Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Spedra (avanafil) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - G04BE10

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaSpedra
Kodiċi ATCG04BE10
Sustanzaavanafil
ManifatturMenarini International Operations Luxembourg S.A.

Dan il-prodott mediċinali huwa soġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Spedra 50 mg pilloli

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 50 mg ta’ avanafil.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola.

Pilloli ovali sofor ċari, immarkati b’“50” fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura għal problema tal-erezzjoni tal-pene f’irgiel adulti.

Sabiex Spedra jkun effettiv, huwa meħtieġ stimulazzjoni sesswali.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Użu f’irġiel adulti

Id-doża rakkomandata hija ta’ 100 mg li tittieħed kif meħtieġ madwar kwarta sa’ nofs siegħa qabel attività sesswali (ara Sezzjoni 5.1). Abbażi tal-effikaċja u t-tollerabbiltà individwali, id-doża tista' tiżdied għal doża massima ta’ 200 mg jew titnaqqas għal 50 mg. Il-frekwenza tad-doża massima rakkomandata hija ta' doża waħda kuljum. Huwa meħtieġ stimulazzjoni sesswali għal rispons għall- kura.

Popolazzjonijiet speċjali

Irġiel akbar fl-età (≥ 65 sena)

M’hemm bżonn tal-ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti akbar fl-età. Id-dejta disponibbli f'pazjenti ta’ 70 sena u aktar hija limitata.

Indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi:

M’hemm bżonn tal-ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment fil-kliewi minn ħafif sa moderat (tneħħija tal-krejatinina ≥ 30 mL/min). Spedra huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment fil-kliewi sever (tneħħija tal-krejatinina < 30 mL/min) (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2). Pazjenti b'indeboliment fil-kliewi ħafif jew moderat (tneħħija tal-krejatinina ≥ 30 ml/min iżda <80 mL/min) li

ħadu sehem fl-istudji fil--fażi 3 wrew tnaqqis fl-effikaċja meta mqabbla ma' dawk b’funzjoni normali tal-kliewi.

Indeboliment fil-fwied

Spedra huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment fil-fwied sever (Child Pugh klassi C) (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2). Pazjenti b'indeboliment fil-fwied minn ħafif għal moderat (Child-Pugh klassi A jew B) għandhom jibdew kura bl-aktar doża minima effikaċi u l-pożoloġija għandha tiġi aġġustata skont it-tolleranza.

Użu f’irġiel bid-dijabete

M’hemm bżonn tal-ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti dijabetiċi.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemm l-ebda użu rilevanti ta’ Spedra fil-popolazzjoni pedjatrika fl-indikazzjoni ta’problema tal- erezzjoni tal-pene f’irgiel adulti.

Użu f’pazjenti li qed jużaw prodotti mediċinali oħra

Użu konkomitanti ta’ inibituri ta’ CYP3A4

L-għoti ta’ avanafil flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 b’mod konkomitanti (inklużi ketoconazole, ritonavir, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, saquinavir u telithromycin) huwa kontraindikat (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 4.5).

F’pazjenti li jkunu qed jirċievu kura konkomitanti b’inibituri moderati ta’ CYP3A4 b’mod konkomitanti (inklużi erythromycin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazole, fosamprenavir, u verapamil), id- doża massima rakkomandata ta’ avanafil ma għandhiex taqbeż 100 mg, b’intervall ta’ mill-anqas

48 siegħa bejn id-dożi (ara sezzjoni 4.5).

Metodu ta’ kif għandu jingħata Għall-użu orali.

Jekk Spedra jittieħed mal-ikel, il-bidu tal-attività jista' jiġi ttardjat meta mqabbel mal-istat sajjem (ara sezzjoni 5.2).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Ipersensittività għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Pazjenti li qed jużaw xi forma ta’ nitrat organiku jew donaturi ta’ ossidu nitriku (bħal amyl nitrite) (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti flimkien ta’ inibituri ta’ phosphodiesterase tat-tip 5 (PDE5 - type 5 phosphodiesterase inhibitors), inkluż avanafil, ma’ stimulaturi ta’ guanylate cyclase, bħal riociguat huwa kontraindikat minħabba li hemm il-possibbiltà li jwassal għal sintomi ta’ pressjoni baxxa (ara sezzjoni 4.5).

It-tobba għandhom iqisu r-riskju kardijaku potenzjali ta’ attività sesswali f’pazjenti b’mard kardjovaskulari pre-eżistenti qabel ma jagħtu Spedra.

L-użu ta’ avanafil huwa kontraindikat:

-F’pazjenti li kellhom infart mijokardijaku, puplesija, jew arritmija ta’ periklu għall-ħajja fl- aħħar 6 xhur;

-F’pazjenti b’ipotensjoni (pressjoni baxxa) waqt il-mistrieħ (pressjoni tad-demm < 90/50 mmHg) jew b’ipertensjoni (pressjoni għolja) (pressjoni tad-demm > 170/100 mmHg);

-F’pazjenti b’anġina mhuxstabbli, anġina waqt attività sesswali, jew insuffiċjenza konġestiva tal-qalb kategorizzata bħala ta’ Klassi 2 jew aktar mill-Assoċjazzjoni tal-Qalb ta’ New York.

Pazjenti b’indeboliment fil-fwied sever (Child-Pugh C).

Pazjenti b’indeboliment fil-kliewi sever (tneħħija tal-krejatinina < 30 mL/min).

Pazjenti li għandhom telf tal-vista f’għajn waħda minħabba newropatija ottika iskemika anterjuri mhux arteritika (NAION), irrispettivament minn jekk dan l-episodju kienx marbut jew le ma’ espożizzjoni preċedenti għal inibitur ta’ PDE5 (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti b’disturbi ereditarji magħrufa ta’ deġenerazzjoni tar-retina.

Pazjenti li jkunu qed jużaw inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (inkluż ketoconazole, ritonavir, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, saquinavir u telithromycin) (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Għandha tittieħed l-istorja medika u għandu jsir eżami fiżiku biex issir id-dijanjosi ta’ problema fl- errezzjoni tal-pene u biex jiġu identifikati l-fatturi li potenzjalment qed jikkawżawha, qabel ma tiġi kkunsidrata kura farmakoloġika.

Status kardjovaskulari

Qabel ma tinbeda kwalunkwe kura għal problema tal-erezzjoni tal-pene it-tobba għandhom jikkunsidraw l-istatus kardjovaskulari tal-pazjenti tagħhom peress li hemm grad ta’ riskju kardijaku marbut mal-attività sesswali (ara sezzjoni 4.3). Avanafil għandu proprjetajiet vażodilatatorji, li jirriżultaw fi tnaqqis ħafif u temporanju fil-pressjoni tad-demm (ara sezzjoni 4.5), u b’hekk iżid l-effett ipotensiv tan-nitrati (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti li għandhom ostruzzjoni tal-passaġġ 'il barra tal- ventrikolu tax-xellug, eż. stenożi aortika u stenożi subaortika ipertrofika idjopatika, jistgħu jkunu sensittivi għall-azzjoni tal-vażodilataturi, inklużi l-inibituri ta’ PDE5.

Prijapiżmu

Pazjenti li jkollhom erezzjonijiet li jdumu 4 sigħat jew aktar (prijapiżmu) għandhom jingħataw struzzjonijiet biex ifittxu assistenza medika immedjata. Jekk il-prijapiżmu ma jiġix ittrattat minnufih, jista jkun hemm ħsara fit-tessut tal-pene u impotenza permanenti. Avanafil għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’deformazzjoni anatomika tal-pene (bħal angulazzjoni, fibrożi kavernożali jew il-marda ta’ Peyronie), jew f’pazjenti li għandhom kundizzjonijiet li jistgħu jippredisponuhom għall-prijapiżmu (bħal anemija tas-sickle cell, majeloma multipla jew lewkimja).

Problemi fil-vista

Kien hemm rapporti ta’ difetti fil-vista u każijiet ta’ newropatija ottika iskemika anterjuri mhux arteritika (NAION) b’rabta mat-teħid ta’ inibituri oħra ta’ PDE5. Il-pazjent għandu jiġi avżat li f’każ ta’ effetti f’daqqa fuq il-vista, għandu jieqaf jieħu Spedra u jikkonsulta tabib minnufih (ara sezzjoni 4.3).

Effett fuq il-fsada

Studji in vitro bi plejtlits umani jindikaw li weħidhom l-inibituri ta’ PDE5 ma għandhom l-ebda effett fuq l-aggregazzjoni tal-plejtlits, iżda f’dożi supraterapewtiċi jżidu l-effett antiaggregatorju tad-donatur tal-ossidu nitriku sodium nitroprusside. Fil-bnedmin, l-inibituri ta’ PDE5 ma jidhrux li jaffettwaw iż- żieda fil-ħin ta’ fsada weħidhom jew f’kombinazzjoni ma’ aċidu aċitilsaliċiliku.

Ma hemm l-ebda informazzjoni dwar is-sigurtà tal-għoti ta’ avanafil lil pazjenti b’disturbi ta’ fsada jew b’ulċerazzjoni peptika attiva. Għalhekk, avanafil għandu jingħata biss lil dawn il-pazjenti wara evalwazzjoni bir-reqqa tal-benefiċċju u r-riskju.

Tnaqqis jew telf tas-smigħ f’daqqa

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jieqfu jieħdu inibituri ta’ PDE5, inkluż avanafil, u jfittxu attenzjoni medika minnufih f’każ ta’ tnaqqis jew telf tas-smigħ f’daqqa. Dawn l-avvenimenti, li jistgħu jkunu akkumpanjati minn żarżir fil-widnejn u sturdament, ġew irrapportati b’rabta temporanja

mat-teħid ta’ inibituri ta’ PDE5. Mhuwiex possibbli li jiġi stabbilit jekk dawn l-avvenimenti humiex relatati direttament mal-użu ta’ inibituri ta’ PDE5 jew ma’ fatturi oħra.

Użu konkomitanti ta’ alpha blockers

L-użu konkomitanti ta’ imblokkaturi alpha u avanafil jista jwassal għal ipotensjoni sintomatika f’xi pazjenti minħabba żieda fl-effetti vażodilatorji (ara sezzjoni 4.5). Għandha tingħata kunsiderazzjoni lil dawn li ġejjin:

Il-pazjenti jridu jkunu stabbli fuq terapija b’alpha blockers qabel ma jinbeda Spedra. Pazjenti li juru instabbiltà emodinamika fuq terapija b’ alpha blocker biss huma f’riskju akbar ta’ pressjoni baxxa sintomatika bl-użu konkomitanti ta’ avanafil.

F’dawk il-pazjenti li huma stabbli fuq terapiji b’alpha blocker, avanafil għandu jinbeda fl-aktar doża baxxa ta’ 50 mg.

F’dawk il-pazjenti li diġà qegħdin jieħdu doża ottimizzata ta’ Spedra, it-terapija b’imblokkatur alpha għandha tinbeda fl-aktar doża baxxa. Żieda gradwali fid-doża ta’ alpha blocker ista’ tkun marbuta ma’ tnaqqis ulterjuri fil-pressjoni tad-demm meta jittieħed avanafil.

Is-sigurtà tal-użu kkombinat ta’ avanafil u alpha blockers tista’ tiġi affettwata minn fatturi oħra, inkluż it-tnaqqis fil-volum intravaskulari u prodotti mediċinali oħra kontra l-ipertensjoni.

Użu konkomitanti ta’ inibituri ta’ CYP3A4

L-għoti ta’ avanafil flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4, bħal ketoconazole jew ritonavir huwa kontraindikat, ara sezzjonijiet 4.2, 4.3 u 4.5.

Użu konkomitanti ta’ kura oħra għal problema tal-erezzjoni tal-pene Is-sigurtà u l-effikaċjat ta’ Spedra ma’ inibituri oħra ta’ PDE5 jew kura oħra għal-problema tal-erezzjoni tal-pene f’irgiel adulti.

ma ġewx studjati. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati biex ma jiħdux Spedra f’dawn il- kombinazzjonijiet.

Użu konkomitanti tal-alkoħol

Il-konsum tal-alkoħol f’kombinazzjoni ma’ avanafil jista’ jżid il-potenzjal għal ipotensjoni sintomatika (ara sezzjoni 4.5). Il-pazjenti għandhom jiġu avżati li l-użu ta' avanafil flimkien mal-alkoħol jista' jżid il-probabbiltà ta' ipotensjoni, sturdament, jew sinkope. It-tobba għandhom ukoll jgħarrfu lill-pazjenti dwar x'għandhom jagħmlu fil-każ ta' sintomi ta’ ipotensjoni posturali.

Popolazzjonijiet mhux studjati

Avanafil ma ġiex evalwat f’pazjenti bi problema tal-erezzjoni tal-pene minħabba korriment fis-sinsla jew b’disturbi newroloġiċi oħra u f’individwi b’indeboliment fil-kliewi jew fil-fwied sever.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Potenzjal ta’ interazzjonijiet farmakodinamiċi b’avanafil

Nitrati

Avanafil intwera li jżid l-effetti ipotensivi tan-nitrati meta mqabbel ma’ plaċebo f’individwi b’saħħithom. Dan huwa maħsub li jirriżulta mill-effetti kombinati tan-nitrati u avanafil fuq ir-rotta tal- ossidu nitriku/cGMP. Għalhekk, l-għoti ta’ avanafil lil pazjenti li jkunu qed jużaw xi forma ta’ nitrat organiku jew donatur tal-ossidu nitriku (bħal amyl nitrite) huwa kontraindikat. F’pazjent li jkun ħa avanafil fl-aħħar 12-il siegħa, meta l-għoti ta’ nitrat ikun meqjus medikament neċessarju f’sitwazzjoni ta’ periklu għall-ħajja, il-probabbiltà ta’ tnaqqis sinifikanti u potenzjalment perikoluż fil-pressjoni tad- demm tiżdied. F’ċirkostanzi bħal dawn, in-nitrati għandhom jingħataw biss taħt superviżjoni medika stretta b’monitoraġġ emodinamiku adegwat (ara sezzjoni 4.3).

Prodotti mediċinali li jnaqqsu l-pressjoni sistemika tad-demm

Bħala vażodilatatur, avanafil jista’ jnaqqas il-pressjoni sistemika tad-demm. Jekk Spedra jintuża flimkienma’ xi prodott mediċinali ieħor li jnaqqas il-pressjoni sistemika tad-demm, l-effetti addittivi jistgħu jwasslu għal ipotensjoni sintomatika (eż. sturdament,, sinkope jew kważi sinkope). Fi provi kliniċi ta’ fażi III ma ġie osservat l-ebda avveniment ta’ “ipotensjoni” iżda kienu osservati episodji

okkażjonali ta’ “sturdament” (ara sezzjoni 4.8). Fil-provi kliniċi tal-fażi III kien osservat episodju wieħed ta’ “sinkope” bi plaċebo u episodju wieħed b’100 mg ta’ avanafil.

Pazjenti li jkollhom sadda fil--passaġġ 'il barra tal-ventrikolu tax-xellug (eż. stenożi aortika, stenożi subaortika ipertrofika idjopatika) u dawk b’indeboliment sever fil-kontroll awtonomu tal-pressjoni tad- demm jistgħu jkunu partikolarment sensittivi għall-azzjonijiet ta’ vażodilataturi fosthom avanafil.

Alpha blockers

L-interazzjonijiet emodinamiċi ma’ doxazosin u tamsulosin kienu studjati f’individwi b’saħħithom fi studju b’disinn crossover fuq żewġ perjodi. F’pazjenti li kienu qed jirċievu kura stabbli b’doxazosin, it-tnaqqis massimu medju mingħajr ir-riżultati tal-grupp tal-plaċebo fil-pressjoni sistolika tad-demm meta l-pazjent kien bilwieqfa u mimdud fuq dahru wara l-għoti ta’ dożi ta’ avanafil kienu ta’

2.5 mmHg u 6.0 mmHg, rispettivament. B’kollox, 7/24 individwu esperjenzaw valuri jew tnaqqis mil- linja bażi li kienu ta’ importanza klinika potenzjali wara l-għoti ta’ dożi ta’ avanafil (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti li kienu qed jirċievu kura stabbli b’tamsulosin, it-tnaqqis massimu medju mingħajr ir- riżultati tal-grupp tal-plaċebo fil-pressjoni sistolika tad-demm meta l-pazjent kien bilwieqfa u mimdud fuq dahru wara l-għoti ta’ dożi ta’ avanafil kienu ta’ 3.6 mmHg u 3.1 mmHg, rispettivament u 5/24 individwu esperjenzaw valuri jew tnaqqis fil-pressjoni tad-demm mil-linja bażi li kienu ta’ importanza klinika potenzjali wara l-għoti ta’ dożi ta’ avanafil (ara sezzjoni 4.4). Ma kien hemm l-ebda rapport ta’ sinkope jew ta’ avvenimenti avversi severi oħra assoċjati ma’ tnaqqis fil-pressjoni tad-demm fl-ebda grupp ta’ individwi.

Mediċini kontra l-ipertensjoni għajr alpha blockers

Sar studju kliniku biex jevalwa l-effett ta’ avanafil fuq iż-żieda fl-effetti ta’ tbaxxija tal-pressjoni tad- demm ta’ prodotti mediċinali magħżula kontra l-ipertensjoni (amlodipine u enalapril). Ir-riżultati wrew tnaqqis massimu medju fil-pressjoni tad-demm meta l-pazjent kien mimdud fuq dahru ta’ 2/3 mmHg meta mqabbel ma’ plaċebo b’enalapril u ta’ 1/-1 mmHg b’amlodipine meta ngħata flimkien ma’ avanafil. Kien hemm differenza statistikament sinifikanti fit-tnaqqis massimu mil-linja bażi fil-pressjoni dijastolika tad-demm meta l-pazjent kien mimdud fuq dahru b’enalapril u b’avanafil biss, li reġgħet lura għal-linja bażi 4 sigħat wara d-doża ta’ avanafil. Fiż-żewġ gruppi, individwu wieħed esperjenza tnaqqis fil-pressjoni tad-demm mingħajr sintomi ta’ ipotensjoni, li rriżolviet ruħha fi żmien siegħa mill-bidu. Avanafil ma kellu l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ amlodipine, imma amlodipine żied l- espożizzjoni totali u massima ta’ avanafil bi 28% u 60%, rispettivament.

Alkoħol

Il-konsum tal-alkoħol f’kombinazzjoni ma’ avanafil jista’ jżid il-potenzjal għal ipotensjoni sintomatika. Fi studju b’disinn crossover bi tliet kuri b’doża unika li evalwa individwi b’saħħithom, it-tnaqqis massimu medju fil-pressjoni dijastolika tad-demm kien sinifikament akbar wara l-għoti ta’ avanafil flimkien mal-alkoħol milli wara avanafil waħdu (3.2 mmHg) jew bl-alkoħol waħdu (5.0 mmHg) (ara sezzjoni 4.4).

Kura oħra għal problema tal-erezzjoni tal-pene

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ kombinazzjonijiet ta’ avanafil u inibituri oħra ta’ PDE5 jew kura oħra għal bi problema tal-erezzjoni tal-pene ma ġewx studjati (ara sezzjoni 4.4).

Effetti ta’ sustanzi oħra fuq avanafil

Avanafil huwa substrat ta’ u jiġi metabolizzat prinċipalment minn CYP3A4. Studji wrew li prodotti mediċinali li jinibixxu CYP3A4 jistgħu jżidu l-espożizzjoni għal avanafil (ara sezzjoni 4.2).

Inibituri ta’ CYP3A4

Ketoconazole (400 mg kuljum), inibitur selettiv u qawwi ħafna ta’ CYP3A4, b’doża waħda ta’ 50 mg żied is-Cmax u l-espożizzjoni (AUC) ta’ avanafil ekwivalenti għal 3 darbiet u 14-il darba rispettivament u tawwal il-half-life ta’ avanafil għal madwar 9 sigħat. Ritonavir (600 mg darbtejn kuljum), inibitur qawwi ħafna ta’ CYP3A4, li jinibixxi wkoll lil CYP2C9, b’doża waħda żied is-Cmax u l-AUC ta’ avanafil 50 mg , ugwali għal madwar darbtejn u 13-il darba, u tawwal il-half-life ta’ avanafil għal madwar 9 sigħat. Inibituri qawwija oħra ta’ CYP3A4 (eż. itraconazole, voriconazole, clarithromycin,

nefazodone, saquinavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir, u telithromycin) huma mistennija li jkollhom effetti simili. Konsegwentement, l-għoti ta’ avanafil flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 huwa kontraindikat (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3 u 4.4).

Erythromycin (500 mg darbtejn kuljum), inibitur moderat ta’ CYP3A4, żied is-Cmax u l-AUC ta’ avanafil b’doża waħda ta’ 200 mg ugwali għal madwar darbtejn u 3 darbiet, rispettivament, u tawwal il-half-life ta’ avanafil għal madwar 8 sigħat. Inibituri moderati oħra ta’ CYP3A4 (eż. amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazole, fosamprenavir, u verapamil) huma mistennija li jkollhom effetti simili. Konsegwentement, id-doża massima rakkomandata ta’ avanafil hija ta’ 100 mg, mhux iktar minn darba kull 48 siegħa għal pazjenti li jkunu qed jieħdu inibituri moderati ta’ CYP3A4 b’mod konkomitanti, ara sezzjoni 4.2.

Għalkemm ma ġewx studjati interazzjonijiet speċifiċi, inibituri oħra ta’ CYP3A4, inkluż il-meraq tal- grapefruit x’aktarx iżidu l-espożizzjoni għal avanafil. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex jevitaw li jieħdu l-meraq tal- grapefruit fl-24 siegħa qabel ma jieħdu avanafil.

Substrat ta’ CYP3A4

Amlodipine (5 mg kuljum) żied is-Cmax u l-AUC ta’ avanafil b’doża waħda ta’ 200 mg b’madwar 28% u 60%, rispettivament. Dan it-tibdil fl-espożizzjoni mhuwiex ikkunsidrat bħala klinikament sinifikanti. Ma kien hemm l-ebda effett ta’ doża unika ta’ avanafil fuq il-livelli ta’ amlodipine fil-plażma.

Għalkemm l-interazzjonijiet speċifiċi ta’ avanafil ma’ rivaroxaban u apixaban (it-tnejn substrati ta’ CYP3A4) ma ġewx studjati, mhux mistenni li jkun hemm interazzjoni.

Indutturi taċ-ċitokromu P450

L-effett potenzjali tal-indutturi ta’ CYP, speċjalment indutturi ta’ CYP3A4 (eż. bosentan, carbamazepine, efavirenz, phenobarbital u rifampicin) fuq il-farmakokinetika u l-effikaċja ta’ avanafil ma ġiex evalwat. L-użu konkomitanti ta’ avanafil u induttur ta’ CYP mhuwiex rakkomandat peress li jista’ jnaqqas l-effikaċja ta’ avanafil.

Effetti ta’ avanafil fuq prodotti mediċinali oħra

Inibizzjoni taċ-ċitokromu P450

Fi studji in vitro fuq mikrosomi tal-fwied tal-bniedem, avanafil wera potenzjal negliġibbli għal interazzjoni bejn il-mediċini ma’ CYP1A1/2, 2A6, 2B6 u 2E1. Barra minn hekk, il-metaboliti ta’ avanafil (M4, M16 u M27), urew ukoll inibizzjoni minima ta’ CYPs 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 u 3A4. Abbażi ta’ din id-dejta, avanafil mhux mistenni li jkollu effett sinifikanti fuq prodotti mediċinali oħra metabolizzati b'dawn l-enzimi.

Peress li d-dejta in vitro identifikat interazzjonijiet potenzjali ta’ avanafil ma’ CYPs 2C19, 2C8/9, 2D6 u 3A4, studji kliniċi ulterjuri li użaw omeprazole, rosiglitazone u desipramine ma wrew l-ebda interazzjoni klinikament rilevanti ma' CYPs 2C19, 2C8/9 u 2D6.

Induzzjoni taċ-ċitokromu P450

L-induzzjoni potenzjali ta’ CYP1A2, CYP2B6 u CYP3A4 permezz ta’ avanafil evalwata f'epatoċiti primarji tal-bniedem in vitro ma wriet l-ebda interazzjoni potenzjali f'konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti.

Trasportaturi

Riżultati in vitro għal avanafil urew potenzjal modest li jaġixxi bħala substrat ta' P-gp u inibitur ta’ P- gp b’digoxin bħala substrat f'konċentrazzjonijiet aktar baxxi mill-konċentrazzjoni intestinali kkalkulata. Il-potenzjal ta' avanafil li jinterferixxi mat-trasport ta' prodotti mediċinali oħra medjati b’P- gp mhux magħruf.

Ibbażat fuq dejta in vitro, f'konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti avanafil jista 'jkun inibitur ta' BCRP. F'konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti avanafil mhuwiex inibitur ta OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 u BSEP.

L-impatt ta’ avanafil fuq trasportaturi oħra mhuwiex magħruf.

Riociguat

Studji ta’ qabel l-użu kliniku urew effett addittiv ta’ tnaqqis fil-pressjoni tad-demm sistemika meta inibituri ta’ PDE5 ingħataw flimkien ma’ riociguat. Fi studji kliniċi, riociguat wera li jkabbar l-effetti ipotensivi ta’ inibituri ta’ PDE5. Ma kien hemm l-ebda xhieda ta’ effett kliniku favorevoli mill-għoti tagħhom flimkien fil-popolazzjoni studjata. L-użu flimkien ta’ riociguat u inibituri ta’ PDE5, inkluż avanafil, huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Spedra mhuwiex indikat għall-użu fin-nisa.

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ avanafil f’nisa tqal. Studji f’annimali ma jindikawx effetti ħżiena diretti jew indiretti fir-rigward tat-tqala, l-iżvilupp tal-embriju/fetu, il-ħlas, jew l-iżvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Ma hemm l-ebda dejta dwar l-użu ta’ avanafil waqt it-treddigħ.

Fertilità

Ma kien hemm l-ebda effett fuq il-motilità jew il-morfoloġija tal-isperma wara dożi orali waħdiena ta’ 200 mg ta’ avanafil f’voluntiera b’saħħithom.

Attwalment, ma hemm l-ebda dejta disponibbli dwar l-ispermatoġenesi f’irġiel adulti b'saħħithom u f’irġiel adulti bi problema tal-errezzjoni ħafifa.

4.7Effetti fuq il-ħila għas-sewqan u t-tħaddim ta’ magni

Spedra għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Peress li kien hemm rapporti ta’ sturdament u tibdil fil-vista fil-provi kliniċi b’avanafil, il-pazjenti għandhom ikunu konxji ta’ kif jirreaġixxu għal Spedra qabel ma jsuqu jew iħaddmu magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà ta’ Spedra huwa bbażat fuq 2436 individwu esposti għal avanafil matul il-programm ta’ żvilupp kliniku. Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar komuni rrapportati fl-istudji kliniċi kienu wġigħ ta’ ras, fwawar, konġestjoni fl-imnieħer u fis-sinus u wġigħ fid-dahar. L-avvenimenti avversi ġenerali u r- reazzjonijiet avversi għall-individwi li kienu qed jirċievu kura b’avanafil kienu aktar frekwenti f’individwi b’Indiċi tal-Massa tal-Ġisem (Body Mass Index (BMI)) < 25 (individwi b’BMI normali).

Fl-istudju kliniku fit-tul, il-perċentwali ta' pazjenti li esperjenzaw reazzjonijiet avversi naqas hekk kif it-tul tal-espożizzjoni żdied.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

It-tabella ta’ hawn taħt telenka r-reazzjonijiet avversi osservati fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo skont il-konvenzjoni tal-frekwenza MedDRA: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Reazzjoni avversa (Terminu Ppreferut MedDRA)

Klassifika tas-Sistema

Komuni

Mhux Komuni

Rari

tal-Organi

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

Influwenza

infestazzjonijiet

 

 

Nasofarinġite

Reazzjoni avversa (Terminu Ppreferut MedDRA)

Klassifika tas-Sistema

Komuni

Mhux Komuni

Rari

tal-Organi

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

Allerġija staġjonali

immunitarja

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

Gotta

metaboliżmu u n-

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Insomnija

Disturbi psikjatriċi

 

 

Eġakulazzjoni prematura

 

 

Reazzjonijiet emozzjonali

 

 

 

 

 

 

barra mill-kuntest

 

 

 

 

 

 

Sturdament

 

Disturbi fis-sistema

Uġigħ ta’ ras

Ngħas

Iperattività psikomotorili

nervuża

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

 

minħabba s-sinus

 

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

Vista mċajpra

 

Disturbi fil-qalb

 

Palpitazzjonijiet

Anġina pectoris

 

Takikardja

 

 

 

Disturbi vaskulari

Fwawar

Fwawar

Ipertensjoni

 

 

 

 

Disturbi respiratorji,

Konġestjoni fl-

Konġestjoni fis-

Tnixxija mill-imnieħer

sinus Dispneja mal-

Konġestjoni fl-apparat

toraċiċi u medjastinali

imnieħer

istrapazz

respiratorju ta’ fuq

 

 

 

 

 

 

 

 

Dispepsja

Ħalq xott

 

 

Gastrite

Disturbi gastro-

 

Dardir

 

Uġigħ addominali fil-parti

 

Rimettar

intestinali

 

 

t’isfel

 

 

Skumdità fl-istonku

 

 

 

Dijarrea

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

 

Raxx

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Uġigħ fid-dahar

Uġigħ fil-ġnub

muskoluskeletriċi u tat-

 

Ebusija fil-muskoli

Majalġja

tessuti konnettivi

 

Spażmi fil-muskoli

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

 

Pollakurja

sistema urinarja

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

Disturbi fil-pene:

 

 

Erezzjoni spontanja tal-pene

riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Ħakk ġenitali

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

 

 

Astenja

 

Għeja

Uġigħ fis-sider

kondizzjonijiet ta'

 

 

Mard bħal tal-influwenza

mnejn jingħata

 

 

 

 

Edema periferali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żieda fl-enzima

Żieda fil-pressjoni tad-demm

 

 

epatika

Preżenza ta’ demm fl-awrina

Investigazzjonijiet

 

Elettrokardjogram

Mormuriju tal-qalb

 

ma anormali

Żieda fl-antiġen speċifiku

 

 

 

 

Żieda fir-rata tal-

għall-prostata

 

 

qalb

Żieda fil-piż

 

 

 

 

Mhux Komuni

Reazzjoni avversa (Terminu Ppreferut MedDRA)

Klassifika tas-Sistema KomuniRari tal-Organi

Żieda fil-bilirubina fid-demm

Żieda fil-krejatinina fid-demm Żieda fit-temperatura tal- ġisem

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula osservati b'inibituri oħra ta’ PDE5 Newropatija ottika iskemika anterjuri mhux arteritika (NAION) u telf tas-smigħ f’daqqa kienu

rrapportati f’għadd żgħir ta’ każijiet wara t-tqegħid fis-suq u fi provi kliniċi b’inibituri oħra ta’ PDE5. Ma kinux irrappurtati każijiet matul il-provi kliniċi b’avanafil (ara sezzjoni 4.4).

Kien hemm rapporti ta’ prijapiżmu f’għadd żgħir ta’ każijiet wara t-tqegħid fis-suq u fi provi kliniċi b’inibituri oħra ta’ PDE5. Ma kinux irrappurtati każijiet matul il-provi kliniċi b’avanafil.

Kien hemm rapporti ta’ ematurja, ematospermja u emorraġija fil-pene f’għadd żgħir ta’ każijiet wara t- tqegħid fis-suq u fi provi kliniċi b’inibituri oħra ta’ PDE5. Il-frekwenzi għal avanafil mhumiex magħrufa.

Ipotensjoni kienet irrapportata wara t-tqegħid fis-suq b’inibituri oħra ta’ PDE5, u sturdament, sintomu ikkawżat b’mod komuni minn tnaqqis fil-pressjoni tad-demm, ġie rrapportat fi provi kliniċi b’avanafil (ara sezzjoni 4.5).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ingħataw dożi uniċi sa 800 mg ta’ avanafil lil individwi b’saħħithom u ngħataw dożi multipli sa

300 mg kuljum lil pazjenti. Ir-reazzjonijiet avversi kienu simili għal dawk li dehru b’dożi aktar baxxi imma r-rati ta’ inċidenza u s-severitajiet żdiedu.

F’każijiet ta’ doża eċċessiva, għandhom jiġu adottati l-miżuri standard ta’ appoġġ kif meħtieġ. Id- dijalisi fil-kliewi mhijiex mistennija taċċellera t-tneħħija peress li avanafil jeħel b’mod qawwi mal- proteini tal-plażma u ma jiġix eliminat fl-awrina.

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Problema tal-erezzjoni tal-pene f’irgiel adulti. Kodiċi ATC: G04BE10

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Avanafil huwa inibitur riversibbli, selettiv ħafna u qawwi ta’ phosphodiesterase tat-tip 5 speċifiku għal cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Meta stimulazzjoni sesswali tikkawża r-rilaxx lokali tal- ossidu nitriku, l-inibizzjoni tal-PDE5 permezz ta’ avanafil tipproduċi żieda fil-livelli ta’ cGMP fil- corpus cavernosum tal-pene. Dan jirriżulta fir-rilassament tal-muskoli involontarji u d-dħul ta’ demm fit-tessut tal-pene, u b’hekk jipproduċi erezzjoni. Avanafil ma jkollux effett jekk ma jkunx hemm stimulazzjoni sesswali.

Effetti farmakodinamiċi

Studji in vitro wrew li avanafil huwa selettiv ħafna għal PDE5. L-effett tiegħu huwa aktar qawwi fuq PDE5 milli fuq phosphodiesterases magħrufa oħra (> 100 darba aktar għal PDE6; > 1,000 darba aktar għal PDE4, PDE8 u PDE10; > 5,000 darba aktar għal PDE2 u PDE7; > 10,000 darba aktar għal PDE1, PDE3, PDE9, u PDE11). Avanafil huwa > 100 darba aktar qawwi għal PDE5 milli għal PDE6, li jinstab fir-retina u huwa responsabbli mill-fototransduzzjoni. Is-selettività ta’ madwar 20,000 darba aktar għal PDE5 kontra PDE3, enzima li tinstab fil-qalb u fil-vini u l-arterji, hija importanti għaliex PDE3 huwa involut fil-kontroll tal-kontrazzjonijiet tal-qalb.

Fi studju ta’ plethysmography (RigiScan) tal-pene, avanafil 200 mg ipproduċa erezzjonijiet meqjusa suffiċjenti għall-penetrazzjoni (riġidità ta’ 60% permezz ta’ RigiScan) f’xi rġiel minn 20 minuta wara l-għoti tad-doża u r-rispons ġenerali ta’ dawn l-individwi għal avanafil kien statistikament sinifikanti, meta mqabbel ma’ plaċebo, fl-intervall ta’ ħin ta’ 20-40 minuta.

Effikaċja klinika u sigurtà

Fi provi kliniċi, avanafil kien evalwat għall-effett tiegħu fuq il-kapaċità li rġiel bi problema tal- erezzjoni tal-pene (ED) jiksbu u jżommu erezzjoni suffiċjenti għal attività sesswali sodisfaċenti. Avanafil kien evalwat f’ 4 provi paralleli ta’ gruppi, b’mod każwali, double-blind, ikkontrollati bi plaċebo, li damu għaddejjin 3 xhur fil-popolazzjoni ġenerali b’ED, f’pazjenti bid-dijabete tat-Tip 1 jew tat-Tip 2 u ED, u f’pazjenti b’ED wara prostatektomija radikali fejn in-nervituri bilaterali ġew salvati. Ir-raba’ studju stħarreġ meta jibda jaħdem avanafil f’żewġ dożi (100 u 200 mg) mil-lat ta’ proporzjon ta’ kull individwu li ipprova jkollu rapport sesswali li wassal għal rapport sesswali sodisfaċenti komplut. Kien hemm total ta’ 1774 pazjent li rċevew avanafil, li ttieħed kif meħtieġ f’dożi ta’ 50 mg (studju wieħed), 100 mg, u 200 mg (erba’ studji), rispettivament. Il-pazjenti ngħataw struzzjonijiet biex jieħdu doża waħda tal-mediċina tal-istudju madwar nofs siegħa qabel il-bidu tal- attività sesswali. Fir-raba’ studju il-pazjenti kienu inkuraġgati jippruvaw rapport sesswali madwar kwarta wara li ħadu d-doża, sabiex jiġi evalwat l-effett erettoġeniku ta’ avanafil, meta jittieħed hekk kif meħtieġ, b’doża ta’ 100 u 200 mg.

Barra minn hekk, sottogrupp ta’ pazjenti ħa sehem fi prova ta’ estensjoni open-label b’493 pazjent li kienu qed jirċievu avanafil għal mill-anqas 6 xhur u 153 pazjent għal mill-anqas 12-il xahar. Fil-bidu l-pazjenti kienu assenjati għal avanafil 100 mg u fi kwalunkwe punt matul il-prova, setgħu jitolbu biex id-doża tagħhom ta’ avanafil tiżdied għal 200 mg jew titnaqqas għal 50 mg abbażi tar-rispons individwali tagħhom għall-kura.

Fil-provi kollha, kien osservat titjib statistikament sinifikanti fil-kejl kollu tal-effikaċja primarja għat- tliet dożi kollha ta’ avanafil meta mqabbla ma’ plaċebo. Dawn id-differenzi nżammu b’kura fit-tul (skond l-istudji tal-popolazzjoni globali b’ED, f’pazjenti dijabetiċi li jbatu minn ED u f’irġiel b’ED wara prostatektomija bilaterali radikali li ssalva n-nervituri u fi prova estiża open-label.

Fil-popolazzjoni ġenerali b’ED, il-perċentwali medju ta’ tentattivi li rriżultaw f’kopulazzjoni b’suċċess kien ta’ madwar 47%, 58%, u 59% għall-gruppi li ħadu avanafil 50 mg, 100 mg, u 200 mg, rispettivament, meta mqabbla ma’ madwar 28% għall-plaċebo.

F’irġiel bid-dijabete mellitus tat-Tip 1 jew tat-Tip 2, il-perċentwali medju ta’ tentattivi li rriżultaw f’kopulazzjoni b’suċċess kien ta’ madwar 34% u 40% għall-gruppi li ħadu avanafil 100 mg u 200 mg, rispettivament, meta mqabbla ma’ madwar 21% għall-grupp li ħa l-plaċebo.

F’irġiel b’ED wara prostatektomija radikali fejn in-nervituri bilaterali ġew salvati, il-perċentwali medju ta’ tentattivi li rriżultaw f’kopulazzjoni b’suċċess kien ta’ madwar 23% u 26% għall-gruppi li ħadu avanafil ta’ 100 mg u 200 mg, rispettivament, meta mqabbla ma’ madwar 9% għall-plaċebo.

Fl-istudju dwar kemm Idum biex jaħdem, avanafil were titjib statistikament sinifikanti fil-varjabbli dwar l-effikaċja primarja (medja tal-proporzjon għal kull individwu li kellu rispons ta’ suċċess mal-ħin wara li tingħata d-doża, mal-Profil tal-Laqgħa Sesswali 3 –SEP3) meta mqabbel mal-plaċebo, li wassal għal rapport sesswali ta’ suċċess f’24.71% tal-attentati għad-doża ta’ 100 mg u 28.18% għad- doża ta’ 200 mg wara madwar 15-il minuta wara d-doża meta mqabbla ma’ 13.78% għal plaċebo.

Fil-provi pivotali kollha ta’ avanafil, il-perċentwali ta’ tentattivi ta’ kopulazzjoni b’suċċess kien konsiderevolment ogħla għad-dożi kollha ta’ avanafil meta mqabbla ma’ plaċebo għal tentattivi fl- intervalli kollha ta’ ħin osservati wara l-għoti tad-doża.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat l-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bi Spedra f’kull subsett tal-popolazzjoni pedjatrika għal problema tal-erezzjoni tal-pene(ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Avanafil jiġi assorbit malajr wara l-għoti orali, b’Tmax medjan ta’ nofs siegħa għal 45 minuta. Il- farmakokinetika tiegħu hija proporzjonali mad-doża fuq il-medda rakkomandata tad-doża. Jiġi eliminat prinċipalment b’metaboliżmu fil-fwied (prinċipalment CYP3A4). L-użu konkomitanti ta’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż. ketoconazole u ritonavir) huwa assoċjat ma’ żieda fl-espożizzjoni ta’ avanafil fil-plażma (ara sezzjoni 4.5). Avanafil għandu half-life terminali ta’ madwar 6-17-il siegħa.

Assorbiment

Avanafil jiġi assorbit malajr. Il-konċentrazzjonijiet massimi osservati fil-plażma jintlaħqu fi żmien 0.5 sa 0.75 siegħa wara doża orali fl-istat sajjem. Meta avanafil jittieħed ma’ ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam, ir-rata ta’ assorbiment titnaqqas b’dewmien medju fit-Tmax ta’ 1.25 siegħa u tnaqqis medju fisC max ta’ 39% (200 mg). Ma kien hemm l-ebda effett fuq il-limitu ta’ espożizzjoni (AUC). It-tibdil żgħir fis-Cmax ta’ avanafil huwa meqjus li huwa ta’ importanza klinika minima.

Distribuzzjoni

Avanafil jeħel madwar 99% mal-proteini tal-plażma. It-twaħħil mal-proteini huwa indipendenti mill- konċentrazzjonijiet totali tas-sustanza attiva, l-età, il-funzjoni tal-kliewi u l-fwied. Avanafil ma nstabx li jakkumula fil-plażma meta ngħata f’dożi ta’ 200 mg darbtejn kuljum fuq 7 ijiem. Abbażi tal-kejl ta’ avanafil fis-semen ta’ voluntiera b’saħħithom 45-90 minuta wara l-għoti tad-doża, anqas minn 0.0002% tad-doża mogħtija tista' tidher fis-semen tal-pazjenti.

Bijotrasformazzjoni

Avanafil jitneħħa primarjament mill-isoenzimi mikrosomali epatiċi CYP3A4 (rotta ewlenija) u CYP2C9 (rotta minuri). Il-konċentrazzjonijiet fil-plasma tal-metaboliti prinċipali fiċ-ċirkolazzjoni, M4 u M16, huma ta’ madwar 23% u 29% dak tal-kompost prinċipali, rispettivament. Il-metabolit M4 juri profil ta’ selettività għal phosphodiesterase simili għal dak ta’ avanafil u qawwa inibitorja in vitro għal PDE5 ta’ 18% dik ta’ avanafil. Għalhekk, M4 jirrappreżenta madwar 4% tal-attività farmakoloġika totali. Il-metabolit M16 kien inattiv kontra PDE5.

Eliminazzjoni

Avanafil jiġi metabolizzat b'mod estensiv fil-bniedem. Wara l-għoti orali, avanafil jiġi eliminat bħala metaboliti b'mod predominanti fl-ippurgar (madwar 63% tad-doża orali li tingħata) u ftit anqas fl- awrina (madwar 21% tad-doża orali li tingħata).

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Irġiel akbar fl-età

Pazjenti akbar fl-età (aktar minn 65 sena) kellhom espożizzjoni komparabbli ma’ dik li dehret f’pazjenti iżgħar (18-45 sena). Madankollu, dejta dwar individwi ’l fuq minn 70 sena hija limitata.

Indeboliment fil-kliewi

F’individwi b’indeboliment fil-kliewi ħafif (tneħħija tal-krejatinina ≥ 50 - < 80 mL/min) u moderat

(tneħħija tal-krejatinina ≥ 30 - < 50 mL/min), il-farmakokinetika ta’ doża unika ta’ avanafil ta’ 200 mg ma mbidlitx. M’hemmx dejta disponibbli għal individwi b’insuffiċjenza fil-kliewi severa jew b’mard fil-kliewi fl-aħħar stadju fuq emodijalisi.

Indeboliment fil-fwied

Individwi b’indeboliment fil-fwied ħafif (Child-Pugh A) kellhom espożizzjoni komparabbli għal individwi b’funzjoni epatika normali meta ngħatat doża unika ta’ 200 mg ta’ avanafil.

L-espożizzjoni 4 sigħat wara l-għoti tad-doża kienet aktar baxxa f’individwi b’indeboliment fil-fwied moderat (Child-Pugh B) meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni epatika normali wara 200 mg ta’ avanafil. Il-konċentrazzjoni massima u l-espożizzjoni kienet simili għal dik osservata wara li individwi b’funzjoni epatika normali rċevew doża effikaċi ta’ avanafil ta’ 100 mg.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Fi prova dwar il-fertilità u l-iżvilupp embrijoniku bikri tal-firien, tnaqqis fil-fertilità u l-motilità tal- isperma, tibdil fiċ-ċikli estruwi, u żieda fil-perċentwali ta’ sperma anormali seħħew f’1000 mg/kg/jum, doża li kkawżat ukoll tossiċità parentali fl-irġiel u n-nisa ttrattati. Ma kienu nnotati l-ebda effetti fuq il- fertilità jew il-parametri tal-isperma f’dożi sa 300 mg/kg/jum (fil-firien irġiel b’espożizzjoni 9 darbiet aktar mill-espożizzjoni umana fuq l-AUC mhux marbut f’doża ta’ 200 mg). Ma kienx hemm sejbiet testikulari relatati mal-kura fil-ġrieden jew fil-firien li rċevew kura b’dożi sa 600 jew 1000 mg/kg/jum għal sentejn, u l-ebda sejbiet testikulari fil-klieb li rċevew kura b’avanafil għal 9 xhur f’espożizzjoni 110 darbiet akbar mill-espożizzjoni umana fid-Doża Massima Rakkomandata fil-Bniedem (MRHD).

Fil-firien tqal, ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ teratoġeniċità, effett tossiku fuq l-embriju, jew effett tossiku fuq il-fetu b'dożi sa 300 mg/kg/jum (madwar 15-il darba l-MRHD fuq bażi ta’ mg/m2 fuq individwu ta’ 60 kg). B’doża tossika għall-omm ta’ 1000 mg/kg/jum (madwar 49 darba l-MRHD fuq bażi ta’ mg/m2), kien hemm tnaqqis fil-piż tal-fetu mingħajr ebda sinjali ta’ teratoġeniċità. Fil-fniek tqal, ma kienet osservata l-ebda teratoġeniċità, effett tossiku fuq l-embriju jew effett tossiku fuq il-fetu b’dożi sa 240 mg/kg/jum (madwar 23 darba l-MRHD fuq bażi ta’ mg/m2. Fl-istudju fuq il-fniek, tossiċità materna kienet osservata b’doża ta’ 240 mg/kg/jum.

Fi studju dwar l-iżvilupp qabel u wara t-twelid fuq il-firien, il-frieħ urew tnaqqis persistenti fil-piż tal- ġisem b’doża ta’ 300 mg/kg/jum u ogħla (madwar 15-il darba l-MRHD fuq bażi ta’ mg/m2) u dewmien fl-iżvilupp sesswali b’doża ta’ 600 mg/kg/jum (madwar 29 darba l-MRHD fuq bażi

ta’ mg/m2).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Fumaric acid

Hydroxypropylcellulose

Low substituted hydroxypropylcellulose

Calcium carbonate

Magnesium stearate

Yellow iron oxide (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn kondizzjonijiet speċjali ta’ kif jinħażen.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-PVC/PCTFE/Aluminju f’kartun ta’ 4, 8 u 12-il pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Ma hemm l-ebda rekwiżiti speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A.1, Avenue de la Gare, L- 1161, Il-Lussemburgu

Il-Lussemburgu

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/841/001-003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 Ġunju 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Dan il-prodott mediċinali huwa soġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Spedra 100 mg pilloli

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 100 mg ta’ avanafil.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola.

Pilloli ovali sofor ċari, immarkati b’“100” fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura għal problema tal-erezzjoni tal-pene f’irgiel adulti.

Sabiex Spedra jkun effettiv, huwa meħtieġ stimulazzjoni sesswali.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Użu f’irġiel adulti

Id-doża rakkomandata hija ta’ 100 mg li tittieħed kif meħtieġ madwar kwarta sa’ nofs siegħa qabel attività sesswali (ara Sezzjoni 5.1). Abbażi tal-effikaċja u t-tollerabbiltà individwali, id-doża tista' tiżdied għal doża massima ta’ 200 mg jew titnaqqas għal 50 mg. Il-frekwenza tad-doża massima rakkomandata hija ta' doża waħda kuljum. Huwa meħtieġ stimulazzjoni sesswali għal rispons għall- kura.

Popolazzjonijiet speċjali

Irġiel akbar fl-età (≥ 65 sena)

M’hemm bżonn tal-ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti akbar fl-età. Id-dejta disponibbli f'pazjenti ta’ 70 sena u aktar hija limitata.

Indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi:

M’hemm bżonn tal-ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment fil-kliewi minn ħafif sa moderat (tneħħija tal-krejatinina ≥ 30 mL/min). Spedra huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment fil-kliewi sever (tneħħija tal-krejatinina < 30 mL/min) (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2). Pazjenti b'indeboliment fil-kliewi ħafif jew moderat (tneħħija tal-krejatinina ≥ 30 ml/min iżda <80 mL/min) li

ħadu sehem fl-istudji fil--fażi 3 wrew tnaqqis fl-effikaċja meta mqabbla ma' dawk b’funzjoni normali tal-kliewi.

Indeboliment fil-fwied

Spedra huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment fil-fwied sever (Child Pugh klassi C) (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2). Pazjenti b'indeboliment fil-fwied minn ħafif għal moderat (Child-Pugh klassi A jew B) għandhom jibdew kura bl-aktar doża minima effikaċi u l-pożoloġija għandha tiġi aġġustata skont it-tolleranza.

Użu f’irġiel bid-dijabete

M’hemm bżonn tal-ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti dijabetiċi.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemm l-ebda użu rilevanti ta’ Spedra fil-popolazzjoni pedjatrika fl-indikazzjoni ta’problema tal- erezzjoni tal-pene f’irgiel adulti.

Użu f’pazjenti li qed jużaw prodotti mediċinali oħra

Użu konkomitanti ta’ inibituri ta’ CYP3A4

L-għoti ta’ avanafil flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 b’mod konkomitanti (inklużi ketoconazole, ritonavir, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, saquinavir u telithromycin) huwa kontraindikat (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 4.5).

F’pazjenti li jkunu qed jirċievu kura konkomitanti b’inibituri moderati ta’ CYP3A4 b’mod konkomitanti (inklużi erythromycin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazole, fosamprenavir, u verapamil), id- doża massima rakkomandata ta’ avanafil ma għandhiex taqbeż 100 mg, b’intervall ta’ mill-anqas

48 siegħa bejn id-dożi (ara sezzjoni 4.5).

Metodu ta’ kif għandu jingħata Għall-użu orali.

Jekk Spedra jittieħed mal-ikel, il-bidu tal-attività jista' jiġi ttardjat meta mqabbel mal-istat sajjem (ara sezzjoni 5.2).

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Ipersensittività għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Pazjenti li qed jużaw xi forma ta’ nitrat organiku jew donaturi ta’ ossidu nitriku (bħal amyl nitrite) (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti flimkien ta’ inibituri ta’ phosphodiesterase tat-tip 5 (PDE5 - type 5 phosphodiesterase inhibitors), inkluż avanafil, ma’ stimulaturi ta’ guanylate cyclase, bħal riociguat huwa kontraindikat minħabba li hemm il-possibbiltà li jwassal għal sintomi ta’ pressjoni baxxa (ara sezzjoni 4.5).

It-tobba għandhom iqisu r-riskju kardijaku potenzjali ta’ attività sesswali f’pazjenti b’mard kardjovaskulari pre-eżistenti qabel ma jagħtu Spedra.

L-użu ta’ avanafil huwa kontraindikat:

-F’pazjenti li kellhom infart mijokardijaku, puplesija, jew arritmija ta’ periklu għall-ħajja fl- aħħar 6 xhur;

-F’pazjenti b’ipotensjoni (pressjoni baxxa) waqt il-mistrieħ (pressjoni tad-demm < 90/50 mmHg) jew b’ipertensjoni (pressjoni għolja) (pressjoni tad-demm > 170/100 mmHg);

-F’pazjenti b’anġina mhuxstabbli, anġina waqt attività sesswali, jew insuffiċjenza konġestiva tal-qalb kategorizzata bħala ta’ Klassi 2 jew aktar mill-Assoċjazzjoni tal-Qalb ta’ New York.

Pazjenti b’indeboliment fil-fwied sever (Child-Pugh C).

Pazjenti b’indeboliment fil-kliewi sever (tneħħija tal-krejatinina < 30 mL/min).

Pazjenti li għandhom telf tal-vista f’għajn waħda minħabba newropatija ottika iskemika anterjuri mhux arteritika (NAION), irrispettivament minn jekk dan l-episodju kienx marbut jew le ma’ espożizzjoni preċedenti għal inibitur ta’ PDE5 (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti b’disturbi ereditarji magħrufa ta’ deġenerazzjoni tar-retina.

Pazjenti li jkunu qed jużaw inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (inkluż ketoconazole, ritonavir, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, saquinavir u telithromycin) (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Għandha tittieħed l-istorja medika u għandu jsir eżami fiżiku biex issir id-dijanjosi ta’ problema fl- errezzjoni tal-pene u biex jiġu identifikati l-fatturi li potenzjalment qed jikkawżawha, qabel ma tiġi kkunsidrata kura farmakoloġika.

Status kardjovaskulari

Qabel ma tinbeda kwalunkwe kura għal problema tal-erezzjoni tal-pene it-tobba għandhom jikkunsidraw l-istatus kardjovaskulari tal-pazjenti tagħhom peress li hemm grad ta’ riskju kardijaku marbut mal-attività sesswali (ara sezzjoni 4.3). Avanafil għandu proprjetajiet vażodilatatorji, li jirriżultaw fi tnaqqis ħafif u temporanju fil-pressjoni tad-demm (ara sezzjoni 4.5), u b’hekk iżid l-effett ipotensiv tan-nitrati (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti li għandhom ostruzzjoni tal-passaġġ 'il barra tal- ventrikolu tax-xellug, eż. stenożi aortika u stenożi subaortika ipertrofika idjopatika, jistgħu jkunu sensittivi għall-azzjoni tal-vażodilataturi, inklużi l-inibituri ta’ PDE5.

Prijapiżmu

Pazjenti li jkollhom erezzjonijiet li jdumu 4 sigħat jew aktar (prijapiżmu) għandhom jingħataw struzzjonijiet biex ifittxu assistenza medika immedjata. Jekk il-prijapiżmu ma jiġix ittrattat minnufih, jista jkun hemm ħsara fit-tessut tal-pene u impotenza permanenti. Avanafil għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’deformazzjoni anatomika tal-pene (bħal angulazzjoni, fibrożi kavernożali jew il-marda ta’ Peyronie), jew f’pazjenti li għandhom kundizzjonijiet li jistgħu jippredisponuhom għall-prijapiżmu (bħal anemija tas-sickle cell, majeloma multipla jew lewkimja).

Problemi fil-vista

Kien hemm rapporti ta’ difetti fil-vista u każijiet ta’ newropatija ottika iskemika anterjuri mhux arteritika (NAION) b’rabta mat-teħid ta’ inibituri oħra ta’ PDE5. Il-pazjent għandu jiġi avżat li f’każ ta’ effetti f’daqqa fuq il-vista, għandu jieqaf jieħu Spedra u jikkonsulta tabib minnufih (ara sezzjoni 4.3).

Effett fuq il-fsada

Studji in vitro bi plejtlits umani jindikaw li weħidhom l-inibituri ta’ PDE5 ma għandhom l-ebda effett fuq l-aggregazzjoni tal-plejtlits, iżda f’dożi supraterapewtiċi jżidu l-effett antiaggregatorju tad-donatur tal-ossidu nitriku sodium nitroprusside. Fil-bnedmin, l-inibituri ta’ PDE5 ma jidhrux li jaffettwaw iż- żieda fil-ħin ta’ fsada weħidhom jew f’kombinazzjoni ma’ aċidu aċitilsaliċiliku.

Ma hemm l-ebda informazzjoni dwar is-sigurtà tal-għoti ta’ avanafil lil pazjenti b’disturbi ta’ fsada jew b’ulċerazzjoni peptika attiva. Għalhekk, avanafil għandu jingħata biss lil dawn il-pazjenti wara evalwazzjoni bir-reqqa tal-benefiċċju u r-riskju.

Tnaqqis jew telf tas-smigħ f’daqqa

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jieqfu jieħdu inibituri ta’ PDE5, inkluż avanafil, u jfittxu attenzjoni medika minnufih f’każ ta’ tnaqqis jew telf tas-smigħ f’daqqa. Dawn l-avvenimenti, li jistgħu jkunu akkumpanjati minn żarżir fil-widnejn u sturdament, ġew irrapportati b’rabta temporanja

mat-teħid ta’ inibituri ta’ PDE5. Mhuwiex possibbli li jiġi stabbilit jekk dawn l-avvenimenti humiex relatati direttament mal-użu ta’ inibituri ta’ PDE5 jew ma’ fatturi oħra.

Użu konkomitanti ta’ alpha blockers

L-użu konkomitanti ta’ imblokkaturi alpha u avanafil jista jwassal għal ipotensjoni sintomatika f’xi pazjenti minħabba żieda fl-effetti vażodilatorji (ara sezzjoni 4.5). Għandha tingħata kunsiderazzjoni lil dawn li ġejjin:

Il-pazjenti jridu jkunu stabbli fuq terapija b’alpha blockers qabel ma jinbeda Spedra. Pazjenti li juru instabbiltà emodinamika fuq terapija b’ alpha blocker biss huma f’riskju akbar ta’ pressjoni baxxa sintomatika bl-użu konkomitanti ta’ avanafil.

F’dawk il-pazjenti li huma stabbli fuq terapiji b’alpha blocker, avanafil għandu jinbeda fl-aktar doża baxxa ta’ 50 mg.

F’dawk il-pazjenti li diġà qegħdin jieħdu doża ottimizzata ta’ Spedra, it-terapija b’imblokkatur alpha għandha tinbeda fl-aktar doża baxxa. Żieda gradwali fid-doża ta’ alpha blocker ista’ tkun marbuta ma’ tnaqqis ulterjuri fil-pressjoni tad-demm meta jittieħed avanafil.

Is-sigurtà tal-użu kkombinat ta’ avanafil u alpha blockers tista’ tiġi affettwata minn fatturi oħra, inkluż it-tnaqqis fil-volum intravaskulari u prodotti mediċinali oħra kontra l-ipertensjoni.

Użu konkomitanti ta’ inibituri ta’ CYP3A4

L-għoti ta’ avanafil flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4, bħal ketoconazole jew ritonavir huwa kontraindikat, ara sezzjonijiet 4.2, 4.3 u 4.5.

Użu konkomitanti ta’ kura oħra għal problema tal-erezzjoni tal-pene Is-sigurtà u l-effikaċjat ta’ Spedra ma’ inibituri oħra ta’ PDE5 jew kura oħra għal-problema tal-erezzjoni tal-pene f’irgiel adulti.

ma ġewx studjati. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati biex ma jiħdux Spedra f’dawn il- kombinazzjonijiet.

Użu konkomitanti tal-alkoħol

Il-konsum tal-alkoħol f’kombinazzjoni ma’ avanafil jista’ jżid il-potenzjal għal ipotensjoni sintomatika (ara sezzjoni 4.5). Il-pazjenti għandhom jiġu avżati li l-użu ta' avanafil flimkien mal-alkoħol jista' jżid il-probabbiltà ta' ipotensjoni, sturdament, jew sinkope. It-tobba għandhom ukoll jgħarrfu lill-pazjenti dwar x'għandhom jagħmlu fil-każ ta' sintomi ta’ ipotensjoni posturali.

Popolazzjonijiet mhux studjati

Avanafil ma ġiex evalwat f’pazjenti bi problema tal-erezzjoni tal-pene minħabba korriment fis-sinsla jew b’disturbi newroloġiċi oħra u f’individwi b’indeboliment fil-kliewi jew fil-fwied sever.

4.6Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Potenzjal ta’ interazzjonijiet farmakodinamiċi b’avanafil

Nitrati

Avanafil intwera li jżid l-effetti ipotensivi tan-nitrati meta mqabbel ma’ plaċebo f’individwi b’saħħithom. Dan huwa maħsub li jirriżulta mill-effetti kombinati tan-nitrati u avanafil fuq ir-rotta tal- ossidu nitriku/cGMP. Għalhekk, l-għoti ta’ avanafil lil pazjenti li jkunu qed jużaw xi forma ta’ nitrat organiku jew donatur tal-ossidu nitriku (bħal amyl nitrite) huwa kontraindikat. F’pazjent li jkun ħa avanafil fl-aħħar 12-il siegħa, meta l-għoti ta’ nitrat ikun meqjus medikament neċessarju f’sitwazzjoni ta’ periklu għall-ħajja, il-probabbiltà ta’ tnaqqis sinifikanti u potenzjalment perikoluż fil-pressjoni tad- demm tiżdied. F’ċirkostanzi bħal dawn, in-nitrati għandhom jingħataw biss taħt superviżjoni medika stretta b’monitoraġġ emodinamiku adegwat (ara sezzjoni 4.3).

Prodotti mediċinali li jnaqqsu l-pressjoni sistemika tad-demm

Bħala vażodilatatur, avanafil jista’ jnaqqas il-pressjoni sistemika tad-demm. Jekk Spedra jintuża flimkienma’ xi prodott mediċinali ieħor li jnaqqas il-pressjoni sistemika tad-demm, l-effetti addittivi jistgħu jwasslu għal ipotensjoni sintomatika (eż. sturdament,, sinkope jew kważi sinkope). Fi provi kliniċi ta’ fażi III ma ġie osservat l-ebda avveniment ta’ “ipotensjoni” iżda kienu osservati episodji

okkażjonali ta’ “sturdament” (ara sezzjoni 4.8). Fil-provi kliniċi tal-fażi III kien osservat episodju wieħed ta’ “sinkope” bi plaċebo u episodju wieħed b’100 mg ta’ avanafil.

Pazjenti li jkollhom sadda fil--passaġġ 'il barra tal-ventrikolu tax-xellug (eż. stenożi aortika, stenożi subaortika ipertrofika idjopatika) u dawk b’indeboliment sever fil-kontroll awtonomu tal-pressjoni tad- demm jistgħu jkunu partikolarment sensittivi għall-azzjonijiet ta’ vażodilataturi fosthom avanafil.

Alpha blockers

L-interazzjonijiet emodinamiċi ma’ doxazosin u tamsulosin kienu studjati f’individwi b’saħħithom fi studju b’disinn crossover fuq żewġ perjodi. F’pazjenti li kienu qed jirċievu kura stabbli b’doxazosin, it-tnaqqis massimu medju mingħajr ir-riżultati tal-grupp tal-plaċebo fil-pressjoni sistolika tad-demm meta l-pazjent kien bilwieqfa u mimdud fuq dahru wara l-għoti ta’ dożi ta’ avanafil kienu ta’

2.5 mmHg u 6.0 mmHg, rispettivament. B’kollox, 7/24 individwu esperjenzaw valuri jew tnaqqis mil- linja bażi li kienu ta’ importanza klinika potenzjali wara l-għoti ta’ dożi ta’ avanafil (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti li kienu qed jirċievu kura stabbli b’tamsulosin, it-tnaqqis massimu medju mingħajr ir- riżultati tal-grupp tal-plaċebo fil-pressjoni sistolika tad-demm meta l-pazjent kien bilwieqfa u mimdud fuq dahru wara l-għoti ta’ dożi ta’ avanafil kienu ta’ 3.6 mmHg u 3.1 mmHg, rispettivament u 5/24 individwu esperjenzaw valuri jew tnaqqis fil-pressjoni tad-demm mil-linja bażi li kienu ta’ importanza klinika potenzjali wara l-għoti ta’ dożi ta’ avanafil (ara sezzjoni 4.4). Ma kien hemm l-ebda rapport ta’ sinkope jew ta’ avvenimenti avversi severi oħra assoċjati ma’ tnaqqis fil-pressjoni tad-demm fl-ebda grupp ta’ individwi.

Mediċini kontra l-ipertensjoni għajr alpha blockers

Sar studju kliniku biex jevalwa l-effett ta’ avanafil fuq iż-żieda fl-effetti ta’ tbaxxija tal-pressjoni tad- demm ta’ prodotti mediċinali magħżula kontra l-ipertensjoni (amlodipine u enalapril). Ir-riżultati wrew tnaqqis massimu medju fil-pressjoni tad-demm meta l-pazjent kien mimdud fuq dahru ta’ 2/3 mmHg meta mqabbel ma’ plaċebo b’enalapril u ta’ 1/-1 mmHg b’amlodipine meta ngħata flimkien ma’ avanafil. Kien hemm differenza statistikament sinifikanti fit-tnaqqis massimu mil-linja bażi fil-pressjoni dijastolika tad-demm meta l-pazjent kien mimdud fuq dahru b’enalapril u b’avanafil biss, li reġgħet lura għal-linja bażi 4 sigħat wara d-doża ta’ avanafil. Fiż-żewġ gruppi, individwu wieħed esperjenza tnaqqis fil-pressjoni tad-demm mingħajr sintomi ta’ ipotensjoni, li rriżolviet ruħha fi żmien siegħa mill-bidu. Avanafil ma kellu l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ amlodipine, imma amlodipine żied l- espożizzjoni totali u massima ta’ avanafil bi 28% u 60%, rispettivament.

Alkoħol

Il-konsum tal-alkoħol f’kombinazzjoni ma’ avanafil jista’ jżid il-potenzjal għal ipotensjoni sintomatika. Fi studju b’disinn crossover bi tliet kuri b’doża unika li evalwa individwi b’saħħithom, it-tnaqqis massimu medju fil-pressjoni dijastolika tad-demm kien sinifikament akbar wara l-għoti ta’ avanafil flimkien mal-alkoħol milli wara avanafil waħdu (3.2 mmHg) jew bl-alkoħol waħdu (5.0 mmHg) (ara sezzjoni 4.4).

Kura oħra għal problema tal-erezzjoni tal-pene

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ kombinazzjonijiet ta’ avanafil u inibituri oħra ta’ PDE5 jew kura oħra għal bi problema tal-erezzjoni tal-pene ma ġewx studjati (ara sezzjoni 4.4).

Effetti ta’ sustanzi oħra fuq avanafil

Avanafil huwa substrat ta’ u jiġi metabolizzat prinċipalment minn CYP3A4. Studji wrew li prodotti mediċinali li jinibixxu CYP3A4 jistgħu jżidu l-espożizzjoni għal avanafil (ara sezzjoni 4.2).

Inibituri ta’ CYP3A4

Ketoconazole (400 mg kuljum), inibitur selettiv u qawwi ħafna ta’ CYP3A4, b’doża waħda ta’ 50 mg żied is-Cmax u l-espożizzjoni (AUC) ta’ avanafil ekwivalenti għal 3 darbiet u 14-il darba rispettivament u tawwal il-half-life ta’ avanafil għal madwar 9 sigħat. Ritonavir (600 mg darbtejn kuljum), inibitur qawwi ħafna ta’ CYP3A4, li jinibixxi wkoll lil CYP2C9, b’doża waħda żied is-Cmax u l-AUC ta’ avanafil 50 mg , ugwali għal madwar darbtejn u 13-il darba, u tawwal il-half-life ta’ avanafil għal madwar 9 sigħat. Inibituri qawwija oħra ta’ CYP3A4 (eż. itraconazole, voriconazole, clarithromycin,

nefazodone, saquinavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir, u telithromycin) huma mistennija li jkollhom effetti simili. Konsegwentement, l-għoti ta’ avanafil flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 huwa kontraindikat (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3 u 4.4).

Erythromycin (500 mg darbtejn kuljum), inibitur moderat ta’ CYP3A4, żied is-Cmax u l-AUC ta’ avanafil b’doża waħda ta’ 200 mg ugwali għal madwar darbtejn u 3 darbiet, rispettivament, u tawwal il-half-life ta’ avanafil għal madwar 8 sigħat. Inibituri moderati oħra ta’ CYP3A4 (eż. amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazole, fosamprenavir, u verapamil) huma mistennija li jkollhom effetti simili. Konsegwentement, id-doża massima rakkomandata ta’ avanafil hija ta’ 100 mg, mhux iktar minn darba kull 48 siegħa għal pazjenti li jkunu qed jieħdu inibituri moderati ta’ CYP3A4 b’mod konkomitanti, ara sezzjoni 4.2.

Għalkemm ma ġewx studjati interazzjonijiet speċifiċi, inibituri oħra ta’ CYP3A4, inkluż il-meraq tal- grapefruit x’aktarx iżidu l-espożizzjoni għal avanafil. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex jevitaw li jieħdu l-meraq tal- grapefruit fl-24 siegħa qabel ma jieħdu avanafil.

Substrat ta’ CYP3A4

Amlodipine (5 mg kuljum) żied is-Cmax u l-AUC ta’ avanafil b’doża waħda ta’ 200 mg b’madwar 28% u 60%, rispettivament. Dan it-tibdil fl-espożizzjoni mhuwiex ikkunsidrat bħala klinikament sinifikanti. Ma kien hemm l-ebda effett ta’ doża unika ta’ avanafil fuq il-livelli ta’ amlodipine fil-plażma.

Għalkemm l-interazzjonijiet speċifiċi ta’ avanafil ma’ rivaroxaban u apixaban (it-tnejn substrati ta’ CYP3A4) ma ġewx studjati, mhux mistenni li jkun hemm interazzjoni.

Indutturi taċ-ċitokromu P450

L-effett potenzjali tal-indutturi ta’ CYP, speċjalment indutturi ta’ CYP3A4 (eż. bosentan, carbamazepine, efavirenz, phenobarbital u rifampicin) fuq il-farmakokinetika u l-effikaċja ta’ avanafil ma ġiex evalwat. L-użu konkomitanti ta’ avanafil u induttur ta’ CYP mhuwiex rakkomandat peress li jista’ jnaqqas l-effikaċja ta’ avanafil.

Effetti ta’ avanafil fuq prodotti mediċinali oħra

Inibizzjoni taċ-ċitokromu P450

Fi studji in vitro fuq mikrosomi tal-fwied tal-bniedem, avanafil wera potenzjal negliġibbli għal interazzjoni bejn il-mediċini ma’ CYP1A1/2, 2A6, 2B6 u 2E1. Barra minn hekk, il-metaboliti ta’ avanafil (M4, M16 u M27), urew ukoll inibizzjoni minima ta’ CYPs 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 u 3A4. Abbażi ta’ din id-dejta, avanafil mhux mistenni li jkollu effett sinifikanti fuq prodotti mediċinali oħra metabolizzati b'dawn l-enzimi.

Peress li d-dejta in vitro identifikat interazzjonijiet potenzjali ta’ avanafil ma’ CYPs 2C19, 2C8/9, 2D6 u 3A4, studji kliniċi ulterjuri li użaw omeprazole, rosiglitazone u desipramine ma wrew l-ebda interazzjoni klinikament rilevanti ma' CYPs 2C19, 2C8/9 u 2D6.

Induzzjoni taċ-ċitokromu P450

L-induzzjoni potenzjali ta’ CYP1A2, CYP2B6 u CYP3A4 permezz ta’ avanafil evalwata f'epatoċiti primarji tal-bniedem in vitro ma wriet l-ebda interazzjoni potenzjali f'konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti.

Trasportaturi

Riżultati in vitro għal avanafil urew potenzjal modest li jaġixxi bħala substrat ta' P-gp u inibitur ta’ P- gp b’digoxin bħala substrat f'konċentrazzjonijiet aktar baxxi mill-konċentrazzjoni intestinali kkalkulata. Il-potenzjal ta' avanafil li jinterferixxi mat-trasport ta' prodotti mediċinali oħra medjati b’P- gp mhux magħruf.

Ibbażat fuq dejta in vitro, f'konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti avanafil jista 'jkun inibitur ta' BCRP. F'konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti avanafil mhuwiex inibitur ta OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 u BSEP.

L-impatt ta’ avanafil fuq trasportaturi oħra mhuwiex magħruf.

Riociguat

Studji ta’ qabel l-użu kliniku urew effett addittiv ta’ tnaqqis fil-pressjoni tad-demm sistemika meta inibituri ta’ PDE5 ingħataw flimkien ma’ riociguat. Fi studji kliniċi, riociguat wera li jkabbar l-effetti ipotensivi ta’ inibituri ta’ PDE5. Ma kien hemm l-ebda xhieda ta’ effett kliniku favorevoli mill-għoti tagħhom flimkien fil-popolazzjoni studjata. L-użu flimkien ta’ riociguat u inibituri ta’ PDE5, inkluż avanafil, huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Spedra mhuwiex indikat għall-użu fin-nisa.

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ avanafil f’nisa tqal. Studji f’annimali ma jindikawx effetti ħżiena diretti jew indiretti fir-rigward tat-tqala, l-iżvilupp tal-embriju/fetu, il-ħlas, jew l-iżvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Ma hemm l-ebda dejta dwar l-użu ta’ avanafil waqt it-treddigħ.

Fertilità

Ma kien hemm l-ebda effett fuq il-motilità jew il-morfoloġija tal-isperma wara dożi orali waħdiena ta’ 200 mg ta’ avanafil f’voluntiera b’saħħithom.

Attwalment, ma hemm l-ebda dejta disponibbli dwar l-ispermatoġenesi f’irġiel adulti b'saħħithom u f’irġiel adulti bi problema tal-errezzjoni ħafifa.

4.7 Effetti fuq il-ħila għas-sewqan u t-tħaddim ta’ magni

Spedra għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Peress li kien hemm rapporti ta’ sturdament u tibdil fil-vista fil-provi kliniċi b’avanafil, il-pazjenti għandhom ikunu konxji ta’ kif jirreaġixxu għal Spedra qabel ma jsuqu jew iħaddmu magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà ta’ Spedra huwa bbażat fuq 2436 individwu esposti għal avanafil matul il-programm ta’ żvilupp kliniku. Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar komuni rrapportati fl-istudji kliniċi kienu wġigħ ta’ ras, fwawar, konġestjoni fl-imnieħer u fis-sinus u wġigħ fid-dahar. L-avvenimenti avversi ġenerali u r- reazzjonijiet avversi għall-individwi li kienu qed jirċievu kura b’avanafil kienu aktar frekwenti f’individwi b’Indiċi tal-Massa tal-Ġisem (Body Mass Index (BMI)) < 25 (individwi b’BMI normali).

Fl-istudju kliniku fit-tul, il-perċentwali ta' pazjenti li esperjenzaw reazzjonijiet avversi naqas hekk kif it-tul tal-espożizzjoni żdied.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

It-tabella ta’ hawn taħt telenka r-reazzjonijiet avversi osservati fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo skont il-konvenzjoni tal-frekwenza MedDRA: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Reazzjoni avversa (Terminu Ppreferut MedDRA)

Klassifika tas-Sistema

Komuni

Mhux Komuni

Rari

tal-Organi

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

Influwenza

infestazzjonijiet

 

 

Nasofarinġite

Disturbi fis-sistema

 

 

Allerġija staġjonali

immunitarja

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

Gotta

metaboliżmu u n-

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Insomnija

Disturbi psikjatriċi

 

 

Eġakulazzjoni prematura

 

 

Reazzjonijiet emozzjonali

 

 

 

 

 

 

barra mill-kuntest

 

 

 

 

 

 

Sturdament

 

Disturbi fis-sistema

Uġigħ ta’ ras

Ngħas

Iperattività psikomotorili

nervuża

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

 

minħabba s-sinus

 

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

Vista mċajpra

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

Palpitazzjonijiet

Anġina pectoris

 

Takikardja

 

 

 

Disturbi vaskulari

Fwawar

Fwawar

Ipertensjoni

Disturbi respiratorji,

Konġestjoni fl-

Konġestjoni fis-

Tnixxija mill-imnieħer

sinus Dispneja mal-

Konġestjoni fl-apparat

toraċiċi u medjastinali

imnieħer

istrapazz

respiratorju ta’ fuq

 

 

 

 

 

 

 

 

Dispepsja

Ħalq xott

 

 

Gastrite

Disturbi gastro-

 

Dardir

 

Uġigħ addominali fil-parti

 

Rimettar

intestinali

 

 

t’isfel

 

 

Skumdità fl-istonku

 

 

 

Dijarrea

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

 

Raxx

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Uġigħ fid-dahar

Uġigħ fil-ġnub

muskoluskeletriċi u tat-

 

Ebusija fil-muskoli

Majalġja

tessuti konnettivi

 

Spażmi fil-muskoli

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

 

Pollakurja

sistema urinarja

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

Disturbi fil-pene:

 

 

Erezzjoni spontanja tal-pene

riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Ħakk ġenitali

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

 

 

Astenja

 

Għeja

Uġigħ fis-sider

kondizzjonijiet ta'

 

 

Mard bħal tal-influwenza

mnejn jingħata

 

 

 

 

Edema periferali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żieda fl-enzima

Żieda fil-pressjoni tad-demm

 

 

epatika

 

 

Preżenza ta’ demm fl-awrina

Investigazzjonijiet

 

Elettrokardjogram

 

Mormuriju tal-qalb

 

 

ma anormali

 

 

Żieda fl-antiġen speċifiku

 

 

Żieda fir-rata tal-

 

 

 

 

 

 

 

qalb
Mhux Komuni

Reazzjoni avversa (Terminu Ppreferut MedDRA)

Klassifika tas-Sistema KomuniRari tal-Organi

għall-prostata

Żieda fil-piż

Żieda fil-bilirubina fid-demm

Żieda fil-krejatinina fid-demm Żieda fit-temperatura tal- ġisem

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula osservati b'inibituri oħra ta’ PDE5 Newropatija ottika iskemika anterjuri mhux arteritika (NAION) u telf tas-smigħ f’daqqa kienu

rrapportati f’għadd żgħir ta’ każijiet wara t-tqegħid fis-suq u fi provi kliniċi b’inibituri oħra ta’ PDE5. Ma kinux irrappurtati każijiet matul il-provi kliniċi b’avanafil (ara sezzjoni 4.4).

Kien hemm rapporti ta’ prijapiżmu f’għadd żgħir ta’ każijiet wara t-tqegħid fis-suq u fi provi kliniċi b’inibituri oħra ta’ PDE5. Ma kinux irrappurtati każijiet matul il-provi kliniċi b’avanafil.

Kien hemm rapporti ta’ ematurja, ematospermja u emorraġija fil-pene f’għadd żgħir ta’ każijiet wara t- tqegħid fis-suq u fi provi kliniċi b’inibituri oħra ta’ PDE5. Il-frekwenzi għal avanafil mhumiex magħrufa.

Ipotensjoni kienet irrapportata wara t-tqegħid fis-suq b’inibituri oħra ta’ PDE5, u sturdament, sintomu ikkawżat b’mod komuni minn tnaqqis fil-pressjoni tad-demm, ġie rrapportat fi provi kliniċi b’avanafil (ara sezzjoni 4.5).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ingħataw dożi uniċi sa 800 mg ta’ avanafil lil individwi b’saħħithom u ngħataw dożi multipli sa

300 mg kuljum lil pazjenti. Ir-reazzjonijiet avversi kienu simili għal dawk li dehru b’dożi aktar baxxi imma r-rati ta’ inċidenza u s-severitajiet żdiedu.

F’każijiet ta’ doża eċċessiva, għandhom jiġu adottati l-miżuri standard ta’ appoġġ kif meħtieġ. Id- dijalisi fil-kliewi mhijiex mistennija taċċellera t-tneħħija peress li avanafil jeħel b’mod qawwi mal- proteini tal-plażma u ma jiġix eliminat fl-awrina.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Problema tal-erezzjoni tal-pene f’irgiel adulti. Kodiċi ATC: G04BE10.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Avanafil huwa inibitur riversibbli, selettiv ħafna u qawwi ta’ phosphodiesterase tat-tip 5 speċifiku għal cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Meta stimulazzjoni sesswali tikkawża r-rilaxx lokali tal- ossidu nitriku, l-inibizzjoni tal-PDE5 permezz ta’ avanafil tipproduċi żieda fil-livelli ta’ cGMP fil- corpus cavernosum tal-pene. Dan jirriżulta fir-rilassament tal-muskoli involontarji u d-dħul ta’ demm

fit-tessut tal-pene, u b’hekk jipproduċi erezzjoni. Avanafil ma jkollux effett jekk ma jkunx hemm stimulazzjoni sesswali.

Effetti farmakodinamiċi

Studji in vitro wrew li avanafil huwa selettiv ħafna għal PDE5. L-effett tiegħu huwa aktar qawwi fuq PDE5 milli fuq phosphodiesterases magħrufa oħra (> 100 darba aktar għal PDE6; > 1,000 darba aktar għal PDE4, PDE8 u PDE10; > 5,000 darba aktar għal PDE2 u PDE7; > 10,000 darba aktar għal PDE1, PDE3, PDE9, u PDE11). Avanafil huwa > 100 darba aktar qawwi għal PDE5 milli għal PDE6, li jinstab fir-retina u huwa responsabbli mill-fototransduzzjoni. Is-selettività ta’ madwar 20,000 darba aktar għal PDE5 kontra PDE3, enzima li tinstab fil-qalb u fil-vini u l-arterji, hija importanti għaliex PDE3 huwa involut fil-kontroll tal-kontrazzjonijiet tal-qalb.

Fi studju ta’ plethysmography (RigiScan) tal-pene, avanafil 200 mg ipproduċa erezzjonijiet meqjusa suffiċjenti għall-penetrazzjoni (riġidità ta’ 60% permezz ta’ RigiScan) f’xi rġiel minn 20 minuta wara l-għoti tad-doża u r-rispons ġenerali ta’ dawn l-individwi għal avanafil kien statistikament sinifikanti, meta mqabbel ma’ plaċebo, fl-intervall ta’ ħin ta’ 20-40 minuta.

Effikaċja klinika u sigurtà

Fi provi kliniċi, avanafil kien evalwat għall-effett tiegħu fuq il-kapaċità li rġiel bi problema tal- erezzjoni tal-pene (ED) jiksbu u jżommu erezzjoni suffiċjenti għal attività sesswali sodisfaċenti. Avanafil kien evalwat f’ 4 provi paralleli ta’ gruppi, b’mod każwali, double-blind, ikkontrollati bi plaċebo, li damu għaddejjin 3 xhur fil-popolazzjoni ġenerali b’ED, f’pazjenti bid-dijabete tat-Tip 1 jew tat-Tip 2 u ED, u f’pazjenti b’ED wara prostatektomija radikali fejn in-nervituri bilaterali ġew salvati. Ir-raba’ studju stħarreġ meta jibda jaħdem avanafil f’żewġ dożi (100 u 200 mg) mil-lat ta’ proporzjon ta’ kull individwu li ipprova jkollu rapport sesswali li wassal għal rapport sesswali sodisfaċenti komplut. Kien hemm total ta’ 1774 pazjent li rċevew avanafil, li ttieħed kif meħtieġ f’dożi ta’ 50 mg (studju wieħed), 100 mg, u 200 mg (erba’ studji), rispettivament. Il-pazjenti ngħataw struzzjonijiet biex jieħdu doża waħda tal-mediċina tal-istudju madwar nofs siegħa qabel il-bidu tal- attività sesswali. Fir-raba’ studju il-pazjenti kienu inkuraġgati jippruvaw rapport sesswali madwar kwarta wara li ħadu d-doża, sabiex jiġi evalwat l-effett erettoġeniku ta’ avanafil, meta jittieħed hekk kif meħtieġ, b’doża ta’ 100 u 200 mg.

Barra minn hekk, sottogrupp ta’ pazjenti ħa sehem fi prova ta’ estensjoni open-label b’493 pazjent li kienu qed jirċievu avanafil għal mill-anqas 6 xhur u 153 pazjent għal mill-anqas 12-il xahar. Fil-bidu l-pazjenti kienu assenjati għal avanafil 100 mg u fi kwalunkwe punt matul il-prova, setgħu jitolbu biex id-doża tagħhom ta’ avanafil tiżdied għal 200 mg jew titnaqqas għal 50 mg abbażi tar-rispons individwali tagħhom għall-kura.

Fil-provi kollha, kien osservat titjib statistikament sinifikanti fil-kejl kollu tal-effikaċja primarja għat- tliet dożi kollha ta’ avanafil meta mqabbla ma’ plaċebo. Dawn id-differenzi nżammu b’kura fit-tul (skond l-istudji tal-popolazzjoni globali b’ED, f’pazjenti dijabetiċi li jbatu minn ED u f’irġiel b’ED wara prostatektomija bilaterali radikali li ssalva n-nervituri u fi prova estiża open-label.

Fil-popolazzjoni ġenerali b’ED, il-perċentwali medju ta’ tentattivi li rriżultaw f’kopulazzjoni b’suċċess kien ta’ madwar 47%, 58%, u 59% għall-gruppi li ħadu avanafil 50 mg, 100 mg, u 200 mg, rispettivament, meta mqabbla ma’ madwar 28% għall-plaċebo.

F’irġiel bid-dijabete mellitus tat-Tip 1 jew tat-Tip 2, il-perċentwali medju ta’ tentattivi li rriżultaw f’kopulazzjoni b’suċċess kien ta’ madwar 34% u 40% għall-gruppi li ħadu avanafil 100 mg u 200 mg, rispettivament, meta mqabbla ma’ madwar 21% għall-grupp li ħa l-plaċebo.

F’irġiel b’ED wara prostatektomija radikali fejn in-nervituri bilaterali ġew salvati, il-perċentwali medju ta’ tentattivi li rriżultaw f’kopulazzjoni b’suċċess kien ta’ madwar 23% u 26% għall-gruppi li ħadu avanafil ta’ 100 mg u 200 mg, rispettivament, meta mqabbla ma’ madwar 9% għall-plaċebo.

Fl-istudju dwar kemm Idum biex jaħdem, avanafil were titjib statistikament sinifikanti fil-varjabbli dwar l-effikaċja primarja (medja tal-proporzjon għal kull individwu li kellu rispons ta’ suċċess mal-ħin

wara li tingħata d-doża, mal-Profil tal-Laqgħa Sesswali 3 –SEP3) meta mqabbel mal-plaċebo, li wassal għal rapport sesswali ta’ suċċess f’24.71% tal-attentati għad-doża ta’ 100 mg u 28.18% għad- doża ta’ 200 mg wara madwar 15-il minuta wara d-doża meta mqabbla ma’ 13.78% għal plaċebo.

Fil-provi pivotali kollha ta’ avanafil, il-perċentwali ta’ tentattivi ta’ kopulazzjoni b’suċċess kien konsiderevolment ogħla għad-dożi kollha ta’ avanafil meta mqabbla ma’ plaċebo għal tentattivi fl- intervalli kollha ta’ ħin osservati wara l-għoti tad-doża.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat l-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bi Spedra f’kull subsett tal-popolazzjoni pedjatrika għal problema tal-erezzjoni tal-pene(ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Avanafil jiġi assorbit malajr wara l-għoti orali, b’Tmax medjan ta’ nofs siegħa għal 45 minuta. Il- farmakokinetika tiegħu hija proporzjonali mad-doża fuq il-medda rakkomandata tad-doża. Jiġi eliminat prinċipalment b’metaboliżmu fil-fwied (prinċipalment CYP3A4). L-użu konkomitanti ta’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż. ketoconazole u ritonavir) huwa assoċjat ma’ żieda fl-espożizzjoni ta’ avanafil fil-plażma (ara sezzjoni 4.5). Avanafil għandu half-life terminali ta’ madwar 6-17-il siegħa.

Assorbiment

Avanafil jiġi assorbit malajr. Il-konċentrazzjonijiet massimi osservati fil-plażma jintlaħqu fi żmien 0.5 sa 0.75 siegħa wara doża orali fl-istat sajjem. Meta avanafil jittieħed ma’ ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam, ir-rata ta’ assorbiment titnaqqas b’dewmien medju fit-Tmax ta’ 1.25 siegħa u tnaqqis medju fisC max ta’ 39% (200 mg). Ma kien hemm l-ebda effett fuq il-limitu ta’ espożizzjoni (AUC). It-tibdil żgħir fis-Cmax ta’ avanafil huwa meqjus li huwa ta’ importanza klinika minima.

Distribuzzjoni

Avanafil jeħel madwar 99% mal-proteini tal-plażma. It-twaħħil mal-proteini huwa indipendenti mill- konċentrazzjonijiet totali tas-sustanza attiva, l-età, il-funzjoni tal-kliewi u l-fwied. Avanafil ma nstabx li jakkumula fil-plażma meta ngħata f’dożi ta’ 200 mg darbtejn kuljum fuq 7 ijiem. Abbażi tal-kejl ta’ avanafil fis-semen ta’ voluntiera b’saħħithom 45-90 minuta wara l-għoti tad-doża, anqas minn 0.0002% tad-doża mogħtija tista' tidher fis-semen tal-pazjenti.

Bijotrasformazzjoni

Avanafil jitneħħa primarjament mill-isoenzimi mikrosomali epatiċi CYP3A4 (rotta ewlenija) u CYP2C9 (rotta minuri). Il-konċentrazzjonijiet fil-plasma tal-metaboliti prinċipali fiċ-ċirkolazzjoni, M4 u M16, huma ta’ madwar 23% u 29% dak tal-kompost prinċipali, rispettivament. Il-metabolit M4 juri profil ta’ selettività għal phosphodiesterase simili għal dak ta’ avanafil u qawwa inibitorja in vitro għal PDE5 ta’ 18% dik ta’ avanafil. Għalhekk, M4 jirrappreżenta madwar 4% tal-attività farmakoloġika totali. Il-metabolit M16 kien inattiv kontra PDE5.

Eliminazzjoni

Avanafil jiġi metabolizzat b'mod estensiv fil-bniedem. Wara l-għoti orali, avanafil jiġi eliminat bħala metaboliti b'mod predominanti fl-ippurgar (madwar 63% tad-doża orali li tingħata) u ftit anqas fl- awrina (madwar 21% tad-doża orali li tingħata).

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Irġiel akbar fl-età

Pazjenti akbar fl-età (aktar minn 65 sena) kellhom espożizzjoni komparabbli ma’ dik li dehret f’pazjenti iżgħar (18-45 sena). Madankollu, dejta dwar individwi ’l fuq minn 70 sena hija limitata.

Indeboliment fil-kliewi

F’individwi b’indeboliment fil-kliewi ħafif (tneħħija tal-krejatinina ≥ 50 - < 80 mL/min) u moderat (tneħħija tal-krejatinina ≥ 30 - < 50 mL/min), il-farmakokinetika ta’ doża unika ta’ avanafil ta’ 200 mg ma mbidlitx. M’hemmx dejta disponibbli għal individwi b’insuffiċjenza fil-kliewi severa jew b’mard fil-kliewi fl-aħħar stadju fuq emodijalisi.

Indeboliment fil-fwied

Individwi b’indeboliment fil-fwied ħafif (Child-Pugh A) kellhom espożizzjoni komparabbli għal individwi b’funzjoni epatika normali meta ngħatat doża unika ta’ 200 mg ta’ avanafil.

L-espożizzjoni 4 sigħat wara l-għoti tad-doża kienet aktar baxxa f’individwi b’indeboliment fil-fwied moderat (Child-Pugh B) meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni epatika normali wara 200 mg ta’ avanafil. Il-konċentrazzjoni massima u l-espożizzjoni kienet simili għal dik osservata wara li individwi b’funzjoni epatika normali rċevew doża effikaċi ta’ avanafil ta’ 100 mg.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Fi prova dwar il-fertilità u l-iżvilupp embrijoniku bikri tal-firien, tnaqqis fil-fertilità u l-motilità tal- isperma, tibdil fiċ-ċikli estruwi, u żieda fil-perċentwali ta’ sperma anormali seħħew f’1000 mg/kg/jum, doża li kkawżat ukoll tossiċità parentali fl-irġiel u n-nisa ttrattati. Ma kienu nnotati l-ebda effetti fuq il- fertilità jew il-parametri tal-isperma f’dożi sa 300 mg/kg/jum (fil-firien irġiel b’espożizzjoni 9 darbiet aktar mill-espożizzjoni umana fuq l-AUC mhux marbut f’doża ta’ 200 mg). Ma kienx hemm sejbiet testikulari relatati mal-kura fil-ġrieden jew fil-firien li rċevew kura b’dożi sa 600 jew 1000 mg/kg/jum għal sentejn, u l-ebda sejbiet testikulari fil-klieb li rċevew kura b’avanafil għal 9 xhur f’espożizzjoni 110 darbiet akbar mill-espożizzjoni umana fid-Doża Massima Rakkomandata fil-Bniedem (MRHD).

Fil-firien tqal, ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ teratoġeniċità, effett tossiku fuq l-embriju, jew effett tossiku fuq il-fetu b'dożi sa 300 mg/kg/jum (madwar 15-il darba l-MRHD fuq bażi ta’ mg/m2 fuq individwu ta’ 60 kg). B’doża tossika għall-omm ta’ 1000 mg/kg/jum (madwar 49 darba l-MRHD fuq bażi ta’ mg/m2), kien hemm tnaqqis fil-piż tal-fetu mingħajr ebda sinjali ta’ teratoġeniċità. Fil-fniek tqal, ma kienet osservata l-ebda teratoġeniċità, effett tossiku fuq l-embriju jew effett tossiku fuq il-fetu b’dożi sa 240 mg/kg/jum (madwar 23 darba l-MRHD fuq bażi ta’ mg/m2. Fl-istudju fuq il-fniek, tossiċità materna kienet osservata b’doża ta’ 240 mg/kg/jum.

Fi studju dwar l-iżvilupp qabel u wara t-twelid fuq il-firien, il-frieħ urew tnaqqis persistenti fil-piż tal- ġisem b’doża ta’ 300 mg/kg/jum u ogħla (madwar 15-il darba l-MRHD fuq bażi ta’ mg/m2) u dewmien fl-iżvilupp sesswali b’doża ta’ 600 mg/kg/jum (madwar 29 darba l-MRHD fuq bażi

ta’ mg/m2).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Fumaric acid

Hydroxypropylcellulose

Low substituted hydroxypropylcellulose

Calcium carbonate

Magnesium stearate

Yellow iron oxide (E172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn kondizzjonijiet speċjali ta’ kif jinħażen.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-PVC/PCTFE/Aluminju f’kartun ta’ 2, 4, 8 u 12-il pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Ma hemm l-ebda rekwiżiti speċjali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A.1, Avenue de la Gare, L- 1161, Il-Lussemburgu

Il-Lussemburgu

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/841/004-007

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 Ġunju 2013

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Dan il-prodott mediċinali huwa soġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Spedra 200 mg pilloli

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 200 mg ta’ avanafil.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjentii, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola.

Pilloli ovali sofor ċari, immarkati b’“200” fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura għal problema tal-erezzjoni tal-pene f’irgiel adulti.

Sabiex Spedra jkun effettiv, huwa meħtieġ stimulazzjoni sesswali.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Użu f’irġiel adulti

Id-doża rakkomandata hija ta’ 100 mg li tittieħed kif meħtieġ madwar kwarta sa’ nofs siegħa qabel attività sesswali (ara Sezzjoni 5.1). Abbażi tal-effikaċja u t-tollerabbiltà individwali, id-doża tista' tiżdied għal doża massima ta’ 200 mg jew titnaqqas għal 50 mg. Il-frekwenza tad-doża massima rakkomandata hija ta' doża waħda kuljum. Huwa meħtieġ stimulazzjoni sesswali għal rispons għall- kura.

Popolazzjonijiet speċjali

Irġiel akbar fl-età (≥ 65 sena)

M’hemm bżonn tal-ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti akbar fl-età. Id-dejta disponibbli f'pazjenti ta’ 70 sena u aktar hija limitata.

Indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi:

M’hemm bżonn tal-ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment fil-kliewi minn ħafif sa moderat (tneħħija tal-krejatinina ≥ 30 mL/min). Spedra huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment fil-kliewi sever (tneħħija tal-krejatinina < 30 mL/min) (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2). Pazjenti b'indeboliment fil-kliewi ħafif jew moderat (tneħħija tal-krejatinina ≥ 30 ml/min iżda <80 mL/min) li ħadu sehem fl-istudji fil--fażi 3 wrew tnaqqis fl-effikaċja meta mqabbla ma' dawk b’funzjoni normali tal-kliewi.

Indeboliment fil-fwied

Spedra huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment fil-fwied sever (Child Pugh klassi C) (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2). Pazjenti b'indeboliment fil-fwied minn ħafif għal moderat (Child-Pugh klassi A jew B) għandhom jibdew kura bl-aktar doża minima effikaċi u l-pożoloġija għandha tiġi aġġustata skont it-tolleranza.

Użu f’irġiel bid-dijabete

M’hemm bżonn tal-ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti dijabetiċi.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemm l-ebda użu rilevanti ta’ Spedra fil-popolazzjoni pedjatrika fl-indikazzjoni ta’problema tal- erezzjoni tal-pene f’irgiel adulti.

Użu f’pazjenti li qed jużaw prodotti mediċinali oħra

Użu konkomitanti ta’ inibituri ta’ CYP3A4

L-għoti ta’ avanafil flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 b’mod konkomitanti (inklużi ketoconazole, ritonavir, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, saquinavir u telithromycin) huwa kontraindikat (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 4.5).

F’pazjenti li jkunu qed jirċievu kura konkomitanti b’inibituri moderati ta’ CYP3A4 b’mod konkomitanti (inklużi erythromycin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazole, fosamprenavir, u verapamil), id- doża massima rakkomandata ta’ avanafil ma għandhiex taqbeż 100 mg, b’intervall ta’ mill-anqas

48 siegħa bejn id-dożi (ara sezzjoni 4.5).

Metodu ta’ kif għandu jingħata Għall-użu orali.

Jekk Spedra jittieħed mal-ikel, il-bidu tal-attività jista' jiġi ttardjat meta mqabbel mal-istat sajjem (ara sezzjoni 5.2).

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Ipersensittività għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Pazjenti li qed jużaw xi forma ta’ nitrat organiku jew donaturi ta’ ossidu nitriku (bħal amyl nitrite) (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti flimkien ta’ inibituri ta’ phosphodiesterase tat-tip 5 (PDE5 - type 5 phosphodiesterase inhibitors), inkluż avanafil, ma’ stimulaturi ta’ guanylate cyclase, bħal riociguat huwa kontraindikat minħabba li hemm il-possibbiltà li jwassal għal sintomi ta’ pressjoni baxxa (ara sezzjoni 4.5).

It-tobba għandhom iqisu r-riskju kardijaku potenzjali ta’ attività sesswali f’pazjenti b’mard kardjovaskulari pre-eżistenti qabel ma jagħtu Spedra.

L-użu ta’ avanafil huwa kontraindikat:

-F’pazjenti li kellhom infart mijokardijaku, puplesija, jew arritmija ta’ periklu għall-ħajja fl- aħħar 6 xhur;

-F’pazjenti b’ipotensjoni (pressjoni baxxa) waqt il-mistrieħ (pressjoni tad-demm < 90/50 mmHg) jew b’ipertensjoni (pressjoni għolja) (pressjoni tad-demm > 170/100 mmHg);

-F’pazjenti b’anġina mhuxstabbli, anġina waqt attività sesswali, jew insuffiċjenza konġestiva tal-qalb kategorizzata bħala ta’ Klassi 2 jew aktar mill-Assoċjazzjoni tal-Qalb ta’ New York.

Pazjenti b’indeboliment fil-fwied sever (Child-Pugh C).

Pazjenti b’indeboliment fil-kliewi sever (tneħħija tal-krejatinina < 30 mL/min).

Pazjenti li għandhom telf tal-vista f’għajn waħda minħabba newropatija ottika iskemika anterjuri mhux arteritika (NAION), irrispettivament minn jekk dan l-episodju kienx marbut jew le ma’ espożizzjoni preċedenti għal inibitur ta’ PDE5 (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti b’disturbi ereditarji magħrufa ta’ deġenerazzjoni tar-retina.

Pazjenti li jkunu qed jużaw inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (inkluż ketoconazole, ritonavir, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, saquinavir u telithromycin) (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Għandha tittieħed l-istorja medika u għandu jsir eżami fiżiku biex issir id-dijanjosi ta’ problema fl- errezzjoni tal-pene u biex jiġu identifikati l-fatturi li potenzjalment qed jikkawżawha, qabel ma tiġi kkunsidrata kura farmakoloġika.

Status kardjovaskulari

Qabel ma tinbeda kwalunkwe kura għal problema tal-erezzjoni tal-pene it-tobba għandhom jikkunsidraw l-istatus kardjovaskulari tal-pazjenti tagħhom peress li hemm grad ta’ riskju kardijaku marbut mal-attività sesswali (ara sezzjoni 4.3). Avanafil għandu proprjetajiet vażodilatatorji, li jirriżultaw fi tnaqqis ħafif u temporanju fil-pressjoni tad-demm (ara sezzjoni 4.5), u b’hekk iżid l-effett ipotensiv tan-nitrati (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti li għandhom ostruzzjoni tal-passaġġ 'il barra tal- ventrikolu tax-xellug, eż. stenożi aortika u stenożi subaortika ipertrofika idjopatika, jistgħu jkunu sensittivi għall-azzjoni tal-vażodilataturi, inklużi l-inibituri ta’ PDE5.

Prijapiżmu

Pazjenti li jkollhom erezzjonijiet li jdumu 4 sigħat jew aktar (prijapiżmu) għandhom jingħataw struzzjonijiet biex ifittxu assistenza medika immedjata. Jekk il-prijapiżmu ma jiġix ittrattat minnufih, jista jkun hemm ħsara fit-tessut tal-pene u impotenza permanenti. Avanafil għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’deformazzjoni anatomika tal-pene (bħal angulazzjoni, fibrożi kavernożali jew il-marda ta’ Peyronie), jew f’pazjenti li għandhom kundizzjonijiet li jistgħu jippredisponuhom għall-prijapiżmu (bħal anemija tas-sickle cell, majeloma multipla jew lewkimja).

Problemi fil-vista

Kien hemm rapporti ta’ difetti fil-vista u każijiet ta’ newropatija ottika iskemika anterjuri mhux arteritika (NAION) b’rabta mat-teħid ta’ inibituri oħra ta’ PDE5. Il-pazjent għandu jiġi avżat li f’każ ta’ effetti f’daqqa fuq il-vista, għandu jieqaf jieħu Spedra u jikkonsulta tabib minnufih (ara sezzjoni 4.3).

Effett fuq il-fsada

Studji in vitro bi plejtlits umani jindikaw li weħidhom l-inibituri ta’ PDE5 ma għandhom l-ebda effett fuq l-aggregazzjoni tal-plejtlits, iżda f’dożi supraterapewtiċi jżidu l-effett antiaggregatorju tad-donatur tal-ossidu nitriku sodium nitroprusside. Fil-bnedmin, l-inibituri ta’ PDE5 ma jidhrux li jaffettwaw iż- żieda fil-ħin ta’ fsada weħidhom jew f’kombinazzjoni ma’ aċidu aċitilsaliċiliku.

Ma hemm l-ebda informazzjoni dwar is-sigurtà tal-għoti ta’ avanafil lil pazjenti b’disturbi ta’ fsada jew b’ulċerazzjoni peptika attiva. Għalhekk, avanafil għandu jingħata biss lil dawn il-pazjenti wara evalwazzjoni bir-reqqa tal-benefiċċju u r-riskju.

Tnaqqis jew telf tas-smigħ f’daqqa

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jieqfu jieħdu inibituri ta’ PDE5, inkluż avanafil, u jfittxu attenzjoni medika minnufih f’każ ta’ tnaqqis jew telf tas-smigħ f’daqqa. Dawn l-avvenimenti, li jistgħu jkunu akkumpanjati minn żarżir fil-widnejn u sturdament, ġew irrapportati b’rabta temporanja mat-teħid ta’ inibituri ta’ PDE5. Mhuwiex possibbli li jiġi stabbilit jekk dawn l-avvenimenti humiex relatati direttament mal-użu ta’ inibituri ta’ PDE5 jew ma’ fatturi oħra.

Użu konkomitanti ta’ alpha blockers

L-użu konkomitanti ta’ imblokkaturi alpha u avanafil jista jwassal għal ipotensjoni sintomatika f’xi pazjenti minħabba żieda fl-effetti vażodilatorji (ara sezzjoni 4.5). Għandha tingħata kunsiderazzjoni lil dawn li ġejjin:

Il-pazjenti jridu jkunu stabbli fuq terapija b’alpha blockers qabel ma jinbeda Spedra. Pazjenti li juru instabbiltà emodinamika fuq terapija b’ alpha blocker biss huma f’riskju akbar ta’ pressjoni baxxa sintomatika bl-użu konkomitanti ta’ avanafil.

F’dawk il-pazjenti li huma stabbli fuq terapiji b’alpha blocker, avanafil għandu jinbeda fl-aktar doża baxxa ta’ 50 mg.

F’dawk il-pazjenti li diġà qegħdin jieħdu doża ottimizzata ta’ Spedra, it-terapija b’imblokkatur alpha għandha tinbeda fl-aktar doża baxxa. Żieda gradwali fid-doża ta’ alpha blocker ista’ tkun marbuta ma’ tnaqqis ulterjuri fil-pressjoni tad-demm meta jittieħed avanafil.

Is-sigurtà tal-użu kkombinat ta’ avanafil u alpha blockers tista’ tiġi affettwata minn fatturi oħra, inkluż it-tnaqqis fil-volum intravaskulari u prodotti mediċinali oħra kontra l-ipertensjoni.

Użu konkomitanti ta’ inibituri ta’ CYP3A4

L-għoti ta’ avanafil flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4, bħal ketoconazole jew ritonavir huwa kontraindikat, ara sezzjonijiet 4.2, 4.3 u 4.5.

Użu konkomitanti ta’ kura oħra għal problema tal-erezzjoni tal-pene Is-sigurtà u l-effikaċjat ta’ Spedra ma’ inibituri oħra ta’ PDE5 jew kura oħra għal-problema tal-erezzjoni tal-pene f’irgiel adulti.

ma ġewx studjati. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati biex ma jiħdux Spedra f’dawn il- kombinazzjonijiet.

Użu konkomitanti tal-alkoħol

Il-konsum tal-alkoħol f’kombinazzjoni ma’ avanafil jista’ jżid il-potenzjal għal ipotensjoni sintomatika (ara sezzjoni 4.5). Il-pazjenti għandhom jiġu avżati li l-użu ta' avanafil flimkien mal-alkoħol jista' jżid il-probabbiltà ta' ipotensjoni, sturdament, jew sinkope. It-tobba għandhom ukoll jgħarrfu lill-pazjenti dwar x'għandhom jagħmlu fil-każ ta' sintomi ta’ ipotensjoni posturali.

Popolazzjonijiet mhux studjati

Avanafil ma ġiex evalwat f’pazjenti bi problema tal-erezzjoni tal-pene minħabba korriment fis-sinsla jew b’disturbi newroloġiċi oħra u f’individwi b’indeboliment fil-kliewi jew fil-fwied sever.

4.7Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Potenzjal ta’ interazzjonijiet farmakodinamiċi b’avanafil

Nitrati

Avanafil intwera li jżid l-effetti ipotensivi tan-nitrati meta mqabbel ma’ plaċebo f’individwi b’saħħithom. Dan huwa maħsub li jirriżulta mill-effetti kombinati tan-nitrati u avanafil fuq ir-rotta tal- ossidu nitriku/cGMP. Għalhekk, l-għoti ta’ avanafil lil pazjenti li jkunu qed jużaw xi forma ta’ nitrat organiku jew donatur tal-ossidu nitriku (bħal amyl nitrite) huwa kontraindikat. F’pazjent li jkun ħa avanafil fl-aħħar 12-il siegħa, meta l-għoti ta’ nitrat ikun meqjus medikament neċessarju f’sitwazzjoni ta’ periklu għall-ħajja, il-probabbiltà ta’ tnaqqis sinifikanti u potenzjalment perikoluż fil-pressjoni tad- demm tiżdied. F’ċirkostanzi bħal dawn, in-nitrati għandhom jingħataw biss taħt superviżjoni medika stretta b’monitoraġġ emodinamiku adegwat (ara sezzjoni 4.3).

Prodotti mediċinali li jnaqqsu l-pressjoni sistemika tad-demm

Bħala vażodilatatur, avanafil jista’ jnaqqas il-pressjoni sistemika tad-demm. Jekk Spedra jintuża flimkienma’ xi prodott mediċinali ieħor li jnaqqas il-pressjoni sistemika tad-demm, l-effetti addittivi jistgħu jwasslu għal ipotensjoni sintomatika (eż. sturdament,, sinkope jew kważi sinkope). Fi provi kliniċi ta’ fażi III ma ġie osservat l-ebda avveniment ta’ “ipotensjoni” iżda kienu osservati episodji okkażjonali ta’ “sturdament” (ara sezzjoni 4.8). Fil-provi kliniċi tal-fażi III kien osservat episodju wieħed ta’ “sinkope” bi plaċebo u episodju wieħed b’100 mg ta’ avanafil.

Pazjenti li jkollhom sadda fil--passaġġ 'il barra tal-ventrikolu tax-xellug (eż. stenożi aortika, stenożi subaortika ipertrofika idjopatika) u dawk b’indeboliment sever fil-kontroll awtonomu tal-pressjoni tad- demm jistgħu jkunu partikolarment sensittivi għall-azzjonijiet ta’ vażodilataturi fosthom avanafil.

Alpha blockers

L-interazzjonijiet emodinamiċi ma’ doxazosin u tamsulosin kienu studjati f’individwi b’saħħithom fi studju b’disinn crossover fuq żewġ perjodi. F’pazjenti li kienu qed jirċievu kura stabbli b’doxazosin, it-tnaqqis massimu medju mingħajr ir-riżultati tal-grupp tal-plaċebo fil-pressjoni sistolika tad-demm meta l-pazjent kien bilwieqfa u mimdud fuq dahru wara l-għoti ta’ dożi ta’ avanafil kienu ta’

2.5 mmHg u 6.0 mmHg, rispettivament. B’kollox, 7/24 individwu esperjenzaw valuri jew tnaqqis mil- linja bażi li kienu ta’ importanza klinika potenzjali wara l-għoti ta’ dożi ta’ avanafil (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti li kienu qed jirċievu kura stabbli b’tamsulosin, it-tnaqqis massimu medju mingħajr ir- riżultati tal-grupp tal-plaċebo fil-pressjoni sistolika tad-demm meta l-pazjent kien bilwieqfa u mimdud fuq dahru wara l-għoti ta’ dożi ta’ avanafil kienu ta’ 3.6 mmHg u 3.1 mmHg, rispettivament u 5/24 individwu esperjenzaw valuri jew tnaqqis fil-pressjoni tad-demm mil-linja bażi li kienu ta’ importanza klinika potenzjali wara l-għoti ta’ dożi ta’ avanafil (ara sezzjoni 4.4). Ma kien hemm l-ebda rapport ta’ sinkope jew ta’ avvenimenti avversi severi oħra assoċjati ma’ tnaqqis fil-pressjoni tad-demm fl-ebda grupp ta’ individwi.

Mediċini kontra l-ipertensjoni għajr alpha blockers

Sar studju kliniku biex jevalwa l-effett ta’ avanafil fuq iż-żieda fl-effetti ta’ tbaxxija tal-pressjoni tad- demm ta’ prodotti mediċinali magħżula kontra l-ipertensjoni (amlodipine u enalapril). Ir-riżultati wrew tnaqqis massimu medju fil-pressjoni tad-demm meta l-pazjent kien mimdud fuq dahru ta’ 2/3 mmHg meta mqabbel ma’ plaċebo b’enalapril u ta’ 1/-1 mmHg b’amlodipine meta ngħata flimkien ma’ avanafil. Kien hemm differenza statistikament sinifikanti fit-tnaqqis massimu mil-linja bażi fil-pressjoni dijastolika tad-demm meta l-pazjent kien mimdud fuq dahru b’enalapril u b’avanafil biss, li reġgħet lura għal-linja bażi 4 sigħat wara d-doża ta’ avanafil. Fiż-żewġ gruppi, individwu wieħed esperjenza tnaqqis fil-pressjoni tad-demm mingħajr sintomi ta’ ipotensjoni, li rriżolviet ruħha fi żmien siegħa mill-bidu. Avanafil ma kellu l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ amlodipine, imma amlodipine żied l- espożizzjoni totali u massima ta’ avanafil bi 28% u 60%, rispettivament.

Alkoħol

Il-konsum tal-alkoħol f’kombinazzjoni ma’ avanafil jista’ jżid il-potenzjal għal ipotensjoni sintomatika. Fi studju b’disinn crossover bi tliet kuri b’doża unika li evalwa individwi b’saħħithom, it-tnaqqis massimu medju fil-pressjoni dijastolika tad-demm kien sinifikament akbar wara l-għoti ta’ avanafil flimkien mal-alkoħol milli wara avanafil waħdu (3.2 mmHg) jew bl-alkoħol waħdu (5.0 mmHg) (ara sezzjoni 4.4).

Kura oħra għal problema tal-erezzjoni tal-pene

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ kombinazzjonijiet ta’ avanafil u inibituri oħra ta’ PDE5 jew kura oħra għal bi problema tal-erezzjoni tal-pene ma ġewx studjati (ara sezzjoni 4.4).

Effetti ta’ sustanzi oħra fuq avanafil

Avanafil huwa substrat ta’ u jiġi metabolizzat prinċipalment minn CYP3A4. Studji wrew li prodotti mediċinali li jinibixxu CYP3A4 jistgħu jżidu l-espożizzjoni għal avanafil (ara sezzjoni 4.2).

Inibituri ta’ CYP3A4

Ketoconazole (400 mg kuljum), inibitur selettiv u qawwi ħafna ta’ CYP3A4, b’doża waħda ta’ 50 mg żied is-Cmax u l-espożizzjoni (AUC) ta’ avanafil ekwivalenti għal 3 darbiet u 14-il darba rispettivament u tawwal il-half-life ta’ avanafil għal madwar 9 sigħat. Ritonavir (600 mg darbtejn kuljum), inibitur qawwi ħafna ta’ CYP3A4, li jinibixxi wkoll lil CYP2C9, b’doża waħda żied is-Cmax u l-AUC ta’ avanafil 50 mg , ugwali għal madwar darbtejn u 13-il darba, u tawwal il-half-life ta’ avanafil għal madwar 9 sigħat. Inibituri qawwija oħra ta’ CYP3A4 (eż. itraconazole, voriconazole, clarithromycin, nefazodone, saquinavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir, u telithromycin) huma mistennija li jkollhom effetti simili. Konsegwentement, l-għoti ta’ avanafil flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 huwa kontraindikat (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3 u 4.4).

Erythromycin (500 mg darbtejn kuljum), inibitur moderat ta’ CYP3A4, żied is-Cmax u l-AUC ta’ avanafil b’doża waħda ta’ 200 mg ugwali għal madwar darbtejn u 3 darbiet, rispettivament, u tawwal il-half-life ta’ avanafil għal madwar 8 sigħat. Inibituri moderati oħra ta’ CYP3A4 (eż. amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazole, fosamprenavir, u verapamil) huma mistennija li jkollhom effetti simili. Konsegwentement, id-doża massima rakkomandata ta’ avanafil hija ta’ 100 mg, mhux iktar minn darba kull 48 siegħa għal pazjenti li jkunu qed jieħdu inibituri moderati ta’ CYP3A4 b’mod konkomitanti, ara sezzjoni 4.2.

Għalkemm ma ġewx studjati interazzjonijiet speċifiċi, inibituri oħra ta’ CYP3A4, inkluż il-meraq tal- grapefruit x’aktarx iżidu l-espożizzjoni għal avanafil. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex jevitaw li jieħdu l-meraq tal- grapefruit fl-24 siegħa qabel ma jieħdu avanafil.

Substrat ta’ CYP3A4

Amlodipine (5 mg kuljum) żied is-Cmax u l-AUC ta’ avanafil b’doża waħda ta’ 200 mg b’madwar 28% u 60%, rispettivament. Dan it-tibdil fl-espożizzjoni mhuwiex ikkunsidrat bħala klinikament sinifikanti. Ma kien hemm l-ebda effett ta’ doża unika ta’ avanafil fuq il-livelli ta’ amlodipine fil-plażma.

Għalkemm l-interazzjonijiet speċifiċi ta’ avanafil ma’ rivaroxaban u apixaban (it-tnejn substrati ta’ CYP3A4) ma ġewx studjati, mhux mistenni li jkun hemm interazzjoni.

Indutturi taċ-ċitokromu P450

L-effett potenzjali tal-indutturi ta’ CYP, speċjalment indutturi ta’ CYP3A4 (eż. bosentan, carbamazepine, efavirenz, phenobarbital u rifampicin) fuq il-farmakokinetika u l-effikaċja ta’ avanafil ma ġiex evalwat. L-użu konkomitanti ta’ avanafil u induttur ta’ CYP mhuwiex rakkomandat peress li jista’ jnaqqas l-effikaċja ta’ avanafil.

Effetti ta’ avanafil fuq prodotti mediċinali oħra

Inibizzjoni taċ-ċitokromu P450

Fi studji in vitro fuq mikrosomi tal-fwied tal-bniedem, avanafil wera potenzjal negliġibbli għal interazzjoni bejn il-mediċini ma’ CYP1A1/2, 2A6, 2B6 u 2E1. Barra minn hekk, il-metaboliti ta’ avanafil (M4, M16 u M27), urew ukoll inibizzjoni minima ta’ CYPs 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 u 3A4. Abbażi ta’ din id-dejta, avanafil mhux mistenni li jkollu effett sinifikanti fuq prodotti mediċinali oħra metabolizzati b'dawn l-enzimi.

Peress li d-dejta in vitro identifikat interazzjonijiet potenzjali ta’ avanafil ma’ CYPs 2C19, 2C8/9, 2D6 u 3A4, studji kliniċi ulterjuri li użaw omeprazole, rosiglitazone u desipramine ma wrew l-ebda interazzjoni klinikament rilevanti ma' CYPs 2C19, 2C8/9 u 2D6.

Induzzjoni taċ-ċitokromu P450

L-induzzjoni potenzjali ta’ CYP1A2, CYP2B6 u CYP3A4 permezz ta’ avanafil evalwata f'epatoċiti primarji tal-bniedem in vitro ma wriet l-ebda interazzjoni potenzjali f'konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti.

Trasportaturi

Riżultati in vitro għal avanafil urew potenzjal modest li jaġixxi bħala substrat ta' P-gp u inibitur ta’ P- gp b’digoxin bħala substrat f'konċentrazzjonijiet aktar baxxi mill-konċentrazzjoni intestinali kkalkulata. Il-potenzjal ta' avanafil li jinterferixxi mat-trasport ta' prodotti mediċinali oħra medjati b’P- gp mhux magħruf.

Ibbażat fuq dejta in vitro, f'konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti avanafil jista 'jkun inibitur ta' BCRP. F'konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti avanafil mhuwiex inibitur ta OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 u BSEP.

L-impatt ta’ avanafil fuq trasportaturi oħra mhuwiex magħruf.

Riociguat

Studji ta’ qabel l-użu kliniku urew effett addittiv ta’ tnaqqis fil-pressjoni tad-demm sistemika meta inibituri ta’ PDE5 ingħataw flimkien ma’ riociguat. Fi studji kliniċi, riociguat wera li jkabbar l-effetti ipotensivi ta’ inibituri ta’ PDE5. Ma kien hemm l-ebda xhieda ta’ effett kliniku favorevoli mill-għoti tagħhom flimkien fil-popolazzjoni studjata. L-użu flimkien ta’ riociguat u inibituri ta’ PDE5, inkluż avanafil, huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Spedra mhuwiex indikat għall-użu fin-nisa.

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ avanafil f’nisa tqal. Studji f’annimali ma jindikawx effetti ħżiena diretti jew indiretti fir-rigward tat-tqala, l-iżvilupp tal-embriju/fetu, il-ħlas, jew l-iżvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Ma hemm l-ebda dejta dwar l-użu ta’ avanafil waqt it-treddigħ.

Fertilità

Ma kien hemm l-ebda effett fuq il-motilità jew il-morfoloġija tal-isperma wara dożi orali waħdiena ta’ 200 mg ta’ avanafil f’voluntiera b’saħħithom.

Attwalment, ma hemm l-ebda dejta disponibbli dwar l-ispermatoġenesi f’irġiel adulti b'saħħithom u f’irġiel adulti bi problema tal-errezzjoni ħafifa.

4.7 Effetti fuq il-ħila għas-sewqan u t-tħaddim ta’ magni

Spedra għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Peress li kien hemm rapporti ta’ sturdament u tibdil fil-vista fil-provi kliniċi b’avanafil, il-pazjenti għandhom ikunu konxji ta’ kif jirreaġixxu għal Spedra qabel ma jsuqu jew iħaddmu magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà ta’ Spedra huwa bbażat fuq 2436 individwu esposti għal avanafil matul il-programm ta’ żvilupp kliniku. Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar komuni rrapportati fl-istudji kliniċi kienu wġigħ ta’ ras, fwawar, konġestjoni fl-imnieħer u fis-sinus u wġigħ fid-dahar. L-avvenimenti avversi ġenerali u r- reazzjonijiet avversi għall-individwi li kienu qed jirċievu kura b’avanafil kienu aktar frekwenti f’individwi b’Indiċi tal-Massa tal-Ġisem (Body Mass Index (BMI)) < 25 (individwi b’BMI normali).

Fl-istudju kliniku fit-tul, il-perċentwali ta' pazjenti li esperjenzaw reazzjonijiet avversi naqas hekk kif it-tul tal-espożizzjoni żdied.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

It-tabella ta’ hawn taħt telenka r-reazzjonijiet avversi osservati fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo skont il-konvenzjoni tal-frekwenza MedDRA: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Reazzjoni avversa (Terminu Ppreferut MedDRA)

Klassifika tas-Sistema

Komuni

Mhux Komuni

Rari

tal-Organi

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

Influwenza

infestazzjonijiet

 

 

Nasofarinġite

Disturbi fis-sistema

 

 

Allerġija staġjonali

immunitarja

 

 

 

 

 

Reazzjoni avversa (Terminu Ppreferut MedDRA)

Klassifika tas-Sistema

Komuni

Mhux Komuni

Rari

tal-Organi

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

Gotta

metaboliżmu u n-

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Insomnija

Disturbi psikjatriċi

 

 

Eġakulazzjoni prematura

 

 

Reazzjonijiet emozzjonali

 

 

 

 

 

 

barra mill-kuntest

 

 

 

 

 

 

Sturdament

 

Disturbi fis-sistema

Uġigħ ta’ ras

Ngħas

Iperattività psikomotorili

nervuża

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

 

minħabba s-sinus

 

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

Vista mċajpra

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

Palpitazzjonijiet

Anġina pectoris

 

Takikardja

 

 

 

Disturbi vaskulari

Fwawar

Fwawar

Ipertensjoni

Disturbi respiratorji,

Konġestjoni fl-

Konġestjoni fis-

Tnixxija mill-imnieħer

sinus Dispneja mal-

Konġestjoni fl-apparat

toraċiċi u medjastinali

imnieħer

istrapazz

respiratorju ta’ fuq

 

 

 

 

 

 

 

 

Dispepsja

Ħalq xott

 

 

Gastrite

Disturbi gastro-

 

Dardir

 

Uġigħ addominali fil-parti

 

Rimettar

intestinali

 

 

t’isfel

 

 

Skumdità fl-istonku

 

 

 

Dijarrea

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

 

Raxx

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Uġigħ fid-dahar

Uġigħ fil-ġnub

muskoluskeletriċi u tat-

 

Ebusija fil-muskoli

Majalġja

tessuti konnettivi

 

Spażmi fil-muskoli

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

 

Pollakurja

sistema urinarja

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

Disturbi fil-pene:

 

 

Erezzjoni spontanja tal-pene

riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Ħakk ġenitali

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

 

 

Astenja

 

Għeja

Uġigħ fis-sider

kondizzjonijiet ta'

 

 

Mard bħal tal-influwenza

mnejn jingħata

 

 

 

 

Edema periferali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żieda fl-enzima

Żieda fil-pressjoni tad-demm

 

 

Preżenza ta’ demm fl-awrina

 

 

epatika

 

 

Mormuriju tal-qalb

 

 

Elettrokardjogram

 

 

Żieda fl-antiġen speċifiku

Investigazzjonijiet

 

ma anormali

 

għall-prostata

 

 

Żieda fir-rata tal-

 

 

Żieda fil-piż

 

 

qalb

 

 

Żieda fil-bilirubina fid-demm

 

 

 

 

 

 

Żieda fil-krejatinina fid-demm

Mhux Komuni

Reazzjoni avversa (Terminu Ppreferut MedDRA)

Klassifika tas-Sistema KomuniRari tal-Organi

Żieda fit-temperatura tal-

ġisem

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula osservati b'inibituri oħra ta’ PDE5 Newropatija ottika iskemika anterjuri mhux arteritika (NAION) u telf tas-smigħ f’daqqa kienu

rrapportati f’għadd żgħir ta’ każijiet wara t-tqegħid fis-suq u fi provi kliniċi b’inibituri oħra ta’ PDE5. Ma kinux irrappurtati każijiet matul il-provi kliniċi b’avanafil (ara sezzjoni 4.4).

Kien hemm rapporti ta’ prijapiżmu f’għadd żgħir ta’ każijiet wara t-tqegħid fis-suq u fi provi kliniċi b’inibituri oħra ta’ PDE5. Ma kinux irrappurtati każijiet matul il-provi kliniċi b’avanafil.

Kien hemm rapporti ta’ ematurja, ematospermja u emorraġija fil-pene f’għadd żgħir ta’ każijiet wara t- tqegħid fis-suq u fi provi kliniċi b’inibituri oħra ta’ PDE5. Il-frekwenzi għal avanafil mhumiex magħrufa.

Ipotensjoni kienet irrapportata wara t-tqegħid fis-suq b’inibituri oħra ta’ PDE5, u sturdament, sintomu ikkawżat b’mod komuni minn tnaqqis fil-pressjoni tad-demm, ġie rrapportat fi provi kliniċi b’avanafil (ara sezzjoni 4.5).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ingħataw dożi uniċi sa 800 mg ta’ avanafil lil individwi b’saħħithom u ngħataw dożi multipli sa

300 mg kuljum lil pazjenti. Ir-reazzjonijiet avversi kienu simili għal dawk li dehru b’dożi aktar baxxi imma r-rati ta’ inċidenza u s-severitajiet żdiedu.

F’każijiet ta’ doża eċċessiva, għandhom jiġu adottati l-miżuri standard ta’ appoġġ kif meħtieġ. Id- dijalisi fil-kliewi mhijiex mistennija taċċellera t-tneħħija peress li avanafil jeħel b’mod qawwi mal- proteini tal-plażma u ma jiġix eliminat fl-awrina.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Problema tal-erezzjoni tal-pene f’irgiel adulti. Kodiċi ATC: G04BE10

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Avanafil huwa inibitur riversibbli, selettiv ħafna u qawwi ta’ phosphodiesterase tat-tip 5 speċifiku għal cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Meta stimulazzjoni sesswali tikkawża r-rilaxx lokali tal- ossidu nitriku, l-inibizzjoni tal-PDE5 permezz ta’ avanafil tipproduċi żieda fil-livelli ta’ cGMP fil- corpus cavernosum tal-pene. Dan jirriżulta fir-rilassament tal-muskoli involontarji u d-dħul ta’ demm fit-tessut tal-pene, u b’hekk jipproduċi erezzjoni. Avanafil ma jkollux effett jekk ma jkunx hemm stimulazzjoni sesswali.

Effetti farmakodinamiċi

Studji in vitro wrew li avanafil huwa selettiv ħafna għal PDE5. L-effett tiegħu huwa aktar qawwi fuq PDE5 milli fuq phosphodiesterases magħrufa oħra (> 100 darba aktar għal PDE6; > 1,000 darba aktar

għal PDE4, PDE8 u PDE10; > 5,000 darba aktar għal PDE2 u PDE7; > 10,000 darba aktar għal PDE1, PDE3, PDE9, u PDE11). Avanafil huwa > 100 darba aktar qawwi għal PDE5 milli għal PDE6, li jinstab fir-retina u huwa responsabbli mill-fototransduzzjoni. Is-selettività ta’ madwar 20,000 darba aktar għal PDE5 kontra PDE3, enzima li tinstab fil-qalb u fil-vini u l-arterji, hija importanti għaliex PDE3 huwa involut fil-kontroll tal-kontrazzjonijiet tal-qalb.

Fi studju ta’ plethysmography (RigiScan) tal-pene, avanafil 200 mg ipproduċa erezzjonijiet meqjusa suffiċjenti għall-penetrazzjoni (riġidità ta’ 60% permezz ta’ RigiScan) f’xi rġiel minn 20 minuta wara l-għoti tad-doża u r-rispons ġenerali ta’ dawn l-individwi għal avanafil kien statistikament sinifikanti, meta mqabbel ma’ plaċebo, fl-intervall ta’ ħin ta’ 20-40 minuta.

Effikaċja klinika u sigurtà

Fi provi kliniċi, avanafil kien evalwat għall-effett tiegħu fuq il-kapaċità li rġiel bi problema tal- erezzjoni tal-pene (ED) jiksbu u jżommu erezzjoni suffiċjenti għal attività sesswali sodisfaċenti. Avanafil kien evalwat f’ 4 provi paralleli ta’ gruppi, b’mod każwali, double-blind, ikkontrollati bi plaċebo, li damu għaddejjin 3 xhur fil-popolazzjoni ġenerali b’ED, f’pazjenti bid-dijabete tat-Tip 1 jew tat-Tip 2 u ED, u f’pazjenti b’ED wara prostatektomija radikali fejn in-nervituri bilaterali ġew salvati. Ir-raba’ studju stħarreġ meta jibda jaħdem avanafil f’żewġ dożi (100 u 200 mg) mil-lat ta’ proporzjon ta’ kull individwu li ipprova jkollu rapport sesswali li wassal għal rapport sesswali sodisfaċenti komplut. Kien hemm total ta’ 1774 pazjent li rċevew avanafil, li ttieħed kif meħtieġ f’dożi ta’ 50 mg (studju wieħed), 100 mg, u 200 mg (erba’ studji), rispettivament. Il-pazjenti ngħataw struzzjonijiet biex jieħdu doża waħda tal-mediċina tal-istudju madwar nofs siegħa qabel il-bidu tal- attività sesswali. Fir-raba’ studju il-pazjenti kienu inkuraġgati jippruvaw rapport sesswali madwar kwarta wara li ħadu d-doża, sabiex jiġi evalwat l-effett erettoġeniku ta’ avanafil, meta jittieħed hekk kif meħtieġ, b’doża ta’ 100 u 200 mg.

Barra minn hekk, sottogrupp ta’ pazjenti ħa sehem fi prova ta’ estensjoni open-label b’493 pazjent li kienu qed jirċievu avanafil għal mill-anqas 6 xhur u 153 pazjent għal mill-anqas 12-il xahar. Fil-bidu l-pazjenti kienu assenjati għal avanafil 100 mg u fi kwalunkwe punt matul il-prova, setgħu jitolbu biex id-doża tagħhom ta’ avanafil tiżdied għal 200 mg jew titnaqqas għal 50 mg abbażi tar-rispons individwali tagħhom għall-kura.

Fil-provi kollha, kien osservat titjib statistikament sinifikanti fil-kejl kollu tal-effikaċja primarja għat- tliet dożi kollha ta’ avanafil meta mqabbla ma’ plaċebo. Dawn id-differenzi nżammu b’kura fit-tul (skond l-istudji tal-popolazzjoni globali b’ED, f’pazjenti dijabetiċi li jbatu minn ED u f’irġiel b’ED wara prostatektomija bilaterali radikali li ssalva n-nervituri u fi prova estiża open-label.

Fil-popolazzjoni ġenerali b’ED, il-perċentwali medju ta’ tentattivi li rriżultaw f’kopulazzjoni b’suċċess kien ta’ madwar 47%, 58%, u 59% għall-gruppi li ħadu avanafil 50 mg, 100 mg, u 200 mg, rispettivament, meta mqabbla ma’ madwar 28% għall-plaċebo.

F’irġiel bid-dijabete mellitus tat-Tip 1 jew tat-Tip 2, il-perċentwali medju ta’ tentattivi li rriżultaw f’kopulazzjoni b’suċċess kien ta’ madwar 34% u 40% għall-gruppi li ħadu avanafil 100 mg u 200 mg, rispettivament, meta mqabbla ma’ madwar 21% għall-grupp li ħa l-plaċebo.

F’irġiel b’ED wara prostatektomija radikali fejn in-nervituri bilaterali ġew salvati, il-perċentwali medju ta’ tentattivi li rriżultaw f’kopulazzjoni b’suċċess kien ta’ madwar 23% u 26% għall-gruppi li ħadu avanafil ta’ 100 mg u 200 mg, rispettivament, meta mqabbla ma’ madwar 9% għall-plaċebo.

Fl-istudju dwar kemm Idum biex jaħdem, avanafil were titjib statistikament sinifikanti fil-varjabbli dwar l-effikaċja primarja (medja tal-proporzjon għal kull individwu li kellu rispons ta’ suċċess mal-ħin wara li tingħata d-doża, mal-Profil tal-Laqgħa Sesswali 3 –SEP3) meta mqabbel mal-plaċebo, li wassal għal rapport sesswali ta’ suċċess f’24.71% tal-attentati għad-doża ta’ 100 mg u 28.18% għad- doża ta’ 200 mg wara madwar 15-il minuta wara d-doża meta mqabbla ma’ 13.78% għal plaċebo.

Fil-provi pivotali kollha ta’ avanafil, il-perċentwali ta’ tentattivi ta’ kopulazzjoni b’suċċess kien konsiderevolment ogħla għad-dożi kollha ta’ avanafil meta mqabbla ma’ plaċebo għal tentattivi fl- intervalli kollha ta’ ħin osservati wara l-għoti tad-doża.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat l-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bi Spedra f’kull subsett tal-popolazzjoni pedjatrika għal problema tal-erezzjoni tal-pene(ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Avanafil jiġi assorbit malajr wara l-għoti orali, b’Tmax medjan ta’ nofs siegħa għal 45 minuta. Il- farmakokinetika tiegħu hija proporzjonali mad-doża fuq il-medda rakkomandata tad-doża. Jiġi eliminat prinċipalment b’metaboliżmu fil-fwied (prinċipalment CYP3A4). L-użu konkomitanti ta’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż. ketoconazole u ritonavir) huwa assoċjat ma’ żieda fl-espożizzjoni ta’ avanafil fil-plażma (ara sezzjoni 4.5). Avanafil għandu half-life terminali ta’ madwar 6-17-il siegħa.

Assorbiment

Avanafil jiġi assorbit malajr. Il-konċentrazzjonijiet massimi osservati fil-plażma jintlaħqu fi żmien 0.5 sa 0.75 siegħa wara doża orali fl-istat sajjem. Meta avanafil jittieħed ma’ ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam, ir-rata ta’ assorbiment titnaqqas b’dewmien medju fit-Tmax ta’ 1.25 siegħa u tnaqqis medju fisC max ta’ 39% (200 mg). Ma kien hemm l-ebda effett fuq il-limitu ta’ espożizzjoni (AUC). It-tibdil żgħir fis-Cmax ta’ avanafil huwa meqjus li huwa ta’ importanza klinika minima.

Distribuzzjoni

Avanafil jeħel madwar 99% mal-proteini tal-plażma. It-twaħħil mal-proteini huwa indipendenti mill- konċentrazzjonijiet totali tas-sustanza attiva, l-età, il-funzjoni tal-kliewi u l-fwied. Avanafil ma nstabx li jakkumula fil-plażma meta ngħata f’dożi ta’ 200 mg darbtejn kuljum fuq 7 ijiem. Abbażi tal-kejl ta’ avanafil fis-semen ta’ voluntiera b’saħħithom 45-90 minuta wara l-għoti tad-doża, anqas minn 0.0002% tad-doża mogħtija tista' tidher fis-semen tal-pazjenti.

Bijotrasformazzjoni

Avanafil jitneħħa primarjament mill-isoenzimi mikrosomali epatiċi CYP3A4 (rotta ewlenija) u CYP2C9 (rotta minuri). Il-konċentrazzjonijiet fil-plasma tal-metaboliti prinċipali fiċ-ċirkolazzjoni, M4 u M16, huma ta’ madwar 23% u 29% dak tal-kompost prinċipali, rispettivament. Il-metabolit M4 juri profil ta’ selettività għal phosphodiesterase simili għal dak ta’ avanafil u qawwa inibitorja in vitro għal PDE5 ta’ 18% dik ta’ avanafil. Għalhekk, M4 jirrappreżenta madwar 4% tal-attività farmakoloġika totali. Il-metabolit M16 kien inattiv kontra PDE5.

Eliminazzjoni

Avanafil jiġi metabolizzat b'mod estensiv fil-bniedem. Wara l-għoti orali, avanafil jiġi eliminat bħala metaboliti b'mod predominanti fl-ippurgar (madwar 63% tad-doża orali li tingħata) u ftit anqas fl- awrina (madwar 21% tad-doża orali li tingħata).

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Irġiel akbar fl-età

Pazjenti akbar fl-età (aktar minn 65 sena) kellhom espożizzjoni komparabbli ma’ dik li dehret f’pazjenti iżgħar (18-45 sena). Madankollu, dejta dwar individwi ’l fuq minn 70 sena hija limitata.

Indeboliment fil-kliewi

F’individwi b’indeboliment fil-kliewi ħafif (tneħħija tal-krejatinina ≥ 50 - < 80 mL/min) u moderat

(tneħħija tal-krejatinina ≥ 30 - < 50 mL/min), il-farmakokinetika ta’ doża unika ta’ avanafil ta’ 200 mg ma mbidlitx. M’hemmx dejta disponibbli għal individwi b’insuffiċjenza fil-kliewi severa jew b’mard fil-kliewi fl-aħħar stadju fuq emodijalisi.

Indeboliment fil-fwied

Individwi b’indeboliment fil-fwied ħafif (Child-Pugh A) kellhom espożizzjoni komparabbli għal individwi b’funzjoni epatika normali meta ngħatat doża unika ta’ 200 mg ta’ avanafil.

L-espożizzjoni 4 sigħat wara l-għoti tad-doża kienet aktar baxxa f’individwi b’indeboliment fil-fwied moderat (Child-Pugh B) meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni epatika normali wara 200 mg ta’ avanafil. Il-konċentrazzjoni massima u l-espożizzjoni kienet simili għal dik osservata wara li individwi b’funzjoni epatika normali rċevew doża effikaċi ta’ avanafil ta’ 100 mg.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Fi prova dwar il-fertilità u l-iżvilupp embrijoniku bikri tal-firien, tnaqqis fil-fertilità u l-motilità tal- isperma, tibdil fiċ-ċikli estruwi, u żieda fil-perċentwali ta’ sperma anormali seħħew f’1000 mg/kg/jum, doża li kkawżat ukoll tossiċità parentali fl-irġiel u n-nisa ttrattati. Ma kienu nnotati l-ebda effetti fuq il- fertilità jew il-parametri tal-isperma f’dożi sa 300 mg/kg/jum (fil-firien irġiel b’espożizzjoni 9 darbiet aktar mill-espożizzjoni umana fuq l-AUC mhux marbut f’doża ta’ 200 mg). Ma kienx hemm sejbiet testikulari relatati mal-kura fil-ġrieden jew fil-firien li rċevew kura b’dożi sa 600 jew 1000 mg/kg/jum għal sentejn, u l-ebda sejbiet testikulari fil-klieb li rċevew kura b’avanafil għal 9 xhur f’espożizzjoni 110 darbiet akbar mill-espożizzjoni umana fid-Doża Massima Rakkomandata fil-Bniedem (MRHD).

Fil-firien tqal, ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ teratoġeniċità, effett tossiku fuq l-embriju, jew effett tossiku fuq il-fetu b'dożi sa 300 mg/kg/jum (madwar 15-il darba l-MRHD fuq bażi ta’ mg/m2 fuq individwu ta’ 60 kg). B’doża tossika għall-omm ta’ 1000 mg/kg/jum (madwar 49 darba l-MRHD fuq bażi ta’ mg/m2), kien hemm tnaqqis fil-piż tal-fetu mingħajr ebda sinjali ta’ teratoġeniċità. Fil-fniek tqal, ma kienet osservata l-ebda teratoġeniċità, effett tossiku fuq l-embriju jew effett tossiku fuq il-fetu b’dożi sa 240 mg/kg/jum (madwar 23 darba l-MRHD fuq bażi ta’ mg/m2. Fl-istudju fuq il-fniek, tossiċità materna kienet osservata b’doża ta’ 240 mg/kg/jum.

Fi studju dwar l-iżvilupp qabel u wara t-twelid fuq il-firien, il-frieħ urew tnaqqis persistenti fil-piż tal- ġisem b’doża ta’ 300 mg/kg/jum u ogħla (madwar 15-il darba l-MRHD fuq bażi ta’ mg/m2) u dewmien fl-iżvilupp sesswali b’doża ta’ 600 mg/kg/jum (madwar 29 darba l-MRHD fuq bażi

ta’ mg/m2).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Fumaric acid

Hydroxypropylcellulose

Low substituted hydroxypropylcellulose

Calcium carbonate

Magnesium stearate

Yellow iron oxide (E172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn kondizzjonijiet speċjali ta’ kif jinħażen.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-PVC/PCTFE/Aluminju f’kartun ta’ 2, 4, 8 u 12-il pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Ma hemm l-ebda rekwiżiti speċjali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A.1, Avenue de la Gare, L- 1161, Il-Lussemburgu

Il-Lussemburgu

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/841/008-011

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 Ġunju 2013

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati