Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xigris (drotrecogin alfa (activated)) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - B01AD10

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaXigris
Kodiċi ATCB01AD10
Sustanzadrotrecogin alfa (activated)
ManifatturEli Lilly Nederland B.V.

1.ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Xigris 20 mg trab għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett fih 20 mg ta’ Drotrecogin alfa (attivat)

Wara r-rikostituzzjoni b’10 ml ta’ Ilma għall-Injezzjonijiet kull ml fih 2 mg ta’ Drotrecogin alfa.

Kunjett fih 20 mg ta’ drotrecogin alfa (attivat) biex ikun rikostitwit f’10 ml ta’ Ilma Sterili għall-

Injezzjoni.

awtorizzat

 

Drotrecogin alfa (attivat) huwa tip rikombinat tal-Proteina Ċ attivata b’mod endoġenu li huwa magħmul b’inġinerija ġenetika minn razza stabbilita ta’ ċelloli umani.

Sustanza mhux attiva: Kull kunjett fih madwar 68 mg ta’ sodium.Għal lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara Sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

 

 

adux

4.

TAGĦRIF KLINIKU

ħ

 

4.1

Indikazzjonijiet terapewtiċi

m’g

 

inali

li

Xigris huwa indikat għal kura ta’ pazjenti adulti b’sepsis gravi b’indeboliment ta’ organi multipli,

Trab għal soluzzjoni għall-infużjoni. Xigris issibu bħala trab lijofilizzat ta’ kulur abjad fil-griż jew abjad.

meta jingħata ma’ l-aħjar kura standardizzata. L-iżjed sitwazzjonijiet fejn għandu jiġi kkunsidrat l-użu ta’ Xigris huma meta t-terapija tista’ tingħata fi żmien 24 siegħa minn meta beda l-indeboliment ta’ l-

organi.(għal aktar tagħrif ara sezzjoniċ 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodumedita’ kif għandu jingħata

Xigris għandu jintuża minn tobba ta’ esperjenza li jkunu mħarrġa f’istituzzjonijiet għall-kura

ta’pazjenti b’sepsis gravi.

Il-kuraProdottgħandha tibda fi żmien 48 siegħa, u preferibilment fi żmien 24 siegħa, mill-ewwel sinjali dokumentati ta’ nuqqas ta’ funzjoni ta’ l-organi minħabba s-sepsis (ara sezzjoni 5.1).

Id- ża rakkomandata ta’ Xigris hi ta’ 24μg/kg/siegħa (ibbażat fuq il-piż tal-ġisem attwali) li jingħataw bħala infużjoni kontinwa fil-vina għal perjodu totali ta’ 96 siegħa. Hu rakkomandat li l- infużjoni ta’ Xigris issir permezz ta’ pompa biex ir-rata ta’ l-infużjoni tkun ikkontrollata tajjeb. Jekk l- infużjoni titwaqqaf għal xi raġuni, Xigris għandu jerġa’ jibda jingħata bir-rata ta’ 24μg/kg/siegħa u jitkompla sakemm tintlaħaq id-doża sħiħa rakkomandata ta’ 96 siegħa. Mhux meħtieġ li tiżdied id- doża jew li jingħataw dożi bolus ta’ Xigris biex jagħmlu tajjeb għall-waqfa fl-infużjoni.

Mhux meħtieġ tibdil fid-doża għal pazjenti adulti b’sepsis gravi għal dik li hi età, sess, il-funzjoni tal- fwied (imkejla skond il-livelli transaminażi), il-funzjoni renali, l-obeżità jew it-teħid fl-istess żmien ma’ eparina mgħotija għal skop profilattiku. Il-farmakokinetika ta’ drotrecogin alfa (attivat) ma ġietx studjata fil-pazjenti b’sepsis gravi li jkunu jbatu b’mard terminali tal-kliewi jew b’mard kroniku tal- fwied.

Pazjenti f’età pedjatrika: Skont l-informazzjoni li ħarġet minn studju kliniku kkontrollat bi plaċebo, li twaqqaf minħabba l-inutilità wara li 477 pazjent bejn it-twelid u s-17-il sena kienu ngħataw il-kura għal skopijiet ta’ studju, instab li Xigris ma kienx effikaċi f’pazjenti żgħar, u wriet li dawk li ħadu Xigris kellhom rata ogħla ta’ fsada fis-sistema nervuża ċentrali minn dawk li ħadu l-plaċebo. Xigris huwa kontra-indikat fit-tfal taħt it-18-il sena (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.1).

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanzi mhux attivi jew għal trombin bovina (traċċa ta’ residwu mill-proċess tal-manifattura).

Drotecogin alfa (attivat) huwa kontra-indikat fit-tfal taħt it-18-il sena (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti li jkollhom riskju akbar ta’ fsada (per eżempju):

awtorizzat

Minħabba li drotrecogin alfa (attivat) jista’ jżid ir-riskju ta’ fsada, Xigris m’għandux jintuż f’dawn iċ-

ċirkostanzi:

 

 

 

Fsada interna u attiva

 

 

Pazjenti b’patoloġija intrakranika; neoplażma jew evidenza ta’ ernja ċerebrali

Terapija bl-eparina fl-istess żmien ≥ 15-il Unità Internazzjonali/kg/siegħ

Dijateżi magħrufa tal-fsada, ħlief għal koagulopatija akuta relatata mas-sepsis

Mard gravi u kroniku tal-fwied

 

 

Għadd tal-plejtlets < 30,000 x 106/1, ukoll jekk l-għadd tal-plejtlets jiżdied wara -trasfużjonijiet

 

a)

 

adux

 

 

kull kirurġija maġġura, definita bħala kirurġija li jeħtiġilha anestesija ġenerali jew fis-

 

 

sinsla,li tkun saret sa 12-il siegħa qabel ma ssir l-infużjoni tal-mediċina, jew kull pazjent

 

 

li tkun saritlu operazzjoni u li jkollu fsada attiva, jew kull pazjent li jkun se jagħmel

 

 

operazzjoni pjanata jew antiċipata matul iż-żmien ta’ l-infużjoni;

 

 

m’g

 

 

 

b)

passat mediku ta’ xi trawma gravi fir-ras li tkunħtieġet żmien fi sptar, kirurġija

 

 

intrakranika jew intraspinali, jew attakk pupletku b’emorraġija sa 3 xhur qabel, jew kull

 

 

storja ta’ xi malformazzjoni arterjovenali intraċerebrali, anewriżma ċerebrali, jew xi

 

 

leżjoni serja tas-sistema nervuża ċentrali; pazjenti b’kateter epidurali jew li jkun se

 

c)

jingħatalhom kateter epidurali matullil-infużjoni tal-mediċina;

 

 

passat mediku ta’ dijateż konġenitali ta’ fsada

 

 

 

d)

inali

 

 

 

fsada gastrointestinali matul is-6 ġimgħat ta’ qabel, li kienet teħtieġ intervent

 

 

mediku,sakemm ma tkunx saret kirurġija definittiva

 

 

e)

ċ

 

 

 

pazjenti bi trawma li jkollhom riskju akbar ta’ fsada

 

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

 

 

 

 

medi

 

 

L-ebda studju ieħor ma kkonferma r-riżultati ta’ effikaċja tal-uniku studju prinċipali.

PazjentiProdottb’disfunzjoni ta’ organu wieħed u kirurġija recenti

Xigris mhuwiex approvat għal kura ta’ pazjenti b’disfunzjoni ta’ organu wieħed u m’għandux jintuża f’dan is-sottogrupp partikolari ta’ pazjenti, speċjalment jekk kellhom xi kirurġija reċenti (f’dawn la ħħar 30 ġurnata).F’kull wieħed minn żewġ studji kkontrollati bi plaċebo u magħmula b’mod arbitrarju, PROWESS u ADDRESS (ara sezzjoni 5.1), il-mortalità wara t-28 ġurnata u f’pazjenti fl- isptar kienu ogħla fil-pazjenti li ġew mogħtija d-drotrecogin alfa (attivat) meta kkomparat mal-plaċebo fis-sottopopolazzjoni ta’ pazjenti b’disfunzjoni ta’ organu wieħed u kirurġija reċenti (n=98 f’PROWESS u n=636 f’ADDRESS)

Fsada

Drotrecogin alfa (attivat) iżid ir-riskju ta’ fsada. Fil-kundizzjonijiet li ġejjin, ir-riskji ta’ l-għoti ta’ Xigris għandhom jitqiesu flimkien mal-benefiċċji mistennija:

L-għoti reċenti (sa 3 ijiem) ta’ terapija trombolitika

L-għoti reċenti (sa 7 ijiem) ta’ antikoagulanti orali

L-għoti reċenti (sa 7 ijiem) ta’ aspirini jew inibituri oħrajn tal-plejtlets

Puplesija iskemika reċenti (sa 3 xhur)

Kull kundizzjoni oħra meta t-tabib iqis li jkun hemm il-possibilità ta’ fsada sinifikanti

Għal proċeduri b’riskju inerenti ta’ fsada, waqqaf Xigris sagħtejn qabel tibda l-proċedura. Xigris jista’ jinbeda 12-il siegħa wara l-kirurġija jew proċeduri invażivi maġġuri jekk tkun intlaħqet emostażi xierqa. L-inċidenza ta’ każijiet serji ta’ fsada b’Xigris kienu ogħla f’pazjenti li kellhom kirurġija reċenti [fi żmien 30 ġurnata] milli f’pazjenti ‘tal-mediċina’ li ma kellhom ebda kirurġija (ara sezzjoni 4.8). Dan ir-riskju ta’ fsada jrid jiġi meqjus meta jiġi kkunsidrat ir-riskju u l-benefiċċju għal pazjenti individwali.Xigris jista’ jerġa’ jinbeda minnufih wara proċeduri inqas invażivi u mhux ikkomplikati jekk tkun intlaħqet emostażi xierqa.

Bħala parti mill-assistenza ta’ rutina, għandhom jittieħdu miżuri ta’ l-emostażi (eż., il-ħin parzjali ta’ thromboplastin attivat (APTT), il-ħin ta’ prothrombin (PT) u l-għadd tal-plejtlets)awtorizzatwaqt l-infużjoni ta’ qegħdin jittieħdu fl-istess ħin. L-effett farmakodinamiku ta’ drotrecogin alfa (attivat) fuq l-analiż ta’ l-

Xigris. Jekk it-testijiet sekwenzjali ta’ l-emostażi juru koagulopatija li ma tkunx kontrollata jew li tkun

sejra għall-agħar tant li jikber ir-riskju ta’ fsada, wieħed għandu jqis il-benefiċċji li titkompla l- infużjoni, flimkien mar-riskju potenzjali akbar ta’ fsada għall-pazjent.

Testijiet tal-laboratorju

Drotrecogin alfa (attivat) għandu effett minimu fuq il-PT. It-titwil ta’ l-APTT f’pazjenti b’sepsis gravi li jkunu qegħdin jieħdu Xigris jista’ jkun ġej minn koagulopatija eżistenti, mill-effett

farmakodinamiku ta’ drotrecogin alfa (attivat), u/jew mill-effett ta’ prodotti mediċinali ħra li jkunu APTT jiddependi mir-reaġent u mill-istrument użati għall-analiaduxżi mill-ħin li jgħaddi bejn it-teħid tal-

kampjun u meta ssir l-analiżi. Drotrecogin alfa (attivat) li jkun preżenti f’kampjun tad-demm jew tal-

plażma meħud minn pazjent li jkun qiegħed jieħu infużjoni tal-mediċina jiġi newtralizzat bil-mod il-

mod permezz ta’ inibituri endoġeni tal-proteażi tal-plażmaħli jkunu preżenti fil-kampjun. Tista’ tgħid li l-ebda attività ta’ drotrecogin alfa (attivat) li tista’ m’gtitkejjel ma tkun preżenti sagħtejn wara li jkun ittieħed il-kampjun tad-demm. Minħabba dawn il-fatturi bijoloġiċi u analitiċi varji, l-APTT

m’għandux jintuża biex jitkejjel l-effett farmakodinamiku ta’ drotrecogin alfa (attivat). Barra minn hekk, xi sagħtejn wara li tintemm l-infużjonilital-mediċina, ma jkun għad fadal kważi l-ebda ta’

drotrecogin alfa (attivat) li tista’ titkejjel fiċ-ċirkolazzjoni tal-pazjent; il-kampjuni tad-demm miġbura biex ikun determinat l-APTT minn issainali’l quddiem ma jibqgħux effettwati mill-mediċina. Wieħed

għandu jżomm f’moħħu dawn il-fatturi varjabbli meta jiġi biex jinterpreta t-testijiet sekwenzjali tal-PT

u/jew ta’ l-APTT. ċ Minħabba li drotrecoginmedialfa (attivat) jista’ jeffettwa l-analiżi ta’ l-APTT, drotrecogin alfa (attivat) li

jkun preżenti fil-kampjuni tal-plażma jista’ jfixkel l-analiżi tal-koagulazzjoni magħmula f’daqqa, ibbażata fuq l-APTT (bħall-analiżi għall-fattur VIII, IX u XI).

Jekk il-miżuri sekwenzjali tal-koagulopatija (fosthom l-għadd tal-plejtlets) juru koagulopatija gravi jewProdottsejra għall-agħar, wieħed għandu jqis bejn ir-riskju li titkompla l-infużjoni u l-benefiċċju mistenni. L-Immunoġeniċità

F’studji kliniċi ta’ pazjenti adulti b’sepsis gravi, il-frekwenza ta’ antikorpi IgA/IgG/IgM kontra l- Proteina Ċ Attivata umana jew ta’ antikorpi ta’ newtralizzazzjoni hija baxxa u fil-pazjenti taħt studju, hija l-istess kemm għal dawk ikkurati b’drotrecogin alfa (attivat) u kemm għal dawk ikkurati bi plaċebo. F’pazjenti li jkollhom l-antikorpi, l-avvenimenti avversi f’dawk ikkurati b’drotrecogin alfa (attivat) ma kienux iżjed frekwenti minn dawk ikkurati bi plaċebo. Ma kien hemm ebda evidenza li l- antikorpi li nstabu jirrappreżentaw xi rispons immuni speċifiku għat-terapija b’drotrecogin alfa (attivat). F’sepsis gravi, m’hemmx studji kliniċi li b’mod speċifiku investigaw l-għoti mill-ġdid ta’ drotrecogin alfa (attivat). Madankollu, f’studji kliniċi kkontrollati , numru żgħir ta’ pazjenti b’sepsis gravi kienu rċevew kors qabel ta’ drotecogin alfa (attivat). F’dawn il-pazjenti ma ġewx irrapportati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva. Sussegwentement ġew eżaminati xi kampjuni u kollha kienu negattivi għall-antikorp kontra l-Proteina Ċ Attivata umana. Ma nstabux formazzjonijiet ta’ antikorpi kontra l-Proteina Ċ attivata f’individwi b’saħħithom, ukoll jekk ħadu l-kura aktar minn darba. Madankollu, il-possibilità ta’ reazzjoni allerġika għal xi kostitwenti tas-sustanza ma tistax titneħħa għal kollox f’xi pazjenti li jkunu predisposti. Jekk iseħħu reazzjonijiet allerġiċi jew anafilattiċi, il-kura

għandha titwaqqaf minnufih u minflokha tibda terapija xierqa. Jekk Xigris jerġa’ jingħata lill-pazjenti, wieħed għandu joqgħod attent.

Dan il-prodott mediċinali fih madwar 68 mg ta’ sodium.Pazjenti li qegħdin fuq dieta ta’ restrizzjoni ta’ sodium għandhom jagħtu kas ta’ dan il-fatt.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Wieħed għandu joqgħod attent meta Xigris jintuża ma’ mediċini oħra li jeffettwaw l-emostażi (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4) fosthom il-Proteina Ċ, trombolitiċi (eż. streptokinase, tPA, rPA u urokinase),

(attivat). Fi studju kliniku ta’ eparina kontra plaċebo (XPRESS) magħmul b’modawtorizzatarbitrarju fuq 1935 pazjent adult b’sepsis gravi, kollha kkurati b’drotrecogin alfa (attivat), eparina mgħotija bħala

antikoagulanti orali (eż. warfarin), hirudins, antithrombin, aspirina u sustanzi ħra li għandhom effett

kontra l-plejtlets, eż. mediċini kontra l-infjammazzjoni li mhumiex sterojdi, ticlopidine, u clopidogrel, antagonisti tal-glikoproteini IIb/IIIa (bħal abciximab, eptifibatide, tirofiban) u prostaċiklini bħal iloprost.

Teħid flimkien ma’ doża baxxa ta’ eparina mgħotija sabiex tilqa’ kontra każijiet ta’ tromboż fil-vini

(VTE)

Doża baxxa ta’ eparina mgħotija sabiex tilqa’ kontra VTE tista’ tingħata flimkien ma’ drotrecogin alfa

profilassi m’affettwatx b’mod negattiv il-mortalità ( eparina 28.3% kontra plaċebo 31.9% fil-

popolazzjoni ITT kollha u eparina 30.3% kontra plaċebo 26.9% f’pazjenti b’disfunzjoni ta’ organi

multipli kkurati fi żmien 24 siegħa mill-ewwel disfunzjoni ta’ organu tagħhom ikkawżat mis-sepsis

(n=890). Fis-sottogrupp ta’ 885 pazjent li meta beda l-istudjuħaduxkliniku kienu diġa’ qegħdin jirċievu eparina bħala profilassi, il-mortalità kienet ta’ 26.9% fil-grupp li b’mod arbitrarju baqgħu jirċievu l- eparina kontra dik ta’ 35.6% fil-grupp li minħabba l-arbitrarjetà (li jirċievu plaċebo) waslithom biex

ma jibqgħux jirċievu l-eparina. Madankollu, m’humiex magħrufa r-raġunijiet ta’ din id-differenza u

jistgħu jkunu marbuta ma’ fatturi oħra.

m’g

 

 

Barra minn hekk ma kien hemm ebda żieda fir-riskju ta’ fsada serja, li tinkludi fsada fis-sistema

 

 

li

nervuża ċentrali (CNS). Eparina mgħotija bħala profilassi żdiedet ir-riskju ta’ dik il-fsada li m’hijiex

serja (ara sezzjoni 4.8).

 

 

Statistikament, ma kien hemm ebda differenza fir-rati ta’ VTE bejn iż-żewġ fergħat ta’ studju.

 

inali

 

ċ

 

4.6 Tqala u Treddigħ

 

 

medi

 

 

Mhux magħruf jekk Xigris joħroġx fil-ħalib tal-bniedem jew jekk hemm xi effett potenzjali fuq it- tarbija li titradda’. Għalhekk il-pazjenta m’għandhiex tradda’ waqt li tkun qiegħda tieħu Xigris.

Ma sarux studji fuq l-annimali dwar l-effetti ta’ Xigris fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta’ l-embriju/fetu, fuqProdottit-twelid u fuq l-iżvilupp wara t-twelid. Għalhekk ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhuwiex magħruf. Xigris m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm ma jkunx meħtieġ b’mod ċar.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Mhux relevanti

4.8Effetti mhux mixtieqa

Xigris iżid ir-riskju ta’ fsada.

Fl-istudju kliniku Fażi 3 internazzjonali, multiċentriku, magħmul b’mod arbitrarju,double-blind, ikkontrollat bi plaċebo (PROWESS) ħadu sehem 850 pazjent li ħadu drotrecogin alfa (attivat) u 840 li ħadu l-plaċebo. Il-perċentwal ta’ pazjenti li għaddew minn għallinqas każ wieħed ta’ fsada fiż-żewġ

gruppi kien ta’ 24.9% u 17.7% rispettivament. Fiż-żewġ gruppi, il-biċċa l-kbira tal-każijiet ta’ fsada kienu ta’ ekkimożi jew ta’ fsada gastrointestinali. Id-differenza fl-inċidenza ta’ każijiet serji ta’ fsada bejn iż-żewġ gruppi seħħet prinċipalment waqt l-għoti tal-mediċina fl-istudju.

Għadd ta’ 2,378 pazjent adult b’sepsis gravi ħadu drotrecogin alfa (attivat) fl-istudju kliniku Fażi 3b, internazzjonali, f’fergħa waħda, fil-miftuħ (ENHANCE).

L-inċidenza ta’ każijiet serji ta’ fsada fl-istudji PROWESS u ENHANCE qiegħda tidher aktar ’l isfel. F’dawn l-istudji, il-każijiet ta’ fsada serja kienu jiġbru kull emorraġija intrakranika, kull fsada li kienet ta’ periklu għall-ħajja, kull każ ta’ fsada li kienet teħtieġ l-għoti ta’ ≥ 3 unitajiet kuljum ta’ ċelloli ħomor tad-demm ippakkjati għal jumejn wara xulxin, jew kull każ ta’ fsada meqjus bħala serju mill- investigatur.

Fl-istudju kliniku Fażi 3b, internazzjonali, multiċentriku, magħmul b’mod awtorizzatarbitrarju, double-blind u kkontrollat bi plaċebo (ADDRESS) ta’ pazjenti adulti b’sepsis gravi b’riskju żgħir ta’ mewt, ħadu

sehem 1,317-il pazjent li ħadu drotrecogin alfa (attivat) u 1,293 li ħadu l-plaċebo. Il-perċentwal ta’ pazjenti li għaddew minn għallinqas każ wieħed ta’ fsada fiż-żewġ gruppi kien ta’ 10.9% u 6.4% rispettivament (p<0.001). Fost il-każijiet ta’ fsada kien hemm dawk serji, dawk li l-investigatur ikkunsidra bħala li kellhom x’jaqsmu mal-mediċina li ngħatat waqt l-istudju, dawk li kellhom x’jaqsmu mal-ħtieġa ta’ trasfużjoni ta’ ċelloli ħomor tad-demm, u dawk li wasslu biex titwaqqaf għal kollox il-mediċina li kienet qed tiġi studjata. Fl-istudju ADDRESS, il-każijiet ta’ fsada serja kienu jinkludu dawk li jwasslu għall-mewt, dawk li jipperikolaw il-ħajja, dawk fis-sistema nervuż ċentrali (CNS), jew dawk meqjusa bħala serji mill-investigatur.

Każijiet serji ta’ fsada matul il-perijodu ta’ l-infużjoni

 

adux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fit-tabella ta’ taħt jinstab il-perċentwal ta’ pazjenti fi PROWESSħ u ENHANCE li kellhom każijiet

serji ta’ fsada skond il-post ta’ l-emorraġija matul il-perijodu ta’ l-infużjoni tal-mediċina studjata

 

 

 

 

m’g

 

 

(definit bħala l-perjodu ta’ l-infużjoni magħduda miegħu l-ġurnata kalendarja sħiħa li jmiss wara t-

tmiem ta’ l-infużjoni).

 

li

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Drotrecogin alfa

 

 

 

Plaċebo

Drotrecogin alfa

 

 

 

(attivat)

 

 

 

 

(attivat)

Post ta’ l-emorraġija

[PROWESS] N=850

 

 

[PROWESS] N=840

[ENHANCE] N=2378

Gastrointestinali

 

 

5 (0.6%)

 

 

 

4 (0.5%)

19 (0.8%)

 

 

 

inali

 

 

 

 

 

Intra-abdominali

 

ċ2 (0.2%)

 

 

 

3 (0.4%)

18 (0.8%)

Intra-toraċiku

 

 

4 (0.5%)

 

 

 

11 (0.5%)

Retroperitoneali

 

 

3 (0.4%)

 

 

 

4 (0.2%)

Sistema Nervuża

medi

2 (0.2%)

 

 

 

15 (0.6%)

Ċentrali (CNS)1

 

 

 

 

 

 

Ġenitourinarju

 

 

2 (0.2%)

 

 

 

Ġilda/tessut artab

 

 

1 (0.1%)

 

 

 

16 (0.7%)

Nażofarinġali

 

 

 

 

 

4 (0.2%)

Ġog/Għadma

 

 

 

 

 

1 (0.04%)

Post mhux magħruf2

 

 

1 (0.1%)

 

 

 

1 (0.1%)

6 (0.3%)

Total

 

 

20 (2.4%)

 

 

 

8 (1.0%)

853 (3.6%)

Prodott

 

 

 

 

 

 

 

 

1Fsada fis-CNS hija definita bħala kull fsada fis-sistema ċentrali nervuża, fosthom dawn it-tipi ta’ emorraġija: petekjali, parenkimali, subaraknojdi, subdurali u attakk pupletku bi trasformazzjoni f’emorraġija.

2Pazjenti li jkunu jeħtieġu ≥ 3 unitajiet kuljum ta’ ċelluli ħomor tad-demm ikkonċentrati għal jumejn wara xulxin bla ma jkun idetifikat il-post tal-fsada

3F’ENHANCE sitt pazjenti kellhom diversi każijiet ta’ fsada serja matul il-perijodu ta’ l-infużjoni tal-mediċina studjata (kienu osservati 94 każ f’85 pazjent).

Waqt il-perijodu ta’ infużjoni fi PROWESS u ENHANCE, l-inċidenza ta’ każijiet serji ta’ fsada bi Xigris kienet numerikament ogħla f’pazjenti li kellhom kirurġija reċenti [fi żmien 30 ġurnata] milli

f’pazjenti li ma kellhom ebda kirurġija (PROWESS: 3.3% kontra 2.0%,ENHANCE: 5.0% kontra 3.1% rispettivament. Ir-rati ta’ plaċebo fi PROWESS 0.4% kontra 1.2% rispettivament)

F’ADDRESS, il-perċentwal ta’ pazjenti kkurati li kellhom każ serju ta’ fsada skond il-post ta’ l- emorraġija kien l-istess bħal dak osservat fi PROWESS. L-inċidenza ta’ każijiet ta’ fsada serja waqt l- infużjoni (definita bħala Ġurnata ta’ Studju 0 sa Ġurnata ta’ Studju 6) kienet ta’ 31 (2.4%) u ta’ 15 (1.2%) fil-pazjenti li ħadu drotrecogin alfa (attivat) u l-plaċebo, rispettivament (p=0.02). L-inċidenza ta’ fsada fis-Sistema Nervuża Ċentrali waqt l-infużjoni kienet ta’ 4 (0.3%) u ta’ 3 (0.2%) għal dawk li ħadu drotrecogin alfa (attivat) u dawk li ħadu l-plaċebo, rispettivament. Kirurġija reċenti (sa 30 ġurnata qabel beda l-istudju) kienet assoċjata ma’ għadd ogħla ta’ riskju ta’ fsada serja waqt l- infużjoni, kemm fil-pazjenti li ħadu Xigris kif ukoll f’dawk li ħadu l-plaċebo (Xigris: 3.6% fil-pazjenti li kellhom kirurġija reċenti kontra 1.6% fil-pazjenti li ma kellhomx kirurġija reċenti; plaċebo: 1.6%

kontra 0.9% rispettivament).

awtorizzat

 

F’XPRESS, studju kliniku magħmul b’mod arbitrarju ta’ eparina mgħotija bħala profilassi kontra plaċebo f’pazjenti adulti b’sepsis gravi, kollha kkurati b’drotrecogin alfa (attivat), ir-rati ta’ fsada serja matul il-perijodu ta’ kura ta’ 0-6 ġranet, kienu konsistenti ma’ dawk ta’ studji kliniċ preċedenti, u eparina mgħotija bħala profilassi ma żiedetx ir-riskju ta’ fsada serja meta mqabbla ma’ plaċebo (2.3% kontra 2.5%,rispettivament), inkluż il-fsada fis-CNS (0.3% fiż-żewġ fergħat). Madankollu eparina mgħotija bħala profilassi żiedet ir-riskju ta’ dik il-fsada li m’hijiex serja meta mqabbla ma’ plaċebo (8.7% kontra 5.7%,rispettivament; p=0.0116)

Fi PROWESS, l-inċidenza ta’ każijiet serji ta’ fsada matul il-perijodu ta’ studju ta’ 28 ġurnata kien ta’

Każijiet serji ta’ fsada matul il-perijodu ta’ studju ta’ 28 ġurnataadux

3.5% u ta’ 2.0% fil-pazjenti li ħadu drotrecogin alfa (attivat) u dawk li ħadu l-plaċebo, rispettivament. L-inċidenza ta’ każijiet ta’ fsada fis-Sistema Nervuża Ċentraliħmatul it-terminu ta’ studju ta’ 28 ġurnata kienet ta’ 0.2% u ta’ 0.1% fil-pazjenti li ħadum’gdrotrecogin alfa (attivat) u l-plaċebo, rispettivament. Ir-risk ta’ fsada fis-ĊNS jista’ jiżdied jekk ikun hemm koagulopatija gravi u tromboċitopenija gravi (ara Sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Fl-istudju bil-miftuħ ENHANCE, l-inċidenzalita’ każijiet serji ta’ fsada matul il-perijodu ta’ studju ta’ 28 ġurnata kienet ta’ 6.5%, u l-inċidenzainalita’ fsada fis-CNS fl-istess perijodu ta’ żmien kienet ta’ 1.5%.

Fl-istudju ADDRESS ikkontrollat mill-plaċebo, l-inċidenza ta’ każijiet serji ta’ fsada matul il-perijodu ta’ studju ta’ 28 ġurnata kienet ta’ċ51 (3.9%) u ta’ 28 (2.2%) fil-pazjenti li ħadu drotrecogin alfa (attivat) u l-plaċebo, rispettivamentmedi (p=0.01). L-inċidenza ta’ fsada fis-CNS matul il-perijodu ta’

studju ta’ 28 ġurnata kienet ta’ 6 (0.5%) u ta’ 5 (0.4%) fil-pazjenti li ħadu drotrecogin alfa (attivat) u l- plaċebo, rispettivament.

F’XPRESS ir-rati ta’ fsada serja matul il-perijodu ta’ studju ta’ 28 ġurnata (ġranet 0-28) kienu konsistentiProdottma’ dawk osservati f’studji kliniċi preċedenti. Eparina mgħotija bħala profilassi ma żiedetx ir-riskju ta’ fsada serja meta mqabbla ma’ plaċebo (3.9% kontra 5.2%, rispettivament), inkluż il-fsada

fis-CNS (1.0% kontra 0.7%,rispettivament)

Fl-istudji ta’ Fażi 1, il-każijiet avversi bi frekwenza ta’ ≥ 5% jiġbru fihom l-uġigħ ta’ ras (30.9%), l- ekkimożi (23.0%), u l-uġigħ (5.8%).

4.9 Doża eċċessiva

F’studji kliniċi u mill-esperjenza wara li l-prodott tpoġġa fis-suq kien hemm xi rapporti ta’ doża eċċessiva aċċidentali. Fil-biċċa l-kbira tal-każijiet, ma kienet osservata l-ebda reazzjoni. Dwar ir- rapporti l-oħra, il-każijiet osservati kienu konsistenti fl-effetti avversi magħrufa tal-mediċina (ara Sezzjoni 4.8), fl-effetti tal-mediċina waqt it-testijiet fil-laboratorju (ara Sezzjoni 4.4), jew fil- konsegwenzi li ġġib magħha l-kondizzjoni tas-sepsis.

M’hemm l-ebda antidotu magħruf għal drotrecogin alfa (attivat). Fil-każ ta’ doża eċċessiva, waqqaf l- infużjoni minnufih (ara sezzjoni 5.2).

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi antitrombotiċi, enżimi, Kodiċi ATC: B01AD10

Dan il-prodott mediċinali ġie awtorizzat taħt “Ċirkustanzi ta’ Eċċezzjoni”.Dan ifisser li minħabba raġunijiet xjentifiċi ma kienx possibbli li tinkiseb informazzjoni kompleta dwar dan il-prodott. Kull sena l-Aġenzija Ewropeja tal-Mediċini se tirrevedi kull informazzjoni ġdida li jista’ jkun hemm u jekk ikun hemm il-bżonn dan l-SPC jiġi aġġornat.

Mekkaniżmu ta’ kif jaħdem

awtorizzat

 

Xigris huwa verżjoni rikombinanti tal-Proteina Ċ attivata derivata mill-plażma b’mod naturali, u huwa differenti minnha biss minħabba l-oligosakkaridi uniċi fil-porzjoni tal-karboidrati tal-molekula. Il- Proteina Ċ attivata hija regulatur kruċjali tal-koagulazzjoni. Hija tillimita l-formazzjoni tat-trombina billi tinattiva l-fatturi Va u VIIIa, u b’hekk tikkontrolla l-koagulazzjoni permezz ta’ feedback negattiv. L-attivazzjoni eċċessiva tal-koagulazzjoni fil-livell mikroċirkolatorju għandha parti sinifikanti fil- patofiżjoloġija ta’ sepsis gravi. Barra minn hekk, il-Proteina Ċ attivata hija modulatur importanti tar-

rispons sistemiku għall-infezzjoni u għandha karatteristiċi antitrombotiċi u profibrinolitiċ . Xigris

għandu l-istess karatteristiċi tal-Proteina Ċ attivata umana endoġena.

Effetti farmakodinamiċi

adux

 

F’studji kliniċi kkontrollati bi plaċebo f’pazjenti b’sepsis gravi, Xigris kellu effett antitrombotiku billi

llimita l-formazzjoni tat-trombina u tejjeb il-koagulopatija assoċjata mas-sepsis, kif jidher minn titjib aktar mgħaġġel fl-indikaturi tal-koagulazzjoni u fibrinoliżħi. Xigris ikkawża tnaqqis aktar rapidu fl- indikaturi trombotiċi bħal D-dimer, protrombina F1.2,m’gu livelli ta’ trombina-antitrombina u żieda aktar mgħaġġla fil-livelli tal-Proteina Ċ u l-antitrombina. Xigris radd lura wkoll il-potenzjal fibrinolitiku

endoġenu, kif jidher minn tendenza aktar mgħaġġla lejn in-normalizzazzjoni fil-livelli tal-plażminoġen u tnaqqis aktar mgħaġġel fil-livelli ta’ l-inibiturli-1 ta’ l-attivatur tal-plażminoġen. Barra minn hekk, il-

pazjenti b’sepsis gravi ikkurati b’Xigris kellhom tnaqqis aktar mgħaġġel fil-livelli ta’ interleukin-6, li huwa indikatur globali ta’ l-infjammazzjoni,inaliflimkien ma’ tnaqqis tar-rispons infjammatorju.

Effikaċja klinika

Xigris kien studjat f’studju wieħċed Faż 3 internazzjonali,magħmul b’mod arbitrarju, double- blind,multiċentriku, ikkontrollatmedibi plaċebo (PROWESS) f’1,690 pazjent b’sepsis gravi. Is-sepsis gravi hija definita bħala sepsis assoċjata ma’ nuqqas akut fil-funzjoni ta’ l-organi. Il-pazjenti li kkwalifikaw għad-dijanjożi klinika ta’ sepsis gravi kellhom a) infezzjoni magħrufa jew suspettata, b) evidenza

klinika ta’ rispons sistemiku għall-infezzjoni inkluż deni jew ipotermja, lewkopenija jew lewkoċitożi,

takikardija u takipnea, u c) nuqqas akut fil-funzjoni ta’ l-organi. In-nuqqas fil-funżjoni ta’ l-organi kienProdottdefinit bħala xokk, pressjoni baxxa tad-demm jew il-ħtieġa għal għajnuna b’vażopressuri, minkejja resuxxitazzjoni adegwata bil-fluwidi, ipoksemija relattiva (proporzjon ta’ pressjoni parzjali

ta’ l-ossiġenu fid-demm fl-arterji f’mmHg għall-perċentwal ta’ l-ossiġenu fl-arja inspirata espress bħala deċimu (proporzjon ta’ PaO2/FiO2) < 250), oligurja minkejja resuxxitazzjoni adegwata bil- fluwidi, tnaqqis ġmielu fil-għadd tal-plejtlets, u/jew livelli għoljin ta’ konċentrazzjonijiet ta’ aċidu lattiku.

Il-kriterji ta’ esklużjoni inkludew pazjenti b’riskju għoli ta’ fsada (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4), pazjenti li ma kinux mistennija li jgħixu għal 28 jum minħabba kundizzjoni medika pri-eżistenti u mhix relatata mas-sepsis, pazjenti li kienu pożittivi għall-HIV li kellhom l-għadd ta’ CD4 l- aktar reċenti tagħhom ta’ 50/mm3, pazjenti b’dijaliżi kronika, u pazjenti li sarulhom trapjanti tal-mudullun, tal-pulmun, tal-fwied, tal-frixa jew tal-musrana ż-żgħira, kif ukoll pazjenti b’pankreatite klinika akuta mingħajr kawża ppruvata ta’ infezzjoni.

Fl-istudju PROWESS, il-kura bdiet fi żmien 48 siegħa minn meta l-organu ma baqax jiffunzjona minħabba s-sepsis. In-nuqqas ta’ funzjoni ta’ l-organu damet għal medja ta’ 18-il siegħa qabel il-kura.

Il-pazjenti ngħataw infużjoni ta’ 24 μg/kg/siegħa ta’ Xigris b’rata kostanti għal 96 siegħa (n=850) jew plaċebo (n=840). Xigris ingħata flimkien ma’ l-aqwa kura indikata. Il-kura msemmija kienet tinkludi antibijotiċi adegwati, kontroll tal-kawża tas-sepsis u kura ta’ għajnuna (fluwidi, inotropi, vażopressuri u għajnuna għall-organi li ma kinux jiffunzjonaw tajjeb, kif meħtieġ).

Il-pazjenti ikkurati b’Xigris urew titjib fis-sopravvivenza f’terminu ta’ 28 ġurnata, aħjar minn dawk li ħadu l-plaċebo. Mat-28 jum, ir-rata ta’ mortalità ġenerali kienet ta’ 24.7% għall-grupp li ħa Xigris u ta’ 30.8% għall-grupp li ħa l-plaċebo (p=0.005).

It-tnaqqis sinifikanti assolut fl-imwiet kien limitat għas-sottogrupp ta’ pazjenti b’mard aktar gravi i.e., linja bażi ta’ APACHE II >25 jew dawk b’mill-inqas żewġ organi li ma jiffunzjonawx b’mod akut fil- linja bażi. (Il-marka ta’ APACHE II hija maħsuba li tkejjel ir-riskju tal-mortalità a bażi ta’ l-

bl-età, bis-sess u bit-tip ta’ infezzjoni.

awtorizzat

evalwazzjoni tal-fiżjoloġija akuta u tas-saħħa kronika). Fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’marka baż ta’ APACHE II >25, il-mortalità kienet ta’ 31% fil-grupp Xigris (128 minn 414) u ta’ 44% fil-grupp tal- plaċebo (176 minn 403). L-ebda tnaqqis fl-imwiet ma kien osservat fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’mard anqas gravi. Fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’mill-anqas żewġ organi li ma jiffunzjonawx b’mod akut fil- linja bażi, il-mortalità kienet ta’ 26.5% fil-grupp ta’ Xigris (168 minn 634) u ta’ 33.9% fil-grupp tal- plaċebo (216 minn 637). L-ebda tnaqqis sinifikanti fl-imwiet ma kien osservat fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’anqas minn żewġ organi li ma jiffunzjonawx b’mod akut fil-linja baż .

Kien osservat effett konsistenti fuq il-mortalità bil-kura ta’ Xigris f’sottogruppi ta’ pazjenti magħżula

PROWESS Studju Sussegwenti

L-istatus tas-sopravvivenza kien analizzat fi studju sussegwenti fuq is-sopravviventi ta’ PROWESS.

 

 

 

adux

L-istatus tas-sopravvivenza fl-isptar u għat-3 xhur ta’ waraħkien ta’ 98% u ta’ 94% ta’ l-1,690 pazjent

ta’ PROWESS rispettivament. Fil-popolazzjoni ġenerali, il-mortalità fl-isptar kienet aktar baxxa

b’mod sinifikanti f’pazjenti li ħadu Xigris milli f’pazjenti li ħadu l-plaċebo (29.4% vs. 34.6%;

 

 

m’g

 

p=0.023). Is-sopravvivenza wara 3 xhur kienet ukoll aħjar fil-grupp ta’ Xigris milli f’dawk li ħadu l-

plaċebo (log rank p=0.048). Din l-informazzjonilikkonfermat li l-benefiċċju ta’ Xigris huwa limitat

 

inali

 

għall-pazjenti effettwati b’sepsis gravi, bħ pazjenti li jkollhom aktar minn organu wieħed li ma

jiffunzjonax u jkollhom xokk.

 

 

 

Aktar Esperjenza Klinika

 

 

 

medi

 

b’fergħa waħda, double-blind (ENHANCE), 2,378 pazjent

F’studju kliniku Fażi 3b internazzjonali,ċ

adult b’sepsis gravi ħadu drotrecogin alfa (attivat). Il-kriterji tar-reġistrazzjoni kienu l-istess bħal dawk li ntużaw fi PROWESS. Il-pazjenti ħadu drotrecogin alfa (attivat) fi żmien 48 siegħa minn meta s- sepsis ikkawża n-nuqqas ta’ funzjoni ta’ l-organi. Iż-żmien medju minn meta l-organi ma baqgħux

jiffunzjonawProdottsa qabel il-kura kien ta’ 25 siegħa. Mat-28 ġurnata, ir-rata tal-mortalità fil-Fażi 3b ta’ l- istudju kienet ta’ 25.3%. Ir-rata tal-mortalità kienet iktar baxxa għal dawk il-pazjenti li ħadu l-kura fi

żmien 24 siegħa minn meta l-organi ma baqgħux jiffunzjonaw milli għal dawk li ħadu l-kura wara 24 siegħa, anki wara li sar l-aġġustament għall-gravità tal-mard.

Għadd ta’ 2,640 pazjent b’sepsis gravi li kellhom riskju baxx ta’ mewt (p.e. pazjenti b’APACHE II<25 jew b’organu wieħed li ma kienx jiffunzjona minħabba s-sepsis) iddaħħlu fi studju magħmul b’mod arbitrarju, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo (ADDRESS). L-istudju twaqqaf minħabba l-inutilità wara analiżi ad interim..

Ma ġie osservat ebda benefiċċju ta’ drotrecogin alfa fis-sottogrupp ta’ 872 pazjent b’riskju baxx ta’ mewt u b’ħafna organi li ma kinux qed jiffunzjonaw tajjeb, għalhekk ADDRESS ma kkonfermax ir- riżultati ta’ effikaċja tal-istudju PROWESS.

Fis-sottogrupp ta’ ħafna organi li mhux qed jiffunzjonaw tajjeb ta’ ADDRESS, il-mortalità wara 28 ġurnata fil-grupp tal-plaċebo kienet ta’ 21.9 % li hija simili għal dik tas-sottogrupp b’organu wieħed li mhux jiffunzjona ta’ PROWESS (21.2 %), li tikkonferma n-nuqqas ta’ effikaċja f’pazjenti b’sepsis gravi u li huma f’riskju baxx ta’ mewt.

Pazjenti f’età pedjatrika

Xigris huwa kontra-indikat fit-tfal taħt it-18-il sena (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3).

L-informazzjoni minn studju kliniku kkontrollat bil-plaċebo (RESOLVE)) ma wrietx li Xigris huwa effikaċi fil-kura ta’ tfal li jbatu b’sepsis gravi, infezzjoni akuta, infjammazzjoni sistematika u nuqqas ta’ funzjoni ta’ l-organi respiratorji u kardjovaskulari. Dan l-istudju twaqqaf minħabba l-inutilità wara li 477 pazjent kienu rċevew l-mediċina studjata (minn 600 li suppost kellhom jeħduha).

Analiżi parzjali li kienet ippjanata (fuq 400 pazjent irreġistrat) uriet li ftit kien hemm iċ-ċans li toħroġ xi differenza sinifikanti fil-konklużjoni ewlenija tar-“Riżoluzzjoni Ħin Kompożitu sa meta l-Organu Jieqaf Jaħdem Għal Kollox” (Skor CTCOFR ta’ 9.8 kontra 9.7 medja ta’ ġranet iktar minn 14-il ġurnata). Lanqas ma kien hemm differenza fil-mortalità fuq 28 ġurnata (17.1% kontra 17.3% fil- gruppi Xigris u plaċebo, rispettivament).

L-investigaturi attribwew 2 imwiet fil-grupp Xigris u 5 imwiet fil-grupp plaċebo għal każi ta’ fsada.

kellhom fsada fis-CNS kien ta’ 5 kontra 1 (2.1% kontra 0.4%) għall-popolazzjoni totali (drotrecogin alfa (attivat) kontra plaċebo), b’4 mill-5 każi fil-grupp drotrecogin alfa (attivat) ikunu ta’ pazjenti ta’ ≤ 60 ġurnata jew b’piż ≤ minn 3.5kg. L-għadd ta’ każi ta’ fsada fatali fis-CNS, każ ta’ fsada gravi (waqt il-perjodu ta’ infużjoni u waqt iż-żmien ta’ studju ta’ 28 ġurnata), każi gravi avversi, u każ ta’ amputazzjonijiet maġġuri kien l-istess fil-grupp drotrecogin alfa (attivat) u fil-grupp plaċebo.

Fil-grupp drotrecogin alfa (attivata) kien hemm rata ogħla ta’ fsada fis-sistemaawtorizzatnervuż ċentrali (CNS) milli fil-grupp plaċebo. Waqt il-perjodu ta’ l-infużjoni (ġranet ta’ studju 0-6) l-għadd ta’ pazjenti li

F’studji kliniċi kkontrollati bi plaċebo, l-effett tal-kura kien evidenti l-aktar f’postijiet li rreġistraw għadd kbir ta’ pazjenti.

adux

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Drotrecogin alfa (attivat) u l-Proteina Ċ Attivata umanam’gendoħġena huma inattivati fil-plażma bl- inibituri endoġeni tal-proteażi iżda l-mekkaniżmu li bih jitneħħew mill-plażma mhuwiex magħruf. Konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ Proteina Ċ Attivata endoġena f’persuni u pazjenti b’saħħithom u dawk b’sepsis gravi ġeneralment ikunu taħt illi-livelli li jistgħu jitkejlu (< 5 ng/ml) u ma jeffettwawx

b’mod sinifikanti l-karatteristiċi farmakokinetiċ ta’ drotrecogin alfa (attivat).

F’persuni b’saħħithom, aktar minn 90%inalital-kundizzjoni fejn il-konċentrazzjoni tkun stabbli jintlaħaq fi żmien sagħtejn minn mindu tibda l-infużjoni fil-vina b’rata kostanti ta’ Xigris. Wara tmiem l-

infużjoni, it-tnaqqis tal-konċentrazzjonijietċ ta’ drotrecogin alfa (attivat) fil-plażma jsir f’żewġ fażijiet u jikkonsisti f’fażi inizjalimedirapida (t1/2 α=13-il minuta) u t-tieni fażi aktar bil-mod (t1/2 β=1.6 sigħat). Il-half life qasira ta’ 13-il minuta tgħodd għal madwar 80% ta’ l-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni tal-

plażma u tirregola ż-żieda rapida inizjali tal-konċentrazzjonijiet ta’ drotrecogin alfa (attivat) fil-plażma lejn stat stabbli. Il-konċentrazzjonijiet fi stat stabbli ta’ drotrecogin alfa (attivat) fil-plażma huma

proporzjonali għar-rata ta’ infużjoni fi skala ta’ rati ta’ infużjoni minn 12 μg/kg/siegħa sa

48 Prodottμg/kg/siegħa. Il-medja tal-konċentrazzjoni ta’ drotrecogin alfa (attivat) fil-plażma fi stat stabbli f’persuni b’saħħithom li jieħdu 24 μg/kg/siegħa hija ta’ 72 ng/ml.

F’pazjenti b’sepsis gravi, l-infużjoni ta’ drotrecogin alfa (attivat) ta’ bejn 12 μg/kg/siegħa u

30 μg/kg/siegħa pproduċiet bil-ħeffa konċentrazzjonijiet ta’ drotrecogin alfa (attivat) fil-plażma fi stat stabbli li kienu proporzjonati għar-rati ta’ infużjoni. Fl-istudju tal-Fażi 3, il-farmakokinetiċi ta’ drotrecogin alfa (attivat) kienu evalwati fi 342 pazjent b’sepsis gravi li ngħatatilhom infużjoni kontinwa għal 96 siegħa b’rata ta’ 24 μg/kg/siegħa. Il-farmakokinetiċi ta’ drotrecogin alfa (attivat) kienu karatterizzati minn konċentrazzjoni ta’ plażma ta’ stat stabbli fi żmien sagħtejn mill-bidu ta’ l- infużjoni. Fil-maġġoranza tal-pazjenti, il-kwantità ta’ Proteina Ċ attivata wara aktar minn sagħtejn minn tmiem l-infużjoni kienet inqas mil-limitu kwantifikabbli, li jissuġġerixxi t-tneħħija mgħaġġla ta’ drotrecogin alfa (attivat) miċ-ċirkolazzjoni sistemika. It-tneħħija mill-plażma ta’ drotrecogin alfa (attivat) hija ta’ madwar 41.8 l/siegħa għal pazjenti bis-sepsis meta nqabbluha ma’ 28.1 l/siegħa f’persuni b’saħħithom.

Fil-pazjenti b’sepsis gravi, it-tneħħija ta’ drotrecogin alfa (attivat) mill-plażma naqset b’mod sinifikanti f’min kellu mard fil-kliewi u l-fwied, iżda d-differenzi fit-tneħħija (< 30 %) ma jiġġustifikawx tibdil fid-doża.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Fi studji ripetuti dwar id-doża, it-tibdiliet osservati fix-xadini, meta kienu esposti għal doża simili jew ftit aktar għolja minn dik massima li jista’ jkun espost għaliha l-bniedem, kienu kollha relatati ma’ l- effett farmakoloġiku ta’ Xigris u jinkludu, minbarra t-titwil mistenni ta’ l-APTT, tnaqqis fl- emoglobina, fl-eritroċiti (fiċ-ċelluli ħomor tad-demm) u fl-ematokrit, u żidiet fl-għadd taċ-ċelluli retikuloċiti u fil-PT.

Drotrecogin alfa (attivat) ma kienx mutaġeniku fi studju mikronuklejku in vivo li sar fuq il-ġrieden jew studju in vitro ta’ aberrazzjoni kromożomali fil-linfoċiti tad-demm periferali tal-bniedem b’attivazzjoni metabolika bil-fwied tal-firien jew mingħajrha.

Ma sarux studji b’Xigris dwar il-karċinoġeniċità u dwar ir-riproduzzjoni fl-annimali. Madanakollu, rigward din ta’ l-aħħar, u minħabba li r-riskji għall-bnedmin mhumiex magħrufa, Xigris m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm ma jkunx meħtieġ b’mod ċar (ara sezzjoni 4.6).

awtorizzat

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Sucrose

m’g

adux

 

Sodium chloride

ħ

Sodium citrate

 

 

Citric acid

li

 

Hydrochloric acid

 

 

 

Sodium hydroxide.

6.2Inkompatibilitajiet

 

 

inali

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħra ħlief ma’ dawk imsemmija

 

medi

 

f’sezzjoni 6.6.

ċ

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Tliet snin

WaraProdott-rikostituzzjoni huwa rakkomandat li jintuża minnufih. Madanakollu, s-soluzzjoni rikostitwita fil-kunjett tista’ tinżamm sa 3 sigħat f’temperatura ambjentali (15°C - 30ºC).

Wara l-preparazzjoni, s-soluzzjoni ta’ infużjoni għal ġol-vina tista’ tintuża f’temperatura ambjentali (15°C - 30ºC) għal terminu sa 14-il siegħa.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C - 8°C). Żomm il-kunjett fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Trab f’kunjett tal-ħġieġ tat-Tip I. Pakkett ta’ kunjett wieħed.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

1. Uża teknika asettika xierqa matul il-preparazzjoni ta’ Xigris għall-għoti minn ġol-vina 2. Ikkalkula d-doża u l-għadd ta’ kunjetti ta’ Xigris meħtieġa.

Kull kunjett Xigris fih 20 mg drotrecogin alfa (attivat).

Il-kunjett ikun fih drotrecogin alfa (attivat) żejjed biex jassigura li jkun hemm l-ammont imsemmi fuq it-tikketta.

3.

Qabel jingħata, il-kunjetti ta’ 20 mg ta’ Xigris għandhom jiġu rikostitwiti b’10 ml Ilma Sterili

 

d-drotrecogin alfa (attivat) rikostitwit f’borża ta’ infużjoni ppreparataawtorizzatb’ 0.9% sodium chloride

 

għall-Injezzjoni, li jirriżulta f’soluzzjoni b’konċentrazzjoni ta’ madwar 2 mg/ml drotrecogin alfa

 

(attivat).

 

 

 

 

Żid l-Ilma Sterili għall-Injezzjoni bil-mod fil-kunjett u evita li taqleb ta’ taħ fuq il-kunjett jew li

 

tħawwad il-kunjet. Dawwar bil-mod kull kunjett sakemm it-trab jinħall kompletament.

4.

Is-soluzzjoni ta’ Xigris rikostitwit trid tkompli tiġi dilwita b’injezzjoni ta’ soluzzjoni sterili ta’

 

0.9% sodium chloride għal konċentrazzjoni finali li tkun bejn 100 µg/ml u 200 µg/ml. . Iġbed

 

bil-mod l-ammont xieraq ta’soluzzjoni ta’ drotrecogin alfa (attivat) rikostitwit mill-kunjett. Żid

 

 

 

 

adux

 

sterili. Meta tkun qed iżżid d-drotrecogin alfa (attivat) rikostitwit fil-borża ta’ infużjoni,

 

iddirezzjona s-soluzzjoni lejn il-ġenb tal-borża biex tnaqqas kemm jista’ jkun l-aġitazzjoni tas-

 

soluzzjoni. Aqleb bil-mod il-borża rasha ’l isfel biex ikollok soluzzjoni omoġena. Tmexxix il-

 

 

 

ħ

 

borża ta’ infużjoni minn post għall-ieħor billi tuża sistemi tat-trasport mekkaniċi.

5.

 

 

m’g

 

Wara r-rikostituzzjoni, huwa rrakkomandat li l-prodott jintuża immedjatament. Madanakollu, s-

 

soluzzjoni rikostitwita fil-kunjett tista’ tinżamm sa 3 sigħat f’temperatura ambjentali(15 sa

 

30ºC).

 

li

 

 

 

 

 

 

Wara l-preparazzjoni, is-soluzzjoni għall-infużjoni fil-vina tista’ tintuża f’temperatura

 

 

inali

 

 

ambjentali (15 sa 30ºC) għal perijodu sa 14-il siegħa.

 

6.

Prodotti tal-mediċina parenterali għandhom ikunu spezzjonati viżwalment għal xi frak u xi

 

ċ

 

 

 

tibdil fil-kulur qabel jingħataw.

 

7.

medi

 

 

 

Huwa rrakkomandat li Xigris jiġi infuż b’pompa għall-infużjoni sabiex tiġi kkontrollata bi

 

preċiżjoni r-rata ta’ infużjoni. Is-soluzzjoni ta’ Xigris rikostitwit għandha tiġi dilwita f’borża

 

ta’ infużjoni li fiha injezzjoni sterili ta’ 0.9% Sodium Chloride sakemm tintlaħaq

 

konċentrazzjoni finali ta’ bejn 100µg/ml u 200µg/ml.

 

8.

Prodottċentrali fil-vina multilumen. Mill-istess linja jistgħu jingħataw BISS is-soluzjonijiet li ġejjin:

Meta jingħata drotrecogin alfa

(attivat) b’rati baxxi ta’ infużjoni (inqas minn madwar

 

5 ml/siegħa), is-sett ta’ l-infużjoni għandu jkun imħejji għal madwar 15-il minuta b’rata

 

ta’infużjoni ta’ madwar 5 ml/siegħa.

 

9.

Xigris għandu jingħata permezz ta’ linja minn ġol-vina apposta jew lumen apposta ta’ kateter

 

Injezzjoni ta’ 0.9% Sodium Chloride, Injezzjoni ta’ Ringer Lactated, Dextrose jew taħlititiet ta’

 

Dextrose u Ilma bil-Melħ.

 

 

 

10. Evita li tesponi s-soluzzjoni ta’ drotrecogin alfa (attivat) għas-sħana u/jew għad-dawl dirett tax- xemx. L-ebda inkompatibilitajiet ma kienu osservati bejn drotrecogin alfa (attivat) u l-fliexken ta’ l-infużjoni tal-ħġieġ jew boroż ta’ l-infużjoni magħmula mill-polyvinylchloride, polyethylene, polypropylene, jew polyolefin. L-użu ta’ tipi oħrajn ta’ settijiet ta’ l-infużjoni jista’ jkollhom impatt negattiv fuq l-ammont u l-qawwa ta’ drotrecogin alfa (attivat) li jingħata.

11.Trid tittieħed attenzjoni biex Xigris jingħata b’rata adatta, ikkalkulata fuq bażi tal-piż tal-ġisem f’kg u infuża għal tul ta’ żmien korrett. Huwa rrakkomandat li l-borża jkollha t-tikketta kif xieraq.

7.ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, l-Olanda

8.NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

 

awtorizzat

EU/1/02/225/002

 

 

 

 

 

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 22 ta’ Awissu 2002

 

 

 

Data ta’ l-aħħar tiġdid:

 

 

 

 

 

 

 

 

adux

 

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar

il-Mediċini (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

ħ

 

 

 

m’g

 

 

 

 

li

 

 

 

 

 

inali

 

 

 

 

ċ

 

 

 

Prodott

medi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trab għal soluzzjoni għall-infużjoni. Xigris issibu abjad.
Sustanza mhux attiva: Kull kunjett fih madwar 17 mg ta’ sodium. Għal lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara Sezzjoni 6.1.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Xigris 5 mg trab għal soluzzjoni għall-infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett fih 5 mg ta’ Drotrecogin alfa (attivat)

Wara r-rikostituzzjoni b’2.5 ml ta’ Ilma għall-Injezzjonijiet kull ml fih 2 mg ta’ Drotrecogin alfa.

Drotrecogin alfa (attivat) huwa tip rikombinat tal-Proteina Ċ endoġena attivata u huwa magħmul

b’inġinerija ġenetika minn razza stabbilita ta’ ċelloli umani stabbilita.

awtorizzat

 

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

bħala trab lijofilizzat ta’ kulur abjad fil-griż jew adux 4. TAGĦRIF KLINIKU ħ

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Xigris huwa indikat għal kura ta’ pazjenti adulti b’sepsis gravi b’indeboliment ta’ organi multipli,

meta jingħata ma’ l-aħjar kura standardizzata. L- żjed sitwazzjonijiet fejn għandu jiġi kkunsidrat l-użu

 

 

 

m’g

ta’ Xigris huma meta t-terapija tista’ tingħata fi żmien 24 siegħa minn meta beda l-indeboliment ta’ l-

organi.(għal aktar tagħrif ara sezzjoni 5.1).

li

 

4.2

Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

 

 

inali

Xigris għandu jintuża minn tobbaċta’ esperjenza li jkunu mħarrġa f’istituzzjonijiet għall-kura

ta’pazjenti b’sepsis gravi.

 

 

 

medi

 

 

Il-kura għandha tibda fi żmien 48 siegħa, u preferibilment fi żmien 24 siegħa, mill-ewwel sinjali

infużjoni ta’ Xigris issir permezz ta’ pompa biex ir-rata ta’ l-infużjoni tkun ikkontrollata tajjeb. Jekk l- infużjoni titwaqqaf għal xi raġuni, Xigris għandu jerġa’ jibda jingħata bir-rata ta’ 24μg/kg/siegħa u jitkompla sakemm tintlaħaq id-doża sħiħa rakkomandata ta’ 96 siegħa. Mhux meħtieġ li tiżdied id- doża jew li jingħataw dożi bolus ta’ Xigris biex jagħmlu tajjeb għall-waqfa fl-infużjoni.

dokumentati ta’ nuqqas ta’ funzjoni ta’ l-organi minħabba s-sepsis (ara sezzjoni 5.1). Id-Prodottża rakkomandata ta’ Xigris hi ta’ 24μg/kg/siegħa (ibbażat fuq il-piż tal-ġisem attwali) li jingħataw bħala infużjoni kontinwa fil-vina għal perjodu totali ta’ 96 siegħa. Hu rakkomandat li l-

Mhux meħtieġ tibdil fid-doża għal pazjenti adulti b’sepsis gravi għal dik li hi età, sess, il-funzjoni tal- fwied (imkejla skond il-livelli transaminażi), il-funzjoni renali, obeżità jew it-teħid fl-istess żmien ma’ eparina mgħotija għal skop profilattiku. Il-farmakokinetika ta’ drotrecogin alfa (attivat) ma ġietx studjata fil-pazjenti b’sepsis gravi li jkunu jbatu b’mard terminali tal-kliewi jew b’mard kroniku tal- fwied.

Pazjenti f’età pedjatrika: Skont l-informazzjoni li ħarġet minn studju kliniku kkontrollat bi plaċebo, li twaqqaf minħabba l-inutilità wara li 477 pazjent bejn it-twelid u s-17-il sena kienu ngħataw il-kura għal skopijiet ta’ studju, instab li Xigris ma kienx effikaċi f’pazjenti żgħar, u wriet li dawk li ħadu

Xigris kellhom rata ogħla ta’ fsada fis-sistema nervuża ċentrali minn dawk li ħadu l-plaċebo. Xigris huwa kontra-indikat fit-tfal taħt it-18-il sena (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.1).

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanzi mhux attivi jew għal trombin bovina (traċċa ta’ residwu mill-proċess tal-manifattura).

Drotecogin alfa (attivat) huwa kontra-indikat fit-tfal taħt it-18-il sena (ara sezzjoni 5.1).

Minħabba li drotrecogin alfa (attivat) jista’ jżid ir-riskju ta’ fsada, Xigris m’għandux jintuża f’dawn iċ-

ċirkostanzi:

li tkun saritlu operazzjoni u li jkollu fsada attiva, jew kull pazjentawtorizzatli jkun se jagħmel

Fsada interna u attiva

 

 

Pazjenti b’patoloġija intrakranika; neoplażma jew evidenza ta’ ernja ċerebrali

Terapija bl-eparina fl-istess żmien ≥ 15-il Unità Internazzjonali/kg/siegħ

Dijateżi magħrufa tal-fsada, ħlief għal koagulopatija akuta relatata mas-sepsis

Mard gravi u kroniku tal-fwied

 

Għadd tal-plejtlets < 30,000 x 106/1, ukoll jekk l-għadd tal-plejtlets jiżdied wara -trasfużjonijiet

Pazjenti li jkollhom riskju akbar ta’ fsada (per eżempju):

 

a)

kull kirurġija maġġura, definita bħala kirurġija li jeħtiġilha anestesija ġenerali jew fis-

 

 

sinsla,li tkun saret sa 12-il siegħa qabel ma ssir l-infużjoni tal-mediċina, jew kull pazjent

 

 

 

 

adux

 

 

operazzjoni pjanata jew antiċipata matul iż-żmien ta’ l-infużjoni;

 

b)

passat mediku ta’ xi trawma gravi fir-ras li tkun ħtieġet żmien fi sptar, kirurġija

 

 

intrakranika jew intraspinali, jew attakk pupletku b’emorraġija sa 3 xhur qabel, jew kull

 

 

storja ta’ xi malformazzjoni arterjovenali intraċerebrali, anewriżma ċerebrali, jew xi

 

 

 

m’g

 

 

 

leżjoni serja tas-sistema nervuża ċentrali; pazjentiħb’kateter epidurali jew li jkun se

 

 

jingħatalhom kateter epidurali matul l-infużjoni tal-mediċina;

 

c)

passat mediku ta’ dijateżi konġenitali ta’ fsada

 

 

d)

 

li

 

 

fsada gastrointestinali matul is-6 ġimgħat ta’ qabel, li kienet teħtieġ intervent

 

 

mediku,sakemm ma tkunx saret kirurġija definittiva

 

e)

 

inali

 

 

pazjenti bi trawma li jkollhom riskju akbar ta’ fsada

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

 

 

 

medi

 

 

L-ebda studju ieħor ma kkonfermaċr-riżultati ta’ effikaċja tal-uniku studju prinċipali. Pazjenti b’disfunzjoni ta’ organu wieħed u kirurġija recenti

Xigris mhuwiex approvat għal kura ta’ pazjenti b’disfunzjoni ta’ organu wieħed u m’għandux jintuża f’danProdottis-sottogrupp partikolari ta’ pazjenti, speċjalment jekk kellhom xi kirurġija reċenti (f’dawn la ħħar 30 ġurnata).F’kull wieħed minn żewġ studji kkontrollati bi plaċebo u magħmula b’mod

arbitrarju, PROWESS u ADDRESS (ara sezzjoni 5.1), il-mortalità wara t-28 ġurnata u f’pazjenti fl- isptar kienu ogħla fil-pazjenti li ġew mogħtija d-drotrecogin alfa (attivat) meta kkomparat mal-plaċebo fis-sottopopolazzjoni ta’ pazjenti b’disfunzjoni ta’ organu wieħed u kirurġija reċenti (n=98 f’PROWESS u n=636 f’ADDRESS)

Fsada

Drotrecogin alfa (attivat) iżid ir-riskju ta’ fsada. Fil-kundizzjonijiet li ġejjin, ir-riskji ta’ l-għoti ta’ Xigris għandhom jitqiesu flimkien mal-benefiċċji mistennija:

L-għoti reċenti (sa 3 ijiem) ta’ terapija trombolitika

L-għoti reċenti (sa 7 ijiem) ta’ antikoagulanti orali

L-għoti reċenti (sa 7 ijiem) ta’ aspirini jew inibituri oħrajn tal-plejtlets

Puplesija iskemika reċenti (sa 3 xhur)

Kull kundizzjoni oħra meta t-tabib iqis li jkun hemm il-possibilità ta’ fsada sinifikanti

Għal proċeduri b’riskju inerenti ta’ fsada, waqqaf Xigris sagħtejn qabel tibda l-proċedura. Xigris jista’ jinbeda 12-il siegħa wara l-kirurġija jew proċeduri invażivi maġġuri jekk tkun intlaħqet emostażi xierqa. L-inċidenza ta’ każijiet serji ta’ fsada b’Xigris kienu ogħla f’pazjenti li kellhom kirurġija reċenti [fi żmien 30 ġurnata] milli f’pazjenti ‘tal-mediċina’ li ma kellhom ebda kirurġija (ara sezzjoni 4.8). Dan ir-riskju ta’ fsada jrid jiġi meqjus meta jiġi kkunsidrat ir-riskju u l-benefiċċju għal pazjenti individwali.Xigris jista’ jerġa’ jinbeda minnufih wara proċeduri inqas invażivi u mhux ikkomplikati jekk tkun intlaħqet emostażi xierqa.

Bħala parti mill-assistenza ta’ rutina, għandhom jittieħdu miżuri ta’ l-emostażi (eż., il-ħin parzjali ta’ thromboplastin attivat (APTT), il-ħin ta’ prothrombin (PT) u l-għadd tal-plejtlets) waqt l-infużjoni ta’ Xigris. Jekk it-testijiet sekwenzjali ta’ l-emostażi juru koagulopatija li ma tkunx kontrollata jew li tkun sejra għall-agħar tant li jikber ir-riskju ta’ fsada, wieħed għandu jqis il-benefiċċji li titkompla l-

kampjun u meta ssir l-analiżi. Drotrecogin alfa (attivat) li jkun preżenti f’kampjunawtorizzattad-demm jew tal- plażma meħud minn pazjent li jkun qiegħed jieħu infużjoni tal-mediċina jiġ newtralizzat bil-mod il-

infużjoni, flimkien mar-riskju potenzjali akbar ta’ fsada għall-pazjent.

Testijiet tal-laboratorju

Drotrecogin alfa (attivat) għandu effett minimu fuq il-PT. It-titwil ta’ l-APTT f’pazjenti b’sepsis gravi

li jkunu qegħdin jieħdu Xigris jista’ jkun ġej minn koagulopatija eżistenti, mill-effett

farmakodinamiku ta’ drotrecogin alfa (attivat), u/jew mill-effett ta’ prodotti mediċinali ħra li jkunu

qegħdin jittieħdu fl-istess ħin. L-effett farmakodinamiku ta’ drotrecogin alfa (attivat) fuq l-analiż ta’ l-

APTT jiddependi mir-reaġent u mill-istrument użati għall-analiżi u mill-ħin li jgħaddi bejn it-teħid tal-

m’għandux jintuża biex jitkejjel l-effett farmakodinamikuħta’ aduxdrotrecogin alfa (attivat). Barra minn hekk, xi sagħtejn wara li tintemm l-infużjoni tal-mediċina, ma jkun għad fadal kważi l-ebda ta’ drotrecogin alfa (attivat) li tista’ titkejjel fiċ-ċirkolazzjoni tal-pazjent; il-kampjuni tad-demm miġbura

mod permezz ta’ inibituri endoġeni tal-proteażi tal-plażma li jkunu preżenti fil-kampjun. Tista’ tgħid li l-ebda attività ta’ drotrecogin alfa (attivat) li tista’ titkejjel ma tkun preżenti sagħtejn wara li jkun

ittieħed il-kampjun tad-demm. Minħabba dawn il-fatturi bijoloġiċi analitiċi varji, l-APTT

biex ikun determinat l-APTT minn issa ’l quddiem ma jibqgħux effettwati mill-mediċina. Wieħed

għandu jżomm f’moħħu dawn il-fatturi varjabbli meta jiġi biex jinterpreta t-testijiet sekwenzjali tal-PT

u/jew ta’ l-APTT.

m’g

li

 

Minħabba li drotrecogin alfa (attivat) jista’ jeffettwa l-analiżi ta’ l-APTT, drotrecogin alfa (attivat) li

jkun preżenti fil-kampjuni tal-plażma jista’ jfixkel l-analiżi tal-koagulazzjoni magħmula f’daqqa,

ibbażata fuq l-APTT (bħall-analiżi għall-fattur VIII, IX u XI).

 

inali

ċ

Jekk il-miżuri sekwenzjali tal-koagulopatija (fosthom l-għadd tal-plejtlets) juru koagulopatija gravi

medi

 

jew sejra għall-agħar, wieħ għandu jqis bejn ir-riskju li titkompla l-infużjoni u l-benefiċċju mistenni.

L-Immunoġeniċità

F’studjiProdottkliniċi ta’ pazjenti adulti b’sepsis gravi, il-frekwenza ta’ antikorpi IgA/IgG/IgM kontra l- Proteina Ċ Attivata umana jew ta’ antikorpi ta’ newtralizzazzjoni hija baxxa u fil-pazjenti taħt studju,

hija l-istess kemm għal dawk ikkurati b’drotrecogin alfa (attivat) u kemm għal dawk ikkurati bi plaċebo. F’pazjenti li jkollhom l-antikorpi, l-avvenimenti avversi f’dawk ikkurati b’drotrecogin alfa (attivat) ma kienux iżjed frekwenti minn dawk ikkurati bi plaċebo. Ma kien hemm ebda evidenza li l- antikorpi li nstabu jirrappreżentaw xi rispons immuni speċifiku għat-terapija b’drotrecogin alfa (attivat). F’sepsis gravi, m’hemmx studji kliniċi li b’mod speċifiku investigaw l-għoti mill-ġdid ta’ drotrecogin alfa (attivat). Madankollu, f’studji kliniċi kkontrollati , numru żgħir ta’ pazjenti b’sepsis gravi kienu rċevew kors qabel ta’ drotecogin alfa (attivat). F’dawn il-pazjenti ma ġewx irrapportati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva. Sussegwentement ġew eżaminati xi kampjuni u kollha kienu negattivi għall-antikorp kontra l-Proteina Ċ Attivata umana. Ma nstabux formazzjonijiet ta’ antikorpi kontra l-Proteina Ċ attivata f’individwi b’saħħithom, ukoll jekk ħadu l-kura aktar minn darba.

Madankollu, il-possibilità ta’ reazzjoni allerġika għal xi kostitwenti tas-sustanza ma tistax titneħħa għal kollox f’xi pazjenti li jkunu predisposti. Jekk iseħħu reazzjonijiet allerġiċi jew anafilattiċi, il-kura għandha titwaqqaf minnufih u minflokha tibda terapija xierqa.

Jekk Xigris jerġa’ jingħata lill-pazjenti, wieħed għandu joqgħod attent.

Dan il-prodott mediċinali fih madwar 17 mg ta’ sodium.Pazjenti li qegħdin fuq dieta ta’ restrizzjoni ta’ sodium għandhom jagħtu kas ta’ dan il-fatt.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Wieħed għandu joqgħod attent meta Xigris jintuża ma’ mediċini oħra li jeffettwaw l-emostażi (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4) fosthom il-Proteina Ċ, trombolitiċi (eż. streptokinase, tPA, rPA u urokinase), antikoagulanti orali (eż. warfarin), hirudins, antithrombin, aspirina u sustanzi oħra li għandhom effett kontra l-plejtlets, eż. mediċini kontra l-infjammazzjoni li mhumiex sterojdi, ticlopidine, u clopidogrel, antagonisti tal-glikoproteini IIb/IIIa (bħal abciximab, eptifibatide, tirofiban) u prostaċiklini bħal

popolazzjoni ITT kollha u eparina 30.3% kontra plaċebo 26.9% f’pazjenti b’disfunzjoniawtorizzatta’ organi multipli kkurati fi żmien 24 siegħa mill-ewwel disfunzjoni ta’ organu tagħhom ikkawż mis-sepsis

iloprost.

Teħid flimkien ma’ doża baxxa ta’ eparina mgħotija sabiex tilqa’ kontra każijiet ta’ tromboż fil-vini

(VTE)

Doża baxxa ta’ eparina mgħotija sabiex tilqa’ kontra VTE tista’ tingħata flimkien ma’ drotrecogin alfa

(attivat). Fi studju kliniku ta’ eparina kontra plaċebo (XPRESS) magħmul b’mod arbitrarju fuq 1935

pazjent adult b’sepsis gravi, kollha kkurati b’drotrecogin alfa (attivat), eparina mgħotija bħala profilassi m’affettwatx b’mod negattiv il-mortalità ( eparina 28.3% kontra plaċebo 31.9% fil-

(n=890). Fis-sottogrupp ta’ 885 pazjent li meta beda l-istudju kliniku kienu diġa’ qegħdin jirċievu eparina bħala profilassi, il-mortalità kienet ta’ 26.9% fil-grupp li b’mod arbitrarju baqgħu jirċievu l- eparina kontra dik ta’ 35.6% fil-grupp li minħabba l-arbitrarjetà (li jirċievu plaċebo) waslithom biex

ma jibqgħux jirċievu l-eparina. Madankollu, m’humiex mag rufa r-raġunijiet ta’ din id-differenza u

jistgħu jkunu marbuta ma’ fatturi oħra.

 

adux

ħ

Barra minn hekk ma kien hemm ebda żieda fir-riskju ta’ fsada serja, li tinkludi fsada fis-sistema

 

m’g

 

nervuża ċentrali (CNS). Eparina mgħotija bħala profilassi żdiedet ir-riskju ta’ dik il-fsada li m’hijiex

serja (ara sezzjoni 4.8).

li

 

 

 

Statistikament, ma kien hemm ebda differenza fir-rati ta’ VTE bejn iż-żewġ fergħat ta’ studju.

4.6 Tqala u Treddigħ

inali

 

Ma sarux studji fuq l-annimali dwar -effetti ta’ Xigris fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta’ l-embriju/fetu,

medi

 

fuq it-twelid u fuq l-iżvilupp waraċt-twelid. Għalhekk ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhuwiex magħruf. Xigris m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm ma jkunx meħtieġ b’mod ċar.

Mhux magħruf jekk Xigris joħroġx fil-ħalib tal-bniedem jew jekk hemm xi effett potenzjali fuq it-

tarbija li titradda’. Għalhekk il-pazjenta m’għandhiex tradda’ waqt li tkun qiegħda tieħu Xigris.

Prodott

4.7

Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Mhux relevanti

4.8

Effetti mhux mixtieqa

Xigris iżid ir-riskju ta’ fsada.

Fl-istudju kliniku Fażi 3 internazzjonali, multiċentriku, magħmul b’mod arbitrarju,double-blind, ikkontrollat bi plaċebo (PROWESS) ħadu sehem 850 pazjent li ħadu drotrecogin alfa (attivat) u 840 li ħadu l-plaċebo. Il-perċentwal ta’ pazjenti li għaddew minn għallinqas każ wieħed ta’ fsada fiż-żewġ gruppi kien ta’ 24.9% u 17.7% rispettivament. Fiż-żewġ gruppi, il-biċċa l-kbira tal-każijiet ta’ fsada kienu ta’ ekkimożi jew ta’ fsada gastrointestinali. Id-differenza fl-inċidenza ta’ każijiet serji ta’ fsada bejn iż-żewġ gruppi seħħet prinċipalment waqt l-għoti tal-mediċina fl-istudju.

Għadd ta’ 2,378 pazjent adult b’sepsis gravi ħadu drotrecogin alfa (attivat) fl-istudju kliniku Fażi 3b, internazzjonali, f’fergħa waħda, fil-miftuħ (ENHANCE).

L-inċidenza ta’ każijiet serji ta’ fsada fl-istudji PROWESS u ENHANCE qiegħda tidher aktar ’l isfel. F’dawn l-istudji, il-każijiet ta’ fsada serja kienu jiġbru kull emorraġija intrakranika, kull fsada li kienet ta’ periklu għall-ħajja, kull każ ta’ fsada li kienet teħtieġ l-għoti ta’ ≥ 3 unitajiet kuljum ta’ ċelloli ħomor tad-demm ippakkjati għal jumejn wara xulxin, jew kull każ ta’ fsada meqjus bħala serju mill- investigatur.

Fl-istudju kliniku Fażi 3b, internazzjonali, multiċentriku, magħmul b’mod arbitrarju, double-blind u kkontrollat bi plaċebo (ADDRESS) ta’ pazjenti adulti b’sepsis gravi b’riskju żgħir ta’ mewt, ħadu sehem 1,317-il pazjent li ħadu drotrecogin alfa (attivat) u 1,293 li ħadu l-plaċebo. Il-perċentwal ta’ pazjenti li għaddew minn għallinqas każ wieħed ta’ fsada fiż-żewġ gruppi kien ta’ 10.9% u 6.4% rispettivament (p<0.001). Fost il-każijiet ta’ fsada kien hemm dawk serji, dawk li l-investigatur ikkunsidra bħala li kellhom x’jaqsmu mal-mediċina li ngħatat waqt l-istudju, dawk li kellhom x’jaqsmu mal-ħtieġa ta’ trasfużjoni ta’ ċelloli ħomor tad-demm, u dawk li wasslu biex titwaqqaf għal kollox il-mediċina li kienet qed tiġi studjata. Fl-istudju ADDRESS, il-każijiet ta’ fsada serja kienu jinkludu dawk li jwasslu għall-mewt, dawk li jipperikolaw il-ħajja, dawk fis-sistema nervuż ċentrali (CNS), jew dawk meqjusa bħala serji mill-investigatur.

Każijiet serji ta’ fsada matul il-perijodu ta’ l-infużjoni

awtorizzat

 

Fit-tabella ta’ taħt jinstab il-perċentwal ta’ pazjenti fi PROWESS ENHANCE li kellhom każijiet serji ta’ fsada skond il-post ta’ l-emorraġija matul il-perijodu ta’ l-infużjoni tal-mediċina studjata (definit bħala l-perjodu ta’ l-infużjoni magħduda miegħu l-ġurnata kalendarja sħiħa li jmiss wara t-

 

tmiem ta’ l-infużjoni).

 

 

 

 

adux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

 

Drotrecogin alfa

 

Plaċebo

Drotrecogin alfa

 

 

 

 

(attivat)

 

 

 

(attivat)

 

Post ta’ l-emorraġija

[PROWESS] N=850

[PROWESS] N=840

[ENHANCE] N=2378

 

 

 

 

 

 

m’g

 

 

 

Gastrointestinali

 

 

5 (0.6%)

li

 

4 (0.5%)

19 (0.8%)

 

Intra-abdominali

 

 

2 (0.2%)

 

 

3 (0.4%)

18 (0.8%)

 

Intra-toraċiku

 

 

4 (0.5%)

 

 

11 (0.5%)

 

Retroperitoneali

 

 

3 (0.4%)

 

 

4 (0.2%)

 

Sistema Nervuża

 

 

2 (0.2%)

 

 

15 (0.6%)

 

Ċentrali (CNS)1

 

 

inali

 

 

 

 

 

ċ

 

 

 

 

 

Ġenitourinarju

 

 

2 (0.2%)

 

 

 

Ġilda/tessut artab

 

 

1 (0.1%)

 

 

16 (0.7%)

 

Nażofarinġali

medi

 

 

4 (0.2%)

 

Ġog/Għadma

 

 

 

1 (0.04%)

 

Post mhux magħruf2

 

 

1 (0.1%)

 

 

1 (0.1%)

6 (0.3%)

 

Total

 

 

20 (2.4%)

 

 

8 (1.0%)

853 (3.6%)

 

Prodott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Fsada fis-CNS hija definita bħala kull fsada fis-sistema ċentrali nervuża, fosthom dawn it-tipi ta’ emorraġija: petekjali, parenkimali, subaraknojdi, subdurali u attakk pupletku bi trasformazzjoni f’emorraġija.

2Pazjenti li jkunu jeħtieġu ≥ 3 unitajiet kuljum ta’ ċelluli ħomor tad-demm ikkonċentrati għal jumejn wara xulxin bla ma jkun idetifikat il-post tal-fsada

3F’ENHANCE sitt pazjenti kellhom diversi każijiet ta’ fsada serja matul il-perijodu ta’ l-infużjoni tal-mediċina studjata (kienu osservati 94 każ f’85 pazjent).

Waqt il-perijodu ta’ infużjoni fi PROWESS u ENHANCE, l-inċidenza ta’ każijiet serji ta’ fsada bi Xigris kienet numerikament ogħla f’pazjenti li kellhom kirurġija reċenti [fi żmien 30 ġurnata] milli f’pazjenti li ma kellhom ebda kirurġija (PROWESS: 3.3% kontra 2.0%,ENHANCE: 5.0% kontra 3.1% rispettivament. Ir-rati ta’ plaċebo fi PROWESS 0.4% kontra 1.2% rispettivament)

F’ADDRESS, il-perċentwal ta’ pazjenti kkurati li kellhom każ serju ta’ fsada skond il-post ta’ l- emorraġija kien l-istess bħal dak osservat fi PROWESS. L-inċidenza ta’ każijiet ta’ fsada serja waqt l- infużjoni (definita bħala Ġurnata ta’ Studju 0 sa Ġurnata ta’ Studju 6) kienet ta’ 31 (2.4%) u ta’ 15 (1.2%) fil-pazjenti li ħadu drotrecogin alfa (attivat) u l-plaċebo, rispettivament (p=0.02). L-inċidenza ta’ fsada fis-Sistema Nervuża Ċentrali waqt l-infużjoni kienet ta’ 4 (0.3%) u ta’ 3 (0.2%) għal dawk li ħadu drotrecogin alfa (attivat) u dawk li ħadu l-plaċebo, rispettivament. Kirurġija reċenti (sa 30 ġurnata qabel beda l-istudju) kienet assoċjata ma’ għadd ogħla ta’ riskju ta’ fsada serja waqt l- infużjoni, kemm fil-pazjenti li ħadu Xigris kif ukoll f’dawk li ħadu l-plaċebo (Xigris: 3.6% fil-pazjenti li kellhom kirurġija reċenti kontra 1.6% fil-pazjenti li ma kellhomx kirurġija reċenti; plaċebo: 1.6% kontra 0.9% rispettivament).

F’XPRESS, studju kliniku magħmul b’mod arbitrarju ta’ eparina mgħotija bħala profilassi kontra

eparina mgħotija bħala profilassi ma żiedetx ir-riskju ta’ fsada serja meta mqabbla ma’ plaċebo (2.3% kontra 2.5%,rispettivament), inkluż il-fsada fis-CNS (0.3% fiż-żewġ fergħat). Madankollu eparina mgħotija bħala profilassi żiedet ir-riskju ta’ dik il-fsada li m’hijiex serja meta mqabbla ma’ plaċebo (8.7% kontra 5.7%,rispettivament; p=0.0116)

Każijiet serji ta’ fsada matul il-perijodu ta’ studju ta’ 28 ġurnata

plaċebo f’pazjenti adulti b’sepsis gravi, kollha kkurati b’drotrecogin alfa (attivat),awtorizzatir-rati ta’ fsada serja matul il-perijodu ta’ kura ta’ 0-6 ġranet, kienu konsistenti ma’ dawk ta’ studji kliniċ preċedenti, u

Fi PROWESS, l-inċidenza ta’ każijiet serji ta’ fsada matul il-perijodu ta’ studju ta’ 28 ġurnata kien ta’ 3.5% u ta’ 2.0% fil-pazjenti li ħadu drotrecogin alfa (attivat) u dawk li ħadu l-plaċebo, rispettivament. L-inċidenza ta’ każijiet ta’ fsada fis-Sistema Nervuża Ċentrali matul it-terminu ta’ studju ta’ 28 ġurnata kienet ta’ 0.2% u ta’ 0.1% fil-pazjenti li ħadu drotrecogin alfa (attivat) u l-plaċebo, rispettivament. Ir-risk ta’ fsada fis-ĊNS jista’ jiżdied jekk ikun hemm koagulopatija gravi u

tromboċitopenija gravi (ara Sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

 

adux

 

 

 

ħ

Fl-istudju bil-miftuħ ENHANCE, l-inċidenza ta’ każijiet serji ta’ fsada matul il-perijodu ta’ studju ta’

m’g

 

28 ġurnata kienet ta’ 6.5%, u l-inċidenza ta’ fsada fis-CNS fl-istess perijodu ta’ żmien kienet ta’ 1.5%.

Fl-istudju ADDRESS ikkontrollat mill-plaċebo,li-inċidenza ta’ każijiet serji ta’ fsada matul il-perijodu ta’ studju ta’ 28 ġurnata kienet ta’ 51 (3.9%) u ta’ 28 (2.2%) fil-pazjenti li ħadu drotrecogin alfa (attivat) u l-plaċebo, rispettivament (p=0.01). L-inċidenza ta’ fsada fis-CNS matul il-perijodu ta’

studju ta’ 28 ġurnata kienet ta’ 6 (0.5%) u ta’ 5 (0.4%) fil-pazjenti li ħadu drotrecogin alfa (attivat) u l-

plaċebo, rispettivament.

 

inali

 

 

 

ċ

F’XPRESS ir-rati ta’ fsada serja matul il-perijodu ta’ studju ta’ 28 ġurnata (ġranet 0-28) kienu

medi

 

konsistenti ma’ dawk osservati f’studji kliniċi preċedenti. Eparina mgħotija bħala profilassi ma żiedetx ir-riskju ta’ fsada serja meta mqabbla ma’ plaċebo (3.9% kontra 5.2%, rispettivament), inkluż il-fsada

fis-CNS (1.0% kontra 0.7%,rispettivament)

4.9 Doża eċċessiva

Fl-Prodottistudji ta’ Fażi 1, il-każijiet avversi bi frekwenza ta’ ≥ 5% jiġbru fihom l-uġigħ ta’ ras (30.9%), l- ekkimożi (23.0%), u l-uġigħ (5.8%).

F’studji kliniċi u mill-esperjenza wara li l-prodott tpoġġa fis-suq kien hemm xi rapporti ta’ doża eċċessiva aċċidentali. Fil-biċċa l-kbira tal-każijiet, ma kienet osservata l-ebda reazzjoni. Dwar ir- rapporti l-oħra, il-każijiet osservati kienu konsistenti fl-effetti avversi magħrufa tal-mediċina (ara Sezzjoni 4.8), fl-effetti tal-mediċina waqt it-testijiet fil-laboratorju (ara Sezzjoni 4.4), jew fil- konsegwenzi li ġġib magħha l-kondizzjoni tas-sepsis.

M’hemm l-ebda antidotu magħruf għal drotrecogin alfa (attivat). Fil-każ ta’ doża eċċessiva, waqqaf l- infużjoni minnufih (ara sezzjoni 5.2).

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi antitrombotiċi, enżimi, Kodiċi ATC: B01AD10

Dan il-prodott mediċinali ġie awtorizzat taħt “Ċirkustanzi ta’ Eċċezzjoni”.Dan ifisser li minħabba raġunijiet xjentifiċi ma kienx possibbli li tinkiseb informazzjoni kompleta dwar dan il-prodott. Kull sena l-Aġenzija Ewropeja tal-Mediċini se tirrevedi kull informazzjoni ġdida li jista’ jkun hemm u jekk ikun hemm il-bżonn dan l-SPC jiġi aġġornat.

Mekkaniżmu ta’ kif jaħdem

Xigris huwa verżjoni rikombinanti tal-Proteina Ċ attivata derivata mill-plażma b’mod naturali, u huwa

differenti minnha biss minħabba l-oligosakkaridi uniċi fil-porzjoni tal-karboidrati tal-molekula. Il-

Proteina Ċ attivata hija regulatur kruċjali tal-koagulazzjoni. Hija tillimita l-formazzjoni tat-trombina

billi tinattiva l-fatturi Va u VIIIa, u b’hekk tikkontrolla l-koagulazzjoni permezz ta’ feedback negattiv.

L-attivazzjoni eċċessiva tal-koagulazzjoni fil-livell mikroċirkolatorju għandha parti sinifikanti fil-

patofiżjoloġija ta’ sepsis gravi. Barra minn hekk, il-Proteina Ċ attivata hija modulatur importanti tar-

rispons sistemiku għall-infezzjoni u għandha karatteristiċi antitrombotiċi u profibrinolitiċ . Xigris għandu l-istess karatteristiċi tal-Proteina Ċ attivata umana endoġena.

Effetti farmakodinamiċiawtorizzat F’studji kliniċi kkontrollati bi plaċebo f’pazjenti b’sepsis gravi, Xigris kellu effett antitrombotiku billi

llimita l-formazzjoni tat-trombina u tejjeb il-koagulopatija assoaduxċjata mas-sepsis, kif jidher minn titjib

aktar mgħaġġel fl-indikaturi tal-koagulazzjoni u fibrinoliżi. Xigris ikkawża tnaqqis aktar rapidu fl-

indikaturi trombotiċi bħal D-dimer, protrombina F1.2, u livelli ta’ trombina-antitrombina u żieda aktar

mgħaġġla fil-livelli tal-Proteina Ċ u l-antitrombina. Xigrisħradd lura wkoll il-potenzjal fibrinolitiku endoġenu, kif jidher minn tendenza aktar mgħaġġla lejn in-normalizzazzjoni fil-livelli tal-plażminoġen u tnaqqis aktar mgħaġġel fil-livelli ta’ l-inibitur-1 ta’ l-attivatur tal-plażminoġen. Barra minn hekk, il-

pazjenti b’sepsis gravi ikkurati b’Xigris kellhom tnaqqis aktar mgħaġġel fil-livelli ta’ interleukin-6, li

huwa indikatur globali ta’ l-infjammazzjoni, flimkien ma’ tnaqqis tar-rispons infjammatorju.

 

m’g

Effikaċja klinika

li

inali

Xigris kien studjat f’studju wieħed Faż 3 internazzjonali,magħmul b’mod arbitrarju, double- blind,multiċentriku, ikkontrollat bi plaċebo (PROWESS) f’1,690 pazjent b’sepsis gravi. Is-sepsis gravi hija definita bħala sepsis assoċjataċma’ nuqqas akut fil-funzjoni ta’ l-organi. Il-pazjenti li kkwalifikaw għad-dijanjożi klinikamedita’ sepsis gravi kellhom a) infezzjoni magħrufa jew suspettata, b) evidenza klinika ta’ rispons sistemiku għall-infezzjoni inkluż deni jew ipotermja, lewkopenija jew lewkoċitożi, takikardija u takipnea, u c) nuqqas akut fil-funzjoni ta’ l-organi. In-nuqqas fil-funżjoni ta’ l-organi kien definit bħala xokk, pressjoni baxxa tad-demm jew il-ħtieġa għal għajnuna b’vażopressuri,

fluwidi, tnaqqis ġmielu fil-għadd tal-plejtlets, u/jew livelli għoljin ta’ konċentrazzjonijiet ta’ aċidu lattiku.

minkejja resuxxitazzjoni adegwata bil-fluwidi, ipoksemija relattiva (proporzjon ta’ pressjoni parzjali ta’Prodottl-ossiġenu fid-demm fl-arterji f’mmHg għall-perċentwal ta’ l-ossiġenu fl-arja inspirata espress bħala deċimu (proporzjon ta’ PaO2/FiO2) < 250), oligurja minkejja resuxxitazzjoni adegwata bil-

Il-kriterji ta’ esklużjoni inkludew pazjenti b’riskju għoli ta’ fsada (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4), pazjenti li ma kinux mistennija li jgħixu għal 28 jum minħabba kundizzjoni medika pri-eżistenti u mhix relatata mas-sepsis, pazjenti li kienu pożittivi għall-HIV li kellhom l-għadd ta’ CD4 l- aktar reċenti tagħhom ta’ ≤ 50/mm3, pazjenti b’dijaliżi kronika, u pazjenti li sarulhom trapjanti tal-mudullun, tal-pulmun, tal-fwied, tal-frixa jew tal-musrana ż-żgħira, kif ukoll pazjenti b’pankreatite klinika akuta mingħajr kawża ppruvata ta’ infezzjoni.

Fl-istudju PROWESS, il-kura bdiet fi żmien 48 siegħa minn meta l-organu ma baqax jiffunzjona minħabba s-sepsis. In-nuqqas ta’ funzjoni ta’ l-organu damet għal medja ta’ 18-il siegħa qabel il-kura. Il-pazjenti ngħataw infużjoni ta’ 24 μg/kg/siegħa ta’ Xigris b’rata kostanti għal 96 siegħa (n=850) jew plaċebo (n=840). Xigris ingħata flimkien ma’ l-aqwa kura indikata. Il-kura msemmija kienet tinkludi

antibijotiċi adegwati, kontroll tal-kawża tas-sepsis u kura ta’ għajnuna (fluwidi, inotropi, vażopressuri u għajnuna għall-organi li ma kinux jiffunzjonaw tajjeb, kif meħtieġ).

Il-pazjenti ikkurati b’Xigris urew titjib fis-sopravvivenza f’terminu ta’ 28 ġurnata, aħjar minn dawk li ħadu l-plaċebo. Mat-28 jum, ir-rata ta’ mortalità ġenerali kienet ta’ 24.7% għall-grupp li ħa Xigris u ta’ 30.8% għall-grupp li ħa l-plaċebo (p=0.005).

It-tnaqqis sinifikanti assolut fl-imwiet kien limitat għas-sottogrupp ta’ pazjenti b’mard aktar gravi i.e., linja bażi ta’ APACHE II >25 jew dawk b’mill-inqas żewġ organi li ma jiffunzjonawx b’mod akut fil- linja bażi. (Il-marka ta’ APACHE II hija maħsuba li tkejjel ir-riskju tal-mortalità a bażi ta’ l- evalwazzjoni tal-fiżjoloġija akuta u tas-saħħa kronika). Fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’marka bażi ta’ APACHE II >25, il-mortalità kienet ta’ 31% fil-grupp Xigris (128 minn 414) u ta’ 44% fil-grupp tal-

plaċebo (176 minn 403). L-ebda tnaqqis fl-imwiet ma kien osservat fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’mard anqas gravi. Fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’mill-anqas żewġ organi li ma jiffunzjonawx b’mod akut fil- linja bażi, il-mortalità kienet ta’ 26.5% fil-grupp ta’ Xigris (168 minn 634) u ta’ 33.9% fil-grupp tal- plaċebo (216 minn 637). L-ebda tnaqqis sinifikanti fl-imwiet ma kien osservat fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’anqas minn żewġ organi li ma jiffunzjonawx b’mod akut fil-linja baż .

Kien osservat effett konsistenti fuq il-mortalità bil-kura ta’ Xigris f’sottogruppi ta’ pazjenti magħżula bl-età, bis-sess u bit-tip ta’ infezzjoni.

awtorizzat PROWESS Studju Sussegwenti

L-istatus tas-sopravvivenza fl-isptar u għat-3 xhur ta’ waraħkienaduxta’ 98% u ta’ 94% ta’ l-1,690 pazjent ta’ PROWESS rispettivament. Fil-popolazzjoni ġenerali, il-mortalità fl-isptar kienet aktar baxxa

L-istatus tas-sopravvivenza kien analizzat fi studju sussegwenti fuq is-sopravviventi ta’ PROWESS.

b’mod sinifikanti f’pazjenti li ħadu Xigris milli f’pazjenti li adu l-plaċebo (29.4% vs. 34.6%;

p=0.023). Is-sopravvivenza wara 3 xhur kienet ukoll aħjar fil-grupp ta’ Xigris milli f’dawk li ħadu l- plaċebo (log rank p=0.048). Din l-informazzjoni kkonfermat li l-benefiċċju ta’ Xigris huwa limitat

għall-pazjenti effettwati b’sepsis gravi, bħal pazjenti li jkollhom aktar minn organu wieħed li ma

jiffunzjonax u jkollhom xokk.

m’g

li

Aktar Esperjenza Klinika

inali

F’studju kliniku Fażi 3b internazzjonali, b’fergħa waħda, double-blind (ENHANCE), 2,378 pazjent adult b’sepsis gravi ħadu drotrecoginċ alfa (attivat). Il-kriterji tar-reġistrazzjoni kienu l-istess bħal dawk li ntużaw fi PROWESS.mediIl-pazjenti ħadu drotrecogin alfa (attivat) fi żmien 48 siegħa minn meta s- sepsis ikkawża n-nuqqas ta’ funzjoni ta’ l-organi. Iż-żmien medju minn meta l-organi ma baqgħux jiffunzjonaw sa qabel il-kura kien ta’ 25 siegħa. Mat-28 ġurnata, ir-rata tal-mortalità fil-Fażi 3b ta’ l- istudju kienet ta’ 25.3%. Ir-rata tal-mortalità kienet iktar baxxa għal dawk il-pazjenti li ħadu l-kura fi

żmienProdott24 siegħa minn meta l-organi ma baqgħux jiffunzjonaw milli għal dawk li ħadu l-kura wara 24 siegħa, anki wara li sar l-aġġustament għall-gravità tal-mard.

Għadd ta’ 2,640 pazjent b’sepsis gravi li kellhom riskju baxx ta’ mewt (p.e. pazjenti b’APACHE II<25 jew b’organu wieħed li ma kienx jiffunzjona minħabba s-sepsis) iddaħħlu fi studju magħmul b’mod arbitrarju, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo (ADDRESS). L-istudju twaqqaf minħabba l-inutilità wara analiżi ad interim..

Ma ġie osservat ebda benefiċċju ta’ drotrecogin alfa fis-sottogrupp ta’ 872 pazjent b’riskju baxx ta’ mewt u b’ħafna organi li ma kinux qed jiffunzjonaw tajjeb, għalhekk ADDRESS ma kkonfermax ir- riżultati ta’ effikaċja tal-istudju PROWESS.

Fis-sottogrupp ta’ ħafna organi li mhux qed jiffunzjonaw tajjeb ta’ ADDRESS, il-mortalità wara 28 ġurnata fil-grupp tal-plaċebo kienet ta’ 21.9 % li hija simili għal dik tas-sottogrupp b’organu wieħed li mhux jiffunzjona ta’ PROWESS (21.2 %), li tikkonferma n-nuqqas ta’ effikaċja f’pazjenti b’sepsis gravi u li huma f’riskju baxx ta’ mewt.

Pazjenti f’età pedjatrika

Xigris huwa kontra-indikat fit-tfal taħt it-18-il sena (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3).

L-informazzjoni minn studju kliniku kkontrollat bil-plaċebo (RESOLVE)) ma wrietx li Xigris huwa effikaċi fil-kura ta’ tfal li jbatu b’sepsis gravi, infezzjoni akuta, infjammazzjoni sistematika u nuqqas ta’ funzjoni ta’ l-organi respiratorji u kardjovaskulari. Dan l-istudju twaqqaf minħabba l-inutilità wara li 477 pazjent kienu rċevew l-mediċina studjata (minn 600 li suppost kellhom jeħduha).

Analiżi parzjali li kienet ippjanata (fuq 400 pazjent irreġistrat) uriet li ftit kien hemm iċ-ċans li toħroġ xi differenza sinifikanti fil-konklużjoni ewlenija tar-“Riżoluzzjoni Ħin Kompożitu sa meta l-Organu Jieqaf Jaħdem Għal Kollox” (Skor CTCOFR ta’ 9.8 kontra 9.7 medja ta’ ġranet iktar minn 14-il ġurnata). Lanqas ma kien hemm differenza fil-mortalità fuq 28 ġurnata (17.1% kontra 17.3% fil- gruppi Xigris u plaċebo, rispettivament).

L-investigaturi attribwew 2 imwiet fil-grupp Xigris u 5 imwiet fil-grupp plaċebo għal każi ta’ fsada. Fil-grupp drotrecogin alfa (attivata) kien hemm rata ogħla ta’ fsada fis-sistema nervuża ċentrali (CNS)

kellhom fsada fis-CNS kien ta’ 5 kontra 1 (2.1% kontra 0.4%) għall-popolazzjoni totali (drotrecogin alfa (attivat) kontra plaċebo), b’4 mill-5 każi fil-grupp drotrecogin alfa (attivat) ikunu ta’ pazjenti ta’ ≤ 60 ġurnata jew b’piż ≤ minn 3.5kg. L-għadd ta’ każi ta’ fsada fatali fis-CNS, każ ta’ fsada gravi (waqt il-perjodu ta’ infużjoni u waqt iż-żmien ta’ studju ta’ 28 ġurnata), każi gravi avversi, u każ ta’ amputazzjonijiet maġġuri kien l-istess fil-grupp drotrecogin alfa (attivat) u fil-grupp plaċebo.

F’studji kliniċi kkontrollati bi plaċebo, l-effett tal-kura kien evidenti l-aktar f’postijiet li rreġistraw għadd kbir ta’ pazjenti.

milli fil-grupp plaċebo. Waqt il-perjodu ta’ l-infużjoni (ġranet ta’ studju 0-awtorizzat6) l-għadd ta’ pazjenti li

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Drotrecogin alfa (attivat) u l-Proteina Ċ Attivata umana endoġaduxena huma inattivati fil-plażma bl- inibituri endoġeni tal-proteażi iżda l-mekkaniżmu li bih jitneħħew mill-plażma mhuwiex magħruf. Konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ Proteina Ċ Attivatam’gendoġena f’persuni u pazjenti b’saħħithom u dawk b’sepsis gravi ġeneralment ikunu taħt il-livelli li jistgħu jitkejlu (< 5 ng/ml) u ma jeffettwawx b’mod sinifikanti l-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ drotrecogin alfa (attivat).

infużjoni, it-tnaqqis tal-konċentrazzjonijiet ta’ drotrecogin alfa (attivat) fil-plażma jsir f’żewġ fażijiet u

F’persuni b’saħħithom, aktar minn 90% tal-kundizzjonili fejn il-konċentrazzjoni tkun stabbli jintlaħaq fi żmien sagħtejn minn mindu tibda l-inaliinfużjoni fil-vina b’rata kostanti ta’ Xigris. Wara tmiem l-

jikkonsisti f’fażi inizjali rapida (t1/2 α=13-il minuta) u t-tieni fażi aktar bil-mod (t1/2 β=1.6 sigħat). Il-half

life qasira ta’ 13-il minuta tgħoddċgħ madwar 80% ta’ l-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni tal- plażma u tirregola ż-żmediieda rapida inizjali tal-konċentrazzjonijiet ta’ drotrecogin alfa (attivat) fil-plażma lejn stat stabbli. Il-konċentrazzjonijiet fi stat stabbli ta’ drotrecogin alfa (attivat) fil-plażma huma proporzjonali għar-rata ta’ infużjoni fi skala ta’ rati ta’ infużjoni minn 12 μg/kg/siegħa sa

48 μg/kg/siegħa. Il-medja tal-konċentrazzjoni ta’ drotrecogin alfa (attivat) fil-plażma fi stat stabbli

f’persuniProdottb’saħħithom li jieħdu 24 μg/kg/siegħa hija ta’ 72 ng/ml. μg/kg/sieg F’pazjenti b’sepsis gravi, l-infużjoni ta’ drotrecogin alfa (attivat) ta’ bejn 12 ħa u

30 μg/kg/siegħa pproduċiet bil-ħeffa konċentrazzjonijiet ta’ drotrecogin alfa (attivat) fil-plażma fi stat stabbli li kienu proporzjonati għar-rati ta’ infużjoni. Fl-istudju tal-Fażi 3, il-farmakokinetiċi ta’ drotrecogin alfa (attivat) kienu evalwati fi 342 pazjent b’sepsis gravi li ngħatatilhom infużjoni kontinwa għal 96 siegħa b’rata ta’ 24 μg/kg/siegħa. Il-farmakokinetiċi ta’ drotrecogin alfa (attivat) kienu karatterizzati minn konċentrazzjoni ta’ plażma ta’ stat stabbli fi żmien sagħtejn mill-bidu ta’ l- infużjoni. Fil-maġġoranza tal-pazjenti, il-kwantità ta’ Proteina Ċ attivata wara aktar minn sagħtejn minn tmiem l-infużjoni kienet inqas mil-limitu kwantifikabbli, li jissuġġerixxi t-tneħħija mgħaġġla ta’ drotrecogin alfa (attivat) miċ-ċirkolazzjoni sistemika. It-tneħħija mill-plażma ta’ drotrecogin alfa (attivat) hija ta’ madwar 41.8 l/siegħa għal pazjenti bis-sepsis meta nqabbluha ma’ 28.1 l/siegħa f’persuni b’saħħithom.

Fil-pazjenti b’sepsis gravi, it-tneħħija ta’ drotrecogin alfa (attivat) mill-plażma naqset b’mod sinifikanti f’min kellu mard fil-kliewi u l-fwied, iżda d-differenzi fit-tneħħija (< 30 %) ma jiġġustifikawx tibdil fid-doża.

Sucrose Sodium chloride Sodium citrate Citric acid
Hydrochloric acid Sodium hydroxide.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Fi studji ripetuti dwar id-doża, it-tibdiliet osservati fix-xadini, meta kienu esposti għal doża simili jew ftit aktar għolja minn dik massima li jista’ jkun espost għaliha l-bniedem, kienu kollha relatati ma’ l- effett farmakoloġiku ta’ Xigris u jinkludu, minbarra t-titwil mistenni ta’ l-APTT, tnaqqis fl- emoglobina, fl-eritroċiti (fiċ-ċelluli ħomor tad-demm) u fl-ematokrit, u żidiet fl-għadd taċ-ċelluli retikuloċiti u fil-PT.

Drotrecogin alfa (attivat) ma kienx mutaġeniku fi studju mikronuklejku in vivo li sar fuq il-ġrieden jew studju in vitro ta’ aberrazzjoni kromożomali fil-linfoċiti tad-demm periferali tal-bniedem b’attivazzjoni metabolika bil-fwied tal-firien jew mingħajrha.

Ma sarux studji b’Xigris dwar il-karċinoġeniċità u dwar ir-riproduzzjoni fl-awtorizzatannimali. Madanakollu, rigward din ta’ l-aħħar, u minħabba li r-riskji għall-bnedmin mhumiex magħrufa, Xigris m’għandux

jintuża waqt it-tqala sakemm ma jkunx meħtieġ b’mod ċar (ara sezzjoni 4.6).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ sustanzi mhux attivi

ħadux

6.2Inkompatibilitajiet

 

m’g

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħra ħlief ma’ dawk imsemmija

f’sezzjoni 6.6.

li

 

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Tliet snin

inali

ċ

Wara r-rikostituzzjonimedihuwa rakkomandat li jintuża minnufih. Madanakollu, s-soluzzjoni rikostitwita fil-kunjett tista’ tinżamm sa 3 sigħat f’temperatura ambjentali (15°C - 30ºC).

Wara l-preparazzjoni, s-soluzzjoni ta’ infużjoni għal ġol-vina tista’ tintuża f’temperatura ambjentali (15°CProdott- 30ºC) għal terminu sa 14-il siegħa.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C - 8°C). Żomm il-kunjett fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Trab f’kunjett tal-ħġieġ tat-Tip I. Pakkett ta’ kunjett wieħed.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

1.Uża teknika asettika xierqa matul il-preparazzjoni ta’ Xigris għall-għoti minn ġol-vina.

2.Ikkalkula d-doża u n-numru ta’ kunjetti ta’ Xigris meħtieġa.

Kull kunjett Xigris fih 5 mg drotrecogin alfa (attivat).

Il-kunjett fih drotrecogin alfa (attivat) żejjed biex jiffaċilita li jingħata l-ammont imsemmi fuq it-tikketta.

3.Qabel jingħataw, il-kunjetti ta’ 5 mg ta’ Xigris għandhom jiġu rikostitwiti ma’ 2.5 ml Ilma Sterili għall-Injezzjoni, li jirriżulta f’soluzzjoni b’ konċentrazzjoni ta’ madwar 2 mg/ml drotrecogin alfa (attivat).

Żid l-ilma Sterili għall-Injezzjoni fil-kunjett bil-mod u evita li taqleb ta’ taħt fuq jew li tħawwad il-kunjett. Dawwar bil-mod kull kunjett sakemm it-trab jinħall kompletament.

4.Is-soluzzjoni ta’ Xigris rikostitwit trid tkompli tiġi dilwita b’injezzjoniawtorizzatta’ soluzzjoni sterili ta’ 0.9% sodium chloride għal konċentrazzjoni finali li tkun bejn 100 µg/ml u 200 µg/ml. Iġbed bil- mod l-ammont xieraq ta’soluzzjoni ta’ drotrecogin alfa (attivat) rikostitwit mill-kunjett. Żid d- drotrecogin alfa (attivat) rikostitwit f’borża ta’ infużjoni ppreparata b’ 0.9% sodium chloride sterili. Meta tkun qed iżżid d-drotrecogin alfa (attivat) rikostitwit fil-borż ta’ infużjoni, iddirezzjona s-soluzzjoni lejn il-ġenb tal-borża biex tnaqqas kemm jista’ jkun l- ġitazzjoni tas- soluzzjoni. Aqleb bil-mod il-borża rasha ’l isfel biex ikollok soluzzjoni omoġena. Tmexxix il- borża ta’ infużjoni minn post għall-ieħor billi tuża sistemi tat-trasport mekkaniċ .

5.Wara r-rikostituzzjoni, huwa rrakkomandat li l-prodott jintuż immedjatament. Madanakollu, s- soluzzjoni rikostitwita fil-kunjett tista’ tinżamm sa 3 sigħat f’temperatura ambjentali(15 sa 30ºC).

Wara l-preparazzjoni, is-soluzzjoni għall-infużjoni fil-vina tista’ tintuża f’temperatura ambjentali (15 sa 30ºC) għal perijodu sa 14-il siegħħa.

6.Prodotti mediċinali parenterali għandhom jiġu spezzjonati viżwalment għal xi frak u tibdil fil- kulur qabel jingħataw.

7.Huwa rrakkomandat li Xigris jiġi infuż b’pompa għall-infużjoni sabiex tiġi kkontrollata bi preċiżjoni r-rata ta’ infużjoni.Is-soluzzjoni ta’ Xigris rikostitwit għandha tiġi dilwita f’borża ta’ infużjoni li fiha injezzjoni sterili ta’ 0.9% Sodium Chloride sakemm tintlaħaq konċentrazzjoni finali ta’ bejn 100µg/ml u 200µg/ml.

8.Meta jingħata drotrecoginċalfa (attivat) b’rati ta’ infużjoni baxxi (inqas minn madwar

5 ml/siegħa), is-sett ta’ l-infużjoni għandu jkun imħejji għal perijodu ta’ madwar 15-il minuta b’rata ta’ infużjoni ta’ madwar 5 ml/siegħa.

9.Xigris għandu jingħata permezz ta’ linja minn ġol-vina apposta jew lumen apposta ta’ kateter ċentrali fil-vina multilumen. Mill-istess linja jistgħu jingħataw BISS is-soluzjonijiet li ġejjin: Injezzjoni ta’ 0.9% Sodium Chloride, Injezzjoni ta’ Ringer Lactated, Dextrose jew taħlititiet ta’ Dextrose u Ilma bil-Melħ.

10.Evita li tesponi s-soluzzjoni ta’ drotrecogin alfa (attivat) għas-sħana u/jew id-dawl tax-xemx dirett. Ma ġewx innutati inkompatibilitajiet bejn drotrecogin alfa (attivat) u fliexken ta’ l- infużjoni tal-ħġieġ jew boroż ta’ l-infużjoni magħmulin minn polyvinylchloride, polyethylene, polypropylene, jew polyolefin. L-użu ta’ tipi oħra ta’ settijiet ta’ l-infużjoni jista’ jkollhom impatt negattiv fuq l-ammont u l-qawwa ta’ drotrecogin alfa (attivat) li jiġi mogħti.

11.Trid tittieħed attenzjoni biex Xigris jingħata b’rata adatta, ikkalkulata fuq bażi tal-piż tal-ġisem

f’kg u infuża għal tul ta’ żmien korrett. Huwa rrakkomandat li l-borża jkollha t-tikketta kif xieraq.adux

7.ID_DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5,39991 RA,Houten L-Olanda

8. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/02/225/001

9.DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni:22 ta’Awissu 2002

awtorizzat

 

Data ta’ l-aħħar tiġdid

 

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

 

 

 

adux

 

 

ħ

 

 

m’g

 

 

 

li

 

 

 

inali

 

 

ċ

 

Prodott

medi

 

 

 

 

 

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati