Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yondelis (trabectedin) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01CX01

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaYondelis
Kodiċi ATCL01CX01
Sustanzatrabectedin
ManifatturPharma Mar S.A.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Yondelis 0.25 mg

Yondelis 0.25 mg trab għal konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Yondelis 1 mg

Yondelis 1 mg trab għal konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Yondelis 0.25 mg

Kull kunjett ta’ trab fih 0.25 mg ta’ trabectedin.

mL wieħed ta’ soluzzjoni rikostitwita fih 0.05 mg ta’ trabectedin.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull kunjett ta’ trab fih 2 mg ta’ potassium u 0.1 g ta’ sucrose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

Yondelis 1 mg

Kull kunjett ta’ trab fih 1 mg ta’ trabectedin.

mL wieħed ta’ soluzzjoni rikostitwita fih 0.05 mg ta’ trabectedin.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull kunjett ta’ trab fih 8 mg ta’ potassium u 0.4 g ta’ sucrose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għal konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Trab abjad sa abjad jagħti fil-griż.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Yondelis huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’sarkoma avvanzata tat-tessuti rotob, wara li ma tkunx irnexxiet kura b’anthraċyċlini u ifosfamide, jew għal dawk li mhumiex adattati biex jingħataw dawn il-mediċini. Dejta dwar l-effikaċja hija ibbażata l-aktar fuq pazjenti b’liposarkoma u lejomijosarkoma.

Yondelis flimkien ma’ pegylated liposomal doxorubicin (PLD) huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti b’kanċer tal-ovarju li rkada sensittiv għall-platinum.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Yondelis għandu jingħata taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fl-użu tal-kimoterapija. L-użu tiegħu għandu jkun ristrett għal onkoloġisti kkwalifikati jew professjonisti oħra fil-kura tas-saħħa speċjalizzati fl-għoti ta’ sustanzi ċitotossiċi.

Pożoloġija

Għall-kura ta’ sarkoma tat-tessut l-artab, id-doża rakkomandata hi ta’ 1.5 mg/m2 erja superfiċjali tal-

ġisem, mogħtija bħala infużjoni ġol-vina fuq medda ta’ 24 siegħa b’intervall ta’ tliet ġimgħat bejn iċ-

ċikli.

Għall-kura ta’ kanċer tal-ovarju Yondelis jingħata kull tliet ġimgħat bħala infużjoni ta’ 3 sigħat b’doża ta’ 1.1 mg/m2, immedjatament wara PLD 30 mg/m2. Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ reazzjonijiet għall- infużjoni ta’ PLD, id-doża tal-bidu tingħata b’rata ta’ mhux akar minn 1 mg/minuta. Jekk ma tkun osservata l-ebda reazzjoni għall-infużjoni, infużjonijiet sussegwenti ta’ PLD jistgħu jingħataw fuq perjodu ta’ siegħa (ara wkoll is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott [SmPC] ta’ PLD għal pariri speċifiċi dwar l-għoti).

Il-pazjenti kollha għandhom jingħataw kortikosterojdi, eż. 20 mg ta’ dexamethasone ġol-vina 30 minuta qabel PLD (waqt terapija kombinata) jew Yondelis (waqt monoterapija); mhux biss bħala profilassi antiemetika, iżda ukoll minħabba li tidher li tipprovdi effetti epatoprotettivi. Antiemetiċi addizzjonali jistgħu jingħataw skont il-ħtieġa.

Il-kriterji li ġejjin huma meħtieġa biex tkun tista’ tingħata kura b’Yondelis:

-Għadd assolut ta’ newtrofili (ANC) 1,500/mm3

-Għadd tal-plejtlits 100,000/mm3

-Bilirubin limitu ta’ fuq tan-normal (ULN)

-Alkaline phosphatase 2.5 x ULN (ikkonsidra iżoenzimi tal-fwied 5-nucleotidase jew gamma glutamyl transpeptidase (GGT), jekk l-elevazzjoni tista’ tkun ta’ oriġini mill-għadam).

-Albumin 25 g/l.

-Alanine aminotransferase (ALT) u Aspartate aminotransferase (AST) 2.5 x ULN

-Tneħħija tal-krejatinina 30 ml/min (monoterapija), krejatinina fis-serum

1.5 mg/dl (132.6 μmol/l) jew tneħħija tal-krejatinina 60 ml/min (terapija kombinata)

-Creatine phosphokinase (CPK) 2.5 x ULN

-Emoglobina 9 g/dl

L-istess kriterji bħal t’hawn fuq iridu jintlaħqu qabel kura mill-ġdid. Altrimenti l-kura trid tkun ittardjata sa 3 ġimgħat sakemm il-kriterji jintlaħqu.

Monitoraġġ addizzjonali ta’ parametriċi ematoloġiċi ta’ bilirubin, alkaline phosphatase, aminotransferases u CPK għandu jittieħed kull ġimgħa waqt l-ewwel żewġ ċikli ta’ terapija, u tal- anqas darba bejn trattamenti f’ċikli sussegwenti.

L-istess doża għandha tingħata għaċ-ċikli kollha kemm-il darba ma tintwera l-ebda tossiċità ta’ grad 3- 4 u li l-pazjent jissodisfa mill-ġdid il-kriterji ta’ kura.

Aġġustamenti tad-doża waqt il-kura

Qabel kura mill-ġdid, il-pazjenti jeħtieġu li jissodisfaw kriterji ta’ riferiment fil-linja bażi kif imfissra hawn fuq. Jekk xi wieħed mir-reazzjonijiet li ġejjin iseħħu waqt kwalunkwe żmien bejn iċ-ċikli, id-doża jeħtieġ li tkun imnaqqsa livell wieħed, skont tabella 1 hawn taħt, għal ċikli sussegwenti.

-Newtropenija < 500/mm3 li ddum għal aktar minn 5 ijiem jew li hi assoċjata ma’ deni jew infezzjoni

-Tromboċitopenija < 25,000/mm3

-Żieda tal-bilirubin > ULN u/jew alkaline phosphatase > 2.5 x ULN

-Żieda fl-aminotransferases (AST jew ALT) > 2.5 x ULN (monoterapija) jew > 5 x ULN (terapija kombinata), li ma rkupratx sa jum 21

-Reazzjonijiet avversi oħra ta’ grad 3 jew 4 (bħalma huma dardir, rimettar, għeja kbira)

Meta doża tkun ġiet imnaqqsa minħabba tossiċità, żieda tad-doża f’ċikli sussegwenti mhix rakkomandata. Jekk kwalunkwe minn dawn it-tossiċitajiet jerġgħu jitfaċċaw f’ċikli sussegwenti f’pazjent li qed juri benefiċċju kliniku, id-doża tista’ tiġi mnaqqsa aktar (ara isfel). Fatturi li jistimulaw il-kolonji jistgħu jingħataw għal tossiċità ematoloġika skont il-prattika standard lokali.

Tabella 1 Tabella tal-modifikazzjoni tad-doża għal Yondelis (bħala sustanza waħedha għas- sarkoma tat-tessut l-artab (STS) jew f’taħlita għall-kanċer tal-ovarju) u PLD

 

Sarkoma tat-tessut l-

Kanċer tal-ovarji

 

artab

 

 

 

Yondelis

Yondelis

PLD

Doża tal-bidu

1.5 mg/m2

1.1 mg/m2

30 mg/m2

L-ewwel tnaqqis

1.2 mg/m2

0.9 mg/m2

25 mg/m2

It-tieni tnaqqis

1 mg/m2

0.75 mg/m2

20 mg/m2

Ara l-SmPC ta’ PLD għal tagħrif aktar dettaljat dwar l-aġġustamenti tad-doża ta’ PLD.

Fil-każ li aktar tnaqqis fid-doża jkun meħtieġ, għandu jiġi kkunsidrat li titwaqqaf il-kura.

Kemm iddum il-kura

Fi provi kliniċi, m’hemm l-ebda limiti definiti minn qabel għan-numru ta’ ċikli mogħtija. Il-kura tkompliet dment li kien hemm benefiċċju kliniku. Yondelis ingħata għal 6 ċikli jew aktar f’29.5% u 52% tal-pazjenti kkurati bid-doża u skeda ta’ monoterapija u ta’ terapija kombinata rispettivament. Il- korsijiet ta’ monoterapiji u ta’ terapija kombinata ntużaw għal sa 38 u 21 ċiklu rispettivament. L-ebda tossiċitajiet kumulattivi ma ġew osservati f’pazjenti kkurati b’ċikli multipli.

Popolazzjoni pedjatrika

Yondelis m’għandux jintuża fi tfal b’sarkoma li għandhom inqas minn 18-il sena minħabba tħassib fl- effikaċja (ara 5.1 għal riżultati ta' studju ta' sarkoma fit-tfal).

Anzjani

Ma saru l-ebda studji speċifiċi f’persuni akbar fl-età. Total globali ta’ 20% tal-1,164 pazjent fl-analiżi ta’ sigurtà integrata tal-provi kliniċi b’monoterapija kienu fuq il-65 sena. Minn 333 pazjent b’kanċer tal-ovarju li ngħataw trabectedin flimkien ma’ PLD, 24% kellhom 65 sena jew aktar u 6% kellhom aktar minn 75 sena. L-ebda differenzi rilevanti fil-profili ta’ sigurtà ma ntwerew f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti. Jidher li r-rata ta’ tneħħija mill-plażma u l-volum ta’ distribuzzjoni ta’ trabectedin mhumiex influwenzati mill-età. Għaldaqstant, aġġustamenti fid-doża bbażati biss fuq kriterji ta’ età

ġeneralment mhumiex rakkomandati.

Indeboliment tal-fwied

L-ebda studji bil-kors propost ma saru f’pazjenti b’funzjoni ħażina tal-fwied. Għalhekk, ma hemm l- ebda dejta li tirrakkomanda doża tal-bidu aktar baxxa f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. Madankollu, għandu jkun hemm attenzjoni speċjali u aġġustamenti fid-doża jistgħu jkunu meħtieġa f’dawn il-pazjenti peress li espożizzjoni sistemika probabbilment tiżdied u r-riskju ta’ epatotossiċità jista’ jiżdied. Pazjenti b’bilirubin għoli m’għandhomx jiġu ttrattati b’Yondelis (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-kliewi

Ma sarux studji li inkludew pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi (rata ta’ tneħħija tal-

krejatinina < 30 ml/min għall-korsijiet ta’ monoterapija, u < 60 ml/min għal terapija kombinata) ma sarux u għaldaqstant Yondelis m’għandux jintuża f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti (ara sezzjoni 4.4). Meta tikkunsidra l-karatteristiċi tal-farmakokinetika ta’ trabectedin (ara sezzjoni 5.2), l-ebda aġġustamenti fid-doża ma huma ġustifikati f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif sa moderat.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għoti ġol-vini permezz ta’ linja venuża ċentrali huwa rakkomandat bil-qawwa (ara sezzjonijiet 4.4 u 6.6).

Għal struzzjonijiet dwar ir-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel l- amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3

Kontra-indikazzjonijiet

-

Sensittività eċċessiva għal trabectedin jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-

 

sezzjoni 6.1

-

Infezzjoni fl-istess ħin serja jew mhux ikkontrollata

-

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

-

Teħid flimkien ma’ vaċċin tad-deni l-isfar (ara sezzjoni 4.4)

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Indeboliment tal-fwied

Il-pazjenti għandhom jissodisfaw kriterji speċifiċi fuq parametri tal-funzjoni tal-fwied biex tinbeda kura b’Yondelis. Peress li espożizzjoni sistemika għal trabectedin hi probabbilment miżjuda jekk ikun hemm indeboliment tal-fwied u għaldaqstant ir-riskju ta’ epatotossiċità jista’ jiżdied, pazjenti b’mard tal-fwied klinikament rilevanti, bħal epatite kronika attiva, għandhom jiġu ssorveljati mill-qrib u d- doża aġġustata jekk meħtieġ. Pazjenti b’bilirubin għoli m’għandhomx jiġu ttrattati b’trabectedin (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-kliewi

Ir-rata ta’ tneħħija ta’ krejatinina għandha tiġi ssorveljata qabel u wara l-kura. Korsijiet ta’ Yondelis bħala monoterapija u bħala terapija kombinata m’għandhomx jintużaw f’pazjenti b’rata ta’ tneħħija tal-krejatinina ta’ < 30 ml/min u < 60 ml/min rispettivament (ara sezzjoni 4.2).

Newtropenija u tromboċitopenija

Newtropenija u tromboċitopenija fi gradi 3 u 4 assoċjati ma’ terapija b’Yondelis ġew irrappurtati b’mod komuni ħafna. Għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm li jinkludu l-għadd divrenzjali u l-għadd tal- plejtlits għandu isiru fil-bidu, kull ġimgħa għall-ewwel żewġ ċikli u mbagħad darba bejn iċ-ċikli (ara sezzjoni 4.2). Pazjenti li jiżviluppaw deni għandhom iffitxu attenzjoni medika minnufih. Jekk dan iseħħ, terapija attiva t’appoġġ għandha tinbeda minnufih.

Yondelis m’għandux jingħata lil pazjenti b’għadd tan-newtrofili fil-linja bażi ta’ inqas minn 1,500 ċellula/mm3 u għadd tal-plejtlits ta’ inqas minn 100,000 ċellula/mm3. Jekk ikun hemm newtropenija severa (ANC < 500 ċellula/mm3) li ddum aktar minn ħamest ijiem jew assoċjata ma’ deni jew infezzjoni, huwa rakkomandat li titnaqqas id-doża (ara sezzjoni 4.2).

Tqalligħ u rimettar

Profilassi antiemetika b’kortikosterojdi bħal dexamethasone għandha tingħata lill-pazenti kollha (ara sezzjoni 4.2).

Rabdomijolisi u żidiet severi ta’ CPK (> 5 x ULN)

Trabectedin m’għandux jintuża f’pazjenti b’CPK > 2.5 x ULN (ara sezzjoni 4.2). Rabdomijolisi ġiet irrrappurtata mhux komuni, ġeneralment assoċjata ma’ majelotossiċità, anormalitajiet severi tal-funzjoni tal-fwied u/jew kollass tal-kliewi jew ta’ diversi organi flimkien. Għaldaqstant, CPK għandha tkun issorveljata mill-qrib meta pazjent ikollu xi wħud minn dawn it-tossiċitajiet jew indeboliment fil-muskoli jew uġigħ fil-muskoli. Jekk ikun hemm rabdomijolisi, miżuri ta’ appoġġ bħalma huma idratazzjoni parenterali, alkalinizzazzjoni tal-awrina u dijaliżi għandhom jinbdew fil-pront, kif indikati. Kura b’Yondelis għandha tieqaf sakemm il-pazjent jirkupra kompletament.

Wieħed għandu joqgħod attent jekk prodotti mediċinali assoċjati ma’ rabdomijolisi (eż. statins), jingħataw flimkien ma’ trabectedin, peress li r-riskju ta’ rabdomijolisi jista’ jiżdied.

Anormalitajiet fit-Testijiet tal-Funzjoni tal-Fwied (LFT)

Żidiet akuti riversibbli f’aspartate aminotransferase (AST) u alanine aminotrasferase (ALT) ġew irrappurtati fil-maġġoranza tal-pazjenti. Yondelis m’għandux jintuża f’pazjenti b’bilirubin għoli.

Pazjenti b’żidiet f’AST, ALT u alkaline phosphatase bejn iċ-ċikli jistgħu jkollhom bżonn tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 4.2).

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

L-użu ta’ aċċess ċentrali venuż huwa rakkomandat bil-qawwa (ara sezzjoni 4.2). Pazjenti jistgħu jiżviluppaw reazzjoni potenzjalment severa fis-sit tal-injezzjoni meta trabectedin jingħata minn ġo linja venuża periferali

Tnixxija ta’ trabectedin mill-vini tista’ tikkawża nekrosi tat-tessuti li teħtieġ tindif minn kirurgu, skont kif isir is-soltu. M’hemmx antidotu speċifiku meta jkun hemm tnixxija ta’ trabectedin.

Reazzjonijiet Allerġiċi

Matul esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, ġew irrapportati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, b’okkorrenza rari ħafna ta’ riżultat fatali, f’assoċjazzjoni mal-għoti ta’ trabectedine jew waħdu jew flimkien ma’ PLD (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.8).

Disfunzjoni tal-Qalb

Huwa rrakkomandat li l-pazjenti jiġu mmonitorjati għal sinjali jew sintomi kliniċi tal-qalb. Huwa rrakkomandat ukoll li l-LVEF tiġi mmonitorjata fil-linja bażi u b’mod perjodiku waqt il-kura; b’mod partikolari f’pazjenti f’riskju ta’ kardjomijopatija minn esponiment preċedenti għal anthracycline jew f’pazjenti b’sintomi ta’ indeboliment tal-funzjoni kardijaka.

Sindrome ta’ Tnixxija Kapillari (CLS, Capillary Leak Syndrome)

Ġew irrappurtati każijiet tas-Sindrome ta’ Tnixxija Kapillari (CLS) bi trabectedin. Jekk jiżviluppaw sintomi possibbli ta’ CLS, bħal edima mingħajr spjegazzjoni bi jew mingħajr pressjoni baxxa, it-tabib kuranti għandu jerġa’ jivvaluta l-livell ta’ albumina fis-serum. Tnaqqis mgħaġġel fil-livell ta’ albumina fis-serum jista’ jkun indikattiv ta’ CLS. Jekk tiġi kkonfermata dijanjosi ta’ CLS wara li jiġu esklużi kawżi oħrajn, it-tabib kuranti għandu jwaqqaf trabectedin u jibda kura għal CLS skont il-linji gwidi istituzzjonali (ara s-sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Oħrajn

L-għoti ta’ Yondelis flimkien ma’ impedituri potenti tal-enzima CYP3A4 għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.5). Jekk dan mhux possibbli, sorveljanza mill-qrib ta’ tossiċitajiet hija meħtieġa u tnaqqis fid-doża ta’ Yondelis għandha tiġi kkunsidrata.

Wieħed għandu attent jekk jingħataw prodotti mediċinali assoċjati ma’ epatotossiċità flimkien ma’ trabectedin, peress li r-riskju ta’ epatotossiċità jista’ jiżdied.

L-użu ta’ trabectedin flimkien ma’ phenytoin jista’ jnaqqas l-assorbiment ta’ phenytoin u jwassal għal taħrix tal-konvulżjonijiet. L-għoti ta’ trabectedin flimkien ma’ phenytoin jew vaċċini ħajjin attenwati mhuwiex rakkomandat u hu speċifikament kontraindikat mal-vaċċin tad-deni tas-suffejra (ara sezzjoni 4.3).

L-użu ta’ trabectedin flimkien mal-alkoħol għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.5).

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt il-perijodu ta’ kura u sa 3 xhur wara t-trattament, u għandhom jinfurmaw lit-tabib kuranti immedjatament jekk ikun hemm tqala (ara s-sezzjoni 5.3).

Irġiel fl-età fertili għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva matul il-kura u 5 xhur wara l-kura (ara sezzjoni 4.6).

Din il-mediċina fiha ammont ta’ potassium, anqas minn 1 mmol (39 f’kull kunjett, jiġifieri essenzjalment ’ħieles mill-potassium’.

Ara wkoll is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ PLD għal aktar tagħrif dettaljat dwar twissijiet u prekawzjonijiet.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ sustanzi oħra fuq trabectedin

Studji ta’ interazzjoni saru biss fl-adulti.

Peress li trabectedin huwa mmetabolizzat prinċipalment minn CYP3A4, il-konċentrazzjonijiet ta’ trabectedin fil-plasma huma probabbli li jiżdiedu f’pazjenti li jingħataw fl-istess ħin mediċini li jinibixxu b’mod qawwi l-attività ta’ dan l-isoenzim. Bl-istess mod, il-ko-amministrazzjoni ta’ trabectedin ma’ indutturi qawwijin ta’ CPY3A4 tista’ żżid l-eliminazzjoni metabolika ta’ trabectedin. Żewġ studji ta’ fażi 1 ta’ interazzjoni bejn mediċina u oħra in vivo kkonfermaw tendenzi għal espożizzjonijiet miżjudin jew imnaqqsa ta’ trabectedin meta mogħtija ma’ ketoconazole u rifampicin, rispettivament.

Meta ketoconazole ingħata fl-istess ħin ma’ trabectedin, l-esponiment fil-plasma ta’ trabectedin żdied b’madwar 21% għal Cmax u 66% għall-AUC, iżda ma ġie identifikat ebda tħassib ġdid dwar is-sigurtà. Hemm bżonn ta’ monitoraġġ mill-qrib tat-tossiċitajiet f’pazjenti li jingħataw trabectedin f’kombinazzjoni ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż. ketoconazole, fluconazole, ritonavir, clarithromycin jew aprepitant orali) u kombinazzjonijiet bħal dawn għandhom jiġu evitati jekk ikun possibbli. Jekk ikunu meħtieġa kombinazzjonijiet bħal dawn, għandhom jiġu applikati aġġustamenti xierqa għad-doża fil-każ ta’ tossiċitajiet (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Meta rifampicin ingħata flimkien ma’ trabectedin, dan wassal għal espożizzjoni mnaqqsa ta’ trabectedin fil-plasma b’madwar 22% għal Cmax u 31% għall-AUC. Għaldaqstant, l-użu flimkien ta’ trabectedin ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 (eż., rifampicin, phenorbarbital, Saint John’s Wort) għandu jiġi evitat kemm jista’ jkun (ara sezzjoni 4.4).

Konsum ta’ alkoħol għandu jiġi evitat waqt kura bi trabectedin minħabba l-epatotossiċità ta’ dan il- prodott mediċinali (ara sezzjoni 4.4).

Dejta ta’ qabel l-użu kliniku wera li trabectedin huwa sottostrat għal P-gp. L-għoti flimkien ta’ impedituri ta’ P-gp, eż. cyclosporine u verapamil, jistgħu jbiddlu l-firxa u/jew l-eliminazzjoni ta’ trabectedin. Ir-rilevanza ta’ din l-interazzjoni eż. tossiċità tas-sistema nervuża ċentrali (SNĊ) ma ġietx stabbilita. Kawtela hija meħtieġa f’sitwazzjonijiet bħal dawn.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta suffiċjenti dwar l-użu f’nisa tqal. Madankollu, skont il-mekkaniżmu tal-azzjoni magħrufa tiegħu, trabectedin jista’ jikkaġuna difetti serji fil-wild meta jingħata waqt it-tqala. Trabectedin qasam il-plaċenta meta ngħata lil firien tqal. Trabectedin m’għandux jintuża waqt it-tqala. Jekk toħroġ tqila waqt il-kura, il-pazjenta għandha tiġi infurmata dwar ir-riskju potenzjali għal-fetu (ara sezzjoni 5.3) u tiġi ssorveljata bir-reqqa. Jekk trabectedin jintuża fl-aħħar tat-tqala, reazzjonijiet avversi potenzjali għandhom jiġu ssorveljati bir-reqqa fit-trabi tat-twelid.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt it-trattament u sa 3 xhur wara, u għandhom jinfurmaw lit-tabib kuranti immedjatament jekk ikun hemm tqala (ara s-sezzjoni 5.3).

Jekk isseħħ tqala matul il-kura, għandha tiġi kkunsidrata l-possibilità ta’ parir ġenetiku.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk trabectedin jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-omm. It-tneħħija ta’ trabectedin fil-ħalib ma ġietx studjata fl-annimali. It-treddigħ huwa kontra-indikat waqt il-kura u għal 3 xhur wara li tintemm il-kura (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Irġiel f’età fertili għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u 5 xhur wara l-kura (ara sezzjoni 4.4).

Trabectedin jista’ jkollu effetti ġenotossiċi. Għandu jiġi mfittex parir fuq il-konservazzjoni tal-ovuli jew tal-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbilità ta’ infertilità irreversibbli minħabba terapija b’Yondelis. Konsultazzjoni ġenetika għandha tkun rakkomandata għal pazjenti li jixtiequ li jkollhom it-tfal wara t-terapija.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, għeja kbira u/jew astenija ġew irrappurtati f’pazjenti li qed jingħataw trabectedin. Pazjenti li jkollhom kwalunkwe minn dawn ir-reazzjonijiet avversi waqt it-terapija m’għandhomx isuqu jew iħaddmu magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Sakemm mhux speċifikat xort’oħra, il-profil ta’ sigurtà ta’ Yondelis li ġej huwa bbażat fuq evalwazzjoni minn provi kliniċi ta’ pazjenti kkurati bil-korsijiet ta’ kura rakkomandati għaż-żewġ indikazzjonijiet.

Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti kkurati b’Yondelis jistgħu jkunu mistennija li jkollhom reazzjonijiet avversi ta’ kwalunkwe grad (91% waqt monoterapija u 99% waqt terapija kombinata) u inqas minn terz reazzjonijiet avversi serji ta’ grad 3 jew 4 fis-severità tagħhom (10% waqt monoterapija u 25%

waqt terapija kombinata). L-aktar reazzjonijiet avversi komuni ta’ kwalunkwe severità kienu newtropenija, tqalligħ, rimettar, żieda fl-AST/ALT, anemija, għeja, tromboċitopenija, anoressija u dijarea.

Reazzjonijiet avversi fatali seħħew f’1.9% u 0.9% tal-pazjenti kkurati b’korsijiet ta’ monoterapija u ta’ terapija kombinata rispettivament. Huma ta’ spiss kienu riżultat ta’ taħlita ta’ reazzjonijiet inkluż panċitopenija, newtropenija bid-deni, xi wħud b’sepsi, involviment tal-fwied, insuffiċjenza tal-kliewi jew ta’ diversi organi, u rabdomijolisi.

Sommarju f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Il-frekwenzi ta’ reazzjonijiet avversi rrappurtati hawn isfel huma kklassifikati bħala komuni ħafna

(≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10) u mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100).

It-tabella t’hawn taħt turi r-reazzjonijiet avversi rrappurtati f’≥ 1% tal-pazjenti kkurati bil-kors rakkomandat għal sarkoma tat-tessut l-artab (1.5 mg/m2, infużjoni fuq medda ta’ 24 siegħa kull

3 ġimgħat) skont is-sistema tal-klassifika tal-organi MedDRA (Dizzjunarju Mediku għal Attivitajiet Regolatorji). Sew ir-reazzjonijiet avversi kif ukoll il-valuri tal-laboratorju ntużaw biex jinkisbu l- frekwenzi. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Sistema

Reazzjonijiet avversi rrappurtati f’≥ 1% tal-pazjenti b’sarkoma tat-tessut l-

tal-Klassifika tal-

artab fi provi kliniċi.

Organi

 

Infezzjonijiet u

Komuni

infestazzjonijiet

Infezzjoni

Disturbi tad-demm u

Komuni Ħafna

tas-sistema limfatika

Newtropenija* (Grad 3 = 26%, Grad 4 = 24%),

 

Tromboċitopenija* (Grad 3 = 11%, Grad 4 = 2%),

 

Anemija* (Grad 3 = 10%, Grad 4 = 3%), Lewkopenija*

 

Komuni

 

Newtropenija bid-deni

Disturbi fil-

Komuni ħafna

metaboliżmu u n-

Anorekssja (Grad 3-4 < 1%)

nutrizzjoni

Komuni

 

Deidratazzjoni, Tnaqqis fl-aptit, Ipokalamija

Disturbi psikjatriċi

Komuni

 

Insonnja

Disturbi fis-sistema

Komuni Ħafna

nervuża

Uġigħ ta’ ras

 

Komuni

 

Newropatija sensorjali periferali, Disġewsja, Sturdament, Paraestesija

Disturbi vaskulari

Komuni

 

Pressjoni baxxa, Fwawar fil-wiċċ

 

Mhux Komuni

 

Sindrome ta’ Tnixxija Kapillari

Disturbi respiratorji,

Komuni

toraċiċi u

Dispneja (Grad 3-4 = 2%), Sogħla

medjastinali

 

Disturbi

Komuni Ħafna

gastro-intestinali

Rimettar (Grad 3-4 = 6.5%), Tqalligħ (Grad 3-4 = 6%),

 

Stitikezza (Grad 3-4 < 1%)

 

Komuni

 

Dijarea (Grad 3-4 < 1%), Stomatite (Grad 3-4 < 1%), Uġigħ ta’ żaqq,

 

Dispepsja, Uġigħ ta’ żaqq fil-parti ta’ fuq

Sistema

Reazzjonijiet avversi rrappurtati f’≥ 1% tal-pazjenti b’sarkoma tat-tessut l-

tal-Klassifika tal-

artab fi provi kliniċi.

Organi

 

Disturbi fil-fwied u

Komuni ħafna

fil-marrara

Iperbilirubinemija* (Grad 3 = 1%), Żieda fl-

 

alanine aminotransferase* (Grad 3 = 38%, Grad 4 = 3%), Żieda fl-

 

aspartate aminotransferase* (Grad 3 = 44%, Grad 4 = 7%), Żieda fl-

 

alkaline phosphatase fid-demm*, Żieda fil-gamma-glutamyltransferase*

Disturbi fil-ġilda u

Komuni

fit-tessuti ta’ taħt

Alopeċja

il-ġilda

 

Disturbi

Komuni

muskolu-skeletriċi u

Uġigħ fil-muskoli, Artralġja, Uġigħ fid-dahar

tat-tessuti konnettivi

 

Disturbi ġenerali u

Komuni Ħafna

kondizzjonijiet ta’

Għeja (Grad 3-4 = 9%), Astenja (Grad 3-4 = 1%)

mnejn jingħata

Komuni

 

Deni, Edima, Edima periferali, Reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni

Investigazzjonijiet

Komuni ħafna

 

Żieda fil-creatine phosphokinase fid-demm* (Grad 3-4 = 4%),

 

Żieda fil-livell ta’ krejatinina fid-demm*, Tnaqqis fl-albumina fid-demm*

 

Komuni

 

Żieda fil-piż

* Miksub minn tagħrif tal-laboratorju

It-tabella t’hawn taħt turi l-frekwenza u s-severità tal-effetti mhux mixtieqa kkunsidrati bħala possibbilment relatati mal-prodott mediċinali taħt studju u rrappurtati f’≥ 5% tal-pazjenti b’kanċer tal- ovarju magħżula b’mod każwali biex jirċievu Yondelis 1.1 mg/m2/PLD 30 mg/m2 fil-prova importanti ħafna ET743-OVA-301. Intużaw kemm ir-reazzjonijiet avversi kif ukoll valuri tal-laboratorju. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Reazzjonijiet avversi rrappurtati f’≥ 5% tal-pazjenti fil-prova klinika ET743-OVA-301

Sistema tal-

Frekwenza

Avveniment

 

Yondelis+PLD

Klassifika tal-

 

 

 

 

n=333

 

Organi

 

 

 

 

 

 

 

 

Gradi

Grad 3

Grad 4

 

 

 

 

 

 

Kollha

 

 

 

(%)

(%)

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u

Komuni ħafna

Newtropenija*

91.6

 

29.7

42.3

tas-sistema limfatika

 

Lewkopenija*

94.9

 

44.7

17.7

 

 

Anemija*

94.9

 

12.9

5.7

 

 

Tromboċitopenija*

63.7

 

12.3

10.8

 

Komuni

Newtropenija bid-deni*

6.9

 

4.5

2.4

Disturbi fil-

Komuni ħafna

Anoressja

28.8

 

2.1

 

metaboliżmu u n-

Komuni

Ipokalimja

6.3

 

2.1

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Komuni

Uġigħ ta’ ras

6.6

 

0.3

 

nervuża

 

Disġewżja

5.4

 

0.3

 

Disturbi respiratorji,

Komuni

Dispneja

 

 

 

 

toraċiċi u medjastinali

 

 

6.6

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

Reazzjonijiet avversi rrappurtati f’≥ 5% tal-pazjenti fil-prova klinika ET743-OVA-301

Sistema tal-

Frekwenza

Avveniment

Yondelis+PLD

Klassifika tal-

 

 

 

n=333

 

Organi

 

 

 

 

 

 

 

Gradi

Grad 3

Grad 4

 

 

 

 

 

 

Kollha

 

 

 

(%)

(%)

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi vaskluari

Mhux komuni

Sindrome ta’ Tnixxija

 

 

 

 

 

Kapillari

 

 

 

Disturbi gastro-

Komuni ħafna

Tqalligħ

70.9

8.7

 

intestinali

 

Rimettar

51.7

9.9

0.3

 

 

Stitikezza

20.4

0.9

 

 

 

Stomatite

19.2

0.9

 

 

 

Dijarea

17.1

2.1

 

 

Komuni

Uġigħ addominali

9.3

0.6

 

 

 

Dispepsja

7.5

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-

Komuni ħafna

Iperbilirubinimja*

(25.2)

(0.3)

 

marrara

 

Żieda f’alanine

96.1

45.6

4.5

 

 

aminotransferase*

 

 

 

 

 

 

 

Żieda f’aspartate

89.5

12.0

1.8

 

 

aminotransferase*

 

 

 

 

 

 

 

Żieda fl-alkaline

61.3

1.5

 

 

 

phosphatase fid-demm

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

Komuni ħafna

Sindrome ta’

 

 

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Eritrodisasteżija palmari-

3.9

 

 

 

plantari

 

 

 

 

 

Alopeċja

 

 

 

Komuni

Raxx

8.1

 

 

 

 

Iperpigmentazzjoni tal-ġilda

5.4

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna

Għeja

42.3

5.7

0.3

kondizzjonijiet ta’

 

Astenja

15.3

1.2

 

mnejn jingħata

 

 

 

 

 

 

Infjammazzjoni tal-mukuża

11.4

2.1

 

 

 

Deni

10.2

0.9

 

Investigazzjonijiet

Komuni

Żieda fil-creatine

22.0

0.9

0.9

 

 

phosphokinase fid-demm*

 

 

 

 

 

* Miksub minn tagħrif tal-laboratorju

Ir-reazzjonijiet li ġejjin kienu rrappurtati bi frekwenza inqas minn 5% fil-grupp ta’ terapija kombinata, iżda huma inklużi hawn għar-rilevanza klinika tagħhom: infezzjoni newtropenika (< 1%), sepsi newtropenika (< 1%), panċitopenija (1.8%), insuffiċjenza tal-mudullun (1.5%), granuloċitopenija (1.5%), deidratazzjoni, nuqqas ta’ rqad, newropatija sensorjali periferali, sinkope, disfunzjoni tal- ventriklu tax-xellug (< 1%), emboliżmu pulmonari (1.2%), edima pulmonari (< 1%), sogħla, epatotossiċità (< 1%), żieda f’gamma-glutamyltransferase, żieda fil-bilirubin konjugat, uġigħ muskolu-skeletrali, majalġja, żieda fil-krejatinina fid-demm, edima/edima periferali, reazzjonijiet fis- sit tal-kateter.

Fil-grupp ta’ Yondelis+PLD, pazjenti mhux bojod (il-biċċa l-kbira Asjatiċi) kellhom inċidenza ogħla minn pazjenti bojod ta’ reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 jew 4 (96% kontra 87%), u reazzjonijiet avversi serji (44% kontra 23% f’kull grad). Id-differenzi kienu osservati l-aktar meta kien hemm newtropenija (93% kontra 66%), anemija (37% kontra 14%) u tromboċitopenija (41% kontra 19%). Madankollu, l- inċidenzi ta’ komplikazzjonijiet kliniċi relatati ma’ tossiċità ematoloġika bħal infezzjonijiet jew fsada

severa, jew dawk li wasslu għall-mewt jew waqfien tal-kura, kienu simili fiż-żewġ sottopopolazzjonijiet.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Reazzjonijiet avversi l-aktar frekwenti

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Newtropenija:

Newtropenija hija t-tossiċità ematoloġika l-aktar komuni. In-newtropenija segwiet sekwenza prevedibbli ta’ bidu rapidu u riversibbilità, u rari kienet assoċjata ma’ deni jew infezzjoni. L-aktar għadd baxx ta’ newtrofili seħħ f’medjan ta’ 15-il ġurnata u rkupra fi żmien ġimgħa. L-analiżi ta’ kull

ċiklu li saret f’pazjenti kkurati b’korsijiet ta’ monoterapija wriet newtropenija ta’ grad 3 jew 4 f’madwar 19% u 8% taċ-ċikli rispettivament. F’din il-popolazzjoni newtropenija bid-deni seħħet fi 2% tal-pazjenti u f’ < 1% taċ-ċikli.

Tromboċitopenija:

Avvenimenti ta’ fsada assoċjati ma’ tromboċitopenija seħħew f < 1% tal-pazjenti kkurati bil-kors ta’ monoterapija. L-analiżi ta’ kull ċiklu li saret f’dawn il-pazjenti wriet tromboċitopenija ta’ grad 3 jew 4 f’madwar 3% u < 1% taċ-ċikli rispettivament.

Anemija:

Anemija seħħet f’93% u f’94% tal-pazjenti kkurati b’korsijiet ta’ monoterapija u ta’ terapija kombinata rispettivament. Il-persentaġġ ta’ pazjenti anemiċi fil-linja bażi kien 46% u 35% rispettivament. L-analiżi ta’ kull ċiklu li saret f’pazjenti kkurati b’korsijiet ta’ monoterapija wriet anemija ta’ grad 3 jew 4 f’madwar 3% u 1% taċ-ċikli rispettivament.

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Żidiet fl-AST/ALT:

Iż-żmien medjan biex jintlaħqu valuri massimi kien ta’ ħamest ijiem kemm għal AST kif ukoll għal

ALT. Il-maġġoranza tal-valuri kienu naqsu għal grad 1 jew fiequ sal-14 jew 15-il jum (ara sezzjoni 4.4). L-analiżi ta’ kull ċiklu li saret f’pazjenti kkurati b’korsijiet ta’ monoterapija wriet żidiet ta’ grad 3 ta’ AST u ALT fi 12% u 20% taċ-ċikli rispettivament. Żidiet ta’ AST u ALT grad 4 seħħew f’1% u 2% taċ-ċikli rispettivament. Il-maġġoranza taż-żidiet fit-transaminases tjiebu għal-livelli ta’ grad 1 jew ta’ qabel il-kura mill-ġdid fi żmien 15-il jum, u anqas minn 2% taċ-ċikli kellhom żminijiet ta’ rkupru itwal minn 25 jum. Żidiet fl-ALT u AST ma segwewx skema kumulattiva imma wrew tendenza lejn

żidiet anqas severi matul iż-żmien.

Iperbilirubinimja:

Bilirubin jilħaq il-massimu madwar ġimgħa wara l-bidu u jerġa’ lura għan-normal madwar ġimagħtejn wara l-bidu.

Testijiet tal-funzjoni tal-fwied li jbassru tossiċità severa (li tilħaq il-liġi ta’ Hy) u manifestazzjonijiet kliniċi ta’ ħsara epatika severa ma kinux komuni b’inċidenza aktar baxxa minn 1% ta’ sinjali u sintomi individwali li jinkludu suffejra, epatomegalija jew uġigħ fil-fwied. Fil-preżenza ta’ ħsara epatika il- mortalità seħħet f’anqas minn 1% tal-pazjenti fiż-żewġ korsijiet.

Reazzjonijiet avversi oħra

Żidiet ta’ CPK u rabdomijolisi: Żidiet ta’ CPK ta’ kwalunkwe grad kienu osservati fi 23-26% tal- pazjenti fiż-żewġ korsijiet. Żidiet fis-CPK f’assoċjazzjoni ma’ rabdomijolisi kienu rrappurtati f’anqas minn 1% tal-pazjenti.

Alopeċja: Alopeċja kienet irrrappurtata f’madwar 3% tal-pazjenti kkurati bil-kors ta’ monoterapija, ta’ liema l-maġġoranza kienet alopeċja ta’ Grad 1.

Indeboliment tal-fwied: Ġew irrapportati każijiet rari ta’ indeboliment tal-fwied (inklużi każi b’riżultati fatali) f’pazjenti f’kundizzjonijiet mediċi bażi serji kkurati bi trabectedin, kemm fi provi kliniċi kif ukoll f’ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Xi fatturi ta’ riskju potenzjali li setgħu kkontribwixxew għal żieda fit-tossiċità bi trabectedin osservati f’dawn il-każijiet kienu l-għoti ta’ dożi mhux skont il-linji gwida, interazzjoni tas-CYP3A4 potenzjalment minħabba substrati multipli tas- CYP3A4 li jkunu qed jikkompetu,jew inibituri tas-CYP3A4, jew nuqqas ta’ profilassi b’dexamethasone.

Reazzjonijiet Allerġiċi: Matul provi kliniċi, ġiet irrapportata sensittività eċċessiva fi 2% tal-pazjenti li rċivew trabectedin jew waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ PLD, u ħafna minn dawn il-każijiet kienu ta’

Grad 1 jew 2 fis-severità.

Matul esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, rezzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, b’okkorrenza rari ħafna ta’ riżultat fatali, ġew irrapportati f’assoċjazzjoni ma’ għoti ta’ trabectedin jew waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ PLD (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Ekstravasazzjoni u Nekrożi tat-tessut: Matul sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, ġew irrapportati xi ftit każijiet ta’ ekstravasazzjoni ta’ trabectedin li ġabet nekrożi tat-tessut li kienet teħtieġ it-tneħħija ta’ tessut infettat (ara s-sezzjoni 4.4).

Xokk settiku: Każijiet ta’ xokk settiku, li wħud minnhom kienu fatali, ġew irrappurtati b’mod mhux komuni fi studji kliniċi u f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, f’pazjenti kkurati jew b’monoterapija jew b’terapija mħallta.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V

4.9Doża eċċessiva

Hemm dejta ristretta dwar l-effetti ta’ doża eċċessiva ta’ trabectedin. It-tossiċitajiet maġġuri antiċipati kienu gastrointestinali, soppressjoni tal-mudullun u tossiċità epatika. Attwalment, ma hemm l-ebda antidotu speċifiku għal trabectedin. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, pazjenti għandhom ikunu ssorveljati mill-qrib u kura ta’ appoġġ sintomatiku tinbeda skont il-ħtieġa

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċina antineoplastika, Kodiċi ATC: L01CX01.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Trabectedin jorbot max-xaqq minuri tal-aċidu deoxyribonukleiku (DNA), u jgħawweġ l-elika lejn ix- xaqq maġġur. Dan l-irbit mad-DNA iqanqal kaskata ta’ reazzjonijiet li jaffettwaw diversi fatturi ta’ transkrizzjoni, proteini tal-irbit tad-DNA, u mogħdijiet ta’ tiswija tad-DNA, li jirriżultaw f’perturbazzjoni taċ-ċiklu taċ-ċellola.

Effetti farmakodinamiċi

Trabectedin ġie muri li jeżerċità attività antiproliferattiva in vitro u in vivo kontra varjetà ta’ razez ta’ tumur tal-bniedem, li jinkludu tumuri malinni sperimentali bħalma huma sarkoma, tas-sider, ta’ ċelluli mhux żgħar tal-pulmun, tal-ovarju u melanoma.

Investigazzjonijiet bl-elettrokardjogramma (ECG)

Fi studju QT/QTc ikkontrollat bi plaċebo, trabectedin ma tawwalx l-intervall tal-QTc f’pazjenti b’tumuri malinni solidi avvanzati.

Effikaċja klinika

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ trabectedin f’sarkoma tat-tessut l-artab huma bbażati fuq prova li fiha l- f’pazjenti ntagħżlu b’mod każwali f’pazjenti b’lipo- jew lejomijosarkoma lokalizzata jew metastatika avvanzata, li l-marda tagħhom kienet avvanzat jew irkadiet wara l-kura b’ta’ lanqas anthracyclines u ifosfamide. F’din il-prova trabectedin ingħata jew f’1.5 mg/m2 bħala infużjoni ġol-vini ta’ 24 siegħa kull 3 ġimgħat jew f’0.58 mg/m2 kull ġimgħa bħala infużjoni ġol-vini għal 3 ġimgħat fuq ċiklu ta’ 4 ġimgħat. L-analiżi taż-żmien finali għal progressjoni (TTP) speċifikat fil-protokol wera tnaqqis ta’ 2.6% fir-riskju relattiv ta’ progressjoni għal pazjenti kkurati fil-grupp ta’ 24 siegħa kull 3 ġimgħat [Proporzjon ta’ Riskju (HR)= 0.734, Intervall ta’ fiduċja (CI): 0.554 - 0.974]. Valuri TTP medjani kienu 3.7 xhur (CI: 2.1 - 5.4 m) fil-grupp ta’ 24 siegħa kull 3 ġimgħat u 2.3 xhur (CI: 2.0 - 3.5 m) fil- grupp ta’ 3 sigħat kull ġimgħa (p=0.0302). L-ebda differenzi sinifikattivi ma dehru fis-sopravivenza totali (OS). OS medjana bil-kors ta’ 24 siegħa kull 3 ġimgħat kienet 13.9 xhur (CI: 12.5 - 18.6) u 60.2% tal-pazjenti kienu ħajjin f’sena 1 (CI: 52.0 - 68.5%).

Hemm dejta tal-effikaċja addizzjonali minn 3 provi Fażi ta’ II b’parti waħda ta’ studju b’popolazzjonijiet simili bl-istess kors. Dawn il-provi evalwaw total ta’ 100 pazjent b’lipo- u lejomijosarkoma u 83 pazjent b’tipi oħra ta’ sarkoma.

Riżultati minn programm ta' aċċess wiesgħa għal pazjenti b'STS (studju ET743-SAR-3002) juru li fost 903 suġġetti studjati għal OS, iż-żmien medjan ta' sopravivenza kien ta' 11.9 xhur (95% CI: 11.2, 13.8). Is-sopravivenza medjana skont it-tip tal-istoloġija tat-tumur kienet 16.2 xhur [95% CI: 14.1, 19.5] għal suġġetti b'lejomajosarkomi u b'liposarkomi u 8.4 xhur [95% CI: 7.1, 10.7] għal suġġeti b'tipi ta' sarkomi oħrajn. Is-sopravivenza medjana għal suġġetti b'liposarkoma kienet 18.1 xhur [95% CI: 15.0, 26.4] u għal suġġetti b'lejomajosarkoma kienet 16.2 xhur [95% CI: 11.7, 24.3].

Dejta addizzjonali dwar l-effikaċja hija disponibbli minn studju ta’ fażi III li fih il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, ikkontrollat b’mod attiv, ta’ trabectedin vs. dacarbazine (Studju ET743-SAR-3007), f’pazjenti kkurati għal lipo u lejomijosarkoma li ma tistax titneħħa jew li hija metastatika, li kienu kkurati qabel b’kors li kien fih mill-inqas anthracycline u ifosfamide, jew kors li kien fih anthracycline u kors addizzjonali wieħed ta’ kimoterapija ċitotossika. Il-pazjenti fil-fergħa ta’ trabectedin kienu meħtieġa li jirċievu injezzjoni minn ġol-vina ta’ 20 mg ta’ dexamethasone qabel kull infużjoni ta’ trabectedin. B’mod ġenerali, 384 pazjent intgħażlu b’mod każwali għall-grupp ta’ trabectedin

[1.5 mg/m2 darba kull tliet ġimgħat (q3wk 24-h)] u 193 pazjent għall-grupp ta’ dacarbazine (1 g/m2 darba kull tliet ġimgħat). L-età medjana tal-pazjenti kienet ta’ 56 sena (medda ta’ 17 sa 81), 30% kienu rġiel, 77% Kawkasi, 12 % Afrikani Amerikani u 4% Asjatiċi. Il-pazjenti fil-fergħat ta’ trabectedin u dacarbazine irċevew medja ta’ 4 u 2 ċikli rispettivament. Il-punt aħħari primarju tal-effikaċja tal- istudju kien OS, li inkluda 381 avveniment ta’ mewt (66% tal-pazjenti kollha li ntgħażlu b’mod każwali): 258 (67.2%) mewt fil-grupp ta’ trabectedin u 123 (63.7%) mewt fil-grupp ta’ dacarbazine (HR 0.927 [95% CI: 0.748, 1.150; p=0.4920]). L-analiżi finali ma wriet l-ebda differenza sinifikanti b’segwitu ta’ sopravivenza medjana ta’ 21.2 xahar, li rriżultat f’medjan ta’ 13.7 xahar (95% CI: 12.2, 16.0) għal fergħa ta’ trabectedin, u 13.1 xahar [95% CI: 9.1, 16.2] għall-fergħa ta’ dacarbazine. Il- punti aħħarin sekondarji ewlenin huma miġbura fil-qosor fit-tabella hawn taħt:

Riżultati tal-effikaċja minn Studju ET743-SAR-3007

Punti aħħarin/Popolazzjoni tal-

 

 

Proporzjoni ta’ Periklu

 

Trabectedin

Dacarbazine

(Hazard Ratio) /Proporzjon

valur p

istudju

 

 

ta’ Probabilità (Odds Ratio)

 

 

 

 

 

Punt aħħari primarju

n=384

n=193

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza globali,

258 (67.2%)

123 (63.7%)

0.927 (0.748-1.150)

0.4920

n (%)

 

 

 

 

Punti aħħarin sekondarji

n=345

n=173

 

 

 

 

 

 

 

PFS

4.2

1.5

0.55 (0.44, 0.70)

<0.0001

(xhur; 95% CI)

 

 

 

 

ORR,

 

 

 

 

n (%);

34 (9.9%)

12 (6.9%)

1.47 (0.72, 3.2)

0.33

Proporzjon ta’ probabbiltà

 

 

 

 

(Odds ratio) (95% CI)

 

 

 

 

DOR

6.5

4.2

0.47 (0.17, 1.32)

0.14

(xhur; 95% CI)

 

 

 

 

CBR,

 

 

 

 

n (%);

34.2%

18.5%

2.3 (1.45, 3.7)

<0.0002

Proporzjon ta’ probabbiltà

 

 

 

 

(Odds ratio) (95% CI)

 

 

 

 

Dejta addizzjonali dwar l-effikaċja hija disponibbli minn studju tal-fażi II open-label, li fih il- parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali u li sar f’’aktar minn ċentru wieħed, [JapicCTI-121850] li twettaq f’pazjenti Ġappuniżi b’sarkoma relatata mat-traslokazzjoni (translocation-related sarcoma - TRS), bl-aktar komuni tkun liposarkoma myxoid taċ-ċelluli tondi (myxoid round-cell liposarcoma) (n=24), sarkoma sinovjali (n=18), kondrosarkoma mesenkimali (mesenchymal chondrosarcoma)(n=6), u sarkoma extraskeletali Ewing/PNET, sarkoma tal-parti ratba alveolari (alveolar soft part sarcoma), rabdomijosarkoma alveolari u sarkoma taċ-ċelluli ċari (clear cell sarcoma ) (n=5 kull waħda). L- istudju evalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ trabectedin kontra l-aħjar kura ta’ appoġġ (BSC) bħalaterapija tat-tieni linja jew terapija li tingħata aktar tard għal pazjenti b’TRS avvanzata li ma jirrispondux jew li huma intolleranti għal kors standard ta’ kimoterapija. Il-pazjenti rċivew id-doża ta’ trabectedin ta’

1.2 mg/m2 rakkomandata għal pazjenti Ġappuniżi [1.2 mg/m2 darba kull 3 ġimgħat (q3wk 24-h)]. Total ta’ 76 pazjent Ġappuniż kienu rreġistrati fl-istudju, fosthom 73 pazjent li ġew inklużi fis-sett tal- analiżi finali. Il-punt aħħari primarju tal-istudju kien il-PFS, li wera titjib statistikament sinifikanti favur trabectedin fuq il-BSC [HR=0.07; 95% CI: 0.03-0.16; p<0.0001], b’PFS medjan fil-grupp ta’ trabectedin ta’ 5.6 xhur [95% CI: 4.1-7.5] u fil-grupp tal-BSC ta’ 0.9 xhur [95% CI: 0.7-1.0]. Il-punti aħħarin sekondarji inkludew rispons oġġettiv analizzat bl-użu ta’ kriterji RECIST u Choi. Bl-użu ta’ kriterji RECIST, l-ORR fost il-pazjenti kkurati bi trabectedin kienet ta’3 (8.1%; 95% CI: 1.7.21.9%) u 0 (0%, 95% CI: 0.0-9.7%) fost pazjenti kkurati bl-aħjar kura ta’ appoġġ, filwaqt li s-CBR kienet ta’ 24 (64.9%, 95% CI: 47.5-79.9%) kontra 0 (0%, 95% CI: 0.0-9.7%), rispettivament. Bl-użu tal-kriterji Choi, l-ORR fost il-pazjenti kkurati bi trabectedin kienet ta’ 4 (10.8%; 95% CI: 3.0-25.4%) u 0 (0%, 95% CI: 0.0-9.7%) fost pazjenti kkurati bl-aħjar kura ta’ appoġġ, filwaqt li s-CBR kienet ta’ 7 (18.9%, 95% CI: 8.0-35.2%) kontra 0 (0%, 95% CI: 0.0-9.7%), rispettivament.

L-effikaċja tat-taħlita ta’ Yondelis/PLD f’kanċer tal-ovarju li rkada hija bbażata fuq ET743-OVA-301, studju li fih il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali ta’ fażi 3 fuq 672 pazjent li rċivew trabectedin

(1.1 mg/m2) u PLD (30 mg/m2) kull 3 ġimgħat jew PLD (50 mg/m2) kull 4 ġimgħat. L-analiżi primarja tas-sopravivenza mingħajr progressjoni tal-marda (PFS) saret f’645 pazjent b’marda li l-progressjoni tagħha tista’ titkejjel u kienet stmata permezz ta’ analiżi radjoloġika indipendenti. Kura b’terapija kombinata wasslet għal tnaqqis fir-riskju ta’ progressjoni tal-marda ta’ 21% meta mqabbla ma’ PLD waħdu (HR=0.79, CI: 0.65 - 0.96, p=0.0190). Analiżi sekondarja ta’ PFS u tar-rata ta’ rispons ukoll iffavorixxiet il-grupp ta’ terapija kombinata. Ir-riżultati tal-analiżi maġġuri tal-effikaċja huma miġbura fit-tabella hawn taħt:

Analiżi tal-effikaċja minn ET743-OVA-301

 

Yondelis+PLD

PLD

Proporzjon ta’

Valur p

 

 

 

Risju/Odds

 

 

Sopravivenza Mingħajr Progressjoni

 

 

Analiżi radjoloġika indipendenti,

n=328

n=317

 

 

marda li tista’ titkejjel *

 

 

 

 

PFS medjana (95% CI) (xhur)

7.3 (5.9-7.9)

5.8 (5.5-7.1)

0.79 (0.65-0.96)

0.0190 a

Rata ta’ PFS wara 12-il xahar

25.8 (19.7-32.3)

18.5 (12.9-24.9)

 

 

(95% CI) (%)

 

 

 

 

Analiżi onkoloġika indipendenti,

n=336

n=335

 

 

magħżula b’mod każwali kollha

 

 

 

 

PFS medjana (95% CI) (xhur)

7.4 (6.4-9.2)

5.6 (4.2-6.8)

0.72 (0.60-0.88)

0.0008 a

Sopravivenza Globali (Analiżi finali - n=522 avveniment)

 

Magħżula b’mod każwali kollha

n=337

n=335

 

 

OS medjan (95% CI) (xhur)

22.2 (19.3-25.0)

18.9 (17.1-21.5)

0.86 (0.72-1.02)

0.0835 a

Sopravivenza globali f’popolazzjoni sensittiva għall-platinum (Analiżi finali n=316-il avveniment)

 

n=218

n=212

 

 

OS medjan (95% CI) (xhur)

27.0 (24.1-31.4)

24.1 (20.9-25.9)

0.83 (0.67-1.04)

0.1056 a

 

Rata ta’ Rispons Globali (ORR)

 

 

Evalwazzjoni indipendenti tar-

n=337

n=335

 

 

radjoloġija, kollox b’mod

 

 

 

 

każwali

 

 

 

 

* Analiżi primarja tal-effikaċja

 

 

 

 

a Test log rank

 

 

 

 

b Test ta’ Fisher

 

 

 

 

Ibbażat fuq evalwazzjoni onkoloġika indipendenti, pazjenti b’intervall ta’ mingħajr platinum (PFI) ta’ < 6 xhur (35% b’Yondelis+PLD u 37% fil-grupp ta’ PLD) kellhom PFS simili fiż-żewġ gruppi bit- tnejn juru PFS medjan ta’ 3.7 xhur (HR=0.89, CI: 0.67 - 1.20). F’pazjenti b’PFI ta’ 6 xhur (65% b’Yondelis+PLD u 63% fil-grupp ta’ PLD), PFS medjana kienet 9.7 xhur fil-grupp ta’ Yondelis+PLD meta mqabbel ma’ 7.2 xhur fil-grupp ta’ monoterapija b’PLD (HR=0.66, CI: 0.52 - 0.85).

Fl-analiżi finali, l-effett tat-taħlita ta’ Yondelis+PLD vs PLD waħdu, is-sopravivenza globali kienet aktar qawwija f’pazjenti b’PFI ta’ 6 xhur (popolazzjoni sensittiva għall-platinum 27.0 vs. 24.1 xahar, HR=0.83, CI: 0.67 - 1.04) minn f’dawk b’PFI ta’ < 6 xhur (popolazzjoni reżistenti għall-platinum 14.2 vs. 12.4 xhur, HR=0.92, CI: 0.70 - 1.21).

Il-benefiċċju fl-OS b’Yondelis flimkien ma’ PLD ma kienx dovut għall-effett ta’ terapiji sussegwenti, li kienu bbilanċjati sew bejn iż-żewġ fergħat tal-kura.

Fl-analiżi ta’ diversi fatturi inkluż PFI, l-effett tal-kura fuq is-sopravivenza globali kien jiffavorixxi b’mod statistikament sinifikanti t-taħlita ta’ Yondelis+PLD fuq PLD waħdu (kollha b’mod każwali; p=0.0285; popolazzjoni sensittiva għall-platinum p=0.0319).

L-ebda tagħrif ma huwa disponibbli li jqabbel Yondelis+PLD ma’ kors ibbażat fuq platinum f’pazjenti li għandhom rispons favorevoli għal platinum.

Ma nstabet l-ebda differenza statistikament sinifikanti bejn il-gruppi ta’ kura fil-kejl globali tal- Kwalità tal-Ħajja.

Popolazzjoni pedjatrika

Fi studju ta' fażi I-II ta' SAR-2005, ġew irreġistrati total ta' 50 pazjent pedjatriku b'rabdomajosarkoma, sarkoma ta' Ewing jew sarkoma tat-tessut artab mhux rabdomajosarkoma. Tmien pazjenti ġew ikkurati

b'doża ta' 1.3 mg/m2 u 42 b'1.5 mg/m2. Trabectedin ingħata bħala infużjoni ġol-vina ta' 24 siegħa kull 21 jum. Erbgħin pazjent kienu evalwabbli għal kollox għal rispons. Ġie osservat rispons parzjali wieħed (PR) ikkonfermat ċentralment: RR ġenerali: 2.5% CI95% (0.1%-13.2%). Il-PR ikkorrisponda għal pazjent b'rabdomajosarkoma alveolari. It-tul tar-rispons kien ta' 6.5 xhur. Ebda rispons ma ġie osservat għal sarkoma ta' Ewing u NRSTS, [RR: 0% CI95% (0%-30.9%)]. Tliet pazjenti kisbu stabbiltà fil-marda (wieħed b'rabdomajosarkoma wara 15-il ċiklu, wieħed b'sarkoma tat-tip 'spindle cell' wara 2 ċikli, u wieħed b'sarkoma ta' Ewing wara 4 ċikli).

Reazzjonijiet avversi inkludew żieda riversibbli ta' enzimi tal-fwied u avvenimenti ematoloġiċi; barra minn hekk, ġew irrapportati wkoll deni, infezzjoni, deidratazzjoni u trombożi/emboliżmu.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Distribuzzjoni

L-espożizzjoni sistemika wara għoti fil-vini bħala infużjoni b’rata kostanti huwa proporzjonali mad- doża f’dożi sa u li jinkludu 1.8 mg/m2 . Il-profil farmakokinetiku ta’ trabectedin huwa konsistenti ma’ mudell ta’ dispożizzjoni b’kategoriji differenti.

Wara l-għoti ġol-vini, trabectedin juri volum ta’ distribuzzjoni apparenti għoli, konsistenti ma’ irbit estensiv ta’ proteini fit-tessuti u fil-plażma (94 sa 98% ta’ trabectedin fil-plażma huwa marbut mal- proteini). Il-volum ta’ distribuzzjoni ta’ trabectedin fi stat fiss f’suġġetti umani jaqbeż 5,000 litru.

Bijotrasformazzjoni

Ċitokroma P450 3A4 hija ċ-ċitokroma P450 iżoenzima maġġura responsabbli għal metaboliżmu ossidattiv ta’ trabectedin f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti. Enzimi oħra P450 jistgħu jikkontribwixxu għal metaboliżmu. Trabectedin ma jinduċix jew jinibixxix enzimi ċitokromi P450 maġġuri.

Eliminazzjoni

L-eliminazzjoni renali ta’ trabectedin mhux mibdul fil-bnedmin hija baxxa (anqas minn 1%). Il-half- life terminali hija twila (valur tal-popolazzjoni tal-fażi ta’ eliminazzjoni terminali: 180 siegħa). Wara doża ta’ trabectedin radjutikkettat mogħti lil pazjenti bil-kanċer, l-irkupru medju (SD) fl-ippurgar tar- radjuattività totali kien ta’ 58% (17%), u l-irkupru medju (SD) fl-awrina kien ta’ 5.8% (1.73%).

Ibbażat fuq l-istima tal-popolazzjoni għar-rata ta’ eliminazzjoni mill-plażma ta’ trabectedin

(30.9 l/siegħa) u proporzjon ta’ demm/plażma (0.89), ir-rata ta’ eliminazzjoni ta’ trabectedin fid-demm sħiħ hija madwar 35 l/siegħa. Dan il-valur huwa madwar nofs ir-rata taċ-ċirkolazzjoni tad-demm fil- fwied tal-bniedem. Għalhekk il-proporzjon ta’ estrazzjoni ta’ trabectedin hija kkunsidrata moderata. Il- varjabilità bejn il-pazjenti tal-istima tal-popolazzjoni għar-rata ta’ tneħħija ta’ trabectedin kienet ta’ 51% u l-varjabilità bejn il-pażjenti kienet 28%.

Analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li meta mogħti flimkien ma’ PLD, it-tneħħija mill- plażma ta’ trabectedin naqset b’31%; il-farmakokinetika fil-plażma ta’ PLD ma kinitx influwenzata mill-għoti fl-istess waqt ta’ trabectedin.

Popolazzjonijiet speċjali

Analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni indikat li r-rata ta’ tneħħija ta’ trabectedin mhix influwenzata mill-età (firxa 19 - 83 sena), sess, piż totali tal-ġisem (firxa: 36 sa 148 kg) jew erja tas- superfiċje tal-ġisem (firxa: 0.9 sa 2.8 m2).

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li l-konċentrazzjonijiet ta’ trabectedin fil-plażma osservati fil-popolazzjoni Ġappuniża fil-livell tad-doża ta’ 1.2 mg/m2 kienu ekwivalenti għal dawk miksuba fil-popolazzjoni tal-Punent mhux Ġappuniża f’doża ta’ 1.5 mg/m2.

Indeboliment tal-kliewi

Ma hemm l-ebda influwenza rilevanti fuq funzjoni renali mkejla bir-rata ta’ tneħħija ta’ krejatinina fuq il-farmakokinetika ta’ trabectedin fi ħdan il-medda ta’ valuri (≥ 30.3 ml/min) preżenti f’pazjenti li kienu inklużi fl-istudji kliniċi. Ma hemm l-ebda dejta f’pazjenti b’rata ta’ tneħħija ta’ krejatinina ta’ anqas minn 30.3 ml/min. L-irkupru baxx (<9% ta’ pazjenti studjati) tar-radjuattività totali fl-awrina wara doża waħda ta’ trabectedin ittikketat b’14C indikat li indeboliment renali għandu ftit influwenza fuq l-eliminazzjoni ta’ trabectedin jew il-metaboliti tiegħu.

Indeboliment tal-fwied

Għalkemm l-analiżi tal-popolazzjoni ma wriet l-ebda relazzjoni bejn konċentrazzjonijiet fis-serum tal- enzimi tal-fwied u r-rata ta’ tneħħija fil-plażma ta’ trabectedin, espożizzjoni sistemika ta’ trabectedin kien ogħla f’pazjenti b’indeboliment epatiku; għaldaqstant sorveljanza mill-qrib ta’ tossiċità hija neċessarja.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Dejta ta’ qabel l-użu kliniku tindika li trabectedin għandu effett ristrett fuq sistemi kardjovaskulari, respiratorji u nervużi ċentrali f’espożizzjonijiet taħt il-medda klinika terapewtika, f’termini ta’ AUC.

L-effetti ta’ trabectedin fuq il-funzjoni kardjovaskulari u repiratorji ġew mistħarrġa in vivo (xadini Cynomolgus illoppjati). Skeda ta’ infużjoni ta’ siegħa kienet magħżula biex tilħaq livelli massimi fil-plażma (valuri Cmax) fil-medda ta’ dawk osservati fil-klinika. Il-livelli ta’ trabectedin fil-plażma li intlaħqu kienu 10.6 ± 5.4 (Cmax), ogħla minn dawk milħuqa f’pazjenti wara infużjoni ta’ 1500 g/m2 għal 24 (Cmax ta’ 1.8 ± 1.1 ng/ml) u simili għal dawk milħuqa wara għoti tal-istess doża minn infużjoni ta’ 3 sigħat (Cmax ta’ 10.8 ± 3.7 ng/ml).

Majelosoppressjoni u epatossiċità kienu identifikati bħala tossiċità primarja għal trabectedin. Riżultati osservati kienu jinkludu tossiċità ematopoetika (lewkopenija severa, anemija, u tnaqqis limfojde u tal- mudullun) kif ukoll żidiet fit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied, deġenerazzjoni epatoċellulari, nekrożi epiteljali intestinali u reazzjonijiet severi fis-sit tal-injezzjoni. Riżultati tossikoloġiċi tal-kliewi kienu osservati fi studji ta’ tossiċità ta’ diversi ċikli magħmula fix-xadini. Dawn ir-riżultati kienu sekondarji għal reazzjoni lokali severa fis-sit tal-għoti, u għaldaqstant mhux ċertament attribwiti għal trabectedin; madankollu, għandha tkun garantita l-kawtela fl-interpretazzjoni ta’ dawn ir-riżultati renali, u tossiċità relatata mal-kura ma tistax tiġi eskluża.

Trabectedin huwa ġenotossiku kemm in vitro u in vivo. Ma sarux studji ta’ karċinoġeneċità fuq tul ta’ żmien.

Ma sarux studji fuq fertilità bi trabectedin iżda bidliet istopatoloġiċi ristretti kienu osservati fil-gonadi fl-istudji ta’ tossiċità tad-dożi ripetuti. B’konsiderazzjoni tan-natura tat-taħlita (ċitotossika u mutaġenika), x’aktarx li taffettwa l-kapaċita riproduttiva.

It-trasferiment ta’ trabectedin mill-plaċenta u l-esponiment fetali għal trabectedin ġew osservati fi studju f’firien tqal li rċivew doża waħda i.v. ta’ 14C-trabectedin ta’ 0.061 mg/kg. Il-konċentrazzjoni massima ta’ radjuattività fit-tessut fetali kienet simili għal dik fil-plażma jew fid-demm tal-omm.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Sucrose

Potassium dihydrogen phosphate

Phosphoric acid (għal aġġustament tal-pH)

Potassium hydroxide (għal aġġustament tal-pH)

6.2Inkompatibbiltajiet

Yondelis m’għandux jitħallat jew jiġi dilwit ma’ prodotti mediċinali oħra ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjetti mhux miftuħa

60 xahar.

Wara r-rikostituzzjoni

L-istabbilità kimika u fiżika ntweriet għal 30 siegħa f’temperatura sa 25ºC.

Mil-lat mikrobijoloġiku, is-soluzzjoni rikostitwita għandha tkun dilwita u użata minnufih. Jekk ma tkunx dilwita u użata minnufih, il-ħinijiet ta’ ħażna waqt l-użu u l-kundizzjonijiet qabel l-użu tal- prodott rikostitwit huma r-responsibbilità tal-utent u normalment ikunu mhux aktar minn 24 siegħa f’temperatura ta’ bejn 2ºC sa 8ºC, sakemm ir-rikostituzzjoni ma tkunx saret f’kundizzjonijiet asettiċi kkontrollati u ġġustifikati.

Wara dilwizzjoni

L-istabbilità kimika u fiżika baqgħet sa 30 siegħa f’temperatura sa 25ºC.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8°C).

Għall-kundizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Yondelis 0.25 mg

Kunjett tal-ħġieġ bla kulur Tip I b’tapp tal-lastku butyl mgħotti b’siġill tal-aluminju flip-off li fih 0.25 mg ta’ trabectedin.

Kull kartuna fiha kunjett wieħed.

Yondelis 1 mg

Kunjett tal-ħġieġ bla kulur Tip I b’tapp tal-lastku butyl mgħotti b’siġill tal-aluminju flip-off li fih 1 mg ta’ trabectedin.

Kull kartuna fiha kunjett wieħed.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Preparazzjoni għall-infużjoni fil-vini

Yondelis ma għandux jiġi rrikostitwit u dilwit aktar qabel infużjoni ġol-vini. Għandhom jintużaw tekniki asettiċi xierqa sabiex titħejja l-infużjoni (ara l-Istruzzjonijiet għar-rikostituzzjoni u għad- dilwizzjoni.

Meta jintuża bħala taħlita ma’ PLD, il-pajp ta’ ġol-vina għandu jitlaħlaħ sew b’soluzzjoni għall- infużjoni ta’ 50 mg/ml (5%) glucose wara l-għoti ta’ PLD u qabel l-għoti ta’ Yondelis. L-użu ta’ kwalunkwe dilwent ieħor minbarra soluzzjoni għall-infużjoni ta’ 50 mg/ml (5%) glucose għal din il- linja ta’ flaxxjar jista’ jikkawża preċipitazzjoni ta’ PLD (ara wkoll is-Sommarju tal -Karatteristiċi tal- Prodott ta’ PLD għall-istruzzjonijiet speċifiċi dwar l-immaniġġjar).

Istruzzjonijiet għar-rikostituzzjoni

Yondelis 0.25 mg

Kull kunjett li fih 0.25 mg ta’ trabectedin huwa rrikostitwit b’5 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet. Is- soluzzjoni miksuba għandha konċentrazzjoni ta’ 0.05 mg/ml u hija għal użu ta’ darba biss.

Siringa hija użata biex tinjetta 5 ml ta’ ilma għall-injezzjoni sterili għal ġol-kunjett. Il-kunjett għandu jiġi mċaqlaq sakemm ikun inħall kollox. Is-soluzzjoni rikostitwita tirriżulta f’soluzzjoni ċara, bla kulur jew xi ftit safranija, essenzjalment ħielsa minn frak viżibbli.

Din is-soluzzjoni rikostitwita fiha 0.05 mg/ml ta’ trabectedin. Jeħtieġ li tkun dilwita u għandha tintuża darba biss.

Yondelis 1 mg

Kull kunjett li fih 1 mg ta’ trabectedin huwa rrikostitwit b’20 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet. Is- soluzzjoni miksuba għandha konċentrazzjoni ta’ 0.05 mg/ml u hija għal użu ta’ darba biss.

Siringa hija użata biex tinjetta 20 ml ta’ ilma għall-injezzjoni sterili għal ġol-kunjett. Il-kunjett għandu jiġi mċaqlaq sakemm ikun inħall kollox. Is-soluzzjoni rikostitwita tirriżulta f’soluzzjoni ċara, bla kulur jew xi ftit safranija, essenzjalment ħielsa minn frak viżibbli.

Din is-soluzzjoni rikostitwita fiha 0.05 mg/ml ta’ trabectedin. Jeħtieġ li tkun dilwita u għandha tintuża darba biss.

Istruzzjonijiet biex tkun dilwita

Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tiġi dilwita b’soluzzjoni għal infużjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) jew soluzzjoni ta’ glucose għal infużjoni 50 mg/ml (5%). Il-volum meħtieġ huwa kkalkulat kif ġej:

Volum (ml) = BSA (m2) x dożaġġ individwali (mg/m2) 0.05 mg/ml

BSA = Erja Superfiċjali tal-Ġisem

Jekk se jingħata permezz ta’ linja ċentrali fil-vina, l-ammont adegwat ta’ soluzzjoni rikostitwita

għandu jittieħed mill-kunjett u jiżdied fil-borża tal-infużjoni li jkun fiha ≥ 50 ml tad-dilwent (soluzzjoni għall-infużjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) jew soluzzjoni għall-infużjoni ta’

glucose 50 mg/ml (5%)), biex b’hekk il-konċentrazzjoni ta’ trabectedin fis-soluzzjoni għall-infużjoni tkun ≤ 0.030 mg/ml.

Jekk aċċess venuż ċentrali ma jkunx possibbli u tkun trid tintuża linja ġo` vina periferali, is-soluzzjoni

rikostitwita għandha tiġi miżjuda ġo borża tal-infużjoni li fiha ≥ 1,000 ml ta’ dilwent (soluzzjoni għall- infużjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) jew soluzzjoni għall-infużjoni ta’ glucose 50 mg/ml (5%).

Soluzzjonijiet parenterali għandhom jiġu eżaminati viżwalment għal frak qabel l-għoti. Malli l- infużjoni tkun ippreparata, hija għandha tingħata minnufih.

Istruzzjonijiet għal manipulazzjoni u rimi

Yondelis huwa prodott mediċinali ċitotossiku kontra l-kanċer u, bħal taħlitiet potenzjalment tossiċi oħra, għandha tintuża l-kawtela waqt il-manipulazzjoni. Proċeduri għal manipulazzjoni u rimi xieraq ta’ prodotti mediċinali ċitotossiċi għandhom jiġu segwiti. L-istaff għandhom jiġu mħarrġa fit- teknikalitajiet korretti biex jirrikostitwixxu u jiddilwu l-prodott mediċinali u għandhom jilbsu ħwejjeġ protettivi inklużi maskra, nuċċali u ingwanti waqt ir-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni. Impjegati tqal għandhom jiġu esklużi milli jaħdmu b’dan il-prodott mediċinali.

Kuntatt aċċidentali mal-ġilda, l-għajnejn jew ir-riti mukużi għandu jiġi ttrattat minnufih b’ammonti abbundanti ta’ ilma.

L-ebda inkompatibbilità ma ġiet osservata bejn Yondelis u fliexken ta’ ħġieġ tip I, boroż u pajpijiet tal-polyvinylchloride (PVC) u polyethylene (PE), kontenituri għall-ħażna magħmula minn polyisoprene u sistemi ta’ aċċess vaskulari impjantabbli tat-titanium.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Pharma Mar, S.A.

Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid)

Spanja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Yondelis 0.25 mg

EU/1/07/417/001

Yondelis 1 mg

EU/1/07/417/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 ta’ Settembru 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 17 ta’ Settembru 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati