Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Temozolomide Accord (temozolomide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaTemozolomide Accord
Kodiċi ATCL01AX03
Sustanzatemozolomide
ManifatturHospira UK Ltd

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temozolomide Accord 5 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 5 mg temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsla iebsa fiha 168 mg ta’ lattosju anidru.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa

Il-kapsuli ibsin jikkonsistu minn kapsuli tal-ġelatin iebes ta’ lewn aħdar/abjad, b’‘TMZ’ fuq ir-ras u ‘5’ fuq il-korp.

Kull kapsula hija madwar 15 mm twila.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temozolomide Accord huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kemm ġiet dijanjostikata, flimkien ma’ radjuterapija (RT), u wara bħala kura b’monoterapija.

-tfal li jkollhom minn tlett snin ’l fuq, adolexxenti u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glijoblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew ikollhom avvanz tal-marda wara li tkun ingħatat terapija standard.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Accord għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkoloġika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura antiemetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati bi glijoblastoma multiforme

Temozolomide Accord jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomitanti) segwit b’mhux aktar minn 6 ċikli ta’monoterapija b’temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi meta jingħataw flimkien

TMZ jingħata mill-ħalq b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 GY mogħtija fi 30 frazzjoni). Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda l-għoti ta’ TMZ għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ematoloġiċi u tossiċità mhix ematoloġika. L-għoti ta’ TMZ jista’ jitkompla fil-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk il- kundizzjonijiet kollha li ġejjin ikunu sodisfaċenti:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-kriterji tossiċi komuni (CTC), tossiċità mhix ematoloġika ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, dardir u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jittieħed kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf għal xi żmien jew għal kollox waqt il-fażi li jkun qed jingħata flimkien skont kriterji kemm ematoloġiċi u kemm mhux ematoloġiċi kif jidher f’Tabella 1.

Tabella 1. It-twaqqif momentarju jew definit tad-dożi ta’ TMZ meta jkunu qed jingħataw flimkien mar-radjuterapija

Tossiċità

Interruzzjoni ta’ TMZa

Twaqqif definit ta’

 

 

TMZ

Għadd assolut ta’ newtrofili

≥ 0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd ta’tromboċiti

≥ 10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhix ematoloġika CTC

 

 

(ħlief għal alopeċja, dardir,

 

 

rimettar)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 u 4

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomitanti tista’ titkompla meta dawn il-kundizzjonijiet ikunu sodisfaċenti: għadd assolut tan-newtrofili ≥ 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l; tossiċità mhix ematoloġika CTC ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, dardir, rimettar).

Fażi ta’ Monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li tintemm il-fażi ta’ kura b’TMZ + RT flimkien, TMZ għandu jkompli jibqa’ jingħata waħdu sa’ 6 ċikli bħala kura b’monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija ta’ 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwita b’23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it-tossiċità mhix ematoloġika ta’ CTC għal Ċiklu 1 hija ta’ Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, dardir u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ta’ ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun ta’ ≥ 100 x 109/l.

Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda ma’ Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli ta’ wara. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, din għandha tibqa’ tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk ikun hemm tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom isiru skont kif imniżżel f’Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jsir f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża ta’ TMZ għandha titnaqqas jew l-għoti mwaqqaf skont Tabella 3.

Tabella 2.Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għal-kura b’monoterapija

Livell tad-doża

Doża

Kummenti

 

(mg/m2/jum)

 

–1

Tnaqqis fit-tossiċità li kienet seħħet qabel

Doża waqt Ċiklu 1

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ TMZ waqt kura b’monoterapija

Tossiċità

Naqqas TMZ b’livell

Waqqaf TMZ

 

ta’

 

Għadd assolut tan-newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Għadd tat-tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Tossiċità mhux ħematoloġika CTC

 

 

CTC Grad 4b

(ħlief għal alopeċja, dardir,

 

CTC Grad 3

rimettar)

 

 

 

 

 

 

 

 

a:

Livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati f’Tabella 2.

 

 

b:

TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

 

 

Livell tad-doża -1 (100 mg/m2) jibqa jirriżulta f’tossiċità inaċċettabbli

 

L-istess tossiċità mhux ħematoloġika ta’ Grade 3 (ħlief għal alopeċja, dardir, rimettar) terġa tiġri wara.tnaqqis fid-doża

 

 

 

 

 

Pazjenti adulti u tfal minn 3 snin ‘l fuq bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva:

Ċiklu ta’ trattament idum 28 jum. F’pazjenti li qabel li ma kinux ikkurati bil-kimoterapija, TMZ għandu jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn waqfa ta’ 23 jum mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu kkurati bil-kimoterapija, id- doża tal-bidu hija 150 mg/m2 darba kuljum, li għandha tkun miżjuda fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew akbar, Temozolomide għandu jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikurrenti jew progressiva. L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ fit-tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied jew tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ TMZ kienet kumparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx informazzjoni disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Kategorija ta’ Child C) jew b’indeboliment renali. Ibbażat fuq il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ TMZ, tnaqqis fid-doża x’aktarx li ma jkunx meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever jew kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, wieħed għandu joqgħod attent meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Skont l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ bejn 19-78 sena, it-tneħħija ta’ TMZ mhix affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (>70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Accord għandu jittieħed fuq stonku vojt.

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma u m’għandhomx jinfetħu jew jintmagħdu.

Jekk ikun hemm rimettar wara l-għoti tad-doża, it-tieni doża m’għandhiex tingħata dakinhar.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet

Ġew osservati infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja kkawżata minn b’Pneumocystis jirovecii) u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet (bħal HBV, CMV) waqt il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Pnewmonja b’Pneumocystis jirovecii

F’pazjenti li ngħataw Temozolomide flimkien ma’ RT fi prova pilota għall-iskeda mtawla ta’ 42 jum instab li kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk, profilassi għal PCP hija meħtieġa għall-pazjenti kollha li qed jieħdu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum), ikun x’ikun l-għadd tal-limfoċiti. Jekk ikollhom limfopenija, għandhom jibqgħu għaddejjin bit-terapija biex tilqa’ sakemm jirkupraw mill-limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’PCP meta TMZ jingħata kors itwal fil-programm. Madankollu, il-pazjenti kollha li qed jingħataw TMZ, speċjalment dawk li qed jiħdu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-PCP, idum kemm idum il-kors. Kienu rrappurtati każijiet ta’ kollass respiratorju fatali f’pazjenti li qed jingħataw TMZ, b’mod partikulari meta jingħataw flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Kienet irrappurtata epatite minħabba l-attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV - hepatitis B virus), li f’xi każijiet wasslet għall-mewt. Għandhom jiġu kkonsultati esperti fuq mard tal-fwied qabel tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (inkluż dawk b’mard attiv). Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati kif xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Meningoenċefalite ħerpetika

Fʼkażijiet taʼ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f'pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ fʼkombinazzjoni maʼ radjuterapija, inklużi każijiet ta' għoti konkomitanti taʼ sterojdi.

Malinni

Każijiet ta’ sindrome majelodisplastika u malinni sekondarji, li jinkludu lewkimija majelojde kienu rrappurtati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Terapija kontra d-dardir

Id-dardir u rimettar iseħħu b’mod komuni ħafna b’TMZ.

Terapija kontra d-dardir tista’ tingħata qabel ma jingħata TMZ.

Pazjenti adulti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata

Profilassi antiemetika hija rrakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomitanti u speċjalment waqt il-fazi b’monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura li ngħataw qabel irrimettew b’mod sever (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn kura kontra d-dardir.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, dawn il-parametri tal- laboratorji li ġejjin iridu jintlaħqu: ANC ≥ 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets ≥ 100 x 109/l. Eżami sħiħ tad-demm għandu jittieħed fit-22 Jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun >1.5 x 109/l u l-għadd tal- plejtlets ikun >100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ taħt 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi ċiklu, iċ-ċiklu li jmiss għandu jitnaqqas b’livell ta’ doża waħda (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad-doża jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rakkomandata hi ta’100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal li għandhom inqas minn 3 snin. Esperjenza fi tfal akbar u adolexxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (>70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar. Għalhekk, attenzjoni speċjali trid tingħata meta TMZ jingħata lill-pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li qed ikunu ttrattati b’TMZ huma għandhom jingħataw parir biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu ħadu l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni tal-isperma qabel it-trattament (ara sezzjoni 4.6).

Lattosju

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom mard ereditarju rari ta’ nuqqas ta’ tolleranza għal galactose, defiċenza ta’ Lapp lactase jew malassorbiment ta’ glukosju- galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ fażi I, l-għotja ta’ TMZ ma’ ranitidine ma bidilx il-grad ta’ assorbiment ta’ TMZ jew l-espożizzjoni għal metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

L-għoti ta’ TMZ mal-ikel irriżulta fi tnaqqis ta’ 33 % ta’ Cmax u fi tnaqqis ta’ 9 % fl-erja taħt il- kurva (AUC).

Billi ma jistax ikun eskluż li t-tibdil f’Cmax huwa klinikament sinifikanti, Temozolomide Accord m’għandux jittieħed mal-ikel.

Skont analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tal-provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur tal- H2, jew phenobarbital ma biddlux it-tneħħija ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fit-tneħħija ta’ TMZ.

Ma saru l-ebda studji biex jiddeterminaw l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħra. Madankollu, billi TMZ ma jidħolx fil-metaboliżmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini tad-demm, x’aktarx li ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħra, jista’ jżid il-possibilità ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it-tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Tqala

M’hemmx dejta fuq nisa waqt it-tqala. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jingħataw 150 mg/m2, deher li kien hemm teratoġeniċità u/jew tossiċità tal-fetu (ara sezzjoni 5.3). Temozolomide Accord m’għandux jingħata lil nisa waqt it-tqala. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat mal-ħalib tas-sider; għalhekk, it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b’TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li qed ikunu ttrattati għandhom jingħataw parir biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni tal-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irreversibbli minħabba t-terapija b’TMZ.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja kbira u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza mill-provi kliniċi

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm ikkombinat ma’ RT jew bħala monoterapija wara r-RT għal glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikurrenti jew progressiva, l-effetti avversi komuni ħafna rrappurtati kienu simili: dardir, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għeja.

Aċċessjonijiet kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata u li jkunu qegħdin fuq monoterapija, u raxx kien irrappurtat b’mod

komuni ħafna f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata li kienu qed jinħataw TMZ flimkien ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija u b’mod komuni f’dawk bi glijoma rikurrenti. Ħafna mir-reazzjonijet ematoloġiċi avversi kienu rrappurtati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ indikazzjonijiet (Tabelli 4 u 5); il-frekwenzi ta’ grad 3-4 tar-riżultati tal-laboratorju huma preżentati wara kull tabella.

Fit-tabelli l-effetti mhux mixtieqa huma kklassifikati skont is-Sistema tal-Klassi tal-Organi u l-frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni jiġifieri: Komuni ħafna (≥

1/10); Komuni (≥ 1/100 to < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 to < 1/100); Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Gljioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata

Tabella 4 turi reazzjonijiet avversi li tfaċċaw mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati bi glijoblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomitanti u monoterapija.

Tabella 4. Reazzjonijiet li joħorġu mit-trattament waqt użu ta’ fażijiet ta’ kura konkomitanti u b’monoterapija f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li għadha kif ġiet dijanjostikata

Sistema tal-klassifika

TMZ + RT flimkien n=288*

TMZ waħdu n=224

tal-organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex, infezzjoni

Infezzjoni, kandidijasi fil-ħalq

 

tal-ferita, farinġite, kandidijasi fil-ħalq

 

 

 

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, herpes

 

 

zoster, sintomi bħal tal-

 

 

influwenza

Disturbi tad-demm u

tas-sistema limfatika

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija,

Newtropenija bid-deni,

 

tromboċitopenija, limfopenija,

tromboċitopenija, anemija,

 

lewkopenija

lewkopenija

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

Anoressja

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis tal-piż

Tnaqqis tal-piż

 

 

 

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

alkaline phosphatase, żieda

 

 

fil-piż

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali, nuqqas ta’

Ansjetà, dipressjoni,

 

rqad

burdati emozjonali, nuqqas

 

 

ta’ rqad

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-

Alluċinazzjoni, amneżija

 

imġieba, dipressjoni, alluċinazzjoni

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulżjonijiet, uġigħ ta’ ras

 

 

 

Komuni:

Konvulzjonijiet, tittappan il-koxjenza,

Emipareżi, afażja, telf tal-

 

għas, afażja, telf tal-ekwilibriju,

ekwilibriju, ngħas, konfużjoni,

 

sturdament, konfużjoni, telf tal-

sturdament, telf tal-memorja, telf

 

memorja, telf tal-konċentrazzjoni,

tal- konċentrazzjoni, disfażja,

 

newropatija, parasteżija, diffikulta`

disturbi newroloġiċi (NOS),

 

biex ilissnu, tregħid

newropatija, newropatija periferali,

 

 

parasteżija, diffikulta`biex ilissnu,

 

 

tregħid

 

 

 

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġija, atassja,

 

ekstrapiramidali, emipareżi, atassja,

koordinament anormali,

 

għarfien imxekkel, disfażja, andatura

andatura mhux normali,

 

mhux normali, iperesteżija,

iperesteżija, disturbi sensorjali

 

ipoesteżija, disturbi newroloġiċi

 

 

(NOS), newropatija periferali

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista

 

 

mċajpra, tara doppju

Mhux komuni:

emijanopja, tnaqqis fl-akuwità

Tnaqqis fl-akuwità viżwali,

 

viżwali, disturbi viżwali, difett

uġigħ fl-għajnejn, għajnejn

 

fil-kamp viżiv, uġigħ fl-għajnejn

xotti

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

Komuni:

Indeboliment tas-smigħ

Indeboliment fis-smigħ, tisfir

 

 

fil-widnejn

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Telf tas-smigħ, vertigo, uġigħ

 

iperakusi, uġigħ fil-widnejn

fil-widnejn

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emoraġija, edima, edima fir-riġlejn

Emoraġija, trombosi tal-vini

 

 

profondi,edima fir-riġlejn

 

 

 

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni għolja

Emboliżmu fil-pulmun, edima,

 

 

edima periferali

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

 

 

 

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni respiratorja tal-

Pulmonite, sinusite, infezzjoni

 

parti ta’ fuq, imnieħer imblukkat

respiratorja tal-parti ta’ fuq,

Disturbi gastrointestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, dardir, rimettar

Stitikezza, dardir, rimettar

 

 

 

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ ta’ żaqq ,

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

 

 

 

Mhux komuni:

 

Nefħa taż-żaqq, inkontinenza tal-

 

 

ippurgar, disturbi gastrointestinali

 

 

(NOS), gastroenterite, emorrojdi

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

 

 

 

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura, ħakk

Ġilda xotta, ħakk

 

 

 

Mhux komuni:

Ġilda titqaxxar, reazzjoni ta’

Ħmura, lewn tal-ġilda anormali,

 

sensitività għad-dawl, lewn tal-ġilda

żieda fl-għaraq

 

anormali

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletrali u tat-tessut konnettiv

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja,

 

 

uġigħ muskolu-skeletriku, mijalġja

 

 

 

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

muskolu-skeletrali, mijalġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Komuni:

Tgħaddi awrina aktar mis-soltur,

Inkontinenza tal-awrina

 

inkontinenza tal-awrina

 

Mhux komuni:

 

Uġigħ mal-pipi`

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emoraġija vaġinali, menorraġja,

 

 

amenorrea, vaġinite, uġigħ

 

 

fis-sider

 

 

 

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Għeja

 

 

 

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

 

mir-radjazzjoni, edima tal-wiċċ,

mir-radjazzjoni, uġigħ, perverżjoni

 

uġigħ, perverżjoni tat-togħma

tat-togħma

 

 

 

Mhux komuni:

Astenja, isiru ruxxana, fwawar tas-

 

sħana, il-kundizzjoni taggrava, tertir, l-

 

ilsien jitlef lewnu, parosmja, għatx

 

 

Astenja, edima tal-wiċċ, uġigħ, il- kundizzjoni taggrava, tertir, disturbi tas-snien

Investigazzjonijiet

Komuni:

Żieda ta’ ALT

Żieda ta’ ALT

Mhux komuni: Żieda tal-enzimi epatiċi, żieda ta’ gamma GT, żieda ta’ AST

*Pazjent li kien magħżul b’mod każwali għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Ġiet osservata l-majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenja), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal biċċa l-kbira tas-sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta anormalitajiet tal-laboratorju u reazzjonijiet avversi kienu kkumbinati bejn il-fażijiet ta’ trattament b’kura konkomitanti u monoterapija, anormalitajiet tan-newtrofili ta’ Grad 3 jew Grad 4, inklużi reazzjonijiet newtropeniċi dehru f’8% tal-pazjenti. Anormalitajiet fit-tromboċiti ta’ Grad 3 jew Grad 4, li jinkludu reazzjonijiet tromboċitopeniċi kienu osservati f’14 % tal-pazjenti li ngħataw TMZ.

Glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew ta’ spiss kienu disturbi gastrointestinali, speċifikament dardir (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment t a ’ Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) li jew waqfu waħidhom jew kienu kontrollati b’terapija standard kontra d-dardir. Il-frekwenza ta’ dardir sever u rimettar kienet ta’ 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li kienu rrappurtati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikorrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ TMZ.

Tabella 5:Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, li jinkludu PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (grad

 

3- 4), tromboċitopenija (grad 3-4)

 

 

Mhux komuni

Panċitopenija, anemija (grad 3-4), lewkopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

 

 

Komuni:

Telf tal-piż

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastrointestinali

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, dardir, stitikezza

 

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ ta’ żaqq, dispepsja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

Rari ħafna:

Eritema multiforme, eritroderma, urtikarja,

 

eksantema

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Komuni:

Deni, astenja, tertir ta’ bard, tħossok ma

 

tiflaħx, uġigħ, perverżjoni tat-togħma

 

 

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, li jinkludu anafilassi,

 

anġjoedima

 

 

Riżultati tal-laboratorju

Tromboċitopenija u newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 seħħew f’19 % u 17 % tal-pazjenti rispettivament, f’pazjenti kkurati għal glijoma malinna. Minħabba f’hekk kellhom jittieħdu l-isptar u/jew kellu jitwaqqaf TMZ f’8 % u 4 %, rispettivament. Majelosuppressjoni setgħet tkun imbassra (normalment fl-ewwel ftit ċikli, bl-aktar punt baxx ma’ Jum 21 u Jum 28), u irkupraw malajr, normalment fi żmien

1-2 ġimgħat. Ma kienx hemm sinjali ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. It-tromboċitopenja żżid ir- riskju ta’ emorraġija, u meta jkun hemm newtropenija jew lewkopenija jkun hemm riskju akbar ta’ infezzjoni.

Il-ġeneru sesswali

F’analiżi farmakokinetika ta’popolazzjoni b’esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u

169 raġel li l-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili għalihom kienu disponibbli u 110 mara u 174 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tal-plejtlets kienu disponibbli. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. F’sett ta’ dejta għal glijoma b’400 individwu, newtropenija ta’

Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % tal- irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. Fi studju b’288 individwu bi glijoblastoma multiforme li għadha kif ġiet dijanjostikata, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet f’3 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 seħħet f’1 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti tfal (età minn 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, bi skeda li ngħatat kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum.

Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl-adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

infezzjoni b’cytomegalovirus, attivazzjoni mill-ġdid

 

ta’ infezzjonijiet bħal cytomegalovirus, u virus tal-

 

epatite B, Meningoenċefalite ħerpetika (inklużi

 

każijiet bʼeżitu fatali)

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Rari ħafna:

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

 

 

Rari ħafna:

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

Mhux komuni:

dijabete insipidus

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Rari ħafna:

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

Komuni

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

Mhux komuni:

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite

 

ħsara fil-fwied, insuffiċjenza fil-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

Rari ħafna:

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

Johnson

* Frekwenzi stmati bbażati fuq studji kliniċi rilevanti

 

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 ijiem) ġew evalwati klinikament f'pazjenti. Kien hemm limitazzjoni tad-doża minħabba tossiċità ematoloġika li kienet irrappurtata ma’ kwalunkwe doża iżda hu mistenni li tkun aktar severa b’dożi aktar qawwija. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 ijiem) ittieħdet minn pazjent u r-reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu panċitopenja, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’reazzjonijiet avversi rrappurtati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, f’xi każijiet li kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, evalwazzjoni ematoloġika hija meħtieġa. Miżuri ta' appoġġ għandhom ikunu pprovduti kif meħtieġ.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi – alkylating agents oħra, Kodiċi ATC L01A X03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr għas-sustanza attiva ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation f’pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll f’pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent ġew magħżula kif ġie ġie biex jingħataw jew TMZ + RT (n=287) jew RT biss (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT ngħataw TMZ (75 mg/m2) darba kuljum fl-istess waqt, bdew fl-ewwel jum ta’ RT sa l-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum sa 6 ċikli, li bdew 4 ġimgħat wara li ntemmet ir-RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Terapija biex tilqa’ għall-pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP) kienet meħtieġa waqt it-

terapija bir-radjuterapija u b’dik ikkombinata ma’ TMZ.

TMZ kien mogħti bħala terapija tas-salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil-fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kienet ta’ 1.59 (95 % CI għal

HR=1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’ TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’TMZ waħdu fil-kura ta’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata wasslet għal titjib fis-sopravivenza ġenerali (OS) b’mod statistikament sinifikanti meta mqabbel ma’ radjuterapija waħidha (Figura 1).

Figura 1 Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni maħsuba għal kura)

Ir-riżultati mill-prova ma kienux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi stat ta’ prestazzjoni dgħajjef (WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza ġenerali u ż-żmien biex javvanzaw kienu simili fiż-żewġ fergħat. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme (Stat tal-prestazzjoni Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressiva jew rikurrenti wara operazzjoni u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % kienu ngħataw il- kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova każwali kkontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % kienu ngħataw kura qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż- żewġ provi, l-għan primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) kif definita minn skans ta’ MRI jew mis-sistema newroloġika li tmur għall-agħar. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1. xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skans ta’ MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova każwali kkontrollata b’mod attiv, il-PFS wara 6 xhur kien akbar b’mod sinifikanti għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u 5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Mas-6 xhur, il-porzjon ta’ pazjenti li baqgħu ħajjin kien ogħla b’mod sinifikanti fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal-fergħa ta’

procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il-benefiċċju kien indikat f’dawk li kellhom KPS ta’ ≥80.

Tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’

< 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt). Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn l-endpoints varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar għal TMZ milli għal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikurrenti

Fi prova multiċentrika, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit- trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kienet ta’ 46 %. Il-PFS medjana kienet ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-verifikatur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall- popolazzjoni maħsuba għal kura (ITT) n=162. Fi 43 pazjent, mard stabbli kien irrappurtat. Is- sopravivenza mingħajr eventi wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr eventi ta’ 4.6 xhur, li kienet tixbah lir-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li l-istat mingħajr progressjoni jinżamm, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti tfal (età 3-18-il sena) bi brainstem glijoma rikurrenti jew astroċitoma rikurrenti ta’ grad għoli, fi programm ta’ kura mogħti kuljum għal 5t ijiem kull 28 jum. It-tolleranza għal-TMZ kienet simili għall-adulti.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

TMZ ikun idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġiku għall-ispeċi attivi,

3-methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC jkun idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), intermedju mgħaruf fil-bijosintesi tal-purini u aċidi nuklejiċi u ta’ methylhydrazine, li hu maħsub li jkun l-ispeċi alkylating attiva. Iċ-ċitotossiċità ta’ MTIC huwa maħsub li ġejja primarjament mill-alkylation ta’ DNA l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. L-esponiment għal MTIC u AIC relattiv għall-AUC ta’ TMZ huwa ta’ ~ 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo t-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 siegħa.

Assorbiment

Wara l-għotja orali lill-pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu 20 minuta jew inqas wara li jkun ingħata (medja tal-ħin bejn 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-

ħalq, TMZ immarkat bis-14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar ’l fuq minn 7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ malajr jgħaddi mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF kien ikkonfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment fis-CSF ibbażata fuq l-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dak fil-plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma hija ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni tal-eliminazzjoni ta’ 14C huwa mill-kliewi. Wara għotja orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula mill-awrina fuq 24 siegħa, u l-bqija eliminat bħala aċidu ta’ TMZ, 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) jew metaboli polari li ma ġewx identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma jiżdiedu b’manjiera li huma relatati mad-doża. It-tneħħija mill-plażma, il-volum tad-distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetika ta’ TMZ bbażata fuq il-popolazzjoni wrew li t-tneħħija mill-plażma ta’ TMZ kienet indipendenti mill-età, il-funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif sa moderat kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti tfal kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doża massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal u kemm fl-adulti.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studi dwar l-effett tossiku minn ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), studji ta’ tossiċita ta’ tliet u sitt ċikli saru fuq firien u klieb. Il-miri ewlenin tat-tossiċità kienu jinkludu l-mudullun, is-sistema limforetikulari, it-testikoli u l-apparat gastrointestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kkaġunaw il-mewt lil 60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, kien hemm deġenerazzjoni tar- retina. Kien hemm evidenza li l-biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’reazzjonijiet avversi fis-sistema riproduttiva tar-raġel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid-deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, dan ir-riżultat ma kienx ikkunsidrat li għandu rilevanza klinika.

TMZ huwa sustanza alkylating embrijotossiku, teratoġeniku, u ġinotossiku. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika toqrob lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatati mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji, keratokantoma tal-ġilda u adenoma taċ-ċelluli bażilari kienu osservati fi studju ta’ sitt ċikli fuq il- firien, filwaqt li l-ebda tumuri jew tibdil neoplastiku bikri ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il- firien jidhru li huma partikularment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri li jitfaċċaw fi żmien tliet xhur mill-bidu tad-dożaġġ. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal alkylating agent.

Ir-riżultati ta’ testijiet ta’ aberazzjoni kromosomali tal-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Anhydrous lactose

Colloidal anhydrous silica

Sodium starch glycolate tip A

Tartaric acid

Stearic acid.

Qoxra tal-kapsula

Gelatin

Ilma

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide yellow (E172)

Indigo carmin (E132)

Linka tal-istampar

Xellak, Propylene glycol,

black iron oxide (E172) Potassium hydroxide

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Flixkun

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C

Aħżen fil-flixkun oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

Żomm il-flixkun magħluq sew.

Qartas

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun

Fliexken tal-ħġieġ ambra ta’ Tip III b’tappijiet tal-polypropylene reżistenti għal ftuħ u b’dessikanti, li fihom 5 jew 20 kapsula.

Il-kartuna fiha flixkun wieħed.

Qartas

Qartas tal-polyester/aluminju/polyethylene (PET/alu/PE).

Kull qartas fih kapsula iebsa waħda.

Daqs tal-pakkett ta’ 5 jew 20 kapsula iebsa ssiġillati b’mod individwali fi qratas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġjar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu. Jekk il-kapsula jiġrilha l-ħsara, il-kuntatt tat-trab mal-ġilda jew mal- membrani mukużi għandu jiġi evitat. Jekk ikun hemm kuntatt mal-ġilda jew il-membrani mukużi għandu jitlaħlaħ immedjatament u sew bis-sapun u bl-ilma.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir bex iżommu l-kapsuli fejn ma jidhrux u ma jintlaħqux mit-tfal, l- aħjar f’armarju maqful. Jekk jibilgħuh b’mod aċċidentali jista’ joqtolhom.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex,

HA1 4HF,

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/615/001

EU/1/10/615/002

EU/1/10/615/025

EU/1/10/615/026

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta’ Marzu 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 12 ta’ Jannar 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku talA ġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temozolomide Accord 20 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 20 mg ta’ temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 14.6 mg ta’ lattosju anidru.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa

Il-kapsuli ibsin jikkonsistu minn kapsuli tal-ġelatin iebes ta’ lewn isfar/abjad, b’‘TMZ’ fuq ir-ras u ‘20’ fuq il-korp.

Kull kapsula hija madwar 11 mm twila.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temozolomide Accord huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kemm ġiet dijanjostikata, flimkien ma’ radjuterapija (RT), u wara bħala kura b’monoterapija.

-tfal li jkollhom minn tlett snin ’l fuq, adolexxenti u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glijoblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew ikollhom avvanz tal-marda wara li tkun ingħatat terapija standard.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Accord għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkoloġika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura antiemetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati bi glijoblastoma multiforme

Temozolomide Accord jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomitanti) segwit b’mhux aktar minn 6 ċikli ta’monoterapija b’temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi meta jingħataw flimkien

TMZ jingħata mill-ħalq b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 GY mogħtija fi 30 frazzjoni). Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda l-għoti ta’ TMZ

għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ematoloġiċi u tossiċità mhix ematoloġika. L-għoti ta’ TMZ jista’ jitkompla fil-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk il- kundizzjonijiet kollha li ġejjin ikunu sodisfaċenti:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-kriterji tossiċi komuni (CTC), tossiċità mhix ematoloġika ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, dardir u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jittieħed kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf għal xi żmien jew għal kollox waqt il-fażi li jkun qed jingħata flimkien skont kriterji kemm ematoloġiċi u kemm mhux ematoloġiċi kif jidher f’Tabella 1.

Tabella 1. It-twaqqif momentarju jew definit tad-dożi ta’ TMZ meta jkunu qed jingħataw flimkien mar-radjuterapija

Tossiċità

Interruzzjoni ta’ TMZa

Twaqqif definit ta’

 

 

TMZ

Għadd assolut ta’ newtrofili

≥ 0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd ta’tromboċiti

≥ 10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhix ematoloġika CTC

 

 

(ħlief għal alopeċja, dardir,

 

 

rimettar)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 u 4

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomitanti tista’ titkompla meta dawn il-kundizzjonijiet ikunu sodisfaċenti: għadd assolut tan-newtrofili ≥ 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l; tossiċità mhix ematoloġika CTC ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, dardir, rimettar).

Fażi ta’ Monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li tintemm il-fażi ta’ kura b’TMZ + RT flimkien, TMZ għandu jkompli jibqa’ jingħata waħdu sa’ 6 ċikli bħala kura b’monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija ta’ 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwita b’23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it-tossiċità mhix ematoloġika ta’ CTC għal Ċiklu 1 hija ta’ Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, dardir u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ta’ ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun ta’ ≥ 100 x 109/l.

Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda ma’ Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli ta’ wara. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, din għandha tibqa’ tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk ikun hemm tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom isiru skont kif imniżżel f’Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jsir f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża ta’ TMZ għandha titnaqqas jew l-għoti mwaqqaf skont Tabella 3.

Tabella 2.Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għal-kura b’monoterapija

Livell tad-doża

Doża

Kummenti

 

(mg/m2/jum)

 

–1

Tnaqqis fit-tossiċità li kienet seħħet qabel

Doża waqt Ċiklu 1

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ TMZ waqt kura b’monoterapija

Tossiċità

Naqqas TMZ b’livell

Waqqaf TMZ

 

ta’

 

Għadd assolut tan-newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Għadd tat-tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Tossiċità mhux ħematoloġika CTC

 

 

CTC Grad 4b

(ħlief għal alopeċja, dardir,

 

CTC Grad 3

rimettar)

 

 

 

 

 

 

 

 

a:

Livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati f’Tabella 2.

 

 

b:

TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

 

 

Livell tad-doża -1 (100 mg/m2) jibqa jirriżulta f’tossiċità inaċċettabbli

 

L-istess tossiċità mhux ħematoloġika ta’ Grade 3 (ħlief għal alopeċja, dardir, rimettar) terġa tiġri wara.tnaqqis fid-doża

 

 

 

 

 

Pazjenti adulti u tfal minn 3 snin ‘l fuq bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva:

Ċiklu ta’ trattament idum 28 jum. F’pazjenti li qabel li ma kinux ikkurati bil-kimoterapija, TMZ għandu jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn waqfa ta’ 23 jum mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu kkurati bil-kimoterapija, id- doża tal-bidu hija 150 mg/m2 darba kuljum, li għandha tkun miżjuda fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew akbar, Temozolomide għandu jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikurrenti jew progressiva. L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ fit-tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied jew tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ TMZ kienet kumparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx informazzjoni disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Kategorija ta’ Child C) jew b’indeboliment renali. Ibbażat fuq il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ TMZ, tnaqqis fid-doża x’aktarx li ma jkunx meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever jew kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, wieħed għandu joqgħod attent meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Skont l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ bejn 19-78 sena, it-tneħħija ta’ TMZ mhix affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (>70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Accord għandu jittieħed fuq stonku vojt.

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma u m’għandhomx jinfetħu jew jintmagħdu.

Jekk ikun hemm rimettar wara l-għoti tad-doża, it-tieni doża m’għandhiex tingħata dakinhar.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet

Ġew osservati infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja kkawżata minn b’Pneumocystis jirovecii) u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet (bħal HBV, CMV) waqt il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Pnewmonja b’Pneumocystis jirovecii

F’pazjenti li ngħataw Temozolomide flimkien ma’ RT fi prova pilota għall-iskeda mtawla ta’ 42 jum instab li kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk, profilassi għal PCP hija meħtieġa għall-pazjenti kollha li qed jieħdu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum), ikun x’ikun l-għadd tal-limfoċiti. Jekk ikollhom limfopenija, għandhom jibqgħu għaddejjin bit-terapija biex tilqa’ sakemm jirkupraw mill-limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’PCP meta TMZ jingħata kors itwal fil-programm. Madankollu, il-pazjenti kollha li qed jingħataw TMZ, speċjalment dawk li qed jiħdu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-PCP, idum kemm idum il-kors. Kienu rrappurtati każijiet ta’ kollass respiratorju fatali f’pazjenti li qed jingħataw TMZ, b’mod partikulari meta jingħataw flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Kienet irrappurtata epatite minħabba l-attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV - hepatitis B virus), li f’xi każijiet wasslet għall-mewt. Għandhom jiġu kkonsultati esperti fuq mard tal-fwied qabel tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (inkluż dawk b’mard attiv). Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati kif xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Meningoenċefalite ħerpetika

Fʼkażijiet taʼ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f'pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ fʼkombinazzjoni maʼ radjuterapija, inklużi każijiet ta' għoti konkomitanti taʼ sterojdi.

Malinni

Każijiet ta’ sindrome majelodisplastika u malinni sekondarji, li jinkludu lewkimija majelojde kienu rrappurtati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Terapija kontra d-dardir

Id-dardir u rimettar iseħħu b’mod komuni ħafna b’TMZ.

Terapija kontra d-dardir tista’ tingħata qabel ma jingħata TMZ.

Pazjenti adulti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata

Profilassi antiemetika hija rrakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomitanti u speċjalment waqt il-fazi b’monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura li ngħataw qabel irrimettew b’mod sever (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn kura kontra d-dardir.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, dawn il-parametri tal- laboratorji li ġejjin iridu jintlaħqu: ANC ≥ 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets ≥ 100 x 109/l. Eżami sħiħ tad-demm għandu jittieħed fit-22 Jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun >1.5 x 109/l u l-għadd tal- plejtlets ikun >100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ taħt 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi ċiklu, iċ-ċiklu li jmiss għandu jitnaqqas b’livell ta’ doża waħda (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad-doża jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rakkomandata hi ta’100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal li għandhom inqas minn 3 snin. Esperjenza fi tfal akbar u adolexxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (>70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar. Għalhekk, attenzjoni speċjali trid tingħata meta TMZ jingħata lill-pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li qed ikunu ttrattati b’TMZ huma għandhom jingħataw parir biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu ħadu l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni tal-isperma qabel it-trattament (ara sezzjoni 4.6).

Lattosju

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom mard ereditarju rari ta’ nuqqas ta’ tolleranza għal galactose, defiċenza ta’ Lapp lactase jew malassorbiment ta’ glukosju- galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ fażi I, l-għotja ta’ TMZ ma’ ranitidine ma bidilx il-grad ta’ assorbiment ta’ TMZ jew l-espożizzjoni għal metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

L-għoti ta’ TMZ mal-ikel irriżulta fi tnaqqis ta’ 33 % ta’ Cmax u fi tnaqqis ta’ 9 % fl-erja taħt il- kurva (AUC).

Billi ma jistax ikun eskluż li t-tibdil f’Cmax huwa klinikament sinifikanti, Temozolomide Accord m’għandux jittieħed mal-ikel.

Skont analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tal-provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur tal- H2, jew phenobarbital ma biddlux it-tneħħija ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fit-tneħħija ta’ TMZ.

Ma saru l-ebda studji biex jiddeterminaw l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħra. Madankollu, billi TMZ ma jidħolx fil-metaboliżmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini tad-demm, x’aktarx li ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħra, jista’ jżid il-possibilità ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it-tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Tqala

M’hemmx dejta fuq nisa waqt it-tqala. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jingħataw 150 mg/m2, deher li kien hemm teratoġeniċità u/jew tossiċità tal-fetu (ara sezzjoni 5.3). Temozolomide Accord m’għandux jingħata lil nisa waqt it-tqala. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat mal-ħalib tas-sider; għalhekk, it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b’TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li qed ikunu ttrattati għandhom jingħataw parir biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni tal-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irreversibbli minħabba t-terapija b’TMZ.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja kbira u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza mill-provi kliniċi

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm ikkombinat ma’ RT jew bħala monoterapija wara r-RT għal glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikurrenti jew progressiva, l-effetti avversi komuni ħafna rrappurtati kienu simili: dardir, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għeja.

Aċċessjonijiet kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata u li jkunu qegħdin fuq monoterapija, u raxx kien irrappurtat b’mod

komuni ħafna f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata li kienu qed jinħataw TMZ flimkien ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija u b’mod komuni f’dawk bi glijoma rikurrenti. Ħafna mir-reazzjonijet ematoloġiċi avversi kienu rrappurtati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ indikazzjonijiet (Tabelli 4 u 5); il-frekwenzi ta’ grad 3-4 tar-riżultati tal-laboratorju huma preżentati wara kull tabella.

Fit-tabelli l-effetti mhux mixtieqa huma kklassifikati skont is-Sistema tal-Klassi tal-Organi u l-frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni jiġifieri: Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 to < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 to < 1/100); Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Gljioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata

Tabella 4 turi reazzjonijiet avversi li tfaċċaw mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati bi glijoblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomitanti u monoterapija.

Tabella 4. Reazzjonijiet li joħorġu mit-trattament waqt użu ta’ fażijiet ta’ kura konkomitanti u b’monoterapija f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li għadha kif ġiet dijanjostikata

Sistema tal-klassifika

TMZ + RT flimkien n=288*

TMZ waħdu n=224

tal-organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex, infezzjoni

Infezzjoni, kandidijasi fil-ħalq

 

tal-ferita, farinġite, kandidijasi fil-ħalq

 

 

 

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, herpes

 

 

zoster, sintomi bħal tal-

 

 

influwenza

Disturbi tad-demm u

tas-sistema limfatika

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija,

Newtropenija bid-deni,

 

tromboċitopenija, limfopenija,

tromboċitopenija, anemija,

 

lewkopenija

lewkopenija

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

Anoressja

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis tal-piż

Tnaqqis tal-piż

 

 

 

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

alkaline phosphatase, żieda

 

 

fil-piż

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali, nuqqas ta’

Ansjetà, dipressjoni,

 

rqad

burdati emozjonali, nuqqas

 

 

ta’ rqad

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-

Alluċinazzjoni, amneżija

 

imġieba, dipressjoni, alluċinazzjoni

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulżjonijiet, uġigħ ta’ ras

 

 

 

Komuni:

Konvulzjonijiet, tittappan il-koxjenza,

Emipareżi, afażja, telf tal-

 

għas, afażja, telf tal-ekwilibriju,

ekwilibriju, ngħas, konfużjoni,

 

sturdament, konfużjoni, telf tal-

sturdament, telf tal-memorja, telf

 

memorja, telf tal-konċentrazzjoni,

tal- konċentrazzjoni, disfażja,

 

newropatija, parasteżija, diffikulta`

disturbi newroloġiċi (NOS),

 

biex ilissnu, tregħid

newropatija, newropatija periferali,

 

 

parasteżija, diffikulta`biex ilissnu,

 

 

tregħid

 

 

 

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġija, atassja,

 

ekstrapiramidali, emipareżi, atassja,

koordinament anormali,

 

għarfien imxekkel, disfażja, andatura

andatura mhux normali,

 

mhux normali, iperesteżija,

iperesteżija, disturbi sensorjali

 

ipoesteżija, disturbi newroloġiċi

 

 

(NOS), newropatija periferali

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista

 

 

mċajpra, tara doppju

Mhux komuni:

emijanopja, tnaqqis fl-akuwità

Tnaqqis fl-akuwità viżwali,

 

viżwali, disturbi viżwali, difett

uġigħ fl-għajnejn, għajnejn

 

fil-kamp viżiv, uġigħ fl-għajnejn

xotti

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

Komuni:

Indeboliment tas-smigħ

Indeboliment fis-smigħ, tisfir

 

 

fil-widnejn

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Telf tas-smigħ, vertigo, uġigħ

 

iperakusi, uġigħ fil-widnejn

fil-widnejn

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emoraġija, edima, edima fir-riġlejn

Emoraġija, trombosi tal-vini

 

 

profondi,edima fir-riġlejn

 

 

 

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni għolja

Emboliżmu fil-pulmun, edima,

 

 

edima periferali

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

 

 

 

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni respiratorja tal-

Pulmonite, sinusite, infezzjoni

 

parti ta’ fuq, imnieħer imblukkat

respiratorja tal-parti ta’ fuq,

Disturbi gastrointestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, dardir, rimettar

Stitikezza, dardir, rimettar

 

 

 

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ ta’ żaqq ,

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

 

 

 

Mhux komuni:

 

Nefħa taż-żaqq, inkontinenza tal-

 

 

ippurgar, disturbi gastrointestinali

 

 

(NOS), gastroenterite, emorrojdi

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

 

 

 

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura, ħakk

Ġilda xotta, ħakk

 

 

 

Mhux komuni:

Ġilda titqaxxar, reazzjoni ta’

Ħmura, lewn tal-ġilda anormali,

 

sensitività għad-dawl, lewn tal-ġilda

żieda fl-għaraq

 

anormali

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletrali u tat-tessut konnettiv

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja,

 

 

uġigħ muskolu-skeletriku, mijalġja

 

 

 

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

muskolu-skeletrali, mijalġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Komuni:

Tgħaddi awrina aktar mis-soltur,

Inkontinenza tal-awrina

 

inkontinenza tal-awrina

 

Mhux komuni:

 

Uġigħ mal-pipi`

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emoraġija vaġinali, menorraġja,

 

 

amenorrea, vaġinite, uġigħ

 

 

fis-sider

 

 

 

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Għeja

 

 

 

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

 

mir-radjazzjoni, edima tal-wiċċ,

mir-radjazzjoni, uġigħ, perverżjoni

 

uġigħ, perverżjoni tat-togħma

tat-togħma

 

 

 

Mhux komuni:

Astenja, isiru ruxxana, fwawar tas-

 

sħana, il-kundizzjoni taggrava, tertir, l-

 

ilsien jitlef lewnu, parosmja, għatx

 

 

Astenja, edima tal-wiċċ, uġigħ, il- kundizzjoni taggrava, tertir, disturbi tas-snien

Investigazzjonijiet

Komuni:

Żieda ta’ ALT

Żieda ta’ ALT

Mhux komuni: Żieda tal-enzimi epatiċi, żieda ta’ gamma GT, żieda ta’ AST

*Pazjent li kien magħżul b’mod każwali għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Ġiet osservata l-majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenja), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal biċċa l-kbira tas-sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta anormalitajiet tal-laboratorju u reazzjonijiet avversi kienu kkumbinati bejn il-fażijiet ta’ trattament b’kura konkomitanti u monoterapija, anormalitajiet tan-newtrofili ta’ Grad 3 jew Grad 4, inklużi reazzjonijiet newtropeniċi dehru f’8% tal-pazjenti. Anormalitajiet fit-tromboċiti ta’ Grad 3 jew Grad 4, li jinkludu reazzjonijiet tromboċitopeniċi kienu osservati f’14 % tal-pazjenti li ngħataw TMZ.

Glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew ta’ spiss kienu disturbi gastrointestinali, speċifikament dardir (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment t a ’ Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) li jew waqfu waħidhom jew kienu kontrollati b’terapija standard kontra d-dardir. Il-frekwenza ta’ dardir sever u rimettar kienet ta’ 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li kienu rrappurtati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikorrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ TMZ.

Tabella 5:Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, li jinkludu PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (grad

 

3- 4), tromboċitopenija (grad 3-4)

 

 

Mhux komuni

Panċitopenija, anemija (grad 3-4), lewkopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

 

 

Komuni:

Telf tal-piż

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastrointestinali

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, dardir, stitikezza

 

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ ta’ żaqq, dispepsja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

Rari ħafna:

Eritema multiforme, eritroderma, urtikarja,

 

eksantema

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Komuni:

Deni, astenja, tertir ta’ bard, tħossok ma

 

tiflaħx, uġigħ, perverżjoni tat-togħma

 

 

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, li jinkludu anafilassi,

 

anġjoedima

 

 

Riżultati tal-laboratorju

Tromboċitopenija u newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 seħħew f’19 % u 17 % tal-pazjenti rispettivament, f’pazjenti kkurati għal glijoma malinna. Minħabba f’hekk kellhom jittieħdu l-isptar u/jew kellu jitwaqqaf TMZ f’8 % u 4 %, rispettivament. Majelosuppressjoni setgħet tkun imbassra (normalment fl-ewwel ftit ċikli, bl-aktar punt baxx ma’ Jum 21 u Jum 28), u irkupraw malajr, normalment fi żmien 1-2 ġimgħat. Ma kienx hemm sinjali ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. It-tromboċitopenja żżid ir- riskju ta’ emorraġija, u meta jkun hemm newtropenija jew lewkopenija jkun hemm riskju akbar ta’ infezzjoni.

Il-ġeneru sesswali

F’analiżi farmakokinetika ta’popolazzjoni b’esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u

169 raġel li l-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili għalihom kienu disponibbli u 110 mara u 174 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tal-plejtlets kienu disponibbli. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. F’sett ta’ dejta għal glijoma b’400 individwu, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % tal- irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. Fi studju b’288 individwu bi glijoblastoma multiforme li għadha kif ġiet dijanjostikata, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet f’3 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 seħħet f’1 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti tfal (età minn 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, bi skeda li ngħatat kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum.

Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl-adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

infezzjoni b’cytomegalovirus, attivazzjoni mill-ġdid

 

ta’ infezzjonijiet bħal cytomegalovirus, u virus tal-

 

epatite B, Meningoenċefalite ħerpetika (inklużi

 

każijiet bʼeżitu fatali)

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Rari ħafna:

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

 

 

Rari ħafna:

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

Mhux komuni:

dijabete insipidus

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Rari ħafna:

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

Komuni

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

Mhux komuni:

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite

 

ħsara fil-fwied, insuffiċjenza fil-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

Rari ħafna:

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

Johnson

* Frekwenzi stmati bbażati fuq studji kliniċi rilevanti

 

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 ijiem) ġew evalwati klinikament f'pazjenti. Kien hemm limitazzjoni tad-doża minħabba tossiċità ematoloġika li kienet irrappurtata ma’ kwalunkwe doża iżda hu mistenni li tkun aktar severa b’dożi aktar qawwija. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 ijiem) ittieħdet minn pazjent u r-reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu panċitopenja, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’reazzjonijiet avversi rrappurtati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, f’xi każijiet li kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, evalwazzjoni ematoloġika hija meħtieġa. Miżuri ta' appoġġ għandhom ikunu pprovduti kif meħtieġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi – alkylating agents oħra, Kodiċi ATC L01A X03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr għas-sustanza attiva ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation f’pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll f’pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent ġew magħżula kif ġie ġie biex jingħataw jew TMZ + RT (n=287) jew RT biss (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT ngħataw TMZ (75 mg/m2) darba kuljum fl-istess waqt, bdew fl-ewwel jum ta’ RT sa l-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum sa 6 ċikli, li bdew 4 ġimgħat wara li ntemmet ir-RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Terapija biex tilqa’ għall-pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP) kienet meħtieġa waqt it-

terapija bir-radjuterapija u b’dik ikkombinata ma’ TMZ.

TMZ kien mogħti bħala terapija tas-salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil-fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kienet ta’ 1.59 (95 % CI għal

HR=1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’ TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’TMZ waħdu fil-kura ta’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata wasslet għal titjib fis-sopravivenza ġenerali (OS) b’mod statistikament sinifikanti meta mqabbel ma’ radjuterapija waħidha (Figura 1).

Figura 1 Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni maħsuba għal kura)

Ir-riżultati mill-prova ma kienux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi stat ta’ prestazzjoni dgħajjef

(WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza ġenerali u ż-żmien biex javvanzaw kienu simili fiż-żewġ fergħat. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme (Stat tal-prestazzjoni Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressiva jew rikurrenti wara operazzjoni u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % kienu ngħataw il- kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova każwali kkontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % kienu ngħataw kura qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż- żewġ provi, l-għan primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) kif definita minn skans ta’ MRI jew mis-sistema newroloġika li tmur għall-agħar. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1. xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skans ta’ MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova każwali kkontrollata b’mod attiv, il-PFS wara 6 xhur kien akbar b’mod sinifikanti għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u 5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Mas-6 xhur, il-porzjon ta’ pazjenti li baqgħu ħajjin kien ogħla b’mod sinifikanti fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal-fergħa ta’

procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il-benefiċċju kien indikat f’dawk li kellhom KPS ta’ ≥80.

Tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’

< 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt). Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn l-endpoints varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar għal TMZ milli għal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikurrenti

Fi prova multiċentrika, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit- trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kienet ta’ 46 %. Il-PFS medjana kienet ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-verifikatur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall- popolazzjoni maħsuba għal kura (ITT) n=162. Fi 43 pazjent, mard stabbli kien irrappurtat. Is- sopravivenza mingħajr eventi wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr eventi ta’ 4.6 xhur, li kienet tixbah lir-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li l-istat mingħajr progressjoni jinżamm, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti tfal (età 3-18-il sena) bi brainstem glijoma rikurrenti jew astroċitoma rikurrenti ta’ grad għoli, fi programm ta’ kura mogħti kuljum għal 5t ijiem kull 28 jum. It-tolleranza għal-TMZ kienet simili għall-adulti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

TMZ ikun idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġiku għall-ispeċi attivi,

3-methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC jkun idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), intermedju mgħaruf fil-bijosintesi tal-purini u aċidi nuklejiċi u ta’ methylhydrazine, li hu maħsub li jkun l-ispeċi alkylating attiva. Iċ-ċitotossiċità ta’ MTIC huwa maħsub li ġejja primarjament mill-alkylation ta’ DNA l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. L-esponiment għal MTIC u AIC relattiv għall-AUC ta’ TMZ huwa ta’ ~ 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo t-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 siegħa.

Assorbiment

Wara l-għotja orali lill-pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu 20 minuta jew inqas wara li jkun ingħata (medja tal-ħin bejn 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-

ħalq, TMZ immarkat bis-14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar ’l fuq minn 7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ malajr jgħaddi mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF kien ikkonfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment fis-CSF ibbażata fuq l-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dak fil-plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma hija ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni tal-eliminazzjoni ta’ 14C huwa mill-kliewi. Wara għotja orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula mill-awrina fuq 24 siegħa, u l-bqija eliminat bħala aċidu ta’ TMZ, 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) jew metaboli polari li ma ġewx identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma jiżdiedu b’manjiera li huma relatati mad-doża. It-tneħħija mill-plażma, il-volum tad-distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetika ta’ TMZ bbażata fuq il-popolazzjoni wrew li t-tneħħija mill-plażma ta’

TMZ kienet indipendenti mill-età, il-funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif sa moderat kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti tfal kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doża massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal u kemm fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studi dwar l-effett tossiku minn ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), studji ta’ tossiċita ta’ tliet u sitt ċikli saru fuq firien u klieb. Il-miri ewlenin tat-tossiċità kienu jinkludu l-mudullun, is-sistema limforetikulari, it-testikoli u l-apparat gastrointestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kkaġunaw il-mewt lil 60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, kien hemm deġenerazzjoni tar- retina. Kien hemm evidenza li l-biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’reazzjonijiet avversi fis-sistema riproduttiva tar-raġel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid-deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, dan ir-riżultat ma kienx ikkunsidrat li għandu rilevanza klinika.

TMZ huwa sustanza alkylating embrijotossiku, teratoġeniku, u ġinotossiku. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika toqrob lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatati mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji, keratokantoma tal-ġilda u adenoma taċ-ċelluli bażilari kienu osservati fi studju ta’ sitt ċikli fuq il- firien, filwaqt li l-ebda tumuri jew tibdil neoplastiku bikri ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il- firien jidhru li huma partikularment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri li jitfaċċaw fi żmien tliet xhur mill-bidu tad-dożaġġ. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal alkylating agent.

Ir-riżultati ta’ testijiet ta’ aberazzjoni kromosomali tal-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Anhydrous lactose

Colloidal anhydrous silica

Sodium starch glycolate tip A

Tartaric acid

Stearic acid.

Qoxra tal-kapsula

Gelatin

Ilma

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide yellow (E172)

Linka tal-istampar Xellak,

Propylene glycol, black iron oxide (E 172) Potassium hydroxide

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Flixkun

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C

Aħżen fil-flixkun oriġinali sew sabiex tilqa’ mill-umdità.

Żomm il-flixkun magħluq.

Qartas

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun

Fliexken tal-ħġieġ ambra ta’ Tip III b’tappijiet tal-polypropylene reżistenti għal ftuħ u b’dessikanti, li fihom 5 jew 20 kapsula.

Il-kartuna fiha flixkun wieħed.

Qartas

Qartas tal-polyester/aluminju/polyethylene (PET/alu/PE).

Kull qartas fih kapsula iebsa waħda.

Daqs tal-pakkett ta’ 5 jew 20 kapsula iebsa ssiġillati b’mod individwali fi qratas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġjar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu. Jekk il-kapsula jiġrilha l-ħsara, il-kuntatt tat-trab mal-ġilda jew mal- membrani mukużi għandu jiġi evitat. Jekk ikun hemm kuntatt mal-ġilda jew il-membrani mukużi għandu jitlaħlaħ immedjatament u sew bis-sapun u bl-ilma.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir bex iżommu l-kapsuli fejn ma jidhrux u ma jintlaħqux mit-tfal, l- aħjar f’armarju maqful. Jekk jibilgħuh b’mod aċċidentali jista’ joqtolhom.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex,

HA1 4HF,

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/615/005

EU/1/10/615/006

EU/1/10/615/027

EU/1/10/615/028

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni:15 ta’ Marzu 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 12 ta’ Jannar 2015

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temozolomide Accord 100 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 100 mg ta’ temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 73 mg ta’ lattosju anidru.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa

Il-kapsuli ibsin jikkonsistu minn kapsuli tal-ġelatin iebes ta’ lewn roża/abjad, b’‘TMZ’ fuq ir-ras u ‘100’ fuq il-korp.

Kull kapsula hija madwar 15 mm twila.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temozolomide Accord huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kemm ġiet dijanjostikata, flimkien ma’ radjuterapija (RT), u wara bħala kura b’monoterapija.

-tfal li jkollhom minn tlett snin ’l fuq, adolexxenti u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glijoblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew ikollhom avvanz tal-marda wara li tkun ingħatat terapija standard.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Accord għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkoloġika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura antiemetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati bi glijoblastoma multiforme

Temozolomide Accord jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomitanti) segwit b’mhux aktar minn 6 ċikli ta’monoterapija b’temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi meta jingħataw flimkien

TMZ jingħata mill-ħalq b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 GY mogħtija fi 30 frazzjoni). Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda l-għoti ta’ TMZ għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ematoloġiċi u tossiċità mhix ematoloġika. L-għoti ta’

TMZ jista’ jitkompla fil-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk il- kundizzjonijiet kollha li ġejjin ikunu sodisfaċenti:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-kriterji tossiċi komuni (CTC), tossiċità mhix ematoloġika ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, dardir u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jittieħed kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf għal xi żmien jew għal kollox waqt il-fażi li jkun qed jingħata flimkien skont kriterji kemm ematoloġiċi u kemm mhux ematoloġiċi kif jidher f’Tabella 1.

Tabella 1. It-twaqqif momentarju jew definit tad-dożi ta’ TMZ meta jkunu qed jingħataw flimkien mar-radjuterapija

Tossiċità

Interruzzjoni ta’ TMZa

Twaqqif definit ta’

 

 

TMZ

Għadd assolut ta’ newtrofili

≥ 0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd ta’tromboċiti

≥ 10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhix ematoloġika CTC

 

 

(ħlief għal alopeċja, dardir,

 

 

rimettar)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 u 4

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomitanti tista’ titkompla meta dawn il-kundizzjonijiet ikunu sodisfaċenti: għadd assolut tan-newtrofili ≥ 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l; tossiċità mhix ematoloġika CTC ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, dardir, rimettar).

Fażi ta’ Monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li tintemm il-fażi ta’ kura b’TMZ + RT flimkien, TMZ għandu jkompli jibqa’ jingħata waħdu sa’ 6 ċikli bħala kura b’monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija ta’ 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwita b’23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it-tossiċità mhix ematoloġika ta’ CTC għal Ċiklu 1 hija ta’ Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, dardir u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ta’ ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun ta’ ≥ 100 x 109/l.

Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda ma’ Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli ta’ wara. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, din għandha tibqa’ tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk ikun hemm tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom isiru skont kif imniżżel f’Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jsir f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża ta’ TMZ għandha titnaqqas jew l-għoti mwaqqaf skont Tabella 3.

Tabella 2.Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għal-kura b’monoterapija

Livell tad-doża

Doża

Kummenti

 

(mg/m2/jum)

 

–1

Tnaqqis fit-tossiċità li kienet seħħet qabel

Doża waqt Ċiklu 1

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ TMZ waqt kura b’monoterapija

Tossiċità

Naqqas TMZ b’livell

Waqqaf TMZ

 

ta’

 

Għadd assolut tan-newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Għadd tat-tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Tossiċità mhux ħematoloġika CTC

 

 

CTC Grad 4b

(ħlief għal alopeċja, dardir,

 

CTC Grad 3

rimettar)

 

 

 

 

 

 

 

 

a:

Livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati f’Tabella 2.

 

 

b:

TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

 

 

Livell tad-doża -1 (100 mg/m2) jibqa jirriżulta f’tossiċità inaċċettabbli

 

L-istess tossiċità mhux ħematoloġika ta’ Grade 3 (ħlief għal alopeċja, dardir, rimettar) terġa tiġri wara.tnaqqis fid-doża

 

 

 

 

 

Pazjenti adulti u tfal minn 3 snin ‘l fuq bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva:

Ċiklu ta’ trattament idum 28 jum. F’pazjenti li qabel li ma kinux ikkurati bil-kimoterapija, TMZ għandu jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn waqfa ta’ 23 jum mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu kkurati bil-kimoterapija, id- doża tal-bidu hija 150 mg/m2 darba kuljum, li għandha tkun miżjuda fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew akbar, Temozolomide għandu jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikurrenti jew progressiva. L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ fit-tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied jew tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ TMZ kienet kumparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx informazzjoni disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Kategorija ta’ Child C) jew b’indeboliment renali. Ibbażat fuq il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ TMZ, tnaqqis fid-doża x’aktarx li ma jkunx meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever jew kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, wieħed għandu joqgħod attent meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Skont l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ bejn 19-78 sena, it-tneħħija ta’ TMZ mhix affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (>70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Accord għandu jittieħed fuq stonku vojt.

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma u m’għandhomx jinfetħu jew jintmagħdu.

Jekk ikun hemm rimettar wara l-għoti tad-doża, it-tieni doża m’għandhiex tingħata dakinhar.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet

Ġew osservati infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja kkawżata minn b’Pneumocystis jirovecii) u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet (bħal HBV, CMV) waqt il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Pnewmonja b’Pneumocystis jirovecii

F’pazjenti li ngħataw Temozolomide flimkien ma’ RT fi prova pilota għall-iskeda mtawla ta’ 42 jum instab li kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk, profilassi għal PCP hija meħtieġa għall-pazjenti kollha li qed jieħdu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum), ikun x’ikun l-għadd tal-limfoċiti. Jekk ikollhom limfopenija, għandhom jibqgħu għaddejjin bit-terapija biex tilqa’ sakemm jirkupraw mill-limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’PCP meta TMZ jingħata kors itwal fil-programm. Madankollu, il-pazjenti kollha li qed jingħataw TMZ, speċjalment dawk li qed jiħdu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-PCP, idum kemm idum il-kors. Kienu rrappurtati każijiet ta’ kollass respiratorju fatali f’pazjenti li qed jingħataw TMZ, b’mod partikulari meta jingħataw flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Kienet irrappurtata epatite minħabba l-attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV - hepatitis B virus), li f’xi każijiet wasslet għall-mewt. Għandhom jiġu kkonsultati esperti fuq mard tal-fwied qabel tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (inkluż dawk b’mard attiv). Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati kif xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Meningoenċefalite ħerpetika

Fʼkażijiet taʼ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f'pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ fʼkombinazzjoni maʼ radjuterapija, inklużi każijiet ta' għoti konkomitanti taʼ sterojdi.

Malinni

Każijiet ta’ sindrome majelodisplastika u malinni sekondarji, li jinkludu lewkimija majelojde kienu rrappurtati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Terapija kontra d-dardir

Id-dardir u rimettar iseħħu b’mod komuni ħafna b’TMZ.

Terapija kontra d-dardir tista’ tingħata qabel ma jingħata TMZ.

Pazjenti adulti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata

Profilassi antiemetika hija rrakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomitanti u speċjalment waqt il-fazi b’monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura li ngħataw qabel irrimettew b’mod sever (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn kura kontra d-dardir.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, dawn il-parametri tal- laboratorji li ġejjin iridu jintlaħqu: ANC ≥ 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets ≥ 100 x 109/l. Eżami sħiħ tad-demm għandu jittieħed fit-22 Jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun >1.5 x 109/l u l-għadd tal- plejtlets ikun >100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ taħt 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi ċiklu, iċ-ċiklu li jmiss għandu jitnaqqas b’livell ta’ doża waħda (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad-doża jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rakkomandata hi ta’100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal li għandhom inqas minn 3 snin. Esperjenza fi tfal akbar u adolexxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (>70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar. Għalhekk, attenzjoni speċjali trid tingħata meta TMZ jingħata lill-pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li qed ikunu ttrattati b’TMZ huma għandhom jingħataw parir biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu ħadu l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni tal-isperma qabel it-trattament (ara sezzjoni 4.6).

Lattosju

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom mard ereditarju rari ta’ nuqqas ta’ tolleranza għal galactose, defiċenza ta’ Lapp lactase jew malassorbiment ta’ glukosju- galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ fażi I, l-għotja ta’ TMZ ma’ ranitidine ma bidilx il-grad ta’ assorbiment ta’ TMZ jew l-espożizzjoni għal metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

L-għoti ta’ TMZ mal-ikel irriżulta fi tnaqqis ta’ 33 % ta’ Cmax u fi tnaqqis ta’ 9 % fl-erja taħt il- kurva (AUC).

Billi ma jistax ikun eskluż li t-tibdil f’Cmax huwa klinikament sinifikanti, Temozolomide Accord m’għandux jittieħed mal-ikel.

Skont analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tal-provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur tal- H2, jew phenobarbital ma biddlux it-tneħħija ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fit-tneħħija ta’ TMZ.

Ma saru l-ebda studji biex jiddeterminaw l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħra. Madankollu, billi TMZ ma jidħolx fil-metaboliżmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini tad-demm, x’aktarx li ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħra, jista’ jżid il-possibilità ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it-tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Tqala

M’hemmx dejta fuq nisa waqt it-tqala. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jingħataw 150 mg/m2, deher li kien hemm teratoġeniċità u/jew tossiċità tal-fetu (ara sezzjoni 5.3). Temozolomide Accord m’għandux jingħata lil nisa waqt it-tqala. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat mal-ħalib tas-sider; għalhekk, it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b’TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li qed ikunu ttrattati għandhom jingħataw parir biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni tal-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irreversibbli minħabba t-terapija b’TMZ.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja kbira u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza mill-provi kliniċi

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm ikkombinat ma’ RT jew bħala monoterapija wara r-RT għal glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikurrenti jew progressiva, l-effetti avversi komuni ħafna rrappurtati kienu simili: dardir, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għeja.

Aċċessjonijiet kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata u li jkunu qegħdin fuq monoterapija, u raxx kien irrappurtat b’mod

komuni ħafna f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata li kienu qed jinħataw TMZ flimkien ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija u b’mod komuni f’dawk bi glijoma rikurrenti. Ħafna mir-reazzjonijet ematoloġiċi avversi kienu rrappurtati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ indikazzjonijiet (Tabelli 4 u 5); il-frekwenzi ta’ grad 3-4 tar-riżultati tal-laboratorju huma preżentati wara kull tabella.

Fit-tabelli l-effetti mhux mixtieqa huma kklassifikati skont is-Sistema tal-Klassi tal-Organi u l-frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni jiġifieri: Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 to < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 to < 1/100); Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Gljioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata

Tabella 4 turi reazzjonijiet avversi li tfaċċaw mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati bi glijoblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomitanti u monoterapija.

Tabella 4. Reazzjonijiet li joħorġu mit-trattament waqt użu ta’ fażijiet ta’ kura konkomitanti u b’monoterapija f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li għadha kif ġiet dijanjostikata

Sistema tal-klassifika

TMZ + RT flimkien n=288*

TMZ waħdu n=224

tal-organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex, infezzjoni

Infezzjoni, kandidijasi fil-ħalq

 

tal-ferita, farinġite, kandidijasi fil-ħalq

 

 

 

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, herpes

 

 

zoster, sintomi bħal tal-

 

 

influwenza

Disturbi tad-demm u

tas-sistema limfatika

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija,

Newtropenija bid-deni,

 

tromboċitopenija, limfopenija,

tromboċitopenija, anemija,

 

lewkopenija

lewkopenija

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

Anoressja

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis tal-piż

Tnaqqis tal-piż

 

 

 

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

alkaline phosphatase, żieda

 

 

fil-piż

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali, nuqqas ta’

Ansjetà, dipressjoni,

 

rqad

burdati emozjonali, nuqqas

 

 

ta’ rqad

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-

Alluċinazzjoni, amneżija

 

imġieba, dipressjoni, alluċinazzjoni

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulżjonijiet, uġigħ ta’ ras

 

 

 

Komuni:

Konvulzjonijiet, tittappan il-koxjenza,

Emipareżi, afażja, telf tal-

 

għas, afażja, telf tal-ekwilibriju,

ekwilibriju, ngħas, konfużjoni,

 

sturdament, konfużjoni, telf tal-

sturdament, telf tal-memorja, telf

 

memorja, telf tal-konċentrazzjoni,

tal- konċentrazzjoni, disfażja,

 

newropatija, parasteżija, diffikulta`

disturbi newroloġiċi (NOS),

 

biex ilissnu, tregħid

newropatija, newropatija periferali,

 

 

parasteżija, diffikulta`biex ilissnu,

 

 

tregħid

 

 

 

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġija, atassja,

 

ekstrapiramidali, emipareżi, atassja,

koordinament anormali,

 

għarfien imxekkel, disfażja, andatura

andatura mhux normali,

 

mhux normali, iperesteżija,

iperesteżija, disturbi sensorjali

 

ipoesteżija, disturbi newroloġiċi

 

 

(NOS), newropatija periferali

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista

 

 

mċajpra, tara doppju

Mhux komuni:

emijanopja, tnaqqis fl-akuwità

Tnaqqis fl-akuwità viżwali,

 

viżwali, disturbi viżwali, difett

uġigħ fl-għajnejn, għajnejn

 

fil-kamp viżiv, uġigħ fl-għajnejn

xotti

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

Komuni:

Indeboliment tas-smigħ

Indeboliment fis-smigħ, tisfir

 

 

fil-widnejn

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Telf tas-smigħ, vertigo, uġigħ

 

iperakusi, uġigħ fil-widnejn

fil-widnejn

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emoraġija, edima, edima fir-riġlejn

Emoraġija, trombosi tal-vini

 

 

profondi,edima fir-riġlejn

 

 

 

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni għolja

Emboliżmu fil-pulmun, edima,

 

 

edima periferali

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

 

 

 

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni respiratorja tal-

Pulmonite, sinusite, infezzjoni

 

parti ta’ fuq, imnieħer imblukkat

respiratorja tal-parti ta’ fuq,

Disturbi gastrointestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, dardir, rimettar

Stitikezza, dardir, rimettar

 

 

 

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ ta’ żaqq ,

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

 

 

 

Mhux komuni:

 

Nefħa taż-żaqq, inkontinenza tal-

 

 

ippurgar, disturbi gastrointestinali

 

 

(NOS), gastroenterite, emorrojdi

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

 

 

 

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura, ħakk

Ġilda xotta, ħakk

 

 

 

Mhux komuni:

Ġilda titqaxxar, reazzjoni ta’

Ħmura, lewn tal-ġilda anormali,

 

sensitività għad-dawl, lewn tal-ġilda

żieda fl-għaraq

 

anormali

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletrali u tat-tessut konnettiv

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja,

 

 

uġigħ muskolu-skeletriku, mijalġja

 

 

 

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

muskolu-skeletrali, mijalġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Komuni:

Tgħaddi awrina aktar mis-soltur,

Inkontinenza tal-awrina

 

inkontinenza tal-awrina

 

Mhux komuni:

 

Uġigħ mal-pipi`

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emoraġija vaġinali, menorraġja,

 

 

amenorrea, vaġinite, uġigħ

 

 

fis-sider

 

 

 

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Għeja

 

 

 

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

 

mir-radjazzjoni, edima tal-wiċċ,

mir-radjazzjoni, uġigħ, perverżjoni

 

uġigħ, perverżjoni tat-togħma

tat-togħma

 

 

 

Mhux komuni:

Astenja, isiru ruxxana, fwawar tas-

 

sħana, il-kundizzjoni taggrava, tertir, l-

 

ilsien jitlef lewnu, parosmja, għatx

 

 

Astenja, edima tal-wiċċ, uġigħ, il- kundizzjoni taggrava, tertir, disturbi tas-snien

Investigazzjonijiet

Komuni:

Żieda ta’ ALT

Żieda ta’ ALT

Mhux komuni: Żieda tal-enzimi epatiċi, żieda ta’ gamma GT, żieda ta’ AST

*Pazjent li kien magħżul b’mod każwali għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Ġiet osservata l-majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenja), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal biċċa l-kbira tas-sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta anormalitajiet tal-laboratorju u reazzjonijiet avversi kienu kkumbinati bejn il-fażijiet ta’ trattament b’kura konkomitanti u monoterapija, anormalitajiet tan-newtrofili ta’ Grad 3 jew Grad 4, inklużi reazzjonijiet newtropeniċi dehru f’8% tal-pazjenti. Anormalitajiet fit-tromboċiti ta’ Grad 3 jew Grad 4, li jinkludu reazzjonijiet tromboċitopeniċi kienu osservati f’14 % tal-pazjenti li ngħataw TMZ.

Glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew ta’ spiss kienu disturbi gastrointestinali, speċifikament dardir (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment t a ’ Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) li jew waqfu waħidhom jew kienu kontrollati b’terapija standard kontra d-dardir. Il-frekwenza ta’ dardir sever u rimettar kienet ta’ 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li kienu rrappurtati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikorrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ TMZ.

Tabella 5:Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, li jinkludu PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (grad

 

3- 4), tromboċitopenija (grad 3-4)

 

 

Mhux komuni

Panċitopenija, anemija (grad 3-4), lewkopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

 

 

Komuni:

Telf tal-piż

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastrointestinali

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, dardir, stitikezza

 

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ ta’ żaqq, dispepsja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

Rari ħafna:

Eritema multiforme, eritroderma, urtikarja,

 

eksantema

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Komuni:

Deni, astenja, tertir ta’ bard, tħossok ma

 

tiflaħx, uġigħ, perverżjoni tat-togħma

 

 

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, li jinkludu anafilassi,

 

anġjoedima

 

 

Riżultati tal-laboratorju

Tromboċitopenija u newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 seħħew f’19 % u 17 % tal-pazjenti rispettivament, f’pazjenti kkurati għal glijoma malinna. Minħabba f’hekk kellhom jittieħdu l-isptar u/jew kellu jitwaqqaf TMZ f’8 % u 4 %, rispettivament. Majelosuppressjoni setgħet tkun imbassra (normalment fl-ewwel ftit ċikli, bl-aktar punt baxx ma’ Jum 21 u Jum 28), u irkupraw malajr, normalment fi żmien 1-2 ġimgħat. Ma kienx hemm sinjali ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. It-tromboċitopenja żżid ir- riskju ta’ emorraġija, u meta jkun hemm newtropenija jew lewkopenija jkun hemm riskju akbar ta’ infezzjoni.

Il-ġeneru sesswali

F’analiżi farmakokinetika ta’popolazzjoni b’esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u

169 raġel li l-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili għalihom kienu disponibbli u 110 mara u 174 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tal-plejtlets kienu disponibbli. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. F’sett ta’ dejta għal glijoma b’400 individwu, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % tali rġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. Fi studju b’288 individwu bi glijoblastoma multiforme li għadha kif ġiet dijanjostikata, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet f’3 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 seħħet f’1 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti tfal (età minn 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, bi skeda li ngħatat kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum.

Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl-adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

infezzjoni b’cytomegalovirus, attivazzjoni mill-ġdid

 

ta’ infezzjonijiet bħal cytomegalovirus, u virus tal-

 

epatite B, Meningoenċefalite ħerpetika (inklużi

 

każijiet bʼeżitu fatali)

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Rari ħafna:

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

 

 

Rari ħafna:

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

Mhux komuni:

dijabete insipidus

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Rari ħafna:

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

Komuni

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

Mhux komuni:

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite

 

ħsara fil-fwied, insuffiċjenza fil-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

Rari ħafna:

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

Johnson

* Frekwenzi stmati bbażati fuq studji kliniċi rilevanti

 

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 ijiem) ġew evalwati klinikament f'pazjenti. Kien hemm limitazzjoni tad-doża minħabba tossiċità ematoloġika li kienet irrappurtata ma’ kwalunkwe doża iżda hu mistenni li tkun aktar severa b’dożi aktar qawwija. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 ijiem) ittieħdet minn pazjent u r-reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu panċitopenja, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’reazzjonijiet avversi rrappurtati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, f’xi każijiet li kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, evalwazzjoni ematoloġika hija meħtieġa. Miżuri ta' appoġġ għandhom ikunu pprovduti kif meħtieġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi – alkylating agents oħra, Kodiċi ATC L01A X03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr għas-sustanza attiva ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation f’pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll f’pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent ġew magħżula kif ġie ġie biex jingħataw jew TMZ + RT (n=287) jew RT biss (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT ngħataw TMZ (75 mg/m2) darba kuljum fl-istess waqt, bdew fl-ewwel jum ta’ RT sa l-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum sa 6 ċikli, li bdew 4 ġimgħat wara li ntemmet ir-RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Terapija biex tilqa’ għall-pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP) kienet meħtieġa waqt it-

terapija bir-radjuterapija u b’dik ikkombinata ma’ TMZ.

TMZ kien mogħti bħala terapija tas-salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil-fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kienet ta’ 1.59 (95 % CI għal

HR=1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’ TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’TMZ waħdu fil-kura ta’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata wasslet għal titjib fis-sopravivenza ġenerali (OS) b’mod statistikament sinifikanti meta mqabbel ma’ radjuterapija waħidha (Figura 1).

Figura 1 Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni maħsuba għal kura)

Ir-riżultati mill-prova ma kienux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi stat ta’ prestazzjoni dgħajjef (WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza ġenerali u ż-żmien biex javvanzaw kienu simili fiż-żewġ fergħat. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme (Stat tal-prestazzjoni Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressiva jew rikurrenti wara operazzjoni u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % kienu ngħataw il- kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova każwali kkontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % kienu ngħataw kura qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż- żewġ provi, l-għan primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) kif definita minn skans ta’ MRI jew mis-sistema newroloġika li tmur għall-agħar. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1. xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skans ta’ MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova każwali kkontrollata b’mod attiv, il-PFS wara 6 xhur kien akbar b’mod sinifikanti għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u 5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Mas-6 xhur, il-porzjon ta’ pazjenti li baqgħu ħajjin kien ogħla b’mod sinifikanti fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal-fergħa ta’

procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il-benefiċċju kien indikat f’dawk li kellhom KPS ta’ ≥80.

Tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’

< 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt). Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn l-endpoints varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar għal TMZ milli għal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikurrenti

Fi prova multiċentrika, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit- trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kienet ta’ 46 %. Il-PFS medjana kienet ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-verifikatur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall- popolazzjoni maħsuba għal kura (ITT) n=162. Fi 43 pazjent, mard stabbli kien irrappurtat. Is- sopravivenza mingħajr eventi wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr eventi ta’ 4.6 xhur, li kienet tixbah lir-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li l-istat mingħajr progressjoni jinżamm, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti tfal (età 3-18-il sena) bi brainstem glijoma rikurrenti jew astroċitoma rikurrenti ta’ grad għoli, fi programm ta’ kura mogħti kuljum għal 5t ijiem kull 28 jum. It-tolleranza għal-TMZ kienet simili għall-adulti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

TMZ ikun idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġiku għall-ispeċi attivi,

3-methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC jkun idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), intermedju mgħaruf fil-bijosintesi tal-purini u aċidi nuklejiċi u ta’ methylhydrazine, li hu maħsub li jkun l-ispeċi alkylating attiva. Iċ-ċitotossiċità ta’ MTIC huwa maħsub li ġejja primarjament mill-alkylation ta’ DNA l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. L-esponiment għal MTIC u AIC relattiv għall-AUC ta’ TMZ huwa ta’ ~ 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo t-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 siegħa.

Assorbiment

Wara l-għotja orali lill-pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu 20 minuta jew inqas wara li jkun ingħata (medja tal-ħin bejn 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-

ħalq, TMZ immarkat bis-14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar ’l fuq minn 7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ malajr jgħaddi mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF kien ikkonfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment fis-CSF ibbażata fuq l-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dak fil-plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma hija ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni tal-eliminazzjoni ta’ 14C huwa mill-kliewi. Wara għotja orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula mill-awrina fuq 24 siegħa, u l-bqija eliminat bħala aċidu ta’ TMZ, 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) jew metaboli polari li ma ġewx identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma jiżdiedu b’manjiera li huma relatati mad-doża. It-tneħħija mill-plażma, il-volum tad-distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetika ta’ TMZ bbażata fuq il-popolazzjoni wrew li t-tneħħija mill-plażma ta’

TMZ kienet indipendenti mill-età, il-funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif sa moderat kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti tfal kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doża massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal u kemm fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studi dwar l-effett tossiku minn ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), studji ta’ tossiċita ta’ tliet u sitt ċikli saru fuq firien u klieb. Il-miri ewlenin tat-tossiċità kienu jinkludu l-mudullun, is-sistema limforetikulari, it-testikoli u l-apparat gastrointestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kkaġunaw il-mewt lil 60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, kien hemm deġenerazzjoni tar- retina. Kien hemm evidenza li l-biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’reazzjonijiet avversi fis-sistema riproduttiva tar-raġel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid-deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, dan ir-riżultat ma kienx ikkunsidrat li għandu rilevanza klinika.

TMZ huwa sustanza alkylating embrijotossiku, teratoġeniku, u ġinotossiku. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika toqrob lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatati mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji, keratokantoma tal-ġilda u adenoma taċ-ċelluli bażilari kienu osservati fi studju ta’ sitt ċikli fuq il- firien, filwaqt li l-ebda tumuri jew tibdil neoplastiku bikri ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il- firien jidhru li huma partikularment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri li jitfaċċaw fi żmien tliet xhur mill-bidu tad-dożaġġ. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal alkylating agent.

Ir-riżultati ta’ testijiet ta’ aberazzjoni kromosomali tal-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Anhydrous lactose

Colloidal anhydrous silica

Sodium starch glycolate tip A

Tartaric acid

Stearic acid.

Qoxra tal-kapsula

Gelatin

Ilma

Titanium dioxide (E171)

Indigo carmin (E132)

Linka tal-istampar

Xellak,

Propylene glycol, black iron oxide (E172) Potassium hydroxide

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Flixkun

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C

Aħżen fil-flixkun oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità

Żomm il-flixkun magħluq sew.

Qartas

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun

Fliexken tal-ħġieġ ambra ta’ Tip III b’tappijiet tal-polypropylene reżistenti għal ftuħ u b’dessikanti, li fihom 5 jew 20 kapsula.

Il-kartuna fiha flixkun wieħed.

Qartas

Qartas tal-polyester/aluminju/polyethylene (PET/alu/PE). Kull qartas fih kapsula iebsa waħda.

Daqs tal-pakkett ta’ 5 jew 20 kapsula iebsa ssiġillati b’mod individwali fi qratas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġjar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu. Jekk il-kapsula jiġrilha l-ħsara, il-kuntatt tat-trab mal-ġilda jew mal- membrani mukużi għandu jiġi evitat. Jekk ikun hemm kuntatt mal-ġilda jew il-membrani mukużi għandu jitlaħlaħ immedjatament u sew bis-sapun u bl-ilma.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir bex iżommu l-kapsuli fejn ma jidhrux u ma jintlaħqux mit-tfal, l- aħjar f’armarju maqful. Jekk jibilgħuh b’mod aċċidentali jista’ joqtolhom.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott

għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex,

HA1 4HF,

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/615/009

EU/1/10/615/010

EU/1/10/615/029

EU/1/10/615/030

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta’ Marzu 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 12 ta’ Jannar 2015

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temozolomide Accord 140 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 140 mg ta’ temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 102.2 mg ta’ lattosju anidru.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa

Il-kapsuli ibsin jikkonsistu minn kapsuli tal-ġelatin iebes ta’ lewn blu/abjad, b’‘TMZ’ stampat fuq ir-ras u ‘140’ fuq il-korp

Kull kapsula hija madwar 19 mm twila.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temozolomide Accord huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kemm ġiet dijanjostikata, flimkien ma’ radjuterapija (RT), u wara bħala kura b’monoterapija.

-tfal li jkollhom minn tlett snin ’l fuq, adolexxenti u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glijoblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew ikollhom avvanz tal-marda wara li tkun ingħatat terapija standard.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Accord għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkoloġika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura antiemetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati bi glijoblastoma multiforme

Temozolomide Accord jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomitanti) segwit b’mhux aktar minn 6 ċikli ta’monoterapija b’temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi meta jingħataw flimkien

TMZ jingħata mill-ħalq b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 GY mogħtija fi 30 frazzjoni). Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda l-għoti ta’ TMZ għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ematoloġiċi u tossiċità mhix ematoloġika. L-għoti ta’ TMZ jista’ jitkompla fil-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk il- kundizzjonijiet kollha li ġejjin ikunu sodisfaċenti:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-kriterji tossiċi komuni (CTC), tossiċità mhix ematoloġika ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, dardir u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jittieħed kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf għal xi żmien jew għal kollox waqt il-fażi li jkun qed jingħata flimkien skont kriterji kemm ematoloġiċi u kemm mhux ematoloġiċi kif jidher f’Tabella 1.

Tabella 1. It-twaqqif momentarju jew definit tad-dożi ta’ TMZ meta jkunu qed jingħataw flimkien mar-radjuterapija

Tossiċità

Interruzzjoni ta’ TMZa

Twaqqif definit ta’

 

 

TMZ

Għadd assolut ta’ newtrofili

≥ 0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd ta’tromboċiti

≥ 10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhix ematoloġika CTC

 

 

(ħlief għal alopeċja, dardir,

 

 

rimettar)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 u 4

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomitanti tista’ titkompla meta dawn il-kundizzjonijiet ikunu sodisfaċenti: għadd assolut tan-newtrofili ≥ 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l; tossiċità mhix ematoloġika CTC ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, dardir, rimettar).

Fażi ta’ Monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li tintemm il-fażi ta’ kura b’TMZ + RT flimkien, TMZ għandu jkompli jibqa’ jingħata waħdu sa’ 6 ċikli bħala kura b’monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija ta’ 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwita b’23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it-tossiċità mhix ematoloġika ta’ CTC għal Ċiklu 1 hija ta’ Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, dardir u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ta’ ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun ta’ ≥ 100 x 109/l.

Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda ma’ Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli ta’ wara. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, din għandha tibqa’ tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk ikun hemm tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom isiru skont kif imniżżel f’Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jsir f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża ta’ TMZ għandha titnaqqas jew l-għoti mwaqqaf skont Tabella 3.

Tabella 2.Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għal-kura b’monoterapija

Livell tad-doża

Doża

Kummenti

 

(mg/m2/jum)

 

–1

Tnaqqis fit-tossiċità li kienet seħħet qabel

Doża waqt Ċiklu 1

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ TMZ waqt kura b’monoterapija

Tossiċità

Naqqas TMZ b’livell

Waqqaf TMZ

 

ta’

 

Għadd assolut tan-newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Għadd tat-tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Tossiċità mhux ħematoloġika CTC

 

 

CTC Grad 4b

(ħlief għal alopeċja, dardir,

 

CTC Grad 3

rimettar)

 

 

 

 

 

 

 

 

a:

Livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati f’Tabella 2.

 

 

b:

TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

 

 

Livell tad-doża -1 (100 mg/m2) jibqa jirriżulta f’tossiċità inaċċettabbli

 

L-istess tossiċità mhux ħematoloġika ta’ Grade 3 (ħlief għal alopeċja, dardir, rimettar) terġa tiġri wara.tnaqqis fid-doża

 

 

 

 

 

Pazjenti adulti u tfal minn 3 snin ‘l fuq bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva:

Ċiklu ta’ trattament idum 28 jum. F’pazjenti li qabel li ma kinux ikkurati bil-kimoterapija, TMZ għandu jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn waqfa ta’ 23 jum mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu kkurati bil-kimoterapija, id- doża tal-bidu hija 150 mg/m2 darba kuljum, li għandha tkun miżjuda fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew akbar, Temozolomide għandu jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikurrenti jew progressiva. L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ fit-tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied jew tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ TMZ kienet kumparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx informazzjoni disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Kategorija ta’ Child C) jew b’indeboliment renali. Ibbażat fuq il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ TMZ, tnaqqis fid-doża x’aktarx li ma jkunx meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever jew kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, wieħed għandu joqgħod attent meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Skont l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ bejn 19-78 sena, it-tneħħija ta’ TMZ mhix affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (>70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Accord għandu jittieħed fuq stonku vojt.

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma u m’għandhomx jinfetħu jew jintmagħdu.

Jekk ikun hemm rimettar wara l-għoti tad-doża, it-tieni doża m’għandhiex tingħata dakinhar.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet

Ġew osservati infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja kkawżata minn b’Pneumocystis jirovecii) u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet (bħal HBV, CMV) waqt il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Pnewmonja b’Pneumocystis jirovecii

F’pazjenti li ngħataw Temozolomide flimkien ma’ RT fi prova pilota għall-iskeda mtawla ta’ 42 jum instab li kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk, profilassi għal PCP hija meħtieġa għall-pazjenti kollha li qed jieħdu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum), ikun x’ikun l-għadd tal-limfoċiti. Jekk ikollhom limfopenija, għandhom jibqgħu għaddejjin bit-terapija biex tilqa’ sakemm jirkupraw mill-limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’PCP meta TMZ jingħata kors itwal fil-programm. Madankollu, il-pazjenti kollha li qed jingħataw TMZ, speċjalment dawk li qed jiħdu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-PCP, idum kemm idum il-kors. Kienu rrappurtati każijiet ta’ kollass respiratorju fatali f’pazjenti li qed jingħataw TMZ, b’mod partikulari meta jingħataw flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Kienet irrappurtata epatite minħabba l-attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV - hepatitis B virus), li f’xi każijiet wasslet għall-mewt. Għandhom jiġu kkonsultati esperti fuq mard tal-fwied qabel tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (inkluż dawk b’mard attiv). Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati kif xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Meningoenċefalite ħerpetika

Fʼkażijiet taʼ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f'pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ fʼkombinazzjoni maʼ radjuterapija, inklużi każijiet ta' għoti konkomitanti taʼ sterojdi.

Malinni

Każijiet ta’ sindrome majelodisplastika u malinni sekondarji, li jinkludu lewkimija majelojde kienu rrappurtati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Terapija kontra d-dardir

Id-dardir u rimettar iseħħu b’mod komuni ħafna b’TMZ.

Terapija kontra d-dardir tista’ tingħata qabel ma jingħata TMZ.

Pazjenti adulti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata

Profilassi antiemetika hija rrakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomitanti u speċjalment waqt il-fazi b’monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura li ngħataw qabel irrimettew b’mod sever (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn kura kontra d-dardir.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, dawn il-parametri tal- laboratorji li ġejjin iridu jintlaħqu: ANC ≥ 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets ≥ 100 x 109/l. Eżami sħiħ tad-demm għandu jittieħed fit-22 Jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun >1.5 x 109/l u l-għadd tal- plejtlets ikun >100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ taħt 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi ċiklu, iċ-ċiklu li jmiss għandu jitnaqqas b’livell ta’ doża waħda (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad-doża jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rakkomandata hi ta’100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal li għandhom inqas minn 3 snin. Esperjenza fi tfal akbar u adolexxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (>70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar. Għalhekk, attenzjoni speċjali trid tingħata meta TMZ jingħata lill-pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li qed ikunu ttrattati b’TMZ huma għandhom jingħataw parir biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu ħadu l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni tal-isperma qabel it-trattament (ara sezzjoni 4.6).

Lattosju

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom mard ereditarju rari ta’ nuqqas ta’ tolleranza għal galactose, defiċenza ta’ Lapp lactase jew malassorbiment ta’ glukosju- galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ fażi I, l-għotja ta’ TMZ ma’ ranitidine ma bidilx il-grad ta’ assorbiment ta’ TMZ jew l-espożizzjoni għal metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

L-għoti ta’ TMZ mal-ikel irriżulta fi tnaqqis ta’ 33 % ta’ Cmax u fi tnaqqis ta’ 9 % fl-erja taħt il- kurva (AUC).

Billi ma jistax ikun eskluż li t-tibdil f’Cmax huwa klinikament sinifikanti, Temozolomide Accord m’għandux jittieħed mal-ikel.

Skont analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tal-provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur tal- H2, jew phenobarbital ma biddlux it-tneħħija ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fit-tneħħija ta’ TMZ.

Ma saru l-ebda studji biex jiddeterminaw l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħra. Madankollu, billi TMZ ma jidħolx fil-metaboliżmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini tad-demm, x’aktarx li ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħra, jista’ jżid il-possibilità ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it-tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Tqala

M’hemmx dejta fuq nisa waqt it-tqala. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jingħataw 150 mg/m2, deher li kien hemm teratoġeniċità u/jew tossiċità tal-fetu (ara sezzjoni 5.3). Temozolomide Accord m’għandux jingħata lil nisa waqt it-tqala. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat mal-ħalib tas-sider; għalhekk, it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b’TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li qed ikunu ttrattati għandhom jingħataw parir biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni tal-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irreversibbli minħabba t-terapija b’TMZ.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja kbira u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza mill-provi kliniċi

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm ikkombinat ma’ RT jew bħala monoterapija wara r-RT għal glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikurrenti jew progressiva, l-effetti avversi komuni ħafna rrappurtati kienu simili: dardir, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għeja.

Aċċessjonijiet kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata u li jkunu qegħdin fuq monoterapija, u raxx kien irrappurtat b’mod

komuni ħafna f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata li kienu qed jinħataw TMZ flimkien ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija u b’mod komuni f’dawk bi glijoma rikurrenti. Ħafna mir-reazzjonijet ematoloġiċi avversi kienu rrappurtati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ indikazzjonijiet (Tabelli 4 u 5); il-frekwenzi ta’ grad 3-4 tar-riżultati tal-laboratorju huma preżentati wara kull tabella.

Fit-tabelli l-effetti mhux mixtieqa huma kklassifikati skont is-Sistema tal-Klassi tal-Organi u l-frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni jiġifieri: Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 to < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 to < 1/100); Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Gljioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata

Tabella 4 turi reazzjonijiet avversi li tfaċċaw mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati bi glijoblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomitanti u monoterapija.

Tabella 4. Reazzjonijiet li joħorġu mit-trattament waqt użu ta’ fażijiet ta’ kura konkomitanti u b’monoterapija f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li għadha kif ġiet dijanjostikata

Sistema tal-klassifika

TMZ + RT flimkien n=288*

TMZ waħdu n=224

tal-organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex, infezzjoni

Infezzjoni, kandidijasi fil-ħalq

 

tal-ferita, farinġite, kandidijasi fil-ħalq

 

 

 

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, herpes

 

 

zoster, sintomi bħal tal-

 

 

influwenza

Disturbi tad-demm u

tas-sistema limfatika

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija,

Newtropenija bid-deni,

 

tromboċitopenija, limfopenija,

tromboċitopenija, anemija,

 

lewkopenija

lewkopenija

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

Anoressja

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis tal-piż

Tnaqqis tal-piż

 

 

 

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

alkaline phosphatase, żieda

 

 

fil-piż

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali, nuqqas ta’

Ansjetà, dipressjoni,

 

rqad

burdati emozjonali, nuqqas

 

 

ta’ rqad

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-

Alluċinazzjoni, amneżija

 

imġieba, dipressjoni, alluċinazzjoni

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulżjonijiet, uġigħ ta’ ras

 

 

 

Komuni:

Konvulzjonijiet, tittappan il-koxjenza,

Emipareżi, afażja, telf tal-

 

għas, afażja, telf tal-ekwilibriju,

ekwilibriju, ngħas, konfużjoni,

 

sturdament, konfużjoni, telf tal-

sturdament, telf tal-memorja, telf

 

memorja, telf tal-konċentrazzjoni,

tal- konċentrazzjoni, disfażja,

 

newropatija, parasteżija, diffikulta`

disturbi newroloġiċi (NOS),

 

biex ilissnu, tregħid

newropatija, newropatija periferali,

 

 

parasteżija, diffikulta`biex ilissnu,

 

 

tregħid

 

 

 

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġija, atassja,

 

ekstrapiramidali, emipareżi, atassja,

koordinament anormali,

 

għarfien imxekkel, disfażja, andatura

andatura mhux normali,

 

mhux normali, iperesteżija,

iperesteżija, disturbi sensorjali

 

ipoesteżija, disturbi newroloġiċi

 

 

(NOS), newropatija periferali

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista

 

 

mċajpra, tara doppju

Mhux komuni:

emijanopja, tnaqqis fl-akuwità

Tnaqqis fl-akuwità viżwali,

 

viżwali, disturbi viżwali, difett

uġigħ fl-għajnejn, għajnejn

 

fil-kamp viżiv, uġigħ fl-għajnejn

xotti

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

Komuni:

Indeboliment tas-smigħ

Indeboliment fis-smigħ, tisfir

 

 

fil-widnejn

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Telf tas-smigħ, vertigo, uġigħ

 

iperakusi, uġigħ fil-widnejn

fil-widnejn

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emoraġija, edima, edima fir-riġlejn

Emoraġija, trombosi tal-vini

 

 

profondi,edima fir-riġlejn

 

 

 

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni għolja

Emboliżmu fil-pulmun, edima,

 

 

edima periferali

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

 

 

 

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni respiratorja tal-

Pulmonite, sinusite, infezzjoni

 

parti ta’ fuq, imnieħer imblukkat

respiratorja tal-parti ta’ fuq,

Disturbi gastrointestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, dardir, rimettar

Stitikezza, dardir, rimettar

 

 

 

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ ta’ żaqq ,

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

 

 

 

Mhux komuni:

 

Nefħa taż-żaqq, inkontinenza tal-

 

 

ippurgar, disturbi gastrointestinali

 

 

(NOS), gastroenterite, emorrojdi

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

 

 

 

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura, ħakk

Ġilda xotta, ħakk

 

 

 

Mhux komuni:

Ġilda titqaxxar, reazzjoni ta’

Ħmura, lewn tal-ġilda anormali,

 

sensitività għad-dawl, lewn tal-ġilda

żieda fl-għaraq

 

anormali

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletrali u tat-tessut konnettiv

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja,

 

 

uġigħ muskolu-skeletriku, mijalġja

 

 

 

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

muskolu-skeletrali, mijalġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Komuni:

Tgħaddi awrina aktar mis-soltur,

Inkontinenza tal-awrina

 

inkontinenza tal-awrina

 

Mhux komuni:

 

Uġigħ mal-pipi`

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emoraġija vaġinali, menorraġja,

 

 

amenorrea, vaġinite, uġigħ

 

 

fis-sider

 

 

 

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Għeja

 

 

 

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

 

mir-radjazzjoni, edima tal-wiċċ,

mir-radjazzjoni, uġigħ, perverżjoni

 

uġigħ, perverżjoni tat-togħma

tat-togħma

 

 

 

Mhux komuni:

Astenja, isiru ruxxana, fwawar tas-

 

sħana, il-kundizzjoni taggrava, tertir, l-

 

ilsien jitlef lewnu, parosmja, għatx

 

 

Astenja, edima tal-wiċċ, uġigħ, il- kundizzjoni taggrava, tertir, disturbi tas-snien

Investigazzjonijiet

Komuni:

Żieda ta’ ALT

Żieda ta’ ALT

Mhux komuni: Żieda tal-enzimi epatiċi, żieda ta’ gamma GT, żieda ta’ AST

*Pazjent li kien magħżul b’mod każwali għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Ġiet osservata l-majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenja), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal biċċa l-kbira tas-sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta anormalitajiet tal-laboratorju u reazzjonijiet avversi kienu kkumbinati bejn il-fażijiet ta’ trattament b’kura konkomitanti u monoterapija, anormalitajiet tan-newtrofili ta’ Grad 3 jew Grad 4, inklużi reazzjonijiet newtropeniċi dehru f’8% tal-pazjenti. Anormalitajiet fit-tromboċiti ta’ Grad 3 jew Grad 4, li jinkludu reazzjonijiet tromboċitopeniċi kienu osservati f’14 % tal-pazjenti li ngħataw TMZ.

Glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew ta’ spiss kienu disturbi gastrointestinali, speċifikament dardir (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment t a ’ Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) li jew waqfu waħidhom jew kienu kontrollati b’terapija standard kontra d-dardir. Il-frekwenza ta’ dardir sever u rimettar kienet ta’ 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li kienu rrappurtati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikorrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ TMZ.

Tabella 5:Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, li jinkludu PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (grad

 

3- 4), tromboċitopenija (grad 3-4)

 

 

Mhux komuni

Panċitopenija, anemija (grad 3-4), lewkopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

 

 

Komuni:

Telf tal-piż

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastrointestinali

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, dardir, stitikezza

 

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ ta’ żaqq, dispepsja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

Rari ħafna:

Eritema multiforme, eritroderma, urtikarja,

 

eksantema

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Komuni:

Deni, astenja, tertir ta’ bard, tħossok ma

 

tiflaħx, uġigħ, perverżjoni tat-togħma

 

 

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, li jinkludu anafilassi,

 

anġjoedima

 

 

Riżultati tal-laboratorju

Tromboċitopenija u newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 seħħew f’19 % u 17 % tal-pazjenti rispettivament, f’pazjenti kkurati għal glijoma malinna. Minħabba f’hekk kellhom jittieħdu l-isptar u/jew kellu jitwaqqaf TMZ f’8 % u 4 %, rispettivament. Majelosuppressjoni setgħet tkun imbassra (normalment fl-ewwel ftit ċikli, bl-aktar punt baxx ma’ Jum 21 u Jum 28), u irkupraw malajr, normalment fi żmien 1-2 ġimgħat. Ma kienx hemm sinjali ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. It-tromboċitopenja żżid ir- riskju ta’ emorraġija, u meta jkun hemm newtropenija jew lewkopenija jkun hemm riskju akbar ta’ infezzjoni.

Il-ġeneru sesswali

F’analiżi farmakokinetika ta’popolazzjoni b’esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u

169 raġel li l-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili għalihom kienu disponibbli u 110 mara u 174 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tal-plejtlets kienu disponibbli. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. F’sett ta’ dejta għal glijoma b’400 individwu, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % tal- irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. Fi studju b’288 individwu bi glijoblastoma multiforme li għadha kif ġiet dijanjostikata, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet f’3 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 seħħet f’1 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti tfal (età minn 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, bi skeda li ngħatat kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum.

Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl-adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

infezzjoni b’cytomegalovirus, attivazzjoni mill-ġdid

 

ta’ infezzjonijiet bħal cytomegalovirus, u virus tal-

 

epatite B, Meningoenċefalite ħerpetika (inklużi

 

każijiet bʼeżitu fatali)

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Rari ħafna:

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

 

 

Rari ħafna:

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

Mhux komuni:

dijabete insipidus

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Rari ħafna:

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

Komuni

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

Mhux komuni:

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite

 

ħsara fil-fwied, insuffiċjenza fil-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

Rari ħafna:

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

Johnson

* Frekwenzi stmati bbażati fuq studji kliniċi rilevanti

 

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 ijiem) ġew evalwati klinikament f'pazjenti. Kien hemm limitazzjoni tad-doża minħabba tossiċità ematoloġika li kienet irrappurtata ma’ kwalunkwe doża iżda hu mistenni li tkun aktar severa b’dożi aktar qawwija. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 ijiem) ittieħdet minn pazjent u r-reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu panċitopenja, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’reazzjonijiet avversi rrappurtati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, f’xi każijiet li kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, evalwazzjoni ematoloġika hija meħtieġa. Miżuri ta' appoġġ għandhom ikunu pprovduti kif meħtieġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi – alkylating agents oħra, Kodiċi ATC L01A X03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr għas-sustanza attiva ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation f’pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll f’pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent ġew magħżula kif ġie ġie biex jingħataw jew TMZ + RT (n=287) jew RT biss (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT ngħataw TMZ (75 mg/m2) darba kuljum fl-istess waqt, bdew fl-ewwel jum ta’ RT sa l-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum sa 6 ċikli, li bdew 4 ġimgħat wara li ntemmet ir-RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Terapija biex tilqa’ għall-pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP) kienet meħtieġa waqt it-

terapija bir-radjuterapija u b’dik ikkombinata ma’ TMZ.

TMZ kien mogħti bħala terapija tas-salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil-fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kienet ta’ 1.59 (95 % CI għal

HR=1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’ TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’TMZ waħdu fil-kura ta’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata wasslet għal titjib fis-sopravivenza ġenerali (OS) b’mod statistikament sinifikanti meta mqabbel ma’ radjuterapija waħidha (Figura 1).

Figura 1 Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni maħsuba għal kura)

Ir-riżultati mill-prova ma kienux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi stat ta’ prestazzjoni dgħajjef

(WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza ġenerali u ż-żmien biex javvanzaw kienu simili fiż-żewġ fergħat. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme (Stat tal-prestazzjoni Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressiva jew rikurrenti wara operazzjoni u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % kienu ngħataw il- kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova każwali kkontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % kienu ngħataw kura qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż- żewġ provi, l-għan primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) kif definita minn skans ta’ MRI jew mis-sistema newroloġika li tmur għall-agħar. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1. xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skans ta’ MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova każwali kkontrollata b’mod attiv, il-PFS wara 6 xhur kien akbar b’mod sinifikanti għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u 5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Mas-6 xhur, il-porzjon ta’ pazjenti li baqgħu ħajjin kien ogħla b’mod sinifikanti fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal-fergħa ta’

procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il-benefiċċju kien indikat f’dawk li kellhom KPS ta’ ≥80.

Tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’

< 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt). Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn l-endpoints varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar għal TMZ milli għal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikurrenti

Fi prova multiċentrika, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit- trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kienet ta’ 46 %. Il-PFS medjana kienet ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-verifikatur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall- popolazzjoni maħsuba għal kura (ITT) n=162. Fi 43 pazjent, mard stabbli kien irrappurtat. Is- sopravivenza mingħajr eventi wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr eventi ta’ 4.6 xhur, li kienet tixbah lir-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li l-istat mingħajr progressjoni jinżamm, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti tfal (età 3-18-il sena) bi brainstem glijoma rikurrenti jew astroċitoma rikurrenti ta’ grad għoli, fi programm ta’ kura mogħti kuljum għal 5t ijiem kull 28 jum. It-tolleranza għal-TMZ kienet simili għall-adulti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

TMZ ikun idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġiku għall-ispeċi attivi,

3-methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC jkun idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), intermedju mgħaruf fil-bijosintesi tal-purini u aċidi nuklejiċi u ta’ methylhydrazine, li hu maħsub li jkun l-ispeċi alkylating attiva. Iċ-ċitotossiċità ta’ MTIC huwa maħsub li ġejja primarjament mill-alkylation ta’ DNA l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. L-esponiment għal MTIC u AIC relattiv għall-AUC ta’ TMZ huwa ta’ ~ 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo t-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 siegħa.

Assorbiment

Wara l-għotja orali lill-pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu 20 minuta jew inqas wara li jkun ingħata (medja tal-ħin bejn 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-

ħalq, TMZ immarkat bis-14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar ’l fuq minn 7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ malajr jgħaddi mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF kien ikkonfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment fis-CSF ibbażata fuq l-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dak fil-plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma hija ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni tal-eliminazzjoni ta’ 14C huwa mill-kliewi. Wara għotja orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula mill-awrina fuq 24 siegħa, u l-bqija eliminat bħala aċidu ta’ TMZ, 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) jew metaboli polari li ma ġewx identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma jiżdiedu b’manjiera li huma relatati mad-doża. It-tneħħija mill-plażma, il-volum tad-distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetika ta’ TMZ bbażata fuq il-popolazzjoni wrew li t-tneħħija mill-plażma ta’

TMZ kienet indipendenti mill-età, il-funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif sa moderat kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti tfal kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doża massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal u kemm fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studi dwar l-effett tossiku minn ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), studji ta’ tossiċita ta’ tliet u sitt ċikli saru fuq firien u klieb. Il-miri ewlenin tat-tossiċità kienu jinkludu l-mudullun, is-sistema limforetikulari, it-testikoli u l-apparat gastrointestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kkaġunaw il-mewt lil 60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, kien hemm deġenerazzjoni tar- retina. Kien hemm evidenza li l-biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’reazzjonijiet avversi fis-sistema riproduttiva tar-raġel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid-deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, dan ir-riżultat ma kienx ikkunsidrat li għandu rilevanza klinika.

TMZ huwa sustanza alkylating embrijotossiku, teratoġeniku, u ġinotossiku. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika toqrob lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatati mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji, keratokantoma tal-ġilda u adenoma taċ-ċelluli bażilari kienu osservati fi studju ta’ sitt ċikli fuq il- firien, filwaqt li l-ebda tumuri jew tibdil neoplastiku bikri ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il- firien jidhru li huma partikularment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri li jitfaċċaw fi żmien tliet xhur mill-bidu tad-dożaġġ. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal alkylating agent.

Ir-riżultati ta’ testijiet ta’ aberazzjoni kromosomali tal-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Anhydrous lactose

Colloidal anhydrous silica

Sodium starch glycolate tip A

Tartaric acid

Stearic acid.

Qoxra tal-kapsula

Gelatin

Ilma

Titanium dioxide (E171)

Indigo carmin (E132)

Linka tal-istampar Xellak,

Propylene glycol, black iron oxide (E172) Potassium hydroxide

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Flixkun

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C

Aħżen fil-flixkun oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

Qartas

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun

Fliexken tal-ħġieġ ambra ta’ Tip III b’tappijiet tal-polypropylene reżistenti għal ftuħ u b’dessikanti, li fihom 5 jew 20 kapsula.

Il-kartuna fiha flixkun wieħed.

Qartas

Qartas tal-polyester/aluminju/polyethylene (PET/alu/PE).

Kull qartas fih kapsula iebsa waħda.

Daqs tal-pakkett ta’ 5 jew 20 kapsula iebsa ssiġillati b’mod individwali fi qratas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġjar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu. Jekk il-kapsula jiġrilha l-ħsara, il-kuntatt tat-trab mal-ġilda jew mal- membrani mukużi għandu jiġi evitat. Jekk ikun hemm kuntatt mal-ġilda jew il-membrani mukużi għandu jitlaħlaħ immedjatament u sew bis-sapun u bl-ilma.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir bex iżommu l-kapsuli fejn ma jidhrux u ma jintlaħqux mit-tfal, l- aħjar f’armarju maqful. Jekk jibilgħuh b’mod aċċidentali jista’ joqtolhom.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex,

HA1 4HF,

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/615/013

EU/1/10/615/014

EU/1/10/615/031

EU/1/10/615/032

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta’ Marzu 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 12 ta’ Jannar 2015

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temozolomide Accord 180 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 180 mg ta’ temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 131.4 mg ta’ lattosju anidru

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa

Il-kapsuli ibsin jikkonsistu minn kapsuli tal-ġelatin iebes ta’ lewn kannella/abjad, b’‘TMZ ‘stampat fuq ir-ras u ‘180’ fuq il-korp.

Kull kapsula hija madwar 19 mm twila.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temozolomide Accord huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kemm ġiet dijanjostikata, flimkien ma’ radjuterapija (RT), u wara bħala kura b’monoterapija.

-tfal li jkollhom minn tlett snin ’l fuq, adolexxenti u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glijoblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew ikollhom avvanz tal-marda wara li tkun ingħatat terapija standard.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Accord għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkoloġika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura antiemetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati bi glijoblastoma multiforme

Temozolomide Accord jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomitanti) segwit b’mhux aktar minn 6 ċikli ta’monoterapija b’temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi meta jingħataw flimkien

TMZ jingħata mill-ħalq b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 GY mogħtija fi 30 frazzjoni). Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda l-għoti ta’ TMZ għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ematoloġiċi u tossiċità mhix ematoloġika. L-għoti ta’

TMZ jista’ jitkompla fil-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk il- kundizzjonijiet kollha li ġejjin ikunu sodisfaċenti:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-kriterji tossiċi komuni (CTC), tossiċità mhix ematoloġika ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, dardir u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jittieħed kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf għal xi żmien jew għal kollox waqt il-fażi li jkun qed jingħata flimkien skont kriterji kemm ematoloġiċi u kemm mhux ematoloġiċi kif jidher f’Tabella 1.

Tabella 1. It-twaqqif momentarju jew definit tad-dożi ta’ TMZ meta jkunu qed jingħataw flimkien mar-radjuterapija

Tossiċità

Interruzzjoni ta’ TMZa

Twaqqif definit ta’

 

 

TMZ

Għadd assolut ta’ newtrofili

≥ 0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd ta’tromboċiti

≥ 10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhix ematoloġika CTC

 

 

(ħlief għal alopeċja, dardir,

 

 

rimettar)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 u 4

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomitanti tista’ titkompla meta dawn il-kundizzjonijiet ikunu sodisfaċenti: għadd assolut tan-newtrofili ≥ 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l; tossiċità mhix ematoloġika CTC ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, dardir, rimettar).

Fażi ta’ Monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li tintemm il-fażi ta’ kura b’TMZ + RT flimkien, TMZ għandu jkompli jibqa’ jingħata waħdu sa’ 6 ċikli bħala kura b’monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija ta’ 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwita b’23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it-tossiċità mhix ematoloġika ta’ CTC għal Ċiklu 1 hija ta’ Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, dardir u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ta’ ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun ta’ ≥ 100 x 109/l.

Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda ma’ Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli ta’ wara. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, din għandha tibqa’ tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk ikun hemm tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom isiru skont kif imniżżel f’Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jsir f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża ta’ TMZ għandha titnaqqas jew l-għoti mwaqqaf skont Tabella 3.

Tabella 2.Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għal-kura b’monoterapija

Livell tad-doża

Doża

Kummenti

 

(mg/m2/jum)

 

–1

Tnaqqis fit-tossiċità li kienet seħħet qabel

Doża waqt Ċiklu 1

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ TMZ waqt kura b’monoterapija

Tossiċità

Naqqas TMZ b’livell

Waqqaf TMZ

 

ta’

 

Għadd assolut tan-newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Għadd tat-tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Tossiċità mhux ħematoloġika CTC

 

 

CTC Grad 4b

(ħlief għal alopeċja, dardir,

 

CTC Grad 3

rimettar)

 

 

 

 

 

 

 

 

a:

Livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati f’Tabella 2.

 

 

b:

TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

 

 

Livell tad-doża -1 (100 mg/m2) jibqa jirriżulta f’tossiċità inaċċettabbli

 

L-istess tossiċità mhux ħematoloġika ta’ Grade 3 (ħlief għal alopeċja, dardir, rimettar) terġa tiġri wara.tnaqqis fid-doża

 

 

 

 

 

Pazjenti adulti u tfal minn 3 snin ‘l fuq bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva:

Ċiklu ta’ trattament idum 28 jum. F’pazjenti li qabel li ma kinux ikkurati bil-kimoterapija, TMZ għandu jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn waqfa ta’ 23 jum mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu kkurati bil-kimoterapija, id- doża tal-bidu hija 150 mg/m2 darba kuljum, li għandha tkun miżjuda fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew akbar, Temozolomide għandu jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikurrenti jew progressiva. L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ fit-tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied jew tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ TMZ kienet kumparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx informazzjoni disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Kategorija ta’ Child C) jew b’indeboliment renali. Ibbażat fuq il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ TMZ, tnaqqis fid-doża x’aktarx li ma jkunx meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever jew kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, wieħed għandu joqgħod attent meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Skont l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ bejn 19-78 sena, it-tneħħija ta’ TMZ mhix affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (>70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Accord għandu jittieħed fuq stonku vojt.

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma u m’għandhomx jinfetħu jew jintmagħdu.

Jekk ikun hemm rimettar wara l-għoti tad-doża, it-tieni doża m’għandhiex tingħata dakinhar.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet

Ġew osservati infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja kkawżata minn b’Pneumocystis jirovecii) u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet (bħal HBV, CMV) waqt il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Pnewmonja b’Pneumocystis jirovecii

F’pazjenti li ngħataw Temozolomide flimkien ma’ RT fi prova pilota għall-iskeda mtawla ta’ 42 jum instab li kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk, profilassi għal PCP hija meħtieġa għall-pazjenti kollha li qed jieħdu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum), ikun x’ikun l-għadd tal-limfoċiti. Jekk ikollhom limfopenija, għandhom jibqgħu għaddejjin bit-terapija biex tilqa’ sakemm jirkupraw mill-limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’PCP meta TMZ jingħata kors itwal fil-programm. Madankollu, il-pazjenti kollha li qed jingħataw TMZ, speċjalment dawk li qed jiħdu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-PCP, idum kemm idum il-kors. Kienu rrappurtati każijiet ta’ kollass respiratorju fatali f’pazjenti li qed jingħataw TMZ, b’mod partikulari meta jingħataw flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Kienet irrappurtata epatite minħabba l-attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV - hepatitis B virus), li f’xi każijiet wasslet għall-mewt. Għandhom jiġu kkonsultati esperti fuq mard tal-fwied qabel tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (inkluż dawk b’mard attiv). Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati kif xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Meningoenċefalite ħerpetika

Fʼkażijiet taʼ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f'pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ fʼkombinazzjoni maʼ radjuterapija, inklużi każijiet ta' għoti konkomitanti taʼ sterojdi.

Malinni

Każijiet ta’ sindrome majelodisplastika u malinni sekondarji, li jinkludu lewkimija majelojde kienu rrappurtati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Terapija kontra d-dardir

Id-dardir u rimettar iseħħu b’mod komuni ħafna b’TMZ.

Terapija kontra d-dardir tista’ tingħata qabel ma jingħata TMZ.

Pazjenti adulti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata

Profilassi antiemetika hija rrakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomitanti u speċjalment waqt il-fazi b’monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura li ngħataw qabel irrimettew b’mod sever (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn kura kontra d-dardir.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, dawn il-parametri tal- laboratorji li ġejjin iridu jintlaħqu: ANC ≥ 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets ≥ 100 x 109/l. Eżami sħiħ tad-demm għandu jittieħed fit-22 Jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun >1.5 x 109/l u l-għadd tal- plejtlets ikun >100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ taħt 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi ċiklu, iċ-ċiklu li jmiss għandu jitnaqqas b’livell ta’ doża waħda (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad-doża jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rakkomandata hi ta’100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal li għandhom inqas minn 3 snin. Esperjenza fi tfal akbar u adolexxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (>70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar. Għalhekk, attenzjoni speċjali trid tingħata meta TMZ jingħata lill-pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li qed ikunu ttrattati b’TMZ huma għandhom jingħataw parir biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu ħadu l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni tal-isperma qabel it-trattament (ara sezzjoni 4.6).

Lattosju

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom mard ereditarju rari ta’ nuqqas ta’ tolleranza għal galactose, defiċenza ta’ Lapp lactase jew malassorbiment ta’ glukosju- galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ fażi I, l-għotja ta’ TMZ ma’ ranitidine ma bidilx il-grad ta’ assorbiment ta’ TMZ jew l-espożizzjoni għal metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

L-għoti ta’ TMZ mal-ikel irriżulta fi tnaqqis ta’ 33 % ta’ Cmax u fi tnaqqis ta’ 9 % fl-erja taħt il- kurva (AUC).

Billi ma jistax ikun eskluż li t-tibdil f’Cmax huwa klinikament sinifikanti, Temozolomide Accord m’għandux jittieħed mal-ikel.

Skont analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tal-provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur tal- H2, jew phenobarbital ma biddlux it-tneħħija ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fit-tneħħija ta’ TMZ.

Ma saru l-ebda studji biex jiddeterminaw l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħra. Madankollu, billi TMZ ma jidħolx fil-metaboliżmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini tad-demm, x’aktarx li ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħra, jista’ jżid il-possibilità ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it-tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Tqala

M’hemmx dejta fuq nisa waqt it-tqala. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jingħataw 150 mg/m2, deher li kien hemm teratoġeniċità u/jew tossiċità tal-fetu (ara sezzjoni 5.3). Temozolomide Accord m’għandux jingħata lil nisa waqt it-tqala. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat mal-ħalib tas-sider; għalhekk, it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b’TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li qed ikunu ttrattati għandhom jingħataw parir biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni tal-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irreversibbli minħabba t-terapija b’TMZ.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja kbira u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza mill-provi kliniċi

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm ikkombinat ma’ RT jew bħala monoterapija wara r-RT għal glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikurrenti jew progressiva, l-effetti avversi komuni ħafna rrappurtati kienu simili: dardir, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għeja.

Aċċessjonijiet kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata u li jkunu qegħdin fuq monoterapija, u raxx kien irrappurtat b’mod

komuni ħafna f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata li kienu qed jinħataw TMZ flimkien ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija u b’mod komuni f’dawk bi glijoma rikurrenti. Ħafna mir-reazzjonijet ematoloġiċi avversi kienu rrappurtati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ indikazzjonijiet (Tabelli 4 u 5); il-frekwenzi ta’ grad 3-4 tar-riżultati tal-laboratorju huma preżentati wara kull tabella.

Fit-tabelli l-effetti mhux mixtieqa huma kklassifikati skont is-Sistema tal-Klassi tal-Organi u l-frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni jiġifieri: Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 to < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 to < 1/100); Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Gljioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata

Tabella 4 turi reazzjonijiet avversi li tfaċċaw mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati bi glijoblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomitanti u monoterapija.

Tabella 4. Reazzjonijiet li joħorġu mit-trattament waqt użu ta’ fażijiet ta’ kura konkomitanti u b’monoterapija f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li għadha kif ġiet dijanjostikata

Sistema tal-klassifika

TMZ + RT flimkien n=288*

TMZ waħdu n=224

tal-organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex, infezzjoni

Infezzjoni, kandidijasi fil-ħalq

 

tal-ferita, farinġite, kandidijasi fil-ħalq

 

 

 

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, herpes

 

 

zoster, sintomi bħal tal-

 

 

influwenza

Disturbi tad-demm u

tas-sistema limfatika

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija,

Newtropenija bid-deni,

 

tromboċitopenija, limfopenija,

tromboċitopenija, anemija,

 

lewkopenija

lewkopenija

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

Anoressja

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis tal-piż

Tnaqqis tal-piż

 

 

 

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

alkaline phosphatase, żieda

 

 

fil-piż

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali, nuqqas ta’

Ansjetà, dipressjoni,

 

rqad

burdati emozjonali, nuqqas

 

 

ta’ rqad

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-

Alluċinazzjoni, amneżija

 

imġieba, dipressjoni, alluċinazzjoni

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulżjonijiet, uġigħ ta’ ras

 

 

 

Komuni:

Konvulzjonijiet, tittappan il-koxjenza,

Emipareżi, afażja, telf tal-

 

għas, afażja, telf tal-ekwilibriju,

ekwilibriju, ngħas, konfużjoni,

 

sturdament, konfużjoni, telf tal-

sturdament, telf tal-memorja, telf

 

memorja, telf tal-konċentrazzjoni,

tal- konċentrazzjoni, disfażja,

 

newropatija, parasteżija, diffikulta`

disturbi newroloġiċi (NOS),

 

biex ilissnu, tregħid

newropatija, newropatija periferali,

 

 

parasteżija, diffikulta`biex ilissnu,

 

 

tregħid

 

 

 

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġija, atassja,

 

ekstrapiramidali, emipareżi, atassja,

koordinament anormali,

 

għarfien imxekkel, disfażja, andatura

andatura mhux normali,

 

mhux normali, iperesteżija,

iperesteżija, disturbi sensorjali

 

ipoesteżija, disturbi newroloġiċi

 

 

(NOS), newropatija periferali

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista

 

 

mċajpra, tara doppju

Mhux komuni:

emijanopja, tnaqqis fl-akuwità

Tnaqqis fl-akuwità viżwali,

 

viżwali, disturbi viżwali, difett

uġigħ fl-għajnejn, għajnejn

 

fil-kamp viżiv, uġigħ fl-għajnejn

xotti

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

Komuni:

Indeboliment tas-smigħ

Indeboliment fis-smigħ, tisfir

 

 

fil-widnejn

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Telf tas-smigħ, vertigo, uġigħ

 

iperakusi, uġigħ fil-widnejn

fil-widnejn

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emoraġija, edima, edima fir-riġlejn

Emoraġija, trombosi tal-vini

 

 

profondi,edima fir-riġlejn

 

 

 

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni għolja

Emboliżmu fil-pulmun, edima,

 

 

edima periferali

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

 

 

 

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni respiratorja tal-

Pulmonite, sinusite, infezzjoni

 

parti ta’ fuq, imnieħer imblukkat

respiratorja tal-parti ta’ fuq,

Disturbi gastrointestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, dardir, rimettar

Stitikezza, dardir, rimettar

 

 

 

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ ta’ żaqq ,

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

 

 

 

Mhux komuni:

 

Nefħa taż-żaqq, inkontinenza tal-

 

 

ippurgar, disturbi gastrointestinali

 

 

(NOS), gastroenterite, emorrojdi

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

 

 

 

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura, ħakk

Ġilda xotta, ħakk

 

 

 

Mhux komuni:

Ġilda titqaxxar, reazzjoni ta’

Ħmura, lewn tal-ġilda anormali,

 

sensitività għad-dawl, lewn tal-ġilda

żieda fl-għaraq

 

anormali

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletrali u tat-tessut konnettiv

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja,

 

 

uġigħ muskolu-skeletriku, mijalġja

 

 

 

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

muskolu-skeletrali, mijalġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Komuni:

Tgħaddi awrina aktar mis-soltur,

Inkontinenza tal-awrina

 

inkontinenza tal-awrina

 

Mhux komuni:

 

Uġigħ mal-pipi`

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emoraġija vaġinali, menorraġja,

 

 

amenorrea, vaġinite, uġigħ

 

 

fis-sider

 

 

 

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Għeja

 

 

 

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

 

mir-radjazzjoni, edima tal-wiċċ,

mir-radjazzjoni, uġigħ, perverżjoni

 

uġigħ, perverżjoni tat-togħma

tat-togħma

 

 

 

Mhux komuni:

Astenja, isiru ruxxana, fwawar tas-

 

sħana, il-kundizzjoni taggrava, tertir, l-

 

ilsien jitlef lewnu, parosmja, għatx

 

 

Astenja, edima tal-wiċċ, uġigħ, il- kundizzjoni taggrava, tertir, disturbi tas-snien

Investigazzjonijiet

Komuni:

Żieda ta’ ALT

Żieda ta’ ALT

Mhux komuni: Żieda tal-enzimi epatiċi, żieda ta’ gamma GT, żieda ta’ AST

*Pazjent li kien magħżul b’mod każwali għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Ġiet osservata l-majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenja), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal biċċa l-kbira tas-sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta anormalitajiet tal-laboratorju u reazzjonijiet avversi kienu kkumbinati bejn il-fażijiet ta’ trattament b’kura konkomitanti u monoterapija, anormalitajiet tan-newtrofili ta’ Grad 3 jew Grad 4, inklużi reazzjonijiet newtropeniċi dehru f’8% tal-pazjenti. Anormalitajiet fit-tromboċiti ta’ Grad 3 jew Grad 4, li jinkludu reazzjonijiet tromboċitopeniċi kienu osservati f’14 % tal-pazjenti li ngħataw TMZ.

Glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew ta’ spiss kienu disturbi gastrointestinali, speċifikament dardir (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment t a ’ Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) li jew waqfu waħidhom jew kienu kontrollati b’terapija standard kontra d-dardir. Il-frekwenza ta’ dardir sever u rimettar kienet ta’ 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li kienu rrappurtati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikorrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ TMZ.

Tabella 5:Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, li jinkludu PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (grad

 

3- 4), tromboċitopenija (grad 3-4)

 

 

Mhux komuni

Panċitopenija, anemija (grad 3-4), lewkopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

 

 

Komuni:

Telf tal-piż

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastrointestinali

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, dardir, stitikezza

 

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ ta’ żaqq, dispepsja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

Rari ħafna:

Eritema multiforme, eritroderma, urtikarja,

 

eksantema

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Komuni:

Deni, astenja, tertir ta’ bard, tħossok ma

 

tiflaħx, uġigħ, perverżjoni tat-togħma

 

 

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, li jinkludu anafilassi,

 

anġjoedima

 

 

Riżultati tal-laboratorju

Tromboċitopenija u newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 seħħew f’19 % u 17 % tal-pazjenti rispettivament, f’pazjenti kkurati għal glijoma malinna. Minħabba f’hekk kellhom jittieħdu l-isptar u/jew kellu jitwaqqaf TMZ f’8 % u 4 %, rispettivament. Majelosuppressjoni setgħet tkun imbassra (normalment fl-ewwel ftit ċikli, bl-aktar punt baxx ma’ Jum 21 u Jum 28), u irkupraw malajr, normalment fi żmien 1-2 ġimgħat. Ma kienx hemm sinjali ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. It-tromboċitopenja żżid ir- riskju ta’ emorraġija, u meta jkun hemm newtropenija jew lewkopenija jkun hemm riskju akbar ta’ infezzjoni.

Il-ġeneru sesswali

F’analiżi farmakokinetika ta’popolazzjoni b’esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u

169 raġel li l-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili għalihom kienu disponibbli u 110 mara u 174 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tal-plejtlets kienu disponibbli. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. F’sett ta’ dejta għal glijoma b’400 individwu, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % tal- irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. Fi studju b’288 individwu bi glijoblastoma multiforme li għadha kif ġiet dijanjostikata, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet f’3 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 seħħet f’1 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti tfal (età minn 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, bi skeda li ngħatat kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum.

Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl-adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

infezzjoni b’cytomegalovirus, attivazzjoni mill-ġdid

 

ta’ infezzjonijiet bħal cytomegalovirus, u virus tal-

 

epatite B, Meningoenċefalite ħerpetika (inklużi

 

każijiet bʼeżitu fatali)

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Rari ħafna:

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

 

 

Rari ħafna:

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

Mhux komuni:

dijabete insipidus

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Rari ħafna:

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

Komuni

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

Mhux komuni:

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite

 

ħsara fil-fwied, insuffiċjenza fil-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

Rari ħafna:

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

Johnson

* Frekwenzi stmati bbażati fuq studji kliniċi rilevanti

 

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 ijiem) ġew evalwati klinikament f'pazjenti. Kien hemm limitazzjoni tad-doża minħabba tossiċità ematoloġika li kienet irrappurtata ma’ kwalunkwe doża iżda hu mistenni li tkun aktar severa b’dożi aktar qawwija. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 ijiem) ittieħdet minn pazjent u r-reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu panċitopenja, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’reazzjonijiet avversi rrappurtati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, f’xi każijiet li kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, evalwazzjoni ematoloġika hija meħtieġa. Miżuri ta' appoġġ għandhom ikunu pprovduti kif meħtieġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi – alkylating agents oħra, Kodiċi ATC L01A X03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr għas-sustanza attiva ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation f’pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll f’pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent ġew magħżula kif ġie ġie biex jingħataw jew TMZ + RT (n=287) jew RT biss (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT ngħataw TMZ (75 mg/m2) darba kuljum fl-istess waqt, bdew fl-ewwel jum ta’ RT sa l-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum sa 6 ċikli, li bdew 4 ġimgħat wara li ntemmet ir-RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Terapija biex tilqa’ għall-pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP) kienet meħtieġa waqt it-

terapija bir-radjuterapija u b’dik ikkombinata ma’ TMZ.

TMZ kien mogħti bħala terapija tas-salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil-fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kienet ta’ 1.59 (95 % CI għal

HR=1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’ TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’TMZ waħdu fil-kura ta’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata wasslet għal titjib fis-sopravivenza ġenerali (OS) b’mod statistikament sinifikanti meta mqabbel ma’ radjuterapija waħidha (Figura 1).

Figura 1 Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni maħsuba għal kura)

Ir-riżultati mill-prova ma kienux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi stat ta’ prestazzjoni dgħajjef (WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza ġenerali u ż-żmien biex javvanzaw kienu simili fiż-żewġ fergħat. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme (Stat tal-prestazzjoni Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressiva jew rikurrenti wara operazzjoni u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % kienu ngħataw il- kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova każwali kkontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % kienu ngħataw kura qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż- żewġ provi, l-għan primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) kif definita minn skans ta’ MRI jew mis-sistema newroloġika li tmur għall-agħar. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1. xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skans ta’ MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova każwali kkontrollata b’mod attiv, il-PFS wara 6 xhur kien akbar b’mod sinifikanti għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u 5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Mas-6 xhur, il-porzjon ta’ pazjenti li baqgħu ħajjin kien ogħla b’mod sinifikanti fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal-fergħa ta’

procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il-benefiċċju kien indikat f’dawk li kellhom KPS ta’ ≥80.

Tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’

< 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt). Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn l-endpoints varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar għal TMZ milli għal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikurrenti

Fi prova multiċentrika, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit- trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kienet ta’ 46 %. Il-PFS medjana kienet ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-verifikatur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall- popolazzjoni maħsuba għal kura (ITT) n=162. Fi 43 pazjent, mard stabbli kien irrappurtat. Is- sopravivenza mingħajr eventi wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr eventi ta’ 4.6 xhur, li kienet tixbah lir-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li l-istat mingħajr progressjoni jinżamm, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti tfal (età 3-18-il sena) bi brainstem glijoma rikurrenti jew astroċitoma rikurrenti ta’ grad għoli, fi programm ta’ kura mogħti kuljum għal 5t ijiem kull 28 jum. It-tolleranza għal-TMZ kienet simili għall-adulti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

TMZ ikun idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġiku għall-ispeċi attivi,

3-methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC jkun idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), intermedju mgħaruf fil-bijosintesi tal-purini u aċidi nuklejiċi u ta’ methylhydrazine, li hu maħsub li jkun l-ispeċi alkylating attiva. Iċ-ċitotossiċità ta’ MTIC huwa maħsub li ġejja primarjament mill-alkylation ta’ DNA l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. L-esponiment għal MTIC u AIC relattiv għall-AUC ta’ TMZ huwa ta’ ~ 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo t-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 siegħa.

Assorbiment

Wara l-għotja orali lill-pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu 20 minuta jew inqas wara li jkun ingħata (medja tal-ħin bejn 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-

ħalq, TMZ immarkat bis-14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar ’l fuq minn 7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ malajr jgħaddi mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF kien ikkonfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment fis-CSF ibbażata fuq l-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dak fil-plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma hija ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni tal-eliminazzjoni ta’ 14C huwa mill-kliewi. Wara għotja orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula mill-awrina fuq 24 siegħa, u l-bqija eliminat bħala aċidu ta’ TMZ, 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) jew metaboli polari li ma ġewx identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma jiżdiedu b’manjiera li huma relatati mad-doża. It-tneħħija mill-plażma, il-volum tad-distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetika ta’ TMZ bbażata fuq il-popolazzjoni wrew li t-tneħħija mill-plażma ta’

TMZ kienet indipendenti mill-età, il-funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif sa moderat kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti tfal kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doża massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal u kemm fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studi dwar l-effett tossiku minn ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), studji ta’ tossiċita ta’ tliet u sitt ċikli saru fuq firien u klieb. Il-miri ewlenin tat-tossiċità kienu jinkludu l-mudullun, is-sistema limforetikulari, it-testikoli u l-apparat gastrointestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kkaġunaw il-mewt lil 60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, kien hemm deġenerazzjoni tar- retina. Kien hemm evidenza li l-biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’reazzjonijiet avversi fis-sistema riproduttiva tar-raġel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid-deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, dan ir-riżultat ma kienx ikkunsidrat li għandu rilevanza klinika.

TMZ huwa sustanza alkylating embrijotossiku, teratoġeniku, u ġinotossiku. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika toqrob lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatati mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji, keratokantoma tal-ġilda u adenoma taċ-ċelluli bażilari kienu osservati fi studju ta’ sitt ċikli fuq il- firien, filwaqt li l-ebda tumuri jew tibdil neoplastiku bikri ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il- firien jidhru li huma partikularment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri li jitfaċċaw fi żmien tliet xhur mill-bidu tad-dożaġġ. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal alkylating agent.

Ir-riżultati ta’ testijiet ta’ aberazzjoni kromosomali tal-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Anhydrous lactose

Colloidal anhydrous silica

Sodium starch glycolate tip A

Tartaric acid

Stearic acid.

Qoxra tal-kapsula

Gelatin Ilma

Titanium dioxide (E171) Iron oxide yellow (E172) iron oxide red (E172)

Linka tal-istampar

Xellak,

Propylene glycol, black iron oxide (E 172) Potassium hydroxide

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Flixkun

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C

Aħżen fil-flixkun oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità

Żomm il-flixkun magħluq sew.

Qartas

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun

Fliexken tal-ħġieġ ambra ta’ Tip III b’tappijiet tal-polypropylene reżistenti għal ftuħ u b’dessikanti, li fihom 5 jew 20 kapsula.

Il-kartuna fiha flixkun wieħed.

Qartas

Qartas tal-polyester/aluminju/polyethylene (PET/alu/PE).

Kull qartas fih kapsula iebsa waħda.

Daqs tal-pakkett ta’ 5 jew 20 kapsula iebsa ssiġillati b’mod individwali fi qratas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġjar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu. Jekk il-kapsula jiġrilha l-ħsara, il-kuntatt tat-trab mal-ġilda jew mal- membrani mukużi għandu jiġi evitat. Jekk ikun hemm kuntatt mal-ġilda jew il-membrani mukużi għandu jitlaħlaħ immedjatament u sew bis-sapun u bl-ilma.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir bex iżommu l-kapsuli fejn ma jidhrux u ma jintlaħqux mit-tfal, l- aħjar f’armarju maqful. Jekk jibilgħuh b’mod aċċidentali jista’ joqtolhom.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott

għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex,

HA1 4HF,

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/615/017

EU/1/10/615/018

EU/1/10/615/033

EU/1/10/615/034

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta’ Marzu 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 12 ta’ Jannar 2015

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Temozolomide Accord 250 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 250 mg temozolomide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 182.5 mg ta’ lattosju anidru.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa

Il-kapsuli ibsin jikkonsistu minn kapsuli tal-ġelatin ibsin ta’ lewn abjad/abjad, b’‘TMZ’ fuq ir-ras u ‘250’ fuq il-korp.

Kull kapsula hija madwar 21 mm twila

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Temozolomide Accord huwa indikat għall-kura ta’:

-pazjenti adulti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kemm ġiet dijanjostikata, flimkien ma’ radjuterapija (RT), u wara bħala kura b’monoterapija.

-tfal li jkollhom minn tlett snin ’l fuq, adolexxenti u pazjenti adulti bi glijoma malinna, bħal glijoblastoma multiforme jew astroċitoma anaplastika, li jerġgħu jirkadu jew ikollhom avvanz tal-marda wara li tkun ingħatat terapija standard.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Accord għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura onkoloġika ta’ tumuri tal-moħħ.

Kura antiemetika tista’ tingħata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Pazjenti adulti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati bi glijoblastoma multiforme

Temozolomide Accord jingħata flimkien ma’ radjuterapija fokali (fażi konkomitanti) segwit b’mhux aktar minn 6 ċikli ta’monoterapija b’temozolomide (TMZ) (fażi ta’ monoterapija).

Fażi meta jingħataw flimkien

TMZ jingħata mill-ħalq b’doża ta’ 75 mg/m2 kuljum għal 42 jum flimkien ma’ radjuterapija fokali (60 GY mogħtija fi 30 frazzjoni). Mhux irrakkomandat li jitnaqqsu d-dożi, iżda l-għoti ta’ TMZ għandu jiġi deċiż kull ġimgħa skont kriterji ematoloġiċi u tossiċità mhix ematoloġika. L-għoti ta’

TMZ jista’ jitkompla fil-perijodu ta’ 42 jum meta jkunu qed jingħataw flimkien (sa 49 jum) jekk il- kundizzjonijiet kollha li ġejjin ikunu sodisfaċenti:

-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/l

-għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l

-kriterji tossiċi komuni (CTC), tossiċità mhix ematoloġika ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, dardir u rimettar).

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jittieħed kull ġimgħa. L-għoti ta’ TMZ għandu jitwaqqaf għal xi żmien jew għal kollox waqt il-fażi li jkun qed jingħata flimkien skont kriterji kemm ematoloġiċi u kemm mhux ematoloġiċi kif jidher f’Tabella 1.

Tabella 1. It-twaqqif momentarju jew definit tad-dożi ta’ TMZ meta jkunu qed jingħataw flimkien mar-radjuterapija

Tossiċità

Interruzzjoni ta’ TMZa

Twaqqif definit ta’

 

 

TMZ

Għadd assolut ta’ newtrofili

≥ 0.5 u < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Għadd ta’tromboċiti

≥ 10 u < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Tossiċità mhix ematoloġika CTC

 

 

(ħlief għal alopeċja, dardir,

 

 

rimettar)

CTC Grad 2

CTC Grad 3 u 4

a:Il-kura b’TMZ mogħti b’mod konkomitanti tista’ titkompla meta dawn il-kundizzjonijiet ikunu sodisfaċenti: għadd assolut tan-newtrofili ≥ 1.5 x 109/l; għadd tat-tromboċiti ≥ 100 x 109/l; tossiċità mhix ematoloġika CTC ta’ ≤ Grad 1 (ħlief għal alopeċja, dardir, rimettar).

Fażi ta’ Monoterapija

Erba’ ġimgħat wara li tintemm il-fażi ta’ kura b’TMZ + RT flimkien, TMZ għandu jkompli jibqa’ jingħata waħdu sa’ 6 ċikli bħala kura b’monoterapija. Id-doża f’Ċiklu 1 (monoterapija) hija ta’ 150 mg/m2 darba kuljum għal 5 ijiem segwita b’23 jum mingħajr kura. Fil-bidu ta’ Ċiklu 2, id-doża tiżdied għal 200 mg/m2 jekk it-tossiċità mhix ematoloġika ta’ CTC għal Ċiklu 1 hija ta’ Grad ≤ 2 (ħlief għal alopeċja, dardir u rimettar), jekk l-għadd assolut tan-newtrofili (ANC) jkun ta’ ≥ 1.5 x 109/l, u l-għadd tat-tromboċiti jkun ta’ ≥ 100 x 109/l.

Jekk id-doża ma tkunx ġiet miżjuda ma’ Ċiklu 2, m’għandux ikun hemm żieda fid-doża fiċ-ċikli ta’ wara. Ladarba d-doża tkun ġiet miżjuda, din għandha tibqa’ tinżamm għal 200 mg/m2 kuljum fl-ewwel 5 ijiem ta’ kull ċiklu li jkun imiss ħlief jekk ikun hemm tossiċità. It-tnaqqis u t-twaqqif tad-dożi waqt il-fażi ta’ monoterapija għandhom isiru skont kif imniżżel f’Tabelli 2 u 3.

Waqt il-kura, l-għadd komplet tad-demm għandu jsir f’Jum 22 (21 jum wara l-ewwel doża ta’ TMZ). Id-doża ta’ TMZ għandha titnaqqas jew l-għoti mwaqqaf skont Tabella 3.

Tabella 2.Il-livelli tad-doża ta’ TMZ għal-kura b’monoterapija

Livell tad-doża

Doża

Kummenti

 

(mg/m2/jum)

 

–1

Tnaqqis fit-tossiċità li kienet seħħet qabel

Doża waqt Ċiklu 1

Dożi waqt Ċikli 2-6 jekk ma jkunx hemm tossiċità

Tabella 3. Tnaqqis jew twaqqif tad-doża ta’ TMZ waqt kura b’monoterapija

Tossiċità

Naqqas TMZ b’livell

Waqqaf TMZ

 

ta’

 

Għadd assolut tan-newtrofili

< 1.0 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Għadd tat-tromboċiti

< 50 x 109/l

Ara n-nota b ta’ taħt

Tossiċità mhux ħematoloġika CTC

 

 

CTC Grad 4b

(ħlief għal alopeċja, dardir,

 

CTC Grad 3

rimettar)

 

 

 

 

 

 

 

 

a:

Livelli tad-doża ta’ TMZ huma elenkati f’Tabella 2.

 

 

b:

TMZ għandu jitwaqqaf jekk:

 

 

Livell tad-doża -1 (100 mg/m2) jibqa jirriżulta f’tossiċità inaċċettabbli

 

L-istess tossiċità mhux ħematoloġika ta’ Grade 3 (ħlief għal alopeċja, dardir, rimettar) terġa tiġri wara.tnaqqis fid-doża

 

 

 

 

 

Pazjenti adulti u tfal minn 3 snin ‘l fuq bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva:

Ċiklu ta’ trattament idum 28 jum. F’pazjenti li qabel li ma kinux ikkurati bil-kimoterapija, TMZ għandu jittieħed mill-ħalq f’doża ta’ 200 mg/m2 darba kuljum għall-ewwel 5 ijiem, segwiti minn waqfa ta’ 23 jum mill-kura (total ta’ 28 jum). F’pazjenti li qabel kienu kkurati bil-kimoterapija, id- doża tal-bidu hija 150 mg/m2 darba kuljum, li għandha tkun miżjuda fit-tieni ċiklu għal 200 mg/m2 kuljum, għal 5 ijiem jekk ma jkunx hemm tossiċità ematoloġika (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

F’pazjenti ta’ 3 snin jew akbar, Temozolomide għandu jintuża biss f’każ ta’ glijoma malinna rikurrenti jew progressiva. L-esperjenza f’dawn it-tfal hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ fit-tfal ta’ taħt it-3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied jew tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ TMZ kienet kumparabbli f'pazjenti b’funzjoni epatika normali u f’dawk b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. M’hemmx informazzjoni disponibbli dwar l-għoti ta’ TMZ f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Kategorija ta’ Child C) jew b’indeboliment renali. Ibbażat fuq il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ TMZ, tnaqqis fid-doża x’aktarx li ma jkunx meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever jew kwalunkwe grad ta’ indeboliment renali. Madankollu, wieħed għandu joqgħod attent meta TMZ jingħata f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti anzjani

Skont l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti ta’ bejn 19-78 sena, it-tneħħija ta’ TMZ mhix affettwata mill-età. Madankollu, jidher li pazjenti anzjani (>70 sena) għandhom riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Temozolomide Accord għandu jittieħed fuq stonku vojt.

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma u m’għandhomx jinfetħu jew jintmagħdu.

Jekk ikun hemm rimettar wara l-għoti tad-doża, it-tieni doża m’għandhiex tingħata dakinhar.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal dacarbazine (DTIC).

Majelosoppressjoni severa (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet opportunistiċi u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet

Ġew osservati infezzjonijiet opportunistiċi (bħal pnewmonja kkawżata minn b’Pneumocystis jirovecii) u attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjonijiet (bħal HBV, CMV) waqt il-kura b’TMZ (ara sezzjoni 4.8).

Pnewmonja b’Pneumocystis jirovecii

F’pazjenti li ngħataw Temozolomide flimkien ma’ RT fi prova pilota għall-iskeda mtawla ta’ 42 jum instab li kellhom riskju partikolari li taqbadhom pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP). Għalhekk, profilassi għal PCP hija meħtieġa għall-pazjenti kollha li qed jieħdu TMZ flimkien ma’ RT għall-kors ta’ 42 jum (b’massimu ta’ 49 jum), ikun x’ikun l-għadd tal-limfoċiti. Jekk ikollhom limfopenija, għandhom jibqgħu għaddejjin bit-terapija biex tilqa’ sakemm jirkupraw mill-limfopenija għal grad ≤ 1.

Jista’ jkun hemm aktar każijiet ta’PCP meta TMZ jingħata kors itwal fil-programm. Madankollu, il-pazjenti kollha li qed jingħataw TMZ, speċjalment dawk li qed jiħdu sterojdi, għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għall-PCP, idum kemm idum il-kors. Kienu rrappurtati każijiet ta’ kollass respiratorju fatali f’pazjenti li qed jingħataw TMZ, b’mod partikulari meta jingħataw flimkien ma’ dexamethasone jew sterojdi oħrajn.

HBV

Kienet irrappurtata epatite minħabba l-attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV - hepatitis B virus), li f’xi każijiet wasslet għall-mewt. Għandhom jiġu kkonsultati esperti fuq mard tal-fwied qabel tinbeda l-kura f’pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (inkluż dawk b’mard attiv). Waqt il-kura l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati kif xieraq.

Tossiċità fil-fwied

Ħsara fil-fwied, li tinkludi insuffiċjenza fatali tal-fwied, kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’TMZ (ara sezzjoni 4.8). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura. Jekk dawn ma jkunux normali, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju qabel ma jibdew temozolomide, inkluża l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza fatali tal-fwied. Għall-pazjenti fuq ċiklu ta’ kura ta’ 42 jum it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ripetuti f’nofs dan iċ-ċiklu. Għall-pazjenti kollha, it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati wara kull ċiklu ta’ kura. Għall- pazjenti b’anormalitajiet sinifikanti fil-funzjoni tal-fwied, it-tobba għandhom jistmaw il-benefiċċju u r-riskju li jkomplu l-kura. Tossiċità fil-fwied tista’ sseħħ diversi ġimgħat jew aktar wara l-aħħar kura b’temozolomide.

Meningoenċefalite ħerpetika

Fʼkażijiet taʼ wara t-tqegħid fis-suq, kienet osservata meningoenċefalite ħerpetika (inklużi każijiet fatali) f'pazjenti li kienu qed jingħataw TMZ fʼkombinazzjoni maʼ radjuterapija, inklużi każijiet ta' għoti konkomitanti taʼ sterojdi.

Malinni

Każijiet ta’ sindrome majelodisplastika u malinni sekondarji, li jinkludu lewkimija majelojde kienu rrappurtati b’mod rari ħafna (ara sezzjoni 4.8).

Terapija kontra d-dardir

Id-dardir u rimettar iseħħu b’mod komuni ħafna b’TMZ.

Terapija kontra d-dardir tista’ tingħata qabel ma jingħata TMZ.

Pazjenti adulti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata

Profilassi antiemetika hija rrakkomandata qabel l-ewwel doża tal-fażi konkomitanti u speċjalment waqt il-fazi b’monoterapija.

Pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Pazjenti li fiċ-ċikli ta’ kura li ngħataw qabel irrimettew b’mod sever (Grad 3 jew 4) jista’ jkollhom bżonn kura kontra d-dardir.

Parametri tal-laboratorju

Pazjenti kkurati b’TMZ jista’ jkollhom majelosoppressjoni, inkluż panċitopenija għal tul ta’ żmien, li tista’ twassal għal anemija aplastika, li f’xi każijiet kellha riżultat fatali. F’xi każijiet, esponiment fl- istess ħin għal prodotti mediċinali assoċjati ma’ anemija aplastika, inkluż carbamazepine, phenytoin, u sulfamethoxazole/trimethoprim, jikkumplika l-valutazzjoni. Qabel id-dożaġġ, dawn il-parametri tal- laboratorji li ġejjin iridu jintlaħqu: ANC ≥ 1.5 x 109/l u għadd tal-plejtlets ≥ 100 x 109/l. Eżami sħiħ tad-demm għandu jittieħed fit-22 Jum (21 jum wara l-ewwel doża) jew sa 48 siegħa minn dak il-jum, u kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun >1.5 x 109/l u l-għadd tal- plejtlets ikun >100 x 109/l. Jekk l-ANC jaqa’ taħt 1.0 x 109/l jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50 x 109/l waqt xi ċiklu, iċ-ċiklu li jmiss għandu jitnaqqas b’livell ta’ doża waħda (ara sezzjoni 4.2). Il-livelli tad-doża jinkludu 100 mg/m2, 150 mg/m2, u 200 mg/m2. L-inqas doża rakkomandata hi ta’100 mg/m2.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ TMZ fi tfal li għandhom inqas minn 3 snin. Esperjenza fi tfal akbar u adolexxenti hija limitata ħafna (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Pazjenti anzjani (>70 sena)

Pazjenti anzjani jidhru li huma f'riskju akbar li jkollhom newtropenija u tromboċitopenija, meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar. Għalhekk, attenzjoni speċjali trid tingħata meta TMZ jingħata lill-pazjenti anzjani.

Pazjenti rġiel

Irġiel li qed ikunu ttrattati b’TMZ huma għandhom jingħataw parir biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara li jkunu ħadu l-aħħar doża u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni tal-isperma qabel it-trattament (ara sezzjoni 4.6).

Lattosju

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom mard ereditarju rari ta’ nuqqas ta’ tolleranza għal galactose, defiċenza ta’ Lapp lactase jew malassorbiment ta’ glukosju- galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studju separat ta’ fażi I, l-għotja ta’ TMZ ma’ ranitidine ma bidilx il-grad ta’ assorbiment ta’ TMZ jew l-espożizzjoni għal metabolit attiv tiegħu monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).

L-għoti ta’ TMZ mal-ikel irriżulta fi tnaqqis ta’ 33 % ta’ Cmax u fi tnaqqis ta’ 9 % fl-erja taħt il- kurva (AUC).

Billi ma jistax ikun eskluż li t-tibdil f’Cmax huwa klinikament sinifikanti, Temozolomide Accord m’għandux jittieħed mal-ikel.

Skont analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tal-provi ta’ fażi II, l-għoti flimkien ta’ dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, antagonisti tar-riċettur tal- H2, jew phenobarbital ma biddlux it-tneħħija ta’ TMZ. L-għoti flimkien ma’ valproic acid kien assoċjat ma’ tnaqqis żgħir iżda statistikament rilevanti fit-tneħħija ta’ TMZ.

Ma saru l-ebda studji biex jiddeterminaw l-effett ta’ TMZ fuq il-metaboliżmu jew l-eliminazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħra. Madankollu, billi TMZ ma jidħolx fil-metaboliżmu tal-fwied u ma tantx jeħel mal-proteini tad-demm, x’aktarx li ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 5.2).

L-użu ta’ TMZ flimkien ma’ sustanzi majelosoppressivi oħra, jista’ jżid il-possibilità ta’ majelosoppressjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv biex jevitaw it-tqala waqt li jkunu qed jieħdu TMZ.

Tqala

M’hemmx dejta fuq nisa waqt it-tqala. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku fuq firien u fniek li kienu qed jingħataw 150 mg/m2, deher li kien hemm teratoġeniċità u/jew tossiċità tal-fetu (ara sezzjoni 5.3). Temozolomide Accord m’għandux jingħata lil nisa waqt it-tqala. Jekk l-użu waqt it-tqala jkun ikkunsidrat, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk TMZ jiġix eliminat mal-ħalib tas-sider; għalhekk, it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b’TMZ.

Fertilità tar-raġel

TMZ jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għalhekk, irġiel li qed ikunu ttrattati għandhom jingħataw parir biex ma jkollhomx tfal sa 6 xhur wara l-aħħar doża, u biex jieħdu parir dwar il-krijokonservazzjoni tal-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irreversibbli minħabba t-terapija b’TMZ.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

TMZ għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni minħabba għeja kbira u ngħas (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza mill-provi kliniċi

F’pazjenti kkurati b’TMZ, kemm ikkombinat ma’ RT jew bħala monoterapija wara r-RT għal glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata, jew bħala monoterapija f’pazjenti bi glijoma rikurrenti jew progressiva, l-effetti avversi komuni ħafna rrappurtati kienu simili: dardir, rimettar, stitikezza, anoressija, uġigħ ta’ ras u għeja.

Aċċessjonijiet kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata u li jkunu qegħdin fuq monoterapija, u raxx kien irrappurtat b’mod

komuni ħafna f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata li kienu qed jinħataw TMZ flimkien ma’ RT, kif ukoll bħala monoterapija u b’mod komuni f’dawk bi glijoma rikurrenti. Ħafna mir-reazzjonijet ematoloġiċi avversi kienu rrappurtati b’mod komuni jew komuni ħafna fiż-żewġ indikazzjonijiet (Tabelli 4 u 5); il-frekwenzi ta’ grad 3-4 tar-riżultati tal-laboratorju huma preżentati wara kull tabella.

Fit-tabelli l-effetti mhux mixtieqa huma kklassifikati skont is-Sistema tal-Klassi tal-Organi u l-frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma mqassma skont il-konvenzjoni jiġifieri: Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 to < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 to < 1/100); Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); Rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Gljioblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata

Tabella 4 turi reazzjonijiet avversi li tfaċċaw mal-kura f’pazjenti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati bi glijoblastoma multiforme waqt il-fażijiet ta’ terapija konkomitanti u monoterapija.

Tabella 4. Reazzjonijiet li joħorġu mit-trattament waqt użu ta’ fażijiet ta’ kura konkomitanti u b’monoterapija f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li għadha kif ġiet dijanjostikata

Sistema tal-klassifika

TMZ + RT flimkien n=288*

TMZ waħdu n=224

tal-organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni:

Infezzjoni, Herpes simplex, infezzjoni

Infezzjoni, kandidijasi fil-ħalq

 

tal-ferita, farinġite, kandidijasi fil-ħalq

 

 

 

 

Mhux komuni:

 

Herpes simplex, herpes

 

 

zoster, sintomi bħal tal-

 

 

influwenza

Disturbi tad-demm u

tas-sistema limfatika

 

 

 

 

Komuni:

Newtropenija,

Newtropenija bid-deni,

 

tromboċitopenija, limfopenija,

tromboċitopenija, anemija,

 

lewkopenija

lewkopenija

 

 

 

 

 

 

Mhux komuni:

Newtropenija bid-deni, anemija

Limfopenija, petekje

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

Mhux komuni:

Cushingoid

Cushingoid

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

Anoressja

Komuni:

Ipergliċemija, tnaqqis tal-piż

Tnaqqis tal-piż

 

 

 

Mhux komuni:

Ipokalimja, żieda ta’

Ipergliċemija, żieda fil-piż

 

alkaline phosphatase, żieda

 

 

fil-piż

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

Komuni:

Ansjetà, burdati emozzjonali, nuqqas ta’

Ansjetà, dipressjoni,

 

rqad

burdati emozjonali, nuqqas

 

 

ta’ rqad

Mhux komuni:

Aġitazzjoni, apatija, disturbi fl-

Alluċinazzjoni, amneżija

 

imġieba, dipressjoni, alluċinazzjoni

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Konvulżjonijiet, uġigħ ta’ ras

 

 

 

Komuni:

Konvulzjonijiet, tittappan il-koxjenza,

Emipareżi, afażja, telf tal-

 

għas, afażja, telf tal-ekwilibriju,

ekwilibriju, ngħas, konfużjoni,

 

sturdament, konfużjoni, telf tal-

sturdament, telf tal-memorja, telf

 

memorja, telf tal-konċentrazzjoni,

tal- konċentrazzjoni, disfażja,

 

newropatija, parasteżija, diffikulta`

disturbi newroloġiċi (NOS),

 

biex ilissnu, tregħid

newropatija, newropatija periferali,

 

 

parasteżija, diffikulta`biex ilissnu,

 

 

tregħid

 

 

 

Mhux komuni:

Status epilepticus, disturbi

Emipleġija, atassja,

 

ekstrapiramidali, emipareżi, atassja,

koordinament anormali,

 

għarfien imxekkel, disfażja, andatura

andatura mhux normali,

 

mhux normali, iperesteżija,

iperesteżija, disturbi sensorjali

 

ipoesteżija, disturbi newroloġiċi

 

 

(NOS), newropatija periferali

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Komuni:

Vista mċajpra

Difett fil-kamp viżiv, vista

 

 

mċajpra, tara doppju

Mhux komuni:

emijanopja, tnaqqis fl-akuwità

Tnaqqis fl-akuwità viżwali,

 

viżwali, disturbi viżwali, difett

uġigħ fl-għajnejn, għajnejn

 

fil-kamp viżiv, uġigħ fl-għajnejn

xotti

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

Komuni:

Indeboliment tas-smigħ

Indeboliment fis-smigħ, tisfir

 

 

fil-widnejn

Mhux komuni:

Otitis media, tisfir fil-widnejn,

Telf tas-smigħ, vertigo, uġigħ

 

iperakusi, uġigħ fil-widnejn

fil-widnejn

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Komuni:

Emoraġija, edima, edima fir-riġlejn

Emoraġija, trombosi tal-vini

 

 

profondi,edima fir-riġlejn

 

 

 

Mhux komuni:

Emorraġija ċerebrali, pressjoni għolja

Emboliżmu fil-pulmun, edima,

 

 

edima periferali

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

 

 

 

Mhux komuni:

Pulmonite, infezzjoni respiratorja tal-

Pulmonite, sinusite, infezzjoni

 

parti ta’ fuq, imnieħer imblukkat

respiratorja tal-parti ta’ fuq,

Disturbi gastrointestinali

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Stitikezza, dardir, rimettar

Stitikezza, dardir, rimettar

 

 

 

Komuni:

Stomatite, dijarea, uġigħ ta’ żaqq ,

Stomatite, dijarea, dispepsja,

 

dispepsja, disfaġja

disfaġja, ħalq xott

 

 

 

Mhux komuni:

 

Nefħa taż-żaqq, inkontinenza tal-

 

 

ippurgar, disturbi gastrointestinali

 

 

(NOS), gastroenterite, emorrojdi

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Raxx, alopeċja

Raxx, alopeċja

 

 

 

Komuni:

Dermatite, ġilda xotta, ħmura, ħakk

Ġilda xotta, ħakk

 

 

 

Mhux komuni:

Ġilda titqaxxar, reazzjoni ta’

Ħmura, lewn tal-ġilda anormali,

 

sensitività għad-dawl, lewn tal-ġilda

żieda fl-għaraq

 

anormali

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletrali u tat-tessut konnettiv

 

 

 

 

Komuni:

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja

Dgħjufija fil-muskoli, artralġja,

 

 

uġigħ muskolu-skeletriku, mijalġja

 

 

 

Mhux komuni:

Mijopatija, uġigħ fid-dahar, uġigħ

Mijopatija, uġigħ fid-dahar

 

muskolu-skeletrali, mijalġja

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Komuni:

Tgħaddi awrina aktar mis-soltur,

Inkontinenza tal-awrina

 

inkontinenza tal-awrina

 

Mhux komuni:

 

Uġigħ mal-pipi`

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Mhux komuni:

Impotenza

Emoraġija vaġinali, menorraġja,

 

 

amenorrea, vaġinite, uġigħ

 

 

fis-sider

 

 

 

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Għeja

 

 

 

Komuni:

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

Reazzjoni allerġika, deni, ħsara

 

mir-radjazzjoni, edima tal-wiċċ,

mir-radjazzjoni, uġigħ, perverżjoni

 

uġigħ, perverżjoni tat-togħma

tat-togħma

 

 

 

Mhux komuni:

Astenja, isiru ruxxana, fwawar tas-

 

sħana, il-kundizzjoni taggrava, tertir, l-

 

ilsien jitlef lewnu, parosmja, għatx

 

 

Astenja, edima tal-wiċċ, uġigħ, il- kundizzjoni taggrava, tertir, disturbi tas-snien

Investigazzjonijiet

Komuni:

Żieda ta’ ALT

Żieda ta’ ALT

Mhux komuni: Żieda tal-enzimi epatiċi, żieda ta’ gamma GT, żieda ta’ AST

*Pazjent li kien magħżul b’mod każwali għal fergħa ta’ RT biss, ingħata TMZ + RT.

Riżultati tal-laboratorju

Ġiet osservata l-majelosuppressjoni (newtropenija u tromboċitopenja), li hija magħrufa bħala tossiċità li tillimita d-doża għal biċċa l-kbira tas-sustanzi ċitotossiċi, inkluż TMZ. Meta anormalitajiet tal-laboratorju u reazzjonijiet avversi kienu kkumbinati bejn il-fażijiet ta’ trattament b’kura konkomitanti u monoterapija, anormalitajiet tan-newtrofili ta’ Grad 3 jew Grad 4, inklużi reazzjonijiet newtropeniċi dehru f’8% tal-pazjenti. Anormalitajiet fit-tromboċiti ta’ Grad 3 jew Grad 4, li jinkludu reazzjonijiet tromboċitopeniċi kienu osservati f’14 % tal-pazjenti li ngħataw TMZ.

Glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Fi provi kliniċi, l-aktar effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura li seħħew ta’ spiss kienu disturbi gastrointestinali, speċifikament dardir (43 %) u rimettar (36 %). Dawn ir-reazzjonijet kienu normalment t a ’ Grad 1 jew 2 (0 – 5 episodji ta’ rimettar f’24 siegħa) li jew waqfu waħidhom jew kienu kontrollati b’terapija standard kontra d-dardir. Il-frekwenza ta’ dardir sever u rimettar kienet ta’ 4 %.

Tabella 5 tinkludi reazzjonjiet avversi li kienu rrappurtati fi provi kliniċi għall-glijoma malinna rikorrenti jew progressiva u wara t-tqegħid fis-suq ta’ TMZ.

Tabella 5:Reazzjonijiet avversi f’pazjenti bi glijoma malinna rikurrenti jew progressiva

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari:

Infezzjonijiet opportunistiċi, li jinkludu PCP

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna:

Newtropenija jew limfopenija (grad

 

3- 4), tromboċitopenija (grad 3-4)

 

 

Mhux komuni

Panċitopenija, anemija (grad 3-4), lewkopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

Komuni ħafna:

Anoressja

 

 

Komuni:

Telf tal-piż

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

 

 

Komuni:

Ngħas, sturdament, parasteżija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Komuni:

Qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastrointestinali

 

 

 

Komuni ħafna:

Rimettar, dardir, stitikezza

 

 

Komuni:

Dijarea, uġigħ ta’ żaqq, dispepsja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Komuni:

Raxx, ħakk, alopeċja

Rari ħafna:

Eritema multiforme, eritroderma, urtikarja,

 

eksantema

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

Komuni ħafna:

Għeja

Komuni:

Deni, astenja, tertir ta’ bard, tħossok ma

 

tiflaħx, uġigħ, perverżjoni tat-togħma

 

 

Rari ħafna:

Reazzjonijiet allerġiċi, li jinkludu anafilassi,

 

anġjoedima

 

 

Riżultati tal-laboratorju

Tromboċitopenija u newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 seħħew f’19 % u 17 % tal-pazjenti rispettivament, f’pazjenti kkurati għal glijoma malinna. Minħabba f’hekk kellhom jittieħdu l-isptar u/jew kellu jitwaqqaf TMZ f’8 % u 4 %, rispettivament. Majelosuppressjoni setgħet tkun imbassra (normalment fl-ewwel ftit ċikli, bl-aktar punt baxx ma’ Jum 21 u Jum 28), u irkupraw malajr, normalment fi żmien 1-2 ġimgħat. Ma kienx hemm sinjali ta’ majelosuppressjoni kumulattiva. It-tromboċitopenja żżid ir- riskju ta’ emorraġija, u meta jkun hemm newtropenija jew lewkopenija jkun hemm riskju akbar ta’ infezzjoni.

Il-ġeneru sesswali

F’analiżi farmakokinetika ta’popolazzjoni b’esperjenza bi prova klinika kien hemm 101 mara u

169 raġel li l-valuri l-aktar baxxi tan-newtrofili għalihom kienu disponibbli u 110 mara u 174 raġel li għalihom il-valuri l-aktar baxxi tal-plejtlets kienu disponibbli. Kien hemm rati ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l), 12 % vs 5 %, u tromboċitopenija (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 % fin-nisa vs l-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. F’sett ta’ dejta għal glijoma b’400 individwu, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet fi 8 % tan-nisa vs 4 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 fi 8 % tan-nisa vs 3 % tal- irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija. Fi studju b’288 individwu bi glijoblastoma multiforme li għadha kif ġiet dijanjostikata, newtropenija ta’ Grad 4 seħħet f’3 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel u tromboċitopenija ta’ Grad 4 seħħet f’1 % tan-nisa vs 0 % tal-irġiel fl-ewwel ċiklu tat-terapija.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ mill-ħalq ġie studjat f’pazjenti tfal (età minn 3-18-il sena) bi glijoma rikorrenti taz-zokk ċentrali tal-moħħ jew astroċitoma rikorrenti ta’ grad għoli, bi skeda li ngħatat kuljum għal 5 ijiem kull 28 jum.

Għalkemm id-dejta hija limitata, it-tolleranza fit-tfal hija mistennija li tkun l-istess bħal dik fl-adulti. Is-sigurtà ta’ TMZ fi tfal ta’ taħt it-3 snin għadha ma ġietx stabbilita.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Ir-reazzjonijiet avversi serji addizzjonali li ġejjin ġew identifikati waqt esponiment wara t-tqegħid fis- suq:

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet*

Mhux komuni:

infezzjoni b’cytomegalovirus, attivazzjoni mill-ġdid

 

ta’ infezzjonijiet bħal cytomegalovirus, u virus tal-

 

epatite B, Meningoenċefalite ħerpetika (inklużi

 

każijiet bʼeżitu fatali)

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Rari ħafna:

panċitopenija li tieħu fit-tul, anemija aplastika

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

 

 

Rari ħafna:

sindrome majelodisplastiku (MDS - myelodysplastic

 

syndrome), mard sekondarju malinn, inkluż lewkimja

 

majelojde

Disturbi fis-sistema endokrinarja*

 

 

 

Mhux komuni:

dijabete insipidus

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Tabella 6. Sommarju ta’ każijiet irrappurtati b’temozolomide fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Rari ħafna:

pulmonite tal-interstizju/pulmonite, fibrożi tal-

 

pulmuni, insuffiċjenza respiratorja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

Komuni

jogħlew il-livelli tal-enzimi tal-fwied

 

 

Mhux komuni:

iperbilirubinimja, kolestasi, epatite

 

ħsara fil-fwied, insuffiċjenza fil-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

Rari ħafna:

nekrolisi tossika tal-ġilda, sindrome ta’ Stevens-

 

Johnson

* Frekwenzi stmati bbażati fuq studji kliniċi rilevanti

 

Inkluż każijiet b’riżultat fatali

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Dożi ta’ 500, 750, 1,000, u 1,250 mg/m2 (doża totali kull ċiklu matul 5 ijiem) ġew evalwati klinikament f'pazjenti. Kien hemm limitazzjoni tad-doża minħabba tossiċità ematoloġika li kienet irrappurtata ma’ kwalunkwe doża iżda hu mistenni li tkun aktar severa b’dożi aktar qawwija. Doża eċċessiva ta’ 10,000 mg (doża totali f’ċiklu wieħed, matul 5 ijiem) ittieħdet minn pazjent u r-reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu panċitopenja, deni, kollass ta’ diversi organi u mewt. Hemm rapporti ta’ pazjenti li ħadu d-doża rrakkomandata għal aktar mill-5 ijiem tat-trattament (sa 64 jum) b’reazzjonijiet avversi rrappurtati li jinkludu soppressjoni tal-mudullun, b’infezzjoni jew mingħajr infezzjoni, f’xi każijiet li kienu serji u fit-tul u li wasslu għall-mewt. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, evalwazzjoni ematoloġika hija meħtieġa. Miżuri ta' appoġġ għandhom ikunu pprovduti kif meħtieġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi – alkylating agents oħra, Kodiċi ATC L01A X03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Temozolomide huwa triazene, li fil-pH fiżjoloġiku jinbidel malajr għas-sustanza attiva ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Huwa maħsub li ċ-ċitotossiċità ta’ monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) hija primarjament minħabba l-alkylation f’pożizzjoni O6 ta’ guanine, b’alkylation addizzjonali li sseħħ ukoll f’pożizzjoni N7. Ġrieħi ċitotossiċi li jiżviluppaw sussegwentement huma maħsuba li jinvolvu t-tiswija anormali tal-methyl adduct.

Effikaċja klinika u sigurtà

Glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata

Total ta’ 573 pazjent ġew magħżula kif ġie ġie biex jingħataw jew TMZ + RT (n=287) jew RT biss (n=286). Il-pazjenti fil-fergħa ta’ TMZ + RT ngħataw TMZ (75 mg/m2) darba kuljum fl-istess waqt, bdew fl-ewwel jum ta’ RT sa l-aħħar jum ta’ RT għal 42 jum (sa mhux aktar minn 49 jum). Dan kien segwit b’monoterapija ta’ TMZ (150 – 200 mg/m2) f’jiem 1 – 5 ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum sa 6 ċikli, li bdew 4 ġimgħat wara li ntemmet ir-RT. Pazjenti fil-fergħa tal-kontroll ingħataw RT biss. Terapija biex tilqa’ għall-pulmonite b’Pneumocystis jirovecii (PCP) kienet meħtieġa waqt it-

terapija bir-radjuterapija u b’dik ikkombinata ma’ TMZ.

TMZ kien mogħti bħala terapija tas-salvataġġ fil-fażi ta’ follow-up f’161 pazjent mill-282 (57 %) fil-fergħa b’RT waħdu, u f’62 pazjent mill-277 (22 %) fil-fergħa ta’ TMZ + RT.

Il-proporzjon tal-periklu (HR) għas-sopravivenza ġenerali kienet ta’ 1.59 (95 % CI għal

HR=1.33 - 1.91) b’log rank p < 0.0001 favur il-fergħa ta’ TMZ. Il-probabilità stmata li jkun hemm sopravivenza ta’ sentejn jew aktar (26 % vs 10 %) hija ogħla għall-fergħa ta’ RT + TMZ. Iż-żieda ta’ TMZ flimkien ma’ RT, segwit b’TMZ waħdu fil-kura ta’pazjenti bi glijoblastoma multiforme li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata wasslet għal titjib fis-sopravivenza ġenerali (OS) b’mod statistikament sinifikanti meta mqabbel ma’ radjuterapija waħidha (Figura 1).

Figura 1 Kurvi Kaplan-Meier għas-sopravivenza ġenerali (popolazzjoni maħsuba għal kura)

Ir-riżultati mill-prova ma kienux konsistenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti bi stat ta’ prestazzjoni dgħajjef

(WHO PS=2, n=70), fejn is-sopravivenza ġenerali u ż-żmien biex javvanzaw kienu simili fiż-żewġ fergħat. Madankollu, ma jidhirx li hemm xi riskji li ma jistgħux jiġu aċċettati f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti.

Glijoma malinna rikorrenti jew progressiva

Dejta dwar l-effikaċja klinika f’pazjenti bi glijoblastoma multiforme (Stat tal-prestazzjoni Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressiva jew rikurrenti wara operazzjoni u RT, kienet ibbażata fuq żewġ provi kliniċi b’TMZ orali. Waħda kienet prova mhux komparattiva f’138 pazjent (29 % kienu ngħataw il- kemoterapija qabel), u l-oħra kienet prova każwali kkontrollata b’mod attiv ta’ TMZ vs procarbazine f’total ta’ 225 pazjent (67 % kienu ngħataw kura qabel bil-kemoterapija bbażata fuq nitrosourea). Fiż- żewġ provi, l-għan primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) kif definita minn skans ta’ MRI jew mis-sistema newroloġika li tmur għall-agħar. Fl-istudju mhux komparattiv, il-PFS wara 6 xhur kien ta’ 19 %, is-sopravivenza mingħajr progressjoni medjana kienet ta’ 2.1. xhur, u l-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 5.4 xhur. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) ibbażata fuq skans ta’ MRI kienet ta’ 8 %.

Fil-prova każwali kkontrollata b’mod attiv, il-PFS wara 6 xhur kien akbar b’mod sinifikanti għal TMZ milli għal procarbazine (21 % vs 8 %, rispettivament – chi-square p = 0.008) bil-PFS medjan ta’ 2.89 u 1.88 xhur rispettivament (log rank p = 0.0063). Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 7.34 u 5.66 xhur għal TMZ u procarbazine, rispettivament (log rank p = 0.33). Mas-6 xhur, il-porzjon ta’ pazjenti li baqgħu ħajjin kien ogħla b’mod sinifikanti fil-fergħa ta’ TMZ (60 %) meta mqabbel mal-fergħa ta’

procarbazine (44 %) (chi-square p = 0.019). F’pazjenti li ngħataw il-kemoterapija qabel, il-benefiċċju kien indikat f’dawk li kellhom KPS ta’ ≥80.

Tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat newroloġiku mar għall-agħar iffavorixxa TMZ fuq procarbazine, kif għamel it-tagħrif dwar iż-żmien meta l-istat ta’ prestazzjoni mar għall-agħar (tnaqqis għal KPS ta’

< 70 jew tnaqqis b’mill-inqas 30 punt). Iż-żminijiet medjani għall-progressjoni f’dawn l-endpoints varja minn 0.7 sa 2.1 xhur aktar għal TMZ milli għal procarbazine (log rank p = < 0.01 sa 0.03).

Astroċitoma anaplastika rikurrenti

Fi prova multiċentrika, prospettiva ta’ fażi II li evalwat is-sigurtà u l-effikaċja ta’ TMZ orali fit- trattament ta’ pazjenti b’astroċitoma anaplastika wara l-ewwel rikaduta, wara 6 xhur il-PFS kienet ta’ 46 %. Il-PFS medjana kienet ta’ 5.4 xhur. Il-medjan tas-sopravivenza totali kien ta’ 14.6 xhur. Ir-rata ta’ rispons, ibbażata fuq il-valutazzjoni tal-verifikatur ċentrali, kienet ta’ 35 % (13 CR u 43 PR) għall- popolazzjoni maħsuba għal kura (ITT) n=162. Fi 43 pazjent, mard stabbli kien irrappurtat. Is- sopravivenza mingħajr eventi wara 6 xhur għall-popolazzjoni ITT kienet ta’ 44 % b’medjan ta’ sopravivenza mingħajr eventi ta’ 4.6 xhur, li kienet tixbah lir-riżultati tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. Għall-popolazzjoni eliġibbli għall-istoloġija, ir-riżultati tal-effikaċja kienu simili. Li jintlaħaq rispons oġġettiv radjuloġiku jew li l-istat mingħajr progressjoni jinżamm, kien assoċjat ħafna ma’ kemm inżammet jew tjiebet il-kwalità tal-ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

TMZ orali kien studjat f’pazjenti tfal (età 3-18-il sena) bi brainstem glijoma rikurrenti jew astroċitoma rikurrenti ta’ grad għoli, fi programm ta’ kura mogħti kuljum għal 5t ijiem kull 28 jum. It-tolleranza għal-TMZ kienet simili għall-adulti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

TMZ ikun idrolizzat b’mod spontanju fil-pH fiżjoloġiku għall-ispeċi attivi,

3-methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC jkun idrolizzat b’mod spontanju għal 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), intermedju mgħaruf fil-bijosintesi tal-purini u aċidi nuklejiċi u ta’ methylhydrazine, li hu maħsub li jkun l-ispeċi alkylating attiva. Iċ-ċitotossiċità ta’ MTIC huwa maħsub li ġejja primarjament mill-alkylation ta’ DNA l-aktar fil-pożizzjonijiet O6 u N7 ta’ guanine. L-esponiment għal MTIC u AIC relattiv għall-AUC ta’ TMZ huwa ta’ ~ 2.4 % u 23 %, rispettivament. In vivo t-t1/2 ta’ MTIC kien simili għal dak ta’ TMZ, 1.8 siegħa.

Assorbiment

Wara l-għotja orali lill-pazjenti adulti, TMZ jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet jintlaħqu 20 minuta jew inqas wara li jkun ingħata (medja tal-ħin bejn 0.5 u 1.5 sigħat). Wara li jingħata mill-

ħalq, TMZ immarkat bis-14C, il-medja tal-ammont ta’ 14C fl-ippurgar ’l fuq minn 7 ijiem wara d-doża kienet 0.8% li tindika assorbiment komplet.

Distribuzzjoni

TMZ jeħel b’mod ħafif mal-proteini (10% sa 20%), u għalhekk mhux mistenni li jinteraġixxi ma’ sustanzi li jeħlu ħafna mal-proteini.

Studji PET fil-bniedem u dejta ta’qabel l-użu kliniku jindikaw li TMZ malajr jgħaddi mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ u jinstab fis-CSF. Il-fatt li jippenetra fis-CSF kien ikkonfermat f’pazjent wieħed; l-esponiment fis-CSF ibbażata fuq l-AUC ta’ TMZ kien ta’ madwar 30 % ta’ dak fil-plażma, li huwa konsistenti mad-dejta mill-annimali.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) fil-plażma hija ta’ madwar 1.8 sigħat. Il-mod ewlieni tal-eliminazzjoni ta’ 14C huwa mill-kliewi. Wara għotja orali, madwar 5 % sa 10 % tad-doża tiġi rkuprata mhux mibdula mill-awrina fuq 24 siegħa, u l-bqija eliminat bħala aċidu ta’ TMZ, 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) jew metaboli polari li ma ġewx identifikati.

Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma jiżdiedu b’manjiera li huma relatati mad-doża. It-tneħħija mill-plażma, il-volum tad-distribuzzjoni u l-half-life huma indipendenti mid-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetika ta’ TMZ bbażata fuq il-popolazzjoni wrew li t-tneħħija mill-plażma ta’

TMZ kienet indipendenti mill-età, il-funzjoni tal-kliewi jew l-użu tat-tabakk. Fi studju farmakokinetiku separat, il-profili farmakokinetiċi tal-plażma f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif sa moderat kienu jixbhu lil dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali.

Pazjenti tfal kellhom AUC ogħla minn dak ta’ pazjenti adulti; madankollu, id-doża massima ttollerata (MTD) kienet ta’ 1,000 mg/m2 kull ċiklu kemm fit-tfal u kemm fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studi dwar l-effett tossiku minn ċiklu wieħed (dożaġġ ta’ 5 ijiem, 23 jum mingħajr trattament), studji ta’ tossiċita ta’ tliet u sitt ċikli saru fuq firien u klieb. Il-miri ewlenin tat-tossiċità kienu jinkludu l-mudullun, is-sistema limforetikulari, it-testikoli u l-apparat gastrointestinali u, f’dożi aktar qawwija, li kkaġunaw il-mewt lil 60 % sa 100 % tal-firien u l-klieb ittestjati, kien hemm deġenerazzjoni tar- retina. Kien hemm evidenza li l-biċċa l-kbira tat-tossiċità kienet riversibbli, ħlief f’reazzjonijiet avversi fis-sistema riproduttiva tar-raġel u fid-deġenerazzjoni tar-retina. Madankollu, minħabba li d-dożi implikati fid-deġenerazzjoni tar-retina kienu fil-medda tad-doża li tikkaġuna l-mewt, u l-ebda effett komparabbli ma kien osservat fi studji kliniċi, dan ir-riżultat ma kienx ikkunsidrat li għandu rilevanza klinika.

TMZ huwa sustanza alkylating embrijotossiku, teratoġeniku, u ġinotossiku. TMZ huwa aktar tossiku għall-firien u għall-klieb milli għall-bnedmin, u d-doża klinika toqrob lejn id-doża minima li tikkaġuna l-mewt fil-firien u fil-klieb. It-tnaqqis fil-lewkoċiti u fil-plejtlets relatati mad-doża jidher li huwa indikatur sensittiv tat-tossiċità. Varjetà ta’ neoplażmi, li jinkudu karċinomi mammarji, keratokantoma tal-ġilda u adenoma taċ-ċelluli bażilari kienu osservati fi studju ta’ sitt ċikli fuq il- firien, filwaqt li l-ebda tumuri jew tibdil neoplastiku bikri ma kien evidenti fi studji fuq il-klieb. Il- firien jidhru li huma partikularment sensittivi għall-effetti onkoġeniċi ta’ TMZ, bl-ewwel tumuri li jitfaċċaw fi żmien tliet xhur mill-bidu tad-dożaġġ. Il-perijodu ta’ latency huwa qasir ħafna, anke għal alkylating agent.

Ir-riżultati ta’ testijiet ta’ aberazzjoni kromosomali tal-Ames/salmonella u l-Limfoċit tad-Demm Periferali Uman (HPBL) urew rispons pożittiv għall-mutaġeniċità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Anhydrous lactose

Colloidal anhydrous silica

Sodium starch glycolate tip A

Tartaric acid

Stearic acid.

Qoxra tal-kapsula

Gelatin

Ilma

Titanium dioxide (E171)

Linka tal-istampar

Xellak, Propylene glycol,

black iron oxide (E172) Potassium hydroxide

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Flixkun

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C

Aħżen fil-flixkun oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità

Żomm il-flixkun magħluq sew.

Qartas

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun

Fliexken tal-ħġieġ ambra ta’ Tip III b’tappijiet tal-polypropylene reżistenti għal ftuħ u b’dessikanti, li fihom 5 jew 20 kapsula..

Il-kartuna fiha flixkun wieħed.

Qartas

Qartas tal-polyester/aluminju/polyethylene (PET/alu/PE).

Kull qartas fih kapsula iebsa waħda.

Daqs tal-pakkett ta’ 5 jew 20 kapsula iebsa ssiġillati b’mod individwali fi qratas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġjar ieħor

Il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu. Jekk il-kapsula jiġrilha l-ħsara, il-kuntatt tat-trab mal-ġilda jew mal- membrani mukużi għandu jiġi evitat. Jekk ikun hemm kuntatt mal-ġilda jew il-membrani mukużi għandu jitlaħlaħ immedjatament u sew bis-sapun u bl-ilma.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir bex iżommu l-kapsuli fejn ma jidhrux u ma jintlaħqux mit-tfal, l- aħjar f’armarju maqful. Jekk jibilgħuh b’mod aċċidentali jista’ joqtolhom.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex,

HA1 4HF,

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/615/021

EU/1/10/615/022

EU/1/10/615/035

EU/1/10/615/036

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta’ Marzu 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 12 ta’ Jannar 2015

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku talA ġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati