sulphonamides (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti li jirċievu terapija binibituri tamonoamine oxidase (MAO) (ara sezzjoni 4.5)

Pazjenti fuq antidepressanti li jaffettwaw it-trasmissjoni noradrinerġika (eż. antidepressanti triċikliċi u mianserin) (ara sezzjoni 4.5)

Pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (ara sezzjoni 4.4) Pazjenti baċidożi iperklorimika

Trabi tat-twelid u trabi taħt l-età tasentejn (ara sezzjoni 4.4)

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-prodott mediċinali m’għandux jiġi injettat. Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex ma jibilgħux SIMBRINZA.

Effetti fl-għajn

SIMBRINZA ma kienx studjat fpazjenti bi glawkoma tat-tip narrow-angle u l-użu tiegħu mhux rakkomandat fdawn il-pazjenti.

Ir-rwol possibbli tabrinzolamide fuq il-funzjoni tal-endotelju tal-korneja maġiex mistħarreg fpazjenti li għandhom il-kornea kompromessa (speċjalment fpazjenti li għandhom għadd baxx taċelluli tal-endotelju). Speċifikament, pazjenti li jilbsu lentijiet tal-kuntatt maġewx studjati u għalhekk huwa rakkomandat monitoraġġ b’attenzjoni ta’ dawn il-pazjenti waqt l-użu tabrinzolamide, peress li inibituri tacarbonic anhydrase jistgħu jaffettwaw l-idratazzjoni tal-kornea u l-użu ta’ lentijiet tal-kuntatt jista’ jżid ir-riskju għall- kornea. Huwa rakkomandat monitoraġġ battenzjoni tapazjenti bkornea kompromessa bħal pazjenti li għandhom dijabete mellitus jew distrofiji fil-kornea. SIMBRINZA jistajintuża waqt li jkunu milbusa l- lentijiet tal-kuntatt bmonitoraġġ bir-reqqa (ara isfel taħt ‘Benzalkonium chloride).

Brimonidine tartrate jistajikkawża reazzjonijiet allerġiċi fl-għajn. Jekk ikunu osservati reazzjonijiet allerġiċi, il-kura għandha titwaqqaf. Reazzjonijiet tasensittività eċċessiva ittardjati fl-għajn kienu rrappurtati bbrimonidine tartrate, b’uħud irrappurtati li kienu assoċjati ma’ żieda fl-IOP.

L-effetti potenzjali wara waqfien tal-kura bSIMBRINZA ma ġewx studjati. Filwaqt li t-tul tal-effett li jbaxxi l-IOP għal SIMBRINZA ma ġiex studjat, l-effett li jbaxxi l-IOP ta’ brinzolamide huwa mistenni li jdum għal

5-7 tijiem. L-effett li jbaxxi l-IOP tabrimonidine jistajkun itwal.

Effetti sistemiċi

SIMBRINZA fih brinzolamide, inibitur sulphonamide tacarbonic anhydrase, u għalkemm jingħata bmod topiku, huwa assorbit sistemikament. L-istess tipi tareazzjonijiet avversi attribwiti lil sulphonamides jistgħu

jseħħu b’għoti topiku. Jekk iseħħu sinjali tareazzjonijiet serji jew tasensittività eċċessiva, l-użu ta’ dan il- prodott mediċinali għandu jitwaqqaf.

Disturbi fil-qalb

Wara l-għoti taSIMBRINZA, f’xi pazjenti kien osservat tnaqqis żgħir fil-pressjoni tad-demm. Hija rakkomandata attenzjoni meta jintużaw prodotti mediċinali bħal sustanzi kontra l-pressjoni għolja u/jew glycosides tal-qalb flimkien maSIMBRINZA jew f’pazjenti b’mard kardjovaskulari serju jew instabbli u mhux ikkontrollat (ara sezzjoni 4.5)

SIMBRINZA għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’depressjoni, insuffiċjenza ċerebrali jew tal-koronarji, fenomenu taRaynaud, pressjoni ortostatika baxxa jew tromboanġite obliterans.

Disturbi fl-aċidità/alkalinità

Disturbi fl-aċidità-alkalinità ġew irrappurtati b’inibituri tacarbonic anhydrase orali. SIMBRINZA fih brinzolamide, inibitur tacarbonic anhydrase, u għalkemm jingħata bmod topiku, huwa assorbit sistemikament. L-istess tipi tareazzjonijiet avversi attribwiti lill-inibituri tacarbonic orali (jiġifieri, disturbi fl-aċidità-alkalinità) jistgħu jseħħu b’għoti topiku (ara sezzjoni 4.5).

Uża battenzjoni fpazjenti briskju taindeboliment renali minħabba r-riskju possibbli taaċidożi metabolika. SIMBRINZA huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (ara sezzjoni 4.3).

Indeboliment tal-fwied

SIMBRINZA ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied; għandu jkun hemm attenzjoni meta jiġu kkurati pazjenti bħal dawn (ara sezzjoni 4.2).

Viġilanza mentali

Inibituri tacarbonic anhydrase li jittieħdu mill-ħalq jistgħu jnaqqsu l-ħila li wieħed iwettaq xogħol li jeħtieġ viġilanza mentali u/jew koordinazzjoni fiżika fpazjenti anzjani. SIMBRINZA huwa assorbit sistemikament u għalhekk dan jistajseħħ b’għoti topiku (ara sezzjoni 4.7).

Benzalkonium chloride

SIMBRINZA fih benzalkonium chloride li jistajikkawża irritazzjoni fl-għajn u huwa magħruf li jbiddel il- kulur talentijiet tal-kuntatt rotob. Kuntatt malentijiet tal-kuntatt rotob għandu jiġi evitat. Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex ineħħu l-lentijiet tal-kuntatt qabel l-applikazzjoni taSIMBRINZA u jistennew mill-inqas 15-il minuta qabel jerġgħu jilbsuhom.

Benzalkonium chloride kien irrappurtat ukoll li jikkawża keratopatija ttikkjata u/jew keratopatija ulċerattiva tossika. Monitoraġġ mill-qrib huwa meħtieġa bużu frekwenti jew fit-tul.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja taSIMBRINZA fi tfal u adolexxenti b’età minn sentejn sa 17-il sena ma ġewx determinati s’issa. Sintomi ta’ doża eċċessiva tabrimonidine (inkluż telf tal-koxxjenza, pressjoni baxxa, ipotonija, bradikardija, ipotermja, ċjanożi u apnea) kienu rrappurtati fi trabi tat-twelid u trabi li rċevew qtar għall-għajnejn brimonidine bħala parti mill-kura medika taglawkoma konġenitali. Għalhekk SIMBRINZA huwa kontraindikat fi tfal b’età inqas minn sentejn (ara sezzjoni 4.3).

Kura tatfal b’età minn sentejn ’il fuq (speċjalment dawk fil-firxa taetà ta2-7 u/jew li jiżnu < 20 kg) mhux rakkomandata minħabba l-potenzjal taeffetti sekondarji relatati mas-sistema nervuża ċentrali (ara sezzjoni

4.9).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju speċifiku tainterazzjoni tal-mediċina bSIMBRINZA.

SIMBRINZA huwa kontraindikat f’pazjenti li jirċievu inibituri tamonoamine oxidase u pazjenti fuq antidepressanti li jaffettwaw it-trasmissjoni noradrenerġika (eż. antidepressanti triċikliċi u mianserin), (ara sezzjoni 4.3). Antidepressanti triċikliċi jistgħu jtellfu r-rispons ipotensiv fl-għajn taSIMBRINZA.

Hija rakkomandata attenzjoni minħabba l-possibbiltà taeffett addittiv jew li jsaħħaħ bdepressanti tas-CNS

(eż. alkoħol, barbiturati, opiates, sedattivi, jew anestetiċi).

Mhux disponibbli dejta dwar il-livell tacatecholamines fiċ-ċirkolazzjoni wara l-għoti taSIMBRINZA. Madankollu, hija rakkomandata attenzjoni f’pazjenti li jieħdu prodotti mediċinali li jistgħu jaffettwaw il- metaboliżmu u t-teħid taamines fiċ-ċirkolazzjoni (eż. chlorpromazine, methylphenidate, reserpine, inibituri tateħid mill-ġdid taserotonin-norepinephrine).

Agonisti alfa adrenerġiċi (eż., brimonidine tartrate), bħala klassi, jistgħu jnaqqsu l-polz u l-pressjoni tad- demm. Wara għoti taSIMBRINZA, f’xi pazjenti kien osservati tnaqqis żgħir fil-pressjoni tad-demm. Hija rakkomandata attenzjoni meta jintużaw prodotti mediċinali bħal sustanzi kontra l-pressjoni għolja u/jew glycosides tal-qalb flimkien maSIMBRINZA.

Hija rakkomandata attenzjoni meta jinbdew (jew tinbidel id-doża ta) prodotti mediċinali sistemiċi fl-istess waqt (irrispettivament mill-forma farmaċewtika) li jistgħu jinteraġixxu maagonisti α-adrenerġiċi jew jinterferu mal-attività tagħhom jiġifieri agonisti jew antagonisti tar-riċettur adrenerġiku (eż. isoprenaline, prazosin).

Brinzolamide huwa inibitur tacarbonic anhydrase u għalkemm jingħata b’mod topiku, huwa assorbit sistemikament. Disturbi fl-aċidità-alkalinità ġew irrappurtati b’inibituri tacarbonic anhydrase li jittieħdu mill-ħalq. Il-potenzjal ta’ interazzjonijiet għandu jiġi kkunsidrat fpazjenti li qed jieħdu SIMBRINZA.

Hemm potenzjal ta’ effett addittiv fuq l-effetti sistemiċi magħrufa ta’ inibizzjoni tacarbonic anhydrase fpazjenti li qed jieħdu inibituri tacarbonic anhydrase mill-ħalq u brinzolamide b’mod topiku. It-teħid flimkien taSIMBRINZA u inibituri tacarbonic anhydrase li jittieħdu mill-ħalq mhux rakkomandat.

L-isozimi taċ-ċitokromju P-450 responsabbli għall-metaboliżmu tabrinzolamide jinkludu CYP3A4 (il- prinċipali), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 u CYP2C9. Huwa mistenni li inibituri taCYP3A4 bħal ketoconazole, itraconazole, clortrimazole, ritonavir u troleandomycin jinibixxu l-metaboliżmu tabrinzolamide permezz taCYP3A4. Hija rakkomandata attenzjoni jekk inibituri taCYP3A4 jingħataw fl- istess waqt. Madankollu, akkumulazzjoni tabrinzolamide hija improbabbli peress li l-eliminazzjoni mill- kliewi hija r-rotta maġġuri. Brinzolamide mhux inibitur tal-isożimi taċ-ċitokromju P-450.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu taSIMBRINZA fnisa tqal. Brinzolamide kien teratoġeniku fil-firien, iżda mhux fil-fniek, wara għoti sistemiku. Studji fl-annimali bbrimonidine mill-ħalq ma indikawx effetti ħżiena diretti rigward effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva. Fi studji fl-annimali, brimonidine għadda mill-plaċenta u daħal fiċ-ċirkolazzjoni tal-fetu fammont limitat. SIMBRINZA mhux rakkomandat waqt it-tqala u f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li mhux qed jużawx kontraċezzjoni.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk SIMBRINZA topiku jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta farmakodinamika/tossikoloġika disponibbli fl-annimali wriet li wara għoti mill-ħalq, livelli minimi tabrinzolamide jiġu eliminati fil-ħalib tas-sider. Brimonidine mogħti mill-ħalq huwa eliminat fil-ħalib tas- sider. SIMBRINZA m’għandux jintuża minn nisa li qed ireddgħu.

Fertilità

Dejta mhux klinika ma turi l-ebda effetti tabrinzolamide jew brimonidine fuq il-fertilità. Mhemmx dejta dwar l-effett tagħoti topiku fl-għajn taSIMBRINZA fuq il-fertilità umana.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

SIMBRINZA għandu effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

SIMBRINZA jistajikkawża sturdament, għeja u/jew ngħas, li jistgħu jfixklu l-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

Vista temporanjament imċajpra jew disturbi oħra fil-vista jistgħu jaffettwaw il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Jekk isseħħ vista mċajpra meta jiġi applikat il-pazjent għandu jistenna sakemm il-vista tiċċara qabel isuq jew iħaddem magni.

Inibituri tacarbonic anhydrase li jittieħdu mill-ħalq jistgħu jnaqqsu l-ħila tapazjenti anzjani li jwettqu attività li teħtieġ attenzjoni mentali u/jew koordinazzjoni fiżika (ara sezzjoni 4.4).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi provi kliniċi li jinvolvu SIMBRINZA mogħti darbtejn kuljum l-aktar reazzjonijiet avversi komuni kienu iperimija fl-għajn u reazzjonijiet tat-tip allerġiċi fl-għajn li jseħħu fmadwar 6-7% tal-pazjenti, u disġewżja (togħma morra jew mhux tas-soltu fil-ħalq wara li jiġi applikat) li jseħħu fmadwar 3% tal-pazjenti. Il-profil tas-sigurtà taSIMBRINZA kien simili għal dak tal-komponenti individwali (brinzolamide 10 mg/mL u brimonidine 2 mg/mL).

Sommarju ftabella tareazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew irrappurtati waqt studji kliniċi bSIMBRINZA mogħti darbtejn kuljum u waqt studji kliniċi u sorveljanza tawara t-tqegħid fis-suq bil-komponenti individwali brinzolamide u brimonidine. Huma kklassifikati skont il-konvenzjoni sussegwenti: komuni ħafna (1/10), komuni (1/100 sa <1/10), mhux komuni (1/1,000 sa <1/100), rari (1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (≤1/10,000), jew mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). Fkull sezzjoni tafrekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Klassi tas-Sistemi u tal-

Reazzjonijiet avversi

Organi

 

Infezzjonijiet u

Mhux komuni: nażofarinġite2, farinġite2,sinożite2

infestazzjonijiet

Mhux magħrufa: rinite2

Disturbi tad-demm u tas-

Mhux komuni: ċelluli ħomor tad-demm imnaqqsa2, żieda ta’

sistema limfatika

chloride fid-demm2

Disturbi fis-sistema

Mhux komuni: sensittività eċċessiva3

immuni

 

Disturbi psikjatriċi

Mhux komuni: apatija2, depressjoni2,3, burdata depressa2,

 

insomnja1, libido imnaqqas2, ħmar il-lejl2, nervi2

Disturbi fis-sistema

Komuni: ħedla ta’ ngħas1, sturdament3, disġewżja1

nervuża

Mhux komuni: uġigħ ta’ ras1,disfunzjoni motorja2,amnesija2,

 

indeboliment fil-memorja2, parastesija2

 

Rari ħafna: sinkope3

 

Mhux magħrufa: tregħid2, ipoestesija2, aġewżja2

Disturbi fl-għajnejn

Komuni: allerġija fl-għajn1, keratite1, uġigħ fl-għajn1, skumdità

 

fl-għajn1, vista mċajpra1, vista mhux normali3, iperimija fl-

 

għajn1, konġuntiva tibjad3

 

Mhux komuni: taħfir tal-kornea1, edima fil-kornea2, blefarite1,

 

depożiti fil-kornea (preċipitati keratiċi)1, disturb fil-konġuntiva

 

(papillae)1, fotofobija1, fotopsja2, nefħa fl-għajn2, edima fil-

 

kappell tal-għajn1, edima fil-konġuntiva1, għajn xotta1, nixxija

 

mill-għajn1, akutezza tal-vista mnaqqsa2, żieda fid-dmugħ1,

 

pterigum2, eritema tal-kappell tal-għajn1, meibomianitis2,

 

diplopja2, leħħa2, ipoestesija tal-għajn2, pigmentazzjoni tal-

 

isklera2, ċesta taħt il-konġuntiva2, sensazzjoni mhux normali fl-

 

għajn1, astenopja1

 

Rari ħafna: uveite3, mijosi3

 

Mhux magħrufa: disturbi fil-vista2, madarożi2

 

 

Klassi tas-Sistemi u tal-

Reazzjonijiet avversi

Organi

 

Disturbi fil-widnejn u fis-

Mhux komuni: vertigo1, żarżir fil-widnejn2

sistema labirintika

 

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni: distress kardjo-respiratorju2, anġina pektoris2,

 

arritmija3,palpitazzjonijiet2,3, rata tal-qalb irregolari2,

 

bradikardija2,3, takikardija3

Disturbi vaskulari

Mhux komuni: pressjoni baxxa1

 

Rari ħafna: pressjoni għolja3

Disturbi respiratorji,

Mhux komuni: qtugħ ta’ nifs2, iperattività tal-bronki2, uġigħ fil-

toraċiċi u medjastinali

farinġi u fil-larinġi2, griżmejn xotti1, sogħla2, epistassi2,

 

konġestjoni fl-apparat respiratorju ta’ fuq2, konġestjoni fl-

 

imnieħer1,rinoreja2, irritazzjoni fil-griżmejn2, imnieħer xott1,

 

imnieħer iqattar fuq wara1, għatis2

 

Mhux magħrufa: ażżma2

Disturbi gastrointestinali

Komuni: ħalq xott1

 

Mhux komuni: dispepsja1, esofaġite2, skumdità addominali1,

 

dijarea2,rimettar2, dardir2, purgar frekwenti2, gass2, ipoestesija

 

orali2, parestesija orali1

Disturbi fil-fwied u fil-

Mhux magħrufa: test tal-funzjoni tal-fwied mhux normali2

marrara

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

Mhux komuni: dermatite tal-kuntatt1, urtikarja2, raxx2, raxx

tessuti ta’ taħt il-ġilda:

makulo-papulari2, ħakk ġeneralizzat2, alopeċja2, ġilda tinħass

 

miġbuda2

 

Mhux magħrufa: edima fil-wiċċ3, dermatite2,3, eritema2,3

Disturbi muskolu-

Mhux komuni: uġigħ fid-dahar2, spażmi fil-muskoli2, mijalġja2

skeletriċi u tat-tessuti

Mhux magħrufa: artralġja2, uġigħ fl-estremitajiet2

konnettivi

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

Mhux komuni: uġigħ fil-kliewi2

sistema urinarja

Mhux magħrufa: pollakurja2

Disturbi fis-sistema

Mhux komuni: disfunzjoni erettili2

riproduttiva u fis-sider

 

Disturbi ġenerali u

Mhux komuni: uġigħ2, skumdità fis-sider2, tħossok mhux

kondizzjonijiet ta’ mnejn

normali2, tħossok nervuż2, irritabilità2, residwu tal-mediċina1

jingħata

Mhux magħrufa: uġigħ fis-sider2, edima periferali2,3

1reazzjoni avversa osservata b’Simbrinza

2reazzjoni avversa addizzjonali osservata b’monoterapija ta’ brinzolamide

3reazzjoni avversa addizzjonali osservata b’monoterapija ta’ brimonidine

Deskrizzjoni tareazzjonijiet avversi magħżula

Disġewżja kienet l-aktar reazzjoni avversa sistemika komuni assoċjata mal-użu taSIMBRINZA (3.4%).

X’aktarx li din hija kkawżata mill-passaġġ tal-qtar tal-għajnejn fin-nażofarinġi permezz tal-kanal nażolakrimali u fil-biċċa l-kbira hija attribwita għall-komponent brinzolamide taSIMBRINZA. Okklużjoni nażolakrimali jew l-għeluq bil-mod tal-kappell tal-għajn wara l-applikazzjoni jistgħu jgħinu jnaqqsu l- okkorrenza tadan l-effett (ara sezzjoni 4.2).

SIMBRINZA fih brinzolamide li huwa inibitur sulphonamide tacarbonic anhydrase bassorbiment sistemiku. Effetti gastro-intestinali, fis-sistema nervuża, ematoloġiċi, fil-kliewi u fil-metaboliżmu, ġeneralment huma assoċjati mainibituri sistemiċi tacarbonic anhydrase. L-istess tip tareazzjonijiet avversi attribwiti lill-inibituri tacarbonic anhydrase li jittieħdu mill-ħalq jistgħu jseħħu bgħoti topiku.

Reazzjonijiet avversi assoċjati b’mod komuni mal-komponent brimonidine taSIMBRINZA jinkludu l- iżvilupp tareazzjonijiet okulari tat-tip allerġiċi, għeja u/jew ngħas, u ħalq xott. L-użu tabrimonidine ġie assoċjat matnaqqis minimu fil-pressjoni tad-demm. Xi pazjenti li ġew iddożati bSIMBRINZA kellhom tnaqqis fil-pressjoni tad-demm simili għal dak osservat bl-użu tabrimonidine bħala monoterapija.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Jekk isseħħ doża eċċessiva ta’ SIMBRINZA il-kura għandha tkun sintomatika u taappoġġ. Il-passaġġi tal- arja tal-pazjent għandhom jinżammu miftuħa.

Minħabba l-komponent brinzolamide taSIMBRINZA, jistgħu jseħħu żbilanċ fl-elettroliti, żvilupp tastat aċidotiku, u l-possibbiltà ta’ effetti fis-sistema nervuża. Il-livelli tal-elettroliti fis-serum (speċjalment tal- potassium) u l-livelli tal-pH fid-demm għandhom jiġu mmonitorjati.

Hemm informazzjoni limitata ħafna dwar teħid aċċidentali mill-ħalq bil-komponent brimonidine taSIMBRINZA fl-adulti. L-uniku avveniment avvers irrappurtat sal-lum kien pressjoni baxxa. Ġie rrappurtat li l-episodju tapressjoni baxxa kien segwit minn pressjoni għolja.

Bdożi eċċessivi mill-ħalq taagonisti oħra taalpha-2 ġew irrappurtati li jikkawżaw sintomi bħal pressjoni baxxa, astenja, rimettar, letarġija, sedazzjoni, bradikardija, arritmija, mijosi, apnea, ipotonija, ipotermja, depressjoni respiratorja u aċċessjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Kienu rrappurtati effetti avversi serji wara teħid aċċidentali mill-ħalq tal-komponent brimonidine taSIMBRINZA minn individwi pedjatriċi. L-individwi kellhom sintomi tadepressjoni tas-CNS, tipikament koma temporanja jew livell baxx takoxjenza, letarġija, ngħas, ipotonija, bradikardija, ipotermja, ġilda pallida, depressjoni respiratorja u apnea, u ħtieġa tadħul għall-kura intensiva bintubazzjoni jekk indikat. L- individwi kollha kienu rrappurtati li għamlu rkupru sħiħ, normalment fi żmien 6-24 siegħa.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Oftalmoloġiċi, Preparazzjoni kontra l-glawkoma u mijotiċi Kodiċi ATC: S01EC54

Mekkaniżmu taazzjoni

SIMBRINZA fih żewġ sustanzi attivi: brinzolamide u brimonidine tartrate. Dawn iż-żewġ komponenti jbaxxu l-pressjoni taġewwa l-għajn (IOP) f’pazjenti bi glawkoma tat-tip open-angle (OAG - open-angle glaucoma) u pressjoni għolja fl-għajn (OHT - ocular hypertension) billi jrażżnu l-formazzjoni tal-umur akweju mill-proċess ċiljari fl-għajn. Għalkemm kemm brinzolamide kif ukoll brimonidine ibaxxu l-IOP billi jrażżnu l-formazzjoni tal-umur akweju, il-mekkaniżmi taazzjoni tagħhom huma differenti.

Brinzolamide jaħdem billi jinibixxi l-enzima carbonic anhydrase (CA-II) fl-epitelju ċiljari li jnaqqas il- formazzjoni tajoni tabikarbonat bi tnaqqis sussegwenti fis-sodium u fit-trasport tafluwidu minn ġol- epitelju ċiljari, li jwassal għal tnaqqis fil-formazzjoni tal-umur akweju. Brimonidine, agonist alfa-2 adrinerġiku, jinibixxi l-enzima adenylate cyclase u jrażżan il-formazzjoni tal-umur akweju dipendenti fuq cAMP. Barra dan, għoti tabrimonidine jwassal għal żieda fil-ħruġ uveosklerali.

Effetti farmakodinamiċi

Effikaċja klinika u sigurtà

Fi studju kliniku ta6 xhur, ikkontrollat, dwar kontribuzzjoni tal-elementi li rreġistra 560 pazjent bi glawkoma tat-tip open-angle (inkluż psewdoeksfoljazzjoni jew komponent tadispersjoni tapigment) u/jew pressjoni għolja fl-għajn li, fl-opinjoni tal-investigatur, ma kinux ikkontrollati biżżejjed b’monoterapija jew

diġà kienu qed jieħdu bosta prodotti mediċinali li jbaxxu l-IOP, u li kellhom IOP medja matul il-ġurnata fil- linja bażi ta26 mmHg, l-effett medju li jbaxxi l-IOP matul il-ġurnata taSIMBRINZA mogħti darbtejn kuljum kien madwar 8 mmHg. Tnaqqis statistikament superjuri fl-IOP medja ta’ matul il-ġurnata kien osservat bSIMBRINZA meta mqabbel mabrinzolamide 10 mg/ml jew brimonidine 2 mg/ml mogħti darbtejn kuljum fil-visti kollha matul l-istudju (Figura 1).

Figura 1. Bidla Medjaa fl-IOP Matul il-Ġurnata (9 AM, +2 Hrs, +7 Hrs) mil-Linja Bażi (mmHg)Studju dwar il-Kontribuzzjoni tal-Elementi

aMedji ta’ least squares derivati minn mudell statistiku li jieħu f’kunsiderazzjoni is-sit tal-istudju, stratum tal-IOP fil-linja bażi f’9 AM, u l-kejl korrelat tal-IOP fil-pazjent.

Differenzi kollha tal-kura (SIMBRINZA kontra komponenti individwali) kienu statistikament sinifikanti b’p=0.0001 jew inqas.

Tnaqqis medju fl-IOP mil-linja bażi fkull punt taħin fkull vista kien akbar bSIMBRINZA(6 sa 9 mmHg) minn monoterapija bbrinzolamide (5 sa 7 mmHg) jew brimonidine (4 sa 7 mmHg). Tnaqqis perċentwali medju fl-IOP mil-linja bażi bSIMBRINZA varja minn 23 sa 34%. Il-perċentwali tapazjenti bkejl tal-IOP inqas minn 18 mmHg kien akbar fil-grupp taSIMBRINZA milli fil-grupp taBrinzolamide f9 minn 12-il valutazzjoni sa Xahar 6 u kien akbar fil-grupp taSIMBRINZA milli fil-grupp taBrimonidine fit-12-il valutazzjoni kollha sa Xahar 6. Fil-punt taħin ta+ 2 sigħat (il-ħin li jikkorrispondi għall-quċċata tal- effikaċja tafilgħodu) għall-vista primarja tal-effikaċja fXahar 3, il-perċentwali tapazjenti bIOP inqas minn 18 mmHg kien ta’ 61.7% fil-grupp taSIMBRINZA, 40.1% fil-grupp taBrinzolamide, u 40.0% fil- grupp taBrimonidine.

Fi studju kliniku ikkontrollat dwar nuqqas tainferjorità li dam 6 xhur u li rreġistra 890 pazjent bi glawkoma tat-tip open-angle (inkluż psewdoeksfoljazzjoni jew komponent tadispersjoni tapigment) u/jew pressjoni għolja fl-għajn li, fl-opinjoni tal-investigatur, ma kinux ikkontrollati biżżejjed b’monoterapija jew li diġà kienu qed jieħdu bosta prodotti mediċinali li jbaxxu l-IOP, u li kellhom IOP medja tamatul il-ġurnata fil- linja bażi ta26 sa 27 mmHg, in-nuqqas tainferjorità taSIMBRINZA meta mqabbel mabrinzolamide

10 mg/mL + brimonidine 2 mg/mL mogħtija flimkien intweriet fil-visti kollha matul l-istudju rigward it- tnaqqis medju fl-IOP ta’ matul il-ġurnata mil-linja bażi (Tabella 1).

Tabella 1. Paragun tal-Bidla Medja fl-IOP (mmHg) taMatul il-Ġurnata mil-Linja Bażi Studju dwar Nuqqas taInferjorità

Vista

SIMBRINZA

Brinzolamide + Brimonidine

Differenza

 

 

Medjaa

Medjaa

Medjaa (CI ta95%)

Ġimgħa 2

-8.4 (n=394)

-8.4 (n=384)

-0.0 (-0.4,

0.3)

Ġimgħa 6

-8.5

(n=384)

-8.4

(n=377)

-0.1

(-0.4,

0.2)

Xahar 3

-8.5

(n=384)

-8.3

(n=373)

-0.1

(-0.5,

0.2)

Xahar 6

-8.1

(n=346)

-8.2

(n=330)

0.1

(-0.3,

0.4)

aMedji taleast squares derivati minn mudell statistiku li jieħu fkunsiderazzjoni is-sit tal-istudju, stratum taIOP fil-linja bażi f9 AM, u l-kejl tal-IOP korrelat fil-pazjent.

It-tnaqqis medju fl-IOP mil-linja bażi fkull punt taħin fkull vista bSIMBRINZA jew bil-komponenti individwali mogħtija flimkien kien simili (7 sa 10 mmHg). Tnaqqis perċentwali medju fl-IOP mil-linja bażi bSIMBRINZA varja minn 25 sa 37%. Il-perċentwali tapazjenti bkejl taIOP inqas minn 18 mmHg kienu simili tul il-visti tal-istudju għall-istess punt taħin sa Xahar 6 fil-gruppi taSIMBRINZA u ta’ Brinzolamide + Brimonidine. Fil-punt taħin ta’ + 2 sigħat (il-ħin li jikkorrispondi għall-quċċata tal-effikaċja ta’ filgħodu) għall-vista primarja tal-effikaċja f’Xahar 3, il-perċentwali ta’ pazjenti b’IOP inqas minn 18 mmHg kien ta’ 65.6% fil-grupp ta’ SIMBRINZA u ta’ 63.7% fil-grupp taBrinzolamide+brimonidine.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat l-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’SIMBRINZA f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ glawkoma u ta’ pressjoni għolja fl-għajn

(ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku)

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara għoti topiku fl-għajn Brinzolamide huwa assorbit minn ġol-kornea. Is-sustanza hija assorbita wkoll fiċ- ċirkolazzjoni sistemika fejn teħel b’mod qawwi macarbonic anhydrase fiċ-ċelluli l-ħomor tad-demm (RBCs - red blood cells). Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma huma baxxi ħafna. Il-half-life tal-eliminazzjoni tad-demm sħiħ hija mtawwla (> 100 ġurnata) fil-bnedmin minħabba t-twaħħil tacarbonic anhydrase maRBC.

Wara għoti topiku Brimonidine huwa assorbit malajr fl-għajn. Fil-fniek, fil-maġġoranza tal-każijiet, il- konċentrazzjonijiet massimi fl-għajn inkisbu finqas minn siegħa. Il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma fil-bniedem huma < 1 ng/mL u ntlaħqu fi żmein <1 siegħa. Il-livelli fil-plażma jonqsu bhalf-life tamadwar 2-3 sigħat. Waqt għoti kroniku ma sseħħ l-ebda akkumulazzjoni.

Fi studju kliniku dwar għoti topiku fl-għajn li qabbel il-farmakokinetika sistemika taSIMBRINZA mogħti darbtejn jew tliet darbiet kuljum ma’ brinzolamide u brimonidine mogħtija b’mod individwali bl-użu tal- istess żewġ pożoloġiji, il-farmakokinetika tabrinzolamide u N-desethylbrinzolamide fi stat fiss fid-demm sħiħ kienu simili għall-prodott kombinat u għal brinzolamide mogħti waħdu. B’mod simili, il- farmakokinetika fi stat fiss fil-plażma tabrimonidine mill-kombinazzjoni kienet simili għal dik osservata għal brimonidine mogħti waħdu bl-eċċezzjoni tal-grupp takura taSIMBRINZA darbtejn kuljum, li għalih l-AUC0-12-il siegħa medja kienet madwar 25% inqas minn dik ta’ brimonidine waħdu mogħti darbtejn kuljum.

Distribuzzjoni

Studji fil-fniek urew li l-konċentrazzjonijiet massimi tabrinzolamide fl-għajn wara għoti topiku huma fit- tessuti anterjuri bħall-kornea, konġuntiva, umur akweju u l-apparat tal-ħabba tal-għajn-ċiljari. Iż-żamma fit- tessuti tal-għajn hija mtawwla minħabba l-irbit macarbonic anhydrase. Brinzolamide huwa marbut bmod moderat (madwar 60%) ma’ proteini fil-plażma umana.

Brimonidine juri affinità għat-tessut pigmentat tal-għajn, bmod partikolari l-apparat tal-ħabba tal-għajn- ċiljari, minħabba l-kwalitajiet magħrufa tiegħu li jintrabat mamelanin. Madankollu, dejta tasigurtà klinika u mhux klinika turi li huwa ttollerat sew u sikur waqt għoti kroniku

Bijotrasformazzjoni

Brinzolamide huwa metabolizzat minn isozimi taċ-ċitokromju P450 tal-fwied, speċifikament CYP3A4,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 u CYP2C9. Il-metabolit primarju huwa N-desethylbrinzolamide segwit mill- metaboliti N-desmethoxypropyl u O-desmethyl kif ukoll analog taN-propionic acid iffurmat permezz ta’ ossidazzjoni tal-katina tal-ġenb N-propyl taO-desmethyl brinzolamide. Brinzolamide u N- desethylbrinzolamide ma jinibixxux l-isozimi taċ-ċitokromju P450 f’konċentrazzjonijiet ta’ mill-inqas 100 darba ogħla mil-livelli sistemiċi massimi.

Brimonidine huwa metabolizzat b’mod estensiv permezz ta’ aldehyde oxidase tal-fwied bil-formazzjoni ta2-oxobrimonidine, 3-oxobrimonidine u 2,3-dioxobrimonidine jkunu l-metaboliti ewlenin. Qsim ossidattiv taċ-ċirku imidazoline għal 5-bromo-6-guanidinoquinoxaline huwa osservat ukoll.

Eliminazzjoni

Brinzolamide huwa eliminat primarjament mhux mibdul fl-awrina. Fil-bniedem, brinzolamide fl-awrina u N-desethylbrinzolamide kienu responsabbli għal madwar 60 u 6% tad-doża, rispettivament. Dejta fil-firien uriet xi tneħħija fil-bili (madwar 30%), primarjament bħala metaboliti.

Brimonidine huwa eliminat primarjament fl-awrina bħala metaboliti. Fil-firien u fix-xadini, il-metaboliti fl- awrina kienu responsabbli għal 60 sa 75% tad-dożi orali jew fil-vini.

Linearità/nuqqas talinearità

Il-farmakokinetika tabrinzolamide hija intrinsikament mhux lineari minħabba l-irbit saturabbli macarbonic anhydrase fid-demm sħiħ u f’diversi tessuti. L-esponiment fi stat fiss ma jiżdiedx bmod proporzjonali mad- doża.

Bkuntrast ma’ dan, brimonidine juri farmakokinetika lineari fuq il-firxa ta’ doża klinika terapewtika.

Relazzjoni(jiet) farmakokinetika(ċi)/farmakodinamika(ċi)

SIMBRINZA huwa maħsub għal azzjoni lokali fl-għajn. Valutazzjoni tal-esponiment okulari fil-bniedem bdożi effikaċi mhix possibbli. Ir-relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika fil-bnedmin għat-tnaqqis fl- IOP ma ġietx determinata.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Ma twettqux studji bSIMBRINZA biex jiddeterminaw l-effetti taetà, razza, u indeboliment tal-kliewi jew tal-fwied. Studju tabrinzolamide findividwi Ġappuniżi kontra dawk mhux Ġappuniżi wera farmakokinetika sistemika simili bejn iż-żewġ gruppi. Fi studju tabrinzolamide findividwi bindeboliment tal-kliewi, intweriet żieda ta1.6 sa 2.8 darbiet fl-esponiment sistemiku għal brinzolamide u N-desethylbrinzolamide bejn individwi normali u individwi bindeboliment moderat tal-kliewi. Din iż-żieda fil-konċentrazzjonijiet taRBC fi stat fiss tamaterjal relatat mas-sustanza ma kienx jinibixxi l-attività tacarbonic anhydrase fRBC għal livelli li huma assoċjati maeffetti sekondarji sistemiċi. Madankollu, il-prodott kombinat mhux rakkomandat għal pazjenti bindeboliment sever tal-kliewi (tneħħija takrejatinina ta’ < 30 mL/minuta).

Is-Cmax, l-AUC u l-half-life tal-eliminazzjoni tabrimonidine huma simili f’individwi anzjani (età ta>65 sena) meta mqabbla maadulti żgħażagħ. L-effetti taindeboliment tal-kliewi u tal-fwied fuq il- farmakokinetika sistemika tabrimonidine ma ġewx evalwati. Minħabba l-esponiment sistemiku baxx għal brimonidine wara għoti topiku fl-għajn, huwa mistenni li bidliet fl-esponiment tal-plażma ma jkunux klinikament rilevanti.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika sistemika tabrinzolamide u brimonidine, waħedhom jew flimkien, ma ġietx studjata fpazjenti pedjatriċi.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Brinzolamide

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Effetti fi studji mhux kliniċi dwar l-effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp dehru biss b’esponimenti meqjusa ogħla bmod suffiċjenti mill-esponiment massimu fil-bniedem li jindika rilevanza

żgħira għall-użu kliniku. Fil-fniek, dożi orali, tossiċi għall-omm, tabrinzolamide sa 6 mg/kg/jum (261 darba d-doża klinika rakkomandata kuljum ta23 µg/kg/jum) ma wrew l-ebda effett fuq l-iżvilupp tal-feti. Fil-firien dożi ta18 mg/kg/jum (783 darba d-doża klinika rakkomandata kuljum), iżda mhux 6 mg/kg/jum, wasslu għal ossifikazzjoni kemmxejn imnaqqsa tal-kranju u tal-isternebrae tal-feti. Dawn is-sejbiet kienu assoċjati maaċidożi metabolika bżieda fil-piż tal-ġisem imnaqqsa fl-ommijiet u tnaqqis fil-piż tal-feti.

Tnaqqis fil-piż tal-feti relatat mad-doża kien osservat fil-frieħ tal-firien nisa li ngħataw 2 sa 18 mg/kg/jum. Waqt it-treddigħ, il-livell tal-ebda effett avvers fil-frieħ kien ta5 mg/kg/jum.

Brimonidine

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista taeċċipjenti

Benzalkonium chloride

Propylene glycol

Carbomer 974P

Boric acid

Mannitol

Sodium chloride

Tyloxapol

Hydrochloric acid u/jew sodium hydroxide (għall-aġġustament tal-pH)

Ilma ppurifikat

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

4 ġimgħat wara li jinfetaħ għall-ewwel darba.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali mgħandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u tadak li hemm ġo fih

Fliexken tondi u opaki ta8 mL tal-polyethylene tadensità baxxa (LDPE - low density polyethylene) bit-tarf tal-qattara tal-LDPE u bgħatu bil-kamin ta’ lewn abjad tal-polypropylene (Drop-Tainer) li fihom 5 mL tasuspensjoni.

Kartuna fiha flixkun wieħed jew 3 fliexken.

Jistajkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/933/001-002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni:

10.DATA TAREVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati