Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Starlix (nateglinide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaStarlix
Kodiċi ATCA10BX03
Sustanzanateglinide
ManifatturNovartis Europharm Ltd

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

STARLIX 60 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 60 mg nateglinide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Lactose monohydrate: 141.5 mg għal kull pillola.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Pilloli b’60 mg, roża, tondi, b’xifer imżerżaq b’“STARLIX” immarkat fuq naħa u “60” fuq l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Nateglinide huwa indikat għal terapija kkombinata ma’ metformin f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 li minkejja li jkunu qed jieħdu d-doża massima ta’ metformin waħdu li jistgħu jifilħu ma jkunux kontrollati kif jixraq.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Nateglinide għandu jittieħed fi żmien 1 sa 30 minuta qabel l-ikel (normalment mal-kolazzjon, l-ikla ta’ nofsinhar u l-ikla ta’ filgħaxija).

Id-dożaġġ ta’ nateglinide għandu jkun deċiż mit-tabib skond il-bżonnijiet tal-pazjent.

Id-doża tal-bidu rakkomandata hi 60 mg tlett darbiet kuljum qabel l-ikel, l-aktar f’dawk il-pazjenti li jkunu qrib l-HbA1c mixtieq. Din tista’ tiżdied għal 120 mg tlett darbiet kuljum.

Tibdil fid-doża għandu jkun ibbażat fuq il-kejl perjodiku tal-ħemoglobina glikożilata (HbA1c) Minħabba illi l-effett ewlieni ta’ Starlix huwa li jnaqqas glucose li jiġi mill-ikel, (li jikkawża HbA1c), ir-rispons terapewtiku għal Starlix jista’ jkun monitorat mill-ammont ta’ glucose li jkun hemm bejn siegħa-sagħtejn wara l-ikel.

L-ogħla doża ta’ kuljum rakkomandata hi ta’ 180 mg tlett darbiet kuljum meħudha qabel it-tlett ikliet prinċipali.

Popolazzjonijiet speċjali

L-Anzjani

L-esperjenza klinika f’pazjenti minn 75 sena ’l fuq hija limitata.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx tagħrif dwar l-użu ta’ nateglinide f’pazjenti taħt it-18-il sena, u għalhekk l-użu f’dan il- grupp ta’ etajiet mhux rakkomandat.

Pazjenti b’impediment epatiku

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif għal moderat. Peres li ma kienux studjati pazjenti li jkollhom indeboliment tal-fwied sever, nateglinide huwa kontra-indikat f’dan il-grupp.

Pazjenti b’impediment renali

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża għal pazjenti b’indeboliment renali ħafif għal moderat. Għalkemm hemm tnaqqis ta’ 49 % fis- Cmax ta’ nateglinide f’pazjenti li jkunu fuq id-dijaliżi, id- disponibilità sistemika u l-half-life f’individwi dijabetiċi b’ insuffiċjenza renali (tneħħija tal- krejatinina 15–50 ml/min) kien jitqabbel bejn individwi renali li kellhomm bżonn id-dijaliżi tad-demm u individwi b’saħħithom. Għalkemm is-sigurtà ma kienitx kompromessa f’din il-popolazzjoni għandu mnejn ikun hemm bżonn tibdil fid-doża minnħabba tnaqqis tas-Cmax.

Oħrajn

F’pazjenti indebboliti jew li qed ibatu minn-dieta ħażina d-dożaġġ tal-bidu u ta’ manteniment għandu jkun konservattiv u jiżdied b’kawtela biex tevita reazzjonijiet ipogliċemiċi.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Starlix huwa kontra-indikat f’pazjenti b’:

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

Dijabete Tip 1 (C-peptajd negattiv)

Ketoaċidożi tad-dijabete, b’koma jew mingħajrha

Tqala u treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

Impediment epatiku sever

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Nateglinide m’għandux jintuża waħdu.

Bħal sekretagogi ta’ l-insulina oħrajn, nateglinide għandu l-ħila li jikkawża ipogliċemija.

L-ipogliċemija ġiet osservata f’pazjenti b’dijabete tip 2 li kienu fuq dieta u li kienu qed jagħmlu l- eżerċizzji, u f’ dawk li kienu ikkurati b’aġenti antidijabetiċi li jittieħdu mill-ħalq (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti anzjani fuq dieta ħażina u dawk b’insuffiċjenza adrenali jew pitwitarja jew indeboliment renali sever ikollhom aktar xeħta li jseħħulhom l-effetti ta’ tnaqqis ta’ glucose ta’ dawn il-kuri. Ir- riskju ta’ ipogliċemija f’pazjenti b’dijabete tip 2 tista’ tizdied meta jgħamlu eżerċizzji fiżiċi ta’ stress, jew jieħdu alkoħol.

Sintomi ta’ ipogliċemija (mhux ikkonfermati bil-livelli ta’ glucose fid-demm) kienu osservati f’pazjenti li kellhom il-linja bażi ta’ HbA1c viċin għall-livell terapewtiku mixtieq (HbA1C < 7.5 %).

Il-kombinazzjoni ma’ metformin ġiet assoċjata ma’ riskju akbar ta’ ipogliċemija meta imqabbel ma’ monoterapija.

L-ipogliċemija tista’ tkun diffiċli biex tagħrafha f’individwi li qed jirċievu l-imblokkaturi beta.

Meta pazjent li jkun stabilizzat fuq aġenti ipogliċemiċi li jittieħdu mill-ħalq ikun esponut għal stress bħal deni, trawma, infezzjoni jew kirurġija, jista’ jseħħ telf tal-kontroll gliċemiku. Fi żminijiet bħall- dawn jista’ jkun hemm bżonn li titwaqqaf il-kura b’antidijabetiċi li jittieħdu mill-ħalq u tiġi mibdula b’insulina fuq bażi temporanja.

Starlix fih lactose monohydrate. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Popolazzjonijiet speċjali

Nateglinide għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat.

Ma saru l-ebda studji kliniċi f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever jew tfal u adolexxenti. Għalhekk il-kura mhijiex rakkomandata f’dawn il-gruppi ta’ pazjenti.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Numru ta’ prodotti mediċinali jistgħu jeffettwaw il-metaboliżmu ta’ glucose u għalhekk l- interazzjonijiet possibli għandhom jiġu meqjusa mit-tabib.

Dawn l-aġenti li jmiss jistgħu iżidu l-effett ipogliċemiku ta’ nateglinide: impedituri ta’ l-enzima tal- konverżjoni ta’ angiotensin (ACEI), aġenti antiinfjammatorji mhux sterojdi, saliċilati, inibituri tal- monoamino ossidasi, aġenti mblukkaturi beta-adrenerġiċi mhux selettivi u ormoni anaboliċi (eż. methandrostenolone).

Dawn l-aġenti li jmiss jistgħu jnaqqsu l-effett ipogliċemiku ta’ nateglinide: dijuretiċi, kortikosterojdi, agonisti beta2, somatropin, somatostatin analogues (eż. lanreotide, octreotide), rifampin, phenytoin u fexfiex tar-raba’.

Meta dawn il-prodotti mediċinali - li jsaħħu jew inaqqsu l-effett ipogliċemiku ta’ nateglinide - jingħataw jew jitwaqqfu f’pazjenti li qed jieħdu nateglinide, il-pazjent għandu jiġi osservat mill-qrib għal tibdil fil-kontroll gliċemiku.

Tagħrif disponibbli kemm in vitro kif ukoll in vivo jindikaw li nateglinide jiġi metaboliżżat l-aktar minn CYP2C9 b’involviment minuri ta’ CYP3A4.

Fi studju ta’ interazzjoni ma’ sulfinpyrazone, impeditur ta’ CYP2C9, ġiet osservata żieda żgħira

(28 %) f’voluntiera b’saħħithom fl-AUC ta’ nateglinide, bl-ebda tibdil fil-medja tas-Cmax u l-half-life ta’ l-eliminazzjoni. Effett imtawwal u possibilment riskju ta’ ipogliċemija ma jistgħux jiġu esklużi meta nateglinide jingħata ma’ impedituri CYP2C9.

L-attenzjoni hija rakkomandata b’mod partikolari meta nateglinide jingħata flimkien ma’ impedituri

CYP2C9 aktar qawwija (eż. fluconazole, gemfibrizol jew sulfinpyarazone), jew f’pazjenti magħrufa bħala metabolizzaturi dgħajfa ta’ CYP2C9.

Studji ta’ interazzjoni b’ impeditur 3A4 in vivo ma sarux.

In vivo, nateglinide ma kellu l-ebda effett kliniku sinifikanti fuq il-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali metabolizzati minn CYP2C9 u CYP3A4. Il-farmakokinteċi ta’ warfarin (sottostrat għal

CYP3A4 u CYP2C9), diclofenac (sottostrat għal CYP2C9), u digoxin ma kienux effettwati meta ingħataw ma’ nateglinide. Bil-kontra, dawn il-prodotti mediċinali ma kellhom l-ebda effett fuq il- farmakokinetiċi ta’ nateglinide. Għalhekk, m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża għal digoxin, warfarin u mediċini oħra li huma sottostrati ta’ CYP 2C9 u CYP 3A4 meta jingħataw ma’ Starlix. Bl-istess modd ma kellha l-ebda effett kliniku sinifikanti l-interazzjoni farmakokinetika ta’ Starlix ma’ aġenti antidijabetici li jittieħdu mill-ħalq bħal metformin jew glibenclamide.

Nateglinide wera li ma tantx għandu ħila li jisposta l-proteina fi studji in vitro.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Studji fuq bhejjem urew ħsara fuq is-sistema ta’ l-iżvillup (ara sezzjoni 5.3). M’hemm l-ebda esperjenza f’nisa waqt it-tqala, għalhekk is-sigurta’ ta’ Starlix waqt it-tqala ma tistax tiġi stmata. Starlix, bħal aġenti ipogliċemiċi oħra li jittieħdu mill-ħalq, m’għandux jintuża waqt it-tqala.

Treddigħ

Nateglinide joħroġ mal-ħalib wara doża li ttieħed mill-ħalq f’firien li qed ireddgħu. Għalkemm mhux magħruf jekk nateglinide joħroġx fil-ħalib tas-sider, tista’ sseħħ ipogliċemija fi trabi li qed ireddgħu u għalhekk nateglinide m’għandux jintuża f’nisa li qed ireddgħu.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

L-effett ta’ Starlix fuq il-ħila li ssuq jew topera makkinarju ma ġiex studjat.

Pazjenti għandhom ikunu avvżati biex jieħdu l-prekawzjonijiet biex jevitaw ipogliċemija waqt li jkunu qed isuqu. Dan huwa l-aktar importanti f’dawk li ma tantx iħossu jew ma jħossux is-sinjali ta’ twissija ta’ ipogliċemija jew li għandhom episodji frekwenti ta’ ipogliċemija. Għndu jittieħed parir dwar is-sewqan f’dawn iċ-ċirkustanzi.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Mill-esperjenza b’nateglinide u aġenti ipogliċemiċi oħra li jittieħdu mill-ħalq, dehru l-effetti avversi li ġejjin. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna ( 1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari ( 1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Ipogliċemija

Bħal fil-każ ta’ aġenti antidiabetiċi oħra, sintomi li jindikaw ipogliċemija kienu osservati wara li ngħata nateglinide. Dawn is-sintomi kienu jinkludu għaraq, rogħda, sturdament, żieda fl-aptit, palpitazzjonijiet, tqallih, għeja, u dgħjufija. Dawn kienu ġeneralment ta’ natura ħafifa u kontrollati bla tbatija billi ittieħdu karboidrati meta kien hemm bżonn. Fi provi kliniċi li ntemmu, sintomi ta’ ipogliċemija kienu irrapurtati f’10.4 % b’monoterapija b’nateglinide, 14.5 % b’taħlita ta’ nateglinide+metformin, 6.9 % b’metformin waħdu, 19.8 % b’glibenclamide waħdu, u 4.1 % bil- plaċebo.

Disturbi fis-sistema immuni

Rari: Sensittività eċċessiva bħal raxx, ħakk u urtikarja.

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni: Sintomi li jindikaw ipogliċemija.

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: Uġigħ addominali, dijarea, dispepsja, tqallih

Mhux komuni: Rimettar

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Rari: Żieda fl-enzimi tal-fwied.

Każijiet oħra

Każijiet avversi oħrajn osservati fi studji kliniċi kienu ta’ inċidenza simili f’pazjenti ikkurati/ittratati bi Starlix u f’pazjenti kkurati bil-plaċebo.

Tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq wera każijiet rari ħafna ta’ erythema multiforme.

ATP.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Fi studju kliniku, Starlix ingħata lill-pazjenti b’dożi li kienu miżjuda sa 720 mg kuljum għal 7 ijiem u kienu tollerati sew. L-ebda każ ta’ doża eċċessiva ta’ Starlix ma ġie rrapurtat fi studji kliniċi. Iżda doża eċċessiva tista’ tirriżulta f’effett ta’ tnaqqis ta’ glucose eżaġerat, bl-iżvilupp ta’ sintomi ipogliċemiċi. Sintomi ipogliċemiċi mingħajr it-telf tas-sensi jew stħarriġ newroloġiku għandhom jiġu kkurati b’glucose mill-ħalq u tibdil fid-dożaġġ u/jew drawwiet ta’ l-ikel. Reazzjonijiet ipogliċemiċi severi b’koma, aċċessjoni jew sintomi newrolġici oħra għandhom jiġu kkurati b’ glucose minn ġol- vina. Peress li nateglinide jagħqad ħafna mal-proteini, id-dijaliżi mhuwiex mod effiċjenti biex jitneħħa mid-demm.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Derivat ta’ D-phenylalanine, Kodiċi ATC: A10 BX 03

Nateglinide huwa derivat ta’ amino aċidu (phenylalanine), li huwa kimikament u farmakoloġikament distint minn aġenti antidijabetiċi oħra. Nateglinide huwa sekretagogu ta’ l-insulina orali li jaħdem malajr u fi żmien qasir. L-effett tiegħu jiddependi fuq il-ħidma taċ-ċelluli beta fl-islets tal-frixa.

Il-ħelsien kmieni ta’ insulina huwa mekkaniżmu biex jinżamm kontroll gliċemiku normali. Nateglinide, meta jittieħed qabel ikla, ireġġa’ lura l-ħila ta’ sekrezzjoni ta’insulina minn kmieni jew mill-ewwel fażi, li tkun intilfet f’pazjenti b’dijabete tip 2, li tirriżulta fit-tnaqqis ta’ glucose ta’ wara l- ikel u tnaqqis ta’ HbA1c.

Nateglinide jagħlaq kanali tal-potassium li jiddependu fuq l-ATP fir-rita ta’ ċelluli beta b’karatteristiċi li jiddistingwuh minn riċetturi legati ta’ sulphonylurea oħrajn. Dan jiddepolarizza ċ-ċellula beta u jirriżulta fil-ftuħ tal-kanali ta’ calcium. L-influss ta’ calcium li jirriżulta jkabbar is-sekrezzjoni ta’ insulina. Studji elettrofiżjiologiċi juri li nateglinide għandu selettività għaċ-ċelluli beta tal-frixa ta’

45–300-il-darba iżjed mill-kanali kardjovaskolari K+

F’pazjenti dijabetiċi tip 2, ir-reazzjoni insulinotropika għal ikla sseħħ fl-ewwel 15 minuti wara doża mill-ħalq ta’ nateglinide. Dan jirriżulta f’effett ta’ tnaqqis ta’ glucose fid-demm magħtul il-ħin ta’ l- ikla. Il-livelli ta’ insulina jirritornaw fil-linja bażi fi żmien 3 sa 4 siegħat, bi tnaqqis ta’ iperinsulinemija ta’ wara l-ikel.

Is-sekrezzjoni ta’ insulina mqanqla b’nateglinide miċ-ċelluli beta tal-frixa hija sensittiva għal glucose, b’mod li tiġi mgħamula inqas insulina malli jaqaw il-livelli ta’ glucose. Għal-kuntrarju t-teħid ta’ Nateglinide flimkien ma’ l-ikel jew infużjoni ta’ glucose tirriżulta f’żieda ta’ sekrezzjoni ta’ insulina.

Ikkombinat ma’ metformin, li jeffettwa l-izjed glucose fil-plażma waqt is-sawm, l-effett ta’ nateglinide fuq HbA1c kien additiv meta mqabbel ma’ kull aġent waħdu.

L-effikaċja ta’ nateglinide kienet anqas minn dik ta’ metformin f’monoterapija (tnaqqis ta’ HbA1c (%) b’metformin 500 mg tlett darbiet kuljum b’monoterapija: –1.23 [95% CI: –1.48; –0.99] u b’nateglinide 120 mg tlett darbiet kuljum b’monoterapija –0.90 [95% CI: –1.14; –0.66]).

L-effikaċja ta’ nateglinide ma’ metformin kienet imqabbla mat-taħlita ta’ gliclazide ma’ metformin fi prova randomised ta’ 6 xhur double blind f’262 pazjent b’disinn ta’ superjorità. It-tnaqqis mil-linja bażi f’HbA1c kien -0.41 % fil-grupp ta’ nateglinide ma’ metformin u -0.57 % fil-grupp ta’ gliclazide ma’ metformin (differenza ta’ 0.17 %, [95 % CI -0.03, 0.36]). Iż-żewġ kuri kienu tollerati sew.

Studju tar-riżultati ma sarx b’nateglinide, għalhekk il-benefiċċji fit-tul assoċjati ma’ titjib tal-kontroll gliċemiku għadhom ma ntwerewx.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Nateglinide jiġi assorbit malajr wara li jingħataw pilloli Starlix mill-ħalq qabel ikla, bil-medja ta’ l- ogħla konċentrazzjoni tal-mediċina ġeneralment isseħħ f’inqas minn siegħa. Nateglinide jiġi assorbit malajr u kważi għall-kollox ( 90 %) minn soluzzjoni orali. Il-biodisponibilità orali assoluta hija stimata li hi 72 %. F’pazjenti dijabetiċi tip 2 mogħtija Starlix fuq firxa ta’ dożi minn 60 sa 240 mg qabel tlett ikliet kuljum għall ġimgħa, nateglinide wera farmakokinetiċi linjari għal AUC u Cmax, u tmax li kien independenti mid-doża.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni fi stat fiss ta’ nateglinide bażat fuq tagħrid miġbur minn użu għal ġol-vini huwa stimat li jkun madwar 10 litri. Studji in vitro juru li nateglinide jeħel b’mod estensiv mal- proteini tas-serum (97–99 %), l-aktar ma’ l-albumina tas-serum u f’ammonti iżgħar ma’ l-aċidu alfa1- glijkoproteina. Kemm jeħel mal-proteini tas-serum jiddependi mill-konċentrazzjoni tal-mediċina fil- medda ta’ 0.1–10 g Starlix/ml.

Bijotrasformazzjoni

Nateglinide huwa metabolizzat b’mod estensiv. Il-metaboliti prinċipali li jinstabu fil-bnedmin jirriżultaw minn idrossilazzjoni tal-katina tal-ġenb iżopropajl, jew fuq carbon methine, jew fuq wieħed mill gruppi methyl; l-attività tal-metaboli prinċipali hija ta’ bejn wieħed u ieħor 5–6 u

3 darbiet inqas b’saħħitha minn nateglinide, rispettivament. Metaboli minuri identifikati huma diol, isopropene u acyl glucuronide(s) ta’ nateglinide; il-metabolu minuri isopropene biss għandu xi attività, li hija b’saħħitha kważi daqs dik ta’ nateglinide. Stħarriġ minn esperimenti in vitro u in vivo jindikaw illi nateglinide huwa metabolizzat l-aktar minn CYP2C9 b’involviment minuri minn CYP3A4.

Eliminazzjoni

Nateglinide u l-metaboli tiegħu huma mneħħija mill-ġisem malajr u għall-kollox. Il-parti l-kbira ta’ [14C] nateglinide jitneħħa fl-awrina (83 %), b’ 10 % oħra li jitneħħaew ma’ l-ippurgar. Madwar 75 % ta’ [14C] nateglinide li jingħata jiġi rkuprat mill-awrina sa sitt siegħat wara t-teħid tad-doża. Madwar 6–16 % tad-doża li ngħatat kienet imneħħija fl-awrina bħala mediċina mhux mibdula. Il- konċentrazzjonijiet fil-plażma malajr jonqsu u l-half-lifee tatt-tneħħija ta’ nateglinide tipikament kellha medja ta’ 1.5 sigħat fl-istudji kollha ta’ Starlix f’voluntiera u f’pazjenti dijabetiċi tip 2. B’mod konsistenti mal-half-life tat-tneħħija qasir li għandu, ma jidhirx li jkun hemm akkumulazzjoni ta’ nateglinide meta jingħataw ħafna dożi sa 240 mg tlett darbiet kuljum.

L-effett ta’ l-ikel

Meta jingħata wara l-ikel, ma jkunx hemm effett fuq kemm jiġi assorbit nateglinide (AUC). Iżda, hemm dewmien fir-rata ta’ assorbiment ikkaratterizzata minn tnaqqis tas- Cmax u dewmien fil-ħin biex tintlaħaq l-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma (tmax). Huwa rakkomandat li Starlix jingħata qabel l-ikliet. Ġeneralment jittieħed mill-ewwel (1 minuta) qabel ikla iżda jista’ jittieħed sa 30 minuta qabel l-ikliet.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

L-età m’għandhiex effett fuq il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ nateglinide.

Indeboliment epatiku

Id-disponibilità sistemika u l-half-life ta’ nateglinide f’pazjenti li mhumiex dijabetiċi b’indeboliment epatiku ħafif għal moderat ma kienx differenti b’mod klinikament sinifikanti minn dawk f’pazjenti b’saħħithom.

Indeboliment renali

Id-disponibilità sistemika u l-half-life ta’ nateglinide f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif għal moderat (tneħħija tal-krejatinina 31–50 ml/min) u severa (tneħħija tal-krejatinina 15–30 ml/min) (mhux fuq dijaliżi) moderat ma kienx differenti b’mod klinikament sinifikanti minn dawk f’pazjenti b’saħħithom. Hemm tnaqqis ta’ 49 % fis-Cmax ta’ nateglinide f’pazjenti dijabetiċi li jiddependu mid- dijaliżi. Id-disponibilità sistemika u l-half-life f’pazjenti dijabetiċi li jiddependu mid-dijaliżi kienet komparabbli ma’ pazjenti b’saħħithom. Għalkemm is-sigurtaà ma kienitx kompromessa f’din il- popolazzjoni, tibdil fid-doża jista’ jkun meħtieġ minħabba tnaqqis fis-Cmax.

Sess

Ma kien hemm l-ebda differenzi klinikament sinifikanti fil-farmakokinetiċi ta’ nateglinide bejn l-irġiel u n-nisa.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq il-fertilità u żvilupp ta’ wara t-twelid, ma’ juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Nateglinide ma kienx teratoġeniku fil-firien. Fil-fniek, l-iżvilupp tal-embrijun kien affettwat ħażin u l-inċidenza ta’ aġenesi fil-bużżieqa tal-marrara jew fil-bużżieqa ż-żgħira tal-marrara żdiedet b’dożi ta’ 300 u 500 mg/kg (madwar 24 u 28 darba l- espożizzjoni terapewtika fil-bnedmin b’doża massima rrakkomandata ta' 180 mg nateglinide, tliet darbiet kuljum qabel l-ikel), imma mhux ta’ 150 mg/kg (madwar 17-il darba l-espożizzjoni terapewtika fil-bnedmin b’doża massima rrakkomandata ta' 180 mg nateglinide, tliet darbiet kuljum qabel l-ikel).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Lactose monohydrate

Cellulose, microcrystalline

Povidone

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Red iron oxide (E172)

Hypromellose

Titanium dioxide (E171)

Talc

Macrogol

Silica, colloidal anhydrous

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji: PVC/PE/PVDC fojl iffurmat b’fojl ta’ aluminium li jgħatti.

Pakketti li fihom 12, 24, 30, 60, 84, 120 u 360 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/01/174/001-007

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 03 April 2001

Data tal-aħħar tiġdid: 03 April 2006

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-

Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

STARLIX 120 mg pilloli miksijin b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 120 mg nateglinide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Lactose monohydrate: 283 mg għal kull pillola.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Pilloli b’120 mg sofor, b’għamla fl-ovali b’“STARLIX” immarkat fuq naħa u “120” fuq l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Nateglinide huwa indikat għal terapija kkombinata ma’ metformin f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 li minkejja li jkunu qed jieħdu d-doża massima ta’ metformin waħdu li jistgħu jifilħu ma jkunux kontrollati kif jixraq.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Nateglinide għandu jittieħed fi żmien 1 sa 30 minuta qabel l-ikel (normalment mal-kolazzjon, l-ikla ta’ nofsinhar u l-ikla ta’ filgħaxija).

Id-dożaġġ ta’ nateglinide għandu jkun deċiż mit-tabib skond il-bżonnijiet tal-pazjent.

Id-doża tal-bidu rakkomandata hi 60 mg tlett darbiet kuljum qabel l-ikel, l-aktar f’dawk il-pazjenti li jkunu qrib l-HbA1c mixtieq. Din tista’ tiżdied għal 120 mg tlett darbiet kuljum.

Tibdil fid-doża għandu jkun ibbażat fuq il-kejl perjodiku tal-ħemoglobina glikożilata (HbA1c) Minħabba illi l-effett ewlieni ta’ Starlix huwa li jnaqqas glucose li jiġi mill-ikel, (li jikkawża HbA1c), ir-rispons terapewtiku għal Starlix jista’ jkun monitorat mill-ammont ta’ glucose li jkun hemm bejn siegħa-sagħtejn wara l-ikel.

L-ogħla doża ta’ kuljum rakkomandata hi ta’ 180 mg tlett darbiet kuljum meħudha qabel it-tlett ikliet prinċipali.

Popolazzjonijiet speċjaliL-Anzjani

L-esperjenza klinika f’pazjenti minn 75 sena ’l fuq hija limitata.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx tagħrif dwar l-użu ta’ nateglinide f’pazjenti taħt it-18-il sena, u għalhekk l-użu f’dan il- grupp ta’ etajiet mhux rakkomandat.

Pazjenti b’impediment epatiku

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif għal moderat. Peres li ma kienux studjati pazjenti li jkollhom indeboliment tal-fwied sever, nateglinide huwa kontra-indikat f’dan il-grupp.

Pazjenti b’impediment renali

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża għal pazjenti b’indeboliment renali ħafif għal moderat. Għalkemm hemm tnaqqis ta’ 49 % fis- Cmax ta’ nateglinide f’pazjenti li jkunu fuq id-dijaliżi, id- disponibilità sistemika u l-half-life f’individwi dijabetiċi b’ insuffiċjenza renali (tneħħija tal- krejatinina 15–50 ml/min) kien jitqabbel bejn individwi renali li kellhomm bżonn id-dijaliżi tad-demm u individwi b’saħħithom. Għalkemm is-sigurtà ma kienitx kompromessa f’din il-popolazzjoni għandu mnejn ikun hemm bżonn tibdil fid-doża minnħabba tnaqqis tas-Cmax.

Oħrajn

F’pazjenti indebboliti jew li qed ibatu minn-dieta ħażina d-dożaġġ tal-bidu u ta’ manteniment għandu jkun konservattiv u jiżdied b’kawtela biex tevita reazzjonijiet ipogliċemiċi.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Starlix huwa kontra-indikat f’pazjenti b’:

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

Dijabete Tip 1 (C-peptajd negattiv)

Ketoaċidożi tad-dijabete, b’koma jew mingħajrha

Tqala u treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

Impediment epatiku sever

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Nateglinide m’għandux jintuża waħdu.

Bħal sekretagogi ta’ l-insulina oħrajn, nateglinide għandu l-ħila li jikkawża ipogliċemija.

L-ipogliċemija ġiet osservata f’pazjenti b’dijabete tip 2 li kienu fuq dieta u li kienu qed jagħmlu l- eżerċizzji, u f’ dawk li kienu ikkurati b’aġenti antidijabetiċi li jittieħdu mill-ħalq (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti anzjani fuq dieta ħażina u dawk b’insuffiċjenza adrenali jew pitwitarja jew indeboliment renali sever ikollhom aktar xeħta li jseħħulhom l-effetti ta’ tnaqqis ta’ glucose ta’ dawn il-kuri. Ir- riskju ta’ ipogliċemija f’pazjenti b’dijabete tip 2 tista’ tizdied meta jgħamlu eżerċizzji fiżiċi ta’ stress, jew jieħdu alkoħol.

Sintomi ta’ ipogliċemija (mhux ikkonfermati bil-livelli ta’ glucose fid-demm) kienu osservati f’pazjenti li kellhom il-linja bażi ta’ HbA1c viċin għall-livell terapewtiku mixtieq (HbA1C < 7.5 %).

Il-kombinazzjoni ma’ metformin ġiet assoċjata ma’ riskju akbar ta’ ipogliċemija meta imqabbel ma’ monoterapija.

L-ipogliċemija tista’ tkun diffiċli biex tagħrafha f’individwi li qed jirċievu l-imblokkaturi beta.

Meta pazjent li jkun stabilizzat fuq aġenti ipogliċemiċi li jittieħdu mill-ħalq ikun esponut għal stress bħal deni, trawma, infezzjoni jew kirurġija, jista’ jseħħ telf tal-kontroll gliċemiku. Fi żminijiet bħall- dawn jista’ jkun hemm bżonn li titwaqqaf il-kura b’antidijabetiċi li jittieħdu mill-ħalq u tiġi mibdula b’insulina fuq bażi temporanja.

Starlix fih lactose monohydrate. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Popolazzjonijiet speċjali

Nateglinide għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat.

Ma saru l-ebda studji kliniċi f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever jew tfal u adolexxenti. Għalhekk il-kura mhijiex rakkomandata f’dawn il-gruppi ta’ pazjenti.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Numru ta’ prodotti mediċinali jistgħu jeffettwaw il-metaboliżmu ta’ glucose u għalhekk l- interazzjonijiet possibli għandhom jiġu meqjusa mit-tabib.

Dawn l-aġenti li jmiss jistgħu iżidu l-effett ipogliċemiku ta’ nateglinide: impedituri ta’ l-enzima tal- konverżjoni ta’ angiotensin (ACEI), aġenti antiinfjammatorji mhux sterojdi, saliċilati, inibituri tal- monoamino ossidasi, aġenti mblukkaturi beta-adrenerġiċi mhux selettivi u ormoni anaboliċi (eż. methandrostenolone).

Dawn l-aġenti li jmiss jistgħu jnaqqsu l-effett ipogliċemiku ta’ nateglinide: dijuretiċi, kortikosterojdi, agonisti beta2, somatropin, somatostatin analogues (eż. lanreotide, octreotide), rifampin, phenytoin u fexfiex tar-raba’.

Meta dawn il-prodotti mediċinali - li jsaħħu jew inaqqsu l-effett ipogliċemiku ta’ nateglinide - jingħataw jew jitwaqqfu f’pazjenti li qed jieħdu nateglinide, il-pazjent għandu jiġi osservat mill-qrib għal tibdil fil-kontroll gliċemiku.

Tagħrif disponibbli kemm in vitro kif ukoll in vivo jindikaw li nateglinide jiġi metaboliżżat l-aktar minn CYP2C9 b’involviment minuri ta’ CYP3A4.

Fi studju ta’ interazzjoni ma’ sulfinpyrazone, impeditur ta’ CYP2C9, ġiet osservata żieda żgħira

(28 %) f’voluntiera b’saħħithom fl-AUC ta’ nateglinide, bl-ebda tibdil fil-medja tas-Cmax u l-half-life ta’ l-eliminazzjoni. Effett imtawwal u possibilment riskju ta’ ipogliċemija ma jistgħux jiġu esklużi meta nateglinide jingħata ma’ impedituri CYP2C9.

L-attenzjoni hija rakkomandata b’mod partikolari meta nateglinide jingħata flimkien ma’ impedituri

CYP2C9 aktar qawwija (eż. fluconazole, gemfibrizol jew sulfinpyarazone), jew f’pazjenti magħrufa bħala metabolizzaturi dgħajfa ta’ CYP2C9.

Studji ta’ interazzjoni b’ impeditur 3A4 in vivo ma sarux.

In vivo, nateglinide ma kellu l-ebda effett kliniku sinifikanti fuq il-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali metabolizzati minn CYP2C9 u CYP3A4. Il-farmakokinteċi ta’ warfarin (sottostrat għal

CYP3A4 u CYP2C9), diclofenac (sottostrat għal CYP2C9), u digoxin ma kienux effettwati meta ingħataw ma’ nateglinide. Bil-kontra, dawn il-prodotti mediċinali ma kellhom l-ebda effett fuq il- farmakokinetiċi ta’ nateglinide. Għalhekk, m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża għal digoxin, warfarin u mediċini oħra li huma sottostrati ta’ CYP 2C9 u CYP 3A4 meta jingħataw ma’ Starlix. Bl-istess modd ma kellha l-ebda effett kliniku sinifikanti l-interazzjoni farmakokinetika ta’ Starlix ma’ aġenti antidijabetici li jittieħdu mill-ħalq bħal metformin jew glibenclamide.

Nateglinide wera li ma tantx għandu ħila li jisposta l-proteina fi studji in vitro.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Studji fuq bhejjem urew ħsara fuq is-sistema ta’ l-iżvillup (ara sezzjoni 5.3). M’hemm l-ebda esperjenza f’nisa waqt it-tqala, għalhekk is-sigurta’ ta’ Starlix waqt it-tqala ma tistax tiġi stmata. Starlix, bħal aġenti ipogliċemiċi oħra li jittieħdu mill-ħalq, m’għandux jintuża waqt it-tqala.

Treddigħ

Nateglinide joħroġ mal-ħalib wara doża li ttieħed mill-ħalq f’firien li qed ireddgħu. Għalkemm mhux magħruf jekk nateglinide joħroġx fil-ħalib tas-sider, tista’ sseħħ ipogliċemija fi trabi li qed ireddgħu u għalhekk nateglinide m’għandux jintuża f’nisa li qed ireddgħu.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

L-effett ta’ Starlix fuq il-ħila li ssuq jew topera makkinarju ma ġiex studjat.

Pazjenti għandhom ikunu avvżati biex jieħdu l-prekawzjonijiet biex jevitaw ipogliċemija waqt li jkunu qed isuqu. Dan huwa l-aktar importanti f’dawk li ma tantx iħossu jew ma jħossux is-sinjali ta’ twissija ta’ ipogliċemija jew li għandhom episodji frekwenti ta’ ipogliċemija. Għndu jittieħed parir dwar is-sewqan f’dawn iċ-ċirkustanzi.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Mill-esperjenza b’nateglinide u aġenti ipogliċemiċi oħra li jittieħdu mill-ħalq, dehru l-effetti avversi li ġejjin. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna ( 1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari ( 1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Ipogliċemija

Bħal fil-każ ta’ aġenti antidiabetiċi oħra, sintomi li jindikaw ipogliċemija kienu osservati wara li ngħata nateglinide. Dawn is-sintomi kienu jinkludu għaraq, rogħda, sturdament, żieda fl-aptit, palpitazzjonijiet, tqallih, għeja, u dgħjufija. Dawn kienu ġeneralment ta’ natura ħafifa u kontrollati bla tbatija billi ittieħdu karboidrati meta kien hemm bżonn. Fi provi kliniċi li ntemmu, sintomi ta’ ipogliċemija kienu irrapurtati f’10.4 % b’monoterapija b’nateglinide, 14.5 % b’taħlita ta’ nateglinide+metformin, 6.9 % b’metformin waħdu, 19.8 % b’glibenclamide waħdu, u 4.1 % bil- plaċebo.

Disturbi fis-sistema immuni

Rari: Sensittività eċċessiva bħal raxx, ħakk u urtikarja.

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni: Sintomi li jindikaw ipogliċemija.

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: Uġigħ addominali, dijarea, dispepsja, tqallih

Mhux komuni: Rimettar

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Rari: Żieda fl-enzimi tal-fwied.

Każijiet oħra

Każijiet avversi oħrajn osservati fi studji kliniċi kienu ta’ inċidenza simili f’pazjenti ikkurati/ittratati bi Starlix u f’pazjenti kkurati bil-plaċebo.

Tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq wera każijiet rari ħafna ta’ erythema multiforme.

ATP.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Fi studju kliniku, Starlix ingħata lill-pazjenti b’dożi li kienu miżjuda sa 720 mg kuljum għal 7 ijiem u kienu tollerati sew. L-ebda każ ta’ doża eċċessiva ta’ Starlix ma ġie rrapurtat fi studji kliniċi. Iżda doża eċċessiva tista’ tirriżulta f’effett ta’ tnaqqis ta’ glucose eżaġerat, bl-iżvilupp ta’ sintomi ipogliċemiċi. Sintomi ipogliċemiċi mingħajr it-telf tas-sensi jew stħarriġ newroloġiku għandhom jiġu kkurati b’glucose mill-ħalq u tibdil fid-dożaġġ u/jew drawwiet ta’ l-ikel. Reazzjonijiet ipogliċemiċi severi b’koma, aċċessjoni jew sintomi newrolġici oħra għandhom jiġu kkurati b’ glucose minn ġol- vina. Peress li nateglinide jagħqad ħafna mal-proteini, id-dijaliżi mhuwiex mod effiċjenti biex jitneħħa mid-demm.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Derivat ta’ D-phenylalanine, Kodiċi ATC: A10 BX 03

Nateglinide huwa derivat ta’ amino aċidu (phenylalanine), li huwa kimikament u farmakoloġikament distint minn aġenti antidijabetiċi oħra. Nateglinide huwa sekretagogu ta’ l-insulina orali li jaħdem malajr u fi żmien qasir. L-effett tiegħu jiddependi fuq il-ħidma taċ-ċelluli beta fl-islets tal-frixa.

Il-ħelsien kmieni ta’ insulina huwa mekkaniżmu biex jinżamm kontroll gliċemiku normali. Nateglinide, meta jittieħed qabel ikla, ireġġa’ lura l-ħila ta’ sekrezzjoni ta’insulina minn kmieni jew mill-ewwel fażi, li tkun intilfet f’pazjenti b’dijabete tip 2, li tirriżulta fit-tnaqqis ta’ glucose ta’ wara l- ikel u tnaqqis ta’ HbA1c.

Nateglinide jagħlaq kanali tal-potassium li jiddependu fuq l-ATP fir-rita ta’ ċelluli beta b’karatteristiċi li jiddistingwuh minn riċetturi legati ta’ sulphonylurea oħrajn. Dan jiddepolarizza ċ-ċellula beta u jirriżulta fil-ftuħ tal-kanali ta’ calcium. L-influss ta’ calcium li jirriżulta jkabbar is-sekrezzjoni ta’ insulina. Studji elettrofiżjiologiċi juri li nateglinide għandu selettività għaċ-ċelluli beta tal-frixa ta’

45–300-il-darba iżjed mill-kanali kardjovaskolari K+

F’pazjenti dijabetiċi tip 2, ir-reazzjoni insulinotropika għal ikla sseħħ fl-ewwel 15 minuti wara doża mill-ħalq ta’ nateglinide. Dan jirriżulta f’effett ta’ tnaqqis ta’ glucose fid-demm magħtul il-ħin ta’ l- ikla. Il-livelli ta’ insulina jirritornaw fil-linja bażi fi żmien 3 sa 4 siegħat, bi tnaqqis ta’ iperinsulinemija ta’ wara l-ikel.

Is-sekrezzjoni ta’ insulina mqanqla b’nateglinide miċ-ċelluli beta tal-frixa hija sensittiva għal glucose, b’mod li tiġi mgħamula inqas insulina malli jaqaw il-livelli ta’ glucose. Għal-kuntrarju t-teħid ta’ Nateglinide flimkien ma’ l-ikel jew infużjoni ta’ glucose tirriżulta f’żieda ta’ sekrezzjoni ta’ insulina.

Ikkombinat ma’ metformin, li jeffettwa l-izjed glucose fil-plażma waqt is-sawm, l-effett ta’ nateglinide fuq HbA1c kien additiv meta mqabbel ma’ kull aġent waħdu.

L-effikaċja ta’ nateglinide kienet anqas minn dik ta’ metformin f’monoterapija (tnaqqis ta’ HbA1c (%) b’metformin 500 mg tlett darbiet kuljum b’monoterapija: –1.23 [95% CI: –1.48; –0.99] u b’nateglinide 120 mg tlett darbiet kuljum b’monoterapija –0.90 [95% CI: –1.14; –0.66]).

L-effikaċja ta’ nateglinide ma’ metformin kienet imqabbla mat-taħlita ta’ gliclazide ma’ metformin fi prova randomised ta’ 6 xhur double blind f’262 pazjent b’disinn ta’ superjorità. It-tnaqqis mil-linja bażi f’HbA1c kien -0.41 % fil-grupp ta’ nateglinide ma’ metformin u -0.57 % fil-grupp ta’ gliclazide ma’ metformin (differenza ta’ 0.17 %, [95 % CI -0.03, 0.36]). Iż-żewġ kuri kienu tollerati sew.

Studju tar-riżultati ma sarx b’nateglinide, għalhekk il-benefiċċji fit-tul assoċjati ma’ titjib tal-kontroll gliċemiku għadhom ma ntwerewx.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Nateglinide jiġi assorbit malajr wara li jingħataw pilloli Starlix mill-ħalq qabel ikla, bil-medja ta’ l- ogħla konċentrazzjoni tal-mediċina ġeneralment isseħħ f’inqas minn siegħa. Nateglinide jiġi assorbit malajr u kważi għall-kollox ( 90 %) minn soluzzjoni orali. Il-biodisponibilità orali assoluta hija stimata li hi 72 %. F’pazjenti dijabetiċi tip 2 mogħtija Starlix fuq firxa ta’ dożi minn 60 sa 240 mg qabel tlett ikliet kuljum għall ġimgħa, nateglinide wera farmakokinetiċi linjari għal AUC u Cmax, u tmax li kien independenti mid-doża.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni fi stat fiss ta’ nateglinide bażat fuq tagħrid miġbur minn użu għal ġol-vini huwa stimat li jkun madwar 10 litri. Studji in vitro juru li nateglinide jeħel b’mod estensiv mal- proteini tas-serum (97–99 %), l-aktar ma’ l-albumina tas-serum u f’ammonti iżgħar ma’ l-aċidu alfa1- glijkoproteina. Kemm jeħel mal-proteini tas-serum jiddependi mill-konċentrazzjoni tal-mediċina fil- medda ta’ 0.1–10 g Starlix/ml.

Bijotrasformazzjoni

Nateglinide huwa metabolizzat b’mod estensiv. Il-metaboliti prinċipali li jinstabu fil-bnedmin jirriżultaw minn idrossilazzjoni tal-katina tal-ġenb iżopropajl, jew fuq carbon methine, jew fuq wieħed mill gruppi methyl; l-attività tal-metaboli prinċipali hija ta’ bejn wieħed u ieħor 5–6 u

3 darbiet inqas b’saħħitha minn nateglinide, rispettivament. Metaboli minuri identifikati huma diol, isopropene u acyl glucuronide(s) ta’ nateglinide; il-metabolu minuri isopropene biss għandu xi attività, li hija b’saħħitha kważi daqs dik ta’ nateglinide. Stħarriġ minn esperimenti in vitro u in vivo jindikaw illi nateglinide huwa metabolizzat l-aktar minn CYP2C9 b’involviment minuri minn CYP3A4.

Eliminazzjoni

Nateglinide u l-metaboli tiegħu huma mneħħija mill-ġisem malajr u għall-kollox. Il-parti l-kbira ta’ [14C] nateglinide jitneħħa fl-awrina (83 %), b’ 10 % oħra li jitneħħaew ma’ l-ippurgar. Madwar 75 % ta’ [14C] nateglinide li jingħata jiġi rkuprat mill-awrina sa sitt siegħat wara t-teħid tad-doża. Madwar 6–16 % tad-doża li ngħatat kienet imneħħija fl-awrina bħala mediċina mhux mibdula. Il- konċentrazzjonijiet fil-plażma malajr jonqsu u l-half-lifee tatt-tneħħija ta’ nateglinide tipikament kellha medja ta’ 1.5 sigħat fl-istudji kollha ta’ Starlix f’voluntiera u f’pazjenti dijabetiċi tip 2. B’mod konsistenti mal-half-life tat-tneħħija qasir li għandu, ma jidhirx li jkun hemm akkumulazzjoni ta’ nateglinide meta jingħataw ħafna dożi sa 240 mg tlett darbiet kuljum.

L-effett ta’ l-ikel

Meta jingħata wara l-ikel, ma jkunx hemm effett fuq kemm jiġi assorbit nateglinide (AUC). Iżda, hemm dewmien fir-rata ta’ assorbiment ikkaratterizzata minn tnaqqis tas- Cmax u dewmien fil-ħin biex tintlaħaq l-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma (tmax). Huwa rakkomandat li Starlix jingħata qabel l-ikliet. Ġeneralment jittieħed mill-ewwel (1 minuta) qabel ikla iżda jista’ jittieħed sa 30 minuta qabel l-ikliet.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

L-età m’għandhiex effett fuq il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ nateglinide.

Indeboliment epatiku

Id-disponibilità sistemika u l-half-life ta’ nateglinide f’pazjenti li mhumiex dijabetiċi b’indeboliment epatiku ħafif għal moderat ma kienx differenti b’mod klinikament sinifikanti minn dawk f’pazjenti b’saħħithom.

Indeboliment renali

Id-disponibilità sistemika u l-half-life ta’ nateglinide f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif għal moderat (tneħħija tal-krejatinina 31–50 ml/min) u severa (tneħħija tal-krejatinina 15–30 ml/min) (mhux fuq dijaliżi) moderat ma kienx differenti b’mod klinikament sinifikanti minn dawk f’pazjenti b’saħħithom. Hemm tnaqqis ta’ 49 % fis-Cmax ta’ nateglinide f’pazjenti dijabetiċi li jiddependu mid- dijaliżi. Id-disponibilità sistemika u l-half-life f’pazjenti dijabetiċi li jiddependu mid-dijaliżi kienet komparabbli ma’ pazjenti b’saħħithom. Għalkemm is-sigurtaà ma kienitx kompromessa f’din il- popolazzjoni, tibdil fid-doża jista’ jkun meħtieġ minħabba tnaqqis fis-Cmax.

Sess

Ma kien hemm l-ebda differenzi klinikament sinifikanti fil-farmakokinetiċi ta’ nateglinide bejn l-irġiel u n-nisa.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq il-fertilità u żvilupp ta’ wara t-twelid, ma’ juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Nateglinide ma kienx teratoġeniku fil-firien. Fil-fniek, l-iżvilupp tal-embrijun kien affettwat ħażin u l-inċidenza ta’ aġenesi fil-bużżieqa tal-marrara jew fil-bużżieqa ż-żgħira tal-marrara żdiedet b’dożi ta’ 300 u 500 mg/kg (madwar 24 u 28 darba l- espożizzjoni terapewtika fil-bnedmin b’doża massima rrakkomandata ta' 180 mg nateglinide, tliet darbiet kuljum qabel l-ikel), imma mhux ta’ 150 mg/kg (madwar 17-il darba l-espożizzjoni terapewtika fil-bnedmin b’doża massima rrakkomandata ta' 180 mg nateglinide, tliet darbiet kuljum qabel l-ikel).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Lactose monohydrate

Cellulose, microcrystalline

Povidone

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Yellow iron oxide (E172)

Hypromellose

Titanium dioxide (E171)

Talc

Macrogol

Silica, colloidal anhydrous

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji: PVC/PE/PVDC fojl iffurmat b’fojl ta’ aluminium li jgħatti.

Pakketti li fihom 12, 24, 30, 60, 84, 120 u 360 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/01/174/008-014

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 03 April 2001

Data tal-aħħar tiġdid: 03 April 2006

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-

Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

STARLIX 180 mg pilloli miksijin b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 180 mg nateglinide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Lactose monohydrate: 214 mg għal kull pillola.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Pilloli b’180 mg ħomor, b’għamla fl-ovali b’ “STARLIX” immarkat fuq naħa u “180” fuq l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Nateglinide huwa indikat għal terapija kkombinata ma’ metformin f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 li minkejja li jkunu qed jieħdu d-doża massima ta’ metformin waħdu li jistgħu jifilħu ma jkunux kontrollati kif jixraq.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Nateglinide għandu jittieħed fi żmien 1 sa 30 minuta qabel l-ikel (normalment mal-kolazzjon, l-ikla ta’ nofsinhar u l-ikla ta’ filgħaxija).

Id-dożaġġ ta’ nateglinide għandu jkun deċiż mit-tabib skond il-bżonnijiet tal-pazjent.

Id-doża tal-bidu rakkomandata hi 60 mg tlett darbiet kuljum qabel l-ikel, l-aktar f’dawk il-pazjenti li jkunu qrib l-HbA1c mixtieq. Din tista’ tiżdied għal 120 mg tlett darbiet kuljum.

Tibdil fid-doża għandu jkun ibbażat fuq il-kejl perjodiku tal-ħemoglobina glikożilata (HbA1c) Minħabba illi l-effett ewlieni ta’ Starlix huwa li jnaqqas glucose li jiġi mill-ikel, (li jikkawża HbA1c), ir-rispons terapewtiku għal Starlix jista’ jkun monitorat mill-ammont ta’ glucose li jkun hemm bejn siegħa-sagħtejn wara l-ikel.

L-ogħla doża ta’ kuljum rakkomandata hi ta’ 180 mg tlett darbiet kuljum meħudha qabel it-tlett ikliet prinċipali.

Popolazzjonijiet speċjali

L-Anzjani

L-esperjenza klinika f’pazjenti minn 75 sena ’l fuq hija limitata.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx tagħrif dwar l-użu ta’ nateglinide f’pazjenti taħt it-18-il sena, u għalhekk l-użu f’dan il- grupp ta’ etajiet mhux rakkomandat.

Pazjenti b’impediment epatiku

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif għal moderat. Peres li ma kienux studjati pazjenti li jkollhom indeboliment tal-fwied sever, nateglinide huwa kontra-indikat f’dan il-grupp.

Pazjenti b’impediment renali

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża għal pazjenti b’indeboliment renali ħafif għal moderat. Għalkemm hemm tnaqqis ta’ 49 % fis- Cmax ta’ nateglinide f’pazjenti li jkunu fuq id-dijaliżi, id- disponibilità sistemika u l-half-life f’individwi dijabetiċi b’ insuffiċjenza renali (tneħħija tal- krejatinina 15–50 ml/min) kien jitqabbel bejn individwi renali li kellhomm bżonn id-dijaliżi tad-demm u individwi b’saħħithom. Għalkemm is-sigurtà ma kienitx kompromessa f’din il-popolazzjoni għandu mnejn ikun hemm bżonn tibdil fid-doża minnħabba tnaqqis tas-Cmax.

Oħrajn

F’pazjenti indebboliti jew li qed ibatu minn-dieta ħażina d-dożaġġ tal-bidu u ta’ manteniment għandu jkun konservattiv u jiżdied b’kawtela biex tevita reazzjonijiet ipogliċemiċi.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Starlix huwa kontra-indikat f’pazjenti b’:

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

Dijabete Tip 1 (C-peptajd negattiv)

Ketoaċidożi tad-dijabete, b’koma jew mingħajrha

Tqala u treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

Impediment epatiku sever

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Nateglinide m’għandux jintuża waħdu.

Bħal sekretagogi ta’ l-insulina oħrajn, nateglinide għandu l-ħila li jikkawża ipogliċemija.

L-ipogliċemija ġiet osservata f’pazjenti b’dijabete tip 2 li kienu fuq dieta u li kienu qed jagħmlu l- eżerċizzji, u f’ dawk li kienu ikkurati b’aġenti antidijabetiċi li jittieħdu mill-ħalq (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti anzjani fuq dieta ħażina u dawk b’insuffiċjenza adrenali jew pitwitarja jew indeboliment renali sever ikollhom aktar xeħta li jseħħulhom l-effetti ta’ tnaqqis ta’ glucose ta’ dawn il-kuri. Ir- riskju ta’ ipogliċemija f’pazjenti b’dijabete tip 2 tista’ tizdied meta jgħamlu eżerċizzji fiżiċi ta’ stress, jew jieħdu alkoħol.

Sintomi ta’ ipogliċemija (mhux ikkonfermati bil-livelli ta’ glucose fid-demm) kienu osservati f’pazjenti li kellhom il-linja bażi ta’ HbA1c viċin għall-livell terapewtiku mixtieq (HbA1C < 7.5 %).

Il-kombinazzjoni ma’ metformin ġiet assoċjata ma’ riskju akbar ta’ ipogliċemija meta imqabbel ma’ monoterapija.

L-ipogliċemija tista’ tkun diffiċli biex tagħrafha f’individwi li qed jirċievu l-imblokkaturi beta.

Meta pazjent li jkun stabilizzat fuq aġenti ipogliċemiċi li jittieħdu mill-ħalq ikun esponut għal stress bħal deni, trawma, infezzjoni jew kirurġija, jista’ jseħħ telf tal-kontroll gliċemiku. Fi żminijiet bħall- dawn jista’ jkun hemm bżonn li titwaqqaf il-kura b’antidijabetiċi li jittieħdu mill-ħalq u tiġi mibdula b’insulina fuq bażi temporanja.

Starlix fih lactose monohydrate. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Popolazzjonijiet speċjali

Nateglinide għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat.

Ma saru l-ebda studji kliniċi f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever jew tfal u adolexxenti. Għalhekk il-kura mhijiex rakkomandata f’dawn il-gruppi ta’ pazjenti.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Numru ta’ prodotti mediċinali jistgħu jeffettwaw il-metaboliżmu ta’ glucose u għalhekk l- interazzjonijiet possibli għandhom jiġu meqjusa mit-tabib.

Dawn l-aġenti li jmiss jistgħu iżidu l-effett ipogliċemiku ta’ nateglinide: impedituri ta’ l-enzima tal- konverżjoni ta’ angiotensin (ACEI), aġenti antiinfjammatorji mhux sterojdi, saliċilati, inibituri tal- monoamino ossidasi, aġenti mblukkaturi beta-adrenerġiċi mhux selettivi u ormoni anaboliċi (eż. methandrostenolone).

Dawn l-aġenti li jmiss jistgħu jnaqqsu l-effett ipogliċemiku ta’ nateglinide: dijuretiċi, kortikosterojdi, agonisti beta2, somatropin, somatostatin analogues (eż. lanreotide, octreotide), rifampin, phenytoin u fexfiex tar-raba’.

Meta dawn il-prodotti mediċinali - li jsaħħu jew inaqqsu l-effett ipogliċemiku ta’ nateglinide - jingħataw jew jitwaqqfu f’pazjenti li qed jieħdu nateglinide, il-pazjent għandu jiġi osservat mill-qrib għal tibdil fil-kontroll gliċemiku.

Tagħrif disponibbli kemm in vitro kif ukoll in vivo jindikaw li nateglinide jiġi metaboliżżat l-aktar minn CYP2C9 b’involviment minuri ta’ CYP3A4.

Fi studju ta’ interazzjoni ma’ sulfinpyrazone, impeditur ta’ CYP2C9, ġiet osservata żieda żgħira

(28 %) f’voluntiera b’saħħithom fl-AUC ta’ nateglinide, bl-ebda tibdil fil-medja tas-Cmax u l-half-life ta’ l-eliminazzjoni. Effett imtawwal u possibilment riskju ta’ ipogliċemija ma jistgħux jiġu esklużi meta nateglinide jingħata ma’ impedituri CYP2C9.

L-attenzjoni hija rakkomandata b’mod partikolari meta nateglinide jingħata flimkien ma’ impedituri

CYP2C9 aktar qawwija (eż. fluconazole, gemfibrizol jew sulfinpyarazone), jew f’pazjenti magħrufa bħala metabolizzaturi dgħajfa ta’ CYP2C9.

Studji ta’ interazzjoni b’ impeditur 3A4 in vivo ma sarux.

In vivo, nateglinide ma kellu l-ebda effett kliniku sinifikanti fuq il-farmakokinetiċi ta’ prodotti mediċinali metabolizzati minn CYP2C9 u CYP3A4. Il-farmakokinteċi ta’ warfarin (sottostrat għal CYP3A4 u CYP2C9), diclofenac (sottostrat għal CYP2C9), u digoxin ma kienux effettwati meta ingħataw ma’ nateglinide. Bil-kontra, dawn il-prodotti mediċinali ma kellhom l-ebda effett fuq il- farmakokinetiċi ta’ nateglinide. Għalhekk, m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża għal digoxin, warfarin u mediċini oħra li huma sottostrati ta’ CYP 2C9 u CYP 3A4 meta jingħataw ma’ Starlix. Bl-istess modd ma kellha l-ebda effett kliniku sinifikanti l-interazzjoni farmakokinetika ta’ Starlix ma’ aġenti antidijabetici li jittieħdu mill-ħalq bħal metformin jew glibenclamide.

Nateglinide wera li ma tantx għandu ħila li jisposta l-proteina fi studji in vitro.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Studji fuq bhejjem urew ħsara fuq is-sistema ta’ l-iżvillup (ara sezzjoni 5.3). M’hemm l-ebda esperjenza f’nisa waqt it-tqala, għalhekk is-sigurta’ ta’ Starlix waqt it-tqala ma tistax tiġi stmata. Starlix, bħal aġenti ipogliċemiċi oħra li jittieħdu mill-ħalq, m’għandux jintuża waqt it-tqala.

Treddigħ

Nateglinide joħroġ mal-ħalib wara doża li ttieħed mill-ħalq f’firien li qed ireddgħu. Għalkemm mhux magħruf jekk nateglinide joħroġx fil-ħalib tas-sider, tista’ sseħħ ipogliċemija fi trabi li qed ireddgħu u għalhekk nateglinide m’għandux jintuża f’nisa li qed ireddgħu.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

L-effett ta’ Starlix fuq il-ħila li ssuq jew topera makkinarju ma ġiex studjat.

Pazjenti għandhom ikunu avvżati biex jieħdu l-prekawzjonijiet biex jevitaw ipogliċemija waqt li jkunu qed isuqu. Dan huwa l-aktar importanti f’dawk li ma tantx iħossu jew ma jħossux is-sinjali ta’ twissija ta’ ipogliċemija jew li għandhom episodji frekwenti ta’ ipogliċemija. Għndu jittieħed parir dwar is-sewqan f’dawn iċ-ċirkustanzi.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Mill-esperjenza b’nateglinide u aġenti ipogliċemiċi oħra li jittieħdu mill-ħalq, dehru l-effetti avversi li ġejjin. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna ( 1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari ( 1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf

(ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Ipogliċemija

Bħal fil-każ ta’ aġenti antidiabetiċi oħra, sintomi li jindikaw ipogliċemija kienu osservati wara li ngħata nateglinide. Dawn is-sintomi kienu jinkludu għaraq, rogħda, sturdament, żieda fl-aptit, palpitazzjonijiet, tqallih, għeja, u dgħjufija. Dawn kienu ġeneralment ta’ natura ħafifa u kontrollati bla tbatija billi ittieħdu karboidrati meta kien hemm bżonn. Fi provi kliniċi li ntemmu, sintomi ta’ ipogliċemija kienu irrapurtati f’10.4 % b’monoterapija b’nateglinide, 14.5 % b’taħlita ta’ nateglinide+metformin, 6.9 % b’metformin waħdu, 19.8 % b’glibenclamide waħdu, u 4.1 % bil- plaċebo.

Disturbi fis-sistema immuni

Rari: Sensittività eċċessiva bħal raxx, ħakk u urtikarja.

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni: Sintomi li jindikaw ipogliċemija.

ATP.

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: Uġigħ addominali, dijarea, dispepsja, tqallih

Mhux komuni: Rimettar

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Rari: Żieda fl-enzimi tal-fwied.

Każijiet oħra

Każijiet avversi oħrajn osservati fi studji kliniċi kienu ta’ inċidenza simili f’pazjenti ikkurati/ittratati bi Starlix u f’pazjenti kkurati bil-plaċebo.

Tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq wera każijiet rari ħafna ta’ erythema multiforme.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Fi studju kliniku, Starlix ingħata lill-pazjenti b’dożi li kienu miżjuda sa 720 mg kuljum għal 7 ijiem u kienu tollerati sew. L-ebda każ ta’ doża eċċessiva ta’ Starlix ma ġie rrapurtat fi studji kliniċi. Iżda doża eċċessiva tista’ tirriżulta f’effett ta’ tnaqqis ta’ glucose eżaġerat, bl-iżvilupp ta’ sintomi ipogliċemiċi. Sintomi ipogliċemiċi mingħajr it-telf tas-sensi jew stħarriġ newroloġiku għandhom jiġu kkurati b’glucose mill-ħalq u tibdil fid-dożaġġ u/jew drawwiet ta’ l-ikel. Reazzjonijiet ipogliċemiċi severi b’koma, aċċessjoni jew sintomi newrolġici oħra għandhom jiġu kkurati b’ glucose minn ġol- vina. Peress li nateglinide jagħqad ħafna mal-proteini, id-dijaliżi mhuwiex mod effiċjenti biex jitneħħa mid-demm.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Derivat ta’ D-phenylalanine, Kodiċi ATC: A10 BX 03

Nateglinide huwa derivat ta’ amino aċidu (phenylalanine), li huwa kimikament u farmakoloġikament distint minn aġenti antidijabetiċi oħra. Nateglinide huwa sekretagogu ta’ l-insulina orali li jaħdem malajr u fi żmien qasir. L-effett tiegħu jiddependi fuq il-ħidma taċ-ċelluli beta fl-islets tal-frixa.

Il-ħelsien kmieni ta’ insulina huwa mekkaniżmu biex jinżamm kontroll gliċemiku normali. Nateglinide, meta jittieħed qabel ikla, ireġġa’ lura l-ħila ta’ sekrezzjoni ta’insulina minn kmieni jew mill-ewwel fażi, li tkun intilfet f’pazjenti b’dijabete tip 2, li tirriżulta fit-tnaqqis ta’ glucose ta’ wara l- ikel u tnaqqis ta’ HbA1c.

Nateglinide jagħlaq kanali tal-potassium li jiddependu fuq l-ATP fir-rita ta’ ċelluli beta b’karatteristiċi li jiddistingwuh minn riċetturi legati ta’ sulphonylurea oħrajn. Dan jiddepolarizza ċ-ċellula beta u jirriżulta fil-ftuħ tal-kanali ta’ calcium. L-influss ta’ calcium li jirriżulta jkabbar is-sekrezzjoni ta’ insulina. Studji elettrofiżjiologiċi juri li nateglinide għandu selettività għaċ-ċelluli beta tal-frixa ta’

45–300-il-darba iżjed mill-kanali kardjovaskolari K+

F’pazjenti dijabetiċi tip 2, ir-reazzjoni insulinotropika għal ikla sseħħ fl-ewwel 15 minuti wara doża mill-ħalq ta’ nateglinide. Dan jirriżulta f’effett ta’ tnaqqis ta’ glucose fid-demm magħtul il-ħin ta’ l- ikla. Il-livelli ta’ insulina jirritornaw fil-linja bażi fi żmien 3 sa 4 siegħat, bi tnaqqis ta’ iperinsulinemija ta’ wara l-ikel.

Is-sekrezzjoni ta’ insulina mqanqla b’nateglinide miċ-ċelluli beta tal-frixa hija sensittiva għal glucose, b’mod li tiġi mgħamula inqas insulina malli jaqaw il-livelli ta’ glucose. Għal-kuntrarju t-teħid ta’ Nateglinide flimkien ma’ l-ikel jew infużjoni ta’ glucose tirriżulta f’żieda ta’ sekrezzjoni ta’ insulina.

Ikkombinat ma’ metformin, li jeffettwa l-izjed glucose fil-plażma waqt is-sawm, l-effett ta’ nateglinide fuq HbA1c kien additiv meta mqabbel ma’ kull aġent waħdu.

L-effikaċja ta’ nateglinide kienet anqas minn dik ta’ metformin f’monoterapija (tnaqqis ta’ HbA1c (%) b’metformin 500 mg tlett darbiet kuljum b’monoterapija: –1.23 [95% CI: –1.48; –0.99] u b’nateglinide 120 mg tlett darbiet kuljum b’monoterapija –0.90 [95% CI: –1.14; –0.66]).

L-effikaċja ta’ nateglinide ma’ metformin kienet imqabbla mat-taħlita ta’ gliclazide ma’ metformin fi prova randomised ta’ 6 xhur double blind f’262 pazjent b’disinn ta’ superjorità. It-tnaqqis mil-linja bażi f’HbA1c kien -0.41 % fil-grupp ta’ nateglinide ma’ metformin u -0.57 % fil-grupp ta’ gliclazide ma’ metformin (differenza ta’ 0.17 %, [95 % CI -0.03, 0.36]). Iż-żewġ kuri kienu tollerati sew.

Studju tar-riżultati ma sarx b’nateglinide, għalhekk il-benefiċċji fit-tul assoċjati ma’ titjib tal-kontroll gliċemiku għadhom ma ntwerewx.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Nateglinide jiġi assorbit malajr wara li jingħataw pilloli Starlix mill-ħalq qabel ikla, bil-medja ta’ l- ogħla konċentrazzjoni tal-mediċina ġeneralment isseħħ f’inqas minn siegħa. Nateglinide jiġi assorbit malajr u kważi għall-kollox ( 90 %) minn soluzzjoni orali. Il-biodisponibilità orali assoluta hija stimata li hi 72 %. F’pazjenti dijabetiċi tip 2 mogħtija Starlix fuq firxa ta’ dożi minn 60 sa 240 mg qabel tlett ikliet kuljum għall ġimgħa, nateglinide wera farmakokinetiċi linjari għal AUC u Cmax, u tmax li kien independenti mid-doża.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni fi stat fiss ta’ nateglinide bażat fuq tagħrid miġbur minn użu għal ġol-vini huwa stimat li jkun madwar 10 litri. Studji in vitro juru li nateglinide jeħel b’mod estensiv mal- proteini tas-serum (97–99 %), l-aktar ma’ l-albumina tas-serum u f’ammonti iżgħar ma’ l-aċidu alfa1- glijkoproteina. Kemm jeħel mal-proteini tas-serum jiddependi mill-konċentrazzjoni tal-mediċina fil- medda ta’ 0.1–10 g Starlix/ml.

Bijotrasformazzjoni

Nateglinide huwa metabolizzat b’mod estensiv. Il-metaboliti prinċipali li jinstabu fil-bnedmin jirriżultaw minn idrossilazzjoni tal-katina tal-ġenb iżopropajl, jew fuq carbon methine, jew fuq wieħed mill gruppi methyl; l-attività tal-metaboli prinċipali hija ta’ bejn wieħed u ieħor 5–6 u

3 darbiet inqas b’saħħitha minn nateglinide, rispettivament. Metaboli minuri identifikati huma diol, isopropene u acyl glucuronide(s) ta’ nateglinide; il-metabolu minuri isopropene biss għandu xi attività, li hija b’saħħitha kważi daqs dik ta’ nateglinide. Stħarriġ minn esperimenti in vitro u in vivo jindikaw illi nateglinide huwa metabolizzat l-aktar minn CYP2C9 b’involviment minuri minn CYP3A4.

Eliminazzjoni

Nateglinide u l-metaboli tiegħu huma mneħħija mill-ġisem malajr u għall-kollox. Il-parti l-kbira ta’ [14C] nateglinide jitneħħa fl-awrina (83 %), b’ 10 % oħra li jitneħħaew ma’ l-ippurgar. Madwar 75 % ta’ [14C] nateglinide li jingħata jiġi rkuprat mill-awrina sa sitt siegħat wara t-teħid tad-doża. Madwar 6–16 % tad-doża li ngħatat kienet imneħħija fl-awrina bħala mediċina mhux mibdula. Il- konċentrazzjonijiet fil-plażma malajr jonqsu u l-half-lifee tatt-tneħħija ta’ nateglinide tipikament kellha medja ta’ 1.5 sigħat fl-istudji kollha ta’ Starlix f’voluntiera u f’pazjenti dijabetiċi tip 2. B’mod konsistenti mal-half-life tat-tneħħija qasir li għandu, ma jidhirx li jkun hemm akkumulazzjoni ta’ nateglinide meta jingħataw ħafna dożi sa 240 mg tlett darbiet kuljum.

L-effett ta’ l-ikel

Meta jingħata wara l-ikel, ma jkunx hemm effett fuq kemm jiġi assorbit nateglinide (AUC). Iżda, hemm dewmien fir-rata ta’ assorbiment ikkaratterizzata minn tnaqqis tas- Cmax u dewmien fil-ħin biex tintlaħaq l-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma (tmax). Huwa rakkomandat li Starlix jingħata qabel l-ikliet. Ġeneralment jittieħed mill-ewwel (1 minuta) qabel ikla iżda jista’ jittieħed sa 30 minuta qabel l-ikliet.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

L-età m’għandhiex effett fuq il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ nateglinide.

Indeboliment epatiku

Id-disponibilità sistemika u l-half-life ta’ nateglinide f’pazjenti li mhumiex dijabetiċi b’indeboliment epatiku ħafif għal moderat ma kienx differenti b’mod klinikament sinifikanti minn dawk f’pazjenti b’saħħithom.

Indeboliment renali

Id-disponibilità sistemika u l-half-life ta’ nateglinide f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif għal moderat (tneħħija tal-krejatinina 31–50 ml/min) u severa (tneħħija tal-krejatinina 15–30 ml/min) (mhux fuq dijaliżi) moderat ma kienx differenti b’mod klinikament sinifikanti minn dawk f’pazjenti b’saħħithom. Hemm tnaqqis ta’ 49 % fis-Cmax ta’ nateglinide f’pazjenti dijabetiċi li jiddependu mid- dijaliżi. Id-disponibilità sistemika u l-half-life f’pazjenti dijabetiċi li jiddependu mid-dijaliżi kienet komparabbli ma’ pazjenti b’saħħithom. Għalkemm is-sigurtaà ma kienitx kompromessa f’din il- popolazzjoni, tibdil fid-doża jista’ jkun meħtieġ minħabba tnaqqis fis-Cmax.

Sess

Ma kien hemm l-ebda differenzi klinikament sinifikanti fil-farmakokinetiċi ta’ nateglinide bejn l-irġiel u n-nisa.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq il-fertilità u żvilupp ta’ wara t-twelid, ma’ juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Nateglinide ma kienx teratoġeniku fil-firien. Fil-fniek, l-iżvilupp tal-embrijun kien affettwat ħażin u l-inċidenza ta’ aġenesi fil-bużżieqa tal-marrara jew fil-bużżieqa ż-żgħira tal-marrara żdiedet b’dożi ta’ 300 u 500 mg/kg (madwar 24 u 28 darba l- espożizzjoni terapewtika fil-bnedmin b’doża massima rrakkomandata ta' 180 mg nateglinide, tliet darbiet kuljum qabel l-ikel), imma mhux ta’ 150 mg/kg (madwar 17-il darba l-espożizzjoni terapewtika fil-bnedmin b’doża massima rrakkomandata ta' 180 mg nateglinide, tliet darbiet kuljum qabel l-ikel).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Lactose monohydrate

Cellulose, microcrystalline

Povidone

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Red iron oxide (E172)

Hypromellose

Titanium dioxide (E171)

Talc

Macrogol

Silica, colloidal anhydrous

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji: PVC/PE/PVDC fojl iffurmat b’fojl ta’ aluminium li jgħatti.

Pakketti li fihom 12, 24, 30, 60, 84, 120 u 360 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/01/174/015-021

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 03 April 2001

Data tal-aħħar tiġdid: 03 April 2006

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-

Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati