Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zoledronic acid Teva Pharma (zoledronic acid) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaZoledronic acid Teva Pharma
Kodiċi ATCM05BA08
Sustanzazoledronic acid
ManifatturTeva B.V.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zoledronic acid Teva Pharma 5 mg soluzzjoni għall-infużjoni fi fliexken.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull flixkun b’100 ml ta’ soluzzjoni fih 5 mg zoledronic acid anhydrous (bħala monoidrat).

Kull ml ta’ soluzzjoni fih 0.05 mg zoledronic acid (bħala monoidrat).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-infużjoni.

Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Għall-kura ta’ osteoporożi

f’nisa wara l-menopawża

f’irġiel adulti

li jkollhom riskju akbar ta’ ksur.

Kura tal-osteoporożi assoċjata ma’ kura sistemika bi glukokortikojdi għal perjodu twil ta’ żmien

f’nisa wara l-menopawża

f’irġiel adulti

li għandhom riskju ogħla ta’ ksur, inkluż dawk bi ksur riċenti tal-ġenbejn bi trawma żgħira.

Għall-kura tal-marda ta’ Paget tal-għadam fl-adulti.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Il-pazjenti għandhom jiġu idratati bix-xieraq qabel l-għoti ta’ Zoledronic acid Teva Pharma. Dan huwa importanti b’mod speċjali għall-anzjani (≥ 65 sena) u għall-pazjenti li jkunu qed jirċievu terapija dijuretika.

Huwa rrakkomandat teħid adegwat ta’ kalċju u vitamina D flimkien mal-għoti ta’ Zoledronic acid Teva Pharma.

Osteoporożi

Għall-kura tal-osteoporożi ta’ wara l-menopawża, tal-osteoporożi fl-irġiel u għall-kura tal-osteoporożi assoċjata ma’ kura sistemika bi glukokortikojdi għal perjodu twil ta’ żmien, id-doża rrakkomandata hija infużjoni waħda minn ġol-vini ta’ 5 mg Zoledronic acid Teva Pharma li tingħata darba f’sena.

L-aħjar tul ta’ żmien ta’ kura b’bisphosphonate għall-osteoporożi għadu ma ġiex stabbilit. Il-bżonn ta’ kontinwazzjoni tal-kura għandu jiġi stmat mill-ġdid kull tant żmien skont il-benefiċċji u r-riskji li jista’ jkollu Zoledronic acid Teva Pharma fuq bażi tal-pazjenti individwali, b’mod partikolari wara 5 snin jew aktar li jkun ilha tintuża l-kura.

F’pazjenti bi ksur riċenti tal-ġenbejn bi trawma żgħira, huwa rrakkomandat li tingħata infużjoni ta’ zoledronic acid tal-inqas ġimagħtejn wara t-tiswija tal-ksur tal-ġenbejn (ara sezzjoni 5.1). F’pazjenti bi ksur riċenti tal-ġenbejn bi trawma żgħira, hija rakkomandata doża tal-bidu ta’ 50 000 sa 125 000 IU ta’ vitamina D li tingħata mill-ħalq jew ġol-muskolu qabel l-ewwel infużjoni ta’ zoledronic acid.

Il-marda ta’ Paget

Għall-kura tal-marda ta’ Paget, Zoledronic acid Teva Pharma għandha tinkiteb biss minn tobba li għandhom l-esperjenza fil-kura tal-marda ta’ Paget tal-għadam. Id-doża rrakkomandata hija ta’ infużjoni waħda fil-vini ta’ 5 mg Zoledronic acid Teva Pharma. F’pazjenti bil-marda ta’ Paget, huwa rrakkomandat ħafna li jiġi żgurat kalċju supplimentali adegwat li jikkorrespondi għal mill-inqas

500 mg kalċju elementali darbtejn kuljum għal mill-inqas 10 ijiem wara l-għoti ta’ Zoledronic acid Teva Pharma (ara sezzjoni 4.4).

Kura mill-ġdid tal-marda ta’ Paget:.Wara l-kura tal-bidu b’Zoledronic acid fil-marda ta’ Paget, jidher perjodu twil mingħajr il-marda f’pazjenti li jkollhom rispons. Trattament mill-ġdid jikkonsisti f’infużjoni oħra minn ġol-vina ta’ 5 mg Zoledronic acid Teva Pharma wara intervall ta’ sena jew aktar minn meta nbeda t-trattament f’pazjenti li kellhom rikaduta. Teżisti informazzjoni limitata dwar trattament mill-ġdid tal-marda ta’ Paget (ara sezzjoni 5.1).

Popolazzjonijiet speċjali Pazjenti b’indeboliment renali

Zoledronic acid Teva Pharma huwa kontraindikat f’pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina < 35 ml/min (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

M’hemmx bżonn tibdil fid-doża f’pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ≥ 35 ml/min.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

M’hemmx bżonn tibdil fid-doża (ara sezzjoni 5.2).

Anzjani (≥ 65 sena)

M’hemmx bżonn tibdil fid-doża peress li l-bijodisponibilità, id-distribuzzjoni u l-eliminazzjoni kienu simili f’pazjenti anzjani u f’pazjenti iżgħar.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Zoledronic acid fit-tfal u l-adolexxenti taħt l-età ta’ 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu għal ġol-vini.

Zoledronic acid Teva Pharma jingħata minn pajp tal-infuzjoni ventat u jingħata bil-mod b’rata tal- infużjoni fissa. Il-ħin tal-infużjoni m’għandux ikun inqas minn 15 -il minuta. Għal aktar tagħrif dwar l-infużjoni ta’ Zoledronic acid Teva Pharma, ara sezzjoni 6.6.

Pazjenti kkurati b’Zoledronic acid Teva Pharma għandhom jingħataw il-fuljett ta’ tagħrif u l-kard biex tfakkar lill-pazjent.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, għal kwalunkwe biphosphonates jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Pazjenti f’ipokalċimija (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment renali sever bi tneħħija tal-kreatinina < 35 ml/min (ara sezzjoni 4.4).

Tqala u t-treddigħ (ara sezzjoni 4.6).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-funzjoni tal-kliewi

L-użu ta’ Zoledronic acid Teva Pharma f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal-kreatinina < 35 ml/min) huwa kontraindikat minħabba riskju akbar ta’ insuffiċjenza renali f’din il-popolazzjoni.

Ġie osservat indeboliment renali wara li ngħatat Zoledronic acid (ara sezzjoni 4.8), speċjalment f’pazjenti li diġà kellhom disfunzjoni renali u riskji oħra li jinkludu età avvanzata, prodotti mediċinali konkomitanti nefrotossiċi, terapija djuretika konkomitanti (ara sezzjoni 4.5), jew deidrazzjoni li sseħħ wara l-għoti ta’ Zoledronic acid. Kien hemm indeboliment tal-kliewi f’pazjenti wara li ħadu amministrazzjoni waħda. Insuffiċjenza renali li tkun teħtieġ dijaliżi jew li jkollha riżultat fatali rarament seħħet f’pazjenti li jkollhom indeboliment renali jew xi wieħed mill-fatturi ta’ riskju msemmija hawn fuq.

Il-prekawzjonijiet li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati sabiex jiminimizzaw ir-riskju ta’ reazzjonijiet renali avversi:

It-tneħħija tal-kreatinina għandha titkejjel skont il-piż attwali tal-ġisem billi tintuża l-formula Cockcroft-Gault qabel kull doża ta’ Zoledronic acid Teva Pharma.

Iż-żieda temporanja fil-kreatinina tas-serum tista’ tkun akbar f’pazjenti li jkollhom indeboliment fil-funzjoni renali.

Għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ tal-kreatinina tas-serum f’pazjenti li jkunu f’riskju.

Zoledronic acid Teva Pharma għandha tintuża b’kawtela meta tintuża b’mod konkomitanti ma’ prodotti mediċinali oħra li jistgħu jkollhom impatt fuq il-funzjoni renali (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti, speċjalment dawk anzjani u dawk li jkunu qed jirċievu terapija djuretika, għandhom jiġu idratati kif xieraq qabel ma jingħataw Zoledronic acid Teva Pharma.

Doża singola ta’ Zoledronic acid Teva Pharma m’għandhiex tkun ikbar minn 5 mg u t-tul tal- infużjoni għandu jkun ta’ mill-inqas 15-il minuta (ara sezzjoni 4.2).

Ipokalċimija

Pazjenti li jkollhom ipokalċimija minn qabel, għandhom ikunu kkurati b’ammonti xierqa ta’ kalċju u vitamina D qabel ma tinbeda t-terapija b’Zoledronic acid Teva Pharma (ara sezzjoni 4.3). Disturbi oħrajn fil-metaboliżmu tal-minerali għandhom ikunu kkurati wkoll b’mod effettiv (eż. tnaqqis fir- riserva tal-paratirojde, malassorbiment tal-kalċju mill-imsaren). It-tobba għandhom iqiesu l- monitoraġġ kliniku għal dawn il-pazjenti.

Tibdil sinifikanti fl-għadam huwa karatteristika tal-marda ta’ Paget tal-għadam. Minħabba li zoledronic acid jibda jaħdem malajr fuq dan it-tibdil tal-għadam, ipokalċimija tal-mument, kultant sintomatika, tista’ tiżviluppa u normalment tkun fl-aqwa tagħha fl-ewwel 10 ijiem wara infużjoni b’Zoledronic acid Teva Pharma (ara sezzjoni 4.8).

Huwa rrakkomandat li meta tingħata Zoledronic acid Teva Pharma, magħha jingħataw ukoll ammonti xierqa ta’ kalċju u vitamina D. Minbarra hekk, f’pazjenti li jsofru mill-marda ta’ Paget, huwa rrakkomandat ħafna li jkun żgurat li jittieħed suppliment ta’ kalċju li jikkorrispondi għal mill-anqas 500 mg kalċju bħala element, darbtejn kuljum għal mill-anqas 10 ijiem wara li tingħata Zoledronic acid Teva Pharma (ara sezzjoni 4.2).

Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati dwar is-sintomi ta’ ipokalċimija u jkunu segwiti klinikament kif jixraq waqt il-perjodu ta’ riskju. Huwa rrakkomandat li f’pazjenti li jsofru mill-marda ta’ Paget, jitkejjel il-kalċju fis-serum qabel l-infużjoni ta’ Zoledronic acid Teva Pharma.

Uġigħ sever u kultant dgħufija fl-għadam, il-ġogi u/jew il-muskoli kien irrappurtat b’mod mhux frekwenti f’pazjenti fuq bisphosphonates, inkluża Zoledronic acid Teva Pharma (ara sezzjoni 4.8).

Osteonekrożi tax-xedaq (ONJ)

Kienet irrapportata ONJ f’kuntest wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti li ngħataw zoledronic acid għall-

osteoporożi (ara sezzjoni 4.8).

Il-bidu tat-trattament jew ta’ kors ġdid ta’ trattament għandu jiġi ttardjat f’pazjenti b’leżjonijiet miftuħa u mhux imfejqa ta’ tessut artab fil-ħalq. Huwa rrakkomandat li ssir eżaminazzjoni dentali b’dentistrija preventiva u stima tal-benefiċċju/riskju individwali qabel jibda jingħata trattament b’ Zoledronic acid Teva Pharma f’pazjenti li jkollhom fatturi ta’ riskju konkomitanti.

Dawn li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati fl-evalwazzjoni tar-riskju ta’ pazjent li jiżviluppa ONJ:

-Il-potenza tal-prodott mediċinali li jinibixxi risorbiment tal-għadam (riskju ogħla għal komposti potenti ħafna), ir-rotta tal-amministrazzjoni (riskju ogħla għal amministrazzjoni parenteli) u d- doża kumulattiva tat-terapija ta’ risorbiment tal-għadam.

-Kanċer, kundizzjonijiet li fl-istess waqt idgħajfu lill-pazjent (eż. anemija, mard tal- koagulazzjoni, infezzjoni), it-tipjip.

-It-terapiji konkomitanti: kortikosterojdi, kimoterapija, inibituri tal-anġjoġenesi, radjuterapija għar-ras u għall-għonq.

-Nuqqas ta’ iġjene fil-ħalq, mard perjodontali, dentaturi mwaħħlin ħażin, storja ta’ mard dentali, proċeduri dentali invażivi, eż. qlugħ ta’ snien.

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu mħeġġa jżommu iġjene tajba fil-ħalq, jagħmlu check-ups dentali regolari u jirrapportaw minnufih kwalunkwe sintomu fil-ħalq bħal ċaqlieq ta’ snien, uġigħ jew nefħa, nuqqas ta’ fejqan ta’ feriti jew nixxija waqt it-trattament b’zoledronic acid. Matul it-trattament, il- proċeduri dentali invażivi għandhom jitwettqu b’attenzjoni u għandu jiġi evitat li dawn jitwettqu qrib ħafna ta’ trattament b’zoledronic acid.

Il-pjan ta’ ġestjoni għall-pazjenti li jiżviluppaw ONJ għandu jitwaqqaf f’kollaborazzjoni mill-qrib bejn it-tabib kuranti u dentist jew kirurgu tal-ħalq b’għarfien espert fl-ONJ. Għandha tiġi kkunsidrata l- interruzzjoni temporanja tat-trattament b’zoledronic acid sakemm tiġi riżolta l-kundizzjoni u l-fatturi li jikkontribwixxu għar-riskji għandhom jitnaqqsu kull fejn possibbli.

Osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ

Ġiet irrapportata osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ bil-bifosfonati, prinċipalment assoċjata ma’ terapija fit-tul. Il-fatturi ta’ riskju possibbli għal osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ jinkludu l-użu ta’ sterojdi u kimoterapija u/jew fatturi ta’ riskju lokali bħal infezzjoni jew trawma. Il-possibbiltà ta’ osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti li qegħdin jirċievu bifosfonati li jkollhom sintomi fil-widnejn inklużi infezzjonijiet kroniċi tal-widna.

Ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk

Ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku tal-għadma tal-wirk kien irrappurtat bit-terapija tal- bisphosphonate, l-aktar f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura għal tul ta’ żmien għall-osteoporożi. Dan il-ksur transversali jew qasir u mmejjel jista’ jseħħ matul l-għadma kollha tal-wirk minn eżatt taħt il- lesser trochanter sa eżatt fuq is-supracondylar flare. Dan il-ksur iseħħ wara xi daqqa ħafifa jew mingħajr ma jkun hemm l-ebda impatt u xi pazjenti jkollhom uġigħ fil-koxxa jew fl-irqiq ta’ bejn il- koxxa u ż-żaqq, li ħafna drabi jkun assoċjat ma’ karatteristiċi ta’ ksur minn stress f’immaġini, minn ġimgħat sa xhur qabel ma l-pazjent ikollu ksur totali tal-għadma tal-wirk. Spiss il-ksur ikun fuq iż- żewġ naħat; għaldaqstant il-wirk oppost għandu jiġi eżaminat f’pazjenti kkurati bil-bisphosphonate li kellhom ksur fil-parti vertikali u twila tal-wirk. Kien irrappurtat ukoll li dan il-ksur ma jfieqx sew. F’pazjenti maħsuba li għandhom ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif tat-terapija bil-bisphosphonate sakemm il-pazjent issirlu evalwazzjoni, fuq bażi ta’ stima individwali ta’ benefiċċju u riskju.

Waqt kura bil-bisphosphonate l-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex jirrappurtaw kwalunkwe uġigħ fil-koxxa, fil-ġenbejn jew fl-irqiq ta’ bejn iż-żaqq u l-koxxa u kull pazjent li jkollu sintomi bħal dawn għandha ssirlu evalwazzjoni għal ksur mhux komplut tal-għadma tal-wirk.

Ġenerali

L-inċidenza ta’ sintomi wara l-għoti tad-doża li jseħħu fi żmien l-ewwel tlitt ijiem wara li jingħata

Zoledronic acid Teva Pharma tista’ titnaqqas bl-għoti ta’ paracetamol jew ibuprofen ftit żmien wara li jingħata Zoledronic acid Teva Pharma.

Prodotti oħra li fihom zoledronic acid bħala sustanza attiva huma disponibbli għal indikazzjonijiet onkoloġiċi. Pazjenti li qed jirċievu kura b’Zoledronic acid Teva Pharma m'għandhomx jirċievu kura bi prodotti bħal dawn jew bi kwalunkwe bisphosphonate ieħor b’mod konkomittanti, peress li l-effetti kkombinati ta’ dawn l-aġenti mhumiex magħrufa.

Eċċipjenti

Dan il-prodott mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull 100 ml, jiġifieri essenzjalment “ħieles mis-sodium”.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studji ta’ interazzjoni ma’ prodotti medċinali oħra. Zoledronic acid ma jkunx immetabolizzat b’mod sistemiku u ma jeffettwax l-enzimi tal-bniedem cytochrome P450 in vitro (ara sezzjoni 5.2). Zoledronic acid ma jingħaqadx bil-qawwa mal-proteini tal-plażma (madwar 43-55% jingħaqad) u għaldaqstant nuqqas ta’ qbil li jirriżulta minn qlugħ ta’ mediċini li jkunu marbutin mal- proteini mhuwiex probabbli.

Zoledronic acid jiġi eliminat permezz tal-eskrezzjoni renali. Għandha tingħata attenzjoni meta Zoledronic acid Teva Pharma tingħata ma’ prodotti mediċinali li jista’ jkollhom impatt sinifikanti fuq il-funzjoni renali (eż. aminoglycosides jew dijuretiċi li jikkawżaw deidrazzjoni) (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti b’indeboliment renali, tista’ tiżdied l-espożizzjoni sistemika għal prodotti mediċinali konkomitanti li jiġu primarjament imneħħija mill-kliewi.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Zoledronic acid Teva Pharma mhuwiex rakkomandat f’nisa li jistgħu joħorġu tqal.

Tqala

Zoledronic acid Teva Pharma hu kontraindikat matul it-tqala (ara sezzjoni 4.3). M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ zoledronic acid waqt it-tqala. Studji f’annimali b’zoledronic acid urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva inklużi malformazzjonijiet (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali fuq in-nies mhuwiex magħruf.

Treddigħ

Zoledronic acid Teva Pharma hu kontraindikat matul it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3). Mhux magħruf jekk zoledronic acid joħroġx mal-ħalib tal-mara.

Fertilità

Zoledronic acid ġie evalwat fil-ġrieden għal effetti avversi potenzjali fuq il-fertilità tal-ġenerazzjoni tal-ġenituri u dik F1. Dan irriżulta f’effetti farmakoloġiċi esaġerati kkunsidrati bħala relatati mal- inibizzjoni tat-taħlita tal-mobilizzazzjoni skeletrika tal-kalċju, li rriżultat f’ipokalċimija fiż-żmien tat- twelid, effet tal-klassi ta’ bisphosphonates, dystocia u terminazzjoni bikrija tal-istudju. Dawn ir- riżultati żammu milli jkun jista’ jiġi ddeterminat effett definittiv ta’ Zoledronic acid fuq il-fertilità fil- bnedmin.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

7

Reazzjonijet avversi, bħal sturdament, jistgħu jaffettwaw il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-perċentwali globali tal-pazjenti li ħassew reazzjonijet avversi kienu 44.7%, 16.7% u 10.2% wara l- ewwel, it-tieni u t-tielet infużjoni rispettivament. L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi individwali wara l-ewwel infużjoni kienu: deni (17.1%), majalġja (7.8%), mard li jixbaħ lill-influwenza (6.7%), artralġja (4.8%) u uġigħ ta’ ras (5.1%). L-inċidenza ta’ dawn ir-reazzjonijiet naqset b’mod sostanzjali mad-dożi sussegwenti annwali ta’ Zoledronic acid. Il-maġġoranza ta’ dawn ir-reazzjonijiet jseħħu fl- ewwel tlett ijiem wara li tingħata Zoledronic acid. Il-maġġoranza ta’ dawn ir-reazzjonijet kienu ħfief għal moderati u għaddew fi żmien tlett ijiem minn meta jkun beda l-każ. Il-perċentwali tal-pazjenti li ħassew reazzjonijiet avversi kienet aktar baxxa fi studju iżgħar (19.5%, 10.4%, 10.7% wara l-ewwel, it-tieni u t-tielet infużjoni, rispettivament), fejn intużat profilassi kontra r-reazzjonijiet avversi.

Lista tabulata bir-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi f’Tabella 1 huma mniżżla skont is-sistema MedDRA ta’ klassifikazzjoni tal- organi u tal-kategorija ta’ frekwenza. Kategoriji tal-frekwenza huma ddefiniti bl-użu tal-konvenzjoni li jmiss: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 1

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux komuni

Influwenza, nażofarinġite

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Mhux komuni

Anemija

limfatika

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li

 

magħruf**

jinkludu każijiet rari ta’ tidjiq tal-bronki,

 

 

urtikarja u anġjoedima, u każijiet rari

 

 

ħafna ta’ reazzjoni anafilattika/xokk

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Ipokalċimija*

 

Mhux komuniTnaqqis fl-aptit

 

Disturbi psikjatriċi

Mhux komuni

Nuqqas ta’ rqad

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Uġigħ ta’ ras, sturdament

 

Mhux komuni

Tħeddil, parasteżija, ngħas, tregħid,

 

 

sinkope, disgewżja

Disturbi fl-għajnejn

Komuni

Iperemija okulari

 

Mhux komuni

Konġunktivite, uġigħ fl-għajnejn

 

Rari

Uveite, episklerite, irite

 

Mhux

Sklerite u infjammazzjoni madwar l-għajn

 

magħrufa**

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

Mhux komuni

Vertigo

labirintika

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Komuni

Fibrillazzjoni atrijali

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet

Disturbi vaskulari

Mhux komuni

Pressjoni fid-demm għolja, fwawar

 

Mhux

Pressjoni baxxa (uħud mill-pazjenti diġà

 

magħrufa**

kellhom xi fatturi ta’ riskju)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhux komuni

Sogħla, dispnea

medjastinali

 

 

 

Disturbi gastrointestinali

Komuni

Dardir, rimettar, dijarea

 

 

Mhux komuni

Dispepsja, uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-

 

 

 

addome, uġigħ fl-addome, mard ta’ rifluss

 

 

 

gastroesofaġali, stitikezza, ħalq xott,

 

 

 

esofaġite, uġigħ tas-snien, gastrite#

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-

Mhux komuni

Raxx, iperidrosi, ħakk, eritema

ġilda

 

 

 

Disturbi muskoluskeletriċi u tat-tessuti

Komuni

Majalġja, artralġja, uġigħ fl-għadam,

konnettivi

 

uġigħ fid-dahar, uġigħ fit-truf

 

 

Mhux komuni

Uġigħ fl-għonq, ebusija

 

 

 

muskoluskeletrika, nefħa fil-ġogi, spażmi

 

 

 

fil-muskoli, uġigħ fl-ispallejn, uġigħ

 

 

 

muskoluskeletriku fis-sider, uġigħ

 

 

 

muskoluskeletriku, ebusija fil-ġogi,

 

 

 

artrite, dgħjufija tal-muskoli

 

 

Rari

Ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux

 

 

 

tipiku tal-għadma tal-wirk† (reazzjoni

 

 

 

avversa tal-klassi tal-bisphosphonate)

 

 

Rari ħafna

Osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ†

 

 

 

(reazzjoni avversa għall-klassi bifosfonati)

 

 

Mhux

Osteonekrożi tax-xedaq (ara l-effetti skont

 

 

magħrufa**

il-klassi f’sezzjonijiet 4.4 u 4.8)

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux komuni

Żieda fil-kreatinina tad-demm,

 

 

 

pollakijurja, proteinurja

 

 

Mhux

Indeboliment renali. Ġew irrappurtati

 

 

magħrufa**

każijiet rari ta’ insuffiċjenza renali li

 

 

 

teħtieġ dijaliżi u każijiet rari li kellhom

 

 

 

riżultat fatali f’pazjenti li diġà jkollhom

 

 

 

disfunzjoni tal-kliewi jew xi fatturi oħra

 

 

 

ta’ riskju fosthom l-età avvanzata, prodotti

 

 

 

mediċinali nefrotossiċi konkomitanti,

 

 

 

terapija djuretika konkomitanti jew

 

 

 

deidrazzjoni fil-perjodu ta’ wara l-

 

 

 

infużjoni (ara l-effetti skont il-klassi

 

 

 

f’sezzjonijiet 4.4 u 4.8)

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta’

Komuni ħafna

Deni

mnejn jingħata

Komuni

Mard li jixbaħ lill-influwenza, tirżiħ,

 

 

 

għeja, astenja, uġigħ, sensazzjoni ta’

 

 

 

nuqqas ta’ saħħa, reazzjoni fis-sit tal-

 

 

 

injezzjoni

 

 

Mhux komuni

Edema periferali, għatx, reazzjoni tal-fażi

 

 

 

akuta, uġigħ fis-sider mhux ġej mill-qalb

 

 

Mhux

Deidrazzjoni li seħħet sekondarjament

 

 

magħrufa**

ma’ sintomi ta’ wara d-doża bħal deni,

 

 

 

remettar u dijarrea

Investigazzjonijiet

Komuni

Żieda fil-proteina reattiva C

 

 

Mhux komuni

Tnaqqis tal-kalċju fid-demm

#

Osservata f’pazjenti li jieħdu glukokortikosterojdi konkomitanti.

 

*Komuni fil-marda ta’ Paget biss.

**Fuq bażi ta’ rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Mhuwiex possibbli li ssir stima tal-frekwenza mill-informazzjoni disponibbli.

† Identifikati mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Deskrizzjoni ta' reazzjonijiet avversi magħżula

Fibrillazzjoni tal-atriju

Fl-istudju HORIZON – Prova Pivitali dwar il-Ksur [PFT - Pivotal Fracture Trial] (ara sezzjoni 5.1), l-inċidenza globali ta’ fibrillazzjoni tal-atriju kienet ta’ 2.5% (96 minn 3,862) u 1.9% (75 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qed jirċievu zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. Ir-rata ta’ każijiet avversi serji ta’ fibrillazzjoni tal-atriju żdiedet f’pazjenti li kienu qed jirċievu zoledronic acid (1.3%) (51 minn 3,862) meta mqabbla ma’ pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo (0.6%) (22 minn 3,852). Mhux magħruf il-mekkaniżmu taż-żieda fil- fibrillazzjoni tal-atriju. Fil-provi dwar l-osteoporożi (PFT, HORIZON – Prova dwar Ksur Rikorrenti [RFT - Recurrent Fracture Trial]) l-inċidenza tal-każijiet ta’ fibrillazzjoni tal-atriju miġbura flimkien kienu jaqblu bejn zoledronic acid (2.6%) u l-plaċebo (2.1%). Għall-każijiet avversi serji ta’ fibrillazzjoni tal-atriju l-inċidenza tal-każijiet miġbura flimkien kienet ta’ 1.3% għal zoledronic acid u 0.8% għal plaċebo.

Effetti skont il-klassi:

Indeboliment renali

Zoledronic acid kien assoċjat ma’ indeboliment renali li kienet manifestata bħala tħażżin fil-funzjoni renali (jiġifieri żieda tal-kreatinina fis-serum) u f’każijiet rari indeboliment renali akuta. Disfunzjoni renali kienet osservata wara li ngħata zoledronic acid, l-aktar f’pazjenti li kellhom disfunzjoni tal- kliewi minn qabel jew li kellhom xi fatturi ta’ riskji oħrajn (eż. età avvanzata, pazjenti tal-onkoloġija fuq kimoterapija, l-użu konkomitanti ta’ prodotti mediċinali nefrotossiċi fl-istess waqt, terapija djuretika konkomitanti, deidrazzjoni severa), bil-parti l-kbira tagħhom jirċievu doża ta’ 4 mg kull 3-4 ġimgħat, iżda dehret f’pazjenti wara doża waħda.

Fi provi kliniċi dwar l-osteoporożi, il-bidla fit-tneħħija tal-kreatinina (imkejla kull sena qabel ma tingħata d-doża) u l-inċidenza ta’ insuffiċjenza u indeboliment renali setgħu jitqabblu kemm fil-gruppi ta’ kura fuq Zoledronic acid kif ukoll dawk fuq plaċebo matul it-tliet snin. Kien hemm żieda momentanja tal-kreatinina fis-serum fi żmien 10 ijiem f’1.8% tal-pazjenti kkurati b’Zoledronic acid kontra 0.8% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo.

Ipokalċimija

Fi provi kliniċi dwar l-osteoporożi, madwar 0.2% tal-pazjenti kellhom tnaqqis notevoli fil-livelli tal- kalċju fis-serum (anqas minn 1.87 mmol/l) wara li ngħataw Zoledronic acid. Ma kienu dehru l-ebda każijiet ta’ sintomi ta’ ipokalċimija.

Fil-provi dwar il-marda ta’ Paget, ipokalċimija b’sintomi dehret f’madwar 1% tal-pazjenti, u għaddiet f’kollha kemm huma.

Minn stima tal-laboratorju, livelli ta’ kalċju taħt il-livelli tal-medda ta’ referenza normali mingħajr sintomi għal mument (anqas minn 2.10 mmol/l) seħħew f’2.3% tal-pazjenti kkurati b’Zoledronic acid fi prova klinika kbira meta mqabbla ma’ 21% tal-pazjenti kkurati b’Zoledronic acid fil-provi bil-marda ta’ Paget. Il-frekwenza ta’ ipokalċimija kienet aktar baxxa wara l-infużjonijiet ta’ wara.

Il-pazjenti kollha rċevew supplimenti xierqa ta’ vitamina D u kalċju fil-prova dwar l-osteoporożi wara l-menopawża, fil-prevenzjoni tal-ksur kliniku wara prova dwar il-ksur fil-ġenbejn, kif ukoll fil-provi dwar il-marda ta’ Paget (ara wkoll sezzjoni 4.2). Fil-prova għall-prevenzjoni ta’ ksur kliniku wara ksur riċenti fil-ġenbejn, il-livelli ta’ vitamina D ma tkejlux b’mod regolari iżda l-maġġoranza tal-pazjenti ngħataw doża tal-bidu ta’ vitamina D qabel l-għoti ta’ zoledronic acid (ara sezzjoni 4.2).

Reazzjonijiet lokali

Fi prova klinika kbira, reazzjonijiet lokali fis-sit mnejn ingħatat l-infużjoni, bħal ħmura, nefħa u/jew uġigħ, kienu rrappurtati (0.7%) wara l-għotja ta’ zoledronic acid.

Osteonekrożi tax-xedaq

Każijiet ta’ osteonekrożi tax-xedaq kienu rrappurtati, l-aktar f’pazjenti li jsofru minn kanċer ikkurati bi prodotti mediċinali li jinibixxu r-risorbiment tal-għadam, inkluż zoledronic acid (ara sezzjoni 4.4). Fi prova klinika kbira, minn 7,736 pazjent, l-osteonekrożi tax-xedaq kienet irrappurtata f’pazjent wieħed ikkurat b’ Zoledronic acid Teva Pharma u f’pazjent wieħed ikkurat bi plaċebo. Kienu rrapportati każijiet ta’ ONJ fil-kuntest ta’ wara t-tqegħid fis-suq għal zoledronic acid.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Esperjenza klinika b’doża eċċessiva akuta hija limitata. Pazjenti li jkunu ħadu dożi ogħla minn dawk irrakkomandati għandhom ikunu mmonitorati bir-reqqa. F’każ ta’ doża eċċessiva li twassal għal ipokalċimija li tkun klinikament sinifikanti, din tista’ titreġġa’ lura b’suppliment ta’ kalċju orali u/jew infużjoni fil-vini ta’ kalċju glukonat.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għall-kura tal-mard tal-għadam, bisphosphonates, Kodiċi ATC: M05BA08

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Zoledronic acid jaqa’ fil-klassi ta’ bisphosphonates li fihom nitroġenu jaħdem l-aktar fuq l-għadam. Huwa inibitur tar-risorbiment tal-għadam medjat bl-osteoklasts.

Effetti farmakodinamiċi

L-azzjoni selettiva tal-bisphosphonates fuq l-għadam hija bbażata fuq l-affinità kbira tagħhom għall- għadam mineralizzat.

Il-mira molekulari l-aktar importanti ta’ zoledronic acid fl-osteoklast hija l-enzima farnesyl pyrophosphate synthase. Iż-żmien twil tal-azzjoni ta’ zoledronic acid jista’ jkun attribwit għall-affinità kbira li għandu biex jeħel mas-sit attiv ta’ farnesyl pyrophosphate (FPP) synthase u l-affinità qawwija li għandu biex jeħel mal-mineral tal-għadam.

Il-kura b’Zoledronic acid tnaqqas b’mod mgħaġġel ir-rata ta’ tibdil tal-għadam minn livelli għoljin ta’ wara l-menopawża għall-inqas livell ta’ markaturi ta’ risorbiment li dehru fis-7 jum, u għal markaturi tal-formazzjoni li dehru fit-12-il ġimgħa. Minn hemm ’il quddiem il-markaturi tal-għadam stabilizzaw rwieħhom fil-medda ta’ qabel il-menopawża. Ma kienx hemm tnaqqis progressiv fil-markaturi tat- tibdil tal-għadam b’dożi li ngħataw sena wara l-oħra.

L-effikaċja klinika tal-kura tal-osteoporożi ta’ wara l-menopawża (PFT)

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Zoledronic acid 5 mg darba fis-sena għal tliet snin konsekuttivi ntwerew f’nisa ta’ wara l-menopawża (7,736 mara ta’ etajiet bejn 65-89 sena) b’densità minerali tal-għadam tal- għonq femorali (BMD) bil-punteġġ-T–1.5 u almenu żewġ fratturi fl-irkiekel ħfief jew jekk ikun hemm frattura(i) tal-irkiekel waħda moderata; jew inkella BMD tal-għonq femorali bil-punteġġ-T ≤ – 2.5 b’evidenza ta’ frattura(i) fl-irkiekel jew mingħajrha. 85% tal-pazjenti qatt ma kienu ħadu kura b’bisphosphonate. In-nisa li kienu evalwati għall-inċidenza tal-fratturi tal-irkiekel ma rċevewx terapija għall-osteoprożi fl-istess ħin, li kienet permessa għal nisa li kienu qed jikkontribwixxu għall-evalwar tal-ġenbejn u l-fratturi kliniċi kollha. Terapija għall-osteoporożi fl-istess ħin kienet tinkludi: calcitonin, raloxifene, tamoxifen, terapija tal-hormone replacement, tibolone; iżda kienet teskludi

bisphosphonates oħrajn. In-nisa kollha rċevew minn 1,000 sa 1,500 mg kalċju bħala element u 400 sa 1,200 IU ta’ vitamina D bħala suppliment kuljum.

L-effett fuq fratturi morfometriċi tal-irkiekel

Zoledronic acid naqqas b’mod sinifikanti l-inċidenza ta’ wieħed jew aktar fratturi ġodda fl-irkiekel fuq perjodu ta’ tliet snin u dan sa mill-ewwel sena li ttieħdet bħala timepoint (ara Tabella 2).

Tabella 2 Sommarju tal-effikaċja fuq il-fratturi tal-irkiekel mat-12, 24 u 36 xahar

Riżultat

Zoledronic

Plaċebo

Tnaqqis assolut fl-

Tnaqqis relattiv fl-

 

acid (%)

(%)

inċidenza tal-fratturi %

inċidenza tal-fratturi %

 

 

 

(CI)

(CI)

 

 

 

 

 

Mill-anqas frattura waħda

1.5

3.7

2.2 (1.4, 3.1)

60 (43, 72)**

ġdida fl-irkiekel (0-sena)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mill-anqas frattura waħda

2.2

7.7

5.5 (4.4, 6.6)

71 (62, 78)**

ġdida fl-irkiekel

 

 

 

 

(0-sentejn)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mill-anqas frattura waħda

3.3

10.9

7.6 (6.3, 9.0)

70 (62, 76)**

ġdida fl-irkiekel

 

 

 

 

(0-3 snin)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** p <0.0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti kkurati b’Zoledronic acid li għandhom ’il fuq minn 75 sena wrew tnaqqis ta’ 60% fir-riskju għal fratturi fl-irkiekel meta mqabbla ma’ pazjenti fuq plaċebo (p<0.0001).

Effett fuq il-fratturi fil-ġenbejn

Zoledronic acid wera effett b’mod konsistenti fuq 3 snin, li wassal għal tnaqqis ta’ 41% fir-riskju ta’ fratturi fil-ġenbejn (95% CI, 17% sa 58%). Ir-rata tal-każijiet tal-frattura tal-ġenbejn kienet 1.44% għall-pazjenti kkurati b’Zoledronic acid meta mqabbla ma’ 2.49% għall-pazjenti kkurati bi plaċebo. It- tnaqqis fir-riskju kien ta’ 51% fil-pazjenti li ma ħadux bisphosphone u 42% fil-pazjenti li tħallew jieħdu terapija konkomitanti għall-osteoporożi.

L-effett fuq il-fratturi kliniċi kollha

Il-fratturi kliniċi kollha kienu vverifikati fuq bażi ta’ radjugrafiji u/jew evidenza klinika. Sommarju tar-riżultati qed jintwera f’Tabella 3.

Tabella 3 Tqabbil bejn il-kuri tal-inċidenza ta’ varjanti kliniċi ewlenin fuq 3 snin

Riżultat

 

Zoledronic

Plaċebo

Tnaqqis assolut fir-

Tnaqqis relattiv tar-

 

 

acid

(N=3,861)

rata tal-każ ta’

riskju fl-inċidenza

 

 

(N=3,875)

rata tal-każ

frattura %

tal-frattura %

 

 

rata tal-każ

(%)

(CI)

(CI)

 

 

(%)

 

 

 

Kwalunkwe frattura klinika (1)

 

8.4

12.8

4.4 (3.0, 5.8)

33 (23, 42)**

Frattura klinika tal-irkiekel (2)

 

0.5

2.6

2.1 (1.5, 2.7)

77 (63, 86)**

Frattura mhux tal-irkiekel (1)

 

8.0

10.7

2.7 (1.4, 4.0)

25 (13, 36)*

*valur-p <0.001, **valur-p <0.0001

 

 

 

 

(1) Esklużi fratturi tas-swaba’ tal-idejn, tas-saqajn jew fratturi tal-wiċċ

(2) Inklużi fratturi kliniċi toraċiċi u l-irkiekel lumbari.

Effett fuq id-densità minerali tal-għadam (BMD)

Zoledronic acid żiedet b’mod sinifikanti l-BMD fis-sinsla lumbari, fil-ġenbejn u fid-distal radius meta mqabbel mal-kura bil-plaċebo fit-timepoints kollha (6, 12, 24 u 36 xhur). Il-kura b’zoledronic acid

wasslet għal żieda ta’ 6.7% fil-BMD fis-sinsla lumbari, 6.0% tal-ġenb totali, 5.1% fl-għonq femorali, u 3.2% fid-distal radius fuq 3 snin meta mqabbla mal-plaċebo.

Istoloġija tal-għadam

Bijopsiji tal-għadam inkisbu mill-iliac crest sena 1 wara t-tielet doża ta’ kull sena f’152 pazjenta wara l-menopawża b’osteoporożi kkurati b’Zoledronic acid (N=82) jew plaċebo (N=70). Analiżi istomorfometrika wriet tnaqqis ta’ 63% fit-tibdil tal-għadam. F’pazjenti kkurati b’zoledronic acid, ma nstabx li kien hemm osteomalaċja, fibrożi fil-mudullun jew formazzjoni ta’ għadam mhux lamellat. Tikketta tat-tetracycline setgħet titkejjel fit-82 bijopsija ħlief f’waħda li nkisbet minn pazjenti fuq Zoledronic acid. Analiżi tat-tomografija mikrokomputata (μCT) wriet żieda fil-volum trabekulari tal- għadam u priżervazzjoni tal-arkitettura trabekulari tal-għadam f’pazjenti kkurati b’Zoledronic acid meta mqabbla ma’ plaċebo.

Markaturi tat-tibdil tal-għadam

Alkaline phosphatase speċifiku għall-għadam (BSAP), propeptajd N-terminali fis-serum tal-kollaġen tat-tip I (P1NP) u beta-C-telopeptajds (b-CTx) fis-serum kienu evalwati fis-sottosettijiet li kienu jvarjaw minn 517 sa 1,246 pazjent f’intervalli perjodiċi matul l-istudju. Kura b’5 mg fis-sena ta’ Zoledronic acid naqqset b’mod sinifikanti l-BSAP bi 30% meta mqabbel mal-linja bażi fit-12-il xahar li nżamm bi 28% taħt il-livelli tal-linja bażi mas-36 xahar. PINP tnaqqas b’mod sinfikanti b’61% taħt il-livelli tal-linja bażi mat-12-il xahar u nżamm b’52% taħt il-livelli tal-linja bażi mas-36 xahar. B-CTx tnaqqas b’mod sinifikanti b’61% taħt il-livelli tal-linja bażi mat-12-il xahar u nżamm b’55% taħt il- livelli tal-linja bażi mas-36 xahar. Tul dan il-perjodu kollu l-markaturi tat-tibdil tal-għadam kienu fil- medda ta’ qabel il-menopawża fl-aħħar ta’ kull sena. Dożi rripetuti ma wasslux għal aktar tnaqqis tal- markaturi tat-tibdil tal-għadam.

L-effett fuq it-tul

Fl-istudju dwar l-osteoporiżi li dam tliet snin it-tul tal-pożizzjoni wieqfa kien imkejjel kull sena bi stadjometru. Il-grupp fuq Zoledronic acid wera madwar 2.5 mm anqas telf fit-tul meta mqabbel mal- plaċebo (95% CI: 1.6 mm, 3.5 mm) [p<0.0001].

Jiem ta’ diżabilità

Zoledronic acid naqqas b’mod sinifikanti l-medja tal-jiem ta’ attività limitata u l-jiem ta’ serħan ġos- sodda minħabba uġigħ tad-dahar b’17.9 jiem u 11.3 jiem rispettivament meta mqabbla mal-

plaċebo u naqqas b’mod sinifikanti l-medja ta’ ġranet ta’ attività limitata u l-ġranet ta’ serħan ġos- sodda minħabba fratturi b’2.9 jiem u 0.5 jiem rispettivament meta mqabbla mal-plaċebo (kollha p<0.01).

L-effikaċja klinika fil-kura ta’ osteoporożi f’pazjenti li kienu f’riskju akbar ta’ ksur wara ksur riċenti fil-ġenbejn (RFT)

L-inċidenza ta’ ksur kliniku, inkluż ksur vertebrali, mhux vertebrali u tal-ġenbejn, ġiet evalwata f’2,127 raġel u mara li kellhom bejn 50 u 95 sena (età medja ta’ 74.5 sena) bi ksur riċenti (fi żmien 90 jum) tal-ġenbejn bi trawma żgħira li kienu segwiti għal medja ta’ sentejn fuq il-kura ta’ studju. Madwar 42 % tal-pazjenti kellhom punteġġ-T tal-BMD tal-għonq femorali taħt -2.5 u madwar 45 % tal-pazjenti kellhom punteġġ-T tal-BMD tal-għonq femorali ’l fuq minn 2.5. Zoledronic acid ingħata darba fis-sena, sakemm tal-inqas 211-il pazjent fil-popolazzjoni tal-istudju kienu kkonfermati bi ksur kliniku. Il-livelli ta’ vitamina D ma tkejlux b’mod regolari iżda d-doża ta’ manteniment ta’ vitamina D (50,000 sa 125,000 IU mogħtija mill-ħlaq jew ġol-muskolu) ingħatat lill-maġġoranza tal-pazjenti, ġimagħtejn qabel l-infużjoni. Il-parteċipanti kollha rċevew 1,000 sa 1,500 mg ta’ kalċju elementali flimkien ma’ 800 sa 1,200 IU ta’ suppliment ta’ vitamina D kuljum. Ħamsa u disgħin fil-mija tal- pazjenti rċevew l-infużjoni tagħhom ġimagħtejn jew aktar wara l-fejqan tal-ksur fil-ġenbejn u ż-żmien medjan ta’ infużjoni kien ta’ madwar sitt ġimgħat wara t-tiswija tal-ksur fil-ġenbejn. Il-varjabbli primarju tal-effikaċja kien l-inċidenza ta’ ksur kliniku fuq it-tul tal-istudju.

Effett fuq il-ksur kliniku kollu

Ir-rati ta’ inċidenza tal-varjabbli ta’ ksur kliniku ewlieni huma ppreżentati fit-Tabella 4.

Tabella 4 Paraguni bejn it-trattamenti tal-inċidenza ta’ varjabbli ta’ ksur kliniku ewlieni

Eżitu

Rata ta’

Rata ta’

Tnaqqis assolut fir-

Tnaqqis fir-riskju

 

avveniment

avveniment

rata ta’ avvenimenti

relattiv fl-inċidenza

 

i

i bi plaċebo

ta’ ksur %

ta’ ksur % (CI)

 

b’Zoledroni

(N=1,062)

(CI)

 

 

c acid

(%)

 

 

 

(N=1,065)

 

 

 

 

(%)

 

 

 

Kwalunkwe ksur kliniku (1)

8.6

13.9

5.3 (2.3, 8.3)

35 (16, 50)**

Ksur vertebrali kliniku (2)

1.7

3.8

2.1 (0.5, 3.7)

46 (8, 68)*

Ksur mhux vertebrali (1)

7.6

10.7

3.1 (0.3, 5.9)

27 (2, 45)*

*valur-p <0.05, **valur-p<0.01

 

 

 

 

(1) Eskluż ksur tal-wiċċ, tas-swaba’ tal-idejn u tas-swaba’ tas-saqajn

(2) Inkluż ksur kliniku toraċiku u kliniku tal-vertebri lumbari

L-istudju ma tfassalx biex ikejjel differenzi sinifikanti fil-ksur tal-ġenbejn, iżda ġiet osservata xejra lejn tnaqqis fi ksur tal-ġenbejn ġdid.

Il-mortalità minn kwalunkwe kawża kienet 10 % (101 pazjent)fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid- meta mqabbel ma’ 13 % (141 pazjent) fil-grupp ta’ plaċebo. Dan jikkorrispondi għal tnaqqis ta’ 28 % fir-riskju tal-mortalità minn kwalunkwe kawża (p=0.01).

L-inċidenza ta’ fejqan imdewwem ta’ ksur tal-ġenbejn kienet paragunabbli bejn zoledronic acid (34 [3.2 %]) u plaċebo (29 [2.7 %]).

Effett fuq id-densità tal-minerali fl-għadam (BMD - bone mineral density)

Fl-istudju HORIZON-RFT, il-kura b’zoledronic acid żiedet b’mod sinifikanti l-BMD fil-ġenbejn totali u l-għonq femorali relattivament għall-kura bi plaċebo fil-punti ta’ żmien kollha. Il-kura b’zoledronic acid irriżultat f’żieda fil-BMD ta’ 5.4 % fil-ġenbejn totali u 4.3 % fl-għonq femorali matul 24 xahar meta mqabbel ma’ plaċebo.

L-effikaċja klinika fl-irġiel

Fl-istudju HORIZON-RFT, 508 irġiel ġew randomised fl-istudju u 185 pazjent kellhom il-BMD tagħhom imkejjel wara 24 xahar. Wara 24 xahar kienet osservata żieda sinifikanti simili ta’ 3.6% fil- BMD tal-ġenb kollu għall-pazjenti kkurati b’Zoledronic acid, meta mqabbel mal-effetti osservati f’nisa ta’ wara l-menopawża fl-istudju HORIZON-PFT. L-istudju ma kienx potenzjat biex juri tnaqqis fil-fratturi kliniċi fl-irġiel; l-inċidenza ta’ fratturi kliniċi f’irġiel ikkurati b’Zoledronic acid kienet 7.5% kontra 8.7% għall-plaċebo.

Fi studju ieħor fuq l-irġiel (studju CZOL446M2308), infużjoni darba f’sena ta’ Zoledronic acid ma kinetx inferjuri għal alendronate kull ġimgħa għall-bidla medja fil-BMD tal-ispina lumbari wara 24 xahar meta mqabbel mal-linja bażi.

Effikaċja klinika fl-osteoporożi assoċjata ma’ kura sistemika bi glukokortikojdi għal perjodu twil ta’ żmien

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Zoledronic acid fil-kura u l-prevenzjoni tal-osteoporożi assoċjata mal-kura sistemika bi glukokortikojdi għal perjodu twil ta’ żmien kienu stmati fi studju randomised, multiċentriku, double-blind, stratifikat, u kkontrollat b’mod attiv ta’ 833 raġel u mara li għandhom bejn it-18 u l-85 sena (età medja għall-irġiel 56.4 snin; għan-nisa 53.5 snin) ikkurati b’

> 7.5 mg/kuljum ta’ prednisone mill-ħalq (jew ekwivalenti). Il-pazjenti ġew imqassma fi gruppi skont it-tul ta’ żmien ta’ użu ta’ glukokortikojdi qabel randomisation (≤ 3 xhur versus > 3 xhur). It-tul ta’ żmien tal-prova kien ta’ sena. Pazjenti kienu randomised jew għal infużjoni waħda ta’ 5 mg Zoledronic acid jew għal 5 mg risedronate mill-ħalq kuljum għal sena. Il-parteċipanti kollha rċevew 1,000 mg kalċju bħala element flimkien ma’ żieda ta’ bejn 400 u 1000 UI vitamina D kuljum. L- effikaċja kienet tidher jekk bħala konsegwenza ma kienx hemm tnaqqis fir-risedronate u dan skont il-

bidla fil-perċentwal tal-BMD tal-ispina lumbari fit-12-il xahar meta mqabbel mal-linja bażi fis- sottopopolazzjonijiet ta’ kura u prevenzjoni, rispettivament. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti baqgħu jirċievu glukokortikojdi matul is-sena li damet il-prova.

Effett fuq id-densità minerali tal-għadam (BMD)

Iż-żidiet fil-BMD kienu sinifikament ogħla fil-grupp ikkurat b’Zoledronic acid fis-sinsla lumbari u fl- għonq tal-wirk fit-12-il xahar meta mqabbla ma’ risedronate (kollha p<0.03). Fis-sottopopolazzjoni ta’ pazjenti li rċevew glukokortikojdi għal aktar minn 3 xhur qabel randomisation, Zoledronic acid żied il-BMD tas-sinsla lumbari b’4.06% versus 2.71% għal risedronate (differenza medja: 1.36%; p<0.001). Fis-sottopopolazzjoni ta’ pazjenti li kienu rċevew glukokortikojdi għal 3 xhur jew inqas qabel randomisation, Zoledronic acid żied il-BMD tas-sinsla lumbari b’2.60% versus 0.64% għal risedronate (differenza medja: 1.96%; p<0.001). L-istudju ma kienx mgħammar biex juri tnaqqis fil- ksur kliniku meta mqabbel ma’ risedronate. L-inċidenza ta’ ksur kienet 8 għal pazjenti kkurati b’Zoledronic acid versus 7 għal pazjenti kkurati b’risedronate-(p=0.8055).

Effikaċja klinika fil-kura tal-Marda ta’ Paget tal-għadam

Zoledronic acid kienet studjata f’pazjenti rġiel u nisa ta’ etajiet ‘l fuq minn 30 sena li kellhom primarjament marda ta’ Paget tal-għadam minn ħafifa sa moderata (il-medja tal-livell ta’ alkaline phosphatase fis-serum kienet 2.6-3.0 darbiet l-ogħla limitu tal-medda tar-referenza normali skont l-età fil-ħin li ddaħħlu għall-istudju) konfermata b’evidenza radjugrafika.

L-effikaċja ta’ infużjoni waħda ta’ 5 mg zoledronic acid kontra d-dożi kuljum ta’ 30 mg risedronate għal xahrejn intweriet f’żewġ provi komparattivi li damu 6 xhur. Wara 6 xhur. Zoledronic acid wriet rati ta’ rispons u ta’ treġġigħ lura għan-normal tas-serum alkaline phosphatase (SAP) ta’ 96% (169/176) u 89% (156/176) mqabbla ma’ 74% (127/171) u 58% (99/171) għal risedronate (kollha kellhom p<0.001).

Fir-riżultati magħqudin flimkien, tnaqqis simili fis-severità tal-uġigħ u fil-punteġġi ta’ interferenza tal- uġigħ meta mqabbel mal-linja bażi kien osservat fuq 6 xhur għal zoledronic acid u risedronate.

Pazjenti li kienu klassifikati ma’ dawk li wrew rispons għat-terapija fl-aħħar tal-istudju ta’ 6 xhur kienu eliġibli li jidħlu għall-perjodu estiż ta’ follow-up. Mill-153 pazjent ikkurati b’Zoledronic acid u 115 pazjenti kkurati b’risedronate li ddaħħlu fl-istudju estiż ta’ osservazzjoni, wara perjodu medju ta’ follow-up ta’ 3.8 snin minn meta ngħataw id-dożaġġi, il-proporzjon ta’ pazjenti li temmew il-Perjodu Estiż ta' Osservazzjoni minħabba l-ħtieġa għal trattament mill-ġdid (ġudizzju kliniku) kien ogħla għal risedronate (48 pazjent, jew 41.7%) meta mqabbel ma’ zoledronic acid (11-il pazjent, jew 7.2%). Il- ħin medju għat-terminazzjoni tal-Perjodu Estiż ta’ Osservazzjoni minħabba l-ħtieġa għal trattament mill-ġdid ta’ Paget mid-doża inizjali kien itwal għal zoledronic acid (7.7 snin) milli għal risedronate (5.1 snin).

Sitt pazjenti li kisbu rispons terapewtiku 6 xhur wara t-trattament b’zoledronic acid u li wara esperjenzaw rikaduta tal-marda waqt il-perjodu estiż ta’ follow-up ingħataw kura mill-ġdid b’zoledronic acid wara żmien medju ta’ 6.5 snin mit-trattament inizjali sal-kura mill-ġdid. Ħamsa mis- 6 pazjenti kellhom SAP fil-medda normali fis-6 xahar (L-Aħħar Osservazzjoni Rrappurtata, LOCF).

L-istoloġija tal-għadam kienet eżaminata f’7 pazjenti bil-marda ta’ Paget 6 xhur wara kura b’5 mg zoledronic acid. Riżultati ta’ bijopsiji tal-għadam urew għadam ta’ kwalità normali mingħajr ebda ħjiel ta’ indeboliment fir-rimudellar tal-għadam u ebda ħjiel ta’ difetti tal-mineralizzazzjoni. Dawn ir- riżultati kienu konsistenti ma’ evidenza b’marker bijokimiku ta’ tibdil tal-għadam b’rata normali.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bil-prodott mediċinali ta’ referenza zoledronic acid f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-marda tal- għadam ta’ Paget, osteoporożi fin-nisa ta’ wara l-menopawża li jkunu f’riskju ogħla ta’ ksur, osteoporożi fl-irġiel f’riskju ogħla ta’ ksur u fil-prevenzjoni ta’ ksur kliniku wara ksur tal-ġenbejn fl- irġiel u fin-nisa (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Infużjoni waħda jew multipla ta’ 5 u 15-il minuta ta’ 2, 4, 8 u 16 mg zoledronic acid f’64 pazjent taw it-tagħrif farmakokinetiku li ġej, li nstab li kien marbut mad-doża.

Distribuzzjoni

Wara li tinbeda l-infużjoni b’zoledronic acid, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma tas-sustanza attiva jiżdiedu malajr, u jilħqu l-quċċata fl-aħħar tal-perjodu tal-infużjoni, segwit b’waqgħa mgħaġġla għal < 10% tal-quċċata wara 4 sigħat u < 1% tal-quċċata wara 24 siegħa, u wara jkun hemm perjodu twil ta’ konċentrazzjonijiet baxxi ħafna li ma jaqbżux iż-0.1% tal-livelli tal-quċċata.

Eliminazzjoni

Zoledronic acid mogħti ġol-vina jiġi eliminat minn proċess ta’ tliet fażijiet: l-għajbien mgħaġġel miċ- ċirkolazzjoni sistemika f’żewġ fażijiet, b’half-lives ta’ t½ 0.24 u t½ 1.87 sigħat, segwit b’fażi twila ta’ eliminazzjoni b’half-life terminali ta’ eliminazzjoni ta’ t½ 146 siegħa. Ma kienx hemm akkumulazzjoni tas-sustanza attiva fil-plażma wara dożi multipli li ngħataw kull 28 ġurnata. Il-fażijiet ta’ dispożizzjoni bikrin (α and β, bil-valuri t½ ta’ hawn fuq) jistgħu jitqiesu li jirrappreżentaw it-teħid mgħaġġel fl-għadam u t-tneħħija permezz tal-kliewi.

Zoledronic acid ma jiġix immetabolizzat u jiġi eskretat mingħajr ma jinbidel mill-kliewi. Fl-ewwel 24 siegħa, 39 ± 16% tad-doża li tingħata tiġi rkuprata fl-awrina, filwaqt li jibqa’ jkun fil-parti l-kbira mwaħħal mat-tessuti tal-għadam. Dan it-twaħħil ġewwa l-għadam huwa komuni għall-bisfosfonati kollha u huwa preżumibbilment konsegwenza tal-analoġija strutturali mal-pirofosfati. Bħal ma jiġri ma’ bisfosfonati oħra, iż-żmien ta’ ritenzjoni ta’ zoledronic acid fl-għadam huwa wieħed twil ħafna.

Mit-tessuti tal-għadam, bil-mod ħafna jintreħa lura fiċ-ċirkolazzjoni sistemika u jiġi eliminat minn ġol- kliewi. It-tneħħija totali mill-ġisem hija 5.04 ± 2.5 l/h, indipendenti mid-doża, u mhux affettwat mis- sess, età, razza jew piż tal-ġisem. Il-varjazzjoni bejn l-individwi u fl-individwu u għat-tneħħija ta’ zoledronic acid mill-plażma ntwera li kienet 36% u 34% rispettivament. Meta l-ħin tal-infużjoni kien imtawwal minn 5 għall-15-il minuta, il-konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid naqset b’30% fl-aħħar tal- infużjoni, iżda ma kellha l-ebda effett fuq il-kurva tal-erja taħt il-konċentrazzjoni tal-plażma kontra l- ħin.

Relazzjonijiet farmakokinetiċi/farmakodinamiċi

Ma saru l-ebda studji ta’ interazzjoni ma’ prodotti medċinali oħra b’zoledronic acid. Peress li zoledronic acid ma jiġix immetabolizzat mill-bnedmin u s-sustanza nstabet li kellha ftit jew l-ebda ħila bħala impeditur tal-enzimi P450 li jaħdem b’mod dirett u/jew b’mod irriversibbli dipendenti fuq il- metaboliżmu, mhux probabbli li zoledronic acid jnaqqas it-tneħħija ta’ sustanzi li jiġu mmetabolizzati permezz tas-sistemi ta’ enzimi ta’ cytochrome P450. Zoledronic acid ma jintrabatx bil-qawwa mal- proteini tal-plażma (madwar 43-55% jintrabat) u l-irbit huwa indipendenti mill-konċentrazzjoni. Għaldaqstant, nuqqas ta’ qbil minħabba qlugħ ta’ mediċini li jintrabtu ħafna mal-proteini mhuwiex probabbli.

Popolazzjonijiet speċjali (ara sezzjoni 4.2)

Indeboliment renali

It-tneħħija renali ta’ zoledronic acid kienet relatata mat-tneħħija tal-kreatinina, fejn it-tneħħija mill- kliewi kienet tirrappreżenta 75 33% tat-tneħħija tal-kreatinina, li wriet medja ta’ 84 29 ml/min

(medda minn 22 sa 143 ml/min) fl-64 pazjent li kien studjat. Żidiet żgħar fl-AUC(0-24hr), b’madwar 30% sa 40% fl-indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat, imqabbel ma’ pazjent b’funzjoni renali

normali, u nuqqas ta’ akkumulu tal-mediċina b’dożi multipli irrispettivament mill-funzjoni renali, jissuġġerixxu li tibdil fid-dożi ta’ zoledronic acid f’pazjenti li għandhom indeboliment renali ħafif (Clcr = 50-80 ml/min) u moderat sakemm it-tneħħija tal-kreatinina tinżel għal 35 ml/min mhux neċessarju. L-użu ta’ Zoledronic Acid Teva Pharma f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal-kreatinina < 35 ml/min) huwa kontraindikat minħabba riskju akbar ta’ insuffiċjenza renali f’din il- popolazzjoni.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità akuta

L-ogħla doża minn ġol-vina li ma kkawżatx il-mewt kienet ta’ 10 mg/kg skont il-piż tal-ġisem fil- ġrieden u 0.6 mg/kg fil-firien. Fi studji b’dożi mogħtija f’darba minn ġol-vina fil-klieb, 1.0 mg/kg (6 darbiet l-esponiment terapewtiku rrakkomandat fil-bniedem ibbażat fuq l-AUC) mogħtija fuq perjodu ta’ 15-il minuta kienu ttollerati sew mingħajr effetti renali.

Tossiċità sottokronika u kronika

Fi studji b’infużjoni fil-vini, l-ammont ta’ zoledronic acid li jifilħu l-kliewi kienet stabbilita fil-firien meta kienu mogħtija 0.6 mg/kg bħala infużjonijiet ta’ 15-il minuta b’intervalli ta’ 3 ijiem, sitt darbiet b’kollox (għal doża kumulattiva li kienet tikkorrispondi għal-livelli tal-AUC ta’ madwar 6 darbiet l- esponiment terapewtiku fil-bniedem), filwaqt li ħames infużjonijiet ta’ 15-il minuta ta’ 0.25 mg/kg mogħtija f’intervalli ta’ bejn ġimagħtejn u 3 ġimgħat (doża kumulattiva li kienet tikkorrispondi għal 7 darbiet l-esponiment terapewtiku fil-bniedem) kienu ttollerati sew fi klieb. Fi studji ta’ bolus mogħti ġol-vina, id-dożi li kienu ttollerati sew naqsu aktar ma twal l-istudju: 0.2 u 0.02 mg/kg kuljum kienu ttollerati sew għal 4 ġimgħat f’firien u klieb, rispettivament iżda 0.01 mg/kg u 0.005 mg/kg biss f’firien u klieb, rispettivament, meta jingħata għal 52 ġimgħa.

Meta ngħataw dożi ripetuti għal tul ta’ żmien li laħqu esponimenti kumulattivi li qabżu biżżejjed l- ogħla esponiment intiż għall-bniedem wasslu għal effetti tossikoloġiċi f’organi oħrajn, inklużi l- passaġġ gastrointestinali u l-fwied, u fil-post mnejn tingħata l-infużjoni ġol-vina. Ir-rilevanza klinika ta’ dawn is-sejbiet mhix magħrufa. L-aktar sejba frekwenti fi studji b’dożi ripetuti kienet żieda fi sponġoża primarja fil-metafisis tal-għadam twil f’annimali li kienu qed jikbru kważi fid-dożi kollha, sejba li rriflettiet l-attività farmakoloġika kontra r-risorbiment li għandha s-sustanza.

Tossiċità tar-riproduzzjoni

Studji teratoloġiċi saru f’żewġ speċi, it-tnejn permezz ta’ għotja taħt il-ġilda. Teratoġeniċità dehret f’firien b’dożi ≥ 0.2 mg/kg u ħarġet bħala malformazzjonijiet esterni, vixxerali u skeletriċi. Tbatija tal- ħlas kienet osservata bl-aktar doża baxxa (0.01 mg/kg piż tal-ġisem) eżaminata fil-firien. Ma dehrux effetti teratoloġiċi jew fuq l-embriju/fetu fil-fniek, għalkemm tossiċità fl-omm kienet qawwija

b’0.1 mg/kg minħabba livelli baxxi ta’ kalċju fis-serum.

Potenzjal ta’ effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer

Zoledronic acid ma kellux effett tossiku fuq il-ġeni fit-testijiet dwar l-effett tossiku fuq il-ġeni li saru, u testijiet fuq ir-riskju ta’ kanċer ma taw l-ebda ħjiel ta’ potenzjal ta’ riskju ta’ kanċer.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Sodium citrate

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħalla jiġi f’kuntatt ma’ ebda soluzzjonijiet li fihom il-kalċju. Huwa m’għandux jitħallat jew jingħata minn ġol-vina ma’ xi mediċini oħra.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar

Wara li jinfetaħ: Intwera li hemm stabbilità kimika u fiżika waqt l-użu ta’ 24 siegħa bejn 2 u 8°C u 25°C.

Mil-lat mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża mill-ewwel. Jekk ma jintużax mill-ewwel, iż-żmien tal-ħażna waqt l-użu u l-kundizzjonijiet qabel l-użu huma r-responsabbiltà ta’ min qed jużah u normalment m’għandhomx jaqbżu l-24 siegħa bejn 2– u 8°C.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali. Fil-każ ta’ kunjetti tas-silicone: Tagħmlux fil- friża.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna tal-prodott mediċinali wara li jkun infetaħ l-ewwel darba, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-plastik tat-tip polimeru ċikliku olefiniku (COP), it-tnejn b’tapp tal-gomma klorobutil/butil u għatu tal-aluminju b’tagħmir tal-plastik ta’ lew vjola biex tkun tista’ tiftħu b’subgħajk.

Kull flixkun fih 100 mL ta’ soluzzjoni.

Zoledronic acid Teva Pharma jinsab f’pakketti ta’ flixkun wieħed u f’pakketti multipli ta’ 5 (5 x 1) jew 10 (10 x 1) fliexken.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Biex jintuża darba biss.

Għandha tintuża biss soluzzjoni ċara li ma jkunx fiha frak u tibdil fil-lewn.

Jekk tiġi mkessħa, ħalli s-soluzzjoni mkessħa tilħaq it-temperatura tal-kamra qabel l-għoti.Għandhom jintużaw metodi asettiċi matul it-tħejjija tal-infużjoni.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

L-Olanda

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/772/001

EU/1/12/772/002

EU/1/12/772/005

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 16 ta’ Awwissu 2012

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini: http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zoledronic acid Teva Pharma 5 mg soluzzjoni għall-infużjoni f’boroż

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull borża b’100 ml ta’ soluzzjoni fiha 5 mg zoledronic acid anhydrous (bħala monoidrat).

Kull ml ta’ soluzzjoni fih 0.05 mg zoledronic acid (bħala monoidrat).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-infużjoni.

Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Għall-kura ta’ osteoporożi

f’nisa wara l-menopawża

f’irġiel adulti

li jkollhom riskju akbar ta’ ksur, inkluż dawk bi ksur riċenti tal-ġenbejn bi trawma żgħira.

Kura tal-osteoporożi assoċjata ma’ kura sistemika bi glukokortikojdi għal perjodu twil ta’ żmien

f’nisa wara l-menopawża

f’irġiel adulti

li għandhom riskju ogħla ta’ ksur.

Għall-kura tal-marda ta’ Paget tal-għadam fl-adulti.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Il-pazjenti għandhom jiġu idratati bix-xieraq qabel l-għoti ta’ Zoledronic acid Teva Pharma. Dan huwa importanti b’mod speċjali għall-anzjani (≥ 65 sena) u għall-pazjenti li jkunu qed jirċievu terapija dijuretika.

Huwa rrakkomandat teħid adegwat ta’ kalċju u vitamina D flimkien mal-għoti ta’ Zoledronic acid Teva Pharma.

Osteoporożi

Għall-kura tal-osteoporożi ta’ wara l-menopawża, tal-osteoporożi fl-irġiel u għall-kura tal-osteoporożi assoċjata ma’ kura sistemika bi glukokortikojdi għal perjodu twil ta’ żmien, id-doża rrakkomandata hija infużjoni waħda minn ġol-vini ta’ 5 mg Zoledronic acid Teva Pharma li tingħata darba f’sena.

L-aħjar tul ta’ żmien ta’ kura b’bisphosphonate għall-osteoporożi għadu ma ġiex stabbilit. Il-bżonn ta’ kontinwazzjoni tal-kura għandu jiġi stmat mill-ġdid kull tant żmien skont il-benefiċċji u r-riskji li jista’ jkollu Zoledronic acid Teva Pharma fuq bażi tal-pazjenti individwali, b’mod partikolari wara 5 snin jew aktar li jkun ilha tintuża l-kura.

F’pazjenti bi ksur riċenti tal-ġenbejn bi trawma żgħira, huwa rakkomandat li tingħata infużjoni ta’ zoledronic acid tal-inqas ġimagħtejn wara t-tiswija tal-ksur tal-ġenbejn (ara sezzjoni 5.1). F’pazjenti bi ksur riċenti tal-ġenbejn bi trawma żgħira, hija rrakkomandata doża tal-bidu ta’ 50 000 sa 125 000 IU ta’ vitamina D li tingħata mill-ħalq jew ġol-muskolu qabel l-ewwel infużjoni ta’ zoledronic acid.

Il-marda ta’ Paget

Għall-kura tal-marda ta’ Paget, Zoledronic acid Teva Pharma għandha tinkiteb biss minn tobba li għandhom l-esperjenza fil-kura tal-marda ta’ Paget tal-għadam. Id-doża rrakkomandata hija ta’ infużjoni waħda fil-vini ta’ 5 mg Zoledronic acid Teva Pharma. F’pazjenti bil-marda ta’ Paget, huwa rrakkomandat ħafna li jiġi żgurat kalċju supplimentali adegwat li jikkorrespondi għal mill-inqas

500 mg kalċju elementali darbtejn kuljum għal mill-inqas 10 ijiem wara l-għoti ta’ Zoledronic acid Teva Pharma (ara sezzjoni 4.4).

Kura mill-ġdid tal-marda ta’ Paget:.Wara l-kura tal-bidu b’Zoledronic acid fil-marda ta’ Paget jidher perjodu twil mingħajr il-marda f’pazjenti li jkollhom rispons. Trattament mill-ġdid jikkonsisti f’infużjoni oħra minn ġol-vina ta’ 5 mg Zoledronic acid Teva Pharma wara intervall ta’ sena jew aktar minn meta nbeda t-trattament f’pazjenti li kellhom rikaduta. Teżisti informazzjoni limitata dwar trattament mill-ġdid tal-marda ta’ Paget (ara sezzjoni 5.1).

Popolazzjonijiet speċjali Pazjenti b’indeboliment renali

Zoledronic acid Teva Pharma huwa kontraindikat f’pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina < 35 ml/min (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

M’hemmx bżonn tibdil fid-doża f’pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ≥ 35 ml/min.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

M’hemmx bżonn tibdil fid-doża (ara sezzjoni 5.2).

Anzjani (≥ 65 sena)

M’hemmx bżonn tibdil fid-doża peress li l-bijodisponibilità, id-distribuzzjoni u l-eliminazzjoni kienu simili f’pazjenti anzjani u f’pazjenti iżgħar.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Zoledronic acid fit-tfal u l-adolexxenti taħt l-età ta’ 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu għal ġol-vini.

Zoledronic acid Teva Pharma jingħata minn pajp tal-infuzjoni ventat u jingħata bil-mod b’rata tal- infużjoni fissa. Il-ħin tal-infużjoni m’għandux ikun inqas minn 15 -il minuta. Għal aktar tagħrif dwar l-infużjoni ta’ Zoledronic acid Teva Pharma, ara sezzjoni 6.6.

Pazjenti kkurati b’Zoledronic acid Teva Pharma għandhom jingħataw il-fuljett ta’ tagħrif u l-kard biex tfakkar lill-pazjent.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, għal kwalunkwe biphosphonates jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Pazjenti f’ipokalċimija (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment renali sever bi tneħħija tal-kreatinina < 35 ml/min (ara sezzjoni 4.4).

Tqala u t-treddigħ (ara sezzjoni 4.6).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-funzjoni tal-kliewi

L-użu ta’ Zoledronic acid Teva Pharma f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal-kreatinina < 35 ml/min) huwa kontraindikat minħabba riskju akbar ta’ insuffiċjenza renali f’din il-popolazzjoni.

Ġie osservat indeboliment renali wara li ngħatat Zoledronic acid (ara sezzjoni 4.8), speċjalment f’pazjenti li diġà kellhom disfunzjoni renali u riskji oħra li jinkludu età avvanzata, prodotti mediċinali konkomitanti nefrotossiċi, terapija djuretika konkomitanti (ara sezzjoni 4.5), jew deidrazzjoni li sseħħ wara l-għoti ta’ Zoledronic acid. Kien hemm indeboliment tal-kliewi f’pazjenti wara li ħadu doża waħda. Insuffiċjenza renali li tkun teħtieġ dijaliżi jew li jkollha riżultat fatali rarament seħħet f’pazjenti li jkollhom indeboliment renali jew xi wieħed mill-fatturi ta’ riskju msemmija hawn fuq.

Il-prekawzjonijiet li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati sabiex jiminimizzaw ir-riskju ta’ reazzjonijiet renali avversi:

It-tneħħija tal-kreatinina għandha titkejjel skont il-piż attwali tal-ġisem billi tintuża l-formula Cockcroft-Gault qabel kull doża ta’ Zoledronic acid Teva Pharma.

Iż-żieda temporanja fil-kreatinina tas-serum tista’ tkun akbar f’pazjenti li jkollhom indeboliment fil-funzjoni renali.

Għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ tal-kreatinina tas-serum f’pazjenti li jkunu f’riskju.

Zoledronic acid Teva Pharma għandha tintuża b’kawtela meta tintuża b’mod konkomitanti ma’ prodotti mediċinali oħra li jistgħu jkollhom impatt fuq il-funzjoni renali (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti, speċjalment dawk anzjani u dawk li jkunu qed jirċievu terapija djuretika, għandhom jiġu idratati kif xieraq qabel ma jingħataw Zoledronic acid Teva Pharma.

Doża singola ta’ Zoledronic acid Teva Pharma m’għandhiex tkun ikbar minn 5 mg u t-tul tal- infużjoni għandu jkun ta’ mill-inqas 15-il minuta (ara sezzjoni 4.2).

Ipokalċimija

Pazjenti li jkollhom ipokalċimija minn qabel, għandhom ikunu kkurati b’ammonti xierqa ta’ kalċju u vitamina D qabel ma tinbeda t-terapija b’Zoledronic acid Teva Pharma (ara sezzjoni 4.3). Disturbi oħrajn fil-metaboliżmu tal-minerali għandhom ikunu kkurati wkoll b’mod effettiv (eż. tnaqqis fir- riserva tal-paratirojde, malassorbiment tal-kalċju mill-imsaren). It-tobba għandhom iqiesu l- monitoraġġ kliniku għal dawn il-pazjenti.

Tibdil sinifikanti fl-għadam huwa karatteristika tal-marda ta’ Paget tal-għadam. Minħabba li zoledronic acid jibda jaħdem malajr fuq dan it-tibdil tal-għadam, ipokalċimija tal-mument, kultant sintomatika, tista’ tiżviluppa u normalment tkun fl-aqwa tagħha fl-ewwel 10 ijiem wara infużjoni b’Zoledronic acid Teva Pharma (ara sezzjoni 4.8).

Huwa rrakkomandat li meta tingħata Zoledronic acid Teva Pharma, magħha jingħataw ukoll ammonti xierqa ta’ kalċju u vitamina D. Minbarra hekk, f’pazjenti li jsofru mill-marda ta’ Paget, huwa rrakkomandat ħafna li jkun żgurat li jittieħed suppliment ta’ kalċju li jikkorrispondi għal mill-anqas 500 mg kalċju bħala element, darbtejn kuljum għal mill-anqas 10 ijiem wara li tingħata Zoledronic acid Teva Pharma (ara sezzjoni 4.2).

Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati dwar is-sintomi ta’ ipokalċimija u jkunu segwiti klinikament kif jixraq waqt il-perjodu ta’ riskju. Huwa rrakkomandat li f’pazjenti li jsofru mill-marda ta’ Paget, jitkejjel il-kalċju fis-serum qabel l-infużjoni ta’ Zoledronic acid Teva Pharma.

Uġigħ sever u kultant dgħufija fl-għadam, il-ġogi u/jew il-muskoli kien irrappurtat b’mod mhux frekwenti f’pazjenti fuq bisphosphonates, inkluża Zoledronic acid (ara sezzjoni 4.8).

Osteonekrożi tax-xedaq (ONJ)

Kienet irrapportata ONJ f’kuntest wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti li ngħataw Zoledronic acid Teva

Pharma għall-osteoporożi (ara sezzjoni 4.8).

Il-bidu tat-trattament jew ta’ kors ġdid ta’ trattament għandu jiġi ttardjat f’pazjenti b’leżjonijiet miftuħa u mhux imfejqa ta’ tessut artab fil-ħalq. Huwa rrakkomandat li ssir eżaminazzjoni dentali b’dentistrija preventiva u stima tal-benefiċċju/riskju individwali qabel jibda jingħata trattament b’ Zoledronic acid Teva Pharma f’pazjenti li jkollhom fatturi ta’ riskju konkomitanti.

Dawn li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati fl-evalwazzjoni tar-riskju ta’ pazjent li jiżviluppa ONJ:

-Il-potenza tal-prodott mediċinali li jinibixxi risorbiment tal-għadam (riskju ogħla għal komposti potenti ħafna), ir-rotta tal-amministrazzjoni (riskju ogħla għal amministrazzjoni parenteli) u d- doża kumulattiva tat-terapija ta’ risorbiment tal-għadam.

-Kanċer, kundizzjonijiet li fl-istess waqt idgħajfu lill-pazjent (eż. anemija, mard tal- koagulazzjoni, infezzjoni), it-tipjip.

-It-terapiji konkomitanti: kortikosterojdi, kimoterapija, inibituri tal-anġjoġenesi, radjuterapija għar-ras u għall-għonq.

-Nuqqas ta’ iġjene fil-ħalq, mard perjodontali, dentaturi mwaħħlin ħażin, storja ta’ mard dentali, proċeduri dentali invażivi, eż. qlugħ ta’ snien.

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu mħeġġa jżommu iġjene tajba fil-ħalq, jagħmlu check-ups dentali regolari u jirrapportaw minnufih kwalunkwe sintomu fil-ħalq bħal ċaqlieq ta’ snien, uġigħ jew nefħa, nuqqas ta’ fejqan ta’ feriti jew nixxija waqt it-trattament b’zoledronic acid. Matul it-trattament, il- proċeduri dentali invażivi għandhom jitwettqu b’attenzjoni u għandu jiġi evitat li dawn jitwettqu qrib ħafna ta’ trattament b’zoledronic acid.

Il-pjan ta’ ġestjoni għall-pazjenti li jiżviluppaw ONJ għandu jitwaqqaf f’kollaborazzjoni mill-qrib bejn it-tabib kuranti u dentist jew kirurgu tal-ħalq b’għarfien espert fl-ONJ. Għandha tiġi kkunsidrata l- interruzzjoni temporanja tat-trattament b’zoledronic acid sakemm tiġi riżolta l-kundizzjoni u l-fatturi li jikkontribwixxu għar-riskji għandhom jitnaqqsu kull fejn possibbli.

Osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ

Ġiet irrapportata osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ bil-bifosfonati, prinċipalment assoċjata ma’ terapija fit-tul. Il-fatturi ta’ riskju possibbli għal osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ jinkludu l-użu ta’ sterojdi u kimoterapija u/jew fatturi ta’ riskju lokali bħal infezzjoni jew trawma. Il-possibbiltà ta’ osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti li qegħdin jirċievu bifosfonati li jkollhom sintomi fil-widnejn inklużi infezzjonijiet kroniċi tal-widna.

Ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk

Ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku tal-għadma tal-wirk kien irrappurtat bit-terapija tal- bisphosphonate, l-aktar f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura għal tul ta’ żmien għall-osteoporożi. Dan il-ksur transversali jew qasir u mmejjel jista’ jseħħ matul l-għadma kollha tal-wirk minn eżatt taħt il- lesser trochanter sa eżatt fuq is-supracondylar flare. Dan il-ksur iseħħ wara xi daqqa ħafifa jew mingħajr ma jkun hemm l-ebda impatt u xi pazjenti jkollhom uġigħ fil-koxxa jew fl-irqiq ta’ bejn il- koxxa u ż-żaqq, li ħafna drabi jkun assoċjat ma’ karatteristiċi ta’ ksur minn stress f’immaġini, minn ġimgħat sa xhur qabel ma l-pazjent ikollu ksur totali tal-għadma tal-wirk. Spiss il-ksur ikun fuq iż- żewġ naħat; għaldaqstant il-wirk oppost għandu jiġi eżaminat f’pazjenti kkurati bil-bisphosphonate li kellhom ksur fil-parti vertikali u twila tal-wirk. Kien irrappurtat ukoll li dan il-ksur ma jfieqx sew. F’pazjenti maħsuba li għandhom ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif tat-terapija bil-bisphosphonate sakemm il-pazjent issirlu evalwazzjoni, fuq bażi ta’ stima individwali ta’ benefiċċju u riskju.

Waqt kura bil-bisphosphonate l-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex jirrappurtaw kwalunkwe uġigħ fil-koxxa, fil-ġenbejn jew fl-irqiq ta’ bejn iż-żaqq u l-koxxa u kull pazjent li jkollu sintomi bħal dawn għandha ssirlu evalwazzjoni għal ksur mhux komplut tal-għadma tal-wirk.

Ġenerali

L-inċidenza ta’ sintomi wara l-għoti tad-doża li jseħħu fi żmien l-ewwel tlitt ijiem wara li jingħata Zoledronic acid Teva Pharma tista’ titnaqqas bl-għoti ta’ paracetamol jew ibuprofen ftit żmien wara li jingħata Zoledronic acid Teva Pharma.

Prodotti oħra li fihom zoledronic acid bħala sustanza attiva huma disponibbli għal indikazzjonijiet onkoloġiċi. Pazjenti li qed jirċievu kura b’Zoledronic acid Teva Pharma m'għandhomx jirċievu kura bi prodotti bħal dawn jew bi kwalunkwe bisphosphonate ieħor b’mod konkomittanti, peress li l-effetti kkombinati ta’ dawn l-aġenti mhumiex magħrufa.

Eċċipjenti

Dan il-prodott mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull 100 mL, jiġifieri essenzjalment “ħieles mis-sodium”.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studji ta’ interazzjoni ma’ prodotti medċinali oħra. Zoledronic acid ma jkunx immetabolizzat b’mod sistemiku u ma jeffettwax l-enzimi tal-bniedem cytochrome P450 in vitro (ara sezzjoni 5.2). Zoledronic acid ma jingħaqadx bil-qawwa mal-proteini tal-plażma (madwar 43-55% jingħaqad) u għaldaqstant nuqqas ta’ qbil li jirriżulta minn qlugħ ta’ mediċini li jkunu marbutin mal- proteini mhuwiex probabbli.

Zoledronic acid jiġi eliminat permezz tal-eskrezzjoni renali. Għandha tingħata attenzjoni meta Zoledronic acid Teva Pharma tingħata ma’ prodotti mediċinali li jista’ jkollhom impatt sinifikanti fuq il-funzjoni renali (eż. aminoglycosides jew dijuretiċi li jikkawżaw deidrazzjoni) (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti b’indeboliment renali, tista’ tiżdied l-espożizzjoni sistemika għal prodotti mediċinali konkomitanti li jiġu primarjament imneħħija mill-kliewi.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Zoledronic acid Teva Pharma mhuwiex rakkomandat f’nisa li jistgħu joħorġu tqal.

Tqala

Zoledronic acid Teva Pharma hu kontraindikat matul it-tqala (ara sezzjoni 4.3). M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ zoledronic acid waqt it-tqala. Studji f’annimali b’zoledronic acid urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva inklużi malformazzjonijiet (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali fuq in-nies mhuwiex magħruf.

Treddigħ

Zoledronic acid Teva Pharma hu kontraindikat matul it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3). Mhux magħruf jekk zoledronic acid joħroġx mal-ħalib tal-mara.

Fertilità

Zoledronic acid ġie evalwat fil-ġrieden għal effetti avversi potenzjali fuq il-fertilità tal-ġenerazzjoni tal-ġenituri u dik F1. Dan irriżulta f’effetti farmakoloġiċi esaġerati kkunsidrati bħala relatati mal- inibizzjoni tat-taħlita tal-mobilizzazzjoni skeletrika tal-kalċju, li rriżultat f’ipokalċimija fiż-żmien tat- twelid, effet tal-klassi ta’ bisphosphonates, dystocia u terminazzjoni bikrija tal-istudju. Dawn ir- riżultati żammu milli jkun jista’ jiġi ddeterminat effett definittiv ta’ Zoledronic acid fuq il-fertilità fil- bnedmin.

24

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Reazzjonijet avversi, bħal sturdament, jistgħu jaffettwaw il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-perċentwali globali tal-pazjenti li ħassew reazzjonijet avversi kienu 44.7%, 16.7% u 10.2% wara l- ewwel, it-tieni u t-tielet infużjoni rispettivament. L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi individwali wara l-ewwel infużjoni kienu: deni (17.1%), majalġja (7.8%), mard li jixbaħ lill-influwenza (6.7%), artralġja (4.8%) u uġigħ ta’ ras (5.1%). L-inċidenza ta’ dawn ir-reazzjonijiet naqset b’mod sostanzjali mad-dożi sussegwenti annwali ta’ Zoledronic acid. Il-maġġoranza ta’ dawn ir-reazzjonijiet jseħħu fl- ewwel tlett ijiem wara li tingħata Zoledronic acid. Il-maġġoranza ta’ dawn ir-reazzjonijet kienu ħfief għal moderati u għaddew fi żmien tlett ijiem minn meta jkun beda l-każ. Il-perċentwali tal-pazjenti li ħassew reazzjonijiet avversi kienet aktar baxxa fi studju iżgħar (19.5%, 10.4%, 10.7% wara l-ewwel, it-tieni u t-tielet infużjoni, rispettivament), fejn intużat profilassi kontra r-reazzjonijiet avversi.

Lista tabulata bir-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi f’Tabella 1 huma mniżżla skont is-sistema MedDRA ta’ klassifikazzjoni tal- organi u tal-kategorija ta’ frekwenza. Kategoriji tal-frekwenza huma ddefiniti bl-użu tal-konvenzjoni li jmiss: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 1

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux komuni

Influwenza, nażofarinġite

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Mhux komuni

Anemija

limfatika

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li

 

magħruf**

jinkludu każijiet rari ta’ tidjiq tal-bronki,

 

 

urtikarja u anġjoedima, u każijiet rari

 

 

ħafna ta’ reazzjoni anafilattika/xokk

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Ipokalċimija*

 

Mhux komuniTnaqqis fl-aptit

 

Disturbi psikjatriċi

Mhux komuni

Nuqqas ta’ rqad

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Uġigħ ta’ ras, sturdament

 

Mhux komuni

Tħeddil, parasteżija, ngħas, tregħid,

 

 

sinkope, disgewżja

Disturbi fl-għajnejn

Komuni

Iperemija okulari

 

Mhux komuni

Konġunktivite, uġigħ fl-għajnejn

 

Rari

Uveite, episklerite, irite

 

Mhux

Sklerite u infjammazzjoni madwar l-għajn

 

magħrufa**

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

Mhux komuni

Vertigo

labirintika

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Komuni

Fibrillazzjoni atrijali

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet

Disturbi vaskulari

Mhux komuni

Pressjoni fid-demm għolja, fwawar

 

Mhux

Pressjoni baxxa (uħud mill-pazjenti diġà

 

magħrufa**

kellhom xi fatturi ta’ riskju)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhux komuni

Sogħla, dispnea

medjastinali

 

 

 

Disturbi gastrointestinali

Komuni

Dardir, rimettar, dijarea

 

 

Mhux komuni

Dispepsja, uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-

 

 

 

addome, uġigħ fl-addome, mard ta’ rifluss

 

 

 

gastroesofaġali, stitikezza, ħalq xott,

 

 

 

esofaġite, uġigħ tas-snien, gastrite#

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-

Mhux komuni

Raxx, iperidrosi, ħakk, eritema

ġilda

 

 

 

Disturbi muskoluskeletriċi u tat-tessuti

Komuni

Majalġja, artralġja, uġigħ fl-għadam,

konnettivi

 

uġigħ fid-dahar, uġigħ fit-truf

 

 

Mhux komuni

Uġigħ fl-għonq, ebusija

 

 

 

muskoluskeletrika, nefħa fil-ġogi, spażmi

 

 

 

fil-muskoli, uġigħ fl-ispallejn, uġigħ

 

 

 

muskoluskeletriku fis-sider, uġigħ

 

 

 

muskoluskeletriku, ebusija fil-ġogi,

 

 

 

artrite, dgħjufija tal-muskoli

 

 

Rari

Ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux

 

 

 

tipiku tal-għadma tal-wirk† (reazzjoni

 

 

 

avversa tal-klassi tal-bisphosphonate)

 

 

Rari ħafna

Osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ†

 

 

 

(reazzjoni avversa għall-klassi bifosfonati)

 

 

Mhux

Osteonekrożi tax-xedaq (ara l-effetti skont

 

 

magħrufa**

il-klassi f’sezzjonijiet 4.4 u 4.8)

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux komuni

Żieda fil-kreatinina tad-demm,

 

 

 

pollakijurja, proteinurja

 

 

Mhux

Indeboliment renali. Ġew irrappurtati

 

 

magħrufa**

każijiet rari ta’ insuffiċjenza renali li

 

 

 

teħtieġ dijaliżi u każijiet rari li kellhom

 

 

 

riżultat fatali f’pazjenti li diġà jkollhom

 

 

 

disfunzjoni tal-kliewi jew xi fatturi oħra

 

 

 

ta’ riskju fosthom l-età avvanzata, prodotti

 

 

 

mediċinali nefrotossiċi konkomitanti,

 

 

 

terapija djuretika konkomitanti jew

 

 

 

deidrazzjoni fil-perjodu ta’ wara l-

 

 

 

infużjoni (ara l-effetti skont il-klassi

 

 

 

f’sezzjonijiet 4.4 u 4.8)

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta’

Komuni ħafna

Deni

mnejn jingħata

Komuni

Mard li jixbaħ lill-influwenza, tirżiħ,

 

 

 

għeja, astenja, uġigħ, sensazzjoni ta’

 

 

 

nuqqas ta’ saħħa, reazzjoni fis-sit tal-

 

 

 

injezzjoni

 

 

Mhux komuni

Edema periferali, għatx, reazzjoni tal-fażi

 

 

 

akuta, uġigħ fis-sider mhux ġej mill-qalb

 

 

Mhux

Deidrazzjoni li seħħet sekondarjament

 

 

magħrufa**

ma’ sintomi ta’ wara d-doża bħal deni,

 

 

 

remettar u dijarrea

Investigazzjonijiet

Komuni

Żieda fil-proteina reattiva C

 

 

Mhux komuni

Tnaqqis tal-kalċju fid-demm

#

Osservata f’pazjenti li jieħdu glukokortikosterojdi konkomitanti.

 

*Komuni fil-marda ta’ Paget biss.

**Fuq bażi ta’ rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Mhuwiex possibbli li ssir stima tal-frekwenza mill-informazzjoni disponibbli.

† Identifikati mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Deskrizzjoni ta' reazzjonijiet avversi magħżula

Fibrillazzjoni tal-atriju

Fl-istudju HORIZON – Prova Pivitali dwar il-Ksur [PFT - Pivotal Fracture Trial] (ara sezzjoni 5.1), l- inċidenza globali ta’ fibrillazzjoni tal-atriju kienet ta’ 2.5% (96 minn 3,862) u 1.9% (75 minn 3,852)

f’pazjenti li kienu qed jirċievu zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. Ir-rata ta’ każijiet avversi serji ta’ fibrillazzjoni tal-atriju żdiedet f’pazjenti li kienu qed jirċievu zoledronic acid (1.3%) (51 minn 3,862) meta mqabbla ma’ pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo (0.6%) (22 minn 3,852). Mhux magħruf il-mekkaniżmu taż-żieda fil-fibrillazzjoni tal-atriju. Fil-provi dwar l-osteoporożi (PFT, HORIZON – Prova dwar Ksur Rikorrenti [RFT - Recurrent Fracture Trial]) l-inċidenza tal-każijiet ta’ fibrillazzjoni tal-atriju miġbura flimkien kienu jaqblu bejn zoledronic acid (2.6%) u l-plaċebo (2.1%). Għall-każijiet avversi serji ta’ fibrillazzjoni tal-atriju l-inċidenza tal-każijiet miġbura flimkien kienet ta’ 1.3% għal zoledronic acid u 0.8% għal plaċebo.

Effetti skont il-klassi:

Indeboliment renali

Zoledronic acid kien assoċjat ma’ indeboliment renali li kienet manifestata bħala tħażżin fil-funzjoni renali (jiġifieri żieda tal-kreatinina fis-serum) u f’każijiet rari indeboliment renali akuta. Disfunzjoni renali kienet osservata wara li ngħata zoledronic acid, l-aktar f’pazjenti li kellhom disfunzjoni tal- kliewi minn qabel jew li kellhom xi fatturi ta’ riskji oħrajn (eż. età avvanzata, pazjenti tal-onkoloġija fuq kimoterapija, l-użu konkomitanti ta’ prodotti mediċinali nefrotossiċi fl-istess waqt, terapija djuretika konkomitanti, deidrazzjoni severa), bil-parti l-kbira tagħhom jirċievu doża ta’ 4 mg kull 3-4 ġimgħat, iżda dehret f’pazjenti wara doża waħda.

Fi provi kliniċi dwar l-osteoporożi, il-bidla fit-tneħħija tal-kreatinina (imkejla kull sena qabel ma tingħata d-doża) u l-inċidenza ta’ insuffiċjenza u indeboliment renali setgħu jitqabblu kemm fil-gruppi ta’ kura fuq Zoledronic acid kif ukoll dawk fuq plaċebo matul it-tliet snin. Kien hemm żieda momentanja tal-kreatinina fis-serum fi żmien 10 ijiem f’1.8% tal-pazjenti kkurati b’Zoledronic acid kontra 0.8% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo.

Ipokalċimija

Fi provi kliniċi dwar l-osteoporożi, madwar 0.2% tal-pazjenti kellhom tnaqqis notevoli fil-livelli tal- kalċju fis-serum (anqas minn 1.87 mmol/l) wara li ngħataw Zoledronic acid. Ma kienu dehru l-ebda każijiet ta’ sintomi ta’ ipokalċimija.

Fil-provi dwar il-marda ta’ Paget, ipokalċimija b’sintomi dehret f’madwar 1% tal-pazjenti, u għaddiet f’kollha kemm huma.

Minn stima tal-laboratorju, livelli ta’ kalċju taħt il-livelli tal-medda ta’ referenza normali mingħajr sintomi għal mument (anqas minn 2.10 mmol/l) seħħew f’2.3% tal-pazjenti kkurati b’Zoledronic acid fi prova klinika kbira meta mqabbla ma’ 21% tal-pazjenti kkurati b’Zoledronic acid fil-provi bil-marda ta’ Paget. Il-frekwenza ta’ ipokalċimija kienet aktar baxxa wara l-infużjonijiet ta’ wara.

Il-pazjenti kollha rċevew supplimenti xierqa ta’ vitamina D u kalċju fil-prova dwar l-osteoporożi wara l-menopawża, fil-prevenzjoni tal-ksur kliniku wara prova dwar il-ksur fil-ġenbejn, kif ukoll fil-provi dwar il-marda ta’ Paget (ara wkoll sezzjoni 4.2). Fil-prova għall-prevenzjoni ta’ ksur kliniku wara ksur riċenti fil-ġenbejn, il-livelli ta’ vitamina D ma tkejlux b’mod regolari iżda l-maġġoranza tal-pazjenti ngħataw doża tal-bidu ta’ vitamina D qabel l-għoti ta’ zoledronic acid (ara sezzjoni 4.2).

Reazzjonijiet lokali

Fi prova klinika kbira, reazzjonijiet lokali fis-sit mnejn ingħatat l-infużjoni, bħal ħmura, nefħa u/jew uġigħ, kienu rrappurtati (0.7%) wara l-għotja ta’ zoledronic acid.

Osteonekrożi tax-xedaq

Każijiet ta’ osteonekrożi tax-xedaq kienu rrappurtati, l-aktar f’pazjenti li jsofru minn kanċer ikkurati bi prodotti mediċinali li jinibixxu r-risorbiment tal-għadam, inkluż zoledronic acid (ara sezzjoni 4.4). Fi prova klinika kbira, minn 7,736 pazjent, l-osteonekrożi tax-xedaq kienet irrappurtata f’pazjent wieħed ikkurat b’Zoledronic acid u f’pazjent wieħed ikkurat bi plaċebo. Kienu rrapportati każijiet ta’ ONJ fil- kuntest ta’ wara t-tqegħid fis-suq għal Zoledronic acid Teva Pharma.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott

mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Esperjenza klinika b’doża eċċessiva akuta hija limitata. Pazjenti li jkunu ħadu dożi ogħla minn dawk irrakkomandati għandhom ikunu mmonitorati bir-reqqa. F’każ ta’ doża eċċessiva li twassal għal ipokalċimija li tkun klinikament sinifikanti, din tista’ titreġġa’ lura b’suppliment ta’ kalċju orali u/jew infużjoni fil-vini ta’ kalċju glukonat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għall-kura tal-mard tal-għadam, bisphosphonates, Kodiċi ATC: M05BA08

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Zoledronic acid jaqa’ fil-klassi ta’ bisphosphonates li fihom nitroġenu jaħdem l-aktar fuq l-għadam. Huwa inibitur tar-risorbiment tal-għadam medjat bl-osteoklasts.

Effetti farmakodinamiċi

L-azzjoni selettiva tal-bisphosphonates fuq l-għadam hija bbażata fuq l-affinità kbira tagħhom għall- għadam mineralizzat.

Il-mira molekulari l-aktar importanti ta’ zoledronic acid fl-osteoklast hija l-enzima farnesyl pyrophosphate synthase. Iż-żmien twil tal-azzjoni ta’ zoledronic acid jista’ jkun attribwit għall-affinità kbira li għandu biex jeħel mas-sit attiv ta’ farnesyl pyrophosphate (FPP) synthase u l-affinità qawwija li għandu biex jeħel mal-mineral tal-għadam.

Il-kura b’Zoledronic acid tnaqqas b’mod mgħaġġel ir-rata ta’ tibdil tal-għadam minn livelli għoljin ta’ wara l-menopawża għall-inqas livell ta’ markaturi ta’ risorbiment li dehru fis-7 jum, u għal markaturi tal-formazzjoni li dehru fit-12-il ġimgħa. Minn hemm ’il quddiem il-markaturi tal-għadam stabilizzaw rwieħhom fil-medda ta’ qabel il-menopawża. Ma kienx hemm tnaqqis progressiv fil-markaturi tat- tibdil tal-għadam b’dożi li ngħataw sena wara l-oħra.

L-effikaċja klinika tal-kura tal-osteoporożi ta’ wara l-menopawża (PFT)

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Zoledronic acid 5 mg darba fis-sena għal tliet snin konsekuttivi ntwerew f’nisa ta’ wara l-menopawża (7,736 mara ta’ etajiet bejn 65-89 sena) b’densità minerali tal-għadam tal- għonq femorali (BMD) bil-punteġġ-T–1.5 u almenu żewġ fratturi fl-irkiekel ħfief jew jekk ikun hemm frattura(i) tal-irkiekel waħda moderata; jew inkella BMD tal-għonq femorali bil-punteġġ-T ≤ – 2.5 b’evidenza ta’ frattura(i) fl-irkiekel jew mingħajrha. 85% tal-pazjenti qatt ma kienu ħadu kura b’bisphosphonate. In-nisa li kienu evalwati għall-inċidenza tal-fratturi tal-irkiekel ma rċevewx terapija għall-osteoprożi fl-istess ħin, li kienet permessa għal nisa li kienu qed jikkontribwixxu għall-evalwar tal-ġenbejn u l-fratturi kliniċi kollha. Terapija għall-osteoporożi fl-istess ħin kienet tinkludi: calcitonin, raloxifene, tamoxifen, terapija tal-hormone replacement, tibolone; iżda kienet teskludi bisphosphonates oħrajn. In-nisa kollha rċevew minn 1,000 sa 1,500 mg kalċju bħala element u 400 sa 1,200 IU ta’ vitamina D bħala suppliment kuljum.

L-effett fuq fratturi morfometriċi tal-irkiekel

Zoledronic acid naqqas b’mod sinifikanti l-inċidenza ta’ wieħed jew aktar fratturi ġodda fl-irkiekel fuq perjodu ta’ tliet snin u dan sa mill-ewwel sena li ttieħdet bħala timepoint (ara Tabella 2).

Tabella 2 Sommarju tal-effikaċja fuq il-fratturi tal-irkiekel mat-12, 24 u 36 xahar

Riżultat

Zoledronic

Plaċebo

Tnaqqis assolut fl-

Tnaqqis relattiv fl-

 

acid (%)

(%)

inċidenza tal-fratturi %

inċidenza tal-fratturi %

 

 

 

(CI)

(CI)

 

 

 

 

 

Mill-anqas frattura waħda

1.5

3.7

2.2 (1.4, 3.1)

60 (43, 72)**

ġdida fl-irkiekel (0-sena)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mill-anqas frattura waħda

2.2

7.7

5.5 (4.4, 6.6)

71 (62, 78)**

ġdida fl-irkiekel

 

 

 

 

(0-sentejn)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mill-anqas frattura waħda

3.3

10.9

7.6 (6.3, 9.0)

70 (62, 76)**

ġdida fl-irkiekel

 

 

 

 

(0-3 snin)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** p <0.0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti kkurati b’Zoledronic acid li għandhom ’il fuq minn 75 sena wrew tnaqqis ta’ 60% fir-riskju għal fratturi fl-irkiekel meta mqabbla ma’ pazjenti fuq plaċebo (p<0.0001).

Effett fuq il-fratturi fil-ġenbejn

Zoledronic acid wera effett b’mod konsistenti fuq 3 snin, li wassal għal tnaqqis ta’ 41% fir-riskju ta’ fratturi fil-ġenbejn (95% CI, 17% sa 58%). Ir-rata tal-każijiet tal-frattura tal-ġenbejn kienet 1.44% għall-pazjenti kkurati b’Zoledronic acid meta mqabbla ma’ 2.49% għall-pazjenti kkurati bi plaċebo. It- tnaqqis fir-riskju kien ta’ 51% fil-pazjenti li ma ħadux bisphosphone u 42% fil-pazjenti li tħallew jieħdu terapija konkomitanti għall-osteoporożi.

L-effett fuq il-fratturi kliniċi kollha

Il-fratturi kliniċi kollha kienu vverifikati fuq bażi ta’ radjugrafiji u/jew evidenza klinika. Sommarju tar-riżultati qed jintwera f’Tabella 3.

Tabella 3 Tqabbil bejn il-kuri tal-inċidenza ta’ varjanti kliniċi ewlenin fuq 3 snin

Riżultat

 

Zoledronic

Plaċebo

Tnaqqis assolut fir-

Tnaqqis relattiv tar-

 

 

acid

(N=3,861)

rata tal-każ ta’

riskju fl-inċidenza

 

 

(N=3,875)

rata tal-każ

frattura %

tal-frattura %

 

 

rata tal-każ

(%)

(CI)

(CI)

 

 

(%)

 

 

 

Kwalunkwe frattura klinika (1)

 

8.4

12.8

4.4 (3.0, 5.8)

33 (23, 42)**

Frattura klinika tal-irkiekel (2)

 

0.5

2.6

2.1 (1.5, 2.7)

77 (63, 86)**

Frattura mhux tal-irkiekel (1)

 

8.0

10.7

2.7 (1.4, 4.0)

25 (13, 36)*

*valur-p <0.001, **valur-p <0.0001

 

 

 

 

(1) Esklużi fratturi tas-swaba’ tal-idejn, tas-saqajn jew fratturi tal-wiċċ

(2) Inklużi fratturi kliniċi toraċiċi u l-irkiekel lumbari.

Effett fuq id-densità minerali tal-għadam (BMD)

Zoledronic acid żiedet b’mod sinifikanti l-BMD fis-sinsla lumbari, fil-ġenbejn u fid-distal radius meta mqabbel mal-kura bil-plaċebo fit-timepoints kollha (6, 12, 24 u 36 xhur). Il-kura b’Zoledronic acid wasslet għal żieda ta’ 6.7% fil-BMD fis-sinsla lumbari, 6.0% tal-ġenb totali, 5.1% fl-għonq femorali, u 3.2% fid-distal radius fuq 3 snin meta mqabbla mal-plaċebo.

Istoloġija tal-għadam

Bijopsiji tal-għadam inkisbu mill-iliac crest sena 1 wara t-tielet doża ta’ kull sena f’152 pazjenta wara l-menopawża b’osteoporożi kkurati b’Zoledronic acid (N=82) jew plaċebo (N=70). Analiżi istomorfometrika wriet tnaqqis ta’ 63% fit-tibdil tal-għadam. F’pazjenti kkurati b’zoledronic acid, ma nstabx li kien hemm osteomalaċja, fibrożi fil-mudullun jew formazzjoni ta’ għadam mhux lamellat. Tikketta tat-tetracycline setgħet titkejjel fit-82 bijopsija ħlief f’waħda li nkisbet minn pazjenti fuq

Zoledronic acid. Analiżi tat-tomografija mikrokomputata (μCT) wriet żieda fil-volum trabekulari tal- għadam u priżervazzjoni tal-arkitettura trabekulari tal-għadam f’pazjenti kkurati b’Zoledronic acid meta mqabbla ma’ plaċebo.

Markaturi tat-tibdil tal-għadam

Alkaline phosphatase speċifiku għall-għadam (BSAP), propeptajd N-terminali fis-serum tal-kollaġen tat-tip I (P1NP) u beta-C-telopeptajds (b-CTx) fis-serum kienu evalwati fis-sottosettijiet li kienu jvarjaw minn 517 sa 1,246 pazjent f’intervalli perjodiċi matul l-istudju. Kura b’5 mg fis-sena ta’ Zoledronic acid naqqset b’mod sinifikanti l-BSAP bi 30% meta mqabbel mal-linja bażi fit-12-il xahar li nżamm bi 28% taħt il-livelli tal-linja bażi mas-36 xahar. PINP tnaqqas b’mod sinfikanti b’61% taħt il-livelli tal-linja bażi mat-12-il xahar u nżamm b’52% taħt il-livelli tal-linja bażi mas-36 xahar. B-CTx tnaqqas b’mod sinifikanti b’61% taħt il-livelli tal-linja bażi mat-12-il xahar u nżamm b’55% taħt il- livelli tal-linja bażi mas-36 xahar. Tul dan il-perjodu kollu l-markaturi tat-tibdil tal-għadam kienu fil- medda ta’ qabel il-menopawża fl-aħħar ta’ kull sena. Dożi rripetuti ma wasslux għal aktar tnaqqis tal- markaturi tat-tibdil tal-għadam.

L-effett fuq it-tul

Fl-istudju dwar l-osteoporiżi li dam tliet snin it-tul tal-pożizzjoni wieqfa kien imkejjel kull sena bi stadjometru. Il-grupp fuq Zoledronic acid wera madwar 2.5 mm anqas telf fit-tul meta mqabbel mal- plaċebo (95% CI: 1.6 mm, 3.5 mm) [p<0.0001].

Jiem ta’ diżabilità

Zoledronic acid naqqas b’mod sinifikanti l-medja tal-jiem ta’ attività limitata u l-jiem ta’ serħan ġos- sodda minħabba uġigħ tad-dahar b’17.9 jiem u 11.3 ijiem rispettivament meta mqabbla mal-plaċebo u naqqas b’mod sinifikanti l-medja ta’ ġranet ta’ attività limitata u l-ġranet ta’ serħan ġos-sodda minħabba fratturi b’2.9 jiem u 0.5 jiem rispettivament meta mqabbla mal-plaċebo (kollha p<0.01).

L-effikaċja klinika fil-kura ta’ osteoporożi f’pazjenti li kienu f’riskju akbar ta’ ksur wara ksur riċenti fil-ġenbejn (RFT)

L-inċidenza ta’ ksur kliniku, inkluż ksur vertebrali, mhux vertebrali u tal-ġenbejn, ġiet evalwata f’2,127 raġel u mara li kellhom bejn 50 u 95 sena (età medja ta’ 74.5 sena) bi ksur riċenti (fi żmien 90 jum) tal-ġenbejn bi trawma żgħira li kienu segwiti għal medja ta’ sentejn fuq il-kura ta’ studju. Madwar 42 % tal-pazjenti kellhom punteġġ-T tal-BMD tal-għonq femorali taħt -2.5 u madwar 45 % tal-pazjenti kellhom punteġġ-T tal-BMD tal-għonq femorali ’l fuq minn 2.5. Zoledronic acid ingħata darba fis-sena, sakemm tal-inqas 211-il pazjent fil-popolazzjoni tal-istudju kienu kkonfermati bi ksur kliniku. Il-livelli ta’ vitamina D ma tkejlux b’mod regolari iżda d-doża ta’ manteniment ta’ vitamina D (50,000 sa 125,000 IU mogħtija mill-ħlaq jew ġol-muskolu) ingħatat lill-maġġoranza tal-pazjenti, ġimagħtejn qabel l-infużjoni. Il-parteċipanti kollha rċevew 1,000 sa 1,500 mg ta’ kalċju elementali flimkien ma’ 800 sa 1,200 IU ta’ suppliment ta’ vitamina D kuljum. Ħamsa u disgħin fil-mija tal- pazjenti rċevew l-infużjoni tagħhom ġimagħtejn jew aktar wara l-fejqan tal-ksur fil-ġenbejn u ż-żmien medjan ta’ infużjoni kien ta’ madwar sitt ġimgħat wara t-tiswija tal-ksur fil-ġenbejn. Il-varjabbli primarju tal-effikaċja kien l-inċidenza ta’ ksur kliniku fuq it-tul tal-istudju.

Effett fuq il-ksur kliniku kollu

Ir-rati ta’ inċidenza tal-varjabbli ta’ ksur kliniku ewlieni huma ppreżentati fit-Tabella 4.

Tabella 4 Paraguni bejn it-trattamenti tal-inċidenza ta’ varjabbli ta’ ksur kliniku ewlieni

Eżitu

Rata ta’

Rata ta’

Tnaqqis assolut fir-

Tnaqqis fir-riskju

 

avveniment

avveniment

rata ta’ avvenimenti

relattiv fl-inċidenza

 

i

i bi plaċebo

ta’ ksur %

ta’ ksur % (CI)

 

b’Zoledroni

(N=1,062)

(CI)

 

 

c acid

(%)

 

 

 

(N=1,065)

 

 

 

 

(%)

 

 

 

Kwalunkwe ksur kliniku (1)

8.6

13.9

5.3 (2.3, 8.3)

35 (16, 50)**

Ksur vertebrali kliniku (2)

1.7

3.8

2.1 (0.5, 3.7)

46 (8, 68)*

Ksur mhux vertebrali (1)

7.6

10.7

3.1 (0.3, 5.9)

27 (2, 45)*

*valur-p <0.05, **valur-p<0.01

 

 

 

 

(1) Eskluż ksur tal-wiċċ, tas-swaba’ tal-idejn u tas-swaba’ tas-saqajn

(2) Inkluż ksur kliniku toraċiku u kliniku tal-vertebri lumbari

L-istudju ma tfassalx biex ikejjel differenzi sinifikanti fil-ksur tal-ġenbejn, iżda ġiet osservata xejra lejn tnaqqis fi ksur tal-ġenbejn ġdid.

Il-mortalità minn kwalunkwe kawża kienet 10 % (101 pazjent)fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid- meta mqabbel ma’ 13 % (141 pazjent) fil-grupp ta’ plaċebo. Dan jikkorrispondi għal tnaqqis ta’ 28 % fir-riskju tal-mortalità minn kwalunkwe kawża (p=0.01).

L-inċidenza ta’ fejqan imdewwem ta’ ksur tal-ġenbejn kienet paragunabbli bejn zoledronic acid (34 [3.2 %]) u plaċebo (29 [2.7 %]).

Effett fuq id-densità tal-minerali fl-għadam (BMD - bone mineral density)

Fl-istudju HORIZON-RFT, il-kura b’zoledronic acid żiedet b’mod sinifikanti l-BMD fil-ġenbejn totali u l-għonq femorali relattivament għall-kura bi plaċebo fil-punti ta’ żmien kollha. Il-kura b’zoledronic acid irriżultat f’żieda fil-BMD ta’ 5.4 % fil-ġenbejn totali u 4.3 % fl-għonq femorali matul 24 xahar meta mqabbel ma’ plaċebo.

L-effikaċja klinika fl-irġiel

Fl-istudju HORIZON-RFT, 508 irġiel ġew randomised fl-istudju u 185 pazjent kellhom il-BMD tagħhom imkejjel wara 24 xahar. Wara 24 xahar kienet osservata żieda sinifikanti simili ta’ 3.6% fil- BMD tal-ġenb kollu għall-pazjenti kkurati b’Zoledronic acid, meta mqabbel mal-effetti osservati f’nisa ta’ wara l-menopawża fl-istudju HORIZON-PFT. L-istudju ma kienx potenzjat biex juri tnaqqis fil-fratturi kliniċi fl-irġiel; l-inċidenza ta’ fratturi kliniċi f’irġiel ikkurati b’Zoledronic acid kienet 7.5% kontra 8.7% għall-plaċebo.

Fi studju ieħor fuq l-irġiel (studju CZOL446M2308), infużjoni darba f’sena ta’ Zoledronic acid ma kinetx inferjuri għal alendronate kull ġimgħa għall-bidla medja fil-BMD tal-ispina lumbari wara 24 xahar meta mqabbel mal-linja bażi.

Effikaċja klinika fl-osteoporożi assoċjata ma’ kura sistemika bi glukokortikojdi għal perjodu twil ta’ żmien

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Zoledronic acid fil-kura u l-prevenzjoni tal-osteoporożi assoċjata mal-kura sistemika bi glukokortikojdi għal perjodu twil ta’ żmien kienu stmati fi studju randomised, multiċentriku, double-blind, stratifikat, u kkontrollat b’mod attiv ta’ 833 raġel u mara li għandhom bejn it-18 u l-85 sena (età medja għall-irġiel 56.4 snin; għan-nisa 53.5 snin) ikkurati b’

> 7.5 mg/kuljum ta’ prednisone mill-ħalq (jew ekwivalenti). Il-pazjenti ġew imqassma fi gruppi skont it-tul ta’ żmien ta’ użu ta’ glukokortikojdi qabel randomisation (≤ 3 xhur versus > 3 xhur). It-tul ta’ żmien tal-prova kien ta’ sena. Pazjenti kienu randomised jew għal infużjoni waħda ta’ 5 mg Zoledronic acid jew għal 5 mg risedronate mill-ħalq kuljum għal sena. Il-parteċipanti kollha rċevew 1,000 mg kalċju bħala element flimkien ma’ żieda ta’ bejn 400 u 1000 UI vitamina D kuljum. L- effikaċja kienet tidher jekk bħala konsegwenza ma kienx hemm tnaqqis fir-risedronate u dan skont il-

bidla fil-perċentwal tal-BMD tal-ispina lumbari fit-12-il xahar meta mqabbel mal-linja bażi fis- sottopopolazzjonijiet ta’ kura u prevenzjoni, rispettivament. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti baqgħu jirċievu glukokortikojdi matul is-sena li damet il-prova.

Effett fuq id-densità minerali tal-għadam (BMD)

Iż-żidiet fil-BMD kienu sinifikament ogħla fil-grupp ikkurat b’Zoledronic acid fis-sinsla lumbari u fl- għonq tal-wirk fit-12-il xahar meta mqabbla ma’ risedronate (kollha p<0.03). Fis-sottopopolazzjoni ta’ pazjenti li rċevew glukokortikojdi għal aktar minn 3 xhur qabel randomisation, Zoledronic acid żied il-BMD tas-sinsla lumbari b’4.06% versus 2.71% għal risedronate (differenza medja: 1.36%; p<0.001). Fis-sottopopolazzjoni ta’ pazjenti li kienu rċevew glukokortikojdi għal 3 xhur jew inqas qabel randomisation, Zoledronic acid żied il-BMD tas-sinsla lumbari b’2.60% versus 0.64% għal risedronate (differenza medja: 1.96%; p<0.001). L-istudju ma kienx mgħammar biex juri tnaqqis fil- ksur kliniku meta mqabbel ma’ risedronate. L-inċidenza ta’ ksur kienet 8 għal pazjenti kkurati b’Zoledronic acid versus 7 għal pazjenti kkurati b’risedronate-(p=0.8055).

Effikaċja klinika fil-kura tal-Marda ta’ Paget tal-għadam

Zoledronic acid kienet studjata f’pazjenti rġiel u nisa ta’ etajiet ‘l fuq minn 30 sena li kellhom primarjament marda ta’ Paget tal-għadam minn ħafifa sa moderata (il-medja tal-livell ta’ alkaline phosphatase fis-serum kienet 2.6-3.0 darbiet l-ogħla limitu tal-medda tar-referenza normali skont l-età fil-ħin li ddaħħlu għall-istudju) konfermata b’evidenza radjugrafika.

L-effikaċja ta’ infużjoni waħda ta’ 5 mg zoledronic acid kontra d-dożi kuljum ta’ 30 mg risedronate għal xahrejn intweriet f’żewġ provi komparattivi li damu 6 xhur. Wara 6 xhur. Zoledronic acid wriet rati ta’ rispons u ta’ treġġigħ lura għan-normal tas-serum alkaline phosphatase (SAP) ta’ 96% (169/176) u 89% (156/176) mqabbla ma’ 74% (127/171) u 58% (99/171) għal risedronate (kollha kellhom p<0.001).

Fir-riżultati magħqudin flimkien, tnaqqis simili fis-severità tal-uġigħ u fil-punteġġi ta’ interferenza tal- uġigħ meta mqabbel mal-linja bażi kien osservat fuq 6 xhur għal zoledronic acid u risedronate.

Pazjenti li kienu klassifikati ma’ dawk li wrew rispons għat-terapija fl-aħħar tal-istudju ta’ 6 xhur kienu eliġibli li jidħlu għall-perjodu estiż ta’ follow-up. Mill-153 pazjent ikkurati b’Zoledronic acid u 115 pazjenti kkurati b’risedronate li ddaħħlu fl-istudju estiż ta’ osservazzjoni, wara perjodu medju ta’ follow-up ta’ 3.8 snin minn meta ngħataw id-dożaggi, il-proporzjon ta’ pazjenti li temmew il-Perjodu Estiż ta' Osservazzjoni minħabba l-ħtieġa għal trattament mill-ġdid (ġudizzju kliniku) kien ogħla għal risedronate (48 pazjent, jew 41.7%) meta mqabbel ma’ zoledronic acid (11-il pazjent, jew 7.2%). Il- ħin medju għat-terminazzjoni tal-Perjodu Estiż ta’ Osservazzjoni minħabba l-ħtieġa għal trattament mill-ġdid ta’ Paget mid-doża inizjali kien itwal għal zoledronic acid (7.7 snin) milli għal risedronate (5.1 snin).

Sitt pazjenti li kisbu rispons terapewtiku 6 xhur wara t-trattament b’zoledronic acid u li wara esperjenzaw rikaduta tal-marda waqt il-perjodu estiż ta’ follow-up ingħataw kura mill-ġdid b’zoledronic acid wara żmien medju ta’ 6.5 snin mit-trattament inizjali sal-kura mill-ġdid. Ħamsa mis- 6 pazjenti kellhom SAP fil-medda normali fis-6 xahar (L-Aħħar Osservazzjoni Rrappurtata, LOCF).

L-istoloġija tal-għadam kienet eżaminata f’7 pazjenti bil-marda ta’ Paget 6 xhur wara kura b’5 mg zoledronic acid. Riżultati ta’ bijopsiji tal-għadam urew għadam ta’ kwalità normali mingħajr ebda ħjiel ta’ indeboliment fir-rimudellar tal-għadam u ebda ħjiel ta’ difetti tal-mineralizzazzjoni. Dawn ir- riżultati kienu konsistenti ma’ evidenza b’marker bijokimiku ta’ tibdil tal-għadam b’rata normali.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bil-prodott mediċinali ta’ referenza zoledronic acid f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-marda tal- għadam ta’ Paget, osteoporożi fin-nisa ta’ wara l-menopawża li jkunu f’riskju ogħla ta’ ksur, osteoporożi fl-irġiel f’riskju ogħla ta’ ksur u fil-prevenzjoni ta’ ksur kliniku wara ksur tal-ġenbejn fl- irġiel u fin-nisa (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Infużjoni waħda jew multipla ta’ 5 u 15-il minuta ta’ 2, 4, 8 u 16 mg zoledronic acid f’64 pazjent taw it-tagħrif farmakokinetiku li ġej, li nstab li kien marbut mad-doża.

Distribuzzjoni

Wara li tinbeda l-infużjoni b’zoledronic acid, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma tas-sustanza attiva jiżdiedu malajr, u jilħqu l-quċċata fl-aħħar tal-perjodu tal-infużjoni, segwit b’waqgħa mgħaġġla għal < 10% tal-quċċata wara 4 sigħat u < 1% tal-quċċata wara 24 siegħa, u wara jkun hemm perjodu twil ta’ konċentrazzjonijiet baxxi ħafna li ma jaqbżux iż-0.1% tal-livelli tal-quċċata.

Eliminazzjoni

Zoledronic acid mogħti ġol-vina jiġi eliminat minn proċess ta’ tliet fażijiet: l-għajbien mgħaġġel miċ- ċirkolazzjoni sistemika f’żewġ fażijiet, b’half-lives ta’ t½ 0.24 u t½ 1.87 sigħat, segwit b’fażi twila ta’ eliminazzjoni b’half-life terminali ta’ eliminazzjoni ta’ t½ 146 siegħa. Ma kienx hemm akkumulazzjoni tas-sustanza attiva fil-plażma wara dożi multipli li ngħataw kull 28 ġurnata. Il-fażijiet ta’ dispożizzjoni bikrin (α and β, bil-valuri t½ ta’ hawn fuq) jistgħu jitqiesu li jirrappreżentaw it-teħid mgħaġġel fl-għadam u t-tneħħija permezz tal-kliewi.

Zoledronic acid ma jiġix immetabolizzat u jiġi eskretat mingħajr ma jinbidel mill-kliewi. Fl-ewwel 24 siegħa, 39 ± 16% tad-doża li tingħata tiġi rkuprata fl-awrina, filwaqt li jibqa’ jkun fil-parti l-kbira mwaħħal mat-tessuti tal-għadam. Dan it-twaħħil ġewwa l-għadam huwa komuni għall-bisfosfonati kollha u huwa preżumibbilment konsegwenza tal-analoġija strutturali mal-pirofosfati. Bħal ma jiġri ma’ bisfosfonati oħra, iż-żmien ta’ ritenzjoni ta’ zoledronic acid fl-għadam huwa wieħed twil ħafna.

Mit-tessuti tal-għadam, bil-mod ħafna jintreħa lura fiċ-ċirkolazzjoni sistemika u jiġi eliminat minn ġol- kliewi. It-tneħħija totali mill-ġisem hija 5.04 ± 2.5 l/h, indipendenti mid-doża, u mhux affettwat mis- sess, età, razza jew piż tal-ġisem. Il-varjazzjoni bejn l-individwi u fl-individwu u għat-tneħħija ta’ zoledronic acid mill-plażma ntwera li kienet 36% u 34% rispettivament. Meta l-ħin tal-infużjoni kien imtawwal minn 5 għall-15-il minuta, il-konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid naqset b’30% fl-aħħar tal- infużjoni, iżda ma kellha l-ebda effett fuq il-kurva tal-erja taħt il-konċentrazzjoni tal-plażma kontra l- ħin.

Relazzjonijiet farmakokinetiċi/farmakodinamiċi

Ma saru l-ebda studji ta’ interazzjoni ma’ prodotti medċinali oħra b’zoledronic acid. Peress li zoledronic acid ma jiġix immetabolizzat mill-bnedmin u s-sustanza nstabet li kellha ftit jew l-ebda ħila bħala impeditur tal-enzimi P450 li jaħdem b’mod dirett u/jew b’mod irriversibbli dipendenti fuq il- metaboliżmu, mhux probabbli li zoledronic acid jnaqqas it-tneħħija ta’ sustanzi li jiġu mmetabolizzati permezz tas-sistemi ta’ enzimi ta’ cytochrome P450. Zoledronic acid ma jintrabatx bil-qawwa mal- proteini tal-plażma (madwar 43-55% jintrabat) u l-irbit huwa indipendenti mill-konċentrazzjoni. Għaldaqstant, nuqqas ta’ qbil minħabba qlugħ ta’ mediċini li jintrabtu ħafna mal-proteini mhuwiex probabbli.

Popolazzjonijiet speċjali (ara sezzjoni 4.2)

Indeboliment renali

It-tneħħija renali ta’ zoledronic acid kienet relatata mat-tneħħija tal-kreatinina, fejn it-tneħħija mill- kliewi kienet tirrappreżenta 75 33% tat-tneħħija tal-kreatinina, li wriet medja ta’ 84 29 ml/min

(medda minn 22 sa 143 ml/min) fl-64 pazjent li kien studjat. Żidiet żgħar fl-AUC(0-24hr), b’madwar 30% sa 40% fl-indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat, imqabbel ma’ pazjent b’funzjoni renali

normali, u nuqqas ta’ akkumulu tal-mediċina b’dożi multipli irrispettivament mill-funzjoni renali, jissuġġerixxu li tibdil fid-dożi ta’ zoledronic acid f’pazjenti li għandhom indeboliment renali ħafif (Clcr = 50-80 ml/min) u moderat sakemm it-tneħħija tal-kreatinina tinżel għal 35 ml/min mhux neċessarju. L-użu ta’ Zoledronic Acid Teva Pharma f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal-kreatinina < 35 ml/min) huwa kontraindikat minħabba riskju akbar ta’ insuffiċjenza renali f’din il- popolazzjoni.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità akuta

L-ogħla doża minn ġol-vina li ma kkawżatx il-mewt kienet ta’ 10 mg/kg skont il-piż tal-ġisem fil- ġrieden u 0.6 mg/kg fil-firien. Fi studji b’dożi mogħtija f’darba minn ġol-vina fil-klieb, 1.0 mg/kg (6 darbiet l-esponiment terapewtiku rrakkomandat fil-bniedem ibbażat fuq l-AUC) mogħtija fuq perjodu ta’ 15-il minuta kienu ttollerati sew mingħajr effetti renali.

Tossiċità sottokronika u kronika

Fi studji b’infużjoni fil-vini, l-ammont ta’ zoledronic acid li jifilħu l-kliewi kienet stabbilita fil-firien meta kienu mogħtija 0.6 mg/kg bħala infużjonijiet ta’ 15-il minuta b’intervalli ta’ 3 ijiem, sitt darbiet b’kollox (għal doża kumulattiva li kienet tikkorrispondi għal-livelli tal-AUC ta’ madwar 6 darbiet l- esponiment terapewtiku fil-bniedem), filwaqt li ħames infużjonijiet ta’ 15-il minuta ta’ 0.25 mg/kg mogħtija f’intervalli ta’ bejn ġimagħtejn u 3 ġimgħat (doża kumulattiva li kienet tikkorrispondi għal 7 darbiet l-esponiment terapewtiku fil-bniedem) kienu ttollerati sew fi klieb. Fi studji ta’ bolus mogħti ġol-vina, id-dożi li kienu ttollerati sew naqsu aktar ma twal l-istudju: 0.2 u 0.02 mg/kg kuljum kienu ttollerati sew għal 4 ġimgħat f’firien u klieb, rispettivament iżda 0.01 mg/kg u 0.005 mg/kg biss f’firien u klieb, rispettivament, meta jingħata għal 52 ġimgħa.

Meta ngħataw dożi ripetuti għal tul ta’ żmien li laħqu esponimenti kumulattivi li qabżu biżżejjed l- ogħla esponiment intiż għall-bniedem wasslu għal effetti tossikoloġiċi f’organi oħrajn, inklużi l- passaġġ gastrointestinali u l-fwied, u fil-post mnejn tingħata l-infużjoni ġol-vina. Ir-rilevanza klinika ta’ dawn is-sejbiet mhix magħrufa. L-aktar sejba frekwenti fi studji b’dożi ripetuti kienet żieda fi sponġoża primarja fil-metafisis tal-għadam twil f’annimali li kienu qed jikbru kważi fid-dożi kollha, sejba li rriflettiet l-attività farmakoloġika kontra r-risorbiment li għandha s-sustanza.

Tossiċità tar-riproduzzjoni

Studji teratoloġiċi saru f’żewġ speċi, it-tnejn permezz ta’ għotja taħt il-ġilda. Teratoġeniċità dehret f’firien b’dożi ≥ 0.2 mg/kg u ħarġet bħala malformazzjonijiet esterni, vixxerali u skeletriċi. Tbatija tal- ħlas kienet osservata bl-aktar doża baxxa (0.01 mg/kg piż tal-ġisem) eżaminata fil-firien. Ma dehrux effetti teratoloġiċi jew fuq l-embriju/fetu fil-fniek, għalkemm tossiċità fl-omm kienet qawwija

b’0.1 mg/kg minħabba livelli baxxi ta’ kalċju fis-serum.

Potenzjal ta’ effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer

Zoledronic acid ma kellux effett tossiku fuq il-ġeni fit-testijiet dwar l-effett tossiku fuq il-ġeni li saru, u testijiet fuq ir-riskju ta’ kanċer ma taw l-ebda ħjiel ta’ potenzjal ta’ riskju ta’ kanċer.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Sodium citrate

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħalla jiġi f’kuntatt ma’ ebda soluzzjonijiet li fihom il-kalċju. Huwa m’għandux jitħallat jew jingħata minn ġol-vina ma’ xi mediċini oħra.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar

Wara li jinfetaħ: Intwera li hemm stabbilità kimika u fiżika waqt l-użu ta’ 24 siegħa bejn 2 u 8°C, u 25°C.

Mil-lat mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża mill-ewwel. Jekk ma jintużax mill-ewwel, iż-żmien tal-ħażna waqt l-użu u l-kundizzjonijiet qabel l-użu huma r-responsabbiltà ta’ min qed jużah u normalment m’għandhomx jaqbżu l-24 siegħa bejn 2 u 8°C.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna tal-prodott mediċinali wara li jkun infetaħ l-ewwel darba, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Borża b’bosta kisjiet magħmulin minn polyolefin/styrene-ethylene-butylene (SEB) b’tapp tal-gomma SFC polypropylene bit-toqba għall-infużjoni magħluqa u b’għatu li jinfetaħ b’subgħajk.

Kull borża fiha 100 mL ta’ soluzzjoni.

Zoledronic acid Teva Pharma jinsab f’pakketti multipli ta’ 5 (5 x 1) jew 10 (10 x 1) boroż.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Biex jintuża darba biss.

Jekk tiġi mkessħa, ħalli s-soluzzjoni mkessħa tilħaq it-temperatura tal-kamra qabel l-għoti Għandhom jintużaw metodi asettiċi matul it-tħejjija tal-infużjoni.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

L-Olanda

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/772/003

EU/1/12/772/004

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 16 ta’ Awwissu 2012

Data tal-aħħar tiġdid:

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini: http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati