Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zoledronic acid medac (zoledronic acid monohydrate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaZoledronic acid medac
Kodiċi ATCM05BA08
Sustanzazoledronic acid monohydrate
Manifatturmedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zoledronic acid medac 4 mg/5 ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed b’5 ml ta’ konċentrat fih 4 mg ta’ zoledronic acid (bħala monohydrate). 1 ml ta’ konċentrat fih 0.8 mg ta’ zoledronic acid (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

Soluzzjoni ċara u mingħajr kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1

Indikazzjonijiet terapewtiċi

Prevenzjoni ta’ każijiet skelettriċi relatati (ksur patoloġiku, kompressjoni tas-sinsla, radjazzjoni

 

jew operazzjoni fl-għadam, jew żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm ikkawżata minn tumur)

 

f’pazjenti adulti b’tumuri malinni avvanzati li jinvolvu l-għadam.

Kura ta’ pazjenti adulti b’żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm kawża ta’ tumuri (TIH).

4.2

Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Zoledronic acid medac għandu jiġi preskritt u jingħata biss lil pazjenti minn professjonisti tal-kura tas- saħħa b’esperjenza fl-għoti ta’ bisfosfonati ġol-vini. Pazjenti kkurati b’Zoledronic acid medac għandhom jingħataw il-fuljett ta’ tagħrif u l-kard li tfakkar lill-pazjent.

Pożoloġija

Prevenzjoni ta’ avvenimenti skelettriċi relatati f’pazjenti b’tumuri malinni avvanzati li jinvolvu l-għadam.

Persuni adulti u anzjani

Id-doża rakkomandata għall-prevenzjoni ta’ avvenimenti skelettriċi relatati f’pazjenti b’tumuri malinni avvanzati li jinvolvu l-għadam hi ta’ 4 mg ta’ zoledronic acid kull 3 sa 4 ġimgħat.

Il-pazjenti għandhom jingħataw ukoll suppliment mill-ħalq ta’ 500 mg kalċju u 400 IU ta’ vitamina D kuljum.

Id-deċiżjoni li tikkura pazjenti b’metastasi tal-għadam għall-prevenzjoni ta’ każijiet skeletriċi relatati għandha tikkunsidra l-fatt li l-bidu tal-effett tal-kura hu ta’ 2-3 xhur.

Kura ta’ TIH

Persuni adulti u anzjani

Id-doża rrakkomandata għall-kura tal-kalċju fid-demm (livell ta’ kalċju fis-serum ikkoreġut għall--albumina ≥ 12.0 mg/dl jew 3.0 mmol/l) hi doża waħda ta’ 4 mg ta’ zoledronic acid.

Indeboliment tal-kliewi

TIH:

Il-kura b’Zoledronic acid medac f’pazjenti b’TIH li jkollhom ukoll indeboliment sever tal-kliewi għandha tiġi kkunsidrata biss wara li jiġu evalwati r-riskji u l-benefiċċji tal-kura. Fl-istudji kliniċi, pazjenti li kellhom livell ta’ kreatinina fis-serum ta’ > 400 µmol/l jew > 4.5 mg/dl ġew esklużi. L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ f’pazjenti b’TIH li għandhom livell ta’ kreatinina fis-serum ta’

< 400 µmol/l jew < 4.5 mg/dl (ara sezzjoni 4.4).

Prevenzjoni ta’ każijiet skelettriċi relatati f’pazjenti b’tumuri malinni avanzati li jinvolvu l-għadam:

Meta tkun ser tibda l-kura b’zoledronic acid f’pazjenti b’maeloma multipla jew leżjonijiet ta’ metastasi fl-għadam minn tumuri solidi, il-kreatinina fis-serum u t-tneħħija tal-kreatinina (CLcr) għandhom jiġu ddeterminati. CLcr tiġi kkalkulata mill-kreatinina fis-serum billi tuża l-formula ta’ Cockcroft-Gault.

Zoledronic acid mhuwiex irrakkomandat għall-pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-kliewi qabel tinbeda t-terapija, li għal din il-popolazzjoni hi definita bħala CLcr < 30 ml/min. Fi provi kliniċi b’Zoledronic acid medac, pazjenti bi kreatinina fis-serum ta’ > 265 µmol/l jew > 3.0 mg/dl ġew esklużi.

F’pazjenti b’metastasi tal-għadam li jkollhom indeboliment ħafif sa moderat tal-kliewi qabel tinbeda t- terapija, li għal din il-popolazzjoni hi definita bħala CLcr 30-60 ml/min, id-doża li ġejja ta’ zoledronic acid hi rrakkomandata (ara wkoll sezzjoni 4.4):

Tneħħija tal-kreatinina fil-linja bażi (ml/min)

Doża rrakkomandata ta’ Zoledronic acid*

> 60

4.0 mg

50-60

3.5 mg*

40-49

3.3 mg*

30-39

3.0 mg*

*Id-dożi ġew ikkalkulati billi qieset mira ta’ AUC ta’ 0.66 (mg•hr/l) (CLcr=75 ml/min). Id-dożi mnaqqsa għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi huma mistennija li jiksbu l-istess AUC bħal dak li ġie osservat f’pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 75 ml/min.

Wara li tinbeda t-terapija, il-kreatinina fis-serum għandha titkejjel qabel kull doża ta’ zoledronic acid u l-kura għandha titwaqqaf jekk il-funzjoni tal-kliewi tkun marret għall-agħar. Fil-provi kliniċi, id-deterjorament tal-funzjoni tal-kliewi ġiet iddefinita hekk:

Għal pazjenti bi kreatinina fis-serum fil-linja bażi normali (< 1.4 mg/dl jew 124 µmol/l), żieda ta’ 0.5 mg/dl jew 44 µmol/l;

Għal pazjenti bi kreatinina fis-serum fil-linja bażi anormali (> 1.4 mg/dl jew > 124 µmol/l), żieda ta’ 0.1 mg/dl jew 88 µmol/l.

Fl-istudji kliniċi, il-kura b’zoledronic acid tkompliet biss meta l-livell ta’ kreatinina rritorna għal livell ta’ 10 % tal-valur fil-linja bażi (ara sezzjoni 4.4). Il-kura b’Zoledronic acid għandha titkompla fl-istess doża li kienet qed tingħata qabel ma twaqqfet il-kura.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ zoledronic acid fit-tfal minn età ta’ sena sa 17-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Użu għal ġol-vini.

Zoledronic acid medac 4 mg/5 ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni, iddilwit b’mod addizzjonali f’100 ml (ara sezzjoni 6.6), għandu jingħata bħala infużjoni waħda ġol-vini f’mhux inqas minn 15-il minuta.

Wara d-dilwizzjoni tal-konċentrat, is-soluzzjoni ppreparata għandha tkun ċara, bla kulur u mingħajr frak viżibbli.

Hu rakkomandat li pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-kliewi jingħataw dożi mnaqqsa ta’ zoledronic acid (ara sezzjoni “Pożoloġija” hawn fuq u sezzjoni 4.4).

Istruzzjonijiet biex tipprepara dożi imnaqqsa ta’ Zoledronic acid medac Iġbed volum xieraq tal-konċentrat meħtieġ, kif ġej:

4.4 ml għal doża ta’ 3.5 mg

4.1 ml għal doża ta’ 3.3 mg

3.8 ml għal doża ta’ 3.0 mg

Għal istruzzjonijiet fuq d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.L-ammont miġbud tas-soluzzjoni għall-infużjoni għandu jiġi dilwit b’mod addizzjonali għal

100 ml billi tuża soluzzjoni għall-injezzjoni sterili ta’ 9 mg/ml (0.9%) ta’ sodium chloride jew 5% w/v ta’ soluzzjoni ta’ glucose. Id-doża għandha tingħata bħala infużjoni waħda ġol-vini f’mhux inqas minn 15-il minuta.

Zoledronic acid medac m’għandux jitħallat mal-calcium jew ma’ soluzzjonijiet oħrajn għall-infużjoni divalenti li jkun fihom il-cations, bħas-soluzzjoni lactated ta’ Ringer, u għandu jingħata bħala soluzzjoni waħda ġol-vini f’linja ta’ infużjoni separata.

Il-pazjenti għandhom jinżammu idratati tajjeb kemm qabel kif ukoll wara l-għoti ta’ zoledronic acid medac.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, għal bisfosfonati oħra jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati qabel l-għoti ta’ zoledronic acid biex jiġi aċċertat li jkunu idratati b’mod adegwat.

Għandha tiġi evitata idratazzjoni eċċessiva f’pazjenti f’riskju ta’ insuffiċjenza kardijaka.

Il-parametri metaboliċi standard relatati ma’ iperkalċemija, bħal livelli fis-serum ta’ kalċju, fosfat u manjesju, għandhom jiġu mmonitorjati bir-reqqa wara li tinbeda t-terapija b’zoledronic acid. Jekk iseħħu iperkalċemija, ipofosfatemija, jew ipomanjesemija, jista’ jkun hemm bżonn ta’ terapija supplementali għal żmien qasir. Pazjenti b’iperkalċemija li ma jkunux ikkurati, ġeneralment ikollhom xi grad ta’ indeboliment tal-funzjoni tal-kliewi, u għalhekk għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ bir- reqqa tal-funzjoni tal-kliewi.

Prodotti oħrajn li fihom zoledronic acid bħala sustanzi attivi huma disponibbli għal indikazzjonijiet ta’ osteoporożi u l-kura tal-marda tal-Paget tal-għadam. Pazjenti li jkunu qed jiġu kkurati b’Zoledronic acid medac m’għandhomx jiġu kkurati bi prodotti bħal dawn fl-istess ħin jew bi kwalunkwe bisfosfonat ieħor, għax l-effetti kombinati ta’ dawn is-sustanzi mhumiex magħrufa.

Insuffiċjenza tal-kliewi

Pazjenti b’TIH b’evidenza ta’ deterjorament fil-funzjoni tal-kliewi għandhom jiġu eżaminati kif suppost u għandu jiġi kkunsidrat jekk il-benefiċċju potenzjali tal-kura b’zoledronic acid jegħlibx ir- riskju possibbli.

Id-deċiżjoni li tikkura pazjenti b’metastasi tal-għadam għall-prevenzjoni ta’ avvenimenti skelettriċi relatati għandha tikkunsidra l-fatt li l-bidu tal-effett tal-kura hu ta’ 2-3 xhur.

Bħal fil-każ ta’ bisfosfonati oħrajn, zoledronic acid ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ disfunzjoni tal-kliewi. Fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal għal deterjorament fil-funzjoni tal-kliewi jinkludu deidratazzjoni, indeboliment tal-kliewi li kien jeżisti minn qabel, ċikli multipli ta’ zoledronic acid medac u bisfosfonati oħrajn, kif ukoll l-użu ta’ mediċini nefrotossiċi oħrajn. Filwaqt li r-riskju jitnaqqas b’doża ta’ 4 mg ta’ zoledronic acid mogħtija f’perjodu ta’ 15-il minuta, id-deterjorament fil-funzjoni tal- kliewi xorta jista’ jseħħ. Deterjorament tal-kliewi, progressjoni għal insuffiċjenza tal-kliewi u dijalisi ġew irrappurtati f’pazjenti wara d-doża inizjali jew doża waħda ta’ zoledronic acid. Żidiet tal- kreatinina fis-serum iseħħu wkoll f’xi pazjenti b’għoti kroniku ta’ zoledronic acid fit-tul fid-dozi rakkomandati għall-prevenzjoni ta’ avvenimenti skelettriċi relatati, għalkemm b’mod inqas frekwenti.

Il-pazjenti għandu jkollhom il-livelli tal-kreatinina fis-serum evalwati qabel kull doża ta’ zoledronic acid. Malli tinbeda l-kura f’pazjenti b’metastasi tal-għadam li jkollhom indeboliment ħafif sa moderat tal-kliewi, dożi aktar baxxi ta’ Zoledronic acid huma rakkomandati. F’pazjenti li juru evidenza ta’ deterjorament tal-kliewi waqt il-kura, zoledronic acid għandu jitwaqqaf. Zoledronic acid għandu jitkompla biss meta l-kreatinina fis-serum terġa’ lura għal livell ta’ 10% fil-linja bażi (ara sezzjoni 4.2). Il-kura b’Zoledronic acid medac għandha titkompla fl-istess doża li kienet qed tingħata qabel ma twaqqfet il-kura.

Minħabba l-impatt potenzjali ta’ zoledronic acid fuq il-funzjoni tal-kliewi, in-nuqqas ta’ dejta klinika dwar is-sigurtà f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (fil-provi kliniċi definit bħala livell ta’ kreatinina fis-serum ta’ ≥ 400 µmol/l jew ≥ 4.5 mg/dl għal pazjenti b’TIH u ≥ 265 µmol/l jew

≥ 3.0 mg/dl għal pazjenti b’kanċer u metastasi tal-għadam, rispettivament) fil-linja bażi, u minħabba dejta farmakokinetika limitata f’pazjenti b’indeboliment sever fil-funzjoni tal-kliewi fil-linja bażi (tneħħija tal-kreatinina ta’ < 30 ml/min), l-użu ta’ Zoledronic acid medac mhuwiex irrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment sever fil-funzjoni tal-kliewi.

Insuffiċjenza tal-fwied

Billi hemm dejta klinika limitata dwar pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-fwied, l-ebda rakkomandazzjonijiet speċifiċi ma jistgħu jingħataw għal dan il-grupp ta’ pazjenti.

Osteonekrosi tax-xedaq

Osteonekrosi tax-xedaq (ONJ) ġiet irrappurtata b’mod mhux komuni fil-provi kliniċi u f’ambitu ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti,li jkunu qed jirċievu zoledronic acid.

Il-bidu tal-kura jew ta’ kors ġdid ta’ kura għandu jiġi ttardjat f’pazjenti b’leżjonijiet miftuħin ta’ tessut artab fil-ħalq li jkunu għadhom ma fiqux, ħlief f’sitwazzjonijiet ta’ emerġenza medika. Eżami dentali b’dentistrija preventiva adattata u evalwazjoni tal-benefiċċju-riskju huma rakkomandati qabel il-kura b’bisfosfonati f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju fl-istess ħin.

Il-fatturi ta' riskju li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati meta jiġi evalwat ir-riskju ta' individwu li jiżviluppa ONJ:

Potenza tal-bisfosfonat (riskju ogħla għal komposti potenti ħafna), mnejn jingħata (riskju ogħla għal għoti parenterali) u doża kumulattiva ta’ bisfosfonat.

Kanċer, kundizzjonijiet komorbidi (eż. anemija, koagulopatiji, infezzjoni), tipjip.

Terapiji fl-istess ħin: kimoterapija, inibituri tal-anġjoġenesi (ara sezzjoni 4.5), radjoterapija fl- għonq u fir-ras, kortikosterojdi.

Storja ta' mard dentali, iġjene orali dgħajfa, mard perjodontali, proċeduri dentali invażivi (eż. qlugħ ta’ snien) u dentaturi li ma jeħlux tajjeb.

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu inkoraġġiti biex iżommu iġjene orali tajba, imorru għal check-ups dentali ta’ rutina, u jirrappurtaw immedjatament kwalunkwe sintomi orali bħal mobilità dentali, uġigħ jew nefħa, jew jekk il-feriti fil-ħalq ma jfiqux jew jekk ikun hemm xi tnixxija matul il-kura b’Zoledronic acid medac. Meta jkunu qed jingħataw il-kura, proċeduri dentali invażivi għandhom jitwettqu biss wara konsiderazzjoni bir-reqqa, u m’għandhomx isiru fil-qrib ta’ fejn ikun ingħata zoledronic acid.

Għal pazjenti li jiżviluppaw osteonekrosi tax-xedaq waqt li jkunu fuq terapija bi bisfosfonati, operazzjoni dentali tista’ tiggrava l-kundizzjoni. Għal pazjenti li jkollhom bżonn proċeduri dentali, m’hemmx dejta disponibbli li tissuġġerixxi jekk it-twaqqif tal-kura bi bisfosfonat inaqqasx ir-riskju ta’ osteonekrosi tax-xedaq.

Il-pjan ta’ mmaniġġjar għal pazjenti li jiżviluppaw ONJ għandu jitfassal b’kollaborazzjoni mill-qrib bejn it-tabib kuranti u dentist jew kirurgu orali b’esperjenza f’ONJ.

L-interruzzjoni temporanja tal-kura b’zoledronic acid għandha tiġi kkunsidrata sakemm il-kundizzjoni tfieq u l-fatturi ta’ riskju li jikkontribwixxu jittaffew fejn ikun possibbli.

Osteonekrożi ta’ siti anatomiċi oħra

Ġiet irrapportata osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ bil-bifosfonati, prinċipalment assoċjata ma’ terapija fit-tul. Il-fatturi ta' riskju possibbli għal osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ jinkludu l-użu ta’ sterojdi u kimoterapija u/jew fatturi ta' riskju lokali bħal infezzjoni jew trawma. Il-possibbiltà ta’ osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti li qegħdin jirċievu bifosfonati li jkollhom sintomi fil-widnejn inklużi infezzjonijiet kroniċi tal-widna.

Barra dan, kien hemm rapporti sporadiċi ta’ osteonekrożi ta’ siti oħra, inklużi l-ġenbejn u l-wirk, irrappurtati l-aktar f’pazjenti adulti bil-kanċer ittrattati b’Zoledronic acid medac.

Uġigħ muskoluskelettriku

Mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, uġigħ sever fl-għadam, ġogi u/jew muskoli li xi kultant li jikkawża inkapaċità f’dak li jkun, ġie irrappurtat f’pazjenti li kienu qed jieħdu bisfosfonati. Madankollu dawn ir-rapporti ma kinux frekwenti. Din il-kategorija ta’ mediċini tinkludi zoledronic acid. Iż-żmien tal-bidu tas-sintomi varja minn jum wieħed sa diversi xhur wara li nbdiet il-kura. Il--biċċa l-kbira tal-pazjenti kellhom solliev tas-sintomi wara li waqqfu l-kura. Sottosett kellu rikorrenza tas-sintomi meta kien iċċalinġjat mill-ġdid bl-istess mediċina jew bi bisfosfonat ieħor.

Ksur atipiku fil-qasba tas-sieq

Ksur atipiku subtrokanteriku u dijafiseali fil-qasba tas-sieq ġie rrappurtat b’terapija bi bisfosfonat, primarjament f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura fit-tul għal osteoporożi. Dan il-ksur transversali jew angolat u qasir jista’ jseħħ fi kwalunkwe post fil-qasba tas-sieq minn kemm kemm taħt il-lesser trochanter sa ftit ’il fuq mis-supracondylar flare. Dan il-ksur seħħ wara li ma kien hemm l-ebda trawma jew trawma minima, u xi pazjenti kellhom uġigħ fil-koxxa jew fil-groin, li ta’ spiss kien assoċjat ma’ karatteristiċi tal-immaġni ta’ ksur minħabba tensjoni, minn ġimgħat sa xhur qabel il-pazjent kellu ksur sħiħ fil-qasba tas-sieq. Il-ksur ta’ spiss ikun bilaterali; għalhekk il-qasba tas-sieq kontralaterali għandha tiġi eżaminata f’pazjenti kkurati bi bisfosfonat li jkollhom ksur fix-xaft tal-qasba tas-sieq. Fejqan batut ta’ dan il-ksur ġie rrappurtat ukoll. It-twaqqif tat-terapija bi bisfosfonat f’pazjenti li huma ssuspettati li għandhom ksur atipiku fil-qasba tas-sieq għandu jiġi kkunsidrat sakemm issir evalwazzjoni tal-pazjent, abbażi tal-evalwazzjoni individwali dwar il-benefiċċju/riskju.

Matul il-kura bi bisfosfonat il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jirrappurtaw kwalunkwe wġigħ fil-koxxa, fil-ġenbejn jew fil-groin u kwalunkwe pazjent li jkollu dawn is-sintomi għandu jiġi evalwat għal ksur mhux komplut fil-qasba tas-sieq.

Ipokalċimija

Ipokalċimija kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’ zoledronic acid. Arritmiji tal-qalb u avvenimenti newroloġiċi avversi (inkluż aċċessjonijiet, titrix u tetanja) ġew irrappurtati kawża ta’ każijiet ta’ ipokalċimija qawwija. Ġew irrappurtati każijiet ta’ ipokalċimija qawwija li ħtieġu li l-pazjent jiddaħħal l-isptar. F’xi waqtiet, l-ipokalċimija tista’ tkun ta’ theddida għall-ħajja (ara sezzjoni 4.8).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studji kliniċi, zoledronic acid medac ingħata fl-istess ħin ma’ mediċini li jintużaw b’mod komuni kontra l-kanċer, dijuretiċi, antibijotiċi u analġeżiċi, mingħajr ma seħħew interazzjonijiet kliniċi apparenti. Zoledronic acid ma juri l-ebda twaħħil apprezzabli mal-proteini fil-plażma u ma jinibixxix enzimi umani P450 in vitro (ara sezzjoni 5.2), iżda ma twettaq l-ebda studju kliniku formali ta’ interazzjoni.

Wieħed għandu joqgħod attent meta jagħti bisfosfonati ma’ aminoglikosidi, għax dawn iż-żewġ mediċini jista’ jkollhom effett addittiv, li jirriżulta f’livell baxx ta’ kalċju fis-serum għal perjodi itwal milli jkun hemm bżonn.

Wieħed għandu joqgħod attent meta zoledronic acid jintuża flimkien ma’ mediċini oħrajn li jistgħu jkunu nefrotossiċi. Wieħed għandu joqgħod attent ukoll għall-possibbiltà li tiżviluppa ipomanjesemija matul il-kura.

F’pazjenti b’maeloma multipla, ir-riskju ta’ disfunzjoni tal-kliewi jista’ jiżdied meta bisfosfonati li jingħataw ġol-vina jintużaw flimkien ma’ thalidomide.

Hija rrikmandata l-kawtela meta zoledronic acid jingħata ma’ prodotti mediċinali antianġioġeniċi minħabba li kienet osservata żieda fl-inċidenza ta’ ONJ f’pazjenti kkurati b’dawn il-prodotti mediċinali fl-istess waqt.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ zoledronic acid f’nisa tqal. Studji f’annimali b’zoledronic acid urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Zoledronic acid m’għandux jingħata waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk zoledronic acid jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Zoledronic acid hu kontra-indikat waqt treddigħ (ara 4.3).

Fertilità

Zoledronic acid ġie evalwat fil-firien għal effetti avversi potenzjali fuq il-fertilità tal-ġenituri u ta’ ġenerazzjoni F1. Dan irriżulta f’effetti farmakoloġiċi esaġerati li huma kkunsidrati li huma relatati mal-inibizzjoni tal-kompost tal-metabolizzazzjoni tal-calcium fl-iskeletru, li tirriżulta f’ipokalċemija ta’ firen li jkunu waslu biex iwelldu, effett tal-klassi tal-bisfosfonati, distoċija u waqfien bikri tal-istudju. B’hekk dawn ir-riżultati pprekludew li jiġi stabbilit effett definittiv ta’ zoledronic acid fuq il-fertilità fil-bnedmin.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Reazzjonijiet mhux mixtieqa, bħal sturdament u ngħas, jista’ jkollhom influwenza fuq il-ħila li ssuq jew tħaddem magni, u għalhemm għandu jkun hemm kawtela bl-użu ta’ zoledronic acid u s-sewqan u tħaddim ta’ magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi żmien tlett ijiem wara l-għoti ta’ zoledronic acid, ġiet irrappurtata b’mod reazzjoni ta’ fażi akuta, b’sintomi li jinkludu wġigħ fl-għadam, deni, għeja, artralġja, mijalġja, tertir u artrite b’nefħa sussegwenti fil-ġogi; dawn is-sintomi normalment jgħaddu fi ftit ġranet (ara d-deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula).

Dawn li ġejjin huma r-riskji identifikati importanti b’zoledronic acid fl-indikazzjonijiet approvati: Indeboliment tal-funzjoni tal-kliewi, osteonekrosi tax-xedaq, reazzjoni ta’ fażi akuta, ipokalċemija, avvenimenti avversi fl-għajnejn, fibrillazzjoni atrijali, anafilassi. Il-frekwenzi għal kull wieħed minn dawn ir-riskji identifikati qed jintwerew f’Tabella 1.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin, elenkati f’Tabella 1, ġew akkumulati minn studji kliniċi u minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq wara kura li fil-parti l-kbira kienet kronika b’zoledronic acid:

Tabella 1

Ir-reazzjonijiet avversi huma kklasifikati taħt intestaturi ta’ frekwenza, bl-iktar frekwenti l-ewwel, bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Komuni:

Anemija

Mhux komuni:

Tromboċitopenija, lewkoċitopenija

Rari:

Panċitopenija

Disturbi fis-sistema immuni

 

Mhux komuni:

Reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva

Rari:

Edima anġjonewrotika

Disturbi psikjatriċi

 

Mhux komuni:

Ansjetà, disturbi tal-irqad

Rari:

Konfuzjoni

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

Mhux komuni:

Sturdament, parastesija, disturbi fit-togħma,

Rari ħafna:

ipoestesija, iperestesija, rogħda, ngħas

Aċċessjonijiet, titrix u tetanja (kawża ta’

 

ipokalċimija)

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

Konġuntivite

Mhux komuni:

Vista mċajpra, sklerite, infjammazzjoni

 

orbitali

Rari ħafna:

Uveite, episklerite

Disturbi fil-qalb

 

Mhux komuni:

Pressjoni għolja, pressjoni baxxa,

 

fibrillazzjoni atrijali, pressjoni baxxa li

 

twassal għal sinkope jew kollass ċirkolatorju

Rari:

Bradikardija

Rari ħafna:

Arritmija tal-qalb (kawża ta’ ipokalċimija)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Mhux komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla, restrizzjoni tal-bronki

Rari:

Mard tal-pulmun interstizjali

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni:

Tqalligħ, rimettar, anoressija

Mhux komuni:

Dijarea, stitikezza, uġigħ addominali,

 

dispepsja, stomatite, ħalq xott

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Mhux komuni:

Ħakk, raxx, (li jinkludi raxx eritematuż u

 

makulari), żieda fl-għaraq

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Komuni:

Uġigħ fl-għadam, mijalġja, artralġja, uġigħ

 

ġeneralizzat

Mhux komuni:

Bugħawwieġ fil-muskoli, osteonekrosi tax-

Rari ħafna:

xedaq

Osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ

 

(reazzjoni avversa għall-klassi bifosfonati) u

 

ta’ siti anatomiċi oħra inklużi l-wirk u l-

 

ġenbejn

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

Komuni:

Indeboliment tal-kliewi

Mhux komuni:

Insuffiċjenza akuta tal-kliewi, ematurja,

 

proteinurija

Rari:

Sindrome Fanconi Akkwiżita

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

jingħata

Deni, sindromu li jixbah l-influwenza (li

Komuni:

 

jinkludi għeja, tertir, telqa u fwawar)

Mhux komuni:

Astenja, edema periferali, reazzjonijiet

 

fis-sit tal-injezzjoni (li jinkludu wġigħ,

 

irritazzjoni, nefħa, ebusija), uġigħ fis-sider,

 

żieda fil-piż, reazzjoni anafilattika/xokk

Rari:

anafilattiku, urtikarja

Artrite u nefħa fil-ġogi bħala sintomu ta’

 

reazzjoni ta’ fażi akuta

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Ipofosfatemija

Komuni:

Żieda fil-livell tal-kreatinina u l-urea fid-

 

demm, ipokalċemija

Mhux komuni:

Ipomanjesemija, ipokalemija

Rari:

Iperkalemija, ipernatremija

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Indeboliment tal-funzjoni tal-kliewi

Zoledronic acid ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ disfunzjoni tal-kliewi. F’analiżi miġbura tad-dejta dwar is-sigurtà minn provi ta’ reġistrazzjoni ta’ zoledronic acid għall-prevenzjoni ta’ każijiet skelettriċi relatati f’pazjenti b’tumuri malinni avanzati li jinvolvu l-għadam, il-frekwenza ta’ każijiet avversi ta’ indeboliment tal-kliewi li kienu ssuspettati li huma relatati ma’ zoledronic acid (reazzjonijiet avversi) kienet kif ġej: maeloma multipla (3.2 %), kanċer tal-prostata (3.1 %), kanċer tas-sider (4.3 %), tumuri tal-pulmun u tumuri solidi oħrajn (3.2 %). Il-fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal għad-deterjorament fil- funzjoni tal-kliewi jinkludu deidratazzjoni, indeboliment renali li kien jeżisti minn qabel, ċikli multipli ta’ zoledronic acid jew ta’ bisfosfonati oħrajn, kif ukoll l-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali nefrotossiċi jew l-użu ta’ ħin iqsar ta’ infużjoni minn dak rakkomandat attwalment. Deterjorament tal- kliewi, progressjoni għal insuffiċjenza tal-kliewi u dijalisi ġew irrappurtati f’pazjenti wara d-doża inizjali jew doża waħda ta’ 4 mg ta’ zoledronic acid (ara sezzjoni 4.4).

Osteonekrosi tax-xedaq

Każijiet ta’ osteonekrosi tax-xedaq ġew irrappurtati, l-aktar f’pazjenti bil-kanċer ikkurati bi prodotti mediċinali li jinibixxu l-assorbiment mill-ġdid, bħal Zoledronic acid medac (ara sezzjoni 4.4). Ħafna minn dawn il-pazjenti kienu qed jirċievu wkoll kimoterapija u kortikosterojdi u kellhom sinjali ta’ infezzjoni lokali, li tinkludi osteomajelite. Il-maġġoranza tar-rapporti jirreferu għal pazjenti bil-kanċer wara li kellhom qlugħ ta’ snien jew operazzjonijiet oħra fis-snien.

Fibrillazzjoni atrijali

Fi prova li damet 3 snin, li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, ikkontrollata u double-blind, li evalwat l-effikaċja u s-sigurtà ta’ zoledronic acid 5 mg darba fis-sena vs. plaċebo fil-kura ta’ osteoporożi ta’ wara l-menopawsa (PMO), l-inċidenza globali ta’ fibrillazzjoni atrijali kienet ta’ 2.5 % (96 minn 3,862) u 1.9 % (75 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qed jirċievu 5 mg ta’ zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. Ir-rata ta’ każijiet avversi serji ta’ fibrillazzjoni atrijali kienet ta’ 1.3 % (51 minn 3,862) u 0.6 % (22 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qed jirċievu zoledronic acid 5 mg u plaċebo, rispettivament. L-iżbilanċ osservat f’din il-prova ma ġiex osservat fi provi oħrajn b’zoledronic acid, li jinkludu dawk b’zoledronic acid 4 mg kull 3-4 ġimgħat f’pazjenti tal-onkoloġija. Il-mekkaniżmu wara ż-żieda fl-inċidenza ta’ fibrillazzjoni atrijali f’din l-unika prova klinika m’huwiex magħruf.

Reazzjoni ta’ fażi akuta

Din ir-reazzjoni avversa tal-mediċina tikkonsisti f’diversi sintomi li jinkludu deni, mijalġja, uġigħ ta’ ras, uġigħ fl-estremitajiet, tqalligħ, rimettar, dijarea, altralġja u artrite b’nefħa sussegwenti fil-ġogi. Iż- żmien meta bdew is-sintomi kien ta’ ≤3 ijiem wara l-infużjoni ta’ zoledronic acid, u r-reazzjoni hi wkoll magħrufa bl-użu tat-termini ta’ sintomi “li jixbhu l-influwenza” jew “ta’ wara d-doża”.

Ksur atipiku fil-qasba tas-sieq

Waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, ir-reazzjonijiet li ġejjin ġew irrappurtati (frekwenza rari): Ksur atipiku subtrokanteriku u dijafiseali fil-qasba tas-sieq (reazzjoni avversa tal-klassi ta’ bisfosfonat).

ADRs marbutin ma’ ipokalċimija

L-ipokalċimija hija riskju identifikat importanti b’ zoledronic acid fl-indikazzjonijiet approvati. Abbażi tal-analiżi mill-ġdid kemm tal-każijiet minn provi kliniċi kif ukoll ta’ wara t-tqegħid fis-suq, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn it-terapija b’ zoledronic acid, l-avveniment irrappurtat ta’ ipokalċimija, u l-iżvilupp sekondarju ta’ arritmija tal-qalb. Barra min hekk, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn ipokalċimija u avvenimenti newroloġiċi sekondarji rrappurtati f’dawn il-każijiet li jinkludu: aċċessjonijiet, titrix u tetanja (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-esperjenza klinika b’doża eċċessiva akuta ta’ zoledronic acid hi limitata. L-għoti ta’ dożi sa 48 mg ta’ zoledronic acid bi żball ġew irrappurtati. Pazjenti li rċivew dożi ogħla minn dawk irrakkommandati (ara sezzjoni 4.2) għandhom jiġu mmonitorjati bir-reqqa, biili ġew osservati indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi (inkluża insuffiċjenza tal-kliewi) u anormalitajiet tal-elettroliti fis-serum (li jinkludu kalċju, fosfru u manjesju). F’każ ta’ ipokalċemija, infużjonijiet ta’ calcium gluconate hekk kif ikun indikat klinikament.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għall-kura tal-mard tal-għadam, bisfosfonati/kombinazzjonijiet ta’ bisfosfonati.

Kodiċi ATC: M05BA08/M05BB08

Zoledronic acid jappartjeni għall-klassi ta’ bisfosfonati u jaħdem l-aktar fuq l-għadam. Hu impeditur tal-assorbiment mill-ġdid ta’ għadam osteoklastiku.

L-azzjoni selettiva ta’ bisfosfonati fuq l-għadam hi bbażata fuq l-affinità għolja tagħhom għal għadam mineralizzat, iżda l-mekkaniżmu molekulari preċiż li jwassal għall-inibizzjoni tal-attività osteoklastika għadu mhux ċar. Fi studji fit-tul fuq l-annimali, zoledronic acid jimpedixxi l-assorbiment mill-ġdid tal- għadam mingħajr ma jaffettwa b’mod avvers il-formazzjoni, il-mineralizzazzjoni jew il-proprjetajiet mekkaniċi tal-għadam.

Barra li hu impeditur potenti tal-assorbiment mill-ġdid tal-għadam, zoledronic acid għandu wkoll diversi proprjetajiet kontra t-tumuri li jistgħu jikkontribwixxu għall-effikaċja globali tiegħu fil-kura ta’ mard metastatiku tal-għadam. Il-proprjetajiet li ġejjin intwerew fl-istudji ta’ qabel l-użu kliniku:

In vivo: Inibizzjoni tal-assorbiment mill-ġdid ta’ għadam osteoklastiku, li jibdel il-mikroambjent tal-mudullun, u b’hekk ikun inqas possibbli li jikkawża tkabbir ta’ ċelluli tat-tumur, attività antianġjoġenika u attività kontra l-uġigħ.

In vitro: Inibizzjoni tal-proliferazzjoni ta’ osteoblasts u attività diretta ċitostatika u proapoptotika fuq ċelluli tat-tumur, effett ċitostatiku u sinerġistiku ma’ mediċini oħrajn kontra l- kanċer, u attività kontra l-adeżjoni/invażjoni.

Riżultati ta’ provi kliniċi fil-prevenzjoni ta’ każijiet skelettriċi relatati f’pazjenti b’tumuri malinni avvanzati li jinvolvu l-għadam

L-ewwel studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double blind u kkontrollat bi plaċebo, qabbel zoledronic acid 4 mg ma’ plaċebo għall-prevenzjoni ta’ każijiet skelettriċi relatati (SRE) f’pazjenti b’kanċer fil-prostata. Zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti l-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom mill-inqas każ wieħed t’effett relatat mal-iskeletriku (SRE), tawwal iż-żmien medjan għall-ewwel SRE b’> 5 xhur, u naqqas l-inċidenża annwali tal-każijiet għal kull pazjent – rata ta’ morbożità skeletrika. Analiżi ta’ każijiet multipli wriet tnaqqis ta’ 36% fir-riskju li wieħed jiżviluppa SRE fil-grupp ta’ zoledronic acid 4 mg meta mqabbel mal-plaċebo. Pazjenti li kienu qed jirċievu zoledronic acid 4 mg irrappurtaw inqas żieda fl-uġigħ minn dawk li kienu qed jirċievu plaċebo, u d-differenza laħqet livell sinifikanti fit-3, 9, 21 u 24 xahar. Inqas pazjenti fuq zoledronic acid 4 mg sofrew ksur patoloġiku. L-effetti tal-kura kienu inqas evidenti f’pazjenti li kellhom leżjonijiet blastiċi. Ir-riżultati tal-effikaċja huma pprovduti f’Tabella 2.

Fit-tieni studju li inkluda tumuri solidi li ma kinux kanċer tas-sider jew tal-prostata, zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti l-proporzjon ta’ pazjenti b’SRE, ittardja ż-żmien medjan għall-ewwel SRE b’> xahrejn, u naqqas ir-rata ta’ morbożità skelettrika. Analiżi ta’ każijiet multipli wriet tnaqqis ta’ 30.7 % fir-riskju li wieħed jiżviluppa SRE fil-grupp ta’ zoledronic acid 4 mg meta mqabbel mal- plaċebo. Ir-riżultati tal-effikaċja huma pprovduti f’Tabella 3.

Tabella 2: Riżultati tal-effikaċja (pazjenti b’kanċer tal-prostata li kienu qed jirċievu terapija ormonali)

 

Kwalunkwe SRE

Ksur*

 

Terapija għadam bir-

 

(+TIH)

 

 

 

radjazzjoni

 

Zoledronic

 

Plaċebo

Zoledronic

 

Plaċebo

Zoledronic

 

Plaċebo

 

acid 4 mg

 

 

acid 4 mg

 

 

acid 4 mg

 

 

N

 

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti

 

 

 

b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

0.028

 

 

0.052

 

0.119

 

Medjan ta’ żmien għal

 

NR

 

NR

NR

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

0.009

 

0.020

 

0.055

 

Rata ta’ morbożità

0.77

 

1.47

0.20

 

0.45

0.42

 

0.89

skeletrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

0.005

 

0.023

 

0.060

 

Tnaqqis fir-riskju li

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

wieħed ibati minn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

każijiet multipli** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

0.002

 

NA

 

NA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u mhux fis-sinsla

**

Jinkludi l-każijiet skelettriċi kollha, in-numru totali kif ukoll iż-żmien sa kull każ matul il-

prova

 

NR

Ma ntlaħaqx

NA

Mhux applikabbli

Tabella 3: Riżultati tal-effikaċja (tumuri solidi li ma kinux kanċer tas-sider jew tal-prostata)

 

Kwalunkwe SRE

Ksur*

 

Terapija għadam bir-

 

(+TIH)

 

 

 

radjazzjoni

 

Zoledronic

 

Plaċebo

Zoledronic

 

Plaċebo

Zoledronic

 

Plaċebo

 

acid 4 mg

 

 

acid 4 mg

 

 

acid 4 mg

 

 

N

 

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti

 

 

 

b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

0.039

 

 

0.064

 

0.173

 

Medjan ta’ żmien għal

 

NR

 

NR

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

0.009

 

0.020

 

0.079

 

Rata ta’ morbożità

1.74

 

2.71

0.39

 

0.63

1.24

 

1.89

skeletrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

0.012

 

0.066

 

0.099

 

Tnaqqis fir-riskju li

30.7

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

wieħed ibati minn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

każijiet multipli** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

0.003

 

NA

 

NA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u mhux fis-sinsla

**

Jinkludi l-każijiet skeletriċi kollha, in-numru totali kif ukoll iż-żmien sa kull każ matul il-

prova

 

NR

Ma ntlaħaqx

NA

Mhux applikabbli

Fit-tielet prova ta’ fażi III li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, 4 mg zoledronic acid jew 90 mg pamidronate, mogħtija kull 3 sa 4 gimgħat, ġew ipparagunati f’pazjenti b’majeloma multipla jew kanċer tas-sider li kellhom mill-inqas leżjoni waħda fl-għadam. Ir-riżultati wrew li zoledronic acid 4 mg wera effikaċja komparabbli ma’ 90 mg pamidronate fil-prevenżjoni ta’ SREs. L-analiżi ta’ każijiet multipli żvelat tnaqqis sinifikanti ta’ 16 % fir-riskju f’pazjenti kkurati b’zoledronic acid 4 mgf meta mqabbla ma’ pazjenti fuq li kienu qed jirċievu pamidronate. Ir-riżultati tal-effikaċja huma pprovduti f’Tabella 4.

Tabella 4: Riżultati tal-effikaċja (pazjenti b’kanċer fis-sider u b’majeloma multipla)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

Terapija għadam bir-

 

 

 

 

 

 

 

radjazzjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledronic

Pamidronate

Zoledronic

 

Pamidronate

Zoledronic

 

Pamidronate

 

acid 4 mg

 

90 mg

acid 4 mg

 

90 mg

acid 4 mg

 

90 mg

N

 

 

 

Proporzjon ta’

 

 

 

pazjenti b’SREs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

 

0.198

0.653

0.037

Medjan ta’ żmien

 

NR

 

NR

 

NR

għal SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

 

0.151

0.672

0.026

Rata ta’

1.04

 

1.39

0.53

 

0.60

0.47

 

0.71

morbożità

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skeletrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

 

0.084

0.614

0.015

Tnaqqis fir-riskju

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

li wieħed ibati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

minn każijiet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

multipli** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

 

0.030

 

NA

 

NA

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u mhux fis-sinsla

**

Jinkludi l-każijiet skeletriċi kollha, in-numru totali kif ukoll iż-żmien sa kull każ matul il-

prova

 

NR

Ma ntlaħaqx

NA

Mhux applikabbli

Zoledronic acid 4 mg ġie studjat ukoll fi prova double-blind, li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, ikkontrollata bi plaċebo, f’228 pazjent b’metastasi tal-għadam iddokumentata minn kanċer tas-sider biex jiġi evalwat l-effett ta’ zoledronic acid 4 mg fuq il-proporzjon tar-rata ta’ każijiet relatati skeletriċi (SRE), ikkalkulat bħala n-numru totali ta’ każijiet ta’ SRE (bl-esklużjoni ta’ iperkalċemija u aġġustat għal ksur fil-passat), u diviż bil-perjodu tar-riskju totali. Il-pazjenti rċivew jew zoledronic acid 4 mg jew plaċebo kull erba’ ġimgħat għal sena. Il-pazjenti tqassmu b’mod ugwali bejn il-gruppi li ġew ikkurati b’zoledronic acid u bi plaċebo.

Ir-rata ta’ SRE (każijiet kull persuna fis-sena) kienet ta’ 0.628 għal zoledronic acid u ta’ 1.096 għall- plaċebo. Il-proporzjon ta’ pazjenti b’mill-inqas SRE wieħed (bl-esklużjoni ta’ iperkalċemija) kien ta’ 29.8 % fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid kontra 49.6 % fil-grupp tal-plaċebo (p=0.003). Iż-żmien medjan għall-bidu tal-ewwel SRE ma ntlaħaqx fil-parti tal-istudju fejn il-parteċipanti ġew ikkurati b’zoledronic acid fit-tmiem tal-istudju, u kien imtawwal b’mod sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo (p=0.007). Zoledronic acid 4 mg naqqas ir-riskju ta’ SREs b’41 % f’analiżi ta’ każijiet multipli (proporzjon tar-riskju=0.59, p=0.019) meta mqabbel mal-plaċebo.

Fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid, ġie osservat titjib statistikament sinifikanti fil-punteġġi tal-uġigħ (bl-użu tal-Brief Pain Inventory, BPI) wara 4 ġimgħa u f’kull punt sussegwenti taż-żmien waqt l- istudju, meta mqabbel mal-plaċebo (Figura 1). Il-punteġġ tal-uġigħ għal zoledronic acid kien taħt il-linja bażi b’mod konsistenti u t-tnaqqis fl-uġigħ kien akkompanjat minn tendenza għal tnaqqis fil-punteġġ ta’ analġesiċi.

Figura 1: Tibdil medju mil-linja bażi fil-punteġġi BPI. Differenzi statistikament sinifikanti huma mmarkati (*p<0.05) għal paragun bejn kura u oħra (zoledronic acid vs plaċebo)

bażi

Plaċebo

Zoledronic acid 4 mg

fil-medja tal-BPI mill-linja

 

Tibdil

 

 

Żmien ta’ l-istudju (ġimgħat)

Riżultati tal-provi kliniċi fil-kura ta’ TIH

Studji kliniċi dwar iperkalċemija kkaġunata minn tumur (TIH) urew li l-effett ta’ zoledronic acid hu kkaratterizzat minn tnaqqis fit-tneħħija ta’ kalċju fis-serum u calcium urinarju. Fi studji ta’ Fazi I dwar is-sejbien tad-doża f’pazjenti b’iperkalċemija minn ħafifa sa moderata kkaġunata minn tumur (TIH), id-dożi effettivi li ġew ittestjati kienu fil-medda ta’ madwar 1.2-2.5 mg.

Biex jiġu evalwati l-effetti ta’ zoledronic acid 4 mg kontra pamidronate 90 mg, ir-riżultati ta’ żewġ studji multiċentriċi importanti ħafna f’pazjenti b’TIH, ġew ikkombinati f’analiżi ppjanata minn qabel. Kien hemm normalizzazzjoni iktar mgħaġġla tal-kalċju fis-serum ikkoreġut f’jum 4 għal zoledronic acid 8 mg u f’jum 7 għal zoledronic acid 4 mg u 8 mg. Ir-rati ta’ rispons li ġejjin ġew osservati:

Tabella 5: Proporzjon ta’ pazjenti li rrispondew b’mod sħiħ skont il-jum fl-istudji kkombinati dwar TIH

 

Jum 4

 

Jum 7

Jum 10

Zoledronic acid 4 mg (N=86)

45.3%

(p=0.104)

82.6% (p=0.005)*

88.4% (p=0.002)*

Zoledronic acid 8 mg (N=90)

55.6%

(p=0.021)*

83.3% (p=0.010)*

86.7% (p=0.015)*

Pamidronate 90 mg (N=99)

33.3%

 

63.6%

69.7%

*valuri p imqabbla ma’ pamidronate

 

 

 

 

Iż-żmien medjan għal normokalċemija kien ta’ 4 ijiem. Iż-żmien medjan għal rikaduta (żieda mill-ġdid ta’ kalċju fis-serum ikkoreġut għall-albumina ta’ ≥ 2.9 mmol/l) kien ta’ 30 sa 40 jum għal pazjenti kkurati b’zoledronic acid kontra s-17-il jum għal dawk ikkurati b’pamidronate 90 mg (valuri p: 0.001 għal 4 mg u 0.007 għal 8 mg). Ma kienx hemm differenzi statistikament rilevanti bejn iż-żewġ dożi ta’ zoledronic acid.

Fil-provi kliniċi, 69 pazjent li rkadew jew li kienu refrattarji għall-kura inizjali (zoledronic acid 4 mg, 8 mg jew pamidronate 90 mg), reġgħu ġew ikkurati b’zoledronic acid 8 mg. Ir-rata ta’ rispons f’dawn il-pazjenti kienet ta’ madwar 52%. Billi dawk il-pazjenti reġgħu ġew ikkurati bid-doża ta’ 8 mg biss, m’hemmx dejta disponibbli li tippermetti paragun mad-doża ta’ zoledronic acid 4 mg.

Fi provi kliniċi li twettqu fuq pazjenti b’iperkalċemija kkawżata minn tumur (TIH), il-profil ta’ sigurtà globali fost it-tliet gruppi kollha tal-kura (zoledronic acid 4 u 8 mg u pamidronate 90 mg) kien simili fir-rigward ta’ tipi u severità.

Popolazzjoni pedjatrika

Riżultati tal-provi kliniċi fil-kura ta’ osteoġenesi imperfecta severa f’pazjenti pedjatriċi li kellhom minn sena sa 17-il sena

L-effetti ta’ zoledronic acid mogħti ġol-vina fil-kura ta’ pazjenti pedjatriċi (li kellhom minn sena sa 17-il sena) b’osteoġenesi imperfecta severa (tipi I, III u IV), ġew ipparagunati ma’ pamidronate mogħti ġol-vina fi studju wieħed internazzjonali, multiċentriku, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, open label, b’74 u 76 pazjent f’kull grupp ta’ kura, rispettivament. Il-perjodu ta’ żmien ta’ kura tal-istudju kien ta’ 12-il xahar, u qabel ma sar kien hemm perjodu ta’ testijiet ta’ screening li dam minn 4 sa 9 ġimgħat, li matulu vitamina D u supplimenti ta’ kalċju elementali ttieħdu għal mill-inqas ġimagħtejn. Fil-programm kliniku pazjenti li kellhom minn sena sa < 3 irċivew 0.025 mg/kg ta’ zoledronic acid (sa doża waħda massima ta’ 0.35 mg) kull 3 xhur, u pazjenti li kellhom minn 3 sa 17-il sena rċivew 0.05 mg/kg ta’ zoledronic acid (sa doża waħda massima ta’ 0.83 mg) kull 3 xhur. Twettaq studju ta’ estensjoni biex tiġi eżaminata s-sigurtà ġenerali fit-tul tal-kliewi tal-għoti ta’ zoledronic acid darba jew darbtejn fis-sena fuq il-perjodu estiż ta’ kura ta’ 12-il xahar fi tfal li kienu temmew sena ta’ kura jew b’zoledronic acid jew b’pamidronate fl-istudju prinċipali.

Il-punt aħħari primarju tal-istudju kien il-perċentwali ta’ bidla mil-linja bażi fid-densità minerali tal-għadam tas-sinsla tad-dahar (BMD) wara 12-il xahar ta’ kura. L-effetti stmati tal-kura fuq il-BMD kienu simili, iżda l-ippjanar tal-prova ma kienx b’saħħtu biżżejjed biex jistabbilixxi effikaċja mhux inferjuri għal zoledronic. B’mod partikulari ma kien hemm l-ebda evidenza ċara ta’ effikaċja dwar l-inċidenza ta’ ksur jew dwar l-uġigħ. Każijiet avversi ta’ ksur fl-għadam it-twil tar-riġlejn ġew irrappurtati f’madwar 24 % (wirk) u 14 % (qasba tas-sieq) ta’ pazjenti kkurati b’zoledronic acid kontra 12 % u 5 % ta’ pazjenti kkurati b’pamidronate li kellhom osteoġenesi imperfecta severa, kien x’kien it-tip tal-marda u l-kawżalità, iżda l-inċidenza globali ta’ ksur kienet komparabbli għall-pazjenti kkurati b’zoledronic acid u pamidronate: 43 % (32/74) kontra 41 % (31/76). L-interpretazzjoni tar- riskju ta’ ksur hi mfixkla mill-fatt li l-ksur hu każ komuni f’pazjenti b’osteogenesi imperfecta severa bħala parti mill-proċess tal-marda.

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi osservati f’din il-popolazzjoni kienu simili għal dawk li dehru qabel f’adulti b’tumuri malinni avvanzati li jinvolvu l-għadam (ara sezzjoni 4.8). Ir-reazzjonijiet avversi kklasifikati taħt intestaturi ta’ frekwenza, huma ppreżentati f’Tabella 6. Qed tintuża l-klassifikazzjoni konvenzjonali li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Tabella 6: Reazzjonijiet avversi osservati f’pazjenti pedjatriċi b’osteogenesi imperfetta severa1

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Takikardija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Komuni:

Nażofarinġite

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ

Komuni:

Uġigħ addominali

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Komuni:

Uġigħ fl-estremitajiet, artralġja, uġigħ

 

muskoluskeletriku

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

jingħata

Deni, għeja

Komuni ħafna:

Komuni:

Reazzjoni ta’ fażi akuta, uġigħ

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Ipokalċemija

Komuni:

Ipofosfatemija

1 Reazzjonijiet avversi li seħħew bi frekwenzi ta’ < 5% ġew evalwati b’mod mediku u ntwera li dawn il-każijiet kienu konsistenti mal-profil ta’ sigurtà stabbilit tajjeb ta’ zoledronic acid (ara sezzjoni 4.8).

F’pazjenti pedjatriċi b’osteogenesi imperfetta severa, zoledronic acid jidher li hu assoċjat ma’ riskji iktar prominenti għal reazzjoni ta’ fażi akuta, ipokalċemija u takikardija mhux spjegata, meta mqabbel ma’ pamidronate, iżda din id-differenza naqset wara infużjonijiet sussegwenti.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bil-prodott ta’ referenza li fih zoledronic acid f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ iperkalċemija kkawżata minn tumur u l-prevenzjoni ta’ każijiet skelettriċi relatati f’pazjenti b’tumuri malinni avanzati li jinvolvu l-għadam (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Infużjonijiet waħidhom jew multipli ta’ 2, 4, 8 u 16 mg ta’ zoledronic acid li ngħataw fuq medda ta’ 5 minuti u 15-il minuta f’64 pazjent b’metastasi tal-għadam, taw id-dejta farmakokinetika li ġejja, li nstab li kienet indipendenti mid-doża.

Wara li nbdiet l-infużjoni ta’ zoledronic acid, il-konċentrazzjonijiet ta’ zoledronic acid fil-plażma żdiedu malajr ħafna, u laħqu l-massimu tagħhom fit-tmiem tal-perjodu tal-infużjoni, segwit minn tnaqqis mgħaġel għal < 10 % tal-livell massimu wara 4 sigħat u < 1 % tal-livell massimu wara 24 siegħa, b’perjodu mtawwal sussegwenti fejn il-konċentrazzjonijiet kienu baxxi ħafna li ma jaqbżux 0.1 % tal-livell massimu qabel it-tieni infużjoni ta’ zoledronic acid f’jum 28.

Zoledronic acid mogħti ġol-vina jiġi eliminat mill-ġisem minn proċess trifażiku: l-għibien mgħaġġel bifażiku miċ-ċirkolazzjoni sistemika, b’half-lives ta’ t½α 0.24 u t½β 1.87 sigħat, segwit minn fażi twila ta’ eliminazzjoni twila b’half-life ta’ eliminazzjoni terminali ta’ t½γ 146 sigħat. Ma kien hemm l-ebda akkumulazzjoni ta’ zoledronic acid fil-plażma wara dożi multipli mogħtija kull 28 jum. Zoledronic acid ma jiġix immetabolizzat u jiġi eliminat mhux mibdul mill-kliewi. Fl-ewwel 24 siegħa, 39 ± 16 % tad-doża mogħtija tiġi rkuprata fl-awrina, filwaqt li l-bqija tkun fil-biċċa l-kbira tagħha mwaħħla mat-tessut tal-għadam. Mit-tessut tal-għadam tintreħa lura bil-mod ħafna fiċ-ċirkolazzjoni sistemika u titneħħa mill-kliewi. It-tneħħija totali mill-ġisem hi ta’ 5.04 ± 2.5 l/siegħa, hi indipendenti mid-doża, u ma tiġix affettwata mis-sess tal-persuna, età, razza u piż tal-ġisem. Iż-żieda fil-ħin tal-infużjoni minn 5 għal 15-il minuta, ikkawżat tnaqqis ta’ 30 % fil-konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid fit-tmiem

tal-infużjoni, iżda ma kellha l-ebda effett fuq l-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni fil-plażma kontra l-ħin.

Il-varjabilità bejn il-pazjenti fil-parametri farmakokinetiċi għal zoledronic acid kienet għolja, kif ġie osservat bi bisfosfonati oħrajn.

M’hemmx dejta farmakokinetika dwar zoledronic acid għal pazjenti b’iperkalċemija jew f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-fwied. Zoledronic acid ma jimpedixxix l-enzimi P450 umani in vitro, ma juri l-ebda bijotrasformazzjoni, u fi studji fuq l-annimali, < 3% tad-doża mogħtija ġiet irkuprata fl-ippurgar, u dan jissuġġerixxi li m’hemm l-ebda rwol rilevanti tal-funzjoni tal-fwied fil-farmakokinetika ta’ zoledronic acid.

It-tneħħija ta’ zoledronic acid mill-kliewi ġiet ikkorrelata mat-tneħħija tal-kreatinina, bit-tneħħija mill- kliewi li tirrappreżenta 75 ± 33 % tat-tneħħija tal-kreatinina, li wriet medja ta’ 84 ± 29 ml/min (medda ta’ 22 sa 143 ml/min) fl-64 pazjent bil-kanċer li ġew studjati. Analiżi tal-popolazzjoni wriet li għal pazjent bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 20 ml/min (indeboliment sever tal-kliewi), jew 50 ml/min (indeboliment moderat), it-tneħħija korrispondenti mbassra ta’ zoledronic acid tkun ta’ 37% jew 72%, rispettivament, ta’ dik ta’ pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 84 ml/min. Hemm biss dejta farmakokinetika limitata disponibbli f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina ta’ < 30 ml/min).

Zoledronic acid ma juri l-ebda affinità għall-komponenti ċellulari tad-demm, u t-twaħħil mal-proteini tal-plażma hu baxx (madwar 56 %), u hu indipendenti mill-konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid.

Popolazzjoni speċjali

Pazjenti pedjatriċi

Dejta farmakokinetika limitata fi tfal b’osteoġenesi imperfecta severa tissuġġerixxi li l-farmakokinetika ta’ zoledronic acid fi tfal li għandhom minn 3 sa 17-il sena hi simili għal dik fl- adulti f’livell simili ta’ doża f’mg/kg. L-età, il-piż tal-ġisem, is-sess tal-persuna u t-tneħħija tal-kreatinina jidhru li m’għandhom l-ebda effett fuq l-esponiment sistemiku ta’ zoledronic acid.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità akuta

L-ogħla doża mhux letali li ngħatat waħidha ġol-vini kienet ta’ 10 mg/kg piż tal-ġisem fil-ġrieden, u ta’ 0.6 mg/kg fil-firien.

Tossiċità sottokronika u kronika

Zoledronic acid kien ittollerat tajjeb meta ngħata taħt il-ġilda fil-firien u ġol-vini fil-klieb f’dożi sa 0.02 mg/kg kuljum għal erba’ ġimgħat. L-għoti ta’ 0.001 mg/kg/kuljum taħt il-ġilda fil-firien u ta’ 0.005 mg/kg ġol-vini darba kull 2–3 jiem fil-klieb għal sa 52 ġimgħa, ġie ttollerat tajjeb ukoll.

L-iktar riżultat frekwenti fi studji dwar dożi ripetuti kien jikkonsisti f’żieda ta’ spongiosa primarja fil-metafisi tal-għadam twil f’annimali li jkunu għadhom qed jikbru fi kważi d-dożi kollha, riżultat li rrifletta l-attività kontra l-assorbiment mill-ġdid farmakoloġiku tal-kompost.

Il-marġini tas-sigurtà fir-rigward ta’ effetti fuq il-kliewi kienu żgħar fl-istudji fit-tul dwar dożi ripeturi parenterali fl-annimali, imma l-livelli kumulattivi ta’ mingħajr każijiet avversi (NOAELs) fi studji b’doża waħda (1.6 mg/kg) u studji b’dożi multipli li ngħataw għal sa xahar (0.06-0.6 mg/kg/kuljum) ma indikawx l-ebda effetti fil-kliewi f’dożi ekwivalenti għal, jew ogħla mill-ogħla doża terapewtika intenzjonata għall-bniedem. L-għoti ripetut fuq żmien itwal b’dożi li laħqu l-ogħla doża terapewtika ta’ zoledronic acid intenzjonata għall-bniedem, ipproduċa effetti tossikoloġiċi f’organi oħrajn, inkluż fil-passaġġ gastrointestinali, fil-fwied, fil-milsa u fil-pulmun, u f’siti minn fejn tingħata l-injezzjoni ġol-vini.

Tossiċità riproduttiva

Zoledronic acid kien teratoġeniku fil-firien meta ngħata f’dożi taħt il-ġilda ta’ ≥ 0.2 mg/kg. Għalkemm ma ġiet osservata l-ebda teratoġeniċità u fetotossiċità fil-fniek, instabet tossiċità materna. Ġiet osservata distoċija fl-iktar doża baxxa (0.01 mg/kg piż tal-ġisem) ittestja fil-firien.

Potenzjal mutaġenetiku u karċinoġeniku

Zoledronic acid ma kienx mutaġenetiku fit-testijiet li twettqu għall-mutaġeniċità, u l-ittestjar għall-karċinoġeniċità ma pprovda l-ebda evidenza ta’ potenzjal karċinoġeniku.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Sodium citrate

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbilitajiet

Din il-prodott mediċinali m’għandux jitħalla jmiss ma’ kwalunkwe soluzzjonijiet li jkun fihom il-calcium, u m’għandux jitħallat jew jingħata minn ġol-vina ma’ kwalunkwe prodott mediċinali ieħor fl-istess pajp tal-infużjoni.

Studji li saru dwar fliexken tal-ħġieġ, kif ukoll diversi tipi ta’ boroż tal-infużjoni u pajpijiet tal-infużjoni magħmula minn polyvinylchloride, polyethylene u polypropylene (mimlija għal-lest b’soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ 9 mg/ml (0.9 %) sodium chloride jew 5% w/v soluzzjoni ta’ glucose), ma wrew l-ebda inkompatibilità ma’ zoledronic acid.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett mhux miftuħ: tliet snin.

Stabbiltà waqt l-użu: L-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu wara d-dilwizzjoni ntweriet għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 2-8°C u 25°C.

Wara d-dilwizzjoni: Minn aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża immedjatament. Jekk ma jintużax immedjatament, iż-żmien tal-ħażna waqt l-użu u l-kundizzjonijiet ta’ qabel l-użu huma r-responsabbiltà tal-utent, u normalment ma jkunux itwal minn 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C sa 8°C, ħlief jekk id-dilwizzjoni ma tkunx saret f’kundizzjonijiet asettiċi kkontrollati u vverifikati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Tagħmlux fil-friża.

Jekk titpoġġa fi friġġ, is-soluzzjoni għandha titħalla tilħaq it-temperatura tal-kamra qabel ma tingħata.

Għall-kondizzjonijiet tal-ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

5 ml ta’ konċentrat f’kunjett tal-plastik magħmul minn cycloolefine copolymer ċar u bla kulur, b’tapp tal-lastku tal-bromobutyl ta’ Tip I u ssiġillat b’siġill tat-tip li jinqala’ bis-saba’ tal-aluminju polypropylene.

Zoledronic acid medac hu fornut bħala pakketti singoli b’kunjett 1 jew 4 kunjetti u bħala pakketti multipli li jkun fihom 4 jew 10 pakketti, li kull wieħed ikun fih kunjett 1. Jista’ jkun li mhux il- pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Qabel l-għoti, 5 ml ta’ konċentrat minn kunjett wieħed, jew il-volum tal-konċentrat miġbud kif meħtieġ, irid jiġi dilwit b’mod addizzjonali b’100 ml ta’ soluzzjoni għall-infużjoni bla calcium (sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni jew 5 % w/v soluzzjoni ta’ glucose).

Wara d-dilwizzjoni tal-konċentrat, is-soluzzjoni ppreparata għandha tkun ċara, bla kulur u mingħajr frak viżibbli.

Informazzjoni addizzjonali dwar l-immaniġġjar ta’ Zoledronic acid medac, li tinkludi gwida dwar il-preparazzjoni ta’ dożi mnaqqsa, hi pprovduta f’sezzjoni 4.2.

Tekniki asettiċi jridu jiġu segwiti waqt il-preparazzjoni tal-infużjoni. Biex jintuża darba biss. Is-soluzzjoni għandha titħalla tilħaq it-temperatura tal-kamra qabel ma tingħata.

Għandha tintuża biss soluzzjoni li tkun ċara, bla frak u bla telf ta’ kulur.

Hu rakkomandat li l-professjonisti tal-kura tas-saħħa ma jarmux Zoledronic acid medac mhux użat fis-sistema domestika tad-dranaġġ.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Il-Ġermanja

8.NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/779/001

EU/1/12/779/002

EU/1/12/779/003

EU/1/12/779/007

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 3 ta' Awwissu 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zoledronic acid medac 4 mg/100 ml soluzzjoni għall-infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Flixkun wieħed b’100 ml ta’ soluzzjoni fih 4 mg ta’ zoledronic acid (bħala monohydrate). 1 ml ta’ soluzzjoni fih 0.04 mg ta’ zoledronic acid (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-infużjoni

Soluzzjoni ċara u mingħajr kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Prevenzjoni ta’ każijiet skelettriċi relatati (ksur patoloġiku, kompressjoni tas-sinsla, radjazzjoni jew operazzjoni fl-għadam, jew iperkalċemija kkawżata minn tumur) f’pazjenti adulti b’tumuri malinni avvanzati li jinvolvu l-għadam.

Kura ta’ pazjenti adulti b’iperkalċemija kkawżata minn tumur (TIH).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Zoledronic acid medac għandu jiġi preskritt u jingħata biss lil pazjenti minn professjonisti tal-kura tas- saħħa b’esperjenza fl-għoti ta’ bisfosfonati ġol-vini. Pazjenti kkurati b’Zoledronic acid medac għandhom jingħataw il-fuljett ta’ tagħrif u l-kard li tfakkar lill-pazjent.

Pożoloġija

Prevenzjoni ta’ avvenimenti skelettriċi relatati f’pazjenti b’tumuri malinni avvanzati li jinvolvu l-għadam.

Persuni adulti u anzjani

Id-doża rakkomandata għall-prevenzjoni ta’ avvenimenti skelettriċi relatati f’pazjenti b’tumuri malinni avvanzati li jinvolvu l-għadam hi ta’ 4 mg ta’ zoledronic acid kull 3 sa 4 ġimgħat.

Il-pazjenti għandhom jingħataw ukoll suppliment mill-ħalq tal-calcium ta’ 500 mg u 400 IU ta’ vitamina D kuljum.

Id-deċiżjoni li tikkura pazjenti b’metastasi tal-għadam għall-prevenzjoni ta’ każijiet skeletriċi relatati għandha tikkunsidra l-fatt li l-bidu tal-effett tal-kura hu ta’ 2-3 xhur.

Kura ta’ TIH

Persuni adulti u anzjani

Id-doża rakkomandata għall-kura ta’ iperkalċemija (livell ta’ calcium fis-serum ikkoreġut għall-albumina ≥ 12.0 mg/dl jew 3.0 mmol/l) hi doża waħda ta’ 4 mg ta’ zoledronic acid.

Indeboliment tal-kliewi

TIH:

Il-kura b’Zoledronic acid medac f’pazjenti b’TIH li jkollhom ukoll indeboliment sever tal-kliewi għandha tiġi kkunsidrata biss wara li jiġu evalwati r-riskji u l-benefiċċji tal-kura. Fl-istudji kliniċi, pazjenti li kellhom livell ta’ kreatinina fis-serum ta’ > 400 µmol/l jew > 4.5 mg/dl ġew esklużi. L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ f’pazjenti b’TIH li għandhom livell ta’ kreatinina fis-serum ta’

< 400 µmol/l jew < 4.5 mg/dl (ara sezzjoni 4.4).

Prevenzjoni ta’ każijiet skelettriċi relatati f’pazjenti b’tumuri malinni avvanzati li jinvolvu l-għadam:

Meta tkun ser tibda l-kura b’zoledronic acid f’pazjenti b’majeloma multipla jew leżjonijiet ta’ metastasi fl-għadam minn tumuri solidi, il-kreatinina fis-serum u t-tneħħija tal-kreatinina (CLcr) għandhom jiġu ddeterminati. CLcr tiġi kkalkulata mill-kreatinina fis-serum billi tuża l-formula ta’ Cockcroft-Gault. Zoledronic acid mhuwiex rakkomandat għall-pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-kliewi qabel tinbeda t-terapija, li għal din il-popolazzjoni hi definita bħala CLcr < 30 ml/min. Fi provi kliniċi, pazjenti bi kreatinina fis-serum ta’ > 265 µmol/l jew > 3.0 mg/dl ġew esklużi.

Għal pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi (definita bħala CLcr > 60 ml/min), zoledronic acid 4 mg/100 ml soluzzjoni għall-infużjoni tista’ tingħata direttament mingħajr preparazzjoni addizzjonali. F’pazjenti b’metastasi tal-għadam li jkollhom indeboliment ħafif sa moderat tal-kliewi qabel tinbeda t- terapija, li għal din il-popolazzjoni hi definita bħala CLcr 30-60 ml/min, id-doża li ġejja ta’ zoledronic acid hi rrakkomandata (ara wkoll sezzjoni 4.4):

Tneħħija tal-kreatinina fil-linja bażi (ml/min)

Doża rrakkomandata ta’ Zoledronic acid*

> 60

4.0 mg

50 – 60

3.5 mg*

40 – 49

3.3 mg*

30 – 39

3.0 mg*

*Id-dożi ġew ikkalkulati billi ġiet preżunta mira ta’ AUC ta’ 0.66 (mg•hr/l) (CLcr=75 ml/min). Id-dożi mnaqqsa għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi huma mistennija li jiksbu l-istess AUC bħal dak li ġie osservat f’pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 75 ml/min.

Wara li tinbeda t-terapija, il-kreatinina fis-serum għandha titkejjel qabel kull doża ta’ zoledronic acid u l-kura għandha titwaqqaf jekk il-funzjoni tal-kliewi tkun marret għall-agħar. Fil-provi kliniċi, id- deterjorament tal-funzjoni tal-kliewi ġie definit kif ġej:

Għal pazjenti bi kreatinina fis-serum fil-linja bażi normali (< 1.4 mg/dl jew 124 µmol/l), żieda ta’ 0.5 mg/dl jew 44 µmol/l;

Għal pazjenti bi kreatinina fis-serum fil-linja bażi anormali (> 1.4 mg/dl jew > 124 µmol/l), żieda ta’ 0.1 mg/dl jew 88 µmol/l.

Fl-istudji kliniċi, il-kura b’zoledronic acid tkompliet biss meta l-livell ta’ kreatinina rritorna għal livell ta’ 10 % tal-valur fil-linja bażi (ara sezzjoni 4.4). Il-kura b’Zoledronic acid għandha titkompla fl-istess doża li kienet qed tingħata qabel ma twaqqfet il-kura.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ zoledronic acid fit-tfal minn età ta’ sena u sa 17-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Użu għal ġol-vini.

Zoledronic acid medac 4 mg/100 ml soluzzjoni għall-infużjoni għandu jingħata bħala infużjoni waħda ġol-vini f’mhux inqas minn 15-il minuta.

F’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi, definita bħala CLcr > 60 ml/min, zoledronic acid 4 mg/100 ml soluzzjoni għall-infużjoni m’għandux jiġi dilwit b’mod addizzjonali.

Hu rakkomandat li pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-kliewi, jingħataw dożi mnaqqsa ta’ Zoledronic acid medac 4 mg/100 ml soluzzjoni għall-infużjoni (ara sezzjoni “Pożoloġija” hawn fuq u sezzjoni 4.4).

Biex tipprepara dożi mnaqqsa għal pazjenti b’CLcr ≤ 60 ml/min fil-linja bażi, irreferi għal Tabella 1 hawn taħt. Neħħi l-volum ta’ Zoledronic acid medac 4 mg/100 ml soluzzjoni indikat mill-flixkun u ssostitwih b’volum ugwali ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni sterili, jew 5% glucose.

Tabella 1: Preparazzjoni ta’ dożi mnaqqsa ta’ Zoledronic acid medac 4 mg/100 ml soluzzjoni għall- infużjoni

Tneħħija tal-kreatinina

Neħħi il-ammont li ġej

Issostitwixxi bil-volum

Doża aġġustata (mg

fil-linja bażi (ml/min)

ta’ Zoledronic acid

li ġej ta’ sodium

ta’ zoledronic acid

 

medac soluzzjoni għall-

chloride 9 mg/ml (0.9%)

f’100 ml)

 

infużjoni (ml)

sterili, jew 5% glucose

 

 

 

soluzzjoni għall-

 

 

 

injezzjoni (ml)

 

50-60

12.0

12.0

3.5

40-49

18.0

18.0

3.3

30-39

25.0

25.0

3.0

Zoledronic acid medac 4 mg/100 ml soluzzjoni għall-infużjoni ma jridx jitħallat ma’ soluzzjoni għall-infużjoni oħrajn u għandu jingħata bħala soluzzjoni waħda ġol-vini f’pajp ta’ infużjoni separat.

Il-pazjenti għandhom jinżammu idratati tajjeb kemm qabel kif ukoll wara l-għoti ta’ Zoledronic acid medac 4 mg/100 ml.

4.3

Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, għal bisfosfonati oħra jew għal kwalunkwe wieћed

 

mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6).

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati qabel l-għoti ta’ zoledronic acid biex jiġi aċċertat li jkunu idratati b’mod adegwat.

Għandha tiġi evitata idratazzjoni eċċessiva f’pazjenti f’riskju ta’ insuffiċjenza kardijaka.

Il-parametri metaboliċi standard relatati ma’ iperkalċemija, bħal livelli fis-serum ta’ kalċju, fosfat u manjesju, għandhom jiġu mmonitorjati bir-reqqa wara li tinbeda t-terapija b’zoledronic acid. Jekk iseħħu iperkalċemija, ipofosfatemija, jew ipomanjesemija, jista’ jkun hemm bżonn li ta’ terapija supplementali għal żmien qasir. Pazjenti b’iperkalċemija li ma jkunux ikkurati, ġeneralment ikollhom xi grad ta’ indeboliment tal-funzjoni tal-kliewi, u għalhekk għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ bir- reqqa tal-funzjoni tal-kliewi.

Prodotti oħrajn li fihom zoledronic acid bħala sustanzi attivi huma disponibbli għal indikazzjonijiet ta’ osteoporożi u l-kura tal-marda tal-Paget tal-għadam. Pazjenti li jkunu qed jiġu kkurati b’Zoledronic acid medac m’għandhomx jiġu kkurati bi prodotti bħal dawn fl-istess ħin jew bi kwalunkwe bisfosfonat ieħor, għax l-effetti kombinati ta’ dawn is-sustanzi mhumiex magħrufa.

Insuffiċjenza tal-kliewi

Pazjenti b’TIH b’evidenza ta’ deterjorament fil-funzjoni tal-kliewi għandhom jiġu eżaminati kif suppost u għandu jiġi kkunsidrat jekk il-benefiċċju potenzjali tal-kura b’zoledronic acid jegħlibx ir- riskju possibbli.

Id-deċiżjoni li tikkura pazjenti b’metastasi tal-għadam għall-prevenzjoni ta’ avvenimenti skelettriċi relatati għandha tikkunsidra l-fatt li l-bidu tal-effett tal-kura hu ta’ 2-3 xhur.

Bħal fil-każ ta’ bisfosfonati oħrajn, zoledronic acid ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ disfunzjoni tal-kliewi. Fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal għal deterjorament fil-funzjoni tal-kliewi jinkludu deidratazzjoni, indeboliment tal-kliewi li kien jeżisti minn qabel, ċikli multipli ta’ zoledronic acid medac u bisfosfonati oħrajn, kif ukoll l-użu ta’ mediċini nefrotossiċi oħrajn. Filwaqt li r-riskju jitnaqqas b’doża ta’ 4 mg ta’ zoledronic acid mogħtija f’perjodu ta’ 15-il minuta, id-deterjorament fil-funzjoni tal- kliewi xorta jista’ jseħħ. Deterjorament tal-kliewi, progressjoni għal insuffiċjenza tal-kliewi u dijalisi ġew irrappurtati f’pazjenti wara d-doża inizjali jew doża waħda ta’ zoledronic acid. Żidiet tal- kreatinina fis-serum iseħħu wkoll f’xi pazjenti b’għoti kroniku ta’ zoledronic acid fit-tul fid-dozi rakkomandati għall-prevenzjoni ta’ avvenimenti skelettriċi relatati, għalkemm b’mod inqas frekwenti.

Il-pazjenti għandu jkollhom il-livelli tal-kreatinina fis-serum evalwati qabel kull doża ta’ zoledronic acid. Malli tinbeda l-kura f’pazjenti b’metastasi tal-għadam li jkollhom indeboliment ħafif sa moderat tal-kliewi, dożi aktar baxxi ta’ Zoledronic acid huma rakkomandati. F’pazjenti li juru evidenza ta’ deterjorament tal-kliewi waqt il-kura, zoledronic acid għandu jitwaqqaf. Zoledronic acid għandu jitkompla biss meta l-kreatinina fis-serum terġa’ lura għal livell ta’ 10% fil-linja bażi. Il-kura b’Zoledronic acid medac għandha titkompla fl-istess doża li kienet qed tingħata qabel ma twaqqfet il- kura.

Minħabba l-impatt potenzjali ta’ zoledronic acid fuq il-funzjoni tal-kliewi, in-nuqqas ta’ dejta klinika dwar is-sigurtà f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (fil-provi kliniċi definit bħala livell ta’ kreatinina fis-serum ta’ ≥ 400 µmol/l jew ≥ 4.5 mg/dl għal pazjenti b’TIH u ≥ 265 µmol/l jew

≥ 3.0 mg/dl għal pazjenti b’kanċer u metastasi tal-għadam, rispettivament) fil-linja bażi, u minħabba dejta farmakokinetika limitata f’pazjenti b’indeboliment sever fil-funzjoni tal-kliewi fil-linja bażi (tneħħija tal-kreatinina ta’ < 30 ml/min), l-użu ta’ Zoledronic acid medac mhuwiex rakkomandat f’pazjenti b’indeboliment sever fil-funzjoni tal-kliewi.

Insuffiċjenza tal-fwied

Billi hemm dejta klinika limitata dwar pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-fwied, l-ebda rakkomandazzjonijiet speċifiċi ma jistgħu jingħataw għal dan il-grupp ta’ pazjenti.

Osteonekrosi tax-xedaq

Osteonekrosi tax-xedaq (ONJ) ġiet irrappurtata b’mod mhux komuni fil-provi kliniċi u f’ambitu ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti,li jkunu qed jirċievu zoledronic acid.

Il-bidu tal-kura jew ta’ kors ġdid ta’ kura għandu jiġi ttardjat f’pazjenti b’leżjonijiet miftuħin ta’ tessut artab fil-ħalq li jkunu għadhom ma fiqux, ħlief f’sitwazzjonijiet ta’ emerġenza medika. Eżami dentali b’dentistrija preventiva adattata u evalwazjoni tal-benefiċċju-riskju huma rakkomandati qabel il-kura b’bisfosfonati f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju fl-istess ħin.

Il-fatturi ta' riskju li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati meta jiġi evalwat ir-riskju ta' individwu li jiżviluppa ONJ:

Potenza tal-bisfosfonat (riskju ogħla għal komposti potenti ħafna), mnejn jingħata (riskju ogħla għal għoti parenterali) u doża kumulattiva ta’ bisfosfonat.

Kanċer, kundizzjonijiet komorbidi (eż. anemija, koagulopatiji, infezzjoni), tipjip.

Terapiji fl-istess ħin: kimoterapija, inibituri tal-anġjoġenesi (ara sezzjoni 4.5), radjoterapija fl- għonq u fir-ras, kortikosterojdi.

Storja ta' mard dentali, iġjene orali dgħajfa, mard perjodontali, proċeduri dentali invażivi (eż. qlugħ ta’ snien) u dentaturi li ma jeħlux tajjeb.

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu inkoraġġiti biex iżommu iġjene orali tajba, imorru għal check-ups dentali ta’ rutina, u jirrappurtaw immedjatament kwalunkwe sintomi orali bħal mobilità dentali, uġigħ jew nefħa, jew jekk il-feriti fil-ħalq ma jfiqux jew jekk ikun hemm xi tnixxija matul il-kura b’Zoledronic acid medac. Meta jkunu qed jingħataw il-kura, proċeduri dentali invażivi għandhom jitwettqu biss wara konsiderazzjoni bir-reqqa, u m’għandhomx isiru fil-qrib ta’ fejn ikun ingħata zoledronic acid.

Għal pazjenti li jiżviluppaw osteonekrosi tax-xedaq waqt li jkunu fuq terapija bi bisfosfonati, operazzjoni dentali tista’ tiggrava l-kundizzjoni. Għal pazjenti li jkollhom bżonn proċeduri dentali, m’hemmx dejta disponibbli li tissuġġerixxi jekk it-twaqqif tal-kura bi bisfosfonat inaqqasx ir-riskju ta’ osteonekrosi tax-xedaq.

Il-pjan ta’ mmaniġġjar għal pazjenti li jiżviluppaw ONJ għandu jitfassal b’kollaborazzjoni mill-qrib bejn it-tabib kuranti u dentist jew kirurgu orali b’esperjenza f’ONJ.

L-interruzzjoni temporanja tal-kura b’zoledronic acid għandha tiġi kkunsidrata sakemm il-kundizzjoni tfieq u l-fatturi ta’ riskju li jikkontribwixxu jittaffew fejn ikun possibbli.

Osteonekrożi ta’ siti anatomiċi oħra

Ġiet irrapportata osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ bil-bifosfonati, prinċipalment assoċjata ma’ terapija fit-tul. Il-fatturi ta' riskju possibbli għal osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ jinkludu l-użu ta’ sterojdi u kimoterapija u/jew fatturi ta' riskju lokali bħal infezzjoni jew trawma. Il-possibbiltà ta’ osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti li qegħdin jirċievu bifosfonati li jkollhom sintomi fil-widnejn inklużi infezzjonijiet kroniċi tal-widna.

Barra dan, kien hemm rapporti sporadiċi ta’ osteonekrożi ta’ siti oħra, inklużi l-ġenbejn u l-wirk, irrappurtati l-aktar f’pazjenti adulti bil-kanċer ittrattati b’Zoledronic acid medac.

Uġigħ muskoluskelettriku

Mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, uġigħ sever fl-għadam, ġogi u/jew muskoli li xi kultant li jikkawża inkapaċità f’dak li jkun, ġie rrappurtat f’pazjenti li kienu qed jieħdu bisfosfonati. Madankollu dawn ir-rapporti ma kinux frekwenti. Din il-kategorija ta’ mediċini tinkludi zoledronic acid. Iż-żmien tal-bidu tas-sintomi varja minn jum wieħed sa diversi xhur wara li nbdiet il-kura. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti kellhom solliev tas-sintomi wara li waqqfu l-kura. Sottosett kellu rikorrenza tas-sintomi meta kien iċċalinġjat mill-ġdid bl-istess mediċina jew bi bisfosfonat ieħor.

Ksur atipiku fil-qasba tas-sieq

Ksur atipiku subtrokanteriku u dijafiseali fil-qasba tas-sieq ġie rrappurtat b’terapija bi bisfosfonat, primarjament f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura fit-tul għal osteoporożi. Dan il-ksur transversali jew angolat u qasir jista’ jseħħ fi kwalunkwe post fil-qasba tas-sieq minn kemm kemm taħt il-lesser trochanter sa ftit ’il fuq mis-supracondylar flare. Dan il-ksur seħħ wara li ma kien hemm l-ebda trawma jew trawma minima, u xi pazjenti kellhom uġigħ fil-koxxa jew fil-groin, li ta’ spiss kien assoċjat ma’ karatteristiċi tal-immaġni ta’ ksur minħabba tensjoni, minn ġimgħat sa xhur qabel il-pazjent kellu ksur sħiħ fil-qasba tas-sieq. Il-ksur ta’ spiss ikun bilaterali; għalhekk il-qasba tas-sieq kontralaterali għandha tiġi eżaminata f’pazjenti kkurati bi bisfosfonat li jkollhom ksur fix-xaft tal-qasba tas-sieq. Fejqan batut ta’ dan il-ksur ġie rrappurtat ukoll. It-twaqqif tat-terapija bi bisfosfonat f’pazjenti li huma ssuspettati li għandhom ksur atipiku fil-qasba tas-sieq għandu jiġi kkunsidrat sakemm issir evalwazzjoni tal- pazjent, abbażi tal-evalwazzjoni individwali dwar il-benefiċċju/riskju.

Matul il-kura bi bisfosfonat, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jirrappurtaw kwalunkwe wġigħ fil-koxxa, fil-ġenbejn jew fil-groin u kwalunkwe pazjent li jkollu dawn is-sintomi għandu jiġi evalwat għal ksur mhux komplut fil-qasba tas-sieq.

Ipokalċimija

Ipokalċimija kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’ zoledronic acid. Arritmiji tal-qalb u avvenimenti newroloġiċi avversi (inkluż aċċessjonijiet, titrix u tetanja) ġew irrappurtati kawża ta’ każijiet ta’

ipokalċimija qawwija. Ġew irrappurtati każijiet ta’ ipokalċimija qawwija li ħtieġu li l-pazjent jiddaħħal l-isptar. F’xi waqtiet, l-ipokalċimija tista’ tkun ta’ theddida għall-ħajja (ara sezzjoni 4.8).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studji kliniċi, zoledronic acid medac ingħata fl-istess ħin ma’ mediċini li jintużaw b’mod komuni kontra l-kanċer, dijuretiċi, antibijotiċi u analġeżiċi, mingħajr ma seħħew interazzjonijiet kliniċi apparenti. Zoledronic acid ma juri l-ebda twaħħil apprezzabli mal-proteini fil-plażma u ma jinibixxix enzimi umani P450 in vitro (ara sezzjoni 5.2), iżda ma twettaq l-ebda studju kliniku formali ta’ interazzjoni.

Wieħed għandu joqgħod attent meta jagħti bisfosfonati ma’ aminoglikosidi, għax dawn iż-żewġ mediċini jista’ jkollhom effett addittiv, li jirriżulta f’livell baxx ta’ kalċju fis-serum għal perjodi itwal milli jkun hemm bżonn.

Wieħed għandu joqgħod attent meta zoledronic acid jintuża flimkien ma’ mediċini oħrajn li jistgħu jkunu nefrotossiċi. Wieħed għandu joqgħod attent ukoll għall-possibbiltà li tiżviluppa ipomanjesemija matul il-kura.

F’pazjenti b’majeloma multipla, ir-riskju ta’ disfunzjoni tal-kliewi jista’ jiżdied meta bisfosfonati li jingħataw ġol-vina flimkien ma’ thalidomide.

Hija rrikmandata l-kawtela meta zoledronic acid jingħata ma’ prodotti mediċinali antianġioġeniċi minħabba li kienet osservata żieda fl-inċidenza ta’ ONJ f’pazjenti kkurati b’dawn il-prodotti mediċinali fl-istess waqt.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ zoledronic acid f’nisa tqal. Studji f’annimali b’zoledronic acid urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Zoledronic acid m’għandux jingħata waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk zoledronic acid jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Zoledronic acid hu kontra-indikat waqt treddigħ (ara 4.3).

Fertilità

Zoledronic acid ġie evalwat fil-firien għal effetti avversi potenzjali fuq il-fertilità tal-ġenituri u ta’ ġenerazzjoni F1. Dan irriżulta f’effetti farmakoloġiċi esaġerati li huma kkunsidrati li huma relatati mal-inibizzjoni tal-kompost tal-metabolizzazzjoni tal-calcium fl-iskeletru, li tirriżulta f’ipokalċemija ta’ firen li jkunu waslu biex iwelldu, effett tal-klassi tal-bisfosfonati, distoċija u waqfien bikri tal-istudju. B’hekk dawn ir-riżultati pprekludew li jiġi stabbilit effett definittiv ta’ zoledronic acid fuq il-fertilità fil-bnedmin.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Reazzjonijiet mhux mixtieqa, bħal sturdament u ngħas, jista’ jkollhom influwenza fuq il-ħila li ssuq jew tħaddem magni, u għalhemm għandu jkun hemm kawtela bl-użu ta’ zoledronic acid u s-sewqan u tħaddim ta’ magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi żmien tlett ijiem wara l-għoti ta’ zoledronic acid, ġiet irrappurtata b’mod reazzjoni ta’ fażi akuta, b’sintomi li jinkludu wġigħ fl-għadam, deni, għeja, artralġja, mijalġja, tertir u artrite b’nefħa

sussegwenti fil-ġogi; dawn is-sintomi normalment jgħaddu fi ftit ġranet (ara d-deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula).

Dawn li ġejjin huma r-riskji identifikati importanti b’zoledronic acid fl-indikazzjonijiet approvati: Indeboliment tal-funzjoni tal-kliewi, osteonekrosi tax-xedaq, reazzjoni ta’ fażi akuta, ipokalċemija, avvenimenti avversi fl-għajnejn, fibrillazzjoni atrijali, anafilassi. Il-frekwenzi għal kull wieħed minn dawn ir-riskji identifikati qed jintwerew f’Tabella 2.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin, elenkati f’Tabella 2, ġew akkumulati minn studji kliniċi u minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq wara kura li fil-parti l-kbira kienet kronika b’zoledronic acid:

Tabella 2

Ir-reazzjonijiet avversi huma kklasifikati taħt intestaturi ta’ frekwenza, bl-iktar frekwenti l-ewwel, bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Komuni:

Anemija

Mhux komuni:

Tromboċitopenija, lewkoċitopenija

Rari:

Panċitopenija

Disturbi fis-sistema immuni

 

Mhux komuni:

Reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva

Rari:

Edema anġjonewrotika

Disturbi psikjatriċi

 

Mhux komuni:

Ansjetà, disturbi tal-irqad

Rari:

Konfuzjoni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

Mhux komuni:

Sturdament, parastesija, disturbi fit-togħma,

Rari ħafna:

ipoestesija, iperestesija, rogħda, ngħas

Aċċessjonijiet, titrix u tetanja (kawża ta’

 

ipokalċimija)

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

Konġuntivite

Mhux komuni:

Vista mċajpra, sklerite, infjammazzjoni

 

orbitali

Rari ħafna:

Uveite, episklerite

Disturbi fil-qalb

 

Mhux komuni:

Pressjoni għolja, pressjoni baxxa,

 

fibrillazzjoni atrijali, pressjoni baxxa li

 

twassal għal sinkope jew kollass ċirkolatorju

Rari:

Bradikardija

Rari ħafna:

Arritmija tal-qalb (kawża ta’ ipokalċimija)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Mhux komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla, restrizzjoni tal-bronki

Rari:

Mard tal-pulmun interstizjali

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni:

Tqallih, rimettar, anoressija

Mhux komuni:

Dijarea, stitikezza, uġigħ addominali,

 

dispepsja, stomatite, ħalq xott

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Mhux komuni:

Ħakk, raxx, (li jinkludi raxx eritematuż u

 

 

makulari), żieda fl-għaraq

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Komuni:

Uġigħ fl-għadam, mijalġja, artralġja, uġigħ

 

ġeneralizzat

Mhux komuni:

Bugħawwieġ fil-muskoli, osteonekrosi tax-

Rari ħafna:

xedaq

Osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ

 

(reazzjoni avversa għall-klassi bifosfonati) u

 

ta’ siti anatomiċi oħra inklużi l-wirk u l-

 

ġenbejn

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

Komuni:

Indeboliment tal-kliewi

Mhux komuni:

Insuffiċjenza akuta tal-kliewi, ematurja,

 

proteinurija

Rari

Sindrome Fanconi Akkwiżita

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

jingħata

Deni, sindromu li jixbah l-influwenza (li

Komuni:

 

jinkludi għeja, tertir, telqa u fwawar)

Mhux komuni:

Astenja, edema periferali, reazzjonijiet

 

fis-sit tal-injezzjoni (li jinkludu wġigħ,

 

irritazzjoni, nefħa, ebusija), uġigħ fis-sider,

 

żieda fil-piż, reazzjoni anafilattika/xokk

Rari:

anafilattiku, urtikarja

Artrite u nefħa fil-ġogi bħala sintomu ta’

 

reazzjoni ta’ fażi akuta

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Ipofosfatemija

Komuni:

Żieda fil-livell tal-kreatinina u urea fid-

 

demm, ipokalċemija

Mhux komuni:

Ipomanjesemija, ipokalemija

Rari:

Iperkalemija, ipernatremija

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Indeboliment tal-funzjoni tal-kliewi

Zoledronic acid ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ disfunzjoni tal-kliewi. F’analiżi miġbura tad-dejta dwar is-sigurtà minn provi ta’ reġistrazzjoni ta’ zoledronic acid għall-prevenzjoni ta’ każijiet skelettriċi relatati f’pazjenti b’tumuri malinni avanzati li jinvolvu l-għadam, il-frekwenza ta’ każijiet avversi ta’ indeboliment tal-kliewi li kienu ssuspettati li huma relatati ma’ zoledronic acid (reazzjonijiet avversi) kienet kif ġej: maeloma multipla (3.2 %), kanċer tal-prostata (3.1 %), kanċer tas-sider (4.3 %), tumuri tal-pulmun u tumuri solidi oħrajn (3.2 %). Il-fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal għad-deterjorament fil- funzjoni tal-kliewi jinkludu deidratazzjoni, indeboliment renali li kien jeżisti minn qabel, ċikli multipli ta’ zoledronic acid jew ta’ bisfosfonati oħrajn, kif ukoll l-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali nefrotossiċi jew l-użu ta’ ħin iqsar ta’ infużjoni minn dak rakkomandat attwalment. Deterjorament tal- kliewi, progressjoni għal insuffiċjenza tal-kliewi u dijalisi ġew irrappurtati f’pazjenti wara d-doża inizjali jew doża waħda ta’ 4 mg ta’ zoledronic acid (ara sezzjoni 4.4).

Osteonekrosi tax-xedaq

Każijiet ta’ osteonekrosi tax-xedaq ġew irrappurtati, l-aktar f’pazjenti bil-kanċer ikkurati bi prodotti mediċinali li jinibixxu l-assorbiment mill-ġdid, bħal Zoledronic acid medac (ara sezzjoni 4.4). Ħafna minn dawn il-pazjenti kienu qed jirċievu wkoll kimoterapija u kortikosterojdi u kellhom sinjali ta’ infezzjoni lokali, li tinkludi osteomajelite. Il-maġġoranza tar-rapporti jirreferu għal pazjenti bil-kanċer wara li kellhom qlugħ ta’ snien jew operazzjonijiet oħra fis-snien.

Fibrillazzjoni atrijali

Fi prova li damet 3 snin, li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, ikkontrollata u double-blind, li evalwat l-effikaċja u s-sigurtà ta’ zoledronic acid 5 mg darba fis-sena vs. plaċebo fil-kura ta’ osteoporożi ta’ wara l-menopawsa (PMO), l-inċidenza globali ta’ fibrillazzjoni atrijali kienet ta’ 2.5 % (96 minn 3,862) u 1.9 % (75 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qed jirċievu 5 mg ta’ zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. Ir-rata ta’ każijiet avversi serji ta’ fibrillazzjoni atrijali kienet ta’ 1.3 % (51 minn 3,862) u 0.6 % (22 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qed jirċievu zoledronic acid 5 mg u plaċebo, rispettivament. L-iżbilanċ osservat f’din il-prova ma ġiex osservat fi provi oħrajn b’zoledronic acid, li jinkludu dawk b’zoledronic acid 4 mg kull 3-4 ġimgħat f’pazjenti tal-onkoloġija. Il-mekkaniżmu wara ż-żieda fl-inċidenza ta’ fibrillazzjoni atrijali f’din l-unika prova klinika mhuwiex magħruf.

Reazzjoni ta’ fażi akuta

Din ir-reazzjoni avversa tal-mediċina tikkonsisti f’diversi sintomi li jinkludu deni, mijalġja, uġigħ ta’ ras, uġigħ fl-estremitajiet, tqalligħ, rimettar, dijarea, altralġja u artrite b’nefħa sussegwenti fil-ġogi. Iż- żmien meta bdew is-sintomi kien ta’ ≤3 ijiem wara l-infużjoni ta’ zoledronic acid, u r-reazzjoni hi wkoll magħrufa bl-użu tat-termini ta’ sintomi “li jixbhu l-influwenza” jew “ta’ wara d-doża”.

Ksur atipiku fil-qasba tas-sieq

Waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, ir-reazzjonijiet li ġejjin ġew irrappurtati (frekwenza rari): Ksur atipiku subtrokanteriku u dijafiseali fil-qasba tas-sieq (reazzjoni avversa tal-klassi ta’ bisfosfonat).

ADRs marbutin ma’ ipokalċimija

L-ipokalċimija hija riskju identifikat importanti b’ zoledronic acid fl-indikazzjonijiet approvati. Abbażi tal-analiżi mill-ġdid kemm tal-każijiet minn provi kliniċi kif ukoll ta’ wara t-tqegħid fis-suq, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn it-terapija b’ zoledronic acid, l-avveniment irrappurtat ta’ ipokalċimija, u l-iżvilupp sekondarju ta’ arritmija tal-qalb. Barra min hekk, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn ipokalċimija u avvenimenti newroloġiċi sekondarji rrappurtati f’dawn il-każijiet li jinkludu: aċċessjonijiet, titrix u tetanja (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-esperjenza klinika b’doża eċċessiva akuta ta’ zoledronic acid hi limitata. L-għoti ta’ dożi sa 48 mg ta’ zoledronic acid bi żball ġew irrappurtati. Pazjenti li rċivew dożi ogħla minn dawk rakkommandati (ara sezzjoni 4.2) għandhom jiġu mmonitorjati bir-reqqa, biili ġew osservati indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi (inkluża insuffiċjenza tal-kliewi) u anormalitajiet tal-elettroliti fis-serum (li jinkludu kalċju, fosfru u manjesju). F’każ ta’ ipokalċemija, infużjonijiet ta’ calcium gluconate għandhom jingħataw hekk kif ikun indikat klinikament.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għall-kura tal-mard tal-għadam, bisfosfonati/kombinazzjonijiet ta’ bisfosfonati.

Kodiċi ATC: M05BA08/ M05BB08

Zoledronic acid jappartjeni għall-klassi ta’ bisfosfonati u jaħdem l-aktar fuq l-għadam. Hu impeditur tal-assorbiment mill-ġdid tal-għadam osteoklastiku.

L-azzjoni selettiva ta’ bisfosfonati fuq l-għadam hi bbażata fuq l-affinità għolja tagħhom għal għadam mineralizzat, iżda l-mekkaniżmu molekulari preċiż li jwassal għall-inibizzjoni tal-attività osteoklastika għadu mhux ċar. Fi studji fit-tul fuq l-annimali, zoledronic acid jimpedixxi l-assorbiment mill-ġdid tal- għadam mingħajr ma jaffettwa b’mod avvers il-formazzjoni, il-mineralizzazzjoni jew il-proprjetajiet mekkaniċi tal-għadam.

Barra li hu impeditur potenti tal-assorbiment mill-ġdid tal-għadam, zoledronic acid għandu wkoll diversi proprjetajiet kontra t-tumuri li jistgħu jikkontribwixxu għall-effikaċja globali tiegħu fil-kura ta’ mard metastatiku tal-għadam. Il-proprjetajiet li ġejjin intwerew fl-istudji ta’ qabel l-użu kliniku:

In vivo: Inibizzjoni tal-assorbiment mill-ġdid ta’ għadam osteoklastiku, li jibdel il-mikroambjent tal-mudullun, u b’hekk ikun inqas possibbli li jikkawża tkabbir ta’ ċelluli tat-tumur, attività antianġjoġenika u attività kontra l-uġigħ.

In vitro: Inibizzjoni tal-proliferazzjoni ta’ osteoblasts u attività diretta ċitostatika u proapoptotika fuq ċelluli tat-tumur, effett ċitostatiku u sinerġistiku ma’ mediċini oħrajn kontra l- kanċer, u attività kontra l-adeżjoni/invażjoni.

Riżultati ta’ provi kliniċi fil-prevenzjoni ta’ każijiet skelettriċi relatati f’pazjenti b’tumuri malinni avvanzati li jinvolvu l-għadam

L-ewwel studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double blind u kkontrollat bi plaċebo, qabbel zoledronic acid 4 mg ma’ plaċebo għall-prevenzjoni ta’ każijiet skelettriċi relatati (SRE) f’pazjenti b’kanċer fil-prostata. Zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti l-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom mill-inqas każ wieħed t’effett relatat mal-iskeletriku (SRE), tawwal iż-żmien medjan għall-ewwel SRE b’> 5 xhur, u naqqas l-inċidenża annwali tal-każijiet għal kull pazjent – rata ta’ morbożità skeletrika. Analiżi ta’ każijiet multipli wriet tnaqqis ta’ 36% fir-riskju li wieħed jiżviluppa SRE fil-grupp ta’ zoledronic acid 4 mg meta mqabbel mal-plaċebo. Pazjenti li kienu qed jirċievu zoledronic acid 4 mg irrappurtaw inqas żieda fl-uġigħ minn dawk li kienu qed jirċievu plaċebo, u d-differenza laħqet livell sinifikanti fit-3, 9, 21 u 24 xahar. Inqas pazjenti fuq zoledronic acid 4 mg sofrew ksur patoloġiku. L-effetti tal-kura kienu inqas evidenti f’pazjenti li kellhom leżjonijiet blastiċi. Ir-riżultati tal-effikaċja huma pprovduti f’Tabella 3.

Fit-tieni studju li inkluda tumuri solidi li ma kinux kanċer tas-sider jew tal-prostata, zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti l-proporzjon ta’ pazjenti b’SRE, ittardja ż-żmien medjan għall-ewwel SRE b’> xahrejn, u naqqas ir-rata ta’ morbożità skeletrika. Analiżi ta’ każijiet multipli wriet tnaqqis ta’ 30.7 % fir-riskju li wieħed jiżviluppa SRE fil-grupp ta’ zoledronic acid 4 mg meta mqabbel mal- plaċebo. Ir-riżultati tal-effikaċja huma pprovduti f’Tabella 4.

Tabella 3: Riżultati tal-effikaċja (pazjenti b’kanċer tal-prostata li kienu qed jirċievu terapija ormonali)

 

Kwalunkwe SRE

Ksur*

 

Terapija tal għadam

 

(+TIH)

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

Zoledronic

 

Plaċebo

Zoledronic

 

Plaċebo

Zoledronic

 

Plaċebo

 

acid 4 mg

 

 

acid 4 mg

 

 

acid 4 mg

 

 

N

 

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti

 

 

 

b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

0.028

 

 

0.052

 

0.119

 

Medjan ta’ żmien għal

 

NR

 

NR

NR

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

0.009

 

0.020

 

0.055

 

Rata ta’ morbożità

0.77

 

1.47

0.20

 

0.45

0.42

 

0.89

skeletrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

0.005

 

0.023

 

0.060

 

Tnaqqis fir-riskju li

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

wieħed ibati minn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

każijiet multipli** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

0.002

 

NA

 

NA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u mhux fis-sinsla

**

Jinkludi l-każijiet skeletriċi kollha, in-numru totali kif ukoll iż-żmien sa kull każ matul il-

prova

 

NR

Ma ntlaħaqx

NA

Mhux applikabbli

Tabella 4: Riżultati tal-effikaċja (tumuri solidi li ma kinux kanċer tas-sider jew tal-prostata)

 

Kwalunkwe SRE

Ksur*

 

Terapija tal għadam

 

(+TIH)

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

Zoledronic

 

Plaċebo

Zoledronic

 

Plaċebo

Zoledronic

 

Plaċebo

 

acid 4 mg

 

 

acid 4 mg

 

 

acid 4 mg

 

 

N

 

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti

 

 

 

b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

0.039

 

 

0.064

 

0.173

 

Medjan ta’ żmien għal

 

NR

 

NR

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

0.009

 

0.020

 

0.079

 

Rata ta’ morbożità

1.74

 

2.71

0.39

 

0.63

1.24

 

1.89

skeletrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

0.012

 

0.066

 

0.099

 

Tnaqqis fir-riskju li

30.7

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

wieħed ibati minn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

każijiet multipli** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

0.003

 

NA

 

NA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u mhux fis-sinsla

**

Jinkludi l-każijiet skeletriċi kollha, in-numru totali kif ukoll iż-żmien sa kull każ matul il-

prova

 

NR

Ma ntlaħaqx

NA

Mhux applikabbli

Fit-tielet prova ta’ fażi III li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, 4 mg zoledronic acid jew 90 mg pamidronate, mogħtija kull 3 sa 4 gimgħat, ġew ipparagunati f’pazjenti b’majeloma multipla jew kanċer tas-sider li kellhom mill-inqas leżjoni waħda fl-għadam. Ir-riżultati wrew li zoledronic acid 4 mg wera effikaċja komparabbli ma’ 90 mg pamidronate fil-prevenżjoni ta’ SREs. L-analiżi ta’ każijiet multipli żvelat tnaqqis sinifikanti ta’ 16 % fir-riskju f’pazjenti kkurati b’zoledronic acid 4 mgf meta mqabbla ma’ pazjenti fuq li kienu qed jirċievu pamidronate. Ir-riżultati tal-effikaċja huma pprovduti f’Tabella 5.

Tabella 5: Riżultati tal-effikaċja (pazjenti b’kanċer fis-sider u b’majeloma multipla)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

Terapija tal għadam bir-

 

 

 

 

 

 

 

radjazzjoni

 

Zoledronic

Pamidronate

Zoledronic

 

Pamidronate

Zoledronic

 

Pamidronate

 

acid 4 mg

 

90 mg

acid 4 mg

 

90 mg

acid 4 mg

 

90 mg

N

 

 

 

Proporzjon ta’

 

 

 

pazjenti b’SREs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

 

0.198

0.653

0.037

Medjan ta’ żmien

 

NR

 

NR

 

NR

għal SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

 

0.151

0.672

0.026

Rata ta’

1.04

 

1.39

0.53

 

0.60

0.47

 

0.71

morbożità

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skeletrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

 

0.084

0.614

0.015

Tnaqqis fir-riskju

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

li wieħed ibati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

minn każijiet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

multipli** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

 

0.030

 

NA

 

NA

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u mhux fis-sinsla

**

Jinkludi l-każijiet skeletriċi kollha, in-numru totali kif ukoll iż-żmien sa kull każ matul il-

prova

 

NR

Ma ntlaħaqx

NA

Mhux applikabbli

Zoledronic acid 4 mg ġie studjat ukoll fi prova double-blind, li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, ikkontrollata bi plaċebo, f’228 pazjent b’metastasi tal-għadam dokumentata minn kanċer tas- sider biex jiġi evalwat l-effett ta’ zoledronic acid 4 mg fuq il-proporzjon tar-rata ta’ każijiet relatati skeletriċi (SRE), ikkalkulat bħala n-numru totali ta’ każijiet ta’ SRE (bl-esklużjoni ta’ iperkalċemija u aġġustat għal ksur fil-passat), u diviż bil-perjodu tar-riskju totali. Il-pazjenti rċivew jew zoledronic acid 4 mg jew plaċebo kull erba’ ġimgħat għal sena. Il-pazjenti tqassmu b’mod ugwali bejn il-gruppi li ġew ikkurati b’zoledronic acid u bi plaċebo.

Ir-rata ta’ SRE (każijiet kull persuna fis-sena) kienet ta’ 0.628 għal zoledronic acid u 1.096 għall- plaċebo. Il-proporzjon ta’ pazjenti b’mill-inqas SRE wieħed (bl-esklużjoni ta’ iperkalċemija) kien ta’ 29.8 % fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid kontra 49.6 % fil-grupp tal-plaċebo (p=0.003). Iż-żmien medjan għall-bidu tal-ewwel SRE ma ntlaħaqx fil-parti tal-istudju fejn il-parteċipanti ġew ikkurati b’zoledronic acid fit-tmiem tal-istudju, u kien imtawwal b’mod sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo (p=0.007). Zoledronic acid 4 mg naqqas ir-riskju ta’ SREs b’41 % f’analiżi ta’ każijiet multipli (proporzjon tar-riskju=0.59, p=0.019) meta mqabbel mal-plaċebo.

Fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid, ġie osservat titjib statistikament sinifikanti fil-punteġġi tal-uġigħ (bl-użu tal-Brief Pain Inventory, BPI) wara 4 ġimgħat u f’kull punt sussegwenti taż-żmien waqt l-istudju, meta mqabbel mal-plaċebo (Figura 1). Il-punteġġ tal-uġigħ għal zoledronic acid kien taħt il-linja bażi b’mod konsistenti u t-tnaqqis fl-uġigħ kien akkompanjat minn tendenza għal tnaqqis fil-punteġġ ta’ analġesiċi.

Figura 1: Tibdil medju mil-linja bażi fil-punteġġi BPI. Differenzi statistikament sinifikanti huma mmarkati (*p<0.05) għal paragun bejn kura u oħra (zoledronic acid vs plaċebo)

bażi

Plaċebo

Zoledronic acid 4 mg

fil-medja tal-BPI mill-linja

 

Tibdil

 

 

Żmien ta’ l-istudju (ġimgħat)

Riżultati tal-provi kliniċi fil-kura ta’ TIH

Studji kliniċi dwar iperkalċemija kkaġunata minn tumur (TIH) urew li l-effett ta’ zoledronic acid hu kkaratterizzat minn tnaqqis fit-tneħħija ta’ kalċju fis-serum u calcium urinarju. Fi studji ta’ Fazi I dwar is-sejbien tad-doża f’pazjenti b’iperkalċemija minn ħafifa sa moderata kkaġunata minn tumur (TIH), id-dożi effettivi li ġew ittestjati kienu fil-medda ta’ madwar 1.2 – 2.5 mg.

Biex jiġu evalwati l-effetti ta’ zoledronic acid 4 mg kontra pamidronate 90 mg, ir-riżultati ta’ żewġ studji multiċentriċi importanti ħafna f’pazjenti b’TIH, ġew ikkombinati f’analiżi ippjanata minn qabel. Kien hemm normalizzazzjoni iktar mgħaġġla ta’ calcium fis-serum ikkoreġut f’jum 4 għal zoledronic acid 8 mg u f’jum 7 għal zoledronic acid 4 mg u 8 mg. Ir-rati ta’ rispons li ġejjin ġew osservati:

Tabella 6: Proporzjon ta’ pazjenti li rrispondew b’mod sħiħ skont il-jum fl-istudji kkombinati dwar TIH

 

Jum 4

 

Jum 7

Jum 10

Zoledronic acid 4 mg (N=86)

45.3%

(p=0.104)

82.6% (p=0.005)*

88.4% (p=0.002)*

Zoledronic acid 8 mg (N=90)

55.6%

(p=0.021)*

83.3% (p=0.010)*

86.7% (p=0.015)*

Pamidronate 90 mg (N=99)

33.3%

 

63.6%

69.7%

*valuri p imqabbla ma’ pamidronate

 

 

 

 

Iż-żmien medjan għal normokalċemija kien ta’ 4 ijiem. Iż-żmien medjan għal rikaduta (żieda mill-ġdid ta’ calcium fis-serum ikkoreġut għall-albumina ta’ ≥ 2.9 mmol/l) kien ta’ 30 sa 40 jum għal pazjenti kkurati b’zoledronic acid kontra 17-il jum għal dawk ikkurati b’pamidronate 90 mg (valuri p: 0.001 għal 4 mg u 0.007 għal 8 mg). Ma kienx hemm differenzi statistikament rilevanti bejn iż-żewġ dożi ta’ zoledronic acid.

Fil-provi kliniċi, 69 pazjent li rkadew jew li kienu refrattarji għall-kura inizjali (zoledronic acid 4 mg, 8 mg jew pamidronate 90 mg), reġgħu ġew ikkurati b’zoledronic acid 8 mg. Ir-rata ta’ rispons f’dawn il-pazjenti kienet ta’ madwar 52%. Billi dawk il-pazjenti reġgħu ġew ikkurati bid-doża ta’ 8 mg biss, m’hemmx dejta disponibbli li tippermetti paragun mad-doża ta’ zoledronic acid 4 mg.

Fi provi kliniċi li twettqu fuq pazjenti b’iperkalċemija kkawżata minn tumur (TIH), il-profil ta’ sigurtà globali fost it-tliet gruppi kollha tal-kura (zoledronic acid 4 u 8 mg u pamidronate 90 mg) kien simili fir-rigward ta’ tipi u severità.

Popolazzjoni pedjatrika

Riżultati tal-provi kliniċi fil-kura ta’ osteoġenesi imperfecta severa f’pazjenti pedjatriċi li kellhom minn sena sa 17-il sena

L-effetti ta’ zoledronic acid mogħti ġol-vina fil-kura ta’ pazjenti pedjatriċi (li kellhom minn sena sa 17-il sena) b’osteoġenesi imperfecta severa (tipi I, III u IV), ġew ipparagunati ma’ pamidronate mogħti ġol-vina fi studju wieħed internazzjonali, multiċentriku, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, open label, b’74 u 76 pazjent f’kull grupp ta’ kura, rispettivament. Il-perjodu ta’ żmien ta’ kura tal-istudju kien ta’ 12-il xahar, u qabel ma sar kien hemm perjodu ta’ testijiet ta’ screening li dam minn 4 sa 9 ġimgħat, li matulu vitamina D u supplimenti ta’ calcium elementali ttieħdu għal mill-inqas ġimagħtejn. Fil-programm kliniku pazjenti li kellhom minn sena sa < 3 irċivew 0.025 mg/kg ta’ zoledronic acid (sa doża waħda massima ta’ 0.35 mg) kull 3 xhur, u pazjenti li kellhom minn 3 sa 17-il sena rċivew 0.05 mg/kg ta’ zoledronic acid (sa doża waħda massima ta’ 0.83 mg) kull 3 xhur. Twettaq studju ta’ estensjoni biex tiġi eżaminata s-sigurtà ġenerali fit-tul tal-kliewi tal-għoti ta’ zoledronic acid darba jew darbtejn fis-sena fuq il-perjodu estiż ta’ kura ta’ 12-il xahar fi tfal li kienu temmew sena ta’ kura jew b’zoledronic acid jew b’pamidronate fl-istudju prinċipali.

Il-punt aħħari primarju tal-istudju kien il-perċentwali ta’ bidla mil-linja bażi fid-densità minerali tal-għadam tas-sinsla tad-dahar (BMD) wara 12-il xahar ta’ kura. L-effetti stmati tal-kura fuq il-BMD kienu simili, iżda l-ippjanar tal-prova ma kienx b’saħħtu biżżejjed biex jistabbilixxi effikaċja mhux inferjuri għal zoledronic. B’mod partikulari ma kien hemm l-ebda evidenza ċara ta’ effikaċja dwar l-inċidenza ta’ ksur jew dwar l-uġigħ. Każijiet avversi ta’ ksur fl-għadam it-twil tar-riġlejn ġew irrappurtati f’madwar 24 % (wirk) u 14 % (qasba tas-sieq) ta’ pazjenti kkurati b’zoledronic acid kontra 12 % u 5 % ta’ pazjenti kkurati b’pamidronate li kellhom osteoġenesi imperfecta severa, kien x’kien it-tip tal-marda u l-kawżalità, iżda l-inċidenza globali ta’ ksur kienet komparabbli għall-pazjenti kkurati b’zoledronic acid u pamidronate: 43 % (32/74) kontra 41 % (31/76). L-interpretazzjoni tar- riskju ta’ ksur hi mfixkla mill-fatt li l-ksur hu każ komuni f’pazjenti b’osteogenesi imperfecta severa bħala parti mill-proċess tal-marda.

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi osservati f’din il-popolazzjoni kienu simili għal dawk li dehru qabel f’adulti b’tumuri malinni avvanzati li jinvolvu l-għadam (ara sezzjoni 4.8). Ir-reazzjonijiet avversi kklasifikati taħt intestaturi ta’ frekwenza, huma ppreżentati f’Tabella 7. Qed tintuża l-klassifikazzjoni konvenzjonali li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Tabella 7: Reazzjonijiet avversi osservati f’pazjenti pedjatriċi b’osteogenesi imperfetta severa1

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Takikardija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Komuni:

Nażofarinġite

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ

Komuni:

Uġigħ addominali

Disturbi muskolu-skelettriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Komuni:

Uġigħ fl-estremitajiet, artralġja, uġigħ

 

muskoluskeletriku

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

jingħata

Deni, għeja

Komuni ħafna:

Reazzjoni ta’ fażi akuta, uġigħ

Komuni:

 

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Ipokalċemija

Komuni:

Ipofosfatemija

1 Reazzjonijiet avversi li seħħew bi frekwenzi ta’ < 5% ġew evalwati b’mod mediku u ntwera li dawn il-każijiet kienu konsistenti mal-profil ta’ sigurtà stabbilit tajjeb ta’ zoledronic acid (ara sezzjoni 4.8).

F’pazjenti pedjatriċi b’osteogenesi imperfecta severa, zoledronic acid jidher li hu assoċjat ma’ riskji iktar prominenti għal reazzjoni ta’ fażi akuta, ipokalċemija u takikardija mhux spjegata, meta mqabbel ma’ pamidronate, iżda din id-differenza naqset wara infużjonijiet sussegwenti.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bil-prodott ta’ referenza li fih zoledronic acid f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ iperkalċemija kkawżata minn tumur u l-prevenzjoni ta’ każijiet skelettriċi relatati f’pazjenti b’tumuri malinni avvanzati li jinvolvu l-għadam (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Infużjonijiet waħidhom jew multipli ta’ 2, 4, 8 u 16 mg ta’ zoledronic acid li ngħataw fuq medda ta’ 5 minuti u 15-il minuta f’64 pazjent b’metastasi tal-għadam, taw id-dejta farmakokinetika li ġejja, li nstab li kienet indipendenti mid-doża.

Wara li nbdiet l-infużjoni ta’ zoledronic acid, il-konċentrazzjonijiet ta’ zoledronic acid fil-plażma żdiedu malajr ħafna, u laħqu l-massimu tagħhom fit-tmiem tal-perjodu tal-infużjoni, segwit minn tnaqqis mgħaġel għal < 10 % tal-livell massimu wara 4 sigħat u < 1 % tal-livell massimu wara 24 siegħa, b’perjodu mtawwal sussegwenti fejn il-konċentrazzjonijiet kienu baxxi ħafna li ma jaqbżux 0.1 % tal-livell massimu qabel it-tieni infużjoni ta’ zoledronic acid f’jum 28.

Zoledronic acid mogħti ġol-vina jiġi eliminat mill-ġisem minn proċess trifażiku: l-għibien mgħaġġel bifażiku miċ-ċirkolazzjoni sistemika, b’half-lives ta’ t½α 0.24 u t½β 1.87 sigħat, segwit minn fażi twila ta’ eliminazzjoni twila b’half-life ta’ eliminazzjoni terminali ta’ t½γ 146 sigħat. Ma kien hemm l-ebda akkumulazzjoni ta’ zoledronic acid fil-plażma wara dożi multipli mogħtija kull 28 jum. Zoledronic acid ma jiġix immetabolizzat u jiġi eliminat mhux mibdul mill-kliewi. Fl-ewwel 24 siegħa, 39 ± 16 % tad-doża mogħtija tiġi rkuprata fl-awrina, filwaqt li l-bqija tkun fil-biċċa l-kbira tagħha mwaħħla mat-tessut tal-għadam. Mit-tessut tal-għadam tintreħa lura bil-mod ħafna fiċ-ċirkolazzjoni sistemika u titneħħa mill-kliewi. It-tneħħija totali mill-ġisem hi ta’ 5.04 ± 2.5 l/siegħa, hi indipendenti mid-doża, u ma tiġix affettwata mis-sess tal-persuna, età, razza u piż tal-ġisem. Iż-żieda fil-ħin tal-infużjoni minn 5 għal 15-il minuta, ikkawżat tnaqqis ta’ 30 % fil-konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid fit-tmiem

tal-infużjoni, iżda ma kellha l-ebda effett fuq l-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni fil-plażma kontra l-ħin.

Il-varjabilità bejn il-pazjenti fil-parametri farmakokinetiċi għal zoledronic acid kienet għolja, kif ġie osservat bi bisfosfonati oħrajn.

M’hemmx dejta farmakokinetika dwar zoledronic acid għal pazjenti b’iperkalċemija jew f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-fwied. Zoledronic acid ma jimpedixxix l-enzimi P450 umani in vitro, ma juri l-ebda bijotrasformazzjoni, u fi studji fuq l-annimali, < 3% tad-doża mogħtija ġiet irkuprata fl-ippurgar, u dan jissuġġerixxi li m’hemm l-ebda rwol rilevanti tal-funzjoni tal-fwied fil-farmakokinetika ta’ zoledronic acid.

It-tneħħija ta’ zoledronic acid mill-kliewi ġiet korrelata mat-tneħħija tal-kreatinina, bit-tneħħija mill- kliewi li tirrappreżenta 75 ± 33 % tat-tneħħija tal-kreatinina, li wriet medja ta’ 84 ± 29 ml/min (medda ta’ 22 sa 143 ml/min) fl-64 pazjent bil-kanċer li ġew studjati. Analiżi tal-popolazzjoni wriet li għal pazjent bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 20 ml/min (indeboliment sever tal-kliewi), jew 50 ml/min (indeboliment moderat), it-tneħħija korrispondenti mbassra ta’ zoledronic acid tkun ta’ 37% jew 72%, rispettivament, ta’ dik ta’ pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 84 ml/min. Hemm biss dejta farmakokinetika limitata disponibbli f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina ta’ < 30 ml/min).

Zoledronic acid ma juri l-ebda affinità għall-komponenti ċellulari tad-demm, u t-twaħħil mal-proteini tal-plażma hu baxx (madwar 56 %), u hu indipendenti mill-konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid.

Popolazzjoni speċjali

Pazjenti pedjatriċi

Dejta farmakokinetika limitata fi tfal b’osteoġenesi imperfecta severa tissuġġerixxi li l-farmakokinetika ta’ zoledronic acid fi tfal li għandhom minn 3 sa 17-il sena hi simili għal dik fl- adulti f’livell simili ta’ doża f’mg/kg. L-età, il-piż tal-ġisem, is-sess tal-persuna u t-tneħħija tal-kreatinina jidhru li m’għandhom l-ebda effett fuq l-esponiment sistemiku ta’ zoledronic acid.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità akuta

L-ogħla doża mhux letali li ngħatat waħidha ġol-vini kienet ta’ 10 mg/kg piż tal-ġisem fil-ġrieden, u ta’ 0.6 mg/kg fil-firien.

Tossiċità sottokronika u kronika

Zoledronic acid kien ittollerat tajjeb meta ngħata taħt il-ġilda fil-firien u ġol-vini fil-klieb f’dożi sa 0.02 mg/kg kuljum għal erba’ ġimgħat. L-għoti ta’ 0.001 mg/kg/kuljum taħt il-ġilda fil-firien u ta’ 0.005 mg/kg ġol-vini darba kull 2–3 jiem fil-klieb għal sa 52 ġimgħa, ġie ttollerat tajjeb ukoll.

L-iktar riżultat frekwenti fi studji dwar dożi ripetuti kien jikkonsisti f’żieda ta’ spongiosa primarja fil-metafisi tal-għadam twil f’annimali li jkunu għadhom qed jikbru fi kważi d-dożi kollha, riżultat li rrifletta l-attività kontra l-assorbiment mill-ġdid farmakoloġiku tal-kompost.

Il-marġini tas-sigurtà fir-rigward ta’ effetti fuq il-kliewi kienu żgħar fl-istudji fit-tul dwar dożi ripeturi parenterali fl-annimali, imma l-livelli kumulattivi ta’ mingħajr każijiet avversi (NOAELs) fi studji b’doża waħda (1.6 mg/kg) u studji b’dożi multipli li ngħataw għal sa xahar (0.06 – 0.6 mg/kg/kuljum) ma indikawx l-ebda effetti fil-kliewi f’dożi ekwivalenti għal, jew ogħla mill-ogħla doża terapewtika intenzjonata għall-bniedem. L-għoti ripetut fuq żmien itwal b’dożi li laħqu l-ogħla doża terapewtika ta’ zoledronic acid intenzjonata għall-bniedem, ipproduċa effetti tossikoloġiċi f’organi oħrajn, inkluż fil-passaġġ gastrointestinali, fil-fwied, fil-milsa u fil-pulmun, u f’siti minn fejn tingħata l-injezzjoni ġol-vini.

Tossiċità riproduttiva

Zoledronic acid kien teratoġeniku fil-firien meta ngħata f’dożi taħt il-ġilda ta’ ≥ 0.2 mg/kg. Għalkemm ma ġiet osservata l-ebda teratoġeniċità u fetotossiċità fil-fniek, instabet tossiċità materna. Ġiet osservata distoċija fl-iktar doża baxxa (0.01 mg/kg piż tal-ġisem) ittestja fil-firien.

Potenzjal mutaġenetiku u karċinoġeniku

Zoledronic acid ma kienx mutaġenetiku fit-testijiet li twettqu għall-mutaġeniċità, u l-ittestjar għall-karċinoġeniċità ma pprovda l-ebda evidenza ta’ potenzjal karċinoġeniku.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Sodium citrate

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbilitajiet

Din il-prodott mediċinali m’għandux jitħalla jmiss ma’ kwalunkwe soluzzjonijiet li jkun fihom il- kalċju, u m’għandux jitħallat jew jingħata minn ġol-vina ma’ kwalunkwe prodott mediċinali ieħor fl- istess pajp tal-infużjoni.

Studji li saru dwar fliexken tal-ħġieġ, kif ukoll diversi tipi ta’ boroż tal-infużjoni u pajpijiet tal-infużjoni magħmula minn polyvinylchloride, polyethylene u polypropylene (mimlija għal-lest b’soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ 9 mg/ml (0.9 %)sodium chloride jew 5% w/v soluzzjoni ta’ glucose), ma wrew l-ebda inkompatibilità ma’ zoledronic.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Flixkun mhux miftuħ: tliet snin.

Wara li jinfetaħ għall-ewwel darba: L-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu ntweriet għal 4 sigħat f’temperatura ta’ 2 – 8°C u 25°C.

L-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu ntweriet għal fliexken tal-ħġieġ, pajpijiet tal-infużjoni u boroż tal-infużjoni tal-polyethylene, polyvinylchloride u polypropylene (mimlija għal-lest b’sodium chloride 9 mg/ml (0.9 %) soluzzjoni għall-injezzjoni jew 5 % w/v soluzzjoni ta’ glucose) għal 96 siegħa f’temperatura ta’ 2-8°C u 25°C.

Wara li jinfetaħ għall-ewwel darba u d-dilwizzjoni: Minn aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża immedjatament. Jekk ma jintużax immedjatament, iż-żmien tal-ħażna waqt l-użu u l-kundizzjonijiet ta’ qabel l-użu huma r-responsabbiltà tal-utent, u normalment ma jkunux itwal minn 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C sa 8°C, ħlief jekk id-dilwizzjoni ma tkunx saret f’kundizzjonijiet asettiċi kkontrollati u vverifikati.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Tagħmlux fil-friża.

Jekk titpoġġa fi friġġ, is-soluzzjoni għandha titħalla tilħaq it-temperatura tal-kamra qabel ma tingħata.

Għall- kondizzjonijiet ta’ ħażna wara l-ewwel ftuħ tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Soluzzjoni ta’ 100 ml fi flixkun tal-ħġieġ ta’ tip I, b’tapp tal-lastku tal-fluoropolymer miksi bil-halobutyl, u siġill tat-tip flip-off tal-aluminju.

Zoledronic acid medac hu fornut bħala pakketti li jkun fihom 1 flixkun jew bħala pakketti multipli li jkun fihom 4 jew 10 pakketti, li kull wieħed ikun fih flixkun 1. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Informazzjoni addizzjonali dwar l-immaniġġjar ta’ Zoledronic acid medac 4 mg/100 ml soluzzjoni għall-infużjoni, li tinkludi gwida dwar il-preparazzjoni ta’ dożi mnaqqsa bl-użu tal-flixkun lest biex jintuża ta’ Zoledronic acid medac, hi pprovduta f’sezzjoni 4.2.

Tekniki asettiċi jridu jiġu segwiti waqt il-preparazzjoni tal-infużjoni. Biex jintuża darba biss.

Għandha tintuża biss soluzzjoni li tkun ċara, bla frak u bla telf ta’ kulur.

Hu rakkomandat li l-professjonisti tal-kura tas-saħħa ma jarmux Zoledronic acid medac mhux użat fis-sistema domestika tad-dranaġġ.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Il-Ġermanja

8. NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/779/004

EU/1/12/779/005

EU/1/12/779/006

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 3 ta' Awwissu 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati