Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sprycel (dasatinib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE06

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaSprycel
Kodiċi ATCL01XE06
Sustanzadasatinib
ManifatturBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

SPRYCEL 20 mg pilloli miksija b’rita

SPRYCEL 50 mg pilloli miksija b’rita

SPRYCEL 70 mg pilloli miksija b’rita

SPRYCEL 80 mg pilloli miksija b’rita

SPRYCEL 100 mg pilloli miksija b’rita

SPRYCEL 140 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

SPRYCEL 20 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 20 mg dasatinib (bħala monoidrat).

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita fiha 27 mg ta’ lactose monohydrate.

SPRYCEL 50 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 50 mg dasatinib (bħala monoidrat).

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita fiha 67.5 mg ta’ lactose monohydrate.

SPRYCEL 70 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 70 mg dasatinib (bħala monoidrat).

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita fiha 94.5 mg ta’ lactose monohydrate.

SPRYCEL 80 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 80 mg dasatinib (bħala monoidrat).

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita fiha 108 mg ta’ lactose monohydrate.

SPRYCEL 100 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 100 mg dasatinib (bħala monoidrat).

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita fiha 135.0 mg ta’ lactose monohydrate.

SPRYCEL 140 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 140 mg dasatinib (bħala monoidrat).

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita fiha 189 mg ta’ lactose monohydrate.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

SPRYCEL 20 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita tonda, tvarja minn bajda għal offwajt, ibbuzzata fuq iż-żewġ naħat, b’“BMS” imnaqqxa fuq naħa waħda u “527” fuq in-naħa l-oħra.

SPRYCEL 50 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita ovali, tvarja minn bajda għal offwajt, ibbuzzata fuq iż-żewġ naħat, b’“BMS” imnaqqxa fuq naħa waħda u “528” fuq in-naħa l-oħra.

SPRYCEL 70 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita tonda, tvarja minn bajda għal offwajt, ibbuzzata fuq iż-żewġ naħat, b’“BMS” imnaqqxa fuq naħa waħda u “524” fuq in-naħa l-oħra.

SPRYCEL 80 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita trijangulari, tvarja minn bajda għal offwajt, ibbuzzata fuq iż-żewġ naħat, b’“BMS 80” imnaqqxa fuq naħa waħda u “855” fuq in-naħa l-oħra.

SPRYCEL 100 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita ovali, tvarja minn bajda għal offwajt, ibbuzzata fuq iż-żewġ naħat, b’“BMS 100” imnaqqxa fuq naħa waħda u “852” fuq in-naħa l-oħra.

SPRYCEL 140 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita tonda, tvarja minn bajda għal offwajt, ibbuzzata fuq iż-żewġ naħat, b’“BMS 140” imnaqqxa fuq naħa waħda u “857” fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

SPRYCEL huwa indikat għat-trattament ta’ pazjenti adulti li jkollhom dawn il-kundizzjonijiet:

dijanjożi għall-ewwel darba ta’ Philadelphia chromosome positive (Ph+) lewkemija majeloġena kronika (CML) fil-fażi kronika.

CML kronika, aċċellerata jew fil-fażi blast b’reżistenza jew intolleranza għal terapija fil-passat li tinkludi imatinib mesilate.

Ph+ lewkimja limfoblastika akuta (ALL) u lymphoid blast CML b’reżistenza jew intolleranza għal terapija li tkun saret qabel.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tinbeda minn tabib b’esperjenza fid-dijanjosi u trattamenti ta’ pazjenti b’lewkimja.

Pożoloġija

Id-doża tal-bidu rakkomandata għal CML ta’ fażi kronika hija ta’ 100 mg ta’ dasatinib darba kuljum.

Id-doża tal-bidu rakkomandata għal CML aċċellerata, majelojd jew tal-fażi lymphoid blast (fażi avanzata) jew Ph+ ALL hija ta’ 140 mg darba kuljum (ara sezzjoni 4.4).

It-tul tat-trattament

Fl-istudji kliniċi, it-trattament bi SPRYCEL baqa’ sejjer sal-progressjoni tal-marda jew sakemm ma baqax jiġi ittollerat mill-pazjent. L-effett tal-waqfien tat-trattament fuq l-eżitu fit-tul tal-marda wara li ntlaħaq rispons ċitoġeniku jew molekulari [li jinkludi respons ċitoġenetiku komplet (CCyR), rispons molekulari maġġuri (MMR) u MR4.5] ma ġiex investigat.

Biex tikseb id-doża rakkomandata, SPRYCEL hu disponibbli bħala pilloli miksija b’rita ta’ 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg u 140 mg. Iż-żieda jew it-tnaqqis fid-doża hi rakkomandata bbażata fuq ir-rispons u t-tollerabilità tal-pazjent.

Żieda fid-doża

Fl-istudji kliniċi f’pazjenti adulti b’CML u Ph+ ALL, kienet permessa żieda fid-doża sa 140 mg darba kuljum (CML ta’ fażi kronika) jew 180 mg darba kuljum (CML ta’ fażi avanzata jew Ph+ ALL) f’pazjenti li ma kellhomx respons ematoloġiku jew ċitoġenetiku fid-doża tal-bidu rakkomandata.

Aġġustamenti tad-doża għal reazzjonijiet avversi

Majelosuppressjoni

Fl-istudji kliniċi, majelosuppressjoni kienet ikkontrollata billi twaqqfet jew tnaqqset id-doża, jew twaqqfet it-terapija studjata. Intużaw trasfużjonijiet ta’ platelets u ta’ ċelloli ħomor skont il-bżonn. Il- fattur ta’ tkabbir ematopojetiku ntuża f’pazjenti b’majelosuppressjoni reżistenti.

F’Tabella 1 hemm linji gwida mqassra, għall-modifikazzjonijiet tad-doża.

Tabella 1: Aġġustamenti fid-doża għal newtropenja u tromboċitopenja

 

 

 

 

1 Waqqaf it-trattament sakemm

 

 

 

 

ANC ≥ 1.0 x 109/l u platelets

 

 

 

 

≥ 50 x 109/l.

 

 

 

 

2 Erġa’ ibda t-trattament bid-doża

 

 

 

 

oriġinali tal-bidu.

 

 

 

 

3 Jekk platelets < 25 x 109/l u/jew ikun

CML ta’ fażi kronika

ANC < 0.5 x 10

/l

hemm rikorrenza ta’

 

ANC ta’ < 0.5 x 109/l għal > 7 ġranet,

(doża tal-bidu 100 mg darba

u/jew

 

 

irrepeti numru 1 u erġa’ ibda t-

kuljum)

platelets < 50 x 109/l

 

 

 

 

trattament b’doża mnaqqsa ta’ 80 mg

 

 

 

 

darba kuljum għat-tieni episodju. Għat-

 

 

 

 

tielet episodju, kompli naqqas id-doża

 

 

 

 

għal 50 mg darba kuljum (għal pazjenti

 

 

 

 

ddijanjostikati għall-ewwel darba) jew

 

 

 

 

waqqaf it-trattament (għal pazjenti li

 

 

 

 

huma reżistenti jew intolleranti għal

 

 

 

 

terapija fil-passat li tinkludi imatinib).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Iċċekkja jekk iċ-ċitopenja hiex relatata

 

 

 

 

mal-lewkimja (aspirate tal-mudullun

 

 

 

 

jew bijopsija).

 

 

 

 

2 Jekk iċ-ċitopenja ma tkunx relatata

 

 

 

 

mal-lewkimja, waqqaf it-trattament

 

 

 

 

sakemm ANC ≥ 1.0 x 109/l u platelets

 

 

 

 

≥ 20 x 109/l u erġa’ ibda bid-doża

CML u Ph+ ALL b’fażi

ANC < 0.5 x 109/l

oriġinali tal-bidu.

aċċellerata u splussiva (doża

u/jew

 

 

3 F’każ ta’ rikorrenza ta’ ċitopenja,

tal-bidu 140 mg darbta

 

 

platelets < 10 x 109/l

kuljum)

 

 

 

irrepeti numru 1 u erġa’ ibda t-

 

 

 

 

trattament b’doża mnaqqsa ta’ 100 mg

 

 

 

 

darba kuljum (it-tieni episodju) jew

 

 

 

 

80 mg darba kuljum (it-tielet episodju).

 

 

 

 

4 Jekk iċ-ċitopenja tkun relatata ma’

 

 

 

 

lewkimja, ikkunsidra żieda fid-doża sa

 

 

 

 

180 mg darba kuljum.

 

 

 

 

 

ANC: għadd assolut ta’ newtrofili

 

 

 

 

 

 

 

 

Reazzjonijiet avversi mhux ematoloġiċi

Jekk tiżviluppa reazzjoni avversa moderata mhux ematoloġika ta’ grad 2 b’dasatinib, il-kura għandha titwaqqaf sakemm ir-reazzjoni avversa tkun fieqet jew reġgħet lura għal-linja bażi. L-istess doża għandha titkompla jekk din tkun l-ewwel okkorrenza u d-doża għandha titnaqqas jekk din tkun reazzjoni avversa rikorrenti. Jekk tiżviluppa reazzjoni serja mhux ematoloġika ta’ grad 3 jew 4 b’dasatinib, irid jitwaqqaf it-trattament sakemm ir-reazzjoni avversa tkun ġiet solvuta. Minn hemm ’il quddiem, it-trattament jista’ jerġa’ jinbeda skont il-ħtieġa b’doża mnaqqsa, jiddependi fuq kemm kienet severa ir-reazzjoni avversa. Għal pazjenti b’CML fil-fażi kronika, li rċivew 100 mg darba kuljum, tnaqqis fid-doża għal 80 mg darba kuljum bi tnaqqis addizzjonali minn 80 mg darba kuljum għal 50 mg darba kuljum, jekk meħtieġ, hu rakkomandat. Għal pazjenti b’CML fil-fażi avvanzata jew Ph+ ALL, li rċivew 140 mg darba kuljum, tnaqqis fid-doża għal 100 mg darba kuljum bi tnaqqis addizzjonali minn 100 mg darba kuljum għal 50 mg darba kuljum, jekk meħtieġ, hu rakkomandat.

Ħruġ ta’ likwidu mill-plewra

Jekk tkun iddijanjostikata tnixxija plewrali, l-għoti ta’ dasatinib għandu jitwaqqaf sakemm il-pazjent ikun bla sintomi jew ikun reġa’ lura għal-linja bażi. Jekk l-episodju ma jmurx għall-aħjar fi żmien bejn wieħed u ieħor ġimgħa, għandu jiġi kkunsidrat kors ta’ dijuretiċi jew kortikosterojdi jew it-tnejn li jingħataw fl-istess ħin (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Wara l-fejqan tal-ewwel episodju, għandu jiġi kkunsidrat l-introduzzjoni mill-ġdid ta’ dasatinib fl-istess livell ta’ doża. Wara l-fejqan ta’ episodju sussegwenti, dasatinib bi tnaqqis ta’ livell ta’ doża waħda għandu jerġa’ jiġi introdott. Wara l-fejqan ta’ episodju sever (grad 3 jew 4), il-kura tista’ titkompla kif xieraq b’doża mnaqqsa skont is-severità inizjali tar-reazzjoni avversa.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ SPRYCEL fit-tfal u adolexxenti taħt l-età ta’ 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli (ara sezzjoni 5.1).

Anzjani

Ma ġew osservati ebda differenzi farmakokinetiċi klinikament rilevanti relatati mal-età f’dawn il- pazjenti. M’hemmx bżonn ta’ rakkomandazzjoni ta’ doża speċifika għall-anzjani.

Indeboliment epatiku

Pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif, moderat jew sever jistgħu jirċievu d-doża rakkomandata tal- bidu. Madankollu, SPRYCEL għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment epatiku (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment renali

Ma sarux studji kliniċi bi SPRYCEL f’pazjenti b’funzjoni renali imnaqqsa (l-istudju fuq pazjenti ddijanjostikati għall-ewwel darba b’CML fil-fażi kronika eskluda pazjenti b’konċentrazzjoni ta’ kreatinina fis-serum ta’ > 3 darbiet tal-ogħla limitu tal-medda normali, u studji fuq pazjenti b’CML fil- fażi kronika b’reżistenza jew intolleranza għal terapija b’imatinib fil-passat eskluda pazjenti b’konċentrazzjoni tal-kreatinina fis-serum > 1.5 darbiet l-ogħlalimitu tal-medda normali). Minħabba li t-tneħħija mill-kliewi ta’ dasatinib u tal-metaboliti tiegħu hija < 4 %, mhux mistenni li jkun hemm tnaqqis fit-tneħħija totali mill-ġisem f’pazjenti b’insuffiċjenza renali.

Metodu ta’ kif għandu jingħata SPRYCEL għandu jingħata mill-ħalq.

Il-pilloli miksija b’rita m’għandhomx jitfarrku jew jinqasmu biex jitnaqqas ir-riskju tal-esponiment dermali, imma għandhom jinbelgħu sħaħ. Jistgħu jittieħedu mal-ikel jew fuq stonku vojt u għandhom jittieħdu b’mod konsistenti filgħodu jew filgħaxija.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Interazzjonijiet klinikalment rilevanti

Dasatinib huwa sottostrat u inibitur ta’cytochrome P450 (CYP) 3A4. Għalhekk hemm il-possibilità li jkollu effett fuq prodotti mediċinali oħra mogħtija flimkien miegħu li jiġu metabolizzati primarjament b’CYP3A4 jew jimmodulaw l-attività ta’ CYP3A4 (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti fl-istess ħin ta’ dasatinib ma’ prodotti mediċinali jew sustanzi li jinibixxu CYP3A4 b’mod qawwi (eż. ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, ritonavir, telithromycin, meraq tal-grejpfrut) jista’ jżid l-espożizzjoni għal dasatinib. Għalhekk, f’pazjenti li qed jieħdu dasatinib, l- għoti fl-istess ħin ta’ inibitur qawwi ta’ CYP3A4 qawwi m’huwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti fl-istess ħin ta’ dasatinib ma’ prodotti mediċinali li jinduċu CYP3A4 (eż. dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital jew preparazzjonijiet li ġejjin mill-ħxejjex li fihom Hypericum perforatum, magħruf ukoll bħala St. John’s Wort) jista’ jnaqqas b’mod sostanzjali l- espożizzjoni għal dasatinib, bil-possibilità li jiżdied ir-riskju li intervent terapewtiku ma jirnexxiex. Għalhekk, f’pazjenti li qed jieħdu dasatinib, għandhom jingħażlu prodotti mediċinali alternattivi li għandhom anqas possibbilta’ li jinduċu CYP3A4 (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti fl-istess ħin ta’ dasatinib ma’ sottostrat ta’ CYP3A4 jista’ jżid l-espożizzjoni għas-sottostrat ta’ CYP3A4. Għalhekk, wieħed għandu joqgħod attent meta dasatinib jingħata flimkien ma’ sottostrat ta’ CYP3A4 b’indiċi terawpetiku dejjaq, bħalma huma astemizole, terfenadine, cisapride, pimozide, quinidine, bepridil jew alkolojdi tal-ergot (ergotamine, dihydroergotamine) (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti fl-istess ħin ta’ dasatinib ma’ antagonist ta’ histamine-2 (H2) (eż. famotidine), inibituri tal- proton pump (eż. omeprazole), jew aluminium hydroxide/magnesium hydroxide jista’ jnaqqas l- espożizzjoni ta’ dasatinib. Għalhekk, antagonist ta’ H2 u inibituri tal-proton pump m’humiex rakkomandati u prodotti ta’ aluminium hydroxide/magnesium hydroxide għandhom jittieħdu sa sagħtejn qabel, jew sagħtejn wara li jittieħed dasatinib (ara sezzjoni 4.5).

Popolazzjonijiet speċjali

Ibbażat fuq is-sejbiet minn studju dwar il-farmakokinetika ta’ dożi singli, pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif, moderat jew sever, jistgħu jirċievu d-doża rakkomandata tal-bidu (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). Minħabba l-limitazzjonijiet ta’ dan l-istudju kliniku, Hu rrakkomandat li wieħed juża kawtela meta jagħti dasatinib lil pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn moderat sa sever (ara sezzjoni 4.2).

Reazzjonijiet avversi importanti

Majelosuppressjoni

It-trattament b’dasatinib hu assoċjat ma’ anemija, newtropenja u tromboċitopenja. L-okkorrenza tagħhom hija aktar kmieni u aktar frekwenti f’pazjenti b’CML jew Ph+ ALL f’fażi avvanzata milli b’CML b’fażi kronika. F’pazjenti b‘CML f‘fażi avvanzata jew Ph+ ALL, l-għadd tad-demm ta’ kull ġimgħa għall-ewwel xahrejn, u mbagħad dawn għandhom isiru darba fix-xahar, jew skont kif ikun indikat klinikament. F’pazjenti b’CML ta’ fażi kronika, l-għadd komplet taċ-ċelloli tad-demm għandu jitwettaq kull ġimagħtejn għal 12-il ġimgħa, imbagħad kull 3 xhur minn hemm ’il quddiem jew kif ikun klinikament indikat. Il-majelosuppressjoni hija ġeneralment riversibbli u normalment ikkontrollata bil-waqfien temporanju ta’ dasatinib jew bi tnaqqis tad-doża (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Fsada

F’pazjenti b’CML fil-fażi kronika (n = 548), 5 pazjenti (1 %) li kienu qed jirċievu dasatinib kellhom emorraġija ta’ grad 3 jew 4. Fi studji kliniċi f’pazjenti b’CML f’fażi avvanzata li kienu qegħdin jirċievu d-doża rakkomandata ta’ SPRYCEL (n = 304), emorraġija severa tas-sistema nervuża ċentrali (CNS) ġrat f’1 % tal-pazjenti. Każ wieħed kien fatali u kien assoċjat ma’ Kriterji ta’ Tossiċità Komuni (CTC) tromboċitopenja tar-4 grad. F’6 % tal-pazjenti b’CML f’fażi avvanzata kien hemm emorraġija gastrointestinali ta’ grad 3 jew 4 u ġeneralment kellhom bżonn iwaqqfu l-kura u ssirilhom trasfużjoni. Emorraġiji oħrajn ta’ grad 3 jew 4 seħħew fi 2 % tal-pazjenti b’CML f’fażi avvanzata. Il-biċċa l-kbira ta’ reazzjonijiet avversi ta’ fsada f’dawn il-pazjenti kienu tipikament assoċjati ma’ tromboċitopenja ta’

grad 3 jew 4 (ara sezzjoni 4.8). Flimkien ma’ dan, assaġġi ta’ plejlits in vitro u in vivo jissuġġerixxu li t-trattament bi SPRYCEL jaffettwa b’mod riversibbli l-attivazzjoni tal-plejtlits.

Għandha tintuża kawtela jekk il-pazjenti jkollhom il-ħtieġa li jieħdu prodotti mediċinali li jinibixxu l- funzjoni tal-platelets jew antikoagulanti.

Akkumulazzjoni tal-fluwidi

Dasatinib hu assoċjat ma’ akkumulazzjoni ta’ fluwidi. Fl-istudju kliniku ta’ Fażi III fuq pazjenti ddijanjostikati għall-ewwel darba b’CML fil-fażi kronika, żamma ta’ fluwidu ta’ grad 3 jew 4 kienet irrappurtata fi 13-il pazjent (5 %) fil-grupp ta’ kura b’dasatinib u f’2 pazjenti (1 %) fil-grupp ta’ kura b’imatinib wara minimu ta’ 60 xahar ta’ follow-up (ara sezzjoni 4.8). Fil-pazjenti kollha kkurati bi SPRYCEL li kellhom CML fil-fażi kronika, żamma severa ta’ fluwidu seħħet fi 32 pazjent (6 %) li kienu qegħdin jirċievu SPRYCEL fid-doża rakkomandata (n = 548). Fi studji kliniċi f’pazjenti b’CML f’fażi avvanzata li kienu qegħdin jirċievu SPRYCEL fid-doża rakkomandata (n = 304), akkumulazzjoni ta’ fluwidi ta’ grad 3 jew 4 ġiet irrappurtata fi 8 % tal-pazjenti, inkluż effużjoni ta’ grad 3 jew 4 -plewra u tal-perikardju rrappurtati f’7 % u 1 % tal-pazjenti, rispettivament. F’dawn il- pazjenti, edema pulmonari ta’ grad 3 jew 4 u pressjoni għolja pulmonari kienu t-tnejn li huma rrappurtati f’1 % tal-pazjenti.

Pazjenti li jiżviluppaw sintomi li jagħtu indikazzjoni ta’ effużjoni tal-plewra bħalma huma dispneja jew sogħla vojta għandhom jiġu evalwati b’X-ray tas-sider. Effużjoni tal-plewra ta’ Grad 3 jew 4 jista’ jkollha bżonn toraċoċenteżi u terapija bl-ossiġnu. Reazzjonijiet avversi ta’ akkumulazzjoni ta’ fluwidi kienu tipikament ikkontrollati b’miżuri ta’ kura t’appoġġ li jinkludu pilloli dijuretiċi u korsijiet qosra ta’ sterojdi (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8). Pazjenti ta’ 65 sena u akbar huma aktar probabbli minn pazjenti iżgħar li jesperjenzaw effużjoni plewrali, dispnea, sogħla, effużjoni perikardijaka u insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, u għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib.

Pressjoni għolja arterjali pulmonari (PAH)

PAH (pressjoni għolja arterjali pulmonari pre-kapillari kkonfermata b’katiterizzazzjoni tal-parti l- leminija tal-qalb) ġiet irrapportata f’assoċjazzjoni ma’ kura b’dasatinib (ara sezzjoni 4.8). F’dawn il- każijiet, il-PAH ġiet irrapportata wara l-bidu tat-terapija b’dasatinib, inkluż wara aktar minn sena ta’ kura.

Qabel il-bidu tal-kura b’dasatinib, il-pazjenti għandhom jiġu evalwati għal sinjali u sintomi ta’ marda kardjopulmonari li jista’ jkollhom. Għandha ssir ekokardjografija malli tinbeda l-kura f’kull pazjent li juri sintomi ta’ mard kardijaku u din għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju għal mard kardijaku jew pulmonari. Pazjenti li jiżviluppaw dispnea u għejja wara l-bidu tal-kura għandhom jiġu evalwati għal etjoloġiji komuni inkluż effużjoni plewrali, edema pulmonari, anemija jew infiltrazzjoni tal-pulmun. Skont ir-rakkomandazzjonijiet għall-ġestjoni ta’ reazzjonijiet avversi mhux ematoloġiċi (ara sezzjoni 4.2) matul din l-evalwazzjoni, id-doża ta’ dasatinib għandha titnaqqas jew inkella l-kura għandha titwaqqaf. Jekk ma tinstab ebda spjegazzjoni, jew jekk ma jkun hemm ebda titjib bi tnaqqis jew waqfien tad-doża, għandha tiġi kkunsidrata d-dijanjożi tal-PAH. L-approċċ dijanjostiku għandu jsegwi linji gwida ta’ prattika standard. Jekk PAH tkun ikkonfermata, dasatinib għandu jitwaqqaf b’mod permanenti. Għandu jsir ‘follow up’ skont linji gwida ta’ prattika standard. Titjib fil-parametri emodinamiċi u kliniċi ġie osservat f’pazjenti kkurati b’dasatinib wara l-waqfien tal-kura b’dasatinib.

Titwil tal-QT

Tagħrif in vitro jissuġġerixxi li dasatinib għandu l-potenzjal li jtawwal ir-ripolarizzazzjoni ventrikulari kardijaka (Intervall QT) (ara sezzjoni 5.3). F’258 pazjent ikkurati b’dasatinib u f’258 pazjent ikkurati b’imatinib b’minimu ta’ 60 xahar ta’ follow-up fl-istudju ta’ Fażi III f’pazjenti ddijanjostikati għall- ewwel darba b’CML fil-fażi kronika, pazjent wieħed (< 1 %) f’kull grupp kellu titwil tal-QTc irrappurtat bħala reazzjoni avversa. Il-medjan tat-tibdil fil-QTcF mil-linja bażi kien ta’ 3.0 msek f’pazjenti kkurati b’dasatinib meta mqabbel ma’ 8.2 msek f’pazjenti kkurati b’imatinib. Pazjent wieħed (< 1 %) f’kull grupp kellu QTcF ta’ > 500 msek. Fi 865 pazjent bil-lewkimja, ittratti b’dasatinib fi studji kliniċi ta’ Fażi II, il-bidliet medji mil-linja bażi fl-intervall QTc bl-użu tal-metodu Fridericia (QTcF) kienu 4 - 6 msec; l-intervalli ta’ kunfidenza ta’ aktar minn 95 % għall-bidliet medji kollha mil-linja bażi kienu < 7 msec (ara sezzjoni 4.8).

Mill-2,182 pazjent b’reżistenza jew intolleranza għal terapija b’imatinib fil-passat li rċivew dasatinib fl-istudji kliniċi, 15 (1 %) kellhom titwil tal-QTc rrappurtat bħala reazzjoni avversa. Wieħed u għoxrin minn dawn il-pazjenti (1 %) esperjenzaw QTcF > 500 msec.

Dasatinib għandu jingħata b’kawtela lil pazjenti li għandhom jew li jista’ jiżviluppalhom titwil tal- QTc. Dawn jinkludu pazjenti b’ipokalemja jew b’ipomanjesemija, pazjenti bis-sindromu ta’ QT twil konġenitali, pazjenti li jieħdu prodotti mediċinali kontra l-arritmija jew prodotti mediċinali oħra li jwasslu għal titwil tal-QT, u terapija b’doża għolja kumulattiva ta’ anthracycline. Qabel ma jingħata dasatinib għandhom jiġu kkoreġuti l-ipokalemja jew l-ipomanjesemija.

Reazzjonijiet kardijaċi avversi

Dasatinib kien studjat fi studju kliniku fejn 519-il pazjent iddijanjostikat għall-ewwel darba b’CML fil-fażi kronika ntgħażel b’mod każwali u li kien jinkludi wkoll pazjenti b’mard kardijaku fil-passat. Ir-reazzjonijiet kardijaċi avversi ta’ insuffiċjenza konġestiva tal-qalb/disfunzjoni kardijaka, effużjoni perikardijaka, arritmiji, palpitazzjonijiet, titwil tal-QT u infart mijokardijaku (fosthom fatali), kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jieħdu dasatinib. Reazzjonijiet avversi kardijaċi kienu aktar frekwenti f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju jew b’passat medika ta’ mard kardijaku. Pazjenti b’fatturi ta’ riskju (eż. pressjoni għolja, iperlipidemija, dijabete) jew passat mediku ta’ mard kardijaku (eż. intervent koronarju perkutaneju fil-passat, mard dokumentat tal-arterja koronarja) għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għal sinjali jew sintomi kliniċi li jkunu konsistenti ma’ disfunzjoni kardijaka bħal uġigħ fis-sider, qtugħ ta’ nifs, u dijaforesi.

Jekk jiżviluppaw dawn is-sinjali jew sintomi kliniċi, hu rakkomandat li t-tobba jwaqqfu l-għoti ta’ dasatinib. Wara l-fejqan, għandha ssir evalwazzjoni funzjonali qabel ma titkompla l-kura b’dasatinib. Dasatinib jista’ jitkompla fid-doża oriġinali għal reazzjonijiet avversi ħfief/moderati (≤ grad 2) u jitkompla bi tnaqqis fil-livell ta’ doża għal reazzjonijiet avversi severi (≥ grad 3) (ara sezzjoni 4.2). Pazjenti li jkomplu bil-kura għandhom jiġu mmonitorjati perjodikament.

Pazjenti b’mard kardjovaskulari mhux ikkontrollat jew sinifikanti ma ġewx inklużi f’dawn l-istudji kliniċi.

Riattivazzjoni tal-epatite B

Seħħet riattivazzjoni tal-epatite B f’pazjenti li huma portaturi kroniċi ta’ dan il-virus wara li dawn il- pazjenti rċevew inibituri tat-tirożina kinażi BCR-ABL. Xi każijiet irriżultaw f’kollass akut tal-fwied jew f’epatite fuliminanti li jwasslu għal trapjant tal-fwied jew għal riżultat fatali.

Il-pazjenti għandhom jiġu ttestjati għal infezzjoni tal-HBV qabel ma tinbeda l-kura b’SPRYCEL. L- esperti fil-mard tal-fwied u fil-kura tal-epatite B għandhom jiġu kkonsultati qabel ma tibda l-kura f’pazjenti b’seroloġija pożittiva tal-epatite B (inklużi dawk bil-marda attiva) u għal dawk il-pazjenti li nstabu pożittivi għall-infezzjoni tal-HBV matul il-kura. Portatuti tal-HBV li jeħtieġu l-kura b’SPRYCEL għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali u sintomi tal-infezzjoni attiva tal-HBV waqt il-kura u għal diversi xhur wara li tintemm il-kura (ara sezzjoni 4.8).

Lactose

Dan il-prodott mediċinali fih 135 mg ta’ lactose monohydrate f’doża ta’ kuljum ta’ 100 mg u 189 mg ta’ lactose monohydrate f’doża ta’ kuljum ta’ 140 mg. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Sustanzi attivi li jistgħu jżidu l-konċentrazzjoni ta’ dasatinib fil-plażma

Studji in vitro jindikaw li dasatinib huwa sottostat ta’ CYP3A4. L-użu ta’ dasatinib flimkien ma’ prodotti mediċinali jew sustanzi li b’mod qawwi jinibixxu CYP3A4 (eż. ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, ritonavir, telithromycin, meraq tal-grejpfrut) jista’ jżid l-espożizzjoni għal dasatinib. Għalhekk, għal pazjenti li qed jieħdu dasatinib, l-għoti sistemiku ta’ inibitur qawwi ta’ CYP3A4 mhux rakkomandat.

F’konċentrazzjonijiet kliminikament rilevanti, it-twaħħil ta’ dasatinib ma’ proteini tal-plażma huwa bejn wieħed u ieħor ta’ 96 % fuq il-bażi ta’ esperimenti in vitro . Ma surux studji li jevalwaw l- interazzjoni ta’ dasatinib ma’ prodotti mediċinali oħra mwaħħlin mal-proteini. Il-potenzjal għal spostament u r-rilevanza klinika tiegħu m’humiex magħrufin.

Sustanzi attivi li jistgħu jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ dasatinib fil-plażma

Meta dasatinib ngħata wara tmint ijiem ta’ għoti kuljum ta’ kull filgħaxija ta’ 600 mg rifampicin, li jinduċi b’mod qawwi CYP3A4, l-AUC ta’ dasatinib naqset bi 82 %. Prodotti mediċinali oħra li jistimolaw l-attività ta’ CYP3A4 (eż. dexamethazone, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital jew preparazzjonijiet li ġejjin mill-ħxejjex li fihom Hypericum perforatum, magħruf ukoll bħala St. John´s Wort) jistgħu wkoll iżidu l-metaboliżmu u jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ dasatinib fil- plażma. Għalhekk, l-użu ta’ sustanzi li jindiċu b’mod qawwi CYP3A4 flimkien ma’ dasatinib mhuwiex rakkomandat. F’pazjenti li jkollhom bżonn rifampicin jew xi sustanza li tinduċi CYP3A4, għandhom jintużaw prodotti mediċinali alternattivi b’inqas potenzjal li jinduċu l-enżima.

Antagonisti ta’ Histamine-2 u inibituri tal-proton pump

It-trażżin fit-tul ta’ ħruġ ta’ aċidu gastriku permezz ta’ antagonisti tar-riċetturi H2 jew ta’ inibituri tal- proton pump (eż. famotidine u omeprazole) probabbli jnaqqas l-espożizzjoni ta’ dasatinib. Fi studju ta’ doża waħda f’individwi b’saħħithom, l-għoti ta’ famotidine 10 sigħat qabel doża waħda ta’ SPRYCEL naqqas l-espożizzjoni ta’ dasatinib b’61 %. Fi studju ta’ 14-il individwu b’saħħtu, l-għoti ta’ doża waħda ta’ 100 mg ta’ SPRYCEL 22 siegħa wara doża ta’ omeprazole ta’ 40 mg għal 4 ijiem fl-istat

fiss, naqqset l-AUC ta’ dasatinib b’43 % u s- Cmax ta’ dasatinib bi 42 %. L-użu ta’ antaċidi għandu jkun ikkunsidrat minflok antagonisti tar-riċetturi H2 jew inibituri tal-proton pump f’pazjenti li qed

jirċievu terapija bi SPRYCEL (ara sezzjoni 4.4).

Antaċidi

Tagħrif mhux kliniku juri li s-solubilità ta’ dasatinib tiddependi fuq il-pH. F’individwi b’saħħithom, l- użu tal-antaċidi aluminium hydroxide/magnesium hydroxide flimkien ma’ SPRYCEL naqqas l-AUC

ta’ doża waħda ta’ SPRYCEL b’55 % u Cmax bi 58 %. Madankollu, meta ngħataw antaċidi sagħtejn qabel doża waħda ta’ SPRYCEL, ma ġew osservati ebda bidliet rilevanti fil-konċentrazzjoni ta’ jew fl-

espożizzjoni għal dasatinib. Għalkekk, antaċidi jistgħu jingħataw sa sagħtejn qabel jew sagħtejn wara SPRYCEL (ara sezzjoni 4.4).

Sustanzi attivi li jista’ jkollhom il-konċentrazzjoni tagħhom fil-plażma mibdula b’dasatinib

L-użu fl-istess ħin ta’ dasatinib u sottostrat ta’ CYP3A4 jista’ jżid l-espożizzjoni għas-sottostrat ta’ CYP3A4. Fi studju ta’ individwi b’saħħithom, doża waħda ta’ 100 mg ta’ dasatinib żiedet l- espożizzjoni tal-AUC u Cmax għal simvastatin, sottostrat magħruf ta’ CYP3A4, b’20 u 37 % rispettivament. Ma jistax jiġi eskluż li l-effett ikun akbar wara dożi multipli ta’ dasatinib. Għalhekk, sottostrati ta’ CYP3A4 magħrufa li għandhom indiċi terawpetiku dejjaq (eż. astemizole, terfenadine, cisapride, pimozide, quinidine, bepridil jew alkalojdi tal-ergot [ergotamine, dihydroergotamine]) għandhom jingħataw b’kawtela lill-pazjenti li qed jirċievu dasatinib (ara sezzjoni 4.4).

Tagħrif in vitro jindika riskju potenzjali għal interazzjoni ma’ sottostrati ta’ CYP2C8, bħalma huma glitazones.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Kemm l-irġiel kif ukoll in-nisa li jistgħu joħorġu tqal li huma attivi sesswalment għandhom jużaw metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni waqt it-trattament.

Tqala

Skont esperjenza mill-użu fil-bniedem, dasatinib huwa suspettat li jista' jikkawza difetti serji konġenitali li jinkludu difetti tat-tubi newrali, u effetti farmakoloġiċi ta’ ħsara fuq il-fetu meta tingħata waqt it-tqala. Studji f’annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). SPRYCEL m’għandux jingħata waqt it-tqala ħlief meta jkun hemm bżonn speċifiku tat-trattament b’dasatinib minћabba l-kundizzjoni klinika tal-mara. Jekk SPRYCEL jintuża waqt tqala, il-pazjenta għandha tkun infurmata bir-riskju li jista’ jkun hemm għall-fetu.

Treddigħ

L-informazzjoni dwar il-ħruġ ta’ dasatinib fil-ħalib tas-sider uman jew ta’ annimali oħra mhix suffiċjenti jew hi limitata. Tagħrif fiżjokimiku u farmakodinamiku/tossikoloġiku disponibbli dwar dasatinib jindika ħruġ fil-ħalib tas-sider u r-riskju għat-tarbija li qed terda’ ma jistax jiġi eskluż. It-treddigħ irid jitwaqqaf waqt trattament bi SPRYCEL.

Fertilità

L-effett ta’ dasatinib fuq l-isperma mhuwiex magħruf (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

SPRYCEL ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Pazjenti għandhom jiġu avżati li jistgħu jesperjenzaw reazzjonijiet avversi waqt it-trattament b’dasatinib bħal sturdament jew vista mċajpra. Għalhekk huwa rrakkomandat li wieħed joqgħod attent meta jkun qed isuq karozza jew iħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-informazzjoni deskritta hawn taħt tirrifletti l-esponiment għal SPRYCEL f’2,712-il pazjent fl-istudji kliniċi, li jinkludu 324 pazjent iddijanjostikat għall-ewwel darba b’CML u 2,388 pazjent b’CML jew b’Ph+ ALL reżistenti għal imatinib jew intolleranti għal imatinib. It-tul taż-żmien medjan tat-terapija f‘2,712-il pazjent ikkurati bi SPRYCEL kien ta‘ 19.2 xhur (medda 0-93.2 xhur).

Fl-istudju ta’ Fażi III fuq pazjenti ddijanjostikati għall-ewwel darba b’CML fil-fażi kronika, b’minimu ta’ 5 snin ta’ follow up, il-medjan ta’ tul ta’ żmien tat-terapija kien ta’ madwar 60 xahar kemm għal SPRYCEL (medda ta’ 0.03-72.7 xhur) u għal imatinib (medda ta’ 0.3-74.6 xhur). It-tul medjan tal- kura f’1,618-il pazjent b’CML kollha fil-fażi kronika kien ta’ 29 xahar (medda 0-92.9 xahar). F’1,094 pazjent b’CML f’fażi avvanzata jew Ph+ ALL, it-tul medjan tal-kura għal pazjenti kien ta’ 6.2 xhur (medda 0-9.32 xhur).

Mill-2,712-il pazjent ikkurat, 18 % kienu ≥ 65 sena, filwaqt li 5 % kienu ≥ 75 sena.

Il-maġġoranza tal-pazjenti ttrattati bi SPRYCEL esperjenzaw xi reazzjonijiet avversi f’xi ħin. Fil- popolazzjoni globali ta’ 2,712-il pazjent li ngħataw SPRYCEL, 520 (19 %) esperjenzaw reazzjonijiet avversi li wasslu għal twaqqif tal-kura. Il-parti l-kbira tar-reazzjonijiet kienu minn ħfief sa moderati.

Fl-istudju ta’ Fażi III fuq pazjenti ddijanjostikati għall-ewwel darba b’CML fil-fażi kronika, il-kura twaqqfet minħabba reazzjonijiet avversi f’5 % tal-pazjenti kkurati bi SPRYCEL u 4 % tal-pazjenti kkurati b’imatinib b’minimu ta’ 12-il xahar ta’ follow-up. Wara minimu ta’ 60 xahar ta’ follow-up, ir- rati kumulattivi ta’ twaqqif kienu ta’ 14 % u 7 %, rispettivament. Fost l-1,618-il pazjent b’CML fil- fażi kronika li ngħataw dasatinib, reazzjonijiet avversi li wasslu għal twaqqif tal-kura kienu rrappurtati fi 329 (20.3 %) pazjent, u fost l-1,094 pazjent b’marda f’fażi avvanzata li ngħataw dasatinib, reazzjonijiet avversi li wasslu għal twaqqif tal-kura kienu rrappurtati f’191 (17.5 %) pazjent.

Il-maġġoranza tal-pazjenti b’intolleranza għal imatinib b’CML f’fażi kronika setgħu jittoleraw it- trattament bi SPRYCEL. Fi studji kliniċi b’24 xahar ta’ follow-up f’CML fil-fażi kronika, 10 mill- 215-il pazjent intolleranti għal imatinib kellhom l-istess tossiċità mhux ematoloġika ta’ grad 3 jew 4 bi SPRYCEL kif kellhom b’imatinib fil-passat; 8 minn dawn l-10 pazjenti kienu mmaniġġjati bi tnaqqis fid-doża u kienu kapaċi jkomplu bil-kura bi SPRYCEL.

Ibbażat fuq minimu ta’ 12-il xahar ta’ follow-up, ir-reazzjonijiet avversi l-aktar frekwenti irrappurtatif’pazjenti kkurati bi SPRYCEL li kienu ddijanjostikati għall-ewwel darba b’CML fil-fażi kronika, kienu żamma ta’ fluwidu (li jinkludi tnixxija ta’ likwidu plewrali) (19 %), dijarea (17 %), uġigħ ta’ ras (12 %), raxx (11 %), uġigħ muskoloskeletriku (11 %), nawsja (8 %), għeja (8 %), majalġja (6 %), rimettar (5 %), u infjammazzjoni fil-muskoli (4 %). Wara minimu ta’ 60 xahar ta’ follow-up ir-rati kumulattivi għal raxx (14 %), uġigħ muskolu-skeletriku (14 %), uġigħ ta’ ras (13 %),

għeja (11 %), nawsja (10 %), majalġja (7 %), rimettar (5 %), u infjammazzjoni jew spażmi tal-muskoli (5 %) żdiedu b’ 3 %. Ir-rati kumulattivi ta’ żamma ta’ fluwidu u dijarea kienu ta’ 39 % u 22 %, rispettivament. L-iktar reazzjonijiet avversi frekwenti rrappurtati f’pazjenti kkurati bi SPRYCEL b’reżistenza jew intolleranza għal terapija b’imatinib fil-passat kienu l-akkumulazzjoni ta’ fluwidi (inklużi effużjoni tal-plewra), dijarea, uġigħ ta’ ras, nawsja, raxx tal-ġilda, dispneja, emorraġija, għeja, uġigħ muskolu-skeltrali, infezzjoni, rimettar, sogħla, uġigħ addominali u deni. Newtropenja bid-deni relatata mal-mediċina ġiet irrappurtata f’5 % tal-pazjenti kkurati bi SPRYCEL b’reżistenza jew intolleranza għal terapija b’imatinib fil-passat.

Fi studji kliniċi f’pazjenti b’reżistenza jew intolleranza għal terapija b’imatinib fil-passat, kien rakkomandat li l-kura b’imatinib titwaqqaf għal mill-inqas 7 ijiem qabel ma tinbeda l-kura bi SPRYCEL.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin, li jeskludu anormalitajiet tal-laboratorju, kienu rrappurtati f’pazjenti fl-istudji kliniċi u mill-esperjenza ta’ wara ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ SPRYCEL (Tabella 2). Dawn ir-reazzjonijiet huma ppreżentati skont il-klassi tal-organi tas-sistema tal-ġisem u skont il-frekwenza. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid- data disponibbli wara t-tqegħid fis-suq).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, b’dawk l-aktar serji mniżżlin l-ewwel.

Tabella 2: Ġabra fil-qosor f’għamla ta’ tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna

infezzjoni (li tinkludi infezzjoni batterika, virali, fungali, mhux speċifikata)

Komuni

pnewmonja (li tinkludi pnewmonja batterika, virali, u fungali),

 

infezzjoni/infjammazzjoni fl-apparat fil-parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju,

 

infezzjoni bil-virus tal-herpes, infezzjoni fl-enterokolite, sepsis (inkluż każijiet mhux

 

komuni b’riżultat fatali)

Mhux magħrufa

riattivazzjoni tal-epatite B

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna

majelosoppressjoni (li tinkludi anemija, newtropenija, tromboċitopenija)

Komuni

newtropenja bid-deni

Mhux komuni

limfodenopatija, limfopenija

Rari

aplasija pura taċ-ċelluli ħomor

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni

sensittività eċċessiva (li tinkludi eritema nodosum)

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Mhux komuni

ipotirojdiżmu

Rari

ipertirojdiżmu, tirojdite

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

disturbi fl-aptita, iperurikemija

Mhux komuni

sindrome tal-lisi tat-tumur, deidratazzjoni, ipoalbuminemija, iperkolesterolemija

Rari

dijabete mellitus

Disturbi psikjatri

ċi

Komuni

dipressjoni, nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni

ansjetà, stat ta’ konfużjoni, daħk/tbissim/biki patoloġiku, tnaqqis fil-libido

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

uġigħ ta’ ras

Komuni

newropatija (li tinkludi newropatija periferali), sturdament, indeboliment fis-sens tat-

 

togħma, ngħas

Mhux komuni

ħruġ ta’ demm fis-SNĊ*b, sinkope, rogħda, amnesija, disturb fil-bilanċ

Rari

inċident ċerebrovaskulari, attakk iskemiku temporanju, konvulżjoni, nevrite ottika, is-

 

VII paraliżi tan-nervituri, dimenzja, atassja

 

Disturbi fl-għajnejn

Komuni

disturb tal-vista (li jinkludi disturb fil-vista, vista mċajpra u tnaqqis fiċ-ċarezza tal-

 

vista), għajnejn xotti

Mhux komuni

indeboliment tal-vista, konġuntivite, fotofobija, żieda fid-dmugħ

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Komuni

żanżin fil-widnejn

Mhux komuni

telf tas-smigħ, sturdament

Disturbi fil-qalb

 

Komuni

insuffiċjenza konġestiva tal-qalb/disfunzjoni kardijaka*ċ, tnixxija ta’ likwidu mill-

 

perikardju*, arritmija (li tinkludi takikardija), palpitazzjonijiet

Mhux komuni

infart mijokardijaku, (li tinkludi riżultati fatali)*, elettrokardjogramm li juri titwil fil-

 

QT*, perikardite, arritmija ventrikulari (li tinkludi takikardija ventrikulari), anġina

 

pectoris, kardjomegalija, T wave abnormali fuq l-elettrokardjogramma, żieda fit-

 

troponin

Rari

cor pulmonale, mijokardite, sindrome koronarju akut, waqfien tal-qalb, titwil tal-PR

 

fuq l-elettrokardjogramma, mard tal-arterji koronarji, plewroperikardite

Mhux magħrufa

fibrillazzjoni atrijali/taħbit mgħaġel atrijali

Disturbi vaskulari

 

Komuni ħafna

emorraġija*d

Komuni

pressjoni għolja, fwawar

Mhux komuni

pressjoni tad-demm baxxa ħafna, tromboflebite profonda

Rari

trombożi fil-vini fondi, emboliżmu, livedo reticularis

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni ħafna

tnixxija ta’ likwidu mill-plewra*, qtugħ ta’ nifs

Komuni

edema pulmonari*, pressjoni tad-demm pulmonari għolja*, infiltrazzjoni fil-pulmun,

 

pnewmonite, sogħla

Mhux komuni

pressjoni għolja fl-arterji pulmonari, bronkospażmu, ażżma

Rari

emboliżmu pulmonari, sindrome ta’ problema respiratorja akuta

Mhux magħrufa

mard interstizjali tal-pulmun

Disturbi gastro-

intestinali

Komuni ħafna

dijarea, rimettar, stitikezza, tqalligħ, uġigħ addominali

Komuni

ħruġ ta’ demm gastrointestinali*, kolite (li tinkludi kolite newtropenika), gastrite,

 

infjammazzjoni fil-mukuża (li tinkludi mukożite/stomatite), dispepsja, nefħa

 

addominali, stitikezza, disturb fit-tessut artab tal-ħalq

Mhux komuni

pankreatite (li tinkludi pankreatite akuta), ulċera gastrointestinali fin-naħa ta’ fuq,

 

esofagite, axxite*, qasma anali, problemi biex tibla’, mard ta’ rifluss gastroesofagali

Rari

gastroenteropatija li titlef il-proteini, sadd ta’ l-intestini, fistla anali

Mhux magħrufa

emorraġija gastrointestinali fatali*

Disturbi fil-fwied

u fil-marrara

Mhux komuni

epatite, koleċistite, kolestasi

Disturbi fil-ġilda

u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna

raxx tal-ġildae

Komuni

alopeċja, dermatite (li tinkludi ekżema), ħakk, akne, ġilda xotta, urtikarja, iperidrosi

Mhux komuni

dermatosi newtrofilika, sensittività għad-dawl, disturbi fil-pigmentazzjoni,

 

pannikulite, ulċera fil-ġilda, kundizzjonijiet bullosi, disturbi fid-dwiefer, sindrome tal-

 

eritrodisestesija palmar-plantar, disturb fix-xagħar

Rari

vaskulite lewkoċitoklastika, fibrożi tal-ġilda

Mhux magħrufa

sindrome ta’ Stevens-Johnnsonf

Disturbi muskolu

-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna

uġigħ muskoloskeletriku

Komuni

artralġja, majalġja, dgħjufija fil-muskoli, ebusija muskoluskeletali, spażmi fil-muskoli

Mhux komuni

rabdomijolosi, osteonekrożi, infjammazzjoni tal-muskoli, tendonite, artrite

Disturbi fil-kliewi

u fis-sistema urinarja

Mhux komuni

indeboliment tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza renali), frekwenza urinarja,

 

proteinurija

 

Mhux magħruf

sindrome nefrotiku

Kondizzjonijiet ta’ waqt it-tqala, il-ħlas u wara l-ħlas

Rari

Abort

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Mhux komuni

ginekomastija, disturb mestrwali

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna

edima periferalig, għeja kbira, deni, edima fil-wiċċh

Komuni

astenja, uġigħ, uġigħ fis-sider, edema ġeneralizzata*i, tertir ta’ bard

Mhux komuni

telqa, edima superfiċjali oħraj

Rari

disturb fil-mod kif timxi

Investigazzjonijiet

Komuni

tnaqqis fil-piż, żieda fil-piż

Mhux komuni

żieda tal-creatine phosphokinase fid-demm, żieda fil-gamma-glutamyltransferase

Korriment, avvelenament u komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Komuni

Kontużjoni

aJinkludi tnaqqis fl-aptit, tixba’ kmieni, żieda fl-aptit.

bJinkludi emorraġija fis-sistema nervuża ċentrali, ematoma ċerebrali, emorraġija ċerebrali, ematoma extradural, emorraġija intrakranjali, puplesija emorraġika, emorraġija subaraknodji, ematoma subdurali, u emorraġija subdurali.

cJinkludi żieda fil-peptide natrijuretiku fil-moħħ, disfunzjoni ventrikulari, disfunzjoni fil-ventrikolu tax-xellug, disfunzjoni fil-ventrikolu tal-lemin, insuffiċjenza kardijaka, insuffiċjenza akuta tal-qalb, insuffiċjenza kronika tal-qalb, attakk konġestiv tal-qalb, kardjomijopatija, kardjomijopatija konġestiva, disfunzjoni dijastolika, tnaqqis fil-porzjon ta’ tfigħ ‘il barra ventrikulari u insuffiċjenza ventrikulari, insuffiċjenza tal-ventrikolu tax-xellug, insuffiċjenza tal-ventrikolu tal-lemin, u ipokinesija ventrikolari.

dJeskludi ħruġ ta’ demm gastrointestinali u ħruġ ta’ demm fis-SNĊ; dawn ir-reazzjonijiet avversi huma rrappurtati taħt is- sistema tal-klassi tal-organi ta’ disturbi gastrointestinali u s-sistema tal-klassi tal-organi ta’ disturbi fis-sistema nervuża, rispettivament.

eJinkludi eruzzjoni minħabba l-mediċina, eritema, eritema multiforme, eritrosi, raxx bil-qxur, eritema ġeneralizzata, raxx ġenitali, raxx minħabba s-sħana, milia, milijaria, psorjasi pustulari, raxx, raxx eritematuż, raxx follikulari, raxx ġeneralizzat, raxx makulari, raxx makulo-papulari, raxx papulari, raxx pruritiku, raxx bil-ponot, raxx vesikulari, qxur fil- ġilda, irritazzjoni tal-ġilda eruzzjoni tossika tal-ġilda, urtikarja vesiculosa, u raxx vaskulitiku.

fFl-ambitu ta’ wara t-tqegħid fis-suq, ġew irrapportati każijiet individwali tas-sindrome ta’ Stevens-Johnson. Ma setax jiġi stabbilit jekk dawn ir-reazzjonijiet avversi mukokutanji kinux relatati direttament ma’ SPRYCEL jew ma’ prodott mediċinali li ngħata fl-istess ħin.

gEdima gravitazzjonali, edima lokalizzata, edima periferali.

hEdima konġuntivali, edima fl-għajnejn, nefħa fl-għajnejn, edima fil-kappell tal-għajnejn, edima fil-wiċċ, edima fix- xufftejn, edima makulari, edima fil-ħalq, edima orbitali, edima periorbitali, nefħa fil-wiċċ.

iAmmont eċċessiv ta’ fluwidu, żamma ta’ fluwidu, edima gastrointestinali, edima ġeneralizzata, edima, edima minħabba mard tal-qalb, effużjoni perinefrika, edima wara proċedura, edima vixxerali.

jNefħa fil-parti ġenitali, edima fis-sit tal-inċiżjoni, edima ġenitali, edima fil-pene, nefħa fil-pene, edima fl-iskrotum, nefħa fil-ġilda, nefħa fit-testikoli, nefħa vulvovaġinali.

* Għal aktar dettalji, ara sezzjoni “Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula”.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Majelosuppressjoni

Il-kura bi SPRYCEL hi assoċjata ma’ anemija, newtropenija u tromboċitopenija. L-okkorrenza tagħhom hi aktar kmieni u aktar frekwenti f’pazjenti b’CML fil-fażi avvanzata jew Ph+ ALL milli f’pazjenti b’CML fil-fażi kronika (ara sezzjoni 4.4).

Emorraġija

Reazzjonijiet avversi ta’ emorraġija relatati mal-mediċina, li jvarjaw minn tbenġil u epistassi sa emorragija gastrointestinali u fsada tas-CNS ta’ grad 3 jew 4, ġew irrappurtati f’pazjenti li kienu qed jieħdu SPRYCEL (ara sezzjoni 4.4).

Żamma ta’ fluwidu

Reazzjonijiet avversi mħallta bħal effużjoni plewrali, axxite, edima pulmonari u effużjoni perikardijaka bi jew mingħajr edima superfiċjali jistgħu jiġu deskritti b’mod kollettiv bħala “żamma ta’ fluwidu”. Fl-istudju dwar CML fil-fażi kronika li tkun għadha kif ġiet iddijanjostikata wara minimu ta’ 60 xahar ta’ follow-up, reazzjonijiet avversi ta’ żamma ta’ fluwidu relatati ma’ dasatinib kienu jinkludu effużjoni plewrali (28 %), edima superfiċjali (14 %), pressjoni għolja pulmonari (5 %), edima ġeneralizzata (4 %), u effużjoni perikardijaka (4 %). Insuffiċjenza konġestiva tal- qalb/disfunzjoni tal-qalb u edima pulmonari kienu rrappurtati f’< 2 % tal-pazjenti.

Ir-rata kumulattiva ta’ effużjoni plewrali relatata ma’ dasatinib (il-gradi kollha) maż-żmien kienet ta’ 10 % wara 12-il xahar, 14 % wara 24 xahar, 19 % wara 36 xahar, 24 % wara 48 xahar u 28 % wara 60 xahar. Total ta’ 46 pazjent li ngħataw dasatinib kellhom effużjonijiet plewrali rikorrenti. Sbatax-il pazjent kellhom 2 reazzjonijiet avversi separati, 6 kellhom 3 reazzjonijiet avversi, 18 kellhom minn 4 sa 8 reazzjonijiet avversi u 5 kellhom > 8 episodji ta’ effużjonijiet plewrali.

It-tul ta’ żmien medjan sal-ewwel effużjoni plewrali ta’ grad 1 jew 2 relatata ma’ dasatinib kien ta’ 114-il ġimgħa (medda: 4 sa 299 ġimgħa). Anqas minn 10 % tal-pazjenti b’effużjoni plewrali kellhom effużjonijiet plewrali severi (grad 3 jew 4) relatati ma’ dasatinib. Iż-żmien medjan sal-ewwel okkorrenza ta’ effużjoni plewrali ta’ grad ≥ 3 relatata ma’ dasatinib kien ta’ 175 ġimgħa (medda: 114 sa 274 ġimgħa). It-tul ta’ żmien medjan ta’ effużjoni plewrali relatata ma’ dasatinib (il-gradi kollha) kien ta’ 283 ġurnata (~40 ġimgħa).

L-effużjoni plewrali ġeneralment kienet riversibbli u ġestita bl-interruzzjoni tal-kura bi SPRYCEL u l- użu ta’ dijuretiċi jew miżuri oħra adattati ta’ kura ta’ sostenn (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4). Fost il- pazjenti kkurati b’dasatinib li kellhom effużjoni plewrali relatata mal-mediċina (n = 73), 45 (62 %) kellhom interruzzjonijiet tad-doża u 30 (41 %) kellhom tnaqqis fid-doża. Barra minn hekk, 34 (47 %) irċevew dijuretiċi, 23 (32 %) irċevew kortikosterojdi, u 20 (27 %) irċevew kemm kortikosterojdi kif ukoll dijuretiċi. Disa’ (12 %) pazjenti għaddew minn toraċentesi terapewtika.

Sitta fil-mija tal-pazjenti kkurati b’dasatinib waqqfu l-kura minħabba effużjoni plewrali relatata mal- mediċina.

L-effużjoni plewrali ma dgħajfitx il-ħila tal-pazjenti li jiksbu rispons. Fost il-pazjenti kkurati b’dasatinib li kellhom effużjoni plewrali, 96 % kisbu cCCyR, 82 % kisbu MMR, u 50 % kisbu MR4.5 minkejja interruzzjonijiet tad-doża jew aġġustament tad-doża.

Ara sezzjoni 4.4 għal aktar informazzjoni dwar pazjenti b’CML fil-fażi kronika u CML f’fażi avvanzata jew Ph+ ALL.

Pressjoni għolja arterjali pulmonari (PAH)

PAH (pressjoni għolja pulmonari pre-kapillari kkonfermata b’katiterizzazzjoni tal-parti l-leminija tal- qalb) ġiet irrapportata f’assoċjazzjoni ma’ espożizzjoni għal dasatinib. F’dawn il-każijiet, il-PAH ġiet irrapportata wara l-bidu tat-terapija b’dasatinib, inkluż wara aktar minn sena ta’ kura. Pazjenti b’PAH irrapportati matul kura b’dasatinib spiss kienu qegħdin jieħdu prodotti mediċinali jew kellhom komorbiditajiet apparti l-malinn bażi. Titjib fil-parametri emodinamiċi u kliniċi ġie osservat f’pazjenti b’PAH wara l-waqfien ta’ dasatinib.

Titwil tal-QT

Fl-istudju ta’ Fażi III fuq pazjenti ddijanjostikati għall-ewwel darba b’CML fil-fażi kronika, pazjent wieħed (< 1 %) mill-pazjenti kkurati bi SPRYCEL, kellu QTcF ta’ > 500 msek wara minimu ta’ 12-il xahar ta’ follow-up (ara sezzjoni 4.4). L-ebda pazjenti addizzjonali ma ġie rrappurtat li kellu

QTcF > 500 msec wara minimu ta’ 60 xahar ta’ follow-up.

F’5 studji kliniċi ta’ Fażi II f’pazjenti b’reżistenza jew intolleranza għal terapija b’imatinib fil-passat, ECGs ripetuti fil-linja bażi u waqt il-kura nkisbu f’punti ta’ żmien speċifikati minn qabel u moqrija ċentralment għal 865 pazjent li kienu qed jirċievu 70 mg ta’ SPRYCEL darbtejn kuljum. L-intervall tal-QT kien ikkoreġut għar-rata ta’ taħbit ta’ qalb bil-metodu Fridericia. Fil-punti kollha tal-ħin wara d-doża f’jum 8, il-medja tat-tibdil mil-linja bażi fl-intervall tal-QTcF kienet ta’ 4 - 6 msek, b’intervalli ta’ kunfidenza ta’ fuq assoċjati ta’ 95 % ta’ < 7 msek. Mill-2,182 pazjent b’reżistenza jew intolleranza

għal terapija b’imatinib fil-passat li rċivew SPRYCEL fl-istudji kliniċi, 15 (1 %) kellhom titwil tal- QTc li kien irrappurtat bħala reazzjoni avversa. Wieħed u għoxrin pazjent (1 %) kellhom QTcF ta’ > 500 msek (ara sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet kardijaċi avversi

Pazjenti b’fatturi ta’ riskju jew storja medika ta’ mard kardijaku, għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għal sinjali jew sintomi li jkunu konsistenti ma’ disfunzjoni kardijaka, u għandhom jiġu evalwati u kkurati kif suppost (ara sezzjoni 4.4).

Riattivazzjoni tal-epatite B

Riattivazzjoni tal-epatite B ġiet irraportata f’assoċjazzjoni ma’ BCR-ABL TKIs. Xi każijiet irriżultaw f’kollass akut tal-fwied jew f’epatite fuliminanti li jwasslu għal trapjant tal-fwied jew għal riżultat fatali (ara sezzjoni 4.4).

Fl-istudju ta’ fażi III dwar l-ottimizzazzjoni tad-doża li sar fuq pazjenti b’CML fil-fażi kronika b’reżistenza jew intolleranza għal terapija b’imatinib fil-passat (il-medjan ta’ tul ta’ żmien tal-kura kien ta’ 30 xahar), l-inċidenza ta’ effużjoni mill-plewra u insuffiċjenza konġestiva tal-qalb/disfunzjoni kardijaka kienet iktar baxxa f’pazjenti kkurati bi SPRYCEL 100 mg darba kuljum milli f’dawk kkurati bi SPRYCEL 70 mg darbtejn kuljum. Il-majelosoppressjoni kienet irrappurta wkoll b’mod inqas frekwenti fil-grupp ta’ kura li ħa 100 mg darba kuljum (ara Anormalitajiet tat-testijiet tal-laboratorju hawn taħt). It-tul ta’ żmien medjan tat-terapija fil-grupp li ħa 100 mg darba kuljum kien ta’ 37 xahar (medda 1-91 xahar). Ir-rati kumulattivi ta’ reazzjonijiet avversi magħżula li kienu rrappurtati fid-doża tal-bidu rakkomandata ta’ 100 mg darba kuljum huma murija f’Tabella 3a.

Tabella 3a: Reazzjonijiet avversi magħżula rrappurtati fi studju ta’ ottimizzazzjoni tad-doża ta’ fażi 3 (CML fil-fażi kronika intolleranti jew reżistenti għal imatinib)a

 

 

Minimu ta’ sentejn

 

Minimu ta’ 5 snin ta’

 

Minimu ta’ 7 snin ta’

 

 

ta’ follow up

 

follow up

 

follow up

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-gradi

 

Il-gradi

 

Il-gradi

 

 

kollha

 

kollha

 

kollha

 

 

 

 

 

 

 

Terminu preferut

 

 

 

Perċentwali (%) ta’ pazjenti

 

 

Dijarea

 

 

 

Żamma ta' fluwidu

 

 

Edima superfiċjali

 

 

Effużjoni plewrali

 

 

Edima ġeneralizzata

 

 

Effużjoni

 

 

 

perikardijaka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pressjoni

għolja

 

 

pulmonari

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Emorraġija

 

 

 

Fsada

 

 

 

gastrointestinali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a Riżultati tal-istudju

ta’ ottimizzazzjoni

tad-doża ta’ fażi 3 rrappurtati

fil-popolazzjoni

(n = 165)

b’doża tal-bidu

rakkomandata ta’ 100 mg darba kuljum

 

 

 

 

 

 

 

Fl-istudju ta’ l-ottimizzazzjoni tad-doża ta’ Fażi III f’pazjenti b’CML ta’ fażi avanzata u Ph+ ALL, il- medjan tat-tul ta’ żmien tal-kura kien ta’ 14-il xahar għal CML fil-fażi aċċellerata, 3 xhur għal CML bi blast majelodje, 4 xhur għal CML bi blast limfojde u 3 xhur għal Ph+ ALL. Ir-reazzjonijiet avversi magħżula li kienu rrappurtati fid-doża tal-bidu rakkomandata ta’ 140 mg darba kuljum huma murija f’Tabella 3b. Ġiet studjat ukoll kors ta’ 70 mg darbtejn kuljum. Il-kors ta’ 140 mg darba kuljum wera profil ta’ effikaċja komparabbli mal-kors ta’ 70 mg darbtejn kuljum iżda profil tas-sigurtà aktar favorevoli.

Tabella 3b: Reazzjonijiet avversi magħżula rrappurtati fi studju ta’ ottimizzazzjoni tad-doża ta’ fażi III: CML f’Fażi avvanzata u Ph+ ALLa

140 mg darba kuljum n = 304

 

Il-gradi kollha

Terminu preferut

Perċentwal (%) ta’ pazjenti

 

 

Dijarea

Żamma ta' fluwidu

Edima superfiċjali

< 1

Effużjoni plewrali

Edima ġeneralizzata

Insuffiċjenza konġestiva tal-

qalb/ disfunzjoni tal-qalbb

 

 

Effużjoni perikardijaka

Edima pulmonari

Emorraġija

Fsada gastrointestinali

aRiżultati tal-istudju ta’ ottimizzazzjoni tad-doża ta’ fażi 3 rrappurtati fil-popolazzjoni li ħadet id-doża tal-bidu rakkomandata ta’ 140 mg darba kuljum (n = 304) fil-follow up finali ta’ sentejn għall-istudju.

bTinkludi disfunzjoni ventrikulari, insuffiċjenza tal-qalb, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, kardjomijopatija, kardjomijopatija konġestiva, disfunzjoni dijastolika, tnaqqis fil-porzjon ta’ tfigħ ’il barra, u insuffiċjenza ventrikulari.

Anormalitajiet tat-testijiet tal-laboratorju

Ematoloġija

Fl-istudju ta’ Fażi III f’pazjenti ddijanjostikati għall-ewwel darba b’CML fil-fażi kronika, l- anormalitajiet tal-laboratorju ta grad 3 jew 4, li ġejjin kienu rrappurtati wara minimu ta’ 12-il xahar ta’ follow-up f’pazjenti li kienu qed jieħdu SPRYCEL: newtropenija (21 %), tromboċitopenija (19 %), u anemija (10 %). Wara minimu ta’ 60 xahar ta’ follow-up, ir-rati kumulattivi ta’ newtropenija, tromboċitopenija, u anemija kienu ta’ 29 %, 22 % u 13 %, rispettivament.

Fil-każ ta’ pazjenti kkurati bi SPRYCEL u li kienu ddijanjostikati għall-ewwel darba b’CML fil-fażi kronika li kellhom mijolosuppressjoni ta’ grad 3 jew 4, normalment 1.6 % tal-pazjenti irkupraw wara twaqqif qasir tad-doża u/jew tnaqqis u twaqqif permanenti tal-kura wara minimu ta’ 12-il xahar ta’ follow-up. Wara minimu ta’ 60 xahar ta’ follow-up ir-rata kumulattiva ta’ twaqqif permanenti minħabba majelosoppressjoni ta’ grad 3 jew 4 kienet ta’ 2.3 %.

F’pazjenti b’CML b’reżistenza jew intolleranza għal terapija b’imatinib fil-passat, ċitopeniji (tromboċitopenija, newtropenija, u anemija) instabu b’mod konsistenti. Madankollu, l-okkorrenza ta’ ċitopeniji kienet tiddependi wkoll b’mod ċar fuq il-fażi tal-marda. Il-frekwenza ta’ anormalitajiet ematoloġiċi ta’ grad 3 u 4 qed jiġu ppreżentati f’Tabella 4.

Tabella 4: CTC anormalitajiet ematoloġiċi tal-laboratorju ta’ gradi 3/4 fi studji kliniċi f’pazjenti b’reżistenza jew intolleranza għal terapija b’imatiniba

 

 

 

 

Fażi lymphoid

 

 

 

Fażi myeloid

blast u

 

Fażi kronika

Fażi aċċellerata

blast

Ph+ ALL

 

(n = 165)b

(n = 157)ċ

(n = 74)ċ

(n = 168)ċ

 

 

Perċentwal (%) ta’ pazjenti

 

Parametri tal-ematoloġija

 

 

 

 

Newtropenja

Tromboċitopenja

Anemija

aRiżultati tal-istudju ta’ ottimizzazzjoni tad-doża ta’ fażi 3 rrappurtati fil-follow up ta’ sentejn għall-istudju.

bRiżultati tal-istudju CA180-034 fid-doża tal-bidu rakkomandata ta’ 100 mg darba kuljum.

ċ Riżultati tal-istudju CA180-035 fid-doża tal-bidu rakkomandata ta’ 140 mg darba kuljum.

Tabella 4: CTC anormalitajiet ematoloġiċi tal-laboratorju ta’ gradi 3/4 fi studji kliniċi f’pazjenti b’reżistenza jew intolleranza għal terapija b’imatiniba

 

 

 

Fażi lymphoid

 

 

Fażi myeloid

blast u

Fażi kronika

Fażi aċċellerata

blast

Ph+ ALL

(n = 165)b

(n = 157)ċ

(n = 74)ċ

(n = 168)ċ

Gradi CTC: newtropenja (Grad 3 ≥ 0.5– < 1.0 × 109/l, Grad 4 < 0.5 × 109/l); tromboċitopenja (Grad 3 ≥ 25 – < 50 × 109/l, Grad 4 < 25 × 109/l); anemija (emoglobina Grad 3 ≥ 65 – < 80 g/l, Grad 4 < 65 g/l).

Ċitopenji kumulattivi ta’ grad 3 jew 4 fost pazjenti kkurati b’100 mg darba kuljum kienu simili wara sentejn u 5 snin inkluż: newtropenja (35 % vs. 36 %), tromboċitopenija (23 % vs. 24 %) u anemija (13 % vs. 13 %).

F’pazjenti li esperjenzaw majelosuppressjoni ta’ grad 3 jew 4, l-irkupru ġeneralment seħħ wara waqfien mid-doża għal żmien qasir u/jew tnaqqis u twaqqif permanenti tat-trattament seħħ f’5 % tal- pazjenti. Il-parti l-kbira tal-pazjenti komplew it-trattament mingħajr aktar evidenza ta’ majelosuppressjoni.

Bijokimika

Fl-istudju kliniku fuq pazjenti ddijanjostikati għall-ewwel darba b’CML fil-fażi kronika, kienet irrappurtata ipofosfatemija ta’ grad 3 jew 4 f’4 % tal-pazjenti kkurati bi SPRYCEL u żidiet ta’ grad 3 jew 4 ta’ transaminases, kreatinina, u bilirubina kienu rrappurtati f’≤ 1 % tal-pazjenti wara

minimu ta’ 12-il xahar ta’ follow-up. Wara minimu ta’ 60 xahar ta’ follow-up ir-rata kumulattiva ta’ ipofosfatemija ta’ grad 3 jew 4 kienet ta’ 7 %, żidiet ta’ grad 3 jew 4 ta’ kreatinina u bilirubina kienu ta’ 1 % u żidiet ta’ grad 3 jew 4 ta’ transaminases baqgħu 1 %. Ma kien hemm l-ebda twaqqif tat-terapija bi SPRYCEL minħabba dawn il-parametri bijokimiċi tal-laboratorju.

Follow-up wara sentejn

Żidiet ta’ grad 3 jew 4 ta’ transaminażi jew bilirubin ġew irrappurtati f’1 % tal-pazjenti b’CML b’fażi kronika (reżistenti jew intolleranti għal imatinib) imma ż-żidiet kienu rapportati wkoll bi frekwenza ogħla ta’ 1 sa 7 % ta’ pazjenti b’CML fil-fażi avvanzata u Ph+ ALL. Normalment ġiet ikkontrollata bi tnaqqis jew twaqqif tad-doża. Fl-istudju dwar CML fil-fażi kronika tal-ottimizzazzjoni tad-doża ta’ Fażi III, żidiet ta’ grad 3 jew 4 ta’ transaminases jew bilirubin ġew irrappurtati f’≤ 1 % tal-pazjenti b’inċidenza baxxa simili fl-erba’ gruppi ta’ trattament. Fl-istudju ta’ Fażi III dwar l-ottimizzazzjoni tad-doża fil-fażi avvanzata ta’ CML u Ph+ ALL ġew irrappurtati żidiet ta’ grad 3 jew 4 fit- transaminases jew bilirubina f’minn 1 % sa 5 % ta’ pazjenti li kienu fil-gruppi tal-kura.

Bejn wieħed u ieħor 5 % tal-pazjenti ttrattati bi SPRYCEL li kellhom livelli normali tal-linja bażi sofrew ipokalċemija mhux permanenti ta’ grad 3 jew 4 f’xi ħin matul il-kors ta’ l-istudju. B’mod ġenerali, ma kien ebda assoċjazzjoni ta’ tnaqqis tal-kalċju ma’ sintomi kliniċi. Pazjenti li żviluppaw ipokalċemija ta’ grad 3 jew 4 spiss fiequ b’supplimentazzjoni orali ta’ calcium. Ipokalċemija, ipokalemija u ipofosfatimja ta’ grad 3 jew 4 ġew irrappurtati f’pazjenti bil-fażijiet kollha ta’ CML imma kienu rrappurtati bi frekwenza akbar f’pazjenti b’CML splussiva tal-majelojd jew tal-limfojde u Ph+ ALL. Żidiet ta’ grad 3 jew 4 fil-krejatinina kienu rrappurtati f’< 1 % tal-pazjenti b’CML fil-fażi kronika u kienu rrappurtati bi frekwenza li tiżdied ta’ 1 sa 4 % tal-pazjenti b’CML fil-fażi avvanzata.

Popolazzjoni speċjali

Filwaqt li l-profil tas-sigurtà ta’ SPRYCEL fil-popolazzjoni tal-anzjani kien simili għal dak fil- popolazzjoni aktar żagħżugħa, pazjenti li jkollhom 65 sena u aktar, għandhom possibbiltà akbar li jkollhom ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni bħal għeja, effużjoni plewrali, qtugħ ta’ nifs, sogħla, emorraġija fil-parti ta’ isfel tal-apparat gastrointestinali, u disturb fl-aptit u huma aktar probabbli li jesperjenzaw reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod anqas frekwenti bħal distensjoni addominali, sturdament, effużjoni perikardijaka, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, u tnaqqis fil-piż u għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott

mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-esperjenza b’doża eċċessiva ta’ SPRYCEL fl-istudji kliniċi hija limitata għal każijiet iżolati. L-ogħla doża eċċessiva ta’ 280 mg kuljum għal ġimgħa kienet irrappurtata f’żewġ pazjenti, li t-tnejn żviluppaw tnaqqis sinifikanti fl-għadd tal-plejtlits. Billi dasatinib huwa assoċjat ma’ majelosuppressjoni ta’

grad 3 jew 4 (ara sezzjoni 4.4), il-pazjenti li jibilgħu aktar mid-doża rakkomandata għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal majelosuppressjoni u jingħataw trattament xieraq ta’ sostenn.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi antineoplastika, inibituri tal-proteina kinase, Kodiċi ATC: L01XE06

Dasatinib jinibixxi l-attività ta’ kinase BCR-ABL u kinases tal-familja SRC flimkien ma’ numru ta’ kinases onkoġeniċi oħra magħżula li jinkludu c-KIT, ephrin (EPH) receptor kinases, u r-riċettur PDGFβ. Dasatinib hu inibitur subnanomolari qawwi tal-kinase BCR-ABL b’potenza f’konċentrazzjoni ta’ 0.6-0.8 nM. Hu jingħaqad ma’ konformazzjonijiet kemm attivi kif ukoll inattivi ta’ l-enżima BCR-ABL.

In vitro, idasatinib hu attiv f’linji ta’ ċelluli bil-lewkimja li jirrappreżentaw varjanti ta’ mard sensittiv u reżistenti għal imatinib. Dawn l-istudji mhux kliniċi juru li dasatinib jista’ jegħleb ir-reżistenza għal imatinib li jirriżulta minn espressjoni żejda ta’ BCR-ABL, mutazzjonijiet fid-domain tal-kinase BCR-ABL, attivazzjoni ta’ passaġġi tas-senjalazzoni alternattivi li jinvolvu l-kinasi tal-familja SRC (LYN, HCK), u espressjoni żejda tal-ġene tar-reżistenza għal ħafna mediċini. Barra minn hekk, dasatinib jinibixxi l-kinasi tal-familja SRC f’koncentrazzjoni subnanomolari.

In vivo, f’esperimenti separati bl-użu ta’ mudelli tal-ġrieden ta’ CML, dasatinib impedixxa l-iżvilupp ta’ CML kronika għall-fażi splussiva u tawwal is-sopravivenza tal-ġrieden li kellhom linji ta’ ċelloli b’CML meħudin minn pazjenti u mkabbra f’siti differenti, inkluża is-sistema nervuża ċentrali.

Effikaċja klinika u sigurtà

Fl-istudju ta’ Fażi I, ir-responsi ematoloġiċi u ċitoġenetiċi ġew osservati f’kull fażi ta’ CML u f’Ph+ ALL fl-ewwel 84 pazjent li ngħataw it-trattament u li kienu segwiti għal 27 xahar. Ir-respons dam matul il-fażijiet kollha ta’ CML u Ph+ ALL.

Saru erba’ studji kliniċi tal-Fażi II single-arm, mhux ikkontrollati, open-label sabiex jistabbilixxu s- sigurtà u l-effikaċja ta’ dasatinib f’pazjenti b’CML f’fażi kronika, aċċellerata, jew splussiva tal- majelojd, li kienu jew reżistenti jew intolleranti għal imatinib. Studju wieħed mhux komparattiv fejn il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali sar f’pazjenti f’fażi kronika li fuqhom, it-trattament tal-bidu b’400 jew 600 mg ta’ imatinib ma ħadimx. Id-doża tal-bidu kienet ta’ 70 mg ta’dasatinib darbtejn kuljum. Kienu permessi modifikazzjonijiet fid-doża sabiex itejbu l-attività jew jikkontrollaw it- tossiċità (ara sezzjoni 4.2).

Żewġ studji open-label, ta’ Fażi III li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, twettqu biex jevalwaw l-effikaċja ta’ dasatinib mogħti darba kuljum meta mqabbel ma’ dasatinib mogħti darbtejn kuljum. Flimkien ma’ dan, studju wieħed komparattiv, open-label ta’ Fażi III li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, twettaq fuq pazjenti adulti li kienu ddijanjostikati għall-ewwel darba b’CML fil-fażi kronika.

L-effikaċja ta’ dasatinib hi bbażata fuq rati ta’ responsi ematoloġiċi u ċitoġenetiċi.

Id-durabilità tar-rispons u r-rati stmati ta’ sopravivenza jipprovdu evidenza addizzjonali tal-benefiċċju kliniku ta’ dasatinib.

Total ta’ 2,712-il pazjent kienu evalwati fl-istudji kliniċi; minn dawn 23 % kellhom ≥ 65 sena u 5 % kellhom ≥ 75 sena.

CML ta’ fażi kronika - Iddijanjostikata għall-ewwel darba

Studju internazzjonali, open-label, multiċentriku, komparattiv, ta’ Fażi III li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, twettaq fuq pazjenti adulti li kienu ddijanjostikati għall-ewwel darba b’CML fil-fażi kronika. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu jew 100 mg SPRYCEL darba kuljum jew 400 mg imatinib darba kuljum. Il-punt aħħari primarju kien ir-rata ta’ rispons ċitoġeniku sħiħ ikkonfermat (cCCyR) fi żmien 12-il xahar. Il-punti aħħarin sekondarji kienu jinkludu ż-żmien f’cCCyR (kejl ta’ kemm idum ir-rispons), iż-żmien għal cCCyR, rata ta’ rispons molekulari maġġuri (MMR), iż-żmien għal MMR, sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) u sopravivenza totali (OS). Riżultati rilevanti oħrajn dwar l-effikaċja kienu jinkludu CCyR u rati ta’ rispons molekulari sħiħ (CMR). L-istudju għadu għaddej.

Total ta’ 519-il pazjent intgħażlu b’mod każwali għal grupp ta’ kura: 259 biex jirċievu SPRYCEL u 260 biex jirċievu imatinib. Il-karatteristiċi tal-linja bażi kienu bbilanċjati tajjeb bejn iż-żewġ grupp ta’ kura fir-rigward tal-età (il-medjan tal-età kien ta’ 46 sena għall-grupp ta’ SPRYCEL u 49 sena għall- grupp ta’ imatinib b’10 % u 11 % tal-pazjenti li kellhom 65 sena jew aktar, rispettivament), sess (nisa 44 % u 37 %, rispettivament), u razza (Kawkasi 51 % u 55 %; Asjatiċi 42 % u 37 %, rispettivament). Fil-linja bażi, id-distribuzzjoni tal-Punteġġi Hasford kienet simili fil-gruppi ta’ kura ta’ SPRYCEL u imatinib (riskju baxx: 33 % u 34 %; riskju intermedju 48 % u 47 %; riskju għoli: 19 % u 19 %, rispettivament).

B’minimu ta’ 12-il xahar follow-up, 85 % tal-pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għall-grupp ta’ SPRYCEL u 81 % tal-pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għal grupp ta’ imatinib grupp kienu għadhom qed jirċievu kura primarja. It-twaqqif fi żmien 12-il xahar minħabba l-progressjoni tal-marda seħħ fi 3 % tal-pazjenti kkurati bi SPRYCEL u 5 % tal-pazjenti kkurati b’imatinib.

B’minimu ta’ follow-up ta’ 60 xahar, 60 % tal-pazjenti randomizzati għall-grupp ta’ SPRYCEL u 63 % tal-pazjenti randomizzati għall-grupp ta’ imatinib kienu għadhom qegħdin jirċievu il-kura tal- ewwel għażla. Il-waqfien fi żmien 60 xahar minħabba l-progressjoni tal-marda seħħ fi 11 % tal- pazjenti kkurati bi SPRYCEL u f’14 % tal-pazjenti kkurati b’imatinib.

Ir-riżultati tal-effikaċja huma ppreżentati f’Tabella 5. Proporzjon akbar b’mod statistikament sinifikanti ta’ pazjenti fil-grupp ta’ SPRYCEL kiseb cCCyR meta mqabbel ma’ pazjenti fil-grupp ta’ imatinib fi żmien l-ewwel 12-il xahar ta’ kura. L-effikaċja ta’ SPRYCEL intweriet b’mod konsistenti f’sottogruppi differenti, li jinkludu l-età, is-sess, u l-punteġġ Hasford fil-linja bażi.

Tabella 5: Riżultati li juru l-effikaċja minn studju ta’ fażi 3 ta’ pazjenti ddijanjostikati għall- ewwel darba b’CML fil-fażi kronika

SPRYCEL

imatinib

valur p

n = 259

n = 260

 

Rata ta’ rispons (95 % CI)

Rispons ċitoġeniku fi żmien 12-il xahar

cCCyRa

CCyRb

fi żmien 24 xahar cCCyRa

CCyRb

fi żmien 36 xahar cCCyRa

CCyRb

fi żmien 48 xahar cCCyRa

CCyRb

fi żmien 60 xahar cCCyRa

CCyRb

Rispons molekulari maġġuric

12-il xahar

24 xahar

36 xahar

48 xahar

60 xahar

76.8 % (71.2–81.8)

66.2% (60.1-71.9)

p < 0.007*

85.3 % (80.4-89.4)

73.5% (67.7-78.7)

 

80.3 %

74.2%

 

87.3%

82.3%

 

82.6%

77.3%

 

88.0%

83.5%

 

82.6%

78.5%

 

87.6%

83.8%

 

83.0%

78.5%

 

88.0%

83.8%

 

52.1% (45.9-58.3)

33.8% (28.1-39.9)

p < 0.00003*

64.5% (58.3-70.3)

50% (43.8-56.2)

 

69.1% (63.1-74.7)

56.2% (49.9-62.3)

 

75.7% (70.0-80.8)

62.7% (56.5-68.6)

 

76.4% (70.8-81.5)

64.2% (58.1-70.1)

p = 0.0021

 

Proporzjon ta’ periklu (HR)

 

 

fi żmien 12-il xahar (99.99 % CI)

 

Żmien għal cCCyR

1.55 (1.0-2.3)

p < 0.0001*

Żmien għal MMR

2.01 (1.2-3.4)

p < 0.0001*

Durabilità ta’ cCCyR

0.7 (0.4-1.4)

p < 0.035

 

fi żmien 24 xahar (95 % CI)

 

Żmien għal cCCyR

1.49 (1.22-1.82)

 

Żmien għal MMR

1.69 (1.34-2.12)

 

Durabilità ta’ cCCyR

0.77 (0.55-1.10)

 

 

fi żmien 36 xahar (95 % CI)

 

Żmien għal cCCyR

1.48 (1.22-1.80)

 

 

 

 

 

 

Tabella 5: Riżultati li juru l-effikaċja minn studju ta’ fażi 3 ta’ pazjenti ddijanjostikati għall- ewwel darba b’CML fil-fażi kronika

 

SPRYCEL

imatinib

valur p

 

n = 259

n = 260

 

 

 

 

Żmien għal MMR

1.59 (1.28-1.99)

 

Durabilità ta’ cCCyR

0.77 (0.53-1.11)

 

 

fi żmien 48 xahar (95 % CI)

 

Żmien għal cCCyR

1.45 (1.20-1.77)

 

Żmien għal MMR

1.55 (1.26-1.91)

 

Durabilità ta’ cCCyR

0.81 (0.56-1.17)

 

 

fi żmien 60 xahar (95 % CI)

 

Żmien għal cCCyR

1.46 (1.20-1.77)

p = 0.0001

Żmien għal MMR

1.54 (1.25-1.89)

p < 0.0001

Durabilità ta’ cCCyR

0.79 (0.55-1.13)

p = 0.1983

aRispons ċitoġeniku sħiħ ikkonfermat (cCCyR) hu definit bħala rispons osservata f’żewġ okkażjonijiet konsekuttivi (mill-inqas b’intervall ta’ 28 jum).

bRispons ċitoġenetiku komplet (CCyR) hu bbażat fuq evalwazzjoni ċitoġenika waħda tal-mudullun.

ċRispons molekulari maġġuri (fi kwalunkwe ħin) kien definit bħala proporzjonijiet ta’ BCR-ABL ≤ 0.1 % minn RQ-PCR f’kampjuni tad-demm periferali standardizzati fuq l-Iskala Internazzjonali. Dawn huma rati kumulattivi li

jirrappreżentaw follow-up minimu għall-qafas ta’ żmien speċifikat.

* Aġġustat għal Punteġġ Hasford u rilevanza statistika indikata f’rilevanza definita minn qabel ta’ livell nominali. CI = intervall ta’ kunfidenza

Wara 60 xahar ta’ follow-up, iż-żmien medjan għal cCCyR kien ta’ 3.1 xhur fil-grupp ta’ SPRYCEL u 5.8 xhur fil-grupp ta’ imatinib f’pazjenti b’CCyRa kkonfermat. Iż-żmien medjan għal MMR wara

60 xahar ta’ follow-up kien ta’ 9.3 xhur fil-grupp ta’ SPRYCEL u 15.0-il xahar fil-grupp ta’ imatinib f’pazjenti b’MMR. Dawn ir-riżultati huma konsistenti ma’ dawk li dehru wara 12, 24 u 36 xahar.

Iż-żmien għal MMR huwa muri grafikament f’Figura 1. Iż-żmien għal MMR kien konsistentement iqsar fil-pazjenti kkurati b’dasatinib meta mqabbel mal-pazjenti kkurati b’imatinib.

Figura 1: Stima Kaplan-Meier tal-ħin għal rispons molekulari maġġuri (MMR)

PROPORZJON TA’ DAWK LI KELLHOM RISPONS

___ Dasatinib Iċċensurat

XHUR

------ Imatinib

Iċċensurat

GRUPP

# TA’ PERSUNI LI KELLHOM RISPONS / # TA’ PARTEĊIPANTI LI NTGĦAŻLU B’MOD KAŻWALI

PROPORZJON TA’ PERIKLU (95 % CI)

 

Dasatinib

 

198/259

Imatinib

 

167/260

Dasatinib fuq imatinib

1.54 (1.25 - 1.89)

Ir-rati ta’ cCCyR fil-gruppi ta’ kura ta’ SPRYCEL u imatinib, rispettivament, fi żmien 3 xhur (54 % u 30 %), 6 xhur (70 % u 56 %), 9 xhur (75 % u 63 %), 24 xahar (80 % u 74 %), 36 xahar (83 % u 77 %), 48 xahar (83 % u 79 %) u 60 xahar (83 % u 79 %) kienu konsistenti mal-punt aħħari primarju. Ir-rati ta’ MMR fil-gruppi ta’ kura ta’ SPRYCEL u imatinib, rispettivament, fi żmien 3 xhur (8 % u 0.4 %), 6 xhur (27 % u 8 %), 9 xhur (39 % u 18 %), 12-il xahar (46 % u 28 %), 24 xahar (64 % u 46 %),

36 xahar (67 % u 55 %), 48 xahar (73 % u 60 %) u 60 xahar (76 % u 64 %) kienu wkoll konsistenti mal-punt aħħari primarju.

Ir-rati ta’ MMR skont il-punt taż-żmien speċifiku huma murija grafikament f’Figura 2. Ir-rati ta’ MMR kienu konsistentement ogħla fil-pazjenti kkurati b’dasatinib meta mqabbel mal-pazjenti kkurati b’imatinib.

Figura 2: Rati ta’ MMR maż-żmien - il-pazjenti kollha magħżula b’mod aleatorju fi studju ta’ fażi 3 ta’ pazjenti ddijanjostikati għall-ewwel darba b’CML fil-fażi kronika)

% b’MMR

 

 

 

 

 

 

Sa 5 snin

 

 

 

 

Sa 4 snin

 

 

 

 

 

76%,

 

 

 

 

73%,

 

 

 

Sa 3 snin

 

 

p < .0022

Sa sentejn

 

 

p < .0021

 

 

67%,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

64%,

 

p < .0055

 

 

 

 

p < .0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sa sena

46%, p < .0001

Xhur mill-għażla b’mod każwali

 

N

______ Dasatinib 100 mg darba kuljum

--------- Imatinib 400 mg darba kuljum

Il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu proporzjon BCR-ABL ta’ ≤ 0.01 % (tnaqqis ta’ 4-log) fi kwalunkwe żmien kien ogħla fil-grupp ta’ SPRYCEL meta mqabbel mal-grupp ta’ imatinib (54.1 % kontra 45 %). Il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu proporzjon BCR-ABL ta’ ≤ 0.0032 % (tnaqqis 4.5-log) fi kwalunkwe żmien kien ogħla fil-grupp ta’ SPRYCEL meta mqabbel mal-grupp ta’ imatinib (44 % kontra 34 %).

Ir-rati ta’ MR4.5 maż-żmien huma murija grafikament f’Figura 3. Ir-rati ta’ MR4.5 maż-żmien kienu konsistentement ogħla fil-pazjenti kkurati b’dasatinib meta mqabbel mal-pazjenti kkurati b’imatinib.

Figura 3: Rati ta’ MR4.5 maż-żmien - il-pazjenti kollha magħżula b’mod każwali fi studju ta’ fażi 3 ta’ pazjenti ddijanjostikati għall-ewwel darba b’CML fil-fażi kronika

% b MR4.5

 

 

 

 

 

 

Sa 5 snin

 

 

 

 

 

 

42%,

 

 

 

 

Sa 4 snin

 

p < .0251

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

34%,

 

 

 

 

 

 

 

 

Sa 3 snin

 

p < .0055

 

 

 

Sa 2 snin

24%,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p < .0013

 

 

 

 

Sa sena

19%,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5%, p < .2394

p < .0008

 

Xhur mill-għażla b’mod każwali

 

N

______ Dasatinib 100 mg darba kuljum

--------- Imatinib 400 mg darba kuljum

Ir-rata ta’ MMR fi kwalunkwe żmien f’kull grupp ta’ riskju stabbilit mill-iskor ta’ Hasford kienet ogħla fil-grupp ta’ SPRYCEL meta mqabbel mal-grupp ta’ imatinib (riskju baxx: 90 % u 69 %; riskju intermedju: 71 % u 65 %; riskju għoli: 67 % u 54 %, rispettivamemt).

F’analiżi addizzjonali, kienu aktar il-pazjenti kkurati b’dasatinib (84 %) li kisbu rispons molekulari bikri (definit bħala livelli ta’ BCR-ABL ta’ 10 % wara 3 xhur) meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati b’imatinb (64 %). Pazjenti li kisbu rispons molekulari bikri kellhom riskju aktar baxx ta’ trasformazzjoni, rata ogħla ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS-progression free survival) u rata ogħla ta’ sopravivenza globali (OS-overall survival) kif muri f’Tabella 6.

Tabella 6: Pazjenti fuq dasatinib b’BCR-ABL ≤ 10 % u > 10 % wara 3 xhur

 

Pazjenti b’BCR-ABL ≤ 10 %

Pazjenti b’BCR-ABL > 10 %

Dasatinib N = 235

wara 3 xhur

wara 3 xhur

 

 

 

Numru ta’ pazjenti (%)

198 (84.3)

37 (15.7)

Trasformazzjoni wara 60 xahar, n/N (%)

6/198 (3.0)

5/37 (13.5)

Rata ta’ PFS wara 60 xahar (95 % CI)

92.0 % (89.6, 95.2)

73.8% (52.0, 86.8)

Rate ta’ OS wara 60 xahar (95 % CI)

93.8% (89.3, 96.4)

80.6% (63.5, 90.2)

Ir-rata ta’ OS skont il-punt taż-żmien speċifiku hija murija grafikament f’Figura 4. Ir-rata ta’ OS kienet konsistentement ogħla fil-pazjenti kkurati b’dasatinib li kisbu livell ta’ BCR-ABL ta’ ≤ 10 % wara 3 xhur minn dawk li ma kinux.

Figura 4: Plott tal-punti sinifikanti għas-sopravivenza globali għal dasatinib skont il-livell ta’ BCR-ABL (≤ 10% jew > 10%) wara 3 xhur fi studju ta’ fażi 3 ta’ pazjenti ddijanjostikati għall-Ewwel darba b’CML fil-fażi kronika

PROPORZJON ĦAJJIN

Pazjenti f’riskju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XHUR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<=10% 198

96 54

3 0

>10% 37

15 10

0 0

___≤ 10 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

------ > 10 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iċċensurat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iċċensurat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GRUPP

 

# MWIET / # Land Patient

 

MEDJAN (95 % CI)

 

 

PROPORZJON TA’ PERIKLU (95 % CI)

 

 

≤ 10 %

 

14/198

 

 

 

 

 

.(. - .)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 10 %

 

8/37

 

 

 

 

 

.(. - .)

 

 

 

 

 

 

 

 

0.29 (0.12 - 0.69)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-progressjoni tal-marda kienet definita bħala ċelluli bojod tad-demm li qed jiżdiedu minkejja immaniġġjar terapewtiku adattat, telf ta’ CHR, CyR jew CCyR parzjali, progressjoni għal fażi aċċellerata jew fażi blast, jew mewt. Ir-rata stmata ta’ PFS wara 60 xahar kienet ta’ 88.9 % (CI: 84 % - 92.4 %) kemm għal għall-gruppi ta’ kura ta’ dasatinib u imatinib. It-trasformazzjoni wara 60 xahar għal fażi aċċellerata jew fażi blast seħħet f’inqas pazjenti kkurati b’dasatinib (n = 8; 3 %) meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati b’imatinib (n = 15; 5.8 %). Ir-rati stmati ta’ sopravivenza wara

60 xahar għal pazjenti kkurati b’dasatinib u imatinib kienu ta’ 90.9 % (CI: 86.6 % - 93.8 %) u 89.6 % (CI: 85.2 % - 92.8 %), rispettivament. Ma kien hemm ebda differenza fl-OS (HR 1.01, 95 % CI: 0.58-1.73, p = 0.9800) u fil-PFS (HR 1.00, 95 % CI: 0.58-1.72, p = 0.9998) bejn dasatinib u imatinib.

F’pazjenti li rrappurtaw progressjoni tal-marda jew li waqqfu t-terapija b’dasatinib jew imatinib, twettaq sekwenzar ta’ BCR-ABL fuq kampjuni ta’ demm minn pazjenti fejn dawn kienu disponibbli. Rati simili ta’ mutazzjoni ġew osservati fiż-żewġ partijiet tal-istudju. Il-mutazzjonijiet osservati fost pazjenti kkurati b’dasatinib kienu T315I, F317I/L u V299L. Medda differenti ta’ mutazzjoni ġiet osservata fil-parti tal-istudju dwar imatinib. Ma jidhirx li dasatinib hu attiv kontra l-mutazzjoni T315I, ibbażat fuq dejta in vitro.

CML fil-fażi kronika - Reżistenza jew intolleranza għal terapija b’imatinib fil-passat

Żewġ studji kliniċi saru f’pazjenti li huma reżistenti jew intolleranti għal imatinib; il-punt aħħari primarju ta’ effikaċja f’dawn l-istudji kien Respons Ċitoġeniku Maġġuri (MCyR).

Studju 1

Sar studju mhux komparattiv, open-label, fejn l-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali b’aktar minn ċentru wieħed fuq pazjenti li fuqhom, it-trattament tal-bidu b’400 jew 600 mg ta’ imatinib ma ħadimx. Il- pazjenti ntgħażlu b’mod każwali (2:1) biex jingħataw jew dasatinib (70 mg darbtejn kuljum) jew imatinib (400 mg darbtejn kuljum). Kien permess li l-pazjenti jibdlu għall-fergħa l-oħra tat-trattament jekk il-pazjenti wrew evidenza ta’ żvilupp fil-marda jew intolleranza li ma setgħetx tkun ikkontrollata b’modifikazzjoni tad-doża. Il-punt ta’ tmiem primarju kien MCyR wara 12-il ġimgħa. Ir-riżultati huma disponibbli għal 150 pazjent: 101 kienu magħżula għal dasatinib u 49 għal imatinib (kollha reżistenti

għal imatinib). Iż-żmien medju mid-dijanjosi sa meta ntgħażlu l-pazjenti b’mod każwali kien ta’

64 xahar fil-grupp ta’ dasatinib u 52 xahar fil-grupp ta’ imatinib. Il-pazjenti kollha kellhom trattament estensiv qabel. Respons ematoloġiku komplet minn qabel (CHR) għal imatinib inkiseb f’93 % tal- popolazzjoni kollha tal-pazjenti. MCyR minn qabel għal imatinib kien miksub fi 28 % u 29 % tal- pazjenti fil-fergħat ta’ dasatinib u imatinib, rispettivament.

It-tul medju tat-trattament kien ta’ 23 xahar għal dasatinib (b’44 % tal-pazjenti ttrattati għal > 24 xahar sa llum) u 3 xhur għal imatinib (b’10 % tal-pazjenti ttrattati għal > 24 xahar sa llum). Tlieta u disgħin fil-mija tal-pazjenti fil-fergħa ta’ dasatinib u 82 % tal-pazjenti fil-fergħa ta’ imatinib kisbu CHR qabel il-crossover.

Wara 3 xhur, MCyR ġara aktar spiss fil-fergħa ta’ dasatinib (36 %) u milli fil-fergħa ta’ imatinib

(29 %). B’mod partikolari, 22 % tal-pazjenti rrappurtaw respons ċitoġeniku komplet (CCyR) fil-fergħa ta’ dasatinib waqt li 8 % biss kisbu CCyR fil-fergħa ta’ imatinib. Bi trattament u follow-up itwal (medjan ta’ 24 xahar), inkiseb MCyR fi 53 % tal-pazjenti ttrattati b’dasatinib (CCyR f’44 %) u 33 % tal-pazjenti ttrattati b’imatinib (CCyR fi 18 %) qabel il- crossover. Fost il-pazjenti li rċevew imatinib 400 mg qabel id-dħul fl-istudju, MCyR inkiseb f’61 % tal-pazjenti fil-fergħa ta’ dasatinib u 50 % fil- fergħa ta’ imatinib.

Abbażi ta’ l-istimi Kaplan-Meier, il-proporzjon ta’ pazjenti li żammew MCyR għal sena kien 92 % (95 % CI: [85 %-100 %]) għal dasatinib (CCyR 97 %, 95 % CI: [92 %-100 %]) u 74 % (95 % CI: [49 %-100 %]) għal imatinib (CCyR 100 %). Il-proporzjon ta’ pazjenti li żammew MCyR għal 18-il xahar kien 90 % (95 % CI: [82%-98%]) għal dasatinib (CCyR 94%, 95 % CI: [87%-100 %]) u 74 % (95 % CI: [49 %-100 %]) għal imatinib (CCyR 100 %).

Abbażi tal- estimi Kaplan-Meier, il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom sopravivenza ħielsa mill- progressjoni (PFS) għal sena kien ta’ 91 % (95 % CI: [85 %-97 %]) għal dasatinib u 73 % (95 % CI: [54 %-91 %]) għal imatinib. Il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom PFS wara sentejn kien ta’ 86 % (95 % CI: [78%-93%]) għal dasatinib u 65% (95 % CI: [43%-87%]) għal imatinib.

Total ta’ 43 % tal-pazjenti fil-fergħa ta’ dasatinib, u 82 % fil-fergħa ta’ imatinib ma ħadimx it- trattament fuqhom, definit bħala progress tal-marda jew cross-over għat-trattament l-ieħor (nuqqas ta’ rispons, intolleranza għall-prodott mediċinali li kien qed jiġi studjat, eċċ.).

Ir-rata ta’ rispons molekulari maġġuri (definit bħala BCR-ABL/transcripts ta’ kontroll ≤ 0.1 % b’RQ-PCR f’kampjuni periferali tad-demm) qabel il-crossover kienet 29 % għal dasatinib u 12 % għal imatinib.

Studju 2

Sar studju open-label, b’fergħa waħda, f’ċentri varji fuq pazjenti reżistenti jew intolleranti għal imatinib (jiġifieri pazjenti li sofrew tossiċità sinifikanti waqt it-trattament b’imatinib tant li twaqqfilhom t-trattament).

Total ta’ 387 pazjent rċevew dasatinib 70 mg darbtejn kuljum (288 reżistenti u 99 intolleranti għal imatinib). Iż-żmien medjan mid-dijanjosi sal-bidu tat-trattament kien ta’ 61 xahar. Il-maġġoranza tal- pazjenti (53 %) kienu ħadu trattament b’imatinib qabel għal aktar minn tliet snin. Il-pazjenti l-aktar reżistenti (72 %) kienu rċevew > 600 mg imatinib. Barra imatinib, 35 % tal-pazjenti kienu rċevew kimoterapija ċitotossika qabel, 65 % kienu ħadu interferon qabel, u 10 % kienu għamlu trapjant taċ- ċelloli stemma qabel. Tmienja u tletin fil-mija tal-pazjenti kellhom mutazzjonijiet fil-linja bażi magħrufa li tikkawża reżistenza għal imatinib. It-tul medju tat-trattament bi b’dasatinib kien ta’

24 xahar b’51 % tal-pazjenti ttrattati għal > 24 xhur sa llum. Ir-riżultati ta’ l-effikaċja jidhru f’Tabella 7. MCyR inkiseb f’55 % tal-pazjenti reżistenti għal imatinib u fi 82 % ta’ pazjenti intolleranti għal imatinib. B’mill-anqas 24 xahar ta’ follow-up, 21 mill-240 pazjent li kienu laħqu MCyR kellhom progress u ż-żmien medju ta’ kemm idum MCyR ma ntlaħaqx.

Abbażi ta’ l-estimi Kaplan-Meier, 95 % (95 % CI: [92 %-98 %]) tal-pazjenti żammew MCyR għal sena u 88 % (95 % CI: [83 %-93 %]) żammew MCyR għal sentejn. Il-proporzjon ta’ pazjenti li żammew CCyR għal sena kien 97 % (95 % CI: [94 %-99 %]) u għal sentejn kien ta’ 90 % (95 % CI: [86 %-95 %]). Tnejn u erbgħin fil-mija tal-pazjenti reżistenti għal imatinib mingħajr MCyR preċedenti għal imatinib (n = 188) laħqu MCyR b’dasatinib.

Kien hemm 45 mutazzjonijiet BCR-ABL differenti fi 38 % tal-pazjenti mniżżlin fl-istudju. Rispons ematoloġiku sħiħ jew MCyR inkiseb f’pazjenti b’varjetà ta’ mutazzjonijiet BCR-ABL assoċjati ma’ reżistenza għal imatinib għajr T315I. Ir-rati ta’ MCyR wara sentejn kienu simili kemm jekk il-pazjenti kellhom xi mutazzjoni BCR-ABL tal-linja bażi, mutazzjoni P-loop, jew ebda mutazzjoni (63 %, 61 % u 62 %, rispettivament).

Fost il-pazjenti reżistenti għal imatinib, ir-rati stmati ta’ PFS kienu ta’ 88 % (95 % CI: [84 %-92 %]) wara sena u 75 % (95 % CI: [69 %-81 %]) wara sentejn. Fost il-pazjenti intolleranti għal imatinib, ir- rata stmata ta’ PFS kienet ta’ 98 % (95 % CI: [95%-100%]) wara sena u 94% (95 % CI: [88%-99%]) wara sentejn.

Ir-rata ta’ rispons molekulari maġġuri wara 24 xahar kienet ta’ 45 % (35 % għal pazjenti reżistenti għal imatinib u 74 % għal pazjenti intolleranti għal imatinib).

CML ta’ fażi aċċellerata

Sar studju open-label, single-arm, f’aktar minn ċentru wieħed f’pazjenti intolleranti jew reżistenti għal imatinib. Total ta’ 174 pazjenti rċevew dasatinib 70 mg darbtejn kuljum (161 reżistenti u

13 intolleranti għal imatinib). Iż-żmien medjan mid-dijanjosi sal-bidu tat-trattament kien ta’ 82 xahar. It-tul medju tat-trattament b’dasatinib kien ta’ 14-il xahar b’31 % tal-pazjenti ttrattati għal > 24 xahar sa llum. Ir-rata ta’ rispons molekulari maġġuri (evalwata f’41 pazjent b’CCyR) kienet ta’ 46 % wara 24 xahar. Riżultati addizzjonali dwar l-effikaċja huma rrappurtati fit-Tabella 7.

Fażi ta’ CML ta’ majelojde blast

Sar studju open-label, single-arm, f’aktar minn ċentru wieħed f’pazjenti intolleranti jew reżistenti għal imatinib. Total ta’ 109 pazjent irċevew dasatinib 70 mg darbtejn kuljum (99 reżistenti u 10 intolleranti għal imatinib). Iż-żmien medjan mid-dijanjosi sal-bidu tat-trattament kien ta’ 48 xahar. It-tul medju tat-trattament b’dasatinib kien ta’ 3.5 xhur bi 12 % tal-pazjenti ttrattati għal > 24 xahar sa llum. Ir-rata ta’ rispons molekulari maġġuri (evalwata f’19-il pazjent b’CCyR) kienet ta’ 68 % wara 24 xahar. Riżultati addizzjonali dwar l-effikaċja huma rrappurtati fit-Tabella 7.

Fażi ta’ CML ta’ limfojde blast u Ph+ ALL

Sar studju open-label, single-arm, f’aktar minn ċentru wieħed fuq pazjenti b’lymphoid blast phase CML jew Ph+ ALL li kienu reżistenti jew intolleranti għal terapija b’imatinib preċedenti. Total ta’ 48 pazjent b’lymphoid blast CML irċevew dasatinib 70 mg darbtejn kuljum (42 reżistenti u

6 intolleranti għal imatinib). Iż-żmien medju mid-dijanjosi sal-bidu tat-trattament kien ta’ 28 xahar. It- tul medjan tat-trattament b’dasatinib kien ta’ 3 xhur bi 2 % ttrattati għal > 24 xahar sa llum. Ir-rata ta’ rispons molekulari maġġuri (it-22 pazjent kollha ttrattati b’CCyR) kienet ta’ 50 % wara 24 xahar.

Barra minn hekk, 46 pazjent b’Ph+ ALL irċevew dasatinib 70 mg darbtejn kuljum (44 reżistenti u

2 intolleranti għal imatinib). Iż-żmien medjan mid-dijanjosi sal-bidu tat-trattament kien ta’ 18-il xahar. It-tul medju tat-trattament b’dasatinib kien ta’ 3 xhur b’7 % tal-pazjenti ttrattati għal > 24 xahar sa llum. Ir-rata ta’ rispons molekulari maġġuri (il-25 pazjent kollha ttrattati b’CCyR) kienet ta’ 52 % wara 24 xahar. Riżultati addizzjonali dwar l-effikaċja huma rrappurtati fit-Tabella 7. Huwa ta’ min jinnota li responsi ematoloġiċi maġġuri (MaHR) intlaħaqu minnufih (ħafna minnhom fi żmien 35 jum mill-ewwel għoti ta’ dasatinib għal pazjenti b’lymphoid blast CML, u fi żmien 55 jum għall-pazjenti b’Ph+ ALL).

Tabella 7:Effikaċja fi provi kliniċi single-arm ta’ fażi II ta’ SPRYCELa

 

 

Majelojde

Limfojde

 

Kronika

Aċċellerata

blast

blast

Ph+ ALL

(n = 387)

(n = 174)

(n = 109)

(n = 48)

(n = 46)

Rata ta’ rispons ematoloġikab (%)

 

 

 

 

MaHR (95 % CI)

mhux

applikabbli

 

CHR (95 % CI)

91% (88-94)

NEL (95 % CI)

mhux

applikabbli

 

Tul ta’ MaHR (%; stimi Kaplan-Meier)

sena

mhux

applikabbli

 

sentejn

mhux

applikabbli

 

64% (57-72)

33% (24-43)

35% (22-51)

41% (27-57)

50% (42-58)

26%

(18-35)

29%

(17-44)

35%

(21-50)

14% (10-21)

7%

(3-14)

6%

(1-17)

7%

(1-18)

79% (71-87)

71%

(55-87)

29% (3-56)

32% (8-56)

60% (50-70)

41%

(21-60)

10% (0-28)

24% (2-47)

Rispons ċitoġenetikuc (%)

MCyR (95 % CI)

62% (57-67)

40% (33-48)

34% (25-44)

52%

(37-67)

57% (41-71)

CCyR (95 % CI)

54% (48-59)

33% (26-41)

27% (19-36)

46%

(31-61)

54% (39-69)

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza (%; stimi Kaplan-Meier)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ħielsa minn

 

 

 

 

 

 

progressjoni

91% (88-94)

64% (57-72)

35% (25-45)

14% (3-25)

21% (9-34)

sena

 

 

 

 

 

 

sentejn

80% (75-84)

46% (38-54)

20% (11-29)

5%

(0-13)

12% (2-23)

 

 

 

 

 

 

 

Ġenerali

 

 

 

 

 

 

sena

97% (95-99)

83% (77-89)

48% (38-59)

30%

(14-47)

35% (20-51)

sentejn

94% (91-97)

72% (64-79)

38% (27-50)

26%

(10-42)

31% (16-47)

Id-dejta deskritta f’din it-tabella hi minn studji bl-użu ta’ doża tal-bidu ta’ 70 mg darbtejn kuljum. Ara sezzjoni 4.2 għad- doża rakkomandata tal-bidu.

a Numbri b’tipa skura huma r-riżultati ta’ punti ta’ tmiem primarji.

bKriterji ta’ respons ematoloġiku (ir-responsi kollha kkonfermati wara 4 ġimgħat): Respons ematoloġiku maġġuri: (MaHR) = respons ematoloġiku sħiħ (CHR) + ebda evidenza ta’ lewkimja (NEL).

CHR (CML kronika): Ċelloli tad-demm bojod (WBC) ≤ ULN istituzzjonali, plejtlits < 450,000/mm3, ebda blasts jew promajeloċiti f’demm periferali, < 5 % majeloċiti miżjud b’metamajeloċiti fid-demm periferali, < 20 % bażofili fid-demm periferali, u ebda involviment ekstramedullari.

CHR (CML/Ph+ ALL avvanzata): WBC ≤ ULN istituzzjonali, ANC ≥ 1,000/mm3, plejtlits ≥ 100,000/mm3, ebda blasts jew promajeloċiti f’demm periferali, blasts fil-mudullun ≤ 5 %, < 5 % majeloċiti u b’metamajeloċiti fid- demm periferali, < 20 % bażofili fid-demm periferali, u ebda involviment ekstamedullari.

NEL: l-istess kriterji bħal ta’ CHR iżda ANC ≥ 500/mm3 u < 1,000/mm3, jew platelets ≥ 20,000/mm3 u ≤ 100,000/mm3.

cKriterji ta’ respons ċitoġenetiċi: totali (0 % Ph+ metafażi) jew parzjali (> 0 %-35 %). MCyR (0 %-35 %) jikkombina kemm respons sħiħ kif ukoll parzjali.

CI = intervall ta’ kunfidenza ULN = medda normali tal-limitu ta’ fuq.

Ir-riżultati tal-pazjenti bi trapjant tal-mudullun wara l-kura b’dasatinib għadhom ma ġewx evalwati għal kollox.

Studji kliniċi ta’ Fażi III f’pazjenti b’CML fil-fażi kronika, aċċellerata, jew majelodje blast, u Ph+ ALL li kienu reżistenti jew intolleranti għal imatinib

Saru żewġ studji open-label, fejn il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, biex tiġi evalwata l-effikaċja ta’ dasatinib mogħti darba kuljum meta mqabbel ma’ dasatinib mogħti darbtejn kuljum. Ir-riżultati deskritti hawn taħt huma bbażati fuq minimu ta’ sentejn u 7 snin ta’ follow-up wara l-bidu tat-terapija b’dasatinib.

Studju 1

Fl-istudju ta’ CML fil-fażi kronika, il-punt aħħari primarju kien l-MCyR f’pazjenti reżistenti għal imatinib. Il-punt aħħari sekondarju prinċipali kien l-MCyR bil-livell tad-doża totali ta’ kuljum fil- pazjenti reżistenti għal imatinib. Punti aħħarija sekondarji oħra kienu jinkludu t-tul tal-MCyR, PFS, u s-sopravivenza globali. Total ta’ 670 pazjent, li minnhom 497 kienu reżistenti għal imanitib, ġew magħżula b’mod każwali għall-grupp ta’ dasatinib 100 mg darba kuljum, 140 mg darba kuljum, 50 mg darbtejn kuljum, jew 70 mg darbtejn kuljum. It-tul ta’ żmien medjan tal-kura għall-pazjenti kollha li kienu għadhom fuq it-terapija b’minimu ta’ 5 snin ta’ follow-up (n = 205) kien ta’ 59 xahar (medda 28-66 xahar). Il-perjodu medju ta’ trattament għall-pazjenti kollha wara 7 snin ta’ follow-up kien ta’ 29.8 xahar (medda < 1-92.9 xahar).

L-effikaċja nkisbet fil-gruppi kollha ta’ trattament b’dasatinib, bl-iskeda ta’ darba kuljum li turi effikaċja komparabbli (mhux inferjuri) għall-iskeda ta’ darbtejn kuljum fuq il-punt aħħari primarju ta’ l-effikaċja (differenza fil-MCyR 1.9 %; 95 % intervall ta’ kunfidenza [-6.8 % - 10.6 %]); madankollu, il-kors ta’ 100 mg darba kuljum wera sigurtà u tollerabbiltà mtejba. Ir-riżultati tal- effikaċja huma ppreżentati f’Tabelli 8 u 9.

Tabella 8: L-Effikaċja ta’ SPRYCEL fi studju ta’ ottimizzazzjoni tad-doża ta’ fażi III: CML fil-fażi kronika reżistenti jew intolleranti għal imatinib (riżultati ta’ sentejn)a

Il-pazjenti kollha

n = 167

Pazjenti reżistenti għal

 

n = 124

imatinib

 

Rata ta’ rispons ematoloġikub (%) (95% CI)

 

CHR

92% (86-95)

Rispons Ċitoġenikuc (%) (95 % CI)

 

MCyR

63% (56-71)

Il-pazjenti kollha

Pazjenti reżistenti għal

59% (50-68)

imatinib

 

CCyR

50% (42-58)

Il-pazjenti kollha

Pazjenti reżistenti għal

44% (35-53)

imatinib

 

Rispons molekulari maġġuri f’pazjenti li kisbu CCyRd (%) (95 % CI)

Il-pazjenti kollha

69% (58-79)

Pazjenti reżistenti għal imatinib

72% (58-83)

aRiżultati rrappurtati fid-doża tal-bidu rakkomandata ta’ 100 mg darba kuljum.

bKriterji tar-rispons ematoloġiku (ir-risponsi kollha kkonfermati wara 4 ġimgħat): Rispons ematoloġiku komplet (CHR) (CML kronika): WBC ≤ ULN istituzzjonali, plejtlits < 450,000/mm3, l-ebda blast jew promajeloċiti fid-demm periferali,

<5 % majeloċiti flimkien ma’ metamajeloċiti fid-demm periferali, basofili fid-demm periferali < 20 %, u l-ebda involviment extramedullari.

cKriterji tar-rispons ċitoġeniku: sħiħ (0 % Ph+ metafażijiet) jew parzjali (> 0 %–35 %). MCyR (0 %–35 %) jgħaqqad flimkien risponsi kemm sħaħ kif ukoll parzjali.

dKriterji ta’ rispons molekulari maġġuri: Definit bħala BCR-ABL/traskrizzjonijiet ta’ kontroll ≤ 0.1 % skont RQ-PCR fil- kampjuni tad-demm periferali.

Tabella 9: Effikaċja fit-tul ta’ SPRYCEL fi studju ta’ ottimizzazzjoni tad-doża ta’ fażi 3: pazjenti b’CML fil-fażi kronika reżistenti jew intolleranti għal imatinib a

 

 

Perjodu minimu ta’ follow-up

 

 

 

 

 

 

 

sena

sentejn

5 snin

7 snin

 

 

 

 

 

Rispons molekulari maġġuri

 

 

 

 

Il-pazjenti kollha

MA

37 % (57/154)

44% (71/160)

46% (73/160)

Pazjenti reżistenti għal

MA

35% (41/117)

42% (50/120)

43% (51/120)

imatinib

 

 

 

 

Pazjenti intolleranti għal

MA

43% (16/37)

53% (21/40)

55% (22/40)

Imatinib

 

 

 

 

Sopravivenza mingħajr progressjoni tal-mardab

 

 

 

Il-pazjenti kollha

90% (86, 95)

80% (73, 87)

51% (41, 60)

42% (33, 51)

Pazjenti reżistenti għal

88% (82, 94)

77% (68, 85)

49% (39, 59)

39% (29, 49)

imatinib

 

 

 

 

Pazjenti intolleranti għal

97% (92, 100)

87% (76, 99)

56% (37, 76)

51% (32, 67)

Imatinib

 

 

 

 

Sopravivenza globali

 

 

 

 

Il-pazjenti kollha

96% (93, 99)

91% (86, 96)

78% (72, 85)

65% (56, 72)

Pazjenti reżistenti għal

94% (90, 98)

89% (84, 95)

77% (69, 85)

63% (53, 71)

imatinib

 

 

 

 

Pazjenti intolleranti għal

100% (100, 100)

95% (88, 100)

82% (70, 94)

70% (52, 82)

Imatinib

 

 

 

 

aRiżultati rrappurtati fid-doża tal-bidu rakkomandata ta’ 100 mg darba kuljum.

bIl-progressjoni kienet definita bħala żieda fl-għadd ta’ WBC, telf tas-CHR jew MCyR, ≥ 30 % żieda fil-metafażijiet Ph+, mard AP/BP ikkonfermat jew mewt. Il-PFS kienet analizzata fuq il-prinċipju ta’ intenzjoni ta’ kura u l-pazjenti kienu segwiti għal avvenimenti li jinkludu terapija sussegwenti.

Ibbażat fuq l-istimi Kaplan-Meier, il-proporzjon ta’ pazjenti kkurati b’dasatinib 100 mg darba kuljum li żammew MCyR għal 18-il xahar kien ta’ 93 % (95 % CI: [88%-98%]).

L-effikaċja kienet evalwata wkoll f’pazjenti li kienu intolleranti għal imatinib. F’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti li rċivew 100 mg darba kuljum, MCyR inkiseb f’77 % u CCyR f’67 %.

Studju 2

Fl-istudju ta’ CML fil-fażi avanzata u Ph+ ALL, il-punt aħħari primarju kien MaHR. Total ta’ 611-il pazjent ġew magħżula b’mod każwali għall-grupp ta’ dasatinib 140 mg darba kuljum jew għall-grupp ta’ dasatinib 70 mg darbtejn kuljum. Il-perjodu medju ta’ trattament kien ta’ madwar 6 xhur (medda 0.03-31 xahar).

L-iskeda ta’ darba kuljum uriet effikaċja komparabbli (mhux inferjuri) ma l-iskeda ta’ darbtejn kuljum fuq il-punt aħħari primarju ta l-effikaċja (differenza fil-MaHR 0.8 %; 95 % intervall ta’ kunfidenza [-7.1 % - 8.7 %]); madankollu, il-kors ta’ 140 mg darba kuljum wera sigurtà u tollerabbiltà mtejba. Ir-rati tar-rispons huma ppreżentati f’Tabella 10.

Tabella 10: Effikaċja ta’ SPRYCEL fi studju ta’ ottimizzazzjoni tad-doża ta’ fażi III: CML f’fażi avvanzata u Ph+ ALL (riżultati ta’ sentejn)a

Aċċellerata

Majelojde blast

Limfojde blast

Ph+ ALL

(n = 158)

(n = 75)

(n = 33)

(n = 40)

MaHRb

66 %

28%

42%

38 %

(95 %

(59-74)

(18-40)

(26-61)

(23-54)

CI)

 

 

 

 

CHRb

47%

17%

21%

33%

(95 % CI)

(40-56)

(10-28)

(9-39)

(19-49)

NELb

19%

11%

21%

5%

(95 % CI)

(13-26)

(5-20)

(9-39)

(1-17)

MCyRc

39%

28%

52%

70%

(95 % CI)

(31-47)

(18-40)

(34-69)

(54-83)

CCyR

32%

17%

39%

50%

(95 % CI)

(25-40)

(10-28)

(23-58)

(34-66)

a Riżultati rrappurtati fid-doża tal-bidu rakkomandata ta’ 140 mg darba kuljum (ara sezzjoni 4.2).

bKriterji tar-rispons ematoloġiku (ir-risponsi kollha kkonfermati wara 4 ġimgħat): Rispons ematoloġiku maġġuri (MaHR) = rispons ematoloġiku komplet (CHR) + l-ebda evidenza ta’ lewkimja (NEL).

CHR: WBC ≤ ULN istituzzjonali, ANC ≥ 1,000/mm3, plejtlits ≥ 100,000/mm3, l-ebda blast jew promajeloċiti fid- demm periferali, blasts fil-mudullun ≤ 5 %, < 5 % majeloċiti flimkien ma’ metamajeloċiti fid-demm periferali, basofili fid-demm periferali < 20 %, u l-ebda involviment extramedullari.

NEL: l-istess kriterji bħal fil-każ ta’ CHR iżda ANC ≥ 500/mm3 u < 1,000/mm3, jew plejtlits ≥ 20,000/mm3 u ≤ 100,000/mm3.

c MCyR jgħaqqad flimkien responsi kemm sħaħ (0 % Ph+ metafażijiet) kif ukoll parzjali (> 0 %-35 %). CI = intervall ta’ kunfidenza; ULN = limitu ta’ fuq tal-medda normali.

F’pazjenti b’CML f’fażi aċċellerata kkurati bl-iskeda ta’ dożaġġ ta’ 140 mg darba kuljum, il-medjan tat-tul ta’ żmien ta’ MaHR u l-medjan tas-sopravivenza globali ma ntlaħaqx u l-medjan tal-PFS kien ta’ 25 xahar.

F’pazjenti b’CML fil-fażi tal-blast tal-majelojde kkurati bil-kors ta’ 140 mg darba kuljum, il-medjan tat-tul ta’ żmien tal-MaHR kien ta’ 8 xhur, il-medjan tal-PFS kien ta’ 4 xhur, u l-medjan tas- sopravivenza totali kien ta’ 8 xhur. F’pazjenti b’CML fil-fażi tal-blast tal-limfojde kkurati bil-kors ta’ 140 mg darba kuljum, il-medjan tat-tul ta’ żmien tal-MaHR kien ta’ 5 xhur, il-medjan tal-PFS kien ta’ 5 xhur u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 11-il xahar.

F’pazjenti b’Ph+ ALL ikkurati bil-kors ta’ 140 mg darba kuljum, il-medjan tat-tul ta’ żmien ta’ MaHR kien ta’ 5 xhur, il-medjan tal-PFS kien ta’ 4 xhur, u l-medjan ta’ sopravivenza totali kien ta’ 7 xhur.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji bi SPRYCEL f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika fil-lewkimja majelojdi kronika pożittiva għall-kromosoma ta’ Philadelphia (traslokazzjoni BCR-ABL) u fil-lewkimja limfoblastika akuta pożittiva għall-kromosoma ta’ Philadelphia (traslokazzjoni BCR-ABL) (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetiċi ta’ dasatinib ġew evalwati f’229 adult b’saħħtu u f’84 pazjent.

Assorbiment

Dasatinib huwa assorbit malajr f’pazjenti li jkunu qegħdin jieħduh mill-ħalq, b’konċentrazzjonijiet massimi bejn 0.5-3 sigħat. Wara għoti mill-ħalq, iż-żieda fl-espożizzjoni medja (AUC) hija bejn wieħed u ieħor proporzjonali għaż-żieda fid-doża f’dożi minn 25 mg sa 120 mg darbtejn kuljum. Il- half-life terminali medju globali ta’ dasatinib huwa bejn wieħed u ieħor 5-6 sigħat f’pazjenti.

Tagħrif minn individwi b’saħħithom mogħtija doża waħda ta’ 100 mg ta’ dasatinib 30 minuta wara ikla b’ammont kbir ta’ xaħam indika żieda ta’ 14 % fl-AUC medju ta’ dasatinib. Ikla b’ammont baxx ta’ xaħam 30 minuta qabel dasatinib irriżultat f’żieda ta’ 21 % fl-AUC medju ta’ dasatinib. L-effetti ta’ l-ikel osservati ma jirrappreżentawx bidliet klinikament rilevanti fl-espożizzjoni.

Distribuzzjoni

F’pazjenti, dasatinib għandu volum ta’ distribuzzjoni apparenti kbir (2,505 l) u dan jissuġġerixxi li l- prodott mediċinali huwa distribwit b’mod estensiv fl-ispazju ekstravaskulari. F’konċentrazzjonijiet li huma klimikament rilevanti ta’ dasatinib, it-twaħħil ma’ proteini tal-plażma kien bejn wieħed u ieħor 96 % fuq il-bażi ta’ esperimenti in vitro .

Bijotrasformazzjoni

Dasatinib jiġi metabolizzat b’mod estensiv fil-bniedem b’bosta enżimi involuti fil-ġenerazzjoni tal- metaboliti. F’individwi b’saħħithom mogħtija 100 mg ta’ dasatinib ittikkettat b’ [14C], dasatinib mhux mibdul irrappreżenta 29 % tar-radjuattività li kienet qegħda tiċċirkola fil-plażma. Il-konċentrazzjoni fil- plażma u attività in vitro imkejjla jindikaw li l-metaboliti ta’ dasatinib m’humiex mistennija li jkollhom rwol maġġuri fil-farmakoloġija osservata tal-prodott. CYP3A4 huwa enżima maġġuri responsabbli għall-metaboliżmu ta’ dasatinib.

Eliminazzjoni

Eliminazzjoni sseħħ b’mod predominanti fl-ippurgar, l-aktar bħala metaboliti. Wara doża orali waħda ta’ dasatinib ittikkettat b’[14C], bejn wieħed u ieħor 89 % tad-doża ġiet eliminata fi żmien 10t ijiem, b’4 % u 85 % tar-radjuattività rkuprata fl-awrina u fl-ippurgar, rispettivament. Dasatinib mhux mibdul ammonta għal 0.1 % u 19 % tad-doża fl-awrina u fl-ippurgar, rispettivament, bil-bqija tad-doża bħala metaboliti.

Indeboliment epatiku u renali

L-effett ta’ indeboliment tal-fwied fuq il-farmakokinetika ta’ doża waħda ta’ dasatinib, kien evalwat fi 8 pazjenti li kellhom indeboliment moderat tal-fwied li rċivew doża ta’ 50 mg, u f’5 pazjenti li kellhom indeboliment sever tal-fwied li rċivew doża ta’ 20 mg, meta mqabbla ma’ persuni normali

b’saħħithom li rċivew doża ta’ 70 mg ta’ dasatinib. Il-medja tas- Cmax u tal-AUC ta’ dasatinib aġġustati għad-doża ta’ 70 mg, tnaqqsu b’47 % u 8 %, rispettivament, f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-

fwied meta mqabbla ma’ persuni b’funzjoni normali tal-fwied. F’pazjenti li jkollhom indeboliment

sever tal-fwied, il-medja tas- Cmax u tal-AUC aġġustata għad-doża ta’ 70 mg tnaqqsu bi 43 % u 28 %, rispettivament, meta mqabbla ma’ persuni b’funzjoni normali tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Dasatinib u l-metaboliti tiegħu jitneħħew minimament permezz tal-kilwa.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà mhux kliniku ta’ dasatinib ġie vvalutat f’sensiela ta’ studji in vitro u in vivo fi ġrieden, firien, xadini, u fniek.

It-tossiċitajiet primarji seħħew fis-sistemi gastrointestinali, ematopojetiċi, u tal-limfojde. It-tossiċità gastrointestinali kienet ta’ limitazzjoni għad-doża fil-firien u fix-xadini, minħabba li l-intestini kienu organu konsistentament fil-mira. Fil-firien, tnaqqis minimu għal ħafif f’parametri eritroċiti kien akkompanjat b’bidliet fil-mudullun; tibdil simili seħħ f’xadini f’inċidenza iktar baxxa. It-tossiċità tal- limfojde fil-firien kienet tikkonsisti minn tnaqqis tal-limfojde tal-lymph nodes, tal-milsa, u tat-timu, u tnaqqis fil-piżijiet ta’ l-organi tal-limfojde. Tibdil fis-sistemi gastrointestinali, ematopojetiċi, u tal- limfojde kienu riversibbli wara l-waqfien tat-trattament.

Tibdil renali fix-xadini ttrattati sa 9 xhur kien limitat għal żieda fil-mineralizzazzjoni tal-kliewi fl- isfond. Emorraġija fil-ġilda ġiet osservata fi studju orali, ta’ doża waħda, akut f’xadini, iżda din ma ġietx osservata fi studji b’doża ripetuta fix-xadini jew fil-firien. Fil-firien, dasatinib inibixxa l- aggregazzjoni tal-platelets in vitro u tawwal il-ħin tal-fsada ta’ l-epiderme in vivo, iżda ma wassalx għal emorraġija spontanja.

L-attività in vitro ta’ dasatinib f’analiżi hERG u Purkinje fiber issuġġeriet potenzjal għal titwil tar-ripolarizzazzjoni ventrikulari kardijaka (intervall QT). Madankollu, fi studju ta’ doża waħda in vivo f’xadini telemetrati f’sensihom, ma kien hemm ebda bidla fl-intervall QT jew fil-forom ta’ mewġ ta’ l- ECG.

Dasatinib ma kienx mutaġeniku f’analiżi ta’ ċelloli batterjali in vitro (Ames test) u ma kienx ġenotossiku fi studju mikronukleju fuq il-firien in vivo . Dasatinib kien klastoġeniku in vitro għal diviżjoni ta’ ċelloli ovarji tal-Ovarju tal-Ħamster Ċiniż (CHO).

Dasatinib ma affettwax il-fertilità ta’ l-irġiel jew tan-nisa fi studju konvenzjonali dwar il-fertilità tal- firien u dwar l-iżvilupp embrijoniku bikri, iżda wassal għal embrijoletalità f’livelli ta’ dożi li joqorbu għall-espożizzjonijiet kliniċi umani. Fi studji dwar l-iżvilupp embrijofetali, dasatinib, bl-istess mod, wassal għal embrijoletalità bi tnaqqis fid-daqs tal-boton fil-firien, kif ukoll għal tibdil skeletrali tal-fetu kemm fil-firien kif ukoll fil-fniek. Dawn l-effetti seħħew f’dożi li ma pproduċewx tossiċità fl-omm u dan jindika li dasatinib huwa tossikant selettiv għas-sistema riproduttiva mill-impjantazzjoni sa

tmiem l-organoġeneżi.

Fil-ġrieden, dasatinib wassal għal immunosuppressjoni, li kienet relatata mad-doża u ġiet ikkontrollata b’mod effettiv bi tnaqqis tad-doża u/jew tibdil fl-iskeda tad-dożaġġ. Dasatinib kellu potenzjal fototossiku f’analiżi ta’ neutral red uptake phototoxicity in vitro f’fibroblasti tal-ġrieden. Dasatinib kien ikkunsidrat li mhuwiex fototossiku in vivo wara l-għoti ta’ darba lil ġrieden nisa bla xagħar f’espożizzjonijiet sa 3 darbiet dawk tal-espożizzjoni umana wara l-għoti tad-doża terapewtika rakkomandata (ibbażata fuq l-AUC).

Fi studju ta’ sentejn dwar il-karċinoġeniċità, ingħataw dożi orali ta’ 0.3, 1 u 3 mg/kg/kuljum ta’ dasatinib lil firien. L-ogħla doża wasslet għal livell ta’ espożizzjoni fil-plażma (AUC) li ġeneralment hija ekwivalenti għal espożizzjoni fil-bniedem fil-medda rakkomandata ta’ dożi inizjali ta’ bejn

100 mg sa 140 mg kuljum. Ġiet innotata żieda statistikament sinifikanti fl-inċidenza kkombinata ta’ karċinomi ta’ ċelluli skwamużi u papillomi fl-utru u fl-għonq tal-utru meta ngħataw dożi għoljin lin- nisa u ta’ adenoma tal-prostata meta ngħataw dożi baxxi lill-irġiel. Ir-rilevanza ta’ dawn ir-riżultati mill-istudju tal-karċinoġeniċità fil-firien għall-bniedem mhijiex magħrufa.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Lactose monohydrate

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Hydroxypropylcellulose

Magnesium stearate

Kisi b’rita

Hypromellose

Titanium dioxide

Macrogol 400

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

SPRYCEL 20 mg, 50 mg, 70 mg pilloli miksija b’rita

Folji tal-Alu/Alu (folji indikati bil-ġranet jew folji perforati ta’ doża waħda).

Flixkun tal-polyethylene ta’ densità għolja (HDPE) b’għatu tal-polypropylene li ma jinfetaħx faċilment mit-tfal.

Kartuna li fiha 56 pillola miksija b’rita f’4 folji indikati bil-ġranet ta’ 14-il pillola miksija b’rita f’kull waħda.

Kartuna li fiha 60 pillola miksija b’rita f’folji ta’ doża waħda perforati.

Kartuna li fiha flixkun wieħed b’60 pillola miksija b’rita.

SPRYCEL 80 mg, 100 mg, 140 mg pilloli miksija b’rita Folji tal-Alu/Alu (folji perforati ta’ doża waħda).

Flixkun tal-polyethylene ta’ densità għolja (HDPE) b’għatu tal-polypropylene li ma jinfetaħx faċilment mit-tfal.

Kartuna li fiha 30 pillola miksija b’rita f’folji ta’ doża waħda perforati.

Kartuna li fiha flixkun wieħed b’30 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Il-pilloli miksija b’rita huma magħmulin mill-qalba tal-pillola, mdawwra b’rita sabiex l-espożizzjoni tal-professjonisti tal-kura tas-saħħa għas-sustanza attiva tkun impeduta. Madankollu, jekk dawn il- pilloli miksija b’rita jitfarrku jew jinqasmu mhux intenzjonalment, il-professjonisti tal-kura tas-saħħa għandhom jilbsu ingwanti tal-kimoterapija li jintremew wara l-użu sabiex jitnaqqas kemm jista’ jkun ir-riskju ta’ espożizzjoni fuq il-ġilda.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

SPRYCEL 20 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/06/363/004

EU/1/06/363/007

EU/1/06/363/001

SPRYCEL 50 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/06/363/005

EU/1/06/363/008

EU/1/06/363/002

SPRYCEL 70 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/06/363/006

EU/1/06/363/009

EU/1/06/363/003

SPRYCEL 80 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/06/363/013

EU/1/06/363/012

SPRYCEL 100 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/06/363/011

EU/1/06/363/010

SPRYCEL 140 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/06/363/015

EU/1/06/363/014

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Novembru 2006

Data tal-aħħar tiġdid: 15 ta’ Lulju 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini: http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati