Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zometa (zoledronic acid / zoledronic acid monohydrate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaZometa
Kodiċi ATCM05BA08
Sustanzazoledronic acid / zoledronic acid monohydrate
ManifatturNovartis Europharm Limited

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zometa 4 mg trab u solvent għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed fih 4 mg zoledronic acid, ekwivalenti għal 4.264 mg zoledronic acid monohydrate.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-infużjoni

Trab bejn abjad u off-white u solvent ċar u bla kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1

Indikazzjonijiet terapewtiċi

-

Prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi (ksur patoloġiku, kompressjoni tas-sinsla, radjazzjoni jew

 

kirurġija fl-għadam, jew żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm ikkawżat minn tumur) f’pazjenti

 

adulti b’kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam.

-

Kura ta’ pazjenti adulti b’żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm kawża ta’ tumuri (TIH).

4.2

Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Zometa għandu jkun preskritt u jingħata biss lill-pazjenti minn professjonisti tas-saħħa li għandhom esperjenza fl-għoti ta’ bisfosfonati ġol-vini. Pazjenti kkurati b’Zometa għandhom jingħataw il-fuljett ta’ tagħrif u l-biljett biex ifakkar lill-pazjenti.

Pożoloġija

Prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti b’kanċer avanzat li qed jinvolvi l-għadam

Adulti u persuni anzjani

Id-doża rrakkomandata għall-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti b’kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam hija ta’ 4 mg zoledronic acid kull 3 jew 4 ġimgħat.

Il-pazjenti għandhom jingħataw ukoll suppliment mill-ħalq ta’ 500 mg kalċju u 400 IU vitamina D kuljum.

Id-deċiżjoni li l-pazjenti b’metastasi tal-għadam għall-prevenzjoni ta’ episodji relatati mal-għadam jiġu kkurati għandha tikkunsidra l-bidu tal-effett tal-kura fi 2-3 xhur.

Kura ta’ TIH

Adulti u persuni anzjani

Id-doża rrakkomandata għall-kura ta’ żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm (livell ta’ kalċju fis-serum korrett għall-albumina 12.0 mg/dl jew 3.0 mmol/l) hija doża singola ta’ 4 mg zoledronic acid.

Indeboliment tal-kliewi TIH:

Il-kura b’Zometa f’pazjenti TIH li għandhom ukoll indeboliment sever tal-kliewi għandha titqies biss wara li jiġu evalwati r-riskji u l-benefiċċji tal-kura. Fl-istudji kliniċi, pazjenti li kellhom kreatinina fis- serum ta’ >400 µmol/l jew >4.5 mg/dl kienu esklużi. M’hemmx bżonn tibdil fid-doża f’pazjenti b’TIH li għandhom kreatinina fis-serum <400 µmol/l jew <4.5 mg/dl (ara sezzjoni 4.4).

Prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti b’kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam:

Meta tkun ser tibda l-kura b’Zometa f’pazjenti b’maeloma multipla jew ġrieħi ta’ metastasi fl-għadam minn tumuri solidi, il-kreatinina fis-serum u t-tneħħija tal-kreatinina (CLcr) għandhom jiġu ddeterminati. CLcr tiġi kkalkulata mill-kreatinina fis-serum bil-formula Cockcroft-Gault. Zometa mhux irrakkomandat għall-pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-kliewi qabel tibda t-terapija, li għal din il-popolazzjoni hi meqjusa bħala CLcr <30 ml/min. Fi provi kliniċi b’Zometa, pazjenti b’kreatinina fis-serum ta’ >265µmol/l jew >3.0 mg/dl kienu esklużi.

F’pazjenti b’metastasi tal-għadam li jkollhom indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat qabel tibda t- terapija, li għal din il-popolazzjoni titqies bħala CLcr 30-60 ml/min, id-doża ta’ Zometa li ġejja hi rrakkomandata (ara wkoll sezzjoni 4.4):

Tneħħija tal-kreatinina mal-linja bażi

Doża ta’ Zometa rrakkomandata*

(ml/min)

 

>60

4.0 mg zoledronic acid

50–60

3.5 mg* zoledronic acid

40–49

3.3 mg* zoledronic acid

30–39

3.0 mg* zoledronic acid

* Id-dożi ġew ikkalkulati billi tqieset mira ta’ AUC ta’ 0.66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Id-dożi mnaqqsa għall-pazjenti b’indeboliment tal-kliewi huma mistennija li jiksbu l-istess AUC bħal dawk li jidhru f’pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 75 ml/min.

Wara li tibda t-terapija, il-kreatinina fis-serum għandha titkejjel qabel kull doża ta’ Zometa u l-kura għandha titwaqqaf jekk il-funzjoni renali tkun marret għall-agħar. Fil-provi kliniċi d-deterjorazzjoni tal-funzjoni tal-kliewi ġiet iddefinita hekk:

Għall-pazjenti b’linja bażi normali ta’ kreatinina fis-serum (<1.4 mg/dl jew <124 µmol/l), żieda ta’ 0.5 mg/dl jew 44 µmol/l;

Għall-pazjenti b’linja bażi anormali ta’ kreatinina (>1.4 mg/dl jew >124 µmol/l), żieda ta’

1.0 mg/dl jew 88 µmol/l.

Fi studji kliniċi, il-kura b’Zometa reġgħet inbdiet biss meta l-livell ta’ kreatinina kien reġa’ ġie lura għal 10% tal-valur tal-linja bażi (ara sezzjoni 4.4). Il-kura b’Zometa għandha terġa’ tibda bl-istess doża li kienet qed tingħata qabel ma twaqqfet il-kura.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ zoledronic acid fit-tfal minn età ta' sena sa 17-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il- pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Użu għal ġol-vini.

Zometa 4 mg trab u solvent għal soluzzjoni għall-infużjoni, rikostitwit u ddilwit aktar f’100 ml (ara sezzjoni 6.6), għandha tingħata bħala infużjoni waħda għal ġol-vini f’mhux inqas minn 15-il minuta.

F’pazjenti b’indeboliment renali ħafif sa moderat, huma rrakkomandati dożi mnaqqsa ta’ Zometa (ara s-sezzjoni “Pożoloġija” hawn fuq u s-sezzjoni 4.4).

Istruzzjonijiet biex tipprepara dożi mnaqqsa ta’ Zometa

Iġbed volum xieraq tas-soluzzjoni rikostitwita (4 mg/5 ml) kif meħtieġ:

-4.4 ml għal doża ta’ 3.5 mg

-4.1 ml għal doża ta’ 3.3 mg

-3.8 ml għal doża ta’ 3.0 mg

Għal istruzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel l- amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6. L-ammont miġbud tas-soluzzjoni rikostitwita għandu jiġi dilwit f’100 ml ta’ soluzzjoni sterili ta’ 0.9% w/v sodium chloride jew 5% w/v soluzzjoni ta’ glucose. Id- doża għandha tingħata bħala infużjoni waħda ġol vina fuq mhux anqas minn 15-il minuta.

Zometa soluzzjoni rikostitwita m’għandux jitħallat mal-kalċju jew ma’ soluzzjoni oħra għall-infużjoni li fiha kazzjoni divalenti bħas-soluzzjoni lactated ta’ Ringer, u għandu jingħata bħala soluzzjoni waħda minn ġol-vini f’linja ta’ infużjoni separata.

Il-pazjenti għandhom jinżammu idratati sew kemm qabel kif ukoll wara l-għoti ta’ Zometa.

4.3

Kontraindikazzjonijiet

 

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, għal bisfosfonati oħra jew għal kwalunkwe wieћed

 

mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

 

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Il-pazjenti għandhom jiġu eżaminati qabel ma jingħatalhom Zometa biex ikun aċċertat li jkunu idratati b’mod xieraq.

Għandha tiġi evitata l-idratazzjoni eċċessiva f’pazjenti li għandhom riskju ta’ insuffiċjenza kardijaka.

Wara li tinbeda l-kura b’Zometa, il-parametri metaboliċi standard li għandhom x’jaqsmu ma’ żieda fil- livell tal-kalċju fid-demm, pereżempju, livelli fis-serum ta’ kalċju, fosfat u manjesju għandhom jinżammu taħt osservazzjoni bir-reqqa. Jekk il-livelli tal-kalċju, fosfat, jew manjesju fid-demm jinżlu, għandu mnejn ikun hemm bżonn li tingħata terapija b’supplementi għal żmien qasir. Pazjenti li jkollhom livelli għoljin fid-demm li ma jkunux ikkurati ġeneralment ikollhom xi grad ta’ indeboliment tal-funzjoni renali, għaldaqstant monitoraġġ b’attenzjoni tal-funzjoni renali għandu jitqies.

Zometa fih l-istess sustanza attiva li tinsab f’Aclasta (zoledronic acid). Pazjenti li qed jiġu kkurati b’Zometa m’għandhomx jiġu kkurati b’Aclasta jew bi kwalunkwe bifosfonat ieħor fl-istess waqt, minħabba li l-effetti kkombinati ta’ dawn is-sustanzi mhuwiex magħruf.

Insuffiċjenza renali

Pazjenti b’TIH u li jkollhom deterjorazzjoni fil-funzjoni tal-kliewi għandhom jiġu eżaminati b’mod xieraq sabiex jitqies jekk il-benefiċċju li titkompla l-kura b’Zometa jegħlibx ir-riskju li jista’ jkun hemm.

Id-deċiżjoni li jiġu kkurati pazjenti b’metastasi fl-għadam biex tilqgħalhom kontra problemi skelettriċi għandha wkoll tikkunsidra l-fatt li l-kura tieħu minn 2–3 xhur sabiex tibda tagħmel effett.

Zometa ġieli ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ disfunzjoni renali. Fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal li l- funzjoni tal-kliewi tmur għall-agħar jinkludu deidratazzjoni, indeboliment tal-kliewi li jkun hemm minn qabel, ħafna ċikli ta’ Zometa u bisfosfonati oħrajn kif ukoll l-użu ta’ prodotti mediċinali oħra li jkunu nefrotossiċi. Filwaqt li jitnaqqas ir-riskju b’doża ta’ 4 mg zoledronic acid li tingħata fuq medda ta’ 15-il minuta, xorta waħda l-funzjoni tal-kliewi tista’ tmur għall-agħar. Kienu rrappurtati każijiet fejn il-kliewi marru għall-agħar, avvanz għal insuffiċjenza renali u dijaliżi kienu rrappurtati f’pazjenti wara l-ewwel doża jew doża waħda ta’ 4 mg zoledronic acid. Żidiet tal-kreatinina fis-serum iseħħu

wkoll f’xi pazjenti li jingħataw Zometa fit-tul f’dożi li huma rrakkomandati għall-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi, għalkemm b’mod anqas frekwenti.

Il-pazjenti jrid ikollhom il-livelli tal-kreatinina fis-serum evalwati qabel kull doża ta’ Zometa. Malli tinbeda l-kura f’pazjenti b’metastasi tal-għadam li jkollhom indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat, dożi aktar baxxi ta’ zoledronic acid huma rrakkomandati. F’pazjenti li jkollhom sinjali li juru li l-kliewi sejrin għall-agħar waqt il-kura, Zometa għandu jitwaqqaf. Zometa jista’ jerġa’ jingħata meta l-kreatinina fis-serum terġa’ lura għal 10% tal-linja bażi. Il-kura b’Zometa għandha titkompla bl-istess doża bħal dik mogħtija qabel it-twaqqif tal-kura.

Minħabba l-impatt potenzjali ta’ zoledronic acid fuq il-funzjoni tal-kliewi, u minħabba nuqqas ta’ tagħrif kliniku dwar is-sigurtà f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (iddefinit fi provi kliniċi bħala livell ta’ kreatinina fis-serum ta’ 400 µmol/l jew 4.5 mg/dl għal pazjenti b’TIH u 265 µmol/l jew 3.0 mg/dl għal pazjenti b’kanċer u metastasi fl-għadam, rispettivament) fil-linja bażi u minħabba t-tagħrif farmakokinetiku limitat f’pazjenti li fil-linja bażi għandhom indeboliment sever fil-funzjoni tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina <30 ml/min), l-użu ta’ Zometa f’pazjenti b’indeboliment sever fil- funzjoni tal-kliewi mhux irrakkomandat.

Insuffiċjenza epatika

Billi hemm tagħrif kliniku limitat dwar pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-fwied , ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet speċifiċi f’dan il-grupp ta’ pazjenti.

Osteonekrożi

Osteonekrożi tax-xedaq

Osteonekrożi tax-xedaq (ONJ) kienet irrappurtata b’mod mhux komuni fi provi kliniċi u fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti li kienu qed jirċievu Zometa.

Il-bidu tat-trattament jew ta’ kors ġdid ta’ trattament għandu jiġi ttardjat f’pazjenti b’leżjonijiet miftuħa u mhux imfejqa ta’ tessut artab fil-ħalq, minbarra f’sitwazzjonijiet ta’ emerġenza medika. Huwa rrakkomandat li ssir eżaminazzjoni dentali b’dentistrija preventiva xierqa u stima tal- benefiċċju/riskju individwali qabel jibda jingħata trattament b’bisphosphonates f’pazjenti li jkollhom fatturi ta’ riskju konkomitanti.

Il-fatturi ta' riskju li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati meta jiġi evalwat ir-riskju ta' individwu li jiżviluppa ONJ:

-Potenza tal-bisfosfonat (riskju ogħla għal komposti potenti ħafna), mnejn jingħata (riskju ogħla għal għoti parenterali) u doża kumulattiva ta’ bisphosphonate.

-Kanċer, kundizzjonijiet li fl-istess waqt idgħajfu lill-pazjent (eż. anemija, mard tal- koagulazzjoni, infezzjoni), it-tipjip.

-It-terapiji konkomitanti: kimoterapija, inibituri tal-anġjoġenesi (ara sezzjoni 4.5), radjoterapija għar-ras u għall-għonq, kortikosterojdi.

-Storja ta' mard dentali, iġjene orali dgħajfa, mard perjodontali, proċeduri dentali invażivi (eż. qlugħ ta’ snien) u dentaturi li ma jeħlux tajjeb

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu mħeġġa jżommu iġjene tajba fil-ħalq, jagħmlu check-ups dentali regolari u jirrapportaw minnufih kwalunkwe sintomi fil-ħalq bħal ċaqliq ta’ snien, uġigħ jew nefħa, jew nuqqas ta’ fejqan ta’ feriti jew nixxija waqt it-trattament b’Zometa. Matul it-trattament, il- proċeduri dentali invażivi għandhom jitwettqu biss wara konsiderazzjoni b’attenzjoni u għandu jiġi evitat li dawn jitwettqu qrib ħafna l-għoti ta’ zoledronic acid.. Għall-pazjenti li jiżviluppaw osteonekrożi tax-xedaq waqt terapija b’bisfosfonati, proċeduri ta’ kirurġija fis-snien jistgħu jaggravaw il-kundizzjoni. Għall-pazjenti li jkollhom bżonn proċeduri fis-snien, m’hemmx tagħrif li jindika jekk il-waqfien tal-kura b’bisfosfonat inaqqasx ir-riskju ta’ osteonekrożi tax-xedaq.

Il-pjan ta’ ġestjoni għall-pazjenti li jiżviluppaw ONJ għandu jitwaqqaf f’kollaborazzjoni mill-qrib bejn it-tabib kuranti u dentist jew kirurgu tal-ħalq b’għarfien espert fl-ONJ. Għandha tiġi kkunsidrata l- interruzzjoni temporanja tat-trattament b’zoledronic acid sakemm tiġi riżolta l-kundizzjoni u l-fatturi li jikkontribwixxu għar-riskji għandhom jitnaqqsu kull fejn possibbli.

Osteonekrożi ta’ siti anatomiċi oħra

Ġiet irrapportata osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ bil-bifosfonati, prinċipalment assoċjata ma’ terapija fit-tul. Il-fatturi ta' riskju possibbli għal osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ jinkludu l-użu ta’ sterojdi u kimoterapija u/jew fatturi ta' riskju lokali bħal infezzjoni jew trawma. Il-possibbiltà ta’ osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti li qegħdin jirċievu bifosfonati li jkollhom sintomi fil-widnejn inklużi infezzjonijiet kroniċi tal-widna.

Barra dan, kien hemm rapporti sporadiċi ta’ osteonekrożi ta’ siti oħra, inklużi l-ġenbejn u l-wirk, irrappurtati l-aktar f’pazjenti adulti bil-kanċer ittrattati b’Zometa.

Uġigħ muskoluskelettriku

Mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, uġigħ sever u kultant li jnaqqas il-ħila tal-movimenti fl- għadam, ġogi u/jew muskoli kien irrappurtati f’pazjenti li jkunu qed jieħdu Zometa. Madanakollu dawn ir-rapporti ma kinux frekwenti. Iż-żmien li ħadu s-sintomi biex jidhru kien ivarja bejn jum wieħed għal ħafna xhur wara li tkun bdiet il-kura. Il-parti l-kbira tal-pazjenti straħu mis-sintomi wara li waqqfu l-kura. Parti minnhom reġgħu ħarġulhom is-sintomi meta reġgħu ngħataw Zometa jew bisfosfonat ieħor.

Ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk

Ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku tal-għadma tal-wirk kien irrappurtat bit-terapija tal- bisfosfonat, l-aktar f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura għal tul ta’ żmien għall-osteoporożi. Dan il- ksur transversali jew qasir u mmejjel jista’ jseħħ matul l-għadma kollha tal-wirk minn eżatt taħt il- lesser trochanter sa eżatt fuq is-supracondylar flare. Dan il-ksur iseħħ wara xi daqqa ħafifa jew mingħajr ma jkun hemm l-ebda impatt u xi pazjenti jkollhom uġigħ fil-koxxa jew fl-irqiq ta’ bejn il- koxxa u ż-żaqq, li ħafna drabi jkun assoċjat ma’ karatteristiċi ta’ ksur minn stress f’immaġini, minn ġimgħat sa xhur qabel ma l-pazjent ikollu ksur totali tal-għadma tal-wirk. Spiss il-ksur ikun fuq iż- żewġ naħat; għaldaqstant il-wirk oppost għandu jiġi eżaminat f’pazjenti kkurati bil-bisfosfonat li kellhom ksur fil-parti vertikali u twila tal-wirk. Kien irrappurtat ukoll li dan il-ksur ma jfieqx sew.

F’pazjenti maħsuba li għandhom ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif tat-terapija bil-bisfosfonat sakemm il-pazjent issirlu evalwazzjoni, fuq bażi ta’ stima individwali tal- benefiċċju u r-riskju.

Waqt kura bil-bisfosfonat il-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex jirrappurtaw kwalunkwe uġigħ fil- koxxa, fil-ġenbejn jew fl-irqiq ta’ bejn iż-żaqq u l-koxxa u kull pazjent li jkollu sintomi bħal dawn għandha ssirlu evalwazzjoni għal ksur mhux komplut tal-għadma tal-wirk.

Ipokalċimija

Ipokalċimija kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’Zometa. Arritmiji tal-qalb u avvenimenti newroloġiċi avversi (inkluż konvulżjonijiet, ipoestesija u tetanja) ġew irrappurtati kawża ta’ każijiet ta’ ipokalċimija qawwija. Ġew irrappurtati każijiet ta’ ipokalċimija qawwija li ħtieġu li l-pazjent jiddaħħal l-isptar. F’xi waqtiet, l-ipokalċimija tista’ tkun ta’ theddida għall-ħajja (ara sezzjoni 4.8). Hija rakkomandata attenzjoni meta Zometa jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jikkawżaw ipokalċimija, għax jista’ jkollhom effett sinerġistiku li jwassal għal ipokalċimija severa (ara sezzjoni 4.5). Il-kalċju fis-serum għandu jitkejjel u ipokalċimija għandha tiġi kkoreġuta qabel ma tinbeda terapija b’Zometa. Il-pazjenti għandhom jingħataw supplimenti adegwati ta’ kalċju u vitamina D.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studji kliniċi, Zometa ngħata flimkien ma’ mediċini li jintużaw ta’ spiss kontra l-kanċer, dijuretiċi, antibijotiċi u analġeżiċi, mingħajr ma kien hemm interazzjonijiet li kienu klinikament evidenti. Ma jidhirx li zoledronic acid jeħel b’xi mod apprezzabbli mal-proteini fil-plażma u mhuwiex impeditur tal-enzima umana P450 in vitro (ara sezzjoni 5.2), iżda ma twettaq l-ebda studju kliniku formali ta’ interazzjoni.

Wieħed għandu joqgħod attent meta jagħti bisfosfonati ma’ aminoglikosidi, calcitonin jew dijuretiċi loop, minħabba li dawn jista’ jkollhom effett addittiv, li jirriżulta f’livell baxx ta’ kalċju fis-serum għal perjodi itwal milli jkun hemm bżonn (ara sezzjoni 4.4).

Wieħed għandu joqgħod attent meta Zometa jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jistgħu jikkawżaw tossiċità tal-kliewi. Wieħed għandu joqgħod attent ukoll għall-possibbiltà li l-livelli ta’ manjesju fid-demm jaqgħu matul il-kura.

F’pazjenti b’maeloma multipla, ir-riskju ta’ disfunzjoni tal-kliewi jista’ jiżdied meta Zometa jintuża flimkien ma’ thalidomide.

Hija rrikmandata l-kawtela meta Zometa jingħata ma’ prodotti mediċinali antianġioġeniċi minħabba li kienet osservata żieda fl-inċidenza ta’ ONJ f’pazjenti kkurati b’dawn il-prodotti mediċinali fl-istess waqt.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ zoledronic acid waqt it-tqala. Studji fl-annimali fuq is- sistema riproduttiva b’zoledronic acid urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Zometa m’għandux jintuża waqt it-tqala. Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jingħataw parir biex jevitaw li joħorġu tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk zoledronic acid joħroġx mal-ħalib tas-sider tal-mara. Zometa huwa kontraindikat f’nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Zoledronic acid ġie evalwat fil-firien għall-possibbiltà ta’ effetti mhux mixtieqa fuq il-fertilità tal- ġenerazzjoni parentali u ta’ F1. Dan irriżulta f’effetti farmakoloġiċi esaġerati meqjusin li huma relatati mal-inibizzjoni tal-kompost tal-metabolizzazzjoni tal-kalċju tal-iskeletru, li tirriżulta f’ipokalċimija ta’ dawk li jkunu waslu biex iwelldu, effett tal-klassi tal-bisfosfonati, distoċja u waqfien qabel iż-żmien tal-istudju. B’hekk dawn ir-riżultati pprekludew id-determinazzjoni ta’ effett definittiv ta’ zoledronic acid fuq il-fertilità fil-bnedmin.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Reazzjonijiet mhux mixtieqa, bħal sturdament u ħedla ta’ ngħas, jista’ jkollhom influwenza fuq il-ħila li ssuq jew tħaddem magni. Għaldaqstant wieħed għandu joqgħod attent meta juża Zometa waqt li qed isuq jew iħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi żmien tlett ijiem wara l-għoti ta’ Zometa, ġiet irrappurtata spiss reazzjoni ta’ fażi akuta, b’sintomi li jinkludu uġigħ fl-għadam, deni, għeja, artralġja, mijalġja, tertir u artrite b’nefħa sussegwenti fil-ġogi; dawn is-sintomi normalment jgħaddu fi ftit ġranet (ara d-deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula).

Dawn li ġejjin huma r-riskji identifikati importanti b’Zometa fl-indikazzjonijiet approvati: Indeboliment tal-funzjoni renali, osteonekrożi tax-xedaq, reazzjoni ta’ fażi akuta, ipokalċimija, fibrillazzjoni tal-atrija, anafilassi, marda tal-interstizju tal-pulmun. Il-frekwenzi għal kull wieħed minn dawn ir-riskji identifikati huma murija fit-Tabella 1.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

L-effetti avversi li ġejjin, elenkati f’Tabella 1 inġabru f’daqqa mill-istudji kliniċi u minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq wara kura li fil-parti l-kbira kienet kronika b’zoledronic acid 4 mg:

Tabella 1

Ir-reazzjonijiet avversi qegħdin imqassmin taħt it-titlu tal-frekwenza, l-aktar frekwenti l-ewwel, bil- konvenzjoni: Komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa <1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid- dejta disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Komuni:

Anemija

Mhux komuni:

Tromboċitopenija, lewkopenija

Rari:

Panċitopenija

Disturbi fis-sistema immuni

 

Mhux komuni:

Reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva

Rari:

Edima anġjonewrotika

Disturbi psikjatriċi

 

Mhux komuni:

Ansjetà, disturbi tal-irqad

Rari:

Konfużjoni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

Mhux komuni:

Sturdament, parasteżija, disgewżja, ipoesteżija,

 

iperesteżija, tregħid, ħedla ta’ ngħas

Rari ħafna:

Konvulżjonijiet, ipoestesija u tetanja (kawża

 

ta’ ipokalċimija)

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

Konġunktivite

Mhux komuni:

Vista mċajpra, skleritie u infjammazzjoni

 

orbitali

Rari:

Uveite

Rari ħafna:

Episklerite

Disturbi fil-qalb

 

Mhux komuni:

Pressjoni għolja, pressjoni baxxa, fibrillazzjoni

 

atrijali, pressjoni baxxa li twassal għal sinkope

 

jew kollass ċirkolatorju

Rari:

Bradikardija, arritmija tal-qalb (kawża ta’

 

ipokalċimija)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Mhux komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla, għafis tal-bronki

Rari:

Mard tal-pulmun interstizjali

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni:

Tqalligħ, rimettar, telf ta’ aptit

Mhux komuni:

Dijarea, stitikezza, uġigħ addominali,

 

dispepsja, stomatite, ħalq xott

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Mhux komuni:

Ħakk, raxx, (inklużi raxx bi ħmura u dak

 

makulari), żieda fl-għaraq

Disturbi muskoluskelettriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Komuni:

Uġigħ fl-għadam, mijalġja, artralġja, uġigħ

 

mal-ġisem kollu

Mhux komuni:

Spażmi fil-muskoli, osteonekrożi tax-xedaq

Rari ħafna:

Osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ

 

(reazzjoni avversa għall-klassi bifosfonati) u

 

ta’ siti anatomiċi oħra inklużi l-wirk u l-

 

ġenbejn

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

Komuni:

Indeboliment renali

Mhux komuni:

Insuffiċjenza renali, ħematurja, proteinurja

Rari:

Sindrome Fanconi Akkwiżita

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni:

Deni, sindrome li tixbah l-influwenza (inklużi

 

għeja, tertir, tħossok marid u ssir ruxxan)

Mhux komuni:

Astenja, edima periferali, reazzjoni fis-sit tal-

 

injezzjoni (inklużi uġigħ, irritazzjoni, nefħa,

 

ebusija), uġigħ fis-sider, u żieda fil-piż,

 

reazzjoni anafilattika/xokk anafilattiku,

 

urtikarja

Rari:

Artrite u nefħa fil-ġogi bħala sintomu ta’

 

reazzjoni ta’ fażi akuta

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis fil-livell tal-fosfat fid-demm

Komuni:

Żieda fil-livelli tal-kreatinina u l-urea fid-

 

demm, u tnaqqis fil-livell tal-kalċju

Mhux komuni:

Tnaqqis fil-livelli ta’ manjesju u potassju fid-

 

demm

Rari:

Żieda fil-livelli ta’ potassju u sodju fid-demm

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Indeboliment tal-funzjoni renali

Zometa ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ nuqqas ta’ funzjoni renali. F’ġabra ta’ analiżijiet dwar is-sigurtà waqt il-provi ta’ reġistrazzjoni ta’ Zometa għall-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti li għandhom kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam, il-frekwenza ta’ episodji avversi ta’ indeboliment tal- kliewi li jistgħu jkunu relatati ma’ Zometa (reazzjonijiet avversi) kienet kif ġej: maeloma multipla (3.2%), kanċer tal-prostata (3.1%), kanċer tas-sider (4.3%), tumuri tal-pulmun u tumuri solidi oħrajn

(3.2%). Il-fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal għad-deterjorament fil-funzjoni renali jinkludu d- deidrazzjoni, indeboliment renali diġà eżistenti, ċikli multipli ta’ Zometa jew ta’ bisfosfonati oħrajn, kif ukoll l-użu konkomitanti ta’ mediċini nefrotossiċi jew l-użu ta’ ħin iqsar ta’ infużjoni minn dak attwalment irrakkomandat. Id-deterjorament renali, il-progressjoni għall-insuffiċjenza renali u d- dijaliżi ġew irrappurtati f’pazjenti wara d-doża tal-bidu jew wara doża waħda ta’ 4 mg zoledronic acid (ara sezzjoni 4.4).

Osteonekrożi tax-xedaq

Każijiet ta’ osteonekrożi (tax-xedaq) kienu rrappurtati, l-aktar f’pazjenti bil-kanċer ikkurati bi prodotti mediċinali li jinibixxu r-risorbiment tal-għadam, bħal Zometa (ara sezzjoni 4.4). Ħafna minn dawn il- pazjenti kienu qed jirċievu wkoll kimoterapija u kortikosterojdi u kellhom sinjali ta’ infezzjoni lokali inkluż osteomaelitis. Il-parti l-kbira tar-rapporti jirreferu għall-pazjenti wara li kellhom qlugħ ta’ snien jew operazzjonijiet oħra fis-snien.

Fibrillazzjoni tal-atrija

Fi prova waħda kkontrollata, double-blind u magħmula b’mod każwali fuq 3 snin li evalwat l-effikaċja u s-sigurtà ta’ 5 mg ta’ aċidu żoledroniku darba fis-sena mqabbel ma’ plaċebo fil-kura tal-osteoporożi ta’ wara l-menopawża (PMO), l-inċidenza globali ta’ fibrillazzjoni tal-atrija kienet ta’ 2.5% (96 minn 3,862) u 1.9% (75 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw 5 mg ta’ zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. Ir-rata ta’ avvenimenti avversi serji ta’ fibrillazzjoni tal-atrija kienet ta’ 1.3% (51 minn 3,862) u 0.6% (22 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw 5 mg ta’ zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. L-iżbilanċ osservat f’din il-prova ma ġiex osservat fi provi oħrajn b’zoledronic acid, inklużi dawk b’4 mg ta’ Zometa (zoledronic acid) kull 3-4 ġimgħat f’pazjenti tal- onkoloġija. Il-mekkaniżmu wara ż-żieda fl-inċidenza ta’ fibrillazzjoni tal-atrija f’din l-unika prova klinika mhuwiex magħruf.

Reazzjoni ta’ fażi akuta

Din ir-reazzjoni avversa kontra l-mediċina tikkonsisti f’sensiela ta’ sintomi li jinkludu deni, mijalġja, uġigħ ta’ ras, uġigħ fl-estremitajiet, nawżja, rimettar, dijarea, altralġja u artrite b’nefħa sussegwenti fil- ġogi. Iż-żmien ta’ meta tibda huwa ≤3 ijiem wara l-infużjoni ta’ Zometa, u r-reazzjoni hija wkoll magħrufa bit-termini ta’ sintomi “li jixbhu l-influwenza” jew “ta’ wara d-doża”.

Ksur atipiku tal-femur

Mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq dawn il-ġrajjiet kienu rrappurtati (frekwenza rari):

ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku tal-għadma tal-wirk (reazzjoni avversa tal-klassi tal- bisfosfonat).

ADRs marbutin ma’ ipokalċimija

L-ipokalċimija hija riskju identifikat importanti b’Zometa fl-indikazzjonijiet approvati. Abbażi tal- analiżi mill-ġdid kemm tal-każijiet minn provi kliniċi kif ukoll ta’ wara t-tqegħid fis-suq, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn it-terapija b’Zometa, l-avveniment irrappurtat ta’ ipokalċimija, u l-iżvilupp sekondarju ta’ arritmija tal-qalb. Barra min hekk, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn ipokalċimija u avvenimenti newroloġiċi sekondarji rrappurtati f’dawn il-każijiet li jinkludu: konvulżjonijiet, ipoestesija u tetanja (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-esperjenza klinika b’doża eċċessiva akuta ta’ Zometa hija limitata. L-għoti ta’ dożi sa 48 mg ta’ zoledronic acid bi żball ġew irrappurtati. Pazjenti li ngħataw dożi ogħla minn dawk irrakkommandati

(ara sezzjoni 4.2) għandhom jiġu mgħassa bir-reqqa peress li dehru indeboliment tal-funzjoni renali

(inkluża insuffiċjenza renali) u anormalitajiet tal-elettroliti fis-serum (inklużi kalċju, fosfru u manjesju). F’każ li jkun hemm tnaqqis fil-livell tal-kalċju fid-demm għandhom jingħataw infużjonijiet ta’ calcium gluconate hekk kif ikun klinikament indikat.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għall-kura ta’ mard tal-għadam, bisfosfonati, Kodiċi ATC:

M05BA08

Zoledronic acid jagħmel parti mill-klassi ta’ bisfosfonati u jaħdem l-aktar fuq l-għadam. Huwa impeditur tar-risorbiment tal-għadam minn osteoklasts.

Il-mod selettiv ta’ kif jaħdmu l-bisfosfonati fuq l-għadam ġej mill-affinità qawwija li għandhom għall- għadam mineralizzat, iżda l-mekkaniżmu preċiż fuq livell molekulari li jwassal għall-impediment tal- attività tal-osteoklasts għadu mhux magħruf għal kollox. Fi studji fuq annimali li damu għaddejjin għal tul ta’ żmien urew li zoledronic acid jimpedixxi r-risorbiment tal-għadam mingħajr ma jaffettwa ħażin il-formazzjoni, il-mineralizzazzjoni jew il-proprjetajiet mekkaniċi tal-għadam.

Barra li hu impeditur tar-risorbiment tal-għadam, zoledronic acid għandu wkoll diversi effetti kontra t- tumuri li jistgħu jikkontribwixxu lejn l-effikaċja tiegħu fil-kura ta’ metastasi fl-għadam. Studji ta’ qabel l-użu kliniku wrew dawn il-kwalitajiet li ġejjin:

-In vivo: Impediment tar-risorbiment tal-għadam minn osteoklasts, biex b’hekk ibiddlu l- mikroambjent tal-mudullun u allura titnaqqaslu l-ħila li jkattar iċ-ċelluli tat-tumur, għandu effett kontra t-tkattir mill-ġdid tal-provvista ta’ demm lit-tumur u effett kontra l-uġigħ.

-In vitro: Iwaqqaf it-tkattir ta’ osteoblasts, għandu effett dirett kontra t-tkattir taċ-ċelluli tat- tumur u wkoll effett pro-apoptotiku fuq iċ-ċelluli tat-tumur, jaħdem b’mod sinerġistiku ma’ mediċini oħrajn kontra l-kanċer biex jagħmel effett li jfixkel it-tkattir taċ-ċelluli tat-tumur, kif ukoll għandu attività kontra l-adeżjoni/l-invażjoni.

Riżultati ta’ provi kliniċi dwar il-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti li għandhom kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam

L-ewwel studju randomizzat, double-blind u kkontrollat bi plaċebo qabbel zoledronic acid 4 mg ma’ plaċebo fil-prevenzjoni ta’ effetti skelettriċi (SRE) f’pazjenti b’kanċer tal-prostata. Zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti n-numru ta’ pazjenti li ħassew mill-inqas effett skelettriku (SRE) wieħed, tawwal iż-żmien medju għall-ewwel SRE b’> 5 xhur, u naqqas l-inċidenża annwali ta’ dawn l-effetti bħala rata għal kull pazjent – rata ta’ morbożità skelettrika. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis ta’ 36% fir-riskju li wieħed jiżviluppa SRE fil-grupp fuq zoledronic acid 4 mg, meta mqabbel ma’ pazjenti fuq plaċebo. Pazjenti fuq kura b’zoledronic acid 4 mg rrappurtaw inqas

żieda fl-uġigħ minn dawk li kienu fuq plaċebo, u d-differenza kienet sinifikanti fit-3, 9, 21 u 24 xhar. Pazjenti fuq zoledronic acid 4 mg sofrew anqas ksur patoloġiku. L-effetti tal-kura kienu inqas f’pazjenti li kellhom leżjonijiet blastiċi. Riżultati li juru l-effikaċja ta’ Zometa f’dawn il-pazjenti jinsabu f’Tabella 2.

Fi studju ieħor li inkluda tumuri solidi oħra barra dawk tas-sider jew tal-prostata, urew li zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti l-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom SRE, tawwal iż-żmien medju għall-ewwel SRE b’> xahrejn, u naqqas ir-rata ta’ morbożità skelettrika. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis ta’ 30.7% tar-riskju li wieħed jiżviluppa SRE għal dawk fuq kura b’zoledronic acid 4 mg, meta mqabbla ma’ pazjenti fuq plaċebo. Riżultati dwar l-effikaċja jinsabu f’Tabella 3.

Tabella 2: Riżultati li juru l-effikaċja (pazjenti b’kanċer tal-prostata li qed jieħdu kura b’ormoni)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

 

acid

 

 

acid

 

 

acid

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti

 

 

 

b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.028

 

0.052

 

0.119

 

Żmien medjan għal

 

MM

 

MM

MM

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.009

 

0.020

 

0.055

 

Rata ta’ morbożità

0.77

 

1.47

0.20

 

0.45

0.42

 

0.89

skelettrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.005

 

0.023

 

0.060

 

Tnaqqis ta’ riskju li

 

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.002

 

MA

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u wkoll ksur banda oħra

**Jiġbor l-avvenimenti skelettriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull

avveniment tul il-prova MM Mhux Milħuq

MA Mhux Applikabbli

Tabella 3: Riżultati li juru l-effikaċja (pazjenti b’tumuri solidi oħra barra dawk tas-sider u tal- prostata)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic acid

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

 

4 mg

 

acid

 

 

acid

 

 

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

Proporzjon ta’

 

 

pazjenti b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.039

 

0.064

 

0.173

 

Żmien medjan għal

MM

 

MM

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.009

 

0.020

 

0.079

 

Rata ta’ morbożità

1.74

2.71

0.39

 

0.63

1.24

 

1.89

skelettrika

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.012

 

0.066

 

0.099

 

Tnaqqis ta’ riskju li

30.7

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.003

 

MA

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u dawk banda oħra

**Jiġbor l-avvenimenti skelettriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull

avveniment tul il-prova MM Mhux Milħuq

MA Mhux Applikabbli

Fit-tielet prova randomizzata u double-blind tal-fażi III, 4 mg ta’ zoledronic acid jew 90 mg ta’ pamidronate, mogħtija kull 3 sa 4 gimgħat ġew imqabbla f’pazjenti b’maeloma multipla jew kanċer tas-sider li kellhom mill-inqas leżjoni waħda fl-għadam. Ir-riżultati wrew li 4 mg zoledronic acid kellu effikaċja komparabbli ma’ 90 mg pamidronate fil-prevenżjoni ta’ SREs. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis sinifikanti ta’ 16% tar-riskju f’pazjenti fuq kura b’zoledronic acid, meta mqabbla ma’ pazjenti fuq pamidronate. Riżultati li juru l-effikaċja f’dawn il-pazjenti jinsabu f’Tabella 4.

Tabella 4: Riżultati li juru l-effikaċja (pazjenti b’kanċer fis-sider jew b’maeloma multipla)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic acid

Pam

zoledronic

 

Pam

zoledronic

 

Pam

 

4 mg

 

90 mg

acid

 

90 mg

acid 4 mg

 

90 mg

 

 

 

 

4 mg

 

 

 

 

 

N

 

 

 

Proporzjon ta’

 

 

 

pazjenti b’SREs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.198

 

0.653

 

0.037

 

Żmien medjan għal

 

MM

 

MM

 

MM

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.151

 

0.672

 

0.026

 

Rata ta’ morbożità

1.04

 

1.39

0.53

 

0.60

0.47

 

0.71

skelettrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.084

 

0.614

 

0.015

 

Tnaqqis ta’ riskju li

 

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.030

 

MA

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar kif ukoll banda oħra

**Jagħti kont għall-avvenimenti skelettriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull avveniment tul il-prova

MM Mhux Milħuq

MA Mhux Applikabbli

Zoledronic acid 4mg kien studjat ukoll fi prova double-blind, randomizzata, ikkontrollata bi plaċebo f’228 pazjent b’metastasi tal-għadam iddokumentata minn kanċer tas-sider sabiex ikun evalwat l-effett ta’ 4 mg ta’ zoledronic acid fuq ir-rata tal-proporzjon tal-każijiet relatati mal-għadam (SRE), ikkalkulat bħala n-numru totali ta’ każijiet ta’ SRE (bl-esklużjoni ta’ iperkalċimija u rranġata għall- qabel il-ksur), diviż mat-totali tal-perjodu ta’ riskju. Il-pazjenti jirċievu jew 4 mg zoledronic acid jew plaċebo kull erba’ ġimgħat għal sena. Il-pazjenti kienu mqassmin l-istess fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid u dak bi plaċebo.

Ir-rata ta’ SRE (każijiet/sena persuna) kienet ta’ 0.628 għal zoledronic acid u ta’ 1.096 għall-plaċebo. Il-proporzjon ta’ pazjenti b’almenu SRE wieħed (bl-esklużjoni ta’ iperkalċimija) kienet ta’ 29.8% fil- grupp ikkurat b’zoledronic acid kontra 49.6% fil-grupp tal-plaċebo (p=0.003). Iż-żmien medjan sabiex beda l-ewwel SRE ma ntlaħaqx fil-fergħa kkurata b’zoledronic acid meta ntemm l-istudju u kien imtawwal b’mod sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo (p=0.007). Zoledronic acid 4 mg naqqas ir- riskju ta’ SRE’s b’41% f’analiżi ta’ ħafna avvenimenti (proporzjon tar-riskju=0.59, p=0.019) meta mqabbel mal-plaċebo.

Fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid, titjib statistikament sinifikanti fil-punteġġi tal-uġigħ (permezz tal-

Brief Pain Inventory, BPI) deher mar-4 ġimgħa u ma’ kull punt sussegwenti waqt l-istudju, meta mqabbel mal-plaċebo (Figura 1). Il-punteġġ tal-uġigħ għal zoledronic acid kien taħt il-linja bażi b’mod konsistenti u tnaqqis fl-uġigħ kellu tendenza li jġib miegħu tnaqqis fil-punteġġ ta’ anaġelżiċi.

Figura 1: Medja tal-bidliet mil-linja bażi fil-punteġġi BPI. Differenzi statistikament sinifikanti huma mmarkati (*p<0.05) għat-tqabbil bejn kura u oħra. (4 mg zoledronic acid kontra plaċebo)

bażilinja-mil

Plaċebo

Zometa

 

tal-BPI

 

fil-medja

 

Tibdil

 

 

Żmien tal-istudju (ġimgħat)

Riżultati ta’ provi kliniċi fil-kura ta’ TIH

Studji kliniċi ta’ żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm minħabba tumuri (TIH) urew li l-effett ta’ zoledronic acid huwa kkaratterizzat minn tnaqqis ta’ kalċju fis-serum u tnaqqis fl-eskrezzjoni urinarja ta’ kalċju. Fi studji ta’ Fażi I għat-tfittxija tad-doża li għandha tingħata f’pazjenti b’TIH ta’ grad ħafif sa moderat, id-dożi effettivi li ġew ittestjati kienu fil-medda ta’ madwar 1.2–2.5 mg.

Biex jiġu evalwati l-effetti ta’ 4 mg zoledronic acid mqabbla ma’ dawk ta’ pamidronate 90 mg, ir- riżultati ta’ żewġ studji pivitali multiċentriċi f’pazjenti b’TIH ġew ikkombinati f’analiżi ppjanata minn qabel. Il-livelli tal-kalċju fis-serum ikkoreġut, marru lura għan-normal b’pass aktar mgħaġġel fir-raba’ jum b’zoledronic acid 8 mg u fis-seba’ jum b’zoledronic acid 4 mg u 8 mg. Ir-rati ta’ rispons li ġejjin ġew osservati:

Tabella 5: Proporzjon ta’ pazjenti li rrispondew kompletament għall-kura skont il-ġurnata fl-istudji kkombinati ta’ TIH

 

4 Ġurnata

7 Ġurnata

10 Ġurnata

Zoledronic acid 4 mg (N=86)

45.3%

(p=0.104)

82.6% (p=0.005)*

88.4% (p=0.002)*

Zoledronic acid 8 mg (N=90)

55.6%

(p=0.021)*

83.3% (p=0.010)*

86.7% (p=0.015)*

Pamidronate 90 mg (N=99)

33.3%

 

63.6%

69.7%

*Valur-p mqabbel ma’ pamidronate

Iż-żmien medjan li ħa l-livell tal-kalċju fid-demm biex mar lura għan-normal kien ta’ 4t ijiem. Iż- żmien medjan biex jerġa’ jogħla (il-livell tal-kaljċu fis-serum ikkoreġut għall-albumina reġa’ tela’ għal2.9 mmol/l) kien ta’ 30 sa 40 ġurnata għall-pazjenti fuq kura b’zoledronic acid kontra s-17-il ġurnata f’pazjenti li kienu fuq pamidronate 90 mg (valuri-p: 0.001 għal 4 mg u 0.007 għal 8 mg zoledronic acid). Ma kienx hemm differenzi statistikament rilevanti bejn iż-żewġ dożi ta’ zoledronic acid.

Fi provi kliniċi, 69 pazjent li rkadew jew ma kellhomx effett bl-ewwel kura (b’zoledronic acid 4 mg, 8 mg jew pamidronate 90 mg), reġgħu ngħataw 8 mg zoledronic acid. Ir-rata ta’ rispons f’dawn il- pazjenti kienet ta’ madwar 52%. Billi dawk il-pazjenti reġgħu ngħataw kura b’doża ta’ 8 mg biss, m’hemmx tagħrif biex ikun jista’ jitqabbel mar-rispons għad-doża ta’ 4 mg zoledronic acid.

Fi provi kliniċi fuq pazjenti b’żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm minħabba tumuri (TIH), il-profil ta’ sigurtà fost it-tliet gruppi ttrattati (zoledronic acid 4 mg u zoledronic acid 8 mg u pamidronate) kien l- istess mil-lat ta’ tipi u severità.

Popolazzjoni pedjatrika

Riżultati ta’ prova klinika fil-kura ta’ osteoġenesi imperfetta severa f’pazjenti pedjattriċi mill-età tasena sa 17-il sena

L-effetti tazoledronic acid mogħti ġol-vina fil-kura ta’ pazjenti pedjatriċi (mill-età ta’ sena sa 17- il sena) b’osteoġenesi imperfetta severa (tipi I,III u IV) tqabblu ma’ pamidronate mogħti ġol-vina fi studju wieħed internazzjonali, multiċentriku, randomizzat, open label b’74 u 76 pazjent f’kull grupp ta’ kura, rispettivament. Il-perjodu ta’ żmien ta’ kura tal-istudju kien ta’ 12-il xahar u qabel dan kien

hemm perjodu ta’ testijiet ta’ stħarriġ li dam minn 4 sa 9 ġimgħat u li matulu s-supplimenti tal-kalċju u l-vitamina D ittieħdu għal mill-anqas ġimagħtejn. Fil-programm kliniku pazjenti li l-età tagħhom kienet minn sena sa <3 snin irċivew 0.025 mg/kg zoledronic acid (sad-doża waħda massima ta’

0.35 mg) kull 3 xhur u pazjenti li l-età tagħhom kienet minn 3 snin sa 17-il sena rċivew 0.05 mg/kg zoledronic acid (sad-doża waħda massima ta’ 0.83 mg) kull 3 xhur. Studju taestensjoni sar sabiex tiġi eżaminata s-sigurtà fil-kliewi u ġenerali fuq perjodu twil tażmien bgħoti tazoledronic acid darba jew darbtejn fis-sena fuq perjodu estiż ta12-il xahar ieħor takura fi tfal li kienu temmew sena takura bzoledronic acid jew bpamidronate fl-istudju prinċipali.

Il-punt aħħari ewlieni tal-istudju kien il-perċentwali ta’ bidla mil-linja bażi fid-densità minerali tal- għadam (BMD) fil-parti lumbari tas-sinsla wara 12-il xahar ta’ kura. L-istima tal-effetti tal-kura fuq il-

BMD kienu jixxiebhu, iżda t-tifsil tal-prova ma kienx b’saħħtu biżżejjed biex jistabbilixxi l-fatt li l- effikaċja ta’ zoledronic acid ma kinitx inferjuri. B’mod partikolari ma kien hemm l-ebda evidenza ċara ta’ effikaċja fuq l-inċidenza ta’ ksur jew fuq l-uġigħ. Każijiet avversi ta’ ksur fl-għadam twil tar-riġel kienu rrappurtati f’madwar 24% (femur) u 14% (tibia) ta’ pazjenti li kellhom osteoġenesi imperfetta severa kkurati b’zoledronic acid kontra 12% u 5% ta’ pazjenti kkurati b’pamidronate, kienet x’kienet it-tip ta’ marda u l-kawża tagħha iżda l-inċidenza globali ta’ ksur kienet kumparabbli mal-pazjenti kkurati b’zoledronic acid u pamidronate: 43% (32/74) kontra 41% (31/76). L-interpretazzjoni tar- riskju ta’ ksur hija mfixkla mill-fatt li l-ksur huwa każ komuni f’pazjenti b’osteoġenesi imperfetta severa bħala parti mill-proċess tal-marda.

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi osservati f’din il-popolazzjoni kienu jixbhu lil dawk li dehru qabel fl- adulti b’tumuri avanzati li jinvolvu l-għadam (ara sezzjoni 4.8). Ir-reazzjonijiet avversi kklassifikati taħt it-titli ta’ frekwenza, huma elenkati f’Tabella 6. Ġiet użata l-klassifika konvenzjonali li ġejja: komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa <1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Tabella 6: Reazzjonijiet avversi osservati f’pazjenti pedjatriċi b’osteoġenesi imperfetta severa1

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Takikardija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Komuni:

Nasofarinġite

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ

Komuni:

Uġigħ fl-addome

Disturbi muskoluskelettriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Komuni:

Uġigħ fl-idejn u s-saqajn, artralġja, uġigħ

 

muskoluskelettriku

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Deni, għeja

Komuni:

Reazzjoni ta’ fażi akuta, uġigħ

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Ipokalċimija

Komuni:

Ipofosfatimija

1 Reazzjonijiet avversi li seħħew bi frekwenzi <5% kienu stmati b’mod mediku u ntwera li dawn il- każijiet kienu konsistenti mal-profil ta’ sigurtà stabbilit tajjeb ta’ Zometa (ara sezzjoni 4.8).

F’pazjenti pedjatriċi b’osteoġenesi imperfetta severa, zoledronic acid jidher li huwa assoċjat ma’ riskji li jispikkaw l-aktar bħala reazzjonijiet tal-fażi akuta, ipoklaċimija u takikardija mingħajr spjegazzjoni, meta mqabbel ma’ pamidronate, iżda din id-differenza naqset wara infużjonijiet sussegwenti.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’zoledronic acid f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm kawża ta’ tumuri u l-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti b’kanċer avanzat li jinvolvi l- għadam (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Infużjonijiet ta’ darba jew multipli fuq medda ta’ 5 minuti u 15-il minuta, u f’dożi ta’ 2, 4, 8, u 16 mg ta’ zoledronic acid f’64 pazjent b’metastasi fl-għadam, taw tagħrif farmakokinetiku hekk kif ġej, u li nstab li ma kinux jiddependu fuq id-doża.

Wara li nbdiet l-infużjoni ta’ zoledronic acid, il-konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid fil-plażma telgħet malajr ħafna u laħqet l-ogħla livelli ma’ tmiem l-infużjoni u minn hemm ’il quddiem naqset malajr għal < 10% tal-ogħla livelli wara 4 sigħat u <1% tal-ogħla livell wara 24 siegħa, u wara dan kien hemm perjodu twil fejn il-konċentrazzjoni kienet baxxa ħafna, mhux aktar minn 0.1% tal-ogħla livell sa ma kienet tmiss it-tieni infużjoni ta’ zoledronic acid fit-28 jum.

Zoledronic acid mogħti ġol-vina jiġi eliminat mill-ġisem bi proċess li fih tliet fażijiet: proċess mgħaġġel b’żewġ fażijiet li jneħħi l-mediċina miċ-ċirkolazzjoni sistemika, b’half-lives ta’ t½α0.24 u t½β 1.87 sigħat, segwit minn fażi ta’ eliminazzjoni twila b’half-life ta’ eliminazzjoni terminali ta’ t½γ

146 sigħat. Ma kien hemm l-ebda akkumulazzjoni ta’ zoledronic acid fil-plażma wara dożi multipli mogħtija kull 28 ġurnata. Zoledronic acid ma jiġix immetabolizzat u jiġi eliminat fi stat mhux mibdul mill-kliewi. Fl-ewwel 24 siegħa, 39 ± 16% tad-doża mogħtija tiġi rkuprata fl-awrina, filwaqt li l-bqija tkun fil-parti l-kbira marbuta mat-tessut tal-għadam. Mit-tessut tal-għadam jitħalla jmur lura bil-mod

ħafna għal ġoċ-ċirkolazzjoni sistemika u minn hemm jiġi eliminat mill-kliewi. It-tneħħija totali mill- ġisem hija ta’ 5.04 ± 2.5 l/h, indipendenti mid-doża, u mhix affettwata minn sess, età, razza u piż tal- ġisem. Żieda fil-ħin tal-infużjoni minn 5 għal 15-il minuta, ikkawżat tnaqqis ta’ 30% fil- konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid fi tmiem l-infużjoni, iżda ma kellha l-ebda effett fuq l-erja taħt il- kurva ta’ konċentrazzjoni fil-plażma kontra l-ħin.

Bħalma jiġri fil-każ ta’ bisfosfonati oħrajn, il-varjabbiltà minn pazjent għal ieħor f’parametri farmakokinetiċi għal zoledronic acid kienet għolja.

M’hemm l-ebda tagħrif farmakokinetiku għal pazjenti li għandhom żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm jew li għandhom insuffiċjenza tal-fwied. Zoledronic acid ma jimpedixxix l-enzimi tal-bniedem P450 in vitro, ma jurix bijotrasformazzjoni, u fi studji li saru fuq annimali, <3% tad-doża mogħtija nstabet fl-ippurgar li jissuġġerixxi li l-funzjoni tal-fwied ftit li xejn għandha rwol rilevanti fil-farmakokinetiċi ta’ zoledronic acid.

It-tneħħija mill-kliewi ta’ zoledronic acid ġiet ikkorrelatata mat-tneħħija ta’ kreatinina bi tneħħija mill- kliewi li tirrappreżenta 75 ± 33% tat-tneħħija tal-kreatinina, li wriet medja ta’ 84 ± 29 ml/min (minn 22 sa 143 ml/min) fl-64 pazjent bil-kanċer li kienu studjati. Analiżi tal-popolazzjoni wriet li għal pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 20 ml/min (indeboliment sever tal-kliewi), jew 50 ml/min (indeboliment moderat), it-tneħħija ta’ zoledronic acid li jikkorrispondi kien imbassar li jkun ta’ 37% jew 72%, rispettivament meta mqabbla ma’ pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 84 ml/min. Hemm biss tagħrif farmakokinetiku limitat f’pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina <30 ml/min).

Fi studju in vitro, zoledronic acid wera affinità baxxa għall-komponenti ċellulari tad-demm uman, bi proporzjon ta’ konċentrazzjoni medja ta’ demm għal plażma ta’ 0.59 f’firxa ta’ konċentrazzjonijiet ta’ 30 ng/ml sa 5000 ng/ml. L-irbit mal-proteini fil-plażma huwa baxx, bi proporzjon mhux marbut li jvarja minn 60% f’2 ng/ml sa 77% f’2000 ng/ml ta’ zoledronic acid.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti pedjatriċi

Dejta farmakokinetika limitata fi tfal b’osteoġenesi imperfetta severa tissuġġerixxi li l- farmakokinetika ta’ zoledronic acid fit-tfal mill-età ta’ bejn it-3 snin u s-17-il sena tixbah lil dik fl- adulti f’livell ta’ doża jixxiebah f’mg/kg. L-età, il-piż tal-ġisem, is-sess u t-tneħħija tal-kreatinina jidhru li m’għandhom l-ebda effett fuq l-esponiment sistemiku ta’ zoledronic acid.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità akuta

L-ogħla doża waħidha ġol-vini li ma wasslitx għall-mewt kienet ta’ 10 mg/kg piż tal-ġisem fil-ġrieden, u ta’ 0.6 mg/kg fil-firien.

Tossiċità sottokronika u kronika

Zoledronic acid kien ittollerat tajjeb meta ġie mogħti permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda fil-firien u ġol-vini fil-klieb f’dożi mhux aktar minn 0.02 mg/kg kuljum għal erba’ ġimgħat. Kienu ttollerati tajjeb ukoll dożi ta’ 0.001 mg/kg/jum mogħtija taħt il-ġilda fil-firien u ta’ 0.005 mg/kg ġol-vini fil-klieb darba kull 2–3 jiem sa 52 ġimgħa.

Studji b’dożi ripetuti wrew ta’ spiss li kien hemm żieda fl-ammont ta’ sponġoża primarja fil-metafiżi tal-għadam twil f’annimali li jkunu għadhom qed jiżviluppaw u għal kważi d-dożi kollha, sejba li tirrifletti li din is-sustanza għandha effett farmakoloġiku li jimpedixxi r-risorbiment.

Fi studji fl-annimali fuq tul ta’ żmien b’dożi parentali ripetuti, il-marġini tas-sigurtà relattivi mal- effetti fil-kliewi kienu żgħar imma l-livelli kumulattivi ta’ mingħajr avvenimenti avversi (NOAELs) fi studji b’doża waħda (1.6 mg/kg) u studji b’dożi multipli meħudin sa xahar (0.06–0.6 mg/kg/jum) ma indikawx effetti fil-kliewi f’dożi ekwivalenti għal jew ogħla mill-ogħla dożi terapewtiċi intenzjonati għall-bniedem. L-għotja ripetuta tal-mediċina fuq żmien itwal b’dożi li laħqu l-ogħla doża terapewtika

ta’ zoledronic acid intenzjonata għall-bniedem ikkawżat effetti tossikoloġiċi f’organi oħrajn, inkluż fis-sistema gastrointestinali, fil-fwied, fil-milsa u fil-pulmun, u fil-postijiet minn fejn ikunu ngħataw l- injezzjoniet ġol-vini.

Tossiċità fis-sistema riproduttiva

Zoledronic acid kellu effetti teratoġeniċi meta ġie mogħti taħt il-ġilda fil-far b’dożi ta’ 0.2 mg/kg. Għalkemm ma kienx hemm teratoġeniċità u tossiċità tal-fetu fil-fniek, ġew osservati effetti tossiċi fl- omm. Uġigħ tal-ħlas deher bl-aktar doża baxxa (0.01 mg/kg piż tal-ġisem) ittestjat fil-far.

Potenzjal mutaġenetiku u karċinoġeniku

Zoledronic acid ma kienx mutaġenetiku f’testijiet għall-mutaġeniċità, filwaqt li testijiet għall- karċinoġeniċità ma indikawx li għandu potenzjal karċinoġeniku.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kunjett bit-trab:

Mannitol

 

Sodium citrate

Ampulla bis-solvent:

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Biex wieħed jevita inkompatibbiltajiet potenzjali, is-soluzzjoni rikostitwita ta’ Zometa għandha tiġi ddilwita b’0.9% w/v soluzzjoni ta’ sodium chloride jew b’5% w/v soluzzjoni ta’ glucose.

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jiġi mħallat ma’ soluzzjonijiet oħra li jkun fihom il-kalċju jew ma’ soluzzjonijiet oħra li jingħataw minn ġol-vina bħal soluzzjoni lactated Ringer, u għandu jingħata bħala soluzzjoni waħda minn ġol-vina f’linja ta’ infużjoni separata.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Wara r-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni: Minn aspett mikrobijoloġiku, is-soluzzjoni għall-infużjoni rikostitwita u ddilwita għandha tintuża minnufih. Jekk ma tintużax minnufih, iż-żmien ta’ kemm iddum maħżuna hi u tintuża u l-kundizzjonijiet qabel ma tintuża huma fir-responsabbiltà ta’ min qed jużaha u normalment m’għandux ikun itwal minn 24 siegħa f’temperatura ta’ bejn 2°C – 8°C. Is- soluzzjoni mkessħa għandha tkun ekwilibrata skont it-temperatura tal-kamra qabel ma tingħata.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna tas-soluzzjoni rikostitwita għall-infużjoni, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett tat-trab: 6 ml kunjett tal-ħġieġ bla kulur, magħmul minn ħġieġ idrolitiku tat-tip I (Ph. Eur.).

Ampulla tas-solvent: 5 ml ampulla magħmula minn ħġieġ bla kulur.

Pakketti individwali li fihom 1 jew 4 kunjetti u 1 jew 4 ampulli b’ilma għall-injezzjoni, rispettivament.

Pakketti multipli li fihom 10 (10 pakketti ta’ 1+1) kunjetti u ampulli b’ilma għall-injezzjoni.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

It-trab għandu l-ewwel jiġi rikostitwit fil-kunjett b’5 ml ilma għall-injezzjonijiet mill-ampulla pprovduta. It-trab irid ikun inħall għal kollox qabel ma tinħareġ is-soluzzjoni minn ġol-kunjett. Is- soluzzjoni rrikostitwita terġa’ mbagħad tiġi ddilwita b’100 ml soluzzjoni għall-infużjoni li ma jkunx fiha kalċju (0.9% w/v soluzzjoni ta’ sodium chloride jew 5%w/v soluzzjoni ta’ glucose).

Informazzjoni addizzjonali dwar l-immaniġġar ta’ Zometa, inkluż gwida dwar il-preparazzjoni ta’ dożi mnaqqsa hija pprovduta fis-sezzjoni 4.2.

Waqt il-preparazzjoni tal-infużjoni, għandhom jiġu segwiti tekniċi asettiċi. Għal użu ta’ darba biss.

Għandha tintuża soluzzjoni ċara ħielsa mill-frak u minn telf tal-kulur.

Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma rrakkomandati li ma jarmux Zometa mhux użata fis-sistema domestika tad-dranaġġ.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/01/176/001-003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20.03.2001

Data tal-aħħar tiġdid: 20.03.2006

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-

Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zometa 4 mg/5 ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed fih 5 ml konċentrat li fih 4 mg zoledronic acid, ekwivalenti għal 4.264 mg zoledronic acid monohydrate.

Millilitru 1 tal-konċentrat fih 0.8 mg zoledronic acid (bħala monohdyrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

Soluzzjoni ċara u bla kulur

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1

Indikazzjonijiet terapewtiċi

-

Prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi (ksur patoloġiku, kompressjoni tas-sinsla, radjazzjoni jew

 

kirurġija fl-għadam, jew żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm ikkawżat minn tumur) f’pazjenti

 

adulti b’kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam.

-

Kura ta’ pazjenti adulti b’żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm kawża ta’ tumuri (TIH).

4.2

Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Zometa għandu jkun preskritt u jingħata biss lill-pazjenti minn professjonisti tas-saħħa li għandhom esperjenza fl-għoti ta’ bisfosfonati ġol-vini. Pazjenti kkurati b’Zometa għandhom jingħataw il-fuljett ta’ tagħrif u l-biljett biex ifakkar lill-pazjenti.

Pożoloġija

Prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti b’kanċer avanzat li qed jinvolvi l-għadam

Adulti u persuni anzjani

Id-doża rrakkomandata għall-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti b’kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam hija ta’ 4 mg zoledronic acid kull 3 jew 4 ġimgħat.

Il-pazjenti għandhom jingħataw ukoll suppliment mill-ħalq ta’ 500 mg kalċju u 400 IU vitamina D kuljum.

Id-deċiżjoni li l-pazjenti b’metastasi tal-għadam għall-prevenzjoni ta’ episodji relatati mal-għadam jiġu kkurati għandha tikkunsidra l-bidu tal-effett tal-kura fi 2-3 xhur.

Kura ta’ TIH

Adulti u persuni anzjani

Id-doża rrakkomandata għall-kura ta’ żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm (livell ta’ kalċju fis-serum korrett għall-albumina 12.0 mg/dl jew 3.0 mmol/l) hija doża singola ta’ 4 mg zoledronic acid.

Indeboliment tal-kliewi TIH:

Il-kura b’Zometa f’pazjenti TIH li għandhom ukoll indeboliment sever tal-kliewi għandha titqies biss wara li jiġu evalwati r-riskji u l-benefiċċji tal-kura. Fl-istudji kliniċi, pazjenti li kellhom kreatinina fis- serum ta’ >400 µmol/l jew >4.5 mg/dl kienu esklużi. M’hemmx bżonn tibdil fid-doża f’pazjenti b’TIH li għandhom kreatinina fis-serum <400 µmol/l jew <4.5 mg/dl (ara sezzjoni 4.4).

Prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti b’kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam:

Meta tkun ser tibda l-kura b’Zometa f’pazjenti b’maeloma multipla jew ġrieħi ta’ metastasi fl-għadam minn tumuri solidi, il-kreatinina fis-serum u t-tneħħija tal-kreatinina (CLcr) għandhom jiġu ddeterminati. CLcr tiġi kkalkulata mill-kreatinina fis-serum bil-formula Cockcroft-Gault. Zometa mhux irrakkomandat għall-pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-kliewi qabel tibda t-terapija, li għal din il-popolazzjoni hi meqjusa bħala CLcr <30 ml/min. Fi provi kliniċi b’Zometa, pazjenti b’kreatinina fis-serum ta’ >265µmol/l jew >3.0 mg/dl kienu esklużi.

F’pazjenti b’metastasi tal-għadam li jkollhom indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat qabel tibda t- terapija, li għal din il-popolazzjoni titqies bħala CLcr 30-60 ml/min, id-doża ta’ Zometa li ġejja hi rrakkomandata (ara wkoll sezzjoni 4.4):

Tneħħija tal-kreatinina mal-linja bażi

Doża ta’ Zometa rrakkomandata*

(ml/min)

 

>60

4.0 mg zoledronic acid

50–60

3.5 mg* zoledronic acid

40–49

3.3 mg* zoledronic acid

30–39

3.0 mg* zoledronic acid

* Id-dożi ġew ikkalkulati billi tqieset mira ta’ AUC ta’ 0.66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Id-dożi mnaqqsa għall-pazjenti b’indeboliment tal-kliewi huma mistennija li jiksbu l-istess AUC bħal dawk li jidhru f’pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 75 ml/min.

Wara li tibda t-terapija, il-kreatinina fis-serum għandha titkejjel qabel kull doża ta’ Zometa u l-kura għandha titwaqqaf jekk il-funzjoni renali tkun marret għall-agħar. Fil-provi kliniċi d-deterjorazzjoni tal-funzjoni tal-kliewi ġiet iddefinita hekk:

-Għall-pazjenti b’linja bażi normali ta’ kreatinina fis-serum (<1.4 mg/dl jew <124 µmol/l), żieda ta’ 0.5 mg/dl jew 44 µmol/l;

-Għall-pazjenti b’linja bażi anormali ta’ kreatinina (>1.4 mg/dl jew >124 µmol/l), żieda ta’

1.0 mg/dl jew 88 µmol/l.

Fi studji kliniċi, il-kura b’Zometa reġgħet inbdiet biss meta l-livell ta’ kreatinina kien reġa’ ġie lura għal 10% tal-valur tal-linja bażi (ara sezzjoni 4.4). Il-kura b’Zometa għandha terġa’ tibda bl-istess doża li kienet qed tingħata qabel ma twaqqfet il-kura.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ zoledronic acid fit-tfal minn età ta' sena sa 17-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il- pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Użu għal ġol-vini.

Zometa 4 mg konċentrat għal solulzzjoni għall-infużjoni, dilwita aktar f’100 ml (ara sezzjoni 6.6), għandha tingħata bħala infużjoni waħda għal ġol-vini f’mhux inqas minn 15-il minuta.

F’pazjenti b’indeboliment renali ħafif sa moderat, huma rrakkomandati dożi mnaqqsa ta’ Zometa (ara s-sezzjoni “Pożoloġija” hawn fuq u s-sezzjoni 4.4).

Istruzzjonijiet biex tipprepara dożi mnaqqsa ta’ Zometa

Iġbed volum xieraq tal-konċentrat meħtieġ (4 mg/5 ml) kif imiss:

-4.4 ml għal doża ta’ 3.5 mg

-4.1 ml għal doża ta’ 3.3 mg

-3.8 ml għal doża ta’ 3.0 mg

Għal istruzzjonijiet fuq id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6. L-ammont miġbud tal-konċentrat għandu jiġi dilwit f’100 ml ta’ soluzzjoni sterili ta’ 0.9% w/v sodium chloride jew 5% w/v soluzzjoni ta’ glucose. Id-doża għandha tingħata bħala infużjoni waħda ġol vina fuq mhux anqas minn 15-il minuta.

Il-konċentrat ta’ Zometa m’għandux jitħallat mal-kalċju jew ma’ soluzzjoni oħra għall-infużjoni li fiha kazzjoni divalenti bħas-soluzzjoni lactated ta’ Ringer, u għandu jingħata bħala soluzzjoni waħda minn ġol-vini f’linja ta’ infużjoni separata.

Il-pazjenti għandhom jinżammu idratati sew kemm qabel kif ukoll wara l-għoti ta’ Zometa.

4.3

Kontraindikazzjonijiet

 

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, għal bisfosfonati oħra jew għal kwalunkwe wieћed

 

mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

 

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Il-pazjenti għandhom jiġu eżaminati qabel ma jingħatalhom Zometa biex ikun aċċertat li jkunu idratati b’mod xieraq.

Għandha tiġi evitata l-idratazzjoni eċċessiva f’pazjenti li għandhom riskju ta’ insuffiċjenza kardijaka.

Wara li tinbeda l-kura b’Zometa, il-parametri metaboliċi standard li għandhom x’jaqsmu ma’ żieda fil- livell tal-kalċju fid-demm, pereżempju, livelli fis-serum ta’ kalċju, fosfat u manjesju għandhom jinżammu taħt osservazzjoni bir-reqqa. Jekk il-livelli tal-kalċju, fosfat, jew manjesju fid-demm jinżlu, għandu mnejn ikun hemm bżonn li tingħata terapija b’supplementi għal żmien qasir. Pazjenti li jkollhom livelli għoljin fid-demm li ma jkunux ikkurati ġeneralment ikollhom xi grad ta’ indeboliment tal-funzjoni renali, għaldaqstant monitoraġġ b’attenzjoni tal-funzjoni renali għandu jitqies.

Zometa fih l-istess sustanza attiva li tinsab f’Aclasta (zoledronic acid). Pazjenti li qed jiġu kkurati b’Zometa m’għandhomx jiġu kkurati b’Aclasta jew bi kwalunkwe bifosfonat ieħor fl-istess waqt, minħabba li l-effetti kkombinati ta’ dawn is-sustanzi mhuwiex magħruf.

Insuffiċjenza renali

Pazjenti b’TIH u li jkollhom deterjorazzjoni fil-funzjoni tal-kliewi għandhom jiġu eżaminati b’mod xieraq sabiex jitqies jekk il-benefiċċju li titkompla l-kura b’Zometa jegħlibx ir-riskju li jista’ jkun hemm.

Id-deċiżjoni li jiġu kkurati pazjenti b’metastasi fl-għadam biex tilqgħalhom kontra problemi skelettriċi għandha wkoll tikkunsidra l-fatt li l-kura tieħu minn 2–3 xhur sabiex tibda tagħmel effett.

Zometa ġieli ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ disfunzjoni renali. Fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal li l- funzjoni tal-kliewi tmur għall-agħar jinkludu deidratazzjoni, indeboliment tal-kliewi li jkun hemm minn qabel, ħafna ċikli ta’ Zometa u bisfosfonati oħrajn kif ukoll l-użu ta’ prodotti mediċinali oħra li jkunu nefrotossiċi. Filwaqt li jitnaqqas ir-riskju b’doża ta’ 4 mg zoledronic acid li tingħata fuq medda ta’ 15-il minuta, xorta waħda l-funzjoni tal-kliewi tista’ tmur għall-agħar. Kienu rrappurtati każijiet fejn il-kliewi marru għall-agħar, avvanz għal insuffiċjenza renali u dijaliżi kienu rrappurtati f’pazjenti wara l-ewwel doża jew doża waħda ta’ 4 mg zoledronic acid. Żidiet tal-kreatinina fis-serum iseħħu wkoll f’xi pazjenti li jingħataw Zometa fit-tul f’dożi li huma rrakkomandati għall-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi, għalkemm b’mod anqas frekwenti.

Il-pazjenti jrid ikollhom il-livelli tal-kreatinina fis-serum evalwati qabel kull doża ta’ Zometa. Malli tinbeda l-kura f’pazjenti b’metastasi tal-għadam li jkollhom indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat, dożi aktar baxxi ta’ zoledronic acid huma rrakkomandati. F’pazjenti li jkollhom sinjali li juru li l-kliewi sejrin għall-agħar waqt il-kura, Zometa għandu jitwaqqaf. Zometa jista’ jerġa’ jingħata meta l-kreatinina fis-serum terġa’ lura għal 10% tal-linja bażi. Il-kura b’Zometa għandha titkompla bl-istess doża bħal dik mogħtija qabel it-twaqqif tal-kura.

Minħabba l-impatt potenzjali ta’ zoledronic acid fuq il-funzjoni tal-kliewi, u minħabba nuqqas ta’ tagħrif kliniku dwar is-sigurtà f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (iddefinit fi provi kliniċi bħala livell ta’ kreatinina fis-serum ta’ 400 µmol/l jew 4.5 mg/dl għal pazjenti b’TIH u 265 µmol/l jew 3.0 mg/dl għal pazjenti b’kanċer u metastasi fl-għadam, rispettivament) fil-linja bażi u minħabba t-tagħrif farmakokinetiku limitat f’pazjenti li fil-linja bażi għandhom indeboliment sever fil-funzjoni tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina <30 ml/min), l-użu ta’ Zometa f’pazjenti b’indeboliment sever fil- funzjoni tal-kliewi mhux irrakkomandat.

Insuffiċjenza epatika

Billi hemm tagħrif kliniku limitat dwar pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-fwied , ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet speċifiċi f’dan il-grupp ta’ pazjenti.

Osteonekrożi

Osteonekrożi tax-xedaq

Osteonekrożi tax-xedaq (ONJ) kienet irrappurtata b’mod mhux komuni fi provi kliniċi u fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti li kienu qed jirċievu Zometa.

Il-bidu tat-trattament jew ta’ kors ġdid ta’ trattament għandu jiġi ttardjat f’pazjenti b’leżjonijiet miftuħa u mhux imfejqa ta’ tessut artab fil-ħalq, minbarra f’sitwazzjonijiet ta’ emerġenza medika. Huwa rrakkomandat li ssir eżaminazzjoni dentali b’dentistrija preventiva xierqa u stima tal- benefiċċju/riskju individwali qabel jibda jingħata trattament b’bisphosphonates f’pazjenti li jkollhom fatturi ta’ riskju konkomitanti.

Il-fatturi ta' riskju li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati meta jiġi evalwat ir-riskju ta' individwu li jiżviluppa ONJ:

-Potenza tal-bisfosfonat (riskju ogħla għal komposti potenti ħafna), mnejn jingħata (riskju ogħla għal għoti parenterali) u doża kumulattiva ta’ bisphosphonate.

-Kanċer, kundizzjonijiet li fl-istess waqt idgħajfu lill-pazjent (eż. anemija, mard tal- koagulazzjoni, infezzjoni), it-tipjip.

-It-terapiji konkomitanti: kimoterapija, inibituri tal-anġjoġenesi (ara sezzjoni 4.5), radjoterapija għar-ras u għall-għonq, kortikosterojdi.

-Storja ta' mard dentali, iġjene orali dgħajfa, mard perjodontali, proċeduri dentali invażivi (eż. qlugħ ta’ snien) u dentaturi li ma jeħlux tajjeb

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu mħeġġa jżommu iġjene tajba fil-ħalq, jagħmlu check-ups dentali regolari u jirrapportaw minnufih kwalunkwe sintomi fil-ħalq bħal ċaqliq ta’ snien, uġigħ jew nefħa, jew nuqqas ta’ fejqan ta’ feriti jew nixxija waqt it-trattament b’Zometa. Matul it-trattament, il- proċeduri dentali invażivi għandhom jitwettqu biss wara konsiderazzjoni b’attenzjoni u għandu jiġi evitat li dawn jitwettqu qrib ħafna l-għoti ta’ zoledronic acid.. Għall-pazjenti li jiżviluppaw osteonekrożi tax-xedaq waqt terapija b’bisfosfonati, proċeduri ta’ kirurġija fis-snien jistgħu jaggravaw il-kundizzjoni. Għall-pazjenti li jkollhom bżonn proċeduri fis-snien, m’hemmx tagħrif li jindika jekk il-waqfien tal-kura b’bisfosfonat inaqqasx ir-riskju ta’ osteonekrożi tax-xedaq.

Il-pjan ta’ ġestjoni għall-pazjenti li jiżviluppaw ONJ għandu jitwaqqaf f’kollaborazzjoni mill-qrib bejn it-tabib kuranti u dentist jew kirurgu tal-ħalq b’għarfien espert fl-ONJ. Għandha tiġi kkunsidrata l- interruzzjoni temporanja tat-trattament b’zoledronic acid sakemm tiġi riżolta l-kundizzjoni u l-fatturi li jikkontribwixxu għar-riskji għandhom jitnaqqsu kull fejn possibbli.

Osteonekrożi ta’ siti anatomiċi oħra

Ġiet irrapportata osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ bil-bifosfonati, prinċipalment assoċjata ma’ terapija fit-tul. Il-fatturi ta' riskju possibbli għal osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ jinkludu l-użu ta’ sterojdi u kimoterapija u/jew fatturi ta' riskju lokali bħal infezzjoni jew trawma. Il-possibbiltà ta’ osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti li qegħdin jirċievu bifosfonati li jkollhom sintomi fil-widnejn inklużi infezzjonijiet kroniċi tal-widna.

Uġigħ muskoluskelettriku

Mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, uġigħ sever u kultant li jnaqqas il-ħila tal-movimenti fl- għadam, ġogi u/jew muskoli kien irrappurtati f’pazjenti li jkunu qed jieħdu Zometa. Madanakollu dawn ir-rapporti ma kinux frekwenti. Iż-żmien li ħadu s-sintomi biex jidhru kien ivarja bejn jum wieħed għal ħafna xhur wara li tkun bdiet il-kura. Il-parti l-kbira tal-pazjenti straħu mis-sintomi wara li waqqfu l-kura. Parti minnhom reġgħu ħarġulhom is-sintomi meta reġgħu ngħataw Zometa jew bisfosfonat ieħor.

Barra dan, kien hemm rapporti sporadiċi ta’ osteonekrożi ta’ siti oħra, inklużi l-ġenbejn u l-wirk, irrappurtati l-aktar f’pazjenti adulti bil-kanċer ittrattati b’Zometa.

Ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk

Ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku tal-għadma tal-wirk kien irrappurtat bit-terapija tal- bisfosfonat, l-aktar f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura għal tul ta’ żmien għall-osteoporożi. Dan il- ksur transversali jew qasir u mmejjel jista’ jseħħ matul l-għadma kollha tal-wirk minn eżatt taħt il- lesser trochanter sa eżatt fuq is-supracondylar flare. Dan il-ksur iseħħ wara xi daqqa ħafifa jew mingħajr ma jkun hemm l-ebda impatt u xi pazjenti jkollhom uġigħ fil-koxxa jew fl-irqiq ta’ bejn il- koxxa u ż-żaqq, li ħafna drabi jkun assoċjat ma’ karatteristiċi ta’ ksur minn stress f’immaġini, minn ġimgħat sa xhur qabel ma l-pazjent ikollu ksur totali tal-għadma tal-wirk. Spiss il-ksur ikun fuq iż- żewġ naħat; għaldaqstant il-wirk oppost għandu jiġi eżaminat f’pazjenti kkurati bil-bisfosfonat li kellhom ksur fil-parti vertikali u twila tal-wirk. Kien irrappurtat ukoll li dan il-ksur ma jfieqx sew.

F’pazjenti maħsuba li għandhom ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif tat-terapija bil-bisfosfonat sakemm il-pazjent issirlu evalwazzjoni, fuq bażi ta’ stima individwali tal- benefiċċju u r-riskju.

Waqt kura bil-bisfosfonat il-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex jirrappurtaw kwalunkwe uġigħ fil- koxxa, fil-ġenbejn jew fl-irqiq ta’ bejn iż-żaqq u l-koxxa u kull pazjent li jkollu sintomi bħal dawn għandha ssirlu evalwazzjoni għal ksur mhux komplut tal-għadma tal-wirk.

Ipokalċimija

Ipokalċimija kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’Zometa. Arritmiji tal-qalb u avvenimenti newroloġiċi avversi (inkluż konvulżjonijiet, ipoestesija u tetanja) ġew irrappurtati kawża ta’ każijiet ta’ ipokalċimija qawwija. Ġew irrappurtati każijiet ta’ ipokalċimija qawwija li ħtieġu li l-pazjent jiddaħħal l-isptar. F’xi waqtiet, l-ipokalċimija tista’ tkun ta’ theddida għall-ħajja (ara sezzjoni 4.8). Hija rakkomandata attenzjoni meta Zometa jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jikkawżaw ipokalċimija, għax jista’ jkollhom effett sinerġistiku li jwassal għal ipokalċimija severa (ara sezzjoni 4.5). Il-kalċju fis-serum għandu jitkejjel u ipokalċimija għandha tiġi kkoreġuta qabel ma tinbeda terapija b’Zometa. Il-pazjenti għandhom jingħataw supplimenti adegwati ta’ kalċju u vitamina D.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studji kliniċi, Zometa ngħata flimkien ma’ mediċini li jintużaw ta’ spiss kontra l-kanċer, dijuretiċi, antibijotiċi u analġeżiċi, mingħajr ma kien hemm interazzjonijiet li kienu klinikament evidenti. Ma jidhirx li zoledronic acid jeħel b’xi mod apprezzabbli mal-proteini fil-plażma u mhuwiex impeditur tal-enzima umana P450 in vitro (ara sezzjoni 5.2), iżda ma twettaq l-ebda studju kliniku formali ta’ interazzjoni.

Wieħed għandu joqgħod attent meta jagħti bisfosfonati ma’ aminoglikosidi, calcitonin jew dijuretiċi loop, minħabba li dawn jista’ jkollhom effett addittiv, li jirriżulta f’livell baxx ta’ kalċju fis-serum għal perjodi itwal milli jkun hemm bżonn (ara sezzjoni 4.4).

Wieħed għandu joqgħod attent meta Zometa jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jistgħu jikkawżaw tossiċità tal-kliewi. Wieħed għandu joqgħod attent ukoll għall-possibbiltà li l-livelli ta’ manjesju fid-demm jaqgħu matul il-kura.

F’pazjenti b’maeloma multipla, ir-riskju ta’ disfunzjoni tal-kliewi jista’ jiżdied meta Zometa jintuża flimkien ma’ thalidomide.

Hija rrikmandata l-kawtela meta Zometa jingħata ma’ prodotti mediċinali antianġioġeniċi minħabba li kienet osservata żieda fl-inċidenza ta’ ONJ f’pazjenti kkurati b’dawn il-prodotti mediċinali fl-istess waqt.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ zoledronic acid waqt it-tqala. Studji fl-annimali fuq is- sistema riproduttiva b’zoledronic acid urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Zometa m’għandux jintuża waqt it-tqala. Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jingħataw parir biex jevitaw li joħorġu tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk zoledronic acid joħroġx mal-ħalib tas-sider tal-mara. Zometa huwa kontraindikat f’nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Zoledronic acid ġie evalwat fil-firien għall-possibbiltà ta’ effetti mhux mixtieqa fuq il-fertilità tal- ġenerazzjoni parentali u ta’ F1. Dan irriżulta f’effetti farmakoloġiċi esaġerati meqjusin li huma relatati mal-inibizzjoni tal-kompost tal-metabolizzazzjoni tal-kalċju tal-iskeletru, li tirriżulta f’ipokalċimija ta’ dawk li jkunu waslu biex iwelldu, effett tal-klassi tal-bisfosfonati, distoċja u waqfien qabel iż-żmien tal-istudju. B’hekk dawn ir-riżultati pprekludew id-determinazzjoni ta’ effett definittiv ta’ zoledronic acid fuq il-fertilità fil-bnedmin.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Reazzjonijiet mhux mixtieqa, bħal sturdament u ħedla ta’ ngħas, jista’ jkollhom influwenza fuq il-ħila li ssuq jew tħaddem magni. Għaldaqstant wieħed għandu joqgħod attent meta juża Zometa waqt li qed isuq jew iħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi żmien tlett ijiem wara l-għoti ta’ Zometa, ġiet irrappurtata spiss reazzjoni ta’ fażi akuta, b’sintomi li jinkludu uġigħ fl-għadam, deni, għeja, artralġja, mijalġja, tertir u artrite b’nefħa sussegwenti fil-ġogi; dawn is-sintomi normalment jgħaddu fi ftit ġranet (ara d-deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula).

Dawn li ġejjin huma r-riskji identifikati importanti b’Zometa fl-indikazzjonijiet approvati: Indeboliment tal-funzjoni renali, osteonekrożi tax-xedaq, reazzjoni ta’ fażi akuta, ipokalċimija, fibrillazzjoni tal-atrija, anafilassi, marda tal-interstizju tal-pulmun. Il-frekwenzi għal kull wieħed minn dawn ir-riskji identifikati huma murija fit-Tabella 1.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

L-effetti avversi li ġejjin, elenkati f’Tabella 1 inġabru f’daqqa mill-istudji kliniċi u minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq wara kura li fil-parti l-kbira kienet kronika b’zoledronic acid 4 mg:

Tabella 1

Ir-reazzjonijiet avversi qegħdin imqassmin taħt it-titlu tal-frekwenza, l-aktar frekwenti l-ewwel, bil- konvenzjoni: Komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa <1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid- dejta disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Komuni:

Anemija

Mhux komuni:

Tromboċitopenija, lewkopenija

Rari:

Panċitopenija

Disturbi fis-sistema immuni

 

Mhux komuni:

Reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva

Rari:

Edima anġjonewrotika

Disturbi psikjatriċi

 

Mhux komuni:

Ansjetà, disturbi tal-irqad

Rari:

Konfużjoni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

Mhux komuni:

Sturdament, parasteżija, disgewżja, ipoesteżija,

 

iperesteżija, tregħid, ħedla ta’ ngħas

Rari ħafna:

Konvulżjonijiet, ipoestesija u tetanja (kawża

 

ta’ ipokalċimija)

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

Konġunktivite

Mhux komuni:

Vista mċajpra, skleritie u infjammazzjoni

 

orbitali

Rari:

Uveite

Rari ħafna:

Episklerite

Disturbi fil-qalb

 

Mhux komuni:

Pressjoni għolja, pressjoni baxxa, fibrillazzjoni

 

atrijali, pressjoni baxxa li twassal għal sinkope

 

jew kollass ċirkolatorju

Rari:

Bradikardija, arritmija tal-qalb (kawża ta’

 

ipokalċimija)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Mhux komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla, għafis tal-bronki

Rari:

Mard tal-pulmun interstizjali

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni:

Tqalligħ, rimettar, telf ta’ aptit

Mhux komuni:

Dijarea, stitikezza, uġigħ addominali,

 

dispepsja, stomatite, ħalq xott

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Mhux komuni:

Ħakk, raxx, (inklużi raxx bi ħmura u dak

 

makulari), żieda fl-għaraq

Disturbi muskoluskelettriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Komuni:

Uġigħ fl-għadam, mijalġja, artralġja, uġigħ

 

mal-ġisem kollu

Mhux komuni:

Spażmi fil-muskoli, osteonekrożi tax-xedaq

Rari ħafna:

Osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ

 

(reazzjoni avversa għall-klassi bifosfonati) u

 

ta’ siti anatomiċi oħra inklużi l-wirk u l-

 

ġenbejn

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

Komuni:

Indeboliment renali

Mhux komuni:

Insuffiċjenza renali, ħematurja, proteinurja

Rari:

Sindrome Fanconi Akkwiżita

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni:

Deni, sindrome li tixbah l-influwenza (inklużi

 

għeja, tertir, tħossok marid u ssir ruxxan)

Mhux komuni:

Astenja, edima periferali, reazzjoni fis-sit tal-

 

injezzjoni (inklużi uġigħ, irritazzjoni, nefħa,

 

ebusija), uġigħ fis-sider, u żieda fil-piż,

 

reazzjoni anafilattika/xokk anafilattiku,

 

urtikarja

Rari:

Artrite u nefħa fil-ġogi bħala sintomu ta’

 

reazzjoni ta’ fażi akuta

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis fil-livell tal-fosfat fid-demm

Komuni:

Żieda fil-livelli tal-kreatinina u l-urea fid-

 

demm, u tnaqqis fil-livell tal-kalċju

Mhux komuni:

Tnaqqis fil-livelli ta’ manjesju u potassju fid-

 

demm

Rari:

Żieda fil-livelli ta’ potassju u sodju fid-demm

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Indeboliment tal-funzjoni renali

Zometa ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ nuqqas ta’ funzjoni renali. F’ġabra ta’ analiżijiet dwar is-sigurtà waqt il-provi ta’ reġistrazzjoni ta’ Zometa għall-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti li għandhom kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam, il-frekwenza ta’ episodji avversi ta’ indeboliment tal- kliewi li jistgħu jkunu relatati ma’ Zometa (reazzjonijiet avversi) kienet kif ġej: maeloma multipla (3.2%), kanċer tal-prostata (3.1%), kanċer tas-sider (4.3%), tumuri tal-pulmun u tumuri solidi oħrajn

(3.2%). Il-fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal għad-deterjorament fil-funzjoni renali jinkludu d- deidrazzjoni, indeboliment renali diġà eżistenti, ċikli multipli ta’ Zometa jew ta’ bisfosfonati oħrajn, kif ukoll l-użu konkomitanti ta’ mediċini nefrotossiċi jew l-użu ta’ ħin iqsar ta’ infużjoni minn dak attwalment irrakkomandat. Id-deterjorament renali, il-progressjoni għall-insuffiċjenza renali u d- dijaliżi ġew irrappurtati f’pazjenti wara d-doża tal-bidu jew wara doża waħda ta’ 4 mg zoledronic acid (ara sezzjoni 4.4).

Osteonekrożi tax-xedaq

Każijiet ta’ osteonekrożi (tax-xedaq) kienu rrappurtati, l-aktar f’pazjenti bil-kanċer ikkurati bi prodotti mediċinali li jinibixxu r-risorbiment tal-għadam, bħal Zometa (ara sezzjoni 4.4). Ħafna minn dawn il- pazjenti kienu qed jirċievu wkoll kimoterapija u kortikosterojdi u kellhom sinjali ta’ infezzjoni lokali inkluż osteomaelitis. Il-parti l-kbira tar-rapporti jirreferu għall-pazjenti wara li kellhom qlugħ ta’ snien jew operazzjonijiet oħra fis-snien.

Fibrillazzjoni tal-atrija

Fi prova waħda kkontrollata, double-blind u magħmula b’mod każwali fuq 3 snin li evalwat l-effikaċja u s-sigurtà ta’ 5 mg ta’ aċidu żoledroniku darba fis-sena mqabbel ma’ plaċebo fil-kura tal-osteoporożi ta’ wara l-menopawża (PMO), l-inċidenza globali ta’ fibrillazzjoni tal-atrija kienet ta’ 2.5% (96 minn 3,862) u 1.9% (75 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw 5 mg ta’ zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. Ir-rata ta’ avvenimenti avversi serji ta’ fibrillazzjoni tal-atrija kienet ta’ 1.3% (51 minn 3,862) u 0.6% (22 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw 5 mg ta’ zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. L-iżbilanċ osservat f’din il-prova ma ġiex osservat fi provi oħrajn b’zoledronic acid, inklużi dawk b’4 mg ta’ Zometa (zoledronic acid) kull 3-4 ġimgħat f’pazjenti tal- onkoloġija. Il-mekkaniżmu wara ż-żieda fl-inċidenza ta’ fibrillazzjoni tal-atrija f’din l-unika prova klinika mhuwiex magħruf.

Reazzjoni ta’ fażi akuta

Din ir-reazzjoni avversa kontra l-mediċina tikkonsisti f’sensiela ta’ sintomi li jinkludu deni, mijalġja, uġigħ ta’ ras, uġigħ fl-estremitajiet, nawżja, rimettar, dijarea, altralġja u artrite b’nefħa sussegwenti fil- ġogi. Iż-żmien ta’ meta tibda huwa ≤3 ijiem wara l-infużjoni ta’ Zometa, u r-reazzjoni hija wkoll magħrufa bit-termini ta’ sintomi “li jixbhu l-influwenza” jew “ta’ wara d-doża”.

Ksur atipiku tal-femur

Mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq dawn il-ġrajjiet kienu rrappurtati (frekwenza rari):

ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku tal-għadma tal-wirk (reazzjoni avversa tal-klassi tal- bisfosfonat).

ADRs marbutin ma’ ipokalċimija

L-ipokalċimija hija riskju identifikat importanti b’Zometa fl-indikazzjonijiet approvati. Abbażi tal- analiżi mill-ġdid kemm tal-każijiet minn provi kliniċi kif ukoll ta’ wara t-tqegħid fis-suq, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn it-terapija b’Zometa, l-avveniment irrappurtat ta’ ipokalċimija, u l-iżvilupp sekondarju ta’ arritmija tal-qalb. Barra min hekk, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn ipokalċimija u avvenimenti newroloġiċi sekondarji rrappurtati f’dawn il-każijiet li jinkludu: konvulżjonijiet, ipoestesija u tetanja (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-esperjenza klinika b’doża eċċessiva akuta ta’ Zometa hija limitata. L-għoti ta’ dożi sa 48 mg ta’ zoledronic acid bi żball ġew irrappurtati. Pazjenti li ngħataw dożi ogħla minn dawk irrakkommandati (ara sezzjoni 4.2) għandhom jiġu mgħassa bir-reqqa peress li dehru indeboliment tal-funzjoni renali

(inkluża insuffiċjenza renali) u anormalitajiet tal-elettroliti fis-serum (inklużi kalċju, fosfru u manjesju). F’każ li jkun hemm tnaqqis fil-livell tal-kalċju fid-demm għandhom jingħataw infużjonijiet ta’ calcium gluconate hekk kif ikun klinikament indikat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għall-kura ta’ mard tal-għadam, bisfosfonati, Kodiċi ATC:

M05BA08

Zoledronic acid jagħmel parti mill-klassi ta’ bisfosfonati u jaħdem l-aktar fuq l-għadam. Huwa impeditur tar-risorbiment tal-għadam minn osteoklasts.

Il-mod selettiv ta’ kif jaħdmu l-bisfosfonati fuq l-għadam ġej mill-affinità qawwija li għandhom għall- għadam mineralizzat, iżda l-mekkaniżmu preċiż fuq livell molekulari li jwassal għall-impediment tal- attività tal-osteoklasts għadu mhux magħruf għal kollox. Fi studji fuq annimali li damu għaddejjin għal tul ta’ żmien urew li zoledronic acid jimpedixxi r-risorbiment tal-għadam mingħajr ma jaffettwa ħażin il-formazzjoni, il-mineralizzazzjoni jew il-proprjetajiet mekkaniċi tal-għadam.

Barra li hu impeditur tar-risorbiment tal-għadam, zoledronic acid għandu wkoll diversi effetti kontra t- tumuri li jistgħu jikkontribwixxu lejn l-effikaċja tiegħu fil-kura ta’ metastasi fl-għadam. Studji ta’ qabel l-użu kliniku wrew dawn il-kwalitajiet li ġejjin:

-In vivo: Impediment tar-risorbiment tal-għadam minn osteoklasts, biex b’hekk ibiddlu l- mikroambjent tal-mudullun u allura titnaqqaslu l-ħila li jkattar iċ-ċelluli tat-tumur, għandu effett kontra t-tkattir mill-ġdid tal-provvista ta’ demm lit-tumur u effett kontra l-uġigħ.

-In vitro: Iwaqqaf it-tkattir ta’ osteoblasts, għandu effett dirett kontra t-tkattir taċ-ċelluli tat- tumur u wkoll effett pro-apoptotiku fuq iċ-ċelluli tat-tumur, jaħdem b’mod sinerġistiku ma’ mediċini oħrajn kontra l-kanċer biex jagħmel effett li jfixkel it-tkattir taċ-ċelluli tat-tumur, kif ukoll għandu attività kontra l-adeżjoni/l-invażjoni.

Riżultati ta’ provi kliniċi dwar il-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti li għandhom kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam

L-ewwel studju randomizzat, double-blind u kkontrollat bi plaċebo qabbel zoledronic acid 4 mg ma’ plaċebo fil-prevenzjoni ta’ effetti skelettriċi (SRE) f’pazjenti b’kanċer tal-prostata. Zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti n-numru ta’ pazjenti li ħassew mill-inqas effett skelettriku (SRE) wieħed, tawwal iż-żmien medju għall-ewwel SRE b’> 5 xhur, u naqqas l-inċidenża annwali ta’ dawn l-effetti bħala rata għal kull pazjent – rata ta’ morbożità skelettrika. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis ta’ 36% fir-riskju li wieħed jiżviluppa SRE fil-grupp fuq zoledronic acid 4 mg, meta mqabbel ma’ pazjenti fuq plaċebo. Pazjenti fuq kura b’zoledronic acid 4 mg rrappurtaw inqas

żieda fl-uġigħ minn dawk li kienu fuq plaċebo, u d-differenza kienet sinifikanti fit-3, 9, 21 u 24 xhar. Pazjenti fuq zoledronic acid 4 mg sofrew anqas ksur patoloġiku. L-effetti tal-kura kienu inqas f’pazjenti li kellhom leżjonijiet blastiċi. Riżultati li juru l-effikaċja ta’ Zometa f’dawn il-pazjenti jinsabu f’Tabella 2.

Fi studju ieħor li inkluda tumuri solidi oħra barra dawk tas-sider jew tal-prostata, urew li zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti l-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom SRE, tawwal iż-żmien medju għall-ewwel SRE b’> xahrejn, u naqqas ir-rata ta’ morbożità skelettrika. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis ta’ 30.7% tar-riskju li wieħed jiżviluppa SRE għal dawk fuq kura b’zoledronic acid 4 mg, meta mqabbla ma’ pazjenti fuq plaċebo. Riżultati dwar l-effikaċja jinsabu f’Tabella 3.

Tabella 2: Riżultati li juru l-effikaċja (pazjenti b’kanċer tal-prostata li qed jieħdu kura b’ormoni)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

 

acid

 

 

acid

 

 

acid

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti

 

 

 

b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.028

 

0.052

 

0.119

 

Żmien medjan għal

 

MM

 

MM

MM

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.009

 

0.020

 

0.055

 

Rata ta’ morbożità

0.77

 

1.47

0.20

 

0.45

0.42

 

0.89

skelettrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.005

 

0.023

 

0.060

 

Tnaqqis ta’ riskju li

 

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.002

 

MA

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u wkoll ksur banda oħra

**Jiġbor l-avvenimenti skelettriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull

avveniment tul il-prova MM Mhux Milħuq

MA Mhux Applikabbli

Tabella 3: Riżultati li juru l-effikaċja (pazjenti b’tumuri solidi oħra barra dawk tas-sider u tal- prostata)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic acid

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

 

4 mg

 

acid

 

 

acid

 

 

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

Proporzjon ta’

 

 

pazjenti b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.039

 

0.064

 

0.173

 

Żmien medjan għal

MM

 

MM

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.009

 

0.020

 

0.079

 

Rata ta’ morbożità

1.74

2.71

0.39

 

0.63

1.24

 

1.89

skelettrika

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.012

 

0.066

 

0.099

 

Tnaqqis ta’ riskju li

30.7

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.003

 

MA

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u dawk banda oħra

**Jiġbor l-avvenimenti skelettriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull

avveniment tul il-prova MM Mhux Milħuq

MA Mhux Applikabbli

Fit-tielet prova randomizzata u double-blind tal-fażi III, 4 mg ta’ zoledronic acid jew 90 mg ta’ pamidronate, mogħtija kull 3 sa 4 gimgħat ġew imqabbla f’pazjenti b’maeloma multipla jew kanċer tas-sider li kellhom mill-inqas leżjoni waħda fl-għadam. Ir-riżultati wrew li 4 mg zoledronic acid kellu effikaċja komparabbli ma’ 90 mg pamidronate fil-prevenżjoni ta’ SREs. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis sinifikanti ta’ 16% tar-riskju f’pazjenti fuq kura b’zoledronic acid, meta mqabbla ma’ pazjenti fuq pamidronate. Riżultati li juru l-effikaċja f’dawn il-pazjenti jinsabu f’Tabella 4.

Tabella 4: Riżultati li juru l-effikaċja (pazjenti b’kanċer fis-sider jew b’maeloma multipla)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic acid

Pam

zoledronic

 

Pam

zoledronic

 

Pam

 

4 mg

 

90 mg

acid

 

90 mg

acid 4 mg

 

90 mg

 

 

 

 

4 mg

 

 

 

 

 

N

 

 

 

Proporzjon ta’

 

 

 

pazjenti b’SREs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.198

 

0.653

 

0.037

 

Żmien medjan għal

 

MM

 

MM

 

MM

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.151

 

0.672

 

0.026

 

Rata ta’ morbożità

1.04

 

1.39

0.53

 

0.60

0.47

 

0.71

skelettrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.084

 

0.614

 

0.015

 

Tnaqqis ta’ riskju li

 

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.030

 

MA

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar kif ukoll banda oħra

**Jagħti kont għall-avvenimenti skelettriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull avveniment tul il-prova

MM Mhux Milħuq

MA Mhux Applikabbli

Zoledronic acid 4mg kien studjat ukoll fi prova double-blind, randomizzata, ikkontrollata bi plaċebo f’228 pazjent b’metastasi tal-għadam iddokumentata minn kanċer tas-sider sabiex ikun evalwat l-effett ta’ 4 mg ta’ zoledronic acid fuq ir-rata tal-proporzjon tal-każijiet relatati mal-għadam (SRE), ikkalkulat bħala n-numru totali ta’ każijiet ta’ SRE (bl-esklużjoni ta’ iperkalċimija u rranġata għall- qabel il-ksur), diviż mat-totali tal-perjodu ta’ riskju. Il-pazjenti jirċievu jew 4 mg zoledronic acid jew plaċebo kull erba’ ġimgħat għal sena. Il-pazjenti kienu mqassmin l-istess fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid u dak bi plaċebo.

Ir-rata ta’ SRE (każijiet/sena persuna) kienet ta’ 0.628 għal zoledronic acid u ta’ 1.096 għall-plaċebo. Il-proporzjon ta’ pazjenti b’almenu SRE wieħed (bl-esklużjoni ta’ iperkalċimija) kienet ta’ 29.8% fil- grupp ikkurat b’zoledronic acid kontra 49.6% fil-grupp tal-plaċebo (p=0.003). Iż-żmien medjan sabiex beda l-ewwel SRE ma ntlaħaqx fil-fergħa kkurata b’zoledronic acid meta ntemm l-istudju u kien imtawwal b’mod sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo (p=0.007). Zoledronic acid 4 mg naqqas ir- riskju ta’ SRE’s b’41% f’analiżi ta’ ħafna avvenimenti (proporzjon tar-riskju=0.59, p=0.019) meta mqabbel mal-plaċebo.

Fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid, titjib statistikament sinifikanti fil-punteġġi tal-uġigħ (permezz tal- Brief Pain Inventory, BPI) deher mar-4 ġimgħa u ma’ kull punt sussegwenti waqt l-istudju, meta mqabbel mal-plaċebo (Figura 1). Il-punteġġ tal-uġigħ għal zoledronic acid kien taħt il-linja bażi b’mod konsistenti u tnaqqis fl-uġigħ kellu tendenza li jġib miegħu tnaqqis fil-punteġġ ta’ anaġelżiċi.

Figura 1: Medja tal-bidliet mil-linja bażi fil-punteġġi BPI. Differenzi statistikament sinifikanti huma mmarkati (*p<0.05) għat-tqabbil bejn kura u oħra. (4 mg zoledronic acid kontra plaċebo)

bażilinja-mil

Plaċebo

Zometa

 

tal-BPI

 

fil-medja

 

Tibdil

 

 

Żmien tal-istudju (ġimgħat)

Riżultati ta’ provi kliniċi fil-kura ta’ TIH

Studji kliniċi ta’ żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm minħabba tumuri (TIH) urew li l-effett ta’ zoledronic acid huwa kkaratterizzat minn tnaqqis ta’ kalċju fis-serum u tnaqqis fl-eskrezzjoni urinarja ta’ kalċju. Fi studji ta’ Fażi I għat-tfittxija tad-doża li għandha tingħata f’pazjenti b’TIH ta’ grad ħafif sa moderat, id-dożi effettivi li ġew ittestjati kienu fil-medda ta’ madwar 1.2–2.5 mg.

Biex jiġu evalwati l-effetti ta’ 4 mg zoledronic acid mqabbla ma’ dawk ta’ pamidronate 90 mg, ir- riżultati ta’ żewġ studji pivitali multiċentriċi f’pazjenti b’TIH ġew ikkombinati f’analiżi ppjanata minn qabel. Il-livelli tal-kalċju fis-serum ikkoreġut, marru lura għan-normal b’pass aktar mgħaġġel fir-raba’ jum b’zoledronic acid 8 mg u fis-seba’ jum b’zoledronic acid 4 mg u 8 mg. Ir-rati ta’ rispons li ġejjin ġew osservati:

Tabella 5: Proporzjon ta’ pazjenti li rrispondew kompletament għall-kura skont il-ġurnata fl-istudji kkombinati ta’ TIH

 

4 Ġurnata

7 Ġurnata

10 Ġurnata

Zoledronic acid 4 mg (N=86)

45.3%

(p=0.104)

82.6% (p=0.005)*

88.4% (p=0.002)*

Zoledronic acid 8 mg (N=90)

55.6%

(p=0.021)*

83.3% (p=0.010)*

86.7% (p=0.015)*

Pamidronate 90 mg (N=99)

33.3%

 

63.6%

69.7%

*Valur-p mqabbel ma’ pamidronate

Iż-żmien medjan li ħa l-livell tal-kalċju fid-demm biex mar lura għan-normal kien ta’ 4t ijiem. Iż- żmien medjan biex jerġa’ jogħla (il-livell tal-kaljċu fis-serum ikkoreġut għall-albumina reġa’ tela’ għal2.9 mmol/l) kien ta’ 30 sa 40 ġurnata għall-pazjenti fuq kura b’zoledronic acid kontra s-17-il ġurnata f’pazjenti li kienu fuq pamidronate 90 mg (valuri-p: 0.001 għal 4 mg u 0.007 għal 8 mg zoledronic acid). Ma kienx hemm differenzi statistikament rilevanti bejn iż-żewġ dożi ta’ zoledronic acid.

Fi provi kliniċi, 69 pazjent li rkadew jew ma kellhomx effett bl-ewwel kura (b’zoledronic acid 4 mg, 8 mg jew pamidronate 90 mg), reġgħu ngħataw 8 mg zoledronic acid. Ir-rata ta’ rispons f’dawn il- pazjenti kienet ta’ madwar 52%. Billi dawk il-pazjenti reġgħu ngħataw kura b’doża ta’ 8 mg biss, m’hemmx tagħrif biex ikun jista’ jitqabbel mar-rispons għad-doża ta’ 4 mg zoledronic acid.

Fi provi kliniċi fuq pazjenti b’żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm minħabba tumuri (TIH), il-profil ta’ sigurtà fost it-tliet gruppi ttrattati (zoledronic acid 4 mg u zoledronic acid 8 mg u pamidronate) kien l- istess mil-lat ta’ tipi u severità.

Popolazzjoni pedjatrika

Riżultati ta’ prova klinika fil-kura ta’ osteoġenesi imperfetta severa f’pazjenti pedjattriċi mill-età tasena sa 17-il sena

L-effetti tazoledronic acid mogħti ġol-vina fil-kura ta’ pazjenti pedjatriċi (mill-età ta’ sena sa 17- il sena) b’osteoġenesi imperfetta severa (tipi I,III u IV) tqabblu ma’ pamidronate mogħti ġol-vina fi studju wieħed internazzjonali, multiċentriku, randomizzat, open label b’74 u 76 pazjent f’kull grupp ta’ kura, rispettivament. Il-perjodu ta’ żmien ta’ kura tal-istudju kien ta’ 12-il xahar u qabel dan kien

hemm perjodu ta’ testijiet ta’ stħarriġ li dam minn 4 sa 9 ġimgħat u li matulu s-supplimenti tal-kalċju u l-vitamina D ittieħdu għal mill-anqas ġimagħtejn. Fil-programm kliniku pazjenti li l-età tagħhom kienet minn sena sa <3 snin irċivew 0.025 mg/kg zoledronic acid (sad-doża waħda massima ta’

0.35 mg) kull 3 xhur u pazjenti li l-età tagħhom kienet minn 3 snin sa 17-il sena rċivew 0.05 mg/kg zoledronic acid (sad-doża waħda massima ta’ 0.83 mg) kull 3 xhur. Studju taestensjoni sar sabiex tiġi eżaminata s-sigurtà fil-kliewi u ġenerali fuq perjodu twil tażmien bgħoti tazoledronic acid darba jew darbtejn fis-sena fuq perjodu estiż ta12-il xahar ieħor takura fi tfal li kienu temmew sena takura bzoledronic acid jew bpamidronate fl-istudju prinċipali.

Il-punt aħħari ewlieni tal-istudju kien il-perċentwali ta’ bidla mil-linja bażi fid-densità minerali tal- għadam (BMD) fil-parti lumbari tas-sinsla wara 12-il xahar ta’ kura. L-istima tal-effetti tal-kura fuq il-

BMD kienu jixxiebhu, iżda t-tifsil tal-prova ma kienx b’saħħtu biżżejjed biex jistabbilixxi l-fatt li l- effikaċja ta’ zoledronic acid ma kinitx inferjuri. B’mod partikolari ma kien hemm l-ebda evidenza ċara ta’ effikaċja fuq l-inċidenza ta’ ksur jew fuq l-uġigħ. Każijiet avversi ta’ ksur fl-għadam twil tar-riġel kienu rrappurtati f’madwar 24% (femur) u 14% (tibia) ta’ pazjenti li kellhom osteoġenesi imperfetta severa kkurati b’zoledronic acid kontra 12% u 5% ta’ pazjenti kkurati b’pamidronate, kienet x’kienet it-tip ta’ marda u l-kawża tagħha iżda l-inċidenza globali ta’ ksur kienet kumparabbli mal-pazjenti kkurati b’zoledronic acid u pamidronate: 43% (32/74) kontra 41% (31/76). L-interpretazzjoni tar- riskju ta’ ksur hija mfixkla mill-fatt li l-ksur huwa każ komuni f’pazjenti b’osteoġenesi imperfetta severa bħala parti mill-proċess tal-marda.

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi osservati f’din il-popolazzjoni kienu jixbhu lil dawk li dehru qabel fl- adulti b’tumuri avanzati li jinvolvu l-għadam (ara sezzjoni 4.8). Ir-reazzjonijiet avversi kklassifikati taħt it-titli ta’ frekwenza, huma elenkati f’Tabella 6. Ġiet użata l-klassifika konvenzjonali li ġejja: komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa <1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Tabella 6: Reazzjonijiet avversi osservati f’pazjenti pedjatriċi b’osteoġenesi imperfetta severa1

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Takikardija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Komuni:

Nasofarinġite

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ

Komuni:

Uġigħ fl-addome

Disturbi muskoluskelettriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Komuni:

Uġigħ fl-idejn u s-saqajn, artralġja, uġigħ

 

muskoluskelettriku

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Deni, għeja

Komuni:

Reazzjoni ta’ fażi akuta, uġigħ

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Ipokalċimija

Komuni:

Ipofosfatimija

1 Reazzjonijiet avversi li seħħew bi frekwenzi <5% kienu stmati b’mod mediku u ntwera li dawn il- każijiet kienu konsistenti mal-profil ta’ sigurtà stabbilit tajjeb ta’ Zometa (ara sezzjoni 4.8).

F’pazjenti pedjatriċi b’osteoġenesi imperfetta severa, zoledronic acid jidher li huwa assoċjat ma’ riskji li jispikkaw l-aktar bħala reazzjonijiet tal-fażi akuta, ipoklaċimija u takikardija mingħajr spjegazzjoni, meta mqabbel ma’ pamidronate, iżda din id-differenza naqset wara infużjonijiet sussegwenti.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’zoledronic acid f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm kawża ta’ tumuri u l-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti b’kanċer avanzat li jinvolvi l- għadam (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Infużjonijiet ta’ darba jew multipli fuq medda ta’ 5 minuti u 15-il minuta, u f’dożi ta’ 2, 4, 8, u 16 mg ta’ zoledronic acid f’64 pazjent b’metastasi fl-għadam, taw tagħrif farmakokinetiku hekk kif ġej, u li nstab li ma kinux jiddependu fuq id-doża.

Wara li nbdiet l-infużjoni ta’ zoledronic acid, il-konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid fil-plażma telgħet malajr ħafna u laħqet l-ogħla livelli ma’ tmiem l-infużjoni u minn hemm ’il quddiem naqset malajr għal < 10% tal-ogħla livelli wara 4 sigħat u <1% tal-ogħla livell wara 24 siegħa, u wara dan kien hemm perjodu twil fejn il-konċentrazzjoni kienet baxxa ħafna, mhux aktar minn 0.1% tal-ogħla livell sa ma kienet tmiss it-tieni infużjoni ta’ zoledronic acid fit-28 jum.

Zoledronic acid mogħti ġol-vina jiġi eliminat mill-ġisem bi proċess li fih tliet fażijiet: proċess mgħaġġel b’żewġ fażijiet li jneħħi l-mediċina miċ-ċirkolazzjoni sistemika, b’half-lives ta’ t½α0.24 u t½β 1.87 sigħat, segwit minn fażi ta’ eliminazzjoni twila b’half-life ta’ eliminazzjoni terminali ta’ t½γ

146 sigħat. Ma kien hemm l-ebda akkumulazzjoni ta’ zoledronic acid fil-plażma wara dożi multipli mogħtija kull 28 ġurnata. Zoledronic acid ma jiġix immetabolizzat u jiġi eliminat fi stat mhux mibdul mill-kliewi. Fl-ewwel 24 siegħa, 39 ± 16% tad-doża mogħtija tiġi rkuprata fl-awrina, filwaqt li l-bqija tkun fil-parti l-kbira marbuta mat-tessut tal-għadam. Mit-tessut tal-għadam jitħalla jmur lura bil-mod

ħafna għal ġoċ-ċirkolazzjoni sistemika u minn hemm jiġi eliminat mill-kliewi. It-tneħħija totali mill- ġisem hija ta’ 5.04 ± 2.5 l/h, indipendenti mid-doża, u mhix affettwata minn sess, età, razza u piż tal- ġisem. Żieda fil-ħin tal-infużjoni minn 5 għal 15-il minuta, ikkawżat tnaqqis ta’ 30% fil- konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid fi tmiem l-infużjoni, iżda ma kellha l-ebda effett fuq l-erja taħt il- kurva ta’ konċentrazzjoni fil-plażma kontra l-ħin.

Bħalma jiġri fil-każ ta’ bisfosfonati oħrajn, il-varjabbiltà minn pazjent għal ieħor f’parametri farmakokinetiċi għal zoledronic acid kienet għolja.

M’hemm l-ebda tagħrif farmakokinetiku għal pazjenti li għandhom żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm jew li għandhom insuffiċjenza tal-fwied. Zoledronic acid ma jimpedixxix l-enzimi tal-bniedem P450 in vitro, ma jurix bijotrasformazzjoni, u fi studji li saru fuq annimali, <3% tad-doża mogħtija nstabet fl-ippurgar li jissuġġerixxi li l-funzjoni tal-fwied ftit li xejn għandha rwol rilevanti fil-farmakokinetiċi ta’ zoledronic acid.

It-tneħħija mill-kliewi ta’ zoledronic acid ġiet ikkorrelatata mat-tneħħija ta’ kreatinina bi tneħħija mill- kliewi li tirrappreżenta 75 ± 33% tat-tneħħija tal-kreatinina, li wriet medja ta’ 84 ± 29 ml/min (minn 22 sa 143 ml/min) fl-64 pazjent bil-kanċer li kienu studjati. Analiżi tal-popolazzjoni wriet li għal pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 20 ml/min (indeboliment sever tal-kliewi), jew 50 ml/min (indeboliment moderat), it-tneħħija ta’ zoledronic acid li jikkorrispondi kien imbassar li jkun ta’ 37% jew 72%, rispettivament meta mqabbla ma’ pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 84 ml/min. Hemm biss tagħrif farmakokinetiku limitat f’pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina <30 ml/min).

Fi studju in vitro, zoledronic acid wera affinità baxxa għall-komponenti ċellulari tad-demm uman, bi proporzjon ta’ konċentrazzjoni medja ta’ demm għal plażma ta’ 0.59 f’firxa ta’ konċentrazzjonijiet ta’ 30 ng/ml sa 5000 ng/ml. L-irbit mal-proteini fil-plażma huwa baxx, bi proporzjon mhux marbut li jvarja minn 60% f’2 ng/ml sa 77% f’2000 ng/ml ta’ zoledronic acid.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti pedjatriċi

Dejta farmakokinetika limitata fi tfal b’osteoġenesi imperfetta severa tissuġġerixxi li l- farmakokinetika ta’ zoledronic acid fit-tfal mill-età ta’ bejn it-3 snin u s-17-il sena tixbah lil dik fl- adulti f’livell ta’ doża jixxiebah f’mg/kg. L-età, il-piż tal-ġisem, is-sess u t-tneħħija tal-kreatinina jidhru li m’għandhom l-ebda effett fuq l-esponiment sistemiku ta’ zoledronic acid.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità akuta

L-ogħla doża waħidha ġol-vini li ma wasslitx għall-mewt kienet ta’ 10 mg/kg piż tal-ġisem fil-ġrieden, u ta’ 0.6 mg/kg fil-firien.

Tossiċità sottokronika u kronika

Zoledronic acid kien ittollerat tajjeb meta ġie mogħti permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda fil-firien u ġol-vini fil-klieb f’dożi mhux aktar minn 0.02 mg/kg kuljum għal erba’ ġimgħat. Kienu ttollerati tajjeb ukoll dożi ta’ 0.001 mg/kg/jum mogħtija taħt il-ġilda fil-firien u ta’ 0.005 mg/kg ġol-vini fil-klieb darba kull 2–3 jiem sa 52 ġimgħa.

Studji b’dożi ripetuti wrew ta’ spiss li kien hemm żieda fl-ammont ta’ sponġoża primarja fil-metafiżi tal-għadam twil f’annimali li jkunu għadhom qed jiżviluppaw u għal kważi d-dożi kollha, sejba li tirrifletti li din is-sustanza għandha effett farmakoloġiku li jimpedixxi r-risorbiment.

Fi studji fl-annimali fuq tul ta’ żmien b’dożi parentali ripetuti, il-marġini tas-sigurtà relattivi mal- effetti fil-kliewi kienu żgħar imma l-livelli kumulattivi ta’ mingħajr avvenimenti avversi (NOAELs) fi studji b’doża waħda (1.6 mg/kg) u studji b’dożi multipli meħudin sa xahar (0.06–0.6 mg/kg/jum) ma indikawx effetti fil-kliewi f’dożi ekwivalenti għal jew ogħla mill-ogħla dożi terapewtiċi intenzjonati għall-bniedem. L-għotja ripetuta tal-mediċina fuq żmien itwal b’dożi li laħqu l-ogħla doża terapewtika ta’ zoledronic acid intenzjonata għall-bniedem ikkawżat effetti tossikoloġiċi f’organi oħrajn, inkluż fis-sistema gastrointestinali, fil-fwied, fil-milsa u fil-pulmun, u fil-postijiet minn fejn ikunu ngħataw l- injezzjoniet ġol-vini.

Tossiċità fis-sistema riproduttiva

Zoledronic acid kellu effetti teratoġeniċi meta ġie mogħti taħt il-ġilda fil-far b’dożi ta’ 0.2 mg/kg. Għalkemm ma kienx hemm teratoġeniċità u tossiċità tal-fetu fil-fniek, ġew osservati effetti tossiċi fl- omm. Uġigħ tal-ħlas deher bl-aktar doża baxxa (0.01 mg/kg piż tal-ġisem) ittestjat fil-far.

Potenzjal mutaġenetiku u karċinoġeniku

Zoledronic acid ma kienx mutaġenetiku f’testijiet għall-mutaġeniċità, filwaqt li testijiet għall- karċinoġeniċità ma indikawx li għandu potenzjal karċinoġeniku.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Sodium citrate

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Biex wieħed jevita inkompatibbiltajiet, il-konċentrat ta’ Zometa għandu jiġi ddilwit b’sodium chloride 0.9% w/v jew soluzzjoni ta’ glucose 5% w/v.

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jiġi mħallat ma’ soluzzjonijiet oħra li jkun fihom il-kalċju jew ma’ soluzzjonijiet oħra li jingħataw minn ġol-vina bħal soluzzjoni lactated Ringer u għandu jingħata bħala soluzzjoni waħda minn ġol-vina f’linja ta’ infużjoni separata.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Wara d-dilwizzjoni: Minn aspett mikrobijoloġiku, is-soluzzjoni ddilwita għall-infużjoni għandha tintuża minnufih. Jekk ma tintużax minnufih, iż-żmien ta’ kemm iddum maħżuna hi u tintuża u l- kundizzjonijiet qabel ma tintuża huma fir-responsabbiltà ta’ min qed jużaha u normalment m’għandux ikun itwal minn 24 siegħa f’temperatura ta’ bejn 2°C – 8°C. Is-soluzzjoni mkessħa għandha tkun ekwilibrata skont it-temperatura tal-kamra qabel ma tingħata.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna tas-soluzzjoni rikostitwita għall-infużjoni, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett: Kunjett magħmula minn cycloolefine copolymer ċar u bla kulur b’tapp tal-lasktu ta’ bromobutyl miksi b’fluoropolymer, u b’tapp ta’ l-aluminium b’komponent flip-off tal-plastik.

Pakketti individwali li fihom 1 jew 4 kunjetti.

Pakketti multipli li fihom 10 (10 pakketti ta’ 1) kunjetti.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Qabel ma tiġi mogħtija, 5.0 ml konċentrat minn kunjett wieħed għandu jiġi ddilwit b’100 ml ta’ soluzzjoni għall-infużjoni mingħajr kalċju (0.9% w/v soluzzjoni ta’ sodium chloride jew 5% w/v soluzzjoni ta’ glucose).

Informazzjoni addizzjonali dwar l-immanniġġar ta’ Zometa, inkluż gwida dwar il-preparazzjoni ta’ dożi mnaqqsa hija pprovduta fis-sezzjoni 4.2.

Waqt il-preparazzjoni tal-infużjoni, għandhom jiġu segwiti tekniċi asettiċi. Għal użu ta’ darba biss.

Għandha tintuża soluzzjoni ċara ħielsa mill-frak u minn telf tal-kulur.

Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma rrakkomandati li ma jarmux Zometa mhux użata fis-sistema domestika tad-dranaġġ.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/01/176/004-006

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 24.03.2003

Data tal-aħħar tiġdid: 20.03.2006

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-

Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zometa 4 mg/100 mg soluzzjoni għall-infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Flixkun wieħed fih 4 mg zoledronic acid, ekwivalenti għal 4.264 mg zoledronic acid monohydrate.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-infużjoni

Soluzzjoni ċara u bla kulur

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1

Indikazzjonijiet terapewtiċi

-

Prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi (ksur patoloġiku, kompressjoni tas-sinsla, radjazzjoni jew

 

kirurġija fl-għadam, jew żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm ikkawżat minn tumur) f’pazjenti

 

adulti b’kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam.

-

Kura ta’ pazjenti adulti b’żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm kawża ta’ tumuri (TIH).

4.2

Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Zometa għandu jkun preskritt u jingħata biss lill-pazjenti minn professjonisti tas-saħħa li għandhom esperjenza fl-għoti ta’ bisfosfonati minn ġol-vini. Pazjenti kkurati b’Zometa għandhom jingħataw il- fuljett ta’ tagħrif u l-biljett biex ifakkar lill-pazjenti.

Pożoloġija

Prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti b’kanċer avanzat li qed jinvolvi l-għadam

Adulti u persuni anzjani

Id-doża rrakkomandata għall-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti b’kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam hija ta’ 4 mg zoledronic acid kull 3 jew 4 ġimgħat.

Il-pazjenti għandhom jingħataw ukoll suppliment mill-ħalq ta’ 500 mg kalċju u 400 IU vitamina D kuljum.

Id-deċiżjoni li l-pazjenti b’metastasi tal-għadam għall-prevenzjoni ta’ episodji relatati mal-għadam jiġu kkurati għandha tikkunsidra l-bidu tal-effett tal-kura fi 2-3 xhur.

Kura ta’ TIH

Adulti u persuni anzjani

Id-doża rrakkomandata għall-kura ta’ żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm (livell ta’ kalċju fis-serum korrett għall-albumina 12.0 mg/dl jew 3.0 mmol/l) hija doża singola ta’ 4 mg zoledronic acid.

Indeboliment tal-kliewi TIH:

Il-kura b’Zometa f’pazjenti TIH li għandhom ukoll indeboliment sever tal-kliewi għandha titqies biss wara li jiġu evalwati r-riskji u l-benefiċċji tal-kura. Fl-istudji kliniċi, pazjenti li kellhom kreatinina fis- serum ta’ >400 µmol/l jew >4.5 mg/dl kienu esklużi. M’hemmx bżonn tibdil fid-doża f’pazjenti b’TIH li għandhom kreatinina fis-serum <400 µmol/l jew <4.5 mg/dl (ara sezzjoni 4.4).

Prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti b’kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam:

Meta tkun ser tibda l-kura b’Zometa f’pazjenti b’maeloma multipla jew ġrieħi ta’ metastasi fl-għadam minn tumuri solidi, il-kreatinina fis-serum u t-tneħħija tal-kreatinina (CLcr) għandhom jiġu ddeterminati. CLcr tiġi kkalkulata mill-kreatinina fis-serum bil-formula Cockcroft-Gault. Zometa mhux irrakkomandat għall-pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-kliewi qabel tibda t-terapija, li għal din il-popolazzjoni hi meqjusa bħala CLcr <30 ml/min. Fi provi kliniċi b’Zometa, pazjenti b’kreatinina fis-serum ta’ >265µmol/l jew >3.0 mg/dl kienu esklużi.

Għal pazjenti b’funzjoni renali normali (definita bħala CLcr >60 ml/min), zoledronic acid

4 mg/100 ml soluzzjoni għall-infużjoni tista’ tingħata direttament mingħajr aktar preparazzjoni. F’pazjenti b’metastasi tal-għadam li jkollhom indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat qabel tibda t- terapija, li għal din il-popolazzjoni titqies bħala CLcr 30-60 ml/min, huma rrakkomandati dożi mnaqqsa ta’ Zometa (ara wkoll sezzjoni 4.4):

Tneħħija tal-kreatinina mal-linja bażi

Doża ta’ Zometa rrakkomandata*

(ml/min)

 

>60

4.0 mg zoledronic acid

50–60

3.5 mg* zoledronic acid

40–49

3.3 mg* zoledronic acid

30–39

3.0 mg* zoledronic acid

* Id-dożi ġew ikkalkulati billi tqieset mira ta’ AUC ta’ 0.66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Id-dożi mnaqqsa għall-pazjenti b’indeboliment tal-kliewi huma mistennija li jiksbu l-istess AUC bħal dawk li jidhru f’pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 75 ml/min.

Wara li tibda t-terapija, il-kreatinina fis-serum għandha titkejjel qabel kull doża ta’ Zometa u l-kura għandha titwaqqaf jekk il-funzjoni renali tkun marret għall-agħar. Fil-provi kliniċi d-deterjorazzjoni tal-funzjoni tal-kliewi ġiet iddefinita hekk:

-Għall-pazjenti b’linja bażi normali ta’ kreatinina fis-serum (<1.4 mg/dl jew <124 µmol/l),

żieda ta’ 0.5 mg/dl jew 44 µmol/l;

-Għall-pazjenti b’linja bażi anormali ta’ kreatinina (>1.4 mg/dl jew >124 µmol/l), żieda ta’

1.0 mg/dl jew 88 µmol/l.

Fi studji kliniċi, il-kura b’Zometa reġgħet inbdiet biss meta l-livell ta’ kreatinina kien reġa’ ġie lura għal 10% tal-valur tal-linja bażi (ara sezzjoni 4.4). Il-kura b’Zometa għandha terġa’ tibda bl-istess doża li kienet qed tingħata qabel ma twaqqfet il-kura.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ zoledronic acid fit-tfal minn età ta' sena sa 17-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il- pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Użu għal ġol-vini.

Zometa 4 mg/100 ml soluzzjoni għall-infużjoni għandha tingħata bħala infużjoni waħda għal ġol-vini f’mhux inqas minn 15-il minuta.

F’pazjenti b’funzjoni renali normali, definita bħala CLcr >60 ml/min, zoledronic acid 4 mg/100 ml soluzzjoni għall-infużjoni ma għandhiex tkun dilwita aktar.

F’pazjenti b’indeboliment renali ħafif sa moderat, huma rrakkomandati dożi mnaqqsa ta’ Zometa (ara s-sezzjoni “Pożoloġija” hawn fuq u s-sezzjoni 4.4).

Sabiex tħejji d-dożi mnaqqsa għal pazjenti b’bażi ta’ CLcr ≤60 ml/min, irreferi għat-Tabella 1 hawn taħt. Neħħi l-volum indikat ta’ soluzzjoni Zometa mill-flixkun u ssostitwixxih b’volum ugwali ta’

9 mg/ml sodium chloride sterili (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni, jew 5% glucose soluzzjoni għall- injezzjoni.

Tabella 1: Tħejjija ta’ dożi mnaqqsa ta’ Zometa 4 mg/100 ml soluzzjoni għall-infużjoni

Tneħħija tal-

Neħħi dan l-ammont

Issostitwixxi b’dan il-

Doża aġġustata (mg

kreatinina bażilari

ta’ Zometa soluzzjoni

volum ta’ sodium

ta’ aċidu żoledroniku

(ml/min)

għall-infużjoni (ml)

chloride sterili

f’100 ml)

 

 

9 mg/ml (0.9%), jew

 

 

 

5% glucose soluzzjoni

 

 

 

għal injezzjoni (ml)

 

50-60

12.0

12.0

3.5

40-49

18.0

18.0

3.3

30-39

25.0

25.0

3.0

 

 

 

 

Zometa 4 mg/100 ml soluzzjoni għall-infużjoni ma għandux jitħallat ma’ soluzzjonijiet għall-infużjoni oħrajn u għandu jingħata bħala soluzzjoni waħda minn ġol-vini f’linja ta’ infużjoni separata.

Il-pazjenti għandhom jinżammu idratati sew kemm qabel kif ukoll wara l-għoti ta’ Zometa.

4.3

Kontraindikazzjonijiet

 

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, għal bisfosfonati oħra jew għal kwalunkwe wieћed

 

mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

 

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Il-pazjenti għandhom jiġu eżaminati qabel ma jingħatalhom Zometa biex ikun aċċertat li jkunu idratati b’mod xieraq.

Għandha tiġi evitata l-idratazzjoni eċċessiva f’pazjenti li għandhom riskju ta’ insuffiċjenza kardijaka.

Wara li tinbeda l-kura b’Zometa, il-parametri metaboliċi standard li għandhom x’jaqsmu ma’ żieda fil- livell tal-kalċju fid-demm, pereżempju, livelli fis-serum ta’ kalċju, fosfat u manjesju għandhom jinżammu taħt osservazzjoni bir-reqqa. Jekk il-livelli tal-kalċju, fosfat, jew manjesju fid-demm jinżlu, għandu mnejn ikun hemm bżonn li tingħata terapija b’supplementi għal żmien qasir. Pazjenti li jkollhom livelli għoljin fid-demm li ma jkunux ikkurati ġeneralment ikollhom xi grad ta’ indeboliment tal-funzjoni renali, għaldaqstant monitoraġġ b’attenzjoni tal-funzjoni renali għandu jitqies.

Zometa fih l-istess sustanza attiva li tinsab f’Aclasta (zoledronic acid). Pazjenti li qed jiġu kkurati b’Zometa m’għandhomx jiġu kkurati b’Aclasta jew bi kwalunkwe bifosfonat ieħor fl-istess waqt, minħabba li l-effetti kkombinati ta’ dawn is-sustanzi mhuwiex magħruf.

Insuffiċjenza renali

Pazjenti b’TIH u li jkollhom deterjorazzjoni fil-funzjoni tal-kliewi għandhom jiġu eżaminati b’mod xieraq sabiex jitqies jekk il-benefiċċju li titkompla l-kura b’Zometa jegħlibx ir-riskju li jista’ jkun hemm.

Id-deċiżjoni li jiġu kkurati pazjenti b’metastasi fl-għadam biex tilqgħalhom kontra problemi skelettriċi għandha wkoll tikkunsidra l-fatt li l-kura tieħu minn 2–3 xhur sabiex tibda tagħmel effett.

Zometa ġieli ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ disfunzjoni renali. Fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal li l- funzjoni tal-kliewi tmur għall-agħar jinkludu deidratazzjoni, indeboliment tal-kliewi li jkun hemm minn qabel, ħafna ċikli ta’ Zometa u bisfosfonati oħrajn kif ukoll l-użu ta’ prodotti mediċinali oħra li jkunu nefrotossiċi. Filwaqt li jitnaqqas ir-riskju b’doża ta’ 4 mg zoledronic acid li tingħata fuq medda ta’ 15-il minuta, xorta waħda l-funzjoni tal-kliewi tista’ tmur għall-agħar. Kienu rrappurtati każijiet fejn il-kliewi marru għall-agħar, avvanz għal insuffiċjenza renali u dijaliżi kienu rrappurtati f’pazjenti wara l-ewwel doża jew doża waħda ta’ 4 mg zoledronic acid. Żidiet tal-kreatinina fis-serum iseħħu wkoll f’xi pazjenti li jingħataw Zometa fit-tul f’dożi li huma rrakkomandati għall-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi, għalkemm b’mod anqas frekwenti.

Il-pazjenti jrid ikollhom il-livelli tal-kreatinina fis-serum evalwati qabel kull doża ta’ Zometa. Malli tinbeda l-kura f’pazjenti b’metastasi tal-għadam li jkollhom indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat, dożi aktar baxxi ta’ zoledronic acid huma rrakkomandati. F’pazjenti li jkollhom sinjali li juru li l-kliewi sejrin għall-agħar waqt il-kura, Zometa għandu jitwaqqaf. Zometa jista’ jerġa’ jingħata meta l-kreatinina fis-serum terġa’ lura għal 10% tal-linja bażi. Il-kura b’Zometa għandha titkompla bl-istess doża bħal dik mogħtija qabel it-twaqqif tal-kura.

Minħabba l-impatt potenzjali ta’ zoledronic acid fuq il-funzjoni tal-kliewi, u minħabba nuqqas ta’ tagħrif kliniku dwar is-sigurtà f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (iddefinit fi provi kliniċi bħala livell ta’ kreatinina fis-serum ta’ 400 µmol/l jew 4.5 mg/dl għal pazjenti b’TIH u 265 µmol/l jew 3.0 mg/dl għal pazjenti b’kanċer u metastasi fl-għadam, rispettivament) fil-linja bażi u minħabba t-tagħrif farmakokinetiku limitat f’pazjenti li fil-linja bażi għandhom indeboliment sever fil-funzjoni tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina <30 ml/min), l-użu ta’ Zometa f’pazjenti b’indeboliment sever fil- funzjoni tal-kliewi mhux irrakkomandat.

Insuffiċjenza epatika

Billi hemm tagħrif kliniku limitat dwar pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-fwied , ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet speċifiċi f’dan il-grupp ta’ pazjenti.

Osteonekrożi

Osteonekrożi tax-xedaq

Osteonekrożi tax-xedaq (ONJ) kienet irrappurtata b’mod mhux komuni fi provi kliniċi u fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti li kienu qed jirċievu Zometa.

Il-bidu tat-trattament jew ta’ kors ġdid ta’ trattament għandu jiġi ttardjat f’pazjenti b’leżjonijiet miftuħa u mhux imfejqa ta’ tessut artab fil-ħalq, minbarra f’sitwazzjonijiet ta’ emerġenza medika. Huwa rrakkomandat li ssir eżaminazzjoni dentali b’dentistrija preventiva xierqa u stima tal- benefiċċju/riskju individwali qabel jibda jingħata trattament b’bisphosphonates f’pazjenti li jkollhom fatturi ta’ riskju konkomitanti.

Il-fatturi ta' riskju li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati meta jiġi evalwat ir-riskju ta' individwu li jiżviluppa ONJ:

-Potenza tal-bisfosfonat (riskju ogħla għal komposti potenti ħafna), mnejn jingħata (riskju ogħla għal għoti parenterali) u doża kumulattiva ta’ bisphosphonate.

-Kanċer, kundizzjonijiet li fl-istess waqt idgħajfu lill-pazjent (eż. anemija, mard tal- koagulazzjoni, infezzjoni), it-tipjip.

-It-terapiji konkomitanti: kimoterapija, inibituri tal-anġjoġenesi (ara sezzjoni 4.5), radjoterapija għar-ras u għall-għonq, kortikosterojdi.

-Storja ta' mard dentali, iġjene orali dgħajfa, mard perjodontali, proċeduri dentali invażivi (eż. qlugħ ta’ snien) u dentaturi li ma jeħlux tajjeb

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu mħeġġa jżommu iġjene tajba fil-ħalq, jagħmlu check-ups dentali regolari u jirrapportaw minnufih kwalunkwe sintomi fil-ħalq bħal ċaqliq ta’ snien, uġigħ jew nefħa, jew nuqqas ta’ fejqan ta’ feriti jew nixxija waqt it-trattament b’Zometa. Matul it-trattament, il- proċeduri dentali invażivi għandhom jitwettqu biss wara konsiderazzjoni b’attenzjoni u għandu jiġi evitat li dawn jitwettqu qrib ħafna l-għoti ta’ zoledronic acid.. Għall-pazjenti li jiżviluppaw osteonekrożi tax-xedaq waqt terapija b’bisfosfonati, proċeduri ta’ kirurġija fis-snien jistgħu jaggravaw il-kundizzjoni. Għall-pazjenti li jkollhom bżonn proċeduri fis-snien, m’hemmx tagħrif li jindika jekk il-waqfien tal-kura b’bisfosfonat inaqqasx ir-riskju ta’ osteonekrożi tax-xedaq.

Il-pjan ta’ ġestjoni għall-pazjenti li jiżviluppaw ONJ għandu jitwaqqaf f’kollaborazzjoni mill-qrib bejn it-tabib kuranti u dentist jew kirurgu tal-ħalq b’għarfien espert fl-ONJ. Għandha tiġi kkunsidrata l- interruzzjoni temporanja tat-trattament b’zoledronic acid sakemm tiġi riżolta l-kundizzjoni u l-fatturi li jikkontribwixxu għar-riskji għandhom jitnaqqsu kull fejn possibbli.

Osteonekrożi ta’ siti anatomiċi oħra

Ġiet irrapportata osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ bil-bifosfonati, prinċipalment assoċjata ma’ terapija fit-tul. Il-fatturi ta' riskju possibbli għal osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ jinkludu l-użu ta’ sterojdi u kimoterapija u/jew fatturi ta' riskju lokali bħal infezzjoni jew trawma. Il-possibbiltà ta’ osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti li qegħdin jirċievu bifosfonati li jkollhom sintomi fil-widnejn inklużi infezzjonijiet kroniċi tal-widna.

Barra dan, kien hemm rapporti sporadiċi ta’ osteonekrożi ta’ siti oħra, inklużi l-ġenbejn u l-wirk, irrappurtati l-aktar f’pazjenti adulti bil-kanċer ittrattati b’Zometa.

Uġigħ muskoluskelettriku

Mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, uġigħ sever u kultant li jnaqqas il-ħila tal-movimenti fl- għadam, ġogi u/jew muskoli kien irrappurtati f’pazjenti li jkunu qed jieħdu Zometa. Madanakollu dawn ir-rapporti ma kinux frekwenti. Iż-żmien li ħadu s-sintomi biex jidhru kien ivarja bejn jum wieħed għal ħafna xhur wara li tkun bdiet il-kura. Il-parti l-kbira tal-pazjenti straħu mis-sintomi wara li waqqfu l-kura. Parti minnhom reġgħu ħarġulhom is-sintomi meta reġgħu ngħataw Zometa jew bisfosfonat ieħor.

Ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk

Ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku tal-għadma tal-wirk kien irrappurtat bit-terapija tal- bisfosfonat, l-aktar f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura għal tul ta’ żmien għall-osteoporożi. Dan il- ksur transversali jew qasir u mmejjel jista’ jseħħ matul l-għadma kollha tal-wirk minn eżatt taħt il- lesser trochanter sa eżatt fuq is-supracondylar flare. Dan il-ksur iseħħ wara xi daqqa ħafifa jew mingħajr ma jkun hemm l-ebda impatt u xi pazjenti jkollhom uġigħ fil-koxxa jew fl-irqiq ta’ bejn il- koxxa u ż-żaqq, li ħafna drabi jkun assoċjat ma’ karatteristiċi ta’ ksur minn stress f’immaġini, minn ġimgħat sa xhur qabel ma l-pazjent ikollu ksur totali tal-għadma tal-wirk. Spiss il-ksur ikun fuq iż- żewġ naħat; għaldaqstant il-wirk oppost għandu jiġi eżaminat f’pazjenti kkurati bil-bisfosfonat li kellhom ksur fil-parti vertikali u twila tal-wirk. Kien irrappurtat ukoll li dan il-ksur ma jfieqx sew.

F’pazjenti maħsuba li għandhom ksur mhux tipiku tal-għadma tal-wirk, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif tat-terapija bil-bisfosfonat sakemm il-pazjent issirlu evalwazzjoni, fuq bażi ta’ stima individwali tal- benefiċċju u r-riskju.

Waqt kura bil-bisfosfonat il-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex jirrappurtaw kwalunkwe uġigħ fil- koxxa, fil-ġenbejn jew fl-irqiq ta’ bejn iż-żaqq u l-koxxa u kull pazjent li jkollu sintomi bħal dawn għandha ssirlu evalwazzjoni għal ksur mhux komplut tal-għadma tal-wirk.

Ipokalċimija

Ipokalċimija kienet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’Zometa. Arritmiji tal-qalb u avvenimenti newroloġiċi avversi (inkluż konvulżjonijiet, ipoestesija u tetanja) ġew irrappurtati kawża ta’ każijiet ta’ ipokalċimija qawwija. Ġew irrappurtati każijiet ta’ ipokalċimija qawwija li ħtieġu li l-pazjent jiddaħħal l-isptar. F’xi waqtiet, l-ipokalċimija tista’ tkun ta’ theddida għall-ħajja (ara sezzjoni 4.8). Hija rakkomandata attenzjoni meta Zometa jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jikkawżaw ipokalċimija, għax jista’ jkollhom effett sinerġistiku li jwassal għal ipokalċimija severa (ara sezzjoni 4.5). Il-kalċju fis-serum għandu jitkejjel u ipokalċimija għandha tiġi kkoreġuta qabel ma tinbeda terapija b’Zometa. Il-pazjenti għandhom jingħataw supplimenti adegwati ta’ kalċju u vitamina D.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fi studji kliniċi, Zometa ngħata flimkien ma’ mediċini li jintużaw ta’ spiss kontra l-kanċer, dijuretiċi, antibijotiċi u analġeżiċi, mingħajr ma kien hemm interazzjonijiet li kienu klinikament evidenti. Ma jidhirx li zoledronic acid jeħel b’xi mod apprezzabbli mal-proteini fil-plażma u mhuwiex impeditur tal-enzima umana P450 in vitro (ara sezzjoni 5.2), iżda ma twettaq l-ebda studju kliniku formali ta’ interazzjoni.

Wieħed għandu joqgħod attent meta jagħti bisfosfonati ma’ aminoglikosidi, calcitonin jew dijuretiċi loop, minħabba li dawn jista’ jkollhom effett addittiv, li jirriżulta f’livell baxx ta’ kalċju fis-serum għal perjodi itwal milli jkun hemm bżonn (ara sezzjoni 4.4).

Wieħed għandu joqgħod attent meta Zometa jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jistgħu jikkawżaw tossiċità tal-kliewi. Wieħed għandu joqgħod attent ukoll għall-possibbiltà li l-livelli ta’ manjesju fid-demm jaqgħu matul il-kura.

F’pazjenti b’maeloma multipla, ir-riskju ta’ disfunzjoni tal-kliewi jista’ jiżdied meta Zometa jintuża flimkien ma’ thalidomide.

Hija rrikmandata l-kawtela meta Zometa jingħata ma’ prodotti mediċinali antianġioġeniċi minħabba li kienet osservata żieda fl-inċidenza ta’ ONJ f’pazjenti kkurati b’dawn il-prodotti mediċinali fl-istess waqt.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ zoledronic acid waqt it-tqala. Studji fl-annimali fuq is- sistema riproduttiva b’zoledronic acid urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Zometa m’għandux jintuża waqt it-tqala. Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jingħataw parir biex jevitaw li joħorġu tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk zoledronic acid joħroġx mal-ħalib tas-sider tal-mara. Zometa huwa kontraindikat f’nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Zoledronic acid ġie evalwat fil-firien għall-possibbiltà ta’ effetti mhux mixtieqa fuq il-fertilità tal- ġenerazzjoni parentali u ta’ F1. Dan irriżulta f’effetti farmakoloġiċi esaġerati meqjusin li huma relatati mal-inibizzjoni tal-kompost tal-metabolizzazzjoni tal-kalċju tal-iskeletru, li tirriżulta f’ipokalċimija ta’ dawk li jkunu waslu biex iwelldu, effett tal-klassi tal-bisfosfonati, distoċja u waqfien qabel iż-żmien tal-istudju. B’hekk dawn ir-riżultati pprekludew id-determinazzjoni ta’ effett definittiv ta’ zoledronic acid fuq il-fertilità fil-bnedmin.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Reazzjonijiet mhux mixtieqa, bħal sturdament u ħedla ta’ ngħas, jista’ jkollhom influwenza fuq il-ħila li ssuq jew tħaddem magni. Għaldaqstant wieħed għandu joqgħod attent meta juża Zometa waqt li qed isuq jew iħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi żmien tlett ijiem wara l-għoti ta’ Zometa, ġiet irrappurtata spiss reazzjoni ta’ fażi akuta, b’sintomi li jinkludu uġigħ fl-għadam, deni, għeja, artralġja, mijalġja, tertir u artrite b’nefħa sussegwenti fil-ġogi; dawn is-sintomi normalment jgħaddu fi ftit ġranet (ara d-deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula).

Dawn li ġejjin huma r-riskji identifikati importanti b’Zometa fl-indikazzjonijiet approvati: Indeboliment tal-funzjoni renali, osteonekrożi tax-xedaq, reazzjoni ta’ fażi akuta, ipokalċimija, fibrillazzjoni tal-atrija, anafilassi, marda tal-interstizju tal-pulmun. Il-frekwenzi għal kull wieħed minn dawn ir-riskji identifikati huma murija fit-Tabella 2.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

L-effetti avversi li ġejjin, elenkati f’Tabella 2 inġabru f’daqqa mill-istudji kliniċi u minn rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq wara kura li fil-parti l-kbira kienet kronika b’zoledronic acid 4 mg:

Tabella 2

Ir-reazzjonijiet avversi qegħdin imqassmin taħt it-titlu tal-frekwenza, l-aktar frekwenti l-ewwel, bil- konvenzjoni: Komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa <1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid- dejta disponibbli).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Komuni:

Anemija

Mhux komuni:

Tromboċitopenija, lewkopenija

Rari:

Panċitopenija

Disturbi fis-sistema immuni

 

Mhux komuni:

Reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva

Rari:

Edima anġjonewrotika

Disturbi psikjatriċi

 

Mhux komuni:

Ansjetà, disturbi tal-irqad

Rari:

Konfużjoni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

Mhux komuni:

Sturdament, parasteżija, disgewżja, ipoesteżija,

 

iperesteżija, tregħid, ħedla ta’ ngħas

Rari ħafna:

Konvulżjonijiet, ipoestesija u tetanja (kawża

 

ta’ ipokalċimija)

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

Konġunktivite

Mhux komuni:

Vista mċajpra, skleritie u infjammazzjoni

 

orbitali

Rari:

Uveite

Rari ħafna:

Episklerite

Disturbi fil-qalb

 

Mhux komuni:

Pressjoni għolja, pressjoni baxxa, fibrillazzjoni

 

atrijali, pressjoni baxxa li twassal għal sinkope

 

jew kollass ċirkolatorju

Rari:

Bradikardija, arritmija tal-qalb (kawża ta’

 

ipokalċimija)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Mhux komuni:

Qtugħ ta’ nifs, sogħla, għafis tal-bronki

Rari:

Mard tal-pulmun interstizjali

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni:

Tqalligħ, rimettar, telf ta’ aptit

Mhux komuni:

Dijarea, stitikezza, uġigħ addominali,

 

dispepsja, stomatite, ħalq xott

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Mhux komuni:

Ħakk, raxx, (inklużi raxx bi ħmura u dak

 

makulari), żieda fl-għaraq

Disturbi muskoluskelettriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Komuni:

Uġigħ fl-għadam, mijalġja, artralġja, uġigħ

 

mal-ġisem kollu

Mhux komuni:

Spażmi fil-muskoli, osteonekrożi tax-xedaq

Rari ħafna:

Osteonekrożi tal-kanal estern tas-smigħ

 

(reazzjoni avversa għall-klassi bifosfonati) u

 

ta’ siti anatomiċi oħra inklużi l-wirk u l-

 

ġenbejn

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

Komuni:

Indeboliment renali

Mhux komuni:

Insuffiċjenza renali, ħematurja, proteinurja

Rari:

Sindrome Fanconi Akkwiżita

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni:

Deni, sindrome li tixbah l-influwenza (inklużi

 

għeja, tertir, tħossok marid u ssir ruxxan)

Mhux komuni:

Astenja, edima periferali, reazzjoni fis-sit tal-

 

injezzjoni (inklużi uġigħ, irritazzjoni, nefħa,

 

ebusija), uġigħ fis-sider, u żieda fil-piż,

 

reazzjoni anafilattika/xokk anafilattiku,

 

urtikarja

Rari:

Artrite u nefħa fil-ġogi bħala sintomu ta’

 

reazzjoni ta’ fażi akuta

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis fil-livell tal-fosfat fid-demm

Komuni:

Żieda fil-livelli tal-kreatinina u l-urea fid-

 

demm, u tnaqqis fil-livell tal-kalċju

Mhux komuni:

Tnaqqis fil-livelli ta’ manjesju u potassju fid-

 

demm

Rari:

Żieda fil-livelli ta’ potassju u sodju fid-demm

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Indeboliment tal-funzjoni renali

Zometa ġie assoċjat ma’ rapporti ta’ nuqqas ta’ funzjoni renali. F’ġabra ta’ analiżijiet dwar is-sigurtà waqt il-provi ta’ reġistrazzjoni ta’ Zometa għall-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti li għandhom kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam, il-frekwenza ta’ episodji avversi ta’ indeboliment tal- kliewi li jistgħu jkunu relatati ma’ Zometa (reazzjonijiet avversi) kienet kif ġej: maeloma multipla (3.2%), kanċer tal-prostata (3.1%), kanċer tas-sider (4.3%), tumuri tal-pulmun u tumuri solidi oħrajn

(3.2%). Il-fatturi li jistgħu jżidu l-potenzjal għad-deterjorament fil-funzjoni renali jinkludu d- deidrazzjoni, indeboliment renali diġà eżistenti, ċikli multipli ta’ Zometa jew ta’ bisfosfonati oħrajn, kif ukoll l-użu konkomitanti ta’ mediċini nefrotossiċi jew l-użu ta’ ħin iqsar ta’ infużjoni minn dak attwalment irrakkomandat. Id-deterjorament renali, il-progressjoni għall-insuffiċjenza renali u d- dijaliżi ġew irrappurtati f’pazjenti wara d-doża tal-bidu jew wara doża waħda ta’ 4 mg zoledronic acid (ara sezzjoni 4.4).

Osteonekrożi tax-xedaq

Każijiet ta’ osteonekrożi (tax-xedaq) kienu rrappurtati, l-aktar f’pazjenti bil-kanċer ikkurati bi prodotti mediċinali li jinibixxu r-risorbiment tal-għadam, bħal Zometa (ara sezzjoni 4.4). Ħafna minn dawn il- pazjenti kienu qed jirċievu wkoll kimoterapija u kortikosterojdi u kellhom sinjali ta’ infezzjoni lokali inkluż osteomaelitis. Il-parti l-kbira tar-rapporti jirreferu għall-pazjenti wara li kellhom qlugħ ta’ snien jew operazzjonijiet oħra fis-snien.

Fibrillazzjoni tal-atrija

Fi prova waħda kkontrollata, double-blind u magħmula b’mod każwali fuq 3 snin li evalwat l-effikaċja u s-sigurtà ta’ 5 mg ta’ aċidu żoledroniku darba fis-sena mqabbel ma’ plaċebo fil-kura tal-osteoporożi ta’ wara l-menopawża (PMO), l-inċidenza globali ta’ fibrillazzjoni tal-atrija kienet ta’ 2.5% (96 minn 3,862) u 1.9% (75 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw 5 mg ta’ zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. Ir-rata ta’ avvenimenti avversi serji ta’ fibrillazzjoni tal-atrija kienet ta’ 1.3% (51 minn 3,862) u 0.6% (22 minn 3,852) f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw 5 mg ta’ zoledronic acid u plaċebo, rispettivament. L-iżbilanċ osservat f’din il-prova ma ġiex osservat fi provi oħrajn b’zoledronic acid, inklużi dawk b’4 mg ta’ Zometa (zoledronic acid) kull 3-4 ġimgħat f’pazjenti tal- onkoloġija. Il-mekkaniżmu wara ż-żieda fl-inċidenza ta’ fibrillazzjoni tal-atrija f’din l-unika prova klinika mhuwiex magħruf.

Reazzjoni ta’ fażi akuta

Din ir-reazzjoni avversa kontra l-mediċina tikkonsisti f’sensiela ta’ sintomi li jinkludu deni, mijalġja, uġigħ ta’ ras, uġigħ fl-estremitajiet, nawżja, rimettar, dijarea, altralġja u artrite b’nefħa sussegwenti fil- ġogi. Iż-żmien ta’ meta tibda huwa ≤3 ijiem wara l-infużjoni ta’ Zometa, u r-reazzjoni hija wkoll magħrufa bit-termini ta’ sintomi “li jixbhu l-influwenza” jew “ta’ wara d-doża”.

Ksur atipiku tal-femur

Mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq dawn il-ġrajjiet kienu rrappurtati (frekwenza rari):

ksur subtrochanteric u diaphyseal mhux tipiku tal-għadma tal-wirk (reazzjoni avversa tal-klassi tal- bisfosfonat).

ADRs marbutin ma’ ipokalċimija

L-ipokalċimija hija riskju identifikat importanti b’Zometa fl-indikazzjonijiet approvati. Abbażi tal- analiżi mill-ġdid kemm tal-każijiet minn provi kliniċi kif ukoll ta’ wara t-tqegħid fis-suq, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn it-terapija b’Zometa, l-avveniment irrappurtat ta’ ipokalċimija, u l-iżvilupp sekondarju ta’ arritmija tal-qalb. Barra min hekk, hemm xhieda biżżejjed li ssostni rabta bejn ipokalċimija u avvenimenti newroloġiċi sekondarji rrappurtati f’dawn il-każijiet li jinkludu: konvulżjonijiet, ipoestesija u tetanja (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-esperjenza klinika b’doża eċċessiva akuta ta’ Zometa hija limitata. L-għoti ta’ dożi sa 48 mg ta’ zoledronic acid bi żball ġew irrappurtati. Pazjenti li ngħataw dożi ogħla minn dawk irrakkommandati (ara sezzjoni 4.2) għandhom jiġu mgħassa bir-reqqa peress li dehru indeboliment tal-funzjoni renali

(inkluża insuffiċjenza renali) u anormalitajiet tal-elettroliti fis-serum (inklużi kalċju, fosfru u manjesju). F’każ li jkun hemm tnaqqis fil-livell tal-kalċju fid-demm għandhom jingħataw infużjonijiet ta’ calcium gluconate hekk kif ikun klinikament indikat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għall-kura ta’ mard tal-għadam, bisfosfonati, Kodiċi ATC:

M05BA08

Zoledronic acid jagħmel parti mill-klassi ta’ bisfosfonati u jaħdem l-aktar fuq l-għadam. Huwa impeditur tar-risorbiment tal-għadam minn osteoklasts.

Il-mod selettiv ta’ kif jaħdmu l-bisfosfonati fuq l-għadam ġej mill-affinità qawwija li għandhom għall- għadam mineralizzat, iżda l-mekkaniżmu preċiż fuq livell molekulari li jwassal għall-impediment tal- attività tal-osteoklasts għadu mhux magħruf għal kollox. Fi studji fuq annimali li damu għaddejjin għal tul ta’ żmien urew li zoledronic acid jimpedixxi r-risorbiment tal-għadam mingħajr ma jaffettwa ħażin il-formazzjoni, il-mineralizzazzjoni jew il-proprjetajiet mekkaniċi tal-għadam.

Barra li hu impeditur tar-risorbiment tal-għadam, zoledronic acid għandu wkoll diversi effetti kontra t- tumuri li jistgħu jikkontribwixxu lejn l-effikaċja tiegħu fil-kura ta’ metastasi fl-għadam. Studji ta’ qabel l-użu kliniku wrew dawn il-kwalitajiet li ġejjin:

-In vivo: Impediment tar-risorbiment tal-għadam minn osteoklasts, biex b’hekk ibiddlu l- mikroambjent tal-mudullun u allura titnaqqaslu l-ħila li jkattar iċ-ċelluli tat-tumur, għandu effett kontra t-tkattir mill-ġdid tal-provvista ta’ demm lit-tumur u effett kontra l-uġigħ.

-In vitro: Iwaqqaf it-tkattir ta’ osteoblasts, għandu effett dirett kontra t-tkattir taċ-ċelluli tat- tumur u wkoll effett pro-apoptotiku fuq iċ-ċelluli tat-tumur, jaħdem b’mod sinerġistiku ma’ mediċini oħrajn kontra l-kanċer biex jagħmel effett li jfixkel it-tkattir taċ-ċelluli tat-tumur, kif ukoll għandu attività kontra l-adeżjoni/l-invażjoni.

Riżultati ta’ provi kliniċi dwar il-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti li għandhom kanċer avanzat li jinvolvi l-għadam

L-ewwel studju randomizzat, double-blind u kkontrollat bi plaċebo qabbel zoledronic acid 4 mg ma’ plaċebo fil-prevenzjoni ta’ effetti skelettriċi (SRE) f’pazjenti b’kanċer tal-prostata. Zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti n-numru ta’ pazjenti li ħassew mill-inqas effett skelettriku (SRE) wieħed, tawwal iż-żmien medju għall-ewwel SRE b’> 5 xhur, u naqqas l-inċidenża annwali ta’ dawn l-effetti bħala rata għal kull pazjent – rata ta’ morbożità skelettrika. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis ta’ 36% fir-riskju li wieħed jiżviluppa SRE fil-grupp fuq zoledronic acid 4 mg, meta mqabbel ma’ pazjenti fuq plaċebo. Pazjenti fuq kura b’zoledronic acid 4 mg rrappurtaw inqas

żieda fl-uġigħ minn dawk li kienu fuq plaċebo, u d-differenza kienet sinifikanti fit-3, 9, 21 u 24 xhar. Pazjenti fuq zoledronic acid 4 mg sofrew anqas ksur patoloġiku. L-effetti tal-kura kienu inqas f’pazjenti li kellhom leżjonijiet blastiċi. Riżultati li juru l-effikaċja ta’ Zometa f’dawn il-pazjenti jinsabu f’Tabella 3.

Fi studju ieħor li inkluda tumuri solidi oħra barra dawk tas-sider jew tal-prostata, urew li zoledronic acid 4 mg naqqas b’mod sinifikanti l-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom SRE, tawwal iż-żmien medju għall-ewwel SRE b’> xahrejn, u naqqas ir-rata ta’ morbożità skelettrika. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis ta’ 30.7% tar-riskju li wieħed jiżviluppa SRE għal dawk fuq kura b’zoledronic acid 4 mg, meta mqabbla ma’ pazjenti fuq plaċebo. Riżultati dwar l-effikaċja jinsabu f’Tabella 4.

Tabella 3: Riżultati li juru l-effikaċja (pazjenti b’kanċer tal-prostata li qed jieħdu kura b’ormoni)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

 

acid

 

 

acid

 

 

acid

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti

 

 

 

b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.028

 

0.052

 

0.119

 

Żmien medjan għal

 

MM

 

MM

MM

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.009

 

0.020

 

0.055

 

Rata ta’ morbożità

0.77

 

1.47

0.20

 

0.45

0.42

 

0.89

skelettrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.005

 

0.023

 

0.060

 

Tnaqqis ta’ riskju li

 

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.002

 

MA

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u wkoll ksur banda oħra

**Jiġbor l-avvenimenti skelettriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull avveniment tul il-prova

MM Mhux Milħuq

MA Mhux Applikabbli

Tabella 4: Riżultati li juru l-effikaċja (pazjenti b’tumuri solidi oħra barra dawk tas-sider u tal- prostata)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic acid

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

zoledronic

 

Plaċebo

 

4 mg

 

acid

 

 

acid

 

 

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

Proporzjon ta’

 

 

pazjenti b’SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.039

 

0.064

 

0.173

 

Żmien medjan għal

MM

 

MM

 

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.009

 

0.020

 

0.079

 

Rata ta’ morbożità

1.74

2.71

0.39

 

0.63

1.24

 

1.89

skelettrika

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.012

 

0.066

 

0.099

 

Tnaqqis ta’ riskju li

30.7

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

0.003

 

MA

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar u dawk banda oħra

**Jiġbor l-avvenimenti skelettriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull

avveniment tul il-prova MM Mhux Milħuq

MA Mhux Applikabbli

Fit-tielet prova randomizzata u double-blind tal-fażi III, 4 mg ta’ zoledronic acid jew 90 mg ta’ pamidronate, mogħtija kull 3 sa 4 gimgħat ġew imqabbla f’pazjenti b’maeloma multipla jew kanċer tas-sider li kellhom mill-inqas leżjoni waħda fl-għadam. Ir-riżultati wrew li 4 mg zoledronic acid kellu effikaċja komparabbli ma’ 90 mg pamidronate fil-prevenżjoni ta’ SREs. Analiżi ta’ ħafna avvenimenti f’daqqa wrew tnaqqis sinifikanti ta’ 16% tar-riskju f’pazjenti fuq kura b’zoledronic acid, meta mqabbla ma’ pazjenti fuq pamidronate. Riżultati li juru l-effikaċja f’dawn il-pazjenti jinsabu f’Tabella 5.

Tabella 5: Riżultati li juru l-effikaċja (pazjenti b’kanċer fis-sider jew b’maeloma multipla)

 

Kwalunkwe SRE (+TIH)

Ksur*

 

Terapija tal-għadam

 

 

 

 

 

 

 

bir-radjazzjoni

 

zoledronic acid

Pam

zoledronic

 

Pam

zoledronic

 

Pam

 

4 mg

 

90 mg

acid

 

90 mg

acid 4 mg

 

90 mg

 

 

 

 

4 mg

 

 

 

 

 

N

 

 

 

Proporzjon ta’

 

 

 

pazjenti b’SREs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.198

 

0.653

 

0.037

 

Żmien medjan għal

 

MM

 

MM

 

MM

SRE (jiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.151

 

0.672

 

0.026

 

Rata ta’ morbożità

1.04

 

1.39

0.53

 

0.60

0.47

 

0.71

skelettrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.084

 

0.614

 

0.015

 

Tnaqqis ta’ riskju li

 

-

MA

 

MA

MA

 

MA

wieħed jiżviluppa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

f’daqqa ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur-p

 

0.030

 

MA

 

MA

 

*Jinkludi ksur fl-għadam tas-sinsla tad-dahar kif ukoll banda oħra

**Jagħti kont għall-avvenimenti skelettriċi kollha, kemm in-numru totali kif ukoll il-ħin sa ma seħħ kull avveniment tul il-prova

MM Mhux Milħuq

MA Mhux Applikabbli

Zoledronic acid 4mg kien studjat ukoll fi prova double-blind, randomizzata, ikkontrollata bi plaċebo f’228 pazjent b’metastasi tal-għadam iddokumentata minn kanċer tas-sider sabiex ikun evalwat l-effett ta’ 4 mg ta’ zoledronic acid fuq ir-rata tal-proporzjon tal-każijiet relatati mal-għadam (SRE), ikkalkulat bħala n-numru totali ta’ każijiet ta’ SRE (bl-esklużjoni ta’ iperkalċimija u rranġata għall- qabel il-ksur), diviż mat-totali tal-perjodu ta’ riskju. Il-pazjenti jirċievu jew 4 mg zoledronic acid jew plaċebo kull erba’ ġimgħat għal sena. Il-pazjenti kienu mqassmin l-istess fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid u dak bi plaċebo.

Ir-rata ta’ SRE (każijiet/sena persuna) kienet ta’ 0.628 għal zoledronic acid u ta’ 1.096 għall-plaċebo. Il-proporzjon ta’ pazjenti b’almenu SRE wieħed (bl-esklużjoni ta’ iperkalċimija) kienet ta’ 29.8% fil- grupp ikkurat b’zoledronic acid kontra 49.6% fil-grupp tal-plaċebo (p=0.003). Iż-żmien medjan sabiex beda l-ewwel SRE ma ntlaħaqx fil-fergħa kkurata b’zoledronic acid meta ntemm l-istudju u kien imtawwal b’mod sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo (p=0.007). Zoledronic acid 4 mg naqqas ir- riskju ta’ SRE’s b’41% f’analiżi ta’ ħafna avvenimenti (proporzjon tar-riskju=0.59, p=0.019) meta mqabbel mal-plaċebo.

Fil-grupp ikkurat b’zoledronic acid, titjib statistikament sinifikanti fil-punteġġi tal-uġigħ (permezz tal-

Brief Pain Inventory, BPI) deher mar-4 ġimgħa u ma’ kull punt sussegwenti waqt l-istudju, meta mqabbel mal-plaċebo (Figura 1). Il-punteġġ tal-uġigħ għal zoledronic acid kien taħt il-linja bażi b’mod konsistenti u tnaqqis fl-uġigħ kellu tendenza li jġib miegħu tnaqqis fil-punteġġ ta’ anaġelżiċi.

Figura 1: Medja tal-bidliet mil-linja bażi fil-punteġġi BPI. Differenzi statistikament sinifikanti huma mmarkati (*p<0.05) għat-tqabbil bejn kura u oħra. (4 mg zoledronic acid kontra plaċebo)

bażilinja-mil

Plaċebo

Zometa

 

tal-BPI

 

fil-medja

 

Tibdil

 

 

Żmien tal-istudju (ġimgħat)

Riżultati ta’ provi kliniċi fil-kura ta’ TIH

Studji kliniċi ta’ żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm minħabba tumuri (TIH) urew li l-effett ta’ zoledronic acid huwa kkaratterizzat minn tnaqqis ta’ kalċju fis-serum u tnaqqis fl-eskrezzjoni urinarja ta’ kalċju. Fi studji ta’ Fażi I għat-tfittxija tad-doża li għandha tingħata f’pazjenti b’TIH ta’ grad ħafif sa moderat, id-dożi effettivi li ġew ittestjati kienu fil-medda ta’ madwar 1.2–2.5 mg.

Biex jiġu evalwati l-effetti ta’ 4 mg zoledronic acid mqabbla ma’ dawk ta’ pamidronate 90 mg, ir- riżultati ta’ żewġ studji pivitali multiċentriċi f’pazjenti b’TIH ġew ikkombinati f’analiżi ppjanata minn qabel. Il-livelli tal-kalċju fis-serum ikkoreġut, marru lura għan-normal b’pass aktar mgħaġġel fir-raba’ jum b’zoledronic acid 8 mg u fis-seba’ jum b’zoledronic acid 4 mg u 8 mg. Ir-rati ta’ rispons li ġejjin ġew osservati:

Tabella 6: Proporzjon ta’ pazjenti li rrispondew kompletament għall-kura skont il-ġurnata fl-istudji kkombinati ta’ TIH

 

4 Ġurnata

7 Ġurnata

10 Ġurnata

Zoledronic acid 4 mg (N=86)

45.3%

(p=0.104)

82.6% (p=0.005)*

88.4% (p=0.002)*

Zoledronic acid 8 mg (N=90)

55.6%

(p=0.021)*

83.3% (p=0.010)*

86.7% (p=0.015)*

Pamidronate 90 mg (N=99)

33.3%

 

63.6%

69.7%

*Valur-p mqabbel ma’ pamidronate

Iż-żmien medjan li ħa l-livell tal-kalċju fid-demm biex mar lura għan-normal kien ta’ 4t ijiem. Iż- żmien medjan biex jerġa’ jogħla (il-livell tal-kaljċu fis-serum ikkoreġut għall-albumina reġa’ tela’ għal2.9 mmol/l) kien ta’ 30 sa 40 ġurnata għall-pazjenti fuq kura b’zoledronic acid kontra s-17-il ġurnata f’pazjenti li kienu fuq pamidronate 90 mg (valuri-p: 0.001 għal 4 mg u 0.007 għal 8 mg zoledronic acid). Ma kienx hemm differenzi statistikament rilevanti bejn iż-żewġ dożi ta’ zoledronic acid.

Fi provi kliniċi, 69 pazjent li rkadew jew ma kellhomx effett bl-ewwel kura (b’zoledronic acid 4 mg, 8 mg jew pamidronate 90 mg), reġgħu ngħataw 8 mg zoledronic acid. Ir-rata ta’ rispons f’dawn il- pazjenti kienet ta’ madwar 52%. Billi dawk il-pazjenti reġgħu ngħataw kura b’doża ta’ 8 mg biss, m’hemmx tagħrif biex ikun jista’ jitqabbel mar-rispons għad-doża ta’ 4 mg zoledronic acid.

Fi provi kliniċi fuq pazjenti b’żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm minħabba tumuri (TIH), il-profil ta’ sigurtà fost it-tliet gruppi ttrattati (zoledronic acid 4 mg u zoledronic acid 8 mg u pamidronate) kien l- istess mil-lat ta’ tipi u severità.

Popolazzjoni pedjatrika

Riżultati ta’ prova klinika fil-kura ta’ osteoġenesi imperfetta severa f’pazjenti pedjattriċi mill-età tasena sa 17-il sena

L-effetti tazoledronic acid mogħti ġol-vina fil-kura ta’ pazjenti pedjatriċi (mill-età ta’ sena sa 17- il sena) b’osteoġenesi imperfetta severa (tipi I,III u IV) tqabblu ma’ pamidronate mogħti ġol-vina fi studju wieħed internazzjonali, multiċentriku, randomizzat, open label b’74 u 76 pazjent f’kull grupp ta’ kura, rispettivament. Il-perjodu ta’ żmien ta’ kura tal-istudju kien ta’ 12-il xahar u qabel dan kien

hemm perjodu ta’ testijiet ta’ stħarriġ li dam minn 4 sa 9 ġimgħat u li matulu s-supplimenti tal-kalċju u l-vitamina D ittieħdu għal mill-anqas ġimagħtejn. Fil-programm kliniku pazjenti li l-età tagħhom kienet minn sena sa <3 snin irċivew 0.025 mg/kg zoledronic acid (sad-doża waħda massima ta’

0.35 mg) kull 3 xhur u pazjenti li l-età tagħhom kienet minn 3 snin sa 17-il sena rċivew 0.05 mg/kg zoledronic acid (sad-doża waħda massima ta’ 0.83 mg) kull 3 xhur. Studju taestensjoni sar sabiex tiġi eżaminata s-sigurtà fil-kliewi u ġenerali fuq perjodu twil tażmien bgħoti tazoledronic acid darba jew darbtejn fis-sena fuq perjodu estiż ta12-il xahar ieħor takura fi tfal li kienu temmew sena takura bzoledronic acid jew bpamidronate fl-istudju prinċipali.

Il-punt aħħari ewlieni tal-istudju kien il-perċentwali ta’ bidla mil-linja bażi fid-densità minerali tal- għadam (BMD) fil-parti lumbari tas-sinsla wara 12-il xahar ta’ kura. L-istima tal-effetti tal-kura fuq il- BMD kienu jixxiebhu, iżda t-tifsil tal-prova ma kienx b’saħħtu biżżejjed biex jistabbilixxi l-fatt li l- effikaċja ta’ zoledronic acid ma kinitx inferjuri. B’mod partikolari ma kien hemm l-ebda evidenza ċara ta’ effikaċja fuq l-inċidenza ta’ ksur jew fuq l-uġigħ. Każijiet avversi ta’ ksur fl-għadam twil tar-riġel kienu rrappurtati f’madwar 24% (femur) u 14% (tibia) ta’ pazjenti li kellhom osteoġenesi imperfetta severa kkurati b’zoledronic acid kontra 12% u 5% ta’ pazjenti kkurati b’pamidronate, kienet x’kienet it-tip ta’ marda u l-kawża tagħha iżda l-inċidenza globali ta’ ksur kienet kumparabbli mal-pazjenti kkurati b’zoledronic acid u pamidronate: 43% (32/74) kontra 41% (31/76). L-interpretazzjoni tar- riskju ta’ ksur hija mfixkla mill-fatt li l-ksur huwa każ komuni f’pazjenti b’osteoġenesi imperfetta severa bħala parti mill-proċess tal-marda.

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi osservati f’din il-popolazzjoni kienu jixbhu lil dawk li dehru qabel fl- adulti b’tumuri avanzati li jinvolvu l-għadam (ara sezzjoni 4.8). Ir-reazzjonijiet avversi kklassifikati taħt it-titli ta’ frekwenza, huma elenkati f’Tabella 7. Ġiet użata l-klassifika konvenzjonali li ġejja: komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa <1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Tabella 7: Reazzjonijiet avversi osservati f’pazjenti pedjatriċi b’osteoġenesi imperfetta severa1

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

Uġigħ ta’ ras

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Takikardija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Komuni:

Nasofarinġite

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni ħafna:

Rimettar, tqalligħ

Komuni:

Uġigħ fl-addome

Disturbi muskoluskelettriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Komuni:

Uġigħ fl-idejn u s-saqajn, artralġja, uġigħ

 

muskoluskelettriku

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Deni, għeja

Komuni:

Reazzjoni ta’ fażi akuta, uġigħ

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Ipokalċimija

Komuni:

Ipofosfatimija

1 Reazzjonijiet avversi li seħħew bi frekwenzi <5% kienu stmati b’mod mediku u ntwera li dawn il- każijiet kienu konsistenti mal-profil ta’ sigurtà stabbilit tajjeb ta’ Zometa (ara sezzjoni 4.8).

F’pazjenti pedjatriċi b’osteoġenesi imperfetta severa, zoledronic acid jidher li huwa assoċjat ma’ riskji li jispikkaw l-aktar bħala reazzjonijiet tal-fażi akuta, ipoklaċimija u takikardija mingħajr spjegazzjoni, meta mqabbel ma’ pamidronate, iżda din id-differenza naqset wara infużjonijiet sussegwenti.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’zoledronic acid f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm kawża ta’ tumuri u l-prevenzjoni ta’ problemi skelettriċi f’pazjenti b’kanċer avanzat li jinvolvi l- għadam (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Infużjonijiet ta’ darba jew multipli fuq medda ta’ 5 minuti u 15-il minuta, u f’dożi ta’ 2, 4, 8, u 16 mg ta’ zoledronic acid f’64 pazjent b’metastasi fl-għadam, taw tagħrif farmakokinetiku hekk kif ġej, u li nstab li ma kinux jiddependu fuq id-doża.

Wara li nbdiet l-infużjoni ta’ zoledronic acid, il-konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid fil-plażma telgħet malajr ħafna u laħqet l-ogħla livelli ma’ tmiem l-infużjoni u minn hemm ’il quddiem naqset malajr għal < 10% tal-ogħla livelli wara 4 sigħat u <1% tal-ogħla livell wara 24 siegħa, u wara dan kien hemm perjodu twil fejn il-konċentrazzjoni kienet baxxa ħafna, mhux aktar minn 0.1% tal-ogħla livell sa ma kienet tmiss it-tieni infużjoni ta’ zoledronic acid fit-28 jum.

Zoledronic acid mogħti ġol-vina jiġi eliminat mill-ġisem bi proċess li fih tliet fażijiet: proċess mgħaġġel b’żewġ fażijiet li jneħħi l-mediċina miċ-ċirkolazzjoni sistemika, b’half-lives ta’ t½α0.24 u t½β 1.87 sigħat, segwit minn fażi ta’ eliminazzjoni twila b’half-life ta’ eliminazzjoni terminali ta’ t½γ

146 sigħat. Ma kien hemm l-ebda akkumulazzjoni ta’ zoledronic acid fil-plażma wara dożi multipli mogħtija kull 28 ġurnata. Zoledronic acid ma jiġix immetabolizzat u jiġi eliminat fi stat mhux mibdul mill-kliewi. Fl-ewwel 24 siegħa, 39 ± 16% tad-doża mogħtija tiġi rkuprata fl-awrina, filwaqt li l-bqija tkun fil-parti l-kbira marbuta mat-tessut tal-għadam. Mit-tessut tal-għadam jitħalla jmur lura bil-mod

ħafna għal ġoċ-ċirkolazzjoni sistemika u minn hemm jiġi eliminat mill-kliewi. It-tneħħija totali mill- ġisem hija ta’ 5.04 ± 2.5 l/h, indipendenti mid-doża, u mhix affettwata minn sess, età, razza u piż tal- ġisem. Żieda fil-ħin tal-infużjoni minn 5 għal 15-il minuta, ikkawżat tnaqqis ta’ 30% fil- konċentrazzjoni ta’ zoledronic acid fi tmiem l-infużjoni, iżda ma kellha l-ebda effett fuq l-erja taħt il- kurva ta’ konċentrazzjoni fil-plażma kontra l-ħin.

Bħalma jiġri fil-każ ta’ bisfosfonati oħrajn, il-varjabbiltà minn pazjent għal ieħor f’parametri farmakokinetiċi għal zoledronic acid kienet għolja.

M’hemm l-ebda tagħrif farmakokinetiku għal pazjenti li għandhom żieda fil-livell tal-kalċju fid-demm jew li għandhom insuffiċjenza tal-fwied. Zoledronic acid ma jimpedixxix l-enzimi tal-bniedem P450 in vitro, ma jurix bijotrasformazzjoni, u fi studji li saru fuq annimali, <3% tad-doża mogħtija nstabet fl-ippurgar li jissuġġerixxi li l-funzjoni tal-fwied ftit li xejn għandha rwol rilevanti fil-farmakokinetiċi ta’ zoledronic acid.

It-tneħħija mill-kliewi ta’ zoledronic acid ġiet ikkorrelatata mat-tneħħija ta’ kreatinina bi tneħħija mill- kliewi li tirrappreżenta 75 ± 33% tat-tneħħija tal-kreatinina, li wriet medja ta’ 84 ± 29 ml/min (minn 22 sa 143 ml/min) fl-64 pazjent bil-kanċer li kienu studjati. Analiżi tal-popolazzjoni wriet li għal pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 20 ml/min (indeboliment sever tal-kliewi), jew 50 ml/min (indeboliment moderat), it-tneħħija ta’ zoledronic acid li jikkorrispondi kien imbassar li jkun ta’ 37% jew 72%, rispettivament meta mqabbla ma’ pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ 84 ml/min. Hemm biss tagħrif farmakokinetiku limitat f’pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina <30 ml/min).

Fi studju in vitro, zoledronic acid wera affinità baxxa għall-komponenti ċellulari tad-demm uman, bi proporzjon ta’ konċentrazzjoni medja ta’ demm għal plażma ta’ 0.59 f’firxa ta’ konċentrazzjonijiet ta’ 30 ng/ml sa 5000 ng/ml. L-irbit mal-proteini fil-plażma huwa baxx, bi proporzjon mhux marbut li jvarja minn 60% f’2 ng/ml sa 77% f’2000 ng/ml ta’ zoledronic acid.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti pedjatriċi

Dejta farmakokinetika limitata fi tfal b’osteoġenesi imperfetta severa tissuġġerixxi li l- farmakokinetika ta’ zoledronic acid fit-tfal mill-età ta’ bejn it-3 snin u s-17-il sena tixbah lil dik fl- adulti f’livell ta’ doża jixxiebah f’mg/kg. L-età, il-piż tal-ġisem, is-sess u t-tneħħija tal-kreatinina jidhru li m’għandhom l-ebda effett fuq l-esponiment sistemiku ta’ zoledronic acid.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità akuta

L-ogħla doża waħidha ġol-vini li ma wasslitx għall-mewt kienet ta’ 10 mg/kg piż tal-ġisem fil-ġrieden, u ta’ 0.6 mg/kg fil-firien.

Tossiċità sottokronika u kronika

Zoledronic acid kien ittollerat tajjeb meta ġie mogħti permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda fil-firien u ġol-vini fil-klieb f’dożi mhux aktar minn 0.02 mg/kg kuljum għal erba’ ġimgħat. Kienu ttollerati tajjeb ukoll dożi ta’ 0.001 mg/kg/jum mogħtija taħt il-ġilda fil-firien u ta’ 0.005 mg/kg ġol-vini fil-klieb darba kull 2–3 jiem sa 52 ġimgħa.

Studji b’dożi ripetuti wrew ta’ spiss li kien hemm żieda fl-ammont ta’ sponġoża primarja fil-metafiżi tal-għadam twil f’annimali li jkunu għadhom qed jiżviluppaw u għal kważi d-dożi kollha, sejba li tirrifletti li din is-sustanza għandha effett farmakoloġiku li jimpedixxi r-risorbiment.

Fi studji fl-annimali fuq tul ta’ żmien b’dożi parentali ripetuti, il-marġini tas-sigurtà relattivi mal- effetti fil-kliewi kienu żgħar imma l-livelli kumulattivi ta’ mingħajr avvenimenti avversi (NOAELs) fi studji b’doża waħda (1.6 mg/kg) u studji b’dożi multipli meħudin sa xahar (0.06–0.6 mg/kg/jum) ma indikawx effetti fil-kliewi f’dożi ekwivalenti għal jew ogħla mill-ogħla dożi terapewtiċi intenzjonati għall-bniedem. L-għotja ripetuta tal-mediċina fuq żmien itwal b’dożi li laħqu l-ogħla doża terapewtika

ta’ zoledronic acid intenzjonata għall-bniedem ikkawżat effetti tossikoloġiċi f’organi oħrajn, inkluż fis-sistema gastrointestinali, fil-fwied, fil-milsa u fil-pulmun, u fil-postijiet minn fejn ikunu ngħataw l- injezzjoniet ġol-vini.

Tossiċità fis-sistema riproduttiva

Zoledronic acid kellu effetti teratoġeniċi meta ġie mogħti taħt il-ġilda fil-far b’dożi ta’ 0.2 mg/kg. Għalkemm ma kienx hemm teratoġeniċità u tossiċità tal-fetu fil-fniek, ġew osservati effetti tossiċi fl- omm. Uġigħ tal-ħlas deher bl-aktar doża baxxa (0.01 mg/kg piż tal-ġisem) ittestjat fil-far.

Potenzjal mutaġenetiku u karċinoġeniku

Zoledronic acid ma kienx mutaġenetiku f’testijiet għall-mutaġeniċità, filwaqt li testijiet għall- karċinoġeniċità ma indikawx li għandu potenzjal karċinoġeniku.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Sodium citrate

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jiġi f’kuntatt ma’ xi soluzzjonijiet oħra li jkun fihom il-kalċju u ma għandux jitħallat jew jingħata minn ġol-vina ma’ xi prodott mediċinali ieħor fl-istess linja ta’ infużjoni.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Flixkun mhux miftuħ: 3 snin.

Wara li tinfetaħ l-ewwel darba: Minn aspett mikrobijoloġiku, is-soluzzjoni għall-infużjoni għandha tintuża minnufih. Jekk ma tintużax minnufih, iż-żmien ta’ kemm iddum maħżuna hi u tintuża u l- kundizzjonijiet qabel ma tintuża huma fir-responsabbiltà ta’ min qed jużaha u normalment m’għandux ikun itwal minn 24 siegħa f’temperatura ta’ bejn 2°C – 8°C. Is-soluzzjoni mkessħa għandha tkun ekwilibrata skont it-temperatura tal-kamra qabel ma tingħata.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara l-ewwel ftuħ tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Soluzzjoni ta’ 100 ml fi flixkun trasparenti, bla kulur tal-plastik (cycloolefinic copolymer) magħluq b’tapp tal-lastiku tal-bromobutyl miksi b’polimeru tal-fluworkarbonju u b’kappa tal-aluminju b’komponent li jfaqqa’ meta jinfetaħ tal-polypropylene.

Pakketti individwali li fihom flixkun wieħed.

Pakketti multipli li fihom 4 (4x 1) jew 5 (5x 1) flixken.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Informazzjoni addizzjonali dwar l-immaniġġar ta’ Zometa, inkluż gwida dwar il-preparazzjoni ta’ dożi mnaqqsa bl-użu ta’ flixkun ta’ Zometa lest għall-użu, hija pprovduta fis-sezzjoni 4.2.

Waqt il-preparazzjoni tal-infużjoni, għandhom jiġu segwiti tekniċi asettiċi. Għal użu ta’ darba biss.

Għandha tintuża soluzzjoni ċara ħielsa mill-frak u minn telf tal-kulur.

Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma rrakkomandati li ma jarmux Zometa mhux użata fis-sistema domestika tad-dranaġġ.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20.03.2001

Data tal-aħħar tiġdid: 20.03.2006

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-

Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati