Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zeffix (lamivudine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AF05

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaZeffix
Kodiċi ATCJ05AF05
Sustanzalamivudine
ManifatturGlaxo Group Ltd

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zeffix pilloli ta’ 100 mg miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 100 mg lamivudine

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola)

Lewn it-tofi (butterscotch), miksija b’rita, forma ta’ kapsula, ibbuzzata fuq iż-żewġ naħat, daqs bejn wieħed u ieħor 11mm x 5mm u mnaqqxa bi “GX CG5” fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Zeffix hu indikat għall-kura tal-epatite B kronika f’adulti li għandhom:

mard ikkumpensat tal-fwied b’evidenza ta’ replikazzjoni virali attiva, b’livelli elevati b’persistenza ta’ alanine aminotransferase (ALT) fis-serum u evidenza istoloġika ta' infjammazzjoni attiva tal-fwied u/jew fibrożi. Bidu ta’ kura b’lamivudine għandu jiġi kkunsidrat biss meta l-użu ta’ sustanza antivirali alternattiva b’ostaklu ġenetiku ogħla għar- reżistenza ma tkunx disponibbli jew xierqa (ara sezzjoni 5.1).

mard mhux ikkumpensat tal-fwied flimkien ma’ sustanza oħra mingħajr cross-resistance għal lamivudine (ara sezzjoni 4.2).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija b’Zeffix trid tinbeda minn tabib b’esperjenza fl-immaniġġjar tal-epatite B kronika.

Pożoloġija

Adulti

Id-doża rrakkomandata ta' Zeffix hi ta' 100mg darba kuljum.

F’pazjenti b’mard tal-fwied mhux ikkumpensat, lamivudine għandu dejjem jiġi wżat flimkien ma’ sustanza oħra, li m’għandhiex cross-resistance għal lamivudine, biex jitnaqqas ir-riskju ta’ reżistenza u biex tinkiseb soppressjoni virali mgħaġġla.

Kemm iddum il-kura

Mhux magħruf l-aħjar tul ta’ żmien tal-kura.

F'pazjenti bl-epatite B kronika (CHB) mingħajr ċirrożi, pożittiva għall-HbeAg, it-trattament għandu jingħata għallinqas għal 6 xhur sa 12-il xahar wara li tiġi kkonfermata s- serokonverżjoni ta' l-HbeAg (telf ta' HbeAg u HBV DNA bi skoperta ta' HbeAB), biex jitnaqqas ir-riskju li l-pazjent jirkadi viroloġikament, jew sas-serokonverżjoni tal-HbsAg, jew sa meta l-kura ma tibqax effettiva (ara sezzjoni 4.4). Il-livelli ta’ ALT u HBV DNA fis-serum għandhom jiġu mmonitorjati regolarment wara li jitwaqqaf it-trattament biex wieħed jinduna jekk il-pazjent jirkadi viroloġikament wara li jkun għadda ż-żmien.

F'pazjenti b’CHB negattiva għall-HbeAg (mutant pre-core) mingħajr ċirrożi, it-trattament għandu jingħata għallinqas sas-serokonverżjoni tal-HBs jew sa meta jkun hemm evidenza li m’għadux aktar effettiv. Meta l-pazjent ikun qed jieħu kura fit-tul, għandu jiġi assessjat mill-ġdid regolarment biex ikun hemm ċertezza li t-trattament magħzul għandu jitkompla u li dan jibqa’ ta’ fejda għall-pazjent.

F'pazjenti b'mard mhux ikkumpensat tal-fwied jew ċirrożi u f’dawk li kellhom trapjant tal- fwied, il-waqfien tal-kura mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 5.1).

Jekk lamivudine jitwaqqaf, il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati perjodikament għal xi evidenza ta' epatite rikorrenti. (ara sezzjoni 4.4).

Reżistenza klinika

F’pazjenti b’CHB pożittiva għal HBeAg jew negattiva għal HBeAg, l-iżvilupp tal-mutant YMDD (tyrosine-methionine-aspartate-aspartate) tal-HBV jista’ jirriżulta f’rispons terapewtiku mnaqqas għal lamivudine, indikat minn żieda f’HBV DNA u fl-ALT mil-livelli ta’ waqt il-kura ta’ qabel.

Sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ reżistenza f’pazjenti li qed jirċievu lamivudine bħala monoterapija, jekk HBV DNA fis-serum jibqa’ jidher fi żmien 24 ġimgħa ta’ kura jew wara, għandha tiġi

kkunsidrata qalba għal jew iż-żieda ta’ sustanza alternattiva mingħajr reżistenza inkroċjata għal lamivudine abbażi ta’ linji gwida terapewtiċi (ara sezzjoni 5.1).

Għall-kura ta' pazjenti ko-infettati bl-HIV u li jkunu qed jirċievu jew qed jippjanaw li jirċievu kura b'lamivudine jew bit-taħlita lamivudine-zidovudine, id-doża ta' lamivudine mogħtija b’riċetta għall-infezzjoni tal-HIV (normalment 150 mg/darbtejn kuljum flimkien ma' antiretrovirali oħra) għandha titkompla.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Il-konċentrazzjonijiet ta' lamivudine fis-serum (AUC) jiżdiedu f'pazjenti bi kliewi indeboliti b'mod moderat jew severament minħabba t-tneħħija mnaqqsa mill-kliewi. Id-dożaġġ għandu għalhekk jitnaqqas f'pazjenti bi tneħħija ta' kreatinina ta’ <50 ml/minuta. Meta dożi ta' inqas minn 100 mg ikunu meħtieġa għandha tintuża t-taħlita likwida orali Zeffix (ara Tabella 1 hawn taħt).

Tabella 1: Dożaġġ ta’ Zeffix f’pazjenti bit-tneħħija mnaqqsa mill-kliewi.

Tneħħija ta' kreatinina

L-ewwel doża ta' taħlita

Doża ta’ manteniment

ml/min

likwida Zeffix li tittieħed

darba kuljum

 

mill-ħalq *

 

30 to < 50

20 ml (100 mg)

10 ml (50 mg)

15 to < 30

20 ml (100 mg)

5 ml (25 mg)

 

 

5 to < 15

7 ml (35 mg)

3 ml (15 mg)

< 5

7 ml (35 mg)

2 ml (10 mg)

* Soluzzjoni li tittieħed mill-ħalq Zeffix li jkun fiha 5 mg/ml lamivudine.

It-tagħrif disponibbli dwar pazjenti għaddejjin minn proċess intermittenti ta' dijaliżi tad-demm (ta' inqas minn, jew ugwali għal 4 sigħat dijaliżi 2-3 darbiet kull ġimgħa), jindikaw li wara t-tnaqqis inizjali tad-dożaġġ ta' lamivudine biex jagħmel tajjeb għat-tneħħija tal-kreatinina mill-pazjent, ma jkunx hemm aktar ħtieġa għal aġġustamenti tad-dożaġġ waqt li jkun għaddej il-proċess ta' dijaliżi.

Indeboliment fil-fwied

Tagħrif miksub minn pazjenti b'indeboliment epatiku, inklużi dawk fl-aħħar fażi tal-mard fil- fwied li qed jistennew trapjant, juri li l-farmakokinetika ta’ lamivudine mhix affettwata b'mod sinifikanti b’anormalita' ta' funzjoni epatika. Fuq bażi ta' dan it-tagħrif m'hemmx il-ħtieġa ta' aġġustament f'pazjenti bil-mard tal-fwied fin-nuqqas ta' indeboliment tal-kliewi.

Anzjani

F'pazjenti anzjani, minkejja li normalment ix-xjuħija ġġib tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi ,

m’hemmx effett klinikament sinifikanti fuq l-esponiment ta’ lamivudine, ħlief f'pazjenti b’eliminazzjoni tal-krejatinina ta' <50 ml/min.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta' Zeffix fit-trabi, tfal u adoloxxenti b'età inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli attwalment hi deskritta fis-sezzjonijiet 4.4 u 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni fuq il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali

Zeffix jista’ jittieħed ma’ l-ikel jew mingħajr ikel.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Attakk qawwi tal-epatite

Attakki qawwija waqt il-kura

Attakki qawwija spontanji f’każijiet ta’ epatite B kronika huma relattivament komuni u huma kkaratterizzati minn żjidiet temporanji f’ALT fis-serum. Wara l-bidu ta’ terapija antivirali, f’xi pazjenti, ALT fis-serum jista’ jiżdied waqt li l-livelli ta’ HBV DNA jonqsu. F’pazjenti b’mard ikkumpensat tal-fwied, dawn iż-żjidiet ta’ ALT fis-serum ġeneralment ma kienux akkumpanjati minn żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ bilirubin fis-serum jew sinjali ta’ dekumpensazzjoni tal- fwied.

Subpopolazzjonijiet ta' HBV virali b'suxxettibilita' mnaqqsa għal lamivudine (mutant YMDD tal- HBV) ġew identifikati wara terapija fit-tul. F'xi pazjenti, l-iżvilupp tal-mutant YMDD tal-HBV

jista' jwassal biex titħarrax l-epatite, li titfaċċa fil-bidu b'żieda tas-serum ALT u jitfaċċa mill-ġdid HBV DNA (ara sezzjoni 4.2). F’pazjenti bil-mutant YMDD tal-HBV, għandha tiġi kkunsidrata

qalba għal jew iż-żieda ta’ sustanza alternattiva mingħajr reżistenza inkroċjata għal lamivudine abbażi ta’ linji gwida terapewtiċi

(ara sezzjoni 5.1).

Attakki qawwija wara li titwaqqaf il-kura

Attakk qawwi ta’ epatite kien osservat f’pazjenti li waqqfu t-terapija ta’ epatite B, u normalment huwa osservat għax ALT jogħla fis-serum u titfaċċa mill-ġdid l-HBV-DNA. Fil-provi kkontrollati ta’ Fażi III bl-ebda kura attiva ta’ wara, l-inċidenza ta’ żieda f’ALT wara l-kura (aktar minn 3 darbiet il-linja bażi) kienet ogħla f’pazjenti kkurati b’lamivudine (21%) meta mqabbla ma’ dawk li ngħataw plaċebo (8%). Madankollu, il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom elevazzjonijiet wara l- kura assoċjati ma’ elevazzjonijiet fil-bilirubina kien baxx u simili fiż-żewġ gruppi ta’ kura. Ara Tabella 3 f’sezzjoni 5.1 għal aktar informazzjoni dwar il-frekwenza ta’ elevazzjonijiet f’ALT wara l-kura. Għal pazjenti kkurati b’lamivudine, il-maġġoranza ta’ elevazzjonijiet f’ALT wara l- kura seħħew bejn 8 u 12-il ġimgħa wara l-kura. Il-biċċa l-kbira tal-avvenimenti ma rkadewx, madankollu kienu osservati xi fatalitajiet. Jekk Zeffix jitwaqqaf, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati perjodikament kemm klinikament u kemm permezz ta' testijiet dwar il-funzjoni tal- fwied (livelli ta' ALT u bilirubin), għal erba' xhur mill-inqas, imbagħad kif klinikament indikat.

Attakki qawwija f’pazjenti b’ċirrożi mhux ikkumpesnata

Dawk li kellhom trapjanti u pazjenti b’ċirrożi mhux ikkumpensata huma f'riskju ikbar ta' replikazzjoni virali attiva. Billi f'dawn il-pazjenti il-funzjoni tal-fwied hija għajjiena, il-ħruġ mill- ġdid ta' l-epatite mat-twaqqif ta’ lamivudine jew in-nuqqas ta' effettivita' waqt il-kura jistgħu iwasslu għal decompensation qawwija jekk mhux fatali. Dawn il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għall-parametri kliniċi, viroloġiċi u seroloġiċi assoċjati ma' l-epatite B, għall- funzjoni tal-fwied u tal-kliewi, u għar-reazzjoni antivirali waqt it-trattament (għallinqas ta' kull xahar) u jekk it-trattament jitwaqqaf għal xi raġuni, għallinqas għal 6 xhur wara t-trattament. Il- parametri tal-laboratorju li għandhom jiġu mmonitorjati għandhom jinkludu (mill-inqas) is-serum ALT, bilirubin, albumin, nitroġenu ta' l-urea fid-demm, kreatinina, u status viroloġiku: konċentrazzjonijiet ta antiġenu/anti-korp ta' l-HBV u ta' serum HBV DNA meta possibbli. Pazjenti li juru sinjali ta' insuffiċjenza tal-fwied waqt jew wara t-trattament għandhom jiġu mmonitorjati aktar spiss kif xieraq.

Għal pazjenti li wara l-kura jiżviluppaw sinjali ta' epatite rikorrenti, m'hemmx dejta biżżejjed dwar il-benefiċċji ta’ bidu ta’ kura mill-ġdid b’lamivudine.

Disfunzjoni tal-mitokondrija

Analogi nukleosidi u nukleotidi jikkawżaw ħsara mitokondrijali li tvarja, kemm in vitro u kemm in vivo. Kien hemm rapporti ta’ disfunzjoni tal-mitokondrija fi trabi li kienu esposti għall-analogi nukleosidi in utero u/jew wara t-twelid. L-effetti avversi l-aktar komuni li kienu rrappurtati jinkludu mard fid-demm (anemija, newtropenja) u mard metaboliku (iperlajpejżimja). Ġew irrappurtati xi disturbi newroloġiċi li ma tfaċċawx mill-ewwel (ebbusija tal-muskoli, aċċessjoni, imġiba mhux normali). Dawn id-disturbi newroloġiċi jistgħu jkunu tal-mument jew permanenti. Kull tarbija li ġiet esposta in utero għal analogi nukleosidi u nukleotidi għandha tibqa' tiġi ssorveljata klinikament u b’testijiet fil-laboratorju u għandha tkun investigata sew għal possibilità ta’ disfunzjoni tal-mitokondrija jekk jidhru xi sinjali jew sintomi rilevanti.

Pazjenti pedjatriċi

Lamivudine ingħata lil tfal (ta' sentejn u aktar) u adolexxenti b'epatite B kronika kkumpensata. Madankollu, minħabba nuqqas ta' tagħrif, il-lamivudine mhux irrakkomandat għal pazjenti ta' dawn l-etajiet (ara sezzjoni 5.5).

Epatite delta jew epatite Ċ

L-effikaċja ta’ lamivudine f'pazjenti ko-infettati bl-epatite Delta jew epatite C ma ġietx stabbilita u għalhekk għandha tingħata attenzjoni.

Kuri immunosoppressivi

Tagħrif dwar l-użu ta’ lamivudine f'pazjenti b'HbeAg negattiv (mutant pre-core) u f'dawk li qed jingħataw fl-istess ħin xi korsijiet ta’ immunosuppressivi, inkluża l-kemjoterapija għall-kanċer huwa limitat. Lamivudine għandu jintuża b’kawtela f’dawn il-pazjenti.

Monitoraġġ

Waqt li qed jirċievu l-kura b’Zeffix, pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati regolarment. Il-livelli ta’ ALT u HBV DNA fis-serum għandhom jiġu mmonitorjati kull tliet xhur u f’pazjenti pożittivi għal HbeAg, dan għandu jiġi stmat kull sitt xhur.

Ko-infezzjoni bl-HIV

Għal-kura ta' pazjenti ko-infettati bl-HIV u li jkunu qegħdin jiġu ttrattati jew qed jippjanaw kura bil-lamivudine jew it-taħlita lamivudine/zidovudine, id-doża ta' lamivudine preskritta għall- infezzjoni ta' l-HIV għandha tibqa' kif inhi (normalment 150 mg/darbtejn kuljum flimkien ma' anti-retrovirali oħra). Għal pazjenti ko-infettati bl-HIV mingħajr il-bżonn ta' terapija anti- retrovirali, hemm riskju ta' tibdil ta' l-HIV meta jintuża lamivudine waħdu għall-kura ta' l-epatite B kronika.

Teħid tal-virus ta’ l-epatite B

Hemm tagħrif limitat dwar kif jittieħed il-virus ta' l-epatite B mill-fetu ta' l-omm fil-każ ta' nisa tqal li jkunu qed jieħdu lamivudine. Il-proċeduri normali rrakkomandati dwar l-immunita' mill- virus ta' l-epatite B għat-tfal żgħar għandhom jiġu osservati.

Il-pazjenti għandhom ikunu avżati li ma hemm ebda prova li t-terapija b’lamivudine tnaqqas ir- riskju li l-virus ta' l-epatite B jiġi jgħaddi lill-oħrajn u għalhekk, għandhom jibqgħu jittieħdu prekawzjonijiet xierqa.

Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali oħrajn

Zeffix m’għandux jittieħed flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li fihom lamivudine jew prodotti mediċinali li fihom emtricitabine (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti ta’ lamivudine ma’ cladribine mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss fl-adulti.

Il-probabbilta' ta' effetti ħżiena metaboliċi hi baxxa minħabba metaboliżmu limitat u t-tagħqid ta' proteini tal-plażma u t-tneħħija kważi totali mill-kliewi ta' sustanzi li ma nbidlux.

Lamivudine huwa fil-biċċa l-kbira eliminat bit-tnixxija katjonika organika attiva. Wieħed għandu jqis il-possibiltà li ma jkunx jaqbel ma' prodotti mediċinali oħra li jkunu qed jittieħdu fl-istess ħin, partikolarment meta r-rotta ewlenija ta' minn fejn jitneħħew hi t-tnixxija attiva tal-kliewi minn ġo s-sistema ta' trasport katjonika organika eż. trimethropin. Prodotti mediċinali oħra (eż. ranitidine, cimetidine) jitneħħew parzjalment b'dan il-mekkaniżmu u ġie muri li jaqblu ma’ lamivudine.

Is-sustanzi li dehru li jitneħħew jew mill-passaġġ anjoniku organiku attiv, jew b’filtrazzjoni glomerulari x'aktarx li mhux se jkollhom interazzjonijiet kliniċi sinifikanti ma’ lamivudine. L-amministrazzjoni ta' trimethoprim/sulphamethoxazole 160 mg/800 mg żiedet l-esponiment ta’ lamivudine kważi b'40%. Il-lamivudine ma' kellu ebda effett fuq il-farmakokinetika tat- trimethropim jew tas-sulphamethoxazole. Madankollu, sakemm il-pazjent ma jkollux indeboliment tal-kliewi, ma jkunx hemm bżonn li jinbidel id-dożaġġ ta’ lamivudine.

Żieda diskreta ta' Cmax (28%) ġiet osservata għal zidovudine meta jittieħed ma’ lamivudine, biss l- esponiment ġenerali (AUC) ma tbiddlitx sostanzjalment. Zidovudine ma kellu ebda effett fuq il- farmakokinetika ta’ lamivudine (ara sezzjoni 5.2).

Lamivudine m'għandu l-ebda effett farmakokinetiku ħażin ma' alpha-interferon meta dawn iż- żewġ prodotti mediċinali jittieħdu flimkien. Ma ġewx osservati xi interazzjonijiet kliniċi sostanzjalment ħżiena f'pazjenti li kienu qed jieħdu lamivudine flimkien ma' prodotti mediċinali immunosuppressanti li jintużaw ħafna (eż. cyclosporin A). Madankollu, studji formali fuq interazzjoniet għadhom ma sarux.

Emtricitabine

Minħabba similaritajiet, Zeffix m'għandux jingħata flimkien ma’ analogi oħra ta’ cytidine, bħal emtricitabine. Barra minn hekk, Zeffix m'għandux jittieħed ma’ prodotti mediċinali oħra li fihom lamivudine (ara sezzjoni 4.4).

Cladribine

In vitro lamivudine jinibixxi l-fosforizzazzjoni intraċellulari ta’ cladribine u b’hekk iwassal għal riskju potenzjali ta’ telf tal-effikaċja ta’ cladribine fil-każ li jittieħdu flimkien fl-ambjent kliniku. Xi sejbiet kliniċi ukoll jappoġġaw il-possibbiltà ta’ interazzjoni bejn lamivudine u cladribine.

Għalhekk, l-użu ta’ lamivudine flimkien ma’ cladribine mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Studji fl-annimali b’lamivudine wrew żieda fl-imwiet bikrija tal-embrijuni fil-fniek iżda mhux fil- firien (ara sezzjoni 5.3). Intwera li fil-bnedmin iseħħ trasferiment ta’ lamivudine mill-plaċenta.

Dejta disponibbli fil-bniedem mir-Reġistru tat-Tqala Antiretrovirali li tirrapporta aktar minn 1000 riżultat mill-ewwel trimestru u aktar minn 1000 riżultat mit-tieni u t-tielet trimestru ta’ esponiment fin-nisa tqal ma tindikax effett ta’ malformazzjoni u effett fil-fetu/fit-tarbija tat- twelid. Inqas minn 1 % ta’ dawn in-nisa ġew ikkurati għall-HBV, waqt li l-maġġoranza ġiet ikkurata għall-HIV f’dożi ogħla u b’medikazzjonijiet konkomitanti oħra. Jekk ikun meħtieġ klinikament, Zeffix jista’ jintuża waqt it-tqala.

F’dawk il-pazjenti li qed jingħataw kura b’lamivudine u sussegwentement joħorġu tqal, għandha tiġi kkunsidrata l-possibilità li terġa’ titfaċċa l-epatite kif iwaqqfu l-lamivudine.

Treddigħ

Ibbażat fuq aktar minn 200 par ta’ omm u tarbija kkurati għall-HIV, il-konċentrazzjonijiet ta’ lamivudine fis-serum fi trabi li qed jerdgħu minn ommijiet kkurati għall-HIV huma baxxi ħafna (anqas minn 4% tal-konċentrazzjonijiet fis-serum tal-omm) u jonqsu progressivament għal-livelli li ma jistgħux jiġu mkejla meta t-trabi li qed jerdgħu jilħqu età ta’ 24 ġimgħa. L-ammont totali ta’ lamivudine li jittieħed minn tarbija li qed terda’ huwa baxx ħafna u għalhekk x’aktarx li jwassal għal esponimenti li jkollhom effett antivirali taħt il-livell ottimu. Epatite B fl-omm mhix kontra- indikazzjoni għat-treddigħ jekk it-tarbija tat-twelid tkun immaniġġjata b’mod adegwat għall- prevenzjoni tal-epatite B mat-twelid, u m’hemm l-ebda evidenza li l-konċentrazzjoni baxxa ta’ lamivudine fil-ħalib tal-omm twassal għar-reazzjonijiet avversi fit-trabi li qed jerdgħu. Għalhekk it-treddigħ jista’ jiġi kkunsidrat f’ommijiet li jkunu qed ireddgħu li jkunu qed jiġu kkurati b’lamivudine għall-HBV meta wieħed jikkunsidra l-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l- benefiċċju tat-terapija għall-omm. Fejn minkejja profilassi xierqa ikun hemm trasmissjoni tal- HBV mill-omm, għandu jiġi kkunsidrat waqfien tat-treddigħ biex jitnaqqas ir-riskju li jitfaċċaw fit-tarbija mutanti reżistenti għal lamivudine.

Fertilità

Studji riproduttivi fl-annimali ma wrew l-ebda effett fuq il-fertilità maskili jew femminili (ara sezzjoni 5.3).

Disfunzjoni tal-mitokondrija

Analogi nukleosidi u nukleotidi jikkawżaw ħsara mitokondrijali varjabbli kemm in vitro u kemm in vivo. Kien hemm rapporti ta’ disfunzjoni tal-mitokondrija fi trabi li kienu esposti in utero u/jew wara t-twelid għall-analogi nukleosidi (ara sezzjoni 4.4).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati li telqa u għejja ġew irrappurtati waqt kura b'lamivudine. L- istat kliniku tal-pazjent u l-profil tar-reazzjonijiet avversi ta' lamivudine għandu jittieħdu in konsiderazzjoni dwar il-ħila tal-pazjent biex isuq jew iħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-każi ta' reazzjonijiet aversi u anormalitajiet ta' laboratorju (bl-eċċezzjoni ta' żidiet ta' ALT u CPK, ara hawn taħt) kienu l-istess bħal bejn pazjenti li ħadu plaċebo u lamivudine. L-iktar reazzjonijiet aversi komuni rrappurtati kienu telqa u għeja, infezzjonijiet fl-apparat respiratorju, uġigħ ħafif fil-gerżuma u t-tonsilli, uġigħ ta' ras, skonfort fiż-żaqq, u uġigħ, dardir, rimettar u dijareja.

Lista tabulata ta' reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet aversi huma elenkati hawn taħt skond is-sistema, l-organu, il-klassi u l-frekwenza. Kategoriji ta' frekwenza jingħataw biss għal dawk ir-reazzjonijiet aversi kkunsidrati li jkunu għallinqas possibilment ikkaġunati minn lamivudine. Il-frekwenzi huma definiti hekk: komuni

ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa < 1/10), mhux komuni ( 1/1000 sa < 1/100), rari ( 1/10,000

sa < 1/1000), rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Il-kategoriji ta' frekwenza marbutin mar-reazzjonijiet avversi huma primarjament ibbażati fuq esperjenza minn provi kliniċi inkluż total ta’ 1,171 pazjent b’epatite B kronika li kienu qed jingħataw lamivudine b’doża ta’ 100 mg.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Mhux magħruf

Tromboċitopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Rari ħafna

Aċidożi lattika

Disturbi fis-sistema immuni

Rari

Anġjoedima

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni ħafna

Żieda ta' ALT (ara sezzjoni 4.4)

Ġie rrappurtat attakk qawwi ta’ l-epatite, li titfaċċa fil-bidu b'żieda tas-serum ALT, waqt il-kura u

wara li jitwaqqaf lamivudine. Il-biċċa l-kbira tal-każi kienu limitati fihom infushom, madankollu rarament ħafna ġew osservati xi fatalitajiet (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Raxx, ħakk

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-connective tissue:

Komuni

Żieda ta' CPK

Komuni

Disturbi fil-muskoli, inklużi majalġja u bugħawwieġ*

Mhux magħruf

Rabdomijolisi

* Fi studji ta’ Fażi III il-frekwenza osservata fil-grupp ta’ kura b’lamivudine ma kienetx ikbar minn dik osservata fil-grupp tal-plaċebo

Popolazzjoni pedjatrika

Abbażi tad-dejta limitata fi tfal b'età minn sentejn sa 17-il sena, ma kienx hemm kwistjonijiet ta' sikurezza ġodda identifikati meta mqabbla ma' adulti.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

F'pazjenti nfettati bl-HIV, każi ta' infjammazzjoni tal-frixa u newropatija periferali (jew parestiżja) ġew irrappurtati. F'pazjenti b’epatite B kronika ma ġietx innotata xi differenza fl- inċidenza ta' dawn il-każi bejn pazjenti li ħadu plaċebo u dawk li ħadu lamivudine.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal- prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Studji ta' każi akuti ta' dożi f'livelli qawwijin ħafna ta' lamivudine fl-annimali ma rriżultawx f'xi avvelenament ta' xi organu. Jeżisti xi tagħrif limitat dwar il-konsegwenzi akuti mit-teħid ta' dożi

eċċessivi mill-bniedem. Ma kien hemm ebda fatalitajiet, u l-pazjenti fiequ. Ma rriżultaw ebda sinjali speċifiċi wara t-teħid ta' dożi eċċessivi bħal dawn.

Fil-każ ta' doza eċċessiva l-pazjent għandu jiġi mmonitorjat, u jingħata trattament ta' sostenn kif meħtieġ. Billi l-lamivudine jippermetti dijalisi, fit-trattament ta' doza eċċessiva tista' tintuża dijalisi kontinwa tad-demm, għalkemm dan għadu ma ġiex studjat.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Grupp farmakoterapewtiku: Antivirali għall-użu sistemiku, inibituri ta’ nucleoside u nucleotide reverse transcriptase, Kodiċi ATC: J05AF05

Lamivudine huwa aġent antivirali attiv kontra l-virus ta' l-epatite B fil-linji kollha ta' ċelluli ttestjati u fl-annimali infettati b'esperiment.

Lamivudine hu mmetabolizzat b'ċelluli infettati jew mhux infettati lid-derivattiv trifosfat (TP) li huwa l-forma attiva tat-taħlita parentali. In-nofs ħajja (half life) intraċellulari tat-trifosfat fil- hepatocytes hi ta' 17-19-il siegħa in vitro. Lamivudine-TP jaħdem bħala substrat għall- polymerase virali tal-HBV.

Il-formazzjoni ta' aktar DNA virali tiġi mblukkata bid-dħul ta’ lamiduvine-TP fil-katina u t- tmiem sussegwenti tal-katina.

Lamivudine-TP ma jfixkilx il-metaboliżmu deoxynucleotide ċellulari normali. Hu wkoll inibitur verament dgħajjef tad-DNA polymerases mammiferi alfa u beta. Barra minn hekk, lamivudine għandu ftit effett fuq il-kontenut ta' DNA f'ċelluli mammiferi.

Fl-analiżi ta' l-effetti possibbli tas-sustanza fuq struttura mitokondrijali u l-kontenut u l-funzjoni ta' DNA, lamivudine ma nstabx li kellu xi effetti serji ta' tossiċita'. Għandu potenzjal baxx ferm biex inaqqas il-kontenut ta' DNA mitochondrial, ma jsirx parti permanenti ta’ DNA mitochondrial, u ma jaħdimx bħala inibitur ta' mitochondrial DNA polymerase gamma.

Esperjenza klinika

Esperjenza f’pazjenti b’CHB pożittiv għall-HbeAg u mard kumpensat tal-fwied: fi studji kkontrollati, sena waħda ta' terapija b’ lamivudine żammet sostanzjalment ir-replikazzjoni ta' DNA tal-HBV {34-57% ta' pazjenti kellhom livelli taħt il-limiti li jitkejlu fl-assay (soluzzjoni Abbott Genostics hybridization assay, LLOD <1.6pg/ml)}, ġiebet għan-normal il-livell ta' ALT (40-72% ta' pazjenti), ikkaġunat serokonverżjoni tal-HbeAg (telf ta' DNA tal-HbeAg u skoperta ta' HbeAb b’telf ta’ HBV DNA [b’assay konvenzjonali], 16-18% ta' pazjenti), tejjbet l-istoloġija (38-52% ta' pazjenti kellhom tnaqqis ta’ ≥2 punti fil-Knodell Histologic Activity Index [HAI]) u naqqset il-progress ta' fibrożi (f’3-17% ta’ pazjenti) u l-avanz għaċ-ċirrożi.

Meta t-trattament b’lamivudine tkompla għal sentejn oħra f’pazjenti li ma rnexxilhomx jiksbu serokonverżjoni tal-HbeAg fl-ewwel sena ta’ l-istudji kontrollati, dan irriżulta f’aktar titjib fil- bridging tal-fibrożi. F’pazjenti bil-mutant YMDD tal-HBV, 41/82 (50%) pazjent kellhom titjib fl- infjammazzjoni tal-fwied u 40/56 (71%) pazjent mingħajr il-mutant YMDD tal-HBV kellhom titjib. Kien hemm titjib fil-bridging tal-fibrożi f’19/30 (63%) pazjent mingħajr il-mutant YMDD

u 22/44 (50%) pazjent bil-mutant. F’ħamsa fil-mija (3/56) ta’ pazjenti mingħajr il-mutant YMDD u f’13% (11/82) ta’ pazjenti bil-mutant YMDD l-infjammazjoni tal-fwied marret għall-agħar meta pparagunata ma’ kif kienet qabel it-trattament. F’4/68 (6%) pazjent bil-mutant YMDD, kien hemm avanz għal ċirrożi, filwaqt li fl-ebda pazjent mingħajr il-mutant ma kien hemm avanz għal ċirrożi.

Fi studju ta' trattament fit-tul, f’pazjenti Asjatiċi (NUCB3018), ir-rata ta' serokonverżjoni tal- HbeAg u r-rata ta' normalizzazzjoni ta' l-ALT fl-aħħar tal-perijodu ta' ħames snin trattament kienet ta’ 48% (28/58) u 47% (15/32) rispettivament. Is-serokonverżjoni ta' l-HbeAg żdiedet f’pazjenti b’livelli għoljin ta’ ALT. 77% (20/26) ta' pazjenti bl' ALT ta’ qabel it-trattament >2x ULN kellhom serokonverżjoni. Fl-aħħar tal-ħames snin, il-pazjenti kollha kellhom livelli ta' DNA tal-HBV li ma jitkejlux jew li kienu aktar baxxi meta mqabbla ma' livelli ta' qabel it-trattament.

Aktar riżultati mill-prova skont l-istatus tal-mutant YMDD huma miġbura f’Tabella 2.

Tabella 2: Riżultati ta’ effikaċja 5 snin skond l-istatus ta’ YMDD (Studju Asjatiku) NUCB3018

 

 

Suġġetti, % (no.)

Status tal-mutant YMDD tal-

YMDD1

Non-YMDD1

HBV

 

 

 

 

Serokonverżjoni tal-HBeAg

 

 

 

 

- Il-pazjenti kollha

(15/40)

(13/18)

- Linja bażi ALT 1 x ULN2

(1/11)

(2/6)

- Linja bażi ALT > 2 x ULN

(9/15)

(11/11)

HBV DNA ma jistax jiġi

 

 

 

 

osservat

(2/40)

(1/18)

- Linja bażi 3

 

 

 

 

- Ġimgħa 260 4

(2/25)

(4/4)

negattiv

(23/25)

pożittiv < linja bażi

 

 

pożittiv > linja bażi

 

 

 

 

Normalizzazzjoni ta’ ALT

 

 

 

 

- Linja bażi

(11/40)

(6/18)

normal

(29/40)

(12/18)

fuq in-normal

 

 

 

 

- Ġimgħa 260

(13/28)

(2/4)

normal

(6/28)

 

fuq in-normal < linja bażi

(9/28)

(2/4)

fuq in-normal > linja bażi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Pazjenti meqjusa bħala mutant YMDD kienu dawk b’ 5% mutant YMDD tal- HBV f’kwalunkwe sena tul il-perijodu ta’ ħames snin. Pazjenti kkategorizzati bħala mingħajr il-mutant YMDD kienu dawk b’ > 95% HBV tat-tip selvaġġ f’kull sena tul il-perijodu ta’ ħames snin ta’ l-istudju.

2Limitu ta’ fuq tan-normal

3Soluzzjoni Abbott Genostics hybridisation assay (LLOD < 1.6 pg/ml

4Chiron Quantiplex assay (LLOD 0.7 Meq/ml)

Data komparattiva skont l-istatus tal-YMDD kienet ukoll disponibbli għal assessjar istoloġiku imma sa tlett snin biss. F’pazjenti bil-mutant YMDD tal-HBV, 18/39 (46 %) kellhom titjib fl- attività nekro-infjammatorja u 9/39 (23 %) marru għal-agħar. F’pazjenti mingħajr il-mutant, 20/27 (74 %) kellhom titjib fl-attività nekro-infjammatorja u 2/27 (7 %) marru għal-agħar.

Wara s-serokonverżjoni ta’ HBeAg, ir-rispons seroloġiku u t-titfija klinika ġeneralment jibqgħu wara li twaqqaf l-lamivudine. Madankollu, wieħed jista jirkadi wara li jkun hemm serokonverżjoni. Fi studju ta’ tkomplija fit-tul ta’ pazjenti li kellhom serokonverżjoni qabel u waqqfu l-lamivudine, 39% tas-suġġetti marru lura viroloġikament wara żmien twil. Għalhekk, wara s-serokonverżjoni ta’ HBeAg, pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati perjodikament biex wieħed ikun ċert li r-rispons seroloġiku u kliniku jibqa’ tajjeb. F’pazjenti li ma jżommux rispons seroloġiku għal żmien twil, għandu jiġi kkunsidrat trattament mill-bidu b’lamivudine jew sustanza antivirali alternattiva biex jerġa’ jkun hemm kontroll kliniku tal-HBV.

F'pazjenti li baqgħu jiġu segwiti sa 16-il ġimgħa wara l-waqfien tat-trattament fl-ewwel sena, żidiet fil-livelli ta' l-ALT ta' wara t-trattament kienu osservati iktar ta' spiss f'pazjenti li kienu ħadu l-lamivudine milli dawk tal-plaċebo. Paragun taż-żidiet fl-ALT ta’ wara t-trattament bejn il- ġimgħa 52 u l-ġimgħa 68 f'pazjenti li ma baqgħux jieħdu l-lamivudine fil-ġimgħa 52 u pazjenti fl- istes studji li kienu ħadu plaċebo matul il-kors tat-trattament kollu jidher fit-Tabella 3. Kien hemm proporzjon baxx ta’ pazjenti li kellhom żidiet fl-ALT wara t-trattament flimkien ma’ żidiet fil-livelli ta’ bilirubin u dan kien simili f’pazjenti fuq lamivudine jew fuq plaċebo.

Tabella 3: Żidiet fl-ALT ta' Wara t-Trattament f'Żewġ Studji Kkontrollati bil-Plaċebo f'Adulti

 

Pazjenti b'żidiet ta' ALT/

 

Valur Mhux Normali

Pazjenti b'osservazzjonijiet*

Lamivudine

Placebo

ALT 2 x valur linja bażi

37/137 (27 %)

22/116 (19 %)

ALT 3 x valur linja bażi

29/137 (21 %)

9/116 (8 %)

ALT 2 x valur linja bażi u ALT assolut

21/137 (15 %)

8/116 (7 %)

> 500 IU/L

ALT 2 x valur linja bażi; u bilirubin >2 x ULN and

1/137 (0.7 %)

1/116 (0.9 %)

2 x valur linja bażi

*Kull pazjent jista' jkun irrappreżentat f'kategorija waħda jew iżjed.

Paragunabbli ma' tossiċita' ta' Grad 3 skont kriterji modifikati tal-WHO ULN=Il-limitu ta' fuq tan-normal.

Esperjenza f’pazjenti b’CHB negattiv għall-HbeAg

L-ewwel tagħrif jindika li l-effikaċja ta’ lamivudine f'pazjenti b’CHB negattiv għall-HbeAg tixbah dik f’pazjenti b’CHB pożittiv għall-HbeAg, b’71% ta’ pazjenti fejn tbaxxa l-HBV DNA għal taħt il-limitu ta’ detection ta’ l’assay, 67% normalizzazzjoni ta’ ALT u 38% b'titjib ta' HAI

wara sena ta’ trattament.. Meta twaqqaf il-lamivudine, il-maġġoranza tal-pazjenti (70%) reġgħet tfaċċat ir-replikazzjoni tal-virus.

Hemm tagħrif minn studju ta’ trattament fit-tul, f'pazjenti negattivi għall-HbeAg (NUCAB3017) li rċevew trattament b’lamivudine. Wara sentejn ta’ trattament f’dan l-istudju, kien hemm normalizzazzjoni ta’ ALT u HBV DNA li ma jkunx osservat f’30/69 (43 %) u 32/68 (47 %) pazjent rispettivament u titjib fl-iskore nekro-infjammatorju f’18/49 (37 %) pazjent. F’pazjenti mingħajr il-mutant YMDD tal-HBV, 14/22 (64 %) urew titjib fl-iskore nekro-infjammatorju u 1/22 (5 %) pazjent mar għall-agħar meta mqabbel ma’ qabel ma mbeda t-trattament. F’pazjenti bil-mutant, 4/26 (15 %) pazjenti wrew titjib fl-iskore nekro-infjammatorju u 8/26 (31 %) pazjenti marru għall-agħar meta mqabbla ma’ qabel ma mbeda t-trattament. Ma kienx hemm pazjenti fl- ebda grupp li kellhom ċirrożi.

Frekwenza tal-ħruġ tal-mutant YMDD tal-HBV u l-effett fuq ir-rispons tat-trattament

Monoterapija bil-lamivudine twassal għas-selezzjoni tal-mutant YMDD tal-HBV f’bejn wieħed u ieħor 24% ta’ pazjenti wara sena ta’ terapija u din tiżdied għal 69% wara 5 snin ta’ terapija. Li żvilupp tal-mutant YMDD tal-HBV huwa assoċjat, f’xi pazjenti, ma’ rispons imnaqqas għat- trattament, kif muri mil-livell ogħla ta’ HBV DNA u ta’ ALT meta mqabbel mal-livelli ta’ waqt it-terapija ta’ qabel, mis-sinjali u s-sintomi avvanzati tal-mard tal-fwied u/jew is-sejbiet nekro- infjammatorji epatiċi li sejrin għall-agħar. Minħabba r-riskju tal-mutant YMDD tal-HBV, iż- żamma ta’ monoterapija b’lamivudine mhijiex adatta għal pazjenti b’HBV DNA traċċabbli fis- serum fi żmien jew wara 24 ġimgħa ta’ kura (ara sezzjoni 4.4).

Fi studju double-blind f’pazjenti b’CHB bil-mutant YMDD tal-HBV u b’mard ikkumpensat tal- fwied (NUC20904), b’rispons viroloġiku u bijokimiku għal lamivudine mnaqqas (n=95), iż-żieda ta’ adefovir dipivoxil 10 mg darba kuljum flimkien ma’ terapija b’lamivudine 100mg għal 52 ġimgħa rriżulta f’nuqqas medju fl-HBV DNA ta’ 4.6 log10 kopji/ml meta komparat ma’ żieda medja ta’ 0.3 log10 kopji/ml f’dawk il-pazjenti li kienu qed jirċievu lamivudine bħala monoterapija. Il-livell ta’ ALT ġie għan-normal f’31 % (14/45) ta’ pazjenti li kienu qed jirċievu terapija kkumbinata meta komparat ma’ 6 % (3/47) li kienu qed jirċievu lamivudine waħdu. Soppressjoni virali nżammet (studju NUC20917 ta’ wara) b’terapija kkombinata fit-tieni sena ta’ kura sa ġimgħa 104 bil-pazjenti jibqgħu jkollhom titjib kontinwu fir-risponsi viroloġiċi u bijokimiċi.

Fi studju retrospettiv biex jiġu ddeterminati l-fatturi assoċjati mad-dehra ta’ HBV DNA, 159 pazjent asjatiku pożittivi għal HbeAg kienu kkurati b’lamivudine u segwiti għal perijodu medjan ta’ kważi 30 xahar. Dawk b’livelli ta’ HBV DNA ogħla minn 200 kopja/mL wara 6 xhur (24 ġimgħa) ta’ terapija b’lamivudine kellhom ċans ta’ 60% li jiżviluppaw il-mutant YMDD meta mqabbel ma’ 8% ta’ dawk b’livelli ta’ HBV DNA inqas minn 200 kopja/mL wara 24 ġimgħa ta’ terapija b’lamivudine. Ir-riskju li jiżviluppa l-mutant YMDD kien ta’ 63% kontra 13% b’limitu ta’ 1000 copies/ml (NUCB3009 u NUCB3018).

Esperjenza f’pazjenti b’mard mhux kumpensat tal-fwied

Studji kontrollati bi plaċebo ġew meqjusa mhux addattati għal pazjenti b'mard mhux kumpensat tal-fwied, u għalhekk ma sarux. Fi studji mhux kontrollati, meta lamivudine ingħata qabel u waqt trapjant, deher trażżin effettiv ta’ HBV DNA u normalizzazzjoni ta' ALT. Meta tkompliet il-kura b’lamivudine wara trapjant kien hemm tnaqqis ta' re-infezzjoni tal-graft bl-HBV, żieda f'telf ta’ HbsAg u fuq rata ta' sena ta' sopravivenza ta’ 76-100%.

Kif kien maħsub minħabba l-immunosuppression konkomitanti, ir-rata tal-mutant YMDD tal- HBV li bdiet titfaċċa wara 52 ġimgħa ta' trattament kienet akbar (36%-64%) f'dawk bi trapjant tal-fwied milli f'pazjenti immunokompetenti b’CHB (14%-32%).

Erbgħin pazjent (negattivi għal HBeAg jew pożittivi għal HBeAg) b’mard mhux ikkumpensat tal- fwied jew b’HBV li reġa’ tfaċċa wara trapjant tal-fwied u bil-mutant YMDD daħlu wkoll f’parti open label tal-istudju NUC20904. Żjieda ta’ 10 mg adefovir dipivoxil darba kuljum ma’ terapija kontinwa ta’ lamivudine 100mg għal 52 ġimgħa wasslet għal tnaqqis medjan f’HBV DNA ta’ 4.6 log10 kopji/ml. Wara sena ta’ terapija kien osservat ukoll titjib fil-funzjoni tal-fwied. Dan il- grad ta’ soppressjoni virali inżamm (studju NUC20917 ta’ wara) b’terapija kkombinata fit-tieni sena ta’ kura sa ġimgħa 104 u l-biċċa l-kbira tal-pazjenti kellhom titjib fil-markaturi tal-funzjoni tal-fwied u komplew jiksbu benefiċċju kliniku.

Esperjenza f’pazjenti b’CHB b’fibrożi fi stat avvanzat u b’ċirrożi

Fi studju kkontrollat bi plaċebo f’651 pazjent bl-epatite B kronika kkumpensata klinikament u b’fibrożi jew ċirrożi konfermati istoloġikament, trattament b’lamivudine (tul ta’ żmien medju 32 xahar) naqqas sinifikament ir-rata ta' l-iżvilupp totali tal-marda (34/436, 7.8 % għal lamivudine kontra 38/215, 17.7 % għal plaċebo, p=0.001), u dan intwera bi tnaqqis sostanzjali fil-proporzjon ta’ pazjenti b’żieda fil-Child-Pugh scores (15/436, 3.4 % kontra 19/215, 8.8 %, p=0.023) jew dawk li żviluppaw karċinoma epatoċellulari (17/436, 3.9 % kontra 16/215, 7.4 %, p=0.047). Ir- rata ta’ l-iżvilupp totali tal-marda fil-grupp tal-lamivudine kienet ogħla f’dawk is-suġġetti bil- mutant YMDD tal-HBV DNA li jista’ jiġi osservat (23/209, 11 %) meta mqabbla ma’ dawk mingħajr il-mutant YMDD tal-HBV li jista’ jiġi osservat (11/221, 5 %). Madankollu, l-iżvilupp tal-marda f’suġġetti b’YMDD fil-grupp tal-lamivudine kien anqas mill-iżvilupp tal-marda fil- grupp plaċebo (23/209, 11 % kontra 38/214, 18 % rispettivament). Serokonverżjoni ta’ HBeAg ikkonfermata seħħet f’47 % (118/252) ta’ suġġetti li rċevew trattament b’lamivudine u 93 % (320/345) ta’ suġġetti li kienu qed jirċievu lamivudine saru negattivi għal HBV DNA (VERSANT [verżjoni 1], bDNA assay, LLOD < 0.7 MEq/ml) waqt l-istudju.

Esperjenza fit-tfal u adolexxenti

Lamivudine ingħata lil tfal u adolexxenti b'CHB ikkumpensat fi studju kkontrollat bi plaċebo f'286 pazjenti bejn sentejn u 17-il sena. Din il-popolazzjoni kienet magħmula primarjament minn tfal b'epatite B minima. Doża ta' 3 mg/kg kuljum (sa massimu ta' 100 mg kuljum) intużat fi tfal bejn is-sentejn u l-11-il sena u doża ta' 100 mg darba kuljum f'adolexxenti ta' minn 12-il sena 'l fuq. Din id-doża trid tiġi sostanzjata aktar. Id-differenza bejn ir-rati ta' serokonverżjoni (telf ta' HBV DNA bi skoperta ta' HbcAb) bejn plaċebo u lamivudine ma kienitx statistikament sinifikanti f'din il-popolazzjoni (ir-rati wara sena kienu 13% (12/95) għal plaċebo kontra 22% (42/191) għal lamivudine; p=0.057). L-inċidenza tal-mutant YMDD tal-HBV kienet simili għal dik osservata fl-adulti u kienet tvarja bejn 19% (31/166) fil-ġimgħa 52 sa 45% (53/118) f'pazjenti li baqgħu kontinwament fuq it-trattament għal 24 xahar.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Lamivudine hu assorbit sew mill-parti gastro-intestinali, u l-biodisponibilita' ta' lamivudine li jittieħed mill-ħalq minn adulti hi normalment bejn 80% u 85%. Wara li din il-mediċina tkun ittieħdet mill-ħalq, il-ħin medju għal konċentrazzjonijiet massimi (tmax) ta' serum hu bejn wieħed u ieħor ta' 1.1-1.5 µg/ml u l-livelli t'isfel kienu 0.015-0.020 µg/ml.

It-teħid ta' lamivudine ma' l-ikel irriżulta f'dewmien ta' tmax u ta' Cmax aktar baxx (tnaqqas sa 47%). Madankollu, l-ammont (bażat fuq l-AUC) ta' lamivudine assorbit ma ġiex influwenzat, għalhekk

lamivudine jista' jittieħed ma' l-ikel jew mhux ma' l-ikel.

Distribuzzjoni

Studji ta' ġol-vini juru li l-volum medju ta' distribuzzjoni hu 1.3 l/kg. Lamivudine juri farmakokinetika lineari fuq il-medda ta' dożi terapewtiċi u juri rabta baxxa ta' proteina tal-plażma għall-albumina.

Tagħrif limitat juri li lamivudine jidħol fis-sistema ċentrali nervuża (CNS) u jilħaq il-fluwidu ċerebro-spinali (CSF). Il-proporzjon medju ta' konċentrazzjoni ta' CSF/serum ta' lamivudine għal minn sagħtejn sa erba' siegħat wara li tittieħed kien bejn wieħed u ieħor ta' 0.12.

Bijotrasformazzjoni

Lamivudine jitneħħa prinċipalment permezz ta' tnixxija mill-kliewi ta' sustanza mhux mibdula. Ftit hemm probabbilta' ta' azzjoni metabolika reċiproka mal-lamivudine minħabba l-okkorrenza baxxa (5-10%) ta' metaboliżmu tal-fwied u t-tagħqid baxx tal-proteina fil-plażma.

Eliminazzjoni

It-tneħħija medja mis-sistema ta’ lamivudine hi bejn wieħed u ieħor ta' 0.3 l/h/kg. In-nofs ħajja (half life) tat-tneħħija osservata hi minn 5 sa 7 sigħat. Il-biċċa l-kbira ta’ lamivudine titneħħa bla timbidel fl-awrina b’filtrazzjoni glomerulari u bi tneħħija attiva (is-sistema organika ta’ trasport katjoniku). It-tneħħija ta 70% ta’ lamivudine issir mill-kliewi.

Popolazzjonijiet Speċjali

Studji fuq pazjenti b'mard fil-kliewi juru li t-tneħħija ta’ lamivudine hi affettwata minn kliewi li ma jiffunzjonawx tajjeb. Tnaqqis tad-doża hu meħtieġ f'pazjenti bi tneħħija ta' kreatinina ta’ <50 ml/min (ara sezzjoni 4.2)

Il-farmakokinetika ta’ lamivudine ma tintlaqatx ħażin mill-mard tal-fwied. Tagħrif limitat minn pazjenti li jkunu qed jagħmlu trapjant tal-fwied juri li mard tal-fwied ma tantx għandu effett fuq il-farmakokinetika ta’ lamivudine sakemm ma jkunx hemm ukoll mard tal-kliewi.

F'pazjenti anzjani il-profil farmakokinetiku ta’ lamivudine jindika li l-avanz fl-eta' bin-nuqqas li jġib fil-funzjoni tal-kliewi m'għandux xi effett partikolari fuq l-esponiment ta’ lamivudine, ħlief f'pazjenti bi tneħħija ta' kreatinina ta <50 ml/min (ara sezzjoni 4.2).

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

It-teħid ta' lamivudine f'dożi kbar fi studji dwar tossiċita' fl-annimali ma wera ebda tossiċita' serja ta' xi organi. Fl-ogħla livelli ta' dożaġġ, dehru xi effetti żgħar fuq indikaturi tal-funzjoni tal-fwied u l-kliewi flimkien ma' xi tnaqqis fil-piżijiet tal-fwied. It-tnaqqis ta' eritroċiti u ta' newtrofili ġew identifikati bħala l-effetti l-iktar probabbli ta' relevanza klinika. Dawn il-każi rarament dehru fi studji kliniċi.

Lamivudine ma kienx mutaġeniku f'testijiet ta' batterji, biss bħal ħafna analogi nucleosidi wera attivita' f'analiżi ċitoġenetika in vitro u f'analiżi ta' limfoma fil-ġurdien. Lamivudine ma kienx ġenotossiku in vivo f'dożi li rriżultaw f'konċentrazzjonijiet ta' plażma 60-70 darba iktar mill-livelli ta' plażma klinikament antiċipati. Billi l-attivita' mutaġenika ta’ lamivudine ma setgħetx tiġi kkonfermata b'testijiet in vitro , jista' jiġi konkluż li lamivudine m'għandux ikun ta' riskju ġenotossiku għal pazjenti li jkunu qed jieħduh.

Studji dwar ir-riproduzzjoni fl-annimali ma wrewx evidenza ta’ effett teratoġeniku u ma wrew l- ebda effett fuq il-fertilità tar-raġel jew tal-mara. Lamivudine għandu effett letali kmieni fli żvilupp ta’ l-embriju meta ingħata lil fniek waqt it-tqala meta dawn ġew esposti għal livell komparabbli ma’ dak fil-bniedem, imma ma kellux dan l-effett fil-far anke meta dan ġie espost għal livell fid-demm ogħli ħafna.

Ir-riżultati ta' studji karċinoġeniċi fit-tul ta’ lamivudine fi ġrieden kbar u żgħar ma wrewx potenzjal karċinoġeniku.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-ġewwieni tal-pillola

Microcrystalline cellulose

Sodium starch glycolate

Magnesium stearate

Il-kisja tal-pillola

Hypromellose

Titanium dioxide

Macrogol 400

Polysorbate 80

Iron oxides, sintetiċi, sofor u ħomor

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f'temperatura 'l fuq minn 30oC

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kaxxi li fihom 28 jew 84 pilloli miksija ġo double foil blisters, laminati bi klorur tal-polyvinyl.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Glaxo Group Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex TW8 9GS

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/99/114/001

EU/1/99/114/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 29 ta' Lulju 1999

Data tal-aħħar tiġdid: 23 ta’ Ġunju 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Soluzzjoni ta' 5 mg/ml ta' Zeffix li tittieħed mill-ħalq

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml tas-soluzzjoni li tittieħed mill-ħalq fih 5 mg lamivudine

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Sucrose 20% w/v (4g/20ml)

Methyl parahydroxybenzoate (E218) 1.5 mg/ml

Propyl parahydroxybenzoate (E216) 0.18 mg/ml

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni li tittieħed mill-ħalq

Ċar, bla kulur għal lewn isfar ċar.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Zeffix hu indikat għall-kura tal-epatite B kronika f’adulti li għandhom:

mard ikkumpensat tal-fwied b’evidenza ta’ replikazzjoni virali attiva, b’livelli elevati b’persistenza ta’ alanine aminotransferase (ALT) fis-serum u evidenza istoloġika ta' infjammazzjoni attiva tal-fwied u/jew fibrożi. Bidu ta’ kura b’lamivudine għandu jiġi kkunsidrat biss meta l-użu ta’ sustanza antivirali alternattiva b’ostaklu ġenetiku ogħla għar- reżistenza ma tkunx disponibbli jew xierqa (ara sezzjoni 5.1).

mard mhux ikkumpensat tal-fwied flimkien ma’ sustanza oħra mingħajr cross-resistance għal lamivudine (ara sezzjoni 4.2).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija b’Zeffix trid tinbeda minn tabib b’esperjenza fl-immaniġġjar tal-epatite B kronika.

Pożoloġija

Adulti

Id-doża rrakkomandata ta' Zeffix hi ta' 100 mg darba kuljum.

F’pazjenti b’mard tal-fwied mhux ikkumpensat, lamivudine għandu dejjem jiġi wżat flimkien ma’ sustanza oħra, li m’għandhiex cross-resistance għal lamivudine, biex jitnaqqas ir-riskju ta’ reżistenza u biex tinkiseb soppressjoni virali mgħaġġla.

Kemm iddum il-kura

Mhux magħruf l-aħjar tul ta’ żmien tal-kura.

F'pazjenti bl-epatite B kronika (CHB) mingħajr ċirrożi, pożittiva għall-HbeAg it-trattament għandu jingħata għallinqas għal 6 xhur sa 12-il xahar wara li tiġi kkonfermata s- serokonverżjoni ta' l-HbeAg (telf ta' HbeAg u HBV DNA bi skoperta ta' HbeAB) biex jitnaqqas ir-riskju li l-pazjent jirkadi viroloġikament, jew sas-serokonverżjoni tal-HbsAg, jew sa meta l-kura ma tibqax effettiva (ara sezzjoni 4.4). Il-livelli ta’ ALT u HBV DNA fis-serum għandhom jiġu mmonitorjati regolarment wara li jitwaqqaf it-trattament biex wieħed jinduna jekk il-pazjent jirkadi viroloġikament wara li jkun għadda ż-żmien.

F'pazjenti b’CHB negattiva għall-HbeAg (mutant pre-core) mingħajr ċirrożi, it-trattament għandu jingħata għallinqas sas-serokonverżjoni tal-HBs jew sa meta jkun hemm evidenza li m’għadux aktar effettiv. Meta l-pazjent ikun qed jieħu kura fit-tul, għandu jiġi assessjat mill-ġdid regolarment biex ikun hemm ċertezza li t-trattament magħzul għandu jitkompla u li dan jibqa’ ta’ fejda għall-pazjent.

F'pazjenti b'mard mhux ikkumpensat tal-fwied jew ċirrożi, u f’dawk li kellhom trapjant tal- fwied il-waqfien tal-kura mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 5.1).

Jekk lamivudine jitwaqqaf, il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati perjodikament għal xi evidenza ta' epatite rikorrenti. (ara sezzjoni 4.4).

Reżistenza klinika

F’pazjenti b’CHB pożittiva għal HBeAg jew negattiva għal HBeAg, l-iżvilupp tal-mutant YMDD (tyrosine-methionine-aspartate-aspartate) tal-HBV jista’ jirriżulta f’rispons terapewtiku mnaqqas għal lamivudine, indikat minn żieda f’HBV DNA u fl-ALT mil-livelli ta’ waqt il-kura ta’ qabel.

Sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ reżistenza f’pazjenti li qed jirċievu lamivudine bħala monoterapija, jekk HBV DNA fis-serum jibqa’ jidher fi żmien 24 ġimgħa ta’ kura jew wara, għandha tiġi

kkunsidrata qalba għal jew iż-żieda ta’ sustanza alternattiva mingħajr reżistenza inkroċjata għal lamivudine abbażi ta’ linji gwida terapewtiċi (ara sezzjoni 5.1).

Għall-kura ta' pazjenti ko-infettati bl-HIV u li jkunu qed jirċievu jew qed jippjanaw li jirċievu kura b'lamivudine jew bit-taħlita lamivudine-zidovudine, id-doża ta' lamivudine mogħtija b’riċetta għall-infezzjoni tal-HIV (normalment 150 mg/darbtejn kuljum flimkien ma' antiretrovirali oħra) għandha titkompla.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Il-konċentrazzjonijiet ta' lamivudine fis-serum (AUC) jiżdiedu f'pazjenti bi kliewi indeboliti b'mod moderat jew severament minħabba t-tneħħija mnaqqsa mill-kliewi. Id-dożaġġ għandu għalhekk jitnaqqas f'pazjenti bi tneħħija ta' kreatinina ta’ <50 ml/minuta. Meta dożi ta' inqas minn 100 mg ikunu meħtieġa għandha tintuża t-taħlita likwida orali Zeffix (ara Tabella 1 hawn taħt).

Tabella 1: Dożaġġ ta’ Zeffix f’pazjenti bit-tneħħija mnaqqsa mill-kliewi.

Tneħħija ta' kreatinina

L-ewwel doża ta' taħlita

Doża ta’ manteniment

ml/min

likwida Zeffix li tittieħed

darba kuljum

 

mill-ħalq *

 

30 to < 50

20 ml (100 mg)

10 ml (50 mg)

15 to < 30

20 ml (100 mg)

5 ml (25 mg)

5 to < 15

7 ml (35 mg)

3 ml (15 mg)

< 5

7 ml (35 mg)

2 ml (10 mg)

It-tagħrif disponibbli dwar pazjenti għaddejjin minn proċess intermittenti ta' dijaliżi tad-demm (ta' inqas minn, jew ugwali għal 4 sigħat dijaliżi 2-3 darbiet kull ġimg]a), jindikaw li wara t-tnaqqis inizjali tad-dożaġġ ta' lamivudine biex jagħmel tajjeb għat-tneħħija tal-kreatinina mill-pazjent, ma jkunx hemm aktar ħtieġa għal aġġustamenti tad-dożaġġ waqt li jkun għaddej il-proċess ta' dijaliżi.

Indeboliment fil-fwied

Tagħrif miksub minn pazjenti b'indeboliment epatiku, inklużi dawk fl-aħħar fażi tal-mard fil- fwied li qed jistennew trapjant, juri li l-farmakokinetika ta’ lamivudine mhix affettwata b'mod sinifikanti b’anormalita' ta' funzjoni epatika. Fuq bażi ta' dan it-tagħrif m'hemmx il-ħtieġa ta' aġġustament f'pazjenti bil-mard tal-fwied fin-nuqqas ta' indeboliment tal-kliewi.

Anzjani

F'pazjenti anzjani, minkejja li normalment ix-xjuħija ġġib tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi ,

m’hemmx effett klinikament sinifikanti fuq l-esponiment ta’ lamivudine, ħlief f'pazjenti b’eliminazzjoni tal-krejatinina ta' <50 ml/min.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta' Zeffix fit-trabi, tfal u adoloxxenti b'età inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli attwalment hi deskritta fis-sezzjonijiet 4.4 u 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni fuq il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali

Zeffix jista’ jittieħed ma’ l-ikel jew mingħajr ikel.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Attakk qawwi tal-epatite

Attakki qawwija waqt il-kura

Attakki qawwija spontanji f’każijiet ta’ epatite B kronika huma relattivament komuni u huma kkaratterizzati minn żjidiet temporanji f’ALT fis-serum. Wara l-bidu ta’ terapija antivirali, f’xi pazjenti, ALT fis-serum jista’ jiżdied waqt li l-livelli ta’ HBV DNA jonqsu. F’pazjenti b’mard

ikkumpensat tal-fwied, dawn iż-żjidiet ta’ ALT fis-serum ġeneralment ma kienux akkumpanjati minn żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ bilirubin fis-serum jew sinjali ta’ dekumpensazzjoni tal- fwied.

Subpopolazzjonijiet ta' HBV virali b'suxxettibilita' mnaqqsa għal lamivudine (mutant YMDD tal- HBV) ġew identifikati wara terapija fit-tul. F'xi pazjenti, l-iżvilupp tal-mutant YMDD tal-HBV jista' jwassal biex titħarrax l-epatite, li titfaċċa fil-bidu b'żieda tas-serum ALT u jitfaċċa mill-ġdid HBV DNA (ara sezzjoni 4.2). F’pazjenti bil-mutant YMDD tal-HBV, għandha tiġi kkunsidrata qalba għal jew iż-żieda ta’ sustanza alternattiva mingħajr reżistenza inkroċjata għal lamivudine abbażi ta’ linji gwida terapewtiċi (ara sezzjoni 5.1).

Attakki qawwija wara li titwaqqaf il-kura

Attakk qawwi ta’ epatite kien osservat f’pazjenti li waqqfu t-terapija ta’ epatite B, u normalment huwa osservat għax ALT jogħla fis-serum u titfaċċa mill-ġdid l-HBV-DNA. Fil-provi kkontrollati ta’ Fażi III bl-ebda kura attiva ta’ wara, l-inċidenza ta’ żieda f’ALT wara l-kura (aktar minn 3 darbiet il-linja bażi) kienet ogħla f’pazjenti kkurati b’lamivudine (21%) meta mqabbla ma’ dawk li ngħataw plaċebo (8%). Madankollu, il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom elevazzjonijiet wara l- kura assoċjati ma’ elevazzjonijiet fil-bilirubina kien baxx u simili fiż-żewġ gruppi ta’ kura. Ara Tabella 3 f’sezzjoni 5.1 għal aktar informazzjoni dwar il-frekwenza ta’ elevazzjonijiet f’ALT wara l-kura. Għal pazjenti kkurati b’lamivudine, il-maġġoranza ta’ elevazzjonijiet f’ALT wara l- kura seħħew bejn 8 u 12-il ġimgħa wara l-kura. Il-biċċa l-kbira tal-avvenimenti ma rkadewx, madankollu kienu osservati xi fatalitajiet. Jekk Zeffix jitwaqqaf, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati perjodikament kemm klinikament u kemm permezz ta' testijiet dwar il-funzjoni tal- fwied (livelli ta' ALT u bilirubin), għal erba' xhur mill-inqas, imbagħad kif klinikament indikat.

Attakki qawwija f’pazjenti b’ċirrożi mhux ikkumpesnata

Dawk li kellhom trapjanti u pazjenti b’ċirrożi mhux ikkumpensata huma f'riskju ikbar ta' replikazzjoni virali attiva. Billi f'dawn il-pazjenti il-funzjoni tal-fwied hija għajjiena, il-ħruġ mill- ġdid ta' l-epatite mat-twaqqif ta’ lamivudine jew in-nuqqas ta' effettivita' waqt il-kura jistgħu iwasslu għal decompensation qawwija jekk mhux fatali. Dawn il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għall-parametri kliniċi, viroloġiċi u seroloġiċi assoċjati ma' l-epatite B, għall- funzjoni tal-fwied u tal-kliewi, u għar-reazzjoni antivirali waqt it-trattament (għallinqas ta' kull xahar) u jekk it-trattament jitwaqqaf għal xi raġuni, għallinqas għal 6 xhur wara t-trattament. Il- parametri tal-laboratorju li għandhom jiġu mmonitorjati għandhom jinkludu (mill-inqas) is-serum ALT, bilirubin, albumin, nitroġenu ta' l-urea fid-demm, kreatinina, u status viroloġiku: konċentrazzjonijiet ta antiġenu/anti-korp ta' l-HBV u ta' serum HBV DNA meta possibbli. Pazjenti li juru sinjali ta' insuffiċjenza tal-fwied waqt jew wara t-trattament għandhom jiġu mmonitorjati aktar spiss kif xieraq.

Għal pazjenti li wara l-kura jiżviluppaw sinjali ta' epatite rikorrenti, m'hemmx dejta biżżejjed dwar il-benefiċċji ta’ bidu ta’ kura mill-ġdid b’lamivudine.

Disfunzjoni tal-mitokondrija

Analogi nukleosidi u nukleotidi jikkawżaw ħsara mitokondrijali li tvarja, kemm in vitro u kemm in vivo. Kien hemm rapporti ta’ disfunzjoni tal-mitokondrija fi trabi li kienu esposti għall-analogi nukleosidi in utero u/jew wara t-twelid. L-effetti avversi l-aktar komuni li kienu rrappurtati jinkludu mard fid-demm (anemija, newtropenja) u mard metaboliku (iperlajpejżimja). Ġew irrappurtati xi disturbi newroloġiċi li ma tfaċċawx mill-ewwel (ebbusija tal-muskoli, aċċessjoni, imġiba mhux normali). Dawn id-disturbi newroloġiċi jistgħu jkunu tal-mument jew permanenti. Kull tarbija li ġiet esposta in utero għal analogi nukleosidi u nukleotidi għandha tibqa' tiġi

ssorveljata klinikament u b’testijiet fil-laboratorju u għandha tkun investigata sew għal possibilità ta’ disfunzjoni tal-mitokondrija jekk jidhru xi sinjali jew sintomi rilevanti.

Pazjenti pedjatriċi

Lamivudine ingħata lil tfal (ta' sentejn u aktar) u adolexxenti b'epatite B kronika kkumpensata. Madankollu, minħabba nuqqas ta' tagħrif, il-lamivudine mhux irrakkomandat għal pazjenti ta' dawn l-etajiet (ara sezzjoni 5.5).

Epatite delta jew epatite Ċ

L-effikaċja ta’ lamivudine f'pazjenti ko-infettati bl-epatite Delta jew epatite C ma ġietx stabbilita u għalhekk għandha tingħata attenzjoni.

Kuri immunosoppressivi

Tagħrif dwar l-użu ta’ lamivudine f'pazjenti b'HbeAg negattiv (mutant pre-core) u f'dawk li qed jingħataw fl-istess ħin xi korsijiet ta’ immunosuppressivi, inkluża l-kemjoterapija għall-kanċer huwa limitat. Lamivudine għandu jintuża b’kawtela f’dawn il-pazjenti.

Monitoraġġ

Waqt li qed jirċievu l-kura b’Zeffix, pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati regolarment. Il-livelli ta’ ALT u HBV DNA fis-serum għandhom jiġu mmonitorjati kull tliet xhur u f’pazjenti pożittivi għal HbeAg, dan għandu jiġi stmat kull sitt xhur.

Ko-infezzjoni bl-HIV

Għal-kura ta' pazjenti ko-infettati bl-HIV u li jkunu qegħdin jiġu ttrattati jew qed jippjanaw kura bil-lamivudine jew it-taħlita lamivudine/zidovudine, id-doża ta' lamivudine preskritta għall- infezzjoni ta' l-HIV għandha tibqa' kif inhi (normalment 150 mg/darbtejn kuljum flimkien ma' anti-retrovirali oħra). Għal pazjenti ko-infettati bl-HIV mingħajr il-bżonn ta' terapija anti- retrovirali, hemm riskju ta' tibdil ta' l-HIV meta jintuża lamivudine waħdu għall-kura ta' l-epatite B kronika.

Teħid tal-virus ta’ l-epatite B

Hemm tagħrif limitat dwar kif jittieħed il-virus ta' l-epatite B mill-fetu ta' l-omm fil-każ ta' nisa tqal li jkunu qed jieħdu lamivudine. Il-proċeduri normali rrakkomandati dwar l-immunita' mill- virus ta' l-epatite B għat-tfal żgħar għandhom jiġu osservati.

Il-pazjenti għandhom ikunu avżati li ma hemm ebda prova li t-terapija b’lamivudine tnaqqas ir- riskju li l-virus ta' l-epatite B jiġi jgħaddi lill-oħrajn u għalhekk, għandhom jibqgħu jittieħdu prekawzjonijiet xierqa.

Interazzjonijiet ma' prodotti mediċinali oħra

Zeffix m’għandux jittieħed flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li fihom lamivudine jew prodotti mediċinali li fihom emtricitabine (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti ta’ lamivudine ma’ cladribine mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Intolleranza għal sustanzi mhux attivi

Pazjenti li minħabba problemi ereditarji rari, ma jaqbilx magħhom il-fructose, jew li għandhom problema ta’ assorbiment ta’ glucose u galactose jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase, m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Pazjenti dijabetiċi għandhom jiġu avżati li kull doża ta’ soluzzjoni ti tittieħed mill-ħalq (100 mg = 20 ml) fiha 4 g ta’ sucrose.

Is-soluzzjoni orali fiha propyl and methyl parahydroxybenzoate. Dawn il-prodotti jistgħu jikkawżaw reazzjoni allerġika f’xi individwi. Din ir-reazzjoni tista’ toħroġ iżjed tard.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss fl-adulti.

Il-probabbilta' ta' effetti ħżiena metaboliċi hi baxxa minħabba metaboliżmu limitat u t-tagħqid ta' proteini tal-plażma u t-tneħħija kważi totali mill-kliewi ta' sustanzi li ma nbidlux.

Lamivudine huwa fil-biċċa l-kbira eliminat bit-tnixxija katjonika organika attiva. Wieħed għandu jqis il-possibiltà li ma jkunx jaqbel ma' prodotti mediċinali oħra li jkunu qed jittieħdu fl-istess ħin, partikolarment meta r-rotta ewlenija ta' minn fejn jitneħħew hi t-tnixxija attiva tal-kliewi minn ġo s-sistema ta' trasport katjonika organika eż. trimethropin. Prodotti mediċinali oħra (eż. ranitidine, cimetidine) jitneħħew parzjalment b'dan il-mekkaniżmu u ġie muri li jaqblu ma’ lamivudine.

Is-sustanzi li dehru li jitneħħew jew mill-passaġġ anjoniku organiku attiv, jew b’filtrazzjoni glomerulari x'aktarx li mhux se jkollhom interazzjonijiet kliniċi sinifikanti ma’ lamivudine. L-amministrazzjoni ta' trimethoprim/sulphamethoxazole 160 mg/800 mg żiedet l-esponiment ta’ lamivudine kważi b'40%. Il-lamivudine ma' kellu ebda effett fuq il-farmakokinetika tat- trimethropim jew tas-sulphamethoxazole. Madankollu, sakemm il-pazjent ma jkollux indeboliment tal-kliewi, ma jkunx hemm bżonn li jinbidel id-dożaġġ ta’ lamivudine.

Żieda diskreta ta' Cmax (28%) ġiet osservata għal zidovudine meta jittieħed ma’ lamivudine, biss l- esponiment ġenerali (AUC) ma tbiddlitx sostanzjalment. Zidovudine ma kellu ebda effett fuq il- farmakokinetika ta’ lamivudine (ara sezzjoni 5.2).

Lamivudine m'għandu l-ebda effett farmakokinetiku ħażin ma' alpha-interferon meta dawn iż- żewġ prodotti mediċinali jittieħdu flimkien. Ma ġewx osservati xi interazzjonijiet kliniċi sostanzjalment ħżiena f'pazjenti li kienu qed jieħdu lamivudine flimkien ma' prodotti mediċinali immunosuppressanti li jintużaw ħafna (eż. cyclosporin A). Madankollu, studji formali fuq interazzjoniet għadhom ma sarux.

Emtricitabine

Minħabba similaritajiet, Zeffix m'għandux jingħata flimkien ma’ analogi oħra ta’ cytidine, bħal emtricitabine. Barra minn hekk, Zeffix m'għandux jittieħed ma’ prodotti mediċinali oħra li fihom lamivudine (ara sezzjoni 4.4).

Cladribine

In vitro lamivudine jinibixxi l-fosforizzazzjoni intraċellulari ta’ cladribine u b’hekk iwassal għal riskju potenzjali ta’ telf tal-effikaċja ta’ cladribine fil-każ li jittieħdu flimkien fl-ambjent kliniku.

Xi sejbiet kliniċi ukoll jappoġġaw il-possibbiltà ta’ interazzjoni bejn lamivudine u cladribine. Għalhekk, l-użu ta’ lamivudine flimkien ma’ cladribine mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Studji fl-annimali b’lamivudine wrew żieda fl-imwiet bikrija tal-embrijuni fil-fniek iżda mhux fil- firien (ara sezzjoni 5.3). Intwera li fil-bnedmin iseħħ trasferiment ta’ lamivudine mill-plaċenta.

Dejta disponibbli fil-bniedem mir-Reġistru tat-Tqala Antiretrovirali li tirrapporta aktar minn 1000 riżultat mill-ewwel trimestru u aktar minn 1000 riżultat mit-tieni u t-tielet trimestru ta’ esponiment fin-nisa tqal ma tindikax effett ta’ malformazzjoni u effett fil-fetu/fit-tarbija tat- twelid. Inqas minn 1 % ta’ dawn in-nisa ġew ikkurati għall-HBV, waqt li l-maġġoranza ġiet ikkurata għall-HIV f’dożi ogħla u b’medikazzjonijiet konkomitanti oħra. Jekk ikun meħtieġ klinikament, Zeffix jista’ jintuża waqt it-tqal.

F’dawk il-pazjenti li qed jingħataw kura b’lamivudine u sussegwentement joħorġu tqal, għandha tiġi kkunsidrata l-possibilità li terġa’ titfaċċa l-epatite kif iwaqqfu l-lamivudine.

Treddigħ

Ibbażat fuq aktar minn 200 par ta’ omm u tarbija kkurati għall-HIV, il-konċentrazzjonijiet ta’ lamivudine fis-serum fi trabi li qed jerdgħu minn ommijiet kkurati għall-HIV huma baxxi ħafna (anqas minn 4% tal-konċentrazzjonijiet fis-serum tal-omm) u jonqsu progressivament għal-livelli li ma jistgħux jiġu mkejla meta t-trabi li qed jerdgħu jilħqu età ta’ 24 ġimgħa. L-ammont totali ta’ lamivudine li jittieħed minn tarbija li qed terda’ huwa baxx ħafna u għalhekk x’aktarx li jwassal għal esponimenti li jkollhom effett antivirali taħt il-livell ottimu. Epatite B fl-omm mhix kontra- indikazzjoni għat-treddigħ jekk it-tarbija tat-twelid tkun immaniġġjata b’mod adegwat għall- prevenzjoni tal-epatite B mat-twelid, u m’hemm l-ebda evidenza li l-konċentrazzjoni baxxa ta’ lamivudine fil-ħalib tal-omm twassal għar-reazzjonijiet avversi fit-trabi li qed jerdgħu. Għalhekk it-treddigħ jista’ jiġi kkunsidrat f’ommijiet li jkunu qed ireddgħu li jkunu qed jiġu kkurati b’lamivudine għall-HBV meta wieħed jikkunsidra l-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l- benefiċċju tat-terapija għall-omm. Fejn minkejja profilassi xierqa ikun hemm trasmissjoni tal- HBV mill-omm, għandu jiġi kkunsidrat waqfien tat-treddigħ biex jitnaqqas ir-riskju li jitfaċċaw fit-tarbija mutanti reżistenti għal lamivudine.

Fertilità

Studji riproduttivi fl-annimali ma wrew l-ebda effett fuq il-fertilità maskili jew femminili (ara sezzjoni 5.3).

Disfunzjoni tal-mitokondrija

Analogi nukleosidi u nukleotidi jikkawżaw ħsara mitokondrijali varjabbli kemm in vitro u kemm in vivo. Kien hemm rapporti ta’ disfunzjoni tal-mitokondrija fi trabi li kienu esposti in utero u/jew wara t-twelid għall-analogi nukleosidi (ara sezzjoni 4.4).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati li telqa u għejja ġew irrappurtati waqt kura b'lamivudine. L- istat kliniku tal-pazjent u l-profil tar-reazzjonijiet avversi ta' lamivudine jittieħdu in konsiderazzjoni dwar l-ħila tal-pazjent biex isuq jew iħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-każi ta' reazzjonijiet aversi u anormalitajiet ta' laboratorju (bl-eċċezzjoni ta' żidiet ta' ALT u CPK, ara hawn taħt) kienu l-istess bħal bejn pazjenti li ħadu plaċebo u lamivudine. L-iktar reazzjonijiet aversi komuni rrappurtati kienu telqa u għeja, infezzjonijiet fl-apparat respiratorju, uġigħ ħafif fil-gerżuma u t-tonsilli, uġigħ ta' ras, skonfort fiż-żaqq, u uġigħ, dardir, rimettar u dijareja.

Lista tabulata ta' reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet aversi huma elenkati hawn taħt skond is-sistema, l-organu, il-klassi u l-frekwenza. Kategoriji ta' frekwenza jingħataw biss għal dawk ir-reazzjonijiet aversi kkunsidrati li jkunu għallinqas possibilment ikkaġunati minn lamivudine. Il-frekwenzi huma definiti hekk: komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa < 1/10), mhux komuni ( 1/1000 sa < 1/100), rari ( 1/10,000 sa < 1/1000), rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Il-kategoriji ta' frekwenza marbutin mar-reazzjonijiet avversi huma primarjament ibbażati fuq esperjenza minn provi kliniċi inkluż total ta’ 1171 pazjent b’epatite B kronika li kienu qed jingħataw lamivudine b’doża ta’ 100 mg.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Mhux magħruf

Tromboċitopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Rari ħafna

Aċidożi lattika

Disturbi fis-sistema immuni

Rari

Anġjoedima

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni ħafna

Żieda ta' ALT (ara sezzjoni 4.4)

Ġie rrappurtat attakk qawwi ta’ l-epatite, li titfaċċa fil-bidu b'żieda tas-serum ALT, waqt il-kura u

wara li jitwaqqaf lamivudine. Il-biċċa l-kbira tal-każi kienu limitati fihom infushom, madankollu rarament ħafna ġew osservati xi fatalitajiet (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Raxx, ħakk

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-connective tissue:

Komuni

Żieda ta' CPK

Komuni

Disturbi fil-muskoli, inklużi majalġja u bugħawwieġ*

Mhux magħruf

Rabdomijolisi

* Fi studji ta’ Fażi III il-frekwenza osservata fil-grupp ta’ kura b’lamivudine ma kienetx ikbar minn dik osservata fil-grupp tal-plaċebo

Popolazzjoni pedjatrika

Abbażi tad-dejta limitata fi tfal b'età minn sentejn sa 17-il sena, ma kienx hemm kwistjonijiet ta' sikurezza ġodda identifikati meta mqabbla ma' adulti.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

F'pazjenti nfettati bl-HIV, każi ta' infjammazzjoni tal-frixa u newropatija periferali (jew parestiżja) ġew irrappurtati. F'pazjenti b’epatite B kronika ma ġietx innotata xi differenza fl- inċidenza ta' dawn il-każi bejn pazjenti li ħadu plaċebo u dawk li ħadu lamivudine.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal- prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Studji ta' każi akuti ta' dożi f'livelli qawwijin ħafna ta' lamivudine fl-annimali ma rriżultawx f'xi avvelenament ta' xi organu. Jeżisti xi tagħrif limitat dwar il-konsegwenzi akuti mit-teħid ta' dożi eċċessivi mill-bniedem. Ma kien hemm ebda fatalitajiet, u l-pazjenti fiequ. Ma rriżultaw ebda sinjali speċifiċi wara t-teħid ta' dożi eċċessivi bħal dawn.

Fil-każ ta' doza eċċessiva l-pazjent għandu jiġi mmonitorjat, u jingħata trattament ta' sostenn kif meħtieġ. Billi l-lamivudine jippermetti dijalisi, fit-trattament ta' doza eċċessiva tista' tintuża dijalisi kontinwa tad-demm, għalkemm dan għadu ma ġiex studjat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Grupp farmakoterapewtiku: Antivirali għall-użu sistemiku, inibituri ta’ nucleoside u nucleotide reverse transcriptase, Kodiċi ATC: J05AF05

Lamivudine huwa aġent antivirali attiv kontra l-virus ta' l-epatite B fil-linji kollha ta' ċelluli ttestjati u fl-annimali infettati b'esperiment.

Lamivudine hu mmetabolizzat b'ċelluli infettati jew mhux infettati lid-derivattiv trifosfat (TP) li huwa l-forma attiva tat-taħlita parentali. In-nofs ħajja (half life) intraċellulari tat-trifosfat fil- hepatocytes hi ta' 17-19-il siegħa in vitro. Lamivudine-TP jaħdem bħala substrat għall- polymerase virali tal-HBV.

Il-formazzjoni ta' aktar DNA virali tiġi mblukkata bid-dħul ta’ lamiduvine-TP fil-katina u t- tmiem sussegwenti tal-katina.

Lamivudine-TP ma jfixkilx il-metaboliżmu deoxynucleotide ċellulari normali. Hu wkoll inibitur verament dgħajjef tad-DNA polymerases mammiferi alfa u beta. Barra minn hekk, lamivudine għandu ftit effett fuq il-kontenut ta' DNA f'ċelluli mammiferi.

Fl-analiżi ta' l-effetti possibbli tas-sustanza fuq struttura mitokondrijali u l-kontenut u l-funzjoni ta' DNA, lamivudine ma nstabx li kellu xi effetti serji ta' tossiċita'. Għandu potenzjal baxx ferm

biex inaqqas il-kontenut ta' DNA mitochondrial, ma jsirx parti permanenti ta’ DNA mitochondrial, u ma jaħdimx bħala inibitur ta' mitochondrial DNA polymerase gamma.

Esperjenza klinika

Esperjenza f’pazjenti b’CHB pożittiv għall-HbeAg u mard kumpensat tal-fwied: fi studji kkontrollati, sena waħda ta' terapija b’ lamivudine żammet sostanzjalment ir-replikazzjoni ta' DNA tal-HBV {34-57% ta' pazjenti kellhom livelli taħt il-limiti li jitkejlu fl-assay (soluzzjoni Abbott Genostics hybridization assay, LLOD <1.6pg/ml)}, ġiebet għan-normal il-livell ta' ALT (40-72% ta' pazjenti), ikkaġunat serokonverżjoni tal-HbeAg (telf ta' DNA tal-HbeAg u skoperta ta' HbeAb b’telf ta’ HBV DNA [b’assay konvenzjonali], 16-18% ta' pazjenti), tejjbet l-istoloġija (38-52% ta' pazjenti kellhom tnaqqis ta’ ≥2 punti fil-Knodell Histologic Activity Index [HAI]) u naqqset il-progress ta' fibrożi (f’3-17% ta’ pazjenti) u l-avanz għaċ-ċirrożi.

Meta t-trattament b’lamivudine tkompla għal sentejn oħra f’pazjenti li ma rnexxilhomx jiksbu serokonverżjoni tal-HbeAg fl-ewwel sena ta’ l-istudji kontrollati, dan irriżulta f’aktar titjib fil- bridging tal-fibrożi. F’pazjenti bil-mutant YMDD tal-HBV, 41/82 (50%) pazjent kellhom titjib fl- infjammazzjoni tal-fwied u 40/56 (71%) pazjent mingħajr il-mutant YMDD tal-HBV kellhom titjib. Kien hemm titjib fil-bridging tal-fibrożi f’19/30 (63%) pazjent mingħajr il-mutant YMDD u 22/44 (50%) pazjent bil-mutant. F’ħamsa fil-mija (3/56) ta’ pazjenti mingħajr il-mutant YMDD u f’13% (11/82) ta’ pazjenti bil-mutant YMDD l-infjammazjoni tal-fwied marret għall-agħar meta pparagunata ma’ kif kienet qabel it-trattament. F’4/68 (6%) pazjent bil-mutant YMDD, kien hemm avanz għal ċirrożi, filwaqt li fl-ebda pazjent mingħajr il-mutant ma kien hemm avanz għal ċirrożi.

Fi studju ta' trattament fit-tul, f’pazjenti Asjatiċi (NUCB3018), ir-rata ta' serokonverżjoni tal- HbeAg u r-rata ta' normalizzazzjoni ta' l-ALT fl-aħħar tal-perijodu ta' ħames snin trattament kienet ta’ 48% (28/58) u 47% (15/32) rispettivament. Is-serokonverżjoni ta' l-HbeAg żdiedet f’pazjenti b’livelli għoljin ta’ ALT. 77% (20/26) ta' pazjenti bl' ALT ta’ qabel it-trattament >2x ULN kellhom serokonverżjoni. Fl-aħħar tal-ħames snin, il-pazjenti kollha kellhom livelli ta' DNA tal-HBV li ma jitkejlux jew li kienu aktar baxxi meta mqabbla ma' livelli ta' qabel it-trattament.

Aktar riżultati mill-prova skont l-istatus tal-mutant YMDD huma miġbura f’Tabella 2.

Tabella 2: Riżultati ta’ effikaċja 5 snin skond l-istatus ta’ YMDD (Studju Asjatiku) NUCB3018

 

 

Suġġetti, % (no.)

Status tal-mutant YMDD tal-

YMDD1

Non-YMDD1

HBV

 

 

 

 

Serokonverżjoni tal-HBeAg

 

 

 

 

- Il-pazjenti kollha

(15/40)

(13/18)

- Linja bażi ALT 1 x ULN2

(1/11)

(2/6)

- Linja bażi ALT > 2 x ULN

(9/15)

(11/11)

HBV DNA ma jistax jiġi

 

 

 

 

osservat

(2/40)

(1/18)

- Linja bażi 3

 

 

 

 

- Ġimgħa 260 4

(2/25)

(4/4)

negattiv

(23/25)

pożittiv < linja bażi

 

 

pożittiv > linja bażi

 

 

 

 

Normalizzazzjoni ta’ ALT

 

 

 

 

- Linja bażi

(11/40)

(6/18)

normal

(29/40)

(12/18)

fuq in-normal

 

 

 

 

- Ġimgħa 260

(13/28)

(2/4)

normal

(6/28)

 

fuq in-normal < linja bażi

(9/28)

(2/4)

fuq in-normal > linja bażi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5Pazjenti meqjusa bħala mutant YMDD kienu dawk b’ 5% mutant YMDD tal- HBV f’kwalunkwe sena tul il-perijodu ta’ ħames snin. Pazjenti kkategorizzati bħala mingħajr il-mutant YMDD kienu dawk b’ > 95% HBV tat-tip selvaġġ f’kull sena tul il-perijodu ta’ ħames snin ta’ l-istudju.

6Limitu ta’ fuq tan-normal

7Soluzzjoni Abbott Genostics hybridisation assay (LLOD < 1.6 pg/ml

8Chiron Quantiplex assay (LLOD 0.7 Meq/ml)

Data komparattiva skont l-istatus tal-YMDD kienet ukoll disponibbli għal assessjar istoloġiku imma sa tlett snin biss. F’pazjenti bil-mutant YMDD tal-HBV, 18/39 (46 %) kellhom titjib fl- attività nekro-infjammatorja u 9/39 (23 %) marru għal-agħar. F’pazjenti mingħajr il-mutant, 20/27 (74 %) kellhom titjib fl-attività nekro-infjammatorja u 2/27 (7 %) marru għal-agħar.

Wara s-serokonverżjoni ta’ HBeAg, ir-rispons seroloġiku u t-titfija klinika ġeneralment jibqgħu wara li twaqqaf l-lamivudine. Madankollu, wieħed jista jirkadi wara li jkun hemm

serokonverżjoni. Fi studju ta’ tkomplija fit-tul ta’ pazjenti li kellhom serokonverżjoni qabel u waqqfu l-lamivudine, 39% tas-suġġetti marru lura viroloġikament wara żmien twil. Għalhekk, wara s-serokonverżjoni ta’ HBeAg, pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati perjodikament biex wieħed ikun ċert li r-rispons seroloġiku u kliniku jibqa’ tajjeb. F’pazjenti li ma jżommux rispons seroloġiku għal żmien twil, għandu jiġi kkunsidrat trattament mill-bidu b’lamivudine jew sustanza antivirali alternattiva biex jerġa’ jkun hemm kontroll kliniku tal-HBV.

F'pazjenti li baqgħu jiġu segwiti sa 16-il ġimgħa wara l-waqfien tat-trattament fl-ewwel sena, żidiet fil-livelli ta' l-ALT ta' wara t-trattament kienu osservati iktar ta' spiss f'pazjenti li kienu ħadu l-lamivudine milli dawk tal-plaċebo. Paragun taż-żidiet fl-ALT ta’ wara t-trattament bejn il- ġimgħa 52 u l-ġimgħa 68 f'pazjenti li ma baqgħux jieħdu l-lamivudine fil-ġimgħa 52 u pazjenti fl- istes studji li kienu ħadu plaċebo matul il-kors tat-trattament kollu jidher fit-Tabella 3. Kien hemm proporzjon baxx ta’ pazjenti li kellhom żidiet fl-ALT wara t-trattament flimkien ma’ żidiet fil-livelli ta’ bilirubin u dan kien simili f’pazjenti fuq lamivudine jew fuq plaċebo.

Tabella 3: Żidiet fl-ALT ta' Wara t-Trattament f'Żewġ Studji Kkontrollati bil-Plaċebo f'Adulti

 

Pazjenti b'żidiet ta' ALT/

 

Valur Mhux Normali

Pazjenti b'osservazzjonijiet*

Lamivudine

Placebo

ALT 2 x valur linja bażi

37/137 (27 %)

22/116 (19 %)

ALT 3 x valur linja bażi

29/137 (21 %)

9/116 (8 %)

ALT 2 x valur linja bażi u ALT assolut

21/137 (15 %)

8/116 (7 %)

> 500 IU/L

ALT 2 x valur linja bażi; u bilirubin >2 x ULN and

1/137 (0.7 %)

1/116 (0.9 %)

2 x valur linja bażi

*Kull pazjent jista' jkun irrappreżentat f'kategorija waħda jew iżjed.

Paragunabbli ma' tossiċita' ta' Grad 3 skont kriterji modifikati tal-WHO ULN=Il-limitu ta' fuq tan-normal.

Esperjenza f’pazjenti b’CHB negattiv għall-HbeA

L-ewwel tagħrif jindika li l-effikaċja ta’ lamivudine f'pazjenti b’CHB negattiv għall-HbeAg tixbah dik f’pazjenti b’CHB pożittiv għall-HbeAg, b’71% ta’ pazjenti fejn tbaxxa l-HBV DNA għal taħt il-limitu ta’ detection ta’ l’assay, 67% normalizzazzjoni ta’ ALT u 38% b'titjib ta' HAI wara sena ta’ trattament.. Meta twaqqaf il-lamivudine, il-maġġoranza tal-pazjenti (70%) reġgħet tfaċċat ir-replikazzjoni tal-virus.

Hemm tagħrif minn studju ta’ trattament fit-tul, f'pazjenti negattivi għall-HbeAg (NUCAB3017) li rċevew trattament b’lamivudine. Wara sentejn ta’ trattament f’dan l-istudju, kien hemm normalizzazzjoni ta’ ALT u HBV DNA li ma jkunx osservat f’30/69 (43 %) u 32/68 (47 %) pazjent rispettivament u titjib fl-iskore nekro-infjammatorju f’18/49 (37 %) pazjent. F’pazjenti mingħajr il-mutant YMDD tal-HBV, 14/22 (64 %) urew titjib fl-iskore nekro-infjammatorju u 1/22 (5 %) pazjent mar għall-agħar meta mqabbel ma’ qabel ma mbeda t-trattament. F’pazjenti bil-mutant, 4/26 (15 %) pazjenti wrew titjib fl-iskore nekro-infjammatorju u 8/26 (31 %) pazjenti marru għall-agħar meta mqabbla ma’ qabel ma mbeda t-trattament. Ma kienx hemm pazjenti fl- ebda grupp li kellhom ċirrożi.

Frekwenza tal-ħruġ tal-mutant YMDD tal-HBV u l-effett fuq ir-rispons tat-trattament

Monoterapija bil-lamivudine twassal għas-selezzjoni tal-mutant YMDD tal-HBV f’bejn wieħed u ieħor 24% ta’ pazjenti wara sena ta’ terapija u din tiżdied għal 69% wara 5 snin ta’ terapija. L-

iżvilupp tal-mutant YMDD tal-HBV huwa assoċjat, f’xi pazjenti, ma’ rispons imnaqqas għat- trattament, kif muri mil-livell ogħla ta’ HBV DNA u ta’ ALT meta mqabbel mal-livelli ta’ waqt it-terapija ta’ qabel, mis-sinjali u s-sintomi avvanzati tal-mard tal-fwied u/jew is-sejbiet nekro- infjammatorji epatiċi li sejrin għall-agħar. Minħabba r-riskju tal-mutant YMDD tal-HBV, iż- żamma ta’ monoterapija b’lamivudine mhijiex adatta għal pazjenti b’HBV DNA traċċabbli fis- serum fi żmien jew wara 24 ġimgħa ta’ kura (ara sezzjoni 4.4).

Fi studju double-blind f’pazjenti b’CHB bil-mutant YMDD tal-HBV u b’mard ikkumpensat tal- fwied (NUC20904), b’rispons viroloġiku u bijokimiku għal lamivudine mnaqqas (n=95), iż-żieda ta’ adefovir dipivoxil 10 mg darba kuljum flimkien ma’ terapija b’lamivudine 100mg għal 52 ġimgħa rriżulta f’nuqqas medju fl-HBV DNA ta’ 4.6 log10 kopji/ml meta komparat ma’ żieda medja ta’ 0.3 log10 kopji/ml f’dawk il-pazjenti li kienu qed jirċievu lamivudine bħala monoterapija. Il-livell ta’ ALT ġie għan-normal f’31 % (14/45) ta’ pazjenti li kienu qed jirċievu terapija kkumbinata meta komparat ma’ 6 % (3/47) li kienu qed jirċievu lamivudine waħdu. Soppressjoni virali nżammet (studju NUC20917 ta’ wara) b’terapija kkombinata fit-tieni sena ta’ kura sa ġimgħa 104 bil-pazjenti jibqgħu jkollhom titjib kontinwu fir-risponsi viroloġiċi u bijokimiċi.

Fi studju retrospettiv biex jiġu ddeterminati l-fatturi assoċjati mad-dehra ta’ HBV DNA, 159 pazjent asjatiku pożittivi għal HbeAg kienu kkurati b’lamivudine u segwiti għal perijodu medjan ta’ kważi 30 xahar. Dawk b’livelli ta’ HBV DNA ogħla minn 200 kopja/mL wara 6 xhur (24 ġimgħa) ta’ terapija b’lamivudine kellhom ċans ta’ 60% li jiżviluppaw il-mutant YMDD meta mqabbel ma’ 8% ta’ dawk b’livelli ta’ HBV DNA inqas minn 200 kopja/mL wara 24 ġimgħa ta’ terapija b’lamivudine. Ir-riskju li jiżviluppa l-mutant YMDD kien ta’ 63% kontra 13% b’limitu ta’ 1000 copies/ml (NUCB3009 u NUCB3018).

Esperjenza f’pazjenti b’mard mhux kumpensat tal-fwied

Studji kontrollati bi plaċebo ġew meqjusa mhux addattati għal pazjenti b'mard mhux kumpensat tal-fwied, u għalhekk ma sarux. Fi studji mhux kontrollati, meta lamivudine ingħata qabel u waqt trapjant, deher trażżin effettiv ta’ HBV DNA u normalizzazzjoni ta' ALT. Meta tkompliet il-kura b’lamivudine wara trapjant kien hemm tnaqqis ta' re-infezzjoni tal-graft bl-HBV, żieda f'telf ta’ HbsAg u fuq rata ta' sena ta' sopravivenza ta’ 76-100%.

Kif kien maħsub minħabba l-immunosuppression konkomitanti, ir-rata tal-mutant YMDD tal- HBV li bdiet titfaċċa wara 52 ġimgħa ta' trattament kienet akbar (36%-64%) f'dawk bi trapjant tal-fwied milli f'pazjenti immunokompetenti b’CHB (14%-32%).

Erbgħin pazjent (negattivi għal HBeAg jew pożittivi għal HBeAg) b’mard mhux ikkumpensat tal- fwied jew b’HBV li reġa’ tfaċċa wara trapjant tal-fwied u bil-mutant YMDD daħlu wkoll f’parti open label tal-istudju NUC20904. Żjieda ta’ 10 mg adefovir dipivoxil darba kuljum ma’ terapija kontinwa ta’ lamivudine 100mg għal 52 ġimgħa wasslet għal tnaqqis medjan f’HBV DNA ta’ 4.6 log10 kopji/ml. Wara sena ta’ terapija kien osservat ukoll titjib fil-funzjoni tal-fwied. Dan il- grad ta’ soppressjoni virali inżamm (studju NUC20917 ta’ wara) b’terapija kkombinata fit-tieni sena ta’ kura sa ġimgħa 104 u l-biċċa l-kbira tal-pazjenti kellhom titjib fil-markaturi tal-funzjoni tal-fwied u komplew jiksbu benefiċċju kliniku.

Esperjenza f’pazjenti b’CHB b’fibrożi fi stat avvanzat u b’ċirrożi

Fi studju kkontrollat bi plaċebo f’651 pazjent bl-epatite B kronika kkumpensata klinikament u b’fibrożi jew ċirrożi konfermati istoloġikament, trattament b’lamivudine (tul ta’ żmien medju 32 xahar) naqqas sinifikament ir-rata ta' l-iżvilupp totali tal-marda (34/436, 7.8 % għal lamivudine kontra 38/215, 17.7 % għal plaċebo, p=0.001), u dan intwera bi tnaqqis sostanzjali fil-proporzjon

ta’ pazjenti b’żieda fil-Child-Pugh scores (15/436, 3.4 % kontra 19/215, 8.8 %, p=0.023) jew dawk li żviluppaw karċinoma epatoċellulari (17/436, 3.9 % kontra 16/215, 7.4 %, p=0.047). Ir- rata ta’ l-iżvilupp totali tal-marda fil-grupp tal-lamivudine kienet ogħla f’dawk is-suġġetti bil- mutant YMDD tal-HBV DNA li jista’ jiġi osservat (23/209, 11 %) meta mqabbla ma’ dawk mingħajr il-mutant YMDD tal-HBV li jista’ jiġi osservat (11/221, 5 %). Madankollu, l-iżvilupp tal-marda f’suġġetti b’YMDD fil-grupp tal-lamivudine kien anqas mill-iżvilupp tal-marda fil- grupp plaċebo (23/209, 11 % kontra 38/214, 18 % rispettivament). Serokonverżjoni ta’ HBeAg ikkonfermata seħħet f’47 % (118/252) ta’ suġġetti li rċevew trattament b’lamivudine u 93 % (320/345) ta’ suġġetti li kienu qed jirċievu lamivudine saru negattivi għal HBV DNA (VERSANT [verżjoni 1], bDNA assay, LLOD < 0.7 MEq/ml) waqt l-istudju.

Esperjenza fit-tfal u adolexxenti

Lamivudine ingħata lil tfal u adolexxenti b'CHB ikkumpensat fi studju kkontrollat bi plaċebo f'286 pazjenti bejn sentejn u 17-il sena. Din il-popolazzjoni kienet magħmula primarjament minn tfal b'epatite B minima. Doża ta' 3 mg/kg kuljum (sa massimu ta' 100 mg kuljum) intużat fi tfal bejn is-sentejn u l-11-il sena u doża ta' 100 mg darba kuljum f'adolexxenti ta' minn 12-il sena 'l fuq. Din id-doża trid tiġi sostanzjata aktar. Id-differenza bejn ir-rati ta' serokonverżjoni (telf ta' HBV DNA bi skoperta ta' HbcAb) bejn plaċebo u lamivudine ma kienitx statistikament sinifikanti f'din il-popolazzjoni (ir-rati wara sena kienu 13% (12/95) għal plaċebo kontra 22% (42/191) għal lamivudine; p=0.057). L-inċidenza tal-mutant YMDD tal-HBV kienet simili għal dik osservata fl-adulti u kienet tvarja bejn 19% (31/166) fil-ġimgħa 52 sa 45% (53/118) f'pazjenti li baqgħu kontinwament fuq it-trattament għal 24 xahar.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Lamivudine hu assorbit sew mill-parti gastro-intestinali, u l-biodisponibilita' ta' lamivudine li jittieħed mill-ħalq minn adulti hi normalment bejn 80% u 85%. Wara li din il-mediċina tkun ittieħdet mill-ħalq, il-ħin medju għal konċentrazzjonijiet massimi (tmax) ta' serum hu bejn wieħed u ieħor ta' 1.1-1.5 µg/ml u l-livelli t'isfel kienu 0.015-0.020 µg/ml.

It-teħid ta' lamivudine ma' l-ikel irriżulta f'dewmien ta' tmax u ta' Cmax aktar baxx (tnaqqas sa 47%). Madankollu, l-ammont (bażat fuq l-AUC) ta' lamivudine assorbit ma ġiex influwenzat, għalhekk

lamivudine jista' jittieħed ma' l-ikel jew mhux ma' l-ikel.

Distribuzzjoni

Studji ta' ġol-vini juru li l-volum medju ta' distribuzzjoni hu 1.3 l/kg. Lamivudine juri farmakokinetika lineari fuq il-medda ta' dożi terapewtiċi u juri rabta baxxa ta' proteina tal-plażma għall-albumina.

Tagħrif limitat juri li lamivudine jidħol fis-sistema ċentrali nervuża (CNS) u jilħaq il-fluwidu ċerebro-spinali (CSF). Il-proporzjon medju ta' konċentrazzjoni ta' CSF/serum ta' lamivudine għal minn sagħtejn sa erba' siegħat wara li tittieħed kien bejn wieħed u ieħor ta' 0.12.

Bijotrasformazzjoni

Lamivudine jitneħħa prinċipalment permezz ta' tnixxija mill-kliewi ta' sustanza mhux mibdula. Ftit hemm probabbilta' ta' azzjoni metabolika reċiproka mal-lamivudine minħabba l-okkorrenza baxxa (5-10%) ta' metaboliżmu tal-fwied u t-tagħqid baxx tal-proteina fil-plażma.

Eliminazzjoni

It-tneħħija medja mis-sistema ta’ lamivudine hi bejn wieħed u ieħor ta' 0.3 l/h/kg. In-nofs ħajja (half life) tat-tneħħija osservata hi minn 5 sa 7 sigħat. Il-biċċa l-kbira ta’ lamivudine titneħħa bla timbidel fl-awrina b’filtrazzjoni glomerulari u bi tneħħija attiva (is-sistema organika ta’ trasport katjoniku). It-tneħħija ta 70% ta’ lamivudine issir mill-kliewi.

Popolazzjonijiet Speċjali

Studji fuq pazjenti b'mard fil-kliewi juru li t-tneħħija ta’ lamivudine hi affettwata minn kliewi li ma jiffunzjonawx tajjeb. Tnaqqis tad-doża hu meħtieġ f'pazjenti bi tneħħija ta' kreatinina ta’ <50 ml/min (ara sezzjoni 4.2)

Il-farmakokinetika ta’ lamivudine ma tintlaqatx ħażin mill-mard tal-fwied. Tagħrif limitat minn pazjenti li jkunu qed jagħmlu trapjant tal-fwied juri li mard tal-fwied ma tantx għandu effett fuq il-farmakokinetika ta’ lamivudine sakemm ma jkunx hemm ukoll mard tal-kliewi.

F'pazjenti anzjani il-profil farmakokinetiku ta’ lamivudine jindika li l-avanz fl-eta' bin-nuqqas li jġib fil-funzjoni tal-kliewi m'għandux xi effett partikolari fuq l-esponiment ta’ lamivudine, ħlief f'pazjenti bi tneħħija ta' kreatinina ta <50 ml/min (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

It-teħid ta' lamivudine f'dożi kbar fi studji dwar tossiċita' fl-annimali ma wera ebda tossiċita' serja ta' xi organi. Fl-ogħla livelli ta' dożaġġ, dehru xi effetti żgħar fuq indikaturi tal-funzjoni tal-fwied u l-kliewi flimkien ma' xi tnaqqis fil-piżijiet tal-fwied. It-tnaqqis ta' eritroċiti u ta' newtrofili ġew identifikati bħala l-effetti l-iktar probabbli ta' relevanza klinika. Dawn il-każi rarament dehru fi studji kliniċi.

Lamivudine ma kienx mutaġeniku f'testijiet ta' batterji, biss bħal ħafna analogi nucleosidi wera attivita' f'analiżi ċitoġenetika in vitro u f'analiżi ta' limfoma fil-ġurdien. Lamivudine ma kienx ġenotossiku in vivo f'dożi li rriżultaw f'konċentrazzjonijiet ta' plażma 60-70 darba iktar mill-livelli ta' plażma klinikament antiċipati. Billi l-attivita' mutaġenika ta’ lamivudine ma setgħetx tiġi kkonfermata b'testijiet in vitro , jista' jiġi konkluż li lamivudine m'għandux ikun ta' riskju ġenotossiku għal pazjenti li jkunu qed jieħduh.

Studji dwar ir-riproduzzjoni fl-annimali ma wrewx evidenza ta’ effett teratoġeniku u ma wrew l- ebda effett fuq il-fertilità tar-raġel jew tal-mara. Lamivudine għandu effett letali kmieni fli żvilupp ta’ l-embriju meta ingħata lil fniek waqt it-tqala meta dawn ġew esposti għal livell komparabbli ma’ dak fil-bniedem, imma ma kellux dan l-effett fil-far anke meta dan ġie espost għal livell fid-demm ogħli ħafna.

Ir-riżultati ta' studji karċinoġeniċi fit-tul ta’ lamivudine fi ġrieden kbar u żgħar ma wrewx potenzjal karċinoġeniku.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sucrose (20 % w/v)

Methyl parahydroxybenzoate (E218)

Propyl parahydroxybenzoate (E216)

Citric acid (anhydrous)

Propylene glycol

Sodium citrate

Ingredjent artifiċjali b’togħma tal-frawli

Ingredjent artifiċjali b’togħma tal-banana

Ilma ppurifikat

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

Wara li jinfetaħ għall-ewwel darba: xahar

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f'temperatura 'l fuq minn 25°C

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kaxxa tal-kartun li fiha 240 ml lamivudine ġo flixkun abjad u opak magħmul minn polyethylene ta’ densita’ għolja (HDPE), b’għatu tal-polypropylene li ma jinfetaħx mit-tfal. Il-pakkett fih ukoll adapter-applikatur tal-polyethylene, u applikatur ta’ 10ml biex magħmul minn miżura ta’ kapaċita’ tal-polyethylene (bil-gradwazzjonijiet tal-ml) u planġer tal-polyethylene.

L-applikatur orali huwa pprovdut għal kejl preċiż tad-doża preskritta tas-soluzzjoni orali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Glaxo Group Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex TW8 9GS

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/99/114/003

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 29 ta' Lulju 1999

Data tal-aħħar tiġdid: 23 ta’ Ġunju 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati