Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sycrest (asenapine maleate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N05AH05

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaSycrest
Kodiċi ATCN05AH05
Sustanzaasenapine maleate
ManifatturN.V. Organon

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Sycrest 5 mg pilloli għal taħt l-ilsien

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola għal taħt l-ilsien fiha 5 mg ta’ asenapine (bħala maleate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola għal taħt l-ilsien

Pilloli għal taħt l-ilsien, tondi, minn bojod sa offwajt, imnaqqxa b’“5” fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Sycrest hu indikat għall-kura ta’ episodji manijaċi moderati sa severi assoċjati ma’ disturb bipolari I f’persuni adulti.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża inizjali rrakkomandata ta’ Sycrest mogħti waħdu hi ta’ 5 mg darbtejn kuljum. Doża waħda għandha tittieħed filgħodu u doża oħra għandha tittieħed filgħaxija. Id-doża tista’ tiżdied għal 10 mg darbtejn kuljum abbażi tar-rispons kliniku u t-tollerabbiltà tal-individwu. Ara sezzjoni 5.1. Għal terapija kombinata, hi rrakkomandata doża tal-bidu ta’ 5 mg darbtejn kuljum. Skont ir-rispons kliniku u t-tollerabilità fil-pazjent individwali, id-doża tista’ tiżdied għal 10 mg darbtejn kuljum.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Sycrest għandu jintuża b’attenzjoni f’persuni anzjani. Hemm dejta limitata disponibbli dwar l-effikaċja f’pazjenti li għandhom 65 sena u iżjed. Dejta farmakokinetika disponibbli hi deskritta f’sezzjoni 5.2.

Indeboliment tal-kliewi

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi. M’hemm l- ebda esperjenza b’asenapine f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi li għandhom tneħħija tal-krejatinina ta’ inqas minn 15 mL/min.

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal pazjenti li għandhom indeboliment ħafif tal-fwied. Il- possibbiltà ta’ livelli għolja ta’ asenapine fil-plażma ma tistax tiġi eskluża f’xi pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh B) u l-kawtela hi rakkomandata. F’persuni b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh Ċ), kienet osservata żieda ta’ 7 darbiet fl-espożizzjoni għal asenapine. Għalhekk, Sycrest mhuwiex irrakkomandat għall-użu f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied.

Popolazzjoni pedjatrika

Sar studju farmakokinetiku u sar studju dwar l-effikaċja u s-sigurtà għal żmien qasir f’popolazzjoni pedjatrika (età minn 10 sa 17-il sena) b’episodji manijaċi jew imħallta assoċjati mad-disturb bipolari I. Is- sigurtà fit-tul f’din il-popolazzjoni kienet esplorata fi studju ta’ estensjoni mhux ikkontrollat, b’tikketta

mikxufa, ta’ 50 ġimgħa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjonijiet 4.8, 5.1 u 5.2 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pillola m’għandhiex titneħħa mill-folja sakemm tkun lesta biex tittieħed. Idejk iridu jkunu xotti meta tmiss il-pillola. Il-pillola m’għandhiex tiġi mbuttata minn ġol-pakkett tal-pilloli. Il-pakkett tal-pilloli m’għandux jinqata’ jew jitqatta’. Il-parti kkulurita għandha titqaxxar lura u l-pillola għandha titneħħa bil-mod. Il-pillola m’għandhiex titfarrak.

Biex tiżgura l-aħjar assorbiment, il-pillola Sycrest għal taħt l-ilsien għandha titpoġġa taħt l-ilsien u titħalla tinħall kompletament. Il-pillola tinħall fil-bżieq fi ftit sekondi. Il-pilloli Sycrest għal taħt l-ilsien m’għandhomx jintmagħdu jew jinbelgħu. L-ikel u x-xorb għandhom jiġu evitati għal 10 minuti wara l-għoti. Meta jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra, Sycrest għandu jittieħed l-aħħar.

Il-kura b’Sycrest mhijiex rakkomandata f’pazjenti li ma jistgħux ikunu konformi ma’ dan il-metodu ta’ għoti, għax il-bijodisponibilità ta’ asenapine meta jinbela’ hi baxxa (< 2 % b’formulazzjoni ta’ pillola orali).

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pazjenti anzjani bi psikosi marbuta mad-dimenzja

Pazjenti anzjani bi psikosi marbuta mad-dimenzja, ikkurati b’sustanzi antipsikotiċi, huma f’riskju miżjud ta’ mewt.

Sycrest mhuwiex approvat għall-kura ta’ pazjenti bi psikosi marbuta mad-dimenzja u mhuwiex rakkomandat għall-użu f’dan il-grupp partikulari ta’ pazjenti.

Sindromu Malinn Newroleptiku

Is-Sindromu Malinn Newroleptiku (NMS), ikkaratterizzat minn ipertermija, ebusija tal-muskoli, instabilità awtonomika, tibdil fil-koxjenza u livelli għolja ta’ creatine phosphokinase fis-serum, kien irrappurtat li jseħħ b’mediċini antipsikotiċi, li jinkludu asenapine. Sinjali kliniċi addizzjonali jistgħu jinkludu mijoglobinurija (rabdomijolosi) u insuffiċjenza akuta tal-kliewi.

Jekk pazjent jiżviluppa sinjali u sintomi indikattivi ta’ NMS, Sycrest irid jitwaqqaf.

Aċċessjonijiet

Fi provi kliniċi, xi kultant kienu rrappurtati każijiet ta’ aċċessjonijiet matul il-kura b’asenapine. Għalhekk, Sycrest għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li għandhom storja medika ta’ aċċessjonijiet jew li għandhom kundizzjonijiet assoċjati ma’ aċċessjonijiet.

Suwiċidju

Il-possibbiltà ta’ attentat ta’ suwiċidju hi inerenti f’persuni b’mard psikotiku u b’disturb bipolari, u flimkien mal-kura għandu jkun hemm superviżjoni mill-qrib ta’ pazjenti li huma f’riskju għoli.

Pressjoni baxxa ortostatika

Asenapine jista’ jikkaġuna pressjoni tad-demm baxxa ortostatika u sinkope, speċjalment kmieni fil-kura, u dan probabbilment jirrifletti l-karatteristiċi antagonisti adrenerġiċi α1 tiegħu. B’mod partikulari, il-pazjenti anzjani huma f’riskju li jkollhom pressjoni tad-demm baxxa meta jqumu bilwieqfa (ara sezzjoni 4.8). Fi provi kliniċi, xi kultant kienu rrappurtati każijiet ta’ sinkope matul il-kura b’Sycrest. Sycrest għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti anzjani u f’pazjenti li hu magħruf li għandhom mard kardjovaskulari (eż., insuffiċjenza tal-qalb, infart mijokardijaku jew iskemija, anormalitajiet fil-konduzzjoni), mard ċerebrovaskulari, jew kundizzjonijiet li jippredisponu l-pazjent għal pressjoni baxxa (eż., deidratazzjoni u ipovolemija).

Diskinesija tardiva

Prodotti mediċinali bi proprjetajiet antagonistiċi ta’ riċettur ta’ dopamine ġew assoċjati mal-induzzjoni ta’ diskinesija tardiva kkaratterizzata minn movimenti rittmiċi u involontarji, il-biċċa l-kbira tal-ilsien u/jew tal- wiċċ. Fi provi kliniċi, xi kultant kienu rrappurtati każijiet ta’ diskinesija tardiva matul il-kura b’asenapine. Il- bidu ta’ sintomi extrapiramidali hu fattur ta’ riskju għal diskinesija tardiva. Jekk jitfaċċaw sinjali u sintomi ta’ diskinesija tardiva f’pazjent li jkun qed jieħu Sycrest, għandu jiġi kkunsidrat it-twaqqif tal-kura.

Iperprolaktinemija

Żidiet fil-livelli ta’ prolactin kienu osservati f’xi pazjenti li kienu qed jieħdu Sycrest. Fi provi kliniċi, kien hemm ftit reazzjonijiet avversi rrappurtati li kienu marbuta ma’ livelli anormali ta’ prolactin.

Intervall QT

Ma jidhirx li titwil klinikament rilevanti tal-QT hu assoċjat ma’ asenapine. Għandha tingħata attenzjoni meta tingħata riċetta għal Sycrest lil pazjenti li hu magħruf li għandhom mard kardjovaskulari jew storja medika tal-familja ta’ titwil tal-QT, u meta jintuża fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħrajn li hu maħsub li jtawlu l-intervall tal-QT.

Ipergliċemija u dijabete mellitus

Ipergliċemija jew aggravament ta’ dijabete li kienet teżisti minn qabel, xi kultant kienu rrappurtati matul il- kura b’asenapine. Evalwazzjoni tar-relazzjoni bejn l-użu antipsikotiku atipiku u anormalitajiet fil-livell tal- glucose tiġi kkomplikata minħabba l-possibbiltà ta’ żieda fir-riskju fl-isfond ta’ dijabete mellitus f’pazjenti bi skiżofrenija jew disturb bipolari u ż-żieda fl-inċidenza ta’ dijabete mellitus fil-popolazzjoni ġenerali. Monitoraġġ kliniku adattat hu rrakkomandat f’pazjenti dijabetiċi u f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju għall- iżvilupp ta’ dijabete mellitus.

Disfaġja

L-aspirazzjoni u d-diżmotilità esofagali ġew assoċjati ma’ kura antipsikotika. Xi kultant kienu rrappurtati każijiet ta’ disfaġja f’pazjenti kkurati b’Sycrest.

Regolazzjoni tat-temperatura tal-ġisem

L-interruzzjoni tal-ħila tal-ġisem li jnaqqas it-temperatura interna tal-ġisem ġiet attribwita għal mediċini antipsikotiċi. Mill-provi kliniċi, ġie stabbilit li diżregolazzjoni klinikament rilevanti tat-temperatura tal-ġisem ma tidhirx li hi assoċjata ma’ asenapine. Attenzjoni xierqa hi rakkomandata meta tingħata riċetta għal Sycrest għal pazjenti li ser ikollhom kundizzjonijiet li jistgħu jikkontribwixxu għal żieda tat-temperatura interna tal-ġisem, eż. Eżerċizzju fiżiku li jeħtieġ sforz, espożizzjoni għal sħana estrema, li jkunu qed jirċievu fl-istess ħin prodotti mediċinali b’attività antikolinerġika jew li jkunu qed jiġu suġġetti għal deidratazzjoni.

Pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied

L-espożizzjoni għal asenapine tiżdied b’7 darbiet f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh Ċ). Għalhekk, Sycrest mhuwiex irrakkomandat f’dawn il-pazjenti.

Il-marda ta’ Parkinson u dimenzja b’Lewy Bodies

It-tobba għandhom jiżnu r-riskji kontra l-benefiċċji meta jagħtu riċetta għal Sycrest lil pazjenti bil-marda ta’ Parkinson jew dimenzja b’Lewy Bodies (DLB) għax iż-żewġ gruppi jistgħu jkunu f’riskju miżjud ta’ Sindrome Newroleptiku Malinn kif ukoll jkollhom żieda fis-sensittività għal mediċini antipsikotiċi. Manifestazzjoni ta’ din iż-żieda fis-sensittività tista’ tinkludi konfużjoni, nuqqas ta’ ħila mentali, instabilità li tiddependi mill-qagħda b’waqgħat frekwenti, flimkien ma’ sintomi extrapiramidali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Minħabba l-effetti primarji ta’ asenapine fuq is-sistema nervuża ċentrali (CNS) (ara sezzjoni 4.8), għandha tintuża l-kawtela meta jittieħed flimkien ma’ mediċini oħrajn li jaġixxu ċentralment. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jevitaw l-alkoħol meta jkunu qed jieħdu Sycrest.

Il-potenzjal għal mediċini oħrajn li jaffettwaw Sycrest

Asenapine jitneħħa primarjament permezz ta’ glukoronidazzjoni diretta minn UGT1A4 u metaboliżmu ossidattiv minn isoenzimi ta’ ċitokrom P450 (il-biċċa l-kbira CYP1A2). Ġew studjati l-effetti potenzjali ta’

inibituri u indutturi ta’ diversi passaġġi ta’ enzimi minn dawn fuq il-farmakokinetika ta’ asenapine, speċifikament fluvoxamine (inibitur ta’ CYP1A2), paroxetine (inibitur ta’ CYP2D6), imipramine (inibitur ta’ CYP1A2/2C19/3A4), cimetidine (inibitur ta’ CYP3A4/2D6/1A2), carbamazepine (induttur ta’ CYP3A4/1A2) u valproate (inibitur ta’ UGT). Ħlief għall-fluvoxamine, l-ebda wieħed mill-prodotti mediċinali li jinteraġixxu ma rriżulta f’bidliet klinikament rilevanti fil-farmakokinetika ta’ asenapine.

Waqt l-għoti kombinat b’doża waħda ta’ asenapine 5 mg, fluvoxamine 25 mg darbtejn kuljum irriżulta f’żieda ta’ 29 % fl-AUC ta’ asenapine. Id-doża terapewtika sħiħa ta’ fluvoxamine tista’ tiġi mistennijja li tipproduċi żieda akbar fil-konċentrazzjonijiet ta’ asenapine fil-plażma. Għalhekk, l-għoti ta’ asenapine flimkien ma’ fluvoxamine għandu jsir b’attenzjoni.

Il-potenzjal għal Sycrest li jaffettwa mediċini oħra

Minħabba l-antagoniżmu tiegħu għar riċetturi α1-adrenerġiċi bil-potenzjal li jikkaġuna pressjoni tad-demm baxxa ortostatika (ara sezzjoni 4.4), Sycrest jista’ jkabbar l-effetti ta’ ċerti mediċini kontra l-pressjoni għolja.

Asenapine jista’ jantagonizza l-effett ta’ levodopa u agonisti ta’ dopamine. Jekk din il-kumbinazzjoni tiġi kkunsidrata li hi meħtieġa, l-inqas doża effettiva ta’ kull kura għandha tiġi preskritta.

Studji in vitro jindikaw li asenapine jinibixxi CYP2D6 b’mod dgħajjef. Studji kliniċi dwar l-interazzjonijiet tal-mediċina li investigaw l-effetti ta’ inibizzjoni ta’ CYP2D6 minn asenapine, urew ir-riżultati li ġejjin:

Wara l-għoti ta’ dextromethorphan flimkien ma’ asenapine f’persuni b’saħħithom, tkejjel il-proporzjon ta’ dextrorphan/dextromethorphan (DX/DM) bħala markatur ta’ attività ta’ CYP2D6. B’mod indikattiv ta’ inibizzjoni ta’ CYP2D6, il-kura b’asenapine 5 mg darbtejn kuljum, irriżultat fi tnaqqis frazzjonali fil-proporzjon ta’ DX/DM għal 0.43. Fl-istess studju, il-kura b’paroxetine 20 mg kuljum, naqqset il-proporzjon ta’ DX/DM għal 0.032.

Fi studju separat, l-għoti ta’ doża waħda ta’ 75 mg ta’ imipramine flimkien ma’ doża waħda ta’ 5 mg ta’ asenapine ma affettwax il-konċentrazzjonijiet fil-plażma tal-metabolit desipramine (substrat ta’ CYP2D6).

L-għoti flimkien ta’ doża waħda ta’ 20 mg ta’ paroxetine (substrat u inibitur ta’ CYP2D6) waqt il- kura b’5 mg ta’ asenapine darbtejn kuljum fi 15-il raġel b’saħħithom, irriżulta f’żieda ta’ kważi d- doppju fl-espożizzjoni għal paroxetine.

In vivo, asenapine jidher li hu primarjament inibitur dgħajjef ta’ CYP2D6. Madankollu, asenapine jista’ jtejjeb l-effetti inibitorji ta’ paroxetine bil-metaboliżmu tiegħu stess.

Għalhekk, Sycrest għandu jingħata b’kawtela flimkien ma’ prodotti mediċinali li huma kemm substrati kif ukoll inibituri għal CYP2D6.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta adegwata dwar l-użu ta’ Sycrest f’nisa tqal. Asenapine ma kienx teratoġeniku fi studji fuq l- annimali. Instabu effetti tossiċi materni u tal-embriju fi studji li saru fuq l-annimali (ara sezzjoni 5.3).

Trabi tat-twelid esposti għal mediċini antipsikotiċi (li jinkludu Sycrest) matul it-tielet trimestru tat-tqala huma f’riskju ta’ reazzjonijiet avversi li jinkludu sintomi extrapiramidali u/jew ta’ rtirar li jistgħu jvarjaw fis- serjetà u f’kemm idumu wara l-ħlas. Kien hemm rapporti ta’ aġitazzjoni, ipertonija, ipotonija, rogħda, ħedla, skumdità respiratorja, jew disturb fit-treddigħ fi trabi tat-twelid. Konsegwentement, trabi tat-twelid għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

Sycrest m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk il-kundizzjoni klinika tal-mara tkun teħtieġ kura b’asenapine u biss jekk il-benefiċċju potenzjali jiżboq ir-riskju potenzjali lill-fetu.

Treddigħ

Asenapine jiġi eliminat fil-ħalib ta’ firien waqt it-treddigħ. Mhux magħruf jekk asenapine jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Hu rakkomandat li nisa li jkunu qed jirċievu Sycrest m’għandhomx ireddgħu. It-treddigћ gћandu jieqaf waqt il-kura b’Sycrest.

Fertilità

Ma kien osservat l-ebda indeboliment fil-fertilità fi studji mhux kliniċi (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Asenapine jista’ jikkawża ngħas u sedazzjoni. Għalhekk, il-pazjenti għandhom jiġu mwissija dwar is-sewqan u l-użu ta’ magni, sakemm ikunu ċerti b’mod raġonevoli li t-terapija b’Sycrest ma taffettwahomx b’mod avvers.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Il-profil tas-sigurtà fil-qosor

Fi provi kliniċi l-iktar reazzjonijiet avversi (ADRs) tal-mediċina li ġew irrapportati b’mod frekwenti assoċjati mal-użu ta’ asenapine kienu n-ngħas u l-ansjetà. Ġew irrapportati reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva. ADRs serji oħra qed jiġu diskussi f’aktar dettall fis-sezzjoni 4.4.

Lista tabulata ta’ effetti mhux mixtieqa

L-inċidenzi ta’ ADRs assoċjati ma’ terapija b’asenapine huma elenkati hawn taħt. It-tabella hi bbażata fuq ir- rappurtaġġ ta’ reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt il-provi kliniċi u l-użu wara t-tqegħid fis-suq.

L-ADRs kollha huma elenkati skont il-sistema tal-klassifika tal-organi u frekwenza; komuni ħafna (≥ 1/10), komuni ( 1/100 sa < 1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa < 1/100), rari ( 1/10,000 sa < 1/1,000), u mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-ADRs għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema tal-

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

Mhux magħrufa

klassifika tal-

ħafna

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

 

Disturbi tad-

 

 

 

Newtropenija

 

demm u tas-

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

limfatika

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

 

Reazzjonijiet

 

 

sistema

 

 

allerġiċi

 

 

immuni

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Żieda fil-piż

Ipergliċemija

 

 

metaboliżmu u

 

Żieda fl-aptit

 

 

 

n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Disturbi

Ansjetà

 

 

 

 

psikjatriċi

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

Ngħas

Distonja

Sinkope

Sindrome

 

sistema

 

Akatixja

Aċċessjonijiet

malinn

 

nervuża

 

Diskinesija

Disturb

newroleptiku

 

 

 

Parkinsoniżmu

extrapiramidali

 

 

 

 

Sedazzjoni

Disartrija

 

 

 

 

Sturdament

Sindrome tas-

 

 

 

 

Indeboliment

saqajn bla

 

 

 

 

fis-Sens tat-

serħan

 

 

 

 

Togħma

 

 

 

Disturbi fl-

 

 

 

Disturbi ta’

 

għajnejn

 

 

 

akkomodazzjoni

 

Sistema tal-

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

Mhux magħrufa

klassifika tal-

ħafna

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

Bradikardija tas-

 

 

qalb

 

 

sinus

 

 

 

 

 

Imblokk tal-

 

 

 

 

 

bundle branch

 

 

 

 

 

Titwil tal-

 

 

 

 

 

QT fl-elettro-

 

 

 

 

 

kardjogramm

 

 

 

 

 

Takikardija tas-

 

 

 

 

 

sinus

 

 

Disturbi

 

 

Pressjoni tad-

 

 

vaskulari

 

 

demm baxxa

 

 

 

 

 

meta wieħed

 

 

 

 

 

ikun bilwieqfa,

 

 

 

 

 

Pressjoni tad-

 

 

 

 

 

demm baxxa

 

 

Disturbi

 

 

 

Emboliżmu

 

respiratorji,

 

 

 

pulmonari

 

toraċiċi u

 

 

 

 

 

medjastinali

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Ipoestesija orali

Ilsien minfuħ

 

 

gastro-

 

Dardir

Disfaġja

 

 

intestinali

 

Produzzjoni

Glossodinija

 

 

 

 

eċċessiva ta’

Parestesija orali

 

 

 

 

bżieq

Leżjonijiet fil-

 

 

 

 

 

mukuża tal-ħalq

 

 

 

 

 

(ulċerazzjonijiet,

 

 

 

 

 

infafet u

 

 

 

 

 

infjammazzjoni)

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Żieda f’alanine

 

 

 

fwied u fil-

 

aminotransferase

 

 

 

marrara

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Ebusija fil-

 

Rabdomijolosi

 

muskolu-

 

muskoli

 

 

 

skeletriċi u tat-

 

 

 

 

 

tessuti

 

 

 

 

 

konnettivi

 

 

 

 

 

Kondizzjonijiet

 

 

 

 

Sindrome ta’ meta

ta’ waqt it-

 

 

 

 

tieqaf tieħu l-

tqala, il-ħlas u

 

 

 

 

mediċina fi trabi

wara l-ħlas

 

 

 

 

tat-twelid

 

 

 

 

 

(ara 4.6)

Disturbi fis-

 

 

Disfunzjoni

Ġinekomastija

 

sistema

 

 

sesswali

Galaktorroea

 

riproduttiva u

 

 

Amenorrea

 

 

fis-sider

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Għeja kbira

 

 

 

ġenerali u

 

 

 

 

 

kondizzjonijiet

 

 

 

 

 

ta’ mnejn

 

 

 

 

 

jingħata

 

 

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Sintomi Extrapiramidali (EPS)

Fi provi kliniċi, l-inċidenza ta’ sintomi extrapiramidali f’pazjenti kkurati b’asenapine kienet ogħla mill- plaċebo (15.4 % vs 11.0 %).

Minn provi li saru fuq l-iskiżofrenija li damu żmien qasir (6 ġimgħat), jidher li hemm relazzjoni bejn id-doża u r-rispons għal akatixja f’pazjenti kkurati b’asenapine, u għal parkinsoniżmu kien hemm tendenza li kienet tiżdied ma’ dożi ogħla.

Abbażi ta’ studju farmakokinetiku żgħir, il-pazjenti pedjatriċi dehru li huma aktar sensittivi għal distonja b’dożaġġ inizjali ta’ asenapine meta ma kinitx segwita skeda gradwali ta’ titrazzjoni ’l fuq (ara sezzjoni 5.2). L-inċidenza ta’ distonja fil-provi kliniċi pedjatriċi bl-użu ta’ titrazzjoni ’l fuq gradwali kienet simili għal dik osservata fi provi tal-adulti.

Żieda fil-piż

Fil-provi kombinati li damu ftit u dawk li damu għal tul ta’ żmien, li saru dwar l-iskiżofrenija u manija bipolari fl-adulti, il-medja ta’ bidla fil-piż tal-ġisem għal asenapine kienet ta’ 0.8 kg. Il-proporzjon ta’ persuni b’żieda fil-piż li kienet klinikament sinifikanti (≥ 7 % żieda fil-piż mil-linja bażi fil-punt aħħari) fi provi kliniċi dwar skiżofrenija li damu żmien qasir, kien ta’ 5.3 % għal asenapine meta mqabbel ma’ 2.3 % għal plaċebo. Il-proporzjon ta’ persuni b’żieda fil-piż li kienet klinikament sinifikanti (≥ 7 % żieda fil-piż mil-linja bażi fil-punt aħħari) fi provi kliniċi dwar manija bipolari, b’dożaflessibbli, li damu żmien qasir, kien ta’ 6.5 % għal asenapine meta mqabbel ma’ 0.6 % għal plaċebo.

Fi prova ta’ 3 ġimgħat, ikkontrollata bi plaċebo, randomizzata, l-effikaċja ta’ doża fissa u l-prova tas-sigurtà f’pazjenti pedjatriċi li għandhom bejn 10 u 17-il sena b’disturbi bipolari I, il-bidla medja mil-linja bażi sal- punt ta’ tmiem fil-piż għall-plaċebo u asenapine 2.5 mg, 5 mg, u 10 mg darbtejn kuljum, kienet 0.48, 1.72, 1.62, u 1.44 kg, rispettivament. Il-proporzjon ta’ individwi b’żieda fil-piż klinikament sinifikanti (≥ 7 % żieda fil-piż mil-linja bażi fil-Jum 21) kien ta’ 14.1 % għal asenapine 2.5 mg darbtejn kuljum, 8.9 % għal asenapine 5 mg darbtejn kuljum, u 9.2 % għal asenapine 10 mg darbtejn kuljum, meta mqabbel ma’ 1.1 % għal plaċebo. Fil-prova ta’ estensjoni fit-tul (50 ġimgħa), total ta’ 34.8 % tal-individwi esperjenzaw żieda fil- piż klinikament sinifikanti (jiġifieri żieda ta’ ≥ 7 % fil-piż tal-ġisem fil-punt tat-tmiem). Iż-żieda fil-piż medja globali (SD) fil-punt tat-tmiem tal-istudju kienet 3.5 (5.76) kg.

Pressjoni baxxa ortostatika

L-inċidenza ta’ pressjoni tad-demm baxxa ortostatika f’persuni anzjani kienet ta’ 4.1 % meta mqabbel ma’ 0.3 % fil-fażi 2/3 kombinata fil-popolazzjoni li fuqha kienet qed issir il-prova.

Enzimi tal-fwied

Żidiet temporanji u asintomatiċi ta’ transaminases, alanine transferase (ALT), u aspartate transferase (AST) fil-fwied kienu osservati b’mod komuni, speċjalment kmieni fil-kura.

Sejbiet oħrajn

Avvenimenti ċerebrovaskulari kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’asenapine, iżda m’hemm l-ebda evidenza ta’ kwalunkwe inċidenza eċċessiva fuq dak li hu mistenni f’persuni adulti li għandhom bejn 18 u 65 sena.

Asenapine għandu proprjetajiet anestetiċi. Ipoestesija orali u parestesija orali jistgħu jseħħu direttament wara l-għoti, u normalment ifiequ fi żmien siegħa.

Kien hemm rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva f’pazjenti kkurati b’asenapine, li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi/anafilattojdi, anġjoedema, ilsien minfuħ u gerżuma minfuħa (edema farinġeali).

Popolazzjoni pedjatrika

Asenapine mhuwiex indikat għall-kura ta’ pazjenti tfal u adoloxxenti li għandhom inqas minn 18-il sena (ara sezzjoni 4.2).

L-esperjenzi avversi klinikament rilevanti identifikati fil-provi bipolari u ta’ skizofrenija pedjatriċi kienu simili għal dawk osservati fil-provi bipolari u ta’ skizofrenija tal-adulti.

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni (≥ 5% u mill-anqas darbtejn ir-rata ta’ plaċebo) irrapportati f’pazjenti pedjatriċi b’disturbi bipolari kienu ngħas, sedazzjoni, sturdament, disgewżja, ipoestesija orali, parasteżija orali, dardir, żieda fl-aptit, għeja, u żieda fil-piż (ara Żieda fil-piż hawn fuq).

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni (proporzjon ta’ pazjenti > 5 % u mill-anqas darbtejn plaċebo) irrapportati f’pazjenti pedjatriċi bi skizofrenja kienu ngħas, sedazzjoni, akatisja, sturdament, u ipoestesija orali. Kien hemm inċidenza ogħla statistikament sinifikanti ta’ pazjenti b’≥ 7 % żieda fil-piż (mil-linja bażi sal-punt ta’ tmiem) meta mqabbel mal-plaċebo (3.1 %) għal Sycrest 2.5 mg darbtejn kuljum (9.5 %) u Sycrest 5 mg darbtejn kuljum (13.1 %).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ġew irrappurtati ftit każijiet ta’ doża eċċessiva fil-programm ta’ asenapine. L-istima tad-dożi rrappurtati kienet bejn 15 u 400 mg. Fil-biċċa l-kbira tal-każijiet, ma kienx ċar jekk asenapine kienx ittieħed minn taħt l-ilsien. Reazzjonijiet avversi marbuta mal-kura kienu jinkludu aġitazzjoni u konfużjoni, akatixja, distonija orofaċjali, sedazzjoni, u sejbiet asintomatiċi ta’ ECG (bradikardija, kumplessi supraventrikulari, dewmien fil-konduzzjoni intraventrikulari).

L-ebda informazzjoni speċifika mhi disponibbli dwar il-kura ta’ doża eċċessiva b’Sycrest. M’hemmx antidot speċifiku għal Sycrest. Il-possibbiltà ta’ involviment ta’ prodotti mediċinali multipli għandha

tiġi kkunsidrata. Il-monitoraġġ kardjovaskulari hu meħtieġ biex jinstabu arritmiji possibbli, u l-immaniġġjar ta’ doża eċċessiva għandu jikkonċentra fuq terapija ta’ sapport, u jinżammu ossiġinazzjoni u ventilazzjoni adegwati tal-passaġġ tan-nifs, u l-immaniġġjar tas-sintomi. Pressjoni baxxa u kollass ċirkolatorju għandhom jiġu kkurati b’miżuri adattati, bħal fluwidi minn ġol-vini u/jew mediċini simpatomimetiċi (epinephrine u dopamine m’għandhomx jintużaw, għax stimulazzjonijiet tar-riċetturi beta jistgħu jaggravaw il-pressjoni baxxa fi sfond ta’ imblokk tar-riċetturi alfa kkaġunat minn Sycrest). F’każ ta’ sintomi extrapiramidali severi, għandhom jingħataw mediċini antikolinerġiċi. Superviżjoni medika mill-qrib u monitoraġġ mill-qrib għandhom jitkomplew sakemm il-pazjent jirkupra.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Psikoleptiċi, mediċini antipsikotiċi, Kodiċi ATC: N05AH05

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Il-mekkaniżmu tal-azzjoni ta’ asenapine mhuwiex mifhum kompletament. Madankollu, ibbażat fuq il- farmakoloġija tar-riċettur tiegħu, hu propost li l-effikaċja ta’ asenapine tiġi medjata permezz ta’ kumbinazzjoni ta’ attività ta’ antagonist f’riċetturi D2 u 5-HT2A. Azzjonijiet f’riċetturi oħrajn eż., 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3, u riċetturi α2-adrenerġiċi, jistgħu jikkontribwixxu wkoll għall-effetti kliniċi ta’ asenapine.

Effetti farmakodinamiċi

Asenapine juri affinità kbira għar-riċetturi 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6, u 5-HT7 ta’ serotonin, ir-riċetturi D2, D3, D4, u D1 ta’ dopamine, ir-riċetturi adrenerġiċi α1 u α2, u r-riċetturi H1 tal-istamina, u affinità moderata għar-riċetturi H2. F’assaġġi in vitro, asenapine jaġixxi bħala antagonista fuq dawn ir-riċetturi. Asenapine ma għandu l-ebda affinità sinifikanti għal riċetturi kolinerġiċi muskariniċi.

Effikaċja klinika

Effikaċja klinika f’disturb bipolari I

L-effikaċja ta’ asenapine fil-kura ta’ episodju manijaku DSM-IV jew imħallat ta’ disturb bipolari I bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi kienet evalwata f’żewġ provi li kienu ddisinjati bl-istess mod, li fihom ingħatat mediċina waħda. Il-provi damu 3 ġimgħat, li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, kienu double-blind, b’dożaflessibli, ikkontrollati bi plaċebo u b’mod attiv (olanzapine), li kienu jinvolvu 488 u

489 pazjenti, rispettivament. Il-pazjenti kollha ssodisfaw il-kriterji dijanjostiċi għal disturb bipolari I, episodju manijaku kurrenti (DSM-IV 296.4x), jew imħallat (DSM-IV 296.6x) skont il-Manwal Dijanjositku u Statistiku ta’ Disturbi Mentali, ir-4 Edizzjoni, u kellhom punteġġ ta’ ≥ 20 fuq il-Young Mania Rating Scale (Y-MRS) fl-iscreening u fil-linja bażi. Pazjenti b’cycling mgħaġel kienu esklużi minn dawn l-istudji. Asenapine wera effikaċja superjuri fuq il-plaċebo fit-tnaqqis ta’ sintomi manijaċi fuq perjodu ta’ 3 ġimgħat. Stimi ta’ punt [95 % CI] għall-bidla mil-linja bażi sal-punt aħħari f’YMRS bl-użu ta’ analiżi LOCF fiż-żewġ studji kienu kif ġej:

-11.5 [-13.0, -10.0] għal asenapine vs -7.8 [-10.0, -5.6] għal placebo u -10.8 [-12.3, -9.3] għal asenapine vs -5.5 [-7.5, -3.5] għal placebo.

Kienet osservata differenza statistikament sinifikanti bejn asenapine u plaċebo sa minn jum 2.

Il-pazjenti miż-żewġ provi importanti ħafna li damu 3 ġimgħat kienu studjati għal 9 ġimgħat addizzjonali fi prova ta’ estensjoni. Il-manteniment tal-effett matul l-episodju wara 12-il ġimgħa li fihom il-kura ngħatat lil parteċipanti li ntgħażlu b’mod każwali, intwera f’din il-prova.

Fi prova waħda, ikkontrollata bi plaċebo, ta’ 3 ġimgħat, bi grupp parallel, b’doża fissa, double-blind, f’indivdiwi b’disturb bipolari I li esperjenzaw episodju manijaku jew imħallat akut li involva 367 pazjent li 126 minnhom ingħataw plaċebo, 122 ingħataw asenapine 5 mg darbtejn kuljum (BID), u 119 ingħataw asenapine 10 mg BID, l-ipoteżi tal-effikaċja primarja ntlaħqet. Iż-żewġ dożi ta’ asenapine (5 mg BID u

10 mg BID) kienu superjuri għall-plaċebo u urew titjib statistikament sinifikanti fil-bidla il-linja bażi fil- punteġġ totali ta’ Y-MRS fil-Jum 21 meta mqabbel ma’ plaċebo. Abbażi ta’ analiżi LOCF li tinkludi l- pazjenti kollha kkurati, id-differenza fil-bidla medja fl-inqas kaxex (LS) mil-linja bażi sal-Jum 21 fil-punteġġ totali ta’ Y-MRS bejn asenapine 5mg BID u plaċebo kienet ta’ -3.1 punti (95 % CI [-5.7, -0.5]; valur p = 0.0183). Id-differenza fil-bidla medja fl-LS mil-linja bażi sal-Jum 21 fil-punteġġ totali ta’ Y-MRS bejn asenapine 10 mg BID u plaċebo kienet -3.0 punti (95 % CI [-5.6, -0.4]; valur p = 0.0244). Differenza statistikament sinifikanti bejn asenapine u plaċebo ġiet osservata sa mill-jum 2. F’din il-prova ikkontrollata b’doża fissa, għal żmiem qasir, ma kien hemm ebda evidenza ta’ benefiċċju miżjud b’doża darbtejn kuljum ta’ 10 mg meta mqabbel ma’ 5 mg darbtejn kuljum.

Fi prova li damet 12-il ġimgħa, ikkontrollata bi plaċebo, li kienet tinvolvi 326 pazjent b’episodju manijaku jew episodju mħallat ta’ disturb bipolari I, bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi, li ma rrispondewx parzjalment għal lithium jew valproate mogħtija waħidhom għal ġimagħtejn f’livelli terapewtiċi fis-serum, iż-żieda ta’ asenapine bħala terapija addizzjonali, irriżultat f’effikaċja superjuri meta mqabbel ma’ lithium jew valproate mogħtija waħidhom, wara ġimgħa 3 (stimi ta’ punt [95 % CI] għal bidla mil-linja bażi sal-punt aħħari f’YMRS bl-użu ta’ analiżi LOCF kienu -10.3 [-11.9, -8.8] għal asenapine u -7.9 [-9.4, -6.4] għal plaċebo) u f’ġimgħa 12 (-12.7 [-14.5, -10.9] għal asenapine u -9.3 [-11.8, -7.6] għal plaċebo) fit-tnaqqis ta’ sintomi manijaċi.

Popolazzjoni pedjatrika

Asenapine mhuwiex indikat għall-kura ta’ pazjenti tfal u adoloxxenti li għandhom inqas minn 18-il sena (ara sezzjoni 4.2).

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Sycrest ġiet evalwata f’403 pazjenti pedjatriċi b’disturb bipolari I li pparteċipaw fi prova double-blind, ikkontrollata bi plaċebo, ta’ tliet ġimgħat waħdanija, li minnhom, 302 pazjenti rċevew Sycrest f’dożi fissi li jvarjaw minn 2.5 mg u 10 mg darbtejn kuljum. Riżultati tal-istudju urew superjorità statistikament sinifikanti għat-tliet dożi kollha ta’ Sycrest fit-titjib tal-punteġġ totali tal-Young Mania Rating Scale (YMRS) kif imkejjel mit-tibdil mil-linja bażi sa Jum 21, meta mqabbel ma’ plaċebo. L-effikaċja fit-tul ma setgħetx tiġi stabbilita fi prova ta’ estensjoni, b’tikketta mikxufa, mhux ikkontrollata, ta’ 50 ġimgħa. Ir- reazzjonijiet avversi klinikament rilevanti identifikati fil-provi pedjatriċi kienu ġeneralment simili għal dawk osservati fil-provi tal-adulti. Madankollu, l-effetti avversi tal-kura fuq iż-żieda fil-piż u fuq il-profil tal-lipidi fil-plażma dehru li huma akbar mill-effetti osservati fil-provi tal-adulti.

L-effikaċja ta’ Sycrest ma ntweritx fi prova b’doża fissa ta’ 8 ġimgħat, ikkontrollata bi plaċebo, double- blind, randomizzata fi 306 pazjenti adoloxxenti ta’ bejn 12 u 17-il sena bi skizofrenija f’dożi ta’ 2.5 u 5 mg darbtejn kuljum.

Saru studji pedjatriċi b’Sycrest bl-użu ta’ pilloli li jitpoġġew taħt l-ilsien b’togħma. L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Sycrest f’kull sett tal- popolazzjoni pedjatrika b’disturb bipolari I (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-għoti minn taħt l-ilsien, asenapine jiġi assorbit malajr, bil-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma li jintlaħqu fi żmien minn nofs siegħa sa 1.5 sigħat. Il-bijodisponibilità assoluta ta’ asenapine mogħti taħt l- ilsien f’dożi ta’ 5 mg hi ta’ 35 %. Il-bijodisponibilità assoluta ta’ asenapine meta jinbela’ hi baxxa (< 2 % b’formulazzjoni ta’ pillola orali). It-teħid tal-ilma diversi minuti (2 jew 5) wara l-għoti ta’ asenapine, irriżulta fi tnaqqis ta’ (19 % u 10 %, rispettivament) fl-espożizzjoni ta’ asenapine. Għalhekk, l-ikel u x-xorb għandu jiġi evitat għal 10 minuti wara l-għoti (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni

Asenapine jiġi ddistribwit malajr u għandu volum kbir ta’ distribuzzjoni (madwar 20-25 L/kg), li jindika distribuzzjoni extravaskulari estensiva. Asenapine jeħel ħafna mal-proteini fil-plażma (95 %), li jinkludu l- albumina u glikoproteina α1-acid.

Bijotrasformazzjoni

Asenapine jiġi mmetabolizzat b’mod estensiv. Glukoronidazzjoni diretta (medjata minn UGT1A4)

u ossidazzjoni u demethylation medjati minn ċitokrom P450 (primarjament CYP1A2, b’kontribuzzjonijiet ta’ 2D6 u 3A4), huma l-passaġġi metaboliċi primarji għal asenapine. Fi studju in vivo fil-bnedmin b’asenapine radjuittikkettat, l-entità predominanti relatata mal-mediċina fil-plażma kienet asenapine N+-glucuronide; oħrajn kienu jinkludu N-desmethylasenapine, N-desmethylasenapine N-carbamoyl glucuronide, u asenapine mhux mibdul f’ammonti iżgħar. L-attività ta’ Sycrest hi primarjament minħabba l-kompost prinċipali. Asenapine hu inibitur dgħajjef ta’ CYP2D6. Asenapine ma jikkawżax induzzjoni ta’ attivitajiet ta’ CYP1A2 jew CYP3A4 f’epatoċiti kolturati tal-bniedem. L-għoti ta’ asenapine flimkien ma’ inibituri, indutturi jew substrati magħrufa ta’ dawn il-passaġġi metaboliċi, ġie studjat f’numru ta’ studji dwar interazzjonijiet bejn mediċina u oħra (ara sezzjoni 4.5).

Eliminazzjoni

Asenapine hu kompost bi tneħħija qawwija, bi tneħħija ta’ 52 L/siegħa wara l-għoti ġol-vini. Fi studju dwar piż-bilanċ, il-maġġoranza tad-doża radjuattiva kienet irkuprata fl-awrina (madwar 50 %) u fl-ippurgar (madwar 40 %), b’ammont żgħir biss li tneħħa fl-ippurgar (5-16 %) bħala kompost mhux mibdul. Wara fażi inizjali iktar mgħaġġla ta’ distribuzzjoni, il-half-life terminali ta’ asenapine tkun ta’ madwar 24 siegħa.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Li żżid id-doża minn 5 għal 10 mg darbtejn kuljum (żieda tad-doppju tad-doża), tirriżulta f’żidiet li huma inqas minn lineari (1.7 darbiet) kemm fil-grad kif ukoll fl-espożizzjoni u l-konċentrazzjoni massima. Iż-żieda inqas minn proporzjonali tas-Cmax u l-AUC mad-doża tista’ tiġi attribwita għal limitazzjonijiet fil-kapaċità tal-assorbiment mill-mukuża orali wara l-għoti minn taħt l-ilsien.

Matul id-dożaġġ ta’ darbtejn kuljum, l-istat fiss jintlaħaq fi żmien 3 ijiem. Globalment, il-farmakokinetika ta’ asenapine fl-istat fiss hi simili għal farmakokinetika ta’ dożi waħidhom.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ asenapine kienet simili fost persuni b’indeboliment tal-fwied ħafif (Child-Pugh A) jew moderat (Child-Pugh B), u persuni b’funzjoni normali tal-fwied. F’persuni b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh Ċ), kienet osservata żieda ta’ 7 darbiet fl-espożizzjoni għal asenapine (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ asenapine wara doża waħda ta’ 5 mg ta’ asenapine kienet simili fost persuni bi gradi ta’ indeboliment tal-kliewi li jvarjaw u persuni b’funzjoni tal-kliewi normali.

M’hemm l-ebda esperjenza b’asenapine f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi bi tneħħija tal-krejatinina ta’ inqas minn 15 mL/min.

Anzjani

F’pazjenti anzjani (li jkollhom bejn 65 u 85 sena), l-espożizzjoni għal asenapine hi ta’ madwar 30 % ogħla milli f’persuni adulti żgħażagħ.

Popolazzjoni pedjatrika (tfal u adolexxenti)

Fi studju PK li juża pilloli għal taħt l-ilsien mingħajr togħma, fil-livell ta’ doża ta’ 5 mg darbtejn kuljum, il- farmakokinetika ta’ asenapine f’pazjenti adolexxenti (minn 12 sa 17-il sena, inklużi) hi simili għal dik osservata f’persuni adulti. Fl-adolexxenti, id-doża ta’ 10 mg darbtejn kuljum ma rriżultatx f’żieda fl- espożizzjoni meta mqabbla ma’ doża ta’ 5 mg darbtejn kuljum.

F’tieni studju PK bl-użu ta’ pilloli għal taħt l-ilsien b’togħma, id-doża ta’ 10 mg darbtejn kuljum f’popolazzjoni pedjatrika (b’età ta’ 10 sa 17-il sena, inklussivi) irriżultat f’żieda bejn wieħed u ieħor proporzjonali għad-doża f’esponiment ta’ asenapine meta mqabbel ma’ 5 mg darbtejn kuljum.

Sess

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni indikat li m’hemm l-ebda evidenza ta’ differenzi marbuta mas-sess fil-farmakokinetika ta’ asenapine.

Razza

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, ma nstabu l-ebda effetti kliniċi rilevanti li r-razza kellha fuq il- farmakokinetika ta’ asenapine.

Status ta’ tipjip

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni indikat li t-tipjip, li jinduċi (CYP1A2), m’għandu l-ebda effett fuq it-tneħħija ta’ asenapine. Fi studju ddedikat, it-tipjip fl-istess ħin waqt l-għoti ta’ doża waħdanija ta’ 5 mg minn taħt l-ilsien, ma kellu l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ asenapine.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti li saru fuq il-firien u l-klieb, primarjament urew effetti farmakoloġiċi li jillimitaw id-doża, bħal sedazzjoni. Flimkien ma’ dan, effetti medjati minn prolactin fuq il-glandoli mammarji u disturbi taċ-ċiklu oestrus kienu osservati. Fil-klieb dożi orali qawwija rriżultaw f’epatotossiċità li ma kinitx osservata wara għoti kroniku ġol-vini. Asenapine għandu xi affinità għal tessut li fih il-melanin. Madankollu, meta ġie ttestjat in vitro, instab li ma kellu l-ebda fototossiċità. Flimkien ma’ dan, eżami istopatoloġiku tal-għajnejn ta’ klieb li kienu kkurati b’mod kroniku b’asenapine, ma żvela l-ebda sinjali ta’ tossiċità okulari, li turi l-assenza ta’ periklu fototossiku. Asenapine ma kienx ġenotossiku f’sensiela ta’ testijiet dwar il-ġenotossiċità. Fi studji dwar il-karċinoġeneċità taħt il- ġilda fil-firien u l-ġrieden, ma kienu osservati l-ebda żidiet f’inċidenzi ta’ tumuri. L-effetti fi studji mhux kliniċi kienu osservati biss f’espożizzjonijiet li kienu kkunsidrati li kienu ogħla b’mod suffiċjenti mill- espożizzjoni massima umana, li jindika ftit rilevanza għall-użu kliniku.

Asenapine ma indebbolixxiex il-fertilità fil-firien u ma kienx teratoġeniku fil-firien u l-fniek.

L embrijotossiċità nstabet fi studji dwar tossikoloġija fir-riproduzzjoni bl-użu ta’ firien u fniek. Asenapine ikkawża tossiċità materna ħafifa u dewmien żgħir tal-iżvilupp skeletriku tal-fetu. Wara l-għoti mill-ħalq lil fniek tqal matul il-perjodu ta’ organoġenesi, asenapine affettwa b’mod avvers il-piż tal-ġisem f’doża qawwija ta’ 15 mg.kg-1 darbtejn kuljum. F’din id-doża, il-piż tal-ġisem tal-fetu naqas. Meta asenapine ngħata minn ġol-vina lil fniek tqal, ma kienu osservati l-ebda sinjali ta’ embrijotossiċità. Fil-firien, tossiċità embrijufetali (żieda fit-telf wara l-impjantazzjoni, tnaqqis tal-piżijiet tal-fetu, u ossifikazzjoni li tittardja) kienet osservata wara għoti orali jew ġol-vini matul l-organoġenesi jew matul il-perjodu kollu tat-tqala. Kienet osservata żieda fil-mortalità fost frieħ tat-twelid ta’ firien nisa kkurati matul it-tqala u t-treddigħ. Minn studju tat-tip cross-fostering, ġie stabbilit li telf qabel u wara t-twelid ikkaġunat minn asenapine, hu kkawżat minn indeboliment tal-frieħ aktar minn tibdil fl-imġiba ta’ fniek nisa waqt it-treddigħ.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Gelatin

Mannitol (E421)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdita’.

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn l-ebda kundizzjoni ta’ temperatura speċjali għall-ħażna.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-aluminju/aluminju li jistgħu jitqaxxru, f’kaxxi tal-kartun ta’ 20, 60 jew 100 pillola għal taħt l-ilsien f’kull kaxxa tal-kartun.

Jista jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, L-Olanda

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/640/001

EU/1/10/640/002

EU/1/10/640/003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 1 ta’ Settembru, 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 5 ta’ Mejju 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Sycrest 10 mg pilloli għal taħt l-ilsien

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola għal taħt l-ilsien fiha 10 mg ta’ asenapine (bħala maleate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola għal taħt l-ilsien

Pilloli għal taħt l-ilsien, tondi, minn bojod sa offwajt, imnaqqxa b’“10” fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Sycrest hu indikat għall-kura ta’ episodji manijaċi moderati sa severi assoċjati ma’ disturb bipolari I f’persuni adulti.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża inizjali rrakkomandata ta’ Sycrest mogħti waħdu hi ta’ 5 mg darbtejn kuljum. Doża waħda għandha tittieħed filgħodu u doża oħra għandha tittieħed filgħaxija. Id-doża tista’ tiżdied għal 10 mg darbtejn kuljum abbażi tar-rispons kliniku u t-tollerabbiltà tal-individwu. Għal terapija kombinata, hi rrakkomandata doża tal- bidu ta’ 5 mg darbtejn kuljum. Skont ir-rispons kliniku u t-tollerabilità fil-pazjent individwali, id-doża tista’ tiżdied għal 10 mg darbtejn kuljum.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Sycrest għandu jintuża b’attenzjoni f’persuni anzjani. Hemm dejta limitata disponibbli dwar l-effikaċja f’pazjenti li għandhom 65 sena u iżjed. Dejta farmakokinetika disponibbli hi deskritta f’sezzjoni 5.2.

Indeboliment tal-kliewi

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi. M’hemm l- ebda esperjenza b’asenapine f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi li għandhom tneħħija tal-krejatinina ta’ inqas minn 15 ml/min.

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal pazjenti li għandhom indeboliment ħafif tal-fwied. Il- possibbiltà ta’ livelli għolja ta’ asenapine fil-plażma ma tistax tiġi eskluża f’xi pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh B) u l-kawtela hi rakkomandata. F’persuni b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh Ċ), kienet osservata żieda ta’ 7 darbiet fl-espożizzjoni għal asenapine. Għalhekk, Sycrest mhuwiex irrakkomandat għall-użu f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied.

Popolazzjoni pedjatrika

Sar studju farmakokinetiku u sar studju dwar l-effikaċja u s-sigurtà għal żmien qasir f’popolazzjoni pedjatrika (età minn 10 sa 17-il sena) b’episodji manijaċi jew imħallta assoċjati mad-disturb bipolari I. Is- sigurtà fit-tul f’din il-popolazzjoni kienet esplorata fi studju ta’ estensjoni mhux ikkontrollat, b’tikketta

mikxufa, ta’ 50 ġimgħa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjonijiet 4.8, 5.1 u 5.2 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pillola m’għandhiex titneħħa mill-folja sakemm tkun lesta biex tittieħed. Idejk iridu jkunu xotti meta tmiss il-pillola. Il-pillola m’għandhiex tiġi mbuttata minn ġol-pakkett tal-pilloli. Il-pakkett tal-pilloli m’għandux jinqata’ jew jitqatta’. Il-parti kkulurita għandha titqaxxar lura u l-pillola għandha titneħħa bil-mod. Il-pillola m’għandhiex titfarrak.

Biex tiżgura l-aħjar assorbiment, il-pillola Sycrest għal taħt l-ilsien għandha titpoġġa taħt l-ilsien u titħalla tinħall kompletament. Il-pillola tinħall fil-bżieq fi ftit sekondi. Il-pilloli Sycrest għal taħt l-ilsien m’għandhomx jintmagħdu jew jinbelgħu. L-ikel u x-xorb għandhom jiġu evitati għal 10 minuti wara l-għoti. Meta jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra, Sycrest għandu jittieħed l-aħħar.

Il-kura b’Sycrest mhijiex rakkomandata f’pazjenti li ma jistgħux ikunu konformi ma’ dan il-metodu ta’ għoti, għax il-bijodisponibilità ta’ asenapine meta jinbela’ hi baxxa (< 2 % b’formulazzjoni ta’ pillola orali).

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pazjenti anzjani bi psikosi marbuta mad-dimenzja

Pazjenti anzjani bi psikosi marbuta mad-dimenzja, ikkurati b’sustanzi antipsikotiċi, huma f’riskju miżjud ta’ mewt.

Sycrest mhuwiex approvat għall-kura ta’ pazjenti bi psikosi marbuta mad-dimenzja u mhuwiex rakkomandat għall-użu f’dan il-grupp partikulari ta’ pazjenti.

Sindromu Malinn Newroleptiku

Is-Sindromu Malinn Newroleptiku (NMS), ikkaratterizzat minn ipertermija, ebusija tal-muskoli, instabilità awtonomika, tibdil fil-koxjenza u livelli għolja ta’ creatine phosphokinase fis-serum, kien irrappurtat li jseħħ b’mediċini antipsikotiċi, li jinkludu asenapine. Sinjali kliniċi addizzjonali jistgħu jinkludu mijoglobinurija (rabdomijolosi) u insuffiċjenza akuta tal-kliewi.

Jekk pazjent jiżviluppa sinjali u sintomi indikattivi ta’ NMS, Sycrest irid jitwaqqaf.

Aċċessjonijiet

Fi provi kliniċi, xi kultant kienu rrappurtati każijiet ta’ aċċessjonijiet matul il-kura b’asenapine. Għalhekk, Sycrest għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li għandhom storja medika ta’ disturb ta’ aċċessjonijiet jew li għandhom kundizzjonijiet assoċjati ma’ aċċessjonijiet.

Suwiċidju

Il-possibbiltà ta’ attentat ta’ suwiċidju hi inerenti f’persuni b’mard psikotiku u b’disturb bipolari, u flimkien mal-kura għandu jkun hemm superviżjoni mill-qrib ta’ pazjenti li huma f’riskju għoli.

Pressjoni baxxa ortostatika

Asenapine jista’ jikkaġuna pressjoni tad-demm baxxa ortostatika u sinkope, speċjalment kmieni fil-kura, u dan probabbilment jirrifletti l-karatteristiċi antagonisti adrenerġiċi α1 tiegħu. B’mod partikulari, il-pazjenti anzjani huma f’riskju li jkollhom pressjoni tad-demm baxxa meta jqumu bilwieqfa (ara sezzjoni 4.8). Fi provi kliniċi, xi kultant kienu rrappurtati każijiet ta’ sinkope matul il-kura b’Sycrest. Sycrest għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti anzjani u f’pazjenti li hu magħruf li għandhom mard kardjovaskulari (eż., insuffiċjenza tal-qalb, infart mijokardijaku jew iskemija, anormalitajiet fil-konduzzjoni), mard ċerebrovaskulari, jew kundizzjonijiet li jippredisponu l-pazjent għal pressjoni baxxa (eż., deidratazzjoni u ipovolemija).

Diskinesija tardiva

Prodotti mediċinali bi proprjetajiet antagonistiċi ta’ riċettur ta’ dopamine ġew assoċjati mal-induzzjoni ta’ diskinesija tardiva kkaratterizzata minn movimenti rittmiċi u involontarji, il-biċċa l-kbira tal-ilsien u/jew tal- wiċċ. Fi provi kliniċi, xi kultant kienu rrappurtati każijiet ta’ diskinesija tardiva matul il-kura b’asenapine. Il- bidu ta’ sintomi extrapiramidali hu fattur ta’ riskju għal diskinesija tardiva. Jekk jitfaċċaw sinjali u sintomi ta’ diskinesija tardiva f’pazjent li jkun qed jieħu Sycrest, għandu jiġi kkunsidrat it-twaqqif tal-kura.

Iperprolaktinemija

Żidiet fil-livelli ta’ prolactin kienu osservati f’xi pazjenti li kienu qed jieħdu Sycrest. Fi provi kliniċi, kien hemm ftit reazzjonijiet avversi rrappurtati li kienu marbuta ma’ livelli anormali ta’ prolactin.

Intervall QT

Ma jidhirx li titwil klinikament rilevanti tal-QT hu assoċjat ma’ asenapine. Għandha tingħata attenzjoni meta tingħata riċetta għal Sycrest lil pazjenti li hu magħruf li għandhom mard kardjovaskulari jew storja medika tal-familja ta’ titwil tal-QT, u meta jintuża fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħrajn li hu maħsub li jtawlu l-intervall tal-QT.

Ipergliċemija u dijabete mellitus

Ipergliċemija jew aggravament ta’ dijabete li kienet teżisti minn qabel, xi kultant kienu rrappurtati matul il- kura b’asenapine. Evalwazzjoni tar-relazzjoni bejn l-użu antipsikotiku atipiku u anormalitajiet fil-livell tal- glucose tiġi kkomplikata minħabba l-possibbiltà ta’ żieda fir-riskju fl-isfond ta’ dijabete mellitus f’pazjenti bi skiżofrenija jew disturb bipolari u ż-żieda fl-inċidenza ta’ dijabete mellitus fil-popolazzjoni ġenerali. Monitoraġġ kliniku adattat hu rrakkomandat f’pazjenti dijabetiċi u f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju għall- iżvilupp ta’ dijabete mellitus.

Disfaġja

L-aspirazzjoni u d-diżmotilità esofagali ġew assoċjati ma’ kura antipsikotika. Xi kultant kienu rrappurtati każijiet ta’ disfaġja f’pazjenti kkurati b’Sycrest.

Regolazzjoni tat-temperatura tal-ġisem

L-interruzzjoni tal-ħila tal-ġisem li jnaqqas it-temperatura interna tal-ġisem ġiet attribwita għal mediċini antipsikotiċi. Mill-provi kliniċi, ġie stabbilit li diżregolazzjoni klinikament rilevanti tat-temperatura tal-ġisem ma tidhirx li hi assoċjata ma’ asenapine. Attenzjoni xierqa hi rakkomandata meta tingħata riċetta għal Sycrest għal pazjenti li ser ikollhom kundizzjonijiet li jistgħu jikkontribwixxu għal żieda tat-temperatura interna tal-ġisem, eż. Eżerċizzju fiżiku li jeħtieġ sforz, espożizzjoni għal sħana estrema, li jkunu qed jirċievu fl-istess ħin prodotti mediċinali b’attività antikolinerġika jew li jkunu qed jiġu suġġetti għal deidratazzjoni.

Pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied

L-espożizzjoni għal asenapine tiżdied b’7 darbiet f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh Ċ). Għalhekk, Sycrest mhuwiex irrakkomandat f’dawn il-pazjenti.

Il-marda ta’ Parkinson u dimenzja b’Lewy Bodies

It-tobba għandhom jiżnu r-riskji kontra l-benefiċċji meta jagħtu riċetta għal Sycrest lil pazjenti bil-marda ta’ Parkinson jew dimenzja b’Lewy Bodies (DLB) għax iż-żewġ gruppi jistgħu jkunu f’riskju miżjud ta’ Sindrome Newroleptiku Malinn kif ukoll ikollhom żieda fis-sensittività għal mediċini antipsikotiċi. Manifestazzjoni ta’ din iż-żieda fis-sensittività tista’ tinkludi konfużjoni, nuqqas ta’ ħila mentali, instabilità li tiddependi mill-qagħda b’waqgħat frekwenti, flimkien ma’ sintomi extrapiramidali.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Minħabba l-effetti primarji ta’ asenapine fuq is-sistema nervuża ċentrali (CNS) (ara sezzjoni 4.8), għandha tintuża l-kawtela meta jittieħed flimkien ma’ mediċini oħrajn li jaġixxu ċentralment. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jevitaw l-alkoħol meta jkunu qed jieħdu Sycrest.

Il-potenzjal għal mediċini oħrajn li jaffettwaw Sycrest

Asenapine jitneħħa primarjament permezz ta’ glukoronidazzjoni diretta minn UGT1A4 u metaboliżmu ossidattiv minn isoenzimi ta’ ċitokrom P450 (il-biċċa l-kbira CYP1A2). Ġew studjati l-effetti potenzjali ta’

inibituri u indutturi ta’ diversi passaġġi ta’ enzimi minn dawn fuq il-farmakokinetika ta’ asenapine, speċifikament fluvoxamine (inibitur ta’ CYP1A2), paroxetine (inibitur ta’ CYP2D6), imipramine (inibitur ta’ CYP1A2/2C19/3A4), cimetidine (inibitur ta’ CYP3A4/2D6/1A2), carbamazepine (induttur ta’ CYP3A4/1A2) u valproate (inibitur ta’ UGT). Ħlief għall-fluvoxamine, l-ebda wieħed mill-prodotti mediċinali li jinteraġixxu ma rriżulta f’bidliet klinikament rilevanti fil-farmakokinetika ta’ asenapine.

Waqt l-għoti kombinat b’doża waħda ta’ asenapine 5 mg, fluvoxamine 25 mg darbtejn kuljum irriżulta f’żieda ta’ 29 % fl-AUC ta’ asenapine. Id-doża terapewtika sħiħa ta’ fluvoxamine tista’ tiġi mistennijja li tipproduċi żieda akbar fil-konċentrazzjonijiet ta’ asenapine fil-plażma. Għalhekk, l-għoti ta’ asenapine flimkien ma’ fluvoxamine għandu jsir b’attenzjoni.

Il-potenzjal għal Sycrest li jaffettwa mediċini oħra

Minħabba l-antagoniżmu tiegħu għal riċetturi α1-adrenerġiċi bil-potenzjal li jikkaġuna pressjoni tad-demm baxxa ortostatika (ara sezzjoni 4.4), Sycrest jista’ jkabbar l-effetti ta’ ċerti mediċini kontra l-pressjoni għolja.

Asenapine jista’ jantagonizza l-effett ta’ levodopa u agonisti ta’ dopamine. Jekk din il-kumbinazzjoni tiġi kkunsidrata li hi meħtieġa, l-inqas doża effettiva ta’ kull kura għandha tiġi preskritta.

Studji in vitro jindikaw li asenapine jinibixxi CYP2D6 b’mod dgħajjef. Studji kliniċi dwar l-interazzjonijiet tal-mediċina li investigaw l-effetti ta’ inibizzjoni ta’ CYP2D6 minn asenapine, urew ir-riżultati li ġejjin:

Wara l-għoti ta’ dextromethorphan flimkien ma’ asenapine f’persuni b’saħħithom, tkejjel il- proporzjon ta’ dextrorphan/dextromethorphan (DX/DM) bħala markatur ta’ attività ta’ CYP2D6. B’mod indikattiv ta’ inibizzjoni ta’ CYP2D6, il-kura b’asenapine 5 mg darbtejn kuljum, irriżultat fi tnaqqis frazzjonali fil-proporzjon ta’ DX/DM għal 0.43. Fl-istess studju, il-kura b’paroxetine 20 mg kuljum, naqqset il-proporzjon ta’ DX/DM għal 0.032.

Fi studju separat, l-għoti ta’ doża waħda ta’ 75 mg ta’ imipramine flimkien ma’ doża waħda ta’ 5 mg ta’ asenapine ma affettwax il-konċentrazzjonijiet fil-plażma tal-metabolit desipramine (substrat ta’ CYP2D6).

L-għoti flimkien ta’ doża waħda ta’ 20 mg ta’ paroxetine (substrat u inibitur ta’ CYP2D6) waqt il- kura b’5 mg ta’ asenapine darbtejn kuljum fi 15-il raġel b’saħħithom, irriżulta f’żieda ta’ kważi d- doppju fl-espożizzjoni għal paroxetine.

In vivo, asenapine jidher li hu primarjament inibitur dgħajjef ta’ CYP2D6. Madankollu, asenapine jista’ jtejjeb l-effetti inibitorji ta’ paroxetine bil-metaboliżmu tiegħu stess.

Għalhekk, Sycrest għandu jingħata b’kawtela flimkien ma’ prodotti mediċinali li huma kemm substrati kif ukoll inibituri għal CYP2D6.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta adegwata dwar l-użu ta’ Sycrest f’nisa tqal. Asenapine ma kienx teratoġeniku fi studji fuq l- annimali. Instabu effetti tossiċi materni u tal-embriju fi studji li saru fuq l-annimali (ara sezzjoni 5.3).

Trabi tat-twelid esposti għal mediċini antipsikotiċi (li jinkludu Sycrest) matul it-tielet trimestru tat-tqala huma f’riskju ta’ reazzjonijiet avversi li jinkludu sintomi extrapiramidali u/jew ta’ rtirar li jistgħu jvarjaw fis- serjetà u f’kemm idumu wara l-ħlas. Kien hemm rapporti ta’ aġitazzjoni, ipertonija, ipotonija, rogħda, ħedla, skumdità respiratorja, jew disturb fit-treddigħ fi trabi tat-twelid. Konsegwentement, trabi tat-twelid għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

Sycrest m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk il-kundizzjoni klinika tal-mara teħtieġ kura b’asenapine u biss jekk il-benefiċċju potenzjali jiżboq ir-riskju potenzjali lill-fetu.

Treddigħ

Asenapine jiġi eliminat fil-ħalib ta’ firien waqt it-treddigħ. Mhux magħruf jekk asenapine jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. It-treddigћ gћandu jieqaf waqt il-kura b’Sycrest.

Fertilità

Ma kien osservat l-ebda indeboliment fil-fertilità fi studji mhux kliniċi (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Asenapine jista’ jikkawża ngħas u sedazzjoni. Għalhekk, il-pazjenti għandhom jiġu mwissija dwar is-sewqan u t-tħaddim ta’ magni, li jinkludi vetturi, sakemm ikunu ċerti b’mod raġonevoli li t-terapija b’Sycrest ma jaffettwahomx b’mod avvers.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Il-profil tas-sigurtà fil-qosor

Fi provi kliniċi l-iktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs) li ġew irrapportati b’mod frekwenti assoċjati mal-użu ta’ asenapine kienu n-ngħas u l-ansjetà. Ġew irrapportati reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva. ADRs serji oħra qed jiġu diskussi f’aktar dettall fis-sezzjoni 4.4.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa

L-inċidenzi ta’ ADRs assoċjati ma’ terapija b’asenapine huma elenkati hawn taħt. It-tabella hi bbażata fuq ir- rappurtaġġ ta’ reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt il-provi kliniċi u l-użu wara t-tqegħid fis-suq.

L-ADRs kollha huma elenkati skont il-sistema tal-klassifika tal-organi u frekwenza; komuni ħafna (≥ 1/10), komuni ( 1/100 sa < 1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa < 1/100), rari ( 1/10,000 sa < 1/1,000), u mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-ADRs għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema tal-

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

Mhux

klassifika tal-

ħafna

 

 

 

magħrufa

organi

 

 

 

 

 

Disturbi tad-

 

 

 

Newtropenija

 

demm u tas-

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

limfatika

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

 

Reazzjonijiet

 

 

sistema immuni

 

 

allerġiċi

 

 

Disturbi fil-

 

Żieda fil-piż

Ipergliċemija

 

 

metaboliżmu u

 

Żieda fl-aptit

 

 

 

n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Disturbi

Ansjetà

 

 

 

 

psikjatriċi

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

Ngħas

Distonja

Sinkope

Sindrome

 

sistema

 

Akatixja

Aċċessjonijiet

malinn

 

nervuża

 

Diskinesija

Disturb

newroleptiku

 

 

 

Parkinsoniżmu

extrapiramidali

 

 

 

 

Sedazzjoni

Disartrija

 

 

 

 

Sturdament

Sindrome tas-

 

 

 

 

Indeboliment

saqajn bla serħan

 

 

 

 

fis-Sens tat-

 

 

 

 

 

Togħma

 

 

 

Disturbi fl-

 

 

 

Disturbi ta’

 

għajnejn

 

 

 

akkomodazzjoni

 

Sistema tal-

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

Mhux

klassifika tal-

ħafna

 

 

 

magħrufa

organi

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

Bradikardija tas-

 

 

qalb

 

 

sinus

 

 

 

 

 

Imblokk tal-bundle

 

 

 

 

 

branch

 

 

 

 

 

Titwil tal-QT fl-

 

 

 

 

 

elettrokardjogramm

 

 

 

 

 

Takikardija tas-

 

 

 

 

 

sinus

 

 

Disturbi

 

 

Pressjoni tad-

 

 

vaskulari

 

 

demm baxxa meta

 

 

 

 

 

wieħed ikun

 

 

 

 

 

bilwieqfa, Pressjoni

 

 

 

 

 

tad-demm baxxa

 

 

Disturbi

 

 

 

Emboliżmu

 

respiratorji,

 

 

 

pulmonari

 

toraċiċi u

 

 

 

 

 

medjastinali

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Ipoestesija orali

Ilsien minfuħ

 

 

gastro-

 

Dardir

Disfaġja

 

 

intestinali

 

Produzzjoni

Glossodinija

 

 

 

 

eċċessiva ta’

Parestesija orali

 

 

 

 

bżieq

Leżjonijiet fil-

 

 

 

 

 

mukuża tal-ħalq

 

 

 

 

 

(ulċerazzjonijiet,

 

 

 

 

 

infafet u

 

 

 

 

 

infjammazzjoni)

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Żieda f’alanine

 

 

 

fwied u fil-

 

aminotransferase

 

 

 

marrara

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Ebusija fil-

 

Rabdomijolosi

 

muskolu-

 

muskoli

 

 

 

skeletriċi u tat-

 

 

 

 

 

tessuti

 

 

 

 

 

konnettivi

 

 

 

 

 

Kondizzjonijiet

 

 

 

 

Sindrome

ta’ waqt it-

 

 

 

 

ta’ meta

tqala, il-ħlas u

 

 

 

 

tieqaf tieħu

wara l-ħlas

 

 

 

 

l-mediċina

 

 

 

 

 

fi trabi tat-

 

 

 

 

 

twelid

 

 

 

 

 

(ara 4.6)

Disturbi fis-

 

 

Disfunzjoni

Ġinekomastija

 

sistema

 

 

sesswali

Galaktorroea

 

riproduttiva u

 

 

Amenorrea

 

 

fis-sider

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Għeja kbira

 

 

 

ġenerali u

 

 

 

 

 

kondizzjonijiet

 

 

 

 

 

ta’ mnejn

 

 

 

 

 

jingħata

 

 

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Sintomi Extrapiramidali (EPS)

Fi provi kliniċi, l-inċidenza ta’ sintomi extrapiramidali f’pazjenti kkurati b’asenapine kienet ogħla mill- plaċebo (15.4 % vs 11.0 %).

Minn provi li saru fuq l-iskiżofrenija li damu żmien qasir (6 ġimgħat), jidher li hemm relazzjoni bejn id-doża u r-rispons għal akatixja f’pazjenti kkurati b’asenapine, u għal parkinsoniżmu kien hemm tendenza li kienet tiżdied ma’ dożi ogħla.

Abbażi ta’ studju farmakokinetiku żgħir, il-pazjenti pedjatriċi dehru li huma aktar sensittivi għal distonja b’dożaġġ inizjali ta’ asenapine meta ma kinitx segwita skeda gradwali ta’ titrazzjoni ’l fuq (ara sezzjoni 5.2). L-inċidenza ta’ distonja fil-provi kliniċi pedjatriċi bl-użu ta’ titrazzjoni ’l fuq gradwali kienet simili għal dik osservata fi provi tal-adulti.

Żieda fil-piż

Fil-provi kombinati li damu ftit u dawk li damu għal tul ta’ żmien, li saru dwar l-iskiżofrenija u manija bipolari fl-adulti, il-medja ta’ bidla fil-piż tal-ġisem għal asenapine kienet ta’ 0.8 kg. Il-proporzjon ta’ persuni b’żieda fil-piż li kienet klinikament sinifikanti (≥ 7 % żieda fil-piż mil-linja bażi fil-punt aħħari) fi provi kliniċi dwar skiżofrenija li damu żmien qasir, kien ta’ 5.3 % għal asenapine meta mqabbel ma’ 2.3 % għal plaċebo. Il-proporzjon ta’ persuni b’żieda fil-piż li kienet klinikament sinifikanti (≥ 7 % żieda fil-piż mil-linja bażi fil-punt aħħari) fi provi kliniċi dwar manija bipolari, b’doża fissa li damu żmien qasir, kien ta’ 6.5 % għal asenapine meta mqabbel ma’ 0.6 % għal plaċebo.

Fi prova ta’ 3 ġimgħat, ikkontrollata bi plaċebo, randomizzata, l-effikaċja ta’ doża fissa u l-prova tas-sigurtà f’pazjenti pedjatriċi li għandhom bejn 10 u 17-il sena b’disturbi bipolari I, il-bidla medja mil-linja bażi sal- punt ta’ tmiem fil-piż għall-plaċebo u asenapine 2.5 mg, 5 mg, u 10 mg darbtejn kuljum, kienet 0.48, 1.72, 1.62, u 1.44 kg, rispettivament. Il-proporzjon ta’ individwi b’żieda fil-piż klinikament sinifikanti (≥ 7 % żieda fil-piż mil-linja bażi fil-Jum 21) kien ta’ 14.1 % għal asenapine 2.5 mg darbtejn kuljum, 8.9 % għal asenapine 5 mg darbtejn kuljum, u 9.2 % għal asenapine 10 mg darbtejn kuljum, meta mqabbel ma’ 1.1 % għal plaċebo. Fil-prova ta’ estensjoni fit-tul (50 ġimgħa), total ta’ 34.8 % tal-individwi esperjenzaw żieda fil- piż klinikament sinifikanti (jiġifieri żieda ta’ ≥ 7 % fil-piż tal-ġisem fil-punt tat-tmiem). Iż-żieda fil-piż medja globali (SD) fil-punt tat-tmiem tal-istudju kienet 3.5 (5.76) kg

Pressjoni baxxa ortostatika

L-inċidenza ta’ pressjoni tad-demm baxxa ortostatika f’persuni anzjani kienet ta’ 4.1 % meta mqabbel ma’ 0.3 % fil-fażi 2/3 kombinata fil-popolazzjoni li fuqha kienet qed issir il-prova.

Enzimi tal-fwied

Żidiet temporanji u asintomatiċi ta’ transaminases, alanine transferase (ALT), u aspartate transferase (AST) fil-fwied kienu osservati b’mod komuni, speċjalment kmieni fil-kura.

Sejbiet oħrajn

Avvenimenti ċerebrovaskulari kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’asenapine, iżda m’hemm l-ebda evidenza ta’ kwalunkwe inċidenza eċċessiva fuq dak li hu mistenni f’persuni adulti li għandhom bejn 18 u 65 sena.

Asenapine għandu proprjetajiet anestetiċi. Ipoestesija orali u parestesija orali jistgħu jseħħu direttament wara l-għoti, u normalment ifiequ fi żmien siegħa.

Kien hemm rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva f’pazjenti kkurati b’asenapine, li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi/anafilattojdi, anġjoedema, ilsien minfuħ u gerżuma minfuħa (edema farinġeali).

Popolazzjoni pedjatrika

Asenapine mhuwiex indikat għall-kura ta’ pazjenti tfal u adoloxxenti li għandhom inqas minn 18-il sena (ara sezzjoni 4.2).

L-esperjenzi avversi klinikament rilevanti identifikati fil-provi bipolari u ta’ skizofrenija pedjatriċi kienu simili għal dawk osservati fil-provi bipolari u ta’ skizofrenija tal-adulti.

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni (≥ 5% u mill-anqas darbtejn ir-rata ta’ plaċebo) irrapportati f’pazjenti pedjatriċi b’disturbi bipolari kienu ngħas, sedazzjoni, sturdament, disgewżja, ipoestesija orali, parasteżija orali, dardir, żieda fl-aptit, għeja, u żieda fil-piż (ara Żieda fil-piż hawn fuq).

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni (proporzjon ta’ pazjenti > 5 % u mill-anqas darbtejn plaċebo) irrapportati f’pazjenti pedjatriċi bi skizofrenja kienu ngħas, sedazzjoni, akatisja, sturdament, u ipoestesija orali. Kien hemm inċidenza ogħla statistikament sinifikanti ta’ pazjenti b’≥ 7 % żieda fil-piż (mil-linja bażi sal-punt ta’ tmiem) meta mqabbel mal-plaċebo (3.1 %) għal Sycrest 2.5 mg darbtejn kuljum (9.5 %) u Sycrest 5 mg darbtejn kuljum (13.1 %).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ġew irrappurtati ftit każijiet ta’ doża eċċessiva fil-programm ta’ asenapine. L-istima tad-dożi rrappurtati kienet bejn 15 u 400 mg. Fil-biċċa l-kbira tal-każijiet, ma kienx ċar jekk asenapine kienx ittieħed minn taħt l-ilsien. Reazzjonijiet avversi marbuta mal-kura kienu jinkludu aġitazzjoni u konfużjoni, akatixja, distonija orofaċjali, sedazzjoni, u sejbiet asintomatiċi ta’ ECG (bradikardija, kumplessi supraventrikulari, dewmien fil-konduzzjoni intraventrikulari).

L-ebda informazzjoni speċifika mhi disponibbli dwar il-kura ta’ doża eċċessiva b’Sycrest. M’hemmx antidot speċifiku għal Sycrest. Il-possibbiltà ta’ involviment ta’ prodotti mediċinali multipli għandha tiġi kkunsidrata. Il-monitoraġġ kardjovaskulari hu meħtieġ biex jinstabu arritmiji possibbli, u l-immaniġġjar ta’ doża eċċessiva għandu jikkonċentra fuq terapija ta’ sapport, u jinżammu ossiġinazzjoni u ventilazzjoni adegwati tal-passaġġ tan-nifs, u l-immaniġġjar tas-sintomi. Pressjoni baxxa u kollass ċirkolatorju għandhom jiġu kkurati b’miżuri adattati, bħal fluwidi minn ġol-vini u/jew mediċini simpatomimetiċi (epinephrine u dopamine m’għandhomx jintużaw, għax stimulazzjonijiet tar-riċetturi beta jistgħu jaggravaw il-pressjoni baxxa fi sfond ta’ imblokk tar-riċetturi alfa kkaġunat minn Sycrest). F’każ ta’ sintomi extrapiramidali severi, għandhom jingħataw mediċini antikolinerġiċi. Superviżjoni medika mill-qrib u monitoraġġ mill-qrib għandhom jitkomplew sakemm il-pazjent jirkupra.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Psikoleptiċi, mediċini antipsikotiċi, Kodiċi ATC: N05AH05

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Il-mekkaniżmu tal-azzjoni ta’ asenapine mhuwiex mifhum kompletament. Madankollu, ibbażat fuq il- farmakoloġija tar-riċettur tiegħu, hu propost li l-effikaċja ta’ asenapine tiġi medjata permezz ta’ kumbinazzjoni ta’ attività ta’ antagonist f’riċetturi D2 u 5-HT2A. Azzjonijiet f’riċetturi oħrajn eż., 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3, u riċetturi α2-adrenerġiċi, jistgħu jikkontribwixxu wkoll għall-effetti kliniċi ta’ asenapine.

Effetti farmakodinamiċi

Asenapine juri affinità kbira għar-riċetturi 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6, u 5-HT7 ta’ serotonin, ir-riċetturi D2, D3, D4, u D1 ta’ dopamine, ir-riċetturi adrenerġiċi α1 u α2, u r-riċetturi H1 tal-istamina, u affinità moderata għar-riċetturi H2. F’assaġġi in vitro, asenapine jaġixxi bħala antagonist fuq dawn ir-riċetturi. Asenapine ma għandu l-ebda affinità sinifikanti għal riċetturi kolinerġiċi muskariniċi.

Effikaċja klinika

Effikaċja klinika f’disturb bipolari I

L-effikaċja ta’ asenapine fil-kura ta’ episodju DSM-IV manijaku jew imħallat ta’ disturb bipolari I bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi kienet evalwata f’żewġ provi li kienu ddisinjati bl-istess mod, li fihom ingħatat mediċina waħda. Il-provi damu 3 ġimgħat, li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, kienu double-blind, b’doża flessibbli, ikkontrollati bi plaċebo u b’mod attiv (olanzapine), li kienu jinvolvu 488 u 489 pazjenti, rispettivament. Il-pazjenti kollha ssodisfaw il-kriterji dijanjostiċi għal disturb bipolari I, episodju manijaku kurrenti (DSM-IV 296.4x), jew imħallat (DSM-IV 296.6x) skont il-Manwal Dijanjositku u Statistiku ta’ Disturbi Mentali, ir-4 Edizzjoni, u kellhom punteġġ ta’ ≥ 20 fuq il-Young Mania Rating Scale (Y-MRS) fl-iscreening u fil-linja bażi. Pazjenti b’cycling mgħaġel kienu esklużi minn dawn l-istudji. Asenapine wera effikaċja superjuri fuq il-plaċebo fit-tnaqqis ta’ sintomi maniċi fuq perjodu ta’ 3 ġimgħat. Stimi ta’ punt [95 % CI] għall-bidla mil-linja bażi sal-punt aħħari f’YMRS bl-użu ta’ analiżi LOCF fiż-żewġ studji kienu kif ġej:

-11.5 [-13.0, -10.0] għal asenapine vs -7.8 [-10.0, -5.6] għal placebo u -10.8 [-12.3, -9.3] għal asenapine vs -5.5 [-7.5, -3.5] għal placebo.

Kienet osservata differenza statistikament sinifikanti bejn asenapine u plaċebo sa minn jum 2.

Il-pazjenti miż-żewġ provi importanti ħafna li damu 3 ġimgħat kienu studjati għal 9 ġimgħat addizzjonali fi prova ta’ estensjoni. Il-manteniment tal-effett matul l-episodju wara 12-il ġimgħa li fihom il-kura ngħatat lil parteċipanti li ntgħażlu b’mod każwali, intwera f’din il-prova.

Fi prova waħda, ikkontrollata bi plaċebo, ta’ 3 ġimgħat, bi grupp parallel, b’doża fissa, double-blind, f’indivdiwi b’disturb bipolari li esperjenzaw episodju manijaku jew imħallat akut li involva 367 pazjent li 126 minnhom ingħataw plaċebo, 122 ingħataw asenapine 5 mg darbtejn kuljum (BID), u 119 ingħataw asenapine 10 mg BID, l-ipoteżi tal-effikaċja primarja ntlaħqet. Iż-żewġ dożi ta’ asenapine (5 mg BID u 10 mg BID) kienu superjuri għall-plaċebo u urew titjib statistikament sinifikanti fil-bidla il-linja bażi fil- punteġġ totali ta’ Y-MRS fil-Jum 21 meta mqabbel ma’ plaċebo. Abbażi ta’ analiżi LOCF li tinkludi l-

pazjenti kollha kkurati, id-differenza fil-bidla medja fl-inqas kaxex (LS) mil-linja bażi sal-Jum 21 fil-punteġġ totali ta’ Y-MRS bejn asenapine 5mg BID u plaċebo kienet ta’ -3.1 punti (95 % CI [-5.7, -0.5]; valur p = 0.0183). Id-differenza fil-bidla medja fl-LS mil-linja bażi sal-Jum 21 fil-punteġġ totali ta’ Y-MRS bejn asenapine 10 mg BID u plaċebo kienet -3.0 punti (95 % CI [-5.6, -0.4]; valur p = 0.0244). Differenza statistikament sinifikanti bejn asenapine u plaċebo ġiet osservata sa mill-jum 2. F’din il-prova ikkontrollata b’doża fissa, għal żmiem qasir ma kien hemm ebda evidenza ta’ benefiċċju miżjud b’doża darbtejn kuljum ta’ 10 mg meta mqabbel ma’ 5 mg darbtejn kuljum.

Fi prova li damet 12-il ġimgħa, ikkontrollata bi plaċebo, li kienet tinvolvi 326 pazjent b’episodju manijaku jew episodju mħallat ta’ disturb bipolari I, bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi, li ma rrispondewx parzjalment għal lithium jew valproate mogħtija waħidhom għal ġimagħtejn f’livelli terapewtiċi fis-serum, iż-żieda ta’ asenapine bħala terapija addizzjonali, irriżultat f’effikaċja superjuri meta mqabbel ma’ lithium jew valproate mogħtija waħidhom, wara ġimgħa 3 (stimi ta’ punt [95 % CI] għal bidla mil-linja bażi sal-punt aħħari f’YMRS bl-użu ta’ analiżi LOCF kienu -10.3 [-11.9, -8.8] għal asenapine u -7.9 [-9.4, -6.4] għal plaċebo) u f’ġimgħa 12 (-12.7 [-14.5, -10.9] għal asenapine u -9.3 [-11.8, -7.6] għal plaċebo) fit-tnaqqis ta’ sintomi manijaċi.

Popolazzjoni pedjatrika

Asenapine mhuwiex indikat għall-kura ta’ pazjenti tfal u adoloxxenti li għandhom inqas minn 18-il sena (ara sezzjoni 4.2).

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Sycrest ġiet evalwata f’403 pazjenti pedjatriċi b’disturb bipolari I li pparteċipaw fi prova double-blind, ikkontrollata bi plaċebo, ta’ tliet ġimgħat waħdanija, li minnhom, 302 pazjenti rċevew Sycrest f’dożi fissi li jvarjaw minn 2.5 mg u 10 mg darbtejn kuljum. Riżultati tal-istudju urew superjorità statistikament sinifikanti għat-tliet dożi kollha ta’ Sycrest fit-titjib tal-punteġġ totali tal-Young Mania Rating Scale (YMRS) kif imkejjel mit-tibdil mil-linja bażi sa Jum 21, meta mqabbel ma’ plaċebo L-effikaċja fit-tul ma setgħetx tiġi stabbilita fi prova ta’ estensjoni, b’tikketta mikxufa, mhux ikkontrollata, ta’ 50 ġimgħa. Ir- reazzjonijiet avversi klinikament rilevanti identifikati fil-provi pedjatriċi kienu ġeneralment simili għal dawk osservati fil-provi tal-adulti. Madankollu, l-effetti avversi tal-kura fuq iż-żieda fil-piż u fuq il-profil tal-lipidi fil-plażma dehru li huma akbar mill-effetti osservati fil-provi tal-adulti.

L-effikaċja ta’ Sycrest ma ntweritx fi prova b’doża fissa ta’ 8 ġimgħat, ikkontrollata bi plaċebo, double- blind, randomizzata fi 306 pazjenti adoloxxenti ta’ bejn 12 u 17-il sena bi skizofrenija f’dożi ta’ 2.5 u 5 mg darbtejn kuljum.

Saru studji pedjatriċi b’Sycrest bl-użu ta’ pilloli li jitpoġġew taħt l-ilsien b’togħma. L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Sycrest f’kull sett tal- popolazzjoni pedjatrika b’disturb bipolari I (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-għoti minn taħt l-ilsien, asenapine jiġi assorbit malajr, bil-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma li jintlaħqu fi żmien minn nofs siegħa sa 1.5 sigħat. Il-bijodisponibilità assoluta ta’ asenapine mogħti taħt l- ilsien f’dożi ta’ 5 mg hi ta’ 35 %. Il-bijodisponibilità assoluta ta’ asenapine meta jinbela’ hi baxxa (< 2 % b’formulazzjoni ta’ pillola orali). It-teħid tal-ilma diversi minuti (2 jew 5) wara l-għoti ta’ asenapine, irriżulta fi tnaqqis ta’ (19 % u 10 %, rispettivament) fl-espożizzjoni ta’ asenapine. Għalhekk, l-ikel u x-xorb għandu jiġi evitat għal 10 minuti wara l-għoti (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni

Asenapine jiġi ddistribwit malajr u għandu volum kbir ta’ distribuzzjoni (madwar 20-25 L/kg), li jindika distribuzzjoni extravaskulari estensiva. Asenapine jeħel ħafna mal-proteini fil-plażma (95 %), li jinkludu l- albumina u glikoproteina α1-acid.

Bijotrasformazzjoni

Asenapine jiġi mmetabolizzat b’mod estensiv. Glukoronidazzjoni diretta (medjata minn UGT1A4)

u ossidazzjoni u demethylation medjati minn ċitokrom P450 (primarjament CYP1A2, b’kontribuzzjonijiet ta’ 2D6 u 3A4), huma l-passaġġi metaboliċi primarji għal asenapine. Fi studju in vivo fil-bnedmin b’asenapine radjuittikkettat, l-entità predominanti relatata mal-mediċina fil-plażma kienet asenapine N+-glucuronide; oħrajn kienu jinkludu N-desmethylasenapine, N-desmethylasenapine N-carbamoyl glucuronide, u asenapine mhux mibdul f’ammonti iżgħar. L-attività ta’ Sycrest hi primarjament minħabba l-kompost prinċipali. Asenapine hu inibitur dgħajjef ta’ CYP2D6. Asenapine ma jikkawżax induzzjoni ta’ attivitajiet ta’ CYP1A2 jew CYP3A4 f’epatoċiti kolturati tal-bniedem. L-għoti ta’ asenapine flimkien ma’ inibituri, inducers jew substrati magħrufa ta’ dawn il-passaġġi metaboliċi, ġie studjat f’numru ta’ studji dwar interazzjonijiet bejn mediċina u oħra (ara sezzjoni 4.5).

Eliminazzjoni

Asenapine hu kompost bi tneħħija qawwija, bi tneħħija ta’ 52 L/siegħa wara l-għoti ġol-vini. Fi studju dwar piż-bilanċ, il-maġġoranza tad-doża radjuattiva kienet irkuprata fl-awrina (madwar 50 %) u fl-ippurgar (madwar 40 %), b’ammont żgħir biss li tneħħa fl-ippurgar (5-16 %) bħala kompost mhux mibdul. Wara fażi inizjali iktar mgħaġġla ta’ distribuzzjoni, il-half-life terminali ta’ asenapine tkun ta’ madwar 24 siegħa.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Li żżid id-doża minn 5 għal 10 mg darbtejn kuljum (żieda tad-doppju tad-doża), tirriżulta f’żidiet li huma inqas minn lineari (1.7 darbiet) kemm fil-grad kif ukoll fl-espożizzjoni u l-konċentrazzjoni massima. Iż-żieda inqas minn proporzjonali tas-Cmax u l-AUC mad-doża tista’ tiġi attribwita għal limitazzjonijiet fil-kapaċità tal-assorbiment mill-mukuża orali wara l-għoti minn taħt l-ilsien.

Matul id-dożaġġ ta’ darbtejn kuljum, l-istat fiss jintlaħaq fi żmien 3 ijiem. Globalment, il-farmakokinetika ta’ asenapine fl-istat fiss hi simili għal farmakokinetika ta’ dożi waħidhom.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ asenapine kienet simili fost persuni b’indeboliment tal-fwied ħafif (Child-Pugh A) jew moderat (Child-Pugh B), u persuni b’funzjoni normali tal-fwied. F’persuni b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh Ċ), kienet osservata żieda ta’ 7 darbiet fl-espożizzjoni għal asenapine (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ asenapine wara doża waħda ta’ 5 mg ta’ asenapine kienet simili fost persuni bi gradi ta’ indeboliment tal-kliewi li jvarjaw u persuni b’funzjoni tal-kliewi normali.

M’hemm l-ebda esperjenza b’asenapine f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi bi tneħħija tal-krejatinina ta’ inqas minn 15 mL/min.

Anzjani

F’pazjenti anzjani (li jkollhom bejn 65 u 85 sena), l-espożizzjoni għal asenapine hi ta’ madwar 30 % ogħla milli f’persuni adulti żgħażagħ.

Popolazzjoni pedjatrika (tfal u adolexxenti)

Fi studju PK li juża pilloli għal taħt l-ilsien mingħajr togħma, fil-livell ta’ doża ta’ 5 mg darbtejn kuljum, il- farmakokinetika ta’ asenapine f’pazjenti adolexxenti (minn 12 sa 17-il sena, inklużi) hi simili għal dik osservata f’persuni adulti. Fl-adolexxenti, id-doża ta’ 10 mg darbtejn kuljum ma rriżultatx f’żieda fl- espożizzjoni meta mqabbla ma’ doża ta’ 5 mg darbtejn kuljum.

F’tieni studju PK bl-użu ta’ pilloli għal taħt l-ilsien b’togħma id-doża ta’ 10 mg darbtejn kuljum f’popolazzjoni pedjatrika (b’età ta’ 10 sa 17-il sena, inklussivi) irriżultat f’żieda bejn wieħed u ieħor proporzjonali għad-doża f’esponiment ta’ asenapine meta mqabbel ma’ 5 mg darbtejn kuljum.

Sess

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni indikat li m’hemm l-ebda evidenza ta’ differenzi marbuta mas-sess fil-farmakokinetika ta’ asenapine.

Razza

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, ma nstabu l-ebda effetti kliniċi rilevanti li r-razza kellha fuq il- farmakokinetika ta’ asenapine.

Status ta’ tipjip

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni indikat li t-tipjip, li jinduċi (CYP1A2), m’għandu l-ebda effett fuq it-tneħħija ta’ asenapine. Fi studju ddedikat, it-tipjip fl-istess ħin waqt l-għoti ta’ doża waħdanija ta’ 5 mg minn taħt l-ilsien, ma kellu l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ asenapine.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti li saru fuq il-firien u l-klieb, primarjament urew effetti farmakoloġiċi li jillimitaw id-doża, bħal sedazzjoni. Flimkien ma’ dan, effetti medjati minn prolactin fuq il-glandoli mammarji u disturbi taċ-ċiklu oestrus kienu osservati. Fil-klieb dożi orali qawwija rriżultaw f’epatotossiċità li ma kinitx osservata wara għoti kroniku ġol-vini. Asenapine għandu xi affinità għal tessut li fih il-melanin. Madankollu, meta ġie ttestjat in vitro, instab li ma kellu l-ebda fototossiċità. Flimkien ma’ dan, eżami istopatoloġiku tal-għajnejn ta’ klieb li kienu kkurati b’mod kroniku b’asenapine, ma żvela l-ebda sinjali ta’ tossiċità okulari, li turi l-assenza ta’ periklu fototossiku. Asenapine ma kienx ġenotossiku f’sensiela ta’ testijiet dwar il-ġenotossiċità. Fi studji dwar il-karċinoġeneċità taħt il- ġilda fil-firien u l-ġrieden, ma kienu osservati l-ebda żidiet f’inċidenzi ta’ tumuri. L-effetti fi studji mhux kliniċi kienu osservati biss f’espożizzjonijiet li kienu kkunsidrati li kienu ogħla b’mod suffiċjenti mill- espożizzjoni massima umana, li jindika ftit rilevanza għall-użu kliniku.

Asenapine ma indebbolixxiex il-fertilità fil-firien u ma kienx teratoġeniku fil-firien u l-fniek. L- embrijotossiċità nstabet fi studji dwar tossikoloġija fir-riproduzzjoni bl-użu ta’ firien u fniek. Asenapine ikkawża tossiċità materna ħafifa u dewmien żgħir tal-iżvilupp skeletriku tal-fetu. Wara l-għoti mill-ħalq lil fniek tqal matul il-perjodu ta’ organoġenesi, asenapine affettwa b’mod avvers il-piż tal-ġisem f’doża qawwija ta’ 15 mg.kg-1 darbtejn kuljum. F’din id-doża, il-piż tal-ġisem tal-fetu naqas. Meta asenapine ngħata minn ġol-vina lil fniek tqal, ma kienu osservati l-ebda sinjali ta’ embrijotossiċità. Fil-firien, tossiċità embrijufetali (żieda fit-telf wara l-impjantazzjoni, tnaqqis tal-piżijiet tal-fetu, u ossifikazzjoni li tittardja) kienet osservata wara għoti orali jew ġol-vini matul l-organoġenesi jew matul il-perjodu kollu tat-tqala. Kienet osservata żieda fil-mortalità fost frieħ tat-twelid ta’ firien nisa kkurati matul it-tqala u t-treddigħ. Minn studju tat-tip cross-fostering, ġie stabbilit li telf qabel u wara t-twelid ikkaġunat minn asenapine, hu kkawżat minn indeboliment tal-frieħ aktar minn tibdil fl-imġiba ta’ fniek nisa waqt it-treddigħ.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Gelatin

Mannitol (E421)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdita’.

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn l-ebda kundizzjoni ta’ temperatura speċjali għall-ħażna.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-aluminju/aluminju li jistgħu jitqaxxru, f’kaxxi tal-kartun ta’ 20, 60 jew 100 pillola għal taħt l-ilsien f’kull kaxxa tal-kartun.

Jista jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, L-Olanda

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/640/004

EU/1/10/640/005

EU/1/10/640/006

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 1 ta’ Settembru, 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 5 ta’ Mejju 2015

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati