Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zoledronic Acid Hospira (zoledronic acid monohydrate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaZoledronic Acid Hospira
Kodiċi ATCM05BA08
Sustanzazoledronic acid monohydrate
ManifatturHospira UK Limited

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zoledronic Acid Hospira 4 mg/5 ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed b’5 ml konċentrat fih 4 mg zoledronic acid (bħala monoidrat).

Millilitru wieħed fih 0.8 mg zoledronic acid (bħala monohydrate)

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1. Indikazzjonijiet terapewtiċi

-Prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi (ksur patoloġiku, kompressjoni tas-sinsla, radjazzjoni jew kirurġija fl-għadam, jew żieda fil-livell ta’ calcium fid-demm kawżat minn tumur) f’pazjenti adulti b’kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam.

-Kura ta’ pazjenti adulti b’żieda fil-livell ta’ calcium fid-demm kawża ta’ tumuri (TIH – Tumour-Induced Hypercalcaemia).

4.2. Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Zoledronic acid għandu jkun preskritt u jingħata biss lill-pazjenti minn professjonisti tas-saħħa li għandhom esperjenza fl-għoti ta’ bisphosphonates ġol-vini. Pazjenti kkurati b’zoledronic acid għandhom jingħataw il-fuljett ta’ tagħrif u l-biljett biex ifakkar lill-pazjenti.

Pożoloġija

Prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti b’kanċer avvanzat li qed jinvolvi l-għadam

Adulti u persuni anzjani

Id-doża rrakkomandata għall-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti b’kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam hija ta’ 4 mg zoledronic acid kull 3 jew 4 gimgħat.

Il-pazjenti għandhom jingħataw ukoll suppliment mill-ħalq ta’ 500 mg calcium u 400 IU vitamina D kuljum.

Id-deċiżjoni li l-pazjenti b’metastażi tal-għadam għall-prevenzjoni ta’ episodji relatati mal-għadam jiġu kkurati għandha tikkunsidra li l-effett tal-kura jibda bejn 2-3 xhur.

Kura ta’ TIH

Adulti u persuni anzjani

Id-doża rrakkomandata għall-kura ta’ żieda fil-livell ta’ kalċju fid-demm (livell ta’ kalċju fis-serum korrett għall-albumina 12.0 mg/dl jew 3.0 mmol/l) hija doża waħda ta’ 4 mg zoledronic acid.

Indeboliment tal-kliewi

TIH:

Il-kura b’Zoledronic acid f’pazjenti b’TIH li għandhom ukoll indeboliment sever tal-kliewi għandha titqies biss wara li jiġu evalwati r-riskji u l-benefiċċji tal-kura. Fl-istudji kliniċi, pazjenti li kellhom kreatinina fis-serum ta’ > 400 µmol/l jew >4.5 mg/dl kienu esklużi. M’hemmx bżonn tibdil fid-doża f’pazjenti b’TIH li għandhom kreatinina fis-serum < 400 µmol/l jew < 4.5 mg/dl (ara sezzjoni 4.4).

Prevenzjoni ta’ problemi marbuta mal-iskeletru f’pazjenti b’kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam:

Meta tkun ser tibda l-kura b’zoledronic acid f’pazjenti b’majeloma multipla jew ġrieħi minħabba metastasi fl-għadam minn tumuri solidi, il-kreatinina fis-serum u t-tneħħija tal-kreatinina (CLcr) għandhom jiġu determinati. CLcr tiġi kkalkulata mill-kreatinina fis-serum bil-formula Cockcroft- Gault. Zoledronic acid mhux rakkomandat għall-pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-kliewi qabel tibda t-terapija, li għal din il-popolazzjoni hi meqjusa bħala CLcr <30 ml/min. Fi provi kliniċi b’zoledronic acid, pazjenti bi kreatinina fis-serum ta’ >265 µmol/l jew >3.0 mg/dl kienu esklużi.

F’pazjenti b’metastasi fl-għadam li jkollhom indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat qabel tibda t-terapija, li għal din il-popolazzjoni titqies bħala CLcr 30-60 ml/min, id-dożi ta’ zoledronic acid Hospira li ġejjin huma rrakkomandati (ara wkoll sezzjoni 4.4):

Tneħħija tal-kreatinina mal-linja bażi

Doża ta’ zoledronic acid rakkomandata*

(ml/min)

 

>60

4.0 mg zoledronic acid

50–60

3.5 mg* zoledronic acid

40–49

3.3 mg* zoledronic acid

30–39

3.0 mg* zoledronic acid

* Id-dożi ġew ikkalkulati billi kienet preżunta mira ta’ AUC ta’ 0.66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Id-dożi mnaqqsa għall-pazjenti b’indeboliment tal-kliewi huma mistennija li jiksbu l-istess AUC bħal dawk li jidhru f’pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 75 ml/min.

Wara li tibda t-terapija, il-kreatinina fis-serum għandha titkejjel qabel kull doża ta’ zoledronic acid u l-kura għandha titwaqqaf jekk il-funzjoni renali tkun marret għall-agħar. Fil-provi kliniċi d-deterjorament tal-funzjoni tal-kliewi ġiet definita hekk:

-Għall-pazjenti b’linja bażi normali ta’ kreatinina fis-serum (<1.4 mg/dl jew <124 µmol/l), żieda ta’ 0.5 mg/dl jew 44 µmol/l;

-Għall-pazjenti b’linja bażi anormali ta’ kreatinina (>1.4 mg/dl jew >124 µmol/l), żieda ta’ 1.0 mg/dl jew 88 µmol/l.

Fi studji kliniċi, il-kura b’zoledronic acid reġgħet inbdiet biss meta l-livell ta’ kreatinina kien reġa’ ġie lura għal 10 % tal-valur tal-linja bażi (ara sezzjoni 4.4). Il-kura b’Zoledronic Acid Hospira għandha terġa’ tibda bl-istess doża li kienet qed tingħata qabel ma twaqqfet il-kura.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ zoledronic acid fit-tfal ta’ bejn is-sena u s-17-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni fuq il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu għal ġol-vini.

Zoledronic acid Hospira 4 mg/5 ml, iddilwit aktar f’100 ml (ara sezzjoni 6.6), għandu jingħata bħala infużjoni waħda ġol-vini għal mhux inqas minn 15-il minuta.

F’pazjenti b’indeboliment renali ħafif sa moderat, huma rrakkomandati dożi mnaqqsa ta’ zoledronic acid (ara s-sezzjoni “Pożoloġija” hawn fuq u s-sezzjoni 4.4).

Istruzzjonijiet biex tipprepara dożi mnaqqsa ta’ Zoledronic Acid Hospira

Iġbed volum xieraq tas-soluzzjoni rrikostitwita (4 mg/5 ml) hekk:

-4.4 ml għal doża ta’ 3.5 mg

-4.1 ml għal doża ta’ 3.3 mg

-3.8 ml għal doża ta’ 3.0 mg

L-ammont miġbud tal-konċentrat għandu jiġi ddilwit aktar f’100 ml ta’ 9 mg/ml (0.9%)ta’ soluzzjoni sterili ta’ sodium chloride jew 5% w/v soluzzjoni ta’ glucose għall-injezzjoni. Id-doża għandha tingħata bħala infużjoni waħda ġol-vina fuq mhux anqas minn 15-il minuta.

Il-konċentrat ta’ zoledronic acid m’għandux jitħallat mal-kalċju jew ma’ soluzzjoni oħra għall-infużjoni li fiha katazzjoni divalenti bħas-soluzzjoni lactated ta’ Ringer, u għandu jingħata bħala soluzzjoni waħda minn ġol-vini f’pajp tal-infużjoni għalih.

Il-pazjenti għandhom jinżammu idratati sew kemm qabel kif ukoll wara l-għoti ta’ Zoledronic Acid Hospira.

4.3. Kontra-indikatazzjonijiet

- Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, għal bisphosphonates oħra jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati f’sezzjoni 6.1

- Treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

4.4. Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Il-pazjenti għandhom jiġu eżaminati qabel ma jingħatalhom zoledronic acid biex ikun aċċertat li jkunu idratati b’mod xieraq.

Għandha tiġi evitata l-idratazzjoni eċċessiva f’pazjenti li għandhom riskju ta’ insuffiċjenza kardijaka.

Wara li tinbeda l-kura b’zoledronic acid, il-parametri metaboliċi standard li għandhom x’jaqsmu ma’ żieda fil-livell ta’ kalċju fid-demm, pereżempju, livelli fis-serum ta’ kalċju, fosfat u manjesju għandhom jinżammu taħt osservazzjoni bir-reqqa. Jekk il-livelli ta’ kalċju, fosfat, jew manjesju fid- demm jinżlu, għandu mnejn ikun hemm bżonn li tingħata terapija b’supplementi għal żmien qasir. Pazjenti li jkollhom livelli għoljin ta’ kalċju fid-demm li ma jkunux ikkurati ġeneralment ikollhom xi grad ta’ indeboliment tal-funzjoni renali, għaldaqstant monitoraġġ b’attenzjoni tal-funzjoni renali għandu jiġi kkonsidrat.

Prodotti oħra li fihom zoledronic acid bħala s-sustanza attiva huma disponibbli għal indikazzjonijiet ta’ osteoporożi u għat-trattament tal-marda tal-għadam ta’ Paget. Pazjenti li qed jiġu ttrattati b’Zoledronic Acid Hospira m’għandhomx jiġu kkurati bi prodotti bħal dawn jew bi kwalunkwe bifosfonat ieħor fl-istess waqt, minħabba li l-effetti kkombinati ta’ dawn is-sustanzi mhuwiex magħruf.

Insuffiċjenza renali

Pazjenti b’TIH u li jkollhom deterjorament fil-funzjoni tal-kliewi għandhom jiġu eżaminati b’mod xieraq sabiex jitqies jekk il-benefiċċju li titkompla l-kura b’zoledronic acid jisboqx ir-riskju li jista’ jkun hemm.

Id-deċiżjoni li jiġu kkurati pazjenti b’metastasi fl-għadam biex tilqagħlhom kontra problemi skeletriċi għandha wkoll tikkunsidra l-fatt li l-kura tieħu minn 2–3 xhur sabiex tibda tagħmel effett.

Zoledronic acid ġieli ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ disfunzjoni renali. Fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal li l-funzjoni tal-kliewi tmur għall-agħar jinkludu deidratazzjoni, indeboliment tal-kliewi li jkun hemm minn qabel, ħafna ċikli ta’ zoledronic acid u bisphosphonates oħrajn kif ukoll l-użu ta’ prodotti mediċinali oħra li jkunu nefrotossiċi. Filwaqt li jitnaqqas ir-riskju b’doża ta’ 4 mg zoledronic acid li tingħata fuq medda ta’ 15-il minuta, xorta waħda l-funzjoni tal-kliewi tista’ tmur għall-agħar. Kienu rrappurtati każijiet fejn il-kliewi marru għall-agħar, avvanz għal insuffiċjenza renali u dijaliżi kienu rrappurtati f’pazjenti wara l-ewwel doża jew doża waħda ta’ 4 mg zoledronic acid. Żidiet tal-kreatinina fis-serum iseħħu wkoll f’xi pazjenti li jingħataw zoledronic acid fit-tul f’dozi li huma rrakkomandati għall-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi, għalkemm b’mod anqas frekwenti.

Il-pazjenti jrid ikollhom il-livelli ta’ kreatinina fis-serum evalwati qabel kull doża ta’ zoledronic acid. Malli tinbeda l-kura f’pazjenti b’metastasi tal-għadam li jkollhom indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat, dożi aktar baxxi ta’ zoledronic acid huma rrakkomandati. F’pazjenti li jkollhom sinjali li juru li l-kliewi sejrin għall-agħar waqt il-kura, zoledronic acid għandu jitwaqqaf. Zoledronic acid jista’ jerġa jingħata meta l-kreatinina fis-serum terġa lura għal 10% tal-linja bażi. Il-kura b’zoledronic acid għandha titkompla bl-istess doża bħal dik mogħtija qabel l-interruzzjoni tal-kura.

Minħabba l-impatt potenzjali ta’ zoledronic acid fuq il-funzjoni tal-kliewi, u minħabba nuqqas ta’ tagħrif kliniku dwar is-sigurtà f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (definit fi provi kliniċi bħala livell ta’ kreatinina fis-serum ta’ 400 µmol/l jew 4.5 mg/dl għal pazjenti b’TIH u 265 µmol/l jew3.0 mg/dl għal pazjenti b’kanċer u metastasi fl-għadam, rispettivament) fil-linja bażi u minħabba t-tagħrif farmakokinetiku limitat f’pazjenti li fil-linja bażi għandhom indeboliment sever fil-funzjoni tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina < 30 ml/min), l-użu ta’ zoledronic acid f’pazjenti b’indeboliment sever fil-funzjoni tal-kliewi mhux irrakkomandat.

Insuffiċjenza epatika

Billi hemm tagħrif kliniku limitat dwar pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-fwied, ma jistgħux jingħataw rakkomandazzjonijiet speċifiċi f’dan il-grupp ta’ pazjenti.

Osteonekrożi tax-xedaq

Osteonekrożi tax-xedaq (ONJ-osteonecrosis of the jaw) kienet irrappurtata b’mod mhux komuni fi provi kliniċi u fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti li kienu qed jirċievu zoledronic acid.

Il-bidu tat-trattament jew ta’ kors ġdid ta’ trattament għandu jiġi ttardjat f’pazjenti b’leżjonijiet miftuħa u mhux imfejqa ta’ tessut artab fil-ħalq, minbarra f’sitwazzjonijiet ta’ emerġenza medika. Huwa rrakkomandat li ssir eżaminazzjoni dentali b’dentistrija preventiva xierqa u stima tal- benefiċċju/riskju individwali qabel jibda jingħata trattament b’bisphosphonates f’pazjenti li jkollhom fatturi ta’ riskju konkomitanti.

Il-fatturi ta’ riskju li ġejjin għandhom jiġu kkonsidrati meta jiġi evalwat r-riskju ta’ individwu li jiżviluppa ONJ:

-Il-qawwa tal-bisphosphonate (riskju ogħla għal komposti qawwija ħafna), mnejn jingħata (riskju ogħla għal għoti parenterali) u doża kumulattiva ta’ bisphosphonate.

-Kanċer, kundizzjonijiet li fl-istess waqt idgħajfu lill-pazjent (eż. anemija, mard tal-koagulazzjoni, infezzjoni), it-tipjip.

-It-terapiji konkomitanti: kimoterapija, inibituri tal-anġjoġenesi (ara sezzjoni 4.5), radjuterapija għar-ras u għall-għonq, kortikosterojdi.

-Storja ta’ mard dentali, iġene orali fjakka, mard perjodontali, proċeduri dentali invażivi (eż. qlugħ ta’ snien) u dentaturi li ma ġewx imqegħda tajjeb.

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu mħeġġa jżommu iġjene tajba fil-ħalq, jagħmlu check-ups dentali regolari u jirrapportaw minnufih kwalunkwe sintomi fil-ħalq bħal ċaqliq ta’ snien, uġigħ jew nefħa, jew nuqqas ta’ fejqan ta’ feriti jew nixxija waqt it-trattament b’zoledronic acid.

Meta jkunu qed jingħataw il-kura, il-proċeduri invażivi tas-snien għandhom jitwettqu biss wara konsiderazzjoni b’attenzjoni u għandu jiġi evitat li dawn jitwettqu qrib ħafna l-għoti ta’ zoledronic acid. Għall-pazjenti li jiżviluppaw osteonekrożi tax-xedaq waqt terapija b’bisphosphonates, proċeduri ta’ kirurġija fis-snien jistgħu jaggravaw il-kundizzjoni. Għall-pazjenti li jkollhom bżonn proċeduri fis-snien, m’hemmx tagħrif li jindika jekk il-waqfien tal-kura b’bisphosphonate jnaqqasx ir-riskju ta’ osteonekrożi tax-xedaq. Il-pjan ta’ ġestjoni għall-pazjenti li jiżviluppaw ONJ għandu jitwaqqaf f’kollaborazzjoni mill-qrib bejn it-tabib kuranti u dentist jew kirurgu tal-ħalq b’għarfien espert fl-ONJ. Għandha tiġi kkunsidrata l-interruzzjoni temporanja tat-trattament b’zoledronic acid sakemm tiġi riżolta l-kundizzjoni u l-fatturi li jikkontribwixxu għar-riskji għandhom jitnaqqsu kull fejn possibbli.

Osteonekrożi ta’ siti anatomiċi oħra

Ġiet irraportata osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ bil-bifosfonati, prinċipalment assoċjata ma’ terapija fit-tul. Il-fatturi ta’ riskju possibbli għal osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ jinkludu l-użu ta’ sterojdi u kimoterapija u/jew fatturi ta’ riskju lokali bħal infezzjoni jew trawma. Il-possibilità ta’ osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti li qegħdin jirċievu bifosfonati li jkollhom sintomi fil-widnejn inklużi infezzjonijiet kroniċi tal-widna.

Barra dan, kien hemm rapporti sporadiċi ta’ osteonekrożi ta’ siti oħra, inklużi l-ġenbejn u l-wirk, irrappurtati l-aktar f’pazjenti adulti bil-kanċer ittrattati b’Zoledronic Acid Hospira.

Uġigħ muskoluskeletriku

Mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, uġigħ sever u kultant li jnaqqas il-ħila tal-movimenti fl-għadam, ġogi u/jew muskoli kienu rrappurtati f’pazjenti li jkunu qed jieħdu zoledronic acid. Madankollu dawn ir-rapporti ma kinux frekwenti. Iż-żmien li ħadu s-sintomi biex jidhru kien ivarja bejn jum wieħed għal ħafna xhur wara li tkun bdiet il-kura. Il-parti l-kbira tal-pazjenti straħu mis-sintomi wara li waqqfu l-kura. Parti minnhom reġgħu ħarġulhom is-sintomi meta reġgħu ngħataw zoledronic acid jew bisphosphonate ieħor.

Ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk

Ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku tal-għadam tal-wirk kien irrappurtat bit-terapija tal-bisphosphonate, l-aktar f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura għal tul ta’ żmien għall-osteoporożi. Dan il-ksur transversali jew qasir u mmejjel jista’ jseħħ matul l-għadma kollha tal-wirk minn eżatt taħt il-lesser trochanter sa eżatt fuq is-supracondylar flare. Dan il-ksur iseħħ wara xi daqqa ħafifa jew mingħajr ma jkun hemm l-ebda impatt u xi pazjenti jkollhom uġigħ fil-koxxa jew fl-irqiq ta’ bejn il-koxxa u ż-żaqq, li ħafna drabi jkun assoċjat ma’ karatteristiċi ta’ ksur minn stress f’immaġini, minn ġimgħat sa xhur qabel il-pazjent ikollu ksur totali tal-għadma tal-wirk. Spiss il-ksur ikun fuq iż-żewġ naħat; għaldaqstant il-wirk oppost għandu jiġi eżaminat f’pazjenti kkurati bil-bisphosphonate li kellhom ksur fil-parti vertikali u twila tal-wirk. Kien irrappurtat ukoll li dan il-ksur ma jfieqx sew. F’pazjenti maħsuba li għandhom ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif tat-terapija bil-bisphosphonate sakemm il-pazjent issirlu evalwazzjoni, fuq bażi ta’ stima individwali ta’ benefiċċju u riskju.

Waqt kura bil-bisphosphonate l-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex jirrappurtaw kwalunkwe uġigħ fil-koxxa, fil-ġenbejn jew fl-irqiq ta’ bejn iż-żaqq u l-koxxa u kull pazjent li jkollu sintomi bħal dawn għandha ssirlu evalwazzjoni għal ksur mhux komplut tal-għadma tal-wirk.

Ipokalċimija

Ipokalċimija kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’zoledronic acid. Arritmiji tal-qalb u avvenimenti newroloġiċi avversi (inkluż konvulżjonijiet, ipoesteżija u tetanja) ġew irrappurtati kawża ta’ każijiet ta’ ipokalċimija qawwija. Ġew irrappurtati każijiet ta’ ipokalċimija qawwija li ħtieġu li l-pazjent jiddaħħal l-isptar. F’xi waqtiet, l-ipokalċimija tista’ tkun ta’ theddida għall-ħajja (ara sezzjoni 4.8). Hija rakkomandata attenzjoni meta Zoledronic acid jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jikkawżaw ipokalċimija, għax jista’ jkollhom effett sinerġistiku li jwassal għal ipokalċimija severa (ara sezzjoni 4.5). Il-kalċju fis-serum għandu jitkejjel u ipokalċimija għandha tiġi kkoreġuta qabel ma tinbeda terapija b’zoledronic acid. Il-pazjenti għandhom jingħataw supplimenti adegwati ta’ kalċju u vitamina D.

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol sodju (23 mg) f’kull doża, i.e huwa essenzjalment “mingħajr sodju”.

4.5. Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali oħra u forom ora ta’ interazzjoni

Fi studji kliniċi, zoledronic acid ingħata flimkien ma’ mediċini li jintużaw ta’ spiss kontra l-kanċer, dijuretiċi, antibijotiċi u analġeżiċi, mingħajr ma kien hemm interazzjonijiet li kienu klinikament evidenti. Ma jidhirx li zoledronic acid jeħel b’xi mod apprezzabli mal-proteini fil-plażma u mhuwiex impeditur tal-enzima umana P450 in vitro (ara sezzjoni 5.2), biss ma sarux studji kliniċi formali dwar l-effett ta’ mediċini jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott ta’ interazzjoni.

Wieħed għandu joqgħod attent meta jagħti bisphosphonates ma’ aminoglycosides, calcitonin jew dijuretiċi loop minħabba li dawn jista’ jkollhom effett addittiv, li jirriżulta f’livell baxx ta’ kalċju fis- serum għal perijodi itwal milli jkun hemm bżonn (ara sezzjoni 4.4).

Wieħed għandu joqgħod attent meta zoledronic acid jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jistgħu jikkawżaw tossiċità tal-kliewi. Wieħed għandu joqgħod attent ukoll għall-possibiltà li l-livelli ta’ magnesium fid-demm jaqgħu matul il-kura.

F’pazjenti b’majeloma multipla, ir-riskju ta’ disfunzjoni tal-kliewi jista’ jiżdied meta Zoledronic Acid Hospira jintuża flimkien ma’ thalidomide.

Hija rrikmandata l-kawtela meta Zoledronic Acid Hospira jingħata ma’ prodotti mediċinali antianġioġeniċi minħabba li kienet osservata żieda fl-inċidenza ta’ ONJ f’pazjenti kkurati b’dawn il- prodotti mediċinali fl-istess waqt.

4.6. Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ zoledronic acid waqt it-tqala. Studji fl-annimali fuq is-sistema riproduttiva b’zoledronic acid urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Zoledronic acid m’għandux jintuża waqt it-tqala. Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jingħataw parir biex jevitaw li joħorġu tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk zolendronic acid joħroġx mal-ħalib tas-sider tal-mara. Zoledronic acid huwa kontraindikat f’nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Zoledronic acid ġie evalwat fil-firien għall-possibbiltà ta’ effetti mhux mixtieqa fuq il-fertilità tal-ġenerazzjoni parentali u ta’ F1. Dan irriżulta f’effetti farmakoloġiċi eżaġerati meqjusin li huma relatati mal-inibizzjoni tal-kompost tal-metabolizzazzjoni tal-kalċju tal-iskeletru, li tirriżulta

f’ipokalċimja ta’ dawk li jkunu waslu biex iwelldu, effett tal-klassi tal-bisfosfonati, distoċja u waqfien qabel iż-żmien tal-istudju. B’hekk dawn ir-riżultati pprekludew id-determinazzjoni ta’ effett definittiv ta’ zoledronic acid fuq il-fertilità fil-bnedmin.

4.7. Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Reazzjonijiet mhux mixtieqa, bħal sturdament u ħedla ta’ ngħas, jista’ jkollhom influwenza fuq il-ħila li ssuq jew tħaddem magni, għaldaqstant wieħed għandu joqgħod attent meta juża Zoledronic Acid Hospira waqt li qed isuq jew iħaddem magni.

4.8.Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi żmien tlett ijiem wara l-għoti ta’ zoledronic acid, ġiet irrappurtata spiss reazzjoni ta’ fażi akuta, b’sintomi li jinkludu uġigħ fl-għadam, deni, għeja, artralġja, mijalġja, tertir u artrite b’nefħa sussegwenti fil-ġogi; dawn is-sintomi normalment jgħaddu fi ftit ġranet (ara d-deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula).

Dawn li ġejjin huma r-riskji identifikati importanti b’zoledronic acid fl-indikazzjonijiet approvati:

Indeboliment tal-funzjoni renali, osteonekrożi tax-xedaq, osteonekrożi tal-kanal tas-smigħ (reazzjoni avversa għall-klassi bifosfonati), reazzjoni ta’ fażi akuta, ipokalċimja, fibrillazzjoni tal-atrija, anafilassi, marda tal-interstizju tal-pulmun. Il-frekwenzi għal kull wieħed minn dawn ir-riskji identifikati jidhru f’Tabella 1.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

L-effetti avversi li ġejjin, elenkati f’Tabella 1 inġabru f’daqqa mill-istudji kliniċi u minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq wara kura li fil-parti l-kbira kienet kronika b’zoledronic acid 4 mg:

Tabella 1

Ir-reazzjonijiet avversi qegħdin imqassmin taħt it-titlu tal-frekwenza, l-aktar frekwenti l-ewwel, bil-konvenzjoni: komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa <1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Komuni:

Anemija

 

 

 

 

Mhux

Thromboċitopenja, lewkopenja

 

komuni:

 

 

 

 

 

Rari:

Panċitopenja

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

 

Mhux

Reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva

 

komuni:

 

 

 

 

 

Rari:

Edema anġjonewrotika

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

 

Mhux

Ansjetà, disturbi fl-irqad

 

komuni:

 

 

 

 

 

Rari:

Konfużjoni

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

 

Mhux

Sturdament, parasteżija, disgewżja, ipoesteżija, iperesteżija, tregħid, ħedla

 

komuni:

ta’ ngħas

 

 

 

 

Rari ħafna:

Konvulżjonijiet, ipoesteżija u tetanja (kawża ta’ ipokalċimija)

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Komuni:

Konġunktivite

 

 

 

 

Mhux

Vista mċajpra, sklerite u infjammazzjoni orbitali

 

komuni:

 

 

 

 

 

Rari:

Uveite

 

 

 

 

Rari ħafna:

Episklerite

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

Mhux

Pressjoni għolja, pressjoni baxxa, fibrillazzjoni atrijali, pressjoni baxxa li

 

komuni:

twassal għal sinkope jew kollass ċirkolatorju

 

 

 

 

Rari:

Bradikardja, arritmija tal-qalb (kawża ta’ ipokalċimija)

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Mhux

Qtugħ ta’ nifs, sogħla, għafis tal-bronki

 

komuni:

 

 

 

 

 

Rari:

Mard interstizzjali tal-pulmun

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

Komuni:

Dardir, rimettar, telf ta’ aptit

 

 

 

 

Mhux

Dijarea, stitikezza, uġigħ addominali, dispepsja, stomatite, ħalq xott

 

komuni:

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Mhux

Ħakk, raxx, (inklużi raxx bi ħmura u dak makulari), żieda fl-għaraq

 

komuni:

 

 

 

 

Disturbi muskoluskeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Komuni:

Uġigħ fl-għadam, mijalġja, artralġja, uġigħ mal-ġisem kollu

 

 

 

 

Mhux

Spażmi fil-muskoli, osteonekrożi tax-xedaq

 

komuni:

 

 

 

 

 

Rari ħafna:

Osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ (reazzjoni avversa għall-klassi

 

 

bifosfonati) u ta’ siti anatomiċi oħra inklużi l-wirk u l-ġenbejn

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Komuni:

Indeboliment renali

 

 

 

 

Mhux

Insuffiċjenza renali, ematurja, proteinurja

 

komuni:

 

 

 

 

 

Rari

Sindrome Fanconi Akkwiżita

 

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

Komuni:

Deni, sindrome li tixbah l-influwenza (li jinkludi għeja, tertir, tħossok marid

 

 

u ssir ruxxan)

 

 

 

 

Mhux

Astenja, edima periferali, reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni (li jinkludi uġigħ,

 

komuni:

irritazzjoni, nefħa, ebusija), uġigħ fis-sider, u żieda fil-piż, reazzjoni

 

 

anafilattika/xokk anafilattiku, urtikarja

 

 

 

 

Rari:

Artrite u nefħa fil-ġogi bħala sintomu ta’ reazzjoni ta’ fażi akuta

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Komuni

Livell baxx ta’ phosphate fid-demm

 

ħafna:

 

 

 

 

 

Komuni:

Żieda fil-livelli tal-kreatinina u urea fid-demm, livell baxx tal-kalċju

 

 

fid-demm

 

 

 

 

Mhux

Livell baxx ta’ magnesium fid-demm. Livell baxx ta’ potassium fid-demm

 

komuni:

 

 

 

 

 

Rari:

Livell għoli ta’ potassium u ta’ sodium fid-demm

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Indeboliment tal-funzjoni renali

Zoledronic acid ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ nuqqas ta’ funzjoni renali. F’ġabra ta’ diversi analiżi dwar is-sigurtà waqt il-provi ta’ reġistrazzjoni ta’ zoledronic acid għall-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti li għandhom kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam, il-frekwenza ta’ episodji avversi ta’ indeboliment tal-kliewi li jistgħu jkunu relatati ma’ zoledronic acid (reazzjonijiet avversi) kienet kif ġej: majeloma multipla (3.2 %), kanċer tal-prostata (3.1 %), kanċer tas-sider (4.3 %), tumuri tal-pulmun u tumuri solidi oħrajn (3.2 %). Il-fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal għad-deterjorament fil-funzjoni renali jinkludu d-deidrazzjoni, indeboliment renali diġà eżistenti, ċikli multipli ta’ zoledronic acid jew ta’ bisfosfonati oħrajn, kif ukoll l-użu konkomitanti ta’ mediċini nefrotossiċi jew l-użu ta’ ħin iqsar ta’ infużjoni minn dak attwalment irrakkomandat. Id-deterjorament renali, il-progressjoni għall-insuffiċjenza renali u d-dijaliżi ġew irrapportati f’pazjenti wara d-doża tal-bidu jew wara doża waħda ta’ 4 mg zoledronic acid (ara sezzjoni 4.4).

Osteonekrożi tax-xedaq

Każijiet ta’ osteonekrożi tax-xedaq kienu rrappurtati, l-aktar f’pazjenti bil-kanċer ikkurati bi prodotti mediċinali li jinibixxu r-resorbiment tal-għadam, bħal zoledronic acid (ara sezzjoni 4.4). Ħafna minn dawn il-pazjenti kienu qed jirċievu wkoll kimoterapija u kortikosterojdi u kellhom sinjali ta’ infezzjoni lokali inkluża ostejomajlite. Il-parti l-kbira tar-rapporti jirreferu għall-pazjenti wara li kellhom tneħħija ta’ snien jew operazzjonijiet oħra fis-snien.

Fibrillazzjoni tal-atrija

Fi prova waħda kkontrollata, double-blind u magħmula b’mod każwali fuq 3 snin li evalwat l-effikaċja u s-sigurtà ta’ 5 mg ta’ zoledronic acid darba fis-sena mqabbel ma’ plaċebo fil-kura tal-osteoporożi ta’ wara l-menopawża (PMO), l-inċidenza globali ta’ fibrillazzjoni tal-atrija kienet ta’ 2.5% (96 minn 3,862) u 1.9% (75 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw 5 mg ta’ zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. Ir-rata ta’ avvenimenti avversi serji ta’ fibrillazzjoni tal-atrija kienet ta’ 1.3% (51 minn 3,862) u 0.6% (22 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw 5 mg ta’ zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. L-iżbilanċ osservat f’din il-prova ma ġiex osservat fi provi oħrajn b’zoledronic acid, inklużi dawk b’4 mg ta’ zoledronic acid (zoledronic acid) kull 3-4 ġimgħat f’pazjenti tal-onkoloġija. Il-mekkaniżmu wara ż-żieda fl-inċidenza ta’ fibrillazzjoni tal-atrija f’din l- unika prova klinika m’huwiex magħruf.

Reazzjoni ta’ fażi akuta

Din ir-reazzjoni avversa kontra l-mediċina tikkonsisti f’sensiela ta’ sintomi li jinkludu deni, mijalġja, uġigħ ta’ ras, uġigħ fl-estremitajiet, nawsja, rimettar, dijarea, artralġja u artrite b’nefħa sussegwenti fil- ġogi. Iż-żmien ta’ meta tibda huwa ≤3 ijiem wara l-infużjoni ta’ zoledronic acid, u r-reazzjoni hija wkoll magħrufa bit-termini ta’ sintomi “li jixbħu l-influwenza” jew “ta’ wara d-doża”.

Ksur atipiku tal-wirk

Matul l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq dawn ir-reazzjonijiet kienu rrappurtati (frekwenza rari): ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku tal-għadma tal-wirk (reazzjoni avversa tal-klassi tal-bisphosphonate).

ADRs marbutin ma’ ipokalċimija

L-ipokalċimija hija riskju identifikat importanti b’zoledronic acid fl-indikazzjonijiet approvati. Abbażi tal-analiżi mill-ġdid kemm tal-każijiet minn provi kliniċi kif ukoll ta’ wara t-tqegħid fis-suq, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn it-terapija b’zoledronic acid, l-avveniment irrappurtat ta’ ipokalċimija, u l-iżvilupp sekondarju ta’ arritmija tal-qalb. Barra min hekk, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn ipokalċimija u avvenimenti newroloġiċi sekondarji rrappurtati f’dawn il-każijiet li jinkludu: konvulżjonijiet, ipoesteżija u tetanja (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’ Appendiċi V.

4.9. Doża eċċessiva

L-esperjenza klinika b’doża eċċessiva akuta ta’ zoledronic acid hija limitata. L-għoti ta’ dożi sa 48 mg ta’ zoledronic acid bi żball ġew irrapportati. Pazjenti li ngħataw dożi ogħla minn dawk irrakkommandati (ara sezzjoni 4.2) għandhom jiġu sorveljati bir-reqqa peress li deher indeboliment tal-funzjoni renali (li jinkludi insuffiċjenza renali) u anormalitajiet tal-elettroliti fis-serum (li jinkludu tal-calcium, phosphorus u magnesium). F’każ li l-livell ta’ kalċju fid-demm jonqos, infużjonijiet ta’ calcium gluconate għandhom jingħataw hekk kif ikun klinikament indikat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1. Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għall-kura ta’ mard tal-għadam, bisphosphonates, Kodiċi ATC: M05BA08

Zoledronic acid jappartjeni għall-klassi ta’ bisphosphonates u jaħdem l-aktar fuq l-għadam. Huwa impeditur tar-risorbiment tal-għadam minn osteoklasts.

Il-mod selettiv ta’ kif jaħdmu l-bisphosphonates fuq l-għadam ġej mill-affinità qawwija li għandhom għall-għadam mineralizzat, iżda l-mekkaniżmu preċiz fuq livell molekulari li jwassal biex jimpedixxi l-attività tal-osteoklasts għadu mħux magħruf għal kollox. Fi studji fuq annimali li damu għaddejjin għal tul ta’ żmien urew li zoledronic acid jimpedixxi r-risorbiment tal-għadam mingħajr ma jaffettwa ħażin il-formazzjoni, mineralizzazzjoni jew il-proprjetajiet mekkaniċi tal-għadam.

Barra li hu impeditur tar-risorbiment tal-għadam, zoledronic acid għandu wkoll diversi effetti kontra t-tumuri li jistgħu jikkontribwixxu lejn l-effikaċja tiegħu fil-kura ta’ metastasi fl-għadam. Studji ta’ qabel l-użu kliniku wrew dawn il-kwalitajiet li ġejjin:

-In vivo: Impediment tar-risorbiment tal-għadam minn osteoklasts, biex b’hekk ibiddlu l-mikro- ambjent tal-mudullun u allura titnaqqaslu l-ħila li jkattar iċ-ċelluli tat-tumur, għandu effett kontra t-tkattir mill-ġdid tal-provvista ta’ demm lit-tumur u effett kontra l-uġigħ.

-In vitro: Iwaqqaf it-tkattir ta’ osteoblasts, għandu effett dirett kontra t-tkattir taċ-ċelluli tat-tumur u wkoll effett pro-apoptotiku fuq iċ-ċelluli tat-tumur, jaħdem b’mod sinerġistiku ma’ mediċini oħrajn kontra l-kanċer biex jagħmel effett li jfixkel it-tkattir taċ-ċelluli tat-tumur, kif ukoll għandu attività kontra l-adeżjoni/l-invażjoni.

Riżultati ta’ provi kliniċi dwar il-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti li għandhom kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam

L-ewwel studju każwali, double-blind u kkontrollat bi plaċebo qabbel zoledronic acid 4 mg ma’ plaċebo fil-prevenzjoni ta’ effetti marbuta mal-iskeletru (SRE-skeletal related events) f’pazjenti b’kanċer tal-prostata. Zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti n-numru ta’ pazjenti li ħassew mill-inqas effett skeletriku wieħed, tawwal il-medja taż-żmien għall-ewwel SRE b’> 5 xhur, u naqqas l-inċidenża annwali ta’ dawn l-effetti bħala rata għal kull pazjent – rata ta’ morbożità skeletrika. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis ta’ 36% fir-riskju li wieħed jiżviluppa SRE fil- grupp ta’ zoledronic acid 4 mg, meta mqabbel ma’ pazjenti fuq plaċebo. Pazjenti fuq kura b’zoledronic acid 4 mg rrapurtaw inqas żieda fl-uġigħ minn dawk li kienu fuq plaċebo, u d-differenza

kienet sinifikanti fit-3, 9, 21 u 24 xhar. Pazjenti fuq zoledronic acid 4 mg sofrew anqas ksur patoloġiku. L-effetti tal-kura kienu inqas f’pazjenti li kellhom leżjonijiet blastiċi. Riżultati li juru l-effikaċja f’dawn il-pazjenti jinsabu f’Tabella 2.

Fi studju ieħor li inkluda tumuri solidi oħra barra dawk tas-sider jew tal-prostata, urew li zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti l-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom SRE, tawwal iż-żmien medju għall-ewwel SRE b’> xahrejn, u naqqas ir-rata ta’ morbożità skeletrika. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis ta’ 30.7% tar-riskju li wieħed jiżviluppa SRE għal dawk fuq kura b’zoledronic acid 4 mg, meta mqabbla ma’ pazjenti fuq plaċebo. Riżultati dwar l-effikaċja jinsabu f’Tabella 3.

Tabella 2:Riżultati ta’ effikaċja (pazjenti b’kanċer tal-prostata li qed jieħdu kura b’ormoni)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

 

acid

 

 

acid

 

 

acid

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti

 

 

 

b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.028

 

0.052

 

0.119

 

Żmien medjan għal

 

MM

 

MM

MM

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.009

 

0.020

 

0.055

 

Rata ta’ morbożità

0.77

 

1.47

0.20

 

0.45

0.42

 

0.89

skeletrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.005

 

0.023

 

0.060

 

Tnaqqis ta’ riskju li

 

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.002

 

MA

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u wkoll ksur band’oħra

**Jiġbor l-avvenimenti skeletriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull

avveniment tul il-prova MM Mhux Milħuq

MA Mhux Applikabbli

Tabella 3: Riżultati ta’ effikaċja (pazjenti b’tumuri solidi oħra barra dawk tas-sider u tal-prostata)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic acid

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

 

4 mg

 

acid

 

 

acid

 

 

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

Proporzjon ta’

 

 

pazjenti b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.039

 

0.064

 

0.173

 

Żmien medjan għal

MM

 

MM

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.009

 

0.020

 

0.079

 

Rata ta’ morbożità

1.74

2.71

0.39

 

0.63

1.24

 

1.89

skeletrika

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.012

 

0.066

 

0.099

 

Tnaqqis ta’ riskju li

30.7

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.003

 

MA

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u dawk band’oħra

**Jiġbor l-avvenimenti skeletriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull

avveniment tul il-prova MM Mhux Milħuq

MA Mhux Applikabbli

Fi prova ta’ III fażi double-blind u b’pazjenti magħżula , 4 mg ta’ zoledronic acid jew 90 mg ta’ pamidronate, mogħtija kull 3 sa 4 gimgħat ġew imqabbla f’pazjenti b’majeloma multipla jew kanċer tas-sider li kellhom mill-inqas leżjoni waħda fl-għadam. Ir-riżultati wrew li 4 mg zoledronic acid kellu effikaċja komparabbli ma’ 90 mg pamidronate fil-prevenżjoni ta’ SREs. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis sinifikanti ta’ 16% tar-riskju f’pazjenti fuq kura b’zoledronic acid, meta mqabbla ma’ pazjenti fuq pamidronate. Riżultati li juru l-effikaċja f’dawn il-pazjenti jinsabu f’Tabella 4.

Tabella 4: Riżultati ta’ effikaċja (pazjenti b’kanċer fis-sider jew b’majeloma multipla)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic acid

Pam

zoledronic

 

Pam

zoledronic

 

Pam

 

4 mg

 

90 mg

acid

 

90 mg

acid 4 mg

 

90 mg

 

 

 

 

4 mg

 

 

 

 

 

N

 

 

 

Proporzjon ta’

 

 

 

pazjenti b’SREs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.198

 

0.653

 

0.037

 

Żmien medjan għal

 

MM

 

MM

 

MM

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.151

 

0.672

 

0.026

 

Rata ta’ morbożità

1.04

 

1.39

0.53

 

0.60

0.47

 

0.71

skeletrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.084

 

0.614

 

0.015

 

Tnaqqis ta’ riskju li

 

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.030

 

MA

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar kif ukoll bnadi oħra

**Jagħti kont għall-avvenimenti skeletriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull avveniment tul il-prova

MM Mhux Milħuq

MA Mhux Applikabbli

Zoledronic acid 4 mg kien studjat ukoll fi prova double-blind, b’individwi magħżula b’mod każwali, kontrollata bi plaċebo f’228 pazjent b’metastasi tal-għadam dokumentata minn kanċer tas-sider sabiex ikun evalwat l-effett ta’ 4 mg ta’ zoledronic acid fuq ir-rata tal-proporzjon tal-każijiet relatati mal- għadam (SRE), kalkulat bħala n-numru totali ta’ każijiet ta’ SRE (bl-esklużjoni ta’ iperkalċimja u rranġata għall-qabel il-ksur), diviż mat-totali tal-perijodu ta’ riskju. Il-pazjenti jirċievu jew 4 mg zoledronic acid jew plaċebo kull erba’ ġimgħat għal sena. Il-pazjenti kienu mqassmin l-istess fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid u dak bi plaċebo.

Ir-rata ta’ SRE (każijiet/sena persuna) kienet ta’ 0.628 għal zoledronic acid u 1.096 għall-plaċebo. Il-proporzjon ta’ pazjenti li almenu kellhom SRE wieħed (bl-esklużjoni ta’ iperkalċimja) kienet 29.8% fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid kontra 49.6% fil-grupp tal-plaċebo (p=0.003). Iż-żmien medjan sabiex beda l-ewwel SRE ma ntlaħaqx fil-fergħa kkurata b’zoledronic acid meta ntemm l-istudju u kien imtawwal b’mod sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo (p=0.007). Zoledronic acid 4 mg naqqas ir-riskju ta SRE’s b’41% f’analiżi ta’ ħafna avveniment (proporzjon tar-riskju=0.59, p=0.019) meta mqabbel mal-plaċebo.

Fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid, titjib statistikament sinifikanti fil-punteġġi tal-uġigħ (permezz tal-Brief Pain Inventory, BPI) deher mar-4 ġimgħa u ma’ kull punt sussegwenti waqt l-istudju, meta mqabbel mal-plaċebo (Figura 1). Il-punteġġ tal-uġigħ għal zoledronic acid kien taħt il-linja bażi b’mod konsistenti u tnaqqis fl-uġigħ kellu tendenza li jġib miegħu tnaqqis fil-punteġġ ta’ analġeżiċi.

Figura 1: Medja tal-bidliet mill-linja bażi fil-punteġġi BPI. Differenzi statistikament sinifikanti huma mmarkati (*p<0.05) għat-tqabbil bejn kura u oħra. (4 mg zoledronic acid vs plaċebo)

bażilinja-millBPI-tal

Plaċebo

 

Zoledronic Acid

 

Tibdil fil-medja

 

 

 

Żmien tal-istudju (ġimgħat)

Riżultati ta’ provi kliniċi fil-kura ta’ TIH

Studji kliniċi ta’ żieda fil-livell ta’ kalċju fid-demm minħabba tumuri (TIH) urew li l-effett ta’ zoledronic acid huwa karatterizzat minn tnaqqis ta’ kalċju fis-serum u tnaqqis fl-eliminazzjoni ta’ kalċju fl-awrina. Fi studji ta’ Fazi I għat-tfittxija tad-doża li għandha tingħata f’pazjenti b’TIH ta’ grad ħafif sa moderat, id-dożi effettivi li ġew ittestjati kienu fil-medda ta’ madwar 1.2–2.5 mg.

Biex jiġu evalwati l-effetti ta’ 4 mg zoledronic acid mqabbla ma’ dawk ta’ pamidronate 90 mg, ir-riżultati ta’ żewġ studji kruċjali multiċentriċi f’pazjenti b’TIH ġew ikkombinati f’analiżi ippjanata minn qabel. Il-livelli ta’ kalċju fis-serum ikkoreġut, marru lura għan-normal b’pass aktar mgħaġġel fir- raba’ jum b’zoledronic acid 8 mg u fis-seba’ jum b’zoledronic acid 4 mg u 8 mg. Ir-rati ta’ rispons li ġew osservati kienu hekk:

Tabella 5: Proporzjon ta’ pazjenti li rrispondew kompletament għall-kura skont il-ġurnata fl-istudji kkombinati ta’ TIH

 

Jum 4

 

Jum 7

Jum 10

Zoledronic acid 4 mg (N=86)

45.3%

(p=0.104)

82.6% (p=0.005)*

88.4% (p=0.002)*

Zoledronic acid 8 mg (N=90)

55.6%

(p=0.021)*

83.3% (p=0.010)*

86.7% (p=0.015)*

Pamidronate 90 mg (N=99)

33.3%

 

63.6%

69.7%

*Valur-p imqabbla ma’ pamidronate

Iż-żmien medjan li ħa l-livell ta’ kalċju fid-demm biex mar lura għan-normal kien erbat ijiem. Iż--żmien medjan biex jerġa’ jogħla (livell ta’ kaljċu fis-serum ikkoreġut għall-albumina reġa’ tela’ għal 2.9 mmol/l) kien ta’ 30 sa 40 ġurnata għall-pazjenti fuq kura b’zoledronic acid kontra

17-il ġurnata f’pazjenti li kienu fuq pamidronate 90 mg (valuri-p: 0.001 għal 4 mg u 0.007 għal 8 mg zoledronic acid). Ma kienx hemm differenzi statistikament rilevanti bejn iż-żewġ dożi ta’ zoledronic acid.

Fi provi kliniċi, 69 pazjent li rkadew jew ma kellhomx effett bl-ewwel kura (b’zoledronic acid 4 mg, 8 mg jew pamidronate 90 mg), reġgħu ngħataw 8 mg zoledronic acid. Ir-rata ta’ rispons f’dawn

il-pazjenti kienet ta’ madwar 52%. Billi dawk il-pazjenti reġgħu ngħataw kura b’doża ta’ 8 mg biss, m’hemmx tagħrif biex ikun jista’ jitqabbel ma’ rispons għal doża ta’ 4 mg zoledronic acid.

Fi provi kliniċi fuq pazjenti b’żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm minħabba tumuri (TIH), il-profil ta’ sigurtà fost it-tliet gruppi ttrattati (zoledronic acid 4 mg u zoledronic acid 8 mg u pamidronate) kien tal-istess mil-lat ta’ tipi u severità.

Popolazzjoni pedjatrika

Riżultati ta’ prova klinika fil-kura ta’ osteoġenesi imperfecta severa f’pazjenti pedjatriċi mill-età tasena sa 17-il sena

L-effetti tazoledronic acid mogħti ġol-vina fil-kura ta’ pazjenti pedjatriċi (mill-età ta’ sena sa

17-il sena) b’osteoġenesi imperfecta severa (tipi I,III u IV) tqabblu ma’ pamidronate mogħti ġol-vina fi studju wieħed internazzjonali, multiċentriku, b’individwi magħżula b’mod każwali, open label b’74 u 76 pazjent f’kull grupp ta’ kura, rispettivament. Il-perijodu ta’ żmien ta’ kura tal-istudju kien ta’ 12-il xahar u qabel dan kien hemm perijodu ta’ testijiet ta’ stħarriġ li dam minn 4 sa 9 ġimgħat u li matulu s-supplimenti tal-kalċju u l-vitamina D ittieħdu għal mill-anqas ġimagħtejn. Fil-programm kliniku pazjenti li l-età tagħhom kienet minn sena sa <3 snin irċivew 0.025 mg/kg zoledronic acid (sad-doża waħda massima ta’ 0.35 mg) kull 3 xhur u pazjenti li l-età tagħhom kienet minn 3 snin sa 17-il sena rċivew 0.05 mg/kg zoledronic acid (sad-doża waħda massima ta’ 0.83 mg) kull 3 xhur. Studju taestensjoni sar sabiex tiġi eżaminata fit-tul is-sigurtà ġenerali u fil-kliewi fl-għoti tazoledronic acid darba jew darbtejn fis-sena fuq trattament taperijodu estiż ta12-il xahar fi tfal li kienu temmew sena takura bzoledronic acid jew bpamidronate fl-istudju prinċipali.

Il-punt aħħari ewlieni tal-istudju kien il-perċentwal ta’ bidla mil-linja bażi fid-densità minerali tal-għadam (BMD – Bone Mineral Density) fil-parti lumbari tas-sinsla wara 12-il xahar ta’ kura. L-istima tal-effetti tal-kura fuq il-BMD kienu jixxiebhu, iżda t-tfassil tal-prova ma kienx b’saħħtu biżżejjed biex jistabbilixxi l-fatt li l-effikaċja ta’ zoledronic acid ma kinitx inferjuri. B’mod partikolari ma kien hemm l-ebda evidenza ċara ta’ effikaċja fuq l-inċidenza ta’ ksur tal-għadam jew fuq l-uġigħ. Każijiet avversi ta’ ksur fl-għadam twil tar-riġel kienu rrappurtati f’madwar 24% (wirk) u 14% (tibja) ta’ pazjenti li kellhom osteoġenesi imperfecta severa kkurati b’zoledronic acid vs 12% u 5% ta’ pazjenti kkurati b’pamidronate, kienet x’kienet it-tip tal-marda u l-kawża tagħha iżda l-inċidenza globali ta’ ksur kienet kumparabbli għall-pazjenti kkurati b’zoledronic acid u pamidronate: 43% (32/74) vs 41% (31/76). L-interpretazzjoni tar-riskju ta’ ksur hija mfixkla mill-fatt li l-ksur huwa każ komuni f’pazjenti b’osteoġenesi imperfecta severa bħala parti mill-proċess tal-marda.

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi osservati f’din il-popolazzjoni kienu jixbhu dawk li dehru qabel fl-adulti b’tumuri avvanzati li jinvolvu l-għadam (ara sezzjoni 4.8). Ir-reazzjonijiet avversi kklassifikati taħt it- titli ta’ frekwenza, huma elenkati f’Tabella 6. Qiegħda tintuża l-klassifikazzjoni konvenzjonali li ġejja: komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa <1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Tabella 6: Reazzjonijiet avversi osservati f’pazjenti pedjatriċi b’osteoġenesi imperfecta severa1

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

Komuni:

Takikardija

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Nasofarinġite

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

Komuni

Rimettar, tqalligħ

 

ħafna:

 

 

 

 

 

Komuni:

Uġigħ ta’ żaqq

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Komuni:

Uġigħ fl-idejn u s-saqajn, artralġja, uġigħ muskoluskeletriku

 

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni

Deni, għeja

 

ħafna:

 

 

 

 

 

Komuni:

Reazzjoni ta’ fażi akuta, uġigħ

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Komuni

Ipokalċemija

 

ħafna:

 

Komuni: Ipofosfatimija

1 Reazzjonijiet avversi li seħħew bi frekwenzi <5% kienu stmati b’mod mediku u ntwera li dawn il-każijiet kienu konsistenti mal-profil magħruf ta’ sigurtà ta’ zoledronic acid (ara sezzjoni 4.8).

F’pazjenti pedjatriċi b’osteoġenesi imperfecta severa, zoledronic acid jidher li huwa assoċjat ma’ riskji jispikkaw aktar għal reazzjonijiet tal-fażi akuta, ipokalċimija u takikardija mingħajr spjegazzjoni, meta mqabbel ma’ pamidronate, iżda din id-differenza naqset wara infużjonijiet sussegwenti.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bil-prodott mediċinali ta’ referenza li fih zoledronic acid f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ żieda fil-livell ta’ kalċju fid-demm kawża ta’ tumuri u l-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti b’kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni fuq l-użu pedjatriku).

5.2. Tagħrif farmakokinetiku

Infużjonijiet ta’ darba jew multipli fuq medda ta’ 5 minuti u 15-il minuta, u f’dożi ta’ 2,4,8, u 16 mg ta’ zoledronic acid f’64 pazjent b’metastasi fl-għadam, taw tagħrif farmakokinetiku hekk kif ġej, u li nstab li ma kienux jiddependu fuq id-doża.

Wara li nbdiet l-infużjoni ta’ zoledronic acid, il-konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid fil-plażma telgħet malajr ħafna u laħqet l-ogħla livelli ma’ tmiem l-infużjoni u minn hemm ’l quddiem naqset malajr għal < 10% tal-ogħla livelli wara 4 sigħat u <1% tal-ogħla livell wara 24 siegħa, u wara dan kien hemm perijodu twil fejn il-konċentrazzjoni kienet baxxa ħafna, mhux aktar minn 0.1% tal-ogħla livell sa ma kienet tmiss it-tieni infużjoni ta’ zoledronic acid fit-28 jum.

Zoledronic acid mogħti ġol-vina jiġi eliminat mill-ġisem bi proċess li fih tliet fażijiet:

proċess mgħaġġel b’żewġ fażijiet li jelimina l-mediċina miċ-ċirkolazzjoni sistemika, b’half-lives ta’ t½α0.24 u t½β 1.87 sigħat, segwit minn fażi ta’ eliminazzjoni twila b’half-life ta’ eliminazzjoni terminali ta’ t½γ 146 sigħat. Ma kien hemm l-ebda akkumulazzjoni ta’ zoledronic acid fil-plażma wara dożi multipli mogħtija kull 28 ġurnata. Zoledronic acid ma jiġix metabolizzat u jiġi eliminat fi stat mhux mibdul mill-kliewi. Fl-ewwel 24 siegħa, 39 ± 16% tad-doża mogħtija tiġi rkuprata fl-awrina, filwaqt li l-bqijja tkun fil-parti l-kbira marbuta mat-tessut tal-għadam. Mit-tessut tal-għadam jitħalla jmur lura bil-mod ħafna għal ġoċ-ċirkolazzjoni sistemika u minn hemm jiġi eliminat mill-kliewi. It-tneħħija totali mill-ġisem hija ta’ 5.04 ± 2.5 l/h, indipendenti mid-doża, u mhix affettwata minn sess, età, razza u piż tal-ġisem. Żieda fil-ħin tal-infużjoni minn 5 għal 15-il minuta, ikkawżat tnaqqis ta’ 30%

fil- konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid fi tmiem l-infużjoni, iżda ma kellha l-ebda effett fuq l-erja taħt il-kurva ta’ konċentrazzjoni fil-plażma kontra l-ħin.

Bħal ma jiġri fil-każ ta’ bisphosphonates oħrajn, il-varjabbiltà minn pazjent għal ieħor f’parametri farmakokinetiċi għal zoledronic acid kienet għolja.

M’hemm l-ebda tagħrif farmakokinetiku għal pazjenti li għandhom żieda fil-livell ta’ kalċju fid-demm jew li għandhom insuffiċjenza tal-fwied. Zoledronic acid ma jimpedixxix l-enzimi tal-bniedem P450 in vitro, ma jurix bijotrasformazzjoni, u fi studji li saru fuq annimali, <3% tad-doża mogħtija nstabet fl-ippurgar, li jissuġġerixxi li l-funzjoni tal-fwied ftit li xejn għandha rwol rilevanti fil-farmakokinetika ta’ zoledronic acid.

It-tneħħija renali ta’ zoledronic acid ġiet korrelata mat-tneħħija ta’ kreatinina bi tneħħija renali li tirrappreżenta 75 ± 33% tat-tneħħija tal-kreatinina, li wriet medja ta’ 84 ± 29 ml/min (minn 22 sa

143 ml/min) fl-64 pazjent bil-kanċer li kienu studjati. Analiżi tal-popolazzjoni wriet li għal pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 20 ml/min (indeboliment sever tal-kliewi), jew 50 ml/min (indeboliment moderat), it-tneħħija ta’ zoledronic acid li jikkorrispondi kien imbassar li jkun 37% jew 72%, rispettivament meta mqabbla ma’ pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 84 ml/min. Hemm biss tagħrif farmakokinetiku limitat f’pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina

<30 ml/min).

Fi studju in vitro, zoledronic acid wera affinità baxxa għall-komponenti ċellulari tad-demm uman, bi proporzjon ta’ konċentrazzjoni medja ta’ demm għal plażma ta’ 0.59 f’firxa ta’ konċentrazzjonijiet ta’ 30 ng/ml sa 5000 ng/ml. L-irbit mal-proteini fil-plażma huwa baxx, bi proporzjon mhux marbut li jvarja minn 60% f’2 ng/ml sa 77% f’2000 ng/ml ta’ zoledronic acid.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti pedjatriċi

Dejta farmakokinetika limitata fi tfal b’osteoġenesi imperfecta severa tissuġġerixxi li l-farmakokinetika ta’ zoledronic acid fit-tfal mill-età ta’ bejn it-3 snin u s-17-il sena tixbah lil dik fl-adulti f’livell ta’ doża jixxiebah f’mg/kg. L-età, il-piż tal-ġisem, is-sess u t-tneħħija tal-kreatinina jidhru li m’għandhom l-ebda effett fuq l-esponiment sistemiku ta’ zoledronic acid.

5.3. Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità akuta

L-ogħla doża waħidha ġol-vini li ma wasslitx għall-mewt kienet ta’ 10 mg/kg piż tal-ġisem fil-ġrieden, u ta’ 0.6 mg/kg fil-firien.

Tossiċità sottokronika u kronika

Zoledronic acid kien tollerat tajjeb meta ġie mogħti permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda fil-firien u ġol-vini fil-klieb f’dożi mhux aktar minn 0.02 mg/kg kuljum għal erba’ ġimgħat. Kienu tollerati tajjeb ukoll dożi ta’ 0.001 mg/kg/jum mogħtija taħt il-ġilda fil-firien u ta’ 0.005 mg/kg ġol-vini fil-klieb darba kull 2–3 ijiem sa 52 ġimgħa.

Studji b’dożi ripetuti wrew ta’ spiss li kien hemm żieda fl-ammont ta’ sponġoża primarja fil-metafiżi tal-għadam twil f’annimali li jkunu għadhom qed jiżviluppaw u għal kważi d-dożi kollha, riżultat li jirrifletti li l-effett farmakoloġiku tal-kompost li jimpedixxi r-risorbiment .

Fi studji fl-annimali fuq tul ta’żmien b’dożi parenterali ripetuti, il-marġini tas-sigurtà relattivi mal-effetti fil-kliewi kienu żgħar imma l-livelli kumulattivi ta’ mingħajr avvenimenti avversi (NOAELs) fi studji b’doża waħda (1.6 mg/kg) u studji b’dożi multipli meħudin sa xahar

(0.06-0.6 mg/kg/jum) ma indikawx effetti fil-kliewi f’dożi ekwivalenti għal jew ogħla mill-ogħla dożi terapewtiċi intenzjonati għall-bniedem. L-għotja ripetuta tal-mediċina fuq żmien itwal b’dożi li laħqu l-ogħla doża terapewtika ta’ zoledronic acid intenzjonata għall-bniedem ikkawżat effetti tossikoloġiċi f’organi oħrajn, inkluż fis-sistema gastrointestinali, fil-fwied, fil-milsa u fil-pulmun, u fil-postijiet minn fejn ikunu ngħataw l-injezzjoniet ġol-vini.

Tossiċità fis-sistema riproduttiva

Zoledronic acid kellu effetti teratoġeniċi meta ġie mogħti taħt il-ġilda fil-far b’dożi ta’ 0.2 mg/kg. Għalkemm ma kienx hemm teratoġeniċità u tossiċità tal-fetu fil-fniek, ġew osservati effetti tossiċi fl-omm. Uġigħ tal-ħlas deher bl-aktar doża baxxa (0.01 mg/kg piż tal-ġisem) ittestjat fil-far.

Potenzjal mutaġenetiku u karċinoġeniku

Zoledronic acid ma kellux effett tossiku fuq il-ġeni fit-testijiet dwar l-effett tossiku fuq il-ġeni li saru, u testijiet fuq ir-riskju ta’ kanċer ma taw l-ebda ħjiel ta’ potenzjal ta’ riskju ta’ kanċer..

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1. Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Sodium citrate

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2. Inkompatibbiltajiet

Biex wieħed jevita inkompatibbiltajiet potenzjali, Zoledronic Acid Hospira għandu jiġi dilwita b’9 mg/ml (0.9%) ta’ soluzzjoni ta’ sodium chloride jew b’5% w/v soluzzjoni ta’ glucose għall- injezzjonijiet.

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jiġi mħallat ma’ soluzzjonijiet oħra li jkun fihom il-kalċju jew ma’ soluzzjonijiet oħra li jingħataw minn ġol-vina bħal soluzzjoni lactated ta’ Ringer, u għandha tingħata bħala soluzzjoni waħda minn ġol-vina f’pajp tal-infużjoni għalih.

6.3. Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Tliet snin

Wara d-dilwizzjoni: Mil-lat mikrobijoloġiku, il-prodott dilwit għall-infużjoni għandu jintuża minnufih. Jekk ma jintużax minnufih, iż-żmien ta’ kemm idum maħżun waqt l-użu u l-kundizzjonijiet qabel ma jintuża huma fir-responsabbiltà tal-utent u m’għandux ikun itwal minn 24 siegħa f’temperatura ta’ bejn 2°C sa 8°C. Is-soluzzjoni fil-friġġ għandha mbagħad titħalla tilħaq it-temperatura tal-kamra qabel ma tingħata.

6.4. Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

Għall-kundizzjonijiet ta’ ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5. In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett ta’ 6 ml ta’ ħġieġ ċar ta’ tip I jew kunjett tal-plastik ta’ 5 ml, b’għatu li jikkonsisti minn tapp tal-halobutyl miksi bil-fluoropolymer u ssiġillat b’siġill tal-aluminju li jista’ jinqala’ bis-saba’

Zoledronic Acid Hospira jiġi f’pakketti li jkun fihom kunjett 1

6.6. Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Qabel l-għoti, 5 ml konċentrat minn kunjett wieħed jew il-volum ta’ konċentrat miġbud kif meħtieġ għandu jiġi dilwit aktar b’100 ml ta’ soluzzjoni għall-infużjoni li ma jkunx fiha l-kalċju (9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni ta’ sodium chloride jew 5% w/v soluzzjoni ta’ glucose għall-injezzjoni).

Informazzjoni addizzjonali dwar il-ġestjoni ta’ Zoledronic Acid Hospira, li tinkludi gwida dwar il-preparazzjoni ta’ dożi mnaqqsa, hija pprovduta fis-sezzjoni 4.2.

Waqt il-preparazzjoni tal-infużjoni, għandhom jiġu segwiti tekniki asettiċi. Għal użu ta’ darba biss.

Għandha tintuża soluzzjoni ċara ħielsa mill-frak u minn telf tal-kulur.

Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma rrakkomandati li ma jarmux Zoledronic Acid Hospira mhux użat fis-sistema domestika tad-dranaġġ .

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/800/001

EU/1/12/800/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

19 ta’ Novembru 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml soluzzjoni għall-infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Borża waħda ta’100 ml fiha 4 mg zoledronic acid (bħala monoidrat).

Millilitru wieħed ta’ soluzzjoni fiha 0.04 mg zoledronic acid (bħala monoidrat) Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-infużjoni

Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1. Indikazzjonijiet terapewtiċi

-Prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi (ksur patoloġiku, kompressjoni tas-sinsla, radjazzjoni jew kirurġija fl-għadam, jew żieda fil-livell ta’ calcium fid-demm kawżat minn tumur) f’pazjenti adulti b’kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam.

-Kura ta’ pazjenti adulti b’żieda fil-livell ta’ calcium fid-demm kawża ta’ tumuri (TIH – Tumour-Induced Hypercalcaemia).

4.2. Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Zoledronic acid għandu jkun preskritt u jingħata biss lill-pazjenti minn professjonisti tas-saħħa li għandhom esperjenza fl-għoti ta’ bisphosphonates ġol-vini. Pazjenti kkurati b’zoledronic acid għandhom jingħataw il-fuljett ta’ tagħrif u l-biljett biex ifakkar lill-pazjenti.

Pożoloġija

Prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti b’kanċer avvanzat li qed jinvolvi l-għadam

Adulti u persuni anzjani

Id-doża rrakkomandata għall-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti b’kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam hija ta’ 4 mg zoledronic acid kull 3 jew 4 gimgħat.

Il-pazjenti għandhom jingħataw ukoll suppliment mill-ħalq ta’ 500 mg calcium u 400 IU vitamina D kuljum.

Id-deċiżjoni li l-pazjenti b’metastażi tal-għadam għall-prevenzjoni ta’ episodji relatati mal-għadam jiġu kkurati għandha tikkunsidra li l-effett tal-kura jibda bejn 2-3 xhur.

Kura ta’ TIH

Adulti u persuni anzjani

Id-doża rrakkomandata għall-kura ta’ żieda fil-livell ta’ kalċju fid-demm (livell ta’ kalċju fis-serum korrett għall-albumina 12.0 mg/dl jew 3.0 mmol/l) hija doża waħda ta’ 4 mg zoledronic acid.

Indeboliment tal-kliewi

TIH:

Il-kura b’Zoledronic acid f’pazjenti b’TIH li għandhom ukoll indeboliment sever tal-kliewi għandha titqies biss wara li jiġu evalwati r-riskji u l-benefiċċji tal-kura. Fl-istudji kliniċi, pazjenti li kellhom kreatinina fis-serum ta’ > 400 µmol/l jew >4.5 mg/dl kienu esklużi. M’hemmx bżonn tibdil fid-doża f’pazjenti b’TIH li għandhom kreatinina fis-serum < 400 µmol/l jew < 4.5 mg/dl (ara sezzjoni 4.4).

Prevenzjoni ta’ problemi marbuta mal-iskeletru f’pazjenti b’kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam:

Meta tkun ser tibda l-kura b’zoledronic acid f’pazjenti b’majeloma multipla jew ġrieħi minħabba metastasi fl-għadam minn tumuri solidi, il-kreatinina fis-serum u t-tneħħija tal-kreatinina (CLcr) għandhom jiġu determinati. CLcr tiġi kkalkulata mill-kreatinina fis-serum bil-formula Cockcroft- Gault. Zoledronic acid mhux rakkomandat għall-pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-kliewi qabel tibda t-terapija, li għal din il-popolazzjoni hi meqjusa bħala CLcr <30 ml/min. Fi provi kliniċi b’zoledronic acid, pazjenti bi kreatinina fis-serum ta’ >265 µmol/l jew >3.0 mg/dl kienu esklużi.

F’pazjenti b’metastasi fl-għadam li jkollhom indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat qabel tibda t-terapija, li għal din il-popolazzjoni titqies bħala CLcr 30-60 ml/min, id-dożi ta’ zoledronic acid Hospira li ġejjin huma rrakkomandati (ara wkoll sezzjoni 4.4):

Tneħħija tal-kreatinina mal-linja bażi

Doża ta’ zoledronic acid rakkomandata*

(ml/min)

 

>60

4.0 mg zoledronic acid

50–60

3.5 mg* zoledronic acid

40–49

3.3 mg* zoledronic acid

30–39

3.0 mg* zoledronic acid

* Id-dożi ġew ikkalkulati billi kienet preżunta mira ta’ AUC ta’ 0.66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Id-dożi mnaqqsa għall-pazjenti b’indeboliment tal-kliewi huma mistennija li jiksbu l-istess AUC bħal dawk li jidhru f’pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 75 ml/min.

Wara li tibda t-terapija, il-kreatinina fis-serum għandha titkejjel qabel kull doża ta’ zoledronic acid u l-kura għandha titwaqqaf jekk il-funzjoni renali tkun marret għall-agħar. Fil-provi kliniċi d-deterjorament tal-funzjoni tal-kliewi ġiet definita hekk:

-Għall-pazjenti b’linja bażi normali ta’ kreatinina fis-serum (<1.4 mg/dl jew <124 µmol/l), żieda ta’ 0.5 mg/dl jew 44 µmol/l;

-Għall-pazjenti b’linja bażi anormali ta’ kreatinina (>1.4 mg/dl jew >124 µmol/l), żieda ta’ 1.0 mg/dl jew 88 µmol/l.

Fi studji kliniċi, il-kura b’zoledronic acid reġgħet inbdiet biss meta l-livell ta’ kreatinina kien reġa’ ġie lura għal 10 % tal-valur tal-linja bażi (ara sezzjoni 4.4). Il-kura b’Zoledronic Acid Hospira għandha terġa’ tibda bl-istess doża li kienet qed tingħata qabel ma twaqqfet il-kura.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ zoledronic acid fit-tfal ta’ bejn is-sena u s-17-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni fuq il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu għal ġol-vini.

Zoledronic Acid Hospira, għandu jingħata bħala infużjoni waħda għal ġol-vini f’mhux inqas minn 15-il minuta.

F’pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali, imfisser bħala CLer > 60 ml/min is-soluzzjoni għall-infużjoni ta’ 4 mg/100 ml zoledronic acid m’għandux jiġi dilwit aktar.

F’pazjenti b’indeboliment ħafif għal moderat, tnaqqis fid-dożi ta’ Zoledronic Acid Hospira huwa rakkomandat (ara s-sezzjoni “Pożoloġija” hawn fuq u s-sezzjoni 4.4).

Biex tipprepara dożi mnaqqsa għall-pazjenti b’linja bażi ta’ riferiment ta’ CLer ≤ 60 ml/min, irreferi għal Tabella I hawn isfel. Neħħi l-volum ta’ soluzzjoni ta’ Zoledronic Acid Hospira indikat mill-borża qabel l-għoti.

Tabella 1: Preparazzjoni ta’ dożi mnaqqsa ta’ soluzzjoni ta’ 4 mg/100 ml Zoledronic Acid Hospira għall-infużjoni.

Linja bażi ta’ riferiment għat-

Neħħi l-ammont li ġej ta’

Doża aġġustata

tneħħija ta’ kreatinina

4 mg/100 ml Zoledronic Acid

(mg zoledronic acid)

(ml/min)

Hospira soluzzjoni għall-

 

 

infużjoni (ml)

 

 

 

 

50-60

12.0

3.5

 

 

 

40-49

18.0

3.3

 

 

 

30-39

25.0

3.0

 

 

 

Zoledronic Acid Hospira m’għandux jitħallat ma’ soluzzjonijiet tal-infużjoni oħra u għandu jingħata bħala soluzzjoni ġol-vina oħra f’pajp tal-infużjoni għalih.

Il-pazjenti għandhom jinżammu idratati sew kemm qabel kif ukoll wara l-għoti ta’ Zoledronic Acid Hospira.

4.3. Kontra-indikatazzjonijiet

- Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, għal bisphosphonates oħra jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati f’sezzjoni 6.1

- Treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

4.4. Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Il-pazjenti għandhom jiġu eżaminati qabel ma jingħatalhom zoledronic acid biex ikun aċċertat li jkunu idratati b’mod xieraq.

Għandha tiġi evitata l-idratazzjoni eċċessiva f’pazjenti li għandhom riskju ta’ insuffiċjenza kardijaka.

Wara li tinbeda l-kura b’zoledronic acid, il-parametri metaboliċi standard li għandhom x’jaqsmu ma’ żieda fil-livell ta’ kalċju fid-demm, pereżempju, livelli fis-serum ta’ kalċju, fosfat u manjesju għandhom jinżammu taħt osservazzjoni bir-reqqa. Jekk il-livelli ta’ kalċju, fosfat, jew manjesju fid- demm jinżlu, għandu mnejn ikun hemm bżonn li tingħata terapija b’supplementi għal żmien qasir. Pazjenti li jkollhom livelli għoljin ta’ kalċju fid-demm li ma jkunux ikkurati ġeneralment ikollhom xi grad ta’ indeboliment tal-funzjoni renali, għaldaqstant monitoraġġ b’attenzjoni tal-funzjoni renali għandu jiġi kkonsidrat.

Prodotti oħra li fihom zoledronic acid bħala s-sustanza attiva huma disponibbli għal indikazzjonijiet ta’ osteoporożi u għat-trattament tal-marda tal-għadam ta’ Paget. Pazjenti li qed jiġu ttrattati b’Zoledronic Acid Hospira m’għandhomx jiġu kkurati bi prodotti bħal dawn jew bi kwalunkwe bifosfonat ieħor fl-istess waqt, minħabba li l-effetti kkombinati ta’ dawn is-sustanzi mhuwiex magħruf.

Insuffiċjenza renali

Pazjenti b’TIH u li jkollhom deterjorament fil-funzjoni tal-kliewi għandhom jiġu eżaminati b’mod xieraq sabiex jitqies jekk il-benefiċċju li titkompla l-kura b’zoledronic acid jisboqx ir-riskju li jista’ jkun hemm.

Id-deċiżjoni li jiġu kkurati pazjenti b’metastasi fl-għadam biex tilqagħlhom kontra problemi skeletriċi għandha wkoll tikkunsidra l-fatt li l-kura tieħu minn 2–3 xhur sabiex tibda tagħmel effett.

Zoledronic acid ġieli ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ disfunzjoni renali. Fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal li l-funzjoni tal-kliewi tmur għall-agħar jinkludu deidratazzjoni, indeboliment tal-kliewi li jkun hemm minn qabel, ħafna ċikli ta’ zoledronic acid u bisphosphonates oħrajn kif ukoll l-użu ta’ prodotti mediċinali oħra li jkunu nefrotossiċi. Filwaqt li jitnaqqas ir-riskju b’doża ta’ 4 mg zoledronic acid li tingħata fuq medda ta’ 15-il minuta, xorta waħda l-funzjoni tal-kliewi tista’ tmur għall-agħar. Kienu rrappurtati każijiet fejn il-kliewi marru għall-agħar, avvanz għal insuffiċjenza renali u dijaliżi kienu rrappurtati f’pazjenti wara l-ewwel doża jew doża waħda ta’ 4 mg zoledronic acid. Żidiet tal-kreatinina fis-serum iseħħu wkoll f’xi pazjenti li jingħataw zoledronic acid fit-tul f’dozi li huma rrakkomandati għall-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi, għalkemm b’mod anqas frekwenti.

Il-pazjenti jrid ikollhom il-livelli ta’ kreatinina fis-serum evalwati qabel kull doża ta’ zoledronic acid. Malli tinbeda l-kura f’pazjenti b’metastasi tal-għadam li jkollhom indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat, dożi aktar baxxi ta’ zoledronic acid huma rrakkomandati. F’pazjenti li jkollhom sinjali li juru li l-kliewi sejrin għall-agħar waqt il-kura, zoledronic acid għandu jitwaqqaf. Zoledronic acid jista’ jerġa jingħata meta l-kreatinina fis-serum terġa lura għal 10% tal-linja bażi. Il-kura b’zoledronic acid għandha titkompla bl-istess doża bħal dik mogħtija qabel l-interruzzjoni tal-kura.

Minħabba l-impatt potenzjali ta’ zoledronic acid fuq il-funzjoni tal-kliewi, u minħabba nuqqas ta’ tagħrif kliniku dwar is-sigurtà f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (definit fi provi kliniċi bħala livell ta’ kreatinina fis-serum ta’ 400 µmol/l jew 4.5 mg/dl għal pazjenti b’TIH u 265 µmol/l jew3.0 mg/dl għal pazjenti b’kanċer u metastasi fl-għadam, rispettivament) fil-linja bażi u minħabba t-tagħrif farmakokinetiku limitat f’pazjenti li fil-linja bażi għandhom indeboliment sever fil-funzjoni tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina < 30 ml/min), l-użu ta’ zoledronic acid f’pazjenti b’indeboliment sever fil-funzjoni tal-kliewi mhux irrakkomandat.

Insuffiċjenza epatika

Billi hemm tagħrif kliniku limitat dwar pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-fwied, ma jistgħux jingħataw rakkomandazzjonijiet speċifiċi f’dan il-grupp ta’ pazjenti.

Osteonekrożi tax-xedaq

Osteonekrożi tax-xedaq (ONJ-osteonecrosis of the jaw) kienet irrappurtata b’mod mhux komuni fi provi kliniċi u fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti li kienu qed jirċievu zoledronic acid. Il- bidu tat-trattament jew ta’ kors ġdid ta’ trattament għandu jiġi ttardjat f’pazjenti b’leżjonijiet miftuħa u

mhux imfejqa ta’ tessut artab fil-ħalq, minbarra f’sitwazzjonijiet ta’ emerġenza medika. Huwa rrakkomandat li ssir eżaminazzjoni dentali b’dentistrija preventiva xierqa u stima tal-benefiċċju/riskju individwali qabel jibda jingħata trattament b’bisphosphonates f’pazjenti li jkollhom fatturi ta’ riskju konkomitanti.

Il-fatturi ta’ riskju li ġejjin għandhom jiġu kkonsidrati meta jiġi evalwat r-riskju ta’ individwu li jiżviluppa ONJ:

-Il-qawwa tal-bisphosphonate (riskju ogħla għal komposti qawwija ħafna), mnejn jingħata (riskju ogħla għall-għoti parenterali) u doża kumulattiva ta’ bisphosphonate.

-Kanċer, kundizzjonijiet li fl-istess waqt idgħajfu lill-pazjent (eż. anemija, mard tal-koagulazzjoni, infezzjoni), it-tipjip.

-It-terapiji konkomitanti: kimoterapija, inibituri tal-anġjoġenesi (ara sezzjoni 4.5), radjuterapija għar-ras u għall-għonq, kortikosterojdi.

-Storja ta’ mard dentali, iġene orali fjakka, mard perjodontali, proċeduri dentali invażivi (eż. qlugħ ta’ snien) u dentaturi li ma ġewx imqegħda tajjeb.

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu mħeġġa jżommu iġjene tajba fil-ħalq, jagħmlu check-ups dentali regolari u jirrapportaw minnufih kwalunkwe sintomi fil-ħalq bħal ċaqliq ta’ snien, uġigħ jew nefħa, jew nuqqas ta’ fejqan ta’ feriti jew nixxija waqt it-trattament b’zoledronic acid.

Meta jkunu qed jingħataw il-kura, il-proċeduri invażivi tas-snien għandhom jitwettqu biss wara konsiderazzjoni b’attenzjoni u għandu jiġi evitat li dawn jitwettqu qrib ħafna l-għoti ta’ zoledronic acid. Għall-pazjenti li jiżviluppaw osteonekrożi tax-xedaq waqt terapija b’bisphosphonates, proċeduri ta’ kirurġija fis-snien jistgħu jaggravaw il-kundizzjoni. Għall-pazjenti li jkollhom bżonn proċeduri fis-snien, m’hemmx tagħrif li jindika jekk il-waqfien tal-kura b’bisphosphonate jnaqqasx ir-riskju ta’ osteonekrożi tax-xedaq. Il-pjan ta’ ġestjoni għall-pazjenti li jiżviluppaw ONJ għandu jitwaqqaf f’kollaborazzjoni mill-qrib bejn it-tabib kuranti u dentist jew kirurgu tal-ħalq b’għarfien espert fl-ONJ. Għandha tiġi kkunsidrata l-interruzzjoni temporanja tat-trattament b’zoledronic acid sakemm tiġi riżolta l-kundizzjoni u l-fatturi li jikkontribwixxu għar-riskji għandhom jitnaqqsu kull fejn possibbli.

Osteonekrożi ta’ siti anatomiċi oħra

Ġiet irraportata osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ bil-bifosfonati, prinċipalment assoċjata ma’ terapija fit-tul. Il-fatturi ta’ riskju possibbli għal osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ jinkludu l-użu ta’ sterojdi u kimoterapija u/jew fatturi ta’ riskju lokali bħal infezzjoni jew trawma. Il-possibilità ta’ osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti li qegħdin jirċievu bifosfonati li jkollhom sintomi fil-widnejn inklużi infezzjonijiet kroniċi tal-widna.

Barra dan, kien hemm rapporti sporadiċi ta’ osteonekrożi ta’ siti oħra, inklużi l-ġenbejn u l-wirk, irrappurtati l-aktar f’pazjenti adulti bil-kanċer ittrattati b’Zoledronic Acid Hospira.

Uġigħ muskoluskeletriku

Mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, uġigħ sever u kultant li jnaqqas il-ħila tal-movimenti fl-għadam, ġogi u/jew muskoli kienu rrappurtati f’pazjenti li jkunu qed jieħdu zoledronic acid. Madankollu dawn ir-rapporti ma kinux frekwenti. Iż-żmien li ħadu s-sintomi biex jidhru kien ivarja bejn jum wieħed għal ħafna xhur wara li tkun bdiet il-kura. Il-parti l-kbira tal-pazjenti straħu mis-sintomi wara li waqqfu l-kura. Parti minnhom reġgħu ħarġulhom is-sintomi meta reġgħu ngħataw zoledronic acid jew bisphosphonate ieħor.

Ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk

Ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku tal-għadam tal-wirk kien irrappurtat bit-terapija tal-bisphosphonate, l-aktar f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura għal tul ta’ żmien għall-osteoporożi. Dan il-ksur transversali jew qasir u mmejjel jista’ jseħħ matul l-għadma kollha tal-wirk minn eżatt taħt il-lesser trochanter sa eżatt fuq is-supracondylar flare. Dan il-ksur iseħħ wara xi daqqa ħafifa jew mingħajr ma jkun hemm l-ebda impatt u xi pazjenti jkollhom uġigħ fil-koxxa jew fl-irqiq ta’ bejn il-koxxa u ż-żaqq, li ħafna drabi jkun assoċjat ma’ karatteristiċi ta’ ksur minn stress f’immaġini, minn ġimgħat sa xhur qabel il-pazjent ikollu ksur totali tal-għadma tal-wirk. Spiss il-ksur ikun fuq iż-żewġ

naħat; għaldaqstant il-wirk oppost għandu jiġi eżaminat f’pazjenti kkurati bil-bisphosphonate li kellhom ksur fil-parti vertikali u twila tal-wirk. Kien irrappurtat ukoll li dan il-ksur ma jfieqx sew. F’pazjenti maħsuba li għandhom ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif tat-terapija bil-bisphosphonate sakemm il-pazjent issirlu evalwazzjoni, fuq bażi ta’ stima individwali ta’ benefiċċju u riskju.

Waqt kura bil-bisphosphonate l-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex jirrappurtaw kwalunkwe uġigħ fil-koxxa, fil-ġenbejn jew fl-irqiq ta’ bejn iż-żaqq u l-koxxa u kull pazjent li jkollu sintomi bħal dawn għandha ssirlu evalwazzjoni għal ksur mhux komplut tal-għadma tal-wirk.

Ipokalċimija

Ipokalċimija kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’zoledronic acid. Arritmiji tal-qalb u avvenimenti newroloġiċi avversi (inkluż konvulżjonijiet, ipoesteżija u tetanja) ġew irrappurtati kawża ta’ każijiet ta’ ipokalċimija qawwija. Ġew irrappurtati każijiet ta’ ipokalċimija qawwija li ħtieġu li l-pazjent jiddaħħal l-isptar. F’xi waqtiet, l-ipokalċimija tista’ tkun ta’ theddida għall-ħajja (ara sezzjoni 4.8). Hija rakkomandata attenzjoni meta Zoledronic acid jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jikkawżaw ipokalċimija, għax jista’ jkollhom effett sinerġistiku li jwassal għal ipokalċimija severa (ara sezzjoni 4.5). Il-kalċju fis-serum għandu jitkejjel u ipokalċimija għandha tiġi kkoreġuta qabel ma tinbeda terapija b’zoledronic acid. Il-pazjenti għandhom jingħataw supplimenti adegwati ta’ kalċju u vitamina D.

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol sodju (23 mg) f’kull doża, i.e huwa essenzjalment “mingħajr sodju”.

4.5 Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali oħra u forom ora ta’ interazzjoni

Fi studji kliniċi, zoledronic acid ingħata flimkien ma’ mediċini li jintużaw ta’ spiss kontra l-kanċer, dijuretiċi, antibijotiċi u analġeżiċi, mingħajr ma kien hemm interazzjonijiet li kienu klinikament evidenti. Ma jidhirx li zoledronic acid jeħel b’xi mod apprezzabli mal-proteini fil-plażma u mhuwiex impeditur tal-enzima umana P450 in vitro (ara sezzjoni 5.2), biss ma sarux studji kliniċi formali dwar l-effett ta’ mediċini jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott ta’ interazzjoni.

Wieħed għandu joqgħod attent meta jagħti bisphosphonates ma’ aminoglycosides, calcitonin jew dijuretiċi loop minħabba li dawn jista’ jkollhom effett addittiv, li jirriżulta f’livell baxx ta’ kalċju fis- serum għal perijodi itwal milli jkun hemm bżonn (ara sezzjoni 4.4).

Wieħed għandu joqgħod attent meta zoledronic acid jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jistgħu jikkawżaw tossiċità tal-kliewi. Wieħed għandu joqgħod attent ukoll għall-possibiltà li l-livelli ta’ magnesium fid-demm jaqgħu matul il-kura.

F’pazjenti b’majeloma multipla, ir-riskju ta’ disfunzjoni tal-kliewi jista’ jiżdied meta Zoledronic Acid Hospira jintuża flimkien ma’ thalidomide.

Hija rrikmandata l-kawtela meta Zoledronic Acid Hospira jingħata ma’ prodotti mediċinali antianġioġeniċi minħabba li kienet osservata żieda fl-inċidenza ta’ ONJ f’pazjenti kkurati b’dawn il- prodotti mediċinali fl-istess waqt.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ zoledronic acid waqt it-tqala. Studji fl-annimali fuq is-sistema riproduttiva b’zoledronic acid urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Zoledronic acid m’għandux jintuża waqt it-tqala. Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jingħataw parir biex jevitaw li joħorġu tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk zolendronic acid joħroġx mal-ħalib tas-sider tal-mara. Zoledronic acid huwa kontraindikat f’nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Zoledronic acid ġie evalwat fil-firien għall-possibbiltà ta’ effetti mhux mixtieqa fuq il-fertilità tal-ġenerazzjoni parentali u ta’ F1. Dan irriżulta f’effetti farmakoloġiċi eżaġerati meqjusin li huma relatati mal-inibizzjoni tal-kompost tal-metabolizzazzjoni tal-kalċju tal-iskeletru, li tirriżulta f’ipokalċimja ta’ dawk li jkunu waslu biex iwelldu, effett tal-klassi tal-bisfosfonati, distoċja u waqfien qabel iż-żmien tal-istudju. B’hekk dawn ir-riżultati pprekludew id-determinazzjoni ta’ effett definittiv ta’ zoledronic acid fuq il-fertilità fil-bnedmin.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Reazzjonijiet mhux mixtieqa, bħal sturdament u ħedla ta’ ngħas, jista’ jkollhom influwenza fuq il-ħila li ssuq jew tħaddem magni, għaldaqstant wieħed għandu joqgħod attent meta juża Zoledronic Acid Hospira waqt li qed isuq jew iħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi żmien tlett ijiem wara l-għoti ta’ zoledronic acid, ġiet irrappurtata spiss reazzjoni ta’ fażi akuta, b’sintomi li jinkludu uġigħ fl-għadam, deni, għeja, artralġja, mijalġja, tertir u artrite b’nefħa sussegwenti fil-ġogi; dawn is-sintomi normalment jgħaddu fi ftit ġranet (ara d-deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula).

Dawn li ġejjin huma r-riskji identifikati importanti b’zoledronic acid fl-indikazzjonijiet approvati:

Indeboliment tal-funzjoni renali, osteonekrożi tax-xedaq, osteonekrożi tal-kanal tas-smigħ (reazzjoni avversa għall-klassi bifosfonati), reazzjoni ta’ fażi akuta, ipokalċimja, fibrillazzjoni tal-atrija, anafilassi, marda tal-interstizju tal-pulmun. Il-frekwenzi għal kull wieħed minn dawn ir-riskji identifikati jidhru f’Tabella 1.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

L-effetti avversi li ġejjin, elenkati f’Tabella 1 inġabru f’daqqa mill-istudji kliniċi u minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq wara kura li fil-parti l-kbira kienet kronika b’zoledronic acid 4 mg:

Tabella 2

Ir-reazzjonijiet avversi qegħdin imqassmin taħt it-titlu tal-frekwenza, l-aktar frekwenti l-ewwel, bil-konvenzjoni: komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa <1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Komuni:

Anemija

 

 

 

 

Mhux

Thromboċitopenja, lewkopenja

 

komuni:

 

 

 

 

 

Rari:

Panċitopenja

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

Mhux

Reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva

 

komuni:

 

 

 

 

 

Rari:

Edema anġjonewrotika

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

 

Mhux

Ansjetà, disturbi fl-irqad

 

komuni:

 

 

 

 

 

Rari:

Konfużjoni

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

 

Mhux

Sturdament, parasteżija, disgewżja, ipoesteżija, iperesteżija, tregħid, ħedla

 

komuni:

ta’ ngħas

 

 

 

 

Rari ħafna:

Konvulżjonijiet, ipoesteżija u tetanja (kawża ta’ ipokalċimija)

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Komuni:

Konġunktivite

 

 

 

 

Mhux

Vista mċajpra, sklerite u infjammazzjoni orbitali

 

komuni:

 

 

 

 

 

Rari:

Uveite

 

 

 

 

Rari ħafna:

Episklerite

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

Mhux

Pressjoni għolja, pressjoni baxxa, fibrillazzjoni atrijali, pressjoni baxxa li

 

komuni:

twassal għal sinkope jew kollass ċirkolatorju

 

 

 

 

Rari:

Bradikardja, arritmija tal-qalb (kawża ta’ ipokalċimija)

 

 

 

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Mhux

Qtugħ ta’ nifs, sogħla, għafis tal-bronki

 

komuni:

 

 

 

 

 

Rari:

Mard interstizzjali tal-pulmun

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

Komuni:

Dardir, rimettar, telf ta’ aptit

 

 

 

 

Mhux

Dijarea, stitikezza, uġigħ addominali, dispepsja, stomatite, ħalq xott

 

komuni:

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Mhux

Ħakk, raxx, (inklużi raxx bi ħmura u dak makulari), żieda fl-għaraq

 

komuni:

 

 

 

 

Disturbi muskoluskeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Komuni:

Uġigħ fl-għadam, mijalġja, artralġja, uġigħ mal-ġisem kollu

 

 

 

 

Mhux

Spażmi fil-muskoli, osteonekrożi tax-xedaq

 

komuni:

 

 

 

 

 

Rari ħafna:

Osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ (reazzjoni avversa għall-klassi

 

 

bifosfonati) u ta’ siti anatomiċi oħra inklużi l-wirk u l-ġenbejn

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Komuni:

Indeboliment renali

 

 

 

 

Mhux

Insuffiċjenza renali, ematurja, proteinurja

 

komuni:

 

 

 

 

 

Rari

Sindrome Fanconi Akkwiżita

 

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni:

Deni, sindrome li tixbah l-influwenza (li jinkludi għeja, tertir, tħossok marid

 

 

u ssir ruxxan)

 

 

 

 

Mhux

Astenja, edima periferali, reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni (li jinkludi uġigħ,

 

komuni:

irritazzjoni, nefħa, ebusija), uġigħ fis-sider, u żieda fil-piż, reazzjoni

 

 

anafilattika/xokk anafilattiku, urtikarja

 

 

 

 

Rari:

Artrite u nefħa fil-ġogi bħala sintomu ta’ reazzjoni ta’ fażi akuta

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Komuni

Livell baxx ta’ phosphate fid-demm

 

ħafna:

 

 

 

 

 

Komuni:

Żieda fil-livelli tal-kreatinina u urea fid-demm, livell baxx tal-kalċju

 

 

fid-demm

 

 

 

 

Mhux

Livell baxx ta’ magnesium fid-demm. Livell baxx ta’ potassium fid-demm

 

komuni:

 

 

 

 

 

Rari:

Livell għoli ta’ potassium u ta’ sodium fid-demm

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Indeboliment tal-funzjoni renali

Zoledronic acid ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ nuqqas ta’ funzjoni renali. F’ġabra ta’ diversi analiżi dwar is-sigurtà waqt il-provi ta’ reġistrazzjoni ta’ zoledronic acid għall-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti li għandhom kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam, il-frekwenza ta’ episodji avversi ta’ indeboliment tal-kliewi li jistgħu jkunu relatati ma’ zoledronic acid (reazzjonijiet avversi) kienet kif ġej: majeloma multipla (3.2 %), kanċer tal-prostata (3.1 %), kanċer tas-sider (4.3 %), tumuri tal-pulmun u tumuri solidi oħrajn (3.2 %). Il-fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal għad-deterjorament fil-funzjoni renali jinkludu d-deidrazzjoni, indeboliment renali diġà eżistenti, ċikli multipli ta’ zoledronic acid jew ta’ bisfosfonati oħrajn, kif ukoll l-użu konkomitanti ta’ mediċini nefrotossiċi jew l-użu ta’ ħin iqsar ta’ infużjoni minn dak attwalment irrakkomandat. Id-deterjorament renali, il-progressjoni għall-insuffiċjenza renali u d-dijaliżi ġew irrapportati f’pazjenti wara d-doża tal-bidu jew wara doża waħda ta’ 4 mg zoledronic acid (ara sezzjoni 4.4).

Osteonekrożi tax-xedaq

Każijiet ta’ osteonekrożi tax-xedaq kienu rrappurtati, l-aktar f’pazjenti bil-kanċer ikkurati bi prodotti mediċinali li jinibixxu r-resorbiment tal-għadam, bħal zoledronic acid (ara sezzjoni 4.4). Ħafna minn

dawn il-pazjenti kienu qed jirċievu wkoll kimoterapija u kortikosterojdi u kellhom sinjali ta’ infezzjoni lokali inkluża ostejomajlite. Il-parti l-kbira tar-rapporti jirreferu għall-pazjenti wara li kellhom tneħħija ta’ snien jew operazzjonijiet oħra fis-snien.

Fibrillazzjoni tal-atrija

Fi prova waħda kkontrollata, double-blind u magħmula b’mod każwali fuq 3 snin li evalwat l-effikaċja u s-sigurtà ta’ 5 mg ta’ zoledronic acid darba fis-sena mqabbel ma’ plaċebo fil-kura tal-osteoporożi ta’ wara l-menopawża (PMO), l-inċidenza globali ta’ fibrillazzjoni tal-atrija kienet ta’ 2.5% (96 minn 3,862) u 1.9% (75 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw 5 mg ta’ zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. Ir-rata ta’ avvenimenti avversi serji ta’ fibrillazzjoni tal-atrija kienet ta’ 1.3% (51 minn 3,862) u 0.6% (22 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw 5 mg ta’ zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. L-iżbilanċ osservat f’din il-prova ma ġiex osservat fi provi oħrajn b’zoledronic acid, inklużi dawk b’4 mg ta’ zoledronic acid (zoledronic acid) kull 3-4 ġimgħat f’pazjenti tal-onkoloġija. Il-mekkaniżmu wara ż-żieda fl-inċidenza ta’ fibrillazzjoni tal-atrija f’din l- unika prova klinika m’huwiex magħruf.

Reazzjoni ta’ fażi akuta

Din ir-reazzjoni avversa kontra l-mediċina tikkonsisti f’sensiela ta’ sintomi li jinkludu deni, mijalġja, uġigħ ta’ ras, uġigħ fl-estremitajiet, nawsja, rimettar, dijarea, artralġja u artrite b’nefħa sussegwenti fil- ġogi. Iż-żmien ta’ meta tibda huwa ≤3 ijiem wara l-infużjoni ta’ zoledronic acid, u r-reazzjoni hija wkoll magħrufa bit-termini ta’ sintomi “li jixbħu l-influwenza” jew “ta’ wara d-doża”.

Ksur atipiku tal-wirk

Matul l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq dawn ir-reazzjonijiet kienu rrappurtati (frekwenza rari): ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku tal-għadma tal-wirk (reazzjoni avversa tal-klassi tal-bisphosphonate).

ADRs marbutin ma’ ipokalċimija

L-ipokalċimija hija riskju identifikat importanti b’zoledronic acid fl-indikazzjonijiet approvati. Abbażi tal-analiżi mill-ġdid kemm tal-każijiet minn provi kliniċi kif ukoll ta’ wara t-tqegħid fis-suq, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn it-terapija b’zoledronic acid, l-avveniment irrappurtat ta’ ipokalċimija, u l-iżvilupp sekondarju ta’ arritmija tal-qalb. Barra min hekk, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn ipokalċimija u avvenimenti newroloġiċi sekondarji rrappurtati f’dawn il-każijiet li jinkludu: konvulżjonijiet, ipoesteżija u tetanja (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’ Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-esperjenza klinika b’doża eċċessiva akuta ta’ zoledronic acid hija limitata. L-għoti ta’ dożi sa 48 mg ta’ zoledronic acid bi żball ġew irrapportati. Pazjenti li ngħataw dożi ogħla minn dawk irrakkommandati (ara sezzjoni 4.2) għandhom jiġu sorveljati bir-reqqa peress li deher indeboliment tal-funzjoni renali (li jinkludi insuffiċjenza renali) u anormalitajiet tal-elettroliti fis-serum (li jinkludu tal-calcium, phosphorus u magnesium). F’każ li l-livell ta’ kalċju fid-demm jonqos, infużjonijiet ta’ calcium gluconate għandhom jingħataw hekk kif ikun klinikament indikat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1. Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għall-kura ta’ mard tal-għadam, bisphosphonates, Kodiċi ATC: M05BA08

Zoledronic acid jappartjeni għall-klassi ta’ bisphosphonates u jaħdem l-aktar fuq l-għadam. Huwa impeditur tar-risorbiment tal-għadam minn osteoklasts.

Il-mod selettiv ta’ kif jaħdmu l-bisphosphonates fuq l-għadam ġej mill-affinità qawwija li għandhom għall-għadam mineralizzat, iżda l-mekkaniżmu preċiz fuq livell molekulari li jwassal biex jimpedixxi l-attività tal-osteoklasts għadu mħux magħruf għal kollox. Fi studji fuq annimali li damu għaddejjin għal tul ta’ żmien urew li zoledronic acid jimpedixxi r-risorbiment tal-għadam mingħajr ma jaffettwa ħażin il-formazzjoni, mineralizzazzjoni jew il-proprjetajiet mekkaniċi tal-għadam.

Barra li hu impeditur tar-risorbiment tal-għadam, zoledronic acid għandu wkoll diversi effetti kontra t-tumuri li jistgħu jikkontribwixxu lejn l-effikaċja tiegħu fil-kura ta’ metastasi fl-għadam. Studji ta’ qabel l-użu kliniku wrew dawn il-kwalitajiet li ġejjin:

-In vivo: Impediment tar-risorbiment tal-għadam minn osteoklasts, biex b’hekk ibiddlu l-mikro- ambjent tal-mudullun u allura titnaqqaslu l-ħila li jkattar iċ-ċelluli tat-tumur, għandu effett kontra t-tkattir mill-ġdid tal-provvista ta’ demm lit-tumur u effett kontra l-uġigħ.

-In vitro: Iwaqqaf it-tkattir ta’ osteoblasts, għandu effett dirett kontra t-tkattir taċ-ċelluli tat-tumur u wkoll effett pro-apoptotiku fuq iċ-ċelluli tat-tumur, jaħdem b’mod sinerġistiku ma’ mediċini oħrajn kontra l-kanċer biex jagħmel effett li jfixkel it-tkattir taċ-ċelluli tat-tumur, kif ukoll għandu attività kontra l-adeżjoni/l-invażjoni.

Riżultati ta’ provi kliniċi dwar il-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti li għandhom kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam

L-ewwel studju każwali, double-blind u kkontrollat bi plaċebo qabbel zoledronic acid 4 mg ma’ plaċebo fil-prevenzjoni ta’ effetti marbuta mal-iskeletru (SRE-skeletal related events) f’pazjenti b’kanċer tal-prostata. Zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti n-numru ta’ pazjenti li ħassew mill-inqas effett skeletriku wieħed, tawwal il-medja taż-żmien għall-ewwel SRE b’> 5 xhur, u naqqas l-inċidenża annwali ta’ dawn l-effetti bħala rata għal kull pazjent – rata ta’ morbożità skeletrika. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis ta’ 36% fir-riskju li wieħed jiżviluppa SRE fil- grupp ta’ zoledronic acid 4 mg, meta mqabbel ma’ pazjenti fuq plaċebo. Pazjenti fuq kura b’zoledronic acid 4 mg rrapurtaw inqas żieda fl-uġigħ minn dawk li kienu fuq plaċebo, u d-differenza

kienet sinifikanti fit-3, 9, 21 u 24 xhar. Pazjenti fuq zoledronic acid 4 mg sofrew anqas ksur patoloġiku. L-effetti tal-kura kienu inqas f’pazjenti li kellhom leżjonijiet blastiċi. Riżultati li juru l-effikaċja f’dawn il-pazjenti jinsabu f’Tabella 2.

Fi studju ieħor li inkluda tumuri solidi oħra barra dawk tas-sider jew tal-prostata, urew li zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti l-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom SRE, tawwal iż-żmien medju għall-ewwel SRE b’> xahrejn, u naqqas ir-rata ta’ morbożità skeletrika. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis ta’ 30.7% tar-riskju li wieħed jiżviluppa SRE għal dawk fuq kura b’zoledronic acid 4 mg, meta mqabbla ma’ pazjenti fuq plaċebo. Riżultati dwar l-effikaċja jinsabu f’Tabella 3.

Tabella 2:Riżultati ta’ effikaċja (pazjenti b’kanċer tal-prostata li qed jieħdu kura b’ormoni)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

 

acid

 

 

acid

 

 

acid

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti

 

 

 

b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.028

 

0.052

 

0.119

 

Żmien medjan għal

 

MM

 

MM

MM

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.009

 

0.020

 

0.055

 

Rata ta’ morbożità

0.77

 

1.47

0.20

 

0.45

0.42

 

0.89

skeletrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.005

 

0.023

 

0.060

 

Tnaqqis ta’ riskju li

 

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.002

 

MA

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u wkoll ksur band’oħra

**Jiġbor l-avvenimenti skeletriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull avveniment tul il-prova

MM Mhux Milħuq MA Mhux Applikabbli

Tabella 3: Riżultati ta’ effikaċja (pazjenti b’tumuri solidi oħra barra dawk tas-sider u tal-prostata)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic acid

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

 

4 mg

 

acid

 

 

acid

 

 

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

Proporzjon ta’

 

 

pazjenti b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.039

 

0.064

 

0.173

 

Żmien medjan għal

MM

 

MM

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.009

 

0.020

 

0.079

 

Rata ta’ morbożità

1.74

2.71

0.39

 

0.63

1.24

 

1.89

skeletrika

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.012

 

0.066

 

0.099

 

Tnaqqis ta’ riskju li

30.7

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.003

 

MA

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u dawk band’oħra

**Jiġbor l-avvenimenti skeletriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull avveniment tul il-prova

MM Mhux Milħuq MA Mhux Applikabbli

Fi prova ta’ III fażi double-blind u b’pazjenti magħżula , 4 mg ta’ zoledronic acid jew 90 mg ta’ pamidronate, mogħtija kull 3 sa 4 gimgħat ġew imqabbla f’pazjenti b’majeloma multipla jew kanċer

tas-sider li kellhom mill-inqas leżjoni waħda fl-għadam. Ir-riżultati wrew li 4 mg zoledronic acid kellu effikaċja komparabbli ma’ 90 mg pamidronate fil-prevenżjoni ta’ SREs. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis sinifikanti ta’ 16% tar-riskju f’pazjenti fuq kura b’zoledronic acid, meta mqabbla ma’ pazjenti fuq pamidronate. Riżultati li juru l-effikaċja f’dawn il-pazjenti jinsabu f’Tabella 4.

Tabella 4: Riżultati ta’ effikaċja (pazjenti b’kanċer fis-sider jew b’majeloma multipla)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic acid

Pam

zoledronic

 

Pam

zoledronic

 

Pam

 

4 mg

 

90 mg

acid

 

90 mg

acid 4 mg

 

90 mg

 

 

 

 

4 mg

 

 

 

 

 

N

 

 

 

Proporzjon ta’

 

 

 

pazjenti b’SREs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.198

 

0.653

 

0.037

 

Żmien medjan għal

 

MM

 

MM

 

MM

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.151

 

0.672

 

0.026

 

Rata ta’ morbożità

1.04

 

1.39

0.53

 

0.60

0.47

 

0.71

skeletrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.084

 

0.614

 

0.015

 

Tnaqqis ta’ riskju li

 

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.030

 

MA

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar kif ukoll bnadi oħra

**Jagħti kont għall-avvenimenti skeletriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull avveniment tul il-prova

MM Mhux Milħuq MA Mhux Applikabbli

Zoledronic acid 4 mg kien studjat ukoll fi prova double-blind, b’individwi magħżula b’mod każwali, kontrollata bi plaċebo f’228 pazjent b’metastasi tal-għadam dokumentata minn kanċer tas-sider sabiex ikun evalwat l-effett ta’ 4 mg ta’ zoledronic acid fuq ir-rata tal-proporzjon tal-każijiet relatati mal- għadam (SRE), kalkulat bħala n-numru totali ta’ każijiet ta’ SRE (bl-esklużjoni ta’ iperkalċimja u rranġata għall-qabel il-ksur), diviż mat-totali tal-perijodu ta’ riskju. Il-pazjenti jirċievu jew 4 mg zoledronic acid jew plaċebo kull erba’ ġimgħat għal sena. Il-pazjenti kienu mqassmin l-istess fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid u dak bi plaċebo.

Ir-rata ta’ SRE (każijiet/sena persuna) kienet ta’ 0.628 għal zoledronic acid u 1.096 għall-plaċebo. Il-proporzjon ta’ pazjenti li almenu kellhom SRE wieħed (bl-esklużjoni ta’ iperkalċimja) kienet 29.8% fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid kontra 49.6% fil-grupp tal-plaċebo (p=0.003). Iż-żmien medjan sabiex beda l-ewwel SRE ma ntlaħaqx fil-fergħa kkurata b’zoledronic acid meta ntemm l-istudju u kien imtawwal b’mod sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo (p=0.007). Zoledronic acid 4 mg naqqas ir-riskju ta SRE’s b’41% f’analiżi ta’ ħafna avveniment (proporzjon tar-riskju=0.59, p=0.019) meta mqabbel mal-plaċebo.

Fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid, titjib statistikament sinifikanti fil-punteġġi tal-uġigħ (permezz tal-Brief Pain Inventory, BPI) deher mar-4 ġimgħa u ma’ kull punt sussegwenti waqt l-istudju, meta mqabbel mal-plaċebo (Figura 1). Il-punteġġ tal-uġigħ għal zoledronic acid kien taħt il-linja bażi b’mod konsistenti u tnaqqis fl-uġigħ kellu tendenza li jġib miegħu tnaqqis fil-punteġġ ta’ analġeżiċi.

Figura 1: Medja tal-bidliet mill-linja bażi fil-punteġġi BPI. Differenzi statistikament sinifikanti huma mmarkati (*p<0.05) għat-tqabbil bejn kura u oħra. (4 mg zoledronic acid vs plaċebo)

bażilinja-millBPI-tal

Plaċebo

 

Zoledronic Acid

 

Tibdil fil-medja

 

 

 

Żmien tal-istudju (ġimgħat)

Riżultati ta’ provi kliniċi fil-kura ta’ TIH

Studji kliniċi ta’ żieda fil-livell ta’ kalċju fid-demm minħabba tumuri (TIH) urew li l-effett ta’ zoledronic acid huwa karatterizzat minn tnaqqis ta’ kalċju fis-serum u tnaqqis fl-eliminazzjoni ta’ kalċju fl-awrina. Fi studji ta’ Fazi I għat-tfittxija tad-doża li għandha tingħata f’pazjenti b’TIH ta’ grad ħafif sa moderat, id-dożi effettivi li ġew ittestjati kienu fil-medda ta’ madwar 1.2–2.5 mg.

Biex jiġu evalwati l-effetti ta’ 4 mg zoledronic acid mqabbla ma’ dawk ta’ pamidronate 90 mg, ir-riżultati ta’ żewġ studji kruċjali multiċentriċi f’pazjenti b’TIH ġew ikkombinati f’analiżi ippjanata minn qabel. Il-livelli ta’ kalċju fis-serum ikkoreġut, marru lura għan-normal b’pass aktar mgħaġġel fir- raba’ jum b’zoledronic acid 8 mg u fis-seba’ jum b’zoledronic acid 4 mg u 8 mg. Ir-rati ta’ rispons li ġew osservati kienu hekk:

Tabella 5: Proporzjon ta’ pazjenti li rrispondew kompletament għall-kura skont il-ġurnata fl-istudji kkombinati ta’ TIH

 

Jum 4

 

Jum 7

Jum 10

Zoledronic acid 4 mg (N=86)

45.3%

(p=0.104)

82.6% (p=0.005)*

88.4% (p=0.002)*

Zoledronic acid 8 mg (N=90)

55.6%

(p=0.021)*

83.3% (p=0.010)*

86.7% (p=0.015)*

Pamidronate 90 mg (N=99)

33.3%

 

63.6%

69.7%

*Valur-p imqabbla ma’ pamidronate

Iż-żmien medjan li ħa l-livell ta’ kalċju fid-demm biex mar lura għan-normal kien erbat ijiem. Iż--żmien medjan biex jerġa’ jogħla (livell ta’ kaljċu fis-serum ikkoreġut għall-albumina reġa’ tela’ għal 2.9 mmol/l) kien ta’ 30 sa 40 ġurnata għall-pazjenti fuq kura b’zoledronic acid kontra

17-il ġurnata f’pazjenti li kienu fuq pamidronate 90 mg (valuri-p: 0.001 għal 4 mg u 0.007 għal 8 mg zoledronic acid). Ma kienx hemm differenzi statistikament rilevanti bejn iż-żewġ dożi ta’ zoledronic acid.

Fi provi kliniċi, 69 pazjent li rkadew jew ma kellhomx effett bl-ewwel kura (b’zoledronic acid 4 mg, 8 mg jew pamidronate 90 mg), reġgħu ngħataw 8 mg zoledronic acid. Ir-rata ta’ rispons f’dawn

il-pazjenti kienet ta’ madwar 52%. Billi dawk il-pazjenti reġgħu ngħataw kura b’doża ta’ 8 mg biss, m’hemmx tagħrif biex ikun jista’ jitqabbel ma’ rispons għal doża ta’ 4 mg zoledronic acid.

Fi provi kliniċi fuq pazjenti b’żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm minħabba tumuri (TIH), il-profil ta’ sigurtà fost it-tliet gruppi ttrattati (zoledronic acid 4 mg u zoledronic acid 8 mg u pamidronate) kien tal-istess mil-lat ta’ tipi u severità.

Popolazzjoni pedjatrika

Riżultati ta’ prova klinika fil-kura ta’ osteoġenesi imperfecta severa f’pazjenti pedjatriċi mill-età tasena sa 17-il sena

L-effetti tazoledronic acid mogħti ġol-vina fil-kura ta’ pazjenti pedjatriċi (mill-età ta’ sena sa

17-il sena) b’osteoġenesi imperfecta severa (tipi I,III u IV) tqabblu ma’ pamidronate mogħti ġol-vina fi studju wieħed internazzjonali, multiċentriku, b’individwi magħżula b’mod każwali, open label b’74 u 76 pazjent f’kull grupp ta’ kura, rispettivament. Il-perijodu ta’ żmien ta’ kura tal-istudju kien ta’ 12-il xahar u qabel dan kien hemm perijodu ta’ testijiet ta’ stħarriġ li dam minn 4 sa 9 ġimgħat u li matulu s-supplimenti tal-kalċju u l-vitamina D ittieħdu għal mill-anqas ġimagħtejn. Fil-programm kliniku pazjenti li l-età tagħhom kienet minn sena sa <3 snin irċivew 0.025 mg/kg zoledronic acid (sad-doża waħda massima ta’ 0.35 mg) kull 3 xhur u pazjenti li l-età tagħhom kienet minn 3 snin sa 17-il sena rċivew 0.05 mg/kg zoledronic acid (sad-doża waħda massima ta’ 0.83 mg) kull 3 xhur. Studju taestensjoni sar sabiex tiġi eżaminata fit-tul is-sigurtà ġenerali u fil-kliewi fl-għoti tazoledronic acid darba jew darbtejn fis-sena fuq trattament taperijodu estiż ta12-il xahar fi tfal li kienu temmew sena takura bzoledronic acid jew bpamidronate fl-istudju prinċipali.

Il-punt aħħari ewlieni tal-istudju kien il-perċentwal ta’ bidla mil-linja bażi fid-densità minerali tal-għadam (BMD – Bone Mineral Density) fil-parti lumbari tas-sinsla wara 12-il xahar ta’ kura. L-istima tal-effetti tal-kura fuq il-BMD kienu jixxiebhu, iżda t-tfassil tal-prova ma kienx b’saħħtu biżżejjed biex jistabbilixxi l-fatt li l-effikaċja ta’ zoledronic acid ma kinitx inferjuri. B’mod partikolari ma kien hemm l-ebda evidenza ċara ta’ effikaċja fuq l-inċidenza ta’ ksur tal-għadam jew fuq l-uġigħ. Każijiet avversi ta’ ksur fl-għadam twil tar-riġel kienu rrappurtati f’madwar 24% (wirk) u 14% (tibja) ta’ pazjenti li kellhom osteoġenesi imperfecta severa kkurati b’zoledronic acid vs 12% u 5% ta’ pazjenti kkurati b’pamidronate, kienet x’kienet it-tip tal-marda u l-kawża tagħha iżda l-inċidenza globali ta’ ksur kienet kumparabbli għall-pazjenti kkurati b’zoledronic acid u pamidronate: 43% (32/74) vs 41% (31/76). L-interpretazzjoni tar-riskju ta’ ksur hija mfixkla mill-fatt li l-ksur huwa każ komuni f’pazjenti b’osteoġenesi imperfecta severa bħala parti mill-proċess tal-marda.

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi osservati f’din il-popolazzjoni kienu jixbhu dawk li dehru qabel fl-adulti b’tumuri avvanzati li jinvolvu l-għadam (ara sezzjoni 4.8). Ir-reazzjonijiet avversi kklassifikati taħt it- titli ta’ frekwenza, huma elenkati f’Tabella 6. Qiegħda tintuża l-klassifikazzjoni konvenzjonali li ġejja: komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa <1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Tabella 6: Reazzjonijiet avversi osservati f’pazjenti pedjatriċi b’osteoġenesi imperfecta severa1

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

Komuni:

Takikardija

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

Komuni:

Nasofarinġite

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

Komuni

Rimettar, tqalligħ

 

ħafna:

 

 

 

 

 

Komuni:

Uġigħ ta’ żaqq

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Komuni:

Uġigħ fl-idejn u s-saqajn, artralġja, uġigħ muskoluskeletriku

 

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni

Deni, għeja

 

ħafna:

 

 

 

 

 

Komuni:

Reazzjoni ta’ fażi akuta, uġigħ

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Komuni

Ipokalċemija

 

ħafna:

 

Komuni: Ipofosfatimija

1 Reazzjonijiet avversi li seħħew bi frekwenzi <5% kienu stmati b’mod mediku u ntwera li dawn il-każijiet kienu konsistenti mal-profil magħruf ta’ sigurtà ta’ zoledronic acid (ara sezzjoni 4.8).

F’pazjenti pedjatriċi b’osteoġenesi imperfecta severa, zoledronic acid jidher li huwa assoċjat ma’ riskji jispikkaw aktar għal reazzjonijiet tal-fażi akuta, ipokalċimija u takikardija mingħajr spjegazzjoni, meta mqabbel ma’ pamidronate, iżda din id-differenza naqset wara infużjonijiet sussegwenti.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bil-prodott mediċinali ta’ referenza li fih zoledronic acid f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ żieda fil-livell ta’ kalċju fid-demm kawża ta’ tumuri u l-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti b’kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni fuq l-użu pedjatriku).

5.2. Tagħrif farmakokinetiku

Infużjonijiet ta’ darba jew multipli fuq medda ta’ 5 minuti u 15-il minuta, u f’dożi ta’ 2,4,8, u 16 mg ta’ zoledronic acid f’64 pazjent b’metastasi fl-għadam, taw tagħrif farmakokinetiku hekk kif ġej, u li nstab li ma kienux jiddependu fuq id-doża.

Wara li nbdiet l-infużjoni ta’ zoledronic acid, il-konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid fil-plażma telgħet malajr ħafna u laħqet l-ogħla livelli ma’ tmiem l-infużjoni u minn hemm ’l quddiem naqset malajr għal < 10% tal-ogħla livelli wara 4 sigħat u <1% tal-ogħla livell wara 24 siegħa, u wara dan kien hemm perijodu twil fejn il-konċentrazzjoni kienet baxxa ħafna, mhux aktar minn 0.1% tal-ogħla livell sa ma kienet tmiss it-tieni infużjoni ta’ zoledronic acid fit-28 jum.

Zoledronic acid mogħti ġol-vina jiġi eliminat mill-ġisem bi proċess li fih tliet fażijiet:

proċess mgħaġġel b’żewġ fażijiet li jelimina l-mediċina miċ-ċirkolazzjoni sistemika, b’half-lives ta’ t½α0.24 u t½β 1.87 sigħat, segwit minn fażi ta’ eliminazzjoni twila b’half-life ta’ eliminazzjoni terminali ta’ t½γ 146 sigħat. Ma kien hemm l-ebda akkumulazzjoni ta’ zoledronic acid fil-plażma wara dożi multipli mogħtija kull 28 ġurnata. Zoledronic acid ma jiġix metabolizzat u jiġi eliminat fi stat mhux mibdul mill-kliewi. Fl-ewwel 24 siegħa, 39 ± 16% tad-doża mogħtija tiġi rkuprata fl-awrina, filwaqt li l-bqijja tkun fil-parti l-kbira marbuta mat-tessut tal-għadam. Mit-tessut tal-għadam jitħalla jmur lura bil-mod ħafna għal ġoċ-ċirkolazzjoni sistemika u minn hemm jiġi eliminat mill-kliewi. It-tneħħija totali mill-ġisem hija ta’ 5.04 ± 2.5 l/h, indipendenti mid-doża, u mhix affettwata minn sess, età, razza u piż tal-ġisem. Żieda fil-ħin tal-infużjoni minn 5 għal 15-il minuta, ikkawżat tnaqqis ta’ 30%

fil- konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid fi tmiem l-infużjoni, iżda ma kellha l-ebda effett fuq l-erja taħt il-kurva ta’ konċentrazzjoni fil-plażma kontra l-ħin.

Bħal ma jiġri fil-każ ta’ bisphosphonates oħrajn, il-varjabbiltà minn pazjent għal ieħor f’parametri farmakokinetiċi għal zoledronic acid kienet għolja.

M’hemm l-ebda tagħrif farmakokinetiku għal pazjenti li għandhom żieda fil-livell ta’ kalċju fid-demm jew li għandhom insuffiċjenza tal-fwied. Zoledronic acid ma jimpedixxix l-enzimi tal-bniedem P450 in vitro, ma jurix bijotrasformazzjoni, u fi studji li saru fuq annimali, <3% tad-doża mogħtija nstabet fl-ippurgar, li jissuġġerixxi li l-funzjoni tal-fwied ftit li xejn għandha rwol rilevanti fil-farmakokinetika ta’ zoledronic acid.

It-tneħħija renali ta’ zoledronic acid ġiet korrelata mat-tneħħija ta’ kreatinina bi tneħħija renali li tirrappreżenta 75 ± 33% tat-tneħħija tal-kreatinina, li wriet medja ta’ 84 ± 29 ml/min (minn 22 sa

143 ml/min) fl-64 pazjent bil-kanċer li kienu studjati. Analiżi tal-popolazzjoni wriet li għal pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 20 ml/min (indeboliment sever tal-kliewi), jew 50 ml/min (indeboliment moderat), it-tneħħija ta’ zoledronic acid li jikkorrispondi kien imbassar li jkun 37% jew 72%, rispettivament meta mqabbla ma’ pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 84 ml/min. Hemm biss tagħrif farmakokinetiku limitat f’pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina

<30 ml/min).

Fi studju in vitro, zoledronic acid wera affinità baxxa għall-komponenti ċellulari tad-demm uman, bi proporzjon ta’ konċentrazzjoni medja ta’ demm għal plażma ta’ 0.59 f’firxa ta’ konċentrazzjonijiet ta’ 30 ng/ml sa 5000 ng/ml. L-irbit mal-proteini fil-plażma huwa baxx, bi proporzjon mhux marbut li jvarja minn 60% f’2 ng/ml sa 77% f’2000 ng/ml ta’ zoledronic acid.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti pedjatriċi

Dejta farmakokinetika limitata fi tfal b’osteoġenesi imperfecta severa tissuġġerixxi li l-farmakokinetika ta’ zoledronic acid fit-tfal mill-età ta’ bejn it-3 snin u s-17-il sena tixbah lil dik fl-adulti f’livell ta’ doża jixxiebah f’mg/kg. L-età, il-piż tal-ġisem, is-sess u t-tneħħija tal-kreatinina jidhru li m’għandhom l-ebda effett fuq l-esponiment sistemiku ta’ zoledronic acid.

5.3. Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità akuta

L-ogħla doża waħidha ġol-vini li ma wasslitx għall-mewt kienet ta’ 10 mg/kg piż tal-ġisem fil-ġrieden, u ta’ 0.6 mg/kg fil-firien.

Tossiċità sottokronika u kronika

Zoledronic acid kien tollerat tajjeb meta ġie mogħti permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda fil-firien u ġol-vini fil-klieb f’dożi mhux aktar minn 0.02 mg/kg kuljum għal erba’ ġimgħat. Kienu tollerati tajjeb ukoll dożi ta’ 0.001 mg/kg/jum mogħtija taħt il-ġilda fil-firien u ta’ 0.005 mg/kg ġol-vini fil-klieb darba kull 2–3 ijiem sa 52 ġimgħa.

Studji b’dożi ripetuti wrew ta’ spiss li kien hemm żieda fl-ammont ta’ sponġoża primarja fil-metafiżi tal-għadam twil f’annimali li jkunu għadhom qed jiżviluppaw u għal kważi d-dożi kollha, riżultat li jirrifletti li l-effett farmakoloġiku tal-kompost li jimpedixxi r-risorbiment .

Fi studji fl-annimali fuq tul ta’żmien b’dożi parenterali ripetuti, il-marġini tas-sigurtà relattivi mal-effetti fil-kliewi kienu żgħar imma l-livelli kumulattivi ta’ mingħajr avvenimenti avversi (NOAELs) fi studji b’doża waħda (1.6 mg/kg) u studji b’dożi multipli meħudin sa xahar

(0.06-0.6 mg/kg/jum) ma indikawx effetti fil-kliewi f’dożi ekwivalenti għal jew ogħla mill-ogħla dożi terapewtiċi intenzjonati għall-bniedem. L-għotja ripetuta tal-mediċina fuq żmien itwal b’dożi li laħqu l-ogħla doża terapewtika ta’ zoledronic acid intenzjonata għall-bniedem ikkawżat effetti tossikoloġiċi f’organi oħrajn, inkluż fis-sistema gastrointestinali, fil-fwied, fil-milsa u fil-pulmun, u fil-postijiet minn fejn ikunu ngħataw l-injezzjoniet ġol-vini.

Tossiċità fis-sistema riproduttiva

Zoledronic acid kellu effetti teratoġeniċi meta ġie mogħti taħt il-ġilda fil-far b’dożi ta’ 0.2 mg/kg. Għalkemm ma kienx hemm teratoġeniċità u tossiċità tal-fetu fil-fniek, ġew osservati effetti tossiċi fl-omm. Uġigħ tal-ħlas deher bl-aktar doża baxxa (0.01 mg/kg piż tal-ġisem) ittestjat fil-far.

Potenzjal mutaġenetiku u karċinoġeniku

Zoledronic acid ma kellux effett tossiku fuq il-ġeni fit-testijiet dwar l-effett tossiku fuq il-ġeni li saru, u testijiet fuq ir-riskju ta’ kanċer ma taw l-ebda ħjiel ta’ potenzjal ta’ riskju ta’ kanċer.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1. Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Sodium citrate

Sodium chloride

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2. Inkompatibbiltajiet

Biex wieħed jevita inkompatibbiltajiet potenzjali, is-soluzzjoni konċentrata ta’ Zoledronic Acid Hospira għandha tiġi ddilwita b’0.9% w/v soluzzjoni ta’ sodium chloride jew b’5% w/v soluzzjoni ta’ glucose.

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jiġi mħallat ma’ soluzzjonijiet oħra li jkun fihom il-kalċju jew ma’ soluzzjonijiet oħra li jingħataw minn ġol-vina bħal soluzzjoni lactated ta’ Ringer, u għandha tingħata bħala soluzzjoni waħda minn ġol-vina f’pajp tal-infużjoni għalihseparata.

6.3. Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Borża mhix miftua: Sentejn.

Wara li tinfetaħ l-ewwel darba: Mil-lat mikrobijoloġiku, il-prodott dilwit għall-infużjoni għandu jintuża minnufih. Jekk ma jintużax minnufih, iż-żmien ta’ kemm idum maħżun waqt l-użu u l-kundizzjonijiet qabel ma jintuża huma fir-responsabbiltà tal-utent u m’għandux ikun itwal minn 24 siegħa f’temperatura ta’ bejn 2°C sa 8°C. Is-soluzzjoni fil-friġġ għandha mbagħad titħalla tilħaq it-temperatura tal-kamra qabel ma tingħata.

6.4. Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

Għall-kundizzjonijiet ta’ ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5. In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Boroż tal-polypropylene b’port li jintlewa tal-polypropylene ffittjat b’għatu b’inforra ta’ barra tal-polyester/polypropylene

Daqs tal-pakkett

Zoledronic Acid Hospira jiġi f’pakketti li jkun fihom kunjett 1

6.6. Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Waqt il-preparazzjoni tal-infużjoni, għandhom jiġu segwiti tekniki asettiċi. Għal użu ta’ darba biss.

Għandha tintuża soluzzjoni ċara ħielsa mill-frak u minn telf tal-kulur.

Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma rrakkomandati li ma jarmux Zoledronic Acid Hospira mhux użat fis-sistema domestika tad-dranaġġ .

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/800/003

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

19 ta’ Novembru 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml soluzzjoni għall-infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Borża waħda b’100 ml ta’ soluzzjoni fiha 5 mg zoledronic acid bħala monohydrate.

Kull millilitru tas-soluzzjoni fiha 0.05 mg zoledronic acid anhydrous (monoidrat).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-infużjoni

Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1. Indikazzjonijiet terapewtiċi

It-trattament tal-marda ta’ Paget fl-għadam ta’ adulti.

4.2. Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Il-pazjenti għandhom ikunu idratati kif jixraq qabel jingħataw Zoledronic Acid Hospira. Dan huwa importanti b’mod partikolari fl-anzjani u f’pazjenti li qed jingħataw terapija dijuretika.

Huwa rrakkomandat li meta tingħata Zoledronic Acid Hospira, magħha jingħataw ukoll ammonti xierqa ta’ kalċju u vitamina D.

Għall-kura tal-marda ta’ Paget, zoledronic acid għandu jingħata b’riċetta biss minn tobba li għandhom l-esperjenza fil-kura tal-marda ta’ Paget tal-għadam. Id-doża rakkomandata hija ta’ infużjoni waħda fil-vini ta’ 5 mg zoledronic acid. F’pazjenti li jsofru mill-marda ta’ Paget, huwa rrakkomandat ħafna li jkun żgurat li jittieħed suppliment ta’ kalċju li jikkorrispondi għal mill-anqas 500 mg kalċju bħala element, darbtejn kuljum għal mill-anqas 10 ijiem wara li tingħata Zoledronic Acid Hospira (ara sezzjoni 4.4).

Kura mill-ġdid tal-marda ta’ Paget: Wara l-kura tal-bidu b’zoledronic acid għall-marda ta’ Paget, jidher perjodu twil mingħajr il-marda f’pazjenti li jkollhom rispons. Trattament mill-ġdid jikkonsisti f’infużjoni oħra minn ġol-vina ta’ 5 mg zoledronic acid wara intervall ta’ sena jew aktar minn meta nbeda t-trattament f’pazjenti li kellhom rikaduta. Teżisti informazzjoni limitata dwar trattament mill- ġdid tal-marda ta’ Paget (ara sezzjoni 5.1).

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Zoledronic acid huwa kontraindikat f’pazjenti bi tneħħija ta’ kreatinina < 35 ml/min (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

M’hemmx bżonn tibdil fid-doża f’pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ≥ 35 ml/min.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

M’hemmx bżonn tibdil fid-doża (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni anzjana (≥ 65 sena)

M’hemmx bżonn tibdil fid-doża peress li l-bijodisponibbiltà, id-distribuzzjoni u l-eliminazzjoni kienu simili f’pazjenti anzjani u f’pazjenti iżgħar.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ zoledronic acid fit-tfal u l-adolexxenti taħt l-età ta’ 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu għal ġol-vini.

Zoledronic Acid Hospira (5 mg f’100 ml soluzzjoni lesta biex tintuża għall-infużjoni) tingħata minn pajp tal-infuzjoni u b’rata tal-infużjoni fissa. Il-ħin tal-infużjoni m’għandux ikun inqas minn 15-il minuta. Għal aktar tagħrif dwar l-infużjoni ta’ Zoledronic Acid Hospira ara sezzjoni 6.6.

Pazjenti kkurati b’Zoledronic Acid Hospira għandhom jingħataw il-fuljett ta’ tagħrif u l-biljett biex ifakkar lill-pazjenti.

4.3. Kontra-indikatazzjonijiet

- Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, għal bisphosphonates oħra jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

- Pazjenti b’ipokalċemja (ara sezzjoni 4.4)

- Indeboliment tal-kliewi sever bi tneħħija tal-kreatinina < 35 ml/ min (ara sezzjoni 4.4) - Tqala u treddigħ (ara sezzjoni 4.6).

4.4. Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-funzjoni tal-kliewi

L-użu ta’ Zoledronic Acid Hospira f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal-kreatinina < 35 ml/min) huwa kontraindikat minħabba riskju akbar ta’ insuffiċjenza renali f’din il-popolazzjoni.

Ġie osservat indeboliment renali wara li ngħata zoledronic acid (ara sezzjoni 4.8), speċjalment f’pazjenti li diġà kellhom disfunzjoni renali u riskji oħra li jinkludu età avvanzata, prodotti mediċinali konkomitanti nefrotossiċi, terapija dijuretika konkomitanti (ara sezzjoni 4.5), jew deidrazzjoni li sseħħ wara l-għoti ta’ zoledronic acid. Kien hemm indeboliment renali f’pazjenti wara li ħadu doża waħda. Insuffiċjenza renali li tkun teħtieġ dijaliżi jew li jkollha riżultat fatali rarament seħħet f’pazjenti li jkollhom indeboliment renali jew xi wieħed mill-fatturi ta’ riskju msemmija hawn fuq.

Il-prekawzjonijiet li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati sabiex jiminimizzaw ir-riskju ta’ reazzjonijiet renali avversi:

It-tneħħija tal-kreatinina għandha titkejjel skont il-piż attwali tal-ġisem billi tintuża l-formula Cockcroft-Gault qabel kull doża ta’ Zoledronic Acid Hospira.

Iż-żieda temporanja fil-kreatinina tas-serum tista’ tkun akbar f’pazjenti li jkollhom indeboliment fil-funzjoni renali.

Għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ tal-kreatinina tas-serum f’pazjenti li jkunu f’riskju.

Zoledronic acid għandu jintuża b’kawtela meta jintuża b’mod konkomitanti ma’ prodotti mediċinali oħra li jistgħu jkollhom impatt fuq il-funzjoni renali (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti, speċjalment dawk anzjani u dawk li jkunu qed jirċievu terapija djuretika, għandhom jiġu idratati kif xieraq qabel ma jingħataw zoledronic acid.

Doża waħda ta’ zoledronic acid m’għandhiex tkun ikbar minn 5 mg u t-tul tal-infużjoni għandu jkun ta’ mill-inqas 15-il minuta (ara sezzjoni 4.2).

Ipokalċimija

Pazjenti li jkollhom ipokalċimija minn qabel, għandhom ikunu kkurati b’ammonti xierqa ta’ kalċju u vitamina D qabel ma tinbeda t-terapija b’zoledronic acid (ara sezzjoni 4.3). Disturbi oħrajn fil-metaboliżmu tal-minerali għandhom ikunu kkurati wkoll b’mod effettiv (eż. tnaqqis fir-riserva tal-paratirojde, malassorbiment tal-kalċju mill-imsaren). It-tobba għandhom iqiesu l-monitoraġġ kliniku għal dawn il-pazjenti.

Tibdil sinifikanti fl-għadam huwa karatteristika tal-marda ta’ Paget tal-għadam. Minħabba li zoledronic acid jibda jaħdem malajr fuq dan it-tibdil tal-għadam, ipokalċimija temporanja, kultant sintomatika, tista’ tiżviluppa u normalment tkun fl-aqwa tagħha fl-ewwel 10 ijiem wara infużjoni b’ zoledronic acid (ara sezzjoni 4.8).

Huwa rrakkomandat li meta jingħata zoledronic acid, miegħu jingħata wkoll ammont xieraq ta’ kalċju u vitamina D. Minbarra hekk, f’pazjenti li jsofru mill-marda ta’ Paget, huwa rrakkomandat ħafna li jkun żgurat li jittieħed suppliment ta’ kalċju li jikkorrispondi għal mill-anqas 500 mg kalċju bħala element, darbtejn kuljum għal mill-anqas 10 ijiem wara li jingħata zoledronic acid (ara sezzjoni 4.2). Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati dwar is-sintomi ta’ ipokalċimija u jkunu segwiti klinikament kif jixraq waqt il-perjodu ta’ riskju. Huwa rrakkomandat li f’pazjenti li jsofru mill-marda ta’ Paget, jitkejjel il-kalċju fis-serum qabel l-infużjoni ta’ zoledronic acid.

Uġigħ sever u kultant dgħufija fl-għadam, il-ġogi u/jew il-muskoli kien irrappurtat b’mod mhux frekwenti f’pazjenti fuq bisphosphonates, li jinkludi zoledronic acid (ara sezzjoni 4.8).

Osteonekrożi tax-xedaq

Kienet irrapportata ONJ f’kuntest wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti li jingħataw zoledronic acid għall- osteoporożi (ara sezzjoni 4.8).

Il-bidu tat-trattament jew ta’ kors ġdid ta’ trattament għandu jiġi ttardjat f’pazjenti b’leżjonijiet miftuħa u mhux imfejqa ta’ tessut artab fil-ħalq. Huwa rrakkomandat li ssir eżaminazzjoni dentali b’dentistrija preventiva u stima tal-benefiċċju/riskju individwali qabel jibda jingħata trattament b’Zoledronic Acid Hospira f’pazjenti li jkollhom fatturi ta’ riskju konkomitanti.

Dawn li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati fl-evalwazzjoni tar-riskju ta’ pazjent li jiżviluppa ONJ:

-Il-potenza tal-prodott mediċinali li jinibixxi risorbiment tal-għadam (riskju ogħla għal komposti potenti ħafna), ir-rotta tal-amministrazzjoni (riskju ogħla għal amministrazzjoni parenteli) u d- doża kumulattiva tat-terapija ta’ risorbiment tal-għadam.

-Kanċer, kundizzjonijiet li fl-istess waqt idgħajfu lill-pazjent (eż. anemija, mard tal- koagulazzjoni, infezzjoni), it-tipjip.

-It-terapiji konkomitanti: kortikosterojdi, kimoterapija, inibituri tal-anġjoġenesi, radjuterapija għar-ras u għall-għonq.

-Nuqqas ta’ iġjene fil-ħalq, mard perjodontali, dentaturi mwaħħlin ħażin, storja ta’ mard dentali, proċeduri dentali invażivi, eż. qlugħ ta’ snien.

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu mħeġġa jżommu iġjene tajba fil-ħalq, jagħmlu check-ups dentali regolari u jirrapportaw minnufih kwalunkwe sintomi fil-ħalq bħal ċaqliq ta’ snien, uġigħ jew nefħa, nuqqas ta’ fejqan ta’ feriti jew nixxija waqt it-trattament b’zoledronic acid. Matul it-trattament, il-

proċeduri dentali invażivi għandhom jitwettqu b’attenzjoni u għandu jiġi evitat li dawn jitwettqu qrib ħafna ta’ trattament b’zoledronic acid.

Il-pjan ta’ ġestjoni għall-pazjenti li jiżviluppaw ONJ għandu jitwaqqaf f’kollaborazzjoni mill-qrib bejn it-tabib kuranti u dentist jew kirurgu tal-ħalq b’għarfien espert fl-ONJ. Għandha tiġi kkunsidrata l- interruzzjoni temporanja tat-trattament b’zoledronic acid sakemm tiġi riżolta l-kundizzjoni u l-fatturi li jikkontribwixxu għar-riskji għandhom jitnaqqsu kull fejn possibbli.

Osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ

Ġiet irraportata osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ bil-bifosfonati, prinċipalment assoċjata ma’ terapija fit-tul. Il-fatturi ta’ riskju possibbli għal osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ jinkludu l-użu ta’ sterojdi u kimoterapija u/jew fatturi ta’ riskju lokali bħal infezzjoni jew trawma. Il-possibilità ta’ osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti li qegħdin jirċievu bifosfonati li jkollhom sintomi fil-widnejn inklużi infezzjonijiet kroniċi tal-widna.

Ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk

Ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku tal-għadma tal-wirk kien irrappurtat bit-terapija tal-bisphosphonate, l-aktar f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura għal tul ta’ żmien għall-osteoporożi. Dan il-ksur transversali jew qasir u mmejjel jista’ jseħħ matul l-għadma kollha tal-wirk minn eżatt taħt il-lesser trochanter sa eżatt fuq is-supracondylar flare. Dan il-ksur iseħħ wara xi daqqa ħafifa jew mingħajr ma jkun hemm l-ebda impatt u xi pazjenti jkollhom uġigħ fil-koxxa jew fl-irqiq ta’ bejn il-koxxa u ż-żaqq, li ħafna drabi jkun assoċjat ma’ karatteristiċi ta’ ksur minn stress f’immaġini, minn ġimgħat sa xhur qabel ma l-pazjent ikollu ksur totali tal-għadma tal-wirk. Spiss il-ksur ikun fuq iż-żewġ naħat; għaldaqstant il-wirk oppost għandu jiġi eżaminat f’pazjenti kkurati bil-bisphosphonate li kellhom ksur fil-parti vertikali u twila tal-wirk. Kien irrappurtat ukoll li dan il-ksur ma jfieqx sew. F’pazjenti maħsuba li għandhom ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif tat-terapija bil-bisphosphonate sakemm il-pazjent issirlu evalwazzjoni, fuq bażi ta’ stima individwali ta’ benefiċċju u riskju.

Waqt kura bil-bisphosphonate l-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex jirrappurtaw kwalunkwe uġigħ fil-koxxa, fil-ġenbejn jew fl-irqiq ta’ bejn iż-żaqq u l-koxxa u kull pazjent li jkollu sintomi bħal dawn għandha ssirlu evalwazzjoni għal ksur mhux komplut tal-għadma tal-wirk.

Ġenerali

L-inċidenza ta’ sintomi wara l-għoti tad-doża li jseħħu fi żmien l-ewwel tlitt ijiem wara li jingħata Zoledronic Acid Hospira tista’ titnaqqas bl-għoti ta’ paracetamol jew ibuprofen ftit żmien wara li jingħata Zoledronic Acid Hospira .

Prodotti oħrajn li fihom iz-zoledronic acid bħala sustanza attiva huma disponibbli għal indikazzjonijiet onkoloġiċi. Pazjent ittrattat b’Zoledronic Acid Hospira m’għandhomx jingħataw trattament bi prodotti bħal dawn jew b’xi bisfosfonati oħrajn fl-istess ħin, minħabba li l-effett ikkombinat ta’ dawn l-aġenti mhijiex magħrufa.

4.5. Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali oħra u forom ora ta’ interazzjoni

Ma saru l-ebda studji ta’ interazzjoni ma’ prodotti medċinali oħra. Zoledronic acid ma jkunx immetabolizzat b’mod sistemiku u ma jeffettwax l-enzimi tal-bniedem cytochrome P450 in vitro (ara sezzjoni 5.2). Zoledronic acid ma jingħaqadx bil-qawwa mal-proteini tal-plażma (madwar 43-55% jingħaqad) u għaldaqstant interazzjonijiet li jirriżultaw minn spostament ta’ mediċini li jkunu marbutin mal-proteini mhux probabbli.

Zoledronic acid jiġi eliminat permezz tal-eliminazzjoni renali. Għandha tingħata attenzjoni meta zoledronic acid jingħata ma’ prodotti mediċinali li jista’ jkollhom impatt sinifikanti fuq il-funzjoni renali (eż. aminoglycosides jew dijuretiċi li jikkawżaw deidrazzjoni) (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti b’indeboliment renali, tista’ tiżdied l-espożizzjoni sistemika għal prodotti mediċinali konkomitanti li jiġu primarjament imneħħija mill-kliewi.

4.6. Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Zoledronic Acid Hospira hu kontraindikat matul it-tqala (ara sezzjoni 4.3).M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ zoledronic acid waqt it-tqala. Studji fl-annimali fuq is-sistema riproduttiva b’zoledronic acid urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies.

Treddigħ

Zelodronic Acid Hospira hu kontraindikat matul it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3). Mhux magħruf jekk zolendronic acid jiġix eliminat mal-ħalib tal-mara.

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal

Zoledronic acid mhux rakkomandat f’nisa li jista’ jkollhom it-tfal.

Fertilità

Zoledronic acid ġie evalwat fil-firien għall-possibbiltà ta’ effetti mhux mixtieqa fuq il-fertilità tal-ġenerazzjoni parentali u ta’ F1. Dan irriżulta f’effetti farmakoloġiċi eżaġerati meqjusin li huma relatati mal-inibizzjoni tal-kompost tal-metabolizzazzjoni tal-kalċju tal-iskeletru, li tirriżulta f’ipokalċimja ta’ dawk li jkunu waslu biex jwelldu, effett tal-klassi tal-bisfosfonati, distoċja u waqfien qabel iż-żmien tal-istudju. B’hekk dawn ir-riżultati pprekludew id-determinazzjoni ta’ effett definittiv ta’ zoledronic acid fuq il-fertilità fil-bnedmin.

4.7. Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Zelodronic Acid Hospira m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Reazzjonijiet mhux mixtieqa, bħal sturdament u ħedla ta’ ngħas, jista’ jkollhom influwenza fuq il-ħila li ssuq jew tħaddem magni, għalkemm ma sarux studji għal dan il-għan b’zoledronic acid.

4.8. Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-perċentwali globali tal-pazjenti li ħassew reazzjonijet avversi kienu 44.7%, 16.7% u 10.2% wara l- ewwel, it-tieni u t-tielet infużjoni rispettivament. L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi individwali wara l-ewwel infużjoni kienu: deni (17.1%), majalġja (7.8%), sintomi bħal tal-influwenza (6.7%), artralġja (4.8%) u uġigħ ta’ ras (5.1%). L-inċidenza ta’ dawn ir-reazzjonijiet naqset b’mod sostanzjali mad-dożi sussegwenti annwali ta’ zoledronic acid. Il-maġġoranza ta’ dawn ir-reazzjonijiet jseħħu fl-ewwel tlett ijiem wara li jingħata zoledronic acid. Il-maġġoranza ta’ dawn ir-reazzjonijet kienu ħfief għal moderati u għaddew fi żmien tlett ijiem minn meta jkun beda l-każ. Il-perċentwali tal-pazjenti li ħassew reazzjonijiet avversi kienet aktar baxxa fi studju iżgħar (19.5%, 10.4%, 10.7% wara l-ewwel, it-tieni u t-tielet infużjoni, rispettivament), fejn intużat profilassi kontra r-reazzjonijiet avversi.

Fl-istudju HORIZON – Prova Pivitali tal-Ksur [PFT] (ara sezzjoni 5.1), l-inċidenza globali tal-fibrillazzjoni atrijali kienet 2.5% (96 minn 3,862) u 1.9% (75 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qed jirċievu zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. Ir-rata ta’ każijiet avversi serji ta’ fibrillazzjoni atrijali żdiedet f’pazjenti li kienu qed jirċievu zoledronic acid (1.3%) (51 minn 3,862) meta mqabbla ma’ pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo (0.6%) (22 minn 3,852). Mhux magħruf il-mekkaniżmu taż-żieda fil-fibrillazzjoni atrijali. Fil-provi fuq l-osteoporożi (PFT, HORIZON – Prova dwar il-ksur Rikorrenti [RFT]) l-inċidenza tal-każijiet ta’ fibrillazzjoni fl-atrija miġbura flimkien kienu

komparabbli bejn zoledronic acid (2.6%) u l-plaċebo (2.1%). Għall-każijiet serji ta’ fibrillazzjoni fl- atrija miġbura flimkien il-każijiet kienu 1.3% għal zoledronic acid u 0.8% għal plaċebo.

Lista ttabulata bir-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi f’Tabella 1 huma mniżżla skont is-sistema MedDRA ta’ klassifikazzjoni tal-organi u tal-kategorija ta’ frekwenza. Kategoriji tal-frekwenza huma ddefiniti bl-użu tal-konvenzjoni li jmiss: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l- ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 1

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux komuni

Influwenza, nażofarinġite

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Mhux komuni

Anemija

limfatika

 

 

 

 

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li

 

 

jinkludu każijiet rari ta’ tidjiq tal-bronki,

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux

urtikarja u anġjoedima, u każijiet rari

magħruf**

ħafna ta’ reazzjoni anafilattika/xokk

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Ipokalċimija*

 

Mhux komuni

Anoressija, tnaqqis fl-aptit

Disturbi psikjatriċi

Mhux komuni

Nuqqas ta’ rqad

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Uġigħ ta’ ras, sturdament

 

Mhux komuni

Tħeddil, parasteżija, ngħas, tregħid,

 

 

sinkope, disgewżja

Disturbi fl-għajnejn

Komuni

Iperemija okulari

 

Mhux komuni

Konġunktivite, uġigħ fl-għajnejn

 

Rari

Uveite, episklerite, irite

 

Mhux

Sklerite u infjammazzjoni orbitali

 

magħrufa**

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

 

 

labirintika

Mhux komuni

Vertigo

 

Rari Ħafna

Osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ

 

(reazzjoni avversi għall-klassi bifosfonati)

Disturbi fil-qalb

Komuni

Fibrillazzjoni atrijali

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet

Disturbi vaskulari

Mhux komuni

Pressjoni fid-demm għolja, fwawar

 

Mhux

Pressjoni baxxa (uħud mill-pazjenti diġà

 

magħrufa**

kellhom xi fatturi ta’ riskju)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhux komuni

Sogħla, dispnea

medjastinali

 

 

Disturbi gastrointestinali

Komuni

Dardir, rimettar, dijarea

 

Mhux komuni

Dispepsja, uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-

 

 

addome, uġigħ fl-addome, mard ta’ rifluss

 

 

gastroesofaġali, stitikezza, ħalq xott,

 

 

esofaġite, uġigħ tas-snien, gastrite#

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-

Mhux komuni

Raxx, iperidrosi, ħakk, eritema

ġilda

 

 

Disturbi muskoluskeletriċi u tat-tessuti

Komuni

Majalġja, artralġja, uġigħ fl-għadam,

konnettivi

 

uġigħ fid-dahar, uġigħ fit-truf

 

Mhux komuni

Uġigħ fl-għonq, ebusija

 

 

muskoluskeletrika, nefħa fil-ġogi, spażmi

 

 

fil-muskoli, uġigħ fl-ispallejn, uġigħ

 

 

muskoluskeletriku fis-sider, uġigħ

 

 

muskoluskeletriku, ebusija fil-ġogi,

 

 

artrite, dgħjufija tal-muskoli

 

Rari

Ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux

 

 

tipiku tal-għadma tal-wirk† (reazzjoni

 

 

avversa tal-klassi tal-bisphosphonate)

 

Mhux

Osteonekrożi tax-xedaq (ara l-effetti skont

 

magħrufa**

il-klassi f’sezzjonijiet 4.4 u 4.8)

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux komuni

Żieda fil-kreatinina tad-demm,

 

 

pollakijurja, proteinurja

 

Mhux

Indeboliment renali. Ġew irrappurtati

 

magħrufa**

każijiet rari ta’ insuffiċjenza renali li

 

 

teħtieġ dijaliżi u każijiet rari li kellhom

 

 

riżultat fatali f’pazjenti li diġà jkollhom

 

 

disfunzjoni tal-kliewi jew xi fatturi oħra

 

 

ta’ riskju fosthom l-età avvanzata,

 

 

prodotti mediċinali nefrotossiċi

 

 

konkomitanti, terapija dijuretika

 

 

konkomitanti jew deidrazzjoni fil-perjodu

 

 

ta’ wara l-infużjoni (ara l-effetti skont il-

 

 

klassi f’sezzjonijiet 4.4 u 4.8)

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta’

Komuni ħafna

Deni

mnejn jingħata

Komuni

Sintomi li jixbhu l-influwenza, tirżiħ,

 

 

għeja, astenja, uġigħ, sensazzjoni ta’

 

 

nuqqas ta’ saħħa, reazzjoni fis-sit tal-

 

 

injezzjoni

 

Mhux komuni

Edema periferali, għatx, reazzjoni tal-fażi

 

 

akuta, uġigħ fis-sider mhux ġej mill-qalb

 

Mhux

Deidrazzjoni li seħħet sekondarjament

 

magħrufa**

ma’ sintomi ta’ wara d-doża bħal deni,

 

 

remettar u dijarrea

Investigazzjonijiet

Komuni

Żieda fil-proteina reattiva C

 

Mhux komuni

Tnaqqis tal-kalċju fid-demm

#Osservata f’pazjenti li jieħdu glukokortikosterojdi konkomitanti.

*Komuni fil-marda ta’ Paget biss.

**Fuq bażi ta’ rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Mhuwiex possibbli li ssir stima tal- frekwenza mill-informazzjoni disponibbli.

Identifikati mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Deskrizzjoni ta' reazzjonijiet avversi magħżula

Effetti skont il-klassi:

Indeboliment tal-funzjoni renali

Zoledronic acid ġie assoċjat ma’ nuqqas ta’ funzjoni renali. li kienet manifestata bħala tħażżin fil-funzjoni renali (jiġifieri żieda tal-kreatinina fis-serum) u f’każijiet rari indeboliment renali akuta. Disfunzjoni renali kienet osservata wara li ngħata zoledronic acid, l-aktar f’pazjenti li kellhom disfunzjoni tal-kliewi minn qabel jew li kellhom xi fatturi ta’ riskji oħrajn (eż. età avvanzata, pazjenti tal-onkoloġija fuq kimoterapija, l-użu konkomitanti ta’ prodotti mediċinali

nefrotossiċi fl-istess waqt, terapija djuretika konkomitanti, deidrazzjoni severa), li l-parti l-kbira tagħhom irċevew doża ta’ 4 mg kull 3-4 ġimgħat, iżda dehret f’pazjenti wara doża waħda.

Fi provi kliniċi dwar l-osteoporożi, il-bidla fit-tneħħija tal-kreatinina (imkejla kull sena qabel ma tingħata d-doża) u l-inċidenza ta’ insuffiċjenza u indeboliment renali setgħu jitqabblu kemm fil-gruppi ta’ kura fuq zoledronic acid kif ukoll dawk fuq plaċebo matul it-tliet snin. Kien hemm żieda momentanja tal-kreatinina fis-serum fi żmien 10 ijiem f’1.8% tal-pazjenti kkurati b’zoledronic acid kontra 0.8% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo.

Ipokalċimija

Fi provi kliniċi dwar l-osteoporożi, madwar 0.2% tal-pazjenti kellhom tnaqqis notevoli fil-livelli tal-kalċju fis-serum (anqas minn 1.87 mmol/l) wara li ngħataw zoledronic acid. Ma kienu dehru l-ebda każijiet ta’ sintomi ta’ ipokalċimija.

Fil-provi dwar il-marda ta’ Paget, ipokalċimija b’sintomi dehret f’madwar 1% tal-pazjenti, u għaddiet f’kollha kemm huma.

Minn stima tal-laboratorju, livelli temporanji ta’ kalċju taħt il-livelli tal-medda ta’ referenza normali mingħajr sintomi (anqas minn 2.10 mmol/l) seħħew f’2.3% tal-pazjenti kkurati b’zoledronic acid fi prova klinika kbira meta mqabbla ma’ 21% tal-pazjenti kkurati b’zoledronic acid fil-provi bil-marda ta’ Paget. Il-frekwenza ta’ ipokalċimija kienet aktar baxxa wara l-infużjonijiet ta’ wara.

Il-pazjenti kollha rċevew supplimenti xierqa ta’ vitamina D u kalċju fil-prova dwar l-osteoporożi wara l-menopawża, fil-prevenzjoni tal-ksur kliniku wara prova dwar il-ksur fil-ġenbejn, kif ukoll fil-provi dwar il-marda ta’ Paget (ara wkoll sezzjoni 4.2). Fil-prova għall-prevenzjoni tal-ksur kliniku wara ksur riċenti fil-ġenbejn, il-livelli tal-vitamina D ma ġewx imkejla b’mod regolari iżda l-maġġoranza tal-pazjenti rċevew doża inizjali ta’ vitamina D qabel ma ngħataw zoledronic acid (ara sezzjoni 4.2).

Reazzjonijiet lokali

Fi prova klinika kbira, reazzjonijiet lokali fis-sit mnejn ingħatat l-infużjoni, bħal ħmura, nefħa u/jew uġigħ, kienu rrappurtati (0.7%) wara l-għotja ta’ zoledronic acid.

Osteonekrożi tax-xedaq

Każijiet ta’ osteonekrożi tax-xedaq kienu rrappurtati; l-aktar f’pazjenti li jsofru minn kanċer ikkurati bi prodotti mediċinali li jinibixxu r-risorbiment tal-għadam , inkluż zoledronic acid. (ara sezzjoni 4.4). Fi prova klinika kbira, minn 7,736 pazjent, l-osteonekrożi tax-xedaq kienet irrappurtata f’pazjent wieħed ikkurat b’zoledronic acid u f’pazjent wieħed ikkurat bi plaċebo. Kienu rrapportati każijiet ta’ ONJ fil-kuntest ta’ wara t-tqegħid fis-suq għal zoledronic acid.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’ Appendiċi V.

4.9. Doża eċċessiva

L-esperjenza klinika b’doża eċċessiva akuta ta’ zoledronic acid hija limitata. Pazjenti li ngħataw dożi ogħla minn dawk rakkommandati għandhom jiġu sorveljati bir-reqqa. F’każ ta’ doża eċċessiva li twassal għal ipokalċemija klinikament sinifikanti, l-invers jista’ jintlaaq bl-ogħti ta’ kalċju supplimentali mill-ħalq u/jew infużjonijiet ta’ calcium gluconate għandhom minn ġol-vina.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1. Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għall-kura ta’ mard tal-għadam, bisfosfonati, Kodiċi ATC: M05BA08

Mekkanimu ta’ azzjoni

Zoledronic acid jappartjeni għall-klassi ta’ bisphosphonates li fihom in-nitroġenu u jaġixxi l-aktar fuq l-għadam. Huwa impeditur tar-risorbiment tal-għadam minn osteoklasts.

Effetti farmakodinamiċi

Il-mod silettiv ta’ kif jaħdmu l-bisphosphonates fuq l-għadam ġej mill-affinità qawwija li għandhom għall-għadam mineralizzat.

Il-mira molekulari l-aktar importanti ta’ zoledronic acid fl-osteoklast hija l-enzima farnesyl pyrophosphate synthase. Iż-żmien twil tal-azzjoni ta’ zoledronic acid jista’ jkun attribwit għall-affinità kbira li għandu biex jeħel mas-sit attiv ta’ farnesyl pyrophosphate (FPP) synthase u l-affinità qawwija li għandu biex jeħel mal-mineral tal-għadam.

Effikaċja klinika fil-kura tal-Marda ta’ Paget tal-għadam

Zoledronic acid ġie studjat f’pazjenti rġiel u nisa ta’ etajiet ’l fuq minn 30 sena li kellhom primarjament marda ta’ Paget tal-għadam minn ħafifa sa moderata (il-medja tal-livell ta’ alkaline phosphatase fis-serum kienet ta’ 2.6-3.0 darbiet l-ogħla limitu tal-medda tar-referenza normali skont l-età fil-ħin li ddaħħlu għall-istudju) konfermata b’evidenza radjugrafika.

L-effikaċja ta’ infużjoni waħda ta’ 5 mg zoledronic acid kontra d-dożi ta’ kuljum ta’ 30 mg risedronate għal xahrejn intweriet f’żewġ provi komparattivi li damu 6 xhur. Wara 6 xhur, zoledronic acid wera rati ta’ rispons u ta’ treġġigħ lura għan-normal tas-serum alkaline phosphatase (SAP) ta’ 96% (169/176) u 89% (156/176) mqabbla ma’ 74% (127/171) u 58% (99/171) għal risedronate (kollha kellhom p<0.001).

Fir-riżultati magħqudin flimkien, tnaqqis simili fis-severità tal-uġigħ u fil-punteġġi ta’ interferenza tal-uġigħ meta mqabbel mal-linja bażi kien osservat fuq 6 xhur għal zoledronic acid u risedronate.

Pazjenti li kienu klassifikati ma’ dawk li wrew rispons għat-terapija fl-aħħar tal-istudju ta’ 6 xhur kienu eliġibli li jidħlu għall-perjodu estiż ta’ follow-up. Mill-153 pazjent ikkurati b’zoledronic acid u 115-il pazjent kkurat b’risedronate li ddaħħlu fl-istudju estiż ta’ osservazzjoni, wara perjodu medju ta’ 3.8 snin minn meta ngħataw id-dożaggi, il-proporzjon ta’ pazjenti li temmew l-Perjodu Estiż ta' Osservazzjoni minħabba l-ħtieġa għal trattament mill-ġdid (ġudizzju kliniku) kien ogħla għal risedronate (48 pazjent, jew 41.7%) meta mqabbel ma’ zoledronic acid (11-il pazjent, jew 7.2%). Il-ħin medju għat-terminazzjoni tal-Perjodu Estiż ta’ Osservazzjoni minħabba l-ħtieġa għal trattament mill-ġdid ta’ Paget mid-doża inizjali kien itwal għal zoledronic acid (7.7 snin) milli għal risedronate (5.1 snin).

Sitt pazjenti li kisbu rispons terapewtiku 6 xhur wara t-trattament b’zoledronic acid u li wara esperjenzaw rikaduta tal-marda waqt il-perjodu estiż ta’ follow-up ingħataw kura mill-ġdid b’zoledronic acid wara żmien medju ta’ 6.5 snin mit-trattament inizjali sal-kura mill-ġdid. Ħamsa mis-6 pazjenti kellhom SAP fil-medda normali fis-6 xahar (L-Aħħar Osservazzjoni Rrappurtata, LOCF).

L-istoloġija tal-għadam kienet eżaminata f’7 pazjenti bil-marda ta’ Paget 6 xhur wara kura b’5 mg zoledronic acid. Riżultati ta’ bijopsiji tal-għadam urew għadam ta’ kwalità normali mingħajr ebda ħjiel ta’ indeboliment fir-rimudellar tal-għadam u ebda ħjiel ta’ difetti tal-mineralizzazzjoni. Dawn ir-riżultati kienu konsistenti ma’ evidenza b’marker bijokimiku ta’ tibdil tal-għadam b’rata normali.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal- istudji bil-prodott mediċinali li fih zoledronic acid f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil- marda tal-għadam ta’ Paget (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni fuq l-użu pedjatriku).

5.2. Tagħrif farmakokinetiku

Infużjoni waħda jew multipla ta’ 5 u 15-il minuta ta’ 2, 4, 8 u 16 mg zoledronic acid f’64 pazjent taw it-tagħrif farmakokinetiku li ġej, li nstab li kien marbut mad-doża.

Distribuzzjoni

Wara li tinbeda l-infużjoni b’zoledronic acid, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma tas-sustanza attiva jiżdiedu malajr, u jilħqu l-quċċata fl-aħħar tal-perjodu tal-infużjoni, segwit b’waqgħa mgħaġġla għal < 10% tal-quċċata wara 4 sigħat u < 1 % tal-quċċata wara 24 siegħa, u wara jkun hemm perjodu twil ta’ konċentrazzjonijiet baxxi ħafna li ma jaqbżux 0.1% tal-livelli tal-quċċata.

Eliminazzjoni

Zoledronic acid mogħti ġol-vina jiġi eliminat minn proċess ta’ tliet fażijiet: l-għajbien mgħaġġel miċ-ċirkolazzjoni sistemika f’żewġ fażijiet, b’half-lives ta’ t½ α 0.24 u t½ β 1.87 sigħat, segwit b’fażi twila ta’ eliminazzjoni b’half-life terminali ta’ eliminazzjoni ta’ t½ γ 146 siegħa. Ma kienx hemm akkumulazzjoni tas-sustanza attiva fil-plażma wara dożi multipli li ngħataw kull 28 ġurnata. Il-fażijiet ta’ dispożizzjoni bikrin (α and β, bil-valuri t½ ta’ hawn fuq) jistgħu jitqiesu li jirrappreżentaw it-teħid mgħaġġel fl-għadam u t-tneħħija permezz tal-kliewi.

Zoledronic acid ma jiġix immetabolizzat u jiġi eliminat mingħajr ma jinbidel mill-kliewi. Fl-ewwel 24 siegħa, 39 ± 16% tad-doża li tingħata tiġi rkuprata fl-awrina, filwaqt li jibqa’ jkun fil-parti l-kbira mwaħħal mat-tessuti tal-għadam. Dan it-twaħħil ġewwa l-għadam huwa komuni għall-bisfosfonati kollha u huwa preżumibbilment konsegwenza tal-analoġija strutturali mal-pirofosfati. Bħal ma jiġri ma’ bisfosfonati oħra, iż-żmien ta’ ritenzjoni ta’ zoledronic acid fl-għadam huwa wieħed twil ħafna. Mit-tessuti tal-għadam, bil-mod ħafna jintreħa lura fiċ-ċirkolazzjoni sistemika u jiġi eliminat minn ġol-kliewi. It-tneħħija totali mill-ġisem hija 5.04 ± 2.5 l/h, indipendenti mid-doża, u mhux affettwat mis-sess, età, razza jew piż tal-ġisem. Il-varjazzjoni bejn l-individwi u fl-individwu u għat-tneħħija ta’ zoledronic acid mill-plażma ntwera li kienet 36 % u 34 % rispettivament. Meta l-ħin tal-infużjoni kien imtawwal minn 5 għall-15-il minuta, il-konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid naqset b’30% fl-aħħar tal-infużjoni, iżda ma kellha l-ebda effett fuq il-kurva tal-erja taħt il-konċentrazzjoni tal-plażma kontra l-ħin.

Relazzjonijiet farmakokinetiċi/farmakodinamiċi

Ma saru l-ebda studji ta’ interazzjoni ma’ prodotti medċinali oħra b’zoledronic acid. Peress li zoledronic acid ma jiġix immetabolizzat mill-bnedmin u s-sustanza nstabet li kellha ftit jew l-ebda

ħila bħala impeditur tal-enzimi P450 li jaħdem b’mod dirett u/jew b’mod irriversibbli dipendenti fuq il-metaboliżmu, mhux probabbli li zoledronic acid jnaqqas it-tneħħija ta’ sustanzi li jiġu mmetabolizzati permezz tas-sistemi ta’ enzimi ta’ cytochrome P450. Zoledronic acid ma jintrabatx bil-qawwa mal-proteini tal-plażma (madwar 43-55% jintrabat) u l-irbit huwa indipendenti mill-konċentrazzjoni. Għaldaqstant, interazzjonijiet ku jirriultaw minn spostament ta’ mediini li jintrabtu ħafna mal-proteini mhuwiex probabbli.

Popolazzjonijiet speċjali (ara sezzjoni 4.2)

Indeboliment renali

It-tneħħija renali ta’ zoledronic acid kienet relatata mat-tneħħija tal-kreatinina, fejn it-tneħħija mill-kliewi kienet tirrappreżenta 75 ± 33% tat-tneħħija tal-kreatinina, li wriet medja ta’ 84 ±

29 ml/min (medda minn 22 sa 143 ml/min) fl-64 pazjent li kien studjat. Żidiet żgħar fl-AUC(0-24hr), b’madwar 30% sa 40% fl-indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat, imqabbel ma’ pazjent

b’funzjoni renali normali, u nuqqas ta’ akkumulu tal-mediċina b’dożi multipli irrispettivament mill- funzjoni renali, jissuġġerixxu li tibdil fid-dożi ta’ zoledronic acid f’pazjenti li għandhom indeboliment renali ħafif (Clcr = 50-80 ml/min) u moderat sakemm it-tneħħija tal-kreatinina tinżel

għal 35 ml/min mhux neċessarju. L-użu ta’ zoledronic acid f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal-kreatinina < 35 ml/min) huwa kontraindikat minħabba riskju akbar ta’ insuffiċjenza renali f’din il-popolazzjoni.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità akuta

L-ogħla doża minn ġol-vina li ma kkawżatx il-mewt kienet ta’ 10 mg/kg skont il-piż tal-ġisem fil- ġrieden u 0.6 mg/kg fil-firien. Fi studji b’dożi mogħtija f’darba minn ġol-vina fil-klieb, 1.0 mg/kg (6 darbiet l-esponiment terapewtiku rrakkomandat għall-bniedem ibbażat fuq l-AUC) mogħtija fuq perjodu ta’ 15-il minuta kienu ttollerati sew mingħajr effetti renali.

Tossiċità sottokronika u kronika

Fi studji b’infużjoni fil-vini, l-ammont ta’ zoledronic acid li jifilħu l-kliewi kienet stabbilita fil-firien meta kienu mogħtija 0.6 mg/kg bħala infużjonijiet ta’ 15-il minuta b’intervalli ta’ 3 ijiem, sitt darbiet b’kollox (għal doża kumulattiva li kienet tikkorrispondi għal-livelli tal-AUC ta’ madwar 6 darbiet l-esponiment terapewtiku fil-bniedem), filwaqt li ħames infużjonijiet ta’ 15-il minuta ta’ 0.25 mg/kg mogħtija f’intervalli ta’ bejn ġimagħtejn u 3 ġimgħat (doża kumulattiva li kienet tikkorrispondi għal

7 darbiet l-esponiment terapewtiku fil-bniedem) kienu ttollerati sew fi klieb. Fi studji ta’ bolus mogħti ġol-vina, id-dożi li kienu ttollerati sew naqsu aktar ma twal l-istudju: 0.2 u 0.02 mg/kg kuljum kienu ttollerati sew għal 4 ġimgħat f’firien u klieb, rispettivament iżda 0.01 mg/kg u 0.005 mg/kg biss f’firien u klieb, rispettivament, meta jingħata għal 52 ġimgħa.

Meta ngħataw dożi ripetuti għal tul ta’ żmien li laħqu esponimenti kumulattivi li qabżu biżżejjed l-ogħla esponiment intiż għall-bniedem wasslu għal effetti tossikoloġiċi f’organi oħrajn, inklużi l-passaġġ gastrointestinali u l-fwied, u fil-post mnejn tingħata l-infużjoni ġol-vina. Ir-rilevanza klinika ta’ dawn ir-riżultati mhix magħrufa. L-aktar riżultat frekwenti fi studji b’dożi ripetuti kien żieda fi sponġoża primarja fil-metafisi tal-għadam twil f’annimali li kienu qed jikbru kważi fid-dożi kollha, riżultat li rrifletta l-attività farmakoloġika kontra r-risorbiment li għandha s-sustanza.

Tossiċità tar-riproduzzjoni

Studji teratoloġiċi saru f’żewġ speċi, it-tnejn permezz ta’ għotja taħt il-ġilda.

Teratoġeniċità dehret f’firien b’dożi ≥ 0.2 mg/kg u mmanifastat ruħha bħala malformazzjonijiet esterni, vixxerali u skeletriċi. Tbatija tal-ħlas kienet osservata bl-aktar doża baxxa (0.01 mg/kg piż tal- ġisem) eżaminata fil-firien. Ma dehrux effetti teratoloġiċi jew fuq l-embriju/fetu fil-fniek, għalkemm tossiċità fl-omm kienet qawwija b’0.1 mg/kg minħabba livelli baxxi ta’ kalċju fis-serum.

Potenzjal ta’ effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer

Zoledronic acid ma kellux effett tossiku fuq il-ġeni fit-testijiet dwar l-effett tossiku fuq il-ġeni li saru, u testijiet fuq ir-riskju ta’ kanċer ma taw l-ebda ħjiel ta’ potenzjal ta’ riskju ta’ kanċer.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1. Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Sodium citrate

Ilma għall-injezzjonijiet

Dan il-prodott mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodju (23 mg) f’kull vjal ta’ 100 ml Zelodronic Acid Hospira, jiġifieri essenzjalment hu “bla sodju”.

6.2. Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali ma għandux jiġi mħallat ma’ soluzzjonijiet oħra li jkun fihom il-kalċju jew ma’ soluzzjonijiet oħra li jingħataw minn ġol-vina bħal soluzzjoni lactated ta’ Ringer, u għandha tingħata bħala soluzzjoni waħda minn ġol-vina f’pajp ta’ infużjoni għalih.

6.3. Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Borża mhix miftua: Sentejn.

Wara li tinfetaħ: 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C - 8°C

Mil-lat mikrobijoloġiku, il-prodott dilwit għall-infużjoni għandu jintuża minnufih. Jekk ma jintużax minnufih, iż-żmien ta’ kemm iddum maħżun waqt l-użu u l-kundizzjonijiet qabel ma jintuża huma fir-responsabbiltà tal-utent u m’għandux ikun itwal minn 24 siegħa f’temperatura ta’ bejn 2°C sa 8°C.

6.4. Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

Għall-kundizzjonijiet ta’ ħażna wara wara li jkun infetaħ l-ewwel darba, ara sezzjoni 6.3.

6.5. In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Boroż tal-polypropylene ta’ 100 ml b’port li jintlewa tal-polypropylene ffittjat b’gatu b’inforra ta’ barra tal-polyester/polypropylene

Zoledronic Acid Hospira jiġi f’pakketti li jkun fihom borża waħda.

6.6. Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Għal użu ta’ darba biss.

Għandha tintuża soluzzjoni ċara ħielsa mill-frak u minn telf tal-kulur.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali. Għandha tintuża biss soluzzjoni ċara li ma jkunx fiha frak u tibdil fil-lewn.

Jekk tkessaħha, ħalli s-soluzzjoni mkessħa tilħaq it-temperatura tal-kamra qabel tagħtiha. Proċeduri asettiċi għandhom jintużaw waqt li tkun qed tiġi ppreparata l-infużjoni.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/800/004

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

19 ta’ Novembru 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati