Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Stalevo (levodopa / carbidopa / entacapone) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N04BA03

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaStalevo
Kodiċi ATCN04BA03
Sustanzalevodopa / carbidopa / entacapone
ManifatturOrion Corporation

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Stalevo 50 mg/12.5 mg/200 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 50 mg ta’ levodopa, 12.5 mg ta’ carbidopa u 200 mg ta’ entacapone.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 1.2 mg ta’ sucrose

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Pilloli miskija b’rita, bla sinjal imnaqqax, ta’ lewn aħmar fil-kannella jew fil-griż, tondi, bbuzzati, immarkati b’‘LCE 50’ fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Stalevo huwa ndikat għall-kura ta’ pazjenti adulti bil-marda ta’ Parkinson u b’oxxillazzjonijiet motorji tat-tmiem tad-doża li mhumiex stabbilizzati fuq kura b’levodopa/inibitur ta’ dopa decarboxylase (DDC).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża ottimali ta’ kuljum għandha tiġi stmata permezz ta’ titrazzjoni b’kawtela ta’ levodopa f’kull pazjent. Id-doża ta’ kuljum għandha preferibilment tiġi ottimizzata bl-użu ta’ waħda mis-seba’ qawwiet ta’ pilloli disponibbli (50 mg/12.5 mg/200 mg, 75 mg/18.75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31.25 mg/200 mg, 150 mg/37.5 mg/200 mg,

175 mg/43.75 mg/200 mg jew 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacapone).

Il-pazjenti għandhom jiġu mgħallma biex jieħdu biss pillola waħda ta’ Stalevo kull għotja ta’ doża. Pazjenti li qed jirċievu inqas minn 70-100 mg carbidopa kuljum huma aktar probabbli li jkollhom tqallih u rimettar. Filwaqt li l-esperjenza b’doża totali ta’ kuljum ta’ aktar minn 200 mg carbidopa hija limitata, id-doża massima ta’ entacapone rrakkomandata kuljum hija ta’ 2,000 mg u għalhekk id-doża massima hija ta’ 10 pilloli kuljum għall-qawwiet ta’ Stalevo ta’ 50 mg/12.5 mg/200 mg,

75 mg/18.75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31.25 mg/200 mg u

150 mg/37.5 mg/200 mg. Għaxar pilloli ta’ Stalevo 150 mg/37.5 mg/200 mg huma ekwivalenti għal 375 mg ta’ carbidopa kuljum. Skont din id-doża ta’ kuljum ta’ carbidopa, id-doża massima rrakkomandata kuljum ta’ Stalevo 175 mg/43.75 mg/200 mg hija 8 pilloli kuljum u ta’ Stalevo

200 mg/50 mg/200 mg hija 7 pilloli kuljum.

Normalment Stalevo għandu jintuża f’pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’dożi korrispondenti ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC u entacapone li jinħelsu b’mod standard.

Kif taqleb pazjenti li qed jieħdu preparazzjonijiet ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC (carbidopa jew benserazide) u pilloli entacapone għal Stalevo

a. Pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’entacapone u b’levodopa/carbidopa li jinħelsu b’mod standard f’dożi ugwali għall-qawwiet ta’ pilloli Stalevo jistgħu jinqalbu direttament għall-pilloli Stalevo korrispondenti. Per eżempju, pazjent li qed jieħu pillola waħda ta’ 50 mg/12.5 mg ta’ levodopa/carbidopa ma’ pillola waħda ta’ entacapone 200 mg erba’ darbiet kuljum jista’ jieħu pillola waħda ta’ 50 mg/12.5 mg/200 mg Stalevo erba’ darbiet kuljum flok id-dożi tas-soltu ta’ levodopa/carbidopa u entacapone.

b. Meta tinbeda terapija b’Stalevo għall-pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’entacapone u b’levodopa/carbidopa f’dożi mhux ugwali għall-pilloli Stalevo ta’ 50 mg/12.5 mg/200 mg, (jew 75 mg/18.75 mg/200 mg jew 100 mg/25 mg/200 mg jew 125 mg/31.25 mg/200 mg jew

150 mg/37.5 mg/200 mg jew 175 mg/43.75 mg/200 mg jew 200 mg/50 mg/200 mg), l-iddożar ta’ Stalevo għandu jiġi ttitrat b’kawtela għal respons kliniku ottimali. Stalevo għandu jiġi aġġustat biex jikkorrispondi b’mod viċin kemm jista’ jkun għad-doża totali ta’ kuljum ta’ levodopa li tkun qed tintuża f’dak il-ħin.

ċ. Meta jinbeda Stalevo f’pazjenti li f’dak il-ħin ikunu qed jiġu kkurati b’entacapone u levodopa/benserazide f’preparazzjoni li tinħeles b’mod standard, l-iddożar ta’ levodopa/benserazide għandu jitwaqqaf il-lejl ta’ qabel u Stalevo għandu jinbeda l-għada filgħodu. Id-doża tal-bidu ta’ Stalevo għandha tipprovdi l-istess ammont ta’ levodopa jew kemmxejn (5-10%) aktar.

Kif taqleb pazjenti li bħalissa mhux qed jiġu kkurati b’entacapone għal Stalevo

Il-bidu ta’ Stalevo jista’ jiġi kkunsidrat f’dożi korrispondenti għall-kura li tkun għaddejja f’xi pazjenti bil-marda ta’ Parkinson u b’oxxillazzjonijiet motorji tat-tmiem tad-doża, li mhux stabbilizzati fuq il-kura li jkunu qed jieħdu ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC li jinħelsu b’mod standard. Iżda, tibdil dirett minn levodopa/inibitur ta’ DDC għal Stalevo mhux irrakkomandat għal pazjenti li għandhom diskinesja jew għal dawk li d-doża ta’ kuljum ta’ levodopa hija aktar minn 800 mg. F’dawn il-pazjenti, ta’ min jirrikkmanda li kura b’entacapone tiġi ntrodotta bħala kura separata (pilloli entacapone) u li d-doża ta’ levodopa tiġi aġġustata jekk hemm bżonn, qabel jinqalbu għal Stalevo.

Entacapone issaħħaħ l-effetti ta’ levodopa. Għalhekk, speċjalment f’pazjenti b’diskinesja, għandu mnejn ikun hemm bżonn li d-doża ta’ levodopa tiġi mnaqqsa b’10-30% fl-ewwel ftit jiem sa ġimgħat wara li tinbeda l-kura b’Stalevo. Id-doża ta’ kuljum ta’ levodopa tista’ tiġi mnaqqsa billi jiġu mtawwla l-intervalli ta’ dożaġġ u/jew billi jiġi mnaqqas l-ammont ta’ levodopa ta’ kull doża, skont il-kondizzjoni klinika tal-pazjent.

Aġġustament fid-doża waqt il-kors ta’ kura

Meta jkun hemm bżonn ta’ aktar levodopa, għandhom jiġu kkunsidrati żjieda fil-frekwenza ta’ dożi u/jew l-użu ta’ qawwa alternattiva ta’ Stalevo, fir-rakkomandazzjonijiet tad-doża.

Meta jkun hemm bżonn ta’ inqas levodopa, id-doża totali ta’ kuljum ta’ Stalevo għandha titnaqqas billi titnaqqas il-frekwenza tal-għotja permezz ta’ ħin itwal bejn id-dożi, jew billi titnaqqas il-qawwa ta’ Stalevo f’għotja.

Jekk jintużaw prodotti oħra li fihom levodopa fl-istess ħin ma’ pillola Stalevo, ir-rakkomandazzjonijiet ta’ doża massima għandhom jiġu segwiti.

Twaqqif ta’ terapija b’Stalevo: Jekk kura b’Stalevo (levodopa/carbidopa/entacapone) titwaqqaf u l-pazjent jiġi trasferit għal terapija b’levodopa/inibitur ta’ DDC mingħajr entacapone, huwa neċessarju li d-dożaġġ ta’ kull kura oħra kontra l-marda ta’ Parkinson jiġi aġġustat, speċjalment levodopa, sabiex jintlaħaq livell ta’ kontroll suffiċjenti tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

Popolazzjoni pedjatrika: Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Stalevo fit-tfal b’età inqas minn 18-il sena ma

ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Persuni akbar fl-età: Ma hemm bżonn l-ebda aġġustament fid-doża ta’ Stalevo f’pazjenti akbar fl-età.

Pazjenti b’indeboliment epatiku: Huwa rrakkomandat li Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti b’ineboliment epatiku ħafif għal moderat. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 5.2). Għall-indeboliment epatiku sever ara sezzjoni 4.3.

Pazjenti b’indeboliment renali: Indeboliment renali ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ entacapone. Ma ġew irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ levodopa u carbidopa f’pazjenti b’insuffiċjenza renali, għalhekk terapija b’Stalevo għandha tingħata b’kawtela lill-pazjenti b’insuffiċjenza renali severa inkluż dawk li qed jirċievu terapija b’dijalisi (ara sezzjoni 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Kull pillola għandha tittieħed mill-ħalq mal-ikel jew mingħajr ikel (ara sezzjoni 5.2). Pillola waħda fiha doża ta’ kura waħda u l-pillola tista’ tingħata biss bħala pillola sħiħa.

4.3Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

-Indeboliment epatiku sever.

-Glawkoma ta’ angolu dejjaq.

-Fejokromoċitoma.

-Għoti fl-istess ħin ta’ Stalevo ma’ inibituri mhux selettivi ta’ monoamine oxidase (MAO-A u MAO-B) (eż. phenelzine, tranylcypromine).

-Għoti flimkien ma’ inibitur selettiv ta’ MAO-A u inibitur selettiv ta’ MAO-B (ara sezzjoni 4.5).

-Okkorrenza minn qabel tas-Sindrome Newrolettiku Malinn (NMS - Neuroleptic Malignant Syndrome) u/jew rabdomijolisi mhux trawmatika.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

-Stalevo mhux irrakkomandat għall-kura ta’ reazzjonijiet ekstrapiramidali indotti minn prodotti mediċinali.

-Terapija b’Stalevo għandha tingħata b’attenzjoni lill-pazjenti b’mard iskemiku tal-qalb, mard kardjovaskulari jew pulmonari sever, ażżma fil-bronki, mard renali jew endokrinali, passat ta’ mard ta’ ulċera peptika jew passat ta’ konvulżjonijiet.

-F’pazjenti b’passat ta’ infart mijokardijaku li għandhom arritmija atrijali nodali jew ventrikolari residwali; għandu jkollhom il-funzjoni kardijaka sorveljata b’attenzjoni partikolari waqt il-perjodu ta’ aġġustamenti tal-bidu fid-doża.

-Il-pazjenti kollha kkurati b’Stalevo għandhom jiġu sorveljati b’attenzjoni għal żvilupp ta’ bidliet mentali, depressjoni b’tendenzi ta’ suwiċidju, u mġiba antisoċjali serja oħra. Pazjenti b’passat jew bi preżenza ta’ psikosi għandhom jiġu kkurati b’kawtela.

-L-għotja fl-istess waqt ta’ antipsikotiċi bi proprjetajiet li jimblukkaw ir-riċetturi ta’ dopamine,

partikolarment antagonisti tar-riċetturi D2, għandha ssir b’kawtela, u l-pazjent għandu jiġi sorveljat b’attenzjoni għat-telf tal-effett kontra l-marda ta’ Parkinson jew irkadar tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

-Pazjenti bi glawkoma ta’ angolu wiesa’ kronika jistgħu jiġu kkurati b’Stalevo b’kawtela, dejjem jekk il-pressjoni intra-okulari tkun ikkontrollata sew u li l-pazjent ikun sorveljat b’kawtela għal bidliet fil-pressjoni intra-okulari.

-Stalevo jista’ jinduċi pressjoni ortostatika baxxa. Għalhekk Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti li qed jieħdu prodotti mediċinali oħra li jistgħu jikkawżaw pressjoni ortostatika baxxa.

-Entacapone flimkien ma’ levodopa kien assoċjat ma’ ngħas u episodji ta’ attakki ta’ ngħas f’daqqa f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson u għalhekk għandu jkun hemm kawtela waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni (ara sezzjoni 4.7).

-Fi studji kliniċi, reazzjonijiet dopaminerġiċi avversi, eż. diskinesja, kienu aktar komuni

f’pazjenti li rċevew entacapone u agonisti ta’ dopamine (bħal bromocriptine), selegiline jew amantadine meta mqabbel ma’ dawk li rċevew plaċebo ma’ din it-taħlita. Jista jkun hemm bżonn li d-doża ta’ prodotti mediċinali oħrajn kontra l-marda ta’ Parkinson tiġi aġġustata meta jkun hemm sostituzzjoni ta’ kura b’Stalevo għall-pazjent li bħalissa mhux qed jiġi kkurat b’entacapone.

-Rabdomijolisi sekondarja għal diskinesja severa jew sindrome newrolettiku malinn (NMS) kienet osservata b’mod rari f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson. Għalhekk, kull tnaqqis f’daqqa fid-doża jew it-twaqqif ta’ levodopa għandu jiġi osservat b’attenzjoni, speċjalment f’pazjenti li qed jirċievu wkoll newrolettiċi. NMS, inkluż rabdomijolisi u ipertermja, hija kkarratterizzata minn sintomi motorji (riġidità, mijoklonus, tregħid), tibdil fl-istat mentali (eż., aġitazzjoni, konfużjoni, koma), ipertermja, disfunzjoni awtonomika (takikardija, pressjoni tad-demm mhux stabbli) u creatine phosphokinase fis-serum għoli. F’każijiet individwali, jistgħu jkunu evidenti biss xi wħud minn dawn is-sintomi u/jew sejbiet. Id-dijanjosi bikrija hija importanti għall-immaniġġjar xieraq ta’ NMS. Sindrome li jixbaħ is-sindrome newrolettiku malinn inkluż riġidità fil-muskoli, temperatura tal-ġisem elevata, bidliet mentali u żjieda tal-creatine phosphokinase fis-serum kien irrappurtat mal-waqfien f’daqqa ta’ sustanzi kontra l-marda ta’ Parkinson. La NMS u lanqas rabdomijolisi ma kienu rrappurtati f’assoċjazzjoni ma’ kura b’entacapone minn provi kkontrollati fejn entacapone twaqqaf f’daqqa. Minn wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq, ġew irrappurati każijiet iżolati ta’ NMS, speċjalment wara t-tnaqqis jew it-twaqqif f’daqqa ta’ entacapone u ta’ prodotti mediċinali dopaminerġiċi oħra li kienu qed jittieħdu fl-istess ħin. Meta kkunsidrat neċessarju, it-tibdil ta’ Stalevo ma’ levodopa u inibitur ta’ DDC mingħajr entacapone jew kura dopaminerġika oħra għandu jsir bil-mod u jista’ jkun hemm bżonn ta’ żjieda fid-doża ta’ levodopa.

-Jekk tkun meħtieġa anestesija ġenerali, it-terapija b’Stalevo tista’ titkompla sakemm il-pazjent jitħalla jieħu likwidi u prodotti mediċinali mill-ħalq. Jekk it-terapija għandha bżonn titwaqqaf temporanjament, Stalevo jista’ jerġa’ jinbeda hekk kif prodotti mediċinali orali jistgħu jittieħdu bl-istess doża ta’ kuljum bħal qabel.

-Hija rrakkomandata evalwazzjoni perjodika tal-funzjoni epatika, emopoetika, kardjovaskulari u renali waqt terapija mtawwla b’Stalevo.

-Għal pazjenti li taqbadhom dijarea, sabiex tiġi evitata l-possibbiltà ta’ tnaqqis drastiku fil-piż, huwa rrakkomondat li l-pazjent jintiżen b’mod regolari. Dijarea għal tul ta’ żmien jew persistenti li tidher waqt l-użu ta’ entacapone taf tkun sinjal ta’ kolite. F’każ li jkun hemm dijarea għal tul ta’ żmien jew persistenti, għandha titwaqqaf il-mediċina u għandha tingħata terapija medika xierqa u jsiru l-investigazzjonijiet meħtieġa.

-Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati regolarment għal żvilupp ta’ disturbi tal-kontroll tal-impulsi. Il-pazjenti u minn jieħu ħsiebhom għandhom ikunu konxji li jista' jkun hemm sintomi ta’ mġiba li twassal għal disturbi tal-kontroll tal-impulsi li jinkludu logħob tal-ażżard patoloġiku, żieda fil-libido, ipersesswalità, infiq jew xiri kompulsiv, ikel bl-addoċċ u b'mod kompulsiv f’pazjenti mogħtija agonisti ta’ dopamine u/jew trattamenti dopaminerġiċi oħrajn li fihom levodopa inkluż Stalevo. Hu rrakkamondat li ssir reviżjoni tat-trattament jekk jiżviluppaw dawn is-sintomi.

-Għal pazjenti li jesperjenzaw anoreksja progressiva, astenja u tnaqqis fil-piż f’perijodu ta’ żmien relattivament qasir, evalwazzjoni medika ġenerali li tinkludi l-funzjoni tal-fwied għandha tiġi kkonsidrata.

-Levodopa/carbidopa jista’ jikkawża riżultat pożittiv falz meta tintuża stikka li tixxarab biex tiċċekkja l-ketoni fl-awrina u din ir-reazzjoni ma tinbidilx meta jitgħalla l-kampjun tal-awrina. L-użu ta’ metodi ta’ glucose oxidase jistgħu jagħtu riżultati negattivi foloz għall-glukosurja.

-Stalevo fih sucrose, u għalhekk pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-fructose, assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose, jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prodotti mediċinali kontra l-marda ta’ Parkinson oħra: S’issa ma kienx hemm indikazzjoni ta’ interazzjonijiet li ma jippermettux l-użu flimkien ta’ prodotti mediċinali standard kontra l-marda ta’ Parkinson ma’ terapija b’Stalevo. Entacapone f’doża għolja jista’ jaffettwa l-assorbiment ta’ carbidopa. Iżda, ma kienet osservata l-ebda interazzjoni ma’ carbidopa bil-programm ta’ kura

rrakkomandata (200 mg ta’ entacapone sa 10 darbiet kuljum). Interazzjonijiet bejn entacapone u selegiline ġew investigati fi studji b’dożi ripetuti f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson ikkurati b’levodopa/inibitur ta’ DDC u ma kienet osservata l-ebda interazzjoni. Meta wżat ma’ Stalevo, id-doża ta’ kuljum ta’ selegiline m’għandhiex taqbeż 10 mg.

Għandha tintuża kawtela meta s-sustanzi attivi li ġejjin jingħataw fl-istess waqt ma’ terapija b’levodopa.

Anti-ipertensivi: Jista’ jkun hemm pressjoni posturali baxxa sintomatika meta levodopa jiġi miżjud mal-kura ta’ pazjenti li diġa qed jingħataw anti-ipertensivi. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża tas-sustanza anti-ipertensiva.

Antidepressanti: Rarament, reazzjonijiet inkluż pressjoni għolja u diskinesja ġew irrappurtati bl-użu fl-istess ħin ta’ antidepressanti triċikliċi u levodopa/carbidopa. Interazzjonijiet bejn entacapone u imipramine u bejn entacapone u moclobemide ġew investigati fi studji b’doża waħda f’voluntiera f’saħħithom. Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet farmakodinamiċi. Numru sinifikanti ta’ pazjenti bil-marda ta’ Parkinson ġew ikkurati bit-taħlita ta’ levodopa, carbidopa u entacapone ma’ bosta sustanzi attivi inkluż inibituri MAO-A, antidepressanti triċikliċi, inibituri tat-teħid mill-ġdid ta’ noradrenaline bħal desipramine, maprotiline u venlafaxine u prodotti mediċinali li huma metabolizzati minn COMT (eż. prodotti li għandhom struttura ta’ catechol, paroxetine). Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet farmakodinamiċi. Iżda, għandha tintuża kawtela meta dawn il-prodotti mediċinali jintużaw flimkien ma’ Stalevo (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Sustanzi attivi oħra: Antagonisti tar-riċetturi ta’ dopamine (eż. ċertu antipsikotiċi u anti-emetiċi), phenytoin u papaverine jistgħu jnaqqsu l-effett terapewtiku ta’ levodopa. Pazjenti li qed jieħdu dawn il-prodotti mediċinali ma’ Stalevo għandhom jiġu osservati mill-viċin għat-telf tar-respons terapewtiku.

Minħabba l-affinità ta’ entacapone għaċ-ċitokromju P450 2C9 in vitro (ara sezzjoni 5.2), Stalevo jista’ potenzjalment jinterferixxi ma’ sustanzi attivi bħal S-warfarin li l-metaboliżmu tagħhom jiddependi minn din l-iso-enzima. Iżda, fi studju dwar l-interazzjoni f’voluntiera f’saħħithom, entacapone ma biddilx il-livelli fil-plażma ta’ S-warfarin, filwaqt li l-AUC ta’ R-warfarin żdiedet b’medja ta’ 18% [CI90 11-26%]. Il-valuri ta’ INR żdiedu b’medja ta’ 13% [CI90 6-19%]. Għalhekk, huwa rrakkomandat kontroll tal-INR meta jinbeda Stalevo f’pazjenti li qed jieħdu warfarin.

Forom oħra ta’ interazzjonijiet: Peress li levodopa jikkompeti ma’ ċertu aċidi amminiċi, l-assorbiment ta’ Stalevo jista’ jonqos f’ċertu pazjenti li qegħdin fuq dieta ta’ ħafna proteini.

Levodopa u entacapone jistgħu jiffurmaw chelates mal-ħadid fl-apparat gastro-intestinali. Għalhekk, Stalevo u preparazzjonijiet li fihom il-ħadid għandhom jittieħdu tal-inqas 2-3 sigħat bogħod minn xulxin (ara sezzjoni 4.8).

Dejta in vitro: Entacapone jeħel mas-sit ta’ twaħħil II tal-albumina umana fejn jeħlu wkoll bosta prodotti mediċinali oħrajn, inkluż diazepam u ibuprofen. Skont studji in vitro, mhux mistenni sostituzzjoni sinifikanti f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi tal-prodotti mediċinali. Għalhekk, s’issa ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ interazzjonijiet bħal dawn.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu tat-taħlita ta’ levodopa/carbidopa/entacapone f’nisa tqal. Studji f’annimali bis-sustanzi separati wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Stalevo m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm il-benefiċċji għall-omm ma jkunux akbar mir-riskji possibli għall-fetu.

Treddigħ

Levodopa hu eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Hemm evidenza li t-treddigħ jiġi mrażżan waqt

kura b’levodopa. Carbidopa u entacapone tneħħew fil-ħalib fl-annimali iżda mhux magħruf jekk jitneħħewx fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Is-sigurtà ta’ levodopa, carbidopa jew entacapone fit-tarbija mhix magħrufa. In-nisa m’għandhomx ireddgħu waqt kura b’Stalevo.

Fertilità

Fi studji prekliniċi b’entacapone, carbidopa jew levodopa waħedhom ma kienu osservati l-ebda reazzjonijiet avversi fuq il-fertilità. Ma sarux studji fuq l-annimali dwar il-fertilità bit-taħlita ta’ entacapone, levodopa u carbidopa.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Stalevo jista’ jkollu effett qawwi ħafna fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Levodopa, carbidopa u entacapone flimkien jistgħu jikkawżaw sturdament u ortostatiżmu sintomatiku. Għalhekk, għandha tintuża kawtela fis-sewqan u t-tħaddim ta’ magni.

Pazjenti li qed jiġu kkurati b’Stalevo u jaqbadhom in-ngħas u/jew episodji ta’ attakki ta’ rqad f’daqqa għandhom jiġu avżati biex ma jsuqux jew jagħmlu attivitajiet fejn nuqqas fil-viġilanza tista’ tpoġġi lilhom jew lill-oħrajn f’riskju ta’ korriment serju jew mewt (eż. tħaddim ta’ magni) sakemm dawn l-episodji rikorrenti jgħaddu (ara sezzjoni 4.4).

4.8Effetti mhux mixtieqa

a. Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod frekwenti b’Stalevo huma diskajneżji li jseħħu f’madwar 19% tal-pazjenti; sintomi gastro-intestinali inkluż tqalligħ u dijarea li jseħħu f’madwar 15% u 12% tal-pazjenti, rispettivament; uġigħ fil-muskoli, muskolu-skeletriku u tat-tessuti konnettivi li jseħħ f’madwar 12% tal-pazjenti; u bidla li ma tagħmilx ħsara fil-kulur tal-awrina għal lewn kannella fl-aħmar (kromaturja) li sseħħ f’madwar 10% tal-pazjenti. Avvenimenti serji ta’ emorraġija gastro-intestinali (mhux komuni) u anġjoedima (rari) kienu identifikati mill-provi kliniċi b’Stalevo jew entacapone flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC. B’Stalevo jistgħu jseħħu epatite serja l-aktar b’karatteristiċi kolestatiċi, rabdomijolisi u sindrome newrolettiku malinn għalkemm ma kienu identifikati l-ebda każijiet mid-dejta tal-prova klinika.

b. Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin, elenkati f’Tabella 1, ġew akkumulati kemm minn dejta miġbura flimkien ta’ ħdax-il prova klinika, double-blind li kienu jikkonsistu minn 3230 pazjent (1810 ikkurati b’Stalevo jew entacapone flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC, u 1420 ikkurati b’plaċebo flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC jew cabergoline flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC), kif ukoll mid-dejta ta’ wara t-tqegħid fis-suq wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq għall-użu flimkien ta’ entacapone u levodopa/inibitur ta’ DDC.

Reazzjonijiet avversi huma mqassma taħt il-katergoriji ta’ frekwenza, bl-aktar frekwenti l-ewwel, bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli, peress li ma tista’ tiġi derivata l-ebda stima valida minn provi kliniċi jew minn studji epidemjoloġiċi).

Tabella 1. Reazzjonijiet avversi

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni:Anemija

Mhux komuni: Tromboċitopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni:

Tnaqqis fil-piż*, tnaqqis fl-aptit*

Disturbi psikjatriċi

Komuni:

Depressjoni, alluċinazzjonijiet, stat konfuż*, ħolm mhux normali*,

 

ansjetà, insomnja

Mhux komuni:

Psikosi, aġitazzjoni*

Mhux magħruf:

Mġiba ta’ suwiċidju

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna:

Diskajneżja*

Komuni:

Il-marda ta’ Parkinson aggravata (eż. bradikajneżja)*, rogħda, fenomenu on-off’,

 

distonja, indeboliment mentali (eż. nuqqas ta’ memorja, dimenzja), ngħas,

 

sturdament*, uġigħ ta’ ras

Mhux magħruf:

Sindrome newrolettiku malinn*

Disturbi fl-għajnejn

Komuni:

Tara mċajpar

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Avvenimenti ta’ mard iskemiku tal-qalb minbarra infart mijokardijaku (eż. anġina

 

pektoris)**, ritmu tal-qalb mhux regolari

Mhux komuni:

Infart mijokardijaku**

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni ortostatika baxxa, pressjoni għolja

Mhux komuni:

Emorraġija gastro-intestinali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna:

Dijarea*, tqalligħ*

Komuni:

Stitikezza*, rimettar*, dispepsja, uġigħ u skomdu addominali*, ħalq xott*

Mhux komuni:

Kolite*, disfaġja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux komuni:

Test tal-funzjoni tal-fwied mhux normali*

Mhux magħruf:

Epatite l-aktar b’fatturi kolestatiċi (ara sezzjoni 4.4)*

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

Raxx*, għaraq eċċessiv

Mhux komuni:

Bidla fil-kulur minbarra bidla fil-kulur tal-awrina (eż. ġilda, dwiefer, xagħar,

 

għaraq)*

Rari:

Anġjoedima

Mhux magħruf:

Urtikarja*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

Uġigħ fil-muskoli, muskolu-skeletriku u tat-tessuti konnettivi*

Komuni:

Spażmi fil-muskoli, artralġja

Mhux magħruf:

Rabdomijolisi*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni ħafna:

Kromaturja*

Komuni:

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina

Mhux komuni:

Żamma tal-awrina

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni:

Uġigħ fis-sider, edima periferali, waqgħat, disturbi fil-mixja, astenja, għeja

Mhux komuni:

Telqa ġeneralizzata

*Ir-reazzjonijiet avversi li huma fil-biċċa l-kbira attribwiti għal entacapone jew li huma aktar frekwenti (b’differenza fil-frekwenza ta’ mill-anqas 1% fid-dejta tal-prova klinika) b’entacapone milli b’levodopa/inibitur ta’ DDC waħdu. Ara sezzjoni ċ.

**Ir-rati ta’ inċidenza ta’ infart mijokardijaku u ta’ avvenimenti ta’ mard iskemiku tal-qalb ieħor (0.43% u 1.54%, rispettivament) huma derivati minn analiżi ta’ 13-il studju double-blind li kienu jinvolvu 2082 pazjent b’varjazzjonijiet motorji tal-aħħar tad-doża li kienu qed jirċievu entacapone.

ċ. Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ir-reazzjonijiet avversi li huma fil-biċċa l-kbira attribwiti għal entacapone jew li huma aktar frekwenti b’entacapone milli b’levodopa/inibitur ta’ DDC waħdu huma indikati b’asterisk f’Tabella 1, sezzjoni 4.8b. Xi wħud minn dawn ir-reazzjonijiet avversi huma konnessi ma’ attività dopaminerġika akbar (eż. diskajneżja, tqalligħ u rimettar) u jseħħu l-aktar komuni fil-bidu tal-kura. Tnaqqis fid-doża ta’ levodopa tnaqqas is-severità u l-frekwenza ta’ dawn ir-reazzjonijiet dopaminerġiċi. Ftit reazzjonijiet avversi huma magħrufa li huma direttament attribwiti għas-sustanza attiva entacapone inkluż dijarea u bidla fil-kulur tal-awrina għal kannella fl-aħmar. F’xi każijiet Entacapone jista’ iwassal wkoll għal tibdil fil-kulur ta’ eż. ġilda, dwiefer, xagħar u għaraq. Reazzjonijiet avversi oħra immarkati b’asterisk f’Tabella 1, sezzjoni 4.8b huma mmarkati peress li seħħu b’mod aktar frekwenti (b’differenza fil-frekwenza ta’ mill-inqas 1%) fid-dejta tal-prova klinika b’entacapone milli b’levodopa/DDCI waħdu jew minħabba rapporti ta’ sigurtà tal-każ individwali li waslu wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq.

Konvulżjonijiet seħħew b’mod rari b’levodopa/carbidopa; iżda relazzjoni kawżali ma’ terapija b’levodopa/carbidopa ma ġietx stabbilita.

Disturbi tal-kontroll tal-impulsi: Jista’ jkun hemm logħob tal-ażżard patoloġiku, żieda fil-libido, ipersesswalità, infiq jew xiri kompulsiv, ikel bl-addoċċ u b'mod kompulsiv f’pazjenti mogħtija agonisti ta’ dopamine u/jew trattamenti dopaminerġiċi oħrajn li fihom levodopa inkluż Stalevo (ara sezzjoni 4.4).

Entacapone f’assoċjazzjoni ma’ levodopa kien assoċjat ma’ każijiet iżolati ta’ ngħas eċċesiv matul il-ġurnata u episodji ta’ rqad f’daqqa.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla fAppendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Dejta wara t-tqegħid fis-suq tinkludi każijiet iżolati ta’ doża eċċessiva fejn l-ogħla dożi rrappurtati kuljum ta’ levodopa u entacapone kienu mill-inqas 10,000 mg u 40,000 mg, rispettivament. Is-sintomi u s-sinjali akuti ta’ dawn il-każijiet ta’ doża eċċessiva kienu jinkludu aġitazzjoni, stat konfuż, koma, bradikardija, takikardija ventrikulari, respirazzjoni Cheyne-Stokes, bidla fil-kulur tal-ġilda, ilsien u konġuntiva, u kromaturja. L-immaniġġjar ta’ doża eċċessiva akuta b’terapija ta’ Stalevo hija simili għal doża eċċessiva b’levodopa. Madankollu, Pyridoxine mhux effettiv biex jaqleb l-azzjonijiet ta’ Stalevo. Ammissjoni fl-isptar hija rrakkomandata u għandhom jintużaw miżuri ġenerali ta’ sapport b’ħasil gastriku immedjat u b’dożi ripetuti ta’ faħam tul iż-żmien. Dan jista’ jħaffef l-eliminazzjoni ta’ entacapone speċjalment billi jnaqqas l-assorbiment/riassorbiment tiegħu mill-apparat GI.

Is-suffiċjenza tas-sistemi respiratorji, ċirkolatorji u renali għandha tiġi sorveljata b’attenzjoni u għandhom jintużaw miżuri ta’ appoġġ xierqa. Għandha tinbeda sorveljanza b’ECG u l-pazjent għandu jiġi sorveljat b’attenzjoni għal żvilupp potenzjali ta’ arritmija. Jekk hemm bżonn, għandha tingħata terapija anti-arritmika xierqa. Għandha tiġikkunsidrata l-possibiltà li l-pazjent ħa sustanzi attivi oħra flimkien ma’ Stalevo. L-importanza ta’ dijalisi fil-kura ta’ doża eċċessiva mhix magħrufa.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini kontra l-marda ta’ Parkinson, dopa u derivattivi ta’ dopa, Kodiċi ATC: N04BA03

Skont fehim kurrenti, is-sintomi tal-marda ta’ Parkinson huma relatati ma’ tnaqqis ta’ dopamine fil-corpus striatum. Dopamine ma jaqsamx il-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ. Levodopa, il-prekursur ta’ dopamine, jaqsam il-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jtaffi is-sintomi tal-marda. Minħabba li levodopa jiġi metabolizzat b’mod estensiv fil-periferija, porzjon żgħir biss tad-doża mogħtija tilħaq is-sistema nervuża ċentrali meta levodopa jingħata mingħajr inibituri tal-enzimi metaboliċi.

Carbidopa u benserazide huma inibituri ta’ DDC periferali li jnaqqsu il-metaboliżmu periferali ta’ levodopa għal dopamine, u b’hekk, aktar levodopa jkun disponibbli għall-moħħ. Meta titnaqqas id-decarboxylation ta’ levodopa bl-għotja fl-istess ħin ta’ inibitur ta’ DDC, tista’ tintuża doża aktar baxxa ta’ levodopa u l-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi bħal tqallih titnaqqas.

Bl-inibizzjoni ta’ decarboxylase minn inibitur ta’ DDC, catechol-O-methyltransferase (COMT) isir il-metodu ta’ metabolizzazzjoni periferali maġġuri li jikkatalizza il-konversjoni ta’ levodopa għal 3-O-methyldopa (3-OMD), metabolita ta’ levodopa li jista’ jkun ta’ ħsara. Entacapone huwa inibitur riversibbli u speċifiku ta’ COMT li jaħdem primarjament fil-periferija, maħsub għall-għotja flimkien ma’ levodopa. Entacapone inaqqas ir-rata tat-tneħħija ta’ levodopa mid-demm u jwassal għal żjieda fl-erja taħt il-kurva (AUC - area under the curve) fil-profil farmakokinetiku ta’ levodopa. Bħala konsegwenza ir-respons kliniku ta’ kull doża ta’ levodopa huwa msaħħaħ u mtawwal.

L-evidenza tal-effetti terapewtiċi ta’ Stalevo hija bbażata fuq żewġ studji double-blind ta’ fażi III, fejn 376 pazjent bil-marda ta’ Parkinson b’oxxillazzjonijiet motorji tat-tmiem tad-doża irċevew entacapone jew plaċebo ma’ kull doża ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC. Il-perjodu ON ta’ kuljum bi u bla entacapone kien irreġistrat fid-djarji ta’ kuljum tal-pazjenti. Fl-ewwel studju, entacapone żied il-medja

tal-perjodu ON ta’ kuljum b’1 h 20 min (CI95% 45 min, 1 h 56 min) mill-linja bażi. Dan kien jikkorrispondi għal żjieda ta’ 8.3% fil-proporzjon tal-perjodu ON ta’ kuljum. B’hekk, it-tnaqqis

tal-perjodu OFF ta’ kuljum kien ta’ 24% fil-grupp ta’ entacapone u 0% fil-grupp tal-plaċebo. Fit-tieni studju, il-proporzjon medju tal-perjodu ON ta’ kuljum żdied b’4.5% (CI95% 0.93%, 7.97%) mill-linja bażi. Dan ifisser żjieda medja ta’ 35 min fil-perjodu ON ta’ kuljum. B’hekk, il-perjodu OFF ta’ kuljum naqas b’18% b’entacapone u b’5% bil-plaċebo. Minħabba li l-effetti tal-pilloli ta’ Stalevo huma ekwivalenti għal pillola entacapone 200 mg mogħtija fl-istess ħin ma’ preparazzjonijiet ta’ carbidopa/levodopa li jintreħew b’mod standard li huma disponibbli għal bejħ f’dożi li jikkorrispondu dawn ir-riżultati jistgħu jintużaw ukoll biex jiddeskrivu l-effetti ta’ Stalevo.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Karatteristiċi ġenerali tas-sustanzi attivi

Assorbiment/distribuzzjoni: Hemm varjazzjonijiet inter- u intra-individwali sostanzjali fl-assorbiment ta’ levodopa, carbidopa u entacapone. Kemm levodopa kif ukoll entacapone huma assorbiti u eliminati b’mod veloċi. Carbidopa huwa assorbit u eliminat kemmxejn aktar bil-mod meta mqabbel ma’ levodopa. Meta jingħata separatament mingħajr iż-żewġ sustanzi attiv l-oħra, il-bijodisponibiltà għal levodopa hija 15-33%, għal carbidopa 40-70% u għal entacapone 35% wara doża orali ta’ 200 mg.

Ikliet li fihom ħafna aċidi amminiċi newtrali kbar jistgħu jtawwlu u jnaqqsu l-assorbiment ta’ levodopa. L-ikel ma jaffettwax l-assorbiment ta’ entacapone b’mod sinifikanti. Il-volum ta’ distribuzzjoni kemm ta’ levodopa (Vd 0.36-1.6 l/kg) kif ukoll ta’ entacapone (Vdss 0.27 l/kg) huwa moderatament żgħir waqt li m’hemmx dejta disponibbli dwar carbidopa.

Levodopa jeħel mal-proteini fil-plażma b’mod minimu biss, ta’ madwar 10-30% u carbidopa jeħel b’madwar 36%, filwaqt li entacapone jeħel b’mod estensiv mal-proteini fil-plażma (madwar 98%), primarjament mal-albumina fis-serum. F’konċentrazzjonijiet terapewtiċi, entacapone ma jispostax sustanzi attivi oħra li jeħlu b’mod estensiv (eż. warfarin, salicylic acid, phenylbutazone, jew diazepam), u lanqas jiġi spustat b’mod sinifikanti minn xi wieħed minn dawn is-sustanzi f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi jew ogħla.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni: Levodopa huwa metabolizzat b’mod estensiv f’bosta metaboliti: l-aktar metodi importanti huma decarboxylation minn dopa decarboxylase (DDC) u O-methylation minn catechol-O-methyltransferase (COMT).

Carbidopa huwa metabolizzat f’żewġ metaboliti prinċipali li jitneħħew fl-awrina bħala glucuronides u sustanzi mhux konjugati. Carbidopa mhux mibdul jikkonstitwixxi 30% tat-tneħħija totali fl-awrina.

Entacapone jiġi metabolizzat kważi kompletament qabel ma jitneħħa fl-awrina (10 sa 20%) u fil-bili/ħmieġ (80 sa 90%). Ir-rotta metabolika prinċipali hija l-glucuronidation ta’ entacapone u tal-metabolita attiv tiegħu, cis-isomer, li jikkonstitwixxi madwar 5% tal-kwantità totali fil-plażma.

It-tneħħija totali ta’ levodopa hija fil-firxa ta’ 0.55-1.38 l/kg/h u ta’ entacapone hija fil-firxa ta’ 0.70 l/kg/h. Meta kull wieħed jingħata b’mod separat, il-half-life tal-eliminazzjoni (t1/2) hija 0.6-1.3 sigħat għal levodopa, 2-3 sigħat għal carbidopa u 0.4-0.7 sigħat għal entacapone.

Minħabba half-lives tal-eliminazzjoni qosra, b’għotja ripetuta ma sseħħ l-ebda akkumulazzjoni vera ta’ levodopa jew entacapone.

Dejta minn studji in vitro bl-użu ta’ preparazzjonijiet ta’ mikrożomi epatiċi umani tindika li entacapone jinibixxi ċ-ċitokromju P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapone wera ftit jew l-ebda inibizzjoni tat-tipi l-oħra ta’ isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A u CYP2C19); ara sezzjoni 4.5.

Karatteristiċi fil-pazjenti

Anzjani: Meta jingħata mingħajr carbidopa u entacapone, l-assorbiment ta’ levodopa huwa akbar u l-eliminazzjoni hija aktar bil-mod fl-anzjani meta mqabbla ma’ individwi iżgħar. Iżda, wara l-għotja ta’ carbidopa flimkien ma’ levodopa, l-assorbiment ta’ levodopa huwa simili fl-anzjani u fiż-żgħar, iżda l-AUC xorta hija 1.5 darbiet akbar fl-anzjani minħabba tnaqqis fl-attività ta’ DDC u tneħħija aktar baxxa maż-żjieda fl-età. Ma hemm l-ebda differenzi sinifikanti fl-AUC ta’ carbidopa jew entacapone bejn individwi iżgħar (45–64 sena) u dawk anzjani (65–75 sena).

Sess: Il-bijodisponibiltà ta’ levodopa hija sinifikatament għola fin-nisa milli fl-irġiel. Fl-istudji farmkokinetiċi b’Stalevo il-bijodisponibiltà ta’ levodopa hija ogħla fin-nisa milli fl-irġiel, primarjament minħabba d-differenza fil-piż tal-ġisem, filwaqt li ma hemm l-ebda differenza bejn is-sessi b’carbidopa u entacapone.

Indeboliment epatiku: Il-metaboliżmu ta’ entacapone huwa aktar bil-mod f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif għal moderata (Child-Pugh Klassi A u B) li jwassal għal żjieda fil-konċentrazzjoni ta’ entacapone fil-plażma kemm fil-fażi ta’ assorbiment kif ukoll f’dik ta’ eliminazzjoni (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3). Ma ġew irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ carbidopa u ta’ levodopa f’pazjenti b’indeboliment epatiku, iżda, huwa rrakkomandat li Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat.

Indeboliment renali: Indeboliment renali ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ entacapone. Ma ġew

irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ levodopa u carbidopa f’pazjenti b’indeboliment renali. Madanakollu, jista’ jiġi kkunsidrat intervall ta’ dożaġġ ta’ Stalevo itwal għall-pazjenti li qed jirċievu terapija b’dijalisi (ara sezzjoni 4.2).

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku, ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer, dwar levodopa, carbidopa u entacapone studjati waħedhom jew f’taħlita, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Fi studji b’entacapone dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti, kienet osservata anemija wisq probabbli minħabba l-kwalità ta’ entacapone li jeħel mal-ħadid. Dwar l-effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva ta’ entacapone, tnaqqis fil-piż tal-fetu u ttardjar ħafif fl-iżvilupp tal-għadam kienu osservati fi fniek ikkurati b’livelli ta’ espożizzjoni sistemika fil-firxa terapewtika. Kemm levodopa kif ukoll taħlitiet ta’ carbidopa u levodopa ikkawżaw malformazzjonijiet vixerali u skeletriċi fil-fniek.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Maize starch

Mannitol (E421)

Povidone K 30 (E1201)

Kisja b’rita:

Glycerol (85 fil-mija) (E422)

Hypromellose

Magnesium stearate

Polysorbate 80

Iron oxide aħmar (E172)

Sucrose

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide isfar (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali ma jinħtieġx kundizzjonijiet speċjali ta’ ħażna.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-HDPE b’għeluq PP reżistenti għat-tfal.

Daqsijiet tal-pakkett:

10, 30, 100, 130, 175 u 250 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Il-Finlandja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/260/001-004

EU/1/03/260/013

EU/1/03/260/016

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 ta’ Ottubru 2003

Data tal-aħħar tiġdid: 17 ta’ Ottubru 2008

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Stalevo 75 mg/18.75 mg/200 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 75 mg ta’ levodopa, 18.75 mg ta’ carbidopa u 200 mg ta’ entacapone.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 1.4 mg ta’ sucrose

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Pilloli miskija b’rita, ta’ lewn aħmar fil-kannella ċar, ovali, immarkati b’‘LCE 75’ fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Stalevo huwa ndikat għall-kura ta’ pazjenti adulti bil-marda ta’ Parkinson u b’oxxillazzjonijiet motorji tat-tmiem tad-doża li mhumiex stabbilizzati fuq kura b’levodopa/inibitur ta’ dopa decarboxylase (DDC).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża ottimali ta’ kuljum għandha tiġi stmata permezz ta’ titrazzjoni b’kawtela ta’ levodopa f’kull pazjent. Id-doża ta’ kuljum għandha preferibilment tiġi ottimizzata bl-użu ta’ waħda mis-seba’ qawwiet ta’ pilloli disponibbli (50 mg/12.5 mg/200 mg, 75 mg/18.75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31.25 mg/200 mg, 150 mg/37.5 mg/200 mg,

175 mg/43.75 mg/200 mg jew 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacapone).

Il-pazjenti għandhom jiġu mgħallma biex jieħdu biss pillola waħda ta’ Stalevo kull għotja ta’ doża. Pazjenti li qed jirċievu inqas minn 70-100 mg carbidopa kuljum huma aktar probabbli li jkollhom tqallih u rimettar. Filwaqt li l-esperjenza b’doża totali ta’ kuljum ta’ aktar minn 200 mg carbidopa hija limitata, id-doża massima ta’ entacapone rrakkomandata kuljum hija ta’ 2,000 mg u għalhekk id-doża massima hija ta’ 10 pilloli kuljum għall-qawwiet ta’ Stalevo ta’ 50 mg/12.5 mg/200 mg,

75 mg/18.75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31.25 mg/200 mg u

150 mg/37.5 mg/200 mg. Għaxar pilloli ta’ Stalevo 150 mg/37.5 mg/200 mg huma ekwivalenti għal 375 mg ta’ carbidopa kuljum. Skont din id-doża ta’ kuljum ta’ carbidopa, id-doża massima rrakkomandata kuljum ta’ Stalevo 175 mg/43.75 mg/200 mg hija 8 pilloli kuljum u ta’ Stalevo

200 mg/50 mg/200 mg hija 7 pilloli kuljum.

Normalment Stalevo għandu jintuża f’pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’dożi korrispondenti ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC u entacapone li jinħelsu b’mod standard.

Kif taqleb pazjenti li qed jieħdu preparazzjonijiet ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC (carbidopa jew benserazide) u pilloli entacapone għal Stalevo

a. Pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’entacapone u b’levodopa/carbidopa li jinħelsu b’mod standard f’dożi ugwali għall-qawwiet ta’ pilloli Stalevo jistgħu jinqalbu direttament għall-pilloli Stalevo korrispondenti. Per eżempju, pazjent li qed jieħu pillola waħda ta’ 50 mg/12.5 mg ta’ levodopa/carbidopa ma’ pillola waħda ta’ entacapone 200 mg erba’ darbiet kuljum jista’ jieħu pillola waħda ta’ 50 mg/12.5 mg/200 mg Stalevo erba’ darbiet kuljum flok id-dożi tas-soltu ta’ levodopa/carbidopa u entacapone.

b. Meta tinbeda terapija b’Stalevo għall-pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’entacapone u b’levodopa/carbidopa f’dożi mhux ugwali għall-pilloli Stalevo ta’ 75 mg/18.75 mg/200 mg, (jew 50 mg/12.5 mg/200 mg jew 100 mg/25 mg/200 mg jew 125 mg/31.25 mg/200 mg jew

150 mg/37.5 mg/200 mg jew 175 mg/43.75 mg/200 mg jew 200 mg/50 mg/200 mg), l-iddożar ta’ Stalevo għandu jiġi ttitrat b’kawtela għal respons kliniku ottimali. Stalevo għandu jiġi aġġustat biex jikkorrispondi b’mod viċin kemm jista’ jkun għad-doża totali ta’ kuljum ta’ levodopa li tkun qed tintuża f’dak il-ħin.

ċ. Meta jinbeda Stalevo f’pazjenti li f’dak il-ħin ikunu qed jiġu kkurati b’entacapone u levodopa/benserazide f’preparazzjoni li tinħeles b’mod standard, l-iddożar ta’ levodopa/benserazide għandu jitwaqqaf il-lejl ta’ qabel u Stalevo għandu jinbeda l-għada filgħodu. Id-doża tal-bidu ta’ Stalevo għandha tipprovdi l-istess ammont ta’ levodopa jew kemmxejn (5-10%) aktar.

Kif taqleb pazjenti li bħalissa mhux qed jiġu kkurati b’entacapone għal Stalevo

Il-bidu ta’ Stalevo jista’ jiġi kkunsidrat f’dożi korrispondenti għall-kura li tkun għaddejja f’xi pazjenti bil-marda ta’ Parkinson u b’oxxillazzjonijiet motorji tat-tmiem tad-doża, li mhux stabbilizzati fuq il-kura li jkunu qed jieħdu ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC li jinħelsu b’mod standard. Iżda, tibdil dirett minn levodopa/inibitur ta’ DDC għal Stalevo mhux irrakkomandat għal pazjenti li għandhom diskinesja jew għal dawk li d-doża ta’ kuljum ta’ levodopa hija aktar minn 800 mg. F’dawn il-pazjenti, ta’ min jirrikkmanda li kura b’entacapone tiġi ntrodotta bħala kura separata (pilloli entacapone) u li d-doża ta’ levodopa tiġi aġġustata jekk hemm bżonn, qabel jinqalbu għal Stalevo.

Entacapone issaħħaħ l-effetti ta’ levodopa. Għalhekk, speċjalment f’pazjenti b’diskinesja, għandu mnejn ikun hemm bżonn li d-doża ta’ levodopa tiġi mnaqqsa b’10-30% fl-ewwel ftit jiem sa ġimgħat wara li tinbeda l-kura b’Stalevo. Id-doża ta’ kuljum ta’ levodopa tista’ tiġi mnaqqsa billi jiġu mtawwla l-intervalli ta’ dożaġġ u/jew billi jiġi mnaqqas l-ammont ta’ levodopa ta’ kull doża, skont il-kondizzjoni klinika tal-pazjent.

Aġġustament fid-doża waqt il-kors ta’ kura

Meta jkun hemm bżonn ta’ aktar levodopa, għandhom jiġu kkunsidrati żjieda fil-frekwenza ta’ dożi u/jew l-użu ta’ qawwa alternattiva ta’ Stalevo, fir-rakkomandazzjonijiet tad-doża.

Meta jkun hemm bżonn ta’ inqas levodopa, id-doża totali ta’ kuljum ta’ Stalevo għandha titnaqqas billi titnaqqas il-frekwenza tal-għotja permezz ta’ ħin itwal bejn id-dożi, jew billi titnaqqas il-qawwa ta’ Stalevo f’għotja.

Jekk jintużaw prodotti oħra li fihom levodopa fl-istess ħin ma’ pillola Stalevo, ir-rakkomandazzjonijiet ta’ doża massima għandhom jiġu segwiti.

Twaqqif ta’ terapija b’Stalevo: Jekk kura b’Stalevo (levodopa/carbidopa/entacapone) titwaqqaf u l-pazjent jiġi trasferit għal terapija b’levodopa/inibitur ta’ DDC mingħajr entacapone, huwa neċessarju li d-dożaġġ ta’ kull kura oħra kontra l-marda ta’ Parkinson jiġi aġġustat, speċjalment levodopa, sabiex jintlaħaq livell ta’ kontroll suffiċjenti tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

Popolazzjoni pedjatrika: Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Stalevo fit-tfal b’età inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Persuni akbar fl-età: Ma hemm bżonn l-ebda aġġustament fid-doża ta’ Stalevo f’pazjenti akbar fl-età.

Pazjenti b’indeboliment epatiku: Huwa rrakkomandat li Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti b’ineboliment epatiku ħafif għal moderat. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 5.2). Għall-indeboliment epatiku sever ara sezzjoni 4.3.

Pazjenti b’indeboliment renali: Indeboliment renali ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ entacapone. Ma ġew irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ levodopa u carbidopa f’pazjenti b’insuffiċjenza renali, għalhekk terapija b’Stalevo għandha tingħata b’kawtela lill-pazjenti b’insuffiċjenza renali severa inkluż dawk li qed jirċievu terapija b’dijalisi (ara sezzjoni 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Kull pillola għandha tittieħed mill-ħalq mal-ikel jew mingħajr ikel (ara sezzjoni 5.2). Pillola waħda fiha doża ta’ kura waħda u l-pillola tista’ tingħata biss bħala pillola sħiħa.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

-Indeboliment epatiku sever.

-Glawkoma ta’ angolu dejjaq.

-Fejokromoċitoma.

-Għoti fl-istess ħin ta’ Stalevo ma’ inibituri mhux selettivi ta’ monoamine oxidase (MAO-A u MAO-B) (eż. phenelzine, tranylcypromine).

-Għoti flimkien ma’ inibitur selettiv ta’ MAO-A u inibitur selettiv ta’ MAO-B (ara sezzjoni 4.5).

-Okkorrenza minn qabel tas-Sindrome Newrolettiku Malinn (NMS - Neuroleptic Malignant Syndrome) u/jew rabdomijolisi mhux trawmatika.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

-Stalevo mhux irrakkomandat għall-kura ta’ reazzjonijiet ekstrapiramidali indotti minn prodotti mediċinali.

-Terapija b’Stalevo għandha tingħata b’attenzjoni lill-pazjenti b’mard iskemiku tal-qalb, mard kardjovaskulari jew pulmonari sever, ażżma fil-bronki, mard renali jew endokrinali, passat ta’ mard ta’ ulċera peptika jew passat ta’ konvulżjonijiet.

-F’pazjenti b’passat ta’ infart mijokardijaku li għandhom arritmija atrijali nodali jew ventrikolari residwali; għandu jkollhom il-funzjoni kardijaka sorveljata b’attenzjoni partikolari waqt il-perjodu ta’ aġġustamenti tal-bidu fid-doża.

-Il-pazjenti kollha kkurati b’Stalevo għandhom jiġu sorveljati b’attenzjoni għal żvilupp ta’ bidliet mentali, depressjoni b’tendenzi ta’ suwiċidju, u mġiba antisoċjali serja oħra. Pazjenti b’passat jew bi preżenza ta’ psikosi għandhom jiġu kkurati b’kawtela.

-L-għotja fl-istess waqt ta’ antipsikotiċi bi proprjetajiet li jimblukkaw ir-riċetturi ta’ dopamine,

partikolarment antagonisti tar-riċetturi D2, għandha ssir b’kawtela, u l-pazjent għandu jiġi sorveljat b’attenzjoni għat-telf tal-effett kontra l-marda ta’ Parkinson jew irkadar tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

-Pazjenti bi glawkoma ta’ angolu wiesa’ kronika jistgħu jiġu kkurati b’Stalevo b’kawtela, dejjem jekk il-pressjoni intra-okulari tkun ikkontrollata sew u li l-pazjent ikun sorveljat b’kawtela għal bidliet fil-pressjoni intra-okulari.

-Stalevo jista’ jinduċi pressjoni ortostatika baxxa. Għalhekk Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti li qed jieħdu prodotti mediċinali oħra li jistgħu jikkawżaw pressjoni ortostatika baxxa.

-Entacapone flimkien ma’ levodopa kien assoċjat ma’ ngħas u episodji ta’ attakki ta’ ngħas f’daqqa f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson u għalhekk għandu jkun hemm kawtela waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni (ara sezzjoni 4.7).

-Fi studji kliniċi, reazzjonijiet dopaminerġiċi avversi, eż. diskinesja, kienu aktar komuni f’pazjenti li rċevew entacapone u agonisti ta’ dopamine (bħal bromocriptine), selegiline jew amantadine meta mqabbel ma’ dawk li rċevew plaċebo ma’ din it-taħlita. Jista jkun hemm bżonn li d-doża ta’ prodotti mediċinali oħrajn kontra l-marda ta’ Parkinson tiġi aġġustata meta jkun

hemm sostituzzjoni ta’ kura b’Stalevo għall-pazjent li bħalissa mhux qed jiġi kkurat b’entacapone.

-Rabdomijolisi sekondarja għal diskinesja severa jew sindrome newrolettiku malinn (NMS) kienet osservata b’mod rari f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson. Għalhekk, kull tnaqqis f’daqqa fid-doża jew it-twaqqif ta’ levodopa għandu jiġi osservat b’attenzjoni, speċjalment f’pazjenti li qed jirċievu wkoll newrolettiċi. NMS, inkluż rabdomijolisi u ipertermja, hija kkarratterizzata minn sintomi motorji (riġidità, mijoklonus, tregħid), tibdil fl-istat mentali (eż., aġitazzjoni, konfużjoni, koma), ipertermja, disfunzjoni awtonomika (takikardija, pressjoni tad-demm mhux stabbli) u creatine phosphokinase fis-serum għoli. F’każijiet individwali, jistgħu jkunu evidenti biss xi wħud minn dawn is-sintomi u/jew sejbiet. Id-dijanjosi bikrija hija importanti għall-immaniġġjar xieraq ta’ NMS. Sindrome li jixbaħ is-sindrome newrolettiku malinn inkluż riġidità fil-muskoli, temperatura tal-ġisem elevata, bidliet mentali u żjieda tal-creatine phosphokinase fis-serum kien irrappurtat mal-waqfien f’daqqa ta’ sustanzi kontra l-marda ta’ Parkinson. La NMS u lanqas rabdomijolisi ma kienu rrappurtati f’assoċjazzjoni ma’ kura b’entacapone minn provi kkontrollati fejn entacapone twaqqaf f’daqqa. Minn wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq, ġew irrappurati każijiet iżolati ta’ NMS, speċjalment wara t-tnaqqis jew it-twaqqif f’daqqa ta’ entacapone u ta’ prodotti mediċinali dopaminerġiċi oħra li kienu qed jittieħdu fl-istess ħin. Meta kkunsidrat neċessarju, it-tibdil ta’ Stalevo ma’ levodopa u inibitur ta’ DDC mingħajr entacapone jew kura dopaminerġika oħra għandu jsir bil-mod u jista’ jkun hemm bżonn ta’ żjieda fid-doża ta’ levodopa.

-Jekk tkun meħtieġa anestesija ġenerali, it-terapija b’Stalevo tista’ titkompla sakemm il-pazjent jitħalla jieħu likwidi u prodotti mediċinali mill-ħalq. Jekk it-terapija għandha bżonn titwaqqaf temporanjament, Stalevo jista’ jerġa’ jinbeda hekk kif prodotti mediċinali orali jistgħu jittieħdu bl-istess doża ta’ kuljum bħal qabel.

-Hija rrakkomandata evalwazzjoni perjodika tal-funzjoni epatika, emopoetika, kardjovaskulari u renali waqt terapija mtawwla b’Stalevo.

-Għal pazjenti li taqbadhom dijarea, sabiex tiġi evitata l-possibbiltà ta’ tnaqqis drastiku fil-piż, huwa rrakkomondat li l-pazjent jintiżen b’mod regolari. Dijarea għal tul ta’ żmien jew persistenti li tidher waqt l-użu ta’ entacapone taf tkun sinjal ta’ kolite. F’każ li jkun hemm dijarea għal tul ta’ żmien jew persistenti, għandha titwaqqaf il-mediċina u għandha tingħata terapija medika xierqa u jsiru l-investigazzjonijiet meħtieġa.

-Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati regolarment għal żvilupp ta’ disturbi tal-kontroll tal-impulsi. Il-pazjenti u minn jieħu ħsiebhom għandhom ikunu konxji li jista' jkun hemm sintomi ta’ mġiba li twassal għal disturbi tal-kontroll tal-impulsi li jinkludu logħob tal-ażżard patoloġiku, żieda fil-libido, ipersesswalità, infiq jew xiri kompulsiv, ikel bl-addoċċ u b'mod kompulsiv f’pazjenti mogħtija agonisti ta’ dopamine u/jew trattamenti dopaminerġiċi oħrajn li fihom levodopa inkluż Stalevo. Hu rrakkamondat li ssir reviżjoni tat-trattament jekk jiżviluppaw dawn is-sintomi.

-Għal pazjenti li jesperjenzaw anoreksja progressiva, astenja u tnaqqis fil-piż f’perijodu ta’ żmien relattivament qasir, evalwazzjoni medika ġenerali li tinkludi l-funzjoni tal-fwied għandha tiġi kkonsidrata.

-Levodopa/carbidopa jista’ jikkawża riżultat pożittiv falz meta tintuża stikka li tixxarab biex tiċċekkja l-ketoni fl-awrina u din ir-reazzjoni ma tinbidilx meta jitgħalla l-kampjun tal-awrina. L-użu ta’ metodi ta’ glucose oxidase jistgħu jagħtu riżultati negattivi foloz għall-glukosurja.

-Stalevo fih sucrose, u għalhekk pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-fructose, assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose, jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prodotti mediċinali kontra l-marda ta’ Parkinson oħra: S’issa ma kienx hemm indikazzjoni ta’ interazzjonijiet li ma jippermettux l-użu flimkien ta’ prodotti mediċinali standard kontra l-marda ta’ Parkinson ma’ terapija b’Stalevo. Entacapone f’doża għolja jista’ jaffettwa l-assorbiment ta’ carbidopa. Iżda, ma kienet osservata l-ebda interazzjoni ma’ carbidopa bil-programm ta’ kura rrakkomandata (200 mg ta’ entacapone sa 10 darbiet kuljum). Interazzjonijiet bejn entacapone u selegiline ġew investigati fi studji b’dożi ripetuti f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson ikkurati b’levodopa/inibitur ta’ DDC u ma kienet osservata l-ebda interazzjoni. Meta wżat ma’ Stalevo,

id-doża ta’ kuljum ta’ selegiline m’għandhiex taqbeż 10 mg.

Għandha tintuża kawtela meta s-sustanzi attivi li ġejjin jingħataw fl-istess waqt ma’ terapija b’levodopa.

Anti-ipertensivi: Jista’ jkun hemm pressjoni posturali baxxa sintomatika meta levodopa jiġi miżjud mal-kura ta’ pazjenti li diġa qed jingħataw anti-ipertensivi. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża tas-sustanza anti-ipertensiva.

Antidepressanti: Rarament, reazzjonijiet inkluż pressjoni għolja u diskinesja ġew irrappurtati bl-użu fl-istess ħin ta’ antidepressanti triċikliċi u levodopa/carbidopa. Interazzjonijiet bejn entacapone u imipramine u bejn entacapone u moclobemide ġew investigati fi studji b’doża waħda f’voluntiera f’saħħithom. Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet farmakodinamiċi. Numru sinifikanti ta’ pazjenti bil-marda ta’ Parkinson ġew ikkurati bit-taħlita ta’ levodopa, carbidopa u entacapone ma’ bosta sustanzi attivi inkluż inibituri MAO-A, antidepressanti triċikliċi, inibituri tat-teħid mill-ġdid ta’ noradrenaline bħal desipramine, maprotiline u venlafaxine u prodotti mediċinali li huma metabolizzati minn COMT (eż. prodotti li għandhom struttura ta’ catechol, paroxetine). Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet farmakodinamiċi. Iżda, għandha tintuża kawtela meta dawn il-prodotti mediċinali jintużaw flimkien ma’ Stalevo (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Sustanzi attivi oħra: Antagonisti tar-riċetturi ta’ dopamine (eż. ċertu antipsikotiċi u anti-emetiċi), phenytoin u papaverine jistgħu jnaqqsu l-effett terapewtiku ta’ levodopa. Pazjenti li qed jieħdu dawn il-prodotti mediċinali ma’ Stalevo għandhom jiġu osservati mill-viċin għat-telf tar-respons terapewtiku.

Minħabba l-affinità ta’ entacapone għaċ-ċitokromju P450 2C9 in vitro (ara sezzjoni 5.2), Stalevo jista’ potenzjalment jinterferixxi ma’ sustanzi attivi bħal S-warfarin li l-metaboliżmu tagħhom jiddependi minn din l-iso-enzima. Iżda, fi studju dwar l-interazzjoni f’voluntiera f’saħħithom, entacapone ma biddilx il-livelli fil-plażma ta’ S-warfarin, filwaqt li l-AUC ta’ R-warfarin żdiedet b’medja ta’ 18% [CI90 11-26%]. Il-valuri ta’ INR żdiedu b’medja ta’ 13% [CI90 6-19%]. Għalhekk, huwa rrakkomandat kontroll tal-INR meta jinbeda Stalevo f’pazjenti li qed jieħdu warfarin.

Forom oħra ta’ interazzjonijiet: Peress li levodopa jikkompeti ma’ ċertu aċidi amminiċi, l-assorbiment ta’ Stalevo jista’ jonqos f’ċertu pazjenti li qegħdin fuq dieta ta’ ħafna proteini.

Levodopa u entacapone jistgħu jiffurmaw chelates mal-ħadid fl-apparat gastro-intestinali. Għalhekk, Stalevo u preparazzjonijiet li fihom il-ħadid għandhom jittieħdu tal-inqas 2-3 sigħat bogħod minn xulxin (ara sezzjoni 4.8).

Dejta in vitro: Entacapone jeħel mas-sit ta’ twaħħil II tal-albumina umana fejn jeħlu wkoll bosta prodotti mediċinali oħrajn, inkluż diazepam u ibuprofen. Skont studji in vitro, mhux mistenni sostituzzjoni sinifikanti f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi tal-prodotti mediċinali. Għalhekk, s’issa ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ interazzjonijiet bħal dawn.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu tat-taħlita ta’ levodopa/carbidopa/entacapone f’nisa tqal. Studji f’annimali bis-sustanzi separati wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Stalevo m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm il-benefiċċji għall-omm ma jkunux akbar mir-riskji possibli għall-fetu.

Treddigħ

Levodopa hu eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Hemm evidenza li t-treddigħ jiġi mrażżan waqt kura b’levodopa. Carbidopa u entacapone tneħħew fil-ħalib fl-annimali iżda mhux magħruf jekk jitneħħewx fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Is-sigurtà ta’ levodopa, carbidopa jew entacapone fit-tarbija mhix magħrufa. In-nisa m’għandhomx ireddgħu waqt kura b’Stalevo.

Fertilità

Fi studji prekliniċi b’entacapone, carbidopa jew levodopa waħedhom ma kienu osservati l-ebda reazzjonijiet avversi fuq il-fertilità. Ma sarux studji fuq l-annimali dwar il-fertilità bit-taħlita ta’ entacapone, levodopa u carbidopa.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Stalevo jista’ jkollu effett qawwi ħafna fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Levodopa, carbidopa u entacapone flimkien jistgħu jikkawżaw sturdament u ortostatiżmu sintomatiku. Għalhekk, għandha tintuża kawtela fis-sewqan u t-tħaddim ta’ magni.

Pazjenti li qed jiġu kkurati b’Stalevo u jaqbadhom in-ngħas u/jew episodji ta’ attakki ta’ rqad f’daqqa għandhom jiġu avżati biex ma jsuqux jew jagħmlu attivitajiet fejn nuqqas fil-viġilanza tista’ tpoġġi lilhom jew lill-oħrajn f’riskju ta’ korriment serju jew mewt (eż. tħaddim ta’ magni) sakemm dawn l-episodji rikorrenti jgħaddu (ara sezzjoni 4.4).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

a. Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod frekwenti b’Stalevo huma diskajneżji li jseħħu f’madwar 19% tal-pazjenti; sintomi gastro-intestinali inkluż tqalligħ u dijarea li jseħħu f’madwar 15% u 12% tal-pazjenti, rispettivament; uġigħ fil-muskoli, muskolu-skeletriku u tat-tessuti konnettiv li jseħħ f’madwar 12% tal-pazjenti; u bidla li ma tagħmilx ħsara fil-kulur tal-awrina għal lewn kannella fl-aħmar (kromaturja) li sseħħ f’madwar 10% tal-pazjenti. Avvenimenti serji ta’ emorraġija gastro-intestinali (mhux komuni) u anġjoedima (rari) kienu identifikati mill-provi kliniċi b’Stalevo jew entacapone flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC. B’Stalevo jistgħu jseħħu epatite serja l-aktar b’karatteristiċi kolestatiċi, rabdomijolisi u sindrome newrolettiku malinn għalkemm ma kienu identifikati l-ebda każijiet mid-dejta tal-prova klinika.

b. Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin, elenkati f’Tabella 1, ġew akkumulati kemm minn dejta miġbura flimkien ta’ ħdax-il prova klinika, double-blind li kienu jikkonsistu minn 3230 pazjent (1810 ikkurati b’Stalevo jew entacapone flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC, u 1420 ikkurati b’plaċebo flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC jew cabergoline flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC), kif ukoll mid-dejta ta’ wara t-tqegħid fis-suq wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq għall-użu flimkien ta’ entacapone u levodopa/inibitur ta’ DDC.

Reazzjonijiet avversi huma mqassma taħt il-katergoriji ta’ frekwenza, bl-aktar frekwenti l-ewwel, bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli, peress li ma tista’ tiġi derivata l-ebda stima valida minn provi kliniċi jew minn studji epidemjoloġiċi).

Tabella 1. Reazzjonijiet avversi

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni:Anemija

Mhux komuni: Tromboċitopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni:Tnaqqis fil-piż*, tnaqqis fl-aptit*

Disturbi psikjatriċi

Komuni:

Depressjoni, alluċinazzjonijiet, stat konfuż*, ħolm mhux normali*,

 

ansjetà, insomnja

Mhux komuni:

Psikosi, aġitazzjoni*

Mhux magħruf:

Mġiba ta’ suwiċidju

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna:

Diskajneżja*

Komuni:

Il-marda ta’ Parkinson aggravata (eż. bradikajneżja)*, rogħda, fenomenu on-off’,

 

distonja, indeboliment mentali (eż. nuqqas ta’ memorja, dimenzja), ngħas,

 

sturdament*, uġigħ ta’ ras

Mhux magħruf:

Sindrome newrolettiku malinn*

Disturbi fl-għajnejn

Komuni:

Tara mċajpar

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Avvenimenti ta’ mard iskemiku tal-qalb minbarra infart mijokardijaku (eż. anġina

 

pektoris)**, ritmu tal-qalb mhux regolari

Mhux komuni:

Infart mijokardijaku**

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni ortostatika baxxa, pressjoni għolja

Mhux komuni:

Emorraġija gastro-intestinali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna:

Dijarea*, tqalligħ*

Komuni:

Stitikezza*, rimettar*, dispepsja, uġigħ u skomdu addominali*, ħalq xott*

Mhux komuni:

Kolite*, disfaġja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux komuni:

Test tal-funzjoni tal-fwied mhux normali*

Mhux magħruf:

Epatite l-aktar b’fatturi kolestatiċi (ara sezzjoni 4.4)*

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

Raxx*, għaraq eċċessiv

Mhux komuni:

Bidla fil-kulur minbarra bidla fil-kulur tal-awrina (eż. ġilda, dwiefer, xagħar,

 

għaraq)*

Rari:

Anġjoedima

Mhux magħruf:

Urtikarja*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

Uġigħ fil-muskoli, muskolu-skeletriku u tat-tessuti konnettivi*

Komuni:

Spażmi fil-muskoli, artralġja

Mhux magħruf:

Rabdomijolisi*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni ħafna:

Kromaturja*

Komuni:

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina

Mhux komuni:

Żamma tal-awrina

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni:

Uġigħ fis-sider, edima periferali, waqgħat, disturbi fil-mixja, astenja, għeja

Mhux komuni: Telqa ġeneralizzata

*Ir-reazzjonijiet avversi li huma fil-biċċa l-kbira attribwiti għal entacapone jew li huma aktar frekwenti (b’differenza fil-frekwenza ta’ mill-anqas 1% fid-dejta tal-prova klinika) b’entacapone milli b’levodopa/inibitur ta’ DDC waħdu. Ara sezzjoni ċ.

**Ir-rati ta’ inċidenza ta’ infart mijokardijaku u ta’ avvenimenti ta’ mard iskemiku tal-qalb ieħor (0.43% u 1.54%, rispettivament) huma derivati minn analiżi ta’ 13-il studju double-blind li kienu jinvolvu 2082 pazjent b’varjazzjonijiet motorji tal-aħħar tad-doża li kienu qed jirċievu entacapone.

ċ. Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ir-reazzjonijiet avversi li huma fil-biċċa l-kbira attribwiti għal entacapone jew li huma aktar frekwenti b’entacapone milli b’levodopa/inibitur ta’ DDC waħdu huma indikati b’asterisk f’Tabella 1, sezzjoni 4.8b. Xi wħud minn dawn ir-reazzjonijiet avversi huma konnessi ma’ attività dopaminerġika akbar (eż. diskajneżja, tqalligħ u rimettar) u jseħħu l-aktar komuni fil-bidu tal-kura. Tnaqqis fid-doża ta’ levodopa tnaqqas is-severità u l-frekwenza ta’ dawn ir-reazzjonijiet dopaminerġiċi. Ftit reazzjonijiet avversi huma magħrufa li huma direttament attribwiti għas-sustanza attiva entacapone inkluż dijarea u bidla fil-kulur tal-awrina għal kannella fl-aħmar. F’xi każijiet Entacapone jista’ iwassal wkoll għal tibdil fil-kulur ta’ eż. ġilda, dwiefer, xagħar u għaraq. Reazzjonijiet avversi oħra immarkati b’asterisk f’Tabella 1, sezzjoni 4.8b huma mmarkati peress li seħħu b’mod aktar frekwenti (b’differenza fil-frekwenza ta’ mill-inqas 1%) fid-dejta tal-prova klinika b’entacapone milli b’levodopa/DDCI waħdu jew minħabba rapporti ta’ sigurtà tal-każ individwali li waslu wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq.

Konvulżjonijiet seħħew b’mod rari b’levodopa/carbidopa; iżda relazzjoni kawżali ma’ terapija b’levodopa/carbidopa ma ġietx stabbilita.

Disturbi tal-kontroll tal-impulsi: Jista’ jkun hemm logħob tal-ażżard patoloġiku, żieda fil-libido, ipersesswalità, infiq jew xiri kompulsiv, ikel bl-addoċċ u b'mod kompulsiv f’pazjenti mogħtija agonisti ta’ dopamine u/jew trattamenti dopaminerġiċi oħrajn li fihom levodopa inkluż Stalevo (ara sezzjoni 4.4).

Entacapone f’assoċjazzjoni ma’ levodopa kien assoċjat ma’ każijiet iżolati ta’ ngħas eċċesiv matul il-ġurnata u episodji ta’ rqad f’daqqa.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla fAppendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dejta wara t-tqegħid fis-suq tinkludi każijiet iżolati ta’ doża eċċessiva fejn l-ogħla dożi rrappurtati kuljum ta’ levodopa u entacapone kienu mill-inqas 10,000 mg u 40,000 mg, rispettivament. Is-sintomi u s-sinjali akuti ta’ dawn il-każijiet ta’ doża eċċessiva kienu jinkludu aġitazzjoni, stat konfuż, koma, bradikardija, takikardija ventrikulari, respirazzjoni Cheyne-Stokes, bidla fil-kulur tal-ġilda, ilsien u konġuntiva, u kromaturja. L-immaniġġjar ta’ doża eċċessiva akuta b’terapija ta’ Stalevo hija simili għal doża eċċessiva b’levodopa. Madankollu, Pyridoxine mhux effettiv biex jaqleb l-azzjonijiet ta’ Stalevo. Ammissjoni fl-isptar hija rrakkomandata u għandhom jintużaw miżuri ġenerali ta’ sapport b’ħasil gastriku immedjat u b’dożi ripetuti ta’ faħam tul iż-żmien. Dan jista’ jħaffef l-eliminazzjoni ta’ entacapone speċjalment billi jnaqqas l-assorbiment/riassorbiment tiegħu mill-apparat GI. Is-suffiċjenza tas-sistemi respiratorji, ċirkolatorji u renali għandha tiġi sorveljata b’attenzjoni u għandhom jintużaw miżuri ta’ appoġġ xierqa. Għandha tinbeda sorveljanza b’ECG u l-pazjent għandu jiġi sorveljat b’attenzjoni għal żvilupp potenzjali ta’ arritmija. Jekk hemm bżonn, għandha tingħata

terapija anti-arritmika xierqa. Għandha tiġikkunsidrata l-possibiltà li l-pazjent ħa sustanzi attivi oħra flimkien ma’ Stalevo. L-importanza ta’ dijalisi fil-kura ta’ doża eċċessiva mhix magħrufa.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini kontra l-marda ta’ Parkinson, dopa u derivattivi ta’ dopa, Kodiċi ATC: N04BA03

Skont fehim kurrenti, is-sintomi tal-marda ta’ Parkinson huma relatati ma’ tnaqqis ta’ dopamine fil-corpus striatum. Dopamine ma jaqsamx il-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ. Levodopa, il-prekursur ta’ dopamine, jaqsam il-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jtaffi is-sintomi tal-marda. Minħabba li levodopa jiġi metabolizzat b’mod estensiv fil-periferija, porzjon żgħir biss tad-doża mogħtija tilħaq is-sistema nervuża ċentrali meta levodopa jingħata mingħajr inibituri tal-enzimi metaboliċi.

Carbidopa u benserazide huma inibituri ta’ DDC periferali li jnaqqsu il-metaboliżmu periferali ta’ levodopa għal dopamine, u b’hekk, aktar levodopa jkun disponibbli għall-moħħ. Meta titnaqqas id-decarboxylation ta’ levodopa bl-għotja fl-istess ħin ta’ inibitur ta’ DDC, tista’ tintuża doża aktar baxxa ta’ levodopa u l-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi bħal tqallih titnaqqas.

Bl-inibizzjoni ta’ decarboxylase minn inibitur ta’ DDC, catechol-O-methyltransferase (COMT) isir il-metodu ta’ metabolizzazzjoni periferali maġġuri li jikkatalizza il-konversjoni ta’ levodopa għal 3-O-methyldopa (3-OMD), metabolita ta’ levodopa li jista’ jkun ta’ ħsara. Entacapone huwa inibitur riversibbli u speċifiku ta’ COMT li jaħdem primarjament fil-periferija, maħsub għall-għotja flimkien ma’ levodopa. Entacapone inaqqas ir-rata tat-tneħħija ta’ levodopa mid-demm u jwassal għal żjieda fl-erja taħt il-kurva (AUC - area under the curve) fil-profil farmakokinetiku ta’ levodopa. Bħala konsegwenza ir-respons kliniku ta’ kull doża ta’ levodopa huwa msaħħaħ u mtawwal.

L-evidenza tal-effetti terapewtiċi ta’ Stalevo hija bbażata fuq żewġ studji double-blind ta’ fażi III, fejn 376 pazjent bil-marda ta’ Parkinson b’oxxillazzjonijiet motorji tat-tmiem tad-doża irċevew entacapone jew plaċebo ma’ kull doża ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC. Il-perjodu ON ta’ kuljum bi u bla entacapone kien irreġistrat fid-djarji ta’ kuljum tal-pazjenti. Fl-ewwel studju, entacapone żied il-medja

tal-perjodu ON ta’ kuljum b’1 h 20 min (CI95% 45 min, 1 h 56 min) mill-linja bażi. Dan kien jikkorrispondi għal żjieda ta’ 8.3% fil-proporzjon tal-perjodu ON ta’ kuljum. B’hekk, it-tnaqqis

tal-perjodu OFF ta’ kuljum kien ta’ 24% fil-grupp ta’ entacapone u 0% fil-grupp tal-plaċebo. Fit-tieni studju, il-proporzjon medju tal-perjodu ON ta’ kuljum żdied b’4.5% (CI95% 0.93%, 7.97%) mill-linja bażi. Dan ifisser żjieda medja ta’ 35 min fil-perjodu ON ta’ kuljum. B’hekk, il-perjodu OFF ta’ kuljum naqas b’18% b’entacapone u b’5% bil-plaċebo. Minħabba li l-effetti tal-pilloli ta’ Stalevo huma ekwivalenti għal pillola entacapone 200 mg mogħtija fl-istess ħin ma’ preparazzjonijiet ta’ carbidopa/levodopa li jintreħew b’mod standard li huma disponibbli għal bejħ f’dożi li jikkorrispondu dawn ir-riżultati jistgħu jintużaw ukoll biex jiddeskrivu l-effetti ta’ Stalevo.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Karatteristiċi ġenerali tas-sustanzi attivi

Assorbiment/distribuzzjoni: Hemm varjazzjonijiet inter- u intra-individwali sostanzjali fl-assorbiment ta’ levodopa, carbidopa u entacapone. Kemm levodopa kif ukoll entacapone huma assorbiti u eliminati b’mod veloċi. Carbidopa huwa assorbit u eliminat kemmxejn aktar bil-mod meta mqabbel ma’ levodopa. Meta jingħata separatament mingħajr iż-żewġ sustanzi attiv l-oħra, il-bijodisponibiltà għal levodopa hija 15-33%, għal carbidopa 40-70% u għal entacapone 35% wara doża orali ta’ 200 mg. Ikliet li fihom ħafna aċidi amminiċi newtrali kbar jistgħu jtawwlu u jnaqqsu l-assorbiment ta’ levodopa. L-ikel ma jaffettwax l-assorbiment ta’ entacapone b’mod sinifikanti. Il-volum ta’ distribuzzjoni kemm ta’ levodopa (Vd 0.36-1.6 l/kg) kif ukoll ta’ entacapone (Vdss 0.27 l/kg) huwa

moderatament żgħir waqt li m’hemmx dejta disponibbli dwar carbidopa.

Levodopa jeħel mal-proteini fil-plażma b’mod minimu biss, ta’ madwar 10-30% u carbidopa jeħel b’madwar 36%, filwaqt li entacapone jeħel b’mod estensiv mal-proteini fil-plażma (madwar 98%), primarjament mal-albumina fis-serum. F’konċentrazzjonijiet terapewtiċi, entacapone ma jispostax sustanzi attivi oħra li jeħlu b’mod estensiv (eż. warfarin, salicylic acid, phenylbutazone, jew diazepam), u lanqas jiġi spustat b’mod sinifikanti minn xi wieħed minn dawn is-sustanzi f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi jew ogħla.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni: Levodopa huwa metabolizzat b’mod estensiv f’bosta metaboliti: l-aktar metodi importanti huma decarboxylation minn dopa decarboxylase (DDC) u O-methylation minn catechol-O-methyltransferase (COMT).

Carbidopa huwa metabolizzat f’żewġ metaboliti prinċipali li jitneħħew fl-awrina bħala glucuronides u sustanzi mhux konjugati. Carbidopa mhux mibdul jikkonstitwixxi 30% tat-tneħħija totali fl-awrina.

Entacapone jiġi metabolizzat kważi kompletament qabel ma jitneħħa fl-awrina (10 sa 20%) u fil-bili/ħmieġ (80 sa 90%). Ir-rotta metabolika prinċipali hija l-glucuronidation ta’ entacapone u tal-metabolita attiv tiegħu, cis-isomer, li jikkonstitwixxi madwar 5% tal-kwantità totali fil-plażma.

It-tneħħija totali ta’ levodopa hija fil-firxa ta’ 0.55-1.38 l/kg/h u ta’ entacapone hija fil-firxa ta’ 0.70 l/kg/h. Meta kull wieħed jingħata b’mod separat, il-half-life tal-eliminazzjoni (t1/2) hija 0.6-1.3 sigħat għal levodopa, 2-3 sigħat għal carbidopa u 0.4-0.7 sigħat għal entacapone.

Minħabba half-lives tal-eliminazzjoni qosra, b’għotja ripetuta ma sseħħ l-ebda akkumulazzjoni vera ta’ levodopa jew entacapone.

Dejta minn studji in vitro bl-użu ta’ preparazzjonijiet ta’ mikrożomi epatiċi umani tindika li entacapone jinibixxi ċ-ċitokromju P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapone wera ftit jew l-ebda inibizzjoni tat-tipi l-oħra ta’ isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A u CYP2C19); ara sezzjoni 4.5.

Karatteristiċi fil-pazjenti

Anzjani: Meta jingħata mingħajr carbidopa u entacapone, l-assorbiment ta’ levodopa huwa akbar u l-eliminazzjoni hija aktar bil-mod fl-anzjani meta mqabbla ma’ individwi iżgħar. Iżda, wara l-għotja ta’ carbidopa flimkien ma’ levodopa, l-assorbiment ta’ levodopa huwa simili fl-anzjani u fiż-żgħar, iżda l-AUC xorta hija 1.5 darbiet akbar fl-anzjani minħabba tnaqqis fl-attività ta’ DDC u tneħħija aktar baxxa maż-żjieda fl-età. Ma hemm l-ebda differenzi sinifikanti fl-AUC ta’ carbidopa jew entacapone bejn individwi iżgħar (45–64 sena) u dawk anzjani (65–75 sena).

Sess: Il-bijodisponibiltà ta’ levodopa hija sinifikatament għola fin-nisa milli fl-irġiel. Fl-istudji farmkokinetiċi b’Stalevo il-bijodisponibiltà ta’ levodopa hija ogħla fin-nisa milli fl-irġiel, primarjament minħabba d-differenza fil-piż tal-ġisem, filwaqt li ma hemm l-ebda differenza bejn is-sessi b’carbidopa u entacapone.

Indeboliment epatiku: Il-metaboliżmu ta’ entacapone huwa aktar bil-mod f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif għal moderata (Child-Pugh Klassi A u B) li jwassal għal żjieda fil-konċentrazzjoni ta’ entacapone fil-plażma kemm fil-fażi ta’ assorbiment kif ukoll f’dik ta’ eliminazzjoni (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3). Ma ġew irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ carbidopa u ta’ levodopa f’pazjenti b’indeboliment epatiku, iżda, huwa rrakkomandat li Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat.

Indeboliment renali: Indeboliment renali ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ entacapone. Ma ġew irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ levodopa u carbidopa f’pazjenti b’indeboliment renali. Madanakollu, jista’ jiġi kkunsidrat intervall ta’ dożaġġ ta’ Stalevo itwal għall-pazjenti li qed jirċievu terapija b’dijalisi (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku, ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer, dwar levodopa, carbidopa u entacapone studjati waħedhom jew f’taħlita, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Fi studji b’entacapone dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti, kienet osservata anemija wisq probabbli minħabba l-kwalità ta’ entacapone li jeħel mal-ħadid. Dwar l-effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva ta’ entacapone, tnaqqis fil-piż tal-fetu u ttardjar ħafif fl-iżvilupp tal-għadam kienu osservati fi fniek ikkurati b’livelli ta’ espożizzjoni sistemika fil-firxa terapewtika. Kemm levodopa kif ukoll taħlitiet ta’ carbidopa u levodopa ikkawżaw malformazzjonijiet vixerali u skeletriċi fil-fniek.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Maize starch

Mannitol (E421)

Povidone K 30 (E1201)

Kisja b’rita:

Glycerol (85 fil-mija) (E422)

Hypromellose

Magnesium stearate

Polysorbate 80

Iron oxide aħmar (E172)

Sucrose

Titanium dioxide (E171)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali ma jinħtieġx kundizzjonijiet speċjali ta’ ħażna.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-HDPE b’għeluq PP reżistenti għat-tfal.

Daqsijiet tal-pakkett:

10, 30, 100, 130 u 175 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Il-Finlandja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/260/024-028

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 ta’ Ottubru 2003

Data tal-aħħar tiġdid: 17 ta’ Ottubru 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 100 mg ta’ levodopa, 25 mg ta’ carbidopa u 200 mg ta’ entacapone.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 1.6 mg ta’ sucrose

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Pilloli miskija b’rita, bla sinjal imnaqqax, ta’ lewn aħmar fil-kannella jew fil-griż, ovali, immarkati b’‘LCE 100’ fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Stalevo huwa ndikat għall-kura ta’ pazjenti adulti bil-marda ta’ Parkinson u b’oxxillazzjonijiet motorji tat-“tmiem tad-doża” li mhumiex stabbilizzati fuq kura b’levodopa/inibitur ta’ dopa decarboxylase (DDC).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża ottimali ta’ kuljum għandha tiġi stmata permezz ta’ titrazzjoni b’kawtela ta’ levodopa f’kull pazjent. Id-doża ta’ kuljum għandha preferibilment tiġi ottimizzata bl-użu ta’ waħda mis-seba’ qawwiet ta’ pilloli disponibbli (50 mg/12.5 mg/200 mg, 75 mg/18.75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31.25 mg/200 mg, 150 mg/37.5 mg/200 mg,

175 mg/43.75 mg/200 mg jew 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacapone).

Il-pazjenti għandhom jiġu mgħallma biex jieħdu biss pillola waħda ta’ Stalevo kull għotja ta’ doża. Pazjenti li qed jirċievu inqas minn 70-100 mg carbidopa kuljum huma aktar probabbli li jkollhom tqallih u rimettar. Filwaqt li l-esperjenza b’doża totali ta’ kuljum ta’ aktar minn 200 mg carbidopa hija limitata, id-doża massima ta’ entacapone rrakkomandata kuljum hija ta’ 2,000 mg u għalhekk id-doża massima hija ta’ 10 pilloli kuljum għall-qawwiet ta’ Stalevo ta’ 50 mg/12.5 mg/200 mg,

75 mg/18.75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31.25 mg/200 mg u

150 mg/37.5 mg/200 mg. Għaxar pilloli ta’ Stalevo 150 mg/37.5 mg/200 mg huma ekwivalenti għal 375 mg ta’ carbidopa kuljum. Skont din id-doża ta’ kuljum ta’ carbidopa, id-doża massima rrakkomandata kuljum ta’ Stalevo 175 mg/43.75 mg/200 mg hija 8 pilloli kuljum u ta’ Stalevo

200 mg/50 mg/200 mg hija 7 pilloli kuljum.

Normalment Stalevo għandu jintuża f’pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’dożi korrispondenti ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC u entacapone li jinħelsu b’mod standard.

Kif taqleb pazjenti li qed jieħdu preparazzjonijiet ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC (carbidopa jew benserazide) u pilloli entacapone għal Stalevo

a. Pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’entacapone u b’levodopa/carbidopa li jinħelsu b’mod standard f’dożi ugwali għall-qawwiet ta’ pilloli Stalevo jistgħu jinqalbu direttament għall-pilloli Stalevo korrispondenti. Per eżempju, pazjent li qed jieħu pillola waħda ta’ 100 mg/25 mg ta’ levodopa/carbidopa ma’ pillola waħda ta’ entacapone 200 mg erba’ darbiet kuljum jista’ jieħu pillola waħda ta’ 100 mg/25 mg/200 mg Stalevo erba’ darbiet kuljum flok id-dożi tas-soltu ta’ levodopa/carbidopa u entacapone.

b. Meta tinbeda terapija b’Stalevo għall-pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’entacapone u b’levodopa/carbidopa f’dożi mhux ugwali għall-pilloli Stalevo ta’ 100 mg/25 mg/200 mg (jew 50 mg/12.5 mg/200 mg jew 75 mg/18.75 mg/200 mg jew 125 mg/31.25 mg/200 mg jew

150 mg/37.5 mg/200 mg jew 175 mg/43.75 mg/200 mg jew 200 mg/50 mg/200 mg), l-iddożar ta’ Stalevo għandu jiġi ttitrat b’kawtela għal respons kliniku ottimali. Stalevo għandu jiġi aġġustat biex jikkorrispondi b’mod viċin kemm jista’ jkun għad-doża totali ta’ kuljum ta’ levodopa li tkun qed tintuża f’dak il-ħin.

ċ. Meta jinbeda Stalevo f’pazjenti li f’dak il-ħin ikunu qed jiġu kkurati b’entacapone u levodopa/benserazide f’preparazzjoni li tinħeles b’mod standard, l-iddożar ta’ levodopa/benserazide għandu jitwaqqaf il-lejl ta’ qabel u Stalevo għandu jinbeda l-għada filgħodu. Id-doża tal-bidu ta’ Stalevo għandha tipprovdi l-istess ammont ta’ levodopa jew kemmxejn (5-10%) aktar.

Kif taqleb pazjenti li bħalissa mhux qed jiġu kkurati b’entacapone għal Stalevo

Il-bidu ta’ Stalevo jista’ jiġi kkunsidrat f’dożi korrispondenti għall-kura li tkun għaddejja f’xi pazjenti bil-marda ta’ Parkinson u b’oxxillazzjonijiet motorji tat-tmiem tad-doża, li mhux stabbilizzati fuq il-kura li jkunu qed jieħdu ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC li jinħelsu b’mod standard. Iżda, tibdil dirett minn levodopa/inibitur ta’ DDC għal Stalevo mhux irrakkomandat għal pazjenti li għandhom diskinesja jew għal dawk li d-doża ta’ kuljum ta’ levodopa hija aktar minn 800 mg. F’dawn il-pazjenti, ta’ min jirrikkmanda li kura b’entacapone tiġi ntrodotta bħala kura separata (pilloli entacapone) u li d-doża ta’ levodopa tiġi aġġustata jekk hemm bżonn, qabel jinqalbu għal Stalevo.

Entacapone issaħħaħ l-effetti ta’ levodopa. Għalhekk, speċjalment f’pazjenti b’diskinesja, għandu mnejn ikun hemm bżonn li d-doża ta’ levodopa tiġi mnaqqsa b’10-30% fl-ewwel ftit jiem sa ġimgħat wara li tinbeda l-kura b’Stalevo. Id-doża ta’ kuljum ta’ levodopa tista’ tiġi mnaqqsa billi jiġu mtawwla l-intervalli ta’ dożaġġ u/jew billi jiġi mnaqqas l-ammont ta’ levodopa ta’ kull doża, skont il-kondizzjoni klinika tal-pazjent.

Aġġustament fid-doża waqt il-kors ta’ kura

Meta jkun hemm bżonn ta’ aktar levodopa, għandhom jiġu kkunsidrati żjieda fil-frekwenza ta’ dożi u/jew l-użu ta’ qawwa alternattiva ta’ Stalevo, fir-rakkomandazzjonijiet tad-doża.

Meta jkun hemm bżonn ta’ inqas levodopa, id-doża totali ta’ kuljum ta’ Stalevo għandha titnaqqas billi titnaqqas il-frekwenza tal-għotja permezz ta’ ħin itwal bejn id-dożi, jew billi titnaqqas il-qawwa ta’ Stalevo f’għotja.

Jekk jintużaw prodotti oħra li fihom levodopa fl-istess ħin ma’ pillola Stalevo, ir-rakkomandazzjonijiet ta’ doża massima għandhom jiġu segwiti.

Twaqqif ta’ terapija b’Stalevo: Jekk kura b’Stalevo (levodopa/carbidopa/entacapone) titwaqqaf u l-pazjent jiġi trasferit għal terapija b’levodopa/inibitur ta’ DDC mingħajr entacapone, huwa neċessarju li d-dożaġġ ta’ kull kura oħra kontra l-marda ta’ Parkinson jiġi aġġustat, speċjalment levodopa, sabiex jintlaħaq livell ta’ kontroll suffiċjenti tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

Popolazzjoni pedjatrika: Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Stalevo fit-tfal b’età inqas minn 18-il sena ma

ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Persuni akbar fl-età: Ma hemm bżonn l-ebda aġġustament fid-doża ta’ Stalevo f’pazjenti akbar fl-età.

Pazjenti b’indeboliment epatiku: Huwa rrakkomandat li Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti b’ineboliment epatiku ħafif għal moderat. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 5.2). Għall-indeboliment epatiku sever ara sezzjoni 4.3.

Pazjenti b’indeboliment renali: Indeboliment renali ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ entacapone. Ma ġew irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ levodopa u carbidopa f’pazjenti b’insuffiċjenza renali, għalhekk terapija b’Stalevo għandha tingħata b’kawtela lill-pazjenti b’insuffiċjenza renali severa inkluż dawk li qed jirċievu terapija b’dijalisi (ara sezzjoni 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Kull pillola għandha tittieħed mill-ħalq mal-ikel jew mingħajr ikel (ara sezzjoni 5.2). Pillola waħda fiha doża ta’ kura waħda u l-pillola tista’ tingħata biss bħala pillola sħiħa.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

-Indeboliment epatiku sever.

-Glawkoma ta’ angolu dejjaq.

-Fejokromoċitoma.

-Għoti fl-istess ħin ta’ Stalevo ma’ inibituri mhux selettivi ta’ monoamine oxidase (MAO-A u MAO-B) (eż. phenelzine, tranylcypromine).

-Għoti flimkien ma’ inibitur selettiv ta’ MAO-A u inibitur selettiv ta’ MAO-B (ara sezzjoni 4.5).

-Okkorrenza minn qabel tas-Sindrome Newrolettiku Malinn (NMS - Neuroleptic Malignant Syndrome) u/jew rabdomijolisi mhux trawmatika.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

-Stalevo mhux irrakkomandat għall-kura ta’ reazzjonijiet ekstrapiramidali indotti minn prodotti mediċinali.

-Terapija b’Stalevo għandha tingħata b’attenzjoni lill-pazjenti b’mard iskemiku tal-qalb, mard kardjovaskulari jew pulmonari sever, ażżma fil-bronki, mard renali jew endokrinali, passat ta’ mard ta’ ulċera peptika jew passat ta’ konvulżjonijiet.

-F’pazjenti b’passat ta’ infart mijokardijaku li għandhom arritmija atrijali nodali jew ventrikolari residwali; għandu jkollhom il-funzjoni kardijaka sorveljata b’attenzjoni partikolari waqt il-perjodu ta’ aġġustamenti tal-bidu fid-doża.

-Il-pazjenti kollha kkurati b’Stalevo għandhom jiġu sorveljati b’attenzjoni għal żvilupp ta’ bidliet mentali, depressjoni b’tendenzi ta’ suwiċidju, u mġiba antisoċjali serja oħra. Pazjenti b’passat jew bi preżenza ta’ psikosi għandhom jiġu kkurati b’kawtela.

-L-għotja fl-istess waqt ta’ antipsikotiċi bi proprjetajiet li jimblukkaw ir-riċetturi ta’ dopamine,

partikolarment antagonisti tar-riċetturi D2, għandha ssir b’kawtela, u l-pazjent għandu jiġi sorveljat b’attenzjoni għat-telf tal-effett kontra l-marda ta’ Parkinson jew irkadar tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

-Pazjenti bi glawkoma ta’ angolu wiesa’ kronika jistgħu jiġu kkurati b’Stalevo b’kawtela, dejjem jekk il-pressjoni intra-okulari tkun ikkontrollata sew u li l-pazjent ikun sorveljat b’kawtela għal bidliet fil-pressjoni intra-okulari.

-Stalevo jista’ jinduċi pressjoni ortostatika baxxa. Għalhekk Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti li qed jieħdu prodotti mediċinali oħra li jistgħu jikkawżaw pressjoni ortostatika baxxa.

-Entacapone flimkien ma’ levodopa kien assoċjat ma’ ngħas u episodji ta’ attakki ta’ ngħas f’daqqa f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson u għalhekk għandu jkun hemm kawtela waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni (ara sezzjoni 4.7).

-Fi studji kliniċi, reazzjonijiet dopaminerġiċi avversi, eż. diskinesja, kienu aktar komuni

f’pazjenti li rċevew entacapone u agonisti ta’ dopamine (bħal bromocriptine), selegiline jew amantadine meta mqabbel ma’ dawk li rċevew plaċebo ma’ din it-taħlita. Jista jkun hemm bżonn li d-doża ta’ prodotti mediċinali oħrajn kontra l-marda ta’ Parkinson tiġi aġġustata meta jkun hemm sostituzzjoni ta’ kura b’Stalevo għall-pazjent li bħalissa mhux qed jiġi kkurat b’entacapone.

-Rabdomijolisi sekondarja għal diskinesja severa jew sindrome newrolettiku malinn (NMS) kienet osservata b’mod rari f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson. Għalhekk, kull tnaqqis f’daqqa fid-doża jew it-twaqqif ta’ levodopa għandu jiġi osservat b’attenzjoni, speċjalment f’pazjenti li qed jirċievu wkoll newrolettiċi. NMS, inkluż rabdomijolisi u ipertermja, hija kkarratterizzata minn sintomi motorji (riġidità, mijoklonus, tregħid), tibdil fl-istat mentali (eż., aġitazzjoni, konfużjoni, koma), ipertermja, disfunzjoni awtonomika (takikardija, pressjoni tad-demm mhux stabbli) u creatine phosphokinase fis-serum għoli. F’każijiet individwali, jistgħu jkunu evidenti biss xi wħud minn dawn is-sintomi u/jew sejbiet. Id-dijanjosi bikrija hija importanti għall-immaniġġjar xieraq ta’ NMS. Sindrome li jixbaħ is-sindrome newrolettiku malinn inkluż riġidità fil-muskoli, temperatura tal-ġisem elevata, bidliet mentali u żjieda tal-creatine phosphokinase fis-serum kien irrappurtat mal-waqfien f’daqqa ta’ sustanzi kontra l-marda ta’ Parkinson. La NMS u lanqas rabdomijolisi ma kienu rrappurtati f’assoċjazzjoni ma’ kura b’entacapone minn provi kkontrollati fejn entacapone twaqqaf f’daqqa. Minn wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq, ġew irrappurati każijiet iżolati ta’ NMS, speċjalment wara t-tnaqqis jew it-twaqqif f’daqqa ta’ entacapone u ta’ prodotti mediċinali dopaminerġiċi oħra li kienu qed jittieħdu fl-istess ħin. Meta kkunsidrat neċessarju, it-tibdil ta’ Stalevo ma’ levodopa u inibitur ta’ DDC mingħajr entacapone jew kura dopaminerġika oħra għandu jsir bil-mod u jista’ jkun hemm bżonn ta’ żjieda fid-doża ta’ levodopa.

-Jekk tkun meħtieġa anestesija ġenerali, it-terapija b’Stalevo tista’ titkompla sakemm il-pazjent jitħalla jieħu likwidi u prodotti mediċinali mill-ħalq. Jekk it-terapija għandha bżonn titwaqqaf temporanjament, Stalevo jista’ jerġa’ jinbeda hekk kif prodotti mediċinali orali jistgħu jittieħdu bl-istess doża ta’ kuljum bħal qabel.

-Hija rrakkomandata evalwazzjoni perjodika tal-funzjoni epatika, emopoetika, kardjovaskulari u renali waqt terapija mtawwla b’Stalevo.

-Għal pazjenti li taqbadhom dijarea, sabiex tiġi evitata l-possibbiltà ta’ tnaqqis drastiku fil-piż, huwa rrakkomondat li l-pazjent jintiżen b’mod regolari. Dijarea għal tul ta’ żmien jew persistenti li tidher waqt l-użu ta’ entacapone taf tkun sinjal ta’ kolite. F’każ li jkun hemm dijarea għal tul ta’ żmien jew persistenti, għandha titwaqqaf il-mediċina u għandha tingħata terapija medika xierqa u jsiru l-investigazzjonijiet meħtieġa.

-Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati regolarment għal żvilupp ta’ disturbi tal-kontroll tal-impulsi. Il-pazjenti u minn jieħu ħsiebhom għandhom ikunu konxji li jista' jkun hemm sintomi ta’ mġiba li twassal għal disturbi tal-kontroll tal-impulsi li jinkludu logħob tal-ażżard patoloġiku, żieda fil-libido, ipersesswalità, infiq jew xiri kompulsiv, ikel bl-addoċċ u b'mod kompulsiv f’pazjenti mogħtija agonisti ta’ dopamine u/jew trattamenti dopaminerġiċi oħrajn li fihom levodopa inkluż Stalevo. Hu rrakkamondat li ssir reviżjoni tat-trattament jekk jiżviluppaw dawn is-sintomi.

-Għal pazjenti li jesperjenzaw anoreksja progressiva, astenja u tnaqqis fil-piż f’perijodu ta’ żmien relattivament qasir, evalwazzjoni medika ġenerali li tinkludi l-funzjoni tal-fwied għandha tiġi kkonsidrata.

-Levodopa/carbidopa jista’ jikkawża riżultat pożittiv falz meta tintuża stikka li tixxarab biex tiċċekkja l-ketoni fl-awrina u din ir-reazzjoni ma tinbidilx meta jitgħalla l-kampjun tal-awrina. L-użu ta’ metodi ta’ glucose oxidase jistgħu jagħtu riżultati negattivi foloz għall-glukosurja.

-Stalevo fih sucrose, u għalhekk pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-fructose, assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose, jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prodotti mediċinali kontra l-marda ta’ Parkinson oħra: S’issa ma kienx hemm indikazzjoni ta’ interazzjonijiet li ma jippermettux l-użu flimkien ta’ prodotti mediċinali standard kontra l-marda ta’ Parkinson ma’ terapija b’Stalevo. Entacapone f’doża għolja jista’ jaffettwa l-assorbiment ta’ carbidopa. Iżda, ma kienet osservata l-ebda interazzjoni ma’ carbidopa bil-programm ta’ kura

rrakkomandata (200 mg ta’ entacapone sa 10 darbiet kuljum). Interazzjonijiet bejn entacapone u selegiline ġew investigati fi studji b’dożi ripetuti f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson ikkurati b’levodopa/inibitur ta’ DDC u ma kienet osservata l-ebda interazzjoni. Meta wżat ma’ Stalevo, id-doża ta’ kuljum ta’ selegiline m’għandhiex taqbeż 10 mg.

Għandha tintuża kawtela meta s-sustanzi attivi li ġejjin jingħataw fl-istess waqt ma’ terapija b’levodopa.

Anti-ipertensivi: Jista’ jkun hemm pressjoni posturali baxxa sintomatika meta levodopa jiġi miżjud mal-kura ta’ pazjenti li diġa qed jingħataw anti-ipertensivi. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża tas-sustanza anti-ipertensiva.

Antidepressanti: Rarament, reazzjonijiet inkluż pressjoni għolja u diskinesja ġew irrappurtati bl-użu fl-istess ħin ta’ antidepressanti triċikliċi u levodopa/carbidopa. Interazzjonijiet bejn entacapone u imipramine u bejn entacapone u moclobemide ġew investigati fi studji b’doża waħda f’voluntiera f’saħħithom. Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet farmakodinamiċi. Numru sinifikanti ta’ pazjenti bil-marda ta’ Parkinson ġew ikkurati bit-taħlita ta’ levodopa, carbidopa u entacapone ma’ bosta sustanzi attivi inkluż inibituri MAO-A, antidepressanti triċikliċi, inibituri tat-teħid mill-ġdid ta’ noradrenaline bħal desipramine, maprotiline u venlafaxine u prodotti mediċinali li huma metabolizzati minn COMT (eż. prodotti li għandhom struttura ta’ catechol, paroxetine). Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet farmakodinamiċi. Iżda, għandha tintuża kawtela meta dawn il-prodotti mediċinali jintużaw flimkien ma’ Stalevo (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Sustanzi attivi oħra: Antagonisti tar-riċetturi ta’ dopamine (eż. ċertu antipsikotiċi u anti-emetiċi), phenytoin u papaverine jistgħu jnaqqsu l-effett terapewtiku ta’ levodopa. Pazjenti li qed jieħdu dawn il-prodotti mediċinali ma’ Stalevo għandhom jiġu osservati mill-viċin għat-telf tar-respons terapewtiku.

Minħabba l-affinità ta’ entacapone għaċ-ċitokromju P450 2C9 in vitro (ara sezzjoni 5.2), Stalevo jista’ potenzjalment jinterferixxi ma’ sustanzi attivi bħal S-warfarin li l-metaboliżmu tagħhom jiddependi minn din l-iso-enzima. Iżda, fi studju dwar l-interazzjoni f’voluntiera f’saħħithom, entacapone ma biddilx il-livelli fil-plażma ta’ S-warfarin, filwaqt li l-AUC ta’ R-warfarin żdiedet b’medja ta’ 18% [CI90 11-26%]. Il-valuri ta’ INR żdiedu b’medja ta’ 13% [CI90 6-19%]. Għalhekk, huwa rrakkomandat kontroll tal-INR meta jinbeda Stalevo f’pazjenti li qed jieħdu warfarin.

Forom oħra ta’ interazzjonijiet: Peress li levodopa jikkompeti ma’ ċertu aċidi amminiċi, l-assorbiment ta’ Stalevo jista’ jonqos f’ċertu pazjenti li qegħdin fuq dieta ta’ ħafna proteini.

Levodopa u entacapone jistgħu jiffurmaw chelates mal-ħadid fl-apparat gastro-intestinali. Għalhekk, Stalevo u preparazzjonijiet li fihom il-ħadid għandhom jittieħdu tal-inqas 2-3 sigħat bogħod minn xulxin (ara sezzjoni 4.8).

Dejta in vitro: Entacapone jeħel mas-sit ta’ twaħħil II tal-albumina umana fejn jeħlu wkoll bosta prodotti mediċinali oħrajn, inkluż diazepam u ibuprofen. Skont studji in vitro, mhux mistenni sostituzzjoni sinifikanti f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi tal-prodotti mediċinali. Għalhekk, s’issa ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ interazzjonijiet bħal dawn.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu tat-taħlita ta’ levodopa/carbidopa/entacapone f’nisa tqal. Studji f’annimali bis-sustanzi separati wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Stalevo m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm il-benefiċċji għall-omm ma jkunux akbar mir-riskji possibli għall-fetu.

Treddigħ

Levodopa hu eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Hemm evidenza li t-treddigħ jiġi mrażżan waqt

kura b’levodopa. Carbidopa u entacapone tneħħew fil-ħalib fl-annimali iżda mhux magħruf jekk jitneħħewx fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Is-sigurtà ta’ levodopa, carbidopa jew entacapone fit-tarbija mhix magħrufa. In-nisa m’għandhomx ireddgħu waqt kura b’Stalevo.

Fertilità

Fi studji prekliniċi b’entacapone, carbidopa jew levodopa waħedhom ma kienu osservati l-ebda reazzjonijiet avversi fuq il-fertilità. Ma sarux studji fuq l-annimali dwar il-fertilità bit-taħlita ta’ entacapone, levodopa u carbidopa.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Stalevo jista’ jkollu effett qawwi ħafna fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Levodopa, carbidopa u entacapone flimkien jistgħu jikkawżaw sturdament u ortostatiżmu sintomatiku. Għalhekk, għandha tintuża kawtela fis-sewqan u t-tħaddim ta’ magni.

Pazjenti li qed jiġu kkurati b’Stalevo u jaqbadhom in-ngħas u/jew episodji ta’ attakki ta’ rqad f’daqqa għandhom jiġu avżati biex ma jsuqux jew jagħmlu attivitajiet fejn nuqqas fil-viġilanza tista’ tpoġġi lilhom jew lill-oħrajn f’riskju ta’ korriment serju jew mewt (eż. tħaddim ta’ magni) sakemm dawn l-episodji rikorrenti jgħaddu (ara sezzjoni 4.4).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

a. Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod frekwenti b’Stalevo huma diskajneżji li jseħħu f’madwar 19% tal-pazjenti; sintomi gastro-intestinali inkluż tqalligħ u dijarea li jseħħu f’madwar 15% u 12% tal-pazjenti, rispettivament; uġigħ fil-muskoli, muskolu-skeletriku u tat-tessuti konnettivi li jseħħ f’madwar 12% tal-pazjenti; u bidla li ma tagħmilx ħsara fil-kulur tal-awrina għal lewn kannella fl-aħmar (kromaturja) li sseħħ f’madwar 10% tal-pazjenti. Avvenimenti serji ta’ emorraġija gastro-intestinali (mhux komuni) u anġjoedima (rari) kienu identifikati mill-provi kliniċi b’Stalevo jew entacapone flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC. B’Stalevo jistgħu jseħħu epatite serja l-aktar b’karatteristiċi kolestatiċi, rabdomijolisi u sindrome newrolettiku malinn għalkemm ma kienu identifikati l-ebda każijiet mid-dejta tal-prova klinika.

b. Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin, elenkati f’Tabella 1, ġew akkumulati kemm minn dejta miġbura flimkien ta’ ħdax-il prova klinika, double-blind li kienu jikkonsistu minn 3230 pazjent (1810 ikkurati b’Stalevo jew entacapone flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC, u 1420 ikkurati b’plaċebo flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC jew cabergoline flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC), kif ukoll mid-dejta ta’ wara t-tqegħid fis-suq wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq għall-użu flimkien ta’ entacapone u levodopa/inibitur ta’ DDC.

Reazzjonijiet avversi huma mqassma taħt il-katergoriji ta’ frekwenza, bl-aktar frekwenti l-ewwel, bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli, peress li ma tista’ tiġi derivata l-ebda stima valida minn provi kliniċi jew minn studji epidemjoloġiċi).

Tabella 1. Reazzjonijiet avversi

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni:Anemija

Mhux komuni: Tromboċitopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni:

Tnaqqis fil-piż*, tnaqqis fl-aptit*

Disturbi psikjatriċi

Komuni:

Depressjoni, alluċinazzjonijiet, stat konfuż*, ħolm mhux normali*,

 

ansjetà, insomnja

Mhux komuni:

Psikosi, aġitazzjoni*

Mhux magħruf:

Mġiba ta’ suwiċidju

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna:

Diskajneżja*

Komuni:

Il-marda ta’ Parkinson aggravata (eż. bradikajneżja)*, rogħda, fenomenu on-off’,

 

distonja, indeboliment mentali (eż. nuqqas ta’ memorja, dimenzja), ngħas,

 

sturdament*, uġigħ ta’ ras

Mhux magħruf:

Sindrome newrolettiku malinn*

Disturbi fl-għajnejn

Komuni:

Tara mċajpar

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Avvenimenti ta’ mard iskemiku tal-qalb minbarra infart mijokardijaku (eż. anġina

 

pektoris)**, ritmu tal-qalb mhux regolari

Mhux komuni:

Infart mijokardijaku**

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni ortostatika baxxa, pressjoni għolja

Mhux komuni:

Emorraġija gastro-intestinali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna:

Dijarea*, tqalligħ*

Komuni:

Stitikezza*, rimettar*, dispepsja, uġigħ u skomdu addominali*, ħalq xott*

Mhux komuni:

Kolite*, disfaġja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux komuni:

Test tal-funzjoni tal-fwied mhux normali*

Mhux magħruf:

Epatite l-aktar b’fatturi kolestatiċi (ara sezzjoni 4.4)*

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

Raxx*, għaraq eċċessiv

Mhux komuni:

Bidla fil-kulur minbarra bidla fil-kulur tal-awrina (eż. ġilda, dwiefer, xagħar,

 

għaraq)*

Rari:

Anġjoedima

Mhux magħruf:

Urtikarja*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

Uġigħ fil-muskoli, muskolu-skeletriku u tat-tessuti konnettivi*

Komuni:

Spażmi fil-muskoli, artralġja

Mhux magħruf:

Rabdomijolisi*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni ħafna:

Kromaturja*

Komuni:

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina

Mhux komuni:

Żamma tal-awrina

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni:

Uġigħ fis-sider, edima periferali, waqgħat, disturbi fil-mixja, astenja, għeja

Mhux komuni:

Telqa ġeneralizzata

*Ir-reazzjonijiet avversi li huma fil-biċċa l-kbira attribwiti għal entacapone jew li huma aktar frekwenti (b’differenza fil-frekwenza ta’ mill-anqas 1% fid-dejta tal-prova klinika) b’entacapone milli b’levodopa/inibitur ta’ DDC waħdu. Ara sezzjoni ċ.

**Ir-rati ta’ inċidenza ta’ infart mijokardijaku u ta’ avvenimenti ta’ mard iskemiku tal-qalb ieħor (0.43% u 1.54%, rispettivament) huma derivati minn analiżi ta’ 13-il studju double-blind li kienu jinvolvu 2082 pazjent b’varjazzjonijiet motorji tal-aħħar tad-doża li kienu qed jirċievu entacapone.

ċ. Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ir-reazzjonijiet avversi li huma fil-biċċa l-kbira attribwiti għal entacapone jew li huma aktar frekwenti b’entacapone milli b’levodopa/inibitur ta’ DDC waħdu huma indikati b’asterisk f’Tabella 1, sezzjoni 4.8b. Xi wħud minn dawn ir-reazzjonijiet avversi huma konnessi ma’ attività dopaminerġika akbar (eż. diskajneżja, tqalligħ u rimettar) u jseħħu l-aktar komuni fil-bidu tal-kura. Tnaqqis fid-doża ta’ levodopa tnaqqas is-severità u l-frekwenza ta’ dawn ir-reazzjonijiet dopaminerġiċi. Ftit reazzjonijiet avversi huma magħrufa li huma direttament attribwiti għas-sustanza attiva entacapone inkluż dijarea u bidla fil-kulur tal-awrina għal kannella fl-aħmar. F’xi każijiet Entacapone jista’ iwassal wkoll għal tibdil fil-kulur ta’ eż. ġilda, dwiefer, xagħar u għaraq. Reazzjonijiet avversi oħra immarkati b’asterisk f’Tabella 1, sezzjoni 4.8b huma mmarkati peress li seħħu b’mod aktar frekwenti (b’differenza fil-frekwenza ta’ mill-inqas 1%) fid-dejta tal-prova klinika b’entacapone milli b’levodopa/DDCI waħdu jew minħabba rapporti ta’ sigurtà tal-każ individwali li waslu wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq.

Konvulżjonijiet seħħew b’mod rari b’levodopa/carbidopa; iżda relazzjoni kawżali ma’ terapija b’levodopa/carbidopa ma ġietx stabbilita.

Disturbi tal-kontroll tal-impulsi: Jista’ jkun hemm logħob tal-ażżard patoloġiku, żieda fil-libido, ipersesswalità, infiq jew xiri kompulsiv, ikel bl-addoċċ u b'mod kompulsiv f’pazjenti mogħtija agonisti ta’ dopamine u/jew trattamenti dopaminerġiċi oħrajn li fihom levodopa inkluż Stalevo (ara sezzjoni 4.4).

Entacapone f’assoċjazzjoni ma’ levodopa kien assoċjat ma’ każijiet iżolati ta’ ngħas eċċesiv matul il-ġurnata u episodji ta’ rqad f’daqqa.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla fAppendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dejta wara t-tqegħid fis-suq tinkludi każijiet iżolati ta’ doża eċċessiva fejn l-ogħla dożi rrappurtati kuljum ta’ levodopa u entacapone kienu mill-inqas 10,000 mg u 40,000 mg, rispettivament. Is-sintomi u s-sinjali akuti ta’ dawn il-każijiet ta’ doża eċċessiva kienu jinkludu aġitazzjoni, stat konfuż, koma, bradikardija, takikardija ventrikulari, respirazzjoni Cheyne-Stokes, bidla fil-kulur tal-ġilda, ilsien u konġuntiva, u kromaturja. L-immaniġġjar ta’ doża eċċessiva akuta b’terapija ta’ Stalevo hija simili għal doża eċċessiva b’levodopa. Madankollu, Pyridoxine mhux effettiv biex jaqleb l-azzjonijiet ta’ Stalevo. Ammissjoni fl-isptar hija rrakkomandata u għandhom jintużaw miżuri ġenerali ta’ sapport b’ħasil gastriku immedjat u b’dożi ripetuti ta’ faħam tul iż-żmien. Dan jista’ jħaffef l-eliminazzjoni ta’ entacapone speċjalment billi jnaqqas l-assorbiment/riassorbiment tiegħu mill-apparat GI.

Is-suffiċjenza tas-sistemi respiratorji, ċirkolatorji u renali għandha tiġi sorveljata b’attenzjoni u għandhom jintużaw miżuri ta’ appoġġ xierqa. Għandha tinbeda sorveljanza b’ECG u l-pazjent għandu jiġi sorveljat b’attenzjoni għal żvilupp potenzjali ta’ arritmija. Jekk hemm bżonn, għandha tingħata terapija anti-arritmika xierqa. Għandha tiġikkunsidrata l-possibiltà li l-pazjent ħa sustanzi attivi oħra flimkien ma’ Stalevo. L-importanza ta’ dijalisi fil-kura ta’ doża eċċessiva mhix magħrufa.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini kontra l-marda ta’ Parkinson, dopa u derivattivi ta’ dopa, Kodiċi ATC: N04BA03

Skont fehim kurrenti, is-sintomi tal-marda ta’ Parkinson huma relatati ma’ tnaqqis ta’ dopamine fil-corpus striatum. Dopamine ma jaqsamx il-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ. Levodopa, il-prekursur ta’ dopamine, jaqsam il-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jtaffi is-sintomi tal-marda. Minħabba li levodopa jiġi metabolizzat b’mod estensiv fil-periferija, porzjon żgħir biss tad-doża mogħtija tilħaq is-sistema nervuża ċentrali meta levodopa jingħata mingħajr inibituri tal-enzimi metaboliċi.

Carbidopa u benserazide huma inibituri ta’ DDC periferali li jnaqqsu il-metaboliżmu periferali ta’ levodopa għal dopamine, u b’hekk, aktar levodopa jkun disponibbli għall-moħħ. Meta titnaqqas id-decarboxylation ta’ levodopa bl-għotja fl-istess ħin ta’ inibitur ta’ DDC, tista’ tintuża doża aktar baxxa ta’ levodopa u l-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi bħal tqallih titnaqqas.

Bl-inibizzjoni ta’ decarboxylase minn inibitur ta’ DDC, catechol-O-methyltransferase (COMT) isir il-metodu ta’ metabolizzazzjoni periferali maġġuri li jikkatalizza il-konversjoni ta’ levodopa għal 3-O-methyldopa (3-OMD), metabolita ta’ levodopa li jista’ jkun ta’ ħsara. Entacapone huwa inibitur riversibbli u speċifiku ta’ COMT li jaħdem primarjament fil-periferija, maħsub għall-għotja flimkien ma’ levodopa. Entacapone inaqqas ir-rata tat-tneħħija ta’ levodopa mid-demm u jwassal għal żjieda fl-erja taħt il-kurva (AUC - area under the curve) fil-profil farmakokinetiku ta’ levodopa. Bħala konsegwenza ir-respons kliniku ta’ kull doża ta’ levodopa huwa msaħħaħ u mtawwal.

L-evidenza tal-effetti terapewtiċi ta’ Stalevo hija bbażata fuq żewġ studji double-blind ta’ fażi III, fejn 376 pazjent bil-marda ta’ Parkinson b’oxxillazzjonijiet motorji tat-tmiem tad-doża irċevew entacapone jew plaċebo ma’ kull doża ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC. Il-perjodu ON ta’ kuljum bi u bla entacapone kien irreġistrat fid-djarji ta’ kuljum tal-pazjenti. Fl-ewwel studju, entacapone żied il-medja

tal-perjodu ON ta’ kuljum b’1 h 20 min (CI95% 45 min, 1 h 56 min) mill-linja bażi. Dan kien jikkorrispondi għal żjieda ta’ 8.3% fil-proporzjon tal-perjodu ON ta’ kuljum. B’hekk, it-tnaqqis

tal-perjodu OFF ta’ kuljum kien ta’ 24% fil-grupp ta’ entacapone u 0% fil-grupp tal-plaċebo. Fit-tieni studju, il-proporzjon medju tal-perjodu ON ta’ kuljum żdied b’4.5% (CI95% 0.93%, 7.97%) mill-linja bażi. Dan ifisser żjieda medja ta’ 35 min fil-perjodu ON ta’ kuljum. B’hekk, il-perjodu OFF ta’ kuljum naqas b’18% b’entacapone u b’5% bil-plaċebo. Minħabba li l-effetti tal-pilloli ta’ Stalevo huma ekwivalenti għal pillola entacapone 200 mg mogħtija fl-istess ħin ma’ preparazzjonijiet ta’ carbidopa/levodopa li jintreħew b’mod standard li huma disponibbli għal bejħ f’dożi li jikkorrispondu dawn ir-riżultati jistgħu jintużaw ukoll biex jiddeskrivu l-effetti ta’ Stalevo.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Karatteristiċi ġenerali tas-sustanzi attivi

Assorbiment/distribuzzjoni: Hemm varjazzjonijiet inter- u intra-individwali sostanzjali fl-assorbiment ta’ levodopa, carbidopa u entacapone. Kemm levodopa kif ukoll entacapone huma assorbiti u eliminati b’mod veloċi. Carbidopa huwa assorbit u eliminat kemmxejn aktar bil-mod meta mqabbel ma’ levodopa. Meta jingħata separatament mingħajr iż-żewġ sustanzi attiv l-oħra, il-bijodisponibiltà għal levodopa hija 15-33%, għal carbidopa 40-70% u għal entacapone 35% wara doża orali ta’ 200 mg.

Ikliet li fihom ħafna aċidi amminiċi newtrali kbar jistgħu jtawwlu u jnaqqsu l-assorbiment ta’ levodopa. L-ikel ma jaffettwax l-assorbiment ta’ entacapone b’mod sinifikanti. Il-volum ta’ distribuzzjoni kemm ta’ levodopa (Vd 0.36-1.6 l/kg) kif ukoll ta’ entacapone (Vdss 0.27 l/kg) huwa moderatament żgħir waqt li m’hemmx dejta disponibbli dwar carbidopa.

Levodopa jeħel mal-proteini fil-plażma b’mod minimu biss, ta’ madwar 10-30% u carbidopa jeħel b’madwar 36%, filwaqt li entacapone jeħel b’mod estensiv mal-proteini fil-plażma (madwar 98%), primarjament mal-albumina fis-serum. F’konċentrazzjonijiet terapewtiċi, entacapone ma jispostax sustanzi attivi oħra li jeħlu b’mod estensiv (eż. warfarin, salicylic acid, phenylbutazone, jew diazepam), u lanqas jiġi spustat b’mod sinifikanti minn xi wieħed minn dawn is-sustanzi f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi jew ogħla.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni: Levodopa huwa metabolizzat b’mod estensiv f’bosta metaboliti: l-aktar metodi importanti huma decarboxylation minn dopa decarboxylase (DDC) u O-methylation minn catechol-O-methyltransferase (COMT).

Carbidopa huwa metabolizzat f’żewġ metaboliti prinċipali li jitneħħew fl-awrina bħala glucuronides u sustanzi mhux konjugati. Carbidopa mhux mibdul jikkonstitwixxi 30% tat-tneħħija totali fl-awrina.

Entacapone jiġi metabolizzat kważi kompletament qabel ma jitneħħa fl-awrina (10 sa 20%) u fil-bili/ħmieġ (80 sa 90%). Ir-rotta metabolika prinċipali hija l-glucuronidation ta’ entacapone u tal-metabolita attiv tiegħu, cis-isomer, li jikkonstitwixxi madwar 5% tal-kwantità totali fil-plażma.

It-tneħħija totali ta’ levodopa hija fil-firxa ta’ 0.55-1.38 l/kg/h u ta’ entacapone hija fil-firxa ta’ 0.70 l/kg/h. Meta kull wieħed jingħata b’mod separat, il-half-life tal-eliminazzjoni (t1/2) hija 0.6-1.3 sigħat għal levodopa, 2-3 sigħat għal carbidopa u 0.4-0.7 sigħat għal entacapone.

Minħabba half-lives tal-eliminazzjoni qosra, b’għotja ripetuta ma sseħħ l-ebda akkumulazzjoni vera ta’ levodopa jew entacapone.

Dejta minn studji in vitro bl-użu ta’ preparazzjonijiet ta’ mikrożomi epatiċi umani tindika li entacapone jinibixxi ċ-ċitokromju P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapone wera ftit jew l-ebda inibizzjoni tat-tipi l-oħra ta’ isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A u CYP2C19); ara sezzjoni 4.5.

Karatteristiċi fil-pazjenti

Anzjani: Meta jingħata mingħajr carbidopa u entacapone, l-assorbiment ta’ levodopa huwa akbar u l-eliminazzjoni hija aktar bil-mod fl-anzjani meta mqabbla ma’ individwi iżgħar. Iżda, wara l-għotja ta’ carbidopa flimkien ma’ levodopa, l-assorbiment ta’ levodopa huwa simili fl-anzjani u fiż-żgħar, iżda l-AUC xorta hija 1.5 darbiet akbar fl-anzjani minħabba tnaqqis fl-attività ta’ DDC u tneħħija aktar baxxa maż-żjieda fl-età. Ma hemm l-ebda differenzi sinifikanti fl-AUC ta’ carbidopa jew entacapone bejn individwi iżgħar (45–64 sena) u dawk anzjani (65–75 sena).

Sess: Il-bijodisponibiltà ta’ levodopa hija sinifikatament għola fin-nisa milli fl-irġiel. Fl-istudji farmkokinetiċi b’Stalevo il-bijodisponibiltà ta’ levodopa hija ogħla fin-nisa milli fl-irġiel, primarjament minħabba d-differenza fil-piż tal-ġisem, filwaqt li ma hemm l-ebda differenza bejn is-sessi b’carbidopa u entacapone.

Indeboliment epatiku: Il-metaboliżmu ta’ entacapone huwa aktar bil-mod f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif għal moderata (Child-Pugh Klassi A u B) li jwassal għal żjieda fil-konċentrazzjoni ta’ entacapone fil-plażma kemm fil-fażi ta’ assorbiment kif ukoll f’dik ta’ eliminazzjoni (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3). Ma ġew irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ carbidopa u ta’ levodopa f’pazjenti b’indeboliment epatiku, iżda, huwa rrakkomandat li Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat.

Indeboliment renali: Indeboliment renali ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ entacapone. Ma ġew

irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ levodopa u carbidopa f’pazjenti b’indeboliment renali. Madanakollu, jista’ jiġi kkunsidrat intervall ta’ dożaġġ ta’ Stalevo itwal għall-pazjenti li qed jirċievu terapija b’dijalisi (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku, ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer, dwar levodopa, carbidopa u entacapone studjati waħedhom jew f’taħlita, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Fi studji b’entacapone dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti, kienet osservata anemija wisq probabbli minħabba l-kwalità ta’ entacapone li jeħel mal-ħadid. Dwar l-effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva ta’ entacapone, tnaqqis fil-piż tal-fetu u ttardjar ħafif fl-iżvilupp tal-għadam kienu osservati fi fniek ikkurati b’livelli ta’ espożizzjoni sistemika fil-firxa terapewtika. Kemm levodopa kif ukoll taħlitiet ta’ carbidopa u levodopa ikkawżaw malformazzjonijiet vixerali u skeletriċi fil-fniek.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Maize starch

Mannitol (E421)

Povidone K 30 (E1201)

Kisja b’rita:

Glycerol (85 fil-mija) (E422)

Hypromellose

Magnesium stearate

Polysorbate 80

Iron oxide aħmar (E172)

Sucrose

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide isfar (E172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali ma jinħtieġx kundizzjonijiet speċjali ta’ ħażna.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-HDPE b’għeluq PP reżistenti għat-tfal.

Daqsijiet tal-pakkett:

10, 30, 100, 130, 175 u 250 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Il-Finlandja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/260/005-008

EU/1/03/260/014

EU/1/03/260/017

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 ta’ Ottubru 2003

Data tal-aħħar tiġdid: 17 ta’ Ottubru 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Stalevo 125 mg/31.25 mg/200 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 125 mg ta’ levodopa, 31.25 mg ta’ carbidopa u 200 mg ta’ entacapone.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 1.6 mg ta’ sucrose

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Pilloli miskija b’rita, ta’ lewn aħmar fil-kannella ċar, ovali immarkati b’‘LCE 125’ fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Stalevo huwa ndikat għall-kura ta’ pazjenti adulti bil-marda ta’ Parkinson u b’oxxillazzjonijiet motorji tat-“tmiem tad-doża” li mhumiex stabbilizzati fuq kura b’levodopa/inibitur ta’ dopa decarboxylase (DDC).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża ottimali ta’ kuljum għandha tiġi stmata permezz ta’ titrazzjoni b’kawtela ta’ levodopa f’kull pazjent. Id-doża ta’ kuljum għandha preferibilment tiġi ottimizzata bl-użu ta’ waħda mis-seba’ qawwiet ta’ pilloli disponibbli (50 mg/12.5 mg/200 mg, 75 mg/18.75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31.25 mg/200 mg, 150 mg/37.5 mg/200 mg,

175 mg/43.75 mg/200 mg jew 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacapone).

Il-pazjenti għandhom jiġu mgħallma biex jieħdu biss pillola waħda ta’ Stalevo kull għotja ta’ doża. Pazjenti li qed jirċievu inqas minn 70-100 mg carbidopa kuljum huma aktar probabbli li jkollhom tqallih u rimettar. Filwaqt li l-esperjenza b’doża totali ta’ kuljum ta’ aktar minn 200 mg carbidopa hija limitata, id-doża massima ta’ entacapone rrakkomandata kuljum hija ta’ 2,000 mg u għalhekk id-doża massima hija ta’ 10 pilloli kuljum għall-qawwiet ta’ Stalevo ta’ 50 mg/12.5 mg/200 mg,

75 mg/18.75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31.25 mg/200 mg u

150 mg/37.5 mg/200 mg. Għaxar pilloli ta’ Stalevo 150 mg/37.5 mg/200 mg huma ekwivalenti għal 375 mg ta’ carbidopa kuljum. Skont din id-doża ta’ kuljum ta’ carbidopa, id-doża massima rrakkomandata kuljum ta’ Stalevo 175 mg/43.75 mg/200 mg hija 8 pilloli kuljum u ta’ Stalevo

200 mg/50 mg/200 mg hija 7 pilloli kuljum.

Normalment Stalevo għandu jintuża f’pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’dożi korrispondenti ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC u entacapone li jinħelsu b’mod standard.

Kif taqleb pazjenti li qed jieħdu preparazzjonijiet ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC (carbidopa jew benserazide) u pilloli entacapone għal Stalevo

a. Pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’entacapone u b’levodopa/carbidopa li jinħelsu b’mod standard

f’dożi ugwali għall-qawwiet ta’ pilloli Stalevo jistgħu jinqalbu direttament għall-pilloli Stalevo korrispondenti. Per eżempju, pazjent li qed jieħu pillola waħda ta’ 50 mg/12.5 mg ta’ levodopa/carbidopa ma’ pillola waħda ta’ entacapone 200 mg erba’ darbiet kuljum jista’ jieħu pillola waħda ta’ 50 mg/12.5 mg/200 mg Stalevo erba’ darbiet kuljum flok id-dożi tas-soltu ta’ levodopa/carbidopa u entacapone.

b. Meta tinbeda terapija b’Stalevo għall-pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’entacapone u b’levodopa/carbidopa f’dożi mhux ugwali għall-pilloli Stalevo ta’ 125 mg/31.25 mg/200 mg (jew 50 mg/12.5 mg/200 mg jew 75 mg/18.75 mg/200 mg jew 100 mg/25 mg/200 mg jew

150 mg/37.5 mg/200 mg jew 175 mg/43.75 mg/200 mg jew 200 mg/50 mg/200 mg), l-iddożar ta’ Stalevo għandu jiġi ttitrat b’kawtela għal respons kliniku ottimali. Stalevo għandu jiġi aġġustat biex jikkorrispondi b’mod viċin kemm jista’ jkun għad-doża totali ta’ kuljum ta’ levodopa li tkun qed tintuża f’dak il-ħin.

ċ. Meta jinbeda Stalevo f’pazjenti li f’dak il-ħin ikunu qed jiġu kkurati b’entacapone u levodopa/benserazide f’preparazzjoni li tinħeles b’mod standard, l-iddożar ta’ levodopa/benserazide għandu jitwaqqaf il-lejl ta’ qabel u Stalevo għandu jinbeda l-għada filgħodu. Id-doża tal-bidu ta’ Stalevo għandha tipprovdi l-istess ammont ta’ levodopa jew kemmxejn (5-10%) aktar.

Kif taqleb pazjenti li bħalissa mhux qed jiġu kkurati b’entacapone għal Stalevo

Il-bidu ta’ Stalevo jista’ jiġi kkunsidrat f’dożi korrispondenti għall-kura li tkun għaddejja f’xi pazjenti bil-marda ta’ Parkinson u b’oxxillazzjonijiet motorji tat-tmiem tad-doża, li mhux stabbilizzati fuq il-kura li jkunu qed jieħdu ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC li jinħelsu b’mod standard. Iżda, tibdil dirett minn levodopa/inibitur ta’ DDC għal Stalevo mhux irrakkomandat għal pazjenti li għandhom diskinesja jew għal dawk li d-doża ta’ kuljum ta’ levodopa hija aktar minn 800 mg. F’dawn il-pazjenti, ta’ min jirrikkmanda li kura b’entacapone tiġi ntrodotta bħala kura separata (pilloli entacapone) u li d-doża ta’ levodopa tiġi aġġustata jekk hemm bżonn, qabel jinqalbu għal Stalevo.

Entacapone issaħħaħ l-effetti ta’ levodopa. Għalhekk, speċjalment f’pazjenti b’diskinesja, għandu mnejn ikun hemm bżonn li d-doża ta’ levodopa tiġi mnaqqsa b’10-30% fl-ewwel ftit jiem sa ġimgħat wara li tinbeda l-kura b’Stalevo. Id-doża ta’ kuljum ta’ levodopa tista’ tiġi mnaqqsa billi jiġu mtawwla l-intervalli ta’ dożaġġ u/jew billi jiġi mnaqqas l-ammont ta’ levodopa ta’ kull doża, skont il-kondizzjoni klinika tal-pazjent.

Aġġustament fid-doża waqt il-kors ta’ kura

Meta jkun hemm bżonn ta’ aktar levodopa, għandhom jiġu kkunsidrati żjieda fil-frekwenza ta’ dożi u/jew l-użu ta’ qawwa alternattiva ta’ Stalevo, fir-rakkomandazzjonijiet tad-doża.

Meta jkun hemm bżonn ta’ inqas levodopa, id-doża totali ta’ kuljum ta’ Stalevo għandha titnaqqas billi titnaqqas il-frekwenza tal-għotja permezz ta’ ħin itwal bejn id-dożi, jew billi titnaqqas il-qawwa ta’ Stalevo f’għotja.

Jekk jintużaw prodotti oħra li fihom levodopa fl-istess ħin ma’ pillola Stalevo, ir-rakkomandazzjonijiet ta’ doża massima għandhom jiġu segwiti.

Twaqqif ta’ terapija b’Stalevo: Jekk kura b’Stalevo (levodopa/carbidopa/entacapone) titwaqqaf u l-pazjent jiġi trasferit għal terapija b’levodopa/inibitur ta’ DDC mingħajr entacapone, huwa neċessarju li d-dożaġġ ta’ kull kura oħra kontra l-marda ta’ Parkinson jiġi aġġustat, speċjalment levodopa, sabiex jintlaħaq livell ta’ kontroll suffiċjenti tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

Popolazzjoni pedjatrika: Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Stalevo fit-tfal b’età inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Persuni akbar fl-età: Ma hemm bżonn l-ebda aġġustament fid-doża ta’ Stalevo f’pazjenti akbar fl-età.

Pazjenti b’indeboliment epatiku: Huwa rrakkomandat li Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti b’ineboliment epatiku ħafif għal moderat. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 5.2). Għall-indeboliment epatiku sever ara sezzjoni 4.3.

Pazjenti b’indeboliment renali: Indeboliment renali ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ entacapone. Ma ġew irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ levodopa u carbidopa f’pazjenti b’insuffiċjenza renali, għalhekk terapija b’Stalevo għandha tingħata b’kawtela lill-pazjenti b’insuffiċjenza renali severa inkluż dawk li qed jirċievu terapija b’dijalisi (ara sezzjoni 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Kull pillola għandha tittieħed mill-ħalq mal-ikel jew mingħajr ikel (ara sezzjoni 5.2). Pillola waħda fiha doża ta’ kura waħda u l-pillola tista’ tingħata biss bħala pillola sħiħa.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

-Indeboliment epatiku sever.

-Glawkoma ta’ angolu dejjaq.

-Fejokromoċitoma.

-Għoti fl-istess ħin ta’ Stalevo ma’ inibituri mhux selettivi ta’ monoamine oxidase (MAO-A u MAO-B) (eż. phenelzine, tranylcypromine).

-Għoti flimkien ma’ inibitur selettiv ta’ MAO-A u inibitur selettiv ta’ MAO-B (ara sezzjoni 4.5).

-Okkorrenza minn qabel tas-Sindrome Newrolettiku Malinn (NMS - Neuroleptic Malignant Syndrome) u/jew rabdomijolisi mhux trawmatika.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

-Stalevo mhux irrakkomandat għall-kura ta’ reazzjonijiet ekstrapiramidali indotti minn prodotti mediċinali.

-Terapija b’Stalevo għandha tingħata b’attenzjoni lill-pazjenti b’mard iskemiku tal-qalb, mard kardjovaskulari jew pulmonari sever, ażżma fil-bronki, mard renali jew endokrinali, passat ta’ mard ta’ ulċera peptika jew passat ta’ konvulżjonijiet.

-F’pazjenti b’passat ta’ infart mijokardijaku li għandhom arritmija atrijali nodali jew ventrikolari residwali; għandu jkollhom il-funzjoni kardijaka sorveljata b’attenzjoni partikolari waqt il-perjodu ta’ aġġustamenti tal-bidu fid-doża.

-Il-pazjenti kollha kkurati b’Stalevo għandhom jiġu sorveljati b’attenzjoni għal żvilupp ta’ bidliet mentali, depressjoni b’tendenzi ta’ suwiċidju, u mġiba antisoċjali serja oħra. Pazjenti b’passat jew bi preżenza ta’ psikosi għandhom jiġu kkurati b’kawtela.

-L-għotja fl-istess waqt ta’ antipsikotiċi bi proprjetajiet li jimblukkaw ir-riċetturi ta’ dopamine,

partikolarment antagonisti tar-riċetturi D2, għandha ssir b’kawtela, u l-pazjent għandu jiġi sorveljat b’attenzjoni għat-telf tal-effett kontra l-marda ta’ Parkinson jew irkadar tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

-Pazjenti bi glawkoma ta’ angolu wiesa’ kronika jistgħu jiġu kkurati b’Stalevo b’kawtela, dejjem jekk il-pressjoni intra-okulari tkun ikkontrollata sew u li l-pazjent ikun sorveljat b’kawtela għal bidliet fil-pressjoni intra-okulari.

-Stalevo jista’ jinduċi pressjoni ortostatika baxxa. Għalhekk Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti li qed jieħdu prodotti mediċinali oħra li jistgħu jikkawżaw pressjoni ortostatika baxxa.

-Entacapone flimkien ma’ levodopa kien assoċjat ma’ ngħas u episodji ta’ attakki ta’ ngħas f’daqqa f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson u għalhekk għandu jkun hemm kawtela waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni (ara sezzjoni 4.7).

-Fi studji kliniċi, reazzjonijiet dopaminerġiċi avversi, eż. diskinesja, kienu aktar komuni f’pazjenti li rċevew entacapone u agonisti ta’ dopamine (bħal bromocriptine), selegiline jew amantadine meta mqabbel ma’ dawk li rċevew plaċebo ma’ din it-taħlita. Jista jkun hemm bżonn li d-doża ta’ prodotti mediċinali oħrajn kontra l-marda ta’ Parkinson tiġi aġġustata meta jkun hemm sostituzzjoni ta’ kura b’Stalevo għall-pazjent li bħalissa mhux qed jiġi kkurat

b’entacapone.

-Rabdomijolisi sekondarja għal diskinesja severa jew sindrome newrolettiku malinn (NMS) kienet osservata b’mod rari f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson. Għalhekk, kull tnaqqis f’daqqa fid-doża jew it-twaqqif ta’ levodopa għandu jiġi osservat b’attenzjoni, speċjalment f’pazjenti li qed jirċievu wkoll newrolettiċi. NMS, inkluż rabdomijolisi u ipertermja, hija kkarratterizzata minn sintomi motorji (riġidità, mijoklonus, tregħid), tibdil fl-istat mentali (eż., aġitazzjoni, konfużjoni, koma), ipertermja, disfunzjoni awtonomika (takikardija, pressjoni tad-demm mhux stabbli) u creatine phosphokinase fis-serum għoli. F’każijiet individwali, jistgħu jkunu evidenti biss xi wħud minn dawn is-sintomi u/jew sejbiet. Id-dijanjosi bikrija hija importanti għall-immaniġġjar xieraq ta’ NMS. Sindrome li jixbaħ is-sindrome newrolettiku malinn inkluż riġidità fil-muskoli, temperatura tal-ġisem elevata, bidliet mentali u żjieda tal-creatine phosphokinase fis-serum kien irrappurtat mal-waqfien f’daqqa ta’ sustanzi kontra l-marda ta’ Parkinson. La NMS u lanqas rabdomijolisi ma kienu rrappurtati f’assoċjazzjoni ma’ kura b’entacapone minn provi kkontrollati fejn entacapone twaqqaf f’daqqa. Minn wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq, ġew irrappurati każijiet iżolati ta’ NMS, speċjalment wara t-tnaqqis jew it-twaqqif f’daqqa ta’ entacapone u ta’ prodotti mediċinali dopaminerġiċi oħra li kienu qed jittieħdu fl-istess ħin. Meta kkunsidrat neċessarju, it-tibdil ta’ Stalevo ma’ levodopa u inibitur ta’ DDC mingħajr entacapone jew kura dopaminerġika oħra għandu jsir bil-mod u jista’ jkun hemm bżonn ta’ żjieda fid-doża ta’ levodopa.

-Jekk tkun meħtieġa anestesija ġenerali, it-terapija b’Stalevo tista’ titkompla sakemm il-pazjent jitħalla jieħu likwidi u prodotti mediċinali mill-ħalq. Jekk it-terapija għandha bżonn titwaqqaf temporanjament, Stalevo jista’ jerġa’ jinbeda hekk kif prodotti mediċinali orali jistgħu jittieħdu bl-istess doża ta’ kuljum bħal qabel.

-Hija rrakkomandata evalwazzjoni perjodika tal-funzjoni epatika, emopoetika, kardjovaskulari u renali waqt terapija mtawwla b’Stalevo.

-Għal pazjenti li taqbadhom dijarea, sabiex tiġi evitata l-possibbiltà ta’ tnaqqis drastiku fil-piż, huwa rrakkomondat li l-pazjent jintiżen b’mod regolari. Dijarea għal tul ta’ żmien jew persistenti li tidher waqt l-użu ta’ entacapone taf tkun sinjal ta’ kolite. F’każ li jkun hemm dijarea għal tul ta’ żmien jew persistenti, għandha titwaqqaf il-mediċina u għandha tingħata terapija medika xierqa u jsiru l-investigazzjonijiet meħtieġa.

-Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati regolarment għal żvilupp ta’ disturbi tal-kontroll tal-impulsi. Il-pazjenti u minn jieħu ħsiebhom għandhom ikunu konxji li jista' jkun hemm sintomi ta’ mġiba li twassal għal disturbi tal-kontroll tal-impulsi li jinkludu logħob tal-ażżard patoloġiku, żieda fil-libido, ipersesswalità, infiq jew xiri kompulsiv, ikel bl-addoċċ u b'mod kompulsiv f’pazjenti mogħtija agonisti ta’ dopamine u/jew trattamenti dopaminerġiċi oħrajn li fihom levodopa inkluż Stalevo. Hu rrakkamondat li ssir reviżjoni tat-trattament jekk jiżviluppaw dawn is-sintomi.

-Għal pazjenti li jesperjenzaw anoreksja progressiva, astenja u tnaqqis fil-piż f’perijodu ta’ żmien relattivament qasir, evalwazzjoni medika ġenerali li tinkludi l-funzjoni tal-fwied għandha tiġi kkonsidrata.

-Levodopa/carbidopa jista’ jikkawża riżultat pożittiv falz meta tintuża stikka li tixxarab biex tiċċekkja l-ketoni fl-awrina u din ir-reazzjoni ma tinbidilx meta jitgħalla l-kampjun tal-awrina. L-użu ta’ metodi ta’ glucose oxidase jistgħu jagħtu riżultati negattivi foloz għall-glukosurja.

-Stalevo fih sucrose, u għalhekk pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-fructose, assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose, jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prodotti mediċinali kontra l-marda ta’ Parkinson oħra: S’issa ma kienx hemm indikazzjoni ta’ interazzjonijiet li ma jippermettux l-użu flimkien ta’ prodotti mediċinali standard kontra l-marda ta’ Parkinson ma’ terapija b’Stalevo. Entacapone f’doża għolja jista’ jaffettwa l-assorbiment ta’ carbidopa. Iżda, ma kienet osservata l-ebda interazzjoni ma’ carbidopa bil-programm ta’ kura rrakkomandata (200 mg ta’ entacapone sa 10 darbiet kuljum). Interazzjonijiet bejn entacapone u selegiline ġew investigati fi studji b’dożi ripetuti f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson ikkurati b’levodopa/inibitur ta’ DDC u ma kienet osservata l-ebda interazzjoni. Meta wżat ma’ Stalevo, id-doża ta’ kuljum ta’ selegiline m’għandhiex taqbeż 10 mg.

Għandha tintuża kawtela meta s-sustanzi attivi li ġejjin jingħataw fl-istess waqt ma’ terapija b’levodopa.

Anti-ipertensivi: Jista’ jkun hemm pressjoni posturali baxxa sintomatika meta levodopa jiġi miżjud mal-kura ta’ pazjenti li diġa qed jingħataw anti-ipertensivi. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża tas-sustanza anti-ipertensiva.

Antidepressanti: Rarament, reazzjonijiet inkluż pressjoni għolja u diskinesja ġew irrappurtati bl-użu fl-istess ħin ta’ antidepressanti triċikliċi u levodopa/carbidopa. Interazzjonijiet bejn entacapone u imipramine u bejn entacapone u moclobemide ġew investigati fi studji b’doża waħda f’voluntiera f’saħħithom. Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet farmakodinamiċi. Numru sinifikanti ta’ pazjenti bil-marda ta’ Parkinson ġew ikkurati bit-taħlita ta’ levodopa, carbidopa u entacapone ma’ bosta sustanzi attivi inkluż inibituri MAO-A, antidepressanti triċikliċi, inibituri tat-teħid mill-ġdid ta’ noradrenaline bħal desipramine, maprotiline u venlafaxine u prodotti mediċinali li huma metabolizzati minn COMT (eż. prodotti li għandhom struttura ta’ catechol, paroxetine). Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet farmakodinamiċi. Iżda, għandha tintuża kawtela meta dawn il-prodotti mediċinali jintużaw flimkien ma’ Stalevo (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Sustanzi attivi oħra: Antagonisti tar-riċetturi ta’ dopamine (eż. ċertu antipsikotiċi u anti-emetiċi), phenytoin u papaverine jistgħu jnaqqsu l-effett terapewtiku ta’ levodopa. Pazjenti li qed jieħdu dawn il-prodotti mediċinali ma’ Stalevo għandhom jiġu osservati mill-viċin għat-telf tar-respons terapewtiku.

Minħabba l-affinità ta’ entacapone għaċ-ċitokromju P450 2C9 in vitro (ara sezzjoni 5.2), Stalevo jista’ potenzjalment jinterferixxi ma’ sustanzi attivi bħal S-warfarin li l-metaboliżmu tagħhom jiddependi minn din l-iso-enzima. Iżda, fi studju dwar l-interazzjoni f’voluntiera f’saħħithom, entacapone ma biddilx il-livelli fil-plażma ta’ S-warfarin, filwaqt li l-AUC ta’ R-warfarin żdiedet b’medja ta’ 18% [CI90 11-26%]. Il-valuri ta’ INR żdiedu b’medja ta’ 13% [CI90 6-19%]. Għalhekk, huwa rrakkomandat kontroll tal-INR meta jinbeda Stalevo f’pazjenti li qed jieħdu warfarin.

Forom oħra ta’ interazzjonijiet: Peress li levodopa jikkompeti ma’ ċertu aċidi amminiċi, l-assorbiment ta’ Stalevo jista’ jonqos f’ċertu pazjenti li qegħdin fuq dieta ta’ ħafna proteini.

Levodopa u entacapone jistgħu jiffurmaw chelates mal-ħadid fl-apparat gastro-intestinali. Għalhekk, Stalevo u preparazzjonijiet li fihom il-ħadid għandhom jittieħdu tal-inqas 2-3 sigħat bogħod minn xulxin (ara sezzjoni 4.8).

Dejta in vitro: Entacapone jeħel mas-sit ta’ twaħħil II tal-albumina umana fejn jeħlu wkoll bosta prodotti mediċinali oħrajn, inkluż diazepam u ibuprofen. Skont studji in vitro, mhux mistenni sostituzzjoni sinifikanti f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi tal-prodotti mediċinali. Għalhekk, s’issa ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ interazzjonijiet bħal dawn.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu tat-taħlita ta’ levodopa/carbidopa/entacapone f’nisa tqal. Studji f’annimali bis-sustanzi separati wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Stalevo m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm il-benefiċċji għall-omm ma jkunux akbar mir-riskji possibli għall-fetu.

Treddigħ

Levodopa hu eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Hemm evidenza li t-treddigħ jiġi mrażżan waqt kura b’levodopa. Carbidopa u entacapone tneħħew fil-ħalib fl-annimali iżda mhux magħruf jekk jitneħħewx fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Is-sigurtà ta’ levodopa, carbidopa jew entacapone fit-tarbija mhix magħrufa. In-nisa m’għandhomx ireddgħu waqt kura b’Stalevo.

Fertilità

Fi studji prekliniċi b’entacapone, carbidopa jew levodopa waħedhom ma kienu osservati l-ebda reazzjonijiet avversi fuq il-fertilità. Ma sarux studji fuq l-annimali dwar il-fertilità bit-taħlita ta’ entacapone, levodopa u carbidopa.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Stalevo jista’ jkollu effett qawwi ħafna fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Levodopa, carbidopa u entacapone flimkien jistgħu jikkawżaw sturdament u ortostatiżmu sintomatiku. Għalhekk, għandha tintuża kawtela fis-sewqan u t-tħaddim ta’ magni.

Pazjenti li qed jiġu kkurati b’Stalevo u jaqbadhom in-ngħas u/jew episodji ta’ attakki ta’ rqad f’daqqa għandhom jiġu avżati biex ma jsuqux jew jagħmlu attivitajiet fejn nuqqas fil-viġilanza tista’ tpoġġi lilhom jew lill-oħrajn f’riskju ta’ korriment serju jew mewt (eż. tħaddim ta’ magni) sakemm dawn l-episodji rikorrenti jgħaddu (ara sezzjoni 4.4).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

a. Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod frekwenti b’Stalevo huma diskajneżji li jseħħu f’madwar 19% tal-pazjenti; sintomi gastro-intestinali inkluż tqalligħ u dijarea li jseħħu f’madwar 15% u 12% tal-pazjenti, rispettivament; uġigħ fil-muskoli, muskolu-skeletriku u tat-tessuti konnettivi li jseħħ f’madwar 12% tal-pazjenti; u bidla li ma tagħmilx ħsara fil-kulur tal-awrina għal lewn kannella fl-aħmar (kromaturja) li sseħħ f’madwar 10% tal-pazjenti. Avvenimenti serji ta’ emorraġija gastro-intestinali (mhux komuni) u anġjoedima (rari) kienu identifikati mill-provi kliniċi b’Stalevo jew entacapone flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC. B’Stalevo jistgħu jseħħu epatite serja l-aktar b’karatteristiċi kolestatiċi, rabdomijolisi u sindrome newrolettiku malinn għalkemm ma kienu identifikati l-ebda każijiet mid-dejta tal-prova klinika.

b. Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin, elenkati f’Tabella 1, ġew akkumulati kemm minn dejta miġbura flimkien ta’ ħdax-il prova klinika, double-blind li kienu jikkonsistu minn 3230 pazjent (1810 ikkurati b’Stalevo jew entacapone flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC, u 1420 ikkurati b’plaċebo flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC jew cabergoline flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC), kif ukoll mid-dejta ta’ wara t-tqegħid fis-suq wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq għall-użu flimkien ta’ entacapone u levodopa/inibitur ta’ DDC.

Reazzjonijiet avversi huma mqassma taħt il-katergoriji ta’ frekwenza, bl-aktar frekwenti l-ewwel, bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli, peress li ma tista’ tiġi derivata l-ebda stima valida minn provi kliniċi jew minn studji epidemjoloġiċi).

Tabella 1. Reazzjonijiet avversi

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni:Anemija

Mhux komuni: Tromboċitopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni:Tnaqqis fil-piż*, tnaqqis fl-aptit*

Disturbi psikjatriċi

Komuni:

Depressjoni, alluċinazzjonijiet, stat konfuż*, ħolm mhux normali*,

 

ansjetà, insomnja

Mhux komuni:

Psikosi, aġitazzjoni*

Mhux magħruf:

Mġiba ta’ suwiċidju

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna:

Diskajneżja*

Komuni:

Il-marda ta’ Parkinson aggravata (eż. bradikajneżja)*, rogħda, fenomenu on-off’,

 

distonja, indeboliment mentali (eż. nuqqas ta’ memorja, dimenzja), ngħas,

 

sturdament*, uġigħ ta’ ras

Mhux magħruf:

Sindrome newrolettiku malinn*

Disturbi fl-għajnejn

Komuni:

Tara mċajpar

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Avvenimenti ta’ mard iskemiku tal-qalb minbarra infart mijokardijaku (eż. anġina

 

pektoris)**, ritmu tal-qalb mhux regolari

Mhux komuni:

Infart mijokardijaku**

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni ortostatika baxxa, pressjoni għolja

Mhux komuni:

Emorraġija gastro-intestinali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna:

Dijarea*, tqalligħ*

Komuni:

Stitikezza*, rimettar*, dispepsja, uġigħ u skomdu addominali*, ħalq xott*

Mhux komuni:

Kolite*, disfaġja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux komuni:

Test tal-funzjoni tal-fwied mhux normali*

Mhux magħruf:

Epatite l-aktar b’fatturi kolestatiċi (ara sezzjoni 4.4)*

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

Raxx*, għaraq eċċessiv

Mhux komuni:

Bidla fil-kulur minbarra bidla fil-kulur tal-awrina (eż. ġilda, dwiefer, xagħar,

 

għaraq)*

Rari:

Anġjoedima

Mhux magħruf:

Urtikarja*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

Uġigħ fil-muskoli, muskolu-skeletriku u tat-tessuti konnettivi*

Komuni:

Spażmi fil-muskoli, artralġja

Mhux magħruf:

Rabdomijolisi*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni ħafna:

Kromaturja*

Komuni:

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina

Mhux komuni:

Żamma tal-awrina

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni:

Uġigħ fis-sider, edima periferali, waqgħat, disturbi fil-mixja, astenja, għeja

Mhux komuni:

Telqa ġeneralizzata

*Ir-reazzjonijiet avversi li huma fil-biċċa l-kbira attribwiti għal entacapone jew li huma aktar frekwenti (b’differenza fil-frekwenza ta’ mill-anqas 1% fid-dejta tal-prova klinika) b’entacapone milli b’levodopa/inibitur ta’ DDC waħdu. Ara sezzjoni ċ.

**Ir-rati ta’ inċidenza ta’ infart mijokardijaku u ta’ avvenimenti ta’ mard iskemiku tal-qalb ieħor (0.43% u 1.54%, rispettivament) huma derivati minn analiżi ta’ 13-il studju double-blind li kienu jinvolvu 2082 pazjent b’varjazzjonijiet motorji tal-aħħar tad-doża li kienu qed jirċievu entacapone.

ċ. Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ir-reazzjonijiet avversi li huma fil-biċċa l-kbira attribwiti għal entacapone jew li huma aktar frekwenti b’entacapone milli b’levodopa/inibitur ta’ DDC waħdu huma indikati b’asterisk f’Tabella 1, sezzjoni 4.8b. Xi wħud minn dawn ir-reazzjonijiet avversi huma konnessi ma’ attività dopaminerġika akbar (eż. diskajneżja, tqalligħ u rimettar) u jseħħu l-aktar komuni fil-bidu tal-kura. Tnaqqis fid-doża ta’ levodopa tnaqqas is-severità u l-frekwenza ta’ dawn ir-reazzjonijiet dopaminerġiċi. Ftit reazzjonijiet avversi huma magħrufa li huma direttament attribwiti għas-sustanza attiva entacapone inkluż dijarea u bidla fil-kulur tal-awrina għal kannella fl-aħmar. F’xi każijiet Entacapone jista’ iwassal wkoll għal tibdil fil-kulur ta’ eż. ġilda, dwiefer, xagħar u għaraq. Reazzjonijiet avversi oħra immarkati b’asterisk f’Tabella 1, sezzjoni 4.8b huma mmarkati peress li seħħu b’mod aktar frekwenti (b’differenza fil-frekwenza ta’ mill-inqas 1%) fid-dejta tal-prova klinika b’entacapone milli b’levodopa/DDCI waħdu jew minħabba rapporti ta’ sigurtà tal-każ individwali li waslu wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq.

Konvulżjonijiet seħħew b’mod rari b’levodopa/carbidopa; iżda relazzjoni kawżali ma’ terapija b’levodopa/carbidopa ma ġietx stabbilita.

Disturbi tal-kontroll tal-impulsi: Jista’ jkun hemm logħob tal-ażżard patoloġiku, żieda fil-libido, ipersesswalità, infiq jew xiri kompulsiv, ikel bl-addoċċ u b'mod kompulsiv f’pazjenti mogħtija agonisti ta’ dopamine u/jew trattamenti dopaminerġiċi oħrajn li fihom levodopa inkluż Stalevo (ara sezzjoni 4.4).

Entacapone f’assoċjazzjoni ma’ levodopa kien assoċjat ma’ każijiet iżolati ta’ ngħas eċċesiv matul il-ġurnata u episodji ta’ rqad f’daqqa.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla fAppendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dejta wara t-tqegħid fis-suq tinkludi każijiet iżolati ta’ doża eċċessiva fejn l-ogħla dożi rrappurtati kuljum ta’ levodopa u entacapone kienu mill-inqas 10,000 mg u 40,000 mg, rispettivament. Is-sintomi u s-sinjali akuti ta’ dawn il-każijiet ta’ doża eċċessiva kienu jinkludu aġitazzjoni, stat konfuż, koma, bradikardija, takikardija ventrikulari, respirazzjoni Cheyne-Stokes, bidla fil-kulur tal-ġilda, ilsien u konġuntiva, u kromaturja. L-immaniġġjar ta’ doża eċċessiva akuta b’terapija ta’ Stalevo hija simili għal doża eċċessiva b’levodopa. Madankollu, Pyridoxine mhux effettiv biex jaqleb l-azzjonijiet ta’ Stalevo. Ammissjoni fl-isptar hija rrakkomandata u għandhom jintużaw miżuri ġenerali ta’ sapport b’ħasil gastriku immedjat u b’dożi ripetuti ta’ faħam tul iż-żmien. Dan jista’ jħaffef l-eliminazzjoni ta’ entacapone speċjalment billi jnaqqas l-assorbiment/riassorbiment tiegħu mill-apparat GI. Is-suffiċjenza tas-sistemi respiratorji, ċirkolatorji u renali għandha tiġi sorveljata b’attenzjoni u għandhom jintużaw miżuri ta’ appoġġ xierqa. Għandha tinbeda sorveljanza b’ECG u l-pazjent għandu jiġi sorveljat b’attenzjoni għal żvilupp potenzjali ta’ arritmija. Jekk hemm bżonn, għandha tingħata terapija anti-arritmika xierqa. Għandha tiġikkunsidrata l-possibiltà li l-pazjent ħa sustanzi attivi oħra

flimkien ma’ Stalevo. L-importanza ta’ dijalisi fil-kura ta’ doża eċċessiva mhix magħrufa.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini kontra l-marda ta’ Parkinson, dopa u derivattivi ta’ dopa, Kodiċi ATC: N04BA03

Skont fehim kurrenti, is-sintomi tal-marda ta’ Parkinson huma relatati ma’ tnaqqis ta’ dopamine fil-corpus striatum. Dopamine ma jaqsamx il-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ. Levodopa, il-prekursur ta’ dopamine, jaqsam il-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jtaffi is-sintomi tal-marda. Minħabba li levodopa jiġi metabolizzat b’mod estensiv fil-periferija, porzjon żgħir biss tad-doża mogħtija tilħaq is-sistema nervuża ċentrali meta levodopa jingħata mingħajr inibituri tal-enzimi metaboliċi.

Carbidopa u benserazide huma inibituri ta’ DDC periferali li jnaqqsu il-metaboliżmu periferali ta’ levodopa għal dopamine, u b’hekk, aktar levodopa jkun disponibbli għall-moħħ. Meta titnaqqas id-decarboxylation ta’ levodopa bl-għotja fl-istess ħin ta’ inibitur ta’ DDC, tista’ tintuża doża aktar baxxa ta’ levodopa u l-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi bħal tqallih titnaqqas.

Bl-inibizzjoni ta’ decarboxylase minn inibitur ta’ DDC, catechol-O-methyltransferase (COMT) isir il-metodu ta’ metabolizzazzjoni periferali maġġuri li jikkatalizza il-konversjoni ta’ levodopa għal 3-O-methyldopa (3-OMD), metabolita ta’ levodopa li jista’ jkun ta’ ħsara. Entacapone huwa inibitur riversibbli u speċifiku ta’ COMT li jaħdem primarjament fil-periferija, maħsub għall-għotja flimkien ma’ levodopa. Entacapone inaqqas ir-rata tat-tneħħija ta’ levodopa mid-demm u jwassal għal żjieda fl-erja taħt il-kurva (AUC - area under the curve) fil-profil farmakokinetiku ta’ levodopa. Bħala konsegwenza ir-respons kliniku ta’ kull doża ta’ levodopa huwa msaħħaħ u mtawwal.

L-evidenza tal-effetti terapewtiċi ta’ Stalevo hija bbażata fuq żewġ studji double-blind ta’ fażi III, fejn 376 pazjent bil-marda ta’ Parkinson b’oxxillazzjonijiet motorji tat-tmiem tad-doża irċevew entacapone jew plaċebo ma’ kull doża ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC. Il-perjodu ON ta’ kuljum bi u bla entacapone kien irreġistrat fid-djarji ta’ kuljum tal-pazjenti. Fl-ewwel studju, entacapone żied il-medja

tal-perjodu ON ta’ kuljum b’1 h 20 min (CI95% 45 min, 1 h 56 min) mill-linja bażi. Dan kien jikkorrispondi għal żjieda ta’ 8.3% fil-proporzjon tal-perjodu ON ta’ kuljum. B’hekk, it-tnaqqis

tal-perjodu OFF ta’ kuljum kien ta’ 24% fil-grupp ta’ entacapone u 0% fil-grupp tal-plaċebo. Fit-tieni studju, il-proporzjon medju tal-perjodu ON ta’ kuljum żdied b’4.5% (CI95% 0.93%, 7.97%) mill-linja bażi. Dan ifisser żjieda medja ta’ 35 min fil-perjodu ON ta’ kuljum. B’hekk, il-perjodu OFF ta’ kuljum naqas b’18% b’entacapone u b’5% bil-plaċebo. Minħabba li l-effetti tal-pilloli ta’ Stalevo huma ekwivalenti għal pillola entacapone 200 mg mogħtija fl-istess ħin ma’ preparazzjonijiet ta’ carbidopa/levodopa li jintreħew b’mod standard li huma disponibbli għal bejħ f’dożi li jikkorrispondu dawn ir-riżultati jistgħu jintużaw ukoll biex jiddeskrivu l-effetti ta’ Stalevo.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Karatteristiċi ġenerali tas-sustanzi attivi

Assorbiment/distribuzzjoni: Hemm varjazzjonijiet inter- u intra-individwali sostanzjali fl-assorbiment ta’ levodopa, carbidopa u entacapone. Kemm levodopa kif ukoll entacapone huma assorbiti u eliminati b’mod veloċi. Carbidopa huwa assorbit u eliminat kemmxejn aktar bil-mod meta mqabbel ma’ levodopa. Meta jingħata separatament mingħajr iż-żewġ sustanzi attiv l-oħra, il-bijodisponibiltà għal levodopa hija 15-33%, għal carbidopa 40-70% u għal entacapone 35% wara doża orali ta’ 200 mg. Ikliet li fihom ħafna aċidi amminiċi newtrali kbar jistgħu jtawwlu u jnaqqsu l-assorbiment ta’ levodopa. L-ikel ma jaffettwax l-assorbiment ta’ entacapone b’mod sinifikanti. Il-volum ta’ distribuzzjoni kemm ta’ levodopa (Vd 0.36-1.6 l/kg) kif ukoll ta’ entacapone (Vdss 0.27 l/kg) huwa moderatament żgħir waqt li m’hemmx dejta disponibbli dwar carbidopa.

Levodopa jeħel mal-proteini fil-plażma b’mod minimu biss, ta’ madwar 10-30% u carbidopa jeħel b’madwar 36%, filwaqt li entacapone jeħel b’mod estensiv mal-proteini fil-plażma (madwar 98%), primarjament mal-albumina fis-serum. F’konċentrazzjonijiet terapewtiċi, entacapone ma jispostax sustanzi attivi oħra li jeħlu b’mod estensiv (eż. warfarin, salicylic acid, phenylbutazone, jew diazepam), u lanqas jiġi spustat b’mod sinifikanti minn xi wieħed minn dawn is-sustanzi f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi jew ogħla.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni: Levodopa huwa metabolizzat b’mod estensiv f’bosta metaboliti: l-aktar metodi importanti huma decarboxylation minn dopa decarboxylase (DDC) u O-methylation minn catechol-O-methyltransferase (COMT).

Carbidopa huwa metabolizzat f’żewġ metaboliti prinċipali li jitneħħew fl-awrina bħala glucuronides u sustanzi mhux konjugati. Carbidopa mhux mibdul jikkonstitwixxi 30% tat-tneħħija totali fl-awrina.

Entacapone jiġi metabolizzat kważi kompletament qabel ma jitneħħa fl-awrina (10 sa 20%) u fil-bili/ħmieġ (80 sa 90%). Ir-rotta metabolika prinċipali hija l-glucuronidation ta’ entacapone u tal-metabolita attiv tiegħu, cis-isomer, li jikkonstitwixxi madwar 5% tal-kwantità totali fil-plażma.

It-tneħħija totali ta’ levodopa hija fil-firxa ta’ 0.55-1.38 l/kg/h u ta’ entacapone hija fil-firxa ta’ 0.70 l/kg/h. Meta kull wieħed jingħata b’mod separat, il-half-life tal-eliminazzjoni (t1/2) hija 0.6-1.3 sigħat għal levodopa, 2-3 sigħat għal carbidopa u 0.4-0.7 sigħat għal entacapone.

Minħabba half-lives tal-eliminazzjoni qosra, b’għotja ripetuta ma sseħħ l-ebda akkumulazzjoni vera ta’ levodopa jew entacapone.

Dejta minn studji in vitro bl-użu ta’ preparazzjonijiet ta’ mikrożomi epatiċi umani tindika li entacapone jinibixxi ċ-ċitokromju P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapone wera ftit jew l-ebda inibizzjoni tat-tipi l-oħra ta’ isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A u CYP2C19); ara sezzjoni 4.5.

Karatteristiċi fil-pazjenti

Anzjani: Meta jingħata mingħajr carbidopa u entacapone, l-assorbiment ta’ levodopa huwa akbar u l-eliminazzjoni hija aktar bil-mod fl-anzjani meta mqabbla ma’ individwi iżgħar. Iżda, wara l-għotja ta’ carbidopa flimkien ma’ levodopa, l-assorbiment ta’ levodopa huwa simili fl-anzjani u fiż-żgħar, iżda l-AUC xorta hija 1.5 darbiet akbar fl-anzjani minħabba tnaqqis fl-attività ta’ DDC u tneħħija aktar baxxa maż-żjieda fl-età. Ma hemm l-ebda differenzi sinifikanti fl-AUC ta’ carbidopa jew entacapone bejn individwi iżgħar (45–64 sena) u dawk anzjani (65–75 sena).

Sess: Il-bijodisponibiltà ta’ levodopa hija sinifikatament għola fin-nisa milli fl-irġiel. Fl-istudji farmkokinetiċi b’Stalevo il-bijodisponibiltà ta’ levodopa hija ogħla fin-nisa milli fl-irġiel, primarjament minħabba d-differenza fil-piż tal-ġisem, filwaqt li ma hemm l-ebda differenza bejn is-sessi b’carbidopa u entacapone.

Indeboliment epatiku: Il-metaboliżmu ta’ entacapone huwa aktar bil-mod f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif għal moderata (Child-Pugh Klassi A u B) li jwassal għal żjieda fil-konċentrazzjoni ta’ entacapone fil-plażma kemm fil-fażi ta’ assorbiment kif ukoll f’dik ta’ eliminazzjoni (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3). Ma ġew irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ carbidopa u ta’ levodopa f’pazjenti b’indeboliment epatiku, iżda, huwa rrakkomandat li Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat.

Indeboliment renali: Indeboliment renali ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ entacapone. Ma ġew irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ levodopa u carbidopa f’pazjenti b’indeboliment renali. Madanakollu, jista’ jiġi kkunsidrat intervall ta’ dożaġġ ta’ Stalevo itwal għall-pazjenti li qed jirċievu terapija b’dijalisi (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku, ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer, dwar levodopa, carbidopa u entacapone studjati waħedhom jew f’taħlita, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Fi studji b’entacapone dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti, kienet osservata anemija wisq probabbli minħabba l-kwalità ta’ entacapone li jeħel mal-ħadid. Dwar l-effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva ta’ entacapone, tnaqqis fil-piż tal-fetu u ttardjar ħafif fl-iżvilupp tal-għadam kienu osservati fi fniek ikkurati b’livelli ta’ espożizzjoni sistemika fil-firxa terapewtika. Kemm levodopa kif ukoll taħlitiet ta’ carbidopa u levodopa ikkawżaw malformazzjonijiet vixerali u skeletriċi fil-fniek.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Maize starch

Mannitol (E421)

Povidone K 30 (E1201)

Kisja b’rita:

Glycerol (85 fil-mija) (E422)

Hypromellose

Magnesium stearate

Polysorbate 80

Iron oxide aħmar (E172)

Sucrose

Titanium dioxide (E171)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali ma jinħtieġx kundizzjonijiet speċjali ta’ ħażna.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-HDPE b’għeluq PP reżistenti għat-tfal.

Daqsijiet tal-pakkett:

10, 30, 100, 130 u 175 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Il-Finlandja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/260/029-033

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 ta’ Ottubru 2003

Data tal-aħħar tiġdid: 17 ta’ Ottubru 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Stalevo 150 mg/37.5 mg/200 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 150 mg ta’ levodopa, 37.5 mg ta’ carbidopa u 200 mg ta’ entacapone.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 1.9 mg ta’ sucrose

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Pilloli miskija b’rita, bla sinjal imnaqqax, ta’ lewn aħmar fil-kannella jew fil-griż, b’forma ta’ elissi mtawwal, immarkati b’‘LCE 150’ fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Stalevo huwa ndikat għall-kura ta’ pazjenti adulti bil-marda ta’ Parkinson u b’oxxillazzjonijiet motorji tat-tmiem tad-doża li mhumiex stabbilizzati fuq kura b’levodopa/inibitur ta’ dopa decarboxylase (DDC).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża ottimali ta’ kuljum għandha tiġi stmata permezz ta’ titrazzjoni b’kawtela ta’ levodopa f’kull pazjent. Id-doża ta’ kuljum għandha preferibilment tiġi ottimizzata bl-użu ta’ waħda mis-seba’ qawwiet ta’ pilloli disponibbli (50 mg/12.5 mg/200 mg, 75 mg/18.75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31.25 mg/200 mg, 150 mg/37.5 mg/200 mg,

175 mg/43.75 mg/200 mg jew 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacapone).

Il-pazjenti għandhom jiġu mgħallma biex jieħdu biss pillola waħda ta’ Stalevo kull għotja ta’ doża. Pazjenti li qed jirċievu inqas minn 70-100 mg carbidopa kuljum huma aktar probabbli li jkollhom tqallih u rimettar. Filwaqt li l-esperjenza b’doża totali ta’ kuljum ta’ aktar minn 200 mg carbidopa hija limitata, id-doża massima ta’ entacapone rrakkomandata kuljum hija ta’ 2,000 mg u għalhekk id-doża massima hija ta’ 10 pilloli kuljum għall-qawwiet ta’ Stalevo ta’ 50 mg/12.5 mg/200 mg,

75 mg/18.75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31.25 mg/200 mg u

150 mg/37.5 mg/200 mg. Għaxar pilloli ta’ Stalevo 150 mg/37.5 mg/200 mg huma ekwivalenti għal 375 mg ta’ carbidopa kuljum. Skont din id-doża ta’ kuljum ta’ carbidopa, id-doża massima rrakkomandata kuljum ta’ Stalevo 175 mg/43.75 mg/200 mg hija 8 pilloli kuljum u ta’ Stalevo

200 mg/50 mg/200 mg hija 7 pilloli kuljum.

Normalment Stalevo għandu jintuża f’pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’dożi korrispondenti ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC u entacapone li jinħelsu b’mod standard.

Kif taqleb pazjenti li qed jieħdu preparazzjonijiet ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC (carbidopa jew benserazide) u pilloli entacapone għal Stalevo

a. Pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’entacapone u b’levodopa/carbidopa li jinħelsu b’mod standard f’dożi ugwali għall-qawwiet ta’ pilloli Stalevo jistgħu jinqalbu direttament għall-pilloli Stalevo korrispondenti. Per eżempju, pazjent li qed jieħu pillola waħda ta’ 150 mg/37.5 mg ta’ levodopa/carbidopa ma’ pillola waħda ta’ entacapone 200 mg erba’ darbiet kuljum jista’ jieħu pillola waħda ta’ 150 mg/37.5 mg/200 mg Stalevo erba’ darbiet kuljum flok id-dożi tas-soltu ta’ levodopa/carbidopa u entacapone.

b. Meta tinbeda terapija b’Stalevo għall-pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’entacapone u b’levodopa/carbidopa f’dożi mhux ugwali għall-pilloli Stalevo ta’ 150 mg/37.5 mg/200 mg (jew 50 mg/12.5 mg/200 mg jew 75 mg/18.75 mg/200 mg jew 100 mg/25 mg/200 mg jew

125 mg/31.25 mg/200 mg jew 175 mg/43.75 mg/200 mg jew 200 mg/50 mg/200 mg), l-iddożar ta’ Stalevo għandu jiġi ttitrat b’kawtela għal respons kliniku ottimali. Stalevo għandu jiġi aġġustat biex jikkorrispondi b’mod viċin kemm jista’ jkun għad-doża totali ta’ kuljum ta’ levodopa li tkun qed tintuża f’dak il-ħin.

ċ. Meta jinbeda Stalevo f’pazjenti li f’dak il-ħin ikunu qed jiġu kkurati b’entacapone u levodopa/benserazide f’preparazzjoni li tinħeles b’mod standard, l-iddożar ta’ levodopa/benserazide għandu jitwaqqaf il-lejl ta’ qabel u Stalevo għandu jinbeda l-għada filgħodu. Id-doża tal-bidu ta’ Stalevo għandha tipprovdi l-istess ammont ta’ levodopa jew kemmxejn (5-10%) aktar.

Kif taqleb pazjenti li bħalissa mhux qed jiġu kkurati b’entacapone għal Stalevo

Il-bidu ta’ Stalevo jista’ jiġi kkunsidrat f’dożi korrispondenti għall-kura li tkun għaddejja f’xi pazjenti bil-marda ta’ Parkinson u b’oxxillazzjonijiet motorji tat-tmiem tad-doża, li mhux stabbilizzati fuq il-kura li jkunu qed jieħdu ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC li jinħelsu b’mod standard. Iżda, tibdil dirett minn levodopa/inibitur ta’ DDC għal Stalevo mhux irrakkomandat għal pazjenti li għandhom diskinesja jew għal dawk li d-doża ta’ kuljum ta’ levodopa hija aktar minn 800 mg. F’dawn il-pazjenti, ta’ min jirrikkmanda li kura b’entacapone tiġi ntrodotta bħala kura separata (pilloli entacapone) u li d-doża ta’ levodopa tiġi aġġustata jekk hemm bżonn, qabel jinqalbu għal Stalevo.

Entacapone isaħħaħ l-effetti ta’ levodopa. Għalhekk, speċjalment f’pazjenti b’diskinesja, għandu mnejn ikun hemm bżonn li d-doża ta’ levodopa tiġi mnaqqsa b’10-30% fl-ewwel ftit jiem sa ġimgħat wara li tinbeda l-kura b’Stalevo. Id-doża ta’ kuljum ta’ levodopa tista’ tiġi mnaqqsa billi jiġu mtawwla l-intervalli ta’ dożaġġ u/jew billi jiġi mnaqqas l-ammont ta’ levodopa ta’ kull doża, skont il-kondizzjoni klinika tal-pazjent.

Aġġustament fid-doża waqt il-kors ta’ kura

Meta jkun hemm bżonn ta’ aktar levodopa, għandhom jiġu kkunsidrati żjieda fil-frekwenza ta’ dożi u/jew l-użu ta’ qawwa alternattiva ta’ Stalevo, fir-rakkomandazzjonijiet tad-doża.

Meta jkun hemm bżonn ta’ inqas levodopa, id-doża totali ta’ kuljum ta’ Stalevo għandha titnaqqas billi titnaqqas il-frekwenza tal-għotja permezz ta’ ħin itwal bejn id-dożi, jew billi titnaqqas il-qawwa ta’ Stalevo f’għotja.

Jekk jintużaw prodotti oħra li fihom levodopa fl-istess ħin ma’ pillola Stalevo, ir-rakkomandazzjonijiet ta’ doża massima għandhom jiġu segwiti.

Twaqqif ta’ terapija b’Stalevo: Jekk kura b’Stalevo (levodopa/carbidopa/entacapone) titwaqqaf u l-pazjent jiġi trasferit għal terapija b’levodopa/inibitur ta’ DDC mingħajr entacapone, huwa neċessarju li d-dożaġġ ta’ kull kura oħra kontra l-marda ta’ Parkinson jiġi aġġustat, speċjalment levodopa, sabiex jintlaħaq livell ta’ kontroll suffiċjenti tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

Popolazzjoni pedjatrika: Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Stalevo fit-tfal b’età inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Persuni akbar fl-età: Ma hemm bżonn l-ebda aġġustament fid-doża ta’ Stalevo f’pazjenti akbar fl-età.

Pazjenti b’indeboliment epatiku: Huwa rrakkomandat li Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti b’ineboliment epatiku ħafif għal moderat. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 5.2). Għall-indeboliment epatiku sever ara sezzjoni 4.3.

Pazjenti b’indeboliment renali: Indeboliment renali ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ entacapone. Ma ġew irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ levodopa u carbidopa f’pazjenti b’insuffiċjenza renali, għalhekk terapija b’Stalevo għandha tingħata b’kawtela lill-pazjenti b’insuffiċjenza renali severa inkluż dawk li qed jirċievu terapija b’dijalisi (ara sezzjoni 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Kull pillola għandha tittieħed mill-ħalq mal-ikel jew mingħajr ikel (ara sezzjoni 5.2). Pillola waħda fiha doża ta’ kura waħda u l-pillola tista’ tingħata biss bħala pillola sħiħa.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

-Indeboliment epatiku sever.

-Glawkoma ta’ angolu dejjaq.

-Fejokromoċitoma.

-Għoti fl-istess ħin ta’ Stalevo ma’ inibituri mhux selettivi ta’ monoamine oxidase (MAO-A u MAO-B) (eż. phenelzine, tranylcypromine).

-Għoti flimkien ma’ inibitur selettiv ta’ MAO-A u inibitur selettiv ta’ MAO-B (ara sezzjoni 4.5).

-Okkorrenza minn qabel tas-Sindrome Newrolettiku Malinn (NMS - Neuroleptic Malignant Syndrome) u/jew rabdomijolisi mhux trawmatika.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

-Stalevo mhux irrakkomandat għall-kura ta’ reazzjonijiet ekstrapiramidali indotti minn prodotti mediċinali.

-Terapija b’Stalevo għandha tingħata b’attenzjoni lill-pazjenti b’mard iskemiku tal-qalb, mard kardjovaskulari jew pulmonari sever, ażżma fil-bronki, mard renali jew endokrinali, passat ta’ mard ta’ ulċera peptika jew passat ta’ konvulżjonijiet.

-F’pazjenti b’passat ta’ infart mijokardijaku li għandhom arritmija atrijali nodali jew ventrikolari residwali; għandu jkollhom il-funzjoni kardijaka sorveljata b’attenzjoni partikolari waqt il-perjodu ta’ aġġustamenti tal-bidu fid-doża.

-Il-pazjenti kollha kkurati b’Stalevo għandhom jiġu sorveljati b’attenzjoni għal żvilupp ta’ bidliet mentali, depressjoni b’tendenzi ta’ suwiċidju, u mġiba antisoċjali serja oħra. Pazjenti b’passat jew bi preżenza ta’ psikosi għandhom jiġu kkurati b’kawtela.

-L-għotja fl-istess waqt ta’ antipsikotiċi bi proprjetajiet li jimblukkaw ir-riċetturi ta’ dopamine,

partikolarment antagonisti tar-riċetturi D2, għandha ssir b’kawtela, u l-pazjent għandu jiġi sorveljat b’attenzjoni għat-telf tal-effett kontra l-marda ta’ Parkinson jew irkadar tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

-Pazjenti bi glawkoma ta’ angolu wiesa’ kronika jistgħu jiġu kkurati b’Stalevo b’kawtela, dejjem jekk il-pressjoni intra-okulari tkun ikkontrollata sew u li l-pazjent ikun sorveljat b’kawtela għal bidliet fil-pressjoni intra-okulari.

-Stalevo jista’ jinduċi pressjoni ortostatika baxxa. Għalhekk Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti li qed jieħdu prodotti mediċinali oħra li jistgħu jikkawżaw pressjoni ortostatika baxxa.

-Entacapone flimkien ma’ levodopa kien assoċjat ma’ ngħas u episodji ta’ attakki ta’ ngħas f’daqqa f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson u għalhekk għandu jkun hemm kawtela waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni (ara sezzjoni 4.7).

-Fi studji kliniċi, reazzjonijiet dopaminerġiċi avversi, eż. diskinesja, kienu aktar komuni f’pazjenti li rċevew entacapone u agonisti ta’ dopamine (bħal bromocriptine), selegiline jew amantadine meta mqabbel ma’ dawk li rċevew plaċebo ma’ din it-taħlita. Jista jkun hemm bżonn li d-doża ta’ prodotti mediċinali oħrajn kontra l-marda ta’ Parkinson tiġi aġġustata meta jkun

hemm sostituzzjoni ta’ kura b’Stalevo għall-pazjent li bħalissa mhux qed jiġi kkurat b’entacapone.

-Rabdomijolisi sekondarja għal diskinesja severa jew sindrome newrolettiku malinn (NMS) kienet osservata b’mod rari f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson. Għalhekk, kull tnaqqis f’daqqa fid-doża jew it-twaqqif ta’ levodopa għandu jiġi osservat b’attenzjoni, speċjalment f’pazjenti li qed jirċievu wkoll newrolettiċi. NMS, inkluż rabdomijolisi u ipertermja, hija kkarratterizzata minn sintomi motorji (riġidità, mijoklonus, tregħid), tibdil fl-istat mentali (eż., aġitazzjoni, konfużjoni, koma), ipertermja, disfunzjoni awtonomika (takikardija, pressjoni tad-demm mhux stabbli) u creatine phosphokinase fis-serum għoli. F’każijiet individwali, jistgħu jkunu evidenti biss xi wħud minn dawn is-sintomi u/jew sejbiet. Id-dijanjosi bikrija hija importanti għall-immaniġġjar xieraq ta’ NMS. Sindrome li jixbaħ is-sindrome newrolettiku malinn inkluż riġidità fil-muskoli, temperatura tal-ġisem elevata, bidliet mentali u żjieda tal-creatine phosphokinase fis-serum kien irrappurtat mal-waqfien f’daqqa ta’ sustanzi kontra l-marda ta’ Parkinson. La NMS u lanqas rabdomijolisi ma kienu rrappurtati f’assoċjazzjoni ma’ kura b’entacapone minn provi kkontrollati fejn entacapone twaqqaf f’daqqa. Minn wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq, ġew irrappurati każijiet iżolati ta’ NMS, speċjalment wara t-tnaqqis jew it-twaqqif f’daqqa ta’ entacapone u ta’ prodotti mediċinali dopaminerġiċi oħra li kienu qed jittieħdu fl-istess ħin. Meta kkunsidrat neċessarju, it-tibdil ta’ Stalevo ma’ levodopa u inibitur ta’ DDC mingħajr entacapone jew kura dopaminerġika oħra għandu jsir bil-mod u jista’ jkun hemm bżonn ta’ żjieda fid-doża ta’ levodopa.

-Jekk tkun meħtieġa anestesija ġenerali, it-terapija b’Stalevo tista’ titkompla sakemm il-pazjent jitħalla jieħu likwidi u prodotti mediċinali mill-ħalq. Jekk it-terapija għandha bżonn titwaqqaf temporanjament, Stalevo jista’ jerġa’ jinbeda hekk kif prodotti mediċinali orali jistgħu jittieħdu bl-istess doża ta’ kuljum bħal qabel.

-Hija rrakkomandata evalwazzjoni perjodika tal-funzjoni epatika, emopoetika, kardjovaskulari u renali waqt terapija mtawwla b’Stalevo.

-Għal pazjenti li taqbadhom dijarea, sabiex tiġi evitata l-possibbiltà ta’ tnaqqis drastiku fil-piż, huwa rrakkomondat li l-pazjent jintiżen b’mod regolari. Dijarea għal tul ta’ żmien jew persistenti li tidher waqt l-użu ta’ entacapone taf tkun sinjal ta’ kolite. F’każ li jkun hemm dijarea għal tul ta’ żmien jew persistenti, għandha titwaqqaf il-mediċina u għandha tingħata terapija medika xierqa u jsiru l-investigazzjonijiet meħtieġa.

-Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati regolarment għal żvilupp ta’ disturbi tal-kontroll tal-impulsi. Il-pazjenti u minn jieħu ħsiebhom għandhom ikunu konxji li jista' jkun hemm sintomi ta’ mġiba li twassal għal disturbi tal-kontroll tal-impulsi li jinkludu logħob tal-ażżard patoloġiku, żieda fil-libido, ipersesswalità, infiq jew xiri kompulsiv, ikel bl-addoċċ u b'mod kompulsiv f’pazjenti mogħtija agonisti ta’ dopamine u/jew trattamenti dopaminerġiċi oħrajn li fihom levodopa inkluż Stalevo. Hu rrakkamondat li ssir reviżjoni tat-trattament jekk jiżviluppaw dawn is-sintomi.

-Għal pazjenti li jesperjenzaw anoreksja progressiva, astenja u tnaqqis fil-piż f’perijodu ta’ żmien relattivament qasir, evalwazzjoni medika ġenerali li tinkludi l-funzjoni tal-fwied għandha tiġi kkonsidrata.

-Levodopa/carbidopa jista’ jikkawża riżultat pożittiv falz meta tintuża stikka li tixxarab biex tiċċekkja l-ketoni fl-awrina u din ir-reazzjoni ma tinbidilx meta jitgħalla l-kampjun tal-awrina. L-użu ta’ metodi ta’ glucose oxidase jistgħu jagħtu riżultati negattivi foloz għall-glukosurja.

-Stalevo fih sucrose, u għalhekk pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-fructose, assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose, jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prodotti mediċinali kontra l-marda ta’ Parkinson oħra: S’issa ma kienx hemm indikazzjoni ta’ interazzjonijiet li ma jippermettux l-użu flimkien ta’ prodotti mediċinali standard kontra l-marda ta’ Parkinson ma’ terapija b’Stalevo. Entacapone f’doża għolja jista’ jaffettwa l-assorbiment ta’ carbidopa. Iżda, ma kienet osservata l-ebda interazzjoni ma’ carbidopa bil-programm ta’ kura rrakkomandata (200 mg ta’ entacapone sa 10 darbiet kuljum). Interazzjonijiet bejn entacapone u selegiline ġew investigati fi studji b’dożi ripetuti f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson ikkurati b’levodopa/inibitur ta’ DDC u ma kienet osservata l-ebda interazzjoni. Meta wżat ma’ Stalevo,

id-doża ta’ kuljum ta’ selegiline m’għandhiex taqbeż 10 mg.

Għandha tintuża kawtela meta s-sustanzi attivi li ġejjin jingħataw fl-istess waqt ma’ terapija b’levodopa.

Anti-ipertensivi: Jista’ jkun hemm pressjoni posturali baxxa sintomatika meta levodopa jiġi miżjud mal-kura ta’ pazjenti li diġa qed jingħataw anti-ipertensivi. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża tas-sustanza anti-ipertensiva.

Antidepressanti: Rarament, reazzjonijiet inkluż pressjoni għolja u diskinesja ġew irrappurtati bl-użu fl-istess ħin ta’ antidepressanti triċikliċi u levodopa/carbidopa. Interazzjonijiet bejn entacapone u imipramine u bejn entacapone u moclobemide ġew investigati fi studji b’doża waħda f’voluntiera f’saħħithom. Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet farmakodinamiċi. Numru sinifikanti ta’ pazjenti bil-marda ta’ Parkinson ġew ikkurati bit-taħlita ta’ levodopa, carbidopa u entacapone ma’ bosta sustanzi attivi inkluż inibituri MAO-A, antidepressanti triċikliċi, inibituri tat-teħid mill-ġdid ta’ noradrenaline bħal desipramine, maprotiline u venlafaxine u prodotti mediċinali li huma metabolizzati minn COMT (eż. prodotti li għandhom struttura ta’ catechol, paroxetine). Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet farmakodinamiċi. Iżda, għandha tintuża kawtela meta dawn il-prodotti mediċinali jintużaw flimkien ma’ Stalevo (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Sustanzi attivi oħra: Antagonisti tar-riċetturi ta’ dopamine (eż. ċertu antipsikotiċi u anti-emetiċi), phenytoin u papaverine jistgħu jnaqqsu l-effett terapewtiku ta’ levodopa. Pazjenti li qed jieħdu dawn il-prodotti mediċinali ma’ Stalevo għandhom jiġu osservati mill-viċin għat-telf tar-respons terapewtiku.

Minħabba l-affinità ta’ entacapone għaċ-ċitokromju P450 2C9 in vitro (ara sezzjoni 5.2), Stalevo jista’ potenzjalment jinterferixxi ma’ sustanzi attivi bħal S-warfarin li l-metaboliżmu tagħhom jiddependi minn din l-iso-enzima. Iżda, fi studju dwar l-interazzjoni f’voluntiera f’saħħithom, entacapone ma biddilx il-livelli fil-plażma ta’ S-warfarin, filwaqt li l-AUC ta’ R-warfarin żdiedet b’medja ta’ 18% [CI90 11-26%]. Il-valuri ta’ INR żdiedu b’medja ta’ 13% [CI90 6-19%]. Għalhekk, huwa rrakkomandat kontroll tal-INR meta jinbeda Stalevo f’pazjenti li qed jieħdu warfarin.

Forom oħra ta’ interazzjonijiet: Peress li levodopa jikkompeti ma’ ċertu aċidi amminiċi, l-assorbiment ta’ Stalevo jista’ jonqos f’ċertu pazjenti li qegħdin fuq dieta ta’ ħafna proteini.

Levodopa u entacapone jistgħu jiffurmaw chelates mal-ħadid fl-apparat gastro-intestinali. Għalhekk, Stalevo u preparazzjonijiet li fihom il-ħadid għandhom jittieħdu tal-inqas 2-3 sigħat bogħod minn xulxin (ara sezzjoni 4.8).

Dejta in vitro: Entacapone jeħel mas-sit ta’ twaħħil II tal-albumina umana fejn jeħlu wkoll bosta prodotti mediċinali oħrajn, inkluż diazepam u ibuprofen. Skont studji in vitro, mhux mistenni sostituzzjoni sinifikanti f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi tal-prodotti mediċinali. Għalhekk, s’issa ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ interazzjonijiet bħal dawn.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu tat-taħlita ta’ levodopa/carbidopa/entacapone f’nisa tqal. Studji f’annimali bis-sustanzi separati wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Stalevo m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm il-benefiċċji għall-omm ma jkunux akbar mir-riskji possibli għall-fetu.

Treddigħ

Levodopa hu eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Hemm evidenza li t-treddigħ jiġi mrażżan waqt kura b’levodopa. Carbidopa u entacapone tneħħew fil-ħalib fl-annimali iżda mhux magħruf jekk jitneħħewx fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Is-sigurtà ta’ levodopa, carbidopa jew entacapone fit-tarbija mhix magħrufa. In-nisa m’għandhomx ireddgħu waqt kura b’Stalevo.

Fertilità

Fi studji prekliniċi b’entacapone, carbidopa jew levodopa waħedhom ma kienu osservati l-ebda reazzjonijiet avversi fuq il-fertilità. Ma sarux studji fuq l-annimali dwar il-fertilità bit-taħlita ta’ entacapone, levodopa u carbidopa.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Stalevo jista’ jkollu effett qawwi ħafna fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Levodopa, carbidopa u entacapone flimkien jistgħu jikkawżaw sturdament u ortostatiżmu sintomatiku. Għalhekk, għandha tintuża kawtela fis-sewqan u t-tħaddim ta’ magni.

Pazjenti li qed jiġu kkurati b’Stalevo u jaqbadhom in-ngħas u/jew episodji ta’ attakki ta’ rqad f’daqqa għandhom jiġu avżati biex ma jsuqux jew jagħmlu attivitajiet fejn nuqqas fil-viġilanza tista’ tpoġġi lilhom jew lill-oħrajn f’riskju ta’ korriment serju jew mewt (eż. tħaddim ta’ magni) sakemm dawn l-episodji rikorrenti jgħaddu (ara sezzjoni 4.4).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

a. Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod frekwenti b’Stalevo huma diskajneżji li jseħħu f’madwar 19% tal-pazjenti; sintomi gastro-intestinali inkluż tqalligħ u dijarea li jseħħu f’madwar 15% u 12% tal-pazjenti, rispettivament; uġigħ fil-muskoli, muskolu-skeletriku u tat-tessuti konnettivi li jseħħ f’madwar 12% tal-pazjenti; u bidla li ma tagħmilx ħsara fil-kulur tal-awrina għal lewn kannella fl-aħmar (kromaturja) li sseħħ f’madwar 10% tal-pazjenti. Avvenimenti serji ta’ emorraġija gastro-intestinali (mhux komuni) u anġjoedima (rari) kienu identifikati mill-provi kliniċi b’Stalevo jew entacapone flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC. B’Stalevo jistgħu jseħħu epatite serja l-aktar b’karatteristiċi kolestatiċi, rabdomijolisi u sindrome newrolettiku malinn għalkemm ma kienu identifikati l-ebda każijiet mid-dejta tal-prova klinika.

b. Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin, elenkati f’Tabella 1, ġew akkumulati kemm minn dejta miġbura flimkien ta’ ħdax-il prova klinika, double-blind li kienu jikkonsistu minn 3230 pazjent (1810 ikkurati b’Stalevo jew entacapone flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC, u 1420 ikkurati b’plaċebo flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC jew cabergoline flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC), kif ukoll mid-dejta ta’ wara t-tqegħid fis-suq wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq għall-użu flimkien ta’ entacapone u levodopa/inibitur ta’ DDC.

Reazzjonijiet avversi huma mqassma taħt il-katergoriji ta’ frekwenza, bl-aktar frekwenti l-ewwel, bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli, peress li ma tista’ tiġi derivata l-ebda stima valida minn provi kliniċi jew minn studji epidemjoloġiċi).

Tabella 1. Reazzjonijiet avversi

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni:Anemija

Mhux komuni: Tromboċitopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni:Tnaqqis fil-piż*, tnaqqis fl-aptit*

Disturbi psikjatriċi

Komuni:

Depressjoni, alluċinazzjonijiet, stat konfuż*, ħolm mhux normali*,

 

ansjetà, insomnja

Mhux komuni:

Psikosi, aġitazzjoni*

Mhux magħruf:

Mġiba ta’ suwiċidju

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna:

Diskajneżja*

Komuni:

Il-marda ta’ Parkinson aggravata (eż. bradikajneżja)*, rogħda, fenomenu on-off’,

 

distonja, indeboliment mentali (eż. nuqqas ta’ memorja, dimenzja), ngħas,

 

sturdament*, uġigħ ta’ ras

Mhux magħruf:

Sindrome newrolettiku malinn*

Disturbi fl-għajnejn

Komuni:

Tara mċajpar

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Avvenimenti ta’ mard iskemiku tal-qalb minbarra infart mijokardijaku (eż. anġina

 

pektoris)**, ritmu tal-qalb mhux regolari

Mhux komuni:

Infart mijokardijaku**

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni ortostatika baxxa, pressjoni għolja

Mhux komuni:

Emorraġija gastro-intestinali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna:

Dijarea*, tqalligħ*

Komuni:

Stitikezza*, rimettar*, dispepsja, uġigħ u skomdu addominali*, ħalq xott*

Mhux komuni:

Kolite*, disfaġja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux komuni:

Test tal-funzjoni tal-fwied mhux normali*

Mhux magħruf:

Epatite l-aktar b’fatturi kolestatiċi (ara sezzjoni 4.4)*

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

Raxx*, għaraq eċċessiv

Mhux komuni:

Bidla fil-kulur minbarra bidla fil-kulur tal-awrina (eż. ġilda, dwiefer, xagħar,

 

għaraq)*

Rari:

Anġjoedima

Mhux magħruf:

Urtikarja*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

Uġigħ fil-muskoli, muskolu-skeletriku u tat-tessuti konnettivi*

Komuni:

Spażmi fil-muskoli, artralġja

Mhux magħruf:

Rabdomijolisi*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni ħafna:

Kromaturja*

Komuni:

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina

Mhux komuni:

Żamma tal-awrina

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni:

Uġigħ fis-sider, edima periferali, waqgħat, disturbi fil-mixja, astenja, għeja

Mhux komuni: Telqa ġeneralizzata

*Ir-reazzjonijiet avversi li huma fil-biċċa l-kbira attribwiti għal entacapone jew li huma aktar frekwenti (b’differenza fil-frekwenza ta’ mill-anqas 1% fid-dejta tal-prova klinika) b’entacapone milli b’levodopa/inibitur ta’ DDC waħdu. Ara sezzjoni ċ.

**Ir-rati ta’ inċidenza ta’ infart mijokardijaku u ta’ avvenimenti ta’ mard iskemiku tal-qalb ieħor (0.43% u 1.54%, rispettivament) huma derivati minn analiżi ta’ 13-il studju double-blind li kienu jinvolvu 2082 pazjent b’varjazzjonijiet motorji tal-aħħar tad-doża li kienu qed jirċievu entacapone.

ċ. Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ir-reazzjonijiet avversi li huma fil-biċċa l-kbira attribwiti għal entacapone jew li huma aktar frekwenti b’entacapone milli b’levodopa/inibitur ta’ DDC waħdu huma indikati b’asterisk f’Tabella 1, sezzjoni 4.8b. Xi wħud minn dawn ir-reazzjonijiet avversi huma konnessi ma’ attività dopaminerġika akbar (eż. diskajneżja, tqalligħ u rimettar) u jseħħu l-aktar komuni fil-bidu tal-kura. Tnaqqis fid-doża ta’ levodopa tnaqqas is-severità u l-frekwenza ta’ dawn ir-reazzjonijiet dopaminerġiċi. Ftit reazzjonijiet avversi huma magħrufa li huma direttament attribwiti għas-sustanza attiva entacapone inkluż dijarea u bidla fil-kulur tal-awrina għal kannella fl-aħmar. F’xi każijiet Entacapone jista’ iwassal wkoll għal tibdil fil-kulur ta’ eż. ġilda, dwiefer, xagħar u għaraq. Reazzjonijiet avversi oħra immarkati b’asterisk f’Tabella 1, sezzjoni 4.8b huma mmarkati peress li seħħu b’mod aktar frekwenti (b’differenza fil-frekwenza ta’ mill-inqas 1%) fid-dejta tal-prova klinika b’entacapone milli b’levodopa/DDCI waħdu jew minħabba rapporti ta’ sigurtà tal-każ individwali li waslu wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq.

Konvulżjonijiet seħħew b’mod rari b’levodopa/carbidopa; iżda relazzjoni kawżali ma’ terapija b’levodopa/carbidopa ma ġietx stabbilita.

Disturbi tal-kontroll tal-impulsi: Jista’ jkun hemm logħob tal-ażżard patoloġiku, żieda fil-libido, ipersesswalità, infiq jew xiri kompulsiv, ikel bl-addoċċ u b'mod kompulsiv f’pazjenti mogħtija agonisti ta’ dopamine u/jew trattamenti dopaminerġiċi oħrajn li fihom levodopa inkluż Stalevo (ara sezzjoni 4.4).

Entacapone f’assoċjazzjoni ma’ levodopa kien assoċjat ma’ każijiet iżolati ta’ ngħas eċċesiv matul il-ġurnata u episodji ta’ rqad f’daqqa.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla fAppendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dejta wara t-tqegħid fis-suq tinkludi każijiet iżolati ta’ doża eċċessiva fejn l-ogħla dożi rrappurtati kuljum ta’ levodopa u entacapone kienu mill-inqas 10,000 mg u 40,000 mg, rispettivament. Is-sintomi u s-sinjali akuti ta’ dawn il-każijiet ta’ doża eċċessiva kienu jinkludu aġitazzjoni, stat konfuż, koma, bradikardija, takikardija ventrikulari, respirazzjoni Cheyne-Stokes, bidla fil-kulur tal-ġilda, ilsien u konġuntiva, u kromaturja. L-immaniġġjar ta’ doża eċċessiva akuta b’terapija ta’ Stalevo hija simili għal doża eċċessiva b’levodopa. Madankollu, Pyridoxine mhux effettiv biex jaqleb l-azzjonijiet ta’ Stalevo. Ammissjoni fl-isptar hija rrakkomandata u għandhom jintużaw miżuri ġenerali ta’ sapport b’ħasil gastriku immedjat u b’dożi ripetuti ta’ faħam tul iż-żmien. Dan jista’ jħaffef l-eliminazzjoni ta’ entacapone speċjalment billi jnaqqas l-assorbiment/riassorbiment tiegħu mill-apparat GI. Is-suffiċjenza tas-sistemi respiratorji, ċirkolatorji u renali għandha tiġi sorveljata b’attenzjoni u għandhom jintużaw miżuri ta’ appoġġ xierqa. Għandha tinbeda sorveljanza b’ECG u l-pazjent għandu jiġi sorveljat b’attenzjoni għal żvilupp potenzjali ta’ arritmija. Jekk hemm bżonn, għandha tingħata

terapija anti-arritmika xierqa. Għandha tiġikkunsidrata l-possibiltà li l-pazjent ħa sustanzi attivi oħra flimkien ma’ Stalevo. L-importanza ta’ dijalisi fil-kura ta’ doża eċċessiva mhix magħrufa.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini kontra l-marda ta’ Parkinson, dopa u derivattivi ta’ dopa, Kodiċi ATC: N04BA03

Skont fehim kurrenti, is-sintomi tal-marda ta’ Parkinson huma relatati ma’ tnaqqis ta’ dopamine fil-corpus striatum. Dopamine ma jaqsamx il-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ. Levodopa, il-prekursur ta’ dopamine, jaqsam il-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jtaffi is-sintomi tal-marda. Minħabba li levodopa jiġi metabolizzat b’mod estensiv fil-periferija, porzjon żgħir biss tad-doża mogħtija tilħaq is-sistema nervuża ċentrali meta levodopa jingħata mingħajr inibituri tal-enzimi metaboliċi.

Carbidopa u benserazide huma inibituri ta’ DDC periferali li jnaqqsu il-metaboliżmu periferali ta’ levodopa għal dopamine, u b’hekk, aktar levodopa jkun disponibbli għall-moħħ. Meta titnaqqas id-decarboxylation ta’ levodopa bl-għotja fl-istess ħin ta’ inibitur ta’ DDC, tista’ tintuża doża aktar baxxa ta’ levodopa u l-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi bħal tqallih titnaqqas.

Bl-inibizzjoni ta’ decarboxylase minn inibitur ta’ DDC, catechol-O-methyltransferase (COMT) isir il-metodu ta’ metabolizzazzjoni periferali maġġuri li jikkatalizza il-konversjoni ta’ levodopa għal 3-O-methyldopa (3-OMD), metabolita ta’ levodopa li jista’ jkun ta’ ħsara. Entacapone huwa inibitur riversibbli u speċifiku ta’ COMT li jaħdem primarjament fil-periferija, maħsub għall-għotja flimkien ma’ levodopa. Entacapone inaqqas ir-rata tat-tneħħija ta’ levodopa mid-demm u jwassal għal żjieda fl-erja taħt il-kurva (AUC - area under the curve) fil-profil farmakokinetiku ta’ levodopa. Bħala konsegwenza ir-respons kliniku ta’ kull doża ta’ levodopa huwa msaħħaħ u mtawwal.

L-evidenza tal-effetti terapewtiċi ta’ Stalevo hija bbażata fuq żewġ studji double-blind ta’ fażi III, fejn 376 pazjent bil-marda ta’ Parkinson b’oxxillazzjonijiet motorji tat-tmiem tad-doża irċevew entacapone jew plaċebo ma’ kull doża ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC. Il-perjodu ON ta’ kuljum bi u bla entacapone kien irreġistrat fid-djarji ta’ kuljum tal-pazjenti. Fl-ewwel studju, entacapone żied il-medja

tal-perjodu ON ta’ kuljum b’1 h 20 min (CI95% 45 min, 1 h 56 min) mill-linja bażi. Dan kien jikkorrispondi għal żjieda ta’ 8.3% fil-proporzjon tal-perjodu ON ta’ kuljum. B’hekk, it-tnaqqis

tal-perjodu OFF ta’ kuljum kien ta’ 24% fil-grupp ta’ entacapone u 0% fil-grupp tal-plaċebo. Fit-tieni studju, il-proporzjon medju tal-perjodu ON ta’ kuljum żdied b’4.5% (CI95% 0.93%, 7.97%) mill-linja bażi. Dan ifisser żjieda medja ta’ 35 min fil-perjodu ON ta’ kuljum. B’hekk, il-perjodu OFF ta’ kuljum naqas b’18% b’entacapone u b’5% bil-plaċebo. Minħabba li l-effetti tal-pilloli ta’ Stalevo huma ekwivalenti għal pillola entacapone 200 mg mogħtija fl-istess ħin ma’ preparazzjonijiet ta’ carbidopa/levodopa li jintreħew b’mod standard li huma disponibbli għal bejħ f’dożi li jikkorrispondu dawn ir-riżultati jistgħu jintużaw ukoll biex jiddeskrivu l-effetti ta’ Stalevo.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Karatteristiċi ġenerali tas-sustanzi attivi

Assorbiment/distribuzzjoni: Hemm varjazzjonijiet inter- u intra-individwali sostanzjali fl-assorbiment ta’ levodopa, carbidopa u entacapone. Kemm levodopa kif ukoll entacapone huma assorbiti u eliminati b’mod veloċi. Carbidopa huwa assorbit u eliminat kemmxejn aktar bil-mod meta mqabbel ma’ levodopa. Meta jingħata separatament mingħajr iż-żewġ sustanzi attiv l-oħra, il-bijodisponibiltà għal levodopa hija 15-33%, għal carbidopa 40-70% u għal entacapone 35% wara doża orali ta’ 200 mg. Ikliet li fihom ħafna aċidi amminiċi newtrali kbar jistgħu jtawwlu u jnaqqsu l-assorbiment ta’ levodopa. L-ikel ma jaffettwax l-assorbiment ta’ entacapone b’mod sinifikanti. Il-volum ta’ distribuzzjoni kemm ta’ levodopa (Vd 0.36-1.6 l/kg) kif ukoll ta’ entacapone (Vdss 0.27 l/kg) huwa

moderatament żgħir waqt li m’hemmx dejta disponibbli dwar carbidopa.

Levodopa jeħel mal-proteini fil-plażma b’mod minimu biss, ta’ madwar 10-30% u carbidopa jeħel b’madwar 36%, filwaqt li entacapone jeħel b’mod estensiv mal-proteini fil-plażma (madwar 98%), primarjament mal-albumina fis-serum. F’konċentrazzjonijiet terapewtiċi, entacapone ma jispostax sustanzi attivi oħra li jeħlu b’mod estensiv (eż. warfarin, salicylic acid, phenylbutazone, jew diazepam), u lanqas jiġi spustat b’mod sinifikanti minn xi wieħed minn dawn is-sustanzi f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi jew ogħla.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni: Levodopa huwa metabolizzat b’mod estensiv f’bosta metaboliti: l-aktar metodi importanti huma decarboxylation minn dopa decarboxylase (DDC) u O-methylation minn catechol-O-methyltransferase (COMT).

Carbidopa huwa metabolizzat f’żewġ metaboliti prinċipali li jitneħħew fl-awrina bħala glucuronides u sustanzi mhux konjugati. Carbidopa mhux mibdul jikkonstitwixxi 30% tat-tneħħija totali fl-awrina.

Entacapone jiġi metabolizzat kważi kompletament qabel ma jitneħħa fl-awrina (10 sa 20%) u fil-bili/ħmieġ (80 sa 90%). Ir-rotta metabolika prinċipali hija l-glucuronidation ta’ entacapone u tal-metabolita attiv tiegħu, cis-isomer, li jikkonstitwixxi madwar 5% tal-kwantità totali fil-plażma.

It-tneħħija totali ta’ levodopa hija fil-firxa ta’ 0.55-1.38 l/kg/h u ta’ entacapone hija fil-firxa ta’ 0.70 l/kg/h. Meta kull wieħed jingħata b’mod separat, il-half-life tal-eliminazzjoni (t1/2) hija 0.6-1.3 sigħat għal levodopa, 2-3 sigħat għal carbidopa u 0.4-0.7 sigħat għal entacapone.

Minħabba half-lives tal-eliminazzjoni qosra, b’għotja ripetuta ma sseħħ l-ebda akkumulazzjoni vera ta’ levodopa jew entacapone.

Dejta minn studji in vitro bl-użu ta’ preparazzjonijiet ta’ mikrożomi epatiċi umani tindika li entacapone jinibixxi ċ-ċitokromju P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapone wera ftit jew l-ebda inibizzjoni tat-tipi l-oħra ta’ isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A u CYP2C19); ara sezzjoni 4.5.

Karatteristiċi fil-pazjenti

Anzjani: Meta jingħata mingħajr carbidopa u entacapone, l-assorbiment ta’ levodopa huwa akbar u l-eliminazzjoni hija aktar bil-mod fl-anzjani meta mqabbla ma’ individwi iżgħar. Iżda, wara l-għotja ta’ carbidopa flimkien ma’ levodopa, l-assorbiment ta’ levodopa huwa simili fl-anzjani u fiż-żgħar, iżda l-AUC xorta hija 1.5 darbiet akbar fl-anzjani minħabba tnaqqis fl-attività ta’ DDC u tneħħija aktar baxxa maż-żjieda fl-età. Ma hemm l-ebda differenzi sinifikanti fl-AUC ta’ carbidopa jew entacapone bejn individwi iżgħar (45–64 sena) u dawk anzjani (65–75 sena).

Sess: Il-bijodisponibiltà ta’ levodopa hija sinifikatament għola fin-nisa milli fl-irġiel. Fl-istudji farmkokinetiċi b’Stalevo il-bijodisponibiltà ta’ levodopa hija ogħla fin-nisa milli fl-irġiel, primarjament minħabba d-differenza fil-piż tal-ġisem, filwaqt li ma hemm l-ebda differenza bejn is-sessi b’carbidopa u entacapone.

Indeboliment epatiku: Il-metaboliżmu ta’ entacapone huwa aktar bil-mod f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif għal moderata (Child-Pugh Klassi A u B) li jwassal għal żjieda fil-konċentrazzjoni ta’ entacapone fil-plażma kemm fil-fażi ta’ assorbiment kif ukoll f’dik ta’ eliminazzjoni (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3). Ma ġew irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ carbidopa u ta’ levodopa f’pazjenti b’indeboliment epatiku, iżda, huwa rrakkomandat li Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat.

Indeboliment renali: Indeboliment renali ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ entacapone. Ma ġew irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ levodopa u carbidopa f’pazjenti b’indeboliment renali. Madanakollu, jista’ jiġi kkunsidrat intervall ta’ dożaġġ ta’ Stalevo itwal għall-pazjenti li qed jirċievu terapija b’dijalisi (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku, ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer, dwar levodopa, carbidopa u entacapone studjati waħedhom jew f’taħlita, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Fi studji b’entacapone dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti, kienet osservata anemija wisq probabbli minħabba l-kwalità ta’ entacapone li jeħel mal-ħadid. Dwar l-effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva ta’ entacapone, tnaqqis fil-piż tal-fetu u ttardjar ħafif fl-iżvilupp tal-għadam kienu osservati fi fniek ikkurati b’livelli ta’ espożizzjoni sistemika fil-firxa terapewtika. Kemm levodopa kif ukoll taħlitiet ta’ carbidopa u levodopa ikkawżaw malformazzjonijiet vixerali u skeletriċi fil-fniek.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Maize starch

Mannitol (E421)

Povidone K 30 (E1201)

Kisja b’rita:

Glycerol (85 fil-mija) (E422)

Hypromellose

Magnesium stearate

Polysorbate 80

Iron oxide aħmar (E172)

Sucrose

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide isfar (E172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali ma jinħtieġx kundizzjonijiet speċjali ta’ ħażna.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-HDPE b’għeluq PP reżistenti għat-tfal.

Daqsijiet tal-pakkett:

10, 30, 100, 130, 175 u 250 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Il-Finlandja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/260/009-012

EU/1/03/260/015

EU/1/03/260/018

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 ta’ Ottubru 2003

Data tal-aħħar tiġdid: 17 ta’ Ottubru 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Stalevo 175 mg/43.75 mg/200 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 175 mg ta’ levodopa, 43.75 mg ta’ carbidopa u 200 mg ta’ entacapone.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 1.89 mg ta’ sucrose

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Pilloli miskija b’rita, ta’ lewn aħmar fil-kannella ċar, ovali, mingħajr sinjal imnaqqax, immarkati b’‘LCE 175’ fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Stalevo huwa ndikat għall-kura ta’ pazjenti adulti bil-marda ta’ Parkinson u b’oxxillazzjonijiet motorji tat-“tmiem tad-doża” li mhumiex stabbilizzati fuq kura b’levodopa/inibitur ta’ dopa decarboxylase (DDC).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża ottimali ta’ kuljum għandha tiġi stmata permezz ta’ titrazzjoni b’kawtela ta’ levodopa f’kull pazjent. Id-doża ta’ kuljum għandha preferibilment tiġi ottimizzata bl-użu ta’ waħda mis-seba’qawwiet ta’ pilloli disponibbli (50 mg/12.5 mg/200 mg, 75 mg/18.75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,

125 mg/31.25 mg/200 mg, 150 mg/37.5 mg/200 mg, 175 mg/43.75 mg/200 mg jew 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacapone).

Il-pazjenti għandhom jiġu mgħallma biex jieħdu biss pillola waħda ta’ Stalevo kull għotja ta’ doża. Pazjenti li qed jirċievu inqas minn 70-100 mg carbidopa kuljum huma aktar probabbli li jkollhom tqallih u rimettar. Filwaqt li l-esperjenza b’doża totali ta’ kuljum ta’ aktar minn 200 mg carbidopa hija limitata, id-doża massima ta’ entacapone rrakkomandata kuljum hija ta’ 2,000 mg u għalhekk id-doża massima hija ta’ 10 pilloli kuljum għall-qawwiet ta’ Stalevo ta’ 50 mg/12.5 mg/200 mg,

75 mg/18.75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31.25 mg/200 mg u

150 mg/37.5 mg/200 mg. Għaxar pilloli ta’ Stalevo 150 mg/37.5 mg/200 mg huma ekwivalenti għal 375 mg ta’ carbidopa kuljum. Skont din id-doża ta’ kuljum ta’ carbidopa, id-doża massima rrakkomandata kuljum ta’ Stalevo 175 mg/43.75 mg/200 mg hija 8 pilloli kuljum u ta’ Stalevo

200 mg/50 mg/200 mg hija 7 pilloli kuljum.

Normalment Stalevo għandu jintuża f’pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’dożi korrispondenti ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC u entacapone li jinħelsu b’mod standard.

Kif taqleb pazjenti li qed jieħdu preparazzjonijiet ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC (carbidopa jew benserazide) u pilloli entacapone għal Stalevo

a. Pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’entacapone u b’levodopa/carbidopa li jinħelsu b’mod standard f’dożi ugwali għall-qawwiet ta’ pilloli Stalevo jistgħu jinqalbu direttament għall-pilloli Stalevo korrispondenti. Per eżempju, pazjent li qed jieħu pillola waħda ta’ 50 mg/12.5 mg ta’ levodopa/carbidopa ma’ pillola waħda ta’ entacapone 200 mg erba’ darbiet kuljum jista’ jieħu pillola waħda ta’ 50 mg/12.5 mg/200 mg Stalevo erba’ darbiet kuljum flok id-dożi tas-soltu ta’ levodopa/carbidopa u entacapone.

b. Meta tinbeda terapija b’Stalevo għall-pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’entacapone u b’levodopa/carbidopa f’dożi mhux ugwali għall-pilloli Stalevo ta’ 175 mg/43.75 mg/200 mg (jew 50 mg/12.5 mg/200 mg jew 75 mg/18.75 mg/200 mg jew 100 mg/25 mg/200 mg jew

125 mg/31.25 mg/200 mg jew 150 mg/37.5 mg/200 mg jew 200 mg/50 mg/200 mg), l-iddożar ta’ Stalevo għandu jiġi ttitrat b’kawtela għal respons kliniku ottimali. Stalevo għandu jiġi aġġustat biex jikkorrispondi b’mod viċin kemm jista’ jkun għad-doża totali ta’ kuljum ta’ levodopa li tkun qed tintuża f’dak il-ħin.

ċ. Meta jinbeda Stalevo f’pazjenti li f’dak il-ħin ikunu qed jiġu kkurati b’entacapone u levodopa/benserazide f’preparazzjoni li tinħeles b’mod standard, l-iddożar ta’ levodopa/benserazide għandu jitwaqqaf il-lejl ta’ qabel u Stalevo għandu jinbeda l-għada filgħodu. Id-doża tal-bidu ta’ Stalevo għandha tipprovdi l-istess ammont ta’ levodopa jew kemmxejn (5-10%) aktar.

Kif taqleb pazjenti li bħalissa mhux qed jiġu kkurati b’entacapone għal Stalevo

Il-bidu ta’ Stalevo jista’ jiġi kkunsidrat f’dożi korrispondenti għall-kura li tkun għaddejja f’xi pazjenti bil-marda ta’ Parkinson u b’oxxillazzjonijiet motorji tat-tmiem tad-doża, li mhux stabbilizzati fuq il-kura li jkunu qed jieħdu ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC li jinħelsu b’mod standard. Iżda, tibdil dirett minn levodopa/inibitur ta’ DDC għal Stalevo mhux irrakkomandat għal pazjenti li għandhom diskinesja jew għal dawk li d-doża ta’ kuljum ta’ levodopa hija aktar minn 800 mg. F’dawn il-pazjenti, ta’ min jirrikkmanda li kura b’entacapone tiġi ntrodotta bħala kura separata (pilloli entacapone) u li d-doża ta’ levodopa tiġi aġġustata jekk hemm bżonn, qabel jinqalbu għal Stalevo.

Entacapone issaħħaħ l-effetti ta’ levodopa. Għalhekk, speċjalment f’pazjenti b’diskinesja, għandu mnejn ikun hemm bżonn li d-doża ta’ levodopa tiġi mnaqqsa b’10-30% fl-ewwel ftit jiem sa ġimgħat wara li tinbeda l-kura b’Stalevo. Id-doża ta’ kuljum ta’ levodopa tista’ tiġi mnaqqsa billi jiġu mtawwla l-intervalli ta’ dożaġġ u/jew billi jiġi mnaqqas l-ammont ta’ levodopa ta’ kull doża, skont il-kondizzjoni klinika tal-pazjent.

Aġġustament fid-doża waqt il-kors ta’ kura

Meta jkun hemm bżonn ta’ aktar levodopa, għandhom jiġu kkunsidrati żjieda fil-frekwenza ta’ dożi u/jew l-użu ta’ qawwa alternattiva ta’ Stalevo, fir-rakkomandazzjonijiet tad-doża.

Meta jkun hemm bżonn ta’ inqas levodopa, id-doża totali ta’ kuljum ta’ Stalevo għandha titnaqqas billi titnaqqas il-frekwenza tal-għotja permezz ta’ ħin itwal bejn id-dożi, jew billi titnaqqas il-qawwa ta’ Stalevo f’għotja.

Jekk jintużaw prodotti oħra li fihom levodopa fl-istess ħin ma’ pillola Stalevo, ir-rakkomandazzjonijiet ta’ doża massima għandhom jiġu segwiti.

Twaqqif ta’ terapija b’Stalevo: Jekk kura b’Stalevo (levodopa/carbidopa/entacapone) titwaqqaf u l-pazjent jiġi trasferit għal terapija b’levodopa/inibitur ta’ DDC mingħajr entacapone, huwa neċessarju li d-dożaġġ ta’ kull kura oħra kontra l-marda ta’ Parkinson jiġi aġġustat, speċjalment levodopa, sabiex jintlaħaq livell ta’ kontroll suffiċjenti tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

Popolazzjoni pedjatrika: Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Stalevo fit-tfal b’età inqas minn 18-il sena ma

ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Persuni akbar fl-età: Ma hemm bżonn l-ebda aġġustament fid-doża ta’ Stalevo f’pazjenti akbar fl-età.

Pazjenti b’indeboliment epatiku: Huwa rrakkomandat li Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti b’ineboliment epatiku ħafif għal moderat. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 5.2). Għall-indeboliment epatiku sever ara sezzjoni 4.3.

Pazjenti b’indeboliment renali: Indeboliment renali ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ entacapone. Ma ġew irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ levodopa u carbidopa f’pazjenti b’insuffiċjenza renali, għalhekk terapija b’Stalevo għandha tingħata b’kawtela lill-pazjenti b’insuffiċjenza renali severa inkluż dawk li qed jirċievu terapija b’dijalisi (ara sezzjoni 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Kull pillola għandha tittieħed mill-ħalq mal-ikel jew mingħajr ikel (ara sezzjoni 5.2). Pillola waħda fiha doża ta’ kura waħda u l-pillola tista’ tingħata biss bħala pillola sħiħa.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

-Indeboliment epatiku sever.

-Glawkoma ta’ angolu dejjaq.

-Fejokromoċitoma.

-Għoti fl-istess ħin ta’ Stalevo ma’ inibituri mhux selettivi ta’ monoamine oxidase (MAO-A u MAO-B) (eż. phenelzine, tranylcypromine).

-Għoti flimkien ma’ inibitur selettiv ta’ MAO-A u inibitur selettiv ta’ MAO-B (ara sezzjoni 4.5).

-Okkorrenza minn qabel tas-Sindrome Newrolettiku Malinn (NMS - Neuroleptic Malignant Syndrome) u/jew rabdomijolisi mhux trawmatika.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

-Stalevo mhux irrakkomandat għall-kura ta’ reazzjonijiet ekstrapiramidali indotti minn prodotti mediċinali.

-Terapija b’Stalevo għandha tingħata b’attenzjoni lill-pazjenti b’mard iskemiku tal-qalb, mard kardjovaskulari jew pulmonari sever, ażżma fil-bronki, mard renali jew endokrinali, passat ta’ mard ta’ ulċera peptika jew passat ta’ konvulżjonijiet.

-F’pazjenti b’passat ta’ infart mijokardijaku li għandhom arritmija atrijali nodali jew ventrikolari residwali; għandu jkollhom il-funzjoni kardijaka sorveljata b’attenzjoni partikolari waqt il-perjodu ta’ aġġustamenti tal-bidu fid-doża.

-Il-pazjenti kollha kkurati b’Stalevo għandhom jiġu sorveljati b’attenzjoni għal żvilupp ta’ bidliet mentali, depressjoni b’tendenzi ta’ suwiċidju, u mġiba antisoċjali serja oħra. Pazjenti b’passat jew bi preżenza ta’ psikosi għandhom jiġu kkurati b’kawtela.

-L-għotja fl-istess waqt ta’ antipsikotiċi bi proprjetajiet li jimblukkaw ir-riċetturi ta’ dopamine,

partikolarment antagonisti tar-riċetturi D2, għandha ssir b’kawtela, u l-pazjent għandu jiġi sorveljat b’attenzjoni għat-telf tal-effett kontra l-marda ta’ Parkinson jew irkadar tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

-Pazjenti bi glawkoma ta’ angolu wiesa’ kronika jistgħu jiġu kkurati b’Stalevo b’kawtela, dejjem jekk il-pressjoni intra-okulari tkun ikkontrollata sew u li l-pazjent ikun sorveljat b’kawtela għal bidliet fil-pressjoni intra-okulari.

-Stalevo jista’ jinduċi pressjoni ortostatika baxxa. Għalhekk Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti li qed jieħdu prodotti mediċinali oħra li jistgħu jikkawżaw pressjoni ortostatika baxxa.

-Entacapone flimkien ma’ levodopa kien assoċjat ma’ ngħas u episodji ta’ attakki ta’ ngħas f’daqqa f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson u għalhekk għandu jkun hemm kawtela waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni (ara sezzjoni 4.7).

-Fi studji kliniċi, reazzjonijiet dopaminerġiċi avversi, eż. diskinesja, kienu aktar komuni

f’pazjenti li rċevew entacapone u agonisti ta’ dopamine (bħal bromocriptine), selegiline jew amantadine meta mqabbel ma’ dawk li rċevew plaċebo ma’ din it-taħlita. Jista jkun hemm bżonn li d-doża ta’ prodotti mediċinali oħrajn kontra l-marda ta’ Parkinson tiġi aġġustata meta jkun hemm sostituzzjoni ta’ kura b’Stalevo għall-pazjent li bħalissa mhux qed jiġi kkurat b’entacapone.

-Rabdomijolisi sekondarja għal diskinesja severa jew sindrome newrolettiku malinn (NMS) kienet osservata b’mod rari f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson. Għalhekk, kull tnaqqis f’daqqa fid-doża jew it-twaqqif ta’ levodopa għandu jiġi osservat b’attenzjoni, speċjalment f’pazjenti li qed jirċievu wkoll newrolettiċi. NMS, inkluż rabdomijolisi u ipertermja, hija kkarratterizzata minn sintomi motorji (riġidità, mijoklonus, tregħid), tibdil fl-istat mentali (eż., aġitazzjoni, konfużjoni, koma), ipertermja, disfunzjoni awtonomika (takikardija, pressjoni tad-demm mhux stabbli) u creatine phosphokinase fis-serum għoli. F’każijiet individwali, jistgħu jkunu evidenti biss xi wħud minn dawn is-sintomi u/jew sejbiet. Id-dijanjosi bikrija hija importanti għall-immaniġġjar xieraq ta’ NMS. Sindrome li jixbaħ is-sindrome newrolettiku malinn inkluż riġidità fil-muskoli, temperatura tal-ġisem elevata, bidliet mentali u żjieda tal-creatine phosphokinase fis-serum kien irrappurtat mal-waqfien f’daqqa ta’ sustanzi kontra l-marda ta’ Parkinson. La NMS u lanqas rabdomijolisi ma kienu rrappurtati f’assoċjazzjoni ma’ kura b’entacapone minn provi kkontrollati fejn entacapone twaqqaf f’daqqa. Minn wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq, ġew irrappurati każijiet iżolati ta’ NMS, speċjalment wara t-tnaqqis jew it-twaqqif f’daqqa ta’ entacapone u ta’ prodotti mediċinali dopaminerġiċi oħra li kienu qed jittieħdu fl-istess ħin. Meta kkunsidrat neċessarju, it-tibdil ta’ Stalevo ma’ levodopa u inibitur ta’ DDC mingħajr entacapone jew kura dopaminerġika oħra għandu jsir bil-mod u jista’ jkun hemm bżonn ta’ żjieda fid-doża ta’ levodopa.

-Jekk tkun meħtieġa anestesija ġenerali, it-terapija b’Stalevo tista’ titkompla sakemm il-pazjent jitħalla jieħu likwidi u prodotti mediċinali mill-ħalq. Jekk it-terapija għandha bżonn titwaqqaf temporanjament, Stalevo jista’ jerġa’ jinbeda hekk kif prodotti mediċinali orali jistgħu jittieħdu bl-istess doża ta’ kuljum bħal qabel.

-Hija rrakkomandata evalwazzjoni perjodika tal-funzjoni epatika, emopoetika, kardjovaskulari u renali waqt terapija mtawwla b’Stalevo.

-Għal pazjenti li taqbadhom dijarea, sabiex tiġi evitata l-possibbiltà ta’ tnaqqis drastiku fil-piż, huwa rrakkomondat li l-pazjent jintiżen b’mod regolari. Dijarea għal tul ta’ żmien jew persistenti li tidher waqt l-użu ta’ entacapone taf tkun sinjal ta’ kolite. F’każ li jkun hemm dijarea għal tul ta’ żmien jew persistenti, għandha titwaqqaf il-mediċina u għandha tingħata terapija medika xierqa u jsiru l-investigazzjonijiet meħtieġa.

-Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati regolarment għal żvilupp ta’ disturbi tal-kontroll tal-impulsi. Il-pazjenti u minn jieħu ħsiebhom għandhom ikunu konxji li jista' jkun hemm sintomi ta’ mġiba li twassal għal disturbi tal-kontroll tal-impulsi li jinkludu logħob tal-ażżard patoloġiku, żieda fil-libido, ipersesswalità, infiq jew xiri kompulsiv, ikel bl-addoċċ u b'mod kompulsiv f’pazjenti mogħtija agonisti ta’ dopamine u/jew trattamenti dopaminerġiċi oħrajn li fihom levodopa inkluż Stalevo. Hu rrakkamondat li ssir reviżjoni tat-trattament jekk jiżviluppaw dawn is-sintomi.

-Għal pazjenti li jesperjenzaw anoreksja progressiva, astenja u tnaqqis fil-piż f’perijodu ta’ żmien relattivament qasir, evalwazzjoni medika ġenerali li tinkludi l-funzjoni tal-fwied għandha tiġi kkonsidrata.

-Levodopa/carbidopa jista’ jikkawża riżultat pożittiv falz meta tintuża stikka li tixxarab biex tiċċekkja l-ketoni fl-awrina u din ir-reazzjoni ma tinbidilx meta jitgħalla l-kampjun tal-awrina. L-użu ta’ metodi ta’ glucose oxidase jistgħu jagħtu riżultati negattivi foloz għall-glukosurja.

-Stalevo fih sucrose, u għalhekk pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-fructose, assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose, jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prodotti mediċinali kontra l-marda ta’ Parkinson oħra: S’issa ma kienx hemm indikazzjoni ta’ interazzjonijiet li ma jippermettux l-użu flimkien ta’ prodotti mediċinali standard kontra l-marda ta’ Parkinson ma’ terapija b’Stalevo. Entacapone f’doża għolja jista’ jaffettwa l-assorbiment ta’ carbidopa. Iżda, ma kienet osservata l-ebda interazzjoni ma’ carbidopa bil-programm ta’ kura

rrakkomandata (200 mg ta’ entacapone sa 10 darbiet kuljum). Interazzjonijiet bejn entacapone u selegiline ġew investigati fi studji b’dożi ripetuti f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson ikkurati b’levodopa/inibitur ta’ DDC u ma kienet osservata l-ebda interazzjoni. Meta wżat ma’ Stalevo, id-doża ta’ kuljum ta’ selegiline m’għandhiex taqbeż 10 mg.

Għandha tintuża kawtela meta s-sustanzi attivi li ġejjin jingħataw fl-istess waqt ma’ terapija b’levodopa.

Anti-ipertensivi: Jista’ jkun hemm pressjoni posturali baxxa sintomatika meta levodopa jiġi miżjud mal-kura ta’ pazjenti li diġa qed jingħataw anti-ipertensivi. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża tas-sustanza anti-ipertensiva.

Antidepressanti: Rarament, reazzjonijiet inkluż pressjoni għolja u diskinesja ġew irrappurtati bl-użu fl-istess ħin ta’ antidepressanti triċikliċi u levodopa/carbidopa. Interazzjonijiet bejn entacapone u imipramine u bejn entacapone u moclobemide ġew investigati fi studji b’doża waħda f’voluntiera f’saħħithom. Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet farmakodinamiċi. Numru sinifikanti ta’ pazjenti bil-marda ta’ Parkinson ġew ikkurati bit-taħlita ta’ levodopa, carbidopa u entacapone ma’ bosta sustanzi attivi inkluż inibituri MAO-A, antidepressanti triċikliċi, inibituri tat-teħid mill-ġdid ta’ noradrenaline bħal desipramine, maprotiline u venlafaxine u prodotti mediċinali li huma metabolizzati minn COMT (eż. prodotti li għandhom struttura ta’ catechol, paroxetine). Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet farmakodinamiċi. Iżda, għandha tintuża kawtela meta dawn il-prodotti mediċinali jintużaw flimkien ma’ Stalevo (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Sustanzi attivi oħra: Antagonisti tar-riċetturi ta’ dopamine (eż. ċertu antipsikotiċi u anti-emetiċi), phenytoin u papaverine jistgħu jnaqqsu l-effett terapewtiku ta’ levodopa. Pazjenti li qed jieħdu dawn il-prodotti mediċinali ma’ Stalevo għandhom jiġu osservati mill-viċin għat-telf tar-respons terapewtiku.

Minħabba l-affinità ta’ entacapone għaċ-ċitokromju P450 2C9 in vitro (ara sezzjoni 5.2), Stalevo jista’ potenzjalment jinterferixxi ma’ sustanzi attivi bħal S-warfarin li l-metaboliżmu tagħhom jiddependi minn din l-iso-enzima. Iżda, fi studju dwar l-interazzjoni f’voluntiera f’saħħithom, entacapone ma biddilx il-livelli fil-plażma ta’ S-warfarin, filwaqt li l-AUC ta’ R-warfarin żdiedet b’medja ta’ 18% [CI90 11-26%]. Il-valuri ta’ INR żdiedu b’medja ta’ 13% [CI90 6-19%]. Għalhekk, huwa rrakkomandat kontroll tal-INR meta jinbeda Stalevo f’pazjenti li qed jieħdu warfarin.

Forom oħra ta’ interazzjonijiet: Peress li levodopa jikkompeti ma’ ċertu aċidi amminiċi, l-assorbiment ta’ Stalevo jista’ jonqos f’ċertu pazjenti li qegħdin fuq dieta ta’ ħafna proteini.

Levodopa u entacapone jistgħu jiffurmaw chelates mal-ħadid fl-apparat gastro-intestinali. Għalhekk, Stalevo u preparazzjonijiet li fihom il-ħadid għandhom jittieħdu tal-inqas 2-3 sigħat bogħod minn xulxin (ara sezzjoni 4.8).

Dejta in vitro: Entacapone jeħel mas-sit ta’ twaħħil II tal-albumina umana fejn jeħlu wkoll bosta prodotti mediċinali oħrajn, inkluż diazepam u ibuprofen. Skont studji in vitro, mhux mistenni sostituzzjoni sinifikanti f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi tal-prodotti mediċinali. Għalhekk, s’issa ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ interazzjonijiet bħal dawn.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu tat-taħlita ta’ levodopa/carbidopa/entacapone f’nisa tqal. Studji f’annimali bis-sustanzi separati wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Stalevo m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm il-benefiċċji għall-omm ma jkunux akbar mir-riskji possibli għall-fetu.

Treddigħ

Levodopa hu eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Hemm evidenza li t-treddigħ jiġi mrażżan waqt

kura b’levodopa. Carbidopa u entacapone tneħħew fil-ħalib fl-annimali iżda mhux magħruf jekk jitneħħewx fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Is-sigurtà ta’ levodopa, carbidopa jew entacapone fit-tarbija mhix magħrufa. In-nisa m’għandhomx ireddgħu waqt kura b’Stalevo.

Fertilità

Fi studji prekliniċi b’entacapone, carbidopa jew levodopa waħedhom ma kienu osservati l-ebda reazzjonijiet avversi fuq il-fertilità. Ma sarux studji fuq l-annimali dwar il-fertilità bit-taħlita ta’ entacapone, levodopa u carbidopa.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Stalevo jista’ jkollu effett qawwi ħafna fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Levodopa, carbidopa u entacapone flimkien jistgħu jikkawżaw sturdament u ortostatiżmu sintomatiku. Għalhekk, għandha tintuża kawtela fis-sewqan u t-tħaddim ta’ magni.

Pazjenti li qed jiġu kkurati b’Stalevo u jaqbadhom in-ngħas u/jew episodji ta’ attakki ta’ rqad f’daqqa għandhom jiġu avżati biex ma jsuqux jew jagħmlu attivitajiet fejn nuqqas fil-viġilanza tista’ tpoġġi lilhom jew lill-oħrajn f’riskju ta’ korriment serju jew mewt (eż. tħaddim ta’ magni) sakemm dawn l-episodji rikorrenti jgħaddu (ara sezzjoni 4.4).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

a. Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod frekwenti b’Stalevo huma diskajneżji li jseħħu f’madwar 19% tal-pazjenti; sintomi gastro-intestinali inkluż tqalligħ u dijarea li jseħħu f’madwar 15% u 12% tal-pazjenti, rispettivament; uġigħ fil-muskoli, muskolu-skeletriku u tat-tessuti konnettivi li jseħħ f’madwar 12% tal-pazjenti; u bidla li ma tagħmilx ħsara fil-kulur tal-awrina għal lewn kannella fl-aħmar (kromaturja) li sseħħ f’madwar 10% tal-pazjenti. Avvenimenti serji ta’ emorraġija gastro-intestinali (mhux komuni) u anġjoedima (rari) kienu identifikati mill-provi kliniċi b’Stalevo jew entacapone flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC. B’Stalevo jistgħu jseħħu epatite serja l-aktar b’karatteristiċi kolestatiċi, rabdomijolisi u sindrome newrolettiku malinn għalkemm ma kienu identifikati l-ebda każijiet mid-dejta tal-prova klinika.

b. Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin, elenkati f’Tabella 1, ġew akkumulati kemm minn dejta miġbura flimkien ta’ ħdax-il prova klinika, double-blind li kienu jikkonsistu minn 3230 pazjent (1810 ikkurati b’Stalevo jew entacapone flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC, u 1420 ikkurati b’plaċebo flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC jew cabergoline flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC), kif ukoll mid-dejta ta’ wara t-tqegħid fis-suq wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq għall-użu flimkien ta’ entacapone u levodopa/inibitur ta’ DDC.

Reazzjonijiet avversi huma mqassma taħt il-katergoriji ta’ frekwenza, bl-aktar frekwenti l-ewwel, bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli, peress li ma tista’ tiġi derivata l-ebda stima valida minn provi kliniċi jew minn studji epidemjoloġiċi).

Tabella 1. Reazzjonijiet avversi

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni:Anemija

Mhux komuni: Tromboċitopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni:

Tnaqqis fil-piż*, tnaqqis fl-aptit*

Disturbi psikjatriċi

Komuni:

Depressjoni, alluċinazzjonijiet, stat konfuż*, ħolm mhux normali*,

 

ansjetà, insomnja

Mhux komuni:

Psikosi, aġitazzjoni*

Mhux magħruf:

Mġiba ta’ suwiċidju

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna:

Diskajneżja*

Komuni:

Il-marda ta’ Parkinson aggravata (eż. bradikajneżja)*, rogħda, fenomenu on-off’,

 

distonja, indeboliment mentali (eż. nuqqas ta’ memorja, dimenzja), ngħas,

 

sturdament*, uġigħ ta’ ras

Mhux magħruf:

Sindrome newrolettiku malinn*

Disturbi fl-għajnejn

Komuni:

Tara mċajpar

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Avvenimenti ta’ mard iskemiku tal-qalb minbarra infart mijokardijaku (eż. anġina

 

pektoris)**, ritmu tal-qalb mhux regolari

Mhux komuni:

Infart mijokardijaku**

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni ortostatika baxxa, pressjoni għolja

Mhux komuni:

Emorraġija gastro-intestinali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna:

Dijarea*, tqalligħ*

Komuni:

Stitikezza*, rimettar*, dispepsja, uġigħ u skomdu addominali*, ħalq xott*

Mhux komuni:

Kolite*, disfaġja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux komuni:

Test tal-funzjoni tal-fwied mhux normali*

Mhux magħruf:

Epatite l-aktar b’fatturi kolestatiċi (ara sezzjoni 4.4)*

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

Raxx*, għaraq eċċessiv

Mhux komuni:

Bidla fil-kulur minbarra bidla fil-kulur tal-awrina (eż. ġilda, dwiefer, xagħar,

 

għaraq)*

Rari:

Anġjoedima

Mhux magħruf:

Urtikarja*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

Uġigħ fil-muskoli, muskolu-skeletriku u tat-tessuti konnettivi*

Komuni:

Spażmi fil-muskoli, artralġja

Mhux magħruf:

Rabdomijolisi*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni ħafna:

Kromaturja*

Komuni:

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina

Mhux komuni:

Żamma tal-awrina

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni:

Uġigħ fis-sider, edima periferali, waqgħat, disturbi fil-mixja, astenja, għeja

Mhux komuni:

Telqa ġeneralizzata

*Ir-reazzjonijiet avversi li huma fil-biċċa l-kbira attribwiti għal entacapone jew li huma aktar frekwenti (b’differenza fil-frekwenza ta’ mill-anqas 1% fid-dejta tal-prova klinika) b’entacapone milli b’levodopa/inibitur ta’ DDC waħdu. Ara sezzjoni ċ.

**Ir-rati ta’ inċidenza ta’ infart mijokardijaku u ta’ avvenimenti ta’ mard iskemiku tal-qalb ieħor (0.43% u 1.54%, rispettivament) huma derivati minn analiżi ta’ 13-il studju double-blind li kienu jinvolvu 2082 pazjent b’varjazzjonijiet motorji tal-aħħar tad-doża li kienu qed jirċievu entacapone.

ċ. Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ir-reazzjonijiet avversi li huma fil-biċċa l-kbira attribwiti għal entacapone jew li huma aktar frekwenti b’entacapone milli b’levodopa/inibitur ta’ DDC waħdu huma indikati b’asterisk f’Tabella 1, sezzjoni 4.8b. Xi wħud minn dawn ir-reazzjonijiet avversi huma konnessi ma’ attività dopaminerġika akbar (eż. diskajneżja, tqalligħ u rimettar) u jseħħu l-aktar komuni fil-bidu tal-kura. Tnaqqis fid-doża ta’ levodopa tnaqqas is-severità u l-frekwenza ta’ dawn ir-reazzjonijiet dopaminerġiċi. Ftit reazzjonijiet avversi huma magħrufa li huma direttament attribwiti għas-sustanza attiva entacapone inkluż dijarea u bidla fil-kulur tal-awrina għal kannella fl-aħmar. F’xi każijiet Entacapone jista’ iwassal wkoll għal tibdil fil-kulur ta’ eż. ġilda, dwiefer, xagħar u għaraq. Reazzjonijiet avversi oħra immarkati b’asterisk f’Tabella 1, sezzjoni 4.8b huma mmarkati peress li seħħu b’mod aktar frekwenti (b’differenza fil-frekwenza ta’ mill-inqas 1%) fid-dejta tal-prova klinika b’entacapone milli b’levodopa/DDCI waħdu jew minħabba rapporti ta’ sigurtà tal-każ individwali li waslu wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq.

Konvulżjonijiet seħħew b’mod rari b’levodopa/carbidopa; iżda relazzjoni kawżali ma’ terapija b’levodopa/carbidopa ma ġietx stabbilita.

Disturbi tal-kontroll tal-impulsi: Jista’ jkun hemm logħob tal-ażżard patoloġiku, żieda fil-libido, ipersesswalità, infiq jew xiri kompulsiv, ikel bl-addoċċ u b'mod kompulsiv f’pazjenti mogħtija agonisti ta’ dopamine u/jew trattamenti dopaminerġiċi oħrajn li fihom levodopa inkluż Stalevo (ara sezzjoni 4.4).

Entacapone f’assoċjazzjoni ma’ levodopa kien assoċjat ma’ każijiet iżolati ta’ ngħas eċċesiv matul il-ġurnata u episodji ta’ rqad f’daqqa.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla fAppendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dejta wara t-tqegħid fis-suq tinkludi każijiet iżolati ta’ doża eċċessiva fejn l-ogħla dożi rrappurtati kuljum ta’ levodopa u entacapone kienu mill-inqas 10,000 mg u 40,000 mg, rispettivament. Is-sintomi u s-sinjali akuti ta’ dawn il-każijiet ta’ doża eċċessiva kienu jinkludu aġitazzjoni, stat konfuż, koma, bradikardija, takikardija ventrikulari, respirazzjoni Cheyne-Stokes, bidla fil-kulur tal-ġilda, ilsien u konġuntiva, u kromaturja. L-immaniġġjar ta’ doża eċċessiva akuta b’terapija ta’ Stalevo hija simili għal doża eċċessiva b’levodopa. Madankollu, Pyridoxine mhux effettiv biex jaqleb l-azzjonijiet ta’ Stalevo. Ammissjoni fl-isptar hija rrakkomandata u għandhom jintużaw miżuri ġenerali ta’ sapport b’ħasil gastriku immedjat u b’dożi ripetuti ta’ faħam tul iż-żmien. Dan jista’ jħaffef l-eliminazzjoni ta’ entacapone speċjalment billi jnaqqas l-assorbiment/riassorbiment tiegħu mill-apparat GI.

Is-suffiċjenza tas-sistemi respiratorji, ċirkolatorji u renali għandha tiġi sorveljata b’attenzjoni u għandhom jintużaw miżuri ta’ appoġġ xierqa. Għandha tinbeda sorveljanza b’ECG u l-pazjent għandu jiġi sorveljat b’attenzjoni għal żvilupp potenzjali ta’ arritmija. Jekk hemm bżonn, għandha tingħata terapija anti-arritmika xierqa. Għandha tiġikkunsidrata l-possibiltà li l-pazjent ħa sustanzi attivi oħra flimkien ma’ Stalevo. L-importanza ta’ dijalisi fil-kura ta’ doża eċċessiva mhix magħrufa.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini kontra l-marda ta’ Parkinson, dopa u derivattivi ta’ dopa, Kodiċi ATC: N04BA03

Skont fehim kurrenti, is-sintomi tal-marda ta’ Parkinson huma relatati ma’ tnaqqis ta’ dopamine fil-corpus striatum. Dopamine ma jaqsamx il-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ. Levodopa, il-prekursur ta’ dopamine, jaqsam il-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jtaffi is-sintomi tal-marda. Minħabba li levodopa jiġi metabolizzat b’mod estensiv fil-periferija, porzjon żgħir biss tad-doża mogħtija tilħaq is-sistema nervuża ċentrali meta levodopa jingħata mingħajr inibituri tal-enzimi metaboliċi.

Carbidopa u benserazide huma inibituri ta’ DDC periferali li jnaqqsu il-metaboliżmu periferali ta’ levodopa għal dopamine, u b’hekk, aktar levodopa jkun disponibbli għall-moħħ. Meta titnaqqas id-decarboxylation ta’ levodopa bl-għotja fl-istess ħin ta’ inibitur ta’ DDC, tista’ tintuża doża aktar baxxa ta’ levodopa u l-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi bħal tqallih titnaqqas.

Bl-inibizzjoni ta’ decarboxylase minn inibitur ta’ DDC, catechol-O-methyltransferase (COMT) isir il-metodu ta’ metabolizzazzjoni periferali maġġuri li jikkatalizza il-konversjoni ta’ levodopa għal 3-O-methyldopa (3-OMD), metabolita ta’ levodopa li jista’ jkun ta’ ħsara. Entacapone huwa inibitur riversibbli u speċifiku ta’ COMT li jaħdem primarjament fil-periferija, maħsub għall-għotja flimkien ma’ levodopa. Entacapone inaqqas ir-rata tat-tneħħija ta’ levodopa mid-demm u jwassal għal żjieda fl-erja taħt il-kurva (AUC - area under the curve) fil-profil farmakokinetiku ta’ levodopa. Bħala konsegwenza ir-respons kliniku ta’ kull doża ta’ levodopa huwa msaħħaħ u mtawwal.

L-evidenza tal-effetti terapewtiċi ta’ Stalevo hija bbażata fuq żewġ studji double-blind ta’ fażi III, fejn 376 pazjent bil-marda ta’ Parkinson b’oxxillazzjonijiet motorji tat-tmiem tad-doża irċevew entacapone jew plaċebo ma’ kull doża ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC. Il-perjodu ON ta’ kuljum bi u bla entacapone kien irreġistrat fid-djarji ta’ kuljum tal-pazjenti. Fl-ewwel studju, entacapone żied il-medja

tal-perjodu ON ta’ kuljum b’1 h 20 min (CI95% 45 min, 1 h 56 min) mill-linja bażi. Dan kien jikkorrispondi għal żjieda ta’ 8.3% fil-proporzjon tal-perjodu ON ta’ kuljum. B’hekk, it-tnaqqis

tal-perjodu OFF ta’ kuljum kien ta’ 24% fil-grupp ta’ entacapone u 0% fil-grupp tal-plaċebo. Fit-tieni studju, il-proporzjon medju tal-perjodu ON ta’ kuljum żdied b’4.5% (CI95% 0.93%, 7.97%) mill-linja bażi. Dan ifisser żjieda medja ta’ 35 min fil-perjodu ON ta’ kuljum. B’hekk, il-perjodu OFF ta’ kuljum naqas b’18% b’entacapone u b’5% bil-plaċebo. Minħabba li l-effetti tal-pilloli ta’ Stalevo huma ekwivalenti għal pillola entacapone 200 mg mogħtija fl-istess ħin ma’ preparazzjonijiet ta’ carbidopa/levodopa li jintreħew b’mod standard li huma disponibbli għal bejħ f’dożi li jikkorrispondu dawn ir-riżultati jistgħu jintużaw ukoll biex jiddeskrivu l-effetti ta’ Stalevo.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Karatteristiċi ġenerali tas-sustanzi attivi

Assorbiment/distribuzzjoni: Hemm varjazzjonijiet inter- u intra-individwali sostanzjali fl-assorbiment ta’ levodopa, carbidopa u entacapone. Kemm levodopa kif ukoll entacapone huma assorbiti u eliminati b’mod veloċi. Carbidopa huwa assorbit u eliminat kemmxejn aktar bil-mod meta mqabbel ma’ levodopa. Meta jingħata separatament mingħajr iż-żewġ sustanzi attiv l-oħra, il-bijodisponibiltà għal levodopa hija 15-33%, għal carbidopa 40-70% u għal entacapone 35% wara doża orali ta’ 200 mg.

Ikliet li fihom ħafna aċidi amminiċi newtrali kbar jistgħu jtawwlu u jnaqqsu l-assorbiment ta’ levodopa. L-ikel ma jaffettwax l-assorbiment ta’ entacapone b’mod sinifikanti. Il-volum ta’ distribuzzjoni kemm ta’ levodopa (Vd 0.36-1.6 l/kg) kif ukoll ta’ entacapone (Vdss 0.27 l/kg) huwa moderatament żgħir waqt li m’hemmx dejta disponibbli dwar carbidopa.

Levodopa jeħel mal-proteini fil-plażma b’mod minimu biss, ta’ madwar 10-30% u carbidopa jeħel b’madwar 36%, filwaqt li entacapone jeħel b’mod estensiv mal-proteini fil-plażma (madwar 98%), primarjament mal-albumina fis-serum. F’konċentrazzjonijiet terapewtiċi, entacapone ma jispostax sustanzi attivi oħra li jeħlu b’mod estensiv (eż. warfarin, salicylic acid, phenylbutazone, jew diazepam), u lanqas jiġi spustat b’mod sinifikanti minn xi wieħed minn dawn is-sustanzi f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi jew ogħla.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni: Levodopa huwa metabolizzat b’mod estensiv f’bosta metaboliti: l-aktar metodi importanti huma decarboxylation minn dopa decarboxylase (DDC) u O-methylation minn catechol-O-methyltransferase (COMT).

Carbidopa huwa metabolizzat f’żewġ metaboliti prinċipali li jitneħħew fl-awrina bħala glucuronides u sustanzi mhux konjugati. Carbidopa mhux mibdul jikkonstitwixxi 30% tat-tneħħija totali fl-awrina.

Entacapone jiġi metabolizzat kważi kompletament qabel ma jitneħħa fl-awrina (10 sa 20%) u fil-bili/ħmieġ (80 sa 90%). Ir-rotta metabolika prinċipali hija l-glucuronidation ta’ entacapone u tal-metabolita attiv tiegħu, cis-isomer, li jikkonstitwixxi madwar 5% tal-kwantità totali fil-plażma.

It-tneħħija totali ta’ levodopa hija fil-firxa ta’ 0.55-1.38 l/kg/h u ta’ entacapone hija fil-firxa ta’ 0.70 l/kg/h. Meta kull wieħed jingħata b’mod separat, il-half-life tal-eliminazzjoni (t1/2) hija 0.6-1.3 sigħat għal levodopa, 2-3 sigħat għal carbidopa u 0.4-0.7 sigħat għal entacapone.

Minħabba half-lives tal-eliminazzjoni qosra, b’għotja ripetuta ma sseħħ l-ebda akkumulazzjoni vera ta’ levodopa jew entacapone.

Dejta minn studji in vitro bl-użu ta’ preparazzjonijiet ta’ mikrożomi epatiċi umani tindika li entacapone jinibixxi ċ-ċitokromju P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapone wera ftit jew l-ebda inibizzjoni tat-tipi l-oħra ta’ isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A u CYP2C19); ara sezzjoni 4.5.

Karatteristiċi fil-pazjenti

Anzjani: Meta jingħata mingħajr carbidopa u entacapone, l-assorbiment ta’ levodopa huwa akbar u l-eliminazzjoni hija aktar bil-mod fl-anzjani meta mqabbla ma’ individwi iżgħar. Iżda, wara l-għotja ta’ carbidopa flimkien ma’ levodopa, l-assorbiment ta’ levodopa huwa simili fl-anzjani u fiż-żgħar, iżda l-AUC xorta hija 1.5 darbiet akbar fl-anzjani minħabba tnaqqis fl-attività ta’ DDC u tneħħija aktar baxxa maż-żjieda fl-età. Ma hemm l-ebda differenzi sinifikanti fl-AUC ta’ carbidopa jew entacapone bejn individwi iżgħar (45–64 sena) u dawk anzjani (65–75 sena).

Sess: Il-bijodisponibiltà ta’ levodopa hija sinifikatament għola fin-nisa milli fl-irġiel. Fl-istudji farmkokinetiċi b’Stalevo il-bijodisponibiltà ta’ levodopa hija ogħla fin-nisa milli fl-irġiel, primarjament minħabba d-differenza fil-piż tal-ġisem, filwaqt li ma hemm l-ebda differenza bejn is-sessi b’carbidopa u entacapone.

Indeboliment epatiku: Il-metaboliżmu ta’ entacapone huwa aktar bil-mod f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif għal moderata (Child-Pugh Klassi A u B) li jwassal għal żjieda fil-konċentrazzjoni ta’ entacapone fil-plażma kemm fil-fażi ta’ assorbiment kif ukoll f’dik ta’ eliminazzjoni (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3). Ma ġew irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ carbidopa u ta’ levodopa f’pazjenti b’indeboliment epatiku, iżda, huwa rrakkomandat li Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat.

Indeboliment renali: Indeboliment renali ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ entacapone. Ma ġew

irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ levodopa u carbidopa f’pazjenti b’indeboliment renali. Madanakollu, jista’ jiġi kkunsidrat intervall ta’ dożaġġ ta’ Stalevo itwal għall-pazjenti li qed jirċievu terapija b’dijalisi (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku, ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer, dwar levodopa, carbidopa u entacapone studjati waħedhom jew f’taħlita, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Fi studji b’entacapone dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti, kienet osservata anemija wisq probabbli minħabba l-kwalità ta’ entacapone li jeħel mal-ħadid. Dwar l-effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva ta’ entacapone, tnaqqis fil-piż tal-fetu u ttardjar ħafif fl-iżvilupp tal-għadam kienu osservati fi fniek ikkurati b’livelli ta’ espożizzjoni sistemika fil-firxa terapewtika. Kemm levodopa kif ukoll taħlitiet ta’ carbidopa u levodopa ikkawżaw malformazzjonijiet vixerali u skeletriċi fil-fniek.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Maize starch

Mannitol (E421)

Povidone K 30 (E1201)

Kisja b’rita:

Glycerol (85 fil-mija) (E422)

Hypromellose

Magnesium stearate

Polysorbate 80

Iron oxide aħmar (E172)

Sucrose

Titanium dioxide (E171)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali ma jinħtieġx kundizzjonijiet speċjali ta’ ħażna.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-HDPE b’għeluq PP reżistenti għat-tfal.

Daqsijiet tal-pakkett:

10, 30, 100, 130 u 175 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Il-Finlandja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/260/034-038

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 ta’ Ottubru 2003

Data tal-aħħar tiġdid: 17 ta’ Ottubru 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 200 mg ta’ levodopa, 50 mg ta’ carbidopa u 200 mg ta’ entacapone.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 2.3 mg ta’ sucrose

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Pilloli miskija b’rita, bla sinjal imnaqqax,ovali ta’ lewn aħmar skur fil-kannella mmarkati b’‘LCE 200’ fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Stalevo huwa ndikat għall-kura ta’ pazjenti adulti bil-marda ta’ Parkinson u b’oxxillazzjonijiet motorji tat-tmiem tad-doża li mhumiex stabbilizzati fuq kura b’levodopa/inibitur ta’ dopa decarboxylase (DDC).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża ottimali ta’ kuljum għandha tiġi stmata permezz ta’ titrazzjoni b’kawtela ta’ levodopa f’kull pazjent. Id-doża ta’ kuljum għandha preferibilment tiġi ottimizzata bl-użu ta’ waħda mis-seba’ qawwiet ta’ pilloli disponibbli (50 mg/12.5 mg/200 mg, 75 mg/18.75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31.25 mg/200 mg, 150 mg/37.5 mg/200 mg,

175 mg/43.75 mg/200 mg jew 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacapone).

Il-pazjenti għandhom jiġu mgħallma biex jieħdu biss pillola waħda ta’ Stalevo kull għotja ta’ doża. Pazjenti li qed jirċievu inqas minn 70-100 mg carbidopa kuljum huma aktar probabbli li jkollhom tqallih u rimettar. Filwaqt li l-esperjenza b’doża totali ta’ kuljum ta’ aktar minn 200 mg carbidopa hija limitata, id-doża massima ta’ entacapone rrakkomandata kuljum hija ta’ 2,000 mg u għalhekk id-doża massima hija ta’ 10 pilloli kuljum għall-qawwiet ta’ Stalevo ta’ 50 mg/12.5 mg/200 mg,

75 mg/18.75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31.25 mg/200 mg u

150 mg/37.5 mg/200 mg. Għaxar pilloli ta’ Stalevo 150 mg/37.5 mg/200 mg huma ekwivalenti għal 375 mg ta’ carbidopa kuljum. Skont din id-doża ta’ kuljum ta’ carbidopa, id-doża massima rrakkomandata kuljum ta’ Stalevo 175 mg/43.75 mg/200 mg hija 8 pilloli kuljum u ta’ Stalevo

200 mg/50 mg/200 mg hija 7 pilloli kuljum.

Normalment Stalevo għandu jintuża f’pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’dożi korrispondenti ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC u entacapone li jinħelsu b’mod standard.

Kif taqleb pazjenti li qed jieħdu preparazzjonijiet ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC (carbidopa jew benserazide) u pilloli entacapone għal Stalevo

a.Pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’entacapone u b’levodopa/carbidopa li jinħelsu b’mod standard f’dożi ugwali għall-qawwiet ta’ pilloli Stalevo jistgħu jinqalbu direttament għall-pilloli Stalevo korrispondenti. Per eżempju, pazjent li qed jieħu pillola waħda ta’ 200 mg/50 mg ta’ levodopa/carbidopa ma’ pillola waħda ta’ entacapone 200 mg erba’ darbiet kuljum jista’ jieħu pillola waħda ta’ 200 mg/50 mg/200 mg Stalevo erba’ darbiet kuljum flok id-dożi tas-soltu ta’ levodopa/carbidopa u entacapone.

b.Meta tinbeda terapija b’Stalevo għall-pazjenti li bħalissa qed jiġu kkurati b’entacapone u b’levodopa/carbidopa f’dożi mhux ugwali għall-pilloli Stalevo ta’, 200 mg/50 mg/200 mg (jew 50 mg/12.5 mg/200 mg jew 75 mg/18.75 mg/200 mg jew 100 mg/25 mg/200 mg jew

125 mg/31.25 mg/200 mg jew 150 mg/37.5 mg/200 mg jew 175 mg/43.75 mg/200 mg), l-iddożar ta’ Stalevo għandu jiġi ttitrat b’kawtela għal respons kliniku ottimali. Stalevo għandu jiġi aġġustat biex jikkorrispondi b’mod viċin kemm jista’ jkun għad-doża totali ta’ kuljum ta’ levodopa li tkun qed tintuża f’dak il-ħin.

ċ. Meta jinbeda Stalevo f’pazjenti li f’dak il-ħin ikunu qed jiġu kkurati b’entacapone u levodopa/benserazide f’preparazzjoni li tinħeles b’mod standard, l-iddożar ta’ levodopa/benserazide għandu jitwaqqaf il-lejl ta’ qabel u Stalevo għandu jinbeda l-għada filgħodu. Id-doża tal-bidu ta’ Stalevo għandha tipprovdi l-istess ammont ta’ levodopa jew kemmxejn (5-10%) aktar.

Kif taqleb pazjenti li bħalissa mhux qed jiġu kkurati b’entacapone għal Stalevo

Il-bidu ta’ Stalevo jista’ jiġi kkunsidrat f’dożi korrispondenti għall-kura li tkun għaddejja f’xi pazjenti bil-marda ta’ Parkinson u b’oxxillazzjonijiet motorji tat-tmiem tad-doża, li mhux stabbilizzati fuq il-kura li jkunu qed jieħdu ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC li jinħelsu b’mod standard. Iżda, tibdil dirett minn levodopa/inibitur ta’ DDC għal Stalevo mhux irrakkomandat għal pazjenti li għandhom diskinesja jew għal dawk li d-doża ta’ kuljum ta’ levodopa hija aktar minn 800 mg. F’dawn il-pazjenti, ta’ min jirrikkmanda li kura b’entacapone tiġi ntrodotta bħala kura separata (pilloli entacapone) u li d-doża ta’ levodopa tiġi aġġustata jekk hemm bżonn, qabel jinqalbu għal Stalevo.

Entacapone issaħħaħ l-effetti ta’ levodopa. Għalhekk, speċjalment f’pazjenti b’diskinesja, għandu mnejn ikun hemm bżonn li d-doża ta’ levodopa tiġi mnaqqsa b’10-30% fl-ewwel ftit jiem sa ġimgħat wara li tinbeda l-kura b’Stalevo. Id-doża ta’ kuljum ta’ levodopa tista’ tiġi mnaqqsa billi jiġu mtawwla l-intervalli ta’ dożaġġ u/jew billi jiġi mnaqqas l-ammont ta’ levodopa ta’ kull doża, skont il-kondizzjoni klinika tal-pazjent.

Aġġustament fid-doża waqt il-kors ta’ kura

Meta jkun hemm bżonn ta’ aktar levodopa, għandhom jiġu kkunsidrati żjieda fil-frekwenza ta’ dożi u/jew l-użu ta’ qawwa alternattiva ta’ Stalevo, fir-rakkomandazzjonijiet tad-doża.

Meta jkun hemm bżonn ta’ inqas levodopa, id-doża totali ta’ kuljum ta’ Stalevo għandha titnaqqas billi titnaqqas il-frekwenza tal-għotja permezz ta’ ħin itwal bejn id-dożi, jew billi titnaqqas il-qawwa ta’ Stalevo f’għotja.

Jekk jintużaw prodotti oħra li fihom levodopa fl-istess ħin ma’ pillola Stalevo, ir-rakkomandazzjonijiet ta’ doża massima għandhom jiġu segwiti.

Twaqqif ta’ terapija b’Stalevo: Jekk kura b’Stalevo (levodopa/carbidopa/entacapone) titwaqqaf u l-pazjent jiġi trasferit għal terapija b’levodopa/inibitur ta’ DDC mingħajr entacapone, huwa neċessarju li d-dożaġġ ta’ kull kura oħra kontra l-marda ta’ Parkinson jiġi aġġustat, speċjalment levodopa, sabiex jintlaħaq livell ta’ kontroll suffiċjenti tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

Popolazzjoni pedjatrika: Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Stalevo fit-tfal b’età inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Persuni akbar fl-età: Ma hemm bżonn l-ebda aġġustament fid-doża ta’ Stalevo f’pazjenti akbar fl-età.

Pazjenti b’indeboliment epatiku: Huwa rrakkomandat li Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti b’ineboliment epatiku ħafif għal moderat. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 5.2). Għall-indeboliment epatiku sever ara sezzjoni 4.3.

Pazjenti b’indeboliment renali: Indeboliment renali ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ entacapone. Ma ġew irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ levodopa u carbidopa f’pazjenti b’insuffiċjenza renali, għalhekk terapija b’Stalevo għandha tingħata b’kawtela lill-pazjenti b’insuffiċjenza renali severa inkluż dawk li qed jirċievu terapija b’dijalisi (ara sezzjoni 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Kull pillola għandha tittieħed mill-ħalq mal-ikel jew mingħajr ikel (ara sezzjoni 5.2). Pillola waħda fiha doża ta’ kura waħda u l-pillola tista’ tingħata biss bħala pillola sħiħa.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

-Indeboliment epatiku sever.

-Glawkoma ta’ angolu dejjaq.

-Fejokromoċitoma.

-Għoti fl-istess ħin ta’ Stalevo ma’ inibituri mhux selettivi ta’ monoamine oxidase (MAO-A u MAO-B) (eż. phenelzine, tranylcypromine).

-Għoti flimkien ma’ inibitur selettiv ta’ MAO-A u inibitur selettiv ta’ MAO-B (ara sezzjoni 4.5).

-Okkorrenza minn qabel tas-Sindrome Newrolettiku Malinn (NMS - Neuroleptic Malignant Syndrome) u/jew rabdomijolisi mhux trawmatika.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

-Stalevo mhux irrakkomandat għall-kura ta’ reazzjonijiet ekstrapiramidali indotti minn prodotti mediċinali.

-Terapija b’Stalevo għandha tingħata b’attenzjoni lill-pazjenti b’mard iskemiku tal-qalb, mard kardjovaskulari jew pulmonari sever, ażżma fil-bronki, mard renali jew endokrinali, passat ta’ mard ta’ ulċera peptika jew passat ta’ konvulżjonijiet.

-F’pazjenti b’passat ta’ infart mijokardijaku li għandhom arritmija atrijali nodali jew ventrikolari residwali; għandu jkollhom il-funzjoni kardijaka sorveljata b’attenzjoni partikolari waqt il-perjodu ta’ aġġustamenti tal-bidu fid-doża.

-Il-pazjenti kollha kkurati b’Stalevo għandhom jiġu sorveljati b’attenzjoni għal żvilupp ta’ bidliet mentali, depressjoni b’tendenzi ta’ suwiċidju, u mġiba antisoċjali serja oħra. Pazjenti b’passat jew bi preżenza ta’ psikosi għandhom jiġu kkurati b’kawtela.

-L-għotja fl-istess waqt ta’ antipsikotiċi bi proprjetajiet li jimblukkaw ir-riċetturi ta’ dopamine,

partikolarment antagonisti tar-riċetturi D2, għandha ssir b’kawtela, u l-pazjent għandu jiġi sorveljat b’attenzjoni għat-telf tal-effett kontra l-marda ta’ Parkinson jew irkadar tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

-Pazjenti bi glawkoma ta’ angolu wiesa’ kronika jistgħu jiġu kkurati b’Stalevo b’kawtela, dejjem jekk il-pressjoni intra-okulari tkun ikkontrollata sew u li l-pazjent ikun sorveljat b’kawtela għal bidliet fil-pressjoni intra-okulari.

-Stalevo jista’ jinduċi pressjoni ortostatika baxxa. Għalhekk Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti li qed jieħdu prodotti mediċinali oħra li jistgħu jikkawżaw pressjoni ortostatika baxxa.

-Entacapone flimkien ma’ levodopa kien assoċjat ma’ ngħas u episodji ta’ attakki ta’ ngħas f’daqqa f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson u għalhekk għandu jkun hemm kawtela waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni (ara sezzjoni 4.7).

-Fi studji kliniċi, reazzjonijiet dopaminerġiċi avversi, eż. diskinesja, kienu aktar komuni f’pazjenti li rċevew entacapone u agonisti ta’ dopamine (bħal bromocriptine), selegiline jew amantadine meta mqabbel ma’ dawk li rċevew plaċebo ma’ din it-taħlita. Jista jkun hemm bżonn

li d-doża ta’ prodotti mediċinali oħrajn kontra l-marda ta’ Parkinson tiġi aġġustata meta jkun hemm sostituzzjoni ta’ kura b’Stalevo għall-pazjent li bħalissa mhux qed jiġi kkurat b’entacapone.

-Rabdomijolisi sekondarja għal diskinesja severa jew sindrome newrolettiku malinn (NMS) kienet osservata b’mod rari f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson. Għalhekk, kull tnaqqis f’daqqa fid-doża jew it-twaqqif ta’ levodopa għandu jiġi osservat b’attenzjoni, speċjalment f’pazjenti li qed jirċievu wkoll newrolettiċi. NMS, inkluż rabdomijolisi u ipertermja, hija kkarratterizzata minn sintomi motorji (riġidità, mijoklonus, tregħid), tibdil fl-istat mentali (eż., aġitazzjoni, konfużjoni, koma), ipertermja, disfunzjoni awtonomika (takikardija, pressjoni tad-demm mhux stabbli) u creatine phosphokinase fis-serum għoli. F’każijiet individwali, jistgħu jkunu evidenti biss xi wħud minn dawn is-sintomi u/jew sejbiet. Id-dijanjosi bikrija hija importanti għall-immaniġġjar xieraq ta’ NMS. Sindrome li jixbaħ is-sindrome newrolettiku malinn inkluż riġidità fil-muskoli, temperatura tal-ġisem elevata, bidliet mentali u żjieda tal-creatine phosphokinase fis-serum kien irrappurtat mal-waqfien f’daqqa ta’ sustanzi kontra l-marda ta’ Parkinson. La NMS u lanqas rabdomijolisi ma kienu rrappurtati f’assoċjazzjoni ma’ kura b’entacapone minn provi kkontrollati fejn entacapone twaqqaf f’daqqa. Minn wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq, ġew irrappurati każijiet iżolati ta’ NMS, speċjalment wara t-tnaqqis jew it-twaqqif f’daqqa ta’ entacapone u ta’ prodotti mediċinali dopaminerġiċi oħra li kienu qed jittieħdu fl-istess ħin. Meta kkunsidrat neċessarju, it-tibdil ta’ Stalevo ma’ levodopa u inibitur ta’ DDC mingħajr entacapone jew kura dopaminerġika oħra għandu jsir bil-mod u jista’ jkun hemm bżonn ta’ żjieda fid-doża ta’ levodopa.

-Jekk tkun meħtieġa anestesija ġenerali, it-terapija b’Stalevo tista’ titkompla sakemm il-pazjent jitħalla jieħu likwidi u prodotti mediċinali mill-ħalq. Jekk it-terapija għandha bżonn titwaqqaf temporanjament, Stalevo jista’ jerġa’ jinbeda hekk kif prodotti mediċinali orali jistgħu jittieħdu bl-istess doża ta’ kuljum bħal qabel.

-Hija rrakkomandata evalwazzjoni perjodika tal-funzjoni epatika, emopoetika, kardjovaskulari u renali waqt terapija mtawwla b’Stalevo.

-Għal pazjenti li taqbadhom dijarea, sabiex tiġi evitata l-possibbiltà ta’ tnaqqis drastiku fil-piż, huwa rrakkomondat li l-pazjent jintiżen b’mod regolari. Dijarea għal tul ta’ żmien jew persistenti li tidher waqt l-użu ta’ entacapone taf tkun sinjal ta’ kolite. F’każ li jkun hemm dijarea għal tul ta’ żmien jew persistenti, għandha titwaqqaf il-mediċina u għandha tingħata terapija medika xierqa u jsiru l-investigazzjonijiet meħtieġa.

-Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati regolarment għal żvilupp ta’ disturbi tal-kontroll tal-impulsi. Il-pazjenti u minn jieħu ħsiebhom għandhom ikunu konxji li jista' jkun hemm sintomi ta’ mġiba li twassal għal disturbi tal-kontroll tal-impulsi li jinkludu logħob tal-ażżard patoloġiku, żieda fil-libido, ipersesswalità, infiq jew xiri kompulsiv, ikel bl-addoċċ u b'mod kompulsiv f’pazjenti mogħtija agonisti ta’ dopamine u/jew trattamenti dopaminerġiċi oħrajn li fihom levodopa inkluż Stalevo. Hu rrakkamondat li ssir reviżjoni tat-trattament jekk jiżviluppaw dawn is-sintomi.

-Għal pazjenti li jesperjenzaw anoreksja progressiva, astenja u tnaqqis fil-piż f’perijodu ta’ żmien relattivament qasir, evalwazzjoni medika ġenerali li tinkludi l-funzjoni tal-fwied għandha tiġi kkonsidrata.

-Levodopa/carbidopa jista’ jikkawża riżultat pożittiv falz meta tintuża stikka li tixxarab biex tiċċekkja l-ketoni fl-awrina u din ir-reazzjoni ma tinbidilx meta jitgħalla l-kampjun tal-awrina. L-użu ta’ metodi ta’ glucose oxidase jistgħu jagħtu riżultati negattivi foloz għall-glukosurja.

-Stalevo fih sucrose, u għalhekk pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-fructose, assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose, jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prodotti mediċinali kontra l-marda ta’ Parkinson oħra: S’issa ma kienx hemm indikazzjoni ta’ interazzjonijiet li ma jippermettux l-użu flimkien ta’ prodotti mediċinali standard kontra l-marda ta’ Parkinson ma’ terapija b’Stalevo. Entacapone f’doża għolja jista’ jaffettwa l-assorbiment ta’ carbidopa. Iżda, ma kienet osservata l-ebda interazzjoni ma’ carbidopa bil-programm ta’ kura rrakkomandata (200 mg ta’ entacapone sa 10 darbiet kuljum). Interazzjonijiet bejn entacapone u selegiline ġew investigati fi studji b’dożi ripetuti f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson ikkurati

b’levodopa/inibitur ta’ DDC u ma kienet osservata l-ebda interazzjoni. Meta wżat ma’ Stalevo, id-doża ta’ kuljum ta’ selegiline m’għandhiex taqbeż 10 mg.

Għandha tintuża kawtela meta s-sustanzi attivi li ġejjin jingħataw fl-istess waqt ma’ terapija b’levodopa.

Anti-ipertensivi: Jista’ jkun hemm pressjoni posturali baxxa sintomatika meta levodopa jiġi miżjud mal-kura ta’ pazjenti li diġa qed jingħataw anti-ipertensivi. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża tas-sustanza anti-ipertensiva.

Antidepressanti: Rarament, reazzjonijiet inkluż pressjoni għolja u diskinesja ġew irrappurtati bl-użu fl-istess ħin ta’ antidepressanti triċikliċi u levodopa/carbidopa. Interazzjonijiet bejn entacapone u imipramine u bejn entacapone u moclobemide ġew investigati fi studji b’doża waħda f’voluntiera f’saħħithom. Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet farmakodinamiċi. Numru sinifikanti ta’ pazjenti bil-marda ta’ Parkinson ġew ikkurati bit-taħlita ta’ levodopa, carbidopa u entacapone ma’ bosta sustanzi attivi inkluż inibituri MAO-A, antidepressanti triċikliċi, inibituri tat-teħid mill-ġdid ta’ noradrenaline bħal desipramine, maprotiline u venlafaxine u prodotti mediċinali li huma metabolizzati minn COMT (eż. prodotti li għandhom struttura ta’ catechol, paroxetine). Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet farmakodinamiċi. Iżda, għandha tintuża kawtela meta dawn il-prodotti mediċinali jintużaw flimkien ma’ Stalevo (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Sustanzi attivi oħra: Antagonisti tar-riċetturi ta’ dopamine (eż. ċertu antipsikotiċi u anti-emetiċi), phenytoin u papaverine jistgħu jnaqqsu l-effett terapewtiku ta’ levodopa. Pazjenti li qed jieħdu dawn il-prodotti mediċinali ma’ Stalevo għandhom jiġu osservati mill-viċin għat-telf tar-respons terapewtiku.

Minħabba l-affinità ta’ entacapone għaċ-ċitokromju P450 2C9 in vitro (ara sezzjoni 5.2), Stalevo jista’ potenzjalment jinterferixxi ma’ sustanzi attivi bħal S-warfarin li l-metaboliżmu tagħhom jiddependi minn din l-iso-enzima. Iżda, fi studju dwar l-interazzjoni f’voluntiera f’saħħithom, entacapone ma biddilx il-livelli fil-plażma ta’ S-warfarin, filwaqt li l-AUC ta’ R-warfarin żdiedet b’medja ta’ 18% [CI90 11-26%]. Il-valuri ta’ INR żdiedu b’medja ta’ 13% [CI90 6-19%]. Għalhekk, huwa rrakkomandat kontroll tal-INR meta jinbeda Stalevo f’pazjenti li qed jieħdu warfarin.

Forom oħra ta’ interazzjonijiet: Peress li levodopa jikkompeti ma’ ċertu aċidi amminiċi, l-assorbiment ta’ Stalevo jista’ jonqos f’ċertu pazjenti li qegħdin fuq dieta ta’ ħafna proteini.

Levodopa u entacapone jistgħu jiffurmaw chelates mal-ħadid fl-apparat gastro-intestinali. Għalhekk, Stalevo u preparazzjonijiet li fihom il-ħadid għandhom jittieħdu tal-inqas 2-3 sigħat bogħod minn xulxin (ara sezzjoni 4.8).

Dejta in vitro: Entacapone jeħel mas-sit ta’ twaħħil II tal-albumina umana fejn jeħlu wkoll bosta prodotti mediċinali oħrajn, inkluż diazepam u ibuprofen. Skont studji in vitro, mhux mistenni sostituzzjoni sinifikanti f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi tal-prodotti mediċinali. Għalhekk, s’issa ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ interazzjonijiet bħal dawn.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu tat-taħlita ta’ levodopa/carbidopa/entacapone f’nisa tqal. Studji f’annimali bis-sustanzi separati wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Stalevo m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm il-benefiċċji għall-omm ma jkunux akbar mir-riskji possibli għall-fetu.

Treddigħ

Levodopa hu eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Hemm evidenza li t-treddigħ jiġi mrażżan waqt kura b’levodopa. Carbidopa u entacapone tneħħew fil-ħalib fl-annimali iżda mhux magħruf jekk jitneħħewx fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Is-sigurtà ta’ levodopa, carbidopa jew entacapone fit-tarbija

mhix magħrufa. In-nisa m’għandhomx ireddgħu waqt kura b’Stalevo.

Fertilità

Fi studji prekliniċi b’entacapone, carbidopa jew levodopa waħedhom ma kienu osservati l-ebda reazzjonijiet avversi fuq il-fertilità. Ma sarux studji fuq l-annimali dwar il-fertilità bit-taħlita ta’ entacapone, levodopa u carbidopa.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Stalevo jista’ jkollu effett qawwi ħafna fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Levodopa, carbidopa u entacapone flimkien jistgħu jikkawżaw sturdament u ortostatiżmu sintomatiku. Għalhekk, għandha tintuża kawtela fis-sewqan u t-tħaddim ta’ magni.

Pazjenti li qed jiġu kkurati b’Stalevo u jaqbadhom in-ngħas u/jew episodji ta’ attakki ta’ rqad f’daqqa għandhom jiġu avżati biex ma jsuqux jew jagħmlu attivitajiet fejn nuqqas fil-viġilanza tista’ tpoġġi lilhom jew lill-oħrajn f’riskju ta’ korriment serju jew mewt (eż. tħaddim ta’ magni) sakemm dawn l-episodji rikorrenti jgħaddu (ara sezzjoni 4.4).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

a. Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod frekwenti b’Stalevo huma diskajneżji li jseħħu f’madwar 19% tal-pazjenti; sintomi gastro-intestinali inkluż tqalligħ u dijarea li jseħħu f’madwar 15% u 12% tal-pazjenti, rispettivament; uġigħ fil-muskoli, muskolu-skeletriku u tat-tessuti konnettivi li jseħħ f’madwar 12% tal-pazjenti; u bidla li ma tagħmilx ħsara fil-kulur tal-awrina għal lewn kannella fl-aħmar (kromaturja) li sseħħ f’madwar 10% tal-pazjenti. Avvenimenti serji ta’ emorraġija gastro-intestinali (mhux komuni) u anġjoedima (rari) kienu identifikati mill-provi kliniċi b’Stalevo jew entacapone flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC. B’Stalevo jistgħu jseħħu epatite serja l-aktar b’karatteristiċi kolestatiċi, rabdomijolisi u sindrome newrolettiku malinn għalkemm ma kienu identifikati l-ebda każijiet mid-dejta tal-prova klinika.

b. Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin, elenkati f’Tabella 1, ġew akkumulati kemm minn dejta miġbura flimkien ta’ ħdax-il prova klinika, double-blind li kienu jikkonsistu minn 3230 pazjent (1810 ikkurati b’Stalevo jew entacapone flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC, u 1420 ikkurati b’plaċebo flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC jew cabergoline flimkien ma’ levodopa/inibitur ta’ DDC), kif ukoll mid-dejta ta’ wara t-tqegħid fis-suq wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq għall-użu flimkien ta’ entacapone u levodopa/inibitur ta’ DDC.

Reazzjonijiet avversi huma mqassma taħt il-katergoriji ta’ frekwenza, bl-aktar frekwenti l-ewwel, bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli, peress li ma tista’ tiġi derivata l-ebda stima valida minn provi kliniċi jew minn studji epidemjoloġiċi).

Tabella 1. Reazzjonijiet avversi

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni:Anemija

Mhux komuni: Tromboċitopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni:Tnaqqis fil-piż*, tnaqqis fl-aptit*

Disturbi psikjatriċi

Komuni:

Depressjoni, alluċinazzjonijiet, stat konfuż*, ħolm mhux normali*,

 

ansjetà, insomnja

Mhux komuni:

Psikosi, aġitazzjoni*

Mhux magħruf:

Mġiba ta’ suwiċidju

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna:

Diskajneżja*

Komuni:

Il-marda ta’ Parkinson aggravata (eż. bradikajneżja)*, rogħda, fenomenu on-off’,

 

distonja, indeboliment mentali (eż. nuqqas ta’ memorja, dimenzja), ngħas,

 

sturdament*, uġigħ ta’ ras

Mhux magħruf:

Sindrome newrolettiku malinn*

Disturbi fl-għajnejn

Komuni:

Tara mċajpar

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Avvenimenti ta’ mard iskemiku tal-qalb minbarra infart mijokardijaku (eż. anġina

 

pektoris)**, ritmu tal-qalb mhux regolari

Mhux komuni:

Infart mijokardijaku**

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni ortostatika baxxa, pressjoni għolja

Mhux komuni:

Emorraġija gastro-intestinali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna:

Dijarea*, tqalligħ*

Komuni:

Stitikezza*, rimettar*, dispepsja, uġigħ u skomdu addominali*, ħalq xott*

Mhux komuni:

Kolite*, disfaġja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux komuni:

Test tal-funzjoni tal-fwied mhux normali*

Mhux magħruf:

Epatite l-aktar b’fatturi kolestatiċi (ara sezzjoni 4.4)*

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

Raxx*, għaraq eċċessiv

Mhux komuni:

Bidla fil-kulur minbarra bidla fil-kulur tal-awrina (eż. ġilda, dwiefer, xagħar,

 

għaraq)*

Rari:

Anġjoedima

Mhux magħruf:

Urtikarja*

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

Uġigħ fil-muskoli, muskolu-skeletriku u tat-tessuti konnettivi*

Komuni:

Spażmi fil-muskoli, artralġja

Mhux magħruf:

Rabdomijolisi*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni ħafna:

Kromaturja*

Komuni:

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina

Mhux komuni:

Żamma tal-awrina

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni:

Uġigħ fis-sider, edima periferali, waqgħat, disturbi fil-mixja, astenja, għeja

Mhux komuni:

Telqa ġeneralizzata

*Ir-reazzjonijiet avversi li huma fil-biċċa l-kbira attribwiti għal entacapone jew li huma aktar frekwenti (b’differenza fil-frekwenza ta’ mill-anqas 1% fid-dejta tal-prova klinika) b’entacapone milli b’levodopa/inibitur ta’ DDC waħdu. Ara sezzjoni ċ.

**Ir-rati ta’ inċidenza ta’ infart mijokardijaku u ta’ avvenimenti ta’ mard iskemiku tal-qalb ieħor (0.43% u 1.54%, rispettivament) huma derivati minn analiżi ta’ 13-il studju double-blind li kienu jinvolvu 2082 pazjent b’varjazzjonijiet motorji tal-aħħar tad-doża li kienu qed jirċievu entacapone.

ċ. Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ir-reazzjonijiet avversi li huma fil-biċċa l-kbira attribwiti għal entacapone jew li huma aktar frekwenti b’entacapone milli b’levodopa/inibitur ta’ DDC waħdu huma indikati b’asterisk f’Tabella 1, sezzjoni 4.8b. Xi wħud minn dawn ir-reazzjonijiet avversi huma konnessi ma’ attività dopaminerġika akbar (eż. diskajneżja, tqalligħ u rimettar) u jseħħu l-aktar komuni fil-bidu tal-kura. Tnaqqis fid-doża ta’ levodopa tnaqqas is-severità u l-frekwenza ta’ dawn ir-reazzjonijiet dopaminerġiċi. Ftit reazzjonijiet avversi huma magħrufa li huma direttament attribwiti għas-sustanza attiva entacapone inkluż dijarea u bidla fil-kulur tal-awrina għal kannella fl-aħmar. F’xi każijiet Entacapone jista’ iwassal wkoll għal tibdil fil-kulur ta’ eż. ġilda, dwiefer, xagħar u għaraq. Reazzjonijiet avversi oħra immarkati b’asterisk f’Tabella 1, sezzjoni 4.8b huma mmarkati peress li seħħu b’mod aktar frekwenti (b’differenza fil-frekwenza ta’ mill-inqas 1%) fid-dejta tal-prova klinika b’entacapone milli b’levodopa/DDCI waħdu jew minħabba rapporti ta’ sigurtà tal-każ individwali li waslu wara l-introduzzjoni ta’ entacapone fis-suq.

Konvulżjonijiet seħħew b’mod rari b’levodopa/carbidopa; iżda relazzjoni kawżali ma’ terapija b’levodopa/carbidopa ma ġietx stabbilita.

Disturbi tal-kontroll tal-impulsi: Jista’ jkun hemm logħob tal-ażżard patoloġiku, żieda fil-libido, ipersesswalità, infiq jew xiri kompulsiv, ikel bl-addoċċ u b'mod kompulsiv f’pazjenti mogħtija agonisti ta’ dopamine u/jew trattamenti dopaminerġiċi oħrajn li fihom levodopa inkluż Stalevo (ara sezzjoni 4.4).

Entacapone f’assoċjazzjoni ma’ levodopa kien assoċjat ma’ każijiet iżolati ta’ ngħas eċċesiv matul il-ġurnata u episodji ta’ rqad f’daqqa.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla fAppendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dejta wara t-tqegħid fis-suq tinkludi każijiet iżolati ta’ doża eċċessiva fejn l-ogħla dożi rrappurtati kuljum ta’ levodopa u entacapone kienu mill-inqas 10,000 mg u 40,000 mg, rispettivament. Is-sintomi u s-sinjali akuti ta’ dawn il-każijiet ta’ doża eċċessiva kienu jinkludu aġitazzjoni, stat konfuż, koma, bradikardija, takikardija ventrikulari, respirazzjoni Cheyne-Stokes, bidla fil-kulur tal-ġilda, ilsien u konġuntiva, u kromaturja. L-immaniġġjar ta’ doża eċċessiva akuta b’terapija ta’ Stalevo hija simili għal doża eċċessiva b’levodopa. Madankollu, Pyridoxine mhux effettiv biex jaqleb l-azzjonijiet ta’ Stalevo. Ammissjoni fl-isptar hija rrakkomandata u għandhom jintużaw miżuri ġenerali ta’ sapport b’ħasil gastriku immedjat u b’dożi ripetuti ta’ faħam tul iż-żmien. Dan jista’ jħaffef l-eliminazzjoni ta’ entacapone speċjalment billi jnaqqas l-assorbiment/riassorbiment tiegħu mill-apparat GI. Is-suffiċjenza tas-sistemi respiratorji, ċirkolatorji u renali għandha tiġi sorveljata b’attenzjoni u għandhom jintużaw miżuri ta’ appoġġ xierqa. Għandha tinbeda sorveljanza b’ECG u l-pazjent għandu

jiġi sorveljat b’attenzjoni għal żvilupp potenzjali ta’ arritmija. Jekk hemm bżonn, għandha tingħata terapija anti-arritmika xierqa. Għandha tiġikkunsidrata l-possibiltà li l-pazjent ħa sustanzi attivi oħra flimkien ma’ Stalevo. L-importanza ta’ dijalisi fil-kura ta’ doża eċċessiva mhix magħrufa.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini kontra l-marda ta’ Parkinson, dopa u derivattivi ta’ dopa, Kodiċi ATC: N04BA03

Skont fehim kurrenti, is-sintomi tal-marda ta’ Parkinson huma relatati ma’ tnaqqis ta’ dopamine fil-corpus striatum. Dopamine ma jaqsamx il-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ. Levodopa, il-prekursur ta’ dopamine, jaqsam il-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jtaffi is-sintomi tal-marda. Minħabba li levodopa jiġi metabolizzat b’mod estensiv fil-periferija, porzjon żgħir biss tad-doża mogħtija tilħaq is-sistema nervuża ċentrali meta levodopa jingħata mingħajr inibituri tal-enzimi metaboliċi.

Carbidopa u benserazide huma inibituri ta’ DDC periferali li jnaqqsu il-metaboliżmu periferali ta’ levodopa għal dopamine, u b’hekk, aktar levodopa jkun disponibbli għall-moħħ. Meta titnaqqas id-decarboxylation ta’ levodopa bl-għotja fl-istess ħin ta’ inibitur ta’ DDC, tista’ tintuża doża aktar baxxa ta’ levodopa u l-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi bħal tqallih titnaqqas.

Bl-inibizzjoni ta’ decarboxylase minn inibitur ta’ DDC, catechol-O-methyltransferase (COMT) isir il-metodu ta’ metabolizzazzjoni periferali maġġuri li jikkatalizza il-konversjoni ta’ levodopa għal 3-O-methyldopa (3-OMD), metabolita ta’ levodopa li jista’ jkun ta’ ħsara. Entacapone huwa inibitur riversibbli u speċifiku ta’ COMT li jaħdem primarjament fil-periferija, maħsub għall-għotja flimkien ma’ levodopa. Entacapone inaqqas ir-rata tat-tneħħija ta’ levodopa mid-demm u jwassal għal żjieda fl-erja taħt il-kurva (AUC - area under the curve) fil-profil farmakokinetiku ta’ levodopa. Bħala konsegwenza ir-respons kliniku ta’ kull doża ta’ levodopa huwa msaħħaħ u mtawwal.

L-evidenza tal-effetti terapewtiċi ta’ Stalevo hija bbażata fuq żewġ studji double-blind ta’ fażi III, fejn 376 pazjent bil-marda ta’ Parkinson b’oxxillazzjonijiet motorji tat-tmiem tad-doża irċevew entacapone jew plaċebo ma’ kull doża ta’ levodopa/inibitur ta’ DDC. Il-perjodu ON ta’ kuljum bi u bla entacapone kien irreġistrat fid-djarji ta’ kuljum tal-pazjenti. Fl-ewwel studju, entacapone żied il-medja

tal-perjodu ON ta’ kuljum b’1 h 20 min (CI95% 45 min, 1 h 56 min) mill-linja bażi. Dan kien jikkorrispondi għal żjieda ta’ 8.3% fil-proporzjon tal-perjodu ON ta’ kuljum. B’hekk, it-tnaqqis

tal-perjodu OFF ta’ kuljum kien ta’ 24% fil-grupp ta’ entacapone u 0% fil-grupp tal-plaċebo. Fit-tieni studju, il-proporzjon medju tal-perjodu ON ta’ kuljum żdied b’4.5% (CI95% 0.93%, 7.97%) mill-linja bażi. Dan ifisser żjieda medja ta’ 35 min fil-perjodu ON ta’ kuljum. B’hekk, il-perjodu OFF ta’ kuljum naqas b’18% b’entacapone u b’5% bil-plaċebo. Minħabba li l-effetti tal-pilloli ta’ Stalevo huma ekwivalenti għal pillola entacapone 200 mg mogħtija fl-istess ħin ma’ preparazzjonijiet ta’ carbidopa/levodopa li jintreħew b’mod standard li huma disponibbli għal bejħ f’dożi li jikkorrispondu dawn ir-riżultati jistgħu jintużaw ukoll biex jiddeskrivu l-effetti ta’ Stalevo.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Karatteristiċi ġenerali tas-sustanzi attivi

Assorbiment/distribuzzjoni: Hemm varjazzjonijiet inter- u intra-individwali sostanzjali fl-assorbiment ta’ levodopa, carbidopa u entacapone. Kemm levodopa kif ukoll entacapone huma assorbiti u eliminati b’mod veloċi. Carbidopa huwa assorbit u eliminat kemmxejn aktar bil-mod meta mqabbel ma’ levodopa. Meta jingħata separatament mingħajr iż-żewġ sustanzi attiv l-oħra, il-bijodisponibiltà għal levodopa hija 15-33%, għal carbidopa 40-70% u għal entacapone 35% wara doża orali ta’ 200 mg. Ikliet li fihom ħafna aċidi amminiċi newtrali kbar jistgħu jtawwlu u jnaqqsu l-assorbiment ta’ levodopa. L-ikel ma jaffettwax l-assorbiment ta’ entacapone b’mod sinifikanti. Il-volum ta’

distribuzzjoni kemm ta’ levodopa (Vd 0.36-1.6 l/kg) kif ukoll ta’ entacapone (Vdss 0.27 l/kg) huwa moderatament żgħir waqt li m’hemmx dejta disponibbli dwar carbidopa.

Levodopa jeħel mal-proteini fil-plażma b’mod minimu biss, ta’ madwar 10-30% u carbidopa jeħel b’madwar 36%, filwaqt li entacapone jeħel b’mod estensiv mal-proteini fil-plażma (madwar 98%), primarjament mal-albumina fis-serum. F’konċentrazzjonijiet terapewtiċi, entacapone ma jispostax sustanzi attivi oħra li jeħlu b’mod estensiv (eż. warfarin, salicylic acid, phenylbutazone, jew diazepam), u lanqas jiġi spustat b’mod sinifikanti minn xi wieħed minn dawn is-sustanzi f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi jew ogħla.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni: Levodopa huwa metabolizzat b’mod estensiv f’bosta metaboliti: l-aktar metodi importanti huma decarboxylation minn dopa decarboxylase (DDC) u O-methylation minn catechol-O-methyltransferase (COMT).

Carbidopa huwa metabolizzat f’żewġ metaboliti prinċipali li jitneħħew fl-awrina bħala glucuronides u sustanzi mhux konjugati. Carbidopa mhux mibdul jikkonstitwixxi 30% tat-tneħħija totali fl-awrina.

Entacapone jiġi metabolizzat kważi kompletament qabel ma jitneħħa fl-awrina (10 sa 20%) u fil-bili/ħmieġ (80 sa 90%). Ir-rotta metabolika prinċipali hija l-glucuronidation ta’ entacapone u tal-metabolita attiv tiegħu, cis-isomer, li jikkonstitwixxi madwar 5% tal-kwantità totali fil-plażma.

It-tneħħija totali ta’ levodopa hija fil-firxa ta’ 0.55-1.38 l/kg/h u ta’ entacapone hija fil-firxa ta’ 0.70 l/kg/h. Meta kull wieħed jingħata b’mod separat, il-half-life tal-eliminazzjoni (t1/2) hija 0.6-1.3 sigħat għal levodopa, 2-3 sigħat għal carbidopa u 0.4-0.7 sigħat għal entacapone.

Minħabba half-lives tal-eliminazzjoni qosra, b’għotja ripetuta ma sseħħ l-ebda akkumulazzjoni vera ta’ levodopa jew entacapone.

Dejta minn studji in vitro bl-użu ta’ preparazzjonijiet ta’ mikrożomi epatiċi umani tindika li entacapone jinibixxi ċ-ċitokromju P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapone wera ftit jew l-ebda inibizzjoni tat-tipi l-oħra ta’ isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A u CYP2C19); ara sezzjoni 4.5.

Karatteristiċi fil-pazjenti

Anzjani: Meta jingħata mingħajr carbidopa u entacapone, l-assorbiment ta’ levodopa huwa akbar u l-eliminazzjoni hija aktar bil-mod fl-anzjani meta mqabbla ma’ individwi iżgħar. Iżda, wara l-għotja ta’ carbidopa flimkien ma’ levodopa, l-assorbiment ta’ levodopa huwa simili fl-anzjani u fiż-żgħar, iżda l-AUC xorta hija 1.5 darbiet akbar fl-anzjani minħabba tnaqqis fl-attività ta’ DDC u tneħħija aktar baxxa maż-żjieda fl-età. Ma hemm l-ebda differenzi sinifikanti fl-AUC ta’ carbidopa jew entacapone bejn individwi iżgħar (45–64 sena) u dawk anzjani (65–75 sena).

Sess: Il-bijodisponibiltà ta’ levodopa hija sinifikatament għola fin-nisa milli fl-irġiel. Fl-istudji farmkokinetiċi b’Stalevo il-bijodisponibiltà ta’ levodopa hija ogħla fin-nisa milli fl-irġiel, primarjament minħabba d-differenza fil-piż tal-ġisem, filwaqt li ma hemm l-ebda differenza bejn is-sessi b’carbidopa u entacapone.

Indeboliment epatiku: Il-metaboliżmu ta’ entacapone huwa aktar bil-mod f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif għal moderata (Child-Pugh Klassi A u B) li jwassal għal żjieda fil-konċentrazzjoni ta’ entacapone fil-plażma kemm fil-fażi ta’ assorbiment kif ukoll f’dik ta’ eliminazzjoni (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3). Ma ġew irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ carbidopa u ta’ levodopa f’pazjenti b’indeboliment epatiku, iżda, huwa rrakkomandat li Stalevo għandu jingħata b’kawtela lill-pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat.

Indeboliment renali: Indeboliment renali ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ entacapone. Ma ġew irrappurtati l-ebda studji partikolari dwar il-farmakokinetika ta’ levodopa u carbidopa f’pazjenti b’indeboliment renali. Madanakollu, jista’ jiġi kkunsidrat intervall ta’ dożaġġ ta’ Stalevo itwal

għall-pazjenti li qed jirċievu terapija b’dijalisi (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku, ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer, dwar levodopa, carbidopa u entacapone studjati waħedhom jew f’taħlita, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Fi studji b’entacapone dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti, kienet osservata anemija wisq probabbli minħabba l-kwalità ta’ entacapone li jeħel mal-ħadid. Dwar l-effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva ta’ entacapone, tnaqqis fil-piż tal-fetu u ttardjar ħafif fl-iżvilupp tal-għadam kienu osservati fi fniek ikkurati b’livelli ta’ espożizzjoni sistemika fil-firxa terapewtika. Kemm levodopa kif ukoll taħlitiet ta’ carbidopa u levodopa ikkawżaw malformazzjonijiet vixerali u skeletriċi fil-fniek.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Maize starch

Mannitol (E421)

Povidone K 30 (E1201)

Kisja b’rita:

Glycerol (85 fil-mija) (E422)

Hypromellose

Magnesium stearate

Polysorbate 80

Iron oxide aħmar (E172)

Sucrose

Titanium dioxide (E171)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali ma jinħtieġx kundizzjonijiet speċjali ta’ ħażna.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-HDPE b’għeluq PP reżistenti għat-tfal.

Daqsijiet tal-pakkett:

10, 30, 100, 130 u 175 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Il-Finlandja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/260/019-023

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 ta’ Ottubru 2003

Data tal-aħħar tiġdid: 17 ta’ Ottubru 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati