Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zoledronic Acid Accord (zoledronic acid monohydrate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaZoledronic Acid Accord
Kodiċi ATCM05BA08
Sustanzazoledronic acid monohydrate
ManifatturAccord Healthcare Limited

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zoledronic Acid Accord 4 mg/5 ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed b’5 ml konċentrat fih 4 mg zoledronic acid (bħala monoidrat).

Millilitru wieħed ta’ konċentrat fih 0.8 mg ta’ zoledronic acid (bħala monoidrat). Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1

Indikazzjonijiet terapewtiċi

-

Prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi (ksur patoloġiku, kompressjoni tas-sinsla, radjazzjoni jew

 

kirurġija fl-għadam, jew żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm ikkawżat minn tumur) f’pazjenti

 

adulti b’kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam.

-

Kura ta’ pazjenti adulti b’żieda fil-livell tal-kalċjufid-demm kawża ta’ tumuri (TIH).

4.2

Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Zoledronic Acid Accord għandu jkun preskritt u jingħata biss lill-pazjenti minn professjonisti tas- saħħa li għandhom esperjenza fl-għoti ta’ bisfosfonati ġol-vini.Pazjenti kkurati b’Zoledronic Acid

Accord għandhom jingħataw il-fuljett tatagħrif u l-biljett biex ifakkar lill-pazjenti.

Pożoloġija

Prevenzjoni ta’ problemi skelettriċif’pazjenti b’kanċer avanzat li qed jinvolvi l-għadam Adulti u persuni anzjani

Id-doża rrakkomandata għall-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti b’kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam hija ta’ 4 mg zoledronic acid kull 3 jew 4 ġimgħat.

Il-pazjenti għandhom jingħataw ukoll suppliment mill-ħalq ta’ 500 mg kalċju u 400 IU vitamina D kuljum.

Id-deċiżjoni li l-pazjenti b’metastasi tal-għadam għall-prevenzjoni ta’ episodji relatati mal-għadam jiġu kkurati għandha tikkunsidra l-bidu tal-effett tal-kura fi 2-3 xhur.

Kura ta’ TIH

Adulti u persuni anzjani

Id-doża rrakkomandata għall-kura ta’ żieda fil-livell tal-kalċjufid-demm (livell ta’ kalċju fis-serum korrett għall-albumina ≥12.0 mg/dl jew 3.0 mmol/l) hija doża singola ta’ 4 mg zoledronic acid.

Indeboliment tal-kliewi

TIH:

Il-kura b’Zoledronic Acid Accord f’pazjenti TIH li għandhom ukoll indeboliment sever tal-kliewi għandha titqies biss wara li jiġu evalwati r-riskji u l-benefiċċji tal-kura. Fl-istudji kliniċi, pazjenti li kellhom kreatinina fis-serum ta’ >400 µmol/l jew >4.5 mg/dl kienu esklużi. M’hemmx bżonn tibdil fid-doża f’pazjenti b’TIH li għandhom kreatinina fis-serum <400 µmol/l jew < 4.5 mg/dl (ara sezzjoni 4.4).

Prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti b’kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam:

Meta tkun ser tibda l-kura b’zoledronic acid f’pazjenti b’maeloma multipla jew ġrieħi ta’ metastasi fl- għadam minn tumuri solidi, il-kreatinina fis-serum u t-tneħħija tal-kreatinina (CLcr) għandhom jiġu ddeterminati. CLcr tiġi kkalkulata mill-kreatinina fis-serum bil-formula Cockcroft-Gault. Zoledronic acid mhux irrakkomandat għall-pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-kliewi qabel tibda t- terapija, li għal din il-popolazzjoni hi meqjusa bħala CLcr < 30 ml/min. Fi provi kliniċi b’zoledronic acid, pazjenti b’kreatinina fis-serum ta’ >265µmol/l jew > 3.0 mg/dl kienu esklużi.

F’pazjenti b’metastasi tal-għadam li jkollhom indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat qabel tibda t- terapija, li għal din il-popolazzjoni titqies bħala CLcr 30-60 ml/min, id-doża ta’ zoledronic acid li ġejja hi rrakkomandata (ara wkoll sezzjoni 4.4):

Tneħħija tal-kreatinina mal-linja bażi

Doża ta’ zoledronic acid rrakkomandata*

(ml/min)

 

> 60

4.0 mg zoledronic acid

50-60

3.5 mg* zoledronic acid

40-49

3.3 mg* zoledronic acid

30-39

3.0 mg* zoledronic acid

* Id-dożi ġew ikkalkulati billi tqieset mira ta’ AUC ta’ 0.66 (mg-hr/l) (CLcr=75 ml/min). Id-dożi mnaqqsa għall-pazjenti b’indeboliment tal-kliewi huma mistennija li jiksbu l-istess AUC bħal dawk li jidhru f’pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 75 ml/min.

Wara li tibda t-terapija, il-kreatinina fis-serum għandha titkejjel qabel kull doża ta’ zoledronic acid u l- kura għandha titwaqqaf jekk il-funzjoni renali tkun marret għall-agħar. Fil-provi kliniċi d- deterjorazzjoni tal-funzjoni tal-kliewi ġiet iddefinita hekk:

-Għall-pazjenti b’linja bażi normali ta’ kreatinina fis-serum (<1.4 mg/dl jew <124 µmol/l), żieda ta’ 0.5 mg/dl jew 44 µmol/l;

-Għall-pazjenti b’linja bażi anormali ta’ kreatinina (>1.4 mg/dl jew >124 µmol/l), żieda ta’ 1.0 mg/dl jew 88 µmol/l.

Fi studji kliniċi, il-kura b’zoledronic acid reġgħet inbdiet biss meta l-livell ta’ kreatinina kien reġa’ ġie lura għal 10% tal-valur tal-linja bażi (ara sezzjoni 4.4). Il-kura b’zoledronic acid għandha terġa’ tibda bl-istess doża li kienet qed tingħata qabel ma twaqqfet il-kura.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ zoledronic acid fit-tfal minn età ta' sena sa 17-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwaril-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Użu għal ġol-vini.

Zoledronic Acid Accord 4 mg konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni, dilwit aktar f’100 ml (ara sezzjoni 6.6), għandujingħata bħala infużjoni waħda għal ġol-vini f’mhux inqas minn 15-il minuta.

F’pazjenti b’indeboliment renali ħafif sa moderat, huma rrakkomandati dożi mnaqqsa ta’ zoledronic acid (ara s-sezzjoni “Pożoloġija” hawn fuq u s-sezzjoni 4.4).

Istruzzjonijiet biex tipprepara dożi mnaqqsa ta’ Zoledronic Acid Accord

Iġbed volum xieraq tal-konċentrat meħtieġ kif ġej:

-4.4 ml għal doża ta’ 3.5 mg

-4.1 ml għal doża ta’ 3.3 mg

-3.8 ml għal doża ta’ 3.0 mg

Għal istruzzjonijiet fuq id-dilwizzjoni ta’ zoledronic acid qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6. L-ammont miġbud tal-konċentrat għandu jkompli jiġi dilwit f’100 ml ta’ soluzzjoni sterili ta’

0.9% w/v sodium chloride jew 5% w/v soluzzjoni ta’ glucose. Id-doża għandhatingħatabħala infużjoni waħda ġol vina fuq mhux anqas minn 15-il minuta.

Il-konċentrat ta’ Zoledronic Acid Accord m’għandux jitħallat mal-kalċju jew ma’ soluzzjoni oħra għall-infużjoni li fiha kazzjoni divalenti bħas-soluzzjoni lactated ta’ Ringer, u għandujingħatabħala soluzzjoni waħda minn ġol-vini f’linja ta’ infużjoni separata.

Il-pazjenti għandhom jinżammu idratati sew kemm qabel kif ukoll wara l-għoti ta’ zoledronic acid.

4.3

Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, għal bisfosfonatioħra jew għal kwalunkwe wieћed

 

mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Il-pazjenti għandhom jiġu eżaminati qabel ma jingħatalhom zoledronic acid biex ikun aċċertat li jkunu idratati b’mod xieraq.

Għandha tiġi evitata l-idratazzjoni eċċessiva f’pazjenti li għandhom riskju ta’ insuffiċjenza kardijaka.

Wara li tinbeda l-kura b’zoledronic acid, il-parametri metaboliċi standard li għandhom xjaqsmu mażieda fil-livell tal-kalċju fid-demm, pereżempju, livelli fis-serum ta’ kalċju, fosfat u manjesju għandhom jinżammu taħt osservazzjoni bir-reqqa.Jekk il-livelli tal-kalċju, fosfat, jew manjesju fid- demm jinżlu, għandu mnejn ikun hemm bżonn li tingħata terapija b’supplementi għal żmien qasir. Pazjenti li jkollhom livelli għoljintal-kalċju fid-demm li ma jkunux ikkurati ġeneralment ikollhom xi grad ta’ indeboliment tal-funzjoni renali, għaldaqstant monitoraġġ b’attenzjoni tal-funzjoni renali għandu jitqies.

Zoledronic Acid Accord fih l-istess sustanza attiva li tinsab f’Aclasta (zoledronic acid). Pazjenti li qed jirċievu kura b’Zoledronic Acid Accord mgħandhomx jiġu kkurati b’Aclasta jew bi kwalunkwe bifosfonat ieħor fl-istess waqt, minħabba li l-effetti kkombinati ta’ dawn is-sustanzi mhuwiex magħruf.

Insuffiċjenza renali

Pazjenti b’TIH u li jkollhom deterjorazzjoni fil-funzjoni tal-kliewi għandhom jiġu eżaminati b’mod xieraq sabiex jitqies jekk il-benefiċċju li titkompla l-kura b’zoledronic acid jegħlibx ir-riskju li jista’ jkun hemm.

Id-deċiżjoni li jiġu kkurati pazjenti b’metastasi fl-għadam biex tilqgħalhom kontra problemi skelettriċi għandha wkoll tikkunsidra l-fatt li l-kura tieħu minn 2-3 xhur sabiex tibda tagħmel effett.

Zoledronic acid ġieli ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ disfunzjoni renali. Fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal li l-funzjoni tal-kliewi tmur għall-agħar jinkludu deidratazzjoni, indeboliment tal-kliewi li jkun hemm minn qabel, ħafna ċikli ta’ zoledronic acid u bisfosfonati oħrajn kif ukoll l-użu ta’ prodotti mediċinali oħra li jkunu nefrotossiċi. Filwaqt li jitnaqqas ir-riskju b’doża ta’ 4 mg zoledronic acid li tingħata fuq

medda ta’ 15-il minuta, xorta waħda l-funzjoni tal-kliewi tistatmur għall-agħar. Kienu rrappurtati każijiet fejn il-kliewi marru għall-agħar, avvanz għal insuffiċjenza renali u dijaliżi kienu rrappurtati f’pazjenti wara l-ewwel doża jew doża waħda ta’ 4 mg zoledronic acid. Żidiet tal-kreatinina fis-serum iseħħu wkoll fxi pazjenti li jingħataw zoledronic acid fit-tul f’dożi li huma rrakkomandati għall-

prevenzjoni taproblemi skelettriċi, għalkemm b’mod anqas frekwenti.

Il-pazjenti jrid ikollhom il-livelli tal-kreatinina fis-serum evalwati qabel kull doża ta’ zoledronic acid. Malli tinbeda l-kura f’pazjenti b’metastasi tal-għadam li jkollhom indeboliment tal-kliewi ħafif għal

moderat, dożi aktar baxxi ta’ zoledronic acid huma rrakkomandati. Fpazjenti li jkollhom sinjali li juru li l-kliewi sejrin għall-agħar waqt il-kura, zoledronic acid għandu jitwaqqaf. Zoledronic acid jista’ jerġa’ jingħata meta l-kreatinina fis-serum terġa’ lura għal 10% tal-linja bażi. Il-kura b’zoledronic acid għandha titkompla bl-istess doża bħal dik mogħtija qabel it-twaqqif tal-kura.

Minħabba l-impatt potenzjali ta’ zoledronic acid fuq il-funzjoni tal-kliewi, u minħabba nuqqas ta’ tagħrif kliniku dwar is-sigurtà f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (iddefinit fi provi kliniċi

bħala livell ta’ kreatinina fis-serum ta’ 400 µmol/l jew 4.5 mg/dl għal pazjenti b’TIH u 265 µmol/l

jew 3.0 mg/dl għal pazjenti b’kanċer u metastasi fl-għadam, rispettivament) fil-linja bażi u minħabba t-tagħrif farmakokinetiku limitat f’pazjenti li fil-linja bażi għandhom indeboliment sever fil-funzjoni tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina<30 ml/min), l-użu ta’ zoledronic acid f’pazjenti b’indeboliment sever fil-funzjoni tal-kliewi mhux irrakkomandat.

Insuffiċjenza epatika

Billi hemm tagħrif kliniku limitat dwar pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-fwied , ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet speċifiċi f’dan il-grupp ta’ pazjenti.

Osteonekrożi tax-xedaq

Osteonekrożi tax-xedaq (ONJ) kienet irrappurtata b’mod mhux komuni fi provi kliniċi u fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti li kienu qed jirċievu Zoledronic Acid Accord.

Il-bidu tat-trattament jew ta’ kors ġdid ta’ trattament għandu jiġi ttardjat f’pazjenti b’leżjonijiet miftuħa u mhux imfejqa ta’ tessut artab fil-ħalq, minbarra f’sitwazzjonijiet ta’ emerġenza medika. Huwa rrakkomandat li ssir eżaminazzjoni dentali b’dentistrija preventiva xierqa u stima tal- benefiċċju/riskju individwali qabel jibda jingħata trattament b’bisphosphonates f’pazjenti li jkollhom fatturi ta’ riskju konkomitanti.

Il-fatturi ta' riskju li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati meta jiġi evalwat ir-riskju ta' individwu li jiżviluppa ONJ:

-Potenza tal-bisfosfonat (riskju ogħla għal komposti potenti ħafna), mnejn jingħata (riskju ogħla għal għoti parenterali) u doża kumulattiva ta’ bisphosphonate

-Kanċer, kundizzjonijiet li fl-istess waqt idgħajfu lill-pazjent (eż. anemija, mard tal- koagulazzjoni, infezzjoni), it-tipjip.

-It-terapiji konkomitanti:kimoterapija, inibituri tal-anġjoġenesi (ara sezzjoni 4.5), radjoterapijagħar-ras u għall-għonq, kortikosterojdi.

-Storja ta' mard dentali, iġjene orali dgħajfa, mard perjodontali, proċeduri dentali invażivi (eż. qlugħ ta’ snien)u dentaturi li ma jeħlux tajjeb

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu mħeġġa jżommu iġjene tajba fil-ħalq, jagħmlu check-ups dentali regolari u jirrapportaw minnufih kwalunkwe sintomi fil-ħalq bħal ċaqliq ta’ snien, uġigħ jew nefħa, jew nuqqas ta’ fejqan ta’ feriti jew nixxija waqt it-trattament b’Zoledronic Acid Accord.

Meta jkunu qed jingħataw il-kura, il-proċeduri invażivi tas-sniengħandhom jitwettqu biss wara konsiderazzjoni b’attenzjoni u għandu jiġi evitat li dawn jitwettqu qrib ħafna l-għoti ta’ zoledronic acid. Għall-pazjenti li jiżviluppaw osteonekrożi tax-xedaq waqt terapija b’bisfosfonati, proċeduri ta’ kirurġija fis-snien jistgħu jaggravaw il-kundizzjoni. Għall-pazjenti li jkollhom bżonn proċeduri fis- snien, m’hemmx tagħrif li jindika jekk il-waqfien tal-kura b’bisfosfonatinaqqasx ir-riskju ta’ osteonekrożi tax-xedaq.

Il-pjan ta’ ġestjoni għall-pazjenti li jiżviluppaw ONJ għandu jitwaqqaf f’kollaborazzjoni mill-qrib bejn it-tabib kuranti u dentist jew kirurgu tal-ħalq b’għarfien espert fl-ONJ. Għandha tiġi kkunsidrata l- interruzzjoni temporanja tat-trattament b’zoledronic acid sakemm tiġi riżolta l-kundizzjoni u l-fatturi li jikkontribwixxu għar-riskji għandhom jitnaqqsu kull fejn possibbli.

Osteonekrożi tal-kanal tas-smigħ

Ġiet irrapportata osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ bil-bifosfonati, prinċipalment assoċjata ma’ terapija fit-tul. Il-fatturi ta' riskju possibbli għal osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ jinkludu l-użu ta’ sterojdi u kimoterapija u/jew fatturi ta' riskju lokali bħal infezzjoni jew trawma. Il-possibbiltà ta’ osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti li qegħdin jirċievu bifosfonati li jkollhom sintomi fil-widnejn inklużi infezzjonijiet kroniċi tal-widna.

Uġigħmuskoluskelettriku

Mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, uġigħ sever u kultant li jnaqqas il-ħila tal-movimenti fl- għadam, ġogi u/jew muskoli kien irrappurtati fpazjenti li jkunu qed jieħdu zoledronic acid. Madanakollu dawn ir-rapporti ma kinux frekwenti. Iż-żmien li ħadu s-sintomi biex jidhru kien ivarja bejn jum wieħed għal ħafna xhur wara li tkun bdiet il-kura. Il-parti l-kbira tal-pazjenti straħu mis- sintomi wara li waqqfu l-kura. Parti minnhom reġgħu ħarġulhom is-sintomi meta reġgħu ngħataw zoledronic acid jew bisfosfonat ieħor.

Ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk

Ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku tal-għadma tal-wirk kien irrappurtat bit-terapija tal- bisfosfonat, l-aktar f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura għal tul ta’ żmien għall-osteoporożi. Dan il- ksur transversali jew qasir u mmejjel jista’ jseħħ matul l-għadma kollha tal-wirk minn eżatt taħt il- lesser trochanter sa eżatt fuq is-supracondylar flare. Dan il-ksur iseħħ wara xi daqqa ħafifa jew mingħajr ma jkun hemm l-ebda impatt u xi pazjenti jkollhom uġigħ fil-koxxa jew fl-irqiq ta’ bejn il- koxxa u ż-żaqq, li ħafna drabi jkun assoċjat ma’ karatteristiċi ta’ ksur minn stress f’immaġini, minn ġimgħat sa xhur qabel ma l-pazjent ikollu ksur totali tal-għadma tal-wirk. Spiss il-ksur ikun fuq iż- żewġ naħat; għaldaqstant il-wirk oppost għandu jiġi eżaminat f’pazjenti kkurati bil-bisfosfonat li kellhom ksur fil-parti vertikali u twila tal-wirk. Kien irrappurtat ukoll li dan il-ksur ma jfieqx sew. F’pazjenti maħsuba li għandhom ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif tat-terapija bil-bisfosfonat sakemm il-pazjent issirlu evalwazzjoni, fuq bażi ta’ stima individwali tal- benefiċċju u r-riskju.

Waqt kura bil-bisfosfonatil-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex jirrappurtaw kwalunkwe uġigħ fil- koxxa, fil-ġenbejn jew fl-irqiq ta’ bejn iż-żaqq u l-koxxa u kull pazjent li jkollu sintomi bħal dawn għandha ssirlu evalwazzjoni għal ksur mhux komplut tal-għadma tal-wirk.

Ipokalċimija

Ipokalċimija kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’zoledronic acid. Arritmiji tal-qalb u avvenimenti newroloġiċi avversi (inkluż aċċessjonijiet, titrix u tetanja) ġew irrappurtati kawża ta’ każijiet ta’ ipokalċimija qawwija. Ġew irrappurtati każijiet ta’ ipokalċimija qawwija li ħtieġuli l-pazjent jiddaħħal l-isptar. F’xi waqtiet, l-ipokalċimija tista’ tkun ta’ theddida għall-ħajja (ara sezzjoni 4.8).

Zoledronic Acid Accord fih sodium

Dan il-prodott mediċinali fih anqas minn 1 mmol ta’ sodju (23 mg) f'kull kunjett, jiġifieri huwa essenzjalment ħieles mis-sodju’.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studji kliniċi, zoledronic acid ngħata flimkien ma’ mediċini li jintużaw ta’ spiss kontra l-kanċer, dijuretiċi, antibijotiċi u analġeżiċi, mingħajr ma kien hemm interazzjonijiet li kienu klinikament evidenti. Ma jidhirx li zoledronic acid jeħel b’xi mod apprezzabbli mal-proteini fil-plażma u mhuwiex impeditur tal-enzima umana P450 in vitro (ara sezzjoni 5.2), biss ma sarux studji kliniċi formali dwar l-effett ta’ mediċini jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott.

Wieħedgħandujoqgħod attent meta jagħti bisfosfonati ma’ aminoglikosidi, minħabba li t-tnejn flimkien jista’ jkollhom effett addittiv, li jirriżulta f’livell baxx ta’ kalċju fis-serum għal perjodi itwal milli jkun hemm bżonn.

Wieħed għandu joqgħod attent meta zoledronic acid jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jistgħu jikkawżaw tossiċità tal-kliewi. Wieħedgħandujoqgħod attent ukoll għall-possibbiltà li l-livelli ta’ manjesju fid-demm jaqgħu matul il-kura.

F’pazjenti b’maeloma multipla,ir-riskju ta’ disfunzjoni tal-kliewi jista’ jiżdied meta zoledronic acid jintuża flimkien ma’ thalidomide.

Hija rrakkmandata l-kawtela meta zoledronic acid jingħata ma’ prodotti mediċinali antianġioġeniċi, minħabba li kienet osservata żieda fl-inċidenza ta’ ONJ f’pazjenti kkurati b’dawn il-prodotti mediċinali fl-istess waqt.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ zoledronic acid waqt it-tqala. Studji fl-annimali fuq is- sistema riproduttiva b’zoledronic acid urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Zoledronic acid m’għandux jintuża waqt it-tqala..

Treddigħ

Mhux magħruf jekk zoledronic acid joħroġx mal-ħalib tas-sider tal-mara. Zoledronic acid huwa kontraindikat f’nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Zoledronic acid ġie evalwat fil-firien għall-possibbiltà ta’ effetti mhux mixtieqa fuq il-fertilità tal- ġenerazzjoni parentali u ta’ F1. Dan irriżulta f’effetti farmakoloġiċi esaġerati meqjusin li huma relatati mal-inibizzjoni tal-kompost tal-metabolizzazzjoni tal-kalċju tal-iskeletru, li tirriżulta f’ipokalċimija ta’ dawk li jkunu waslu biex iwelldu, effett tal-klassi tal-bisfosfonati, distoċja u waqfien qabel iż-żmien tal-istudju. B’hekk dawn ir-riżultati pprekludew id-determinazzjoni ta’ effett definittiv ta’ zoledronic acid fuq il-fertilità fil-bnedmin.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Reazzjonijiet mhux mixtieqa, bħal sturdament u ħedla ta’ ngħas, jista’ jkollhom influwenza fuq il-ħila li ssuq jew tħaddem magni. Għaldaqstant wieħed għandu joqgħod attent meta juża Zoledronic Acid Accord waqt li qed isuq jew iħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi żmien tlett ijiem wara l-għoti ta’ zoledronic acid, ġiet irrappurtata spiss reazzjoni ta’ fażi akuta, b’sintomi li jinkludu uġigħ fl-għadam, deni, għeja, artralġja, mijalġja, tertir u artrite b’nefħa sussegwenti fil-ġogi; dawn is-sintomi normalment jgħaddu fi ftit ġranet (ara d-deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula).

Dawn li ġejjin huma r-riskji identifikati importanti b’zoledronic acid fl-indikazzjonijiet approvati: Indeboliment tal-funzjoni renali, osteonekrożi tax-xedaq, reazzjoni ta’ fażi akuta, ipokalċimija, avvenimenti avversi fl-għajnejn, fibrillazzjoni tal-atrija, anafilassi. Il-frekwenzi għal kull wieħed minn dawn ir-riskji identifikati huma murija fit-Tabella 1.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

L-effetti avversi li ġejjin, elenkati f’Tabella 1 inġabru f’daqqa mill-istudji kliniċi u minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq wara kura li fil-parti l-kbira kienet kronika b’zoledronic acid 4 mg:

Tabella 1

Ir-reazzjonijiet avversi qegħdin imqassmin taħt it-titlu tal-frekwenza, l-aktar frekwenti l-ewwel, bil- konvenzjoni li ġejja:

Komuni ħafna (≥ 1/10)

Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10)

Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100)

Rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000)

Rari ħafna (< 1/10,000).

Mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Komuni:

Anemija

 

Mhux komuni:

Tromboċitopenija, lewkopenija

 

Rari:

Panċitopenija

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

Mhux komuni:

Reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva

 

Rari:

Edima anġjonewrotika

Disturbi psikjatriċi

 

 

Mhux komuni:

Ansjetà, disturbi tal-irqad

 

Rari:

Konfużjoni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

 

Mhux komuni:

Sturdament, parasteżija, disturbi fit-togħma,

 

 

ipoesteżija, iperesteżija, tregħid, ħedla ta’

 

 

ngħas

Rari ħafna:

 

, titrix u tetanja (kawża ta’ ipokalċimija)

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Komuni:

Konġunktivite

 

Mhux komuni:

Vista mċajpra, skleritie u infjammazzjoni

 

 

orbitali

 

 

 

 

Rari ħafna:

Uvejite, episklerite

Disturbi fil-qalb

 

 

Mhux komuni:

Pressjoni għolja, pressjoni baxxa, fibrillazzjoni

 

 

atrijali, pressjoni baxxa li twassal għal sinkope

 

 

jew kollass ċirkolatorju

 

Rari:

Bradikardija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

Mhux komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla, għafis tal-bronki

 

Rari:

Mard tal-pulmun interstizjali

Disturbi gastrointestinali

 

 

Komuni:

Tqalligħ, rimettar, anoressija

 

Mhux komuni:

Dijarea, stitikezza, uġigħ addominali,

 

 

dispepsja, stomatite, ħalq xott

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

Mhux komuni:

Ħakk, raxx, (inklużi raxx bi ħmura u dak

 

 

makulari), żieda fl-għaraq

Disturbi muskoluskelettriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

Komuni:

Uġigħ fl-għadam, mijalġja, artralġja, uġigħ

 

 

mal-ġisem kollu

 

Mhux komuni:

Spażmi fil-muskoli, osteonekrożi tax-xedaq

 

Rari ħafna:

Osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ

 

 

(reazzjoni avversa għall-klassi bifosfonati)

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

Komuni:

Indeboliment renali

 

Mhux komuni:

Insuffiċjenza renali, ħematurja, proteinurja

 

Rari:

Sindrome Fanconi Akkwiżita

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

Komuni:

Deni, sindrome li tixbah l-influwenza (inklużi

 

 

għeja, tertir, tħossok marid u ssir ruxxan)

 

Mhux komuni:

Astenja, edima periferali, reazzjoni fis-sit tal-

 

 

injezzjoni (inklużi uġigħ, irritazzjoni, nefħa,

 

 

ebusija), uġigħ fis-sider, u żieda fil-piż,

 

 

reazzjoni anafilattika/xokk anafilattiku,

 

 

urtikarja

 

Rari:

Artrite u nefħa fil-ġogi bħala sintomu ta’

 

 

reazzjoni ta’ fażi akuta

Investigazzjonijiet

 

 

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis fil-livell tal-fosfat fid-demm

 

Komuni:

Żieda fil-livelli tal-kreatinina u l-urea fid-

 

 

demm, u tnaqqis fil-livell tal-kalċju

 

Mhux komuni:

Tnaqqis fil-livelli ta’ manjesju u potassju fid-

 

 

demm

 

Rari:

Żieda fil-livelli ta’ potassju u sodju fid-demm

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Indeboliment tal-funzjoni renali

Zoledronic acid ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ nuqqas ta’ funzjoni renali. F’ġabra ta’ analiżijiet dwar is- sigurtà waqt il-provi ta’ reġistrazzjoni ta’ zoledronic acid għall-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti li għandhom kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam, il-frekwenza ta’ episodji avversi ta’ indeboliment tal-kliewi li jistgħu jkunu relatati ma’ zoledronic acid (reazzjonijiet avversi) kienet kif ġej: maeloma multipla (3.2%), kanċer tal-prostata (3.1%), kanċer tas-sider (4.3%), tumuri tal-pulmun u tumuri solidi oħrajn (3.2%).Il-fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal għad-deterjorament fil-funzjoni renali jinkludu d-deidrazzjoni, indeboliment renali diġà eżistenti, ċikli multipli ta’ zoledronic acid jew ta’ bisfosfonati oħrajn, kif ukoll l-użu konkomitanti ta’ mediċini nefrotossiċi jew l-użu ta’ ħin iqsar ta’ infużjoni minn dak attwalment irrakkomandat. Id-deterjorament renali, il-progressjoni għall- insuffiċjenza renali u d-dijaliżi ġew irrappurtati f’pazjenti wara d-doża tal-bidu jew wara doża waħda ta’ 4 mg zoledronic acid (ara sezzjoni 4.4).

Osteonekrożi tax-xedaq

Każijiet ta’ osteonekrożi (tax-xedaq) kienu rrappurtati, l-aktar f’pazjenti bil-kanċer ikkurati bi prodotti mediċinali li jinibixxu r-risorbiment tal-għadam, bħal zoledronic acid (ara sezzjoni 4.4). Ħafna minn dawn il-pazjenti kienu qed jirċievu wkoll kimoterapija u kortikosterojdi ukellhom sinjali ta’ infezzjoni lokali inkluż osteomaelitis. Il-parti l-kbira tar-rapporti jirreferu għall-pazjenti wara li kellhom qlugħ ta’ snien jew operazzjonijiet oħra fis-snien.

Fibrillazzjoni tal-atrija

Fi prova waħda kkontrollata, double-blind u magħmula b’mod każwali fuq 3 snin li evalwat l-effikaċja u s-sigurtà ta’ 5 mg ta’ aċidu żoledroniku darba fis-sena mqabbel ma’ plaċebo fil-kura tal-osteoporożi ta’ wara l-menopawża (PMO), l-inċidenza globali ta’ fibrillazzjoni tal-atrija kienet ta’ 2.5% (96 minn 3,862) u 1.9% (75 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw 5 mg ta’ zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. Ir-rata ta’ avvenimenti avversi serji ta’ fibrillazzjoni tal-atrija kienet ta’ 1.3% (51 minn 3,862) u 0.6% (22 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw 5 mg ta’ zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. L-iżbilanċ osservat f’din il-prova ma ġiex osservat fi provi oħrajn b’zoledronic acid, inklużi dawk b’4 mg ta’ zoledronic acid kull 3-4 ġimgħat f’pazjenti tal-onkoloġija. Il-mekkaniżmu wara ż-żieda fl-inċidenza ta’ fibrillazzjoni tal-atrija f’din l-unika prova klinika mhuwiex magħruf.

Reazzjoni ta’ fażi akuta

Din ir-reazzjoni avversa kontra l-mediċina tikkonsisti f’sensiela ta’ sintomi li jinkludu deni, mijalġja, uġigħ ta’ ras, uġigħ fl-estremitajiet, nawżja, rimettar, dijarea, altralġja u artrite b’nefħa sussegwenti fil- ġogi. Iż-żmien ta’ meta tibda huwa ≤3 ijiem wara l-infużjoni ta’ zoledronic acid, u r-reazzjoni hija wkoll magħrufa bit-termini ta’ sintomi “li jixbhu l-influwenza” jew “ta’ wara d-doża”.

Ksur atipiku tal-femur

Mill-esperjenza tawara t-tqegħid fis-suq dawn il-ġrajjiet kienu rrappurtati (frekwenza rari):

ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku tal-għadma tal-wirk (reazzjoni avversa tal-klassi tal- bisfosfonati).

ADRs relatati ma’ ipokalċimija

L-ipokalċimija hija riskju identifikat importanti b’zoledronic acid fl-indikazzjonijiet approvati. Abbażi tal-analiżi mill-ġdid kemm tal-każijiet minn provi kliniċi kif ukoll ta’ wara t-tqegħid fis-suq, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn it-terapija b’zoledronic acid, l-avveniment irrappurtat ta’ ipokalċimija, u l-iżvilupp sekondarju ta’ arritmiji tal-qalb. Barra min hekk, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn ipokalċimija u avvenimenti newroloġiċi sekondarji rrappurtati f’dawn il-każijiet li jinkludu: aċċessjonijiet, titrix u tetanja (ara sezzjoni4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali.Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali.Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-esperjenza klinika b’doża eċċessiva akuta ta’ zoledronic acid hija limitata. L-għoti ta’ dożi sa 48 mg ta’ zoledronic acid bi żball ġew irrappurtati. Pazjenti li ngħataw dożi ogħla minn dawk irrakkommandati (ara sezzjoni 4.2) għandhom jiġu mgħassa bir-reqqa peress li dehru indeboliment tal- funzjoni renali (inkluża insuffiċjenza renali) u anormalitajiet tal-elettroliti fis-serum (inklużi kalċju, fosfru u manjesju). F’każ li jkun hemm tnaqqis fil-livell tal-kalċju fid-demm għandhom jingħataw infużjonijiet ta’ calcium gluconate hekk kif ikun klinikament indikat.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għall-kura ta’ mard tal-għadam, bisfosfonati, Kodiċi ATC: M05BA08

Zoledronic acid jagħmel parti mill-klassi tabisfosfonati u jaħdem l-aktar fuq l-għadam. Huwa impeditur tar-risorbiment tal-għadam minn osteoklasts.

Il-mod selettiv ta’ kif jaħdmu l-bisfosfonati fuq l-għadam ġej mill-affinità qawwija li għandhom għall- għadam mineralizzat, iżda l-mekkaniżmu preċiż fuq livell molekulari li jwassal għall-impediment tal- attività tal-osteoklasts għadu mhux magħrufgħal kollox. Fi studji fuq annimali li damu għaddejjin għal tul ta’ żmien urew li zoledronic acid jimpedixxi r-risorbiment tal-għadam mingħajr ma jaffettwa ħażin il-formazzjoni, il-mineralizzazzjoni jew il-proprjetajiet mekkaniċi tal-għadam.

Barra li hu impeditur tar-risorbiment tal-għadam, zoledronic acid għandu wkoll diversi effetti kontra t- tumuri li jistgħu jikkontribwixxu lejn l-effikaċja tiegħu fil-kura ta’ metastasi fl-għadam. Studji ta’ qabel l-użu kliniku wrew dawn il-kwalitajiet li ġejjin:

-In vivo: Impediment tar-risorbiment tal-għadam minn osteoklasts, biex b’hekk ibiddlu l- mikroambjent tal-mudullun u allura titnaqqaslu l-ħila li jkattar iċ-ċelluli tat-tumur, għandu effett kontra t-tkattir mill-ġdid tal-provvista ta’ demm lit-tumur u effett kontra l-uġigħ.

-In vitro: Iwaqqaf it-tkattir ta’ osteoblasts, għandu effett dirett kontra t-tkattir taċ-ċelluli tat- tumur u wkoll effett pro-apoptotiku fuq iċ-ċelluli tat-tumur, jaħdem b’mod sinerġistiku ma’ mediċini oħrajn kontra l-kanċer biex jagħmel effett li jfixkel it-tkattir taċ-ċelluli tat-tumur, kif ukoll għandu attività kontra l-adeżjoni/l-invażjoni.

Riżultati ta’ provi kliniċi dwar il-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti li għandhom kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam

L-ewwel studju randomizzat, double-blind u kkontrollat bi plaċebo qabbel zoledronic acid 4 mg ma’ plaċebo fil-prevenzjoni ta’ effetti skelettriċi (SRE) f’pazjenti b’kanċer tal-prostata. Zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti n-numru ta’ pazjenti li ħassew mill-inqas effett skelettriku (SRE)

wieħed, tawwal iż-żmien medju għall-ewwel SRE b> 5 xhur, u naqqas l-inċidenża annwali ta’ dawn l- effetti bħala rata għal kull pazjent – rata ta’ morbożità skelettrika. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis ta’ 36% fir-riskju li wieħed jiżviluppa SRE fil-grupp fuq zoledronic acid 4 mg, meta mqabbel ma’ pazjenti fuq plaċebo. Pazjenti fuq kura b’zoledronic acid 4 mg rrappurtaw inqas żieda fl-uġigħ minn dawk li kienu fuq plaċebo, u d-differenza kienet sinifikanti fit-3, 9, 21 u 24 xhar. Pazjenti fuq zoledronic acid 4 mg sofrew anqas ksur patoloġiku. L-effetti tal-kura kienu inqas f’pazjenti li kellhom leżjonijiet blastiċi. Riżultati li juru l-effikaċja ta’ Zoledronic Acid Accord f’dawn il-pazjenti jinsabu f’Tabella 2.

Fi studju ieħor li inkluda tumuri solidi oħra barra dawk tas-sider jew tal-prostata, urew li zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti l-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom SRE, tawwal iż-żmien medju għall-ewwel SRE b’> xahrejn, u naqqas ir-rata ta’ morbożità skelettrika. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis ta’ 30.7% tar-riskju li wieħed jiżviluppa SRE għal dawk fuq kura b’zoledronic acid 4 mg, meta mqabbla ma’ pazjenti fuq plaċebo. Riżultati dwar l-effikaċja jinsabu f’Tabella 3.

Tabella 2: Riżultati li juru l-effikaċja (pazjenti b’kanċer tal-prostata li qed jieħdu kura b’ormoni)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

 

acid

 

 

acid

 

 

acid

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti

 

 

 

b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.028

 

0.052

 

 

0.119

 

Żmien medjan għal

 

MM

 

MM

MM

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.009

 

0.020

 

0.055

 

Rata ta’ morbożità

0.77

 

1.47

0.20

 

0.45

0.42

 

0.89

skelettrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.005

 

0.023

 

0.060

 

Tnaqqis ta’ riskju li

 

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.002

 

MA

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u wkoll ksur banda oħra

**Jiġbor l-avvenimenti skelettriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull avveniment tul il-prova

MM-Mhux Milħuq MA-Mhux Applikabbli

Tabella 3: Riżultati li juru l-effikaċja (pazjenti b’tumuri solidi oħra barra dawk tas-sider u tal- prostata)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic acid

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

Plaċebo

 

4 mg

 

acid

 

 

acid

 

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

N

 

Proporzjon ta’

 

pazjenti b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.039

 

 

0.064

 

0.173

Żmien medjan għal

MM

 

MM

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.009

 

 

0.020

 

0.079

Rata ta’ morbożità

1.74

2.71

0.39

 

0.63

1.24

 

1.89

skelettrika

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.012

 

 

0.066

 

0.099

Tnaqqis ta’ riskju li

30.7

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.003

 

 

MA

 

MA

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u dawk banda oħra

**Jiġbor l-avvenimenti skelettriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull avveniment tul il-prova

MM-Mhux Milħuq MA-Mhux Applikabbli

Fit-tielet prova randomizzata u double-blind tal-fażi III, 4 mg ta’ zoledronic acid jew 90 mg ta’ pamidronate, mogħtija kull 3 sa 4 gimgħat ġew imqabbla f’pazjenti b’maeloma multipla jew kanċer tas-sider li kellhom mill-inqas leżjoni waħdafl-għadam. Ir-riżultati wrew li 4 mg zoledronic acid kellu effikaċja komparabbli ma’ 90 mg pamidronate fil-prevenżjoni ta’ SREs. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis sinifikanti ta’ 16% tar-riskju f’pazjenti fuq kura b’zoledronic acid, meta mqabbla ma’ pazjenti fuq pamidronate. Riżultati li juru l-effikaċja f’dawn il-pazjenti jinsabu f’Tabella 4.

Tabella 4: Riżultati li juru l-effikaċja (pazjenti b’kanċer fis-sider jew b’maeloma multipla)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic acid

Pam

zoledronic

 

Pam

zoledronic

 

Pam

 

4 mg

 

90 mg

acid

 

90 mg

acid 4 mg

 

90 mg

 

 

 

 

4 mg

 

 

 

 

 

N

 

 

 

Proporzjon ta’

 

 

 

pazjenti b’SREs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.198

 

0.653

 

 

0.037

 

Żmien medjan għal

 

MM

 

MM

 

MM

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.151

 

0.672

 

0.026

 

Rata ta’ morbożità

1.04

 

1.39

0.53

 

0.60

0.47

 

0.71

skelettrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.084

 

0.614

 

0.015

 

Tnaqqis ta’ riskju li

 

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.030

 

MA

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar kif ukoll banda oħra

**Jagħti kont għall-avvenimenti skelettriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull avveniment tul il-prova

MM-Mhux Milħuq MA-Mhux Applikabbli

Zoledronic acid 4 mg kien studjat ukoll fi prova double-blind, randomizzata, ikkontrollata bi plaċebo f’228 pazjent b’metastasi tal-għadam iddokumentata minn kanċer tas-sider sabiex ikun evalwat l-effett ta’ 4 mg ta’ zoledronic acid fuq ir-rata tal-proporzjon tal-każijiet relatati mal-għadam (SRE), ikkalkulat bħala n-numru totali ta’ każijiet ta’ SRE (bl-esklużjoni ta’ iperkalċimija u rranġata għall- qabel il-ksur), diviż mat-totali tal-perjodu ta’ riskju. Il-pazjenti jirċievu jew 4 mg zoledronic acid jew plaċebo kull erba’ ġimgħat għal sena. Il-pazjenti kienu mqassmin l-istess fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid u dak bi plaċebo.

Ir-rata ta’ SRE (każijiet/sena persuna) kienet ta’ 0.628 għal zoledronic acid u ta’ 1.096 għall-plaċebo. Il-proporzjon ta’ pazjenti b’almenu SRE wieħed (bl-esklużjoni ta’ iperkalċimija) kienet ta’ 29.8% fil- grupp ikkurat b’zoledronic acid kontra 49.6% fil-grupp tal-plaċebo (p=0.003). Iż-żmien medjan sabiex beda l-ewwel SRE ma ntlaħaqxfil-fergħa kkurata b’zoledronic acid meta ntemm l-istudju u kien imtawwal b’mod sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo (p=0.007). Zoledronic acid 4 mg naqqas ir- riskju ta’ SRE’s b’41% f’analiżi ta’ ħafna avvenimenti (proporzjon tar-riskju=0.59, p=0.019) meta mqabbel mal-plaċebo.

Fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid, titjib statistikament sinifikanti fil-punteġġi tal-uġigħ (permezz tal- Brief Pain Inventory, BPI) deher mar-4 ġimgħa u ma’ kull punt sussegwenti waqt l-istudju, meta mqabbel mal-plaċebo (Figura 1). Il-punteġġ tal-uġigħgħal zoledronic acid kien taħt il-linja bażi b’mod konsistenti u tnaqqis fl-uġigħ kellu tendenza li jġib miegħu tnaqqis fil-punteġġ ta’ anaġelżiċi.

Figura 1: Medja tal-bidliet mil-linja bażi fil-punteġġi BPI. Differenzi statistikament sinifikanti huma mmarkati (*p<0.05) għat-tqabbil bejn kura u oħra. (4 mg zoledronic acidkontraplaċebo)

bażi

Plaċebo

 

linja-mil

Zoledronic

acid

 

fil-medja tal-BPI

 

Tibdil

 

 

Żmien tal-istudju (ġimgħat)

Riżultati ta’ provi kliniċi fil-kura ta’ TIH

Studji kliniċi ta’ żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm minħabba tumuri (TIH) urew li l-effett ta’ zoledronic acid huwa kkaratterizzat minn tnaqqis ta’ kalċjufis-serum u tnaqqis fl-eskrezzjoni urinarja ta’ kalċju. Fi studji ta’ Fażi I għat-tfittxija tad-doża li għandha tingħata f’pazjenti b’TIH ta’ grad ħafif sa moderat, id-dożi effettivi li ġew ittestjati kienu fil-medda ta’ madwar 1.2-2.5 mg.

Biex jiġu evalwati l-effetti ta’ 4 mg zoledronic acid mqabbla ma’ dawk ta’ pamidronate 90 mg, ir- riżultati ta’ żewġ studji pivitali multiċentriċi f’pazjenti b’TIH ġew ikkombinati f’analiżi ppjanata minn qabel. Il-livelli tal-kalċju fis-serum ikkoreġut, marru lura għan-normal b’pass aktar mgħaġġel fir-raba’ jum b’zoledronic acid 8 mg u fis-seba’ jum b’zoledronic acid 4 mg u 8 mg. Ir-rati ta’ rispons li ġejjin ġew osservati:

Tabella 5: Proporzjon ta’ pazjenti li rrispondew kompletament għall-kura skont il-ġurnata fl-istudji kkombinati ta’ TIH

 

4 Ġurnata

7 Ġurnata

10 Ġurnata

Zoledronic acid 4 mg (N=86)

45.3%

(p=0.104)

82.6% (p=0.005)*

88.4% (p=0.002)*

Zoledronic acid 8 mg (N=90)

55.6%

(p=0.021)*

83.3% (p=0.010)*

86.7% (p=0.015)*

Pamidronate 90 mg (N=99)

33.3%

 

63.6%

69.7%

*Valur-p mqabbel ma’ pamidronate

Iż-żmien medjan li ħa l-livell tal-kalċju fid-demm biex mar lura għan-normal kien ta’ 4t ijiem. Iż- żmien medjan biex jerġa’ jogħla (il-livell tal-kaljċu fis-serum ikkoreġut għall-albumina reġa’ tela’ għal

2.9 mmol/l) kien ta’ 30 sa 40 ġurnata għall-pazjenti fuq kura b’zoledronic acid kontra s-

17-il ġurnata f’pazjenti li kienu fuq pamidronate 90 mg (valuri-p: 0.001 għal 4 mg u 0.007 għal 8 mg zoledronic acid). Ma kienx hemm differenzi statistikament rilevanti bejn iż-żewġ dożi ta’ zoledronic acid.

Fi provi kliniċi, 69 pazjent li rkadew jew ma kellhomx effett bl-ewwel kura (b’zoledronic acid 4 mg, 8 mg jew pamidronate 90 mg), reġgħu ngħataw 8 mg zoledronic acid. Ir-rata ta’ rispons f’dawn il- pazjenti kienet ta’ madwar 52%. Billi dawk il-pazjenti reġgħu ngħataw kura b’doża ta’ 8 mg biss, m’hemmx tagħrif biex ikun jista’ jitqabbel mar-rispons għad-doża ta’ 4 mg zoledronic acid.

Fi provi kliniċi fuq pazjenti b’żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm minħabba tumuri (TIH), il-profil ta’ sigurtà fost it-tliet gruppi ttrattati (zoledronic acid 4 mg u zoledronic acid 8 mg u pamidronate) kien l- istess mil-lat ta’ tipi u severità.

Popolazzjoni pedjatrika

Riżultati ta’ prova klinika fil-kura ta’ osteoġenesi imperfetta severa f’pazjenti pedjattriċi mill-età tasena sa 17-il sena

L-effetti tazoledronic acid mogħti ġol-vina fil-kura ta’ pazjenti pedjatriċi (mill-età ta’ sena sa 17- il sena) b’osteoġenesi imperfetta severa (tipi I,III u IV) tqabblu ma’ pamidronate mogħti ġol-vina fi

studju wieħed internazzjonali, multiċentriku, randomizzat, open labelb’74 u 76 pazjent f’kull grupp ta’ kura, rispettivament. Il-perjodu ta’ żmien ta’ kura tal-istudju kien ta’ 12-il xahar u qabel dan kien hemm perjodu ta’ testijiet ta’ stħarriġ li dam minn 4- sa 9-ġimgħat u li matulu s-supplimenti tal- kalċjuu l-vitamina D ittieħdu għal mill-anqas ġimagħtejn. Fil-programm kliniku pazjenti li l-età tagħhom kienet minnsena sa <3 snin irċivew 0.025 mg/kg zoledronic acid (sad-doża waħda massima ta’ 0.35 mg) kull 3 xhur u pazjenti li l-età tagħhom kienet minn 3 snin sa 17-il sena rċivew 0.05 mg/kg zoledronic acid (sad-doża waħda massima ta’ 0.83 mg) kull 3 xhur. Studju taestensjoni sar sabiex tiġi eżaminata s-sigurtà fil-kliewi u ġenerali fuq perjodu twil tażmien bgħoti tazoledronic acid darba jew darbtejn fis-sena fuq perjodu estiż ta12-il xahar ieħor takura fi tfal li kienu temmew sena takura bzoledronic acid jew bpamidronate fl-istudju prinċipali.

Il-punt aħħari ewlieni tal-istudju kien il-perċentwali ta’ bidla mil-linja bażi fid-densità minerali tal- għadam (BMD) fil-parti lumbari tas-sinsla wara 12-il xahar ta’ kura. L-istima tal-effetti tal-kura fuq il- BMD kienu jixxiebhu, iżda t-tifsil tal-prova ma kienx b’saħħtu biżżejjed biex jistabbilixxi l-fatt li l- effikaċja ta’ zoledronic acidma kinitx inferjuri. B’mod partikolari ma kien hemm l-ebda evidenza ċara ta’ effikaċja fuq l-inċidenza ta’ ksur jew fuq l-uġigħ. Każijiet avversi ta’ ksur fl-għadam twil tar-riġel kienu rrappurtati f’madwar 24% (femur) u 14% (tibia) ta’ pazjenti li kellhom osteoġenesi imperfetta severa kkurati b’zoledronic acid kontra12% u 5% ta’ pazjenti kkurati b’pamidronate, kienet x’kienet it-tip ta’ marda u l-kawża tagħha iżda l-inċidenza globali ta’ ksur kienet kumparabbli mal-pazjenti kkurati b’zoledronic acid u pamidronate: 43% (32/74) kontra41% (31/76). L-interpretazzjoni tar-riskju ta’ ksur hija mfixkla mill-fatt li l-ksur huwa każ komuni f’pazjenti b’osteoġenesi imperfetta severa bħala parti mill-proċess tal-marda.

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi osservati f’din il-popolazzjoni kienu jixbhu lil dawk li dehru qabel fl- adulti b’tumuri avanzati li jinvolvu l-għadam (ara sezzjoni 4.8). Ir-reazzjonijiet avversi kklassifikati taħt it-titli ta’ frekwenza, huma elenkati f’Tabella 6.

Komuni ħafna (1/10) Komuni (1/100 sa <1/10)

Mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100)

Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000)

Rari ħafna (<1/10,000)

Mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Tabella 6: Reazzjonijiet avversi osservati f’pazjenti pedjatriċi b’osteoġenesi imperfetta severa1

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

Disturbi fil-qalb

 

 

Komuni

Takikardija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

Komuni:

Nasofarinġite

Disturbi gastrointestinali

 

 

Komuni ħafna

Rimettar, tqalligħ

 

Komuni

Uġigħ fl-addome

Disturbi muskoluskelettriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

Komuni:

Uġigħ fl-idejn u s-saqajn, artralġja, uġigħ

 

 

muskoluskelettriku

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

Komuni ħafna:

Deni, għeja

 

Komuni:

Reazzjoni ta’ fażi akuta, uġigħ

Investigazzjonijiet

 

 

Komuni ħafna:

Ipokalċimija

 

Komuni:

Ipofosfatimija

1 Reazzjonijiet avversi li seħħew bi frekwenzi < 5% kienu stmati b’mod mediku u ntwera li dawn il- każijiet kienu konsistenti mal-profil ta’ sigurtà stabbilit tajjeb ta’ zoledronic acid (ara sezzjoni 4.8).

F’pazjenti pedjatriċi b’osteoġenesi imperfetta severa, zoledronic acid jidher li huwa assoċjat ma’ riskji li jispikkawl-aktar bħalareazzjonijiet tal-fażi akuta, ipoklaċimija u takikardija mingħajr spjegazzjoni, meta mqabbel ma’ pamidronate, iżda din id-differenza naqset wara infużjonijiet sussegwenti.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bil-prodott ta’ referenza li fih zoledronic acid f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm kawża ta’ tumuri u l-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċif’pazjenti b’kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Infużjonijiet ta’ darba jew multipli fuq medda ta’ 5-minuti u 15-il minuta, u f’dożi ta’ 2,4,8, u 16 mg ta’ zoledronic acid f’64 pazjent b’metastasi fl-għadam, taw tagħrif farmakokinetiku hekk kif ġej, u li nstab li ma kinux jiddependu fuq id-doża.

Wara li nbdiet l-infużjoni ta’ zoledronic acid, il-konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid fil-plażma telgħet malajr ħafna u laħqet l-ogħla livelli ma’ tmiem l-infużjoni u minn hemm ’il quddiem naqset malajr għal < 10% tal-ogħla livelli wara 4 sigħat u <1% tal-ogħla livell wara 24 siegħa, u wara dan kien hemm perjodu twil fejn il-konċentrazzjoni kienet baxxa ħafna, mhux aktar minn 0.1% tal-ogħla livell sa ma kienet tmiss it-tieni infużjoni ta’ zoledronic acid fit-28 jum.

Zoledronic acid mogħti ġol-vina jiġi eliminat mill-ġisem bi proċess li fih tliet fażijiet: proċess mgħaġġel b’żewġ fażijiet li jneħħi l-mediċina miċ-ċirkolazzjoni sistemika, b’half-lives ta’ t½α0.24 u t½β1.87 sigħat, segwit minn fażi ta’ eliminazzjoni twila b’half--life ta’ eliminazzjoni terminali ta’

t½γ146 sigħat. Ma kien hemm l-ebda akkumulazzjoni ta’ zoledronic acid fil-plażma wara dożi multipli mogħtija kull 28 ġurnata.Zoledronic acid ma jiġix immetabolizzat u jiġi eliminat fi stat mhux mibdul mill-kliewi. Fl-ewwel 24 siegħa, 39 ± 16% tad-doża mogħtija tiġi rkuprata fl-awrina, filwaqt li l-bqija tkun fil-parti l-kbira marbuta mat-tessut tal-għadam. Mit-tessut tal-għadam jitħalla jmur lura bil-mod ħafna għal ġoċ-ċirkolazzjoni sistemika u minn hemm jiġi eliminat mill-kliewi. It-tneħħija totali mill-

ġisem hija ta’ 5.04 ±2.5 l/h, indipendenti mid-doża, u mhix affettwata minn sess, età, razza u piż tal- ġisem. Żieda fil-ħin tal-infużjoni minn 5 għal 15-il minuta, ikkawżat tnaqqis ta’ 30% fil- konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid fi tmiem l-infużjoni, iżda ma kellha l-ebda effett fuq l-erja taħt il- kurva ta’ konċentrazzjoni fil-plażma kontra l-ħin.

Bħalma jiġri fil-każ ta’ bisfosfonati oħrajn, il-varjabbiltà minn pazjent għal ieħor f’parametri farmakokinetiċi għal zoledronic acid kienet għolja.

M’hemm l-ebda tagħrif farmakokinetiku għal pazjenti li għandhom żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm jew li għandhom insuffiċjenza tal-fwied. Zoledronic acid ma jimpedixxix l-enzimi tal-bniedem P450 in vitro, ma jurix bijotrasformazzjoni, u fi studji li saru fuq annimali, <3% tad-doża mogħtija nstabet fl-ippurgar li jissuġġerixxi li l-funzjoni tal-fwied ftit li xejn għandha rwol rilevanti fil-farmakokinetiċi ta’ zoledronic acid.

It-tneħħija mill-kliewita’ zoledronic acid ġiet ikkorrelatata mat-tneħħija ta’ kreatinina bi tneħħija mill- kliewili tirrappreżenta 75 ± 33% tat-tneħħija tal-kreatinina, li wriet medja ta’ 84 ± 29 ml/min

(minn 22 sa 143 ml/min) fl-64 pazjent bil-kanċer li kienu studjati. Analiżi tal-popolazzjoni wriet li għal pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 20 ml/min (indeboliment sever tal-kliewi), jew 50 ml/min (indeboliment moderat), it-tneħħija ta’ zoledronic acid li jikkorrispondi kien imbassar li jkun ta’ 37% jew 72%, rispettivament meta mqabbla ma’ pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 84 ml/min. Hemm biss tagħrif farmakokinetiku limitat f’pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-kliewi (tneħħija tal- kreatinina< 30 ml/min).

Zoledronic acid ma juri l-ebda affinità għall-komponenti ċellulari tad-demm, u ftit li xejn jeħel mal- proteini tal-plażma (madwar 56%), tkun xi tkun il-konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti pedjatriċi

Dejta farmakokinetika limitata fi tfal b’osteoġenesi imperfetta severa tissuġġerixxi li l- farmakokinetika ta’ zoledronic acid fit-tfal mill-età ta’ bejn it-3 snin u s-17-il sena tixbah lil dik fl- adulti f’livell ta’ doża jixxiebah f’mg/kg.L-età, il-piż tal-ġisem, is-sess u t-tneħħija tal-kreatinina jidhru li m’għandhom l-ebda effett fuq l-esponiment sistemiku ta’ zoledronic acid.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità akuta

L-ogħla doża waħidha ġol-vini li ma wasslitx għall-mewt kienet ta’ 10 mg/kg piż tal-ġisem fil-ġrieden, u ta’ 0.6 mg/kg fil-firien.

Tossiċità sottokronika u kronika

Zoledronic acid kien ittollerat tajjeb meta ġie mogħti permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda fil-firien u ġol-vini fil-klieb f’dożi mhux aktar minn 0.02 mg/kg kuljum għal erba’ ġimgħat. Kienu ttollerati tajjeb ukoll dożi ta’ 0.001 mg/kg/jum mogħtija taħt il-ġilda fil-firien u ta’ 0.005 mg/kg ġol-vini fil-klieb darba kull 2-3 jiem sa 52 ġimgħa.

Studji b’dożi ripetuti wrew ta’ spiss li kien hemm żieda fl-ammont ta’ sponġoża primarja fil-metafiżi tal-għadam twil f’annimali li jkunu għadhom qed jiżviluppaw u għal kważi d-dożi kollha, sejba li tirrifletti li din is-sustanza għandha effett farmakoloġiku li jimpedixxi r-risorbiment.

Fi studji fl-annimali fuq tul ta’żmien b’dożi parentali ripetuti, il-marġini tas-sigurtà relattivi mal-effetti fil-kliewi kienu żgħar imma l-livelli kumulattivi ta’ mingħajr avvenimenti avversi (NOAELs) fi studji b’doża waħda (1.6 mg/kg) u studji b’dożi multipli meħudin sa xahar (0.06-0.6 mg/kg/jum) ma indikawx effetti fil-kliewi f’dożi ekwivalenti għal jewogħla mill-ogħla dożi terapewtiċi intenzjonati għall-bniedem. L-għotja ripetuta tal-mediċina fuq żmien itwal b’dożi li laħqu l-ogħla doża terapewtika ta’ zoledronic acid intenzjonata għall-bniedem ikkawżat effetti tossikoloġiċi f’organi oħrajn, inkluż fis-sistema gastrointestinali, fil-fwied, fil-milsa u fil-pulmun, u fil-postijiet minn fejn ikunu ngħataw l- injezzjoniet ġol-vini.

Tossiċità fis-sistema riproduttiva

Zoledronic acid kellu effetti teratoġeniċi meta ġie mogħti taħt il-ġilda fil-far b’dożi ta’

0.2 mg/kg.Għalkemm ma kienx hemm teratoġeniċità u tossiċità tal-fetu fil-fniek, ġew osservati effetti tossiċi fl-omm.Uġigħ tal-ħlas deher bl-aktar doża baxxa (0.01 mg/kg piż tal-ġisem) ittestjat fil- far.

Potenzjal mutaġenetiku u karċinoġeniku

Zoledronic acid ma kienx mutaġenetiku f’testijiet għall-mutaġeniċità, filwaqt li testijiet għall- karċinoġeniċità ma indikawx li għandu potenzjal karċinoġeniku.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol(E421)

Sodium citrate

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Biex wieħed jevita inkompatibbiltajiet potenzjali, il-konċentrat ta’ Zoledronic Acid Accord għandujiġi ddilwitb’0.9% w/v soluzzjoni għall-Injezzjoni ta’ sodium chloride jew b’5% w/v soluzzjoni ta’ glucose.

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jiġi mħallat ma’ soluzzjonijiet oħra li jkun fihom il-kalċjujew ma’ soluzzjonijiet oħra li jingħataw minn ġol-vina bħal soluzzjoni lactated Ringer, u għandujingħata bħala soluzzjoni waħda minn ġol-vina f’linja ta’ infużjoni separata.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

30 xahar.

L-istabilità kimika u fiżika waqt l-użu intweriet għal 36 siegħa f’temperatura ta’ bejn 2 -8°C.

Wara d-dilwizzjoni: Minn aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandujintuża minnufih. Jekk ma tintużax minnufih, iż-żmien ta’ kemm iddum maħżuna hi u tintuża u l-kundizzjonijiet qabel ma tintuża huma fir-responsabbiltà ta’ min qed jużaha u normalment m’għandux ikun itwal minn 24 siegħa f’temperatura ta’ bejn 2°C sa 8°C, sakemm id-dilwizzjoni ma tkunx saret f’kundizzjonijiet asettiċi kkontrollati u validati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

Għall-kundizzjonijiet ta’ ħażna tas-soluzzjoni rikostitwita għall-infużjoni, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett tal-plastik ta’ 5 ml tal-cycloolefine copolymer ċar b’tapp tal-lasktu chlorobutyl u għatu tal- aluminju b’għatu li jinqalabis-saba.

Il-pakketti fihom 1, 4 jew 10 kunjetti.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhomjittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Qabel l-għoti, 5ml ta’ konċentrat minn kunjett wieħed jew il-volum tal-konċentrat miġbud kif meħtieġ għandu jkompli jiġi dilwit b’100 ml soluzzjoni għall-infużjoni li ma jkunx fiha kalċju (0.9% w/v soluzzjoni għall-Injezzjoni ta’ sodium chloride jew 5% w/v soluzzjoni ta’ glucose).

Informazzjoni addizzjonali dwar l-immaniġġar ta’ Zoledronic Acid Accord, inkluż gwida dwar il- preparazzjoni ta’ dożi mnaqqsa hija pprovduta fis-sezzjoni 4.2.

Waqt il-preparazzjoni tal-infużjoni, għandhom jiġu segwiti tekniċi asettiċi. Għal użu ta’ darba biss.

Għandha tintuża soluzzjoni ċara ħielsa mill-frak u minn telf tal-kulur.

Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma rrakkomandati li ma jarmux Zoledronic Acid Accord mhux użata fis-sistema domestika tad-dranaġġ.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Accord HealthcareLimited

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/834/001

EU/1/13/834/002

EU/1/13/834/003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 16.01.2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati