Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xgeva (denosumab) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - M05BX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaXgeva
Kodiċi ATCM05BX04
Sustanzadenosumab
ManifatturAmgen Europe B.V.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrapurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

XGEVA 120 mg soluzzjoni għall-injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett fih 120 mg ta’ denosumab f’1.7 ml ta’ soluzzjoni (70 mg/ml).

Denosumab huwa antikorp IgG2 monoklonali uman magħmul f’linja ta’ ċelluli mammiferi (CHO) permezz ta’ teknoloġija tat-tfassil tad-DNA.

Eċċipjent b’effetti magħruf

Kull 1.7 ml ta’ soluzzjoni fiha 78 mg sorbitol (E420).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni).

Soluzzjoni ċara, bla kulur sa kemmxejn fl-isfar li jista’ jkun fiha traċċi żgħar ta’ partiċelli ta’ proteini trasluċidi sa bojod.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Prevenzjoni ta’ avvenimenti relatati mal-għadam (ksur patoloġiku, radjazzjoni fl-għadam, kompressjoni tas-sinsla tad-dahar jew kirurġija fl-għadam) f’adulti b’metastasi fl-għadam ikkawżati minn tumuri solidi.

Trattament ta’ adulti u adolexxenti bi skeletru matur b’tumur taċ-ċelluli ġganti tal-għadam li ma jistax jitneħħa jew fejn tneħħija kirurġika x’aktarx twassal għal morbidità severa.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

XGEVA għandu jingħata b’responsabbiltà ta’ professjonist fil-kura tas-saħħa.

Pożoloġija

Supplimentazzjoni ta’ mill-inqas 500 mg ta’ kalċju u 400 IU ta’ vitamina D kuljum huwa meħtieġ fil- pazjenti kollha, sakemm ma tkunx preżenti iperkalċimija (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti ttrattati b’ XGEVA għandhom jingħataw il-fuljett ta’ tagħrif u l-kartuna biex tfakkar lill- pazjent.

Prevenzjoni ta’ avvenimenti relatati mal-għadam f'adulti b’metastasi fl-għadam minn tumuri solidi

Id-doża rakkomandata hija 120 mg mogħtija bħala injezzjoni taħt il-ġilda waħda darba kull 4 ġimgħat fil-koxxa, addome jew fil-parti ta’ fuq tad-driegħ.

Tumur taċ-ċelluli ġganti tal-għadam

Id-doża rakkomandata ta’ XGEVA hija 120 mg mogħtija bħala injezzjoni waħda taħt il-ġilda darba kull 4 ġimgħat fil-koxxa, addome jew fil-parti ta’ fuq tad-driegħ b’dożi addizzjonali ta’ 120 mg f’jiem 8 u 15 tat-trattament tal- ewwel xahar ta’ terapija.

Pazjenti fl-istudju ta’ fażi II li kellhom tneħħija kompluta ta’ tumur taċ-ċelluli ġganti tal-għadam irċevew 6 xhur ta’ trattament addizzjonali wara l-kirurġija skont il-protokoll tal-istudju.

Pazjenti b’tumur taċ-ċelluli ġganti tal-għadam għandhom jiġu valutati f’intervalli regolari biex jiġi determinat jekk dawn ikomplux jibbenefikaw minn trattament. F’pazjenti li l-marda tagħhom hija kkontrollata b’XGEVA, l-effett ta’ interruzzjoni jew waqfien tat-trattament ma ġiex evalwat, madankollu dejta limitata f’dawn il-pazjenti ma tindikax effett rebound wara l-waqfien tat-trattament.

Pazjenti b’indeboliment renali

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoni 4.4 għal rakkomandazzjonijiet dwar il-monitoraġġ tal-kalċju, 4.8 u 5.2).

Pazjenti b’indeboliment epatiku

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ denosumab ma ġewx studjati f’pazjenti b’indeboliment epatiku (ara sezzjoni

5.2).

Pazjenti anzjani (età ta’ ≥ 65)

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti anzjani (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ XGEVA ma ġewx determinati f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ < 18) minbarra adolexxenti bi skeletru matur b’tumur taċ-ċelluli ġganti tal-għadam.

XGEVA mhux rakkomandat f’pazjenti pedjatriċi (età ta’ < 18) minbarra adolexxenti bi skeletru matur b’tumur taċ-ċelluli ġganti tal-għadam (ara sezzjoni 4.4).

Trattament ta’ adolexxenti bi skeletru matur b’tumur taċ-ċelluli ġganti tal-għadam li ma jistax jitneħħa jew fejn tneħħija kirurġika x’aktarx twassal għal morbidità severa: il-pożoloġija hija l-istess bħal fl- adulti.

Inibizzjoni tal-ligand RANK/RANK (RANKL) fi studji fuq l-annimali kien konness ma’ inibizzjoni tat-tkabbir tal-għadam u man-nuqqas ta’ ħruġ tas-snien, u dawn il-bidliet kienu parzjalment riversibbli mal-waqfien tal-inibizzjoni ta’ RANKL (ara sezzjoni 5.3).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu għal taħt il-ġilda.

L-istruzzjonijiet dwar l-użu, l-immaniġġjar u r-rimi huma mogħtija fis-sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Ipokalċimija severa u mhux ittrattata (ara sezzjoni 4.4).

Leżjonijiet li ma jkunux fiequ wara kirurġija dentali jew fil-ħalq.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Supplimentazzjoni ta’ kalċju u vitamina D

Supplimentazzjoni b’kalċju u vitamina D huwa meħtieġ fil-pazjenti kollha sakemm ma tkunx preżenti iperkalċimija (ara sezzjoni 4.2).

Ipokalċimija

Ipokalċimija eżistenti minn qabel għandha tiġi kkoreġuta qabel tinbeda terapija b’XGEVA. Ipokalċemija tista’ sseħħ fi kwalunkwe ħin matul it-terapija b’XGEVA. Monitoraġġ tal-livelli tal- kalċju għandu jitwettaq (i) qabel id-doża inizjali ta’ XGEVA, (ii) fi żmien ġimagħtejn wara d-doża inizjali, (iii) jekk iseħħu sintomi suspettati li huma kkawżati minn ipokalċimija (ara sezzjoni 4.8 għal sintomi). Monitoraġġ addizzjonali tal-livell tal-kalċju għandu jiġi kkunsidrat waqt it-terapija f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju għal ipokalċimija, jew jekk indikat mod ieħor ibbażat fuq il-kundizzjoni klinika tal- pazjent.

Il-pazjenti għandhom jiġu mħeġġa biex jirrappurtaw sintomi li jindikaw ipokalċimija. Jekk isseħħ ipokalċimija waqt li qed tirċievi XGEVA, għandhom mnejn ikunu meħtieġa supplimentazzjoni addizzjonali ta’ kalċju u monitoraġġ addizzjonali.

Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq, kienet irrappurtata ipokalċemija sintomatika severa (inklużi każijiet fatali) (ara sezzjoni 4.8), bil-biċċa l-kbira tal-każijiet jseħħu fl-ewwel ġimgħat ta’ bidu ta’ terapija, iżda jistgħu jseħħu aktar tard.

Indeboliment renali

Pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal-krejatinina < 30 ml/min) jew li qed jirċievu dijalisi huma f’riskju akbar li jiżviluppaw ipokalċimija. Ir-riskju li jiżviluppaw ipokalċimija u żidiet fl-istess waqt fl-ormon tal-paratirojde jiżdied b’żieda fil-grad ta’ indeboliment renali. Monitoraġġ regolari tal- livelli tal-kalċju huwa importanti ħafna f’dawn il-pazjenti.

Osteonekrosi tax-xedaq (ONJ - osteonecrosis of the jaw)

ONJ kien rappurtat b’mod komuni f’pazjenti li jirċievu XGEVA (ara sezzjoni 4.8).

Il-bidu ta’ trattament/kors ta’ trattament ġdid għandu jigi ttardjat f’pazjenti b’leżjonijiet miftuħin li għadhom ma’ fiqux tat-tessut l-artab fil-ħalq. Eżami dentali b’dentistrija preventiva u stima tal- benefiċċju u r-riskju individwali hija rakkomandata qabel trattament b’XGEVA

Il-fatturi ta’ riskju li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati fl-evalwazzjoni tar-riskju tal-pazjent li jiżviluppa ONJ:

qawwa tal-prodott mediċinali li jinibixxi assorbiment mill-ġdid tal-għadam (riskju ogħla għal komposti potenti ħafna), mnejn jingħata (riskju ogħla għall-għoti parenterali) u d-doża kumulattiva ta’ terapija għall-assorbiment mill-ġdid tal-għadam.

kanċer, kondizzjonijiet ko-morbużi (eż. anemija, disturbi fit-tagħqid tad-demm, infezzjoni), tipjip.

terapiji mogħtija fl-istess waqt: kortikosterojdi, kimoterapija, inibituri tal-anġjoġenesi, radjuterapija għar-ras u l-għonq.

iġene orali fqira, mard paradentali, dentaturi li ma jeħlux sew, mard dentali eżistenti minn qabel, proċeduri dentali invażivi (eż. qlugħ ta’ sinna).

Il-pazjenti kollha għandhom ikunu mħeġġa biex iżommu iġene orali tajba, jirċievu eżaminazzjonijiet dentali b’mod regolari, u jirrappurtaw immedjatament kwalunkwe sintomi orali bħal snien jiċċaqalqu, uġigħ jew nefħa jew feriti li ma jfiqux jew li jnixxu matul it-trattament b’XGEVA. Waqt it-trattament, proċeduri dentali invażivi għandhom isiru biss wara konsiderazzjoni bir-reqqa u jiġu evitati qrib ta’ għoti ta’ XGEVA.

Il-pjan ta’ mmaniġġjar ta’ pazjenti li jiżviluppaw ONJ għandu jiġi stabbilit b’kollaborazzjoni mill-qrib bejn it-tabib li qed jittratta u dentist jew kirurgu tal-ħalq b’esperjenza f’ONJ. Interruzzjoni temporanja ta’ trattament ta’ XGEVA għandu jiġi kkunsidrat sakemm il-kondizzjoni tgħaddi u fatturi ta’ riskju li jikkontribwixxu jittaffew fejn possibbli.

Osteonekrosi tal-kanal estern tas-smigħ

Ġiet irrappurtata osteonekrosi tal-kanal estern tas-smigħ b’denosumab. Il-fatturi ta’ riskju possibbli għal osteonekrosi tal-kanal estern tas-smigħ jinkludu l-użu ta’ sterojdi u kimoterapija u/jew fatturi ta’ riskju lokali bħal infezzjoni jew trawma. Il-possibbiltà ta’ osteonekrosi tal-kanal estern tas-smigħ għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu denosumab li jkollhom sintomi fil- widnejn inklużi infezzjonijiet kroniċi tal-widna.

Ksur mhux tipiku tal-wirk

Ksur mhux tipiku tal-wirk kien irrappurtat f’pazjenti li kienu qed jirċievu XGEVA (ara sezzjoni 4.8).

Ksur mhux tipiku tal-wirk jista’ jseħħ bi trawma żgħira jew bl-ebda trawma fir-reġjuni subtrochanteric u diaphyseal tal-wirk. Sejbiet radjugrafiċi speċifiċi jikkaratterizzaw dawn l- avvenimenti. Fratturi mhux tipiċi kienu irrappurtati wkoll f’pazjenti li kellhom ċertu mard komorbuż ieħor (eż. nuqqas ta’ vitamina D, artrite rewmatika, ipofosfatasja) u bl-użu ta’ ċertu sustanzi farmaċewtiċi oħra (eż. bisphosphonates, glucocorticoids, inibituri tal-proton pump). Dawn l- avvenimenti seħħew ukoll mingħajr terapija kontra l-assorbiment mill-ġdid. Ksur simili rrappurtat f’assoċjazzjoni ma’ bisphosphonates ġeneralment huwa bilaterali; għalhekk il-wirk tan-naħa l-oħra għandu jkun eżaminat f’pazjenti ttrattati b’denosumab li kellhom ksur tax-xaft tal-wirk. Twaqqif ta’ terapija b’XGEVA f’pazjenti suspettati li għandhom ksur mhux tipiku tal-wirk għandu jiġi kkunsidrat sakemm issir evalwazzjoni tal-pazjent abbażi ta’ stima tal-benefiċċju u r-riskju individwali. Waqt trattament b’XVEGA, il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex jirrappurtaw xi uġigħ ġdid jew mhux tas- soltu fil-koxxa, ġenbejn, jew fl-irqiq ta’ bejn il-koxxa u ż-żaqq. Pazjenti li jkollhom dawn is-sintomi għandhom jiġu evalwati għall-ksur mhux komplut tal-wirk.

Pazjenti bi skeletri li qed jiżviluppaw

XGEVA mhuwiex rakkomandat f’pazjenti bi skeletri li qed jiżviluppaw (ara sezzjoni 4.2). Iperkalċemija klinikament sinifikanti kienet irrappurtata f’pazjenti bi skeletri li qed jiżviluppaw ittrattati b’XGEVA ġimgħat sa xhur wara li waqqfu t-trattament.

Oħrajn

Pazjenti li qed jiġu ttrattati b’XGEVA m’għandhomx jiġu ttrattati fl-istess waqt bi prodotti mediċinali oħra li fihom denosumab (għall-indikazzjonijiet ta’ osteoporożi).

Pazjenti li qed jiġu ttrattati b’XGEVA m’għandhomx jiġu ttrattati fl-istess waqt b’bisphosphonates.

Tumur malinn f’Tumur taċ-Ċelluli Ġganti tal-Għadam jew progressjoni għal marda metastatika huma avvenimenti mhux frekwenti u riskju magħruf f’pazjenti b’Tumur taċ-Ċelluli Ġganti tal-għadam. Il- pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali radjuloġiċi ta’ tumur malinn, dehra ta’ dija ġdida f’x- rays jew osteolisi. Dejta klinika disponibbli ma tissuġġerixxix riskju akbar ta’ tumuri malinni f’pazjenti b’GCTB ittrattati b’XGEVA.

Twissijiet dwar l-eċċipjenti

XGEVA fih sorbitol. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal fructose m’għandhomx jużaw XGEVA.

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull 120 mg, jiġifieri. essenzjalment ‘mingħajr sodium’.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni.

Fi provi kliniċi, XGEVA ingħata flimkien ma’ trattament standard kontra l-kanċer u f’individwi li qabel kienu qed jirċievu bisphosphonates. Ma kien hemm l-ebda tibdil klinikament rilevanti fil- konċentrazzjoni l-aktar baxxa fis-serum u fil-farmakodinamiċi ta’ denosumab (N-telopeptide fl-awrina

aġġustata għall-krejatinina, uNTx/Cr) ikkawżat minn kimoterapija u/jew terapija bl-ormoni fl-istess waqt jew b’esponiment minn qabel għal bisphosphonate fil-vini.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta adegwata dwar l-użu ta’ XGEVA f’nisa tqal. Effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva ġie muri fi studju fuq xadini cynomolgus, li ġew mogħtija dożi ta’ denosumab matul it-tqala kollha b’esponimenti ta’ AUC 12-il darba ogħla mid-doża tal-bniedem (ara sezzjoni 5.3).

XGEVA mhux rakkomandat għall-użu f’nisa tqal u f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li mhux qed jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna. In-nisa għandhom jingħataw parir biex ma joħorġux tqal waqt u għal mill-inqas 5 xhur wara t-trattament b’XGEVA. Kwalunkwe effetti ta’ Xgeva x’aktarx ikunu akbar waqt it-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala peress li antikorpi monoklonali huma trasportati mill-plaċenta b’mod lineari waqt il-progress tat-tqala , bl-akbar ammont trasferit matul it-tielet trimestru.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk denosumab jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji fuq ġrieden knockout jissuġġerixxu li n-nuqqas ta’ RANKL waqt it-tqala jista’ jinterferixxi mal-maturazzjoni tal- glandola tal-ħalib li jwassal għall-indeboliment fit-treddigħ wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). Għandha tittieħed deċiżjoni jekk twaqqafx it-treddigħ jew twaqqafx it-terapija b’XGEVA, wara li jiġi kkunsidrat il-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija tat-twelid/tarbija u l-benefiċċju tat-terapija b’XGEVA għall-mara.

Fertilità

M’hemmx dejta disponibbli dwar l-effett ta’ denosumab fuq il-fertilità umana. Studji fuq l-annimali ma jindikawx effetti ħżiena diretti jew indiretti rigward il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

XGEVA m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-profil ġenerali tas-sigurtà huwa konsistenti fl-indikazzjonijiet approvati kollha.

Ipokalċimija kienet irrappurtata b’mod komuni wara l-għoti ta’ XGEVA, l-aktar fl-ewwel ġimagħtejn. Ipokalċimija tista’ tkun severa u sintomatika (ara sezzjoni 4.8 - deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). It-tnaqqis fil-kalċju tas-serum ġeneralment kien immaniġġjat b’mod xieraq permezz ta’ supplimentazzjoni ta’ kalċju u vitamina D. L-aktar reazzjoni avversa komuni b’XGEVA hija uġigħ muskoluskeletriku.

Is-sigurtà ta’ XGEVA ġiet evalwata fi:

5,931 pazjent b’tumuri malinni avanzati li jinvolvu l-għadam fi provi kliniċi kkontrollati bl-attiv li eżaminaw l-effikaċja u s-sigurtà ta’ XGEVA kontra zoledronic acid fil-prevenzjoni tal- okkorrenza ta’ avvenimenti skeletriċi relatati.

523 pazjent b’tumur taċ-ċelluli ġganti tal-għadam fi provi kliniċi bi grupp wieħed fejn ġiet eżaminata l-effikaċja u s-sigurtà ta’ XGEVA.

Ir-reazzjonijiet avversi identifikati f’dawn il-provi kliniċi u minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq huma mniżżla f’tabella 1.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Il-konvenzjoni li ġejja ntużat għall-klassifikazzjoni tar-reazzjonijiet avversi ibbażata fuq rati ta’ inċidenza fi tliet studji kliniċi ta’ fażi III u f’żewġ studji kliniċi ta’ fażi II (ara tabella 1): komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa

< 1/1,000) u rari ħafna (< 1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza u f’kull klassi tas-sistemi u tal- organi, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji l-ewwel.

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi rrappurtati f’pazjenti b’tumuri malinni avanzati li jinvolvu l- għadam jew b’tumur taċ-ċelluli ġganti tal-għadam

Klassi tas-sistemi u tal-organi

Kategorija tal-frekwenza

Reazzjonijiet avversi

MedDRA

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Rari

Sensittività eċċessiva għall-

 

 

mediċina1

 

Rari

Reazzjoni anafilattika1

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni

Ipokalċimija1, 2

nutrizzjoni

Komuni

Ipofosfatimija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni ħafna

Qtugħ ta’ nifs

medjastinali

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Dijarea

 

Komuni

Qlugħ ta’ snien

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni

Għaraq eċċessiv

taħt il-ġilda

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Komuni ħafna

Uġigħ muskolu-skeletriku1

tat-tessuti konnettivi

Komuni

Osteonekrosi tax-xedaq1

 

Rari

Ksur mhux tipiku tal-wirk1

 

Mhux Magħrufa

Osteonekrosi tal-kanal estern tas-

 

 

smigħ3,4

1Ara sezzjoni Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

 

2Ara sezzjoni popolazzjonijiet speċjali oħra

 

3Ara sezzjoni 4.4

 

 

4 Effett tal-klassi

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ipokalċimija

Fi tliet provi kliniċi ta’ fażi III ikkontrollati bl-attiv f’pazjenti b’tumuri malinni avanzati li jinvolvu l- għadam, ipokalċimija kienet irrappurtata f’9.6% tal-pazjenti ttrattati b’XGEVA u f’5.0% tal-pazjenti ttrattati b’zoledronic acid.

Kien hemm tnaqqis ta’ grad 3 fil-livelli tal-kalċju fis-serum f’2.5% tal-pazjenti ttrattati b’XGEVA u f’1.2% tal-pazjenti ttrattati b’zoledronic acid. Kien hemm tnaqqis ta’ grad 4 fil-livelli tal-kalċju fis- serum f’0.6% tal-pazjenti ttrattati b’XGEVA u f’0.2% tal-pazjenti ttrattati b’zoledronic acid (ara sezzjoni 4.4).

F’żewġ provi kliniċi ta’ fażi II bi grupp wieħed f’pazjenti b’tumur taċ-ċelluli ġganti tal-għadam, ipokalċimija kienet irrappurtata f’5.7% tal-pazjenti. L-ebda wieħed mill-avvenimenti avversi ma kien meqjus bħala wieħed serju.

Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq, kienet irrappurtata ipokalċimija sintomatika severa (inklużi każijiet fatali), bil-biċċa l-kbira tal-każijiet isseħħu fl-ewwel ġimgħat ta’ bidu ta’ terapija. Eżempji ta’ manifestazzjonijiet kliniċi ta’ ipokalċimija sintomatika severa inkludew titwil tal-intervall QT, tetanja, aċċessjonijiet u stat mentali mibdul (inkluż koma) (ara sezzjoni 4.4). Sintomi ta’ ipokalċimija fi studji kliniċi inkludew parasteżija jew ebusija fil-muskoli, kontrazzjonijiet, spażmi u bugħawwieġ fil- muskoli.

Osteonekrosi tax-xedaq (ONJ - osteonecrosis of the jaw)

Fi provi kliniċi, l-inċidenza ta’ ONJ kienet ogħla bi żmien itwal ta’ esponiment; ONJ kienet dijanjostikata wkoll wara li twaqqaf it-trattament b’XGEVA bil-maġġoranza tal-każijiet isseħħu fi żmien 5 xhur wara l-aħħar doża. Pazjenti bi storja preċedenti ta’ ONJ jew osteomjelite tax-xedaq, kondizzjoni attiva dentali jew tax-xedaq li teħtieġ kirurġija orali, kirurġija dentali/orali mhux imfejqa, jew kwalunkwe proċedura dentali invażiva ppjanati kienu esklużi mill-provi kliniċi.

Fil-fażijiet primarji tat-trattament ta’ tliet provi kliniċi ta’ fażi III ikkontrollati bl-attiv f’pazjenti b’tumuri malinni avanzati li jinvolvi l-għadam, ONJ ġiet ikkonfermata f’1.8% tal-pazjenti ttrattati b’XGEVA (esponiment medjan ta’ 12.0-il xahar; firxa 0.1 – 40.5) u f’1.3% tal-pazjenti ttrattati b’zoledronic acid. Karatteristiċi kliniċi ta’ dawn il-każijiet kienu simili bejn il-gruppi ta’ trattament. Fost l-individwi b’ONJ ikkonfermata, il-biċċa l-kbira (81% fiż-żewġ gruppi ta’ trattament) kellhom passat ta’ qlugħ ta’ snien, iġjene orali ħażina, u/jew l-użu ta’ apparat dentali. Il-biċċa l-kbira tal- individwi kienu qed jirċievu jew kienu rċevew kimoterapija.

Il-provi f’pazjenti b’kanċer tas-sider jew tal-prostata nkludew fażi ta’ estensjoni ta’ trattament b’XGEVA (esponiment globali medjan ta’ 14.9 xhur; firxa 0.1 - 67.2). ONJ ġiet ikkonfermata f’6.9% tal-pazjenti b’kanċer tas-sider u kanċer tal-prostata matul il-fażi ta’ estensjoni tat-trattament.

L-inċidenza globali aġġustata għal sena ta’ pazjent ta’ ONJ ikkonfermata kienet ta’ 1.1% matul l- ewwel sena ta’ trattament, 3.7% fit-tieni sena u ta’ 4.6% kull sena wara dan. Il-ħin medjan sa ONJ kien ta’ 20.6 xhur (firxa: 4 - 53).

F’żewġ provi kliniċi ta’ fażi II bi grupp wieħed f’pazjenti b’tumur taċ-ċelluli ġganti tal-għadam, ONJ seħħet fi 2.3% (12 minn 523) tal-pazjenti ttrattati b’XGEVA (esponiment globali medjan ta’

20.3 xhur; firxa: 0 - 83.4). L-inċidenza aġġustata għal sena ta’ pazjent ta’ ONJ kienet ta’ 0.2% matul l- ewwel sena ta’ trattament u 1.7% fit-tieni sena. Il-ħin medjan sa ONJ kien 19.4 xhur (firxa: 11 - 40). Ibbażat fuq it-tul tal-esponiment, m’hemmx biżżejjed dejta dwar pazjenti b’GCTB biex jiġi evalwat ir- riskju ta’ ONJ wara sentejn.

Fi prova ta’ fażi III f’pazjenti b’kanċer mhux metastatiku tal-prostata (popolazzjoni ta’ pazjenti li għalihom XGEVA mhux indikat), b’esponiment itwal għat-trattament ta’ sa 7 snin, l-inċidenza aġġustata għal sena ta’ pazjent ta’ ONJ ikkonfermata kienet ta’ 1.1% matul l-ewwel sena ta’ trattament, 3.0% fit-tieni sena, u 7.1% kull sena wara dan.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva relatati mal-mediċina

Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq, f’pazjenti li kienu qed jirċievu XVEGA, kienu rrappurtati avvenimenti ta’ sensittività eċċessiva, inklużi avvenimenti rari ta’ reazzjonijiet anafilattiċi

Ksur mhux tipiku tal-wirk

Fil-program tal-provi kliniċi, ksur mhux tipiku tal-wirk kien irrappurtat b’mod rari f’pazjenti ttrattati b’denosumab (ara sezzjoni 4.4).

Uġigħ muskolu-skeletriku

Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq, uġigħ muskolu-skeletriku, inklużi każijiet severi, kien irrappurtat f’pazjenti li kienu qed jirċievu XGEVA. Fi provi kliniċi, uġigħ muskolu-skeletriku kien komuni ħafna kemm fil-gruppi ta’ trattament ta’ denosumab kif ukoll f’dawk ta’ zoledronic acid. Uġigħ muskolu-skeletriku li jwassal għal waqfien tat-trattament tal-istudju kellu frekwenza mhux komuni.

Popolazzjoni pedjatrika

XGEVA kien studjat fi prova open label li rreġistrat 18-il adolexxent bi skeletru matur b’tumur taċ-

ċelluli ġganti tal-għadam. Ibbażat fuq din id-dejta limitata, il-profil ta’ avvenimenti avversi deher li huwa simili għall-adulti.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Indeboliment Renali

Fi studju kliniku ta’ pazjenti mingħajr kanċer avanzat b’indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal- krejatinina ta’ < 30 ml/min) jew li jirċievu d-dijalisi, kien hemm riskju akbar li tiżviluppa ipokalċimija fin-nuqqas ta’ supplimentazzjoni tal-kalċju. Ir-riskju li tiżviluppa ipokalċimija waqt it-trattament b’Xgeva huwa akbar b’żieda fil-grad ta’ indeboliment renali. Fi studju kliniku f’pazjenti mingħajr kanċer avanzat, 19% tal-pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’

< 30 ml/min) u 63% tal-pazjenti li jirċievu dijalisi żviluppaw ipokalċimija minkejja supplimentazzjoni tal-kalċju. L-inċidenza globali ta’ ipokalċimija klinikament sinifikanti kienet 9%.

Żidiet fl-istess waqt fl-ormon tal-paratirojde kienu osservati wkoll f’pazjenti li jirċievu XGEVA b’indeboliment sever tal-kliewi jew li jirċievu dijalisi. Monitoraġġ tal-livelli tal-kalċju u teħid adegwat ta’ kalċju u vitamina D huma importanti ħafna f’pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemm l-ebda esperjenza b’doża eċċessiva fl-istudji kliniċi. Fi studji kliniċi XGEVA ingħata bl-użu ta’ dożi sa 180 mg kull 4 ġimgħat u 120 mg kull ġimgħa għal 3 ġimgħat.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għat-trattament ta’ mard fl-għadam - mediċini oħra li għandhom effett fuq l-istruttura u l-mineralizzazzjoni tal-għadam, Kodiċi ATC: M05BX04

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

RANKL teżisti bħala proteina transmembranika jew li tinħall. RANKL hija essenzjali għall-formazzjoni, funzjoni u sopravivenza tal-osteoklasti, it-tip ta’ ċellula unika responsabbli għall-assorbiment mill-ġdid tal-għadam. Żieda fl-attività tal-osteoklasti, stimulata minn RANKL, hija medjatur ewlieni tad-distruzzjoni tal-għadam fil-marda metastatika tal-għadam u f’mjeloma multipla.

Denosumab huwa antikorp monoklonali uman (IgG2) li jimmira u jeħel b’affinità u speċifiċità għolja ma’ RANKL, u b’hekk jipprevjeni l-interazzjoni ta’ RANKL/RANK milli sseħħ u jwassal għal tnaqqis fil-kwantità u fil-funzjoni tal-osteoklasti, b’hekk inaqqas l-assorbiment mill-ġdid tal-għadam u d- distruzzjoni tal-għadam indotta mill-kanċer.

Tumuri taċ-ċelluli ġganti tal-għadam huma kkaratterizzati minn ċelluli stromali neoplastiċi li jesprimu l-ligand RANK u ċelluli ġganti simili għall-osteoklasti li jesprimu RANK. F’pazjenti b’tumur taċ- ċelluli ġganti tal-għadam, denosumab jeħel mal-ligand RANK, u jnaqqas jew jelimina ċelluli ġganti simili għall-osteoklasti b’mod sinifikanti. Konsegwentement, l-osteolisi jitnaqqas u stroma proliferattiva tat-tumur tinbidel ma’ għadam ġdid, mhux proliferattiv, differenzjat, u minsuġ b’mod dens.

Effetti farmakodinamiċi

Fi studji kliniċi ta’ fażi II f’pazjenti b’tumuri malinni avanzati li jinvolvu l-għadam, dożaġġ taħt il- ġilda (SC - subcutaneous) ta’ XGEVA mogħti kull 4 ġimgħat jew kull 12-il ġimgħa wassal għal tnaqqis rapidu fil-markaturi tal-assorbiment mill-ġdid tal-għadam (uNTx/Cr, CTx tas-serum), bi tnaqqis medjan ta’ madwar 80% għal uNTx/Cr li jseħħ fi żmien ġimgħa irrispettivament mit-terapija ta’ bisphosphonate li ngħatat qabel jew mil-livell ta’ uNTx/Cr fil-linja bażi. Fil-provi kliniċi ta’ fażi III, kien miżmum tnaqqis medjan ta’ madwar 80% f’uNTx/Cr wara 3 xhur ta’ trattament

f’2,075 pazjent b’kanċer avanzat ittrattati b’XGEVA li qatt ma ħadu bisphosphonates IV qabel.

Immunoġeniċità

Fi studji kliniċi, ma kinux osservati antikorpi newtralizzanti għal XGEVA. Permezz ta’ immunoassay sensittiv < 1% tal-pazjenti ttrattati b’denosumab għal perjodu sa 3 snin ittestjaw pożittivi għall- antikorpi mhux newtralizzanti li jeħlu bl-ebda evidenza ta’ farmakokinetika, tossiċità, jew rispons kliniku mibdul.

Effikaċja klinika f’pazjenti b’metastasi fl-għadam minn tumuri solidi

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ 120 mg XGEVA SC kull 4 ġimgħat jew 4 mg zoledronic acid (doża aġġustata għal tnaqqis fil-funzjoni renali) IV kull 4 ġimgħat kienu mqabbla fi tliet studji randomised, double-blind u kkontrollati bl-attiv, f’pazjenti li qatt ma ħadu bisphosphonate IV b’tumuri malinni avanzati li jinvolvu l-għadam: adulti b’kanċer tas-sider (studju 1), tumuri solidi oħra jew mjeloma multipla (studju 2), u kanċer tal-prostata reżistenti għal tneħħija tal-androġeni (studju 3). Pazjenti b’passat ta’ ONJ jew osteomjelite tax-xedaq, kondizzjoni dentali jew tax-xedaq attiva li teħtieġ kirurġija orali, kirurġija dentali/orali mhux imfejqa, jew kwalunkwe proċedura dentali invażiva ppjanata, ma kinux eliġibbli għall-inklużjoni f’dawn l-istudji. Il-punti finali primarji u sekondarji evalwaw l-okkorrenza ta’ avveniment skeletriku relatat (SREs - skeletal related events) wieħed jew aktar. Fi studji li wrew is-superjorità ta’ XGEVA għal zoledronic acid, il-pazjenti kienu offruti XGEVA open label f’fażi ta’ estensjoni tat-trattament ta’ sentejn speċifikata minn qabel.

XGEVA naqqas ir-riskju li jiżviluppa SRE, u li jiżviluppaw SREs multipli (l-ewwel u sussegwenti) f’pazjenti b’metastasi fl-għadam minn tumuri solidi (ara tabella 2).

Tabella 2: Riżultati tal-effikaċja f’pazjenti b’tumuri malinni avanzati li jinvolvu l-għadam

 

Studju 1

Studju 2

Studju 3

Kanċer avanzat

 

kanċer tas-sider

tumuri solidi

kanċer tal-

kombinat

 

 

 

 

oħra**

prostata

 

 

 

 

 

 

 

jew mjeloma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

multipla

 

 

 

 

 

 

 

XGEVA

 

zoledronic

XGEVA

 

zoledronic

XGEVA

 

zoledronic

XGEVA

 

zoledronic

 

 

 

acid

 

 

acid

 

 

acid

 

 

acid

N

1,026

 

1,020

 

 

2,862

 

2,861

L-ewwel SRE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ħin medjan

NR

 

26.4

20.6

 

16.3

20.7

 

17.1

27.6

 

19.4

(xhur)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Differenza

NA

 

 

4.2

 

3.5

 

8.2

bħala ħin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medjan (xhur)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (CI ta’

0.82 (0.71, 0.95) / 18

0.84 (0.71, 0.98) / 16

0.82 (0.71, 0.95) / 18

0.83 (0.76, 0.90) / 17

95%) / RRR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valuri p mhux

< 0.0001/ 0.0101

0.0007/ 0.0619

0.0002/ 0.0085

< 0.0001 / < 0.0001

ta’ inferjorità /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Superjorità

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’

30.7

 

36.5

31.4

 

36.3

35.9

 

40.6

32.6

 

37.8

individwi (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L-ewwel SRE u dawk sussegwenti*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medja ta’

0.46

 

0.60

0.44

 

0.49

0.52

 

0.61

0.48

 

0.57

numru/pazjent

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proporzjon tar-

0.77 (0.66, 0.89) / 23

0.90 (0.77, 1.04) / 10

0.82 (0.71, 0.94) / 18

0.82 (0.75, 0.89) / 18

rata (CI ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95%) / RRR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur p ta’

0.0012

0.1447

0.0085

< 0.0001

superjorità

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SMR kull Sena

0.45

 

0.58

0.86

 

1.04

0.79

 

0.83

0.69

 

0.81

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L-ewwel SRE jew HCM

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ħin medjan

NR

 

25.2

19.0

 

14.4

20.3

 

17.1

26.6

 

19.4

(xhur)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (CI ta’

0.82 (0.70, 0.95) / 18

0.83 (0.71, 0.97) / 17

0.83 (0.72, 0.96) / 17

0.83 (0.76, 0.90) / 17

95%) / RRR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur p ta’

0.0074

0.0215

0.0134

< 0.0001

superjorità

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L-ewwel radjazzjoni lill-għadam

 

Studju 1

Studju 2

Studju 3

Kanċer avanzat

 

kanċer tas-sider

tumuri solidi

kanċer tal-

kombinat

 

 

 

 

 

oħra**

 

prostata

 

 

 

 

 

 

 

jew mjeloma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

multipla

 

 

 

 

 

 

Ħin medjan

NR

 

NR

NR

 

NR

NR

 

28.6

NR

 

33.2

(xhur)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (CI ta’

0.74 (0.59, 0.94) / 26

0.78 (0.63, 0.97) / 22

0.78 (0.66, 0.94) / 22

0.77 (0.69, 0.87) / 23

95%) / RRR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur p ta’

 

0.0121

 

0.0256

 

0.0071

 

< 0.0001

superjorità

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NR = ma ntlaħaqx; NA = mhux disponibbli; HCM = iperkalċimija tat-tumur malinn; SMR = rata ta’ morbidità skeletrika; HR = Proporzjon ta’ Periklu; RRR = Tnaqqis Relattiv tar-Riskju †Valuri p aġġustati huma ppreżentati għall-Studji 1, 2 u 3 (l-ewwel SRE u punti finali tal-ewwel SRE u ta’ dawk sussegwenti); *Jiġbor l-avvenimenti skeletriċi kollha maż-żmien; magħdudin biss avvenimenti li seħħew ≥ 21 ġurnata wara l-avveniment ta’ qabel. ** Inkluż NSCLC, kanċer taċ-ċellula renali, kanċer tal-kolorektum, kanċer taċ-ċellula żgħira tal-pulmun, kanċer tal-bużżieqa tal-awrina, kanċer tar-ras u tal-għonq, kanċer tal-GI/apparat ġenitali u tal-awrina u oħrajn, eskluż kanċer tas-sider u tal-prostata

Figura 1. Kaplan-Meier plots ta’ żmien sal-ewwel SRE waqt l-istudju

ZA – Zoledronic Acid 4 mg Q4W

ZA - Zoledronic Acid 4 mg Q4W

Dmab – Denosumab 120 mg Q4W

Dmab - Denosumab 120 mg Q4W

ta’ProporzjonIndividwi SREMingħajrProportionofWaqtSubjectslWithout-Istudju

On-study SRE

 

0 6 1 2 1 8 2 4

3 0 0 6 1 2

1 8 2 4

3 0 0 6 1 2 1 8 2 4 3 0

 

 

 

Studju 1*

Studju

2**

Studju 3*

 

 

 

Study 1*

Study

Study 3*

 

 

 

ZA (N = 1020)

ZA (N = 890)

ZA (N = 951)

 

 

1.0

Dmab (N = 1026)

Dmab (N = 886)

Dmab (N = 950)

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

Xahar ta’ Studju

Study Month

N = Numru ta’ individwi randomised

*= NStatistikament= Number of subjectssinifikantirandomizedgħal superjorità; **= Statistikament sinifikanti għal nuqqas ta’ inferjorità

* = Statistically significant for superiority ; ** = Statistically significant for noninferiority

Program: /stat/amg162/meta/bla_2009onc/analysis/uspi/graphs/program/g_timeto_sre_update. sas

ProgressjoniOutput: g1-04tal100-mardatimetou_sresopravivenzaupdate. cgm (DateglobaliGenerated: 12NOV2010:13:22:58)

Source Data: a09cse. asleff, a09cse. aslbase

Progressjoni tal-marda kienet simili bejn XGEVA u zoledronic acid fit-tliet studji kollha u fl-analiżi speċifikata minn qabel tat-tliet studji kollha kombinati.

Fit-tliet studji kollha s-sopravivenza globali kienet bilanċjata bejn XGEVA u zoledronic acid f’pazjenti b’tumuri malinni avanzati li jinvolvu l-għadam: pazjenti b’kanċer tas-sider (proporzjon ta’ periklu u CI ta’ 95% kienu 0.95 [0.81, 1.11]), pazjenti b’kanċer tal-prostata (proporzjon ta’ periklu u CI ta’ 95% kienu 1.03 [0.91, 1.17]), u pazjenti b’tumuri solidi oħra jew mjeloma multipla (proporzjon ta’ periklu u CI ta’ 95% kienu 0.95 [0.83, 1.08]). Analiżi post-hoc fi studju 2 (pazjenti b’tumuri solidi oħra jew mjeloma multipla) eżamina s-sopravivenza globali għat-3 tipi ta’ tumuri użati għall- istratifikazzjoni (kanċer tal-pulmun taċ-ċellula mhux żgħira, mjeloma multipla, u oħrajn). Is- sopravivenza globali kienet itwal għal XGEVA fil-kanċer tal-pulmun taċ-ċellula mhux żgħira (proporzjon ta’ periklu [CI ta’ 95%] ta’ 0.79 [0.65, 0.95]; n = 702) u itwal għal zoledronic acid f’mjeloma multipla (proporzjon ta’ periklu [CI ta’ 95%] ta’ 2.26 [1.13, 4.50]; n = 180) u kienet simili bejn XGEVA u zoledronic acid f’tipi oħra ta’ tumuri (proporzjon ta’ periklu [CI ta’ 95%] ta’ 1.08

(0.90, 1.30); n = 894). Dan l-istudju ma kellux kontroll għall-ksur pronjostiku u għal trattament anti- neoplastiku. F’analiżi kombinata speċifikata minn qabel mill-istudji 1, 2 u 3, is-sopravivenza globali kienet simili bejn XGEVA u zoledronic acid (proporzjon ta’ periklu u CI ta’ 95% ta’ 0.99 [0.91,

1.07]).

Effett fuq l-uġigħ

Il-ħin biex jitjib l-uġigħ (jiġifieri, tnaqqis ta’ ≥ 2 punti mil-linja bażi fil-punteġġ tal-agħar uġigħ ta’ BPI-SF) kien simili għal denosumab u zoledronic acid f’kull studju u fl-analiżi integrata. F’analiżi post-hoc tad-dejtaset kombinata, il-ħin medjan sakemm jaggrava l-uġigħ (punteġġ tal-agħar uġigħ

ta’ > 4 punti) f’pazjenti b’uġigħ ħafif jew bl-ebda uġigħ fil-linja bażi kien ittardjat għal XGEVA meta mqabbel ma’ zoledronic acid (198 kontra 143 jum) (p = 0.0002).

Effikaċja klinika f’adulti u adolexxenti bi skeletru matur b’tumur taċ-ċelluli ġganti tal-għadam Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ XGEVA ġew studjati f’żewġ provi ta’ fażi II open-label, bi grupp wieħed (studji 4 u 5) li rreġistraw 529 pazjent b’tumur taċ-ċelluli ġganti tal-għadam li ma setax jitneħħa jew li għalihom kirurġija tkun assoċjata ma’ morbidità severa.

Studju 4 irreġistra 37 pazjent adulti b’tumur taċ-ċelluli ġganti tal-għadam ikkonfermat istoloġikament li ma jistax jitneħħa jew rikorrenti. Kriterji tar-rispons inkludew eliminazzjoni ta’ ċelluli ġganti bbażata fuq istopatoloġija jew nuqqas ta’ progressjoni skont radjugrafija.

Mill-35 pazjent inklużi fl-analiżi tal-effikaċja, 85.7% (CI ta’ 95%: 69.7, 95.2) kellhom rispons għal trattament ta’ XGEVA. L-20 pazjent kollha (100%) b’valutazzjonijiet istoloġiċi rrispondew. Mill-15- il-pazjent li fadal, 10 (67%) kejl radjugrafiku ma wera l-ebda progressjoni tal-leżjoni mmirata.

Studju 5 irreġistra 507 adult jew adolexxenti bi skeletru matur b’tumur taċ-ċelluli ġganti tal-għadam u evidenza ta’ marda attiva li tista’ titkejjel.

F’Ko-orti 1 (pazjenti b’marda li ma tistax titneħħa permezz ta’ kirurġija), ħin medjan sa progressjoni tal-marda ma ntlaħaqx, 21 mill-258 pazjent ittrattati kellhom progressjoni tal-marda. F’Ko-orti 2 (pazjenti b’marda li tista’ titneħħa permezz ta’ kirurġija li l-kirurġija ppjanata tagħhom kienet assoċjata ma’ morbidità severa), 209 mill-228 pazjent li setgħu jiġu evalwati ttrattati b’XGEVA m’għaddewx minn kirurġija sa 6 xhur wara. B’mod globali minn 225 pazjent li kellhom ippjanata kirurġija ta’ tumuri taċ-ċelluli ġganti tal-għadam (eskluż metastasi fil-pulmun biss), 109 ma kellhom l- ebda kirurġija u 84 għaddew minn proċedura inqas morbida milli kien ippjanat fil-linja bażi. Il-ħin medjan għall-kirurġija kien ta’ 261 jum.

Mar-reġistrazzjoni ta’ 305 pazjenti fi studji 4 u 5 saret analiżi indipendenti retrospettiva ta’ dejta ta’ immaġini radjugrafiċi. Mija u disgħin kellhom mill-inqas rispons 1 li jista’ jiġi evalwat f’punt ta’ ħin u kienu inklużi fl-analiżi (tabella 3). B’mod globali, XGEVA kiseb rispons oġġettiv tat-tumur f’71.6% (CI ta’ 95% 64.6, 77.9) tal-pazjenti (Tabella 3) evalwati permezz ta’ kwalunkwe waħda mill- modalitajiet, bil-maġġoranza tar-risponsi definiti minn tnaqqis fl-attività ta’ Fluorodeoxyglucose f’PET jew żieda fid-densità mkejla f’CT/HU, u 25.1% tal-pazjenti biss kellhom rispons skont RECIST. Il-ħin medjan għal rispons kien ta’ 3.1 xhur (CI ta’ 95% 2.89, 3.65). It-tul medjan sa rispons ma setgħax jiġi stmat (erba’ pazjenti kellhom progressjoni tal-marda wara rispons oġġettiv). F’190 individwu li setgħu jiġu evalwati għal rispons oġġettiv tat-tumur, 55 individwu kellhom kirurġija minħabba GCTB, li minnhom 40 individwu kellhom tneħħija kompluta.

Figura 3: Rispons oġġettiv għat-trattament f’pazjenti b’tumur taċ-ċelluli ġganti tal-għadam

 

Numru ta’

Numru ta’

 

 

pazjenti li setgħu

pazjenti

Proporzjoni (%)

 

jiġu evalwati għal

b’rispons

(CI ta’ 95%) 1

 

rispons

oġġettiv

 

Ibbażat fuq l-aħjar rispons

71.6(64.6, 77.9)

RECIST 1.12

25.1(19.1, 32.0)

EORTC3

96.2(80.4, 99.9)

Densità/Daqs4

76.1(69.1, 82.2)

1CI = Intervall Eżatt ta’ kunfidenza

2RECIST 1.1: Kriterji Modifikati ta’ Evalwazzjoni tar-Rispons f’Tumuri Solidi biex tiġi evalwata t-tagħbija tat- tumur ibbażata fuq tomografija komputata (CT - computed tomography)/imaġini ta’ reżonanza manjetika (MRI - magnetic resonance imaging)

3EORTC: Kriterji Modifikati tal-Organizzazzjoni Ewropea għar-Riċerka u t-Trattament tal-Kanċer biex jiġi evalwat ir-rispons metaboliku bl-użu ta’ tomografija ta’ emissjoni ta’ pożitron bl-użu ta’ Fluorodeoxyglucose (FDG-PET - fluorodeoxyglucose positron emission tomography)

4Densità/Daqs: Kriterji Choi Inversi Modifikati biex jiġi evalwat id-daqs u d-densità tat-tumur bl-użu ta’ unitajiet Hounsfield ibbażat fuq CT/MRI

Effett fuq l-uġigħ

Mar-reġistrazzjoni ta’ 282 pazjent, fi Studju 5 f’ko-orti 1 u 2 ikkombinati, tnaqqis klinikament sinifikanti fl-agħar uġigħ (jiġifieri, tnaqqis ta’ ≥ 2 punt mil-linja bażi) kien irrappurtat għal 31.4% tal- pazjenti f’riskju (jiġifieri dawk li kellhom punteġġ tal-agħar uġigħ ta’ ≥ 2 fil-linja bażi) fi żmien ġimgħa ta’ trattament, u għal ≥ 50% f’ġimgħa 5. Dan it-titjib fl-uġigħ inżamm fl-evalwazzjonijiet sussegwenti kollha. Użu ta’ analġeżiċi qabel it-trattament fil-linja bażi f’ko-orti 1 u ko-orti 2 kien gradat fuq skala ta’seba’ punti, fejn 74.8% tal-pazjenti ma rrappurtaw l-ebda użu jew użu ħafif ta’ analġeżiċi (jiġifieri punteġġ analġeżiku ta’ ≤ 2) u 25.2% tal-pazjenti użaw opjojdi qawwija (jiġifieri punteġġ analġeżiku ta’ 3 sa 7).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’XGEVA f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-prevenzjoni ta’ avvenimenti relatati mal-għadam f’pazjenti b’metastasi fl-għadam u sottogruppi tal-popolazzjoni pedjatrika taħt l-età ta’ 12-il sena fit- trattament ta’ tumur taċ-ċelluli ġganti tal-għadam (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

Fi Studju 5, XGEVA ġie evalwat f’sottosett ta’ 18-il pazjent adolexxenti (età ta’ 13-17-il sena) b’tumur taċ-ċelluli ġganti tal-għadam li kienu laħqu maturità skeletrika definita b’mill-inqas għadma twila matura waħda (eż., saff tat-tkabbir tal-epifisi tal-omeru magħluq) u piż tal-ġisem ta’ ≥ 45 kg.

Kien osservat rispons oġġettiv għal erbgħa minn sitt adolexxenti li setgħu jiġu evalwati f’analiżi interim ta’ Studju 5. Stima tal-investigatur irrappurtat li t-18-il pazjent adolexxenti kollha kellhom la ħjar rispons ta’ marda stabbli jew aħjar (rispons sħiħ f’2 pazjenti, rispons parzjali fi 8 pazjenti , u marda stabbli fi 8 pazjenti). L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligi li jiġu ppresentati r-riżultati finali ta’ dan l-istudju.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara għoti SC, il-bijodisponibilità kienet ta’ 62%.

Bijotrasformazzjoni

Denosumab huwa magħmul biss minn aċidi amminiċi u karboidrati bħala immunoglobulina indiġeni u mhux probabbli li jiġi eliminat permezz ta’ mekkaniżmi metaboliċi tal-fwied. Il-metaboliżmu u l- eliminazzjoni tiegħu huma mistennija li jsegwu r-rotot ta’ tneħħija tal-immunoglobulini, li jwasslu għal degradazzjoni f’peptidi żgħar u aċidi amminiċi individwali.

Eliminazzjoni

F’individwi b’kanċer avanzat, li rċevew dożi multipli ta’ 120 mg kull 4 ġimgħat kienet osservata akkumulazzjoni ta’ madwar id-doppju fil-konċentrazzjonijiet fis-serum ta’ denosumab u stat fiss intlaħaq wara 6 xhur, konsistenti ma’ farmakokinetika indipendenti mill-ħin. F’individwi b’tumur taċ-

ċelluli ġganti tal-għadam li rċevew 120 mg kull 4 ġimgħat b’doża għolja f’jiem 8 u 15, il-livelli ta’ stat fiss intlaħqu fi żmien l-ewwel xahar ta’ trattament. Bejn ġimgħat 9 u 49, l-inqas livelli medjana varjaw b’inqas minn 9%. F’individwi li waqqfu 120 mg kull 4 ġimgħat, il-half-life medja kienet ta’ 28 jum (firxa 14 sa 55 jum).

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ma indikatx bidliet klinikament sinifikanti fl-esponiment sistemiku ta’ denosumab fi stat fiss rigward l-età (18 sa 87 sena), razza/etniċità (esplorati Suwed, Ispaniċi, Asjatiċi u Kawkasi), sess jew tipi ta’ tumuri solidi. Żieda fil-piż tal-ġisem kienet assoċjata ma’ tnaqqis fl-esponiment sistemiku, u viċi versa. L-alterazzjonijiet ma kienux ikkunsidrati klinikament rilevanti, peress li l-effetti farmakodinamiċi bbażati fuq markaturi tal-bidla tal-għadam kienu konsistenti tul firxa wiesgħa ta’ piż tal-ġisem.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Denosumab wera farmakokinetika mhux lineari mad-doża fuq firxa wiesgħa ta’ dożi, iżda żidiet ftit jew wisq proporzjonali mad-doża f’esponiment għal dożi ta’ 60 mg (jew 1 mg/kg) u ogħla. In-nuqqas ta’ linearità x’aktarx huwa minħabba rotta ta’ eliminazzjoni medjata minn mira saturabbli ta’ importanza f’konċentrazzjonijiet baxxi.

Indeboliment renali

Fi studji ta’denosumab (60 mg, n = 55 u 120 mg, n = 32) f’pazjenti mingħajr kanċer avanzat iżda bi gradi differenti ta’ funzjoni renali, inkluż pazjenti fuq dijalisi, il-grad ta’ indeboliment renali ma kellu l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ denosumab; għalhekk aġġustament tad-doża għal indeboliment renali ma jkunx meħtieġ. Mhux meħtieġa sorvejlanza renali bid-dożaġġ ta’ XGEVA.

Indeboliment epatiku

Ma sar l-ebda studju speċifiku fuq pazjenti b’indeboliment epatiku. B’mod ġenerali, antikorpi monoklonali mhux eliminati permezz ta’ mekkaniżmi metaboliċi epatiċi. Il-farmakokinetika ta’ denosumab mhux mistennija li tiġi affettwata minn indeboliment epatiku.

Anzjani

Ma kinux osservati differenzi globali fis-sigurtà jew fl-effikaċja bejn pazjenti anzjani u pazjenti iżgħar. Studji kliniċi kkontrollati ta’ XGEVA f’pazjenti b’tumuri malinni avanzati li jinvolvu l-għadam, b’età ’l fuq minn 65 sena wrew effikaċja u sigurtà simili f’pazjenti anzjani u f’dawk iżgħar. Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti anzjani.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-profil farmakokinetiku f’popolazzjonijiet pedjatriċi ma ġiex evalwat.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Peress li l-attività bijoloġika ta’ denosumab fl-annimali hija speċifika għall-primati mhux umani, evalwazzjoni ta’ ġrieden maħluqa permezz ta’ inġinerija ġenetika (knockout) jew l-użu ta’ inibituri bijoloġiċi oħra tar-rotta RANK/RANKL, bħal OPG-Fc u RANK-Fc, kienu użati biex jevalwaw il- kwalitajiet farmakodinamiċi ta’ denosumab f’mudelli gerriema.

F’mudelli ta’ metastasi fl-għadam fil-ġrieden ta’ kanċer tas-sider uman pożittiv u negattivi għar- riċettur tal-estroġenu, kanċer tal-prostata u kanċer tal-pulmun taċ-ċellula mhux żgħira, OPG-Fc naqqas il-leżjonijiet osteolitiċi, osteoblastiċi, u osteolitiċi/osteoblastiċi, ittardja l-formazzjoni ta’ metastasi

de novo fl-għadam, u naqqas it-tkabbir tat-tumur fl-għadam. Meta OPG-Fc kien ikkombinat ma’ terapija ta’ ormoni (tamoxifen) jew kimoterapija (docetaxel) f’dawn il-mudelli, kien hemm inibizzjoni addizzjonali tat-tkabbir tat-tumur skeletriku f’kanċer tas-sider, u tal-prostata jew tal-pulmun rispettivament. F’mudell tal-ġurdien ta’ induzzjoni ta’ tumur mammarju, RANK-Fc naqqas il- proliferazzjoni indotta mill-ormon fl-epitelju mammarju u ttardjata l-formazzjoni tat-tumur.

Testijiet standard biex jiġi investigat il-potenzjal ta’ ġenotossiċità ta’ denosumab ma kinux evalwati, peress li dawn it-testijiet mhumiex rilevanti għal din il-molekula. Madankollu, minħabba l-karattru tiegħu mhux probabbli li denosumab għandu xi potenzjal għall-ġenotossiċità.

Il-potenzjal karċinoġeniku ta’ denosumab ma kienx evalwat fi studji fit-tul fuq l-annimali.

Fi studji dwar l-effett tossiku minn doża waħda u minn dożi ripetuti f’xadini cynomolgus, dożi ta’ denosumab li jwasslu għall-esponiment sistemiku minn 2.7 drabi sa 15-il darba ogħla mid-doża rakkomandata fil-bniedem ma kellhom l-ebda effett fuq il-fiżjoloġija kardjovaskulari, fertilità maskili jew femminili, u ma wasslux għal tossiċità speċifika tal-organi mmirati.

Fi studju fuq xadini cynomolgus li ngħataw denosumab matul il-perjodu ekwivalenti għall-ewwel trimestru tat-tqala, dożi ta’ denosumab li jwasslu għall-esponiment sistemiku ta’ 9 darbiet ogħla mid- doża rakkomandata fil-bniedem ma kkaġunawx tossiċità lill-omm jew ħsara lill-fetu matul perjodu ekwivalenti għall-ewwel trimestru, għalkemm il-glandoli tal-limfa fil-fetu ma ġewx eżaminati.

Fi studju ieħor fuq xadini cynomolgus li ngħataw denosumab matul it-tqala kollha f’esponimenti sistemiċi 12-il darba ogħla mid-doża fil-bniedem, kien hemm żieda fil-frieħ imwielda mejta u fil- mortalità wara t-twelid; tkabbir mhux normali tal-għadam li rriżulta f’għadam aktar debboli, ematopojesi mnaqqsa, u allinjament ħażin tas-snien; nuqqas ta’ glandoli tal-limfa periferali, u tnaqqis fit-tkabbir ta’ wara t-twelid. Ma kienx stabbilit livell fejn ma kien osservat l-ebda effett avvers għall- effetti fuq is-sistema riproduttiva. Wara perjodu ta’ 6 xhur wara t-twelid, bidliet relatati mal-għadam urew irkupru u ma kien hemm l-ebda effett fuq il-ħruġ tas-snien. Madankollu, l-effetti fuq il-glandoli tal-limfa u l-allinjament ħażin tas-snien ippersistew, u f’annimal wieħed kienu osservati mineralizzazzjoni minima sa moderata f’tessuti multipli (relazzjoni mat-trattament mhux ċerta). Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ ħsara għall-omm qabel il-ħlas; effetti avversi fuq l-omm seħħew b’mod mhux frekwenti waqt il-ħlas. Żvilupp tal-glandola mammarja fl-omm kien normali.

Fi studji prekliniċi dwar il-kwalità tal-għadam fix-xadini fuq trattament fit-tul b’denosumab, tnaqqis fil-bidla tal-għadam kien assoċjat ma’ titjib fis-saħħa tal-għadam u istoloġija tal-għadam normali.

Fi ġrieden irġiel magħmula permezz ta’ inġinerija ġenetika biex jesprimu huRANKL (ġrieden knock-in), li kienu suġġetti għal ksur transkortikali, denosumab ittardja t-tneħħija tal-qarquċa u l- immodellar mill-ġdid tal-kallu tal-ksur meta mqabbel mal-kontroll, iżda s-saħħa bijomekkanika ma kinitx affettwata b’mod negattiv.

Fi studji prekliniċi ġrieden knockout li m’għandhomx RANK jew RANKL kellhom nuqqas ta’ treddigħ minħabba inibizzjoni ta’ maturazzjoni tal-glandola mammarja (żvilupp tal-glandola lobulo- alveolari waqt it-tqala) u wrew indeboliment fil-formazzjoni tal-glandola tal-limfa. Ġrieden RANK/RANKL knockout tat-twelid kellhom tnaqqis fil-piż tal-ġisem, tnaqqis fit-tkabbir tal-għadam, pjanċi tat-tkabbir mibdula u nuqqas ta’ ħruġ ta’ snien. Tnaqqis fit-tkabbir tal-għadam, pjanċi tat- tkabbir mibdula u nuqqas ta’ ħruġ ta’ snien kienu osservati wkoll fi studji fuq firien tat-twelid li ngħataw inibituri ta’ RANKL, u dawn il-bidliet kienu parzjalment riversibbli meta d-dożaġġ tal- inibitur ta’ RANKL twaqqaf. Primati adolexxenti ddożati b’denosumab b’2.7 u 15-il darba (doża ta’ 10 u 50 mg/kg) l-esponiment kliniku kellhom pjanċi tat-tkabbir mhux normali. Għalhekk, it-trattament b’denosumab jista’ jtellef it-tkabbir tal-għadam fit-tfal bi pjanċi tat-tkabbir miftuħa u jista’ jtellef il- ħruġ tas-snien.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Acetic acid, glacial*

Sodium hydroxide (għall-aġġustament tal-pH)* Sorbitol (E420)

Ilma għall-injezzjonjiet

* Baffer tal-acetate huwa ffurmat billi jitħallat acetic acid ma’ sodium hydroxide

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

XGEVA jista’ jinħażen f’temperatura tal-kamra (sa 25°C) għal perjodu sa 30 ġurnata fil-kontenitur oriġinali. Ladarba jitneħħa mill-friġġ, XGEVA għandu jintuża fi żmien dan il-perjodu ta’ 30 ġurnata.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8°C). Tagħmlux fil-friża.

Żomm il-kunjett fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Soluzzjoni ta’ 1.7 ml f’kunjett għall-użu ta’ darba (ħġieġ tat-tip I) b’tapp (elastomer miksi b’fluoropolymer) u siġill (aluminju) b’għatu ‘flip-off’.

Daqs tal-pakkett ta’ wieħed, tlieta jew erba’.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Qabel l-għoti, is-soluzzjoni ta’ XGEVA għandha tiġi spezzjonata viżwalment. Is-soluzzjoni jista’ jkun fiha ammonti żgħar ta’ partiċelli trasparenti sa bojod magħmula minn proteina. Tinjettax is-soluzzjoni jekk tkun imdardra jew bidlet il-kulur. Tħawwadx iżżejjed. Biex jiġi evitat uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, ħalli l-kunjett jilħaq temperatura tal-kamra (sa 25°C) qabel tinjetta u injetta bil-mod. Injetta l-kontenut kollu tal-kunjett. Huwa rakkomandat li tintuża labra ta’ ħxuna 27 għall-għoti ta’ denosumab. Terġax titfa’ s-soluzzjoni lura fil-kunjett.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

L-Olanda

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/703/001

EU/1/11/703/002

EU/1/11/703/003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 13 ta’ Lulju 2011

Data tal-aħħar tiġdid: 4 ta’ April 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati