Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xultophy (insulin degludec / liraglutide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaXultophy
Kodiċi ATCA10
Sustanzainsulin degludec / liraglutide
ManifatturNovo Nordisk A/S

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Xultophy 100 unità/mL + 3.6 mg/mL soluzzjoni għall-injezzjoni.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

1 mL ta’ soluzzjoni fih 100 unità ta’ insulina degludec* u 3.6 mg liraglutide*.

*Magħmul permezz tat-teknoloġija tad-DNA rikombinanti f’Saccharomyces cerevisiae.

Pinna waħda mimlija għal-lest fiha 3 mL ekwivalenti għal 300 unità ta’ insulina degludec u 10.8 mg liraglutide.

Eskalazzjoni waħda fid-doża fiha unità 1 ta’ insulina degludec u 0.036 mg ta’ liraglutide.

Għal-lista kompluta ta' eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni.

Soluzzjoni isotonika, ċara, mingħajr kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Xultophy huwa indikat għall-kura ta’ adulti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 sabiex jitjieb il-kontroll gliċemiku flimkien ma’ prodotti mediċinali orali li jbaxxu l-glukosju meta dawn waħedhom jew flimkien ma’ agonist tar-riċettur ta’ GLP-1 jew insulina bażali ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1 għal dejta disponibbli dwar il-kombinazzjonijiet differenti).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Xultophy jingħata darba kuljum b’għoti taħt il-ġilda. Xultophy jista’ jingħata fi kwalunkwe ħin tal- jum, jekk jista’ jkun fl-istess ħin tal-jum.

Id-doża ta’ Xultophy għandha tiġi ddeterminata skont il-bżonnijiet individwali tal-pazjenti. Huwa rrakkomandat tottimizza l-kontroll gliċemiku permezz ta’ aġġustament fid-doża bbażat fuq il-livell tal- glukosju fil-plażma fl-istat sajjem.

L-aġġustament tad-doża jista’ jkun neċessarju jekk il-pazjenti jżidu l-attività fiżika tagħhom, jibdlu d- dieta normali tagħhom jew waqt xi mard li jkun hemm fl-istess żmien.

Pazjenti li jinsew jieħdu doża għandhom jeħduha malli jiftakru u mbagħad ikomplu bl-iskeda normali tagħhom ta’ dożaġġ ta’ darba kuljum. Kun ċert li dejjem ikun hemm minimu ta’ 8 sigħat bejn l-

injezzjonijiet. Dan japplika wkoll meta ma jkunx possibbli l-għoti fl-istess ħin tal-jum.

Xultophy jingħata bħala eskalazzjonijiet fid-doża. Eskalazzjoni waħda fid-doża fiha unità 1 ta’ insulina degludec u 0.036 mg ta’ liraglutide. Il-pinna mimlija għal-lest tista’ tipprovdi minn eskalazzjoni waħda fid-doża sa 50 eskalazzjoni fid-doża f’injezzjoni waħda f'inkrimenti ta' eskalazzjoni waħda fid-doża. Id-doża massima ta’ kuljum ta’ Xultophy hija ta’ 50 eskalazzjoni fid- doża (50 unità ta’ insulina degludec u 1.8 mg liraglutide). Il-kontatur tad-doża fuq il-pinna juri n- numru ta’ eskalazzjonijiet fid-doża.

Żieda mal-prodotti mediċinali orali li jbaxxu l-glukosju

Id-doża tal-bidu rrakkomandata ta’ Xultophy hija ta’ 10 eskalazzjonijiet fid-doża (10 unitajiet ta’ insulina degludec u 0.36 mg liraglutide).

Xultophy jista’ jiżdied mal-kura orali eżistenti kontra d-dijabete. Meta Xultophy jiżdied ma’ terapija b’sulfonylurea, għandu jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-doża ta’ sulfonylurea (ara sezzjoni 4.4).

Trasferiment minn agonist tar-riċettur ta’ GLP-1

It-terapija bl-agonisti tar-riċettur ta’ GLP-1 għandha titwaqqaf qabel jinbeda Xultophy. Meta jsir trasferiment minn agonist tar-riċettur ta’ GLP-1, id-doża tal-bidu rrakkomandata ta’ Xultophy hija ta’ 16-il eskalazzjoni fid-doża (16-il unità ta’ insulina degludec u 0.6 mg liraglutide) (ara sezzjoni 5.1). Id-doża tal-bidu rrakkomandata ma għandhiex tinqabeż. Jekk qed isir trasferiment minn agonist tarri ċettur ta’ GLP-1 li jaħdem fit-tul (eż. b’dożaġġ ta’ darba fil-ġimgħa), wieħed għandu joqgħod attent għal din l-azzjoni fit-tul. It-trattament b’Xultophy għandu jinbeda fil-mument ta’ meta kellha tittieħed id-doża li jmiss tal-agonist tar-riċettur ta’ GLP-1 li jaħdem fit-tul. Huwa rrakkomandat li jsir monitoraġġ mill-qrib tal-glukosju waqt it-trasferiment u fil-ġimgħat wara li jsir it-trasferiment.

Trasferiment minn insulina bażali

It-terapija bl-insulina bażali għandha titwaqqaf qabel jinbeda Xultophy. Meta jsir trasferiment minn terapija ta’ insulina bażali, id-doża tal-bidu rrakkomandata ta’ Xultophy hija ta’ 16-il eskalazzjoni fid- doża (16-il unità ta’ insulina degludec u 0.6 mg liraglutide) (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1) Id-doża tal-bidu rrakkomandata ma għandhiex tinqabeż. Huwa rrakkomandat li jsir monitoraġġ mill-qrib tal-glukosju waqt it-trasferiment u fil-ġimgħat wara li jsir it-trasferiment.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani (≥65 sena)

Xultophy jista’ jintuża f’pazjenti anzjani. Il-monitoraġġ tal-glukosju għandu jsir b’mod aktar intensiv u d-doża għandha tiġi aġġustata fuq bażi individwali. L-esperjenza terapewtika f’pazjenti ta’ ≥ 75 sena hija limitata.

Indeboliment tal-kliewi

Meta Xultophy jintuża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif jew moderat, il-monitoraġġ tal- glukosju għandu jsir b’mod aktar intensiv u d-doża għandha tiġi aġġustata fuq bażi individwali. Xultophy ma jistax jiġi rrakkomandat għall-użu f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi, li jinkludu pazjenti fl-aħħar stadju ta’ mard tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Xultophy jista’ jintuża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat. Il-monitoraġġ tal- glukosju jrid ikun aktar strett u d-doża aġġustata fuq bażi individwali.

Minħabba l-parti ta’ liraglutide, Xultophy mhux irrakkomandat għall-użu f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever.(ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Xultophy fil-popolazzjoni pedjatrika m’għandux użu rilevanti.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Xultophy hu għall-użu minn taħt il-ġilda biss. Xultophy ma għandux jingħata ġol-vini jew ġol- muskoli.

Xultophy jingħata taħt il-ġilda b’injezzjoni fil-koxxa, fin-naħa ta’ fuq tad-driegħ jew tal-addome. Fl- istess żona, għandha dejjem issir rotazzjoni tas-sit tal-injezzjoni sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ lipodistrofija. Għal aktar istruzzjonijiet dwar l-għoti, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal waħda mis-sustanzi jew għaż-żewġ sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Xultophy m’għandux jintuża f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 1 jew għall-kura ta’ ketoaċidosi dijabetika.

Ipogliċemija

Ipogliċemija tista’ sseħħ jekk id-doża ta’ Xultophy tkun ogħla minn dak li huwa meħtieġ. Li taqbeż ikla jew li tagħmel eżerċizzju fiżiku qawwi mhux ippjanat jista’ jwassal għal ipogliċemija. Flimkien ma’ sulfonylurea, ir-riskju ta’ ipogliċemija jista’ jitbaxxa permezz ta’ tnaqqis fid-doża ta’ sulfonylurea. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ tibdil fid-doża ta’ Xultophy jekk fl-istess waqt ikun hemm mard fil-kliewi, fil-fwied jew mard li jaffettwa l-glandola adrenali, pitwitarja jew tat-tirojde. Pazjenti, li l-kontroll tal-glukosju fid-demm tagħhom jitjieb bil-kbir (eż. permezz ta’ terapija intensifikata) jista’ jkollhom bidla fis-sintomi normali tagħhom ta’ twissija ta’ ipogliċemija, u jridu jingħataw parir kif xieraq. Is-sintomi ta’ twissija tas-soltu (ara sezzjoni 4.8) tal-ipogliċemija jistgħu jisparixxu f’pazjenti li ilhom bid-dijabete għal żmien twil. L-effett fit-tul ta’ Xultophy jista’ jittardja l-irkupru minn ipogliċemija.

Ipergliċemija

Dożaġġ mhux adegwat u/jew twaqqif tal-kura kontra d-dijabete, jista’ jwassal għal ipergliċemija u potenzjalment għal koma ipersmolari. F’każ li Xultophy jitwaqqaf, aċċerta ruħek li tiġi segwita l- istruzzjoni għall-bidu ta’ mediċina alternattiva kontra d-dijabete. Barra minn hekk, mard li jseħħ fl- istess żmien, speċjalment infezzjonijiet, jista’ jwassal għal ipergliċemija u b’hekk jikkawża rekwiżit miżjud għal kura kontra d-dijabete. Normalment, l-ewwel sintomi ta’ ipergliċemija jiżviluppaw gradwalment matul perjodu ta’ sigħat jew jiem. Dawn jinkludu għatx, żieda fil-bżonn li tgħaddi l- awrina, dardir, rimettar, ħedla, ġilda xotta u ħamranija, ħalq xott u nuqqas ta’ aptit, kif ukoll riħa ta’ acetone fin-nifs.

L-għoti ta’ insulina li taħdem malajr għandu jiġi kkunsidrat f’sitwazzjonijiet b’ipergliċemija severa. Avvenimenti ta’ ipergliċemija mhux ikkurata eventwalment iwasslu għal koma ipersmolari/ketoaċidożi dijabetika, li tista’ tkun fatali.

Kombinazzjoni ta’ pioglitazone u prodotti mediċinali tal-insulina

Ġew irrapportati każijiet ta’ insuffiċjenza kardijaka meta pioglitazone u prodotti mediċinali tal- insulina ntużaw fl-istess waqt, speċjalment f’dawk il-pazjenti li għandhom fatturi ta’ riskju għall- iżvilupp ta’ insuffiċjenza kardijaka. Wieħed għandu jżomm dan f’moħħu jekk tiġi kkunsidrata l-kura fejn pioglitazone u Xultophy jintużaw flimkien. Jekk jintużaw flimkien, il-pazjenti għandhom jiġu osservati għal sinjali u sintomi ta’ insuffiċjenza kardijaka, żieda fil-piż jew edema. Pioglitazone għandu jitwaqqaf jekk jeħżienu xi sintomi kardijaċi.

Disturbi fl-għajnejn

L-intensifikazzjoni tat-terapija bl-insulina, komponent ta’ Xultophy, b’titjib f’daqqa tal-kontroll gliċemiku, tista’ tkun assoċjata ma’ retinopatija dijabetika li tmur għall-agħar temporanjament, filwaqt

li titjib fil-kontroll gliċemiku fit-tul inaqqas ir-riskju tal-progressjoni tar-retinopatija dijabetika.

Formazzjoni ta’ antikorpi

L-għoti ta’ Xultophy jista’ jikkawża l-formazzjoni ta’ antikopri kontra l-insulina degludec u/jew liraglutide. F’każijiet rari, minħabba l-preżenza ta’ dawn l-antikorpi jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustamenti fid-doża ta’ Xultophy sabiex tiġi kkorreġuta tendenza ta’ iper- jew ipogliċemija. Ftit pazjenti żviluppaw antikorpi speċifiċi kontra l-insulina degludec, antikopri li jirreaġixxu għall-insulina tal-bniedem jew antikorpi kontra liraglutide wara kura b’Xultophy. Il-formazzjoni ta’ antikorpi ma kinitx assoċjata ma’ effikaċja mnaqqsa ta’ Xultophy.

Pankreatite akuta

L-użu tal-agonisti tar-riċettur GLP-1 inkluż liraglutide, li huwa komponent ta’ Xultophy, ġie assoċjat mar-riskju tal-iżvilupp ta’ pankreatite akuta. Ġew irrapportati xi ftit avvenimenti ta’ pankreatite akuta. Il-pazjenti għandhom jiġu mgħarrfa dwar is-sintomi karatteristiċi ta’ pankreatite akuta. Jekk ikun hemm suspettat ta' pankreatite, Xultophy għandu jitwaqqaf; jekk tkun ikkonfermata pankreatite akuta, Xultophy ma għandux jinbeda mill-ġdid. Għandha tiġi eżerċitata kawtela f’pazjenti bi storja ta’ pankreatite.

Avvenimenti avversi tat-tirojde

Fi studji kliniċi b’agonisti tar-riċettur GLP-1 inkluż liraglutide, komponent ta’ Xultophy, ġew irrapportati, speċjalment f’pazjent li diġà kellhom xi mard tat-tirojde, avvenimenti avversi tat-tirojde li jinkludu żieda fil-livell ta’ calcitonin fid-demm, tkabbir fil-glandola tat-tirojde (goitre) u neoplażma tat-tirojde u Xultophy għandu għalhekk jintuża b’kawtela f’dawn il-pazjenti.

Marda infjammatorja tal-musrana u gastroparesi dijabetika

M’hemm ebda esperjenza b’Xultophy f’pazjenti b’marda infjammatorja tal-musrana u gastroparesi dijabetika. Għalhekk Xultophy mhuwiex irrakkomandat f’dawn il-pazjenti.

Deidratazzjoni

Fi studji kliniċi b’agonisti tar-riċettur GLP-1 inkluż liraglutide, komponent ta’ Xultophy, ġew irrapportati sinjali u sintomi ta’ deidratazzjoni li jinkludu indeboliment renali u insuffiċjenza renali akuta. Pazjenti kkurati b’Xultophy għandhom jiġu mgħarrfa dwar il-possibbiltà ta’ riskju ta’ deidratazzjoni kawża tal-effetti sekondarji gastrointestinali u għandhom jieħdu l-prekawzjonijiet sabiex ma jkunx hemm nuqqas ta’ fluwidi.

Kif tevita żbalji fil-medikazzjoni

Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex dejjem jiċċekkjaw it-tikketta tal-pinna qabel kull injezzjoni biex jevitaw taħlit aċċidentali bejn Xultophy u prodotti mediċinali kontra d-dijabete injettabbli oħrajn.

Popolazzjonijiet mhux studjati

It-trasferiment ta’ Xultophy minn dożi ta’ insulina bażali <20 u >50 unità ma ġiex studjat.

Xultophy ma ġiex studjat flimkien ma’ inibituri ta’ dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), glinides jew insulina prandial.

Hemm esperjenza limitata f’pazjenti b’insuffiċjenza konġestiva tal-qalb ta’ klassi I-II skont il- klassifika tan-New York Heart Association (NYHA) u għalhekk f’dawn il-pazjenti Xultophy għandu jintuża b’kawtela. M’hemm l-ebda esperjenza f’pazjenti b’insuffiċjenza konġestiva tal-qalb ta’ klassi III-IV skont il-klassifika ta’ NYHA u għalhekk Xultophy mhuwiex irrakkomandat f’dawn il-pazjenti.

Eċċipjenti

Xultophy fih inqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull doża, għalhekk il-mediċina hija essenzjalment ‘mingħajr sodium’.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni bi Xultophy.

Għadd ta’ sustanzi jistgħu jaffettwaw il-metaboliżmu tal-glukosju u jaf ikunu jeħtieġu aġġustament tad-doża ta’ Xultophy.

Is-sustanzi li ġejjin jistgħu jnaqqsu l-ħtieġa ta’ Xultophy:

Prodotti mediċinali kontra d-dijabete, inibituri ta’ monoamine oxidase (MAOI), imblokkaturi tar- riċetturi beta, inibituri tal-enzima li tibdel angiotensin (ACE), salicylates, sterojdi anaboliċi u sulfonamides.

Is-sustanzi li ġejjin jistgħu jżidu l-ħtieġa ta’ Xultophy:

Kontraċettivi orali, thiazides, glukokortikojdi, ormoni tat-tirojde, simpatomimetiċi, l-ormoni tat- tkabbir u danazol.

Imblokkaturi tar-riċetturi beta jistgħu jaħbu s-sintomi ta’ ipogliċemija.

Octreotide/lanreotide jistgħu jew iżidu jew inaqqsu l-ħtieġa ta’ Xultophy.

L-alkoħol jista’ jżid jew inaqqas l-effett ipogliċemiku ta’ Xultophy.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi

Dejta in vitro tissuġġerixxi li l-potenzjal għal interazzjonijiet farmakokinetiċi tal-prodott mediċinali kienu relatati mal-interazzjoni CYP u l-irbit tal-proteina huwa baxx kemm għal liraglutide kif ukoll għall-insulina degludec.

Id-dewmien żgħir fit-tbattil gastriku minħabba liraglutide jista’ jinfluwenza l-assorbiment ta’ prodotti mediċinali orali li jingħataw fl-istess ħin. Studji dwar l-interazzjonijiet urew li ma kien hemm ebda dewmien fl-assorbiment li kien klinikament rilevanti.

Warfarin u derivattivi oħra ta’ coumarin

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni. Ma tistax tiġi eskluża interazzjoni klinikament rilevanti ma’ sustanzi attivi b’solubbiltà baxxa jew b’indiċi terapewtiku żgħir bħal warfarin. Mal-bidu tal-kura b’Xultophy f’pazjenti li jkunu qegħdin jieħdu l-warfarin jew derivattivi oħrajn ta’ coumarin, huwa rrakkomandat li l-monitoraġġ tal-INR (International Normalised Ratio) ikun aktar frekwenti.

Paracetamol

Liraglutide ma bidilx l-espożizzjoni totali ta’ paracetamol wara doża waħda ta’ 1,000 mg. Is-Cmax ta’ paracetamol tnaqqas b’31% u t-tmax medjan ittardja b’sa 15-il minuta. L-ebda aġġustament fid-doża għall-użu fl-istess ħin ta’ paracetamol mhu meħtieġ.

Atorvastatin

Liraglutide ma bidilx, b’grad li kien klinikament rilevanti, l-espożizzjoni totali ta’ atorvastatin wara l- għoti ta’ doża waħda ta’ atorvastatin 40 mg. Għalhekk, l-ebda aġġustament fid-doża ta’ atorvastatin mhu meħtieġ meta dan jingħata ma’ liraglutide. Is-Cmax ta’ atorvastatin tnaqqas bi 38%, u t-tmax medjan ittardja minn siegħa għal 3 sigħat b’liraglutide.

Griseofulvin

Liraglutide ma bidilx l-espożizzjoni totali ta’ griseofulvin wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ griseofulvin 500 mg. Is-Cmax ta’ griseofulvin żdied b’37%, filwaqt li t-tmax medjan ma nbidilx. Aġġustamenti fid-

doża ta’ griseofulvin u ta’ sustanzi oħra b’solubbiltà baxxa u permeabbiltà għolja mhumiex meħtieġa.

Digoxin

L-għoti ta’ doża waħda ta’ digoxin 1 mg ma’ liraglutide, irriżulta fi tnaqqis fl-AUC ta’ digoxin ta’ 16%; is-Cmax naqas b’31%. Il-ħin medjan ta’ digoxin sal-konċentrazzjoni massima (tmax) ittardja minn siegħa għal siegħa u nofs. L-ebda aġġustament fid-doża ta’ digoxin mhu meħtieġ ibbażat fuq dawn ir- riżultati.

Lisinopril

L-għoti ta’ doża waħda ta’ lisinopril 20 mg ma’ liraglutide, irriżulta fi tnaqqis fl-AUC ta’ lisinopril ta’ 15%; is-Cmax naqas b’27%. It-tmax medjan ta’ lisinopril ittardja minn 6 sigħat għal 8 sigħat b’liraglutide. L-ebda aġġustament fid-doża ta’ lisinopril mhu meħtieġ ibbażat fuq dawn ir-riżultati.

Kontraċettivi orali

Liraglutide baxxa s-Cmax ta’ ethinylestradiol u levonorgestrel bi 12 u 13%, rispettivament, wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ prodott kontraċettiv orali. It-tmax ittardja b’siegħa u nofs b’liraglutide għaż-żewġ sustanzi. Ma kien hemm l-ebda effett klinikament rilevanti fuq l-espożizzjoni totali kemm ta’ ethinylestradiol kif ukoll ta’ levonorgestrel. Għalhekk huwa mstenni li l-effett kontraċettiv ma jkunx affettwat meta jingħata flimkien ma’ liraglutide.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ Xultophy, l-insulina degludec jew liraglutide f’nisa tqal. Jekk pazjenta tkun tixtieq li toħroġ tqila, jew jekk isseħħ tqala, il-kura b’Xultophy għandha titwaqqaf.

Studji dwar ir-riproduzzjoni fl-annimali bl-insulina degludec ma żvelaw l-ebda differenza bejn l- insulina degludec u l-insulina umana fir-rigward tal-embrijotossiċità u t-teratoġeniċità. Studji f’annimali b’liraglutide urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva, ara sezzjoni 5.3. Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies.

Treddigħ

M’hemmx esperjenza klinika bl-użu ta’ Xultophy waqt it-treddigħ. Mhux magħruf jekk l-insulina degludec jew liraglutide jiġux eliminati fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Minħabba nuqqas ta’ esperjenza, Xultophy ma għandux jintuża waqt it-treddigħ.

Fil-firien, instabet insulina degludec fil-ħalib; il-konċentrazzjoni fil-ħalib kienet iktar baxxa milli fil- plażma. Studji fl-annimali urew li t-trasferiment fil-ħalib, ta’ liraglutide u ta’ metaboliti li b’mod strutturali jixbhuh ħafna, kien baxx. Studji mhux kliniċi b’liraglutide wrew tnaqqis, li kellu x’jaqsam mal-kura, fit-tkabbir tal-frieħ tat-twelid tal-firien li jkunu qegħdin jerdgħu (ara sezzjoni 5.3).

Fertilità

M’hemmx esperjenza klinika b’Xultophy fir-rigward tal-fertilità.

Studji dwar ir-riproduzzjoni fl-annimali b’insulina degludec ma żvelaw l-ebda effetti avversi fuq il- fertilità. Ħlief għal tnaqqis żgħir fin-numru ta’ trapjanti ħajjin, studji fl-annimali b’liraglutide ma wrewx effetti ħżiena fir-rigward tal-fertilità.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-ħila tal-pazjent li jikkonċentra u jirreaġixxi tista’ titnaqqas minħabba l-ipogliċemija. Dan jista’ joħloq riskju f’sitwazzjonijiet meta dawn il-ħiliet huma ta’ importanza speċjali (eż. waqt li tkun qed issuq jew tħaddem xi magni).

Il-pazjenti jridu jingħataw parir biex jieħdu prewkawzjonijiet biex jevitaw l-ipogliċemija waqt is- sewqan. Dan huwa partikolarment importanti f’dawk li ma jħossux jew ma jħossux biżżejjed is-sinjali

ta’ twissija ta’ ipogliċemija jew li għandhom episodji spissi ta’ ipogliċemija. Wieħed għandu jikkunsidra jekk isuqx jew le f’dawn iċ-ċirkustanzi.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-programm ta’ żvilupp kliniku ta’ Xultophy inkluda madwar 1,900 pazjent ikkurati b’Xultophy.

Ir-reazzjonijiet avversi irrapportati b’mod l-aktar frekwenti b’Xultophy kienu ipogliċemija u reazzjonijiet avversi gastronintestinali (ara sezzjoni ‘Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi partikolari’ hawn taħt).

Lista f’forma ta' tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ Xultophy huma mogħtija hawn taħt, elenkati skont il-klassi tas- sistemi u tal-organi u l-frekwenza. Il-kategoriji ta’ frekwenza huma definiti bħala: Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Tabella 1 Reazzjonijiet avversi rrapportati fl-istudji kkontrollati tal-fażi 3

Klassi tas-sistemi u tal-

Frekwenza

Reazzjoni Avversa għal Mediċina

organi MedDRA

 

 

Disturbi fis-sistema

Mhux komuni

Urtikarja

immuni

Mhux komuni

Sensittività eċċessiva

 

Mhux magħrufa

Reazzjoni anafilattika

Disturbi fil-metaboliżmu u

Komuni ħafna

Ipogliċemija

n-nutrizzjoni

Komuni

Nuqqas ta’ aptit

 

Mhux komuni

Deidratazzjoni

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

Nawsja, dijarea, rimettar, stitikezza, dispepsja,

 

 

gastrite, uġigħ addominali, mard ta’ rifluss

 

 

gastroesofagali, nefħa addominali

 

Mhux komuni

Tifwiq, gass

 

Mhux magħrufa

Pankreatite (inkluż pankreatite nekrotika)

Disturbi fil-fwied u fil-

Mhux komuni

Kolelitijasi

marrara

Mhux komuni

Koleċistite

Disturbi fil-ġilda u fit-

Mhux komuni

Raxx

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

Mhux komuni

Ħakk

 

 

Mhux komuni

Lipodistrofija akkwiżita

Disturbi ġenerali u

Komuni

Reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

Mhux magħrufa

Edema periferali

jingħata

 

 

Investigazzjonijiet

Komuni

Żieda fil-lipase

 

Komuni

Żieda fl-amylase

 

Mhux komuni

Żieda fir-rata ta’ taħbit tal-qalb

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi partikolari

Ipogliċemija

Tista’ sseħħ ipogliċemija jekk id-doża ta’ Xultophy tkun ogħla minn dak li huwa meħtieġ. Ipogliċemija severa tista’ twassal għal telfien mis-sensi u/jew aċċessjonijiet u tista’ twassal għal tnaqqis temporanju jew permanenti fil-funzjoni tal-moħħ jew saħansitra għall-mewt. Is-soltu, is- sintomi tal-ipogliċemija jseħħu f’daqqa. Dawn jistgħu jinkludu għaraq kiesaħ, ġilda pallida u kiesħa, telqa, nervi jew rogħda, ansjetà, għeja jew debbulizza mhux tas-soltu, konfużjoni, diffikultà biex tikkonċentra, tħeddil, ħafna ġuħ li ma jkunx normali, tibdil fil-vista, uġigħ ta’ ras, dardir u palpitazzjoni. Għall-frekwenzi ta’ ipogliċemija, jekk jogħġbok ara sezzjoni 5.1.

Reazzjonijiet allerġiċi

Ġew irrapportati reazzjonijiet allerġiċi għal Xultophy (murija b’sinjali u sintomi bħal urtikarja (0.3% tal-pazjenti kkurati b’Xultophy), raxx (0.2%), ħakk (0.5%) u/jew nefħa tal-wiċċ (0.2%)). Ftit każijiet ta’ reazzjonijiet anafilattiċi b’sintomi addizzjonali bħal pressjoni baxxa, palpitazzjonijiet, qtugħ ta’ nifs u edema ġew irrapportati waqt l-użu ta’ liraglutide fis-suq. Reazzjonijiet anafilattiċi jistgħu potenzjalment ikunu ta’ periklu għall-ħajja.

Reazzjonijiet avversi gastrointestinali

Fil-bidu tat-terapija b’Xultophy jistgħu iseħħu b’mod aktar frekwenti reazzjonijiet avversi gastrointestinali u normalment dawn jonqsu fi żmien ftit ijiem jew ġimgħat meta titkompla l-kura. Kien irrapportat dardir f’7.8% tal-pazjenti u dan kien ta’ natura temporanja għal ħafna pazjenti. Il- proporzjon ta’ pazjenti li rrapportaw dardir kull ġimgħa fi kwalunkwe punt ta’ żmien matul il-kura kien ta’ anqas minn 4%. Kienu rrapportati dijarea u rimettar f’7.5% u f'3.9% tal-pazjenti, rispettivament. Il-frekwenza ta’ dardir u dijarea kienet ‘Komuni’ għal Xultophy u ‘Komuni ħafna’ għal liraglutide. Barra minn hekk, ġew irrapportati stitikezza, dispepsja, gastrite, uġigħ addominali, mard ta’ rifluss gastroesofagali, nefħa addominali, tifwiq, gass u tnaqqis fl-aptit sa 3.6% tal-pazjenti kkurati b’Xultophy.

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Ġew irrapportati reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (li jinkludu ematoma fis-sit tal-injezzjoni, uġigħ, emorraġija, eritema, noduli, nefħa, tibdil fil-kulur, ħakk, sħana u ebusija fis-sit tal-injezzjoni) f’2.6% tal-pazjenti kkurati b’Xultophy. Dawn ir-reazzjonijiet normalment kienu ħfief u temporanji u s-soltu jisparixxu matul it-tkomplija tal-kura.

Lipodistrofija

Tista’ sseħħ lipodistrofija (fosthom lipoipertrofija, lipoatrofija) fis-sit tal-injezzjoni. Rotazzjoni kontinwa tas-sit tal-injezzjoni f’dik iż-żona partikolari tal-injezzjoni tista’ tgħin sabiex jitnaqqas ir- riskju li jiżviluppaw dawn ir-reazzjonijiet.

Żieda fir-rata ta’ taħbit tal-qalb

Kienet osservata żieda medja fir-rata ta’ taħbit tal-qalb mil-linja bażi ta’ 2 sa 3 taħbitiet kull minuta fi provi kliniċi b’Xultophy. L-effetti kliniċi fit-tul taż-żieda fir-rata ta’ taħbit tal-qalb ma ġewx stabbiliti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Id-data disponibbli dwar doża eċċessiva ta’ Xultophy hija limitata.

Tista’ tiżviluppa ipogliċemija jekk pazjent jingħata doża akbar ta’ Xultophy minn kemm meħtieġ:

Episodji ipoglikemiċi ħfief jistgħu jiġu ttrattati bl-għoti mill-ħalq tal-glukosju jew prodotti oħrajn li fihom iz-zokkor. Għaldaqstant huwa rrakkomandat li l-pazjent dejjem iġorr fuqu prodotti li fihom iz-zokkor

Episodji ipoglikemiċi serji, meta l-pazjent ma jkunx jista’ jikkura lilu nnifsu, jistgħu jiġu ttrattati bi glucagon (0.5 sa 1 mg) mogħti ġol-muskoli jew taħt il-ġilda minn persuna mħarrġa, jew bil- glukosju li jingħata ġol-vina minn professjonist fil-kura tas-saħħa. Il-glukosju għandu jingħata ġol-vina jekk il-pazjent ma jirrispondix għal glucagon fi żmien 10 sa 15-il minuta. Meta jerġa’ jiġi f’sensih, l-għoti mill-ħalq ta’ karboidrati huwa rrakkomandat għall-pazjent sabiex tkun evitata rikaduta.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini użati fid-dijabete. Insulini u analogi għall-injezzjoni, li jaħdmu fit-tul. Kodiċi ATC: A10AE56

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Xultophy huwa prodott ikkombinat li jikkonsisti f’insulina degludec u liraglutide li għandhom mekkaniżmi kumplimentari ta’ azzjoni biex itejbu l-kontroll gliċemiku.

L-insulina degludec hija insulina bażali li tifforma multieżameri solubbli hekk kif tingħata l-injezzjoni minn taħt il-ġilda, li jirriżulta f’depożitu li minnu l-insulina degludec tiġi assorbita kontinwament u bil-mod fiċ-ċirkolazzjoni li jwassal għall-effett tal-insulina degludec li tbaxxi l-livell tal-glukosju b’mod fiss u stabbli b’varjabbiltà baxxa minn jum għal jum fl-azzjoni tal-insulina.

L-insulina degludec tingħaqad speċifikament mar-riċettur tal-insulina umana u b’hekk tikkawża l- istess effetti farmakoloġiċi bħal dawk tal-insulina umana.

L-effett tal-insulina degludec li tbaxxi l-livell tal-glukosju fid-demm huwa minħabba l-fatt li l-insulina tingħaqad mar-riċetturi fuq iċ-ċelluli tal-muskoli u tax-xaħam u b’hekk jiġi ffaċilitat id-dħul tal- glukosju kif ukoll minħabba l-inibizzjoni fl-istess ħin tal-produzzjoni tal-glukosju mill-fwied.

Liraglutide huwa analogu ta’ Peptide-1 li jixbah lil Glucagon (GLP-1 - Glucagon-Like Peptide-1) b’omoloġija ta’ 97% fis-sekwenza għall-GLP-1 tal-bniedem li jintrabat ma’ u jattiva r-riċettur GLP-1 (GLP-1R). Wara l-għoti minn taħt il-ġilda, il-profil imtawwal tal-azzjoni huwa bbażat fuq tliet mekkaniżmi: l-awtoassoċjazzjoni, li tirriżulta f’assorbiment bil-mod; rabta mal-albumina; u stabilità enzimatika ogħla lejn l-enzimi dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) u endopeptidase newtrali (NEP), li tirriżulta f’half-life twila fil-plażma.

L-azzjoni ta' liraglutide hija medjata permezz ta’ interazzjoni speċifika mar-riċetturi GLP-1 u ttejjeb il- kontroll gliċemiku billi tbaxxi l-livell tal-glukosju fid-demm waqt is-sawm u wara l-ikel. Liraglutide jistimula s-sekrezzjoni tal-insulina u jbaxxi s-sekrezzjoni għolja ta’ glucagon li ma tkunx f’waqtha b’mod li jiddependi mill-glukosju. Għaldaqstant, meta l-glukosju fid-demm ikun għoli, is-sekrezzjoni tal-insulina tiġi stimulata u s-sekrezzjoni ta’ glucagon tiġi inibita. Mill-banda l-oħra, waqt l- ipogliċemija, liraglutide jnaqqas is-sekrezzjoni tal-insulina u ma jindebolixxix is-sekrezzjoni ta’ glucagon. Il-mekkaniżmu li jbaxxi l-glukosju fid-demm jinvolvi wkoll dewmien żgħir biex jiżvojta l- istonku.

Liraglutide jnaqqas il-piż tal-ġisem u l-ammont tax-xaħam fil-ġisem permezz ta’ mekkaniżmi li jinvolvu tnaqqis fil-ġuħ u tnaqqis fit-teħid tal-enerġija.

GLP-1 huwa regulatur fiżjoloġiku tal-aptit u tat-teħid tal-ikel, iżda l-mekkaniżmu preċiż ta’ azzjoni mhuwiex daqshekk ċar. F’studji fl-annimali, l-għoti b’mod periferiku ta’ liraglutide wassal għat-teħid minn reġjuni speċifiċi tal-moħħ li għandhom x’jaqsmu mar-regulazzjoni tal-aptit, fejn liraglutide, permezz tal-attivazzjoni speċifika tal-GLP-1R, żied is-sinjali prinċipali tas-sens ta’ xaba’ u naqqas is- sinjali prinċipali tal-ġuħ, li b’hekk wassal għal tnaqqis fil-piż tal-ġisem.

Effetti farmakodinamiċi

Xultophy għandu profil farmakodinamiku stabbli b’tul ta’ azzjoni li jirrifletti l-kombinazzjoni tal- profili tal-azzjoni individwali tal-insulina degludec u ta' liraglutide li tippermetti li Xultophy jingħata darba kuljum fi kwalunkwe ħin tal-ġurnata mal-ikel jew fuq stonku vojt. Xultophy itejjeb il-kontroll gliċemiku billi jbaxxi b’mod sostnut il-livelli ta’ glukosju fil-plażma waqt is-sawm u l-livelli tal- glukosju wara l-ikel wara kull ikla.

It-tnaqqis tal-glukosju wara l-ikel kien ikkonfermat fi studju sekondarju ta’ test ta’ ikla standardizzata għal 4 sigħat f’pazjenti li ma kinux ikkontrollati b’metformin biss jew flimkien ma’ pioglitazone. Xultophy naqqas il-ħruġ ta’ glukosju fil-plażma wara l-ikel (fuq medja ta’ 4 sigħat) b’mod aktar sinifikanti mill-insulina degludec. Ir-riżultati kienu simili għal Xultophy u għal liraglutide.

Effikaċja klinika u sigurtà

Suppliment ma’ prodotti mediċinali li jbaxxu l-glukosju li jittieħdu mill-ħalq

Suppliment ma’ metformin waħdu jew flimkien ma’ pioglitazone

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Xultophy imqabbla mal-insulina degludec u ma' liraglutide, kollha jingħataw darba kuljum, kienu studjati fi prova randomised, ikkontrollata, open-label, b’kura skont il- mira, ta’ 26 ġimgħa f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-tip 2 b’estensjoni ta’ 26 ġimgħa. Id-doża inizjali ta’ Xultophy u ta' insulina degludec kienet 10 skali ta’ doża (10 unitajiet ta’ insulina degludec u

0.36 mg ta’ liraglutide) u 10 unitajiet, rispettivament, u d-doża kienet ittitrata darbtejn fil-ġimgħa skont it-Tabella 2 hawn taħt.

Il-pazjenti fil-fergħa ta' liraglutide segwew skema ta’ eskalazzjoni fissa fid-doża b’doża inizjali ta’ 0.6 mg u żieda ta’ 0.6 mg fid-doża kull ġimgħa sakemm intlaħqet id-doża ta’ manteniment ta’ 1.8 mg. Id-doża massima ta’ Xultophy kienet ta’ 50 eskalazzjoni fid-doża, filwaqt li ma kien hemm ebda doża massima fil-fergħa tal-insulina degludec.

Tabella 2 Titrazzjoni ta’ Xultophy u tal-insulina bażali

Glukosju fil-plażma qabel il-kolazzjon*

 

Aġġustament fid-doża

 

 

 

Insulina bażali (unitajiet)

mmol/L

mg/dL

Xultophy (eskalazzjoni fid-doża)

< 4.0

< 72

-2

-2

4.0-5.0

72-90

> 5.0

> 90

+2

+2

*Glukosju fil-plażma mkejjel mill-persuna nnifisha

Ir-riżultati ewlenin tal-prova huma elenkati fil-Figura 1 u fit-Tabella 3.

60.4% tal-pazjenti kkurati b’Xultophy laħqu mira ta’ HbA1c <7% mingħajr episodji ipogliċemiċi kkonfermati wara 26 ġimgħa ta’ kura. Il-proporzjon kien akbar b’mod sinifikanti minn dak li ġie osservat bl-insulina degludec (40.9%, proporzjoni ta’ probabbiltà 2.28, p <0.0001) u simili għal dak osservat b'liraglutide (57.7%, proporzjoni ta’ probabbiltà 1.13, p=0.3184).

Ir-rati ta’ ipogliċemija kkonfermata kienu aktar baxxi bi Xultophy milli bl-insulina degludec irrispettivament mill-kontroll gliċemiku, ara l-Figura 1.

HbA1c (%)

IDegLira

IDeg

Lira

Żmien mir-Randomisation (Ġimgħa)

PYE)

IDegLira rata oss.

 

kull

IDegLira

IDeg

għal

IDeg rata oss.

żijietka

(ipogliċemija ta’RataHbA1c (%) fi tmiem il-kura

Il-kurvi huma medja ta’ rati ta’ ipogliċemija minn mudell binomjali negattiv bi tajettorji ta’ kura unika u s- simboli huma rati osservati ta’ ipogliċemija vs. medja ta’ HbA1c permezz ta’ kwartili.

IDegLira=Xultophy, IDeg=insulina degludec, Lira=liraglutide, obs. rate= rata osservata (observed rate), PYE= sena ta’ esponiment ta’ pazjent (patient year of exposure)

Figura 1 Medja ta’ HbA1c (%) skont il-ġimgħa tal-kura (xellug) u r-rata ta’ ipogliċemija

kkonfermata għal kull sena ta’ esponiment tal-pazjent vs il-medja ta’ HbA1c (%) (lemin) f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-tip 2 li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat b’metformin waħdu jew flimkien ma’ pioglitazone

Ir-rata ta’ ipogliċemija severa, għal kull sena ta’ esponiment tal-pazjent (perċentwal ta’ pazjenti), ddefinita bħala episodju li jkun jeħtieġ l-għajnuna ta’ persuna oħra kienet ta’ 0.01 (2 pazjenti minn 825) għal Xultophy, 0.01 (2 pazjenti minn 412) għall-insulina degludec u 0.00 (0 pazjenti minn 412) għal liraglutide. Ir-rata ta’ avvenimenti ta’ ipogliċemija matul il-lejl kienet simili għal Xultophy u kura bl-insulina degludec.

Il-pazjenti kkurati bi Xultophy ġeneralment ħassew inqas effetti sekondarji gastrointestinali mill- pazjenti kkurati b'liraglutide. Dan jista’ jkun minħabba ż-żieda aktar bil-mod fid-doża tal-komponent ta' liraglutide waqt il-bidu tal-kura meta ntuża Xultophy meta mqabbel mal-użu ta' liraglutide waħdu.

Id-data fit-tul (52 ġimgħa) f’pazjenti mhux ikkontrollati b’mod adegwat b’metformin waħdu jew flimkien ma’ pioglitazone

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Xultophy baqgħu sostnuti sa 52 ġimgħa ta’ kura. It-tnaqqis fl-HbA1c mil- linja bażi sat-52 ġimgħa kien 1.84% bi Xultophy bi stima ta’ differenza fil-kura ta’ -0.65% meta mqabbel ma' liraglutide (p<0.0001) u -0.46% meta mqabbel mal-insulina degludec (p<0.0001). Il-piż tal-ġisem tnaqqas b’0.4 kg bi stima ta’ differenza fil-kura bejn Xultophy u l-insulina degludec ta’ - 2.80 kg (p<0.0001), u r-rata ta’ ipogliċemija kkonfermata baqgħet ta’ 1.8 avveniment għal kull sena ta’ esponiment tal-pazjent filwaqt li nżamm tnaqqis konsiderevoli fir-riskju globali ta’ ipogliċemija kkonfermata meta mqabbel mal-insulina degludec.

Suppliment ma’ sulfonylurea waħdu jew flimkien ma’ metformin

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Xultophy bħala suppliment ma’ sulfonylurea waħdu jew flimkien ma’ metformin kienu studjati fi prova randomised, ikkontrollata bi plaċebo, double-blind, b’kura skont il- mira ta’ 26 ġimgħa fi 435 pazjent b’dijabete mellitus tat-tip 2 li minnhom 289 kienu kkurati bi Xultophy. Id-doża inizjali ta’ Xultophy kienet ta’ 10 skali ta’ doża (10 unitajiet ta’ insulina degludec u 0.36 mg ta’ liraglutide), u d-doża kienet ittitrata darbtejn fil-ġimgħa. It-titrazzjoni saret kif spjegat fit- Tabella 2 għalkemm b’mira ta’ titrazzjoni ta’ 4-6 mmol/L.

Ir-riżultati ewlenin tal-prova huma elenkati fil-Figura 2 u fit-Tabella 3.

IDegLira

Plaċebo

HbA1c (%)

Żmien mir-Randomisation (Ġimgħa)

IDegLira=Xultophy

Figura 2 Il-medja ta’ HbA1c (%) skont il-ġimgħa ta’ kura f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-tip 2 li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat b’sulfonylurea waħdu jew flimkien ma’ metformin

Ir-rata ta’ ipogliċemija severa għal kull sena ta’ esponiment tal-pazjent (perċentwal ta’ pazjenti) kienet ta’ 0.02 (2 pazjenti minn 288) għal Xultophy u 0.00 (0 pazjenti minn 146) għall-plaċebo.

Tabella 3 Riżultati minn provi ta’ 26 ġimgħa bi Xultophy f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-tip 2 kemm li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat b’metformin waħdu jew flimkien ma’ pioglitazone (xellug) kif ukoll li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat b’sulfonylurea waħdu jew flimkien ma’ metformin (lemin)

 

Kura preċedenti b’metformin±pioglitazone

Kura preċedenti b’sulfonylurea ±

 

metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Xultophy

Insulina degludec

Liraglutide

Xultophy

Plaċebo

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Linja bażi→Tmiem tal-

8.3→6.4

8.3→6.9

8.3→7.0

7.9→6.4

7.9→7.4

prova

Bidla medja

-1.91

-1.44

-1.28

-1.45

-0.46

Differenza stmata

 

-0.47AB[-0.58; -0.36]

-0.64AB[-0.75; -0.53]

 

-1.02AB[-1.18; -0.87]

Pazjenti (%) li kisbu

 

 

 

 

 

HbA1c <7%

 

 

 

 

 

Il-pazjenti kollha

80.6

65.1

60.4

79.2

28.8

Proporzjon ta’

 

2.38B [1.78; 3.18]

3.26B [2.45; 4.33]

 

11.95B [7.22; 19.77]

probabbiltà stmata

 

 

 

 

 

Pazjenti (%) li kisbu

 

 

 

 

 

HbA1c ≤6.5%

 

 

 

 

 

Il-pazjenti kollha

69.7

47.5

41.1

64.0

12.3

Proporzjon ta’

 

2.82B [2.17; 3.67]

3.98B [3.05; 5.18]

 

16.36B [9.05; 29.56]

probabbiltà' stmata

 

 

 

 

 

Rata ta’ ipogliċemija

 

 

 

 

 

kkonfermata* għal kull

 

 

 

 

 

sena ta’ esponiment tal-

 

 

 

 

 

pazjenti (perċentwal ta’

 

 

 

 

 

pazjenti)

1.80 (31.9%)

2.57 (38.6%)

0.22 (6.8%)

3.52 (41.7%)

1.35 (17.1%)

Proporzjon stmat

 

0.68AC [0.53; 0.87]

7.61B [5.17; 11.21]

 

3.74B [2.28; 6.13]

Piż tal-Ġisem (kg)

 

 

 

 

 

Linja bażi→Tmiem tal-

87.2→86.7

87.4→89.0

87.4→84.4

87.2→87.7

89.3→88.3

prova

Bidla medja

-0.5

1.6

-3.0

0.5

-1.0

Differenza stmata

 

-2.22AB [-2.64; -1.80]

2.44B [2.02; 2.86]

 

1.48B [0.90; 2.06]

FPG (mmol/L)

 

 

 

 

 

Linja bażi→Tmiem tal-

 

 

 

 

 

prova

9.2→5.6

9.4→5.8

9.0→7.3

9.1→6.5

9.1→8.8

Bidla medja

-3.62

-3.61

-1.75

-2.60

-0.31

Differenza stmata

 

-0.17 [-0.41; 0.07]

-1.76B [2.0; -1.53]

 

-2.30B [-2.72; -1.89]

Doża Tmiem tal-prova

 

 

 

 

 

Insulina degludec

-

-

(unitajiet)

Liraglutide (mg)

1.4

-

1.8

1.0

-

Differenza stmata, doża

 

-14.90AB [-17.14;

 

 

-

ta’ insulina degludec

 

-12.66]

 

 

 

Il-valuri tal-Linja Bażi, tat-Tmiem tal-prova u ta’ tibdil huma osservati l bl-aħħar osservazzjoni ttrasferita ’l quddiem. L-intervall ta’ kunfidenza ta’ 95% huwa ddikjarat fi ‘[]’

*Ipogliċemija kkonfermata definita bħala ipogliċemija severa (episodju li jkun jeħtieġ l-għajnuna ta’ persuna oħra) u/jew ipogliċemija ħafifa (glukosju fil-plażma <3.1 mmol/L irrispettivament mis-sintomi)

A Punti ta’ tmiem b’superjorità kkonfermata ta’ Xultophy meta mqabbel mal-komparatur B p<0.0001

C p<0.05

Trasferiment minn terapija ta’ agonist tar-riċettur GLP-1

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Xultophy (darba kuljum) mqabbel mat-terapija mhux mibdula ta’ agonist tar-riċettur GLP-1 (b’doża skont it-tikketta), kienu studjati fi prova randomised, double-blind, b’kura skont il-mira ta’ 26 ġimgħa f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-tip 2 li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat bl-agonist tar-riċettur ta’ GLP-1 u metformin waħdu (74.2 %) jew flimkien ma’ pioglitazone (2.5 %), sulfonylurea (21.2 %) jew it-tnejn li huma (2.1 %).

Id-doża inizjali ta’ Xultophy kienet ta’ 16-il eskalazzjoni fid-doża (16-il unità ta’ insulina degludec u 0.6 mg ta’ liraglutide) u d-doża kienet ittitrata darbtejn fil-ġimgħa skont it-Tabella 2. Il-pazjenti fil- fergħa tal-agonist tar-riċettur GLP-1 baqgħu bil-kura tal-agonist tar-riċettur ta’ GLP-1 ta’ qabel il- prova.

Ir-riżultati ewlenin tal-prova huma elenkati fit-Tabella 4 u fil-Figura 3.

Tabella 4 Riżultati minn provi ta’ 26 ġimgħa bi Xultophy f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-tip 2 mhux ikkontrollati b’mod adegwat bl-agonisti tar-riċettur ta’ GLP-1

Kura preċedenti b’agonist tar-riċettur GLP-1

Xultophy

Agonist tar-riċettur GLP-1

N

HbA1c (%)

7.8→6.4

7.7→7.4

Linja bażi→Tmiem tal-prova

Bidla medja

-1.3

-0.3

Differenza stmata

 

-0.94AB[-1.11; -0.78]

Pazjenti (%) li kisbu HbA1c <7%

75.3

35.6

Il-pazjenti kollha

Proporzjon ta’ probabbiltà stmata

 

6.84B [4.28; 10.94]

Pazjenti (%) li kisbu HbA1c ≤6.5%

63.0

22.6

Il-pazjenti kollha

Proporzjon ta’ probabbiltà' stmata

 

7.53B [4.58; 12.38]

Rata ta’ ipogliċemija kkonfermata* għal

 

 

kull sena ta’ esponiment tal-pazjenti

 

 

(perċentwal ta’ pazjenti)

2.82 (32.0%)

0.12 (2.8%)

Proporzjon stmat

 

25.36B [10.63; 60.51]

Piż tal-Ġisem (kg)

95.6→97.5

95.5→94.7

Linja bażi→Tmiem tal-prova

Bidla medja

2.0

-0.8

 

2.89B [2.17; 3.62]

Differenza stmata

 

 

 

FPG (mmol/L)

9.0→6.0

9.4→8.8

Linja bażi→Tmiem tal-prova

Bidla medja

-2.98

-0.60

 

-2.64B [-3.03; -2.25]

Differenza stmata

 

 

Doża Tmiem tal-prova

GLP-1 receptor agonist dose was to

Insulina degludec (unitajiet)

1.6

be continued unchanged from

Liraglutide (mg)

 

baseline

Differenza stmata, doża ta’ insulina degludec

 

 

 

Il-valuri tal-Linja Bażi, tat-Tmiem tal-prova u ta’ tibdil huma osservati. L-aħħar osservazzjoni hija ttrasferita ’l quddiem. L-intervall ta’ kunfidenza ta’ 95% huwa ddikjarat fi ‘[]’

*Ipogliċemija kkonfermata definita bħala ipogliċemija severa (episodju li jkun jeħtieġ l-għajnuna ta’ persuna oħra) u/jew ipogliċemija ħafifa (glukosju fil-plażma <3.1 mmol/L irrispettivament mis-sintomi)

A Punti ta’ tmiem b’superjorità kkonfermata ta’ Xultophy meta mqabbel mal-komparatur B p<0.0001

HbA1c (%)

IDegLira

GLP-1 RA mhux mibdul

|Żmien mir-Randomisation (Ġimgħa)

IDegLira=Xultophy, GLP-1 RA=Agonist tar-riċettur GLP-1

Figura 3 Il-medja ta’ HbA1c (%) skont il-ġimgħa ta’ kura f’pazjenti bid-dijabete mellitus tat- tip 2 li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat bl-agonisti tar-riċettur ta’ GLP-1

Ir-rata ta’ ipogliċemija severa għal kull sena ta’ esponiment tal-pazjent (perċentwal ta’ pazjenti) kienet ta’ 0.01 (pazjent 1 minn 291) għal Xultophy u 0.00 (0 pazjenti minn 199) għall-agonisti tar-riċettur GLP-1.

Trasferiment minn terapiji b’insulina bażali

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Xultophy meta mqabbel mal-insulina glargine, it-tnejn mogħtija darba kuljum, kienu studjati fi prova randomised, double-blind, b’kura skont il-mira ta’ 26 ġimgħa f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-tip 2 li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat bl-insulina glargine (20–50 unità) u metformin. Id-doża inizjali ta’ Xultophy kienet ta’ 16-il eskalazzjoni fid-doża u d-doża inizjali tal- insulina glargine kienet ugwali għad-doża ta’ kuljum ta’ qabel l-istudju. Id-doża fiż-żewġ fergħat kienet ittitrata darbtejn fil-ġimgħa skont it-Tabella 2. Id-doża massima permessa kienet ta’

50 eskalazzjoni fid-doża għal Xultophy waqt li ma kien hemm ebda doża massima għall-insulina glargine.

Ir-riżultati ewlenin tal-prova huma elenkati fit-Tabella 5 u fil-Figura 4.

54.3% tal-pazjenti kkurati b’Xultophy laħqu l-mira ta’ HbA1c <7% mingħajr episodji ipogliċemiċi kkonfermati meta mqabbla ma’ 29.4 % tal-pazjenti kkurati bl-insulina glargine (proporzjon ta’ probabbiltà 3.24, p < 0.001) .

IDegLira

IGlar

HbA1c (%)

Time since randomisation (week)

IDegLira=Xultophy, IGlar=insulina glargine

Figura 4 Il-medja ta’ HbA1c (%) skont il-ġimgħa ta’ kura f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-tip 2 li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat bl-insulina glargine

Ir-rata ta’ ipogliċemija severa, għal kull sena ta’ esponiment tal-pazjent (perċentwal ta’ pazjenti), kienet ta’ 0.00 (0 pazjenti minn 278) għal Xultophy u ta’ 0.01 (pazjent 1 minn 279) għall-insulina glargine. Ir-rata ta’ avvenimenti ta’ ipogliċemija matul il-lejl kienet aktar baxxa b’mod sinifikanti b’Xultophy meta mqabbla mal-insulina glargine (stima ta’ proporzjon ta’ trattament 0.17, p>0.001).

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Xultophy meta mqabbel mal-insulina degludec, it-tnejn mogħtija darba kuljum, kienu studjati fi prova randomised, double-blind, b’kura skont il-mira ta’ 26 ġimgħa f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-tip 2 li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat bl-insulina bażali (20–40 unità) u metformin waħdu jew flimkien ma’ sulfonylurea/glinides. L-insulina bażali u s-sulfonylurea/glinides twaqqfu fir-randomisation.

Id-doża inizjali ta’ Xultophy u tal-insulina degludec kienet 16-il eskalazzjoni fid-doża (16-il unità ta’ insulina degludec u 0.6 mg ta’ liraglutide) u 16-il unità, rispettivament, u d-doża kienet ittitrata darbtejn fil-ġimgħa skont it-Tabella 2. Id-doża massima permessa kienet ta’ 50 eskalazzjoni fid-doża għal Xultophy u 50 unità għall-insulina degludec.

Ir-riżultati ewlenin tal-prova huma elenkati fit-Tabella 5 u fil-Figura 5.

48.7% tal-pazjenti laħqu l-mira ta’ HbA1c ta’ <7% mingħajr episodji ipogliċemiċi kkonfermati, li kien proporzjon ogħla b’mod sinifikanti minn dak osservat bl-insulina degludec (15.6%, proporzjon ta’ probabbiltà 5.57, p<0.0001).

IDegLira

IDeg

HbA1c (%)

Żmien mir-Randomisation (Ġimgħa)

IDegLira=Xultophy, IDeg=insulina degludec

Figura 5 Il-medja ta’ HbA1c (%) skont il-ġimgħa ta’ kura f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-tip 2 li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat bl-insulina bażali

Ir-rata ta’ ipogliċemija severa għal kull sena ta’ esponiment tal-pazjent (perċentwal ta’ pazjenti) kienet ta’ 0.01 (pazjent 1 minn 199) għal Xultophy u 0.00 (ebda pazjent minn 199) għall-insulina degludec. Ir-rata ta’ avvenimenti ta’ ipogliċemija matul il-lejl kienet simili għal Xultophy u l-kura tal-insulina degludec.

Tabella 5 Riżultati minn żewġ provi ta’ 26 ġimgħa bi Xultophy f’pazjenti bid-dijabete mellitus tat-tip 2 li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat kemm b’insulina glargine (xellug) u kemm b’insulina bażali (lemin)

 

Trattament preċedenti b’insulina

 

Trattament preċedenti b’insulina bażali (NPH,

 

glargine

 

 

 

 

insulina detemir, insulina glargine)

 

Xultophy

Insulina glargine, ebda

 

Xultophy

Insulina degludec, massimu

 

 

limitazzjoni fid-doża

 

 

ta’ 50 unità permessibbli

N

 

 

 

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Linja bażi→Tmiem tal-

8.4→6.6

8.2→7.1

 

8.7→6.9

8.8→8.0

prova

-1.81

-1.13

 

-1.90

-0.89

 

Bidla medja

 

-0.59AB[-0.74; -0.45]

 

 

-1.05AB[-1.25; -0.84]

Differenza stmata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti (%) li kisbu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c <7%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-pazjenti kollha

71.6

47.0

 

 

60.3

23.1

 

 

Proporzjon ta’

 

3.45

B

[2.36;5.05]

 

 

5.44

B

[3.42; 8.66]

probabbiltà stmata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti (%) li kisbu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c ≤6.5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-pazjenti kollha

55.4

30.8

 

 

45.2

13.1

 

 

Proporzjon ta’

 

3.29B [2.27; 4.75]

 

 

5.66B [3.37; 9.51]

probabbiltà stmata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rata ta’ ipogliċemija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kkonfermata* għal kull

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sena ta’ esponiment tal-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pazjenti (perċentwal ta’

2.23 (28.4%)

5.05 (49.1%)

1.53 (24.1%)

2.63 (24.6%)

pazjenti)

 

0.43AB [0.30;0.61]

 

 

0.66 [0.39; 1.13]

Proporzjon stmat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Piż tal-Ġisem (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Linja bażi→Tmiem tal-

88.3→86.9

87.3→89.1

 

95.4→92.7

93.5→93.5

prova

-1.4

1.8

 

 

-2.7

0.0

 

 

Bidla medja

 

-3.20AB [-3.77; -2.64]

 

 

-2.51B [-3.21; -1.82]

Differenza stmata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FPG (mmol/L)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Linja bażi→Tmiem tal-

8.9→6.1

8.9→6.1

 

9.7→6.2

9.6→7.0

prova

-2.83

-2.77

 

-3.46

-2.58

 

Bidla medja

 

-0.01 [-0.35;0.33]

 

 

-0.73C [-1.19; -0.27]

Differenza stmata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doża Tmiem tal-prova

 

66D

 

 

 

 

 

 

 

Insulina (unitajiet)

 

 

 

 

Liraglutide (mg)

1.5

-

 

 

1.7

-

 

 

Differenza stmata, doża

 

-25.47B [-28.90;-22.05]

 

 

-0.02 [-1.88; 1.84]

tal-insulina bażali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-valuri tal-Linja Bażi, tat-Tmiem tal-prova u ta’ tibdil huma osservati. L-aħħar osservazzjoni ttrasferita ’l quddiem. L-intervall ta’ kunfidenza ta’ 95% huwa ddikjarat fi ‘[]’

* Ipogliċemija kkonfermata definita bħala ipogliċemija severa (episodju li jkun jeħtieġ l-għajnuna ta’ persuna oħra) u/jew ipogliċemija ħafifa (glukosju fil-plażma <3.1 mmol/L irrispettivament mis-sintomi)

A Punti ta’ tmiem b’superjorità kkonferma ta’ Xultophy meta mqabbel mal-komparatur B p<0.0001

C p<0.05

D Id-doża medja tal-insulina glargine qabel il-prova kienet ta’ 32 unità

Tagħrif kliniku ieħor

Sekrezzjoni ta’ insulina/funzjoni taċ-ċelloli beta

Xultophy itejjeb il-funzjoni taċ-ċelloli beta meta mqabbel mal-insulina degludec kif imkejjel bil- valutazzjoni tal-mudell ta’ omeostasi għall-funzjoni taċ-ċelloli beta (HOMA-β - homeostasis model assessment for beta-cell function). Is-sekrezzjoni mtejba tal-insulina meta mqabbla mal-insulina

degludec b’reazzjoni għal prova ta’ ikla standardizzata ntweriet f’260 pazjent b’dijabete tat-tip 2 wara kura ta’ 52 ġimgħa. Ma hija disponibbli l-ebda dejta wara 52 ġimgħa ta’ kura.

Pressjoni tad-demm

Fil-pazjenti li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat b’metformin waħdu jew flimkien ma’ pioglitazone, Xultophy naqqas il-medja tal-pressjoni sistolika tad-demm b’1.8 mmHg meta mqabbel ma’ tnaqqis ta’ 0.7 mmHg b’insulina degludec u b’2.7 mmHg b’liraglutide. F’pazjenti li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat b’sulfonylurea waħdu jew bit-teħid flimkien ma’ metformin, it-tnaqqis kien ta’ 3.5 mmHg b’Xultophy u ta’ 3.2 mmHg bil-plaċebo. Id-differenzi ma kinux statistikament sinifikanti.F’żewġ provi b’pazjenti li ma kinux ikkontrolati b’mod adegwat b’insulina bażali, il- pressjoni sistolika tad-demm tnaqqset b’5.4 mmHg b’Xultophy u b’1.7 mmHg b’insulina degludec, b’stima ta’ differenza fit-trattament ta’ -3.71 mmHg (p=0.0028), li huwa statistikament sinifikanti u kien hemm tnaqqis ta’ 3.7 mmHg b’Xultophy vs. 0.2 mmHg b’insulina glargine, b’stima ta’ differenza fit-trattament ta’ -3.57 mmHg (p<0.001) li kien statistikament sinifikanti.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bi Xultophy f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika għall-kura tad-dijabete mellitus tat-tip 2 (ara

sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

B’mod ġenerali, il-farmakokinetika tal-insulina degludec u ta' liraglutide ma kinitx affettwata b’mod klinikament rilevanti meta ngħataw bħala Xultophy meta mqabbla ma’ injezzjonijiet indipendenti ta’ insulina degludec u ta’ liraglutide.

Dan li ġej jirrifletti l-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ Xultophy sakemm mhux iddikjarat li d-dejta ppreżentata hija mill-għoti tal-insulina degludec jew ta' liraglutide waħedhom.

Assorbiment

L-esponiment globali għal-insulina degludec kien ekwivalenti wara l-għoti ta’ Xultophy meta mqabbel mal-insulina degludec waħedha filwaqt li s-Cmax kien ogħla bi 12%. L-esponiment globali għal liraglutide kien ekwivalenti wara l-għoti ta’ Xultophy meta mqabbel ma' liraglutide waħdu filwat li s- Cmax kien aktar baxx bi 23%. Id-differenzi huma kkunsidrati li ma għandhom l-ebda rilevanza klinika peress li Xultophy huwa mibdi u titrat skont il-miri tal-glukosju fid-demm tal-pazjent individwali.

L-esponiment għal insulina degludec u għal liraglutide żdied b’mod proporzjonali mad-doża ta’ Xultophy fil-medda sħiħa tad-doża abbażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni.

Il-profil farmakokinetiku ta’ Xultophy huwa konsistenti ma’ għoti ta’ doża darba kuljum u l- konċentrazzjoni tal-insulina degludec u ta' liraglutide fl-istat fiss tintlaħaq wara 2–3 ijiem ta’ għoti kuljum.

Distribuzzjoni

L-insulina degludec u liraglutide huma marbuta b’mod estensiv mal-proteini tal-plażma (>99% u >98%, rispettivament).

Bijotrasformazzjoni

Insulina degludec

Id-degradazzjoni ta’ insulina degludec hija simili għal dik tal-insulina umana; il-metaboliti kollha li jiffurmaw huma inattivi.

Liraglutide

Matul l-24 siegħa wara l-għoti ta’ doża waħda radjutikkettata ta’ [3H]-liraglutide lil persuni

f’saħħithom, il-komponent maġġuri fil-plażma kien liraglutide intatt. Instabu żewġ metaboliti minuri fil-plażma (≤9% u ≤5% tal-esponiment totali tal-plażma għar-radjuattività). Liraglutide hu metabolizzat b’mod simili għal proteini kbar mingħajr ma jiġi identifikat organu speċifiku li jservi bħala l-mezz ewlieni ta’ eliminazzjoni.

Eliminazzjoni

Il-half-life tal-insulina degludec hija madwar 25 siegħa u l-half-life ta' liraglutide hija madwar 13-il siegħa.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani

L-età ma kellha l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ Xultophy abbażi ta’ riżultati minn analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni li kienet tinkludi pazjenti adulti sa 83 sena kkurati bi Xultophy.

Sess

Is-sess ma kellu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ Xultophy abbażi ta’ riżultati minn analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni.

Oriġini etnika

L-oriġini etnika ma kellha l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ Xultophy abbażi ta’ riżultati minn analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni li kienet tinkludi gruppi ta’ persuni Bojod, Suwed, Indjani, Asjatiċi u Ispaniċi.

Indeboliment tal-kliewi Insulina degludec

Ma hemm l-ebda differenza fil-farmakokinetika tal-insulina degludec bejn persuni f’saħħithom u pazjenti b’indeboliment renali.

Liraglutide

L-esponiment għal liraglutide tnaqqas f’pazjenti b’indeboliment renali meta mqabbel ma’ individwi b’funzjoni normali tal-kliewi. L-esponiment għal liraglutide naqas bi 33%, 14%, 27% u 26%, f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif (tneħħija tal-kreatinina, CrCl 50–80 mL/min), moderat (CrCl 30–50 mL/min), u sever (CrCl <30 mL/min) u meta kien hemm mard tal-kliewi li wasal fl-aħħar stadju u li kien jeħtieġ id-dijalisi, rispettivament.

Bl-istess mod, f’prova klinika ta’ 26 ġimgħa, pazjenti bid-dijabete tat-tip 2 u b’indeboliment renali moderat (CrCL 30-59 mL/min) kellhom tnaqqis fl-esponiment għal liraglutide ta’ 26% meta mqabbel ma’ prova separata li kienet tinkludi pazjenti bid-dijabete tat-tip 2 b’funzjoni renali normali jew b’indeboliment renali ħafif.

Indeboliment tal-fwied Insulina degludec

Ma hemm l-ebda differenza fil-farmakokinetika tal-insulina degludec bejn persuni f’saħħithom u pazjenti b’indeboliment tal-fwied.

Liraglutide

Il-farmakokinetika ta' liraglutide kienet ivvalutata f’pazjenti li kellhom gradi differenti ta’ indeboliment tal-fwied fi prova b’doża waħda. L-esponiment għal liraglutide naqas bi 13–23% f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif sa moderat meta mqabbla ma’ suġġetti f’saħħithom. L- esponiment kienet aktar baxx b’mod sinigikanti (44%) f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (punteġġ Child Pugh ta’>9).

Popolazzjoni pedjatrika

Ma sar l-ebda studju bi Xultophy fi tfal u f’adolexxenti taħt it-18-il sena.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Il-programm ta’ żvilupp mhux kliniku għall-insulina degludec/liraglutide kien jinkludi studji pivitali ta’ tossiċità b’kombinazzjoni li damu sa 90 jum fi speċi rilevanti waħda (firien Wistar) biex isostnu l- programm ta’ żvilupp kliniku. It-tolleranza lokali kienet evalwata fil-fniek u fil-ħnieżer.

Tagħrif mhux kliniku ta’ sigurtà, ibbażat fuq studji ta' effett tossiku minn dożi ripetuti, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Ir-reazzjonijiet tat-tessut lokali fiż-żewġ studji fil-fniek u l-ħnieżer, rispettivament, kienu limitati għal reazzjonijiet ħfief ta’ infjammazzjoni.

Ma saru l-ebda studji bil-kombinazzjoni ta’ insulina degludec/liraglutide biex tiġi evalwata l- karċinoġenesi, il-mutaġenesi jew l-indeboliment tal-fertilità. Id-data li ġejja hija bbażata fuq studji b’insulina degludec u b’liraglutide individwalment.

Insulina degludec

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, riskju ta’ kanċer u effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva ma juri l-ebda periklu speċjali għall- bnedmin.

Il-proporzjon tas-saħħa mitoġenika mqabbel mas-saħħa metabolika għall-insulina degludec jibqa’ l- istess meta mqabbel mal-insulina tal-bniedem.

Liraglutide

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti jew effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Tumuri mhux letali taċ-ċelloli C tat-tirojde dehru fi studji dwar il-karċinoġeniċità fil-firien u fil-ġrieden li damu sejrin sentejn. Fil-firien, livell ta’ ebda osservazzjoni ta’ effett avvers (NOAEL) ma ġiex osservat. Dawn it-tumuri ma dehrux f’xadini li kienu kkurati għal 20 xahar. Dawn is-sejbiet fl-annimali gerriema huma kkawżati minn mekkaniżmu mhux ġenotossiku, speċifiku, medjat mir-riċettur GLP-1 li għalih l-annimali gerriema huma partikolarment sensittivi. Wisq probabbli r-rilevanza għall-umani hija ftit iżda ma tistax tiġi esklusa kompletament. Ma nstabu l-ebda tumuri oħra marbuta mal-kura.

Studji f’annimali ma urewx effetti diretti tossiċi fir-rigward tal-fertilità, iżda żdiedu bi ftit l-imwiet tal- embrijuni fi stat bikri tal-iżvilupp meta ngħatat l-ogħla doża. Dożi ta’ liraglutide waqt nofs it-tqala kkawżaw tnaqqis fil-piż tal-omm u fit-tkabbir tal-fetu b’effetti ambigwi fuq il-kustilji fil-firien u varjazzjoni fl-iskeletru fil-fenek. It-tkabbir tal-frieħ li kienu għadhom kemm twieldu naqas fil-firien waqt li dawn kienu esposti għal liraglutide, u kompla fil-perjodu ta’ wara l-ftim fil-grupp li ngħata doża għolja. Mhux magħruf jekk it-tnaqqis fit-tkabbir tal-frieħ huwiex ikkawżat minn tnaqqis fit-teħid ta’ ħalib mill-frieħ minħabba effett dirett ta’ GLP-1 jew tnaqqis fil-produzzjoni tal-ħalib tal-omm minħabba tnaqqis fit-teħid ta’ kaloriji.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Glycerol

Phenol

Zinc acetate

Hydrochloric acid (għall-aġġustament tal-pH)

Sodium hydroxide (għall-aġġustament tal-pH)

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbilitajiet

Sustanzi miżjuda ma’ Xultophy jistgħu jikkawżaw degradazzjoni tas-sustanzi attivi.

Xultophy m’għandux jiżdied ma’ fluwidi għall-infużjoni.

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Wara li jinfetaħ għall-ewwel darba, il-prodott jista’ jinħażen għal 21 jum f’temperatura massima ta’ 30°C. Il-prodott għandu jintrema 21 jum wara li jinfetaħ għall-ewwel darba.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Qabel jinfetaħ għall-ewwel darba: Aħżen fi friġġ (2°C – 8°C). Żommu ’l bogħod mill-element li jiffriża. Tagħmlux fil-friża. Żomm l-għatu fuq il-pinna mimlija għal-lest sabiex tilqa’ mid-dawl.

Wara li jinfetaħ għall-ewwel darba: Aħżen f’temperatura massima ta’ 30°C jew aħżen fi friġġ (2°C – 8°C). Tagħmlux fil-friża. Żomm l-għatu fuq il-pinna mimlija għal-lest sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara l-ewwel ftuħ tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Soluzzjoni ta’ 3 mL fi skartoċċ (ħġieġ tat-tip 1) bi planġer (halobutyl) u tapp (halobutyl/polyisoprene) li jkun f’pinna mimlija bil-lest, b’ħafna dożi, li tintrema wara l-użu magħmula mill-polypropylene, mill-polycarbonate u mill-acrylonitrile butadiene styrene.

Daqsijiet tal-pakkett ta’ 1, 3, 5 u pakkett multiplu li fih 10 (2 pakketti ta’ 5) pinen mimlija għal-lest.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-pinna mimlija għal-lest hija maħsuba biex tintuża mal-labar tal-injezzjoni NovoTwist jew NovoFine sa tul ta’ 8 mm u rqaq anke sa 32G.

Il-pinna mimlija għal-lest qegħda biex tintuża minn persuna waħda biss.

Xultophy mgħandux jintuża jekk is-soluzzjoni ma tidhirx ċara u mingħajr kulur.

Xultophy li ġie ffriżat mgħandux jintuża.

Il-pazjent għandu jarmi l-labra wara kull injezzjoni.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Għal informazzjoni ddettaljata dwar l-użu, ara l-fuljett ta’ tagħrif.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Id-Danimarka

8.NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/947/001

EU/1/14/947/002

EU/1/14/947/003

EU/1/14/947/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 18 Settembru 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati