Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zoledronic acid Teva (zoledronic acid) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaZoledronic acid Teva
Kodiċi ATCM05BA08
Sustanzazoledronic acid
ManifatturTeva B.V.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zoledronic acid Teva 4 mg/5 ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed b’5 ml konċentrat fih 4 mg zoledronic acid (bħala monohydrate).

Millilitru wieħed fih 0.8 mg zoledronic acid (bħala monohydrate)

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni (Konċentrat sterili)

Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1

Indikazzjonijiet terapewtiċi

-

Prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi (ksur patoloġiku, kompressjoni tas-sinsla, radjazzjoni jew

 

kirurġija fl-għadam, jew żieda fil-livell ta’ calcium fid-demm kawżat minn tumur) f’pazjenti

 

adulti b’kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam.

-

Kura ta’ pazjenti adulti b’żieda fil-livell ta’ calcium fid-demm kawża ta’ tumuri (TIH).

4.2

Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Zoledronic acid Teva għandu jkun preskritt u jingħatabiss lill-pazjentiminn professjonisti tas-saħħa li għandhom esperjenza fl-għoti ta’ bisfosfonati ġol-vini. Pazjenti kkurati b’Zoledronic Acid Teva għandhom jingħataw il-fuljett ta’ tagħrif u l-biljett biex ifakkar lill-pazjenti.

Pożoloġija

Prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti b’kanċer avvanzat li qed jinvolvi l-għadam Adulti u persuni anzjani

Id-doża rakkomandata għall-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti b’kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam hija ta’ 4 mg zoledronic acid kull 3 jew 4 gimgħat.

Il-pazjenti għandhom jingħataw ukoll suppliment mill-ħalq ta’ 500 mg calcium u 400 IU vitamina D kuljum.

Id-deċiżjoni li l-pazjenti b’metastażi tal-għadam għall-prevenzjoni ta’ episodji relatati mal-għadam jiġu kkurati għandha tikkunsidra l-bidu tal-effett tal-kura fi 2-3 xhur.

Kura ta’ TIH

Adulti u persuni anzjani

Id-doża rakkomandata għall-kura ta’ żieda fil-livell ta’ calcium fid-demm (livell ta’ calcium fis-serum korrett għall-albumina 12.0 mg/dl jew 3.0 mmol/l) hija doża singola ta’ 4 mg zoledronic acid.

Indeboliment tal-kliewi TIH:

Il-kura b’Zoledronic acid Teva f’pazjenti TIH li għandhom ukoll indeboliment sever tal-kliewi għandha titqies biss wara li jiġu evalwati ir-riskji u l-benefiċċji tal-kura. Fl-istudji kliniċi, pazjenti li kellhom krejatinina fis-serum ta’ >400 µmol/l jew >4.5 mg/dl kienu esklużi. M’hemmx bżonn tibdil fid-doża f’pazjenti b’TIH li għandhom kreatinina fis-serum <400 µmol/l jew <4.5 mg/dl (ara sezzjoni 4.4).

Prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti b’kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam:

Meta tkun ser tibda l-kura b’Zoledronic acid Teva f’pazjenti b’majeloma multipla jew ġrieħi ta’ metastasi fl-għadam minn tumuri solidi, il-kreatinina fis-serum u t-tneħħija tal-krejatinina (CLcr) għandhom jiġu determinati. CLcr tiġi kkalkulata mill-krejatinina fis-serum bil-formula Cockcroft- Gault . Zoledronic acid Teva mhux rakkomandat għall-pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal- kliewi qabel tibda t-terapija, li għal din il-popolazzjoni hi meqjusa bħala CLcr <30 ml/min. Fi provi kliniċi b’Zoledronic acid Teva, pazjenti b’kreatinina fis-serum ta’ >265µmol/l jew >3.0 mg/dl kienu esklużi.

F’pazjenti b’metastasi tal-għadam li jkollhom indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat qabel tibda t- terapija, li għal din il-popolazzjoni titqies bħala CLcr 30-60 ml/min, id-doża ta’ Zoledronic acid Teva li ġejja hi rakkomandata (ara wkoll sezzjoni 4.4):

Tneħħija tal-kreatinina mal-linja bażi

Doża ta’ Zoledronic acid Teva rakkomandata*

(ml/min)

 

>60

4.0 mg zoledronic acid

50–60

3.5 mg* zoledronic acid

40–49

3.3 mg* zoledronic acid

30–39

3.0 mg* zoledronic acid

* Id-dożi ġew kalkulati billi kienet preżunta mira ta’ AUC ta’ 0.66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Id- dożi mnaqqsa għall-pazjenti b’indeboliment tal-kliewi huma mistennija li jiksbu l-istess AUC bħall dawk li jidhru f’pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 75 ml/min.

Wara li tibda t-terapija, il-kreatinina fis-serum għandha titkejjel qabel kull doża ta’ Zoledronic acid Teva u l-kura għandha titwaqqaf jekk il-funzjoni renali tkun marret għall-agħar. Fil-provi kliniċi d- deterjorazzjoni tal-funzjoni tal-kliewi ġiet definita hekk:

-Għall-pazjenti b’linja bażi normali ta’ kreatinina fis-serum (<1.4 mg/dl jew <124 µmol/l), żieda ta’ 0.5 mg/dl jew 44 µmol/l;

-Għall-pazjenti b’linja bażi anormali ta’ kreatinina (>1.4 mg/dl jew >124 µmol/l), żieda ta’ 1.0 mg/dl jew 88 µmol/l.

Fi studji kliniċi, il-kura b’zoledronic acid reġgħet inbdiet biss meta l-livell ta’ kreatinina kien reġa ġie lura għal 10% tal-valur tal-linja bażi (ara sezzjoni 4.4). Il-kura b’zoledronic acid għandha terġa tibda bl-istess doża li kienet qed tingħata qabel ma twaqqfet il-kura.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ zoledronic acid fit-tfal ta’ bejn sena u s-17-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni fuq il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Użu għal ġol-vini.

Zoledronic acid Teva 4 mg/5 ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni, iddilwit aktar f’100 ml (ara sezzjoni 6.6), għandu jingħata bħala infużjoni waħda għal ġol-vini f’mhux inqas minn 15-il minuta.

F’pazjenti b’indeboliment renali ħafif sa moderat, huma rrakkomandati dożi mnaqqsa ta’ zoledronic acid (ara s-sezzjoni “Pożoloġija” hawn fuq u s-sezzjoni 4.4).

Istruzzjonijiet biex tipprepara dożi imnaqqsa ta’ Zoledronic acid Teva

Iġbed volum xieraq tas-soluzzjoni rikostitwita (4 mg/5 ml) kif meħtieġ:

-4.4 ml għal doża ta’ 3.5 mg

-4.1 ml għal doża ta’ 3.3 mg

-3.8 ml għal doża ta’ 3.0 mg

Għal istruzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni ta’ dan il-prodott mediċinali qabel l- amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6. L-ammont miġbud tas-soluzzjoni rikostitwita għandu jiġi dilwit f’100 ml ta’ soluzzjoni sterili ta’ 0.9% w/v sodium chloride jew 5% w/v soluzzjoni ta’ glucose. Id- doża għandha tingħata bħala infużjoni waħda ġol vina fuq mhux anqas minn 15-il minuta.

Il-konċentrat ta’ Zoledronic acid Teva m’għandux jitħallat mal-kalċju jew ma’ soluzzjoni oħra għall- infużjoni li fiha katazzjoni divalenti bħas-soluzzjoni lactated ta’ Ringer, u għandu jingħata bħala soluzzjoni waħda minn ġol-vini f’linja ta’ infużjoni separata.

Il-pazjenti għandhom jinżammu idratati sew kemm qabel kif ukoll wara l-għoti ta’ zoledronic acid.

4.3

Kontra-indikatazzjonijiet

 

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, għal bisfosfonati oħra jew għal kwalunkwe wieħed

 

mill-eċċipjenti elenkati f’sezzjoni 6.1

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Il-pazjenti għandhom jiġu eżaminati qabel ma jingħatalhom Zoledronic acid Teva biex ikun aċċertat li jkunu idratati b’mod xieraq.

Għandha tiġi evitata l-idratazzjoni eċċessiva f’pazjenti li għandhom riskju ta’ insuffiċjenza kardijaka.

Wara li tinbeda l-kura b’Zoledronic acid Teva, il-parametri metaboliċi stàndard li għandhom x’jaqsmu ma’ żieda fil-livell ta’ calcium fid-demm, per eżempju, livelli fis-serum ta’ calcium, phosphate u magnesium għandhom jinżammu taħt osservazzjoni bir-reqqa.Jekk il-livelli ta’ calcium, phosphate, jew magnesium fid-demm jinżlu, għandu mnejn ikun hemm bżonn li tingħata terapija b’supplementi għal żmien qasir. Pazjenti li jkollhom livelli għoljin fid-demm li ma jkunux ikkurati ġeneralment ikollhom xi grad ta’ indeboliment tal-funzjoni renali, għaldaqstant monitoraġġ b’attenzjoni tal- funzjoni renali għandu jitqies.

Prodotti mediċinali oħra li fihom zoledronic acid bħala s-sustanza attiva huma disponibbli għall- indikazzjonijiet ta’ osteoporożi u l-kura tal-marda ta’ Paget’s fl-għadam. Pazjenti li qed jiġu kkurati b’Zoledronic acid Teva m’għandhomx jiġu kkurati bi prodotti mediċinali bħal dawn jew bi kwalunkwe bifosfonat ieħor fl-istess waqt, minħabba li l-effetti kkombinati ta’ dawn is-sustanzi mhuwiex magħruf.

Insuffiċjenza renali

Pazjenti b’TIH u li jkollhom deterjorazzjoni fil-funzjoni tal-kliewi għandhom jiġu eżminati b’mod xieraq sabiex jitqies jekk il-benefiċċju li titkompla l-kura b’Zoledronic acid Teva jgħelibx ir-riskju li jista’ jkun hemm.

Id-deċiżjoni li jiġu kkurati pazjenti b’metastasi fl-għadam biex tilqgħalhom kontra problemi skeletriċi għandha wkoll tikkunsidra l-fatt li l-kura tieħu minn 23 xhur sabiex tibda tagħmel effett.

Zoledronic acid ġieli ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ disfunzjoni renali. Fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal li l-funzjoni tal-kliewi tmur għall-agħar jinkludu deidratazzjoni, indeboliment tal-kliewi li jkun hemm minn qabel, ħafna ċikli ta’ zoledronic acid u bisfosfonati oħrajn kif ukoll l-użu ta’ prodotti mediċinali oħra li jkunu nefrotossiċi. Filwaqt li jitnaqqas ir-riskju b’doża ta’ 4 mg zoledronic acid li tingħata fuq

medda ta’ 15-il minuta, xorta waħda l-funzjoni tal-kliewi tista’ tmur għall-agħar. Kienu rappurtati każijiet fejn il-kliewi marru għall-agħar, avvanz għal insuffiċjenza renali u dijaliżi kienu rrappurtati f’pazjenti wara l-ewwel doża jew doża waħda ta’ 4 mg zoledronic acid. Żiediet tal-kreatinina fis- serum iseħħu wkoll f’xi pazjenti li jingħataw zoledronic acid fit-tul f’ dozi li huma rakkomandati għall-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi, għalkemm b’mod anqas frekwenti.

Il-pazjenti jrid ikollhom il-livelli ta’ kreatinina fis-serum evalwati qabel kull doża ta’ zoledronic acid. Malli tinbeda l-kura f’pazjenti b’metastasi tal-għadam li jkollhom indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat, dożi aktar baxxi ta’ zoledronic acid huma rakkomandati. F’pazjenti li jkollhom sinjali li juru li l-kliewi sejrin għall-agħar waqt il-kura, Zoledronic acid Teva għandu jitwaqqaf. Zoledronic acid Teva jista’ jerġa jingħata meta l-kreatinina fis-serum terġa lura għal 10% tal-linja bażi. Il-kura b’Zoledronic acid Teva għandha titkompla bl-istess doża bħal dik mogħtija qabel l-interruzzjoni tal- kura.

Minħabba l-impatt potenzjali ta’ zoledronic acid fuq il-funzjoni tal-kliewi, u minħabba nuqqas ta’ tagħrif kliniku dwar is-sigurtà f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (definit fi provi kliniċi bħala livell ta’ kreatinina fis-serum ta’ 400 µmol/l jew 4.5 mg/dl għal pazjenti b’ TIH u 265 µmol/l jew

3.0 mg/dl għal pazjenti b’ kanċer u metastasi fl-għadam, rispettivament) fil-linja bażi u minħabba t- tagħrif farmakokinetiku limitat f’pazjenti li fil-linja bażi għandhom indeboliment sever fil-funzjoni tal- kliewi (tneħħija tal-kreatinina <30 ml/min), l-użu ta’ Zoledronic acid Teva f’pazjenti b’indeboliment sever fil-funzjoni tal-kliewi mhux rakkomandat.

Insuffiċjenza epatika

Billi hemm tagħrif kliniku limitat dwar pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-fwied , ma jistgħux jingħataw rakkomandazzjonijiet speċifiċi f’dan il-grupp ta’ pazjenti.

Osteonekrożi

Osteonekrożi tax-xedaq

Osteonekrożi tax-xedaq (ONJ) kienet rappurtata b’mod mhux komuni fi provi kliniċi u fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti li kienu qed jirċievu Zoledronic Acid Teva.

Il-bidu tat-trattament jew ta’ kors ġdid ta’ trattament għandu jiġi ttardjat f’pazjenti b’leżjonijiet miftuħa u mhux imfejqa ta’ tessut artab fil-ħalq, minbarra f’sitwazzjonijiet ta’ emerġenza medika. Huwa rrakkomandat li ssir eżaminazzjoni dentali b’dentistrija preventiva xierqa u stima tal- benefiċċju/riskju individwali qabel jibda jingħata trattament b’bisphosphonates f’pazjenti li jkollhom fatturi ta’ riskju konkomitanti.

Il-fatturi ta' riskju li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati meta jiġi evalwat ir-riskju ta' individwu li jiżviluppa ONJ:

-Potenza tal-bisfosfonat (riskju ogħla għal komposti potenti ħafna), mnejn jingħata (riskju ogħla għal għoti parenterali) u doża kumulattiva ta’ bisphosphonate.

-Kanċer, kundizzjonijiet li fl-istess waqt idgħajfu lill-pazjent (eż. anemija, mard tal- koagulazzjoni, infezzjoni), it-tipjip.

-It-terapiji konkomitanti: kimoterapija, inibituri tal-anġjoġenesi (ara sezzjoni 4.5), radjoterapija għar-ras u għall-għonq, kortikosterojdi.

-Storja ta' mard dentali, iġjene orali dgħajfa, mard perjodontali, proċeduri dentali invażivi (eż. qlugħ ta’ snien) u dentaturi li ma jeħlux tajjeb

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu mħeġġa jżommu iġjene tajba fil-ħalq, jagħmlu check-ups dentali regolari u jirrapportaw minnufih kwalunkwe sintomu fil-ħalq bħal ċaqlieq ta’ snien, uġigħ jew nefħa, jew nuqqas ta’ fejqan ta’ feriti jew nixxija waqt it-trattament b’Zoledronic Acid Teva.

Matul it-trattament, il-proċeduri dentali invażivi għandhom jitwettqu biss wara konsiderazzjoni b’attenzjoni u għandu jiġi evitat li dawn jitwettqu qrib ħafna l-għoti ta’ Zoledronic Acid Teva. Meta jkunu qed jingħataw il-kura, proċeduri dentali invasivi għandhom isiru biss wara kunsiderazzjoni bir- reqqa u għandhom jiġu evitati meta jingħataw qrib ħafna amministrazzjoni ta’ zoledronic acid. Għall- pazjenti li jiżviluppaw osteonekrożi tax-xedaq waqt terapija b’bisfosfonati, proċeduri ta’ kirurġija fis-

snien jistgħu jaggravaw il-kundizzjoni. Għall-pazjenti li jkollhom bżonn proċeduri fis-snien, m’hemmx tagħrif li jindika jekk il-waqfien tal-kura b’bisphosphonate jnaqqasx ir-riskju ta’ osteonekrożi tax-xedaq.

Il-pjan ta’ ġestjoni għall-pazjenti li jiżviluppaw ONJ għandu jitwaqqaf f’kollaborazzjoni mill-qrib bejn it-tabib kuranti u dentist jew kirurgu tal-ħalq b’għarfien espert fl-ONJ. Għandha tiġi kkunsidrata l- interruzzjoni temporanja tat-trattament b’zoledronic acid sakemm tiġi riżolta l-kundizzjoni u l-fatturi li jikkontribwixxu għar-riskji għandhom jitnaqqsu kull fejn possibbli.

Osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ

Ġiet irrapportata osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ bil-bifosfonati, prinċipalment assoċjata ma’ terapija fit-tul. Il-fatturi ta’ riskju possibbli għal osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ jinkludu l-użu ta’ sterojdi u kimoterapija u/jew fatturi ta’ riskju lokali bħal infezzjoni jew trawma. Il-possibbiltà ta’ osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti li qegħdin jirċievu bifosfonati li jkollhom sintomi fil-widnejn inklużi infezzjonijiet kroniċi tal-widna.

Uġigħ muskoluskeletriku

Mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, uġigħ sever u kultant li jnaqqas il-ħila tal-movimenti fl- għadam, ġogi u/jew muskoli kienu rappurtati f’pazjenti li jkunu qed jieħdu zoledronic acid. Madankollu dawn ir-rapporti ma kienux frekwenti. Iż-żmien li ħadu s-sintomi biex jidhru kien ivarja bejn jum wieħed għal ħafna xhur wara li tkun bdiet il-kura. Il-parti l-kbira tal-pazjenti straħu mis- sintomi wara li waqqfu l-kura. Parti minnhom reġgħu ħarġulhom is-sintomi meta reġgħu ingħataw zoledronic acid jew bisphosphonate ieħor.

Ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk

Ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku tal-għadma tal-wirk kien irrappurtat bit-terapija tal- bisphosphonate, l-aktar f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura għal tul ta’ żmien għall-osteoporożi. Dan il-ksur transversali jew qasir u mmejjel jista’ jseħħ matul l-għadma kollha tal-wirk minn eżatt taħt il- lesser trochanter sa eżatt fuq is-supracondylar flare. Dan il-ksur iseħħ wara xi daqqa ħafifa jew mingħajr ma jkun hemm l-ebda impatt u xi pazjenti jkollhom uġigħ fil-koxxa jew fl-irqiq ta’ bejn il- koxxa u ż-żaqq, li ħafna drabi jkun assoċjat ma’ karatteristiċi ta’ ksur minn stress f’immaġini, minn ġimgħat sa xhur qabel ma l-pazjent ikollu ksur totali tal-għadma tal-wirk. Spiss il-ksur ikun fuq iż- żewġ naħat; għaldaqstant il-wirk oppost għandu jiġi eżaminat f’pazjenti kkurati bil-bisphosphonate li kellhom ksur fil-parti vertikali u twila tal-wirk. Kien irrappurtat ukoll li dan il-ksur ma jfieqx sew. F’pazjenti maħsuba li għandhom ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif tat-terapija bil-bisphosphonate sakemm il-pazjent issirlu evalwazzjoni, fuq bażi ta’ stima individwali ta’ benefiċċju u riskju.

Waqt kura bil-bisphosphonate l-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex jirrappurtaw kwalunkwe uġigħ fil-koxxa, fil-ġenbejn jew fl-irqiq ta’ bejn iż-żaqq u l-koxxa u kull pazjent li jkollu sintomi bħal dawn għandha ssirlu evalwazzjoni għal ksur mhux komplut tal-għadma tal-wirk.

Ipokalċimija

Ipokalċimija kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’Zoledronic acid Teva. Arritmiji tal-qalb u avvenimenti newroloġiċi avversi (inkluż konvulżjonijiet, ipoestesija u tetanja) ġew irrappurtati kawża ta’ każijiet ta’ ipokalċimija qawwija. Ġew irrappurtati każijiet ta’ ipokalċimija qawwija li ħtieġu li l- pazjent jiddaħħal l-isptar. F’xi waqtiet, l-ipokalċimija tista’ tkun ta’ theddida għall-ħajja (ara sezzjoni 4.8). Hijarakkomandata attenzjoni metaZoledronic acid Tevajingħata flimkien ma’ prodotti mediċinalimagħrufa li jikkawżawipokalċimija, għax jista’ jkollhomeffettsinerġistikuli jwassal għalipokalċimijasevera(ara sezzjoni 4.5).Il-kalċju fis-serumgħandu jitkejjeluipokalċimijagħandha tiġi kkoreġutaqabel matinbeda terapija b’Zoledronic acid Teva. Il-pazjentigħandhom jingħataw supplimentiadegwatita’ kalċjuu vitaminaD.

Eċċipjenti

Dan il-prodott mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull kunjett, jiġifieri essenzjalment “ħieles mis-sodium”.

4.5Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali oħra u forom ora ta’ interazzjoni

Fi studji kliniċi, zoledronic acid ingħata flimkien ma’ mediċini li jintużaw ta’ spiss kontra l-kanċer, dijuretiċi, antibijotiċi u analġeżiċi, mingħajr ma kien hemm interazzjonijiet li kienu klinikament evidenti. Ma jidhirx li zoledronic acid jeħel b’xi mod apprezzabli mal-proteini fil-plażma u mhuwiex impeditur tal-enzima umana P450 in vitro (ara sezzjoni 5.2), iżda ma twettaq l-ebda studju kliniku formali ta’ interazzjoni.

Wieħed għandu joqgħod attent meta jagħti bisfosfonati ma’ aminoglikosidi, calcitonin jew dijuretiċi loop, minħabba li dawn jista’ jkollhom effett addittiv, li jirriżulta f’livell baxx ta’ kalċju fis-serum għal perjodi itwal milli jkun hemm bżonn(ara sezzjoni 4.4).

Wieħed għandu joqgħod attent meta Zoledronic acid Teva jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jistgħu jikkawżaw tossiċità tal-kliewi. Wieħed għandu joqgħod attent ukoll għall-possibiltà li l- livelli ta’ magnesium fid-demm jaqgħu matul il-kura.

F’pazjenti b’majeloma multipla,ir-riskju ta’ disfunzjoni tal-kliewi jista’ jiżdied meta Zoledronic acid Teva jintuża flimkien ma’ thalidomide.

Hija rrikmandata l-kawtela meta Zoledronic acid Teva jingħata ma’ prodotti mediċinali antianġioġeniċi minħabba li kienet osservata żieda fl-inċidenza ta’ ONJ f’pazjenti kkurati b’dawn il-prodotti mediċinali fl-istess waqt.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ zoledronic acid waqt it-tqala. Studji fl-annimali fuq is- sistema riproduttiva b’zoledronic acid wrew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Zoledronic acid Teva m’għandux jintuża waqt it-tqala.Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jingħataw parir biexjevitaw li joħorġu tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk zolendronic acid joħroġx mal-ħalib tas-sider tal-mara. Zoledronic acid Teva huwa kontra-indikat f’nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Zoledronic acid ġie evalwat fil-firien għall-possibbiltà ta’ effetti mhux mixtieqa fuq il-fertilità tal- ġenerazzjoni parentali u ta’ F1. Dan irriżulta f’effetti farmakoloġiċi eżaġerati meqjusin li huma relatati mal-inibizzjoni tal-kompost tal-metabolizzazzjoni tal-kalċju tal-iskeletru, li tirriżulta f’ipokalċimja ta’ dawk li jkunu waslu biex jwelldu, effett tal-klassi tal-bisfosfonati, distoċja u waqfien qabel iż-żmien tal-istudju. B’hekk dawn ir-riżultati pprekludew id-determinazzjoni ta’ effett definittiv ta’ zoledronic acid fuq il-fertilità fil-bnedmin.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Reazzjonijiet mhux mixtieqa, bħal sturdament u ħedla ta’ ngħas, jista’ jkollhom influwenza fuq il-ħila li ssuq jew tħaddem magni, għaldaqstant wieħed għandu joqgħod attent meta juża Zoledronic acid Teva waqt li qed isuq jew iħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi żmien tlett ijiem wara l-għoti ta’ zoledronic acid, ġiet irrappurtata spiss reazzjoni ta’ fażi akuta, b’sintomi li jinkludu uġigħ fl-għadam, deni, għeja, artralġja, mijalġja, tertir u artrite b’nefħa sussegwenti fil-ġogi; dawn is-sintomi normalment jgħaddu fi ftit ġranet (ara d-deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula).

Dawn li ġejjin huma r-riskji identifikati importanti b’zoledronic acid fl-indikazzjonijiet approvati: Indeboliment tal-funzjoni renali, osteonekrożi tax-xedaq, reazzjoni ta’ fażi akuta, ipokalċimija, fibrillazzjoni tal-atrija, anafilassi, marda tal-interstizju tal-pulmun. Il-frekwenzi għal kull wieħed minn dawn ir-riskji identifikati huma murija fit-Tabella 1.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

L-effetti avversi li ġejjin, elenkati f’Tabella 1 inġabru f’daqqa mill-istudji kliniċi u minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq wara kura li fil-parti l-kbira kienet kronika b’zoledronic acid 4 mg:

Tabella 1

Ir-reazzjonijiet avversi qegħdin imqassmin taħt it-titlu tal-frekwenza, l-aktar frekwenti l-ewwel, bil- konvenzjoni: Komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa <1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Komuni:

Anemija

Mhux komuni:

Thromboċitopenja, lewkopenja

Rari:

Panċitopenja

Disturbi fis-sistema immuni

 

Mhux komuni:

Reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva

Rari:

Edema anġjonewrotika

Disturbi psikjatriċi

 

Mhux komuni:

Ansjetà, disturbi tal-irqad

Rari:

Konfużjoni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

Mhux komuni:

Sturdament, parasteżija, disgweżja, ipoesteżija,

 

iperesteżija, tregħid, ħedla ta’ ngħas

Rari ħafna

Konvulżjonijiet, ipoaestesija u tetanja (kawża

 

ta’ ipokalċimija)

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

Konġunktivite

Mhux komuni:

Vista mċajpra, skleritie u infjammazzjoni

 

orbitali

Rari:

Uvejite

Rari ħafna:

Episklerite

Disturbi fil-qalb

 

Mhux komuni:

Pressjoni għolja, pressjoni baxxa, fibrillazzjoni

 

atrijali, pressjoni baxxa li twassal għal sinkope

 

jew kollass ċirkolatorju

Rari:

Bradikardja, arritmija tal-qalb (kawża ta’

 

ipokalċemija)

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Mhux komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla, għafis tal-bronki

Rari:

Mard tal-pulmun interstizjali

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni:

Tqallih, rimettar, tnaqqis fl-aptit

Mhux komuni:

Dijarea, stitikezza, uġigħ addominali,

 

dispepsja, stomatite, ħalq xott

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Mhux komuni:

Ħakk, raxx, (inklużi raxx bi ħmura u dak

 

makulari), żieda fl-għaraq

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Komuni:

Uġigħ fl-għadam, mijalġja, artralġja, uġigħ

 

mal-ġisem kollu

Mhux komuni:

Spażmifil-muskoli, osteonekrożi tax-xedaq

Rari ħafna:

Osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ

 

(reazzjoni avversa għall-klassi bifosfonati)

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

Komuni:

Indeboliment renali

Mhux komuni:

Insuffiċjenza renali, ħematurja, proteinurja

Rari:

Sindrome Fanconi Akkwiżita

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni:

Deni, sindrome li tixbah l-influwenza (inklużi

 

għejja, tertir, tħossok marid u ssir ruxxan)

Mhux komuni:

Astenja, edima periferali, reazzjoni fis-sit tal-

 

injezzjoni (inklużi uġigħ, irritazzjoni, nefħa,

 

ebusija), uġigħ fis-sider, u żieda fil-piż,

 

reazzjoni anafilattika/xokk anafilattiku,

 

urtikarja

Rari:

Artrite u nefħa fil-ġogi bħala sintomu ta’

 

reazzjoni ta’ fażi akuta

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Livell baxx ta’ phosphate fid-demm

Komuni:

Żieda fil-livelli tal-kreatinina u urea fid-demm,

 

livell baxx tal-calcium fid-demm

Mhux komuni:

Livell baxx ta’ magnesium fid-demm Livell

 

baxx ta’ potassium fid-demm

Rari:

Livell għoli ta’ potassium u ta’ sodium fid-

 

demm

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Indeboliment tal-funzjoni renali

Zoledronic acid ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ nuqqas ta’ funzjoni renali. F’ġabra ta’ diversi analiżidwar is-sigurtà waqt il-provi ta’ reġistrazzjoni ta’ zoledronic acid għall-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti li għandhom kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam, il-frekwenza ta’ episodji avversi ta’ indeboliment tal-kliewi li jistgħu jkunu relatati ma’ zoledronic acid (reazzjonijiet avversi) kienet kif ġej: majeloma multipla (3.2%), kanċer tal-prostata (3.1%), kanċer tas-sider (4.3%), tumuri tal-pulmun u tumuri solidi oħrajn (3.2%).Il-fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal għad-deterjorament fil-funzjoni renali jinkludu d-deidrazzjoni, indeboliment renali diġà eżistenti, ċikli multipli ta’ zoledronic acid jew ta’ bisfosfonati oħrajn, kif ukoll l-użu konkomittanti ta’ mediċini nefrotossiċi jew l-użu ta’ ħin iqsar ta’ infużjoni minn dak attwalment irrakkomandat. Id-deterjorament renali, il-progressjoni għall- insuffiċjenza renali u d-dijaliżi ġew irrapportati f’pazjenti wara d-doża tal-bidu jew wara doża waħda ta’ 4 mg zoledronic acid (ara sezzjoni 4.4).

Osteonekrożi tax-xedaq

Każijiet ta’ osteonekrożi tax-xedaq kienu rappurtati, l-aktar f’pazjenti bil-kanċer kurati bi prodotti mediċinali li jinibixxu r-resorbiment tal-għadam, bħal zoledronic acid (ara sezzjoni 4.4). Ħafna minn dawn il-pazjenti kienu qed jirċievu wkoll kimoterapija u kortikosterojdi u kellhom sinjali ta’ infezzjoni lokali inkluż ostejomajelitis. Il-parti l-kbira tar-rapporti jirreferu għall-pazjenti wara li kellhom qlugħ ta’ snien jew operazzjonijiet oħra fis-snien.

Fibrillazzjoni tal-atrija

Fi prova waħda kkontrollata, double-blind u magħmula b’mod każwali fuq 3 snin li evalwat l-effikaċja u s-sigurtà ta’ 5 mg ta’ aċidu żoledroniku darba fis-sena mqabbel ma’ plaċebo fil-kura tal-osteoporożi ta’ wara l-menopawża (PMO), l-inċidenza globali ta’ fibrillazzjoni tal-atrija kienet ta’ 2.5% (96 minn 3,862) u 1.9% (75 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw 5 mg ta’ zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. Ir-rata ta’ avvenimenti avversi serji ta’ fibrillazzjoni tal-atrija kienet ta’ 1.3% (51 minn 3,862) u 0.6% (22 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw 5 mg ta’ zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. L-iżbilanċ osservat f’din il-prova ma ġiex osservat fi provi oħrajn

b’zoledronic acid, inklużi dawk b’4 mg ta’ zoledronic acid (zoledronic acid) kull 3-4 ġimgħat f’pazjenti tal-onkoloġija. Il-mekkaniżmu wara ż-żieda fl-inċidenza ta’ fibrillazzjoni tal-atrija f’din l- unika prova klinika m’huwiex magħruf.

Reazzjoni ta’ fażi akuta

Din ir-reazzjoni avversa kontra l-mediċina tikkonsisti f’sensiela ta’ sintomi li jinkludu deni, mijalġja, uġigħ ta’ ras, uġigħ fl-estremitajiet, nawżja, rimettar, dijarea, altralġja u artrite b’nefħa sussegwenti fil- ġogi. Iż-żmien ta’ meta tibda huwa ≤3 ijiem wara l-infużjoni ta’ zoledronic acid, u r-reazzjoni hija wkoll magħrufa bit-termini ta’ sintomi “li jixbħu l-influwenza” jew “ta’ wara d-doża”.

Ksur atipiku tal-femur

Mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq dawn il-ġrajjiet kienu rrappurtati (frekwenza rari): ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku tal-għadma tal-wirk (reazzjoni avversa tal-klassi tal-bisphosphonate).

ADRs marbutin ma’ ipokalċimija

L-ipokalċimija hija riskju identifikat importanti b’Zoledronic acid Teva meta fl-indikazzjonijiet approvati. Abbażi tal-analiżi mill-ġdid kemm tal-każijiet minn provi kliniċi kif ukoll ta’ wara t-tqegħid fis-suq, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn it-terapija b’Zoledronic acid Teva, l-avveniment irrappurtat ta’ ipokalċimija, u l-iżvilupp sekondarju ta’ arritmija tal-qalb. Barra minn hekk, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn ipokalċimija u avvenimenti newroloġiċi sekondarji rrappurtati f’dawn il-każijiet li jinkludu: konvulżjonijiet, ipoestesija u tetanja (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-esperjenza klinika b’doża eċċessiva akuta ta’ zoledronic acid hija limitata. L-għoti ta’ dożi sa 48 mg ta’ zoledronic acid bi żball ġew irrapportati. Pazjenti li ngħataw dożi ogħla minn dawk rakkommandati (ara sezzjoni 4.2) għandhom jiġu sorveljati bir-reqqa peress li dehru indeboliment tal-funzjoni renali (inkluża insuffiċjenza renali) u anormalitajiet tal-elettroliti fis-serum (inklużi calcium, phosphorus u magnesium). F’każ li jkun hemm inżul fil-livell ta’ calcium fid-demm infużjonijiet ta’ calcium gluconate għandhom jingħataw hekk kif ikun klinikament indikat.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għall-kura ta’ mard tal-għadam, bisfosfonati, Kodiċi ATC: M05BA08

Zoledronic acid jagħmel parti mill-klassi ta’ bisfosfonati u jaħdem l-aktar fuq l-għadam. Huwa impeditur tar-risorbiment tal-għadam minn osteoklasts.

Il-mod silettiv ta’ kif jaħdmu l-bisfosfonati fuq l-għadam ġej mill-affinità qawwija li għandhom għall- għadam mineralizzat, iżda l-mekkaniżmu preċiz fuq livell molekulari li jwassal għall-impedizzjoni tal- attività tal-osteoklasts għadu mħux magħruf għal kollox. Fi studji fuq annimali li damu għaddejin għal tul ta’ żmien urew li zoledronic acid jimpedixxi r-risorbiment tal-għadam mingħajr ma jaffettwa ħażin il-formazzjoni, mineralizzazzjoni jew il-propjetajiet mekkaniċi tal-għadam.

Barra li hu impeditur tar-risorbiment tal-għadam, zoledronic acid għandu wkoll diversi effetti kontra t- tumuri li jistgħu jikkontribwixxu lejn l-effikaċja tiegħu fil-kura ta’ metastasi fl-għadam. Studji ta’ qabel l-użu kliniku wrew dawn il-kwalitajiet li ġejjin:

-In vivo: Impediment tar-risorbiment tal-għadam minn osteoklasts, biex b’hekk ibiddlu l-mikro- ambjent tal-mudullun u allura titnaqqaslu l-ħila li jkattar iċ-ċelloli tat-tumur, għandu effett kontra t-tkattir mill-ġdid tal-provvista ta’ demm lit-tumur u effett kontra l-uġigħ.

-In vitro: Iwaqqaf it-tkattir ta’ osteoblasts, għandu effett dirett kontra t-tkattir taċ-ċelluli tat-tumur u wkoll effett pro-apoptotiku fuq iċ-ċelloli tat-tumur, jaħdem b’mod sinerġistiku ma’ prodotti mediċinali oħrajn kontra l-kanċer biex jagħmel effett li jfixkel it-tkattir taċ-ċelloli tat- tumur, kif ukoll għandu attività kontra l-adeżjoni/l-invażjoni.

Riżultati ta’ provi kliniċi dwar il-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti li għandhom kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam

L-ewwel studju randomised, double-blind u kkontrollat bi plaċebo qabbel zoledronic acid4 mg ma’ plaċebo fil-prevenzjoni ta’ effetti skeletriċi (SRE) f’pazjenti b’kanċer tal-prostata. Zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti n-numru ta’ pazjenti li ħassew mill-inqas effett skeletriku (SRE)

wieħed, tawwal iż-żmien medja għall-ewwel SRE b’> 5 xhur, u naqqas l-inċidenża annwali ta’ dawn l- effetti bħala rata għal kull pazjent – rata ta’ morbożità skeletrika. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis ta’ 36% fir-riskju li wieħed jiżviluppa SRE fil-grupp fuq zoledronic acid 4 mg, meta mqabbel ma’ pazjenti fuq plaċebo. Pazjenti fuq kura b’zoledronic acid 4 mg rrapurtaw inqas żieda fl-uġigħ minn dawk li kienu fuq plaċebo, u d-differenza kienet sinifikanti fit-3, 9, 21 u 24 xhar. Pazjenti fuq zoledronic acid 4 mg sofrew anqas ksur patoloġiku. L-effetti tal-kura kienu inqas f’pazjenti li kellhom leżjonijiet blastiċi. Riżultati li juru l-effikaċja f’dawn il-pazjenti jinsabu f’Tabella 2.

Fi studju ieħor li nkluda tumuri solidi oħra barra dawk tas-sider jew tal-prostata, urew li zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti l-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom SRE, tawwal iż-żmien medju għall-ewwel SRE b’> xahrejn, u naqqas ir-rata ta’ morbożità skeletrika. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis ta’ 30.7% tar-riskju li wieħed jiżviluppa SRE għal dawk fuq kura b’zoledronic acid 4 mg, meta mqabbla ma’ pazjenti fuq plaċebo. Riżultati dwar l-effikaċja jinsabu f’Tabella 3.

Tabella 2: Riżultati li juru l-effikaċja (pazjenti b’kanċer tal-prostata li qed jieħdu kura b’ormoni)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

 

acid

 

acid

 

 

acid

 

 

 

4 mg

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti

 

 

b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.028

 

0.052

 

 

0.119

 

Żmien medjan għal

MM

 

MM

MM

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.009

 

0.020

 

 

0.055

 

Rata ta’ morbożità

0.77

1.47

0.20

 

0.45

0.42

 

0.89

skeletrika

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.005

 

0.023

 

 

0.060

 

Tnaqqis ta’ riskju li

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.002

 

MA

 

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u wkoll ksur band’oħra

**Jiġbor l-avvenimenti skeletriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull

avveniment tul il-prova MM Mhux Milħuq

MA Mhux Applikabbli

Tabella 3: Riżultati li juru l-effikaċja (pazjenti b’tumuri solidi oħra barra dawk tas-sider u tal- prostata)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic acid

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

 

4 mg

 

acid

 

 

acid

 

 

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

Proporzjon ta’

 

 

pazjenti b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.039

 

0.064

 

 

0.173

 

Żmien medjan għal

MM

 

MM

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.009

 

0.020

 

 

0.079

 

Rata ta’ morbożità

1.74

2.71

0.39

 

0.63

1.24

 

1.89

skeletrika

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.012

 

0.066

 

 

0.099

 

Tnaqqis ta’ riskju li

30.7

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.003

 

MA

 

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u dawk band’oħra

**Jiġbor l-avvenimenti skeletriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull avveniment tul il-prova

MM Mhux Milħuq

MA Mhux Applikabbli

Fit-tielet prova randomised u double-blind tal-fażi III, 4 mg ta’ zoledronic acid jew 90 mg ta’ pamidronate, mogħtija kull 3sa4 gimgħat ġew imqabbla f’pazjenti b’majeloma multipla jew kanċer tas-sider li kellhom mill-inqas leżjoni waħda fl-għadam. Ir-riżultati wrew li 4 mg zoledronic acid kellu effikaċja komparabbli ma’ 90 mg pamidronate fil-prevenżjoni ta’ SREs. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis sinifikanti ta’ 16% tar-riskju f’pazjenti fuq kura b’zoledronic acid, meta mqabbla ma’ pazjenti fuq pamidronate. Riżultati li juru l-effikaċja f’dawn il-pazjenti jinsabu f’Tabella 4.

Tabella 4: Riżultati li juru l-effikaċja (pazjenti b’kanċer fis-sider jew b’majeloma multipla)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic acid

Pam

zoledronic

 

Pam

zoledronic

 

Pam

 

4 mg

 

90 mg

acid

 

90 mg

acid 4 mg

 

90 mg

 

 

 

 

4 mg

 

 

 

 

 

N

 

 

 

Proporzjon ta’

 

 

 

pazjenti b’SREs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.198

 

0.653

 

 

0.037

 

Żmien medjan għal

 

MM

 

MM

 

MM

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.151

 

0.672

 

 

0.026

 

Rata ta’ morbożità

1.04

 

1.39

0.53

 

0.60

0.47

 

0.71

skeletrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.084

 

0.614

 

 

0.015

 

Tnaqqis ta’ riskju li

 

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.030

 

MA

 

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar kif ukoll band’oħra

**Jagħti kont għall-avvenimenti skeletriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull avveniment tul il-prova

MM Mhux Milħuq

MA Mhux Applikabbli

Zoledronic acid 4 mg kien studjat ukoll fi prova double-blind, randomised, kontrollata bi plaċebo f’228 pazjent b’metastasi tal-għadam dokumentata minn kanċer tas-sider sabiex ikun evalwat l-effett ta’ 4 mg ta’ zoledronic acid fuq ir-rata tal-proporzjon tal-każijiet relatati mal-għadam (SRE), kalkulat bħala n-numru totali ta’ każijiet ta’ SRE (bl-esklużjoni ta’ iperkalċimja u rranġata għall-qabel il-ksur), diviż mat-totali tal-perijodu ta’ riskju. Il-pazjenti jirċievu jew 4 mg zoledronic acid jew plaċebo kull erba’ ġimgħat għal sena. Il-pazjenti kienu mqassmin l-istess fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid u dak bi plaċebo.

Fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid, titjib statistikament sinifikanti fil-punteġġi tal-uġigħ (permezz tal- Brief Pain Inventory, BPI) deher mar-4 ġimgħa u ma’ kull punt sussegwenti waqt l-istudju, meta mqabbel mal-plaċebo (Figura 1). Il-punteġġ tal-uġigħ għal zoledronic acid kien taħt il-linja bażi b’mod konsistenti u tnaqqis fl-uġigħ kellu tendenza li jġib miegħu tnaqqis fil-punteġġ ta’ analġeżiċi.

Figura 1: Medja tal-bidliet mil-linja bażi fil-punteġġi BPI. Differenzi statistikament sinifikanti huma mmarkati (*p<0.05) għat-tqabbil bejn kura u oħra. (4 mg zoledronic acid kontra plaċebo)

Riżultati ta’ provi kliniċi fil-kura ta’ TIH

Studji kliniċi ta’ żieda fil-livell ta’ calcium fid-demm minħabba tumuri (TIH) wrew li l-effett ta’ zoledronic acid huwa karatterizzat minn tnaqqis ta’ calcium fis-serum u tnaqqis fl-eskrezzjoni urinarja ta’ calcium. Fi studji ta’ Fazi I għat-tfittxija tad-doża li għandha tingħata f’pazjenti b’TIH ta’ grad ħafif sa moderat, id-dożi effettivi li ġew ittestjati kienu fil-medda ta’ madwar 1.22.5 mg.

Biex jiġu evalwati l-effetti ta’ 4 mg zoledronic acid mqabbla ma’ dawk ta’ pamidronate 90 mg, ir-riżultati ta’ żewġ studji pivitali multiċentriċi f’pazjenti b’TIH ġew ikkombinati f’analiżi ippjanata minn qabel. Il-livelli ta’ calcium fis-serum ikkoreġut, marru lura għan-normal b’pass aktar mgħaġġel fir-raba’ jum b’zoledronic acid 8 mg u fis-seba’ jum b’zoledronic acid 4 mg u 8 mg. Ir-rati ta’ rispons li ġejjin ġew osservati:

Tabella 5: Proporzjon ta’ pazjenti li rrispondew kompletament għall-kura skont il-ġurnata fl-istudji kkombinati ta’ TIH

 

4 Ġurnata

7 Ġurnata

10 Ġurnata

Zoledronic acid 4 mg (N=86)

45.3%

(p=0.104)

82.6% (p=0.005)*

88.4% (p=0.002)*

Zoledronic acid 8 mg (N=90)

55.6%

(p=0.021)*

83.3% (p=0.010)*

86.7% (p=0.015)*

Pamidronate 90 mg (N=99)

33.3%

 

63.6%

69.7%

*Valur-p imqabbla ma’ pamidronate

Iż-żmien medjan li ħa l-livell ta’ calcium fid-demm biex mar lura għan-normal kien 4 ijiem. Iż-żmien medjan biex jerġa’ jogħla (livell ta’ kaljċu fis-serum ikkoreġut għall-albumina reġa’ tela’ għal-

2.9 mmol/l) kien ta’ 30 sa 40 ġurnata għall-pazjenti fuq kura b’zoledronic acid kontra 17-il ġurnata f’pazjenti li kienu fuq pamidronate 90 mg (valuri-p: 0.001 għal 4 mg u 0.007 għal 8 mg zoledronic acid). Ma kienx hemm differenzi statistikament rilevanti bejn iż-żewġ dożi ta’ zoledronic acid.

F’provi kliniċi, 69 pazjent li rkadew jew ma kellhomx effett bl-ewwel kura (b’zoledronic acid 4 mg, 8 mg jew pamidronate 90 mg), reġgħu ngħataw 8 mg zoledronic acid. Ir-rata ta’ rispons f’dawn il-

pazjenti kienet ta’ madwar 52%. Billi dawk il-pazjenti reġgħu ngħataw kura b’doża ta’ 8 mg biss, m’hemmx tagħrif biex ikun jista’ jitqabbel ma’ rispons għal doża ta’ 4 mg zoledronic acid.

Fi provi kliniċi fuq pazjenti b’żieda fil-livell tal-calcium fid-demm minħabba tumuri (TIH), il-profil ta’ sigurtà fost it-tliet gruppi ttrattati (zoledronic acid 4 mg u zoledronic acid 8 mg u pamidronate) kien tal-istess mill-lat ta’ tipi u severità.

Popolazzjoni pedjatrika

Riżultati ta’ prova klinika fil-kura ta’ osteoġenesi imperfecta severa f’pazjenti pedjatriċi mill-età tasena sa 17-il sena

L-effetti tazoledronic acid mogħti ġol-vina fil-kura ta’ pazjenti pedjatriċi (mill-età ta’ sena sa 17- il sena) b’osteoġenesi imperfecta severa (tipi I,III u IV) tqabblu ma’ pamidronate mogħti ġol-vina fi

studju wieħed internazzjonali, multiċentriku, randomised, open labelb’74 u 76 pazjent f’kull grupp ta’ kura, rispettivament. Il-perjodu ta’ żmien ta’ kura tal-istudju kien ta’ 12-il xahar u qabel dan kien hemm perjodu ta’ testijiet ta’ stħarriġ li dam minn 4 sa 9 ġimgħat u li matulu s-supplimenti tal-calcium u l-vitamina D ittieħdu għal mill-anqas ġimagħtejn. Fil-programm kliniku pazjenti li l-età tagħhom kienet minnsena sa <3 snin irċivew 0.025 mg/kg zoledronic acid (sad-doża waħda massima ta’

0.35 mg) kull 3 xhur u pazjenti li l-età tagħhom kienet minn 3 snin sa 17-il sena rċivew 0.05 mg/kg zoledronic acid (sad-doża waħda massima ta’ 0.83 mg) kull 3 xhur. Studju taestensjoni sar sabiex tiġi eżaminata s-sigurtà fil-kliewi u ġenerali fuq perjodu twil tażmien bgħoti tazoledronic acid darba jew darbtejn fis-sena fuq perjodu estiż ta12-il xahar ieħor takura fi tfal li kienu temmew sena takura bzoledronic acid jew bpamidronate fl-istudju prinċipali.

Il-punt aħħari ewlieni tal-istudju kien il-perċentwal ta’ bidla mil-linja bażi fid-densità minerali tal- għadam (BMD) fil-parti lumbar tas-sinsla wara 12-il xahar ta’ kura. L-istima tal-effetti tal-kura fuq il- BMD kienu jixxiebhu, iżda t-tifsil tal-prova ma kienx b’saħħtu biżżejjed biex jistabbilixxi l-fatt li l- effikaċja ta’ zoledronic acidma kinitx inferjuri. B’mod partikolari ma kien hemm l-ebda evidenza ċara ta’ effikaċja fuq l-inċidenza ta’ ksur jew fuq l-uġigħ. Każijiet avversi ta’ ksur fl-għadam twil tar-riġel kienu rrappurtati f’madwar 24% (femur) u 14% (tibia) ta’ pazjenti li kellhom osteoġenesi imperfecta severa kkurati b’zoledronic acid vs 12% u 5% ta’ pazjenti kkurati b’pamidronate, kienet x’kienet it-tip tal-marda u l-kawża tagħha iżda l-inċidenza globali ta’ ksur kienet kumparabbli għall-pazjenti kkurati b’zoledronic acid u pamidronate: 43% (32/74) vs 41% (31/76). L-interpretazzjoni tar-riskju ta’ ksur hija mfixkla mill-fatt li l-ksur huwa każ komuni f’pazjenti b’osteoġenesi imperfecta severa bħala parti mill-proċess tal-marda.

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi osservati f’din il-popolazzjoni kienu jixbhu dawk li dehru qabel fl-adulti b’tumuri avvanzati li jinvolvu l-għadam (ara sezzjoni 4.8). Ir-reazzjonijiet avversi kklassifikati taħt it- titli ta’ frekwenza, huma elekati f’Tabella 6. Ġiet użata l-klassifika konvenzjonali li ġejja: komuni

ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa <1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax titieħed stima mid-data disponibbli).

Tabella 6: Reazzjonijiet avversi osservati f’pazjenti pedjatriċi b’osteoġenesi imperfecta severa1

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Takikardija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Komuni:

Nasofarinġite

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ

Komuni:

Uġigħ fl-addome

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Komuni:

Uġigħ fl-idejn u s-saqajn, artralġja, uġigħ

 

muskoluskeletriku

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Deni, għeja

Komuni:

Reazzjoni ta’ fażi akuta, uġigħ

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Ipokalċemija

Komuni:

Ipofosfatimija

1 Reazzjonijiet avversi li seħħew bi frekwenzi <5% kienu stmati b’mod mediku u intwera li dawn il- każijiet kienu konsistenti mal-profil ta’ sigurtà stabbilit tajjeb ta’ zoledronic acid (ara sezzjoni 4.8).

F’pazjenti pedjatriċi b’osteoġenesi imperfecta severa, zoledronic acid jidher li huwa assoċjat ma’ riskji jispikkaw aktar għal reazzjonijiet tal-fażi akuta, ipoklaċimija u takikardija mingħajr spjegazzjoni, meta mqabbel ma’ pamidronate, iżda din id-differenza naqset wara infużjonijiet sussegwenti.

L-Aġenzija Ewropea dwar il-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’zoledronic acid f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ żieda fil-livell ta’ calcium fid- demm kawża ta’ tumuri u l-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti b’kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni fuq l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Infużjonijiet ta’ darba jew multipli fuq medda ta’ 5-minuti u 15-il minuta, u f’dożi ta’ 2,4,8, u 16 mg ta’ zoledronic acid f’64 pazjent b’metastasi fl-għadam, taw tagħrif farmakokinetiku hekk kif ġej, u li nstab li ma kienux jiddependu fuq id-doża.

Wara li nbdiet l-infużjoni ta’ zoledronic acid, il-konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid fil-plażma telgħet malajr ħafna u laħqet l-ogħla livelli ma’ tmiem l-infużjoni u minn hemm ’l quddiem naqset malajr għal < 10% tal-ogħla livelli wara 4 sigħat u <1% tal-għola livell wara 24 siegħa, u wara dan kien hemm perijodu twil fejn il-konċentrazzjoni kienet baxxa ħafna, mhux aktar minn 0.1% tal-ogħla livell sa ma kienet tmiss it-tieni infużjoni ta’ zoledronic acid fit-28 jum.

Zoledronic acid mogħti ġol-vina jiġi eliminat mill-ġisem bi proċess li fih tliet fażijiet: proċess mgħaġġel b’żewġ fażijiet li jneħħi l-mediċina miċ-ċirkolazzjoni sistemika, b’half-lives ta’ t½α0.24 u t½β 1.87 sigħat, segwit minn fażi ta’ eliminazzjoni twila b’half-life ta’ eliminazzjoni terminali ta’ t½γ

146 sigħat. Ma kien hemm l-ebda akkumulazzjoni ta’ zoledronic acid fil-plażma wara dożi multipli mogħtija kull 28 ġurnata. Zoledronic acid ma jiġix metabolizzat u jiġi eliminat fi stat mhux mibdul mill-kliewi. Fl-ewwel 24 siegħa, 39 ± 16% tad-doża mogħtija tiġi rkuprata fl-awrina, filwaqt li l-bqijja tkun fil-parti l-kbira marbuta mat-tessut tal-għadam. Mit-tessut tal-għadam jitħalla jmur lura bil-mod ħafna għal ġoċ-ċirkolazzjoni sistemika u minn hemm jiġi eliminat mill-kliewi. It-tneħħija totali mill- ġisem hija ta’ 5.04 ± 2.5 l/h, indipendenti mid-doża, u mhix affettwata minn sess, età, razza u piż tal- ġisem. Żieda fil-ħin tal-infużjoni minn 5 għal 15-il minuta, ikkawżat tnaqqis ta’ 30% fil- konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid fi tmiem l-infużjoni, iżda ma kellha l-ebda effett fuq l-erja taħt il- kurva ta’ konċentrazzjoni fil-plażma kontra l-ħin.

Bħal ma jiġri fil-każ ta’ bisfosfonati oħrajn, il-varjabbiltà minn pazjent għal ieħor f’parametri farmakokinetiċi għal zoledronic acid kienet għolja.

M’hemm l-ebda tagħrif farmakokinetiku għal pazjenti li għandhom żieda fil-livell ta’ calcium fid- demm jew li għandhom insuffiċjenza tal-fwied. Zoledronic acid ma jimpedixxix l-enzimi tal-bniedem P450 in vitro, ma jurix biotrasformazzjoni, u fi studji li saru fuq annimali, <3% tad-doża mogħtija nstabet fl-ippurgar li jissuġġerixxi li l-funzjoni tal-fwied ftit li xejn għandha rwol rilevanti fil- farmakokinetiċi ta’ zoledronic acid.

It-tneħħija renali ta’ zoledronic acid ġiet korrelatata mat-tneħħija ta’ kreatinina bi tneħħija renali li tirrappreżenta 75 ± 33% tat-tneħħija tal-kreatinina, li wriet medja ta’ 84 ± 29 ml/min (minn 22 sa 143 ml/min) fl-64 pazjent bil-kanċer li kienu studjati. Analiżi tal-popolazzjoni wriet li għal pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 20 ml/min (indeboliment sever tal-kliewi), jew 50 ml/min (indeboliment moderat), it-tneħħija ta’ zoledronic acid li jikkorrispondi kien imbassar li jkun 37% jew 72%, rispettivament meta mqabbla ma’ pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 84 ml/min. Hemm biss tagħrif farmakokinetiku limitat f’pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina

<30 ml/min).

Fi studju in vitro, zoledronic acid wera affinità baxxa għall-komponenti ċellulari tad-demm uman, biproporzjon ta’ konċentrazzjonimedja ta’ demmgħalplażmata’ 0.59f’firxa ta’ konċentrazzjonijietta’ 30 ng/ml sa 5000 ng/ml. L-irbit mal-proteinifil-plażmahuwa baxx, bi proporzjonmhux marbutli jvarjaminn60% f’2 ng/mlsa 77% f’2000 ng/mlta’ zoledronic acid.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti pedjatriċi

Dejta farmakokinetika limitata fi tfal b’osteoġenesi imperfecta severa tissuġġerixxi li l- farmakokinetika ta’ zoledronic acid fit-tfal mill-età tabejn it-3 snin u s-17-il sena tixbah lil dik fl- adulti f’livell ta’ doża jixxiebah fmg/kg. L-età, il-piż tal-ġisem, is-sess u t-tneħħija tal-kreatinina jidhru li m’għandhom l-ebda effett fuq l-esponiment sistemiku ta’ zoledronic acid.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità akuta

L-ogħla doża waħidha ġol-vini li ma wasslitx għall-mewt kienet ta’ 10 mg/kg piż tal-ġisem fil-ġrieden, u ta’ 0.6 mg/kg fil-firien.

Tossiċità sottokronika u kronika

Zoledronic acid kien tollerat tajjeb meta ġie mogħti permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda fil-firien u ġol- vini fil-klieb f’dożi mhux aktar minn 0.02 mg/kg kuljum għal erba’ ġimgħat. Kienu tollerati tajjeb ukoll dożi ta’ 0.001 mg/kg/jum mogħtija taħt il-ġilda fil-firien u ta’ 0.005 mg/kg ġol-vini fil-klieb darba kull 23 jiem sa 52 ġimgħa.

Studji b’dożi ripetuti wrew ta’ spiss li kien hemm żieda fl-ammont ta’ sponġoża primarja fil-metafiżi tal-għadam twil f’annimali li jkunu għadhom qed jiżviluppaw u għal kważi d-dożi kollha, sejba li tirrifletti li din is-sustanza għandha effett farmakoloġiku li timpedixxi r-risorbiment.

Fi studji fl-annimali fuq tul ta’żmien b’dożi parenterali ripetuti, il-marġini tas-sigurtà relattivi mal- effetti fil-kliewi kienu żgħar imma l-livelli kumulattivi ta’ mingħajr avvenimenti avversi (NOAELs) fi studji b’doża waħda (1.6 mg/kg) u studji b’dożi multipli meħudin sa xahar (0.060.6 mg/kg/jum) ma ndikawx effetti fil-kliewi f’dożi ekwivalenti għal jew għola mill-ogħla dożi terapewtiċi intenzjonati għall-bniedem. L-għotja ripetuta tal-mediċina fuq żmien itwal b’dożi li laħqu l-ogħla doża terapewtika ta’ zoledronic acid intenzjonata għall-bniedem ikkawżat effetti tossikoloġiċi f’organi oħrajn, inkluż fis-sistema gastro-intestinali, fil-fwied, fil-milsa u fil-pulmun, u fil-postijiet minn fejn ikunu ngħataw l-injezzjoniet ġol-vini.

Tossiċità fis-sistema riproduttiva

Zoledronic acid kellu effetti teratoġeniċi meta ġie mogħti taħt il-ġilda fil-far b’dożi ta’ 0.2 mg/kg. Għalkemm ma kienx hemm teratoġeniċità u tossiċità tal-fetu fil-fniek, ġew osservati effetti tossiċi fl- omm. Uġigħ tal-ħlas deher bl-aktar doża baxxa (0.01 mg/kg piż tal-ġisem) ittestjat fil-far.

Potenzjal mutaġenetiku u karċinoġeniku

Zoledronic acid ma kienx mutaġenetiku f’testijiet għall-mutaġeniċità, filwaqt li testijiet għall- karċinoġeniċità ma ndikawx li għandu potenzjal karċinoġeniku.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Sodium citrate

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbilitajiet

Biex wieħed jevita inkompatibilitajiet potenzjali, is-soluzzjoni konċentrata ta’ Zoledronic acid Teva għandha tiġi ddilwita b’0.9% w/v soluzzjoni ta’ sodium chloride jew b’5% w/v soluzzjoni ta’ glucose.

Dan il-prodott mediċinali ma għandux jiġi mħallat ma’ soluzzjonijiet oħra li jkun fihom calcium jew ma’ soluzzjonijiet oħra li jingħataw minn ġol-vina bħal soluzzjoni lactated Ringer, u għandha tingħata bħala soluzzjoni waħda minn ġol-vina f’linja ta’ infużjoni separata.

Studji fuq fliexken tal-ħġieġ, kif ukoll diversi tipi ta’ boroż tal-infużjoni u pajpijiet tal-infużjoni magħmula minn polyvinylchloride, polyethylene u polypropylene (mimlijin minn qabel b’soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) ta’ sodium chloride jew 5% w/v ta’ glucose), ma wrewx inkompattibilità.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Wara d-dilwizzjoni: L-istabilità kimika u fiżika waqt l-użu ġiet murija għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 2 C-8 C u 25 C.

Minn aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża minnufih. Jekk ma jintużax minnufih, iż-żmien ta’ kemm iddum maħżun waqt l-użu u l-kundizzjonijiet qabel ma jintuża huma fir-responsabbiltà tal-

utent u m’għandux ikun itwal minn 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C-8 C. Is-soluzzjoni mkessħa għandha tkun ekwilibrata skont it-temperatura tal-kamra qabel ma tingħata.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

Għall-kundizzjonijiet ta’ ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett tal-plastik ta’ Cyclic Olefin Polymer (COP) jew kunjett tal-ħġieġ ċar (tip I) b’tapp tal- chlorobutyl/butyl flurotec u għatu tal-aluminju b’għatu tal-plastik li jinqala’ bis-saba’.

Kull kunjett fih 5 ml ta’ konċentrat.

Il-pakketti fihom 1, 4 jew 10 kunjetti.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Qabel l-għoti, 5 ml konċentrat minn kunjett wieħed jew il-volum ta’ konċentrat miġbud kif meħtieġ għandu jiġi dilwit aktar b’100 ml ta’ soluzzjoni għall-infużjoni li ma jkunx fiha calcium (0.9% w/v soluzzjoni ta’ sodium chloride jew 5% w/v soluzzjoni ta’ glucose).

Informazzjoni addizzjonali dwar il-maniġġ ta’ Zoledronic acid Teva, li tinkludi gwida dwar il- preparazzjoni ta’ dożi mnaqqsa u, hija pprovduta fis-sezzjoni 4.2.

Waqt il-preparazzjoni tal-infużjoni, għandhom jiġu segwiti tekniki asettiċi. Għal użu ta’ darba biss.

Għandha tintuża soluzzjoni ċara ħielsa mill-frak u minn telf tal-kulur.

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Il-Pajjiżi l-Baxxi

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/771/001-006

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 16 ta’ Awwissu 2012

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zoledronic acid Teva 4 mg/100 ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni fi fliexken

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Flixkun wieħed fih 4 mg zoledronic acid (bħala monohydrate).

Kull ml tas-soluzzjoni fih 0.04 mg zoledronic acid (bħala monohydrate).

Eċċipjent b’effett magħruf

Zoledronic acid Teva fih15.6 mmol (jew 359.6 mg) sodium kull kunjett

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għal infużjoni

Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1

Indikazzjonijiet terapewtiċi

-

Prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi (ksur patoloġiku, kompressjoni tas-sinsla, radjazzjoni jew

 

kirurġija fl-għadam, jew żieda fil-livell ta’ calcium fid-demm kawżat minn tumur) f’pazjenti

 

adulti b’kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam.

-

Kura ta’ pazjenti adulti b’żieda fil-livell ta’ calcium fid-demm kawża ta’ tumuri (TIH).

4.2

Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Zoledronic acid Teva għandu jkun preskritt u jingħatabiss lill-pazjentiminn professjonisti tas-saħħa li għandhom esperjenza fl-għoti ta’ bisfosfonati ġol-vini. Pazjenti kkurati b’Zoledronic Acid Teva għandhom jingħataw il-fuljett ta’ tagħrif u l-biljett biex ifakkar lill-pazjenti.

Pożoloġija

Prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti b’kanċer avvanzat li qed jinvolvi l-għadam Adulti u persuni anzjani

Id-doża rakkomandata għall-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti b’kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam hija ta’ 4 mg zoledronic acid kull 3 jew 4 gimgħat.

Il-pazjenti għandhom jingħataw ukoll suppliment mill-ħalq ta’ 500 mg calcium u 400 IU vitamina D kuljum.

Id-deċiżjoni li l-pazjenti b’metastażi tal-għadam għall-prevenzjoni ta’ episodji relatati mal-għadam jiġu kkurati għandha tikkunsidra l-bidu tal-effett tal-kura fi 2-3 xhur.

Kura ta’ TIH

Adulti u persuni anzjani

Id-doża rakkomandata għall-kura ta’ żieda fil-livell ta’ calcium fid-demm (livell ta’ calcium fis-serum korrett għall-albumina 12.0 mg/dl jew 3.0 mmol/l) hija doża singola ta’ 4 mg zoledronic acid.

Indeboliment tal-kliewi TIH:

Il-kura b’Zoledronic acid Teva f’pazjenti TIH li għandhom ukoll indeboliment sever tal-kliewi għandha titqies biss wara li jiġu evalwati ir-riskji u l-benefiċċji tal-kura. Fl-istudji kliniċi, pazjenti li kellhom krejatinina fis-serum ta’ >400 µmol/l jew >4.5 mg/dl kienu esklużi. M’hemmx bżonn tibdil fid-doża f’pazjenti b’TIH li għandhom kreatinina fis-serum <400 µmol/l jew <4.5 mg/dl (ara sezzjoni 4.4).

Prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti b’kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam:

Meta tkun ser tibda l-kura b’Zoledronic acid Teva f’pazjenti b’majeloma multipla jew ġrieħi ta’ metastasi fl-għadam minn tumuri solidi, il-kreatinina fis-serum u t-tneħħija tal-krejatinina (CLcr) għandhom jiġu determinati. CLcr tiġi kkalkulata mill-krejatinina fis-serum bil-formula Cockcroft- Gault . Zoledronic acid Teva mhux rakkomandat għall-pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal- kliewi qabel tibda t-terapija, li għal din il-popolazzjoni hi meqjusa bħala CLcr <30 ml/min. Fi provi kliniċi b’Zoledronic acid Teva, pazjenti b’kreatinina fis-serum ta’ >265µmol/l jew >3.0 mg/dl kienu esklużi.

Għal pazjenti b’funzjoni renali normali (definita bħala CLcr >60 ml/min), zoledronic acid

4 mg/100 ml soluzzjoni għall-infużjoni tista’ tingħata direttament mingħajr aktar preparazzjoni. F’pazjenti b’metastasi tal-għadam li jkollhom indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat qabel tibda t- terapija, li għal din il-popolazzjoni titqies bħala CLcr 30-60 ml/min, huma rakkomandati dożi mnaqqsa ta’ Zoledronic acid Teva (ara wkoll sezzjoni 4.4):

Tneħħija tal-kreatinina mal-linja bażi

Doża ta’ Zoledronic acid Teva rakkomandata*

(ml/min)

 

>60

4.0 mg zoledronic acid

50–60

3.5 mg* zoledronic acid

40–49

3.3 mg* zoledronic acid

30–39

3.0 mg* zoledronic acid

* Id-dożi ġew kalkulati billi kienet preżunta mira ta’ AUC ta’ 0.66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Id- dożi mnaqqsa għall-pazjenti b’indeboliment tal-kliewi huma mistennija li jiksbu l-istess AUC bħall dawk li jidhru f’pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 75 ml/min.

Wara li tibda t-terapija, il-kreatinina fis-serum għandha titkejjel qabel kull doża ta’ Zoledronic acid Teva u l-kura għandha titwaqqaf jekk il-funzjoni renali tkun marret għall-agħar. Fil-provi kliniċi d- deterjorazzjoni tal-funzjoni tal-kliewi ġiet definita hekk:

-Għall-pazjenti b’linja bażi normali ta’ kreatinina fis-serum (<1.4 mg/dl jew <124 µmol/l), żieda ta’ 0.5 mg/dl jew 44 µmol/l;

-Għall-pazjenti b’linja bażi anormali ta’ kreatinina (>1.4 mg/dl jew >124 µmol/l), żieda ta’ 1.0 mg/dl jew 88 µmol/l.

Fi studji kliniċi, il-kura b’zoledronic acid reġgħet inbdiet biss meta l-livell ta’ kreatinina kien reġa ġie lura għal 10% tal-valur tal-linja bażi (ara sezzjoni 4.4). Il-kura b’zoledronic acid għandha terġa tibda bl-istess doża li kienet qed tingħata qabel ma twaqqfet il-kura.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ zoledronic acid fit-tfal ta’ bejn sena u s-17-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni fuq il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Użu għal ġol-vini.

Zoledronic acid Teva 4 mg/100 ml soluzzjoni għall-infużjoni għandu jingħata bħala infużjoni waħda għal ġol-vini f’mhux inqas minn 15-il minuta.

F’pazjenti b’funzjoni normali, definita bħala CLcr > 60 ml/min, zoledronic acid 4 mg/100 ml soluzzjoni għall-infużjoni ma għandux jiġi dilwit aktar.

F’pazjenti b’indeboliment renali ħafif sa moderat, huma rrakkomandati dożi mnaqqsa ta’ zoledronic acid (ara s-sezzjoni “Pożoloġija” hawn fuq u s-sezzjoni 4.4).

Biex tipprepara dożi mnaqqsa għal pazjenti b’CLcr ≤ 60 ml/mintal-linja bażi, irreferi għat-Tabella 1 hawn taħt. Neħħi l-volum ta’ Zoledronic acid Teva soluzzjoni indikat mill-flixkun u issostitwixxi b’volum ugwali ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0,9%) sterili soluzzjoni għal injezzjoni, jew 5% glucose soluzzjoni għal injezzjoni.

Tabella 1: Preparazzjoni ta’ dożi mnaqqsa ta’ Zoledronic acid Teva 4 mg/100 ml soluzzjoni għall- infużjoni

Tneħħija tal-

Neħħi l-ammont li ġej

Issostitwixxi bil-

Doża aġġustata (mg

kreatinina tal-linja

ta’ Zoledronic acid

volum li ġej ta’

zoledronic acid

bażi (ml/min)

Teva soluzzjoni għall-

sodium

 

chloride sterili

f’100 ml)

 

infużjoni (ml)

9 mg/ml (0,9%), jew

 

 

 

5% glucose soluzzjoni

 

 

 

għal injezzjoni (ml)

 

50-60

12.0

12.0

 

 

3.5

40-49

18.0

18.0

 

 

3.3

30-39

25.0

25.0

 

 

3.0

Zoledronic acid Teva 4 mg/100 ml soluzzjoni għall-infużjoni m’għandux jitħallat ma’ soluzzjoni oħra għall-infużjon u għandu jingħata bħala soluzzjoni waħda minn ġol-vini f’linja ta’ infużjoni separata.

Il-pazjenti għandhom jinżammu idratati sew kemm qabel kif ukoll wara l-għoti ta’ zoledronic acid.

4.3

Kontra-indikatazzjonijiet

 

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, għal bisfosfonati oħra jew għal kwalunkwe wieħed

 

mill-eċċipjenti elenkati f’sezzjoni 6.1

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Il-pazjenti għandhom jiġu eżaminati qabel ma jingħatalhom Zoledronic acid Teva biex ikun aċċertat li jkunu idratati b’mod xieraq.

Għandha tiġi evitata l-idratazzjoni eċċessiva f’pazjenti li għandhom riskju ta’ insuffiċjenza kardijaka.

Wara li tinbeda l-kura b’Zoledronic acid Teva, il-parametri metaboliċi stàndard li għandhom x’jaqsmu ma’ żieda fil-livell ta’ calcium fid-demm, per eżempju, livelli fis-serum ta’ calcium, phosphate u magnesium għandhom jinżammu taħt osservazzjoni bir-reqqa.Jekk il-livelli ta’ calcium, phosphate, jew magnesium fid-demm jinżlu, għandu mnejn ikun hemm bżonn li tingħata terapija b’supplementi għal żmien qasir. Pazjenti li jkollhom livelli għoljin fid-demm li ma jkunux ikkurati ġeneralment ikollhom xi grad ta’ indeboliment tal-funzjoni renali, għaldaqstant monitoraġġ b’attenzjoni tal- funzjoni renali għandu jitqies.

Prodotti mediċinali oħra li fihom zoledronic acid bħala s-sustanza attiva huma disponibbli għall- indikazzjonijiet ta’ osteoporożi u l-kura tal-marda ta’ Paget’s fl-għadam. Pazjenti li qed jiġu kkurati b’Zoledronic acid Teva m’għandhomx jiġu kkurati bi prodotti mediċinali bħal dawn jew bi kwalunkwe bifosfonat ieħor fl-istess waqt, minħabba li l-effetti kkombinati ta’ dawn is-sustanzi mhuwiex magħruf.

Insuffiċjenza renali

Pazjenti b’TIH u li jkollhom deterjorazzjoni fil-funzjoni tal-kliewi għandhom jiġu eżminati b’mod xieraq sabiex jitqies jekk il-benefiċċju li titkompla l-kura b’Zoledronic acid Teva jgħelibx ir-riskju li jista’ jkun hemm.

Id-deċiżjoni li jiġu kkurati pazjenti b’metastasi fl-għadam biex tilqgħalhom kontra problemi skeletriċi għandha wkoll tikkunsidra l-fatt li l-kura tieħu minn 23 xhur sabiex tibda tagħmel effett.

Zoledronic acid ġieli ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ disfunzjoni renali. Fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal li l-funzjoni tal-kliewi tmur għall-agħar jinkludu deidratazzjoni, indeboliment tal-kliewi li jkun hemm minn qabel, ħafna ċikli ta’ zoledronic acid u bisfosfonati oħrajn kif ukoll l-użu ta’ prodotti mediċinali oħra li jkunu nefrotossiċi. Filwaqt li jitnaqqas ir-riskju b’doża ta’ 4 mg zoledronic acid li tingħata fuq medda ta’ 15-il minuta, xorta waħda l-funzjoni tal-kliewi tista’ tmur għall-agħar. Kienu rappurtati każijiet fejn il-kliewi marru għall-agħar, avvanz għal insuffiċjenza renali u dijaliżi kienu rrappurtati f’pazjenti wara l-ewwel doża jew doża waħda ta’ 4 mg zoledronic acid. Żiediet tal-kreatinina fis- serum iseħħu wkoll f’xi pazjenti li jingħataw zoledronic acid fit-tul f’ dozi li huma rakkomandati għall-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi, għalkemm b’mod anqas frekwenti.

Il-pazjenti jrid ikollhom il-livelli ta’ kreatinina fis-serum evalwati qabel kull doża ta’ zoledronic acid. Malli tinbeda l-kura f’pazjenti b’metastasi tal-għadam li jkollhom indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat, dożi aktar baxxi ta’ zoledronic acid huma rakkomandati. F’pazjenti li jkollhom sinjali li juru li l-kliewi sejrin għall-agħar waqt il-kura, Zoledronic acid Teva għandu jitwaqqaf. Zoledronic acid Teva jista’ jerġa jingħata meta l-kreatinina fis-serum terġa lura għal 10% tal-linja bażi. Il-kura b’Zoledronic acid Teva għandha titkompla bl-istess doża bħal dik mogħtija qabel l-interruzzjoni tal- kura.

Minħabba l-impatt potenzjali ta’ zoledronic acid fuq il-funzjoni tal-kliewi, u minħabba nuqqas ta’ tagħrif kliniku dwar is-sigurtà f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (definit fi provi kliniċi bħala livell ta’ kreatinina fis-serum ta’ 400 µmol/l jew 4.5 mg/dl għal pazjenti b’ TIH u 265 µmol/l jew 3.0 mg/dl għal pazjenti b’ kanċer u metastasi fl-għadam, rispettivament) fil-linja bażi u minħabba t- tagħrif farmakokinetiku limitat f’pazjenti li fil-linja bażi għandhom indeboliment sever fil-funzjoni tal- kliewi (tneħħija tal-kreatinina <30 ml/min), l-użu ta’ Zoledronic acid Teva f’pazjenti b’indeboliment sever fil-funzjoni tal-kliewi mhux rakkomandat.

Insuffiċjenza epatika

Billi hemm tagħrif kliniku limitat dwar pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-fwied , ma jistgħux jingħataw rakkomandazzjonijiet speċifiċi f’dan il-grupp ta’ pazjenti.

Osteonekrożi

Osteonekrożi tax-xedaq

Osteonekrożi tax-xedaq (ONJ) kienet rappurtata b’mod mhux komuni fi provi kliniċi u fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti li kienu qed jirċievu Zoledronic Acid Teva.

Il-bidu tat-trattament jew ta’ kors ġdid ta’ trattament għandu jiġi ttardjat f’pazjenti b’leżjonijiet miftuħa u mhux imfejqa ta’ tessut artab fil-ħalq, minbarra f’sitwazzjonijiet ta’ emerġenza medika. Huwa rrakkomandat li ssir eżaminazzjoni dentali b’dentistrija preventiva xierqa u stima tal- benefiċċju/riskju individwali qabel jibda jingħata trattament b’bisphosphonates f’pazjenti li jkollhom fatturi ta’ riskju konkomitanti.

Il-fatturi ta' riskju li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati meta jiġi evalwat ir-riskju ta' individwu li jiżviluppa ONJ:

-Potenza tal-bisfosfonat (riskju ogħla għal komposti potenti ħafna), mnejn jingħata (riskju ogħla għal għoti parenterali) u doża kumulattiva ta’ bisphosphonate.

-Kanċer, kundizzjonijiet li fl-istess waqt idgħajfu lill-pazjent (eż. anemija, mard tal- koagulazzjoni, infezzjoni), it-tipjip.

-It-terapiji konkomitanti: kimoterapija, inibituri tal-anġjoġenesi (ara sezzjoni 4.5), radjoterapija għar-ras u għall-għonq, kortikosterojdi

-Storja ta' mard dentali, iġjene orali dgħajfa, mard perjodontali, proċeduri dentali invażivi (eż. qlugħ ta’ snien) u dentaturi li ma jeħlux tajjeb

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu mħeġġa jżommu iġjene tajba fil-ħalq, jagħmlu check-ups dentali regolari u jirrapportaw minnufih kwalunkwe sintomi fil-ħalq bħal ċaqliq ta’ snien, uġigħ jew nefħa, jew nuqqas ta’ fejqan ta’ feriti jew nixxija waqt it-trattament b’Zoledronic Acid Teva.

Meta jkunu qed jingħataw il-kura, proċeduri dentali invasivi għandhom isiru biss wara kunsiderazzjoni bir-reqqa u għandhom jiġu evitati meta jingħataw qrib ħafna amministrazzjoni ta’ zoledronic acid. Għall-pazjenti li jiżviluppaw osteonekrożi tax-xedaq waqt terapija b’bisfosfonati, proċeduri ta’ kirurġija fis-snien jistgħu jaggravaw il-kundizzjoni. Għall-pazjenti li jkollhom bżonn proċeduri fis- snien, m’hemmx tagħrif li jindika jekk il-waqfien tal-kura b’bisphosphonate jnaqqasx ir-riskju ta’ osteonekrożi tax-xedaq.

Il-pjan ta’ ġestjoni għall-pazjenti li jiżviluppaw ONJ għandu jitwaqqaf f’kollaborazzjoni mill-qrib bejn it-tabib kuranti u dentist jew kirurgu tal-ħalq b’għarfien espert fl-ONJ. Għandha tiġi kkunsidrata l- interruzzjoni temporanja tat-trattament b’zoledronic acid sakemm tiġi riżolta l-kundizzjoni u l-fatturi li jikkontribwixxu għar-riskji għandhom jitnaqqsu kull fejn possibbli.

Osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ

Ġiet irrapportata osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ bil-bifosfonati, prinċipalment assoċjata ma’ terapija fit-tul. Il-fatturi ta’ riskju possibbli għal osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ jinkludu l-użu ta’ sterojdi u kimoterapija u/jew fatturi ta’ riskju lokali bħal infezzjoni jew trawma. Il-possibbiltà ta’ osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti li qegħdin jirċievu bifosfonati li jkollhom sintomi fil-widnejn inklużi infezzjonijiet kroniċi tal-widna.

Uġigħ muskoluskeletriku

Mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, uġigħ sever u kultant li jnaqqas il-ħila tal-movimenti fl- għadam, ġogi u/jew muskoli kienu rappurtati f’pazjenti li jkunu qed jieħdu zoledronic acid. Madankollu dawn ir-rapporti ma kienux frekwenti. Iż-żmien li ħadu s-sintomi biex jidhru kien ivarja bejn jum wieħed għal ħafna xhur wara li tkun bdiet il-kura. Il-parti l-kbira tal-pazjenti straħu mis- sintomi wara li waqqfu l-kura. Parti minnhom reġgħu ħarġulhom is-sintomi meta reġgħu ingħataw zoledronic acid jew bisphosphonate ieħor.

Ksur atipiku fil-qasba tas-sieq

Ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku fil-qasba tas-sieqkien irrappurtat bit-terapija tal- bisphosphonate, l-aktar f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura għal tul ta’ żmien għall-osteoporożi. Dan il-ksur transversali jew qasir u mmejjel jista’ jseħħ matul l-għadma kollha tal-wirk minn eżatt taħt il- lesser trochanter sa eżatt fuq is-supracondylar flare. Dan il-ksur iseħħ wara xi daqqa ħafifa jew mingħajr ma jkun hemm l-ebda impatt u xi pazjenti jkollhom uġigħ fil-koxxa jew fl-irqiq ta’ bejn il- koxxa u ż-żaqq, li ħafna drabi jkun assoċjat ma’ karatteristiċi ta’ ksur minn stress f’immaġini, minn ġimgħat sa xhur qabel ma l-pazjent ikollu ksur totali tal-għadma tal-wirk. Spiss il-ksur ikun fuq iż- żewġ naħat; għaldaqstant il-wirk oppost għandu jiġi eżaminat f’pazjenti kkurati bil-bisphosphonate li kellhom ksur fil-parti vertikali u twila tal-wirk. Kien irrappurtat ukoll li dan il-ksur ma jfieqx sew. F’pazjenti maħsuba li għandhom ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif tat-terapija bil-bisphosphonate sakemm il-pazjent issirlu evalwazzjoni, fuq bażi ta’ stima individwali ta’ benefiċċju u riskju.

Waqt kura bil-bisphosphonate l-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex jirrappurtaw kwalunkwe uġigħ fil-koxxa, fil-ġenbejn jew fl-irqiq ta’ bejn iż-żaqq u l-koxxa u kull pazjent li jkollu sintomi bħal dawn għandha ssirlu evalwazzjoni għal ksur mhux komplut tal-għadma tal-wirk.

Ipokalċimija

Ipokalċimija kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’Zoledronic acid Teva. Arritmiji tal-qalb u avvenimenti newroloġiċi avversi (inkluż konvulżjonijiet, ipoestesija u tetanja) ġew irrappurtati kawża ta’ każijiet ta’ ipokalċimija qawwija. Ġew irrappurtati każijiet ta’ ipokalċimija qawwija li ħtieġu li l- pazjent jiddaħħal l-isptar. F’xi waqtiet, l-ipokalċimija tista’ tkun ta’ theddida għall-ħajja (ara sezzjoni

4.8). Hijarakkomandata attenzjoni metaZoledronic acid Tevajingħata flimkien ma’ prodotti mediċinalimagħrufa li jikkawżawipokalċimija, għax jista’ jkollhomeffettsinerġistikuli jwassal għalipokalċimijasevera(ara sezzjoni 4.5).Il-kalċju fis-serumgħandu jitkejjeluipokalċimijagħandha tiġi kkoreġutaqabel matinbeda terapija b’Zoledronic acid Teva. Il-pazjentigħandhom jingħataw supplimentiadegwatita’ kalċjuu vitaminaD.

Eċċipjenti

Zoledronic acid Teva fih 15.6 mmol (jew 359.6 mg) ta’ sodium (23 mg) f’kull doża. Dan għandu jitqies f’pazjenti li jikkontrollaw l-ammont ta’ sodium li jieħdu fid-dieta.

4.5 Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali oħra u forom ora ta’ interazzjoni

Fi studji kliniċi, zoledronic acid ingħata flimkien ma’ mediċini li jintużaw ta’ spiss kontra l-kanċer, dijuretiċi, antibijotiċi u analġeżiċi, mingħajr ma kien hemm interazzjonijiet li kienu klinikament evidenti. Ma jidhirx li zoledronic acid jeħel b’xi mod apprezzabli mal-proteini fil-plażma u mhuwiex impeditur tal-enzima umana P450 in vitro (ara sezzjoni 5.2), iżda ma twettaq l-ebda studju kliniku formali ta’ interazzjoni.

Wieħed għandu joqgħod attent meta jagħti bisfosfonati ma’ aminoglikosidi, calcitonin jew dijuretiċi loop, minħabba li dawn jista’ jkollhom effett addittiv, li jirriżulta f’livell baxx ta’ kalċju fis-serum għal perjodi itwal milli jkun hemm bżonn(ara sezzjoni 4.4).

Wieħed għandu joqgħod attent meta Zoledronic acid Teva jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jistgħu jikkawżaw tossiċità tal-kliewi. Wieħed għandu joqgħod attent ukoll għall-possibiltà li l- livelli ta’ magnesium fid-demm jaqgħu matul il-kura.

F’pazjenti b’majeloma multipla,ir-riskju ta’ disfunzjoni tal-kliewi jista’ jiżdied meta Zoledronic acid Teva jintuża flimkien ma’ thalidomide.

Hija rrikmandata l-kawtela meta Zoledronic acid Teva jingħata ma’ prodotti mediċinali antianġioġeniċi minħabba li kienet osservata żieda fl-inċidenza ta’ ONJ f’pazjenti kkurati b’dawn il-prodotti mediċinali fl-istess waqt.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ zoledronic acid waqt it-tqala. Studji fl-annimali fuq is- sistema riproduttiva b’zoledronic acid wrew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Zoledronic acid Teva m’għandux jintuża waqt it-tqala.Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jingħataw parir biexjevitaw li joħorġu tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk zolendronic acid joħroġx mal-ħalib tas-sider tal-mara. Zoledronic acid Teva huwa kontra-indikat f’nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Zoledronic acid ġie evalwat fil-firien għall-possibbiltà ta’ effetti mhux mixtieqa fuq il-fertilità tal- ġenerazzjoni parentali u ta’ F1. Dan irriżulta f’effetti farmakoloġiċi eżaġerati meqjusin li huma relatati mal-inibizzjoni tal-kompost tal-metabolizzazzjoni tal-kalċju tal-iskeletru, li tirriżulta f’ipokalċimja ta’ dawk li jkunu waslu biex jwelldu, effett tal-klassi tal-bisfosfonati, distoċja u waqfien qabel iż-żmien tal-istudju. B’hekk dawn ir-riżultati pprekludew id-determinazzjoni ta’ effett definittiv ta’ zoledronic acid fuq il-fertilità fil-bnedmin.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Reazzjonijiet mhux mixtieqa, bħal sturdament u ħedla ta’ ngħas, jista’ jkollhom influwenza fuq il-ħila li ssuq jew tħaddem magni, għaldaqstant wieħed għandu joqgħod attent meta juża Zoledronic acid Teva waqt li qed isuq jew iħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi żmien tlett ijiem wara l-għoti ta’ zoledronic acid, ġiet irrappurtata spiss reazzjoni ta’ fażi akuta, b’sintomi li jinkludu uġigħ fl-għadam, deni, għeja, artralġja, mijalġja u tertir u artrite b’nefħa sussegwenti fil-ġogi; dawn is-sintomi normalment jgħaddu fi ftit ġranet (ara d-deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula).

Dawn li ġejjin huma r-riskji identifikati importanti b’zoledronic acid fl-indikazzjonijiet approvati: Indeboliment tal-funzjoni renali, osteonekrożi tax-xedaq, reazzjoni ta’ fażi akuta, ipokalċimija, fibrillazzjoni tal-atrija, anafilassi, marda tal-interstizju tal-pulmun. Il-frekwenzi għal kull wieħed minn dawn ir-riskji identifikati huma murija fit-Tabella 1.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

L-effetti avversi li ġejjin, elenkati f’Tabella 1 inġabru f’daqqa mill-istudji kliniċi u minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq wara kura li fil-parti l-kbira kienet kronika b’zoledronic acid 4 mg:

Tabella 2

Ir-reazzjonijiet avversi qegħdin imqassmin taħt it-titlu tal-frekwenza, l-aktar frekwenti l-ewwel, bil- konvenzjoni: Komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa <1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100),

rari ( 1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Komuni:

Anemija

Mhux komuni:

Thromboċitopenja, lewkopenja

Rari:

Panċitopenja

Disturbi fis-sistema immuni

 

Mhux komuni:

Reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva

Rari:

Edema anġjonewrotika

Disturbi psikjatriċi

 

Mhux komuni:

Ansjetà, disturbi tal-irqad

Rari:

Konfużjoni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

Mhux komuni:

Sturdament, parasteżija, disgweżja, ipoesteżija,

 

iperesteżija, tregħid, ħedla ta’ ngħas

Rari ħafna

Konvulżjonijiet, ipoaestesija u tetanja (kawża

 

ta’ ipokalċimija)

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

Konġunktivite

Mhux komuni:

Vista mċajpra, skleritie u infjammazzjoni

 

orbitali

Rari:

Uvejite

Rari ħafna:

Episklerite

Disturbi fil-qalb

 

Mhux komuni:

Pressjoni għolja, pressjoni baxxa, fibrillazzjoni

 

atrijali, pressjoni baxxa li twassal għal sinkope

 

jew kollass ċirkolatorju

Rari:

Bradikardja, arritmija tal-qalb (kawża ta’

 

ipokalċemija)

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Mhux komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla, għafis tal-bronki

Rari:

Mard tal-pulmun interstizjali

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni:

Tqallih, rimettar, tnaqqis fl-aptit

Mhux komuni:

Dijarea, stitikezza, uġigħ addominali,

 

dispepsja, stomatite, ħalq xott

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Mhux komuni:

Ħakk, raxx, (inklużi raxx bi ħmura u dak

 

makulari), żieda fl-għaraq

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Komuni:

Uġigħ fl-għadam, mijalġja, artralġja, uġigħ

 

mal-ġisem kollu

Mhux komuni:

Spażmi fil-muskoli, osteonekrożi tax-xedaq

Rari ħafna:

Osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ

 

(reazzjoni avversa għall-klassi bifosfonati)

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

Komuni:

Indeboliment renali

Mhux komuni:

Insuffiċjenza renali, ħematurja, proteinurja

Rari:

Sindrome Fanconi Akkwiżita

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni:

Deni, sindrome li tixbah l-influwenza (inklużi

 

għejja, tertir, tħossok marid u ssir ruxxan)

Mhux komuni:

Astenja, edima periferali, reazzjoni fis-sit tal-

 

injezzjoni (inklużi uġigħ, irritazzjoni, nefħa,

 

ebusija), uġigħ fis-sider, u żieda fil-piż,

 

reazzjoni anafilattika/xokk anafilattiku,

 

urtikarja

Rari:

Artrite u nefħa fil-ġogi bħala sintomu ta’

 

reazzjoni ta’ fażi akuta

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Livell baxx ta’ phosphate fid-demm

Komuni:

Żieda fil-livelli tal-kreatinina u urea fid-demm,

 

livell baxx tal-calcium fid-demm

Mhux komuni:

Livell baxx ta’ magnesium fid-demm Livell

 

baxx ta’ potassium fid-demm

Rari:

Livell għoli ta’ potassium u ta’ sodium fid-

 

demm

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Indeboliment tal-funzjoni renali

Zoledronic acid ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ nuqqas ta’ funzjoni renali. F’ġabra ta’ diversi analiżidwar is-sigurtà waqt il-provi ta’ reġistrazzjoni ta’ zoledronic acid għall-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti li għandhom kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam, il-frekwenza ta’ episodji avversi ta’ indeboliment tal-kliewi li jistgħu jkunu relatati ma’ zoledronic acid (reazzjonijiet avversi) kienet kif ġej: majeloma multipla (3.2%), kanċer tal-prostata (3.1%), kanċer tas-sider (4.3%), tumuri tal-pulmun u tumuri solidi oħrajn (3.2%).Il-fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal għad-deterjorament fil-funzjoni renali jinkludu d-deidrazzjoni, indeboliment renali diġà eżistenti, ċikli multipli ta’ zoledronic acid jew ta’ bisfosfonati oħrajn, kif ukoll l-użu konkomittanti ta’ mediċini nefrotossiċi jew l-użu ta’ ħin iqsar ta’ infużjoni minn dak attwalment irrakkomandat. Id-deterjorament renali, il-progressjoni għall- insuffiċjenza renali u d-dijaliżi ġew irrapportati f’pazjenti wara d-doża tal-bidu jew wara doża waħda ta’ 4 mg zoledronic acid (ara sezzjoni 4.4).

Osteonekrożi tax-xedaq

Każijiet ta’ osteonekrożi tax-xedaq kienu rappurtati, l-aktar f’pazjenti bil-kanċer kurati bi prodotti mediċinali li jinibixxu r-resorbiment tal-għadam, bħal zoledronic acid (ara sezzjoni 4.4). Ħafna minn dawn il-pazjenti kienu qed jirċievu wkoll kimoterapija u kortikosterojdi u kellhom sinjali ta’ infezzjoni lokali inkluż ostejomajelitis. Il-parti l-kbira tar-rapporti jirreferu għall-pazjenti wara li kellhom qlugħ ta’ snien jew operazzjonijiet oħra fis-snien.

Fibrillazzjoni tal-atrija

Fi prova waħda kkontrollata, double-blind u magħmula b’mod każwali fuq 3 snin li evalwat l-effikaċja u s-sigurtà ta’ 5 mg ta’ aċidu żoledroniku darba fis-sena mqabbel ma’ plaċebo fil-kura tal-osteoporożi ta’ wara l-menopawża (PMO), l-inċidenza globali ta’ fibrillazzjoni tal-atrija kienet ta’ 2.5% (96 minn 3,862) u 1.9% (75 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw 5 mg ta’ zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. Ir-rata ta’ avvenimenti avversi serji ta’ fibrillazzjoni tal-atrija kienet ta’ 1.3% (51 minn 3,862) u 0.6% (22 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw 5 mg ta’ zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. L-iżbilanċ osservat f’din il-prova ma ġiex osservat fi provi oħrajn b’zoledronic acid, inklużi dawk b’4 mg ta’ zoledronic acid (zoledronic acid) kull 3-4 ġimgħat f’pazjenti tal-onkoloġija. Il-mekkaniżmu wara ż-żieda fl-inċidenza ta’ fibrillazzjoni tal-atrija f’din l- unika prova klinika m’huwiex magħruf.

Reazzjoni ta’ fażi akuta

Din ir-reazzjoni avversa kontra l-mediċina tikkonsisti f’sensiela ta’ sintomi li jinkludu deni, mijalġja, uġigħ ta’ ras, uġigħ fl-estremitajiet, nawżja, rimettar, dijarea, altralġja u artrite b’nefħa sussegwenti fil- ġogi. Iż-żmien ta’ meta tibda huwa ≤3 ijiem wara l-infużjoni ta’ zoledronic acid, u r-reazzjoni hija wkoll magħrufa bit-termini ta’ sintomi “li jixbħu l-influwenza” jew “ta’ wara d-doża”.

Ksur atipiku fil –qasba tas-sieq

Mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq dawn il-ġrajjiet kienu rrappurtati (frekwenza rari): ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku tal-għadma tal-wirk (reazzjoni avversa tal-klassi tal-bisphosphonate).

ADRs marbutin ma’ ipokalċimija

L-ipokalċimija hija riskju identifikat importanti b’Zoledronic acid Teva meta fl-indikazzjonijiet approvati. Abbażi tal-analiżi mill-ġdid kemm tal-każijiet minn provi kliniċi kif ukoll ta’ wara t-tqegħid fis-suq, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn it-terapija b’Zoledronic acid Teva, l-avveniment irrappurtat ta’ ipokalċimija, u l-iżvilupp sekondarju ta’ arritmija tal-qalb. Barra minn hekk, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn ipokalċimija u avvenimenti newroloġiċi sekondarji rrappurtati f’dawn il-każijiet li jinkludu: konvulżjonijiet, ipoestesija u tetanja (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-esperjenza klinika b’doża eċċessiva akuta ta’ zoledronic acid hija limitata. L-għoti ta’ dożi sa 48 mg ta’ zoledronic acid bi żball ġew irrapportati. Pazjenti li ngħataw dożi ogħla minn dawk rakkommandati (ara sezzjoni 4.2) għandhom jiġu sorveljati bir-reqqa peress li dehru indeboliment tal-funzjoni renali (inkluża insuffiċjenza renali) u anormalitajiet tal-elettroliti fis-serum (inklużi calcium, phosphorus u magnesium). F’każ li jkun hemm inżul fil-livell ta’ calcium fid-demm infużjonijiet ta’ calcium gluconate għandhom jingħataw hekk kif ikun klinikament indikat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għall-kura ta’ mard tal-għadam, bisfosfonati, Kodiċi ATC: M05BA08

Zoledronic acid jagħmel parti mill-klassi ta’ bisfosfonati u jaħdem l-aktar fuq l-għadam. Huwa impeditur tar-risorbiment tal-għadam minn osteoklasts.

Il-mod silettiv ta’ kif jaħdmu l-bisfosfonati fuq l-għadam ġej mill-affinità qawwija li għandhom għall- għadam mineralizzat, iżda l-mekkaniżmu preċiz fuq livell molekulari li jwassal għall-impedizzjoni tal- attività tal-osteoklasts għadu mħux magħruf għal kollox. Fi studji fuq annimali li damu għaddejin għal tul ta’ żmien urew li zoledronic acid jimpedixxi r-risorbiment tal-għadam mingħajr ma jaffettwa ħażin il-formazzjoni, mineralizzazzjoni jew il-propjetajiet mekkaniċi tal-għadam.

Barra li hu impeditur tar-risorbiment tal-għadam, zoledronic acid għandu wkoll diversi effetti kontra t- tumuri li jistgħu jikkontribwixxu lejn l-effikaċja tiegħu fil-kura ta’ metastasi fl-għadam. Studji ta’ qabel l-użu kliniku wrew dawn il-kwalitajiet li ġejjin:

-In vivo: Impediment tar-risorbiment tal-għadam minn osteoklasts, biex b’hekk ibiddlu l-mikro- ambjent tal-mudullun u allura titnaqqaslu l-ħila li jkattar iċ-ċelloli tat-tumur, għandu effett kontra t-tkattir mill-ġdid tal-provvista ta’ demm lit-tumur u effett kontra l-uġigħ.

-In vitro: Iwaqqaf it-tkattir ta’ osteoblasts, għandu effett dirett kontra t-tkattir taċ-ċelluli tat-tumur u wkoll effett pro-apoptotiku fuq iċ-ċelloli tat-tumur, jaħdem b’mod sinerġistiku ma’ prodotti mediċinali oħrajn kontra l-kanċer biex jagħmel effett li jfixkel it-tkattir taċ-ċelloli tat- tumur, kif ukoll għandu attività kontra l-adeżjoni/l-invażjoni.

Riżultati ta’ provi kliniċi dwar il-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti li għandhom kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam

L-ewwel studju randomised, double-blind u kkontrollat bi plaċebo qabbel zoledronic acid4 mg ma’ plaċebo fil-prevenzjoni ta’ effetti skeletriċi (SRE) f’pazjenti b’kanċer tal-prostata. Zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti n-numru ta’ pazjenti li ħassew mill-inqas effett skeletriku (SRE)

wieħed, tawwal iż-żmien medja għall-ewwel SRE b’> 5 xhur, u naqqas l-inċidenża annwali ta’ dawn l- effetti bħala rata għal kull pazjent – rata ta’ morbożità skeletrika. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis ta’ 36% fir-riskju li wieħed jiżviluppa SRE fil-grupp fuq zoledronic acid 4 mg, meta mqabbel ma’ pazjenti fuq plaċebo. Pazjenti fuq kura b’zoledronic acid 4 mg rrapurtaw inqas żieda fl-uġigħ minn dawk li kienu fuq plaċebo, u d-differenza kienet sinifikanti fit-3, 9, 21 u 24 xhar. Pazjenti fuq zoledronic acid 4 mg sofrew anqas ksur patoloġiku. L-effetti tal-kura kienu inqas f’pazjenti li kellhom leżjonijiet blastiċi. Riżultati li juru l-effikaċja f’dawn il-pazjenti jinsabu f’Tabella 2.

Fi studju ieħor li nkluda tumuri solidi oħra barra dawk tas-sider jew tal-prostata, urew li zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti l-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom SRE, tawwal iż-żmien medju għall-ewwel SRE b’> xahrejn, u naqqas ir-rata ta’ morbożità skeletrika. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis ta’ 30.7% tar-riskju li wieħed jiżviluppa SRE għal dawk fuq kura b’zoledronic acid 4 mg, meta mqabbla ma’ pazjenti fuq plaċebo. Riżultati dwar l-effikaċja jinsabu f’Tabella 3.

Tabella 3: Riżultati li juru l-effikaċja (pazjenti b’kanċer tal-prostata li qed jieħdu kura b’ormoni)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

 

acid

 

acid

 

 

acid

 

 

 

4 mg

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti

 

 

b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.028

 

0.052

 

 

0.119

 

Żmien medjan għal

MM

 

MM

MM

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.009

 

0.020

 

 

0.055

 

Rata ta’ morbożità

0.77

1.47

0.20

 

0.45

0.42

 

0.89

skeletrika

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.005

 

0.023

 

 

0.060

 

Tnaqqis ta’ riskju li

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.002

 

MA

 

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u wkoll ksur band’oħra

**Jiġbor l-avvenimenti skeletriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull

avveniment tul il-prova MM Mhux Milħuq

MA Mhux Applikabbli

Tabella 4: Riżultati li juru l-effikaċja (pazjenti b’tumuri solidi oħra barra dawk tas-sider u tal- prostata)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic acid

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

 

4 mg

 

acid

 

 

acid

 

 

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

Proporzjon ta’

 

 

pazjenti b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.039

 

0.064

 

 

0.173

 

Żmien medjan għal

MM

 

MM

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.009

 

0.020

 

 

0.079

 

Rata ta’ morbożità

1.74

2.71

0.39

 

0.63

1.24

 

1.89

skeletrika

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.012

 

0.066

 

 

0.099

 

Tnaqqis ta’ riskju li

30.7

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.003

 

MA

 

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u dawk band’oħra

**Jiġbor l-avvenimenti skeletriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull avveniment tul il-prova

MM Mhux Milħuq

MA Mhux Applikabbli

Fit-tielet prova randomised u double-blind tal-fażi III, 4 mg ta’ zoledronic acid jew 90 mg ta’ pamidronate, mogħtija kull 3sa4 gimgħat ġew imqabbla f’pazjenti b’majeloma multipla jew kanċer tas-sider li kellhom mill-inqas leżjoni waħda fl-għadam. Ir-riżultati wrew li 4 mg zoledronic acid kellu effikaċja komparabbli ma’ 90 mg pamidronate fil-prevenżjoni ta’ SREs. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis sinifikanti ta’ 16% tar-riskju f’pazjenti fuq kura b’zoledronic acid, meta mqabbla ma’ pazjenti fuq pamidronate. Riżultati li juru l-effikaċja f’dawn il-pazjenti jinsabu f’Tabella 4.

Tabella 5: Riżultati li juru l-effikaċja (pazjenti b’kanċer fis-sider jew b’majeloma multipla)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic acid

Pam

zoledronic

 

Pam

zoledronic

 

Pam

 

4 mg

 

90 mg

acid

 

90 mg

acid 4 mg

 

90 mg

 

 

 

 

4 mg

 

 

 

 

 

N

 

 

 

Proporzjon ta’

 

 

 

pazjenti b’SREs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.198

 

0.653

 

 

0.037

 

Żmien medjan għal

 

MM

 

MM

 

MM

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.151

 

0.672

 

 

0.026

 

Rata ta’ morbożità

1.04

 

1.39

0.53

 

0.60

0.47

 

0.71

skeletrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.084

 

0.614

 

 

0.015

 

Tnaqqis ta’ riskju li

 

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.030

 

MA

 

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar kif ukoll band’oħra

**Jagħti kont għall-avvenimenti skeletriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull avveniment tul il-prova

MM Mhux Milħuq

MA Mhux Applikabbli

Zoledronic acid 4 mg kien studjat ukoll fi prova double-blind, randomised, kontrollata bi plaċebo f’228 pazjent b’metastasi tal-għadam dokumentata minn kanċer tas-sider sabiex ikun evalwat l-effett ta’ 4 mg ta’ zoledronic acid fuq ir-rata tal-proporzjon tal-każijiet relatati mal-għadam (SRE), kalkulat bħala n-numru totali ta’ każijiet ta’ SRE (bl-esklużjoni ta’ iperkalċimja u rranġata għall-qabel il-ksur), diviż mat-totali tal-perijodu ta’ riskju. Il-pazjenti jirċievu jew 4 mg zoledronic acid jew plaċebo kull erba’ ġimgħat għal sena. Il-pazjenti kienu mqassmin l-istess fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid u dak bi plaċebo.

Fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid, titjib statistikament sinifikanti fil-punteġġi tal-uġigħ (permezz tal- Brief Pain Inventory, BPI) deher mar-4 ġimgħa u ma’ kull punt sussegwenti waqt l-istudju, meta mqabbel mal-plaċebo (Figura 1). Il-punteġġ tal-uġigħ għal zoledronic acid kien taħt il-linja bażi b’mod konsistenti u tnaqqis fl-uġigħ kellu tendenza li jġib miegħu tnaqqis fil-punteġġ ta’ analġeżiċi.

Figura 1: Medja tal-bidliet mil-linja bażi fil-punteġġi BPI. Differenzi statistikament sinifikanti huma mmarkati (*p<0.05) għat-tqabbil bejn kura u oħra. (4 mg zoledronic acid kontra plaċebo)

Riżultati ta’ provi kliniċi fil-kura ta’ TIH

Studji kliniċi ta’ żieda fil-livell ta’ calcium fid-demm minħabba tumuri (TIH) wrew li l-effett ta’ zoledronic acid huwa karatterizzat minn tnaqqis ta’ calcium fis-serum u tnaqqis fl-eskrezzjoni urinarja ta’ calcium. Fi studji ta’ Fazi I għat-tfittxija tad-doża li għandha tingħata f’pazjenti b’TIH ta’ grad ħafif sa moderat, id-dożi effettivi li ġew ittestjati kienu fil-medda ta’ madwar 1.22.5 mg.

Biex jiġu evalwati l-effetti ta’ 4 mg zoledronic acid mqabbla ma’ dawk ta’ pamidronate 90 mg, ir-riżultati ta’ żewġ studji pivitali multiċentriċi f’pazjenti b’TIH ġew ikkombinati f’analiżi ippjanata minn qabel. Il-livelli ta’ calcium fis-serum ikkoreġut, marru lura għan-normal b’pass aktar mgħaġġel fir-raba’ jum b’zoledronic acid 8 mg u fis-seba’ jum b’zoledronic acid 4 mg u 8 mg. Ir-rati ta’ rispons li ġejjin ġew osservati:

Tabella 6: Proporzjon ta’ pazjenti li rrispondew kompletament għall-kura skont il-ġurnata fl-istudji kkombinati ta’ TIH

 

4 Ġurnata

7 Ġurnata

10 Ġurnata

Zoledronic acid 4 mg (N=86)

45.3%

(p=0.104)

82.6% (p=0.005)*

88.4% (p=0.002)*

Zoledronic acid 8 mg (N=90)

55.6%

(p=0.021)*

83.3% (p=0.010)*

86.7% (p=0.015)*

Pamidronate 90 mg (N=99)

33.3%

 

63.6%

69.7%

*Valur-p imqabbla ma’ pamidronate

Iż-żmien medjan li ħa l-livell ta’ calcium fid-demm biex mar lura għan-normal kien 4 ijiem. Iż-żmien medjan biex jerġa’ jogħla (livell ta’ kaljċu fis-serum ikkoreġut għall-albumina reġa’ tela’ għal-

2.9 mmol/l) kien ta’ 30 sa 40 ġurnata għall-pazjenti fuq kura b’zoledronic acid kontra 17-il ġurnata f’pazjenti li kienu fuq pamidronate 90 mg (valuri-p: 0.001 għal 4 mg u 0.007 għal 8 mg zoledronic acid). Ma kienx hemm differenzi statistikament rilevanti bejn iż-żewġ dożi ta’ zoledronic acid.

F’provi kliniċi, 69 pazjent li rkadew jew ma kellhomx effett bl-ewwel kura (b’zoledronic acid 4 mg, 8 mg jew pamidronate 90 mg), reġgħu ngħataw 8 mg zoledronic acid. Ir-rata ta’ rispons f’dawn il-

pazjenti kienet ta’ madwar 52%. Billi dawk il-pazjenti reġgħu ngħataw kura b’doża ta’ 8 mg biss, m’hemmx tagħrif biex ikun jista’ jitqabbel ma’ rispons għal doża ta’ 4 mg zoledronic acid.

Fi provi kliniċi fuq pazjenti b’żieda fil-livell tal-calcium fid-demm minħabba tumuri (TIH), il-profil ta’ sigurtà fost it-tliet gruppi ttrattati (zoledronic acid 4 mg u zoledronic acid 8 mg u pamidronate) kien tal-istess mill-lat ta’ tipi u severità.

Popolazzjoni pedjatrika

Riżultati ta’ prova klinika fil-kura ta’ osteoġenesi imperfecta severa f’pazjenti pedjatriċi mill-età tasena sa 17-il sena

L-effetti tazoledronic acid mogħti ġol-vina fil-kura ta’ pazjenti pedjatriċi (mill-età ta’ sena sa 17- il sena) b’osteoġenesi imperfecta severa (tipi I,III u IV) tqabblu ma’ pamidronate mogħti ġol-vina fi

studju wieħed internazzjonali, multiċentriku, randomised, open labelb’74 u 76 pazjent f’kull grupp ta’ kura, rispettivament. Il-perjodu ta’ żmien ta’ kura tal-istudju kien ta’ 12-il xahar u qabel dan kien hemm perjodu ta’ testijiet ta’ stħarriġ li dam minn 4 sa 9 ġimgħat u li matulu s-supplimenti tal-calcium u l-vitamina D ittieħdu għal mill-anqas ġimagħtejn. Fil-programm kliniku pazjenti li l-età tagħhom kienet minnsena sa <3 snin irċivew 0.025 mg/kg zoledronic acid (sad-doża waħda massima ta’

0.35 mg) kull 3 xhur u pazjenti li l-età tagħhom kienet minn 3 snin sa 17-il sena rċivew 0.05 mg/kg zoledronic acid (sad-doża waħda massima ta’ 0.83 mg) kull 3 xhur. Studju taestensjoni sar sabiex tiġi eżaminata s-sigurtà fil-kliewi u ġenerali fuq perjodu twil tażmien bgħoti tazoledronic acid darba jew darbtejn fis-sena fuq perjodu estiż ta12-il xahar ieħor takura fi tfal li kienu temmew sena takura bzoledronic acid jew bpamidronate fl-istudju prinċipali.

Il-punt aħħari ewlieni tal-istudju kien il-perċentwal ta’ bidla mil-linja bażi fid-densità minerali tal- għadam (BMD) fil-parti lumbar tas-sinsla wara 12-il xahar ta’ kura. L-istima tal-effetti tal-kura fuq il- BMD kienu jixxiebhu, iżda t-tifsil tal-prova ma kienx b’saħħtu biżżejjed biex jistabbilixxi l-fatt li l- effikaċja ta’ zoledronic acidma kinitx inferjuri. B’mod partikolari ma kien hemm l-ebda evidenza ċara ta’ effikaċja fuq l-inċidenza ta’ ksur jew fuq l-uġigħ. Każijiet avversi ta’ ksur fl-għadam twil tar-riġel kienu rrappurtati f’madwar 24% (femur) u 14% (tibia) ta’ pazjenti li kellhom osteoġenesi imperfecta severa kkurati b’zoledronic acid vs 12% u 5% ta’ pazjenti kkurati b’pamidronate, kienet x’kienet it-tip tal-marda u l-kawża tagħha iżda l-inċidenza globali ta’ ksur kienet kumparabbli għall-pazjenti kkurati b’zoledronic acid u pamidronate: 43% (32/74) vs 41% (31/76). L-interpretazzjoni tar-riskju ta’ ksur hija mfixkla mill-fatt li l-ksur huwa każ komuni f’pazjenti b’osteoġenesi imperfecta severa bħala parti mill-proċess tal-marda.

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi osservati f’din il-popolazzjoni kienu jixbhu dawk li dehru qabel fl-adulti b’tumuri avvanzati li jinvolvu l-għadam (ara sezzjoni 4.8). Ir-reazzjonijiet avversi kklassifikati taħt it- titli ta’ frekwenza, huma elekati f’Tabella 6. Ġiet użata l-klassifika konvenzjonali li ġejja: komuni

ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa <1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax titieħed stima mid-data disponibbli).

Tabella 7: Reazzjonijiet avversi osservati f’pazjenti pedjatriċi b’osteoġenesi imperfecta severa1

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Takikardija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Komuni:

Nasofarinġite

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ

Komuni:

Uġigħ fl-addome

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Komuni:

Uġigħ fl-idejn u s-saqajn, artralġja, uġigħ

 

muskoluskeletriku

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Deni, għeja

Komuni:

Reazzjoni ta’ fażi akuta, uġigħ

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Ipokalċemija

Komuni:

Ipofosfatimija

1 Reazzjonijiet avversi li seħħew bi frekwenzi <5% kienu stmati b’mod mediku u intwera li dawn il- każijiet kienu konsistenti mal-profil ta’ sigurtà stabbilit tajjeb ta’ zoledronic acid (ara sezzjoni 4.8).

F’pazjenti pedjatriċi b’osteoġenesi imperfecta severa, zoledronic acid jidher li huwa assoċjat ma’ riskji jispikkaw aktar għal reazzjonijiet tal-fażi akuta, ipoklaċimija u takikardija mingħajr spjegazzjoni, meta mqabbel ma’ pamidronate, iżda din id-differenza naqset wara infużjonijiet sussegwenti.

L-Aġenzija Ewropea dwar il-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’zoledronic acid f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ żieda fil-livell ta’ calcium fid- demm kawża ta’ tumuri u l-prevenzjoni ta’ problemi skeletriċi f’pazjenti b’kanċer avvanzat li jinvolvi l-għadam (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni fuq l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Infużjonijiet ta’ darba jew multipli fuq medda ta’ 5-minuti u 15-il minuta, u f’dożi ta’ 2,4,8, u 16 mg ta’ zoledronic acid f’64 pazjent b’metastasi fl-għadam, taw tagħrif farmakokinetiku hekk kif ġej, u li nstab li ma kienux jiddependu fuq id-doża.

Wara li nbdiet l-infużjoni ta’ zoledronic acid, il-konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid fil-plażma telgħet malajr ħafna u laħqet l-ogħla livelli ma’ tmiem l-infużjoni u minn hemm ’l quddiem naqset malajr għal < 10% tal-ogħla livelli wara 4 sigħat u <1% tal-għola livell wara 24 siegħa, u wara dan kien hemm perijodu twil fejn il-konċentrazzjoni kienet baxxa ħafna, mhux aktar minn 0.1% tal-ogħla livell sa ma kienet tmiss it-tieni infużjoni ta’ zoledronic acid fit-28 jum.

Zoledronic acid mogħti ġol-vina jiġi eliminat mill-ġisem bi proċess li fih tliet fażijiet: proċess mgħaġġel b’żewġ fażijiet li jneħħi l-mediċina miċ-ċirkolazzjoni sistemika, b’half-lives ta’ t½α0.24 u t½β 1.87 sigħat, segwit minn fażi ta’ eliminazzjoni twila b’half-life ta’ eliminazzjoni terminali ta’ t½γ

146 sigħat. Ma kien hemm l-ebda akkumulazzjoni ta’ zoledronic acid fil-plażma wara dożi multipli mogħtija kull 28 ġurnata. Zoledronic acid ma jiġix metabolizzat u jiġi eliminat fi stat mhux mibdul mill-kliewi. Fl-ewwel 24 siegħa, 39 ± 16% tad-doża mogħtija tiġi rkuprata fl-awrina, filwaqt li l-bqijja tkun fil-parti l-kbira marbuta mat-tessut tal-għadam. Mit-tessut tal-għadam jitħalla jmur lura bil-mod ħafna għal ġoċ-ċirkolazzjoni sistemika u minn hemm jiġi eliminat mill-kliewi. It-tneħħija totali mill- ġisem hija ta’ 5.04 ± 2.5 l/h, indipendenti mid-doża, u mhix affettwata minn sess, età, razza u piż tal- ġisem. Żieda fil-ħin tal-infużjoni minn 5 għal 15-il minuta, ikkawżat tnaqqis ta’ 30% fil- konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid fi tmiem l-infużjoni, iżda ma kellha l-ebda effett fuq l-erja taħt il- kurva ta’ konċentrazzjoni fil-plażma kontra l-ħin.

Bħal ma jiġri fil-każ ta’ bisfosfonati oħrajn, il-varjabbiltà minn pazjent għal ieħor f’parametri farmakokinetiċi għal zoledronic acid kienet għolja.

M’hemm l-ebda tagħrif farmakokinetiku għal pazjenti li għandhom żieda fil-livell ta’ calcium fid- demm jew li għandhom insuffiċjenza tal-fwied. Zoledronic acid ma jimpedixxix l-enzimi tal-bniedem P450 in vitro, ma jurix biotrasformazzjoni, u fi studji li saru fuq annimali, <3% tad-doża mogħtija nstabet fl-ippurgar li jissuġġerixxi li l-funzjoni tal-fwied ftit li xejn għandha rwol rilevanti fil- farmakokinetiċi ta’ zoledronic acid.

It-tneħħija renali ta’ zoledronic acid ġiet korrelatata mat-tneħħija ta’ kreatinina bi tneħħija renali li tirrappreżenta 75 ± 33% tat-tneħħija tal-kreatinina, li wriet medja ta’ 84 ± 29 ml/min (minn 22 sa 143 ml/min) fl-64 pazjent bil-kanċer li kienu studjati. Analiżi tal-popolazzjoni wriet li għal pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 20 ml/min (indeboliment sever tal-kliewi), jew 50 ml/min (indeboliment moderat), it-tneħħija ta’ zoledronic acid li jikkorrispondi kien imbassar li jkun 37% jew 72%, rispettivament meta mqabbla ma’ pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 84 ml/min. Hemm biss tagħrif farmakokinetiku limitat f’pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina

<30 ml/min).

Fi studju in vitro, zoledronic acid wera affinità baxxa għall-komponenti ċellulari tad-demm uman, biproporzjon ta’ konċentrazzjonimedja ta’ demmgħalplażmata’ 0.59f’firxa ta’ konċentrazzjonijietta’ 30 ng/ml sa 5000 ng/ml. L-irbit mal-proteinifil-plażmahuwa baxx, bi proporzjonmhux marbutli jvarjaminn60% f’2 ng/mlsa 77% f’2000 ng/mlta’ zoledronic acid.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti pedjatriċi

Dejta farmakokinetika limitata fi tfal b’osteoġenesi imperfecta severa tissuġġerixxi li l- farmakokinetika ta’ zoledronic acid fit-tfal mill-età tabejn it-3 snin u s-17-il sena tixbah lil dik fl- adulti f’livell ta’ doża jixxiebah fmg/kg. L-età, il-piż tal-ġisem, is-sess u t-tneħħija tal-kreatinina jidhru li m’għandhom l-ebda effett fuq l-esponiment sistemiku ta’ zoledronic acid.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità akuta

L-ogħla doża waħidha ġol-vini li ma wasslitx għall-mewt kienet ta’ 10 mg/kg piż tal-ġisem fil-ġrieden, u ta’ 0.6 mg/kg fil-firien.

Tossiċità sottokronika u kronika

Zoledronic acid kien tollerat tajjeb meta ġie mogħti permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda fil-firien u ġol- vini fil-klieb f’dożi mhux aktar minn 0.02 mg/kg kuljum għal erba’ ġimgħat. Kienu tollerati tajjeb ukoll dożi ta’ 0.001 mg/kg/jum mogħtija taħt il-ġilda fil-firien u ta’ 0.005 mg/kg ġol-vini fil-klieb darba kull 23 jiem sa 52 ġimgħa.

Studji b’dożi ripetuti wrew ta’ spiss li kien hemm żieda fl-ammont ta’ sponġoża primarja fil-metafiżi tal-għadam twil f’annimali li jkunu għadhom qed jiżviluppaw u għal kważi d-dożi kollha, sejba li tirrifletti li din is-sustanza għandha effett farmakoloġiku li timpedixxi r-risorbiment.

Fi studji fl-annimali fuq tul ta’żmien b’dożi parenterali ripetuti, il-marġini tas-sigurtà relattivi mal- effetti fil-kliewi kienu żgħar imma l-livelli kumulattivi ta’ mingħajr avvenimenti avversi (NOAELs) fi studji b’doża waħda (1.6 mg/kg) u studji b’dożi multipli meħudin sa xahar (0.060.6 mg/kg/jum) ma ndikawx effetti fil-kliewi f’dożi ekwivalenti għal jew għola mill-ogħla dożi terapewtiċi intenzjonati għall-bniedem. L-għotja ripetuta tal-mediċina fuq żmien itwal b’dożi li laħqu l-ogħla doża terapewtika ta’ zoledronic acid intenzjonata għall-bniedem ikkawżat effetti tossikoloġiċi f’organi oħrajn, inkluż fis-sistema gastro-intestinali, fil-fwied, fil-milsa u fil-pulmun, u fil-postijiet minn fejn ikunu ngħataw l-injezzjoniet ġol-vini.

Tossiċità fis-sistema riproduttiva

Zoledronic acid kellu effetti teratoġeniċi meta ġie mogħti taħt il-ġilda fil-far b’dożi ta’ 0.2 mg/kg. Għalkemm ma kienx hemm teratoġeniċità u tossiċità tal-fetu fil-fniek, ġew osservati effetti tossiċi fl- omm. Uġigħ tal-ħlas deher bl-aktar doża baxxa (0.01 mg/kg piż tal-ġisem) ittestjat fil-far.

Potenzjal mutaġenetiku u karċinoġeniku

Zoledronic acid ma kienx mutaġenetiku f’testijiet għall-mutaġeniċità, filwaqt li testijiet għall- karċinoġeniċità ma ndikawx li għandu potenzjal karċinoġeniku.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Sodium citrate

Sodium chloride

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbilitajiet

Dan il-prodott mediċinali ma għandux jiġi mħallat ma’ soluzzjonijiet oħra li jkun fihom kalċjujew ma’ soluzzjonijiet oħra li jingħataw minn ġol-vina bħal soluzzjoni lactated Ringer, u għandha tingħata bħala soluzzjoni waħda minn ġol-vina f’linja ta’ infużjoni separata.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Flixkun mhux miftuħ: Sentejn.

Wara l-ewwel ftuħ: L-istabilità kimika u fiżika waqt l-użu ġiet murija għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 2 C-8 C u 25 C.

Minn aspett mikrobijoloġiku, sakemm il-metodu ta’ dilwizzjoni ma jipprekludix ir-riskju ta’ kontaminazzjoni mikrobijoloġika, is-soluzzjoni għal infujoni għandha tintuża minnufih. Jekk ma tintużax minnufih, iż-żmien ta’ kemm iddum maħżuna waqt l-użu u l-kundizzjonijiet qabel ma tintuża huma fir-responsabbiltà tal-utent.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

Jekk tinżamm fil-friġġ, is-soluzzjoni għandha titħalla tilħaq temperatura ambjentali qabel l-għoti

Għall-kundizzjonijiet ta’ ħażna wara l-ewwel ftuħ tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-plastik Cyclic Olefin Polymer (COP) b’tapp tal-gomma tal-chlorobutyl/butyl u għatu tal- aluminju mgħammar b’diska tal-plastik bu li tinqala’ bis-saba’.

Kull flixkun fih 100 ml ta’ soluzzjoni.

Il-pakketti fihom 1, 4 jew 10 fliexekn.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Informazzjoni addizzjonali dwar il-maniġġ ta’ Zoledronic acid Teva, li tinkludi gwida dwar il-

preparazzjoni ta’ dożi mnaqqsa bl-użu ta’ flixkun Zoledronic acid lest għall-użu, hija pprovduta fis- sezzjoni 4.2.

Waqt il-preparazzjoni tal-infużjoni, għandhom jiġu segwiti tekniki asettiċi. Għal użu ta’ darba biss.

Għandha tintuża soluzzjoni ċara ħielsa mill-frak u minn telf tal-kulur.

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Il-Pajjiżi l-Baxxi

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 16 ta’ Awwissu 2012

Data tal-aħħar tiġdid:

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati