Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xeljanz (tofacitinib citrate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AA29

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaXeljanz
Kodiċi ATCL04AA29
Sustanzatofacitinib citrate
ManifatturPfizer Limited

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

XELJANZ 5 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha tofacitinib citrate, ekwivalenti għal 5 mg tofacitinib.

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull pillola fiha 59.44 mg lactose.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pillola bajda, tonda b’dijametru ta’ 7.9 mm, bi “Pfizer” ibbuzzat fuq naħa waħda u “JKI 5” fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjoni terapewtika

XELJANZ f’kombinament ma’ methotrexate (MTX) huwa indikat għall-kura ta’ artrite rewmatika (RA) attiva moderata sa severa f’pazjenti adulti li rrispondew b’mod inadegwat għal, jew li huma intolleranti għal waħda jew aktar mill-mediċini antirewmatiċi li jimmodifikaw il-marda.

XELJANZ jista’ jingħata bħala monoterapija f’każ ta’ intolleranza għal MTX jew meta kura b’MTX mhijiex xierqa (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tkun immonitorjata minn tobba speċjalisti b’esperjenza fid-dijanjosi u l-kura ta’ RA.

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata hija ta’ 5 mg mogħtija darbtejn kuljum.

Aġġustament tad-doża

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ meta jintuża flimkien ma’ methotrexate.

Interruzzjoni u twaqqif tad-doża

Il-kura b’XELJANZ għandha tiġi interrotta jekk pazjent jiżviluppa infezzjoni serja sakemm l- infezzjoni tkun ikkontrollata.

L-interruzzjoni tad-doża tista’ tkun meħtieġa għall-immaniġġjar ta’ anormalitajiet tal-laboratorju relatati mad-doża inkluż il-limfopenija, in-newtropenija u l-anemija. Kif deskritt fit-Tabelli 1, 2 u 3

hawn taħt, rakkomandazzjonijiet għall-interruzzjoni temporanja tad-doża jew it-twaqqif permanenti tal-kura jsiru skont is-severità tal-anormalitajiet tal-laboratorju (ara sezzjoni 4.4).

Huwa rrakkomandat li d-dożaġġ ma jinbediex f’pazjenti b’għadd assolut tal-limfoċiti anqas minn 750 ċellula/mm3.

Tabella 1: Għadd Assolut tal-Limfoċiti Baxx

Għadd Assolut tal-Limfoċiti Baxx (ALC) (ara sezzjoni 4.4)

Valur tal-Laboratorju

Rakkomandazzjoni

(ċelluli/mm3)

 

ALC akbar minn jew daqs

Id-doża għandha tinżamm.

 

ALC 500-750

Għal tnaqqis persistenti (2 valuri sekwenzali f’din il-medda wara

 

ttestjar ta’ rutina) f’din il-medda, id-dożaġġ għandu jiġi interrott

 

sakemm l-ALC ikun aktar minn 750.

 

Meta l-ANC ikun aktar minn 750, erġa’ kompli b’5 mg darbtejn

 

kuljum.

ALC anqas minn 500

Jekk il-valur tal-laboratorju jiġi kkonfermat minn ittestjar ripetut fi

 

żmien 7 ijiem, id-dożaġġ għandu jitwaqqaf.

Huwa rrakkomandat li ma tinbediex doża f’pazjenti b’għadd assolut tan-newtrofili (ANC) anqas minn 1,000 ċellula/mm3.

Tabella 2: Għadd Assolut tan-Newtrofili Baxx

Għadd Assolut tan-Newtrofili Baxx (ANC) (ara sezzjoni 4.4)

Valur tal-Laboratorju

Rakkomandazzjoni

(ċelluli/mm3)

 

ANC akbar minn 1,000

Id-doża għandha tinżamm.

ANC 500-1,000

Għal tnaqqis persisenti (2 valuri sekwenzjali f’din il-medda wara

 

ttestjar ta’ rutina) f’din il-firxa, id-doża għandha tiġi interrotta sakemm

 

l-ANC ikun akbar minn 1,000.

 

Meta l-ANC ikun akbar minn 1,000, erġa’ kompli 5 mg darbtejn

 

kuljum.

ANC anqas minn 500

Jekk il-valur tal-laboratorju jiġi kkonfermat permezz ta’ ttestjar ripetut

 

fi żmien 7 ijiem, id-dożaġġ għandu jitwaqqaf.

Huwa rrakkomandat li d-dożaġġ ma jinbediex f’pazjenti b’emoglobina anqas minn 9 g/dL.

Tabella 3: Valur tal-Emoglobina Baxx

 

Valur tal-Emoglobina Baxx (Sezzjoni 4.4)

Valur tal-Laboratorju

 

Rakkomandazzjoni

(g/dL)

 

 

Anqas minn jew daqs

 

Id-doża għandha tinżamm.

tnaqqis ta’ 2 g/dL u akbar

 

 

minn jew daqs 9.0 g/dL.

 

 

Akbar minn tnaqqis ta’

 

Id-dożaġġ għandu jiġi interrott sakemm il-valuri tal-emoglobina jiġu

2 g/dL jew anqas minn

 

normalizzati.

8.0 g/dL.

 

 

(Ikkonfermat permezz ta’

 

 

ttestjar ripetut)

 

 

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustament tad-doża m’huwa meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment ħafif (tneħħija tal-kreatinina 50-80 mL/min) jew moderat (tneħħija tal-kreatinina 30-49 mL/min) tal-kliewi. Id-doża ta’ XELJANZ għandha titnaqqas sa 5 mg darba kuljum f’pazjenti b’indeboliment sever (tneħħija tal-kreatinina <30 mL/min) tal-kliewi (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi għandhom jibqgħu fuq doża mnaqqsa ta’ 5 mg darba kuljum anke wara l-emodijalisi.

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament tad-doża m’huwa meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied (Child Pugh A). Id-doża għandha titnaqqas għal 5 mg darba kuljum f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied (Child Pugh B) (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). XELJANZ m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh C, ara sezzjoni 4.3).

Anzjani

L-ebda aġġustament tad-doża mhuwa meħtieġ f’pazjenti li għandhom 65 sena u aktar. Hemm dejta limitata f’pazjenti li għandhom 75 sena u aktar.

Għal pazjenti anzjani li jkollhom diffikultajiet biex jibilgħu, XELJANZ 5 mg pilloli jistgħu jitgħaffġu u jittieħdu mal-ilma.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ XELJANZ fit-tfal li għandhom minn sentejn sa anqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

M’hemmx użu rilevanti ta’ XELJANZ f’pazjenti li għandhom anqas minn sentejn għall-indikazzjoni ta’ artrite idjopatika tal-minorenni.

Interazzjonijiet bejn mediċina u oħra

Id-doża ta’ XELJANZ għandha titnaqqas għal 5 mg darba kuljum f’pazjenti li jirċievu inibituri qawwija taċ-ċitokromu (CYP) P450 3A4 (eż., ketoconazole). Id-doża ta’ XELJANZ għandha titnaqqas għal 5 mg darba kuljum f’pazjenti li jirċievu prodott mediċinali konkomitanti wieħed jew aktar li jirriżultaw kemm f’inibizzjoni moderata ta’ CYP3A4 kif ukoll f’inibizzjoni qawwija ta’ CYP2C19 (eż., fluconazole) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali.

XELJANZ jingħata mill-ħalq mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

Tuberkulożi (TB) attiva, infezzjonijiet serji bħas-sepsis, jew infezzjonijiet opportunistiċi (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

Tqala u treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Kombinament ma’ terapiji RA oħrajn

XELJANZ ma ġiex studjat u l-użu tiegħu għandu jiġi evitat f’pazjenti b’RA f’kombinament ma’ mediċini antirewmatiċi li jimmodifikaw il-marda (DMARDs) bijoloġiċi bħal anatgonisti tal-fattur tan- nekrożi tat-tumur (TNF), antagonisti ta’ interleukin (IL)-1R, antagonisti ta’ IL-6R, antikorpi monoklonali kontra CD20, modulaturi selettivi ta’ aktar minn stimulu wieħed u immunosuppressanti qawwija bħal azathioprine, ciclosporine u tacrolimus minħabba l-possibbiltà ta’ żieda fl- immunosuppressjoni u żieda fir-riskju tal-infezzjoni.

Hemm inċidenza ogħla ta’ avvenimenti avversi għall-kombinazzjoni ta’ XELJANZ ma’ MTX kontra XELJANZ bħala monoterapija.

Infezzjonijiet serji

Infezzjonijiet serji u xi kultant fatali minħabba patoġeni batterjali, mikobatterjali, invażivi fungali, virali, jew patoġeni opportunistiċi oħrajn ġew irrapporti f’pazjenti b’RA li jirċievu XELJANZ. Ir- riskju ta’ infezzjonijiet opportunistiċi hu ogħla f’reġjuni ġeografiċi Asjatiċi (ara sezzjoni 4.8).

XELJANZ ma għandux jinbeda f’pazjenti b’infezzjonijiet attivi, inkluż infezzjonijiet lokalizzati.

Ir-riskji u l-benefiċċji tal-kura għandhom jiġu meqjusa qabel jinbeda XELJANZ f’pazjenti:

b’infezzjonijiet rikorrenti,

bi storja ta’ infezzjoni serja jew opportunistika,

li għexu jew ivvjaġġaw lejn postijiet ta’ mikożiji,

li għandhom kundizzjonijiet sottostanti li jistgħu jippredisponuhom għal infezzjoni.

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għall-iżvilupp ta’ sinjali u sintomi ta’ infezzjoni waqt u wara l-kura b’XEJLANZ. Il-kura għandha tiġi interrotta jekk pazjent jiżviluppa infezzjoni serja, infezzjoni opportunistika, jew sepsis. Pazjent li jiżviluppa infezzjoni ġdida waqt il-kura b’XELJANZ għandu jsirlu ttestjar dijanjostiku minnufih u komplut xieraq għal pazjent immunokompromess, għandha tinbeda terapija xierqa antimikrobjali, u l-pazjent għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib.

Minħabba li hemm inċidenza ogħla ta’ infezzjonijiet fil-popolazzjonijiet anzjani u dijabetiċi b’mod ġenerali, għandha tintuża l-kawtela meta jiġu kkurati anzjani u pazjenti bid-dijabete (ara sezzjoni 4.8).

Ir-riskju tal-infezzjoni jista’ jkun ogħla bi gradi dejjem jiżdiedu ta’ limfopenija u għandha tingħata konsiderazzjoni għall-għadd ta’ limfoċiti fil-valutazzjoni tar-riskju ta’ infezzjoni tal-pazjent individwali. Il-kriterji tat-twaqqif u tal-monitoraġġ għal-limfopenija huma diskussi f’sezzjoni 4.2.

Tuberkulożi

Ir-riskji u l-benefiċċji tal-kura għandhom jiġu kkunsidrati qabel ma XELJANZ jinbeda f’pazjenti:

li jkunu ġew esposti għat-TB,

li kienu residenti jew li vvjaġġaw f’żoni fejn kien hemm TB endemika

Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati u ttestjati għal infezzjoni moħbija jew attiva qabel u skont il-linji gwida applikabbli waqt l-għoti ta’ XELJANZ.

Il-pazjenti b’TB moħbija, li jkollhom riżultat pożittiv għat-test, għandhom ikunu kkurati b’terapija antimikobatterjali standard qabel jingħataw XELJANZ.

It-terapija ta’ kontra t-tuberkulożi għandha titqies ukoll qabel l-għoti ta’ XELJANZ f’pazjenti li jkollhom riżultat negattiv għat-test tat-TB iżda li jkollhom bi storja tat-TB moħbija jew attiva u fejn kors adegwat ta’ kura ma jistax jiġi kkonfermat; jew dawk li jkollhom riżultat negattiv għat-test imma li għandhom fatturi ta’ riskju għal infezzjoni tat-TB. Hija rrakkomandata konsultazzjoni ma’ professjonista tal-kura tas-saħħa b’għarfien espert fil-kura tat-TB sabiex jgħin fid-deċiżjoni dwar jekk il-bidu tat-terapija ta’ kontra t-tuberkulożi huwiex xieraq għal pazjent individwali. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għall-iżvilupp ta’ sinjali u sintomi tat-TB, inkluż pazjenti li ttestjaw fin-negattiv għall-infezzjoni tat-TB moħbija qabel il-bidu tat-terapija.

Riattivazzjoni virali

Ir-riattivazzjoni virali u każijiet ta’ riattivazzjoni tal-virus tal-herpes (eż., herpes zoster) kienu osservati fi studji kliniċi b’XELJANZ. F’pazjenti kkurati b’XELJANZ, l-inċidenza ta’ herpes zoster jidher li tiżdied f’pazjenti Ġappuniżi u Koreani, kif ukoll f’dawk il-pazjenti li kellhom RA għal żmien twil u li fil-passat kienu rċivew żewġ DMARDs bijoloġiċi jew aktar qabel.

L-impatt ta’ XELJANZ fuq ir-riattivazzjoni tal-epatite virali kronika mhuwiex magħruf. Pazjenti li skrinjaw pożittiv għall-epatite B jew C ġew esklużi mill-provi kliniċi. L-iskrinjar għall-epatite virali għandu jsir skont il-linji gwida kliniċi qabel tinbeda t-terapija b’XELJANZ.

Tumuri malinni u disturbi li jaffetwaw it-tkattir tal-limfoċiti

Ir-riskji u l-benefiċċji tal-kura b’XELJANZ għandhom jitqiesu qabel il-bidu tat-terapija f’pazjenti bi storja ta’ tumuri malinni jew attwali ħlief għal kanċer tal-ġilda mhux tal-melanoma kkurat b’suċċess (NMSC) jew meta tkun qed tqis li tkompli XELJANZ f’pazjenti li jiżviluppaw tumur malinn. Teżisti l- possibbiltà li XELJANZ jaffettwa d-difiżi tal-ġisem kontra t-tumuri malinni.

Kienu osservati l-limfomi f’pazjenti kkurati b’XELJANZ. Pazjenti b’RA, b’mod partikolari dawk b’mard attiv ħafna jistgħu jkunu f’riskju ogħla (sa ħafna drabi) mill-popolazzjoni ġenerali għall- iżvilupp ta’ limfoma. L-effett ta’ XELJANZ fuq l-iżvilupp ta’ limfoma mhuwiex ċert.

Tumuri malinni oħrajn kienu osservati fi studji kliniċi u fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq, inkluż, iżda mhux limitati għal, kanċer tal-pulmun, kanċer tas-sider, melanoma, kanċer tal-prostata, u kanċer tal-frixa.

L-effett ta’ XELJANZ fuq l-iżvilupp u l-kors tat-tumuri malinni mhuwiex magħruf.

Kanċer tal-ġilda mhux tal-melanoma

Kienu rrapportati NMSCs f’pazjenti kkurati b’XELJANZ. Hija rrakkomandata eżaminazzjoni perjodika tal-ġilda għal pazjenti li huma f’żieda tar-riskju tal-kanċer tal-ġilda (ara Tabella 4 f’sezzjoni 4.8).

Mard interstizjali tal-pulmun

Il-kawtela hi rrakkomandata wkoll f’pazjenti bi storja medika ta’ mard kroniku tal-pulmun, għax dawn jistgħu jkunu aktar suxxettibbli għall-infezzjonijiet. Avvenimenti ta’ mard interstizjali tal-pulmun (li x’uħud minnhom kellhom riżultat fatali), ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’XELJANZ fil-provi kliniċi u fl-ambitu ta’ wara t-tqegħid fis-suq, għalkemm ir-rwol ta’ inibizzjoni ta’ Janus kinase (JAK) f’dawn l-avvenimenti mhuwiex magħruf. Hu magħruf li pazjenti Asjatiċi b’RA huma f’riskju ogħla ta’ mard interstizjali tal-pulmun, u għalhekk għandu jkunu hemm kawtela meta dawn il-pazjenti jiġu kkurati.

Perforazzjonijiet gastrointestinali

Avvenimenti ta’ perforazzjonijiet gastrointestinali ġew irrapportati fi provi kliniċi għalkemm ir-rwol tal-inibizzjoni ta’ JAK f’dawn l-avvenimenti mhuwiex magħruf.

XELJANZ għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jistgħu jkunu f’riskju ogħla ta’ perforazzjoni gastrointestinali (eż., pazjenti bi storja ta’ divertikulite, pazjenti b’użu konkomitanti ta’ kortikosterojdi u/jew mediċini antiinfjammatorji mhux sterojdi). Il-pazjenti li jippreżentaw b’sinjali u b’sintomi addominali fil-bidu għandhom jiġu evalwati minnufih għal identifikazzjoni bikrija ta’ perforazzjoni gastrointestinali.

Riskju kardjovaskulari

Il-pazjenti b’RA għandhom żieda fir-riskju ta’ disturbi kardjovaskulari u għandu jkollhom fatturi tar- riskju (eż., pressjoni għolja, iperlipidemija) immaniġġjati bħala parti mill-istandard tas-soltu tal-kura.

Enzimi tal-fwied

Il-kura b’XELJANZ kienet assoċjata ma’ żieda fl-inċidenza ta’ elevazzjoni fl-enzimi tal-fwied f’xi pazjenti (ara sezzjoni 4.8 testijiet tal-enzimi tal-fwied). Għandha tintuża l-kawtela meta jitqies il-bidu tal-kura b’XELJANZ f’pazjenti b’alanine aminotransferase (ALT) jew aspartate aminotransferase (AST) elevat, b’mod partikulari meta jinbeda f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali potenzjalment epatotossiċi bħal methotrexate. Wara l-bidu, huwa rrakkomandat li jsir monitoraġġ ta’ rutina tat- testijiet tal-fwied u investigazzjoni minnufih tal-kawżi ta’ kwalunkwe elevazzjoni osservata tal-enzimi tal-fwied sabiex jiġu identifikati l-każijiet potenzjali ta’ feriti tal-fwied ikkawżati mill-mediċina. Jekk

ikun hemm suspett ta’ feriti tal-fwied ikkawżat mill-mediċina, l-għoti ta’ XELJANZ għandu jiġi interrott sakemm tiġi eskluża din id-dijanjosi.

Parametri tal-laboratorju

Limfoċiti

Il-kura b’XELJANZ kienet assoċjata ma’ żieda fl-inċidenza ta’ limfoċitopenija meta mqabbla mal- plaċebo. L-għadd tal-limfoċiti anqas minn 750 ċellula/mm3 kien assoċjat ma’ żieda fl-inċidenza ta’ infezzjonijiet serji. Mhuwiex irrakkomandat li tibda jew tkompli l-kura b’XELJANZ f’pazjenti b’għadd tal-limfoċiti kkonfermat ta’ anqas minn 750 ċellula/mm3. Il-limfoċiti għandhom ikunu mmonitorjati fil-linja bażi u kull 3 xhur wara dan. Għal modifikazzjonijiet irrakkomandati abbażi tal- għadd tal-limfoċiti, ara sezzjoni 4.2.

Newtrofili

Il-kura b’XELJANZ kienet assoċjata ma’ żieda fl-inċidenza ta’ newtropenija (anqas minn

2,000 ċellula/m3) meta mqabbla mal-plaċebo. Mhuwex irrakkomandat li tibda l-kura b’XELJANZ f’pazjenti b’ANC anqas minn 1,000 ċellula/mm3. L-ANC għandu jkun immonitorjat fil-linja bażi u wara 4 sa 8 ġimgħat ta’ kura u kull 3 xhur wara dan. Għal modifikazzjonijiet irrakkomandati abbażi tal-ANC, ara sezzjoni 4.2.

Emoglobina

Il-kura b’XELJANZ ġiet assoċjata ma’ tnaqqis fil-livelli tal-emoglobina. Mhuwiex irrakkomandat li tibda l-kura b’XELJANZ f’pazjenti b’valur tal-emoglobina anqas minn 9 g/dL. L-emoglobina għandha tkun immonitorjata fil-linja bażi u wara 4 sa 8 ġimgħat ta’ kura u kull 3 xhur wara dan. Għal modifikazzjonijiet irrakkomandati abbażi tal-livell tal-emoglobina, ara sezzjoni 4.2.

Monitoraġġ tal-lipidi

Il-kura b’XELJANZ kienet assoċjata ma’ żidiet fil-parametri tal-lipidi bħal kolesterol totali, kolesterol tal-lipoproteina ta’ densità baxxa (LDL), u kolesterol tal-lipoproteina ta’ densità għolja (HDL). L- effetti massimi kienu ġeneralment osservati fi żmien 6 ġimgħat. Il-valutazzjoni tal-parametri tal-lipidi għandha titwettaq wara 8 ġimgħat wara l-bidu tal-kura b’XELJANZ. Il-pazjenti għandhom jiġu mmaniġġjati skont il-linji gwida kliniċi għall-ġestjoni tal-iperlipidemija. Iż-żidiet f’kolesterol totali u LDL assoċjati ma’ XELJANZ jistgħu jitnaqqsu għal-livelli ta’ qabel il-kura b’terapija bi statin.

Tilqim

Qabel jinbeda XELJANZ, hu rrakkomandat li l-pazjenti kollha jingħataw it-tilqim kollu adatt b’konformità mal-linji gwida attwali dwar it-tilqim. Hu rrakkomandat li tilqim ħaj m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ XELJANZ. Id-deċiżjoni li jintuża tilqim ħaj qabel il-kura b’XELJANZ għandha tikkunsidra l-grad ta’ immunokompetenza tal-pazjent partikulari.

It-tilqim profilattiku zoster għandu jiġi kkunsidrat skont il-linji gwida tat-tilqim. Għandha tingħata konsiderazzjoni partikulari għall-pazjenti li kellhom RA għal żmien twil u li fil-passat kienu rċivew żewġ DMARDs bijoloġiċi jew aktar. Jekk jingħata tilqim ħaj zoster, dan għandu jingħata biss lil pazjenti bi storja medika magħrufa ta’ ġidri r-riħ, jew lil dawk li huma seropożittivi għall-virus zoster tal-ġidri r-riħ (VZV, varicella zoster virus). Jekk l-istorja medika tal-ġidri r-riħ tiġi kkunsidrata dubjuża jew inaffidabbli, hu rrakkomandat li jsir test għal antikorpi kontra VZV.

Il-vaċċinazzjoni b’tilqim ħaj għandha sseħħ mill-inqas ġimagħtejn, iżda preferibbilment 4 ġimgħat qabel il-bidu ta’ XELJANZ jew skont il-linji gwida tat-tilqim attwali fir-rigward ta’ prodotti mediċinali immunomodulatorji. M’hemmx dejta disponibbli dwar it-trasmissjoni sekondarja ta’ infezzjonijiet minn tilqim ħaj lil pazjenti li jkunu qed jirċievu XELJANZ.

Anzjani

Il-popolazzjoni anzjana b’mod ġenerali, għandha riskju akbar ta’ avvenimenti avversi, ta’ żieda fis- severità; għandha tintuża kawtela meta jkunu qegħdin jiġu kkurati anzjani, ara sezzjoni 4.8.

Lactose

XELJANZ fih il-lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, defiċjenza fil-Lapp lactase jew li għandhom problemi fl-assorbiment ta’ glucose-galactose m’għandhomx jingħataw dan il-prodott mediċinali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Potenzjal għal prodotti mediċinali oħrajn sabiex jinfluwenzaw il-PK ta’ XELJANZ

Peress li XELJANZ huwa metabolizzat minn CYP3A4, x’aktarx li jkun hemm interazzjoni ma’ prodotti mediċinali li jinibixxu jew jinduċu CYP3A4. L-esponiment ta’ XELJANZ jiżdied meta jingħata flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż., ketoconazole) jew meta l-għoti ta’ mediċina konkomitanti waħda jew aktar jirriżultaw kemm f’inibizzjoni moderata ta’ CYP3A4 kif ukoll f’inibizzjoni qawwija ta’ CYP2C19 (eż., fluconazole) (ara sezzjoni 4.2).

L-esponiment ta’ XELJANZ jitnaqqas meta jingħata flimkien ma’ indutturi ta’ CYP qawwija (eż., rifampicin). L-inibituri ta’ CYP2C19 waħedhom jew P-glikoproteina mhumiex mistennija li jbiddlu l- PK ta’ XELJANZ b’mod sinifikanti.

L-għoti flimkien ma’ ketoconazole (inibitur qawwi ta’ CYP3A4), fluconazole (inibitur moderat ta’ CYP3A4 u qawwi ta’ CYP2C19), tacrolimus (inibitur ħafif ta’ CYP3A4) u ciclosporine (inibitur moderat ta’ CYP3A4) żied l-AUC ta’ XELJANZ, filwaqt li rifampicin (induttur ta’ CYP) naqqas l- AUC ta’ XELJANZ. L-għoti flimkien ta’ XELJANZ b’indutturi ta’ CYP (eż., rifampicin) jista’ jirriżulta f’telf jew tnaqqis ta’ rispons kliniku (ara Figura 1). L-għoti flimkien ta’ indutturi ta’ CYP3A4 ma’ XELJANZ mhuwiex irrakkomandat. L-għoti flimkien ma’ ketoconazole u fluconazole żied is- Cmax ta’ XELJANZ, filwaqt li tacrolimus, ciclosporine u rifampicin naqqsu s-Cmax ta’ XELJANZ. L- għoti flimkien ma’ MTX 15-25 mg darba fil-ġimgħa ma kellux effett fuq il-PK ta’ XELJANZ f’pazjenti b’RA (ara Figura 1).

Figura 1. Impatt ta’ Mediċini Oħrajn fuq il-PK ta’ XELJANZ

Mediċina Mogħtija PK

Proporzjon u 90% CI

Rakkomandazzjoni

Flimkien

 

 

Inibitur ta' CYP3A

AU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ketoconazol

 

 

 

 

 

 

 

Inibitur ta' CYP3A u CYP2C19

Cma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fluconazol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Induttur ta' CYP

Cma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rifampicin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Methotrexate

Cma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tacrolimus

Cma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ciclosporine

AU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Naqqas id-Doża ta' XELJANZ għal 5 mg Darba Kuljum

Naqqas id-Doża ta' XELJANZ għal 5 mg Darba Kuljum

Tista' Tnaqqas l-Effikaċja

L-Ebda Aġġustament fid-Doża

Użu kombinat ta' XELJANZ ma' Tacrolimus għandu jkun evitat

Użu kombinat ta' XELJANZ ma' Ciclosporine għandu jiġi evitat

0 0.5 1 1.5 2 2.5 Proporzjon relattiv għar-referenza

Nota: Il-grupp ta’ referenza huwa l-għoti ta’ XELJANZ biss

Potenzjal għal XELJANZ sabiex jinfluwenza l-PK ta’ prodotti mediċinali oħrajn

Studji in vitro jindikaw li tofacitinib ma jinibixxix jew ma jinduċix b’mod sinifikanti l-attività tas- CYPs maġġuri tal-bniedem li jimmetabolizzaw il-mediċina (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, u CYP3A4) f’konċentrazzjonijiet li jaqbżu 160 u 268 darba s-Cmax, rispettivament, tal-istat fiss totali u ħieles rispettivi ta’ doża ta’ 5 mg darbtejn kuljum f’pazjenti b’RA. Dawn l-istudji in vitro kienu kkonfermati minn studju tal-interazzjoni tal-mediċina fil-bniedem fejn ma wrew l-ebda bidla fil-PK ta’ midazolam, sottostrat sensittiv ħafna ta’ CYP3A4, meta mogħti flimkien ma’ XELJANZ.

Studji in vitro jindikaw li tofacitinib ma jinibixxix b’mod sinifikanti l-attività tal-uridine 5’-diphospho- glucuronosyltransferases (UGTs) maġġuri tal-bniedem li jimmetabolizzaw il-mediċina [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, u UGT2B7] f’konċentrazzjonijiet li jaqbżu 535 u 893 darba s-Cmax tal- istat fiss totali u ħieles ta’ doża ta’ 5 mg darbtejn kuljum f’pazjenti b’RA.

Dejta in vitro tindika li l-potenzjal ta’ XELJANZ li jinibixxi t-trasportaturi bħal P-glikoproteina, it- trasportatur organiku enajoniku tal-polypeptide, trasportaturi organiċi enajoniċi jew katjoniċi f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi huwa baxx ukoll.

L-għoti flimkien ta’ XELJANZ ma kellux effett fuq il-PK ta’ kontraċettivi orali, levonorgestrel u ethinyl estradiol, f’voluntiera nisa f’saħħithom.

Fil-pazjenti b’RA, l-għoti flimkien ta’ XELJANZ ma’ MTX 15-25 mg darba fil-ġimgħa naqqas l-AUC u s-Cmax ta’ MTX b’10% u 13%, rispettivament. Il-limitu tat-tnaqqis fl-esponiment ta’ MTX ma jurix li hemm bżonn ta’ modifikazzjonijiet għad-doża individwalizzata ta’ MTX.

L-għoti flimkien ta’ XELJANZ ma kellux effett fuq il-PK ta’ metformin, li jindika li XELJANZ ma jfixkilx t-trasportatur organiku enajoniku (OCT2) f’voluntiera f’saħħithom.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’tofacitinib f’nisa tqal. Tofacitinib intwera li huwa teratoġeniku fil-firien u fil-fniek, u li jaffettwa l-ħlas u l-iżvilupp ta’ waqt u wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

Bħala prekawzjoni, l-użu ta’ XELJANZ matul it-tqala hu kontraindikat (ara 4.3).

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal/kontraċezzjoni fin-nisa

In-nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jingħataw il-parir sabiex jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura b’XELJANZ u għal mill-anqas 4 ġimgħat wara l-aħħar doża.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk XELJANZ jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Ir-riskju gћat-tarbija li tkun qed terda’ mhux eskluż. Tofacitinib kien eliminat fil-ħalib ta’ firien li qed ireddgħu (ara 5.3). Bħala prekawzjoni, l-użu tal-XELJANZ matul it-treddigħ hu kontraindikat (ara 4.3).

Fertilità

Ma twettqux studji formali dwar l-effetti potenzjali fuq il-fertilità tal-bniedem. Tofacitinib indebbolixxa l-fertilità tan-nisa iżda mhux il-fertilità tal-irġiel fil-firien (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

XELJANZ m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Id-dejta dwar is-sigurtà tinkludi 6 studji multiċentriċi, double-blind, ikkontrollati, b’tulijiet ta’ żmien li jvarjaw minn 6 sa 24 xahar (Studji I-VI, ara sezzjoni 5.1). Total ta’ 6194 pazjent (Fażijiet 1, 2, 3 u studji ta’ estensjoni fit-tul), ġew ikkurati bi kwalunkwe doża ta’ XELJANZ, b’tul medju ta’ 3.13-il sena, b’19405.8 pazjent sena ta’ esponiment totali akkumulat għall-mediċina, ibbażat fuq sa 8 snin ta’ esponiment kontinwu għal XELJANZ.

Il-pazjenti kollha f’dawn l-istudji kellhom RA moderata sa severa. Il-popolazzjoni tal-istudju ta’ XELJANZ kellha età medja ta’ 52.1 sena, u 83.2% kienu nisa.

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni serji kienu infezzjonijiet serji (ara sezzjoni 4.4). L-aktar infezzjonijiet serji komuni rrappurtati b’XELJANZ kienu pnewmonja, ċellulite, herpes zoster, infezzjoni fil-passaġġ urinarju, divertikulite, u appendiċite. Fost l-infezzjonijiet opportunistiċi, TB u infezzjonijiet mikobatterjali oħrajn, kriptokokkus, istoplażmożi, kandidijasi esofagali, herpes zoster multidermatomali, ċitomegalovirus, infezzjonijiet bil-virus BK u listerożi, ġew irrappurtati b’XELJANZ. Xi pazjenti kellhom mard mifrux, aktar milli mard lokalizzat. Infezzjonijiet serji oħrajn li ma ġewx irrappurtati fl-istudji kliniċi jistgħu jseħħu wkoll (eż., kokkidijoidomikożi).

L-aktar reazzjonijiet avversi rrapportati b’mod komuni waqt l-ewwel 3 xhur fi provi kliniċi kkontrollati kienu wġigħ ta’ ras, infezzjonijiet fl-apparat respiratorju ta’ fuq, nasofariniġite, dijarea, dardir u pressjoni għolja (ara Tabella 4, Reazzjonijiet Avversi tal-Mediċina (ADRs) abbażi tat-tul ta’ żmien totali tal-istudji kollha).

Il-proporzjon ta’ pazjenti li waqqfu l-kura minħabba reazzjonijiet avversi severi waqt l-ewwel 3 xhur tal-istudji double-blind, ikkontrollati mill-plaċebo jew MTX kien ta’ 3.8% għal pazjenti li jieħdu XELJANZ. L-aktar infezzjonijiet komuni li rriżultaw fit-twaqqif tat-terapija kienu herpes zoster u pulmonite.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

L-ADRs elenkati f’din it-tabella hawn taħt huma ppreżentati permezz tas-Sistema tal-Klassifika tal- Organi u l-kategoriji ta’ frekwenza, iddefiniti bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100) jew rari (≥1/10,000 sa <1/1,000).

F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla bl-aktar serju l-ewwel segwit minn dawk anqas serji.

Tabella 4: Reazzjonijiet Avversi tal-Mediċina

Sistema tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

Klassifika tal-

≥1/10

≥1/100 sa <1/10

≥1/1,000 sa

≥1/10,000 sa

Organi

 

 

<1/100

<1/1,000

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

Nasofarinġite

Pulmonite

Sepsis

TB tas-sistema

infestazzjonijiet

 

Influwenza

Tuberkulożi

nervuża ċentrali

 

 

Herpes zoster

Pulmonite

Meninġite

 

 

Infezzjoni fl-

pnewmokokkali

kriptokokkali

 

 

apparat tal-awrina

Pulmonite

Urosepsis

 

 

Sinusite

batterjali

TB mifruxa

 

 

Bronkite

Divertikulite

Faxxite nekrotika

 

 

Farinġite

Pijelonefrite

Batteremija

 

 

 

Ċellulita

Batteremija

 

 

 

Artrite batterjali

stafilokokkali

 

 

 

Herpes simplex

Pulmonite

 

 

 

Gastroenterite

pneumocystis

 

 

 

virali

jirovecii

 

 

 

Infezzjoni virali

Enċefalite

 

 

 

 

Infezzjoni

 

 

 

 

mikobatterjali

 

 

 

 

mhux tipika

 

 

 

 

Infezzjoni

 

 

 

 

kumplessa

 

 

 

 

mycobacterium

 

 

 

 

avium

 

 

 

 

Infezzjoni

 

 

 

 

b’ċitomegalovirus

 

 

 

 

 

Neoplażmi

 

 

Kanċers tal-ġilda

 

beninni, malinni u

 

 

mhux tal-

 

dawk mhux

 

 

melanoma

 

speċifikati

 

 

 

 

(inklużi ċesti u

 

 

 

 

polipi)

 

 

 

 

Disturbi tad-

 

Lewkopenija

Limfopenija

 

demm u tas-

 

Anemija

Newtropenija

 

sistema limfatika

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Dislipidemija

Deidrazzjoni

 

metaboliżmu u n-

 

Iperlipidemija

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

Disturbi

 

Nuqqas ta’ rqad

 

 

psikjatriċi

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

Uġigħ ta’ ras

Paraesteżija

 

sistema nervuża

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni għolja

 

 

Disturbi

 

Dispnea

Konġestjoni tas-

 

respiratorji,

 

Sogħla

sinus

 

toraċiċi u

 

 

 

 

medjastinali

 

 

 

 

Sistema tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

Klassifika tal-

≥1/10

≥1/100 sa <1/10

≥1/1,000 sa

≥1/10,000 sa

Organi

 

 

<1/100

<1/1,000

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-

 

Uġigħ addominali

 

 

intestinali

 

Rimettar

 

 

 

 

Dijarea

 

 

 

 

Dardir

 

 

 

 

Gastrite

 

 

 

 

Dispepsja

 

 

Disturbi fil-fwied

 

 

Stejatożi tal-

 

u fil-marrara

 

 

fwied

 

Disturbi fil-ġilda u

 

Raxx

Eritema

 

fit-tessuti ta’ taħt

 

 

Ħakk

 

il-ġilda

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

Uġigħ

Nefħa fil-ġogi

 

skeletriċi u tat-

 

muskoluskeletriku

Tendonite

 

tessuti konnettivi

 

Artralġja

 

 

Disturbi ġenerali u

 

Deni

 

 

kondizzjonijiet ta’

 

Edema periferali

 

 

mnejn jingħata

 

Għeja

 

 

Investigazzjonijiet

 

Żieda fl-enzima

Żieda fit-

 

 

 

tal-fwied

transaminases

 

 

 

Żieda fil-kolesterol

Test tal-funzjoni

 

 

 

fid-demm

tal-fwied mhux

 

 

 

Żieda fil-piż

normali

 

 

 

Żieda fil-livell tal-

Żieda fil-gamma

 

 

 

kreatina tal-

glutamyl-

 

 

 

phosphokinase

transferase

 

 

 

 

Żieda fil-

 

 

 

 

kreatinina fid-

 

 

 

 

demm

 

 

 

 

Żieda fil-

 

 

 

 

lipoproteina ta’

 

 

 

 

densità baxxa

 

 

 

 

 

 

Korriment,

 

 

Tfekkik tal-

 

avvelenament u

 

 

ligament

 

komplikazzjonijiet

 

 

Tensjoni fil-

 

ta’ xi proċedura

 

 

muskoli

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Infezzjonijiet ġenerali

Fi studji kliniċi kkontrollati tal-Fażi 3, ir-rati ta’ infezzjoni fuq 0-3 xhur fil-gruppi ta’ monoterapija ta’ XELJANZ ta’ 5 mg darbtejn kuljum (total 616-il pazjent) u ta’ 10 mg darbtejn kuljum (total

642 pazjent) kienu ta’ 16.2% (100 pazjent) u 17.9% (115-il pazjent), rispettivament, meta mqabbla ma’ 18.9% (23 pazjent) fil-grupp tal-plaċebo (total 122 pazjent). Fi studji kliniċi kkontrollati tall- Fażi 3 b’DMARDs fl-isfond, ir-rati ta’ infezzjoni fuq 0-3 xhur fil-grupp ta’ XELJANZ kif ukoll DMARD ta’ 5 mg darbtejn kuljum (total 973 pazjent) u ta’ 10 mg darbtejn kuljum (total 969 pazjent) kienu ta’ 21.3% (207 pazjenti) u 21.8% (211-il pazjent), rispettivament, meta mqabbla ma’ 18.4% (103 pazjenti) fil-grupp tal-plaċebo kif ukoll DMARD (total 559 pazjent).

L-aktar infezzjonijiet irrapportati b’mod komuni kienu infezzjonijiet fil-parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju u nasofariniġite (3.7% u 3.2%, rispettivament).

Ir-rata ta’ inċidenza ġenerali tal-infezzjonijiet b’XELJANZ fil-popolazzjoni tas-sigurtà fit-tul b’esponiment sħiħ (total 4867 pazjent) kien ta’ 46.1 pazjent b’avvenimenti għal kull 100 sena tal- pazjent (43.8 u 47.2 pazjent b’avvenimenti għal 5 mg u 10 mg darbtejn kuljum, rispettivament). Għall- pazjenti (total 1750) fuq il-monoterapija, ir-rati kienu ta’ 48.9 u 41.9 pazjent b’avvenimenti għal kull 100 sena tal-pazjent għal 5 mg u 10 mg darbtejn kuljum, rispettivament. Għall-pazjenti (total 3117) fuq DMARDs fl-isfond, ir-rati kienu ta’ 41.0 u 50.3 pazjent b’avvenimenti għal kull 100 sena tal- pazjent għal 5 mg u 10 mg darbtejn kuljum, rispettivament.

Infezzjonijiet serji

Fl-istudji kliniċi kkontrollati ta’ 6 xhur u 24 xahar, ir-rata ta’ infezzjonijiet serji fil-grupp ta’ monoterapija ta’ XELJANZ ta’ 5 mg darbtejn kuljum kienet ta’ 1.7 pazjent b’avvenimenti għal kull 100 sena tal-pazjent. Fil-grupp ta’ monoterapija ta’ XELJANZ ta’ 10 mg darbtejn kuljum ir-rata kienet ta’ 1.6 pazjent b’avvenimenti għal kull 100 sena tal-pazjent, ir-rata kienet ta’ 0 avvenimenti għal kull 100 sena tal-pazjent għall-grupp tal-plaċebo, u r-rata kienet ta’ 1.9 pazjent b’avvenimenti għal kull 100 sena tal-pazjent għall-grupp ta’ MTX.

Fi studji ta’ tul ta’ żmien ta’ 6, 12, jew 24 xahar, ir-rati ta’ infezzjonijiet serji fil-gruppi ta’ XELJANZ kif ukoll DMARD ta’ 5 mg darbtejn kuljum u 10 mg darbtejn kuljum kienu ta’ 3.6 u 3.4 pazjent b’avvenimenti għal kull 100 sena tal-pazjent, rispettivament, meta mqabbla ma’ 1.7 pazjent b’avvenimenti għal kull 100 sena tal-pazjent fil-grupp tal-plaċebo kif ukoll DMARD.

Fil-popolazzjoni tas-sigurtà fit-tul b’esponiment sħiħ, ir-rati ġenerali ta’ infezzjonijiet serji kienu ta’ 2.4 u 3.0 pazjent b’avvenimenti għal kull 100 sena tal-pazjent għal grupp ta’ XELJANZ ta’ 5 mg u 10 mg darbtejn kuljum, rispettivament. Fost l-aktar infezzjonijiet serji komuni kien hemm il- pulmonite, il-herpes zoster, l-infezzjoni fl-apparat tal-awrina, iċ-ċellulite, il-gastroenterite u d- divertikulite. Ġew irrapportati każijiet ta’ infezzjonijiet opportunistiċi (ara sezzjoni 4.4).

Infezzjonijiet serji fl-anzjani

Mill-4271 pazjent irreġistrati fi Studji I-VI (ara sezzjoni 5.1), total ta’ 608 pazjenti b’RA kienu ta’ 65 sena u akbar, inkluż 85 pazjent ta’ 75 sena u akbar. Il-frekwenza ta’ infezzjoni serja fost pazjenti kkurati b’XELJANZ ta’ 65 sena jew akbar kienet ogħla minn dawk taħt l-età ta’ 65 (4.8 għal kull 100 sena tal-pazjent vs. 2.4 għal kull 100 sena tal-pazjent, rispettivament). Minħabba li hemm inċidenza ogħla ta’ infezzjonijiet fil-popolazzjoni tal-anzjani b’mod ġenerali, għandha tintuża l- kawtela meta tikkura lill-anzjani (ara sezzjoni 4.4).

Riattivazzjoni virali

Fi provi kliniċi b’XELJANZ, pazjenti Ġappuniżi u Koreani dehru li kellhom rata ogħla ta’ herpes zoster milli dik osservata f’popolazzjonijiet oħrajn, kif inhu l-każ ukoll f’pazjenti li kellhom RA għal żmien twil u li fil-passat kienu rċivew żewġ DMARDs bijoloġiċi jew aktar.

Testijiet tal-laboratorju

Limfoċiti

Fl-istudji kliniċi kkontrollati, tnaqqis ikkonfermat fl-għadd tal-limfoċiti taħt 500 ċellula/mm3 seħħ f’0.23% tal-pazjenti għad-dożi ta’ 5 mg darbtejn kuljum u 10 mg darbtejn kuljum ikkombinati.

Fil-popolazzjoni tas-sigurtà fit-tul, tnaqqis ikkonfermat fl-għadd tal-limfoċiti taħt 500 ċellula/mm3 seħħ f’1.3% tal-pazjenti għad-dożi ta’ 5 mg darbtejn kuljum u 10 mg darbtejn kuljum ikkombinati.

L-għadd tal-limfoċiti kkonfermati anqas minn 500 ċellula/mm3 kienu assoċjati ma’ żieda fl-inċidenza ta’ infezzjonijiet serji (ara sezzjoni 4.4).

Newtrofili

Fl-istudji kliniċi kkontrollati, tnaqqis ikkonfermat fl-ANC taħt 1,000 ċellula/mm3 seħħ f’0.08% tal- pazjenti għad-dożi ta’ 5 mg darbtejn kuljum u 10 mg darbtejn kuljum ikkombinati. Ma kienx hemm tnaqqis ikkonfermat fl-ANC taħt 500 ċellula/mm3 osservat fi kwalunkwe grupp tal-kura. Ma kienx hemm relazzjoni ċara bejn in-newtropenija u l-okkorrezza ta’ infezzjonijiet serji.

Fil-popolazzjoni tas-sigurtà fit-tul, il-mudell u l-inċidenza ta’ tnaqqis ikkonfermat fl-ANC baqa’ konsistenti ma’ dak li deher fl-istudji kliniċi kkontrollati (ara sezzjoni 4.4).

Testijiet tal-enzimi tal-fwied

Żidiet ikkonfermati fl-enzimi tal-fwied aktar minn 3 darbiet il-limitu massimu tan-normal (3x ULN) kienu osservati b’mod mhux komuni. F’pazjenti li qed jesperjenzaw elevazzjoni fl-enzimi tal-fwied, il- modifikazzjoni tal-kors tal-kura, bħat-tnaqqis fid-doża ta’ DMARD konkomitanti, l-interruzzjoni ta’ XELJANZ, jew it-tnaqqis fid-doża ta’ XELJANZ, irriżulta fi tnaqqis jew in-normalizzazzjoni tal- enzimi tal-fwied.

Fil-parti kkontrollata tal-istudju ta’ monoterapija tal-Fażi 3 (0-3 xhur), (Studju I, ara sezzjoni 5.1), l- elevazzjonijiet fl-ALT akbar minn 3x ULN kienu osservati f’1.65%, 0.41%, u 0% tal-pazjenti li jirċievu l-plaċebo, XELJANZ 5 mg u 10 mg darbtejn kuljum, rispettivament. F’dan l-istudju, l- elevazzjonijiet fl-AST akbar minn 3x ULN kienu osservati f’1.65%, 0.41%, u 0% tal-pazjenti li jirċievu l-plaċebo, XELJANZ 5 mg u 10 mg darbtejn kuljum, rispettivament.

Fl-istudju ta’ monoterapija tal-Fażi 3 (0-24 xhur) (Studju VI, ara sezzjoni 5.1), l-elevazzjonijiet fl- ALT akbar minn 3x ULN kienu osservati f’7.1%, 3.0%, u 3.0% tal-pazjenti li jirċievu MTX, XELJANZ 5 mg u 10 mg darbtejn kuljum, rispettivament. F’dan l-istudju, l-elevazzjonijiet fl-AST akbar minn 3x ULN kienu osservati fi 3.3%, 1.6% u 1.5% tal-pazjenti li jirċievu MTX, XELJANZ 5 mg u 10 mg darbtejn kuljum, rispettivament.

Fil-parti kkontrollata tal-istudji tal-Fażi 3 fuq DMARDs fl-isfond (0-3 xhur), (Studju II-IV, ara sezzjoni 5.1), l-elevazzjonijiet fl-ALT akbar minn 3x ULN kienu osservati f’0.9%, 1.24% u 1.14% tal- pazjenti li jirċievu l-plaċebo, XELJANZ 5 mg u 10 mg darbtejn kuljum, rispettivament. F’dawn l- istudji, l-elevazzjonijiet fl-AST akbar minn 3x ULN kienu osservati f’0.72%, 0.5% u 0.31% tal- pazjenti li jirċievu l-plaċebo, XELJANZ 5 mg u 10 mg darbtejn kuljum, rispettivament.

Fl-istudji ta’ estensjoni fit-tul dwar monoterapija, żidiet fl-AST ta’ aktar minn 3 darbiet tal-ULN ġew osservati f’1.1% u 1.4% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu XELJANZ 5 mg u 10 mg darbtejn kuljum, rispettivament. Żidiet fl-AST ta’ aktar minn 3 darbiet tal-ULN ġew osservati f’<1.0% kemm fil-grupp ta’ tofacitinib 5 mg kif ukoll fil-grupp ta’ 10 mg darbtejn kuljum.

Fl-istudji ta’ estensjoni fit-tul dwar monoterapija dwar DMARDs fl-isfond, żidiet fl-AST ta’ aktar minn 3 darbiet tal-ULN ġew osservati f’1.8% u 1.6% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu XELJANZ 5 mg u 10 mg darbtejn kuljum, rispettivament. Żidiet fl-AST ta’ aktar minn 3 darbiet tal-ULN ġew osservati f’<1.0% kemm fil-grupp ta’ XELJANZ 5 mg kif ukoll fil-grupp ta’ 10 mg darbtejn kuljum.

Lipidi

L-elevazzjonijiet fil-parametri tal-lipidi (kolesterol totali, kolesterol tal-LDL, kolesterol tal-HDL, triglycerides) kienu vvalutati l-ewwel f’xahar wieħed wara l-bidu ta’ XELJANZ fil-provi kliniċi kkontrollati double-blind ta’ RA. Kienu osservati ż-żidiet f’dan il-punt taż-żmien u baqgħu stabbli wara dan.

Il-bidliet fil-parametri tal-lipidi mil-linja bażi matul l-istudju u sat-tmiem (6-24 xahar) fl-istudji kliniċi kkontrollati f’RA huma miġbura fil-qosor hawn taħt:

Il-kolesterol tal-LDL medju żdied bi 15% fil-fergħa ta’ XELJANZ 5 mg darbtejn kuljum u 20% fil-fergħa ta’ XELJANZ 10 mg darbtejn kuljum f’Xahar 12 u żdied b’16% fil-fergħa ta’ XELJANZ 5 mg darbtejn kuljum u 19% fil-fergħa ta’ XELJANZ 10 mg darbtejn kuljum f’Xahar 24.

Il-kolesterol tal-HDL medju żdied bi 17% fil-fergħa ta’ XELJANZ 5 mg darbtejn kuljum u 18% fil-fergħa ta’ XELJANZ 10 mg darbtejn kuljum f’Xahar 12 u żdied b’19% fil-fergħa ta’ XELJANZ 5 mg darbtejn kuljum u 20% fil-fergħa ta’ XELJANZ 10 mg darbtejn kuljum f’Xahar 24.

Mal-irtirar tal-kura b’XELJANZ, il-livelli tal-lipidi marru lura għal-linja bażi.

Il-proporzjonijiet medji tal-kolesterol tal-LDL/kolesterol tal-HDL u proporzjonijiet ta’ Apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 kienu essenzjalment mhux mibdula f’pazjenti kkurati b’XELJANZ.

Fi prova klinika kkontrollata, l-elevazzjonijiet fil-kolesterol tal-LDL u ApoB naqsu għal-livelli ta’ qabel il-kura f’rispons għat-terapija bi statin.

Fil-popolazzjonijiet tas-sigurtà fit-tul, l-elevazzjonijiet fil-parametri tal-lipidi baqgħu konsistenti ma’ dak li deher fl-istudji kliniċi kkontrollati.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, huwa rrakkomandat li l-pazjent ikun immonitorjat għal sinjali u sintomi ta’ reazzjonijiet avversi. M’hemmx antidotu speċifiku għal doża eċċessiva b’XELJANZ. Il-kura għandha tkun sintomatika u ta’ appoġġ.

Id-dejta farmakokinetika sa u inkluż doża waħda ta’ 100 mg f’voluntiera f’saħħithom tindika li aktar minn 95% tad-doża mogħtija hija mistennija li tkun eliminata f’24 siegħa.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosuppressanti Selettivi; Kodiċi ATC: L04AA29

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Tofacitinib huwa inibitur qawwi, selettiv tal-familja JAK. F’assaġġi enzimatiċi, tofacitinib jinibixxi JAK1, JAK2, JAK3, u b’mod anqas TyK2. F’kuntrast, tofacitinib għandu grad ogħla ta’ selettività fost kinases oħrajn fil-ġenoma tal-bniedem. Fiċ-ċelluli tal-bniedem, tofacitinib jinibixxi b’mod preferenzjali s-senjalar ta’ riċetturi taċ-ċitokina eterodimerika li jassoċjaw ma’ JAK3 u/jew JAK1 b’selettività funzjonali fuq riċetturi taċ-ċitokina li jissenjalaw permezz ta’ pari ta’ JAK2. L- inbibizzjoni ta’ JAK1 u JAK3 permess ta’ tofacitinib tattenwa s-senjalar tal-interleukins (IL-2, -4, -6, - 7, -9, -15, -21) u interferons tat-tip I u tat-tip II, li jirriżultaw fl-modulazzjoni tar-rispons immuni u infjammatorju.

Effetti farmakodinamiċi

F’pazjenti b’RA, il-kura b’XELJANZ sa 6 xhur kienet assoċjata ma’ tnaqqis dipendenti fuq id-doża ta’ ċelluli natual killer (NK) CD16/56+ li jiċċirkolaw, bi tnaqqis massimu stmat li jseħħ f’bejn wieħed u ieħor 8-10 ġimgħat wara l-bidu tat-terapija. Dawn il-bidliet ġeneralment fiequ fi żmien 2-6 ġimgħat wara t-twaqqif tal-kura. Il-kura b’XELJANZ kienet assoċjata ma’ żidiet dipendenti fuq id-doża fl- għadd taċ-ċelluli B. Il-bidliet fl-għadd tal-limfoċiti-T u s-subsettijiet tal-limfoċiti-T (CD3+, CD4+ u CD8+) kienu żgħar u inkonsistenti.

Wara l-kura fit-tul (tul ta’ żmien medju tal-kura b’XELJANZ ta’ bejn wieħed u ieħor 5 snin), l-għadd ta’ CD4+ u CD8+ urew tnaqqis medju ta’ 28% u 27%, rispettivament, mil-linja bażi. F’kuntrast mat- tnaqqis osservat wara d-doża għal żmien qasir, l-għadd taċ-ċelluli natural killer CD16/56+ urew żieda medja ta’ 73% mil-linja bażi. L-għadd taċ-ċelluli B CD19+ ma weriex aktar żidiet wara l-kura fit-tul b’XELJANZ. Dawn il-bidliet kollha tas-sottosett tal-limfoċiti marru lura lejn il-linja bażi wara t- twaqqif temporanju tal-kura. M’hemmx evidenza ta’ relazzjoni bejn infezzjonijiet serji jew

opportunistiċi jew herpes zoster u għadd tas-sottosett tal-limfoċiti (ara sezzjoni 4.2 għall-monitoraġġ assolut tal-għadd tal-limfoċiti).

Il-bidliet fil-livelli ta’ IgG, IgM, u IgA fis-serum fuq doża ta’ XELJANZ ta’ 6 xhur f’pazjenti b’RA kienu żgħar, mhux dipendenti fuq id-doża u simili għal dawk li dehru fil-plaċebo, li jindikaw nuqqas ta’ suppressjoni umorali sistemika.

Wara l-kura b’XELJANZ f’pazjenti b’RA, tnaqqis malajr tal-proteina C-reattiva (CRP) fis-serum kien osservat u nżamm matul id-doża. Bidliet fis-CRP osservati bil-kura b’XELJANZ ma jitreġġgħux lura b’mod sħiħ fi żmien ġimagħtejn wara t-twaqqif, u dan jindika tul ta’ żmien itwal ta’ attività farmakodinamika meta mqabbla mal-half-life.

Studji dwar il-vaċċini

Fi prova klinika kkontrollata ta’ pazjenti b’RA li jibdew XELJANZ 10 mg darbtejn kuljum jew il- plaċebo, in-numru ta’ dawk li rrispondew għall-vaċċin tal-influwenza kien simili fiż-żewġ gruppi: XELJANZ (57%) u plaċebo (62%). Għall-vaċċin polysaccharide pnewmokokkali n-numru ta’ dawk li rrispondew kien kif ġej: 32% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu kemm XELJANZ kif ukoll MTZ; 62% għall-monoterapija ta’ XELJANZ; 62% għall-monoterapija ta’ MTX; u 77% għall-plaċebo. Is-sinifikat kliniku ta’ dan mhuwiex magħruf, madankollu, inkisbu riżultati simili fi studju separat tal-vaċċin bl- influwenza u vaċċini polysaccharide pnewmokokkali f’pazjenti li jirċievu XELJANZ 10 mg darbtejn kuljum fit-tul.

Twettaq studju kkontrollat f’pazjenti b’RA fuq MTX fl-isfond imlaqqma b’vaċċin tal-virus attenwat ħaj (Zostavax®) ġimagħtejn sa 3 ġimgħat qabel ma bdew kura ta’ 12-il ġimgħa b’XELJANZ 5 mg darbtejn kuljum jew il-plaċebo. Evidenza ta’ risponsi umorali u medjati miċ-ċelluli għall-VZV kienet osservata kemm f’pazjenti kkurati b’XELJANZ kif ukoll bil-plaċebo f’6 ġimgħat. Dawn ir-risponsi kienu simili għal dawk osservati f’voluntiera b’saħħithom li kellhom 50 sena u aktar. Pazjent mingħajr storja preċedenti ta’ infezzjoni bil-variċella u l-ebda antikorpi kontra l-variċella fil-linja bażi esperjenza tifrix tar-razza tal-vaċċin tal-variċella 16-il jum wara t-tilqima. XELJANZ twaqqaf u l- pazjent irkupra wara l-kura b’dożi standard ta’ mediċina antivirali. Sussegwentement dan il-pazjent kellu rispons robust, għalkemm ittardjat, umorali u ċellulari għall-vaċċin (ara sezzjoni 4.4).

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ XELJANZ kienu vvalutati f’6 studji li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollati, multiċentriċi f’pazjenti akbar mill-età ta’ 18-il sena b’RA attiva dijanjostikata skont il-kriterji tal-Kulleġġ Amerikan tar-Rewmatoloġija (ACR). Tabella 5 tipprovdi informazzjoni rigward id-disinn tal-istudju pertinenti u l-karatteristiċi tal-popolazzjoni.

Tabella 5: Provi Kliniċi tal-Fażi 3 ta’ Dożi ta’ Tofacitinib 5 u 10 Darbtejn Kuljum f’Pazjenti b’RA

Studji

Studji I

Studji II

Studji III

Studji IV

Studju V

Studju VI

 

(ORAL

(ORAL

(ORAL

(ORAL

(ORAL

(ORAL Step)

 

Solo)

Sync)

Standard)

Scan)

Step)

 

Popolazzjoni

DMARD-IR

DMARD-IR

MTX-IR

MTX-IR

TNFi-IR

Mingħajr

 

 

 

 

 

 

esperjenza ta’

 

 

 

 

 

 

MTXa

Kontroll

Plaċebo

Plaċebo

Plaċebo

Plaċebo

Plaċebo

MTX

Kura ta’ sfond

L-ebdab

csDMARDs

MTX

MTX

MTX

L-ebdab

Karatteristiċi

Monoterapija

csDMARDs

Kontroll attiv

X-Ray

TNFi-IR

Monoterapija,

ewlenin

 

varji

(adalimumab)

 

 

Komparatur

 

 

 

 

 

 

attiv ta’

 

 

 

 

 

 

(MTX), X-

 

 

 

 

 

 

Ray

Numru ta’

pazjenti

 

 

 

 

 

 

kkurati

 

 

 

 

 

 

Tul ta’ żmien

6 xhur

Sena

Sena

Sentejn

6 xhur

Sentejn

totali tal-

 

 

 

 

 

 

istudju

 

 

 

 

 

 

Punti tat-

Xahar 3:

Xahar 6:

Xahar 6:

Xahar 6:

Xahar 3:

Xahar 6:

tmiem tal-

ACR20

ACR20

ACR20

ACR20

ACR20

mTSS

effikaċja

HAQ-DI

DAS28-

DAS28-

mTSS

HAQ-DI

ACR70

koprimarjic

DAS28-

4(ESR)<2.6

4(ESR)<2.6

DAS28-

DAS28-

 

 

4(ESR)<2.6

Xahar 3:

Xahar 3:

4(ESR)<2.6

4(ESR)<2.6

 

 

 

HAQ-DI

HAQ-DI

Xahar 3:

 

 

 

 

 

 

HAQ-DI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żmien tas-

Xahar 3

Xahar 6 (individwi li jieħdu l-plaċebo

Xahar 3

NA

salvataġġ

 

b’titjib ta’ <20% fl-għadd ta’ ġogi minfuħin

 

 

mandatorju

 

u teneri avvanzaw għal tofacitinib f’Xahar 3)

 

 

tal-plaċebo

 

 

 

 

 

 

għal

 

 

 

 

 

 

tofacitinib 5

 

 

 

 

 

 

jew 10 mg

 

 

 

 

 

 

darbtejn

 

 

 

 

 

 

kuljum

 

 

 

 

 

 

a. ≤3 dożi ta’ kull ġimgħa (mingħajr esperjenza ta’ MTX). b.Il-mediċini kontra l-malarja kienu permessi.

c. Punti tat-tmiem koprimarji kif ġejjin: bidla medja mil-linja bażi f’mTSS; perċentwali ta’ individwi li laħqu risponsi ta’ ACR20 jew ACR70; bidla medja mil-linja bażi f’HAQ-DI; perċentwali ta’ individwi li laħqu DAS28- 4(ESR) <2.6 (remissjoni).

mTSS=bidla fil-punteġġ totali Sharp, ACR20(70)=titjib ta’ ≥20% (≥70%) tal-Kulleġġ Amerikan tar- Rewmatoloġija, DAS28=Punteġġ tal-Attività tal-Marda 28 ġog, ESR=Rata ta’ Sedimentazzjoni ta’ Eritroċiti, HAQ-DI=Indiċi ta’ Diżabilità ibbażat fuq Kwestjonarju ta’ Valutazzjoni tas-Saħħa, DMARD=mediċina antirewmatika li timmodifika l-marda, IR=Pazjenti li Rrispondew b’mod Inadegwat, csDMARD=DMARD sintetika konvenzjonali, TNFi= inibitur tal-fattur tan-nekrożi tat-tumur, NA=mhux applikabbli.

Rispons kliniku

Rispons tal-ACR

Il-perċentwali ta’ pazjenti kkurati b’tofacitinib li laħqu risponsi tal-ACR20, tal-ACR50 u tal-ACR70 fi Studji ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, u ORAL Start huma murija f’Tabella 6. Fl-istudji kollha, il-pazjenti kkurati jew b’tofacitinib ta’ 5 jew 10 mg darbtejn kuljum kellhom rati ta’ rispons tal-ACR20, ACR50 u ACR70 statistikament sinifikanti f’Xahar 3 u Xahar 6 vs. pazjenti kkurati bil-plaċebo (jew vs. MTX f’ORAL Start).

L-effett tal-kura kien simili f’pazjenti indipendenti mill-istatus tal-fattur rewmatiku, l-età, is-sess, ir- razza, jew l-istatus tal-marda. Iż-żmien sal-bidu kien malajr (saħansitra sa minn Ġimgħa 2 fi

Studji ORAL Solo, ORAL Sync, u ORAL Step) u l-qawwa tar-rispons kompliet titjieb mat-tul ta’ żmien tal-kura. Bħar-rispons tal-ACR ġenerali f’pazjenti kkurati b’tofacitinib ta’ 5 mg jew ta’ 10 mg darbtejn kuljum, kull wieħed mill-komponenti tar-rispons tal-ACR tjieb b’mod konsistenti mil-linja bażi inkluż: għadd ta’ ġogi teneri u minfuħin; valutazzjoni ġenerali tal-pazjent u tat-tabib; punteġġi tal- indiċi tad-diżabilità; valutazzjoni tal-uġigħ u tas-CRP mqabbla ma’ pazjenti li jirċievu l-plaċebo kif ukoll MTX jew DMARDs oħrajn fl-istudji kollha.

Tabella 6: Proporzjon (%) ta’ Pazjenti b’Rispons tal-ACR

ORAL Solo: Pazjenti li Rrispondew b’mod Inadegwat għal DMARD

 

 

 

Tofacitinib 5 mg

Tofacitinib 10 mg

Punt ta’

Żmien

Plaċebo

Monoterapija

Monoterapija

tmiem

N=122

Darbtejn Kuljum

Darbtejn Kuljum

 

 

 

 

N=241

N=243

ACR20

Xahar 3

60***

65***

Xahar 6

NA

 

 

 

 

 

ACR50

Xahar 3

31***

37***

Xahar 6

NA

 

 

 

 

 

ACR70

Xahar 3

15*

 

20***

Xahar 6

NA

 

 

 

 

 

 

ORAL Sync: Pazjenti li Rrispondew b’mod Inadegwat għal DMARD

 

 

Plaċebo + DMARD(s)

Tofacitinib 5 mg

Tofacitinib 10 mg

Punt ta’

Żmien

Darbtejn Kuljum +

Darbtejn Kuljum +

 

tmiem

N=158

DMARD(s)

DMARD(s)

 

 

 

N=312

N=315

 

 

 

ACR20

Xahar 3

56***

63***

Xahar 6

53***

57***

 

Xahar 12

NA

 

 

ACR50

Xahar 3

27***

33***

Xahar 6

34***

36***

 

Xahar 12

NA

 

 

ACR70

Xahar 3

8**

 

14***

Xahar 6

13***

16***

 

Xahar 12

NA

 

 

 

ORAL Standard: Pazjenti li Rrispondew b’mod Inadegwat għal MTX

Punt ta’

 

 

Tofacitinib Darbtejn

Adalimumab 40 mg

Żmien

Plaċebo

QOW

tmiem

Kuljum + MTX

 

 

+ MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg

 

10 mg

 

ACR20

 

N=105

N=198

 

N=197

N=199

Xahar 3

59***

 

57***

56***

 

Xahar 6

51***

 

51***

46**

 

Xahar 12

NA

 

ACR50

Xahar 3

33***

 

27***

24***

Xahar 6

36***

 

34***

27**

 

Xahar 12

NA

 

ACR70

Xahar 3

12**

 

15***

9*

Xahar 6

19***

 

21***

9*

 

Xahar 12

NA

 

ORAL Scan: Pazjenti li Rrispondew b’mod Inadegwat għal MTX

 

 

 

 

Tofacitinib 5 mg

Tofacitinib 10 mg

Punt ta’

 

Żmien

Plaċebo + MTX

Darbtejn Kuljum

Darbtejn Kuljum

tmiem

 

N=156

+ MTX

+ MTX

 

 

 

 

 

 

N=316

N=309

 

 

Xahar 3

55***

66***

ACR20

 

Xahar 6

50***

62***

 

Xahar 12

NA

 

 

 

 

Xahar 24

NA

 

 

Xahar 3

28***

36***

ACR50

 

Xahar 6

32***

44***

 

Xahar 12

NA

 

 

 

 

Xahar 24

NA

 

 

Xahar 3

10**

17***

ACR70

 

Xahar 6

14***

22***

 

Xahar 12

NA

 

 

 

 

Xahar 24

NA

 

ORAL Step: Pazjenti li Rrispondew b’mod Inadegwat għal Inibitur ta’ TNF

 

 

 

 

Tofacitinib 5 mg

Tofacitinib 10 mg

Punt ta’

 

Żmien

Plaċebo + MTX

Darbtejn Kuljum

Darbtejn Kuljum

tmiem

 

N=132

+ MTX

+ MTX

 

 

 

 

 

 

N=133

N=134

ACR20

 

Xahar 3

41*

48***

 

Xahar 6

NA

 

 

ACR50

 

Xahar 3

26***

28***

 

Xahar 6

NA

 

 

ACR70

 

Xahar 3

14***

10*

 

Xahar 6

NA

 

 

 

 

 

ORAL Start: Mingħajr esperjenza ta’ MTX

 

Punt ta’

 

 

MTX

Tofacitinib 5 mg

Tofacitinib 10 mg

 

Żmien

Monoterapija Darbtejn

Darbtejn Kuljum

tmiem

 

N=184

Kuljum

Monoterapija

 

 

 

 

 

 

N=370

N=394

 

 

Xahar 3

69***

77***

ACR20

 

Xahar 6

71***

75***

 

Xahar 12

67**

71***

 

 

 

 

Xahar 24

63***

64***

 

 

Xahar 3

40***

49***

ACR50

 

Xahar 6

46***

56***

 

Xahar 12

49**

55***

 

 

 

 

Xahar 24

48***

49***

 

 

Xahar 3

20***

26***

ACR70

 

Xahar 6

25***

37***

 

Xahar 12

28**

38***

 

 

 

 

Xahar 24

34***

37***

*p<0.05, **p<0.001, ***p<0.0001 kontra l-plaċebo (kontra MTX għal ORAL Start),

QOW=kull ġimagħtejn, N=numru ta’ individwi analizzati, ACR20/50/70=titjib ta’ ≥20%, 50%, 70% tal- Kulleġġ Amerikan tar-Rewmatoloġija, NA=mhux applikabbli.

Rispons ta’ DAS28-4(ESR)

Il-pazjenti fl-istudji tal-Fażi 3 kellhom Punteġġ tal-Attività tal-Marda (DAS28-4[ESR]) ta’ 6.1-6.7 fil- linja bażi. Tnaqqis sinifikanti fid-DAS28-4(ESR) mil-linja bażi (titjib medju) ta’ 1.8-2.0 u 1.9-2.2 kien osservat f’pazjenti kkurati b’dożi ta’ 5 mg u 10 mg darbtejn kuljum, rispettivament, meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati bil-plaċebo (0.7-1.1) f’Xahar 3. Il-proporzjon ta’ pazjenti li jilħqu remissjoni klinika DAS28 (DAS28-4(ESR) <2.6) f’ORAL Step, ORAL Sync, u ORAL Standard huwa muri f’Tabella 7.

Tabella 7: Numru (%) ta’ Individwi li Kisbu Remissjoni DAS28-4(ESR) ta’ <2.6 f’Xhur 3 u 6

 

Punt ta’ Żmien

N

 

%

ORAL Step: Persuni Li Ma Wiġbux b’Mod Adegwat għal Inibitur ta’ TNF

Tofacitinib 5 mg darbtejn kuljum +

Xahar 3

 

MTX

 

 

 

 

Tofacitinib 10 mg darbtejn kuljum +

Xahar 3

 

8*

MTX

 

 

 

 

Placebo + MTX

Xahar 3

 

ORAL Sync: Persuni Li Ma Wiġbux b’Mod Adegwat għal DMARD

 

Tofacitinib 5 mg darbtejn kuljum

Xahar 6

 

8*

Tofacitinib 10 mg darbtejn kuljum

Xahar 6

 

11***

Plaċebo

Xahar 6

 

ORAL Standard: Persuni Li Ma Wiġbux b’Mod Adegwat għal MTX

 

Tofacitinib 5 mg darbtejn kuljum +

Xahar 6

 

6*

MTX

 

 

 

 

Tofacitinib 10 mg darbtejn kuljum +

Xahar 6

 

11***

MTX

 

 

 

 

Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX

Xahar 6

 

6*

Placebo + MTX

Xahar 6

 

*p <0.05,***p<0.0001 kontra l-plaċebo, SC=taħt il-ġilda, QOW=kull ġimagħtejn, N=numru ta’ individwi analizzati, DAS28=Skala tal-Attività tal-Mard 28 ġog, ESR=Rata ta’ Sedimentazzjoni tal-Eritroċiti.

Rispons radjugrafiku

F’ORAL Scan u ORAL Start, l-inibizzjoni tal-progress ta’ ħsara strutturali tal-ġogi kienet ivvalutata b’mod radjugrafiku u espressa bħala bidla medja mil-linja bażi f’mTSS u l-komponenti tiegħu, il- punteġġ tal-erożjoni u l-punteġġ tat-tidjiq tal-ispazju bejn il-ġogi (JSN), f’Xhur 6 u 12.

F’ORAL Scan, tofacitinib ta’ 10 mg darbtejn kuljum kif ukoll MTX fl-isfond irriżulta f’inibizzjoni statistikament akbar tal-progress tal-ħsara strutturali meta mqabbel mal-plaċebo kif ukoll MTX f’Xhur 6 u 12. Meta mogħtija doża ta’ 5 mg darbtejn kuljum, tofacitinib kif ukoll MTX wera effetti simili fuq il-progress medju ta’ ħsara strutturali (mhux statistikament sinifikanti). L-analiżi fuq l- erożjoni u l-punteġġi tal-JSN kienu konsistenti mar-riżultati ġenerali.

Fil-grupp tal-plaċebo kif ukoll ta’ MTX, 78% tal-pazjenti ma esperjenzaw l-ebda progress radjugrafiku (bidla f’mTSS ta’ inqas minn jew daqs 0.5) f’Xahar 6 meta mqabbla ma’ 89% u 87% tal- pazjenti kkurati b’tofacitinib ta’ 5 jew ta’ 10 mg (kif ukoll MTX) darbtejn kuljum rispettivament, (kemm sinfikanti vs. il-plaċebo kif ukoll ta’ MTX).

F’ORAL Start, il-monoterapija b’tofacitinib irriżultat f’inibizzjoni statistikament akbar tal-progress ta’ ħsara strutturali meta mqabbla ma’ MTX f’Xhur 6 u 12 kif murija f’Tabella 8, li nżammet ukoll f’Xahar 24. L-analiżi fuq l-erożjoni u l-punteġġi tal-JSN kienu konsistenti mar-riżultati ġenerali.

Fil-grupp ta’ MTX, 70% tal-pazjenti ma esperjenzaw l-ebda progress radjugrafiku f’Xahar 6 meta mqabbla ma’ 83% u 90% tal-pazjenti kkurati b’tofacitinib ta’ 5 jew ta’ 10 mg darbtejn kuljum rispettivament, kemm sinfikanti kontra MTX.

Tabella 8: Bidliet Radjugrafiċi fix-Xhur 6 u 12

 

 

 

ORAL Scan: Persuni Li Ma Wiġbux b’Mod Adegwat għal MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo +

 

Tofacitinib

Tofacitinib 5 mg

Tofacitinib

Tofacitinib 10 mg

 

MTX

 

5 mg Darbtejn

Darbtejn

10 mg

Darbtejn Kuljum

 

 

 

 

Kuljum + MTX

Kuljum + MTX

Darbtejn

+ MTX

 

N=139

 

N=277

Medja ta’

Kuljum +

Medja ta’

 

Medja

 

Medja (SD)a

Differenza mill-

MTX

Differenza mill-

 

(SD)a

 

 

 

Plaċebob (CI)

N=290

Plaċebob

 

 

 

 

 

 

 

Medja (SD)a

(CI)

mTSSc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Linja bażi

(42)

 

(48)

-

(54)

-

Xahar 6

0.5

(2.0)

 

0.1

(1.7)

-0.3 (-0.7, 0.0)

0.1

(2.0)

-0.4 (-0.8, 0.0)

Xahar 12

1.0

(3.9)

 

0.3

(3.0)

-0.6 (-1.3, 0.0)

0.1

(2.9)

-0.9 (-1.5, -0.2)

 

 

 

 

 

ORAL Start: Qatt ma rċivew MTX

 

 

MTX

 

Tofacitinib

Tofacitinib 5 mg

Tofacitinib

Tofacitinib 10 mg

 

N=168

 

5 mg Darbtejn

Darbtejn

10 mg

 

Darbtejn Kuljum

 

Medja

 

Kuljum

Kuljum

Darbtejn

Differenza Medja

 

(SD)a

 

N=344

Differenza

Kuljum

minn MTXd (CI)

 

 

 

 

Medja (SD)a

Medja minn

N=368

 

 

 

 

 

 

 

MTXd (CI)

Medja (SD)a

 

mTSSc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Linja bażi

(29)

 

(41)

-

(39)

-

Xahar 6

0.9

(2.7)

 

0.2

(2.3)

-0.7 (-1.0, -0.3)

0.0

(1.2)

-0.8 (-1.2, -0.4)

Xahar 12

1.3

(3.7)

 

0.4

(3.0)

-0.9 (-1.4, -0.4)

0.0

(1.5)

-1.3 (-1.8, -0.8)

aSD=Devjazzjoni Standard

bDifferenza bejn il-least squares means ta’ tofacitinib minus plaċebo (95% CI=95% intervall ta’ kunfidenza)

cId-dejta ta’ Xahar 6 u Xahar 12 hi l-bidla medja mil-linja bażi

dDifferenza bejn il-least squares means ta’ tofacitinib minus MTX (95% CI=95% intervall ta’ kunfidenza)

Rispons tal-funzjoni fiżika u riżultati relatati mas-saħħa

XELJANZ, waħdu jew f’kombinament ma’ MTX, wera titjib fil-funzjoni fiżika, kif imkejjel mill- HAQ-DI. Il-pazjenti li kienu qed jirċievu tofacitinib ta’ 5 jew ta’ 10 mg darbtejn kuljum urew titjib statistikament akbar mil-linja bażi fil-funzjonament fiżiku meta mqabbla mal-plaċebo f’Xahar 3 (Studji ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, u ORAL Step) u f’Xahar 6 (Studji ORAL Sync u ORAL Standard). Il-pazjenti kkurati b’tofacitinib ta’ 5 jew ta’ 10 mg darbtejn kuljum urew titjib statistikament akbar fil-funzjonament fiżiku meta mqabbla mal-plaċebo saħansitra sa minn Ġimgħa 2 f’ORAL Solo u ORAL Sync. Il-bidliet mil-linja bażi f’HAQ-DI fi studji ORAL Standard, ORAL Step u ORAL Sync qed jintwerew f’Tabella 9.

Tabella 9: LS Bidla Medja mil-Linja Bażi f’HAQ-DI f’Xahar 3

Plaċebo + MTX

Tofacitinib

Tofacitinib

Adalimumab

 

5 mg Darbtejn Kuljum

10 mg Darbtejn

40 mg QOW

 

+ MTX

Kuljum

+ MTX

 

 

+ MTX

 

ORAL Standard: Persuni li Ma Rrispondewx b’Mod Adegwat għal MTX

N=96

N=185

N=183

N=188

-0.24

-0.54***

-0.61***

-0.50***

ORAL Step: Persuni li Ma Rrispondewx b’Mod Adegwat għal Inibitur ta’ TNF

N=118

N=117

N=125

NA

-0.18

-0.43***

-0.46***

NA

Plaċebo +

Tofacitinib 5 mg Darbtejn

Tofacitinib 10 mg

 

DMARD(s)

Kuljum + DMARD(s)

Darbtejn Kuljum

 

 

 

+ DMARD(s)

 

ORAL Sync: Persuni li Ma Rrispondewx b’Mod Adegwat għal DMARD

N=147

N=292

N=292

NA

-0.21

-0.46***

-0.56***

NA

*** p<0.0001, tofacitinib kontra plaċebo + MTX, LS = least squares, N = numru ta’ pazjenti, QOW = kull ġimagħtejn, NA = mhux applikabbli, HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index

Il-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa ġiet ivvalutata mill-Istħarriġ tas-Saħħa fil-Forma l-Qasira (SF- 36). Il-pazjenti li jirċievu jew tofacitinib ta’ 5 jew ta’ 10 mg darbtejn kuljum esperjenzaw titjib sinifikament akbar mil-linja bażi meta mqabbla mal-plaċebo fit-8 dominji kollha kif ukoll il-punteġġi tas-Sommarju dwar il-Komponent Fiżiku u tas-Sommarju dwar il-Komponent Mentali f’Xahar 3 f’ORAL Solo, ORAL Scan u ORAL Step. F’ORAL Scan, it-titjib medju ta’ SF-36 inżamm sa 12-

il xahar f’pazjenti kkurati b’tofacitinib.

It-titjib fl-għeja kien evalwat permezz tal-iskala tal-Għeja tal-Valutazzjoni Funzjonali ta’ Terapija għal Mard Kroniku (FACIT-F) f’Xahar 3 fl-istudji kollha. Il-pazjenti li jirċievu tofacitinib ta’ 5 jew 10 mg darbtejn kuljum urew titjib sinifikament akbar mil-linja bażi fl-għeja meta mqabbla mal-plaċebo fil-

5 studji kollha. F’ORAL Standard u ORAL Scan, it-titjib medju tal-FACIT-F inżamm sa 12-il xahar f’pazjenti kkurati b’tofacitinib.

It-titjib fl-irqad kien ivvalutat bl-użu tal-iskali tas-sommarju tal-Indiċi tal-Problemi tal-Irqad I u II tal- kejl tal-Istudju dwar l-Irqad tar-Riżultati Mediċi (MOS-Irqad) f’Xahar 3 fl-istudji kollha. Il-pazjenti li jirċievu tofacitinib ta’ 5 jew 10 mg darbtejn kuljum urew titjib ferm akbar mil-linja bażi fiż-żewġ skali meta mqabbla mal-plaċebo f’ORAL Sync, ORAL Standard u ORAL Scan. F’ORAL Standard u ORAL Scan, it-titjib medju fiż-żewġ skali inżamm sa 12-il xahar f’pazjenti kkurati b’tofacitinib.

Durabilità tar-risponsi kliniċi

Id-durabilità tal-effett kienet ivvalutata permezz tar-rati ta’ rispons tal-ACR20, ACR50, ACR70 fi studji ta’ tul ta’ żmien sa sentejn. Bidliet fl-HAQ-DI medju u fid-DAS28-4(ESR) inżammu fiż-żewġ gruppi ta’ kura b’tofacitinib matul l-istudji u sat-tmiem.

L-evidenza ta’ persistenza tal-effikaċja bil-kura b’tofacitinib sa 7 snin hija pprovduta wkoll mid-dejta fl-istudju wieħed li għaddej u fl-istudju wieħed komplut open-label, fit-tul u ta’ segwitu.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji f’XELJANZ f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika inkluż artrite idjopatika tal- minorenni (ara sezzjoni 4.2 għat-tagħrif dwar l-użu pedjatriku).

5.2.Tagħrif farmakokinetiku

Il-profil farmakokinetiku (PK) ta’ tofacitinib huwa kkaratterizzat minn assorbiment ta’ malajr (konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma jintlaħqu fi żmien 0.5-siegħa), eliminazzjoni ta’ malajr (half-

life ta’ ~3 sigħat) u żidiet proporzjonali mad-doża fl-esponiment sistemiku. Il-konċentrazzjonijiet ta’ stat fiss jintlaħqu fi żmien 24-48 siegħa b’akkumulazzjoni negliġibbli wara għoti ta’ darbtejn kuljum.

Assorbiment u distribuzzjoni

Tofacitinib huwa assorbit tajjeb, b’bijodisponibbiltà ta’ 74%. L-għoti flimkien ta’ tofacitinib ma’ ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam ma rriżulta fl-ebda bidla fl-AUC filwaqt li s-Cmax tnaqqas bi 32%. Fil-provi kliniċi, tofacitinib kien mogħti mingħajr ma ngħata kas tal-ikel.

Wara l-għoti ġol-vina, il-volum ta’ distribuzzjoni huwa ta’ 87 L. Bejn wieħed u ieħor 40% ta’ tofacitinib li jiċċirkola huwa marbut mal-proteini tal-plażma. Tofacitinib jintrabat b’mod predominanti mal-albumina u ma jidhirx li jintrabat ma’ 1-acid glikoproteina. Tofacitinib jitqassam b’mod ugwali bejn iċ-ċelluli ħomor tad-demm u l-plażma.

Metaboliżmu u eliminazzjoni

Il-mekkaniżmi ta’ tneħħija għal tofacitinib kienu ta’ bejn wieħed u ieħor 70% tal-metaboliżmu tal- fwied u 30% eliminazzjoni tal-kliewi tal-mediċina oriġinali. Il-metaboliżmu ta’ tofacitinib huwa primarjament medjat minn CYP3A4 b’kontribuzzjoni żgħira minn CYP2C19. Fi studju radjutikkettat tal-bniedem, aktar minn 65% tar-radjuattività li tiċċirkola totali kienet irrappreżentata mis-sustanza attiva mhux mibdula, bil-35% li jifdal attribwiti għal 8 metaboliti, b’kull wieħed jirrappreżenta anqas minn 8% tar-radjuattività totali. Il-metaboliti kollha ġew osservati fl-ispeċi tal-annimali u huma mbassra li għandhom anqas minn qawwa ta’ 10 darbiet minn tofacitinib għall-inibizzjoni ta’ JAK1/3. Ma ġiet osservata l-ebda konverżjoni sterjo fil-kampjuni tal-bniedem. L-attività farmakoloġika ta’ tofacitinib hija attribwita għall-molekula oriġinali.

Farmakokinetika f’pazjenti b’RA

L-attività enzimatika tal-enzimi CYP titnaqqas fil-pazjenti b’RA minħabba l-infjammazzjoni kronika. Fil-pazjenti b’RA, l-eliminazzjoni orali ta’ XELJANZ ma tvarjax maż-żmien, u dan jindika li l-kura b’XELJANZ ma tinnormalizzax l-attività tal-enzima CYP.

L-analiżi PK tal-popolazzjoni f’pazjenti b’RA tindika li l-esponiment sistemiku (AUC) ta’ tofacitinib fl-estremi tal-piż tal-ġisem (40 kg, 140 kg) kienu simili (f’medda ta’ 5%) għal dak ta’ pazjent ta’

70 kg. Pazjenti anzjani ta’ 80 sena kienu stmati li għandhom anqas minn 5% AUC ogħla relattiv mal- età medja ta’ 55 sena. In-nisa kienu stmati li għandhom 7% AUC aktar baxx meta mqabbla mal-irġiel. Id-dejta disponibbli wriet ukoll li ma hemmx differenzi kbar fl-AUC ta’ tofacitinib bejn pazjenti Bojod, Suwed u Asjatiċi. Ġiet osservata relazzjoni lineari approssimattiva bejn il-piż tal-ġisem u l- volum tad-distribuzzjoni, li rriżultat f’konċentrazzjonijiet massimi (Cmax) u minimi (Cmin) f’pazjenti eħfef. Madankollu, din id-differenza ma kinitx meqjusa klinikament rilevanti. Il-varjabilità bejn l- individwi (koeffiċjent tal-perċentwali tal-varjazzjoni) fl-AUC ta’ tofacitinib hija stmata li hija bejn wieħed u ieħor 27%.

Indeboliment tal-kliewi

Pazjenti b’indeboliment ħafif (tneħħija tal-kreatinina 50-80 mL/min), moderat (tneħħija tal-kreatinina 30-49 mL/min), u sever (tneħħija tal-kreatinina <30 mL/min) tal-kliewi kellhom 37%, 43% u 123% AUC ogħla, rispettivament, meta mqabbla ma’ pazjenti f’saħħithom (ara sezzjoni 4.2). F’pazjenti b’mard tal-kliewi tal-aħħar stadju (ESRD), il-kontribuzzjoni tad-dijalisi għat-tneħħija totali ta’ tofacitinib kienet relattivament żgħira. Wara doża waħda ta’ 10 mg, l-AUC medju f’pazjenti b’ESRD abbażi ta’ konċentrazzjonijiet imkejla fuq jum mhux tad-dijalisi kien bejn wieħed u ieħor 40% (90% intervalli ta’ kunfidenza: 1.5-95%) ogħla meta mqabbel ma’ pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi. Fi provi kliniċi, XELJANZ ma kienx evalwat f’pazjenti b’valuri tat-tneħħija tal-kreatinina tal-linja bażi (stmati permezz tal-ekwazzjoni Cockroft-Gault) anqas minn 40 mL/min (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

Pazjenti b’indeboliment ħafif (Child Pugh A) u moderat (Child Pugh B) tal-fwied kellhom 3%, u 65% AUC ogħla, rispettivament, meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom. Fi provi kliniċi, XELJANZ ma kienx evalwat f’pazjenti b’indeboliment sever (Child Pugh C) tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4), jew f’pazjenti li skrinjaw pożittivi għall-epatite B jew C.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji mhux kliniċi, kienu osservati effetti fuq is-sistemi immunitarji u ematopojetiċi li kienu attribwiti għall-propjetajiet farmakoloġiċi (inibizzjoni JAK) ta’ tofacitinib. Effetti sekondarji mill- immunosuppressjoni, bħall-infezzjonijiet batterjali u virali u limfoma kienu osservati f’dożi klinikament rilevanti. Il-limfoma kienet osservata fi 3 minn 8 xadini adulti f’6 darbiet il-livell tal- esponiment kliniku ta’ tofacitinib (AUC mhux marbut fil-bnedmin f’doża ta’ 5 mg darbtejn kuljum), u 0 minn 14-il xadina minorenni f’5 darbiet il-livell tal-esponiment kliniku. L-esponiment fix-xadini fil- livell fejn ma jkunux osservati effetti avversi (NOAEL) għal-limfomi kien bejn wieħed u ieħor daqs il- livell tal-esponiment kliniku. Sejbiet oħrajn f’dożi li jaqbżu l-esponimenti tal-bniedem inkludew effetti fuq is-sistemi tal-fwied u gastrointestinali.

Tofacitinib mhuwiex mutaġeniku jew ġenotossiku abbażi tar-riżultati ta’ serje ta’ testijiet in vitro u in vivo għall-mutazzjonijiet tal-ġeni u għall-aberrazzjonijiet tal-kromożomi.

Il-potenzjal karċinoġeniku ta’ tofacitinib kien ivvalutat fi studji ta’ karċinoġeniċità fuq ġrieden transġeniċi rasH2 li damu 6 xhur u ta’ karċinoġeniċità fuq firien transġeniċi li dam sentejn. Tofacitinib ma kienx karċinoġeniku fil-ġrieden f’esponimenti sa 38 darba tal-livell tal-esponiment kliniku. Tumuri beninni ta’ ċelluli testikulari interstizjali (Leydig) kienu osservati fil-firien: tumuri beninni ta’ ċelluli Leydig fil-firien m’humiex assoċjati ma’ riskju ta’ tumuri ta’ ċelluli Leydig fil-bnedmin. L-ibernomi (tumur malinn tat-tessut xaħmi kannella) kienu osservati fil-firien nisa f’esponimenti akbar minn jew daqs 83 darba tal-livell tal-esponiment kliniku. Tijmomi beninni kienu osservati fil-firien nisa

f’187 darba tal-livell tal-esponiment kliniku.

Tofacitinib intwera li huwa teratoġeniku fil-firien u fil-fniek, u għandu effetti fil-firien fuq il-fertilità tan-nisa (tnaqqis fir-rata tat-tqala; tnaqqis fin-numri ta’ corpora lutea, siti ta’ impjantazzjoni, u feti vijabbli; u żieda fl-assorbimenti mill-ġdid kmieni), fuq il-ħlas, u l-iżvilupp ta’ waqt u wara t-twelid. Tofacitinib ma kellux effetti fuq il-fertilità tal-irġiel, il-motilità tal-isperma jew il-konċentrazzjoni tal- isperma. Tofacitinib kien eliminat fil-ħalib ta’ firien li qed ireddgħu f’konċentrazzjonijiet f’bejn wieħed u ieħor darbtejn dawk fis-serum minn siegħa sa 8 sigħat wara d-doża.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola: microcrystalline cellulose lactose monohydrate croscarmellose sodium magnesium stearate

Kisja b’rita: hypromellose 6cP (E464) titanium dioxide (E171) lactose monohydrate macrogol 3350

triacetin (E1518)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn l-ebda kundizzjoni ta’ temperatura speċjali għall-ħażna. Aħżen fil-flixkun u/jew folja oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Fliexken tal-HDPE b’ġel dessikant tas-silika u b’għatjien li ma jinfetħux mit-tfal li fihom 60 jew 180 pillola miksija b’rita.

Folji tal-fojl tal-aluminju/fojl tal-aluminju inforrati bil-PVC ta’ dożi uniċi li fihom 56 jew 182 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/17/1178/001

EU/1/17/1178/002

EU/1/17/1178/003

EU/1/17/1178/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 22 Marzu 2017

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati