Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Soliris (eculizumab) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AA25

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaSoliris
Kodiċi ATCL04AA25
Sustanzaeculizumab
ManifatturAlexion Europe SAS

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Soliris 300 mg konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Eculizumab hu antikorp monoklonali umanizzat (IgG2/4κ) prodott f’razza ta’ ċelluli NS0 permezz ta’ teknoloġija ta’ DNA rikombinanti.

Kunjett wieħed ta’ 30 ml fih 300 mg ta’ eculizumab (10 mg/ml).

Wara d-dilwizzjoni, il-konċentrazzjoni finali tas-soluzzjoni għal infużjoni hi 5 mg/ml.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf: Sodium (5 mmol kull doża (kunjett))

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Soluzzjoni ċara, bla kulur, pH 7.0.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Soliris huwa indikat fl-adulti u t-tfal għat-trattament ta’:

-Emoglobinurja notturna parossimali (paroxymal nocturnal haemoglobinuria - PNH). L-evidenza ta’ siwi kliniku tintwera f’pazjenti b’emolisi b’sintom(u/i) klini(ku/ċi) li jindikaw attività għolja tal-marda, irrispettivament mill-istorja medika ta’ trasfużjonijiet (ara sezzjoni

5.1).

-Sindrome uremiku emolitku atipiku (atypical haemolytic uremic syndrome - aHUS). (ara sezzjoni 5.1).

Soliris huwa indikat fl-adulti għall-kura ta’:

-Mijastenija gravis refrattorja ġeneralizzata (gMG, generalized myasthenia gravis) f’pazjenti li huma pożittivi għall-antikorp tar-riċettur anti-acetylcholine (AChR) (anti-acetylcholine receptor (AChR) antibody-positive) (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Soliris irid jingħata minn professjonist tal-kura tas-saħħa u taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fil-ġestjoni ta’ pazjenti b’disturbi ematoloġiċi, tal-kliewi jew newromuskolari.

Pożoloġija

Pazjenti Adulti:

F’Emoglobinurja Notturna Parossimali (PNH):

Ir-reġimen ta’ dożaġġ ta’ PNH għal pazjenti adulti (li għandhom 18-il sena) jikkonsisti minn fażi inizjali ta’ 4 ġimgħat segwita minn fażi ta’ manteniment:

Fażi inizjali: 600 mg ta’ Soliris mogħtija permezz ta’ infużjoni ġol-vini ta’ 25 – 45 minuta kull ġimgħa għall-ewwel 4 ġimgħat

Fażi ta’ manteniment: 900 mg ta’ Soliris mogħtija permezz ta’ infużjoni ġol-vini ta’

25 - 45 minuta għall-ħames ġimgħa, segwiti minn 900 mg ta’ Soliris mogħtija permezz ta’ infużjoni ġol-vini ta’ 25 – 45 minuta kull 14 ± jumejn (ara sezzjoni 5.1).

F’Sindrome Uremiku Emolitku atipiku (aHUS) u Mijastenija Gravis refrattorja ġeneralizzata (gMG): Il-kors ta’ dożaġġ ta’ aHUS u gMG refrattorja għal pazjenti adulti (≥ 18-il sena) jikkonsisti minn fażi inizjali ta’ 4 ġimgħat segwita minn fażi ta’ manteniment:

Fażi inizjali: 900 mg ta’ Soliris mogħti permezz ta’ infużjoni ġol-vini ta’ 25 - 45 minuta kull ġimgħa għall-ewwel 4 ġimgħat.

Fażi ta’ manteniment: 1,200 mg ta’ Soliris mogħtija permezz ta’ infużjoni ġol-vini ta’

25 - 45 minuta għall-ħames ġimgħa, segwiti minn 1,200 mg ta’ Soliris mogħtija permezz ta’ infużjoni ġol-vini ta’ 25 – 45 minuta kull 14 ± jumejn (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti pedjatriċi f’PNH u aHUS:

Pazjenti pedjatriċi b’PNH u pazjenti pedjatriċi b’aHUS b’piż tal-ġisem ta’ 40 kg jiġu kkurati bir-rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ għall-adulti, rispettivament.

F’pazjenti pedjatriċi b’PNH u aHUS u b’piż tal-ġisem taħt 40 kg, id-dożaġġ ta’ Soliris jikkonsisti minn:

Piż tal-Ġisem

Fażi Inizjali

Fażi ta’ Manteniment

tal-Pazjent

 

 

30 sa <40 kg

600 mg kull ġimgħa x 2

900 mg f’ġimgħa 3; imbagħad 900 mg kull ġimagħtejn

20 sa <30 kg

600 mg kull ġimgħa x 2

600 mg f’ġimgħa 3; imbagħad 600 mg kull ġimagħtejn

10 sa <20 kg

600 mg kull ġimgħa x 1

300 mg f’ġimgħa 2; imbagħad 300 mg kull ġimagħtejn

5 sa <10 kg

300 mg kull ġimgħa x 1

300 mg f’ġimgħa 2; imbagħad 300 mg kull 3 ġimgħat

Soliris ma ġiex studjat f’pazjenti b’PNH li jiżnu inqas minn 40 kg. Il-pożoloġija ta’ Soliris għal pazjenti b’PNH li jiżnu inqas minn 40 kg hi bbażata fuq il-pożoloġija użata għal pazjenti b’aHUS u li jiżnu inqas minn 40 kg.

Soliris ma ġiex studjat f’pazjenti pedjatriċi b’gMG refrattorja.

Għal adulti b’aHUS u pazjenti b’gMG refrattorja u pazjenti pedjatriċi b’aHUS, dożaġġ supplimentari ta’ Soliris hu meħtieġ fl-isfond ta’ PE/PI fl-istess ħin (plażmaferesi, skambju ta’ plażma jew infużjoni ta’ plażma ffriżata friska):

Tip ta’ Intervent

L-Iktar Doża

Doża Supplimentari ta’

Meta Tingħata Doża

bil-Plażma

Riċenti ta’ Soliris

Soliris Ma’ Kull

Supplimentari ta’

 

 

Intervent PE/PI

Soliris

 

 

 

 

Plażmaferesi jew

300 mg

300 mg għal kull

Fi żmien 60 minuta wara

skambju ta’ plażma

 

plażmaferesi jew sessjoni

kull plażmaferesi jew

 

 

ta’ skambju ta’ plażma

skambju ta’ plażma

 

 

 

 

 

≥600 mg

600 mg għal kull

 

 

 

plażmaferesi jew sessjoni

 

 

 

ta’ skambju ta’ plażma

 

 

 

 

 

Infużjoni ta’ plażma

≥300 mg

300 mg għal kull infużjoni

60 minuta qabel kull

ffriżata friska

 

ta’ plażma ffriżata friska

infużjoni ta’ plażma

 

 

 

ffriżata friska

 

 

 

 

Monitoraġġ tal-kura

Pazjenti b’aHUS għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali u sintomi ta’ mikroanġjopatija trombotika (TMA) (ara sezzjoni 4.4 Monitoraġġ tal-laboratorju ta’ aHUS).

Il-kura b’Soliris hi rakkomandata li tkompli matul il-ħajja tal-pazjent, ħlief jekk it-twaqqif ta’ Soliris ikun klinikament indikat (ara sezzjoni 4.4).

Anzjani

Soliris jista’ jingħata lil pazjenti ta’ 65 sena u aktar. M’hemmx evidenza li tissuġġerixxi li jeħtieġu xi prekawzjonijiet speċjali meta jiġu kkurati persuni aktar anzjani - għalkemm l-esperjenza b’Soliris f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti għadha limitata.

Indeboliment renali

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi (ara sezzjoni 5.1).

Indeboliment epatiku

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Soliris ma ġietx studjata f’pazjenti b’indeboliment epatiku.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Tagħtihx bħala push ġol-vina jew injezzjoni bolus. Soliris għandu jingħata biss permezz ta’ infużjoni ġol- vini kif deskritt hawn taħt.

Għal istruzzjonijiet fuq id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel jingħata, ara sezzjoni 6.6. Is-soluzzjoni dilwita ta’ Soliris għandha tingħata permezz ta’ infużjoni ġol-vini fuq perjodu

ta’ 25 - 45 minuta f’adulti u 1-4 sigħat f’pazjenti pedjatriċi permezz ta’ gravity feed, pompa tat-tip siringa, jew pompa tal-infużjoni. M’hemmx bżonn li tipproteġi s-soluzzjoni dilwita ta’ Soliris mid- dawl waqt l-għoti lill-pazjent.

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal siegħa wara l-infużjoni. Jekk iseħħ avveniment avvers waqt l-għoti ta’ Soliris, l-infużjoni tista’ tingħata aktar bil-mod jew titwaqqaf fid-diskrezzjoni tat- tabib. Jekk l-infużjoni tingħata aktar bil-mod, il-ħin totali tal-infużjoni ma jistax jaqbeż sagħtejn fl- adulti u adolexxenti (li għandhom minn 12-il sena sa inqas minn 18-il sena) u erba’ sigħat fi tfal li għandhom inqas minn 12-il sena.

gMG refrattorja

Dejta disponibbli tissuġġerixxi li r-rispons kliniku normalment jinkiseb wara 12-il ġimgħa ta’ kura b’Soliris. It-twaqqif tat-terapija għandu jiġu kkunsidrat f’pazjent li ma juru l-ebda evidenza ta’ benefiċċju terapewtiku wara 12-il ġimgħa.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal eculizumab, proteini tal-ġrieden jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

It-terapija b’Soliris mgħandhiex tinbeda f’pazjenti (ara sezzjoni 4.4):

-b’infezzjoni ta’ Neisseria meningitidis mhux riżolta

-li ma jkunux imlaqqma kontra Neisseria meningitidis ħlief jekk jirċievu kura profilattika b’antibijotiċi adattati sa ġimagħtejn wara t-tilqima.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Soliris mhux mistenni li jaffettwa l-komponent aplastiku ta’ l-anemija f’pazjenti b’PNH.

Infezzjoni meningokokkali:

Minħabba l-mekkaniżmu ta’ kif jaġixxi, Soliris ikabbar is-suxxettibilità tal-pazjent għal infezzjoni meningokokkali (Neisseria meningitidis). Mard meningokokkali jista’ jkun ikkaġunat minn kwalunkwe serogrupp. Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ infezzjoni, il-pazjenti kollha għandhom jiġu mlaqqma mill-anqas ġimagħtejn qabel ma jirċievu Soliris, ħlief jekk ir-riskju li tiġi ttardjata t-terapija

b’Soliris jiżboq ir-riskji li tiżviluppa infezzjoni meningokokkali. Pazjenti li jibdew bit-trattament ta'

Soliris inqas minn ġimagħtejn wara li jirċievu tilqima meningokokkali, iridu jirċievu kura b’antibijotiċi profilattiċi adattati sa ġimagħtejn wara t-tilqima. Vaċċini kontra s-serogruppi A, C, Y u W 135 u B fejn ikunu disponibbli, huma rakkomandati għall-prevenzjoni taserogruppi meningokokkali patoġeniċi komuni. Il-pazjenti jridu jircievu tilqim skont il-linji gwida mediċi nazzjonali attwali dwar l-użu tat-tilqim.

It-tilqima tista’ tattiva b’mod ulterjuri l-komplement. Bħala riżultat, pazjenti b’mard medjat mill- komplement, li jinkludi PNH, aHUS u gMG refrattorja, jista’ jkollhom żieda fis-sinjali u s-sintomi tal- marda sottostanti tagħhom, bħal emolisi (PNH), TMA (aHUS) jew aggravament ta’ MG (gMG refrattorja). Għalhekk, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għas-sintomi tal-marda wara t-tilqima rakkomandata.

It-tilqim jista’ ma jkunx suffiċjenti biex jevita infezzjoni meningokokkali. Għandha tingħata konsiderazzjoni għall-gwida uffiċjali dwar l-użu xieraq ta’ sustanzi antibatteriċi. Każijiet ta’ infezzjonijiet meningokokkali serji jew fatali kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’Soliris. Il-pazjenti kollha għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali bikrija ta’ infezzjoni meningokokkali, jiġu valutati immedjatament jekk ikun hemm suspett ta’ infezzjoni, u kkurati b’antibijotiċi adattati jekk ikun meħtieġ. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati b’dawn is-sinjali u sintomi u l-passi li għandhom jieħdu biex ifittxu kura medika immedjatament. It-tobba jridu jiddiskutu l-benefiċċji u r-riskji tat-terapija b’Soliris mal-pazjenti u jagħtuhom fuljett b’informazzjoni għall-pazjent u kard tas-sigurtà tal-pazjent. (ara l-Fuljett ta’ Tagħrif għal deskrizzjoni).

Infezzjonijiet Sistemiċi Oħra

Minħabba l-mekkaniżmu ta’ azzjoni tiegħu, it-terapija b’Soliris għandha tingħata b’kawtela lil pazjenti b’infezzjonijiet sistemiċi attivi. Il-pazjenti jista’ jkollhom żieda fis-suxxettibbilità għal infezzjonijiet, speċjalment b’batterji inkapsulati. Il-pazjenti għandhom jingħataw informazzjoni mill-Fuljett ta’

Tagħrif biex ikabbru l-għarfien tagħhom dwar infezzjonijiet serji potenzjali u s-sinjali u s-sintomi tagħhom.

Reazzjonijiet għall-infużjoni

L-għoti ta’ Soliris jista’ jirriżulta f’reazzjonijiet ta’ l-infużjoni jew f’immunoġeniċità li jistgħu jikkawżaw reazzjonijiet allerġiċi jew ta’ sensittività eċċessiva (li jinkludu anafilassi), għalkemm id- disturbi tas-sistema immunitarja sa 48 siegħa mill-għoti ta’ Soliris ma varjawx mill-kura bi plaċebo fi studji PNH, aHUS, gMG refrattorja, u studji oħrajn imwettqa b’Soliris. Fi provi kliniċi, ebda pazjent

PNH, aHUS jew gMG refrattorja, ma esperjenza reazzjoni għall-infużjoni li wassal biex Soliris kellu jitwaqqaf. L-għoti ta’ Soliris għandu jitwaqqaf f’kull pazjent li jġarrab reazzjonijiet severi għall- infużjoni u għandha tingħata terapija medika xierqa.

Immunoġeniċità

Kienu rilevati reazzjonijiet mhux frekwenti ta’ antikorpi f’pazjenti kkurati b’Soliris fl-istudji kliniċi kollha. Fi studji PNH kkontrollati bi plaċebo, ġew irrappurtati risponsi ta’ antikorpi baxxi bi frekwenza (3.4%) simili għal dik ta’ plaċebo (4.8%).

F’pazjenti b’aHUS ikkurati b’Soliris, l-antikorpi għal Soliris kienu rilevanti fi 3/100 (3%) permezz ta’ analiżi b’ECL bridging format assay. 1/100 (1%) ta’ pazjenti b’aHUS kellhom valuri pożittivi baxxi għal antikorpi li jinnewtralizzaw.

Fi studju kkontrollat bi plaċebo dwar gMG refrattorja, ħadd (0/62) mill-pazjenti kkurati b’Soliris ma wera rispons tal-antikorpi kontra l-mediċina matul is-26 Ġimgħa ta’ kura attiva.

Ma ġiet osservata l-ebda korrelazzjoni bejn l-iżvilupp ta’ antikorpi u r-reazzjoni klinika jew episodji avversi.

Immunizzazzjoni

Qabel ma tinbeda terapija b’Soliris, huwa rakkomandat li l-pazjenti b’PNH, aHUS u gMG refrattorja jibdew it-tilqim skont il-linji gwida attwali dwar it-tilqim. Barra minn hekk, il-pazjenti kollha għandhom jiġu mlaqqma kontra infezzjonijiet meningokokkali mill-anqas ġimagħtejn qabel ma jirċievu Soliris, ħlief jekk ir-riskju li tiġi ttardjata t-terapija b’Soliris jiżboq ir-riskji li tiżviluppa

infezzjoni meningokokkali. Pazjenti li jibdew il-kura b’Soliris inqas minn ġimagħtejn wara li jkunu rċivew tilqima meningokokkali, iridu jirċievu kura b’antibijotiċi profilattiċi adattati sa ġimagħtejn wara t-tilqima. Huwa rakkomandat li jingħataw vaċċini kontra serogruppi A, C, Y u W 135 fejn ikun disponibbli għall-prevenzjoni taserogruppi meningokokkali patoġeniċi komuni (ara Infezzjoni Meningokokkali).

Pazjenti li għandhom inqas minn 18-il sena jridu jiġu mlaqqma kontra Haemophilus influenzae u infezzjonijiet pnewmokokkali, u jridu jimxu b’mod strett mar-rakkomandazzjonijiet nazzjonali dwar it-tilqim għal kull grupp ta’ età.

It-tilqima tista’ tattiva b’mod ulterjuri l-komplement. Bħala riżultat, il-pazjenti b’mard medjat mill- komplement, li jinkludi PNH, aHUS u gMG refrattorja jista’ jkollhom żieda fis-sinjali u s-sintomi tal- marda sottostanti tagħhom, bħal emolisi (PNH), TMA (aHUS) jew aggravament ta’ MG (gMG refrattorja). Għalhekk, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għas-sintomi tal-marda wara t-tilqima rakkomandata.

Terapija kontra l-koagulazzjoni tad-demm

Il-kura b’Soliris mgħandhiex tbiddel il-ġestjoni kontra l-koagulazzjoni tad-demm.

Terapiji b’immunosoppressanti u anticholinesterase

Il-pazjenti fil-provi kliniċi dwar gMG refrattorja komplew il-kura b’terapiji immunosoppressanti u anticholinesterase waqt li kienu fuq il-kura b’Soliris. It-twaqqif ta’ terapiji b’immunosoppressanti u anticholinesterase waqt il-kura b’Soliris għal gMG refrattorja. ma ġiex evalwat fl-istudji kkontrollati bi plaċebo.

Fil-prova ta’ estensjoni open-label (Studju ECU-MG-302), it-tobba kellhom l-għażla li jaġġustaw it- terapiji immunosoppressanti fl-isfond. F’dan l-isfond, it-tnaqqis fid-doża ta’ kuljum ta’ mill-inqas immunosoppressant wieħed, ġie osservat f’47% tal-pazjenti. Ir-raġuni l-aktar komuni għall-bidla fit- terapija b’immunosoppressanti kienet it-titjib fis-sintomi ta’ MG waqt li l-pazjenti kienu fuq il-kura b’eculizumab. Meta t-terapiji b’immunosoppressanti u anticholinesterase jitnaqqsu jew jitwaqqfu, il- pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali ta’ aggravament tal-mard.

Monitoraġġ fil-laboratorju ta’ PNH

Pazjenti PNH għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali u sintomi ta’ emolisi intravaskulari, fosthom il- livelli ta’ lactate dehydrogenase (LHD) fis-serum. Pazjenti PNH li jkunu qegħdin jirċievu terapija b’Soliris għandhom jiġu mmonitorjati wkoll għal emolisi intravaskulari billi jiġu mkejla l-livelli ta’ LDH, u jista’ jkollhom bżonn aġġustament tad-doża fi ħdan l-iskeda tad-dożaġġ rakkomandata ta’ 14±2 ġranet matul il-fażi ta’ manteniment (sa kull 12-il ġurnata).

Monitoraġġ tal-Laboratorju ta’ aHUS

Pazjenti b’aHUS li jkunu qed jirċievu terapija b’Soliris għandhom jiġu mmonitorjati għal mikroanġjopatija permezz tal-għadd tal-plejtlits, LDH fis-serum u krejatinina fis-serum, u jista’ jkollhom bżonn ta’ aġġustament fid-doża fi żmien l-iskeda tad-dożaġġ rakkomandata ta’ 14±jumejn matul il-fażi ta’ manteniment (għal sa kull 12-il jum).

Twaqqif tal-kura għal PNH

Jekk pazjenti b’PNH iwaqqfu l-kura b’Soliris, dawn għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali u sintomi ta’ emolisi intravaskulari serja. Emolisi serja hija identifikata minn livelli ta’ LDH fis-serum ogħla mil-livell ta’ qabel il-kura, flimkien ma’ xi waħda minn dawn li ġejjin: tnaqqis assolut ta’ aktar minn 25% fid-daqs tal-klonu PNH (fin-nuqqas ta’ dilwizzjoni minħabba trasfużjoni) f’ġimgħa waħda jew anqas; livell ta’ l-emoglobina ta’ < 5 g/dL jew tnaqqis ta’ > 4 g/dL f’ġimgħa waħda jew anqas; anġina; tibdil fl-istat mentali; żieda ta’ 50% fil-livell ta’ krejatinina fis-serum; jew trombożi. Kwalunkwe pazjent li jwaqqaf Soliris għandu jiġi mmonitorjat għal mill-anqas 8 ġimgħat biex jiġu rilevati emolisi serja u reazzjonijiet oħra.

Jekk ikun hemm emolisi serja wara li Soliris jitwaqqaf, wieħed għandu jikkunsidra l-proċeduri/trattamenti li ġejjin: trasfużjoni tad-demm (ċelluli ħomor tad-demm ippakkjati), jew trasfużjoni ta’ skambju jekk l-PNH RBC ikun > 50% tat-total taċ-ċelluli ħomor tad-demm biċ-

ċitometrija tal-fluss; antikoagulazzjoni; kortikosterojdi; jew l-użu mill-ġdid ta’ Soliris. Fi studji kliniċi dwar il-PNH, 16-il pazjent waqqfu r-reġim ta’ kura b’Soliris. Ma kinetx osservata emolisi serja.

Twaqqif tal-Kura għal aHUS

Kumplikazzjonijiet ta’ mikroanġjopatija trombotika (TMA) ġew osservati kmieni sa minn 4 ġimgħat u sa 127 ġimgħa wara t-twaqqif tal-kura b’Soliris f’xi pazjenti. It-twaqqif tal-kura għandu jiġi kkunsidrat biss jekk ikun iġġustifikat medikament.

Fi studji kliniċi dwar aHUS, 61 pazjent (21 pazjent pedjatriku) waqqfu l-kura b’Soliris b’perjodu ta’ follow-up medjan ta’ 24 ġimgħa. Ħmistax-il kumplikazzjoni ta’ mikroanġjopatija trombotika (TMA) severa fi 12-il pazjent ġew osservati wara t-twaqqif tal-kura, u 2 kumplikazzjonijiet ta’ TMA severa seħħew f’2 pazjenti addizzjonali li rċivew kors imnaqqas ta’ dożaġġ ta’ Soliris barra mill-kors ta’ dożaġġ approvat (Ara Sezzjoni 4.2). Kumplikazzjonijiet ta’ TMA severa seħħew fil-pazjenti irrispettivament minn jekk dawn kellhomx mutazzjoni ġenetika identifikata, polimorfiżmu ta’ riskju għoli jew awtoantikorpi. Kumplikazzjonijiet mediċi serji addizzjonali seħħew f’dawn il-pazjenti, li jinkludu aggravament sever tal-funzjoni tal-kliewi, rikoveru l-isptar relatat mal-marda, u l-progressjoni għal mard tal-kliewi fl-aħħar stadju li jkun jeħtieġ id-dijalisi. Minkejja l-bidu mill-ġdid ta’ Soliris wara t-twaqqif, il-progressjoni għal mard tal-kliewi fl-aħħar stadju seħħet f’pazjent wieħed.

Jekk pazjenti b’aHUS iwaqqfu l-kura b’Soliris, dawn għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali u sintomi ta’ kumplikazzjonijiet severi ta’ mikroanġjopatija trombotika. Il-monitoraġġ jista’ ma jkunx biżżejjed biex ibassar jew jipprevjeni kumplikazzjonijiet ta’ mikroanġjopatija trombotika severa f’pazjenti b’aHUS wara t-twaqqif ta’ Soliris.

Kumplikazzjonijiet severi ta’ mikroanġjopatija trombotika wara t-twaqqif tal-kura jistgħu jiġu identifikati minn (i) kwalunkwe żewġ kejlijiet, jew kejl ripetut ta’ kwalunkwe wieħed minn dawn li ġejjin: tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits ta’ 25% jew iktar meta mqabbel jew mal-linja bażi jew mal-għadd massimu tal-għadd tal-plejtlits matul il-kura b’eculizumab; żieda tal-krejatinina fis-serum ta’ 25% jew iktar meta mqabbel mal-linja bażi jew mal-livell minimu matul il-kura b’eculizumab; jew, żieda f’LDH fis-serum ta’ 25% jew iktar meta mqabbel mal-linja bażi jew mal-livell minimu matul il-kura b’eculizumab; jew (ii) kwalunkwe wieħed minn dawb li ġejjin: bidla fl-istat mentali jew puplesiji; anġina jew qtugħ ta’ nifs; jew trombożi.

Jekk iseħħu kumplikazzjonijiet severi tamikroanġjopatija trombotika wara t-twaqqif taSoliris, wieħed għandu jikkunsidra l-bidu mill-ġdid tal-kura b’Soliris, kura ta’ appoġġ b’terapija b’PE/PI, jew miżuri ta’ appoġġ adattati li jkunu speċifiċi għall-organu kkonċernat li jinkludu appoġġ renali bid- dijalisi, appoġġ respiratorju b’ventilazzjoni mekkanika jew kontra l-koagulazzjoni.

Twaqqif tal-kura għal gMG refrattorja:

L-użu ta’ Soliris fil-kura ta’ gMG refrattorja ġie studjat biss fl-isfond ta’ għoti kroniku. Pazjenti li ma jkomplux il-kura b’Soliris għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għal sinjali u sintomi ta’ aggravament tal-marda.

Materjal edukattiv

It-tobba kollha li għandhom l-intenzjoni li jagħtu Soliris b’riċetta għandhom jiżguraw li jkunu familjari mal-gwida għat-tabib biex jagħti riċetta. It-tobba jridu jiddiskutu l-benefiċċji u r-riskji tat- terapija b’Soliris mal-pazjenti u jagħtuhom il-fuljett b’informazzjoni għall-pazjent u l-kard tas-sigurtà tal-pazjent.

Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet li jekk jiżviluppaw deni, uġigħ ta’ ras akkompanjati minn deni u/jew għonq iebes jew sensittività għad-dawl, għandhom ifittxu immedjatament kura medika għax dawn huma sinjali li jistgħu jkunu indikattivi ta’ infezzjoni meningokokkali.

Eċċipjenti

Dan il-prodott mediċinali fih 5 mmol ta’ sodium f’kull kunjett. Dan għandu jitqies f’pazjenti li jikkontrollaw l-ammont ta’ sodium li jieħdu fid-dieta.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal iridu jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u sa 5 xhur wara l-kura.

Tqala

Għal Soliris, m’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu waqt it-tqala.

Ma sarux studji dwar ir-riproduzzjoni ta’ l-annimali b’eculizumab (ara sezzjoni 5.3).

L-IgG umani huma magħrufa li jaqsmu l-barriera tas-sekonda umana, u b’hekk eculizumab jista’ potenzjalment jikkawża inibizzjoni tal-komplement terminali fiċ-ċirkolazzjoni tal-fetu. Għalhekk, Soliris għandu jingħata lil nisa tqal jekk tassew ikun meħtieġ b’mod ċar biss.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk eculizumab jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Billi ħafna prodotti mediċinali u immunoglobulini jgħaddu fil-ħalib tal-bniedem, u minħabba l-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi serji fi trabi li jkunu qegħdin jiġu mreddgħa, it-treddigħ għandu jitwaqqaf matul il-kura u sa 5 xhur wara li din tintemm.

Fertilità

Ma sar ebda studju speċifiku dwar il-fertilità.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Soliris mgħandu l-ebda effett, jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Tagħrif ta’ sostenn dwar is-sikurezza ġie miksub minn 29 studju kliniku komplut u wieħed li għadu għaddej li kienu jinkludu 1,407 pazjent espost għal eculizumab f’għaxar popolazzjonijiet ta’ mard li jinkludu PNH, aHUS u gMG refrattorja. L-iktar reazzjoni avversa komuni kienet uġigħ ta’ ras (seħħet l-aktar fil-fażi inizjali), u l-infezzjonijiet meningokokkalia kollha, l-iktar reazzjoni avversa serja rrappurtata b’mod frekwenti kienet sepsis meningokokkali.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Tabella 1 turi r-reazzjonijiet avversi osservati minn rappurtaġġ spontanju u fi provi kliniċi kompluti ta’ eculizumab, li jinkludu studji ta’ PNH, aHUS u gMG refrattorja. Reazzjonijiet avversi rrappurtati bi

frekwenza komuni ħafna (1/10) komuni (1/100 sa <1/10), mhux komuni (1/1,000 sa <1/100) jew

rari (1/10,000 sa <1/1,000) b’eculizumab huma elenkati skont il-klassi tal-organi tas-sistema u t- terminu ppreferut. F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati f’ordni ta’ severità dejjem tonqos.

Tabella 1: Reazzjonijiet Avversi rrappurtati f’1,407 pazjent inklużi fi provi kliniċi globali ta’ eculizumab, li jinkludu pazjenti b’PNH, aHUS u gMG refrattorja kif ukoll mill-esperjenza tawara t-tqegħid fis-suq

Sistema tal-Klassifika

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

tal-Organi MedDRA

(1/10)

(1/100 sa <1/10)

(1/1,000 sa <1/100)

(1/10,000 sa

 

 

 

 

<1/1,000)

Infezzjonijiet u

 

Pnewmonja,

Infezzjoni

Infezzjoni b’

infestazzjonijiet

 

Infezzjoni fil-parti ta’

meningokokkalia,Sepsis,

Aspergillusb, Artrite

 

 

fuq tal-apparat

Xokk settiku, Peritonite,

batterikab, Infezzjoni

 

 

respiratorju,

Infezzjoni fl-apparat

gonokokkali fil-

 

 

Nażofarinġite,

respiratorju ta’ isfel,

passaġġ

 

 

Infezzjoni fl-apparat

Infezzjoni fungali,

ġenitourinarju,

 

 

urinarju, Herpes Orali

Infezzjoni virali, Bronkite,

Infezzjoni ta’

 

 

 

Axxess, Ċellulite,

Haemophilus

 

 

 

Influwenza, Infezzjoni

influenzae, Impetigo,

 

 

 

gastrointestinali, Ċistite,

Infezzjoni ġenġivali

 

 

 

Infezzjoni, Sinusite,

 

 

 

 

Infezzjoni fis-snien

 

Neoplażmi beninni,

 

 

 

Melanoma malinna,

malinni u dawk mhux

 

 

 

Sindrome

speċifikati (inklużi

 

 

 

majelodisplastiku

ċesti u polipi)

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u

 

Lewkopenija,

Tromboċitopenija,

Emolisi*, Fattur ta’

tas-sistema limfatika

 

Anemija

Limfopenija

tagħqid ta’ demm

 

 

 

 

abnormali,

 

 

 

 

Agglutinazzjoni taċ-

 

 

 

 

ċelluli ħomor tad-

 

 

 

 

demm, Koagulopatija

Disturbi fis-sistema

 

 

Reazzjoni anafilattika

 

immuni

 

 

Sensittività eċċessiva

 

Disturbi fis-sistema

 

 

 

Marda ta’ Basedow

endokrinarja

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

Nuqqas t’aptit

 

metaboliżmu u n-

 

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

Insomnija

Dipressjoni, Ansjetà,

Ħolm abnormali,

 

 

 

Tibdil fil-burdata

Disturbi fl-irqad

Disturbi fis-sistema

Uġigħ ta’ ras

Sturdament,

Parestesija

Sinkope

nervuża

 

Indeboliment fis-sens

 

 

 

 

tat-togħma, Rogħda

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Vista mċajpra,

Irritazzjoni fil-

 

 

 

 

konġuntiva

Disturbi fil-widnejn u

 

 

Tinnite, Vertiġini

 

fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Palpitazzjoni

 

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni għolja

Pressjoni għolja

Ematoma

 

 

 

aċċellerata, Pressjoni

 

 

 

 

baxxa, Fwawar, Disturbi

 

 

 

 

fil-vini

 

Disturbi respiratorji,

 

Sogħla,

Dispnea, Epistassi,

 

toraċiċi u

 

Uġigħ orofarinġeali,

Irritazzjoni tal-griżmejn,

 

medjastinali

 

 

Konġestjoni nażali, Uġigħ

 

 

 

 

faringolarinġeali,

 

 

 

 

Rinorrea

 

Disturbi gastro-

 

Dijarea, Rimettar,

Stitikezza, Dispepsja,

Marda ta’ rifluss

intestinali

 

Dardir

Distensjoni addominali,

gastroesofaġeali,

 

 

Uġigħ addominali,

 

Uġigħ ġenġivali

Disturbi fil-fwied u

 

 

 

Suffejra

fil-marrara

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

 

Raxx, Ħakk, Alopeċja

Urtikarja, Eritema, Tikek

Dermatite,

fit-tessuti ta’ taħt

 

 

żgħar vjola fuq il-ġilda,

Depigmentazzjoni tal-

il-ġilda

 

 

Iperidrosi, Ġilda xotta

ġilda,

Disturbi muskolu-

 

Artralġja, Mijalġja,

Spażmi muskolari, Uġigħ

Trismus

skeletriċi u tat-tessuti

 

Uġigħ fl-estremitajiet

fl-għadam, Uġigħ fid-

 

konnettivi

 

 

dahar, Uġigħ fl-għonq,

 

 

 

 

Nefħa fil-ġogi

 

Disturbi fil-kliewi u

 

 

Indeboliment tal-kliewi,

Ematurja

fis-sistema urinarja

 

 

Disurja

 

Disturbi fis-sistema

 

 

Erezzjoni spontanja tal-

 

riproduttiva u fis-

 

 

pene, Disturb menstruwali

 

sider

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

 

Deni, Tertir ta’ bard,

Edema, Skonfort fis-sider,

Ħruġ ta’ fluwidu mis-

kondizzjonijiet ta’

 

Għeja kbira, Mard

Astenja, Uġigħ fis-sider,

sit tal-infużjoni,

mnejn jingħata

 

qisu influwenza

Uġigħ fis-sit tal-infużjoni

Parestesija fis-sit tal-

 

 

 

 

infużjoni, Tħoss is-

 

 

 

 

sħana

Investigazzjonijiet

 

 

Żieda fl-alanine

Riżultat pożittiv tat-

 

 

 

aminotransferase, Żieda fl-

test ta’ Coombsb

 

 

 

aspartate aminotransferase,

 

 

 

 

Żieda fil-gamma-

 

 

 

 

glutamyltransferase,

 

 

 

 

Tnaqqis fl-ematokrit,

 

 

 

 

Żieda fl-emoglobina

 

Korriment,

 

 

Reazzjoni marbuta mal-

 

avvelenament u

 

 

infużjoni

 

komplikazzjonijiet

 

 

 

 

ta’ xi proċedura

 

 

 

 

*Ara paragrafu Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

 

 

a=Meningokokkali b Infezzjoni meningokokkali li tinkludi l-grupp ta’ PTs li ġej: Sepsis meningokokkali, Meninġite meningokokkali, infezzjoni b’Neisseria b = Reazzjonijiet avversi identifikati f’rapporti wara t-tqegħid fis-suq;

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Fl-istudji kliniċi kollha, li jinkludu l-provi kliniċi għal PNH u aHUS, l-aktar reazzjoni avversa serja kienet settiċemija meningokokkali (ara sezzjoni 4.4). Ma ġew irrappurtati l-ebda infezzjonijiet meningokokkali fl-istudji kliniċi li tlestew dwar gMG refrattorja.

Antikorpi għal Soliris kienu rilevanti fi 2% ta’ pazjenti b’PNH permezz ta’ assaġġ b’ELISA u fi 3% ta’ pazjenti b’aHUS permezz ta’ ECL bridging format assay. Fi studji kkontrollati bi plaċebo dwar gMG refrattorja, ma ġew osservati l-ebda antikorpi kontra l-mediċina. Bħalma jiġri b’kull proteina oħra hemm potenzjal ta’ immunoġeniċità.

Każijiet ta’ emolisi kienu rrappurtati fl-isfond ta’ doża ta’ Soliris li tinqabeż jew li ddum ma tittieħed fi prove kliniċi dwar PNH (ara wkoll Sezzjoni 4.4).

Każijiet ta’ kumplikazzjoni ta’ mikoanġjografija trombotika ġew irrappurtati fl-isfond ta’ doża ta’ Soliris li tinqabeż jew li ddum ma tittieħed fil-provi kliniċi dwar aHUS (ara wkoll Sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti tfal u adolexxenti b’PNH (li kellhom minn 11 sa inqas minn 18-il sena) li kienu inklużi fi Studju pedjatriku dwar PNH M07-005, il-profil tas-sigurtà deher simili għal dak osservat f’pazjenti adulti b’PNH. L-iktar reazzjoni avversa komuni rrappurtata f’pazjenti pedjatriċi kienet uġigħ ta’ ras.

F’pazjenti b’aHUS, il-profil tas-sigurtà fl-adolexxenti (pazjenti li kellhom minn 12-sena sa inqas minn 18-il sena) hu konsistenti ma’ dak li ġie osservat fl-adulti. F’pazjenti pedjatriċi b’aHUS (li kellhom minn xahrejn sa inqas minn 12-il sena) inklużi fl-istudji aHUS C08-002, C08-003, C09-001r u C10-

003, il-profil tas-sigurtà deher simili għal dak osservat fpazjenti adulti baHUS. Is-sottosetts pedjatriċi differenti ta’ età dehru simili.

Soliris ma ġiex studjat f’pazjenti pedjatriċi b’gMG refrattorja.

Popolazzjoni anzjana

Ma ġew irrappurtati l-ebda differenzi globali fis-sigurtà bejn pazjenti anzjani (65 sena) u pazjenti iżgħar (< 65 sena) refrattarji għal gMG (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti b’mard ieħor

Tagħrif dwar is-Sigurtà tal-Mediċina minn Studji Kliniċi Oħra

Tagħrif ta’ sostenn dwar is-sigurtà tal-mediċina ġie miksub fi 13-il studju kliniku li tlesta li kienu jinkludu 856 pazjent esposti għal eculizumab f’popolazzjonijiet ta’ mard ieħor għajr PNH, aHUS jew gMG refrattorja. Kien hemm pazjent mhux imlaqqam iddijanjostikat bi glomerulonefropatija idjopatika tar-rita li esperjenza meninġite meningokokkali. Reazzjonijiet avversi għall-mediċina rapportati f’pazjenti b’mard li mhux PNH jew aHUS, kienu simili għal dawk rapportati b’PNH, aHUS jew gMG refrattorja (ara Tabella 1 fuq). L-ebda reazzjonijiet avversi speċifiċi ma tfaċċaw f’dawn l- istudji kliniċi.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva ma ġie rrapurtat.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosoppressanti selettivi, Kodiċi ATC: L04AA25.

Soliris hu antikorp monoklonali rikombinanti IgG2/4κ umanizzat li jeħel mal-proteina tal-komplement C5 umana u jimpedixxi l-attivazzjoni tal-komplement terminali. L-antikorp ta’ Soliris fih reġjuni kostanti umani u reġjuni ta’ stabbiliment tal-komplimentarità mill-ġrieden imlaqqma fuq ir-reġjuni varjabbli ta’ katini ħfief u tqal tal-qafas uman. Soliris huwa kompost minn żewġ katini tqal ta’ l-aċidu amminiku 448 u żewġ katini ħfief ta’ l-aċidu amminiku 214 u għandu piż molekulari ta’ madwar

148kDa.

Soliris huwa magħmul f’sistema ta’ espressjoni ta’ myeloma tal-ġrieden (razza ta’ ċelluli NSO) u ppurifikat bi kromatografija ta’ l-affinità u ta’ skambju ta’ l-ijoni. Il-proċess ta’ produzzjoni tas-sustanza attiva fil-mediċina jinkludi wkoll inattivazzjoni virali speċifika u passi ta’ tneħħija.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Eculizumab, l-ingredjent attiv f’Soliris, huwa inibitur tal-komplement terminali li jaqbad b’mod speċifiku mal-proteina komplementari C5 b’affinità kbira, u b’hekk jimpedixxi l-qasma tagħha f’C5a u C5b u jevita l-ġenerazzjoni tal-kumpless tal-komplement terminali C5b-9. Eculizumab jippreserva l-komponenti bikrija ta’ l-attivazzjoni komplementari li huma essenzjali għall-opsonizzazzjoni tal- mikro-organiżmi u t-tneħħija tal-kumplessi immunitarji.

F’pazjenti b’PNH, attivazzjoni komplementari terminali mhux ikkontrollata u l-emolisi intravaskulari medjata mill-komplement li tirriżulta, jiġu mblukkati bil-kura b’Soliris.

Fil-biċċa l-kbira tal-pazjenti b’PNH, il-konċentrazzjonijiet ta’ eculizumab fis-serum ta’ madwar 35 mikrogramma/mL huma suffiċjenti għal inibizzjoni tista’ tgħid totali ta’ emolisi intravaskulari medjata bil-komplement terminali f’pazjenti PNH.

F’PNH, l-għoti kroniku ta’ Soliris irriżulta fi tnaqqis veloċi u sostnut fl-attività emolitika medjata mis- sistema komplementari.

F’pazjenti b’aHUS, attivazzjoni komplementari terminali mhux ikkontrollata u mikroanġjopatija trombotika medjata mill-komplement li tirriżulta, jiġu mblukkati bil-kura b’Soliris.

Il-pazjenti kollha kkurati b’Soliris meta mogħti kif rakkomandat, urew tnaqqis mgħaġel u sostnut fl- attività komplementari terminali. Fil-pazjenti kollha b’aHUS, il-konċentrazzjonijiet ta’ eculizumab fis- serum ta’ madwar 50 - 100 mikrogramma/mL huma biżżejjed għal inibizzjoni essenzjalment sħiħa ta’ attività komplementari terminali.

F’aHUS, l-għoti kroniku ta’ Soliris irriżulta fi tnaqqis mgħaġel u tnaqqis sostnut fil-komplement medjat minn mikroanġjopatija trombotika.

F’pazjenti b’gMG refrattorja, attivazzjoni tal-kumpliment terminali mhux ikkontrollata tikkawża lisi dipendenti fuq kumpless ta’ attakk fuq il-membrani (MAC, membrane attack complex) u infjammazzjoni dipendenti fuq C5a fin-Neuromuscular Junction (NMJ), li jwasslu għal insuffiċjenza ta’ trasmissjoni newromuskolari. L-għoti kroniku ta’ Soliris jirriżulta f’inibizzjoni immedjata, kompleta, u sostnuta tal-attività komplementari terminali.

Effikaċja klinika u sigurtà

Emoglobinurja Notturna Parossimali

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Soliris f’pazjenti b’PNH b’emodijalisi kienu evalwati fi studju double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo, magħmul b’għażla każwali, fuq 26 ġimgħa (C04-001). Pazjenti PNH kienu kkurati wkoll b’Soliris fi studju single arm ta’ 52 ġimgħa (C04-002), u fi studju ta’ estensjoni fuq perjodu fit-tul (E05-001). Il-pazjenti ngħataw tilqima meningokokkali qabel ma bdew jirċievu Soliris.

Fl-istudji kollha, id-doża ta’ eculizumab kienet 600 mg kull 7 ± 2 ġranet għal 4 ġimgħat, segwiti minn

900 mg 7 ± 2 ġranet wara, imbagħad 900 mg kull 14± 2 ġranet għat-tul ta’ l-istudju. Soliris ingħata bħala infużjoni fil-vini fuq 25-45 minuta. Inbeda wkoll Reġistru osservazzjonali mingħajr intervent, f’pazjenti b’PNH (M07-001) biex jikkaratterizza l-istorja naturali ta’ PNH f’pazjenti mhux ikkurati u r-riżultati kliniċi matul il-kura b’Soliris.

Fl-istudju C04-001 (TRIUMPH), pazjenti PNH b’mill-anqas 4 trasfużjonijiet fl-aħħar 12-il xahar, konferma ċitometrika tal-fluss ta’ mill-anqas 10% ċelluli PNH u bgħadd ta’ plejtlits ta’ mill-anqas

100,000/mikrolitru ġew magħżula b’mod każwali għal Soliris (n = 43) jew għal plaċebo (n = 44). Qabel l-għażla każwali, il-pazjenti kollha kienu sottoposti għal perjodu ta’ osservazzjoni inizjali biex tiġi kkonfermata l-ħtieġa għat-trasfużjoni ta’ ċelloli ħomor tad-demm u biex tiġi identifikata l-konċentrazzjoni ta’ emoglobina (il-punt stabbilit) li kellha tiddefinixxi l-istabbilizzazzjoni ta’ l-emoglobina u r-riżultati tat-trasfużjoni għal kull pazjent. Il-punt stabbilit ta’ l-emoglobina kien inqas minn jew ugwali għal 9 g/dL f’pazjenti bis-sintomi u anqas minn jew ugwali għal 7 g/dL f’pazjenti mingħajr sintomi. L-endpoints primarji ta’ l-effikaċja kienu l-istabbilizzazzjoni ta’ l-emoglobina

(pazjenti li żammew konċentrazzjoni ta’ emoglobina ’l fuq mill-punt stabbilit ta’ l-emoglobina u

evitaw kwalunkwe trasfużjoni ta’ ċelluli ħomor tad-demm għall-perjodu sħiħ ta’ 26 ġimgħa) u l-ħtieġa għat-trasfużjoni tad-demm. L-għeja u l-kwalità tal-ħajja b’rabta mas-saħħa kienu endpoints sekondarji rilevanti. L-emolisi kienet immonitorjata prinċipalment bil-kejl tal-livelli ta’ LDH fis-serum, u l proporzjon ta’ ċelluli ħomor tad-demm f’PNH kien immonitorjat biċ-ċitometrija tal-fluss. Il-pazjenti li kienu qegħdin jirċievu sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm u kortikosterojdi sistemiċi fil-linja bażi ta’ riferiment komplew jieħdu dawn il-mediċini. Il-karatteristiċi prinċipali tal-linja bażi kienu bbilanċjati (ara Tabella 2).

Fl-istudju mhux ikkontrollat C04-002 (SHEPHERD), pazjenti PNH b’mill-anqas trasfużjoni waħda fl-aħħar 24 xahar u mill-anqas 30,000 plejtlet/mikrolitru rċevew Soliris fuq perjodu ta’ 52 ġimgħa. Il-medikazzjonijiet konkomitanti kienu jinkludu sustanzi anti-trombotiċi fi 63% tal-pazjenti u kortikosterojdi sistemiċi f’40% tal-pazjenti. Il-karatteristiċi tal-linja bażi ta’ riferiment jidhru f’Tabella 2.

Tabella 2: Demografiċi u Karatteristiċi tal-Pazjenti f’C04-001 u C04-002

 

C04-001

 

C04-002

 

 

 

 

Parametru

Plaċebo

Soliris

Soliris

N = 44

N = 43

N = 97

 

 

 

 

 

Età medja (SD)

38.4 (13.4)

42.1 (15.5)

41.1 (14.4)

 

 

 

 

Sess - Nisa (%)

29 (65.9)

23 (53.5)

49 (50.5)

 

 

 

 

Storja ta’ Anemija Aplastika jew MDS (%)

12 (27.3)

8 (18.7)

29 (29.9)

 

 

 

 

Antikoagulanti mogħtija mal-Prodott (%)

20 (45.5)

24 (55.8)

59 (61)

 

 

 

 

Sterojdi/Trattamenti immunosuppressanti

16 (36.4)

14 (32.6)

46 (47.4)

mogħtija mal-Prodott (%)

 

 

 

 

 

 

 

Trattament imwaqqaf

 

 

 

 

PRBC fit-12-il xahar preċedenti (medjan

17.0 (13.5, 25.0)

18.0 (12.0,

8.0 (4.0, 24.0)4

(Q1,Q3))

 

24.0)

 

 

 

 

 

Livell medju ta’ Hgb (g/dL) fil-punt

7.7 (0.75)

7.8 (0.79)

N/A

stabbilit(SD)

 

 

 

 

 

 

 

Livelli ta’ LDH ta’ qabel it-trattament

2,234.5

2,032.0

2,051.0

(medjan, U/L)

 

 

 

 

 

 

 

Emoglobina libera fil-linja bażi

46.2

40.5

34.9

(medjan,mg/dL)

 

 

 

 

 

 

 

Fi TRIUMPH, il-pazjenti fl-istudju kkurati b’Soliris kellhom emolisi mnaqqsa b’mod sinifikanti (p< 0.001) li rriżultat f’titjib fl-anemija kif indikat minn żieda fl-istabbilizzazzjoni ta’ l-emoglobina u ħtieġa anqas għal trasfużjonijiet ta’ ċelluli ħomor tad-demm meta mqabbel mal-

pazjenti ttrattati bil-plaċebo (ara Tabella 3). Dawn l-effetti dehru fost pazjenti f’kull wieħed mit-tliet strati ta’ trasfużjoni ta’ ċelluli ħomor tad-demm ta’ qabel l-istudju (4 - 14-l unità; 15 – 25 unità; > 25 unità). Wara 3 ġimgħat ta’ kura b’Soliris, il-pazjenti rrapportaw anqas għeja u kwalità tal-ħajja aħjar relatata mas-saħħa. Minħabba d-daqs u ż-żmien li dam il-kampjun ta’ l-istudju, l-effetti ta’ Soliris fuq l-episodji trombotiċi ma setgħux jiġu determinati. Fl-istudju SHEPHERD, 96 mis-97 pazjent irreġistrat ikkompletaw l-istudju (pazjent wieħed miet wara episodju trombotiku). Tnaqqis fl-emolisi intravaskulari kif imkejjel mil-livelli ta’ LDH fis-serum kien sostnut għall-perjodu tal-kura u rriżulta f’evitar akbar ta’ trasfużjonijiet, ħtieġa anqas għal trasfużjoni ta’ ċelluli ħomor tad-demm u anqas għeja. Ara Tabella 3.

Tabella 3: Riżultati ta’ l-Effikaċja f’C04-001 u C04-002

 

 

C04-001

 

C04-002*

 

 

 

 

 

 

 

 

Plaċebo

Soliris

Valur – P

Soliris

 

Valur – P

 

N = 44

N = 43

N = 97

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perċentwali ta’ pazjenti

 

 

 

 

 

 

b’livelli ta’ Emoglobina

< 0.001

mhux disponibbli

stabbilizzati fit-tmiem ta’ l-

 

 

 

 

 

 

istudju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PRBC trasfużi matul il-kura

< 0.001

 

< 0.001

(medjan)

 

 

 

 

 

 

 

 

Evitar tat-Trasfużjonijiet

< 0.001

 

< 0.001

matul il-kura (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Livelli ta’ LDH fit-tmiem ta’

2,167

< 0.001

 

< 0.001

l-istudju (medjan, U/L)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LDH AUC fit-tmiem ta’ l-

 

 

 

 

 

 

istudju (medjan, U/L x

411,822

58,587

< 0.001

-632,264

 

< 0.001

Ġurnata)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Emoglobina libera fit-tmiem

< 0.001

 

< 0.001

ta’ l-istudju (medjan, mg/dL)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FACIT-Għeja (daqs ta’ l-

 

1.12

< 0.001

1.14

 

< 0.001

effett)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Ir-riżultati mill-istudju C04-002 jirreferu għal paraguni ta’ qabel vs wara l-kura.

Mill-195 pazjent li bdew f’C04-001, C04-002 u studji oħra inizjali, il-pazjenti PNH ikkurati b’Soliris

ġew irreġistrati fi studju ta’ estensjoni fuq perjodu twil (E05-001). Il-pazjenti kollha esperjenzaw tnaqqis fl-emolisi intravaskulari fuq perjodu totali ta’ esponiment għal Soliris li varja minn 10 sa 54 xahar. Kien hemm anqas episodji trombotiċi bil-kura b’Soliris milli matul l-istess perjodu ta’ żmien qabel il-kura. Madankollu, dan ir-riżultat deher fi studji kliniċi mingħajr kontrolli.

Ir-reġistru PNH (M07-001) intuża biex jevalwa l-effikaċja ta’ Soliris f’pazjenti b’PNH bl-ebda storja medika ta’ trasfużjoni ta’ RBC. Dawn il-pazjenti kellhom attività għolja tal-marda kif definit minn emolisi għolja (LDH ≥1.5x ULN) u l-preżenza ta’sintomu(i) kliniċi relatati: għeja, emoglobinurija, uġigħ addominali, qtugħ ta’ nifs (dispnea), anemija (emoglobina ta’ <100 g/L), każ vaskulari avvers maġġuri (li jinkludi trombożi), disfaġija, jew disfunzjoni erettili.

Fir-Reġistru PNH, pazjenti kkurati b’Soliris ġew osservati li kelhom tnaqqis fl-emolisi u sintomi assoċjati. Wara 6 xhur, pazjenti kkurati b’Soliris bla ebda storja medika ta’ trasfużjonijiet ta’ RBC, kellhom tnaqqis sinifikanti (p<0.001) fil-livelli ta’ LDH (medjan LDH ta’ 305 U/L; Tabella 4). Barra minn hekk, 74% tal-pazjenti mingħajr storja medika ta’ trasfużjoni u kkurati b’Soliris kellhom titjib kliniku sinifikanti fil-punteġġ FACIT-Għeja (i.e., żieda b’4 punti jew aktar) u 84% fil-punteġġ tal- għeja EORTC (i.e., tnaqqis b’10 punti jew aktar).

Tabella 4: Riżultati tal-Effikaċja (Livell ta’ LDH u FACIT-Għeja) f’Pazjenti b’PNH bl-Ebda Storja Medika ta’ Trasfużjoni f’M07-001

 

M07-001

 

 

Parametru

Soliris

L-Ebda trasfużjoni

 

 

 

Livell ta’ LDH fil-linja bażi

N=43

(medjan, U/L)

Livell ta’ LDH wara 6 xhur

N=36

(medjan, U/L)

Punteġġ FACIT-Għeja fil-linja bażi

N=25

(medjan)

Punteġġ FACIT-Għeja fl-aħħar

N=31

evalwazzjoni disponibbli (medjan)

FACIT-Għeja hu mkejjel fuq skala ta’ 0-52, b’valuri ogħla li jindikaw inqas għeja

Sindrome Uremiku Emolitku Atipiku

Dejta minn 100 pazjent f’erba’ studji prospettivi kkontrollati, tlieta f’pazjenti adulti u adolexxenti (C08-002A/B C08-003A/B C10-004) wieħed f’pazjenti pedjatriċi u adolexxenti (C10-003) u 30 pazjent fi studju retrospettiv wieħed (C09-001r) intużaw biex jevalwaw l-effikaċja ta’ Soliris fil-kura ta’ aHUS.

Studju C08-002A/B kien studju prospettiv, ikkontrollat, open-label, li ġabar pazjenti fil-fażi bikrija ta’ aHUS b’evidenza ta’ manifestazzjonijiet kliniċi ta’ mikroanġjopatija trombotika bgħadd tal-plejtlits ta’ 150 x 109/L minkejja terapija b’PE/PI, u LDH u krejatinina fis-serum ogħla mil-limiti tafuq tan-normal.

Studju C08-003A/B kien studju prospettiv, ikkontrollat, open-label, li ġabar pazjenti li kellhom aHUS aktar fit-tul mingħajr evidenza apparenti ta’ manifestazzjonijiet kliniċi ta’ mikroanġjopatija trombotika u li kienu qed jirċievu PE/PI kronika (1 kura PT kull ġimagħtejn u mhux iktar minn 3 kuri

PT/ġimgħa għal mill-inqas 8 ġimgħat qabel l-ewwel doża). Il-pazjenti fiż-żewġ studji prospettivi ġew ikkurati b’Soliris għal 26 ġimgħa u l-biċċa l-kbira tal-pazjenti ġew irreġistrati fi studju open-label fit- tul ta’ estensjoni. Il-pazjenti kollha rreġistrati fiż-żewġ studji prospettivi kellhom livell ADAMTS-13 ogħla minn 5%.

Il-pazjenti rċivew tilqima meningokokkali qabel ma rċivew Soliris jew irċivew kura profilattika b’antibijotiċi adattati sa ġimagħtejn wara t-tilqima. Fl-istudji kollha, id-doża ta’ Soliris f’pazjenti adulti u adolexxenti b’aHUS kienet ta’ 900 mg kull 7 ± jumejn għal 4 ġimgħat, segwita minn 1,200 mg 7 ± jumejn wara dan il-perjodu, imbagħad 1,200 mg kull 14 ± jumejn għal kemm dam l-

istudju. Soliris ingħata bħala infużjoni ġol-vini fuq perjodu ta’ 35 minuta. Il-kors ta’ dożaġġ f’pazjenti pedjatriċi u adolexxenti li kienu jiżnu inqas minn 40 kg ġie definit ibbażat fuq simulazzjoni farmakokinetika (PK) li identifikat id-doża u l-iskeda rakkomandati bbażat fuq il-piż tal-ġisem (ara sezzjoni 4.2).

Punti aħħarin primarji kienu jinkludu bidla fl-għadd tal-plejtlits fi studju C08-002A/B u stat mingħajr każijiet ta’ mikroanġjopatija trombotika (TMA) fi studju C08-003A/B. Punti aħħarin primarji addizzjonali kienu jinkludu rata ta’ intervent ta’ TMA, normalizzazzjoni ematoloġika, rispons TMA sħiħ, tibdil f’LDH, funzjoni tal-kliewi u kwalità tal-ħajja. Stat mingħajr każijiet ta’ TMA ġie definit in- nuqqas għal mill-inqas 12-il ġimgħa ta dawn li ġejjin: tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits ta’ > 25% mil-linja bażi, PT, u dijalisi ġdida. Interventi ta’ TMA ġew definiti bħala PT jew dijalisi ġdida. Normalizzazzjoni ematoloġika ġiet definita bħala normalizzazzjoni tal-għadd tal-plejtlits u livelli ta’ LDH sostnuta għal ≥2 miżuri konsekuttivi għal ≥4 ġimgħat. Rispons TMA sħiħ kien definit bħala normalizzazzjoni ematoloġika u tnaqqis ta’ ≥25% tal-krejatinina fis-serum sostnut f’ ≥ 2 miżuri konsekuttivi għal ≥4 ġimgħat.

Karatteristiċi fil-linja bażi qed jintwerew f’Tabella 5.

Tabella 5: Demografija u Karatteristiċi tal-Pazjenti f’C08-002A/B, C08-003A/B

Parametru

C08-002A/B

C08-003A/B

 

 

 

 

Soliris

Soliris

 

N = 17

N = 20

 

 

 

Żmien mill-ewwel dijanjosi sal-iscreening

10 (0.26, 236)

48 (0.66, 286)

f’xhur, medjan (min, max)

 

 

 

 

 

Żmien mill-manifestazzjoni TMA klinika

< 1 (<1, 4)

9 (1, 45)

kurrenti sal- iscreening f’xhur, medjan (min,

 

 

max)

 

 

 

 

 

Numru ta’ sessjonijiet PE/PI għal

17 (2, 37)

62 (20, 230)

manifestazzjoni TMA klinika kurrenti,

 

 

medjan (min, max)

 

 

 

 

 

Numru ta’ sessjonijiet PE/PI fis-7 ijiem

6 (0, 7)

2 (1, 3)

qabel l-ewwel doża ta’ eculizumab, medjan

 

 

(min, max)

 

 

 

 

 

Għadd tal-plejtlits fil-linja bażi (× 109/L),

109 (32)

228 (78)

medja (SD)

 

 

Linja bażi LDH (U/L), medja (SD)

323 (138)

223 (70)

 

 

 

Pazjenti mingħajr mutazzjoni identifikata, n

4 (24)

6 (30)

(%)

 

 

 

 

 

Pazjenti fi Studju C08-002 A/B dwar aHUS irċivew Soliris għal minimu ta’ 26 ġimgħa. Wara t-tlestija tal-perjodu inizjali ta’ kura ta’ 26 ġimgħa, il-biċċa l-kbira tal-pazjenti komplew jirċievu Soliris billi rreġistraw fi studju ta’ estensjoni. Fi Studju C08-002A/B dwar aHUS, il-medjan tat-tul taż-żmien tat- terapija b’Soliris kien ta’ madwar 100 ġimgħa (medda: ġimagħtejn sa 145 ġimgħa).

Ġie osservat tnaqqis fl-attività komplementari terminali u żieda fl-għadd tal-plejtlits meta mqabbel mal-linja bażi wara l-bidu ta’ Soliris. Ġie osservat tnaqqis fl-attività komplementari terminali fil- pazjenti kollha wara l-bidu ta’ Soliris. Tabella 6 turi fil-qosor ir-riżultati tal-effikaċja għal Studju C08- 002A/B dwar aHUS. Ir-rati kollha tal-punti aħħarin ta’ effikaċja tjiebu jew inżammu matul is-sentejn ta’ trattament. Rispons sħiħ ta’ TMA inżamm mill-pazjenti kollha li rrispondew. Meta t-trattament kompla għal aktar minn 26 ġimgħa, żewġ pazjenti addizzjonali kisbu u żammew rispons sħiħ ta’ TMA minħabba normalizzazzjoni ta’ LDH (pazjent 1) u tnaqqis tal-kreatinina fis-serum (2 pazjenti). Il-funzjoni tal-kliewi, kif imkejla minn eGFR, tjiebet u baqgħet tiġi mantenuta matul it-terapija b’Soliris. Erba’ mill-5 pazjenti li kienu jeħtieġu dijalisi meta daħlu fl-istudju, setgħu jwaqqfu d-dijalisi għal kemm damet il-kura b’Soliris, u pazjent wieħed żviluppa ħtieġa għal dijalisi ġdida. Il-pazjenti rrappurtaw titjib fil-kwalità tal-ħajja assoċjat mas-saħħa (QoL).

Fi Studju C08-002A/B dwar aHUS, ir-risponsi għal Soliris kienu simili f’pazjenti bi u mingħajr mutazzjonijiet identifikati fl-encoding tal-ġeni tal-proteini tal-fattur regolatorju komplementari.

Pazjenti fi Studju C08-003A/B dwar aHUS irċivew Soliris għal minimu ta’ 26 ġimgħa. Wara t-tlestija tal-perjodu inizjali ta’ kura ta’ 26 ġimgħa, il-biċċa l-kbira tal-pazjenti komplew jirċievu Soliris billi rreġistraw fi studju ta’ estensjoni. Fi Studju C08-003A/B dwar aHUS, il-medjan tat-tul taż-żmien tat- terapija b’Soliris kien ta’ madwar 114-il ġimgħa (medda: minn 26 sa 129 ġimgħa). Tabella 6 turi fil- qosor ir-riżultati tal-effikaċja għal Studju C08-003A/B dwar aHUS.

Fi Studju C08-003A/B dwar aHUS, ir-risponsi għal Soliris kienu simili f’pazjenti bi u mingħajr mutazzjonijiet identifikati fl-encoding tal-ġeni tal-proteini tal-fattur regolatorju komplementari. Ġie osservat tnaqqis fl-attività komplementari terminali fil-pazjenti kollha wara l-bidu ta’ Soliris. Ir-rati kollha tal-punti aħħarin ta’ effikaċja tjiebu jew inżammu matul is-sentejn ta’ trattament. Rispons sħiħ

ta’ TMA inżamm mill-pazjenti kollha li rrispondew. Meta t-trattament kompla għal aktar minn 26 ġimgħa, sitt pazjenti addizzjonali kisbu u żammew rispons sħiħ ta’ TMA minħabba tnaqqis tal- kreatinina fis-serum. L-ebda pazjent ma kien jeħtieġ dijalisi ġdida b’Soliris. Il-funzjoni tal-kliewi, kif imkejla mill-medjan ta’ eGFR, żdiedet matul it-terapija b’Soliris.

Tabella 6: Riżultati tal-Effikaċja fi Studji Prospettivi C08-002A/B u C08-003A/B dwar aHUS

 

C08-002A/B

C08-003A/B

 

N=17

N=20

 

F’26

F’sentejn1

F’26

F’sentejn1

 

ġimgħa

 

ġimgħa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Normalizzazzjoni fl-għadd tal-plejtlits

 

 

 

 

Il-pazjenti kollha, n (%) (95% CI)

14 (82)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

Pazjenti bl-linja bażi anormali, n/n

(57-96)

(64-99)

(68-99)

(68-99)

(%)

13/15 (87)

13/15 (87)

1/3 (33)

1/3 (33)

 

 

 

 

 

Stat mingħajr avvenimenti TMA, n

15 (88)

15 (88)

16 (80)

19 (95)

(%) (95% CI)

(64-99)

(64-99)

(56-94)

(75-99)

Rata ta’ intervent TMA

 

 

 

 

Rata ta’ kuljum qabel eculizumab,

0.88

0.88

0.23

0.23

medjan (min, max)

(0.04, 1.59)

(0.04, 1.59)

(0.05, 1.09)

(0.05, 1.09)

Rata ta’ kuljum waqt eculizumab,

0 (0, 0.31)

0 (0, 0.31)

medjan (min, max)

 

 

 

 

valur P

P<0.0001

P<0.0001

P <0.0001

P<0.0001

Titjib f’CKD sa ≥1 fażi

10 (59)

12 (71)

7 (35)

12 (60)

n (%) (95% CI)

(33-82)

(44-90)

(15-59)

(36-81)

 

 

 

 

 

Tibdil f’eGFR mL/min/1.73 m2:

20 (-1, 98)

28 (3, 82)

5 (-1, 20)

11 (-42,

medjan (medda)

 

 

 

30)

Titjib f’eGFR ta’ ≥15 mL/min/1.73

8 (47)

10 (59)

1 (5)

8 (40)

m2, n (%) (95% CI)

(23-72)

(33-82)

(0-25)

(19-64)

Titjib f’Hgb > 20g/L, n (%) (95% CI)

11 (65)

13 (76)

9 (45)

13 (65)

 

(38-86) 2

(50-93)

(23-68) 3

(41-85)

Normalizzazzjoni ematoloġika, n (%)

13 (76)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

(95% CI)

(50-93)

(64-99)

(68-99)

(68-99)

Rispons TMA sħiħ, n (%) (95% CI)

11(65)

13(76)

5 (25)

11(55)

 

(38-86)

(50-93)

(9-49)

(32-77)

1.Fid-data li fiha ma baqgħetx tinżamm l-informazzjoni (20 t’April, 2012)

2Studju C08-002: 3 pazjenti rċivew ESA li twaqqaf wara l-bidu ta’ eculizumab

3studju C08-003: 8 pazjenti rċivew ESA li twaqqaf fi 3 minnhom matul it-terapija b’eculizumab

Studju aHUS C10-004 kienu arwolati fih 41 pazjent li wrew sinjali ta’ mikroanġjopatija trombotika (TMA). Sabiex jikkwalifikaw għal arwolament, il-pazjenti kienu jeħtieġu li jkollhom l-għadd ta’ plejtlits < limitu ta’ taħt tal-medda normali (LLN – lower limit of normal range), evidenza ta’ emolisi bħal żieda ta’ LDH fis-serum, u kreatinina fis-serum ’il fuq mil-limiti ta’ fuq tan-normal, mingħajr il-bżonn ta’ dijalisi kronika. L-età medjana tal-pazjent kienet ta’ 35 sena (medda 18 sa 80 sena). Il-pazjenti kollha arwolati fi Studju aHUS C10-004 kellhom livell ta’ ADAMTS-13 ogħla minn 5%. Wieħed u ħamsin fil-mija tal-pazjenti kellhom fattur regolatorju kumplimentari identifikat ta’ mutazzjoni jew awto-antikorp. Total ta’ 35 pazjent irċevew PR/PI qabel għal eculizumab. Tabella 7 tagħti fil-qosor il-karatteristiċi kliniċi u ta’ dawk marbuta mal-mard ewlenien u tal-linja bażi għal pazjenti arwolati f’aHUS C10-004.

Tabella 7: Karatteristiċi tal-Linja Bażi ta’ Riferiment għal Pazjenti Arwolati fl-Istudju aHUS C10-004

Parametru

Studju aHUS C10-004

N = 41

 

 

 

Żmien mid-dijanjosi ta’ aHUS sal-ewwel doża tal-istudju

0.79 (0.03, 311)

(xhur) medjan (min, max)

 

 

 

Żmien mill-manifestazzjoni klinika ta’ TMA attwali sal-

0.52 (0.03, 19)

ewwel doża tal-istudju (xhur), medjan (min, max)

 

 

 

Għadd ta’ plejtlits fil-linja bażi ta’ riferiment (× 109/L),

125 (16, 332)

medjan (min, max)

 

LDH fil-linja bażi (U/L), medjan (min, max)

375 (131, 3318)

 

 

eGFR fil-linja bażi (mL/min/1.73m2), medjan (min, max)

10 (6, 53)

Pazjenti fi Studju aHUS C10-004 irċevew Soliris għal minimu ta’ 26 ġimgħa. Wara li lestew il- perijodu tal-bidu ta’ trattament ta’ 26 ġimgħa, il-maġġoranza tal-pazjenti għażlu li jissoktaw fuq id- dożaġġ kroniku.

Tnaqqis tal-attività kumplimentari terminali u żieda fl-għadd ta’ plejtlits meta mqabbla mal-linja bażi kienu osservati wara li nbdiet it-terapija b’Soliris. Soliris naqqas is-sinjali ta’ attività ta’ TMA permezz ta’ parti komplimentari, kif muri b’żieda fl-għadd ta’ plejtlits mil-linja bażi sa 26 ġimgħa. F’aHUS C10-004, l-għadd ta’ plejtlits medjan (±SD) żdied minn 119 ± 66 x109/L fil-linja bażi għal 200 ± 84 x109/L f’ġimgħa waħda; Dan l-effett kien mantenut matul 26 ġimgħa (għadd ta’ plejtlits medju (±SD) f’ġimgħa 26: 252 ± 70 x109/L). Il-funzjoni tal-kliewi, kif imkejla b’eGFR, tjiebet waqt terapija b’Soliris. Għoxrin mill-24 pazjent li kienu jeħtieġu dijalisi fil-linja bażi kienu kapaċi li jwaqqfu d- dijalisi matul it-trattament b’Soliris. Tabella 8 tiġbor fil-qosor ir-riżultati ta’ effikaċja għal studju aHUS C10-004.

Tabella 8: Riżultati ta’ Effikaċja fi Studju Prospettiv aHUS C10-004

 

Studju aHUS C10-004

Parametru ta’ Effikaċja

(N = 41)

 

Wara 26 ġimgħa

 

 

Bidla fl-għadd ta’ plejtlits sa ġimgħa 26 (109/L)

111 (-122, 362)

 

 

Normalizzazzjoni Ematoloġika, n (%)

36 (88)

Tul medjan ta’ normalizzazzjoni ematoloġika, ġimgħat (medda) 1

46 (10, 74)

Rispons sħiħ ta’ TMA, n (%)

23 (56)

Tul medjan ta’ rispons ta’ TMA sħiħ, ġimgħat (medda) 1

42 (6, 74)

 

 

Stat mingħajr avvenimenti ta’ TMA, n (%)

37 (90)

95% CI

77; 97

 

 

Rata ta’ intervent ta’ TMA ta’ kuljum, medjan (medda)

0.63 (0, 1.38)

Qabel eculizumab

Bi trattament b’eculizumab

0 (0, 0.58)

1 Sad-data tal-għeluq tad-dejta (4 ta’ Settembru, 2012), b’tul medjan tat-terapija b’Soliris ta’ 50 ġimgħa (medda: 13 sa 86 ġimgħa).

Kura aktar fit-tul b’Soliris (medjan ta’ 52 ġimgħa li varja minn 15 sa 126 ġimgħa) ġiet assoċjata ma’ żieda fir-rata ta’ titjib klinikament sinifikanti f’pazjenti adulti b’aHUS. Meta l-kura b’Soliris tkompliet

għal aktar minn 26 ġimgħa, tliet pazjenti addizzjonali (63% tal-pazjenti b’kollox) kisbu rispons Komplet għal TMA u erba’ pazjenti addizzjonali (98% tal-pazjenti b’kollox) kisbu normalizzazzjoni ematoloġika. Fl-aħħar evalwazzjoni, 25 minn 41 pazjent (61%) kisbu titjib f’eGFR ta’ ≥ 15 mL/min/1.73 m2 mil-linja bażi.

Mijastenija Gravis Ġeneralizzata Refrattorja

Dejta minn 139 pazjent f’żewġ studji prospettivi kkontrollati (Studji C08-001 u ECU-MG-301), u prova waħda open-label ta’ estensjoni (Studju ECU-MG-302) intużaw biex jevalwaw l-effikaċja ta’ Soliris fil-kura ta’ pazjenti b’gMG refrattorja.

Studju ECU-MG-301 (REGAIN) kien studju ta’ Fażi 3, double-blind, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, ikkontrollat bi plaċebo, multiċentriku, li dam 26 ġimgħa, dwar Soliris, f’pazjenti li ma rnexxewx b’terapiji preċedenti u li baqgħu sintomatiċi. Mija u tmintax-il (118) pazjent mill-125 (94%) pazjent li temmew il-perjodu ta’ kura ta’ 26 ġimgħa, u 117-il (94%) pazjent sussegwentement irreġistraw fi Studju ECU-MG-302, u studju ta’ estensjoni, open-label, multiċentriku, dwar is-sigurtà fit-tul tal-effikaċja, li fih il-pazjenti kollha rċivew kura b’Soliris.

Fi Studju ECU-MG-301, pazjenti b’gMG b’test seroloġiku b’riżultat pożittiv għal antikorpi kontra

AChR, il-klassifikazzjoni klinika ta’ MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) klassi II sa IV, u l-punteġġ totali ta’ MG-ADL ta’ ≥6 intgħażlu b’mod każwali jew għal Soliris (n = 62) jew plaċebo (n = 63). Il-pazjenti kollha inklużi fil-prova kienu pazjenti refrattorji għal gMG u ssodisfaw il- kriterji li ġejjin definiti minn qabel:

1) Kura li ma rnexxietx għal mill-inqas sena, b’2 terapiji immunosoppressanti jew aktar’ (jew flimkien jew waħidhom), i.e., il-pazjenti baqa’ jkollhom indeboliment fl-attivitajiet tal-għajxien ta’ kuljum minkejja t-terapiji immunosoppressanti

JEW

2) Ma rnexxewx f’mill-inqas therapija immunosoppressanti waħda u kienu jeħtieġu skambju kroniku tal-plażma jew IVIg biex jikkontrollaw is-sintomi, i.e., pazjenti li kienu jeħtieġu PE jew IVIg fuq bażi regolari għall-immaniġġjar ta’ dgħufija fil-muskoli mill-inqas kull 3 xhur matul it-12-il xahar preċedenti.

Il-pazjenti rċivew tilqima meningokokkali qabel ma bdew il-kura b’Soliris, jew irċivew kura profilattika b’antibijotiċi adattati sa ġimagħtejn wara t-tilqima. Fi Studji ECU-MG-301 u ECU-MG- 302, id-doża ta’ Soliris f’pazjenti adulti b’gMG refrattorja, kienet ta’ 900 mg kull 7 ± 2 jiem għal

4 ġimgħat, segwita minn 1200 mg f’Ġimgħa 5± 2 jiem, imbagħad 1,200 mg kull 14 ± 2 jiem għat-tul tal-istudju. Soliris ingħata bħala infużjoni ġol-vini fuq perjodu ta’ 35 minuta.

Tabella 9 tippreżenta l-karatteristiċi fil-linja bażi tal-pazjenti b’gMG refrattorja li kienu rreġistrati fi

Studju ECU-MG-301.

Tabella 9: Demografika u Karatteristiċi tal-Pazjenti fi Studju ECU-MG-301

 

Soliris (n=62)

Plaċebo (n=63)

Età meta saret id-Dijanjosi ta’ MG (snin),

 

 

Medja (minimu, massimu)

38.0 (5.9, 70.8)

38.1 (7.7, 78.0)

 

 

 

Nisa, n (%)

41 (66.1)

41 (65.1)

Tul ta’ żmien ta’ MG (snin),

9.9 (1.3, 29.7)

9.2 (1.0, 33.8)

Medja (minimu, massimu)

 

 

Punteġġ MG-ADL fil-Linja Bażi

 

 

Medja (SD)

10.5 (3.06)

9.9 (2.58)

Medjan

10.0

9.0

Punteġġ QMG fil-Linja Bażi

 

 

Medja (SD)

17.3 (5.10)

16.9 (5.56)

Medjan

17.0

16.0

≥3 Terapiji Immunosoppressivi fil-Passat*

31 (50.0)

34 (54.0)

minn meta saret id-dijanjosi, n (%)

 

 

Numru ta’ pazjenti b’aggravamenti fil-

46 (74.2)

52 (82.5)

passat minn meta saret id-dijanjosi, n (%)

 

 

Numru ta’ pazjenti bi kriżi MG fil-passat

13 (21.0)

10 (15.9)

minn meta saret id-dijanjosi, n (%)

 

 

Kwalunkwe appoġġ bil-ventilatur fil-passat

15 (24.2)

14 (22.2)

minn meta saret id-dijanjosi, n (%)

 

 

Kwalunkwe intubazzjoni minn meta saret

11 (17.7)

9 (14.3)

id-dijanjosi (MGFA klassi V), n (%)

 

 

* Immunosoppressanti inklużi, iżda mhux limitati għal, kortikosterojdi, azathioprine, mycophenolate, methotrexate, cyclosporine, tacrolimus, jew cyclophosphamide.

Il-punt aħħari primarju għall-Studju ECU-MG-301 kienet il-bidla mil-linja bażi fil-punteġġ totali ta’ MG Attivitajiet tal-Profil tal-Għajxien ta’ Kuljum (MG-ADL – Activities of Daily Living Profile - kejl tar-riżultati rrappurtati mill-pazjent ivvalidati f’gMG f’Ġimgħa 26. L-analiżi primarja tal-MG-ADL kienet Worst-Rank ANCOVA bi klassifikazzjoni (rank) medja ta’ 56.6 għal Soliris u 68.3 tal-plaċebo, ibbażat fuq 125 pazjenti fl-istudju (p=0.0698).

Il-punt aħħari sekondarju ewlieni kien il-bidla mil-linja bażi fil-punteġġ totali ta’ Sistema ta’ Punteġġ

MG Kwantitattiva (Quantitative MG Scoring System - QMG – kejl tar-riżultati rrappurtati mit-tabib ivvalidati f’gMG) f’Ġimgħa 26. L-analiżi primarja ta’ QMG kienet Worst-Rank ANCOVA bi klassifikazzjoni (rank) medja ta’ 54.7 għal Soliris u 70.7 għall-plaċebo ibbażat fuq 125 pazjenti fl- istudju (p=0.0129).

Ir-riżultati tal-effikaċja għall-analiżijiet speċifikati minn qabel ta’ kejl ripetut tal-punti aħħarin primarji u sekondarji huma pprovduti f’Tabella 10.

Tabella 10: Bidla fir-Riżultati tal-Effikaċja ECU-MG-301 mil-Linja Bażi sa Ġimgħa 26

Punti Aħħarin

Soliris

Plaċebo

Bidla f’Soliris

valur p (bl-użu ta’

tal-Effikaċja:

(n=62)

(n=63)

relattiva għall-

analiżi ta’ kejl

Bidla fil-punteġġ

(SEM)

(SEM)

plaċebo –

ripetut)

totali mil-linja

 

 

Differenza Medja

 

bażi f’Ġimgħa 26

 

 

LS (95% CI)

 

 

 

 

 

 

MG-ADL

-4.2 (0.49)

-2.3 (0.48)

-1.9

0.0058

 

 

 

(-3.3, -0.6)

 

QMG

-4.6 (0.60)

-1.6 (0.59)

-3.0

0.0006

 

 

 

(-4.6, -1.3)

 

MGC

-8.1 (0.96)

-4.8 (0.94)

-3.4

0.0134

 

 

 

(-6.0, -0.7)

 

MG-QoL-15

-12.6 (1.52)

-5.4 (1.49)

-7.2

0.0010

 

 

 

(-11.5, -3.0)

 

SEM = Standard Error of the Mean (Żball Standard tal-Medja) CI = Confidence Interval (Intervall ta’ Kunfidenza), MGC = Myasthenia Gravis Composite, MG-QoL15= Myasthenia Gravis Quality of Life 15.

Fi Studju ECU-MG-301, persuna li rrispondiet b’mod kliniku fil-punteġġ totali ta’ MG-ADL ġiet definita bħala li jkollha mill-inqas 3 punti ta’ titjib. Il-proporzjon ta’ persuni li rrispondew b’mod kliniku kien ta’ 59.7% għal Soliris meta mqabbel ma 39.7% fuq il-plaċebo (p=0.0229).

Fi Studju ECU-MG-301, persuna li rrispondiet b’mod kliniku fil-punteġġ totali ta’ QMG ġiet definita bħala li jkollha mill-inqas 5 punti ta’ titjib. Il-proporzjon ta’ persuni li rrispondew b’mod kliniku f’Ġimgħa 26 mingħajr ebda terapija ta’ salvataġġ kien 45.2% għal Soliris meta mqabbel ma’ 19% fuq il-plaċebo (p=0.0018).

Tabella 11 tippreżenta ħarsa ġenerali tal-pazjenti li rrappurtaw deterjorament kliniku, u l-pazjenti li kienu jeħtieġu terapija ta’ salvataġġ matul il-perjodu ta’ 26 ġimgħa.

Tabella 11: Deterjorament kliniku u terapija ta’ salvataġġ f’ECU-MG-301

Varjabbli

Statistik

Plaċebo

Soliris

 

a

(N=63)

(N=62)

Numru totali ta’ pazjenti li rrappurtaw deterjorament

n (%)

15 (23.8)

6 (9.7)

kliniku

 

 

 

Numru totali ta’ pazjenti li kienu jeħtieġu terapija ta’

n (%)

12 (19.0)

6 (9.7)

salvataġġ

 

 

 

Mill-125 pazjent li rreġistraw f’ECU-MG-301, 117-il pazjent sussegwentement ġew irreġistrati fi studju ta’ estensjoni fit-tul (Studju ECU-MG-302), li fih il-pazjenti kollha rċivew Soliris. Pazjenti li qabel ġew ikkurati b’Soliris fi Studju ECU-MG-301, komplew juru effett sostnut ta’ Soliris fuq il-kejl kollu (MG-ADL, QMG, MGC u MG-QoL15) fuq perjodu addizzjonali ta’ 52 ġimgħat ta’ kura b’Soliris. Figura 1 tippreżenta l-bidla mil-linja bażi kemm f’MG-ADL (A) kif ukoll fi QMG (B) wara 26 ġimgħat ta’ kura fi Studju ECU-MG-301, u wara 52 Ġimgħa ta’ kura fi Studju ECU-MG-302.

Figura 1: Tibdil medju mil-linja bażi f’MG-ADL (1A) u QMG (1B) matul Studji ECU-MG-301 u ECU-MG-302

Tnejn u għoxrin (22) (17.6%) pazjenti anzjani refrattorji għal gMG (> 65 sena) kienu ttrattati b’Soliris fil-provi kliniċi. Ma ġew osservati l-ebda differenzi sostanzjali fis-sigurtà u effikaċja relatati mal-età.

Popolazzjoni pedjatrika

Emoglobinurija Notturna Parossimali

Total ta’ 7 pazjenti pedjatriċi b’PNH, b’piż medjan ta’ 57.2 kg (medda ta’ 48.6 sa 69.8 kg) u li kellhom minn 11 sa 17-il sena (età medjana: 15.6 snin), irċivew Soliris fi studju M07-005.

Il-kura b’eculizumab fil-kors propost ta’ dożaġġ fil-popolazzjoni pedjatrika kienet assoċjata ma’ tnaqqis tal-emolisi intravaskulari kif imkejla mil-livell ta’ LDH fis-serum. Irriżultat ukoll fi tnaqqis notevoli jew l-eliminazzjoni ta’ trasfużjonijiet tad-demm, u tendenza lejn titjib globali fil-funzjoni

ġenerali. L-effikaċja tal-kura b’eculizumab f’pazjenti pedjatriċi b’PNH tidher li hi konsistenti ma’ dik osservata f’pazjenti adulti b’PNH irreġistrati fl-Istudji importanti ħafna dwar PNH (C04-001 u C04- 002) (Tabella 3 u 12).

Tabella 12: Riżultati tal-Effikaċja f’Pazjenti Pedjatriċi b’PNH fi Studju M07-005

 

 

Valur P

 

 

Medja (SD)

Wilcoxon Signed

 

Paired t-test

 

 

Rank

 

 

 

 

 

Bidla mil-linja bażi wara 12- ġimgħa tal-

-771 (914)

0.0156

 

0.0336

Valur ta’ LDH (U/L)

 

 

 

 

LDH AUC

-60,634

0.0156

 

0.0350

(U/L x Jum)

(72,916)

 

 

 

Bidla mil-linja bażi wara 12- ġimgħa

-10.3 (21.13)

0.2188

 

0.1232

f’Emoglobina Ħielsa mill-Plażma (mg/dL)

 

 

 

 

 

Bidla mil-linja bażi tad-daqs tal-klonu

 

 

 

 

RBC ta’ Tip III (Perċentwali ta’ ċelluli

1.80 (358.1)

 

 

 

aberranti)

 

 

 

 

Bidla mil-linja bażi wara 12-il ġimgħa tal-

 

 

 

 

iskala PedsQLTM4.0 Generic Core

10.5 (6.66)

0.1250

 

0.0256

(pazjenti)

 

 

 

 

Bidla mil-linja bażi wara 12-il ġimgħa tal-

 

 

 

 

iskala PedsQLTM4.0 Generic Core

11.3 (8.5)

0.2500

 

0.0737

(ġenituri)

 

 

 

 

Bidla mil-linja bażi wara 12-il ġimgħa ta’

 

 

 

 

PedsQLTM Għeja Kbira Multidimensjonali

0.8 (21.39)

0.6250

 

0.4687

(pazjenti)

 

 

 

 

Bidla mil-linja bażi wara 12-il ġimgħa ta’

 

 

 

 

PedsQLTM Għeja Kbira Multidimensjonali

5.5 (0.71)

0.5000

 

0.0289

(ġenituri)

 

 

 

 

Sindrome Uremiku Emolitku Atipiku

 

 

 

 

Total ta’ 15-pazjent pedjatriku (li kellhom minn xahrejn sa 12-il sena) irċivew Soliris fi Studju C09- 001r dwar aHUS. Sebat u erbgħin fil-mija tal-pazjenti kellhom mutazzjoni jew awtoantikorp identifikati tal-fattur regolatorju komplementari. Iż-żmien medjan minn dijanjosi ta’ aHUS sal-ewwel doża ta’ Soliris kien ta’ 14-il xahar (medda <1, 110 xhur). Iż-żmien medjan minn manifestazzjoni kurrenti mikroanġjopatija trombotika sal-ewwel doża ta’ Soliris kien ta’ xahar (medda <1 sa 16-il xahar). Il-medjan tat-tul ta’ żmien tat-terapija b’Soliris kien ta’ 16-il ġimgħa (medda 4 sa 70 ġimgħa) għal tfal ta’ < sentejn (n=5) u 31 ġimgħa (medda 19 sa 63 ġimgħa) għal tfal li kellhom minn sentejn sa < 12-il sena (n=10).

Globalment, ir-riżultati tal-effikaċja għal dawn il-pazjenti pedjatriċi dehru konsistenti ma’ dak li kien osservat f’pazjenti rreġistrati fl-Istudji importanti ħafna dwar aHUS C08-002 u C08-003 (Tabella 6). L-ebda pazjent pedjatriku ma kien jeħtieġ dijalisi ġdida matul il-kura b’Soliris.

Tabella 13: Riżultati tal-Effikaċja f’Pazjenti Pedjatriċi fi Studju C09-001r dwar aHUS

Parametru ta’ Effikaċja

<sentejn

Sentejn sa <12-il

<12-il sena

(n=5)

sena

(n=15)

 

 

 

(n=10)

 

 

 

 

 

Pazjenti b’normalizzazzjoni fl-

4 (80)

10 (100)

14 (93)

 

 

 

għadd tal-plejtlits, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Rispons TMA Sħiħ, n (%)

2 (40)

5 (50)

7 (50)

 

 

 

 

 

 

 

Rata ta’ intervent kuljum b’TMA,

 

 

 

medjan (medda)

1 (0,2)

<1 (0.07, 1.46)

<1 (0, 2)

Qabel eculizumab

 

 

 

Meta ngħatat kura

<1 (0, <1)

0 (0, <1)

0 (0, <1)

b’eculizumab

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’titjib f’eGFR ta’ ≥15

2 (40)

6 (60)

8 (53)

 

 

 

mL/min/1.73 m2, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

F’pazjenti pedjatriċi b’tul ta’ żmien iqsar ta’ manifestazzjoni mikroanġjopatija trombotika (TMA) klinika severa kurrenti qabel eculizumab, kien hemm kontroll ta’ TMA u titjib fil-funzjoni tal-kliewi bil-kura b’eculizumab (Tabella 13).

F’pazjenti pedjatriċi b’tul ta’ żmien itwal ta’ manifestazzjoni mikroanġjopatija trombotika (TMA) klinika severa kurrenti qabel eculizumab, kien hemm kontroll ta’ TMA bil-kura b’eculizumab Madankollu, il-funzjoni tal-kliewi ma nbidlitx minħabba ħsara irriversibbli fil-kliewi fil-passat (Tabella 14).

Tabella 14: Riżultati tal-Effikaċja f’Pazjenti Pedjatriċi fi Studju C09-001r skont it-tul ta’ żmien ta’ manifestazzjoni mikroanġjopatija trombotika (TMA) klinika severa kurrenti

 

Tul ta’ żmien ta’

 

manifestazzjoni ta’ TMA

 

klinika severa kurrenti

 

 

 

 

< xahrejn

> xahrejn

 

N=10 (%)

N=5 (%)

 

 

 

Normalizzazzjoni fl-għadd tal-plejtlits

9 (90)

5 (100)

 

 

 

Stat mingħajr avvenimenti TMA

8 (80)

3 (60)

 

 

 

Rispons TMA Sħiħ

7 (70)

 

 

 

Titjib f’eGFR ta’ ≥15 mL/min/1.732

7 (70)

0*

*Pazjent wieħed kiseb titjib f’eGFR wara trapjant tal-kliewi

Total ta’ 22 pazjent pedjatriku u adolexxenti (bejn 5 xhur sa 17-il sena) irċevew Soliris fl-Istudju aHUS C10-003.

Fl-Istudju C10-003, pazjenti li ġew arwolati fl-istudju kienu meħtieġa li jkollhom l-għadd ta’ plejtlits < medda normali tal-limitu ta’ taħt (LLN), evidenza ta’ emolisi bħal żieda ta’ LDH fis-serum, u kreatinina fis-serum >97 perċentili għal età, mingħajr il-bżonn ta’ dijalisi kronika. L-età medjana tal-

pazjent kienet ta’ 6.5 snin (medda: 5 snin sa 17-il sena). Il-pazjenti kollha arwolati f’aHUS C10-003 kellhom livell ta’ ADAMTS-13 ogħla minn 5%. Ħamsin fil-mija tal-pazjenti kellhom fattur regolatorju kumplimentari identifikat ta’ mutazzjoni jew awto-antikorp. Total ta’ 10 pazjenti rċevew PR/PI qabel għal eculizumab. Tabella 15 tagħti fil-qosor il-karatteristiċi kliniċi u ta’ dawk marbuta mal-mard ewlenien u tal-linja bażi għal pazjenti arwolati f’aHUS C10-003.

Tabella 15: Karatteristiċi fil-Linja Bażi għal Pazjenti Pedjatriċi u Adolexxenti Arwolati fl- Istudju aHUS C10-003

Parametru

Xahar 1 sa <12-il sena

Il-Pazjenti Kollha

(N = 18)

(N = 22)

 

 

 

 

 

Żmien mid-dijanjosi ta’ aHUS sal-ewwel doża

0.51 (0.03, 58)

0.56

(0.03, 191)

tal-istudju (xhur) medjan (min, max)

 

 

 

 

 

 

 

Żmien mill-manifestazzjoni klinika ta’ TMA

 

 

 

attwali sal-ewwel doża tal-istudju (xhur) medjan

0.23 (0.03, 4)

0.20 (0.03, 4)

(min, max)

 

 

 

Għadd ta’ plejtlits fil-linja bażi ta’ riferiment (×

110 (19, 146)

(19, 146)

109/L) medjan (min, max)

LDH fil-linja bażi (U/L), medjan (min, max)

1510 (282, 7164)

(282, 7164)

 

 

 

 

 

eGFR fil-linja bażi (mL/min/1.73 m2 ), medjan

22 (10, 105)

(10, 105)

(min, max)

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti f’aHUS C10-003 irċevew Soliris għal minimu ta’ 26 ġimgħa. Wara li lestew il-perijodu tal-bidu ta’ trattament ta’ 26 ġimgħa, il-maġġoranza tal-pazjenti għażlu li jissoktaw fuq id-dożaġġ kroniku. Tnaqqis tal-attività kumplimentari terminali kien osservat wara li nbdiet it-terapija b’Soliris. Soliris naqqas is-sinjali ta’ attività ta’ TMA permezz ta’ parti komplimentari, kif muri b’żieda fl-għadd ta’ plejtlits mil-linja bażi sa 26 ġimgħa. L-għadd ta’ plejtlits medju (±SD) żdied minn 88 ± 42 x109/L fil-linja bażi għal 281 ± 123 x109/L f’ġimgħa waħda; Dan l-effett kien mantenut matul 26 ġimgħa (għadd ta’ plejtlits medju (±SD) f’ġimgħa 26: 293 ± 106 x109/L). Il-funzjoni tal-kliewi, kif imkejjel b’eGFR, tjieb waqt terapija b’Soliris. Disgħa mill-11-il pazjent li kienu jeħtieġu dijalisi fil-linja bażi ma kellhomx bżonn aktar id-dijalisi wara Jum tal-Istudju 15 ta’ trattament b’eculizumab. Ir-rispons kien simili fl-etajiet kollha minn 5 xhur sa 17-il sena. F’aHUS C10-003 ir-risponsi għal Soliris kienu simili f’pazjenti bi jew mingħajr mutazzjonijiet identifikati f’ġeni li jikkodifikaw protein ta’ fattur regolatorju komplimentari jew awto-antikorpi għal fattur H.

Tabella 16 tiġbor fil-qosor ir-riżultati ta’ effikaċja għal aHUS C10-003.

Tabella 16: Riżultati ta’ Effikaċja fi Studju Prospettiv aHUS C10-003

 

Xahar 1 sa <12-il

Il-Pazjenti

Parametru ta’ Effikaċja

sena

Kollha

(N = 18)

(N = 22)

 

 

Wara 26 ġimgħa

Wara 26 ġimgħa

Normalizzazzjoni Ematoloġika Kompluta, n (%)

14 (78)

18 (82)

Tul Medjan ta’ normalizzazzjoni ematoloġika

35 (13, 78)

35 (13, 78)

kompluta, ġimgħat (medda)

 

 

 

 

 

Rispons għal TMA komplut, n (%)

11 (61)

14 (64)

Tul medjan ta’ rispons sħiħ ta’ TMA komplut,

40 (13, 78)

37 (13, 78)

ġimgħat (medda) 1

 

 

Stat Mingħajr Avvenimenti ta’ TMA, n (%)

17 (94)

21 (96)

95% CI

NA

77; 99

 

 

 

Rata ta’ Intervent ta’ TMA ta’ kuljum, medjan

 

 

(medda)

NA

0.4 (0, 1.7)

Qabel it-trattament b’eculizumab, medjan

0 (0, 1.01)

NA

Waqt it-trattament b’ecukizumab, medjan

 

 

 

 

 

 

Titjib f’eGFR ≥15 mL/min/ 1.73•m2, n (%)

16 (89)

19 (86)

Bidla f’eGFR ( ≥15 mL/min/1.73•m2) f’26

64 (0,146)

58 (0, 146)

ġimgħa, medjan (medda)

 

 

 

 

 

Titjib f’CKD b’ ≥1 stadju, n (%)

14/16 (88)

17/20 (85)

 

 

 

Stat ta’ Mingħajr Avvenimenti PE/PI, n (%)

16 (89)

20 (91)

Stat ta’ Mingħajr Avvenimenti ta’ Dijalisi Ġdid,

18 (100)

22 (100)

n (%)

NA

85;100

95% CI

 

 

1 sad-data miftehma għal tagħrif miġbur (12 ta’ Ottubru, 2012), b’tul medjan tat-terapija b’Soliris ta’ 44 ġimgħa (medda: doża 1 sa 88 ġimgħa).

Kura aktar fit-tul b’Soliris (medjan ta’ 55 ġimgħa li varja minn jum 1 sa 107 ġimgħa) ġiet assoċjata ma’ żieda fir-rata ta’ titjib klinikament sinifikanti f’pazjenti pedjatriċi u adolexxenti b’aHUS. Meta l- kura b’Soliris tkompliet għal aktar minn 26 ġimgħa, pazjent wieħed addizzjonali (68% tal-pazjenti b’kollox) kiseb Rispons Komplet għal TMA u żewġ pazjenti addizzjonali (91% tal-pazjenti b’kollox) kisbu normalizzazzjoni ematoloġika. Fl-aħħar evalwazzjoni, 19 minn 22 pazjent (86%) kisbu titjib f’eGFR ta’ 15 mL/min/1.73 m2 mil-linja bażi. L-ebda pazjent ma kien jeħtieġ dijalisi ġdida b’Soliris.

Mijastenija Gravis Ġeneralizzata Refrattorja

Soliris ma ġiex evalwat f’pazjenti pedjatriċi b’gMG refrattorja.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Soliris f

wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ gMG refrattorja (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Farmakokinetika u Metaboliżmu tal-Mediċina

Bijotrasformazzjoni

L-antikorpi umani jgħaddu minn diġestjoni endoċitotika fiċ-ċelluli tas-sistema retikuloendoteljali.

Eculizumab fih biss aċidi amminiċi li jseħħu b’mod naturali u ma fih ebda metaboliti attivi magħrufa. L-antikorpi umani huma katabolizzati l-aktar minn enzimi lisożomali għal peptidi żgħar u aċidi amminiċi.

Eliminazzjoni

Ma sarux studji speċifiċi biex jiġu evalwati r-rotot ta’ tneħħija/eliminazzjoni mill-fwied, kliewi, pulmun, jew gastrointestinali għal Soliris. Fi kliewi normali, l-antikorpi ma jiġux imneħħija u huma esklużi minn filtrazzjoni minħabba d-daqs tagħhom.

Parametri Farmakokinetiċi

F’40 pazjent b’PNH, intuża mudell ta’ kompartiment wieħed biex jiġu kkalkulati l-parametri farmakokinetiċi wara diversi dożi. It-tneħħija medja kienet ta’ 0.31 ± 0.12 mL/siegħa/kg, il-volum medju tad-distribuzzjoni kien ta’ 110.3 ± 17.9 mL/kg, u l-half-life medja ta’ l-eliminazzjoni kienet ta’

11.3 ± 3.4-il ġurnata. Fuq il-bażi ta’ din l-informazzjoni, il-bidu ta’ l-istat fiss huwa previst li hu madwar 49 - 56 jum.

F’pazjenti b’PNH, l-attività farmakodinamika tikkorrelata direttament mal-konċentrazzjonijiet ta’ eculizumab fis-serum u ż-żamma ta’ livelli minimi ‘l fuq minn 35 mikrogramma/mL twassal tista’ tgħid għal imblokk totali ta’ l-attività emolitika fil-maġġoranza tal-pazjenti b’PNH.

Twettqet it-tieni analiżi għal PK tal-popolazzjoni b’mudell kompartimentali 1 standard fuq dejta PK ta’ dożi multipli minn 37 pazjenti b’aHUS li kienu qed jirċievu l-kors rakkomandat ta’ Soliris fi studji C08-002A/B u C08-003A/B. F’dan mudell, it-tneħħija ta’ Soliris għal pazjent tipiku b’aHUS li jiżen 70 kg kienet ta’ 0.0139 L/siegħa u l-volum tad-distribuzzjoni kien ta’ 5.6 L. Il-half-life tal- eliminazzjoni kienet ta297 siegħa (madwar 12.4 ijiem).

It-tieni mudell għal popolazzjoni PK kien applikat għat-tagħrif PK għal doża multipla minn 22 pazjent pedjatriku b’aHUS li rċevew il-programm ta’ kura rakkomandat ta’ SOLIRIS f’aHUS C10-003. It-tneħħija u l-volum ta’ distribuzzjoni ta’ Soliris jiddependu mill-piż, li jifforma l-bażi għal programm ta’ kura bażat fuq kategorija ta’ piż f’pazjenti pedjatriċi (ara sezzjoni 4.2). Il-valuri ta’ tneħħija ta’ Soliris f’pazjenti pedjatriċi b’aHUS kienu 10.4, 5.3 u 2.2 mL/hr b’piż tal-ġisem ta’ 70, 30 u 10 kg, rispettivament. Il-half-life ta’ eliminazzjoni korrispondenti baqa’ ma nbidilx fi ħdan il-medda ta’ 349 sa 378 siegħa (madwar 14.5 sa 15.8 jiem).

It-tneħħija u l-half-life ta’ eculizumab ġew evalwati wkoll waqt interventi ta’ skambju ta’ plażma. L-iskambju ta’ plażma rriżulta fi tnaqqis ta’ madwar 50% fil-konċentrazzjonijiet ta’ eculizumab wara intervent ta’ siegħa b’intervent u l-half-life tal-eliminazzjoni ta’ eculizumab tnaqqas għal 1.3 sigħat. Dożaġġ supplimentari hu rakkomandat meta Soliris jingħata lil pazjenti b’aHUS [li jkunu qed jirċievu infużjoni jew skambju ta’ plażma (ara sezzjoni 4.2).

Il-pazjenti kollha b’aHUS ikkurati b’Soliris meta mogħti kif rakkomandat, urew tnaqqis mgħaġel u sostnut fl-attività komplementari terminali. F’pazjenti b’aHUS, l-attività farmakodinamika tikkorrela direttament mal-konċentrazzjonijiet ta’ eculizumab fis-serum u l-manteniment tal-inqas livelli ta’ madwar 50-100 mikrogramma/ml jwasslu essenzjalment f’imblokk sħiħ ta’ attività komplementari terminali fil-pazjenti kollha b’aHUS.

Il-parametri PK osservati fil-popolazzjoni b’gMG refrattorja huma konsistenti ma’ dak li ġie osservat fil-popolazzjonijiet b’PNH u aHUS.

L-attività farmakodinamika mkejla minn konċentrazzjonijiet ta’ C5 ħieles ta’ < 0.5 g/mL, hi korrelatata ma’ imblokk essenzjalment komplet tal-attività komplementari terminali f’pazjenti b’PNH, aHUS, u gMG refrattorja.

Popolazzjonijiet Speċjali

PNH u gMG refrattorja

Ma twettqux studji dedikati biex tiġi evalwata l-farmakokinetika ta’ Soliris f’popolazzjonijiet speċjali ta’ pazjenti b’PNH jew gMG refrattorja identifikati skont il-ġeneru sesswali, razza, età (xjuħ), jew il- preżenza ta’ indeboliment renali jew tal-fwied.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ eculizumab ġiet evalwata fi Studju M07-005 li kien jinkludi 7 pazjenti pedjatriċi b’PNH (li kellhom minn 11 sa inqas minn 18-il sena).

Il-piż kien kovarjant sinifikanti li rriżulta fi tneħħija iktar baxxa ta’ eculizumab ta’ 0.0105 L/siegħa f’pazjenti adolexxenti. Dożaġġ għal pazjenti pedjatriċi li jiżnu <40 kg hu bbażat fuq pazjenti pedjatriċi b’aHUS.

aHUS

Il-farmakokinetika ta’ Soliris ġiet studjata f’pazjenti b’aHUS b’medda ta’ indeboliment tal-kliewi u età. Ma ġew osservati l-ebda differenzi fil-parametri farmakokinetiċi nnutati f’dawn is- sottopopolazzjonijiet ta’ pazjenti b’aHUS.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-ispeċifiċità ta’ eculizumab għal C5 fis-serum uman kienet evalwata f’żewġ studji in vitro.

Ir-reattività ta’ eculizumab mat-tessut kienet evalwata billi ġiet imkejla r-rabta ma’ penil ta’ 38 tessut uman. L-espressjoni C5 fil-panil tat-tessut uman eżaminat f’dan l-istudju hija konsistenti ma’ rapporti ppubblikati ta’ l-espressjoni C5, billi C5 ġiet irrapportata f’muskolu mieles, muskolu mtarraz, u fl-epitelju tubulari prosimmali tal-kliewi. Ma ġiet osservata l-ebda reattività inkroċjata mhux mistennija mat-tessut.

Fi studju ta’ 26 ġimgħa dwar it-tossiċità mwettaq fil-ġrieden b’antikorp sostitut dirett kontra C5 tal-ġrieden, il-kura ma affettwat ebda parametru tat-tossiċità eżaminat. L-attività emolitika matul il- kors ta’ l-istudju kienet imblokkata b’mod effettiv kemm fil-ġrieden nisa kif ukoll irġiel.

Ma twettqux studji tar-riproduzzjoni fl-annimali b’eculizumab. Ma kienu osservati ebda effetti marbuta mal-kura jew effetti avversi fi studji tat-tossikoloġija riproduttiva fi ġrieden b’antikorp sostitut li jimpedixxi l-komplement terminali. Meta l-esponiment ta’ l-omm għall-antikorp seħħ waqt l-organoġenesi, żewġ każijiet ta’ displasja tar-retina u każ ta’ ftuq taż-żokra kienu osservati fost

230 ferħ imwielda minn ommijiet esposti għad-doża aktar għolja ta’ l-antikorp (madwar 4 darbiet id- doża massima rakkomandata ta’ Soliris fil-bniedem, ibbażata fuq paragun tal-piż tal-ġisem); madankollu, l-esponiment ma żiedx it-telf tal-fetu jew il-mewt tal-frieħ tat-twelid.

Ma sarux studji fuq l-annimali biex jiġi evalwat il-potenzjal ġenotossiku u karċinoġeniku ta’ eculizumab jew l-effett tiegħu fuq il-fertilità.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Sodium phosphate monobasic

Sodium phosphate dibasic

Sodium chloride

Polysorbate 80

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

30 xahar.

Wara dilwizzjoni, il-prodott mediċinali għandu jintuża immedjatament. Madankollu, l-istabbiltà kimika u fiżika ġiet murija għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C – 8°C.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8°C). Tagħmlux fil-friża.

Il-kunjetti ta’ Soliris fil-pakkett oriġinali jistgħu jitneħħew minn ħażna fi friġġ għal perjodu wieħed biss sa 3 ijiem. Fl-aħħar ta’ dan il-perjodu, il-prodott jista’ jitpoġġa lura fil-friġġ.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna tal-prodott mediċinali wara d-dilwizzjoni, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

30 ml ta’ konċentrat f’kunjett (ħġieġ ta’ Tip I) b’tapp (butyl, silikonizzat), u siġill (aluminju) b’għatu li jinqala’ bis-suba’ (polypropylene).

Daqs ta’ pakkett ta’ kunjett wieħed

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Qabel l-għoti, is-soluzzjoni ta’ Soliris għandha tiġi spezzjonata viżwalment għal frak jew telf fil-kulur.

Struzzjonijiet:

Ir-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni għandhom isiru skont regoli ta’ prattika tajba, b’mod partikolari fir-rigward asettiku.

Iġbed l-ammont totali ta’ Soliris mill-kunjett(i) billi tuża siringa sterilizzata.

Ittrasferixxi d-doża rakkomandata għal ġo borża ta’ l-infużjoni.

Iddilwa Soliris għal konċentrazzjoni finali ta’ 5 mg/ml b’żieda mal-borża ta’ infużjoni billi tuża sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni, sodium chloride 4.5 mg/ml (0.45%) soluzzjoni għall-injezzjoni, jew 5% dextrose fl-ilma, bħala d-dilwent.

Il-volum finali ta’ soluzzjoni dilwita ta’ 5 mg/ml huwa 60 ml għal dożi ta’ 300 mg, 120 ml għal dożi ta’ 600 mg, 180 ml għal dożi ta’ 900 mg u 240 ml għal dożi ta’ 1,200 mg. Is-soluzzjoni għandha tkun

ċara u bla kulur.

Ħawwad b’mod ġentili l-borża ta’ l-infużjoni li fiha s-soluzzjoni dilwita biex tiżgura taħlita sewwa tal-prodott mediċinali u d-dilwent.

Qabel ma tingħata, is-soluzzjoni dilwita għandha titħalla tisħon għat-temperatura tal-kamra billi tkun esposta għall-arja ta’ l-ambjent.

Armi kull porzjon li jifdal f’kunjett, billi l-prodott ma fihx preservattivi.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison Franza

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/393/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Ġunju 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta’ Ġunju 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Data:

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati