Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xtandi (enzalutamide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L02BB04

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaXtandi
Kodiċi ATCL02BB04
Sustanzaenzalutamide
ManifatturAstellas Pharma Europe B.V.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Xtandi 40 mg kapsuli rotob

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula ratba fiha 40 mg enzalutamide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula ratba fiha 52.4 mg sorbitol.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula ratba.

Kapsuli rotob oblongi bojod jew off-white (bejn wieħed u ieħor 20 mm x 9 mm) b’“ENZ” stampata b’linka sewda fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Xtandi hu indikat għal:

kura tal-kanċer metastatiku tal-prostata reżistenti għall-kastrazzjoni f’irġiel adulti li huma asintomatiċi jew xi ftit sintomatiċi wara l-falliment tat-terapija tal-privazzjoni ta’ androġeni li fihom il-kimoterapija għadha mhijiex klinikament indikata (ara sezzjoni 5.1)

kura tal-kanċer metastatiku tal-prostata reżistenti għall-kastrazzjoni f’irġiel adulti li l-marda tagħhom tkun żviluppat waqt jew wara terapija b’docetaxel.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata hija 160 mg enzalutamide (erba’ kapsuli ta’ 40 mg) bħala doża waħda orali kuljum.

Kastrazzjoni medika b’analogu LHRH għandha titkompla matul il-kura ta’ pazjenti li ma jkunux ikkastrati b’mod kirurġiku.

Jekk pazjent jonqos milli jieħu Xtandi fil-ħin li suppost, id-doża preskritta għandha tittieħed kemm jista’ jkun viċin il-ħin li suppost ittieħdet. Jekk pazjent jonqos milli jieħu d-doża għal ġurnata sħiħa, il- kura għandha titkompla fil-jum ta’ wara bid-doża li tittieħed is-soltu kuljum.

Jekk pazjent jesperjenza tossiċità ta’ Grad ≥ 3 jew reazzjoni avversa intollerabbli, id-doża għandha titwaqqaf għal ġimgħa jew sakemm is-sintomi jitjiebu għal Grad ≤ 2, imbagħad titkompla bl-istess doża jew b’doża mnaqqsa (120 mg jew 80 mg) jekk meħtieġ.

L-użu flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP2C8

L-użu flimkien ta’ inibituri qawwija ta’ CYP2C8 għandu jiġi evitat jekk possibbli. Jekk ikun irid jiġi koamministrat inibitur qawwi ta’ CYP2C8 lil pazjenti, id-doża ta’ enzalutamide għandha titnaqqas għal 80 mg darba kuljum. Jekk il-koamministrazzjoni tal-inibitur qawwi ta’ CYP2C8 titwaqqaf, id- doża ta’ enzalutamide għandha tiġi rranġata lura lejn dik użata qabel ma beda jintuża l-inibitur qawwi ta’ CYP2C8 (ara sezzjoni 4.5).

Anzjani

Ma hemm bżonn ebda aġġustament tad-doża għall-anzjani (ara sezzjoni 5.1 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Ma hemm bżonn ebda aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif, moderat jew sever (Child-Pugh Klassi A, B jew C rispettivament) (ara sezzjoni 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Ma hemm bżonn ebda aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif jew moderat (ara sezzjoni 5.2). Hija rakkomandata kawtela f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever jew b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Enzalutamide fil-popolazzjoni pedjatrika m’għandux użu rilevanti fl-indikazzjoni għall-kura tal-kanċer metastatiku tal-prostata reżistenti għall-kastrazzjoni f’irġiel adulti.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Xtandi huwa għal użu orali. Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma, u jistgħu jittieħdu mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Nisa tqal jew li jistgħu joħorġu tqal (ara sezzjoni 4.6).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Riskju ta’ aċċessjoni (seizure)

Wieħed għandu joqgħod attent meta Xtandi jingħata lill-pazjenti b’passat ta’ aċċessjonijiet jew fatturi oħra li jippredisponuhom għal aċċessjonijiet, inklużi, iżda mhux limitati għal, dannu sottostanti fil- moħħ, attakk ta’ puplesija, tumuri primarji fil-moħħ jew metastasi fil-moħħ, jew alkoħoliżmu. Barra minn hekk, ir-riskju ta’ aċċessjoni jista’ jiżdied f’pazjenti li fl-istess ħin ikunu qed jirċievu prodotti mediċinali oħra li jżidu ċ-ċans ta’ aċċessjoni. Id-deċiżjoni li titkompla l-kura f’pazjenti li jiżviluppaw aċċessjoni għandha tittieħed każ każ.

Sindromu tal-enċefalopatija riversibbli posterjuri

Kien hemm rapporti rari ta` Sindromu tal-enċefalopatija riversibbli posterjuri

(PRES) f'pazjenti li qed jirċievu Xtandi (ara sezzjoni 4.8). PRES huwa diżordni newroloġiku rari u riversibbli, li jistgħu jippreżentaw sintomi fi żmien qasir inkluż uġiegħ ta ras, konfużjoni, nuqqas ta vista, u disturbi newroloġiċi oħra u viżwali, bil- jew mingħajr ipertensjoni assoċjati. Dijanjożi ta ' PRES teħtieġ konferma mill immaġini tal-moħħ , preferibbilment immaġni bir-riżonanza manjetika ( MRI ) . Twaqqif tat- Xtandi f'pazjenti li jiżviluppaw PRES huwa rakkomandat .

L-użu flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra

Enzalutamide huwa induttur potenti tal-enżimi u jista’ jwassal biex tintilef l-effikaċja ta’ diversi prodotti mediċinali li jintużaw komunement (ara l-eżempji fis-sezzjoni 4.5). Għaldaqstant għandha ssir reviżjoni tal-prodotti mediċinali użati flimkien meta tinbeda l-kura b’enzalutamide. L-użu ta’ enzalutamide flimkien ma’ prodotti mediċinali li huma substrati sensittivi ta’ ħafna enżimi jew

trasportaturi metabolizzanti (ara sezzjoni 4.5) għandu b’mod ġenerali jiġi evitat jekk l-effett terapewtiku tagħhom huwa importanti ħafna għall-pazjent, u jekk l-aġġustamenti tad-doża ma jistax isir faċilment abbażi tal-monitoraġġ tal-effikaċja jew il-konċentrazzjonijiet tal-plażma.

Għandha tiġi evitata l-koamministrazzjoni ma’ warfarina u antikoagulanti bħal coumarin. Jekk Xtandi jiġi koamministrat ma’ antikoagulant metabolizzat minn CYP2C9 (bħal pereżempju warfarina jew acenocoumarol), għandu jitwettaq monitoraġġ addizzjonali tal-Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR) (ara sezzjoni 4.5).

Indeboliment tal-kliewi

Hija meħtieġa kawtela f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever ladarba enzalutamide ma ġiex studjat f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti.

Indeboliment tal-fwied sever

Żieda fin-nofs il-hajja tad- droga ġiet osservata f'pazjenti b'indeboliment tal-fwied sever, possibbilment relatati ma żieda fid-distribuzzjoni tat-tessuti. Ir-rilevanza klinika ta 'din l-osservazzjoni tibqa' mhux magħrufa. Żmien twil biex tilħaq konċentrazzjonijiet fi stat stabli huwa madankollu antiċipat, kif ukoll il-ħin biex effett farmakoloġiku massimu u bħala ħin għall-bidu tat-tnaqqis ta 'induzzjoni ta' enżimi (ara sezzjoni 4.5) jista 'jiżdied.

Mard kardjovaskulari riċenti

L-istudji ta’ fażi 3 eskludew pazjenti b’infart mijokardijaku riċenti (fl-aħħar 6 xhur) jew anġina mhux stabbli riċenti (fl-aħħar 3 xhur), insuffiċjenza tal-qalb meqjusa mill-Assoċjazzjoni tal-Qalb ta’ New York (NYHA) bħala Klassi III jew IV ħlief jekk it-Tfigħ ’il Barra mill-Ventrikolu tax-Xellug

(LVEF) ≥ 45%, bradikardija jew pressjoni għolja mhux kontrollata. Dan għandu jiġi kkunsidrat jekk Xtandi jingħata lil dawn il-pazjenti.

Terapija bi privazzjoni tal-androgen tista 'ttawwal l-intervall QT

F'pazjenti bi storja ta' jew fatturi ta 'riskju għal titwil tal-QT u f'pazjenti li qed jirċievu prodotti mediċinali konkomitanti li jistgħu jtawlu l-intervall QT (ara sezzjoni 4.5) tobba għandhom jevalwaw il-proporzjon ta' riskju-benefiċċju inkluż il-potenzjal għal Torsade de pointes qabel ma jinbeda Xtandi.

L-użu mal-kimoterapija

Is-sigurtà u l-effikaċja tal-użu ta’ Xtandi flimkien mal-kimoterapija ċitotossika ma ġewx determinati.

L-għoti ta’ enzalutamide m’għandu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ docetaxel mogħti ġol-vini (ara sezzjoni 4.5); madankollu, żieda fl-okkorrenza ta’ newtropenija indotta minn docetaxel ma tistax tiġi eskluża.

Eċċipjenti

Xtandi fih sorbitol (E420). Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-fructose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Reazzjonijiet ipersensittivi

Reazzjonijiet ipersensittivi kważati mis-sintomi inklużi, imma mhux limitati għal, edema tal- ilsien, edema tax-xoffa u edema tal-glandola farinġjali ma ġew osservati mal-enzalutamide (ara sezzjoni 4.8).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Il-potenzjal li prodotti mediċinali oħra jaffettwaw l-esponimenti għal enzalutamide

Inibituri ta’ CYP2C8

CYP2C8 għandu rwol importanti fl-eliminazzjoni ta’ enzalutamide u fil-formazzjoni tal-metabolit attiv tiegħu. Wara l-amministrazzjoni orali tal-inibitur qawwi ta’ CYP2C8 gemfibrozil (600 mg darbtejn kuljum) lil individwi rġiel b’saħħithom, iż-żona taħt l-AUC ta’ enzalutamide żdiedet bi 326% filwaqt li s-Cmax ta’ enzalutamide naqas bi 18%. Għall-ammont totali ta’ enzalutamide mhux magħqud

flimkien mal-metabolit attiv mhux magħqud, l-AUC żdiedet b’77% filwaqt li s-Cmax naqas b’19%. Inibituri (eż. gemfibrozil) qawwija ta’ CYP2C8 għandhom jiġu evitati jew użati b’kawtela matul il- kura b’enzalutamide. Jekk il-pazjenti jkollhom jiġu koamministrati inibitur qawwi ta’ CYP2C8, id- doża ta’ enzalutamide għandha titnaqqas għal 80 mg darba kuljum (ara sezzjoni 4.2).

Inibituri ta’ CYP3A4

CYP3A4 għandu rwol żgħir fil-metaboliżmu ta’ enzalutamide. Wara l-amministrazzjoni orali tal- inibitur qawwi ta’ CYP3A4 - itraconazole (200 mg darba kuljum) - lil individwi rġiel b’saħħithom, l-

AUC ta’ enzalutamide żdiedet b’41% filwaqt li s-Cmax ma nbidilx. Għall-ammont totali ta’ enzalutamide mhux magħqud flimkien mal-metabolit attiv mhux magħqud, l-AUC żdiedet b’27% filwaqt li s-Cmax għal darba oħra ma nbidilx. Ma hemm bżonn ebda aġġustament tad-doża meta Xtandi jiġi koamministrat ma’ inibituri ta’ CYP3A4.

Indutturi ta’ CYP2CP u CYP3A4

Wara li l-induttur moderat CYP2C8 u l-induttur qawwi CYP3A4 ta’ rifampin (600mg darba kuljum) ġew mgħotija mill-ħalqlil suġġetti rġiel b'saħħithom, l-AUC ta' enzalutamide flimkien mal-metabolit attiv naqas b'37% filwaqt li Cmax baqa 'ma nbidilx. L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ meta Xtandi jingħata flimkien ma 'indutturi ta' CYP2C8 jew CYP3A4.

Il-potenzjal ta’ enzalutamide li jaffettwa l-esponimenti għal prodotti mediċinali oħra

Induzzjoni ta’ enżimi

Enzalutamide huwa induttur potenti tal-enżimi u jżid is-sinteżi ta’ ħafna enżimi u trasportaturi; għalhekk, interazzjoni ma’ ħafna prodotti mediċinali komuni li huma substrati ta’ dawn l-enżimi jew trasportaturi hija mistennija. It-tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet tal-plażma jista’ jkun sostanzjali, u jista’ jwassal għal telf jew tnaqqis tal-effett kliniku. Hemm ukoll ir-riskju ta’ żieda fil-formazzjoni ta’ metaboliti attivi. Enżimi li jistgħu jiġu indotti jinkludu CYP3A fil-fwied u l-imsaren, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, u uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase (UGTs - enżimi ta’ konjugazzjoni ma’ glucuronide). Tista’ tiġi indotta wkoll il-proteina ta’ trasport P-gp, u probabbilment trasportaturi oħra wkoll, eż. il-proteina ta’ reżistenza għal mediċini multipli 2 (MRP2), il-proteina ta’ reżistenza għall-kanċer tas-sider (BCRP) u l-polipeptide trasportatur organiku anjoni 1B1 (OATP1B1).

Studji in vivo wrew li enzalutamide huwa induttur qawwi ta’ CYP3A4 u induttur moderat ta’ CYP2C9 u CYP2C19. Il-koamministrazzjoni ta’ enzalutamide (160 mg darba kuljum) b’doża orali waħda ta’ substrati CYP sensittivi f’pazjenti b’kanċer tal-prostata wasslet għal tnaqqis ta’ 86% fl-AUC ta’ midazolam (substrat ta’ CYP3A4), tnaqqis ta’ 56% fl-AUC tal-warfarina-S (substrat ta’ CYP2C9), u tnaqqis ta’ 70% fl-AUC ta’ omeprazole (substrat ta’ CYP2C19). Jista’ jkun li ġie indott ukoll

UGT1A1. Fi studju kliniku f’pazjenti b’CRPC metastatiku, Xtandi (160 mg darba kuljum) ma kellu l- ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ docetaxel mogħti ġol-vini (75 mg/m2 permezz ta’ infużjoni kull 3 ġimgħat). L-AUC ta’ docetaxel naqset bi 12% [proporzjon medju ġeometriku (GMR) =0.882 (90% CI: 0.767, 1.02)] waqt li s-Cmax naqas b’4% [GMR = 0.963 (90% CI: 0.834, 1.11)].

Huma mistennija interazzjonijiet ma’ ċerti prodotti mediċinali li jiġu eliminati permezz tal- metaboliżmu jew it-trasport attiv. Jekk l-effett terapewtiku tagħhom huwa importanti ħafna għall- pazjent, u l-aġġustamenti tad-doża ma jsirux faċilment abbażi tal-monitoraġġ tal-effikaċja jew il- konċentrazzjonijiet tal-plażma, dawn il-prodotti mediċinali għandhom jiġu evitati jew użati b’kawtela. Huwa suspettat li r-riskju ta’ ħsara fil-fwied wara amministrazzjoni ta’ paracetamol ikun ogħla f’pazjenti li fl-istess ħin ikunu qegħdin jiġu kkurati b’indutturi ta’ enżimi.

Gruppi ta’ prodotti mediċinali li jistgħu jiġu affettwati jinkludu, iżda mhumiex limitati għal:

Analġeżiċi (eż. fentanyl, tramadol)

Antibijotiċi (eż. clarithromycin, doxycycline)

Aġenti kontra l-kanċer (eż. cabazitaxel)

Antikoagulanti (eż. acenocoumarol, warfarina)

Antiepilettiċi (eż. carbamazepine, clonazepam, phenytoin, primidone, valproic acid)

Antipsikotiċi (eż. haloperidol)

Imblukkaturi beta (eż. bisoprolol, propranolol)

Imblukkaturi tal-kanali tal-kalċju (eż. diltiazem, felodipine, nicardipine, nifedipine, verapamil)

Glikosidi kardijaċi (eż. digoxin)

Kortikosterojdi (eż. dexamethasone, prednisolone)

Antivirali għall-HIV (eż. indinavir, ritonavir)

Ipnotiċi (eż. diazepam, midazolam, zolpidem)

Statins immetabolizzati minn CYP3A4 (eż. atorvastatine, simvastatin)

Aġenti tat-tirojde (eż. levothyroxine)

Il-potenzjal ta’ induzzjoni sħiħa ta’ enzalutamide jista’ ma jintlaħaqx qabel bejn wieħed u ieħor xahar mill-bidu tal-kura, meta jintlaħqu konċentrazzjonijiet fil-plażma fi stat fiss ta’ enzalutamide, għalkemm xi effetti tal-induzzjoni jistgħu jimmanifestaw ruħhom qabel. Pazjenti li jkunu qed jieħdu prodotti mediċinali li huma substrati ta’ CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, jew UGT1A1 għandhom jiġu evalwati għal possibbiltà ta’ telf ta’ effetti farmakoloġiċi (jew żieda tal-effetti f’każijiet fejn jiġu ffurmati metaboliti attivi) matul l-ewwel xahar tal-kura b’enzalutamide, u l-aġġustament tad- doża għandu jiġi kkunsidrat bħala xieraq. Jekk jiġi kkunsidrat il-half-life twil ta’ enzalutamide

(5.8 ijiem, ara sezzjoni 5.2), l-effetti fuq l-enżimi jistgħu jippersistu għal xahar jew iktar wara li jitwaqqaf enzalutamide. Tnaqqis gradwali tad-doża tal-prodott mediċinali li jkun qed jittieħed fl-istess

ħin jista’ jkun meħtieġ meta titwaqqaf il-kura b’enzalutamide.

Substrati ta’ CYP1A2 u CYP2C8

Enzalutamide (160 mg darba kuljum) ma kkawżax bidla klinikament rilevanti fl-AUC jew fis-Cmax ta’ kaffeina (sustratt ta’ CYP1A2) pioglitazone (substrat ta’ CYP2C8). L-AUC ta’ pioglitazone żdied

b’20% filwaqt li s-Cmax naqas bi 18%. L-AUC u s-Cmax tal-kaffeina naqqas b’11% u 4% rispettivament. Mhuwa indikat ebda aġġustament tad-doża meta substrat ta’CYP1A2 u CYP2C8 jiġi

koamministrat ma’ Xtandi.

Substrati ta’ P-gp

Dejta in vitro tindika li enzalutamide jista’ jkun inibitur tat-trasportatur tal-effluss P-gp. L-effett ta’ enzalutamide fuq is-substrati ta’ P-gp ma ġiex evalwat in vivo; madankollu, f’kondizzjonijiet ta’ użu kliniku, enzalutamide jista’ jkun induttur ta’ P-gp permezz tal-attivazzjoni ta’ nuclear pregnane receptor (PXR). Prodotti mediċinali b’medda terapewtika dejqa li huma substrati għal P-gp (eż. colchicine, dabigatran etexilate, digoxin) għandhom jintużaw b’kawtela meta jiġu amministrati flimkien ma’ Xtandi u jista’ jkun hemm bżonn aġġustament tad-doża biex jinżammu l-aħjar konċentrazzjonijiet fil-plażma.

Substrati ta’ BCRP, MRP2, OAT3 u OCT1

Abbażi tad-dejta in vitro, l-inibizzjoni ta’ BCRP u MRP2 (fl-intestin), kif ukoll ta’ trasportatur-3 anijonju organiku (OAT3) u ta’ trasportatur katijoniku organiku 1 (OCT1) (sistematikament), ma tistax tiġi eskluża. Teoretikament, l-induzzjoni ta’ dawn it-trasportaturi hija possibbli wkoll, u attwalment l-effett nett mhuwiex magħruf.

Prodotti mediċinali li jtawlu l-intervall QT

Peress li trattament bi privazzjoni tal-androgen tista' ittawwal l-intervall QT, l-użu konkomitanti ta' Xtandi ma 'prodotti mediċinali magħrufa li jtawlu l-intervall QT jew prodotti mediċinali tista' tinduċi Torsade de pointes bħal klassi IA (eż quinidine, disopyramide) jew Klassi III (eż amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide) prodotti mediċinali antiarritmiċi, methadone, moxifloxacin, antipsikotiċi, eċċ għandhom jiġu evalwati b'attenzjoni (ara sezzjoni 4.4).

L-effett tal-ikel fuq l-esponimenti għal enzalutamide

L-ikel m’għandu ebda effett klinikament sinifikanti fuq il-livell tal-esponiment għal enzalutamide. Fil- provi kliniċi, Xtandi ġie amministrat mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

M’hemm ebda dejta umana dwar l-użu ta’ Xtandi fit-tqala u dan il-prodott mediċinali mhux qiegħed għal użu f’nisa li jistgħu joħorġu tqal. Din il-mediċina tista’ tikkawża ħsara lit-tarbija li għadha ma twelditx jew telf potenzjali tat-tqala jekk tittieħed minn nisa li huma tqal (ara sezzjoni 5.3).

Kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

Mhuwiex magħruf jekk enzalutamide jew il-metaboliti tiegħu jinstabux fis-semen. Għandu jintuża kondom waqt il-kura u għal 3 xhur wara li tispiċċa l-kura b’enzalutamide jekk il-pazjent ikollu attività sesswali ma’ mara tqila. Jekk il-pazjent jagħmel kopulazzjoni sesswali ma’ mara li tista’ toħroġ tqila, għandu jintuża kondom u metodu ieħor ta’ kontraċezzjoni waqt il-kura u għal 3 xhur wara li tispiċċa l- kura. Studji fuq l-annimali wrew tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Tqala

Enzalutamide mhux qiegħed għal użu fin-nisa. Enzalutamide huwa kontraindikat f’nisa li huma tqal jew li jistgħu joħorġu tqal (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.3).

Treddigħ

Enzalutamide mhux qiegħed għal użu fin-nisa. Mhux magħruf jekk enzalutamide huwiex preżenti fil- ħalib tas-sider tal-bniedem. Enzalutamide u/jew il-metaboliti tiegħu jiġu eliminati fil-ħalib tal-firien (ara sezzjoni 5.3).

Fertilità

Studji fuq l-annimali wrew li enzalutamide affettwa s-sistema riproduttiva f’firien u klieb irġiel (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Enzalutamide jista’ jkollu effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni peress li ġew irrappurtati episodji psikjatriċi u newroloġiċi inkluż aċċessjoni (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti b’passat ta’ aċċessjonijiet jew fatturi oħra li jippredisponuhom għal aċċessjonijiet (ara sezzjoni 4.4) għandhom jiġu rakkomandati dwar ir-riskju li jsuqu jew iħaddmu magni. Ma twettqu ebda studji biex jiġu stabbiliti l- effetti ta’ enzalutamide fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar komuni huma astenja/għeja kbira, fwawar jaħarqu, uġigħ ta’ ras, u pressjoni għolja. Reazzjonijiet avversi importanti oħra jinkludu waqgħat, ksur mhux patoloġiku, disturb konoxxittiv, u newtropenija.

Aċċessjonijiet seħħew f’0.45% tal-pazjenti kkurati b’enzalutamide,’0.1% tal-pazjenti kkurati bil- plaċebou 0.3% tal-pazjenti kkurati b’bicalutamide.

Każijiet rari tas-sindromu tal-enċefalopatija riversibbli posterjuri ġew rapportati f`pazjenti trattati bl enzalutamide(ara sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet avversi fil-qosor miġbura f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi osservati waqt l-istudji kliniċi huma mniżżlin hawn taħt skont il-kategorija tal- frekwenza. Il-kategoriji ta’ frekwenza huma ddefiniti kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna

(< 1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom, bir-reazzjonijiet l-aktar serji ppeżentati l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi identifikati fi-provi kliniki kontrollati u wara t- tqegħid fis- suq

Klassi Organi tas-Sistema

Frekwenza

MeDRA

 

Disturbi tad-demm u tas-

mhux komuni: lewkopenja, newtropenja

sistema limfatika

mhux magħruga* tromboċitopenja

Disurbi fis- sistema immuni

Mhux magħrufa*: edema tal-ilsien, edema tax-xoffa u edema

 

pharyngeal.

Disturbi ġenerali

komuni ħafna: astenja/għeja kbira

Disturbi psikjatriċi

komuni: ansjetà

 

mhux komuni: alluċinazzjonijiet viżivi

Disturbi fis-sistema nervuża

komuni ħafna: uġigħ ta’ ras

 

komuni: indeboliment tal-memorja, amnesija,

 

disturb fl-attenzjoni, sindrome tas-saqajn bla kwiet

 

mhux komuni: disturb konoxxittiv, aċċessjoni

 

Mhux magħrufa*: Sindromu tal-enċefalopatija riversibbli

 

posterjuri

Disturbi tal-qalb

Mhux magħrufa*: Titwil tal-QT (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5)

Disturbi fis-sistema

komuni: ġinekomastija

riproduttiva u fis-sider

 

Disturbi vaskulari

komuni ħafna: fwawar, pressjoni għolja

Disturrbi gastrointestinali

Mhux magħrufa*: dardir, rimettar, dijareja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti

komuni: ġilda xotta, ħakk

ta’ taħt il-ġilda

Mhux magħrufa*: raxx

Disturbi muskoloskeletriċi u

komuni: ksur**

tat-tessuti konnettivi

mhux magħrufa*: majalġja, spażmi fil-muskoli, dgħjufija fil-

 

muskoli, uġigħ fid-dahar

Korriment, avvelenament u

komuni: waqgħat

komplikazzjonijiet ta’ xi

 

proċedura

 

* Rapporti spontanji minn esperjenza ta 'wara tqegħid fis-suq **Inkluż il-ksur kollu minbarra l-ksur patoloġiku

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Aċċessjoni

Fl-istudji kliniċi ikkontrollati , 10 pazjenti (0.45%) kellhom aċċessjoni minn 2051 pazjent ikkurati b’doża ta’ kuljum ta’ 160 mg ta’ enzalutamide, filwaqt li pazjent wieħed (<0.1%) li kien qed jirċievi plaċebo u pazjent wieħed (0,3%) li qed jirċievi bicalutamide, kelhom aċċessjoni. Id-doża tidher li hi ħabbar importanti tar-riskju ta’ aċċessjoni, kif rifless minn dejta preklinika, u dejta minn studju dwar eskalazzjoni tad-doża. Fl-istudji ikkontrallati il-pazjenti li kellhom aċċessjoni fil-passat jew fatturi ta’ riskju ġew esklużi.

Fil-prova AFFIRM, seba’ pazjenti (0.9%) tathom aċċessjoni mit-800 pazjent wara l-kimoterapija kkurat b’doża kwotidjana ta’ enzalutamide 160 mg, filwaqt li ebda pazjent li rċieva plaċebo ma tatu aċċessjoni. Fatturi li potenzjalment ikkontribwew għal dan kienu preżenti f’ħafna minn dawn il- pazjenti u dawn setgħu żiedu indipendentement ir-riskju tagħhom ta’ aċċessjoni. Fil-prova PREVAIL, pazjent wieħed (0.1%) minn 871 pazjent li qatt ma ħadu kimoterapija fil-passat, ikkurati b’doża ta’

160 mg ta’ enzalutamide kuljum, u pazjent wieħed (0.1%) li kien qed jirċievi plaċebo, kellu aċċessjoni. Fi provi ikkontrollati bil-bicalutamide, 3 pazjenti (0,8%) minn 380 pazjenti li qedin fuq il- kimoterapija ghall-ewwel darba bl-enzalumide u pazjent wieħed (0,3%) minn total ta 387 li qed jirċievu bicalumatide esperjenzaw aċċesjoni.

Fi studju ta’ fergħa waħda biex tiġi evalwata l-inċidenza ta’ aċċessjoni f’pazjenti b’fatturi li jippredisponuhom għal aċċessjonijiet (li minnhom 1.6% kellhom passat ta’ aċċessjonijiet), 8 mit-366

(2.2%) pazjent ikkurati b’enzalutamide kellhom aċċessjoni. Iż-żmien medjan tal-kura kien 9.3 xhur. Il- mekkaniżmu li bih enzalutamide jista’ jżid iċ-ċans ta’ aċċessjoni mhuwiex magħruf, iżda jista’ jkun relatat ma’ dejta minn studji in vitro li juru li enzalutamide u l-metabolit attiv tiegħu jintrabtu ma’ u jistgħu jinibixxu l-attività tal-kanal tal-kloru gated b’GABA.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemm ebda antidotu għal enzalutamide. F’każ ta’ doża eċċessiva, il-kura b’enzalutamide għandha titwaqqaf u għandhom jinbdew il-miżuri ġenerali ta’ appoġġ b’kunsiderazzjoni tal-half-life ta’

5.8 ijiem. Il-pazjenti jistgħu jkunu f’riskju ikbar ta’ aċċessjonijiet wara doża eċċessiva.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi antiandroġeni, antagonisti tal-ormoni u sustanzi relatati,

Kodiċi ATC: L02BB04

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Il-kanċer tal-prostata huwa magħruf li huwa sensittiv għall-androġen u jirrispondi għall-inibizzjoni tas- sinjalar tar-riċettur ta’ androġen. Minkejja livelli baxxi jew saħansitra livelli li ma jistgħux jitkejlu ta’ androġen fis-serum, is-sinjalar tar-riċettur ta’ androġen ikompli jippromwovi l-progressjoni tal-marda. L-istimulazzjoni tat-tkabbir ta’ ċelluli ta’ tumur permezz tar-riċettur ta’ androġen teħtieġ lokalizzazzjoni nukleari u tagħqid tad-DNA. Enzalutamide huwa inibitur potenti tas-sinjalar tar- riċettur ta’ androġen li jibblokka diversi stadji fir-rotta tas-sinjalar tar-riċettur ta’ androġen. Enzalutamide jinibixxi b’mod kompetittiv it-tagħqid ta’ androġeni ma’ riċetturi ta’ androġen, jinibixxi t-traslokazzjoni nukleari ta’ riċetturi attivati u jinibixxi l-assoċjazzjoni tar-riċettur ta’ androġen attivat mad-DNA anki fil-kuntest ta’ ammont eċċessiv tar-riċettur ta’ androġen u fiċ-ċelluli tal-kanċer tal- prostata reżistenti għall-antiandroġeni. Il-kura b’enzalutamide tnaqqas it-tkabbir taċ-ċelluli tal-kanċer tal-prostata u tista’ tinduċi l-mewt taċ-ċellula tal-kanċer u r-rigress tat-tumur. Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku, enzalutamide m’għandux l-attività agonista tar-riċettur ta’ androġen.

Effetti farmakodinamiċi

Fi prova klinika tal-fażi 3 (AFFIRM) ta’ pazjenti li fuqhom diġà ma ħadmitx kimoterapija b’docetaxel,

54% tal-pazjenti kkurati b’enzalutamide, versus 1.5% tal-pazjenti li rċevew plaċebo, kellhom tal-anqas tnaqqis ta’ 50% mil-linja bażi fil-livelli ta’ PSA.

Fi prova klinika oħra tal-fażi 3 (PREVAIL) fuq pazjenti li qatt ma ħadu kimoterapija fil-passat, il- pazjenti li kienu qed jirċievu enzalutamide wrew rata ta’ rispons PSA totali sinifikantement ogħla (definita bħala tnaqqis ta’ ≥ 50% mil-linja bażi), meta mqabbla ma’ pazjenti li rċevew plaċebo, 78.0% kontra 3.5% (differenza = 74.5%, p < 0.0001).

Fi prova klinika tal-fażi 2 (TERRAIN) fuq pazjenti li qatt ma ħadu kimoterapija fil-passat, il-pazjenti li kienu qed jirċievu enzalutamide wrew rata ta’ rispons PSA totali sinifikantement ogħla (definita bħala tnaqqis ta’ ≥ 50% mil-linja bażi) meta mqabbla ma’ pazjenti li rċevew bicalutamide, 82.1% kontra 20.9% (differenza = 61.2%, p < 0.0001).

Fi studju ta’ fergħa waħda (9785-CL-0410) fuq pazjenti preċedentement ikkurati b’mill-inqas 24 ġimgħa ta’ abiraterone (flimkien ma’ prednisone), 22.4% kellhom tnaqqis ta’ ≥ 50% mil-linja bażi fil- livelli ta’ PSA. Abbażi tal-istorja medika ta’ kimoterapija, il-proporzjon tar-riżultati ta’ pazjenti bi

tnaqqis ta’ ≥ 50% fil-livelli kimoterapija fil-passat u rispettivament.

ta’ PSA kienu 22.1% and għall-grupp ta’ pazjenti

23.2%, għall-grupp ta’ pazjenti li ma rċevewx li kienu rċevew kimoterapija fil-passat,

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja ta’ enzalutamide ġiet stabbilita f’żewġ studji kliniċi ta’ fażi 3, li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, multiċentriċi, ikkontrollati bi plaċebo [CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] ta’ pazjenti b’kanċer metastatiku progressiv tal-prostata li ma rnexxewx fuq terapija tal- privazzjoni tal-androgen [analogu ta’ luteinising hormone-releasing hormone (LHRH) jew wara orkijektomija bilaterali]. L-istudju PREVAIL irreġistra pazjenti li qatt ma ħadu kimoterapija fil-passat, filwaqt li l-istudju AFFIRM irreġistra pazjenti li rċivew docetaxel fil-passat. Il-pazjenti kollha komplew fuq analogu ta’ LHRH jew kellhom orkijektomija bilaterali fil-passat. Fil-parti tal-istudju dwar kura attiva, Xtandi ngħata mill-ħalq f’doża ta’ 160 mg kuljum. Fiż-żewġ provi kliniċi, il-pazjenti rċivew plaċebo fil-parti tal-istudju dwar il-kontroll u l-pazjenti kienu permessi, iżda mhux obbligati, li jieħdu prednisone (id-doża massima permessa kienet ta’ 10 mg ta’ prednisone jew ekwivalenti).

Tibdil fil-konċentrazzjoni ta’ PSA fis-serum indipendentement, mhux dejjem ibassar benefiċċju kliniku. Għalhekk, fiż-żewġ studji kien irrakkomandat li l-pazjenti jinżammu fuq il-kuri tal-istudju tagħhom sakemm intlaħqu kriterji għat-twaqqif kif speċifikat hawn taħt għal kull studju.

Studju MDV3100-03 (PREVAIL) (pazjenti li qatt ma ħadu kimoterapija fil-passat)

Total ta’ 1717-il pazjent, li qatt ma ħadu l-kimoterapija fil-passat, asintomatiċi jew bi ftit sintomi, intgħażlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:1 biex jirċievu jew enzalutamide orali f’doża ta’ 160 mg darba kuljum (N = 872) jew plaċebo orali darba kuljum (N = 845). Pazjenti b’mard vixxerali, pazjenti bi storja medika ta’ insuffiċjenza tal-qalb minn ħafifa sa moderata (NYHA Klassi 1 jew 2), u pazjenti li jkunu qed jieħdu mediċini assoċjati mat-tnaqqis tal-limitu ta’ aċċessjonijiet kienu permessi. Pazjenti bi storja medika fil-passat ta’ aċċessjoni jew kundizzjoni li tista’ tippredisponi aċċessjoni, u pazjenti b’uġigħ moderat jew sever minn kanċer tal-prostata, ġew esklużi. Il-kura tal-istudju kompliet sal- progressjoni tal-marda (evidenza ta’ progressjoni radjografika, avveniment relatat mal-iskeletru, jew progressjoni klinika) u l-bidu ta’ jew kimoterapija ċitotossika jew mediċina investigattiva, jew sa meta seħħet tossiċità inaċċettabbli.

Id-demografija tal-pazjenti u l-karatteristiċi fil-linja bażi tal-marda kienu bbilanċjati bejn il-partijiet tal-istudju dwar il-kura. Il-medjan tal-età kien ta’ 71 sena (medda ta’ 42-93) u d-distribuzzjoni razzjali kienet 77% Kawkasi, 10% Asjatiċi, 2% Suwed u 11% razez oħrajn jew mhux magħrufa. Tmienja u sittin fil-mija (68%) tal-pazjenti kellhom punteġġ ta’ stat ta’ prestazzjoni ECOG ta’ 0, u 32% tal- pazjenti kellhom punteġġ ta’ stat ta’ prestazzjoni ECOG ta’ 1. L-evalwazzjoni tal-uġigħ fil-linja bażi kienet ta’ 0-1 (asintomatika) f’67% tal-pazjenti u 2-3 (ftit sintomatika) fi 32% tal-pazjenti kif definita mill-Pain Inventory Short Form (l-agħar uġigħ matul l-aħħar 24 siegħa fuq skala minn 0 sa 10). Madwar 45% tal-pazjenti kellhom mard tat-tessut artab li seta’ jitkejjel mad-dħul fl-istudju, u 12% tal- pazjenti kellhom metastasijiet vixxerali (tal-pulmun u/jew tal-fwied).

Il-punti aħħarin tal-effikaċja koprimarja kienu sopravivenza globali u sopravivenza radjografika mingħajr progressjoni (rPFS). Minbarra l-punti aħħarin koprimarji, il-benefiċċju ġie evalwat ukoll billi ntuża ż-żmien sal-bidu tal-kimoterapija ċitotossika, l-aħjar rispons globali tat-tessut artab, żmien għall- ewwel avveniment relatat mal-iskeletru, rispons tal-PSA (tnaqqis ta’ ≥50% mil-linja bażi), iż-żmien għal progressjoni PSA, u ż-żmien għal degradazzjoni tal-punteġġ totali FACT-P.

Progressjoni radjografika ġiet evalwata bl-użu ta’ studji b’immaġni sekwenzjali kif definit mill- kriterji tal-Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (għal leżjonijiet tal-għadam) u/jew kriterji tar-Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1) (għal leżjonijiet tat- tessut artab). L-analiżi ta’ rPFS utilizzat evalwazzjoni tal-progressjoni radjografika riveduta

ċentralment.

Fl-analiżi interim speċifikata minn qabel għas-soppravivenza globali, il-kura b’enzalutamide uriet titjib statistikament sinifikanti fis-soppravivenza globali meta mqabbla mal-kura bil-plaċebo bi tnaqqis ta’ 29.4% fir-riskju ta’ mewt [HR=0.706, (95% CI: 0.596; 0.837), p < 0.0001]. Analiżi aġġornata tal- għejxien tmexxa meta imwiet 784 kienu osservati. Ir-riżultati minn din l-analiżi kienu konsistenti ma ' dawk mill-analiżi proviżorju (Tabella 2, Figura 1). Fl-analiżi aġġornata 52% tal-Enzalutamide-trattati u 81% tal-pazjenti trattati bil-plaċebo kien qed jirċievu terapiji sussegwenti għall-CRPC metastatic li jistgħu jtawwlu sopravivenza globali.

Tabella 2: Sopravivenza Gobali ta’ Pazjenti Kkurati b’Jew Enzalutamide jew bi Plaċebo fl- Istudju PREVAIL (Analiżi Intent-to-Treat)

 

Enzalutamide

Plaċebo

 

(N = 872)

(N = 845)

Analiżi interim speċifikata minn qabel

 

 

 

 

 

Numru ta’ mwiet (%)

241 (27.6%)

299 (35.4%)

 

 

 

Medjan ta' soppravivenza, xhur (95% CI)

32.4 (30.1, NR)

30.2 (28.0, NR)

 

 

 

 

 

Valur pa

< 0.0001

Proporzjon ta’ periklu (95% CI) b

0.71 (0.60, 0.84)

Analiżi ta’ sopravivenza aġġornata

 

 

 

 

 

Numru ta' soppravivenza’ mwiet (%)

368 (42.2%)

416 (49.2%)

 

 

 

 

 

Medjan , xhur (95% CI)

35.3 (32.2, NR)

31.3 (28.8, 34.2)

 

 

 

Valur ta P

0,0002

 

 

Proporzjon ta’ periklu (95% CI) b

0.77 (0.67, 0.88)

a)Valur p inkiseb minn log-rank test mhux stratifikat

b)Proporzjon ta’ Periklu nkiseb minn mudell ta’ perikli proporzjonali mhux stratifikati. Proporzjon ta’ Periklu <1

jiffavorixxi enzalutami NR, ma ntlaħaqx.

Figura 1: Kurvi ta’ Sopravivenza Globali Kaplan-Meier Ibbażati fuq Analiżi ta’ Sopravivenza Aġġornata fl-Istudju PREVAIL (Analiżi Intent-to-Treat)

Figura 2: Analażi aġġornata ta Sopravivenza Globali skont is-Sottogrupp: Proporzjon taPeriklu u 95% Intervall taKunfidenza fl-Istudju PREVAIL (Analiżi Intent-to-Treat)

Fl-analiżi rPFS speċifikata minn qabel, intwera titjib statistikament sinifikanti bejn il-gruppi ta’ kura b’nuqqas ta’ 81.4% fir-riskju ta’ progressjoni radjografika jew mewt [HR = 0.186 (95% CI: 0.149, 0.231), p < 0.0001]. Mija u tmintax il-pazjent (14%) ikkurati b’enzalutamide u 321 (40%) tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo kellhom avveniment. L-rPFS medjan ma ntlaħaqx (95% CI: 13.8, mhux milħuq) fil-grupp ikkurat b’enzalutamide, u kien ta’ 3.9 xhur (95% CI: 3.7, 5.4) fil-grupp ikkurat bil-plaċebo

(Figura 3). Benefiċċju rPFS konsistenti ġie osservat fis-sottogruppi kollha ta’ pazjenti speċifikati minn qabel (eż. età, prestazzjoni ECOG fil-linja bażi, PSA u LDH fil-linja bażi, il-punteġġ Gleason meta saret id-dijanjosi, u mard vixxerali fl-iscreening). Analiżi follow-up tal-rPFS speċifikata minn qabel ibbażata fuq l-evalwazzjoni tal-investigatur tal-progressjoni radjografika, uriet titjib statistikament sinifikanti bejn il-gruppi tal-kura b’nuqqas ta’ 69.3% fir-riskju ta’ progressjoni radjografika jew mewt [HR = 0.307 (95% CI: 0.267, 0.353), p < 0.0001]. L-rPFS medjan kien ta’ 19.7 xhur fil-grupp ta’ enzalutamide u 5.4 xhur fil-grupp tal-plaċebo.

Figura 3: Kurvi Kaplan-Meier tar-Radjografija tas-Sopravivenza Ħielsa mill-Progressjoni fl-

Istudju PREVAIL (Analiżi Intent-to-Treat)

Fiż-żmien tal-analiżi primarja kien hemm 1633 pazjent magħżula b’mod każwali.

Flimkien mal-punti aħħarin koprimarji tal-effikaċja, intwera wkoll titjib statistikament sinifikanti fil- punti aħħarin li ġejjin definiti b’mod prospettiv.

Il-medjan taż-żmien sal-bidu tal-kimoterapija ċitotossika kien ta’ 28.0 xhur għal pazjenti li kienu qed jirċievu enzalutamide, u ta’ 10.8 xhur għal pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo (HR=0.350, 95% CI:

[0.303, 0.403], p<0.0001).

Il-proporzjon ta’ pazjenti kkurati b’enzalutamide b’mard li jitkejjel fil-linja bażi li kellhom rispons oġġettiv ta’ tessut artab kien ta’ 58.8% (95% CI: 53.8, 63.7) meta mqabbla ma’ 5.0% (95% CI: 3.0, 7.7) ta’ pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo. Id-differenza assoluta fir-rispons oġġettiv tat-tessut artab bejn il-partijiet tal-istudju dwar enzalutamide u plaċebo kienet ta’ 53.9% (95% CI: 48.5%, 59.1%, p<0.0001). Risponsi kompleti ġew irrappurtati f’19.7% tal-pazjenti kkurati b’enzalutamide meta mqabbla ma’ 1.0% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo, u risponsi parzjali ġew irrappurtati f’39.1% tal- pazjenti kkurati b’enzalutamides kontra 3.9% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo.

Enzalutamide naqqas b’mod sinifikanti r-riskju tal-ewwel avveniment relatat mal-iskeletru bi 28% [HR = 0.718 (95% CI: 0.610, 0.844) valur p < 0.0001]. Avveniment relatat mal-iskeletru ġie definit bħala terapija bir-radjazzjoni jew operazzjoni fl-għadam għal kanċer tal-prostata, ksur patolġiku tal- għadam, kompressjoni tas-sinsla, jew bidla tat-terapija antineoplastika biex tikkura wġigħ fl-għadam.

L-analiżi inkludiet 587 avveniment relatati mal-iskeletru, li minnhom 389 avveniment (66.3%) kienu radjazzjoni lill-għadam, 79 avveniment (13.5%) kienu kompressjoni tas-sinsla, 70 avveniment (11.9%) kien ksur patolġiku tal-għadam, 45 avveniment (7.6%) kien bidla fit-terapija antineoplastika biex tikkura wġigħ fl-għadam, u 22 avveniment (3.7%) kien operazzjoni fl-għadam.

Pazjenti li kienu qed jirċievu enzalutamide urew total ta’ rata ta’ rispons PSA li kienet sinifikament ogħla (definita bħala tnaqqis ta’ ≥ 50% mil-linja bażi), meta mqabbla ma’ pazjenti li rċivew plaċebo,

78.0% kontra 3.5% (differenza = 74.5%, p < 0.0001).

Il-medjan taż-żmien sal-progressjoni PSA skont il-kriterji PCWG2 kien ta’ 11.2 xhur għal pazjenti kkurati b’enzalutamide, u 2.8 xhur għall-pazjenti li rċivew plaċebo [HR=0.169, (95% CI: 0.147,

0.195), p<0.0001].

Il-kura b’enzalutamide naqqset ir-riskju ta’ degradazzjoni FACT-P b’37.5% meta mqabbla ma’ plaċebo (p<0.001). Iż-żmien medjan għad-egradazzjoni f’FACT-P kien ta’ 11.3 xhur fil-grupp ta’ enzalutamide u 5.6 xhur fil-grupp tal-plaċebo.

9785-CL-0222 studju (TERRAIN) (Pazjenti ġodda fuq il-kimoterapija.

Fl-istudju TERRAIN ġew irreġistrati 375 pazjent fuq l-enzalutamide u terapija kontra l-androġen li kienu mħallta biex jirċievu l-enzalutamide f'doża ta '160 mg darba kuljum (N = 184) jew bicalutamide f'doża ta' 50 mg darba kuljum (N = 191). Il-PFS medjan kien ta 15.7 il-xahar għall-pazjenti fuq enzalutamide kontra 5.8 xhur għall-pazjenti fuq bicalutamide [HR = 0.44 (95% CI: 0.34, 0.57), p 0.0001]. Is-sopravivenza mingħajr progressjoni huwa definit bħala evidenza oġġettiva ta 'progressjoni tal-marda radjografika minn reviżjoni ċentrali indipendenti, problemi skeletrali relatati, bidu tat- terapija antineoplastika ġdida jew mewt minn kwalunkwe kawża, liema minnhom seħħet l-ewwel.

Studju CRPC2 (AFFIRM) (pazjenti li rċivew kimoterapija fil-passat)

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ enzalutamide f’pazjenti b’kanċer metastatiku tal-prostata reżistenti għall- kastrazzjoni li rċevew docetaxel u li kienu qed jużaw analogu LHRH jew li ġew sottoposti għat- tneħħija ta’ testikola u l-korda tal-isperma ġew ivvalutati fi prova klinka randomizzata kkontrollata bi plaċebo multiċentrika tal-fażi 3. Total ta’ 1,199 pazjent ġew randomizzati 2:1 biex jirċievu jew enzalutamide oralment f’doża ta’ 160 mg darba kuljum (N = 800) jew plaċebo darba kuljum

(N = 399). Il-pazjenti tħallew jieħdu prednisone għalkemm ma ntlabux jagħmlu dan (id-doża massima permessa kuljum kienet 10 mg prednisone jew ekwivalenti tiegħu). Il-pazjenti randomizzati f’kull waħda minn dawn iż-żewġ fergħat kellhom ikomplu l-kura sal-progressjoni tal-marda (definita bħala progressjoni radjografika kkonfermata jew il-fatt li jitfaċċa każ b’rabta skeletrika) u l-inizjazzjoni ta’ kura antineoplastika sistemika ġdida, tossiċità inaċċettabbli, jew twaqqif (withdrawal).

Il-karatteristiċi demografiċi tal-pazjenti u l-karatteristiċi tal-marda fil-linja bażi li ġejjin ġew ibbilanċjati bejn il-fergħat tal-kura. L-età medjana kienet 69 sena (fil-medda ta’ 41-92) u d- distribuzzjoni razzjali kienet 93% Kawkażi, 4% Suwed, 1% Ażjatiċi, u 2% Oħrajn. Il-punteġġ ta’ prestazzjoni tal-ECOG kien 0-1 f’91.5% tal-pazjenti u 2 fi 8.5% tal-pazjenti; 28% kellhom punteġġ medjan fuq l-Inventarju Qasir tal-Uġigħ (Brief Pain Inventory) ta’ ≥4 (medjan tal-agħar uġigħ irrappurtat mill-pazjent fuq l-24 siegħa preċedenti kkalkulat fuq sebat ijiem qabel saret l-għażla fuq bażi każwali). Il-biċċa l-kbira (91%) tal-pazjenti kellhom metastasi fl-għadam u 23% kellhom involviment vixxerali tal-pulmum u/jew tal-fwied. Meta ngħaqdu fl-istudju, 41% tal-pazjenti magħżula b’mod każwali kellhom progressjoni tal-PSA biss, filwaqt li 59% tal-pazjenti kellhom progressjoni radjografika. Wieħed u ħamsin fil-mija (51%) tal-pazjenti kienu qed jieħdu bisfosfonati fil-linja bażi.

L-istudju AFFIRM eskluda pazjenti b’kondizzjonijiet mediċi li jistgħu jippredisponuhom għal aċċessjonijiet (ara sezzjoni 4.8) u prodotti mediċinali magħrufa li jżidu ċ-ċans ta’ aċċessjoni, kif ukoll mard kardjovaskolari klinikament sinifikanti bħal pressjoni għolja mhux ikkontrollata, passat riċenti ta’ infart mijokardijaku jew anġina mhux stabbli, insuffiċjenza tal-qalb meqjusa mill-Assoċjazzjoni tal-Qalb ta’ New York (NYHA) bħala Klassi III jew IV (sakemm il-porzjon mitfugħ ’il barra ma kienx ≥ 45%), arritmija tal-ventrikulu klinikament sinifikanti jew blokk AV (mingħajr pacemaker permanenti).

L-analiżi interim speċifikata minn qabel fil-protokoll wara 520 mewta wriet superjorità statistikament sinifikanti fis-sopravivenza globali f’pazjenti kkurati b’enzalutamide meta mqabbla ma’ plaċebo (Tabella 4 u Figuri 5).

Tabella 3: Sopravivenza Globali ta’ Pazjenti Kkurati jew b’Enzalutamide jew bi Plaċebo fl- istudju AFFIRM (Analiżi Intent-to-Treat)

 

Enzalutamide (N = 800)

 

Plaċebo (N = 399)

Imwiet (%)

308 (38.5%)

 

212 (53.1%)

Sopravivenza medja (xhur) (95% CI)

18.4 (17.3, NR)

 

13.6 (11.3, 15.8)

Valur p a

< 0.0001

 

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)b

0.631 (0.529, 0.752)

aIl-valur P jiġi kkalkulat permezz ta’ test log-rank stratifikat minn punteġġ ta’ status ta’ prestazzjoni tal-ECOG (0-1 vs. 2) u punteġġ ta’ wġigħ medju (< 4 vs ≥ 4)

bIl-Proporzjon ta’ Periklu jiġi kkalkulat permezz ta’ mudell tal-periklu proporzjonali stratifikat. Proporzjon ta’ periklu < 1 jiffavorixxi enzalutamide

NR ma intlaħqitx

Figura 4: Kurvi tas-Sopravivenza Globali Kaplan-Meier fl-istudju AFFIRM (Analiżi Intent-to- Treat)

Figura 5: Sopravivenza Globali skont is-Sottogrupp fl-istudju AFFIRM – Proporzjon ta’ Periklu u Intervall ta’ Kunfidenza ta’ 95%

Sottogrupp

Numru ta’ Pazjenti

Proporzjon ta’ Periklu għall-Mewt

Medjan ta’ Sopravivenza Totali (xhur)

 

Enzalutamide/Plaċebo

(CI ta’ 95%)

Enzalutamide/Plaċebo

Il-Pazjenti kollha

800/399

0.63 (0.53-0.75)

18.4/13.6

Età

 

 

 

<65

232/130

0.63 (0.46-0.87)

----/12.4

≥65

568/269

0.63 (0.51-0.78)

18.4/13.9

Punteġġ ta’ Status ta’ Prestazzjoni tal-ECOG fil-Linja Bażi

 

 

 

730/367

0.62 (0.52-0.75)

----/14.2

70/32

0.65 (0.39-1.07)

10.5/7.2

Punteġġ ta’ Wġigħ Medju fil-Linja Bażi fuq BPI-SF (Mistoqsija #3)

 

 

 

<4

574/284

0.59 (0.47-0.74)

---- /16.2

≥4

226/115

0.71 (0.54-0.94)

12.4/9.1

Numru ta’ Skedi ta’ Kimoterapija Minn Qabel

 

 

 

579/296

0.59 (0.48-0.73)

----/14.2

≥2

221/103

0.74 (0.54-1.03)

15.9/12.3

Tip ta’ Progressjoni meta ddaħħlu fl-istudju

 

 

 

Progressjoni tal-PSA Biss

326/164

0.62 (0.46-0.83)

----/19.5

Progressjoni Radjugrafika ± Progressjoni tal-PSA

470/234

0.64 (0.52-0.80)

17.3/13.0

Valur tal-PSA fil-linja bażi

 

 

 

≤Medjan (111.2 µg/L)

412/188

0.67 (0.50-0.89)

----/19.2

>Medjan (111.2 µg/L)

388/211

0.62 (0.50-0.78)

15.3/10.3

Valur tal-LDH fil-linja bażi

 

 

 

≤Medjan (211 U/L)

411/192

0.63 (0.46-0.86)

----/19.2

>Medjan (211 U/L)

389/205

0.61 (0.50-0.76)

12.4/8.5

Punteġġ totali ta’ Gleason waqt id-Dijanjożi

 

 

 

≤7

360/175

0.67 (0.51-0.88)

18.4/14.8

≥8

366/193

0.60 (0.47-0.76)

18.2/11.3

Mard Vixxerali tal-Pulmun u/jew tal-Fwied waqt l-Eżamijiet

 

 

 

Iva

196/82

0.78 (0.56-1.09)

13.4/9.5

Le

604/317

0.56 (0.46-0.69)

----/14.2

 

Jiffavorixxi Enzalutamide

Jiffavorixxi l-Plaċebo

 

ECOG: Koperattiva tal-Grupp tal-Onkoloġija tal-Lvant; BPI-SF: Inventarju Qasir tal-Uġigħ-Formola Qasira; PSA: Antiġen Speċifiku għall-Prostata

Minbarra t-titjib fis-sopravivenza globali, il-punti ta’ tmiem sekondarji ewlenin (il-progressjoni tal- PSA, is-sopravivenza mingħajr progressjoni radjugrafika u l-ħin sal-ewwel każ b’rabta skeletrika) kienu jiffavorixxu enzalutamide u kienu statistikament sinifikanti wara l-aġġustament għal ittestjar multiplu.

Is-sopravivenza mingħajr progressjoni radjugrafika, kif ivvalutata mill-investigatur bl-użu ta’ RECIST v1.1 għat-tessut artab u d-dehra ta’ 2 leżjonijiet fl-għadam jew aktar fl-iskan tal-għadam, kienet 8.3 xhur għall-pazjenti kkurati b’enzalutamide u 2.9 xhur għall-pazjenti li rċevew plaċebo (HR = 0.404, CI ta’ 95%: [0.350, 0.466]; p < 0.0001). L-analiżi kienet tinvolvi 216-il mewta mingħajr progressjoni dokumentata u 645 każ ta’ progressjoni dokumentata, li minnhom 303 (47%) kienu dovuti għal progressjoni fit-tessut artab, 268 (42%) kienu dovuti għal progressjoni tal-leżjonijiet fl- għadam u 74 (11%) kienu dovuti kemm għat-tessut artab kif ukoll għal-leżjonijiet fl-għadam.

It-tnaqqis ikkonfermat fil-PSA ta’ 50% jew 90% kien 54.0% u 24.8%, rispettivament, għall-pazjenti kkurati b’enzalutamide u 1.5% u 0.9%, rispettivament, għall-pazjenti li rċevew plaċebo (p < 0.0001).

Iż-żmien medjan għall-progressjoni tal-PSA kien 8.3 xhur għall-pazjenti kkurati b’enzalutamide u 3.0 xhur għall-pazjenti li rċevew plaċebo (HR = 0.248, CI ta’ 95%: [0.204, 0.303]; p < 0.0001).

Iż-żmien medjan għall-ewwel każ b’rabta skeletrika kien 16.7-il xahar għall-pazjenti kkurati b’enzalutamide u 13.3-il xahar għall-pazjenti li rċevew plaċebo (HR = 0.688, CI ta’ 95%: [0.566, 0.835]; p < 0.0001). Każ b’rabta skeletrika ġie definit bħala terapija ta’ radjazzjoni jew operazzjoni fl- għadam, ksur patoloġiku tal-għadam, kompressjoni tal-ispina dorsali, jew bidla fit-terapija antineoplastika biex jiġi kkurat l-uġigħ fl-għadam. L-analiżi kienet tinvolvi 448 każ b’rabta skeletrika, li minnhom 277 każ (62%) kienu radjazzjoni fl-għadam, 95 każ (21%) kienu kompressjoni tal-ispina dorsali, 47 każ (10%) kienu ksur patoloġiku tal-għadam, 36 każ (8%) kienu bidla fit-terapija antineoplastika biex jiġi kkurat l-uġigħ fl-għadam u 7 każijiet (2%) kienu operazzjoni fl-għadam.

Studju 9785-CL-0410 (enzalutamide wara abiraterone f’pazjenti b’CRPC metastatiku)

L-istudju kien studju ta’ fergħa waħda fuq 214-il pazjent b’CRPC metastatiku li kien qed javvanza u li kienu qed jirċievu enzalutamide (160 mg darba kuljum) wara mill-inqas 24 ġimgħa ta’ kura b’abiraterone acetate flimkien ma’ prednisone. L-rPFS medjan (is-sopravivenza radjoloġika mingħajr progressjoni, il-punt aħħari primarju tal-istudju) kien 8.1 xhur (95% CI: 6.1, 8.3). L-OS medjan ma ntlaħaqx. Ir-rispons PSA (definit bħala tnaqqis ta’ ≥ 50% mil-linja bażi) kien 22.4% (95% CI: 17.0, 28.6).

Għall-145 pazjent li preċedentement kienu rċevew kimoterapija, l-rPFS medjan kien 7.9 xhur (95% CI: 5.5, 10.8). Ir-rispons PSA kien 23.2% (95% CI: 13. 9, 34.9).

Għad-69 pazjent li ma kinux irċevew kimoterapija fil-passat, l-rPFS medjan kien 8.1 xhur (95% CI: 5.7, 8.3). Ir-rispons PSA kien 22.1% (95% CI: 15.6, 29.7).

Għalkemm f’xi pazjenti kien hemm rispons limitat għall-kura b’enzalutamide wara abiraterone, ir- raġuni wara din is-sejba attwalment mhijiex magħrufa. It-tfassil tal-istudju la seta’ jidentifika liema huma l-pazjenti li x’aktarx jibbenefikaw, u lanqas f’liema ordni l-aħjar jittieħdu enzalutamide u abiraterone.

Anzjani

Mill-1671 pazjent fil-provi ta’ fażi 3 li rċivew enzalutamide, 1261 pazjent (75%) kellhom 65 sena jew aktar u 516-il pazjent (31%) kellhom 75 sena u aktar. Ma ġew osservati l-ebda differenzi globali fis- sigurtà jew l-effikaċja bejn dawn il-pazjenti aktar anzjani u pazjenti iżgħar fl-età.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’enzalutamide f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-karċinoma tal-prostata (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Enzalutamide ma tantx idub fl-ilma. F’dan il-prodott, is-solubbiltà ta’ enzalutamide tiżdied b’caprylocaproyl macrogolglycerides bħala emulsifier/surfactant. Fi studji prekliniċi, l-assorbiment ta’ enzalutamide żdied meta mdewweb f’caprylocaproyl macrogolglycerides.

Il-farmakokinetika ta’ enzalutamide ġiet evalwata f’pazjenti bil-kanċer tal-prostata u f’individwi rġiel b’saħħithom. Il-half-life terminali medju (t1/2) għal enzalutamide f’pazjenti wara doża orali waħda hija 5.8 ijiem (medda ta’ bejn 2.8 u 10.2 ijiem), u stat stabbli jintlaħaq f’temp ta’ madwar xahar.

B’amministrazzjoni orali kuljum, enzalutamide jakkumula madwar 8.3 darbiet iktar meta mqabbel ma’ doża waħda. Il-varjazzjonijiet ta’ kuljum fil-konċentrazzjonijiet tal-plażma huma ftit (proporzjon tal- quċċata u tal-punt l-aktar baxx ta’ 1.25). It-tneħħija ta’ enzalutamide ssir prinċipalment permezz tal- metaboliżmu tal-fwied, li jipproduċi metabolit attiv li huwa attiv daqs enzalutamide u jiċċirkola b’madwar l-istess konċentrazzjoni tal-plażma bħal enzalutamide.

Assorbiment

Il-konċentrazzjonijiet massimi tal-plażma (Cmax) ta’ enzalutamide f’pazjenti ġew osservati bejn siegħa u sagħtejn wara l-amministrazzjoni. Abbażi ta’ studju tal-bilanċ tal-massa fil-bniedem, huwa stmat li l- assorbiment orali ta’ enzalutamide jammonta għal mill-inqas 84.2%. Enzalutamide mhuwiex substrat tat-trasportatur tal-effluss P-gp jew BCRP. Fi stat stabbli, il-valuri medji ta’ Cmax għal enzalutamide u l-metabolit attiv tiegħu huma 16.6 μg/mL (koeffiċjent ta’ varjazzjoni [CV] ta’ 23%) u 12.7 μg/mL (CV ta’ 30%) rispettivament.

L-ikel m’għandu l-ebda effett klinikament sinifikanti fuq il-livell ta’ assorbiment. Fi provi kliniċi,

Xtandi ġie amministrat mal-ikel jew fuq stonku vojt.

Distribuzzjoni

Il-volum medju evidenti tad-distribuzzjoni (V/F) ta’ enzalutamide f’pazjenti wara doża orali waħda huwa 110 L (CV ta’ 29%). Il-volum ta’ distribuzzjoni ta’ enzalutamide huwa ikbar mill-volum tal-ilma

totali fil-ġisem, u dan jindika distribuzzjoni ekstravaskulari estensiva. Studji f’annimali gerriema jindikaw li enzalutamide u l-metabolit attiv tiegħu jistgħu jaqsmu l-barriera ta’ bejn id-demm u l- moħħ.

Bejn 97% u 98% ta’ enzalutamide jingħaqad mal-proteini fil-plażma, prinċipalment albumin. 95% tal- metabolit attiv jingħaqad mal-proteini fil-plażma. Ma kien hemm l-ebda spostament tat-twaħħil tal- proteina bejn enzalutamide u mediċini li jeħlu ħafna (warfarin, ibuprofen u salicylic acid) in vitro.

Bijotrasformazzjoni

Enzalutamide jiġi metabolizzat b’mod estensiv. Hemm żewġ metaboliti ewlenin fil-plażma umana: N-desmethyl enzalutamide (attiv) u derivattiv ta’ carboxylic acid (mhux attiv). Enzalutamide jiġi metabolizzat minn CYP2C8 u xi ftit inqas minn CYP3A4/5 (ara sezzjoni 4.5), u t-tnejn li huma għadhom rwol fil-formazzjoni tal-metabolit attiv. In vitro, N-desmethyl enzalutamide jiġi metabolizzat għall-metabolit carboxylic acid minn carboxylesterase 1, li għandu wkoll rwol minuri fil-metaboliżmu għall-metabolit carboxylic acid. N-desmethyl enzalutamide ma ġiex metabolizzat minn CYPs in vitro.

F’kondizzjonijiet ta’ użu kliniku, enzalutamide huwa induttur qawwi ta’ CYP3A4, induttur moderat ta’ CYP2C9 u CYP2C19, u m’għandu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq CYP2C8 (ara sezzjoni 4.5).

Eliminazzjoni

It-tneħħija apparenti medja (CL/F) ta’ enzalutamide fil-pazjenti tvarja minn 0.520 sa 0.564 L/h.

Wara l-amministrazzjoni orali ta’ 14C-enzalutamide, instabet 84.6% tar-radjuattività sa 77 jum wara t- teħid tad-doża: 71.0% nstabet fl-awrina (prinċipalment bħala l-metabolit mhux attiv, bi traċċi żgħar ħafna ta’ enzalutamide u l-metabolit attiv), u 13.6% nstabet fil-purgar (0.39% tad-doża bħala enzalutamide mhux mibdul).

Id-dejta in vitro tindika li enzalutamide mhuwiex substrat għal OATP1B1, OATP1B3 jew OCT; u N- desmethyl enzalutamide mhuwiex sottostrat għal P-gp jew BCRP.

Id-dejta in vitro tindika li enzalutamide u l-metaboliti ewlenin tiegħu ma jinibixxux it-trasportaturi li

ġejjin f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 jew OAT1.

Linearità

Ma ġew osservati ebda devjazzjonijiet maġġuri mill-proporzjonalità tad-doża fuq il-medda tad-doża bejn 40 u 160 mg. Il-valuri ta’ Cmin fi stat stabbli ta’ enzalutamide u l-metabolit attiv f’pazjenti individwali baqgħu kostanti għal aktar minn sena ta’ terapija kronika, u dan juri farmakokinetika lineari fiż-żmien ladarba jintlaħaq stat stabbli.

Indeboliment tal-kliewi

Ma twettaq ebda studju formali tal-indeboliment tal-kliewi għal enzalutamide. Pazjenti bi kreatinina fis-serum > 177 μmol/L (2 mg/dL) ġew esklużi mill-provi kliniċi. Abbażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, ma hemm bżonn ebda aġġustament tad-doża għall-pazjenti b’valuri ta’ tneħħija tal- kreatinina kkalkulata (CrCL) ≥ 30 mL/min (stmati bil-formula Cockcroft u Gault). Enzalutamide ma ġiex evalwat f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever (CrCL < 30 mL/min) jew b’mard tal-kliewi fl- aħħar stadju, u hija rakkomandata kawtela meta jiġu kkurati dawn il-pazjenti. Mhuwiex probabbli li enzalutamide jitneħħa b’mod sinifikanti b’emodijaliżi intermittenti jew dijaliżi peritoneali ambulatorja kontinwa.

Indeboliment tal-fwied

Indeboliment epatiku ma kellux effett qawwi fuq l-espożizzjoni totali għal enzalutamide jew metabolit attiv tiegħu. Nofs il-ħajja tad- droga madankollu kien irdoppja fl f'pazjenti b'indeboliment epatiku sever meta mqabbla mal-kontrolli b'saħħithom (10.4 ġranet meta mqabbla ma '4.7 ġranet), possibilment relatat ma' distribuzzjoni akbar fit-tessuti.

Il-farmakokinetika ta’ enzalutamide ġiet eżaminata f’individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif (N = 6) , moderat (N = 8) jew sever (N=8) fil-linja bażi (Child-Pugh Klassi A, B jew C, rispettivament) u f’22-il individwu mqabbla ta’ kontroll b’funzjoni tal-fwied normali. Wara doża orali waħda ta’ 160 mg ta’ enzalutamide, l-AUC u s-Cmax għal enzalutamide f’individwi b’indeboliment ħafif żdiedu b’5% u 24% rispettivament, u l-AUC u s-Cmax ta’ enzalutamide f’individwi b’indeboliment moderat żdied b’29% u naqas bi 11% rispettivament, u l-AUC u Cmax tal-enzalutamide f suġġetti b Indeboliment tal- fwied sever żdied b 5% u naqas bi 41% rispettivament. meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom li servew ta’ kontroll. Għall-ammont totali ta’ enzalutamide mhux magħqud u l-metabolit attiv mhux magħqud, l-AUC u s-Cmax f’individwi b’indeboliment ħafif żdiedu b’14% u 19% rispettivamet l-AUC u s-Cmax f’individwi b’indeboliment moderat żdiedet b’14% u naqas bi 17% rispettivament u l-AUC u Cmax tal-enzalutamide f suġġetti b Indeboliment tal-fwied sever żdied b 34% u naqas bi 27% rispettivament.

Razza

Il-parti l-kbira tal-pazjenti fil-provi kliniċi (> 84%) kienu Kawkażi. Ibbażat fuq dejta farmakokinetika minn studju f’pazjenti Ġappuniżi bil-kanċer tal-prostata, ma kien hemm l-ebda differenzi klinikament rilevanti fl-esponiment bejn il-Ġappuniżi u l-Kawkasi. M’hemmx dejta biżżejjed biex tevalwa d- differenzi potenzjali fil-farmakokinetika ta’ enzalutamide f’razez oħrajn.

Anzjani

Ma ġie osservat l-ebda effett klinikament rilevanti tal-età fuq il-farmakokinetika ta’ enzalutamide fl- analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Il-kura b’enzalutamide ta’ ġrieden tqal irriżultat f’żieda fl-inċidenza ta’ mwiet embrijofetali u tibdil estern u skeletriku. L-istudji tat-tossikoloġija riproduttiva waqt l-iżvilupp ma twettqux b’enzalutamide, iżda fl-istudji fil-firien (4 u 26 ġimgħa) u l-klieb (4, 13 u 39 ġimgħa), ġew innutati atrofija, aspermja/ipospermja, u ipertrofija/iperplażja fis-sistema riproduttiva, f’konformità mal-attività farmakoloġika ta’ enzalutamide. Fl-istudji fil-ġrieden (4 ġimgħat), firien (4 u 26 ġimgħa) u l-klieb (4, 13, u 39 ġimgħa), il-bidliet fl-organi riproduttivi assoċjati ma’ enzalutamide kienu jikkonsistu fi tnaqqis fil-piż tal-organu, b’atrofija tal-prostata u tal-epididimi.Ipertrofija u/jew iperplażja taċ-ċelluli

Leydig ġew osservati fil-ġrieden (4 ġimgħat) u fil-klieb (39 ġimgħa). Bidliet addizzjonali fit-tessuti riproduttivi kienu jinkludu ipertrofija/iperplażja tal-glandola pitwitarja u atrofija fil-vexxikuli seminali fil-firien u ipospermja fit-testikoli u deġenerazzjoni tat-tubulu seminiferuż fil-klieb. Ġiet innutata differenza bejn is-sessi fil-glandoli mammarji tal-firien (atrofija fil-firien irġiel u iperplażja lobulari fil-firien nisa). Il-bidliet fl-organi riproduttivi fiż-żewġ speċijiet kienu konsistenti mal-attività farmakoloġika ta’ enzalutamide u treġġgħu lura jew issolvew parzjalment wara perjodu ta’ rkupru ta’ 8 ġimgħat. Ma kien hemm ebda bidla importanti oħra fil-patoloġija klinika jew l-istopatoloġija f’xi sistema oħra tal-organi, inkluż il-fwied, fiż-żewġ speċijiet.

Studji f’firien li kienu tqal wrew li enzalutamide u/jew il-metaboliti tiegħu jiġu ttrasferiti lill-feti. Wara l-għoti orali ta’ 14C-enzalutamide radjutikkettat lil firien f’jum 14 tat-tqala f’doża ta’ 30 mg/kg (~ 1.9 darbiet tad-doża massima indikata fil-bnedmin), ir-radjuattività massima fil-fetu ntlaħqet 4 sigħat wara l-għoti u kienet aktar baxxa minn dik fil-plażma materna bi proporzjon ta’ tessut/plażma ta’ 0.27. Ir- radjuattività fil-fetu naqset għal 0.08 darbiet tal-konċentrazzjoni massima 72 siegħa wara l-għoti.

Studji f’firien li kienu jreddgħu wrew li enzalutamide u/jew il-metaboliti tiegħu jitneħħew fil-ħalib tal- firien. Wara l-għoti orali ta’ 14C-enzalutamide radjutikkettat lil firien li kienu qed ireddgħu f’doża ta’

30 mg/kg (~ 1.9 darbiet tad-doża massima indikata fil-bnedmin), ir-radjuattività massima fil-ħalib intlaħqet 4 sigħat wara l-għoti u kienet sa 3.54 darbiet ogħla minn dik fil-plażma materna. Ir-riżultati tal-istudju wrew ukoll li enzalutamide u/jew il-metaboliti tiegħu jiġu ttrasferiti lit-tessuti tal-frieħ tal- firien permezz tal-ħalib, u sussegwentement jiġu eliminati.

Enzalutamide ma induċiex mutazzjonijiet fl-assaġġ tal-mutaġenesi mikrobjali (Ames) u ma kienx klastoġeniku fl-assaġġ ċitoġenetiku in vitro taċ-ċelluli tal-limfoma tal-ġrieden jew fl-assaġġ in vivo tal-

mikronukleu tal-ġrieden. Ma twettqux studji fl-annimali fuq perjodu ta’ żmien twil biex jiġi evalwat il- potenzjal karċinoġeniku ta’ enzalutamide. Enzalutamide ma kienx fototossiku in vitro.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides

Butylhydroxyanisole (E320)

Butylhydroxytoluene (E321)

Qoxra tal-kapsula

Ġelatina

Soluzzjoni sorbitol sorbitan Glycerol

Diossidu tat-titanju (E171) Ilma purifikat

Linka għall-istampar

Iron oxide black (E172)

Polyvinyl acetate phthalate

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kartiera tal-kartun li tinkorpora folja tal PVC/PCTFE/aluminju ta’ 28 kapsula ratba. Kull kartuna fiha 4 kartieri (112-il kapsula ratba).-

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

L-Olanda

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/846/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazjoni 21 ta` Ġunju 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar din il-mediċina tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall- Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati