Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zydelig (idelalisib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XX47

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaZydelig
Kodiċi ATCL01XX47
Sustanzaidelalisib
ManifatturGilead Sciences International Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zydelig 100 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 100 mg ta’ idelalisib.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf: Kull pillola fiha 0.1 mg ta’ sunset yellow FCF (E110) (ara sezzjoni 4.4).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pillola oranġjo, b’forma ovali, miksija b’rita b’dimensjonijiet ta’ 9.7 mm b’6.0 mm, imnaqqxa b’“GSI” fuq naħa waħda u “100” fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Zydelig hu indikat f’kombinazzjoni ma’ antikorp monoklonali anti-CD20 (rituximab jew ofatumumab), għall-kura ta’ pazjenti adulti b’lewkimja limfoċitika kronika (CLL - chronic lymphocytic leukaemia):

li jkunu rċevew għallinqas terapija preċedenti waħda (ara sezzjoni 4.4), jew

bħala kura tal-ewwel għazla fil-preżenza ta’ tħassir ta’ 17p jew mutazzjoni ta’ TP53 f’pazjenti li ma jkunux eliġibbli għall-ebda terapija oħra (ara sezzjoni 4.4).

Zydelig hu indikat bħala monoterapija għall-kura ta’ pazjenti adulti b’limfoma follikulari (FL – follicular lymphoma) li hija reżistenti għal żewġ linji ta’ kura preċedenti (ara sezzjoni 4.4).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura b’Zydelig għandha ssir minn tabib b’esperjenza fl-użu ta’ terapiji kontra l-kanċer.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ Zydelig hija ta’ 150 mg, li tittieħed mill-ħalq, darbtejn kuljum. Il-kura għandha titkompla sakemm il-marda tipprogressa jew ikun hemm tossiċità inaċċettabbli.

Jekk il-pazjent jaqbeż doża ta’ Zydelig sa 6 sigħat mill-ħin li normalment tittieħed, il-pazjenti għandu jieħu d-doża maqbuża malajr kemm jista' jkun u jkompli bl-iskeda normali tad-dożaġġ. Jekk il-pazjent jaqbeż doża b’aktar minn 6 sigħat, il-pazjent m’għandux jieħu d-doża maqbuża u sempliċement għandu jkompli bl-iskeda tas-soltu ta’ dożaġġ.

Modifikazzjoni tad-doża

Żieda fit-transaminases tal-fwied

Il-kura b’Zydelig għandha titwaqqaf f’każ ta’ żieda fl-aminotransferase ta’ Grad 3 jew 4 (alanine aminotransferase [ALT]/aspartate aminotransferase [AST] > 5 x il-limitu ta’ fuq tan-normal [ULN - upper limit of normal]). Ladarba l-valuri jkunu reġgħu lura għal Grad 1 jew anqas (ALT/AST

≤ 3 x ULN), il-kura tista’ terġa’ tinbeda ’100 mg darbtejn kuljum.

Jekk l-avveniment ma jerġax iseħħ, id-doża tista' terġa’ tiżdied għal 150 mg darbtejn kuljum fid- diskrezzjoni tat-tabib li qed jikkura.

Jekk l-avveniment jerġa’ jseħħ, il-kura b’Zydelig għandha titwaqqaf sakemm il-valuri jirritornaw għal Grad 1 jew anqas, u wara dan jista' jiġi kkunsidrat li jerġa’ jinbeda b’100 mg darbtejn kuljum fid- diskrezzjoni tat-tabib (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Dijarea/kolite

Il-kura b’Zydelig għandha titwaqqaf f’każ ta’ dijarea/kolite ta’ Grad 3 jew 4. Ladarba d-dijarea/kolite tkun reġgħet lura għal Grad 1 jew anqas, il-kura tista’ terġa’ tinbeda b’100 mg darbtejn kuljum. Jekk id-dijarea/kolite ma terġax isseħħ, id-doża tista’ terġa’ tiżdied għal 150 mg darbtejn kuljum fid- diskrezzjoni tat-tabib li qed jikkura (ara sezzjoni 4.8).

Pulmonite

Il-kura b’Zydelig għandha titwaqqaf f’każ ta’ pulmonite ssuspettata. Ġaladarba l-pulmonite tkun għaddiet u jekk il-kura mill-ġdid tkun xierqa, bidu mill-ġdid tal-kura b’100 mg darbtejn kuljum jista’ jiġi kkunsidrat (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Raxx

Il-kura b’Zydelig għandha titwaqqaf fil-każ ta’ raxx ta’ Grad 3 jew 4. Ladarba r-raxx ikun reġa' lura għal Grad 1 jew anqas, il-kura tista’ terġa’ tinbeda b’100 mg darbtejn kuljum. Jekk ir-raxx ma jerġax iseħħ, id-doża tista’ terġa’ tiżdied għal 150 mg darbtejn kuljum fid-diskrezzjoni tat-tabib li qed jikkura (ara sezzjoni 4.8).

Newtropenija

Il-kura b’Zydelig għandha titwaqqaf f’pazjenti waqt li l-għadd assolut tan-newtrofili (absolute neutrophil count, ANC) jkun taħt 500 kull mm3. L-ANC għandu jiġu mmonitorjat mill-inqas kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun ≥ 500 għal kull mm3 meta l-kura tkun tista’ terġa’ titkompla f’doża ta’

100 mg darbtejn kuljum (ara sezzjoni 4.4).

ANC 1,000 sa < 1,500/mm3

ANC 500 sa < 1,000/mm3

ANC < 500/mm3

 

 

 

Żomm l-istess dożaġġ ta’

Żomm l-istess dożaġġ ta’

Interrompi d-dożaġġ ta’

Zydelig.

Zydelig.

Zydelig.

 

Immonitorja l-ANC mill-inqas

Immonitorja l-ANC mill-inqas

 

darba f’ġimgħa.

darba f’ġimgħa sa meta jkun

 

 

hemm ANC ≥ 500/mm3,

 

 

imbagħad tkun tista’ terġa’ tibda

 

 

Zydelig f’doża ta’ 100 mg

 

 

darbtejn kuljum.

Popolazzjonijiet speċjali ta’ pazjenti

Anzjani

L-ebda aġġustament speċifiku fid-doża ma huwa meħtieġ għal pazjenti anzjani (b’età ≥ 65 sena) (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment renali

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment renali ħafif, moderat, jew sever (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment epatiku

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ meta tinbeda kura b’Zydelig f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat, iżda monitoraġġ intensifikat ta’ reazzjonijiet avversi hu rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Hemm dejta insuffiċjenti biex isiru rakkomandazzjonijiet dwar id-doża għal pazjenti b’indeboliment epatiku sever. Għalhekk, kawtela hija rakkomandata meta Zydelig jingħata f’din il-popolazzjoni u monitoraġġ intensifikat ta’ reazzjonijiet avversi hu rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Zydelig fit-tfal taħt l-età ta’ 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Zydelig huwa għal użu orali. Il-pazjenti għandhom jingħataw struzzjonijiet biex jibilgħu l-pillola sħiħa. Il-pillola miksija b’rita m’għandhiex tintmagħad jew titfarrak. Il-pillola miksija b’rita tista’ tittieħed mal-ikel jew mhux mal-ikel (ara sezzjoni 5.2).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet serji

Il-kura b’Zydelig m’għandhiex tinbeda f’pazjenti li jkollhom kwalunkwe evidenza ta’ infezzjoni sistemika batterjali, fungali, jew virali attwali.

Infezzjonijiet serji u fatali seħħew b’idelalisib, li jinkludu infezzjonijiet opportunistiċi bħal pnewmonja Pneumocystis jirovecii (PJP) u cytomegalovirus (CMV). Għalhekk, għandha tingħata profilassi għal PJP lill-pazjenti kollha matul il-perjodu kollu tal-kura b’idelalisib, u għal perjodu ta’ xahrejn sa 6 xhur wara li titwaqqaf. It-tul ta’ profilassi wara l-kura għandu jkun ibbażat fuq ġudizzju kliniku u jista’ jikkunsidra fatturi ta’ riskju tal-pazjent bħal kura b’kortikosterojdi fl-istess ħin u newtropenija fit-tul (ara sezzjoni 4.8).

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali u sintomi respiratorji matul il-perjodu kollu tal- kura. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jirrappurtaw sintomi respiratorji ġodda immedjatament.

Monitoraġġ kliniku u tal-laboratorju regolari għal infezzjoni b’CMV huwa rakkomandat f’pazjenti b’seroloġija pożittiva għal CMV fil-bidu tal-kura b’idelalisib jew b’evidenza oħra ta’ infezzjoni b’CMV fil-passat. Pazjenti b’viremija b’CMV mingħajr sinjali kliniċi ta’ infezzjoni ta’ CMV assoċjati magħha għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni. Għall-pazjenti b’evidenza ta’ viremija b’CMV u sinjali kliniċi ta’ infezzjoni ta’ CMV, wieħed għandu jikkunsidra li jinterrompi idelalisib sakemm l- infezzjoni tgħaddi. Jekk il-benefiċċji ta’ tkomplija ta’ idelalisib jiġu kkunsidrati li jiżbqu r-riskji, għandu jiġi kkunsidrat l-għoti ta’ terapija preventiva għal CMV.

Newtropenija

Newtropenija li tiżviluppa minħabba l-kura ta’ grad 3 jew 4 (treatment-emergent Grade 3 or 4 neutropenia), li tinkludi newtropenija bid-deni, seħħet f’pazjenti kkurati b’idelalisib. L-għadd tad- demm għandu jiġi mmonitorjat fil-pazjenti kollha mill-inqas kull ġimagħtejn għall-ewwel 6 xhur ta’ kura b’idelalisib, u mill-inqas darba f’ġimgħa fil-pazjenti waqt li l-ANC ikun inqas minn 1,000 kull mm3 (ara sezzjoni 4.2).

Żidiet fit-transaminase

Żidiet fl-ALT u l-AST ta’ Grad 3 u 4 (> 5 x ULN) kienu osservati fi studji kliniċi ta’ idelalisib. Dawn is-sejbiet tal-laboratorju ġeneralment kienu osservati matul l-ewwel 12-il ġimgħa ta’ kura, ġeneralment kienu mingħajr sintomi, u kienu riversibbli hekk kif id-doża twaqqfet. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti reġgħu bdew il-kura b’doża aktar baxxa mingħajr rikorrenza (ara sezzjoni 4.2). L-ALT, l-AST, u l- bilirubina totali għandhom jiġu mmonitorjati fil-pazjenti kollha kull ġimagħtejn għall-ewwel 3 xhur ta’ kura, imbagħad kif indikat klinikament. Jekk ikunu osservati żidiet ta’ Grad 2 jew ogħla fl-ALT u/jew fl-AST, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati kull ġimgħa sakemm il-valuri jerġgħu jirritornaw għal

Grad 1 jew anqas.

Dijarea/kolite

Każijiet ta’ kolite severa relatata mal-mediċina seħħew relattivament tard (xhur) wara l-bidu tat- terapija, xi kultant b’aggravament mgħaġġel, imma għaddew fi żmien ftit ġimgħat hekk kif id-doża twaqqfet u b’kura sintomatika addizzjonali (eż., anti-infjammatorji bħal budesonide enteriku).

Hemm esperjenza limitata ħafna mill-kura ta’ pazjenti bi storja medika ta’ mard infjammatorju tal- imsaren.

Pulmonite

Ġew irrapportati każijiet ta’ pulmonite fi studji kliniċi ta’ idelalisib. Pazjenti b’episodji pulmonari serji li ma jwiġbux għal terapija antimikrobjali konvenzjonali għandhom jiġu evalwati għal pulmonite kkważata mill-mediċina. Jekk tiġi ssuspettata pulmonite, idelalisib għandu jiġi interrott u l-pazjenti għandhom jiġu kkurati kif xieraq. Il-kura trid titwaqqaf għal pulmonite sintomatika moderata jew severa.

Sindrome ta’ Stevens-Johnson u nekrolisi epidermali tossika

Każijiet tas-sindrome ta’ Stevens-Johnson (SJS) u nekrolisi epidermali tossika (TEN) b’riżultati fatali, ġew irrappurtati meta idelalisib ingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħrajn assoċjati ma’ dawn is-sindromi. Jekk SJS jew TEN ikunu ssuspettati, idelalisib għandu jiġi interrott immedjatament u l- pazjent għandu jiġu kkurat kif xieraq.

Indutturi ta’ CYP3A

L-esponiment għal Idelalisib jista’ jitnaqqas meta mogħti fl-istess ħin ma’ indutturi ta’ CYP3A bħal rifampicin, phenytoin, St. John’s wort (Hypericum perforatum), jew carbamazepine. Minħabba li tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’ idelalisib fil-plażma jista’ jwassal għal tnaqqis fl-effikaċja, l-għoti ta’ Zydelig flimkien ma’ indutturi moderati jew qawwija ta’ CYP3A għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.5).

Substrati ta’ CYP3A

Il-metabolit primarju ta’ idelalisib, GS-563117, hu inibitur qawwi ta’ CYP3A4. Għaldaqstant, idelalisib għandu l-potenzjal li jinteraġixxi ma’ prodotti mediċinali li jiġu metabolizzati minn CYP3A, li jista’ jwassal għal żieda fil-konċentrazzjonijiet tas-serum tal-prodott l-ieħor (ara sezzjoni 4.5). Meta idelalisib jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali oħrajn, is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott (SmPC - Summary of Product Characteristics) għall-prodott l-ieħor irid jiġi kkonsultat għar- rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti flimkien ma’ inibituri ta’ CYP3A4. Kura fl-istess ħin b’idelalisib b’substrati ta’ CYP3A b’reazzjonijiet avversi serji u/jew ta’ periklu għall-ħajja (eż., alfuzosin, amiodarone, cisapride, pimozide, quinidine, ergotamine, dihydroergotamine, quetiapine, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam) għandha tiġi evitata u prodotti mediċinali alternattivi li huma anqas sensittivi għall-inibizzjoni ta’ CYP3A4 għandhom jintużaw jekk possibbli.

Indeboliment epatiku

Monitoraġġ intensifikat ta’ reazzjonijiet avversi hu rakkomandat f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied peress li l-espożizzjoni hi mistennija li tiżdied f’din il-popolazzjoni, b’mod partikulari f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. Ebda pazjent b’indeboliment epatiku sever ma ġie inkluż fi studji kliniċi ta’ idelalisib. Kawtela hija rakkomandata meta Zydelig jingħata f’din il-popolazzjoni.

Epatite kronika

Idelalisib ma ġiex studjat f’pazjenti b’epatite kronika attiva li tinkludi epatite virali. Għandha tiġi eżerċitata l-kawtela meta Zydelig jingħata f’pazjenti b’epatite attiva.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal iridu jużaw kontraċettiv effettiv ħafna waqt li jkunu qed jieħdu idelalisib u għal xahar wara li jwaqqfu l-kura (ara sezzjoni 4.6). Nisa li jkunu jużaw kontraċettivi ormonali għandhom iżidu metodu barriera bħala t-tieni forma ta’ kontraċezzjoni billi bħalissa mhux magħruf jekk idelalisib jistax inaqqas l-effettività ta’ kontraċettivi ormonali.

Eċċipjenti

Zydelig fih is-sustanza koloranti azo sunset yellow FCF (E110), li tista' tikkawża reazzjonijiet allerġiċi.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Idelalisib huwa metabolizzat primarjament permezz ta’ aldehyde oxidase, u fuq livell inqas permezz ta’ CYP3A u glucuronidation (UGT1A4). Il-metabolit primarju tiegħu huwa GS-563117, li mhuwiex farmakoloġikament attiv. Idelalisib u GS-563117 huma substrati ta’ P-gp u BCRP.

L-effett ta’ prodotti mediċinali oħrajn fuq il-farmakokinetika ta’ idelalisib

Indutturi ta’ CYP3A

Studju kliniku dwar l-interazzjoni bejn il-mediċina u mediċini oħra sab li l-għoti ta’ doża waħda ta’ 150 mg idelalisib flimkien ma’ rifampicin (induttur qawwi ta’ CYP3A) wassal għal tnaqqis ta’ ~75% fl-AUCinf ta’ idelalisib. L-għoti ta’ Zydelig flimkien ma’ indutturi moderati jew qawwija ta’ CYP3A bħal rifampicin, phenytoin, St. John’s wort jew carbamazepine għandu jiġi evitat għaliex dan jista’ jwassal għal tnaqqis fl-effikaċja (ara sezzjoni 4.4).

Inibituri ta’ CYP3A/P-gp

Studju kliniku dwar l-interazzjoni bejn il-mediċina u mediċini oħra sab li l-għoti ta’ doża waħda ta’ 400 mg idelalisib flimkien ma’ 400 mg darba kuljum ketoconazole (inibitur qawwi ta’ CYP3A, P-gp u BCRP) wassal għal żieda ta’ 26% fis-Cmax u żieda ta’ 79% fl-AUCinf ta’ idelalisib. Ebda aġġustament tad-doża tal-bidu ta’ idelalisib ma huwa meqjus neċessarju meta mogħti ma’ inibituri ta’ CYP3A/P-gp, imma monitoraġġ intensifikat ta’ reazzjonijiet avversi hu rakkomandat.

L-effett ta’ idelalisib fuq il-farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali oħrajn

Substrati ta’ CYP3A

Il-metabolit primarju ta’ idelalisib, GS-563117, hu inibitur qawwi ta’ CYP3A. Studju kliniku dwar l- interazzjoni bejn il-mediċina u mediċini oħra sab li l-għoti ta’ idelalisib flimkien ma’ midazolam

(substrat sensittiv ta’ CYP3A) wassal għal żieda ta’ ~140% fis-Cmax u żieda ta’ ~440% fl-AUCinf ta’ midazolam minħabba l-inibizzjoni ta’ CYP3A permezz ta’ GS-563117. L-għoti ta’ idelalisib flimkien

ma’ substrati ta’ CYP3A jista' jżid l-espożizzjonijiet sistemiċi tagħhom u jżid jew itawwal l-attività terapewtika u r-reazzjonijiet avversi tagħhom. In vitro, l-inibizzjoni ta’ CYP3A4 kienet irriversibbli, u r-ritorn għall-attività tal-enzima normali hi għalhekk mistennija li tieħu diversi jiem wara li jitwaqqaf l-għoti ta’ idelalisib.

Interazzjonijiet potenzjali bejn idelalisib u prodotti mediċinali mogħtija flimkien li huma substrati ta’ CYP3A huma elenkati f’Tabella 1 (żieda hi indikata bħala “”). Din il-lista mhijiex kompluta u hi maħsuba biex isservi bħala gwida biss. B’mod ġenerali, l-SmPC għall-prodott l-ieħor trid tiġi kkonsultata għar-rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti flimkien ma’ inibituri ta’ CYP3A4 (ara

sezzjoni 4.4).

Tabella 1: Interazzjonijiet bejn idelalisib u prodotti mediċinali oħrajn li huma substrati ta’

CYP3A

Prodott mediċinali

Effett mistenni ta’

Rakkomandazzjoni klinika fuq l-

 

idelalisib fuq il-livelli

għoti flimkien ma’ idelalisib

 

tal-mediċina

 

ANTAGONISTI TA’ ALPHA 1-ADRENORECEPTOR

 

Alfuzosin

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Idelalisib m’għandux jingħata

 

serum

flimkien ma’ alfuzosin.

ANALĠESIĊI

 

 

Fentanyl, alfentanil, methadone,

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ b’attenzjoni tar-

buprenorphine/naloxone

serum

reazzjonijiet avversi (eż., tnaqqis

 

 

respiratorju, sedazzjoni) hu

 

 

rakkomandat.

MEDIĊINI ANTIARRITMIĊI

 

 

Amiodarone, quinidine

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Idelalisib m’għandux jingħata

 

serum

flimkien ma’ amiodarone jew

 

 

quinidine.

Bepridil, disopyramide,

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ kliniku hu rakkomandat.

lidocaine

serum

 

MEDIĊINI KONTRA L-KANĊER

 

Inibituri ta’ kinase tyrosine bħal

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ b’attenzjoni għal dawn l-

dasatinib u nilotinib, kif ukoll

serum

mediċini kontra l-kanċer hu

vincristine u vinblastine

 

rakkomandat.

MEDIĊINI KONTRA T-TAGĦQID TAD-DEMM

 

Warfarin

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Hu rakkomandat li l-proporzjon

 

serum

normalizzat internazzjonali (INR) jiġi

 

 

mmonitorjat meta jingħata flimkien u

 

 

wara t-twaqqif tal-kura b’idelalisib.

MEDIĊINI KONTRA L-KONVULŻJONIJIET

 

Carbamazepine

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Il-livelli tal-mediċini kontra l-

 

serum

konvulżjonijiet għandhom jiġu

 

 

mmonitorjati.

ANTIDEPRESSANTI

 

 

Trazodone

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Titrazzjoni b’kawtela tad-doża tal-

 

serum

antidepressant u monitoraġġ għar-

 

 

rispons tal-antidepressant huma

 

 

rakkomandati.

MEDIĊINI KONTRA L-GOTTA

 

Colchicine

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Tnaqqis fid-doża ta’ colchicine jista’

 

serum

jkun meħtieġ. Idelalisib m’għandux

 

 

jingħata flimkien ma’ colchicine lil

 

 

pazjenti b’indeboliment renali jew

 

 

epatiku.

MEDIĊINI KONTRA L-PRESSJONI GĦOLJA

 

Amlodipine, diltiazem,

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ kliniku tal-effett

felodipine, nifedipine,

serum

terapewtiku u r-reazzjonijiet avversi

nicardipine

 

hu rakkomandat.

MEDIĊINI KONTRA L-INFEZZJONIJIET

 

Antifungali

 

 

Ketoconazole, itraconazole,

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ kliniku hu rakkomandat.

posaconazole, voriconazole

serum

 

Prodott mediċinali

Effett mistenni ta’

Rakkomandazzjoni klinika fuq l-

 

idelalisib fuq il-livelli

għoti flimkien ma’ idelalisib

 

tal-mediċina

 

Antimikobatterjali

 

 

Rifabutin

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Żieda fil-monitoraġġ għal reazzjonijiet

 

serum

avversi assoċjati ma’ rifabutin li

 

 

jinkludu newtropenija u uveite hu

 

 

rakkomandat.

Inibituri tal-protease tal-HCV

 

 

Boceprevir, telaprevir

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ kliniku hu rakkomandat.

 

serum

 

Antibijotiċi macrolide

 

 

Clarithromycin, telithromycin

↑ konċentrazzjonijiet fis-

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

 

serum

clarithromycin mhu meħtieġ għal

 

 

pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi

 

 

jew b’indeboliment ħafif tal-kliewi

 

 

(tneħħija tal-krejatinina [CrCl] ta’

 

 

60-90 mL/min). Monitoraġġ kliniku

 

 

hu rakkomandat għal pazjenti b’CrCl

 

 

ta’ < 90 mL/min. Għal pazjenti b’CrCl

 

 

ta’ < 60 mL/min, antibatterjali

 

 

alternattivi għandhom jiġu

 

 

kkunsidrati.

 

 

Monitoraġġ kliniku hu rakkomandat

 

 

għal telithromycin.

MEDIĊINI ANTIPSIKOTIĊI/NEWROLETTIĊI

 

Quetiapine, pimozide

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Idelalisib m’għandux jingħata

 

serum

flimkien ma’ quetiapine jew pimozide.

 

 

Prodotti mediċinali alternattivi, bħal

 

 

olanzapine, jistgħu jiġu kkunsidrati.

ANTAGONISTI TAR-RIĊETTURI TA’ ENDOTHELIN

 

Bosentan

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Għandu jkun hemm kawtela u l-

 

serum

pazjenti għandhom jiġu osservati

 

 

b’attenzjoni għal tossiċità relatata ma’

 

 

bosentan.

ALKALOJDI TAL-ERGOT

 

 

Ergotamine, dihydroergotamine

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Idelalisib m’għandux jingħata

 

serum

flimkien ma’ ergotamine jew

 

 

dihydroergotamine.

MEDIĊINI TAL-MOVIMENT GASTROINTESTINALI

 

Cisapride

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Idelalisib m’għandux jingħata

 

serum

flimkien ma’ cisapride.

GLUKOKORTIKOJDI

 

 

Kortikosterojdi li jinġibdu man-

 

 

nifs/nażali:

 

 

Budesonide, fluticasone

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ kliniku hu rakkomandat.

 

serum

 

Budesonide orali

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ kliniku hu rakkomandat

 

serum

għal sinjali/sintomi miżjuda ta’ effetti

 

 

tal-kortikosterojdi.

Prodott mediċinali

Effett mistenni ta’

Rakkomandazzjoni klinika fuq l-

 

idelalisib fuq il-livelli

għoti flimkien ma’ idelalisib

 

tal-mediċina

 

INIBITURI TA’ HMG CO-A REDUCTASE

 

Lovastatin, simvastatin

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Idelalisib m’għandux jingħata

 

serum

flimkien ma’ lovastatin jew

 

 

simvastatin.

Atorvastatin

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ kliniku hu rakkomandat u

 

serum

doża tal-bidu aktar baxxa ta’

 

 

atorvastatin tista’ tiġi kkunsidrata.

 

 

Alternattivament, li taqleb għal

 

 

pravastatin, rosuvastatin, jew

 

 

pitavastatin jista’ jiġi kkunsidrat.

IMMUNOSOPPRESSANTI

 

 

Ciclosporin, sirolimus,

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ terapewtiku hu

tacrolimus

serum

rakkomandat.

BETAAGONIST LI JINĠIBED MAN-NIFS

 

Salmeterol

↑ konċentrazzjonijiet fis-

L-għoti fl-istess ħin ta’ salmeterol u

 

serum

idelalisib mhuwiex rakkomandat. Il-

 

 

kombinazzjoni tista’ tirriżulta f’riskju

 

 

miżjud ta’ avvenimenti avversi

 

 

kardjovaskulari assoċjati ma’

 

 

salmeterol, li jinkludu titwil tal-QT,

 

 

palpitazzjonijiet, u takikardija tas-

 

 

sinus.

INIBITURI TA’ PHOSPHODIESTERASE

 

 

 

Għal pressjoni għolja arterjali

 

 

pulmonari:

Sildenafil

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Idelalisib m’għandux jingħata

 

serum

flimkien ma’ sildenafil.

Tadalafil

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Għandu jkun hemm kawtela, li

 

serum

tinkludi konsiderazzjoni ta’ tnaqqis

 

 

fid-doża, meta tadalafil u idelalisib

 

 

jingħataw flimkien.

 

 

Għal disfunzjoni erettili:

Sildenafil, tadalafil

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Attenzjoni partikulari għandha

 

serum

tingħata u jista’ jiġi kkunsidrat tnaqqis

 

 

fid-doża meta tingħata riċetta għal

 

 

sildenafil jew tadalafil ma’ idelalisib

 

 

b’monitoraġġ miżjud għal

 

 

avvenimenti avversi.

SEDATTIVI/MEDIĊINI IPNOTIĊI

 

Midazolam (orali), triazolam

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Idelalisib m’għandux jingħata

 

serum

flimkien ma’ midazolam (orali) u

 

 

triazolam.

Buspirone, clorazepate,

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ tal-konċentrazzjoni ta’

diazepam, estazolam,

serum

sedattivi/mediċini ipnotiċi hu

flurazepam, zolpidem

 

rakkomandat u tnaqqis fid-doża jista’

 

 

jiġi kkunsidrat.

Substrati ta’ CYP2C8

In vitro, idelalisib kemm inibixxa kif ukoll induċa CYP2C8, imma mhux magħruf jekk dan jittraduċix għal effett in vivo fuq substrati ta’ CYP2C8. Il-kawtela hi rakkomandata jekk Zydelig jintuża flimkien ma’ mediċini b’indiċi terapewtiku dejjaq li huma substrati ta’ CYP2C8 (paclitaxel).

Substrati ta’ enzimi induċibbli (eż., CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 u UGT)

In vitro, idelalisib kien induttur ta’ diversi enzimi, u riskju għal esponiment imnaqqas u għalhekk effikaċja mnaqqsa ta’ substrati ta’ enzimi induċibbli bħal CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 u UGT ma jistax jiġi eskluż. Il-kawtela hi rakkomandata jekk Zydelig jintuża flimkien ma’ mediċini b’indiċi terapewtiku dejjaq li huma substrati ta’ dawn l-enzimi (warfarin, phenytoin, S-mephenytoin).

Substrati ta’ BCRP, OATP1B1, OATP1B3 u P-gp

L-għoti flimkien ta’ dożi multipli ta’ idelalisib 150 mg darbtejn kuljum lil individwi b’saħħithom irriżulta f’esponimenti komparabbli għal rosuvastatin (AUC ta’ 90% CI: 87, 121) u digoxin (AUC ta’ 90% CI: 98, 111), ma jissuġġerixxi l-ebda inibizzjoni klinikament rilevanti ta’ BCRP, OATP1B1/1B3 jew P-gp sistematiku minn idelalisib. Riskju għal inibizzjoni ta’ P-gp fil-passaġġ gastrointestinali, li jista’ jirriżulta f’esponiment miżjud ta’ substrati sensittivi għal P-gp intestinali bħal dabigatran etexilate, ma jistax jiġi eskluż.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Ibbażat fuq sejbiet fl-annimali, idelalisib jista’ jikkawża ħsara lill-fetu. In-nisa jridu jevitaw li jinqabdu tqal waqt li jkunu qed jieħdu Zydelig, u sa xahar wara li jtemmu l-kura. Għalhekk, nisa li jistgħu joħorġu tqal iridu jużaw kontraċettiv effettiv ħafna waqt li jkunu qed jieħdu Zydelig u għal xahar wara li jwaqqfu l-kura. Bħalissa mhux magħruf jekk idelalisib jistax inaqqas l-effettività ta’ kontraċettivi ormonali, u għalhekk nisa li jkunu jużaw kontraċettivi ormonali għandhom iżidu metodu barriera bħala t-tieni forma ta’ kontraċezzjoni.

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ idelalisib f’nisa tqal. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

L-użu ta’ Zydelig mhux irrikkmandat waqt it-tqala u fin-nisa li mhumiex jużaw kontraċettivi.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk idelalisib u l-metaboliti jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem.

Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż.

It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt it-trattament b’Zydelig.

Fertilità

Ma hemm l-ebda dejta disponibbli fuq il-bniedem dwar l-effett ta’ idelalisib fuq il-fertilità. Studji fuq l-annimali jindikaw il-potenzjal għal effetti ta’ ħsara ta’ idelalisib fuq il-fertilità u fuq l-iżvilupp tal- fetu (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Zydelig m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-valutazzjoni ta’ reazzjonijiet avversi hija bbażata fuq żewġ studji (studju 312-0116 u

studju 312-0119) ta’ Fażi 3 u sitt studji ta’ Fażi 1 u 2. Studju 312-0116 kien studju randomised, double-blind u kkontrollat bi plaċebo li fih 110 individwu b’CLL ikkurati fil-passat irċevew idelalisib + rituximab. Flimkien ma’ dan, 86 individwu minn dan l-istudju li kienu randomised biex jirċievu plaċebo + rituximab, komplew biex jirċievu idelalisib bħala sustanza unika fi studju ta’ estensjoni

(studju 312-0117). Studju 312-0119 kien studju randomised, ikkontrollat, open-label, li fih

173 individwu b’CLL ikkurati fil-passat, irċevew idelalisib + ofatumumab. L-istudji ta’ Fażi 1 u 2 evalwaw is-sigurtà ta’ idelalisib f’ total ta’ 535 individwu b’tumuri malinni ematoloġiċi, fosthom 399 individwu li rċevew idelalisib (kwalunkwe doża) bħala sustanza unika u 136 individwu li rċevew idelalisib f’kombinazzjoni ma’ antikorp monoklonali anti-CD20 (rituximab jew ofatumumab).

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi tal-mediċina rrappurtati b’idelalisib waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ antikorpi monoklonali anti-CD20 (rituximab jew ofatumumab) huma pprovduti fil-qosor f’Tabella 2. Ir- reazzjonijiet avversi huma elenkati skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi u l-frekwenza. Il-frekwenzi huma definiti kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi tal-mediċina rrappurtati fi studji kliniċi f’individwi b’tumuri malinni ematoloġiċi li kienu qed jirċievu idelalisib

Reazzjoni

Kwalunkwe Grad

Grad ≥ 3

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

Infezzjonijiet (inkluż

Komuni ħafna

Komuni ħafna

pulmonite kkawżata minn

 

 

Pneumocystis jirovecii u

 

 

CMV)*

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Newtropenija

Komuni ħafna

Komuni ħafna

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Pulmonite

Komuni

Komuni

Disturbi gastro-intestinali

 

 

Dijarea/kolite

Komuni ħafna

Komuni ħafna

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

Żieda fit-transaminase

Komuni ħafna

Komuni ħafna

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Raxx**

Komuni ħafna

Komuni

Sindrome ta’ Stevens-Johnson/

Rari

Rari

nekrolisi epidermali tossika

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

Deni

Komuni ħafna

Komuni

Investigazzjonijiet

 

 

Żieda ta’ triglycerides

Komuni ħafna

Komuni

*Komposti minn infezzjonijiet opportunistiċi kif ukoll infezzjonijiet ikkawżati minn batterji u viruses bħal pulmonite, bronkite, u sepsi.

**Jinkludi t-termini preferuti dermatite bil-qxur, raxx, raxx eritematiku, raxx ġeneralizzat, raxx makulari, raxx makulo-papulari, raxx papulari, raxx pruritiku, disturb fil-ġilda, u raxx bil-qxur.

Deskrizzjoni tar-reazzjonijiet avversi magħżula

Infezzjonijiet (ara sezzjoni 4.4)

B’mod globali kienu osservati frekwenzi ogħla ta’ infezzjonijiet, inklużi infezzjonijiet ta’ Grad 3 u 4, fil-partijiet tal-istudju dwar idelalisib meta mqabbla mal-partijiet tal-istudju tal-kontroll tal-istudji kliniċi ta’ idelalisib. Dawk osservati bl-aktar mod frekwenti kienu infezzjonijiet fis-sistema respiratorja u avvenimenti settiċi. F’ħafna każijiet, il-patoġenu ma kienx identifikat; madankollu, kemm patoġeni konvenzjonali kif ukoll opportunistiċi, inkluż PJP u CMV, kienu fost dawk identifikati. Kważi l-infezzjonijiet kollha ta’ PJP, inklużi każijiet fatali, seħħew fl-assenza ta’ profilassi ta’ PJP. Kien hemm każijiet ta’ PJP wara li twaqqfet il-kura b’idelalisib.

Raxx

Ir-raxx kien ġeneralment ħafif għal moderat u wassal għal twaqqif tal-kura f’1.7% tal-individwi. Fi studji 312-0116/0117 u 312-0119, raxx (irrapportat bħala dermatite bil-qxur, raxx, raxx eritematiku, raxx ġeneralizzat, raxx makulari, raxx makulo-papulari, raxx papulari, raxx pruritiku u disturb fil- ġilda) li seħħ fi 28.3% tal-individwi li rċivew idelalisib + antikorp monoklonali anti-CD20 (rituximab jew ofatumumab) u 7.7% li rċivew antikorp monoklonali anti-CD20 biss (rituximab jew ofatumumab). Minn dawn, 4.9% li rċivew idelalisib + antikorp monoklonali anti-CD20 (rituximab jew ofatumumab) u 1.0% li rċivew antikorp monoklonali anti-CD20 biss (rituximab jew ofatumumab) kellhom raxx ta’

Grad 3, u ebda individwu ma kellu avveniment avvers ta’ Grad 4. Normalment, ir-raxx għadda bil- kura (eż. sterojdi topiċi u/jew orali, diphenhydramine) u hekk kif id-doża twaqqfet għal każijiet severi (ara sezzjoni 5.3, fototossiċità).

Sindrome ta’ Stevens-Johnson u nekrolisi epidermali tossika (ara sezzjoni 4.4)

Rarament, każijiet ta’ SJS u TEN seħħew meta idelalisib ingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħrajn assoċjati ma’ dawn is-sindromi (bendamustine, rituximab, allopurinol u amoxicillin). SJS jew

TEN seħħew fi żmien xahar mill-kombinazzjoni mediċinali u kkawżaw riżultati fatali.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jiġi mmonitorjat għal evidenza ta’ tossiċità (ara sezzjoni 4.8). Kura ta’ doża eċċessiva b’Zydelig tikkonsisti f’miżuri ġenerali ta’ appoġġ inkluż monitoraġġ tas-sinjali vitali kif ukoll osservazzjoni tal-istatus kliniku tal-pazjent.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi antineoplastiċi, sustanzi antineoplastiċi oħrajn, kodiċi ATC:

L01XX47

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Idelalisib jinibixxi l-phosphatidylinositol 3-kinase p110δ (PI3Kδ), li huwa iperattiv f’tumuri malinni taċ-ċellula B u huwa importanti ħafna għal bosta passaġġi ta’ sinjalazzjoni li jikkawżaw proliferazzjoni, sopravivenza, homing, u żamma ta’ ċelluli malinni fit-tessuti limfatiċi u l-mudullun.

Idelalisib huwa inibitur selettiv ta’ adenosine-5’-triphosphate (ATP) li jintrabat mad-dominju katalitiku ta’ PI3Kδ, li jwassal għall-inibizzjoni tal-fosforilazzjoni ta’ phosphatidylinositol, messaġġier sekondarju tal-lipidi importanti, u l-prevenzjoni ta’ fosforilazzjoni ta’ Akt (proteina kinase B).

Idelalisib jinduċi apoptożi u jinibixxi l-proliferazzjoni f'linji ta’ ċelluli derivati minn ċelluli B malinni u f’ċelluli primarji tat-tumur. Permezz tal-inibizzjoni ta’ sinjalazzjoni tar-riċetturi chemokine CXCR4 u CXCR5 indotta minn chemokines CXCL12 u CXCL13, rispettivament, idelalisib jinibixxi homing u

żamma ta’ ċelluli B malinni fil-mikro-ambjent tat-tumur inklużi t-tessuti limfatiċi u l-mudullun.

L-ebda spjegazzjonijiet mekkanistiċi għall-iżvilupp tar-reżistenza għall-kura b’idelalisib ma ġew identifikati mill-istudji kliniċi. M’hemmx investigazzjoni addizzjonali ppjanata dwar dan is-suġġett fl- istudji kurrenti dwar ċelluli B malinni.

Effetti farmakodinamiċi

L-effett ta’ idelalisib (150 mg u 400 mg) fuq l-intervall QT/QTc kien evalwat fi studju crossover ikkontrollat bi plaċebo u b’mod pożittiv (moxifloxacin 400 mg) fuq 40 individwu f’saħħithom. F’doża li hija 2.7 drabi d-doża massima rakkomandata, idelalisib ma tawwalx l-intervall QT/QTc (jiġifieri,

< 10 ms).

Effikaċja klinika f’lewkimja limfoċitika kronika

Idelalisib f’kombinazzjoni ma’ rituximab

L-Istudju 312-0116 kien studju randomised, double-blind u kkontrollat bi plaċebo ta’ Fażi 3 fuq 220 individwu b’CLL ikkurati fil-passat li kienu jeħtieġu kura iżda ma kinux meqjusa addattati għal

kimoterapija ċitotossika. L-individwi kienu randomised 1:1 biex jirċievu 8 ċikli ta’ rituximab (l-ewwel ċiklu f’375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem [BSA - body surface area], ċikli sussegwenti

f’500 mg/m2 BSA) f’kombinazzjoni ma’ plaċebo orali darbtejn kuljum jew ma’ idelalisib 150 mg meħud darbtejn kuljum sakemm il-marda pprogressat jew kien hemm tossiċità inaċċettabbli.

L-età medjana kienet ta’ 71 sena (firxa: 47 sa 92) b’78.2% tal-individwi li kellhom aktar minn 65 sena;

65.5% kienu rġiel, u 90.0% kienu bojod; 64.1% kellhom stadju Rai ta’ III jew IV, u 55.9% kellhom Binet Stadju Ċ. Il-biċċa l-kbira tal-individwi kellhom fatturi pronostiċi ċitoġeniċi avversi: 43.2% kellhom tħassir kromosomali ta’ 17p u/jew mutazzjoni fil-proteina 53 tat-tumur (TP53 - tumour protein 53), u 83.6% kellhom ġeni mingħajr mutazzjoni għar-reġjun varjabbli tal-katina tqila tal- immunoglubulina (IGHV - immunoglobulin heavy chain variable region). Iż-żmien medjan mid- dijanjosi ta’ CLL sa randomisation kien ta’ 8.5 snin. L-individwi kellhom punteġġ ta’ Skala Kumulattiva tal-Klassifikazzjoni tal-Marda (CIRS - Cumulative Illness Rating Scale) medjan ta’ 8.

L-għadd medjan ta’ terapiji preċedenti kien ta’ 3.0. Kważi l-individwi kollha (95.9%) kienu rċevew antikorpi monoklonali anti-CD20 qabel. Il-punt finali primarju kien sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS - progression free survival). Riżultati tal-effikaċja huma murija fil-qosor f’Tabelli 3 u 4. Il-kurva ta’ Kaplan-Meier għal PFS hi pprovduta f’Figura 1.

Meta mqabbla ma’ rituximab + plaċebo, il-kura b’idelalisib + rituximab wasslet għal titjib statistikament sinifikanti u li jagħmel sens mil-lat kliniku fil-benesseri kliniku, il-benesseri soċjali, il- benesseri funzjonali, kif ukoll fis-sottoskali speċifiċi għal-lewkimja tal-Evalwazzjoni Funzjonali tal-

Kura għall-Kanċer: strumenti tal-Lewkemija (FACT-LEU - Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia), u f’titjib statistikament sinifikanti u li jagħmel sens mil-lat kliniku fl-ansjetà, depressjoni u attivitajiet normali kif imkejla mill-istrument EuroQoL Five-Dimensions (EQ-5D).

Tabella 3: Riżultati tal-effikaċja mill-istudju 312-0116

 

 

 

 

Idelalisib + R

Plaċebo + R

 

 

 

 

N = 110

N = 110

PFS Medjan (xhur) (95% CI)

19.4 (12.3, NR)

6.5 (4.0, 7.3)

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu

0.15 (0.09, 0.24)

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

Valur p

< 0.0001

ORR* n (%) (95% CI)

92 (83.6%) (75.4, 90.0)

17 (15.5%) (9.3, 23.6)

 

 

 

Proporzjon ta’ odds 95% CI)

27.76 (13.40, 57.49)

 

 

 

Valur p

< 0.0001

LNR** n/N (%) (95% CI)

102/106 (96.2%) (90.6,

7/104 (6.7%) (2.7, 13.4)

 

 

 

 

99.0)

 

 

 

 

Proporzjon ta’ odds 95% CI)

225.83 (65.56, 777.94)

 

 

 

Valur p

< 0.0001

OS^ Medjan (xhur) (95% CI)

NR (NR, NR)

20.8 (14.8, NR)

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu

0.34 (0.19, 0.60)

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

Valur p

0.0001

CI: intervall ta’ kunfidenza; R: rituximab; n: l-għadd ta’ individwi li rrispondew, N: l-għadd ta’ individwi f’kull grupp; NR: ma ntlaħaqx. L-analiżi ta’ PFS, ir-rata ta’ rispons globali (ORR - overall response rate) u r-rata ta’ rispons tal-glandoli limfatiċi (LNR - lymph node response rate) kienu bbażati fuq evalwazzjoni minn kumitat ta’ analiżi indipendenti (IRC - independent review committee).

*ORR definit bħala l-proporzjon ta’ individwi li kisbu rispons totali (CR – complete response) jew rispons parzjali (PR - partial response) abbażi tal-kriterji ta’ rispons tan-National Comprehensive Cancer Network

(NCCN) tal-2013 u Cheson (2012).

**LNR definit bħala l-proporzjoni ta’ individwi li kisbu tnaqqis ta’ ≥ 50% fit-total tal-multiplikazzjoni tal-akbar dijametri perpendikulari ta’ leżjonijiet indiċi. F’din l-analiżi ġew inklużi biss individwi li kellhom kemm valutazzjonijiet fil-linja bażi kif ukoll ≥ valutazzjoni waħda li setgħet tiġi evalwata wara l-linja bażi.

^ Analiżi tas-sopravivenza globali (OS – overall survival) tinkludi dejta minn individwi li rċivew plaċebo + R fl- istudju 312-0116 u sussegwentement irċievew idelalisib fi studju ta’ estensjoni, ibbażat fuq analiżi intent-to-treat.

Tabella 4: Sommarju tal-PFS u r-rati ta’ rispons f’sottogruppi speċifikati minn qabel mill- istudju 312-0116

 

 

Idelalisib + R

 

Plaċebo + R

Tħassir ta’ 17p/mutazzjoni ta’ TP53

N = 46

 

N = 49

 

 

 

 

 

 

 

 

Medjan ta’ PFS (xhur) (95% CI)

NR (12.3, NR)

 

4.0

(3.7,

5.7)

 

 

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)

0.13

(0.07, 0.27)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

84.8% (71.1, 93.7)

12.2

(4.6,

24.8)

IGHV mingħajr mutazzjoni

N = 91

N = 93

 

 

 

 

 

Medjan ta’ PFS (xhur) (95% CI)

19.4 (13.9, NR)

5.6 (4.0, 7.2)

 

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)

0.14 (0.08, 0.23)

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

82.4% (73.0, 89.6)

15.1% (8.5, 24.0)

Età ≥ 65 sena

N = 89

N = 83

 

 

 

 

 

Medjan ta’ PFS (xhur) (95% CI)

19.4 (12.3, NR)

5.7 (4.0, 7.3)

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)

0.14 (0.08, 0.25)

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

84.3% (75.0, 91.1)

16.9% (9.5, 26.7)

 

 

 

 

CI: intervall ta’ kunfidenza; R: rituximab; N: l-għadd ta’ individwi f’kull grupp; NR: ma ntlaħaqx

Figura 1: Kurva ta’ Kaplan-Meier ta’ PFS minn studju 312-0116 (popolazzjoni intent-to-treat)

Sopravivenza mingħajr progressjoni (%)

Żmien (xhur)

N f’riskju (Avvenimenti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Idelalisib + R 110 (0)

101 (3)

93 (7)

73 (9)

59 (14)

31 (19)

20 (21)

9 (24)

7 (24)

4 (24)

1 (25)

0 (25)

Placebo + R 110 (0)

84 (21)

48 (38)

29 (46)

20 (53)

9 (63)

4 (67)

1 (69)

0 (70)

0 (70)

0 (70)

0 (70)

Sinjal solidu: idelalisib + R (N = 110), sinjal maqtugħ: plaċebo + R (N = 110) R: rituximab; N: l-għadd ta’ individwi f’kull grupp

L-analiżi ta’ PFS ġiet ibbażata fuq evalwazzjoni minn IRC. Għal individwi fil-grupp tal-plaċebo + R, is- sommarju jinkludi dejta sal-ewwel dożaġġ ta’ idelalisib fi studju ta’ estensjoni.

Fl-istudju 101-08/99 ħadu sehem 64 individwu b’CLL li ma kinitx ikkurata qabel, fosthom 5 individwi b’limfoma limfoċitika żgħira (SLL - small lymphocytic lymphoma). L-individwi rċevew idelalisib

150 mg darbtejn kuljum u rituximab 375 mg/m2 BSA fil-ġimgħa għal 8 dożi. L-ORR kienet ta’ 96.9%, b’12-il CRs (18.8%) u 50 PRs (78.1%); inkluż 3 CRs u 6 PRs fl-individwi bi tħassir ta’ 17p u/jew mutazzjoni ta’ TP53 u 2 CRs u 34 PRs f’individwi b’IGHV mingħajr mutazzjoni. It-tul medjan tar- rispons (DOR – duration of response) ma ntlaħaqx.

Idelalisib f’kombinazzjoni ma’ ofatumumab

Studju 312-0119 kien studju randomised ta’ Fażi 3, open-label, multiċentriku, b’grupp parallel, li sar fuq 261 individwu b’CLL ikkurati fil-passat, li kellhom limfadenopatija li setgħet titkejjel, kienu jeħtieġu l-kura, u kellhom progressjoni ta’ CLL < 24 xahar minn meta lestew l-aħħar terapija preċedenti. L-individwi kienu randomised fi proporzjon ta’ 2:1 biex jirċievu idelalisib 150 mg darbtejn kuljum u 12-il infużjoni ta’ ofatumumab fuq perjodu ta’ 24 ġimgħa, jew 12-il infużjoni ta’ ofatumumab biss fuq perjodu ta’ 24 ġimgħa. L-ewwel infużjoni ta’ ofatumumab ingħatat f’doża ta’ 300 mg u tkompliet f’doża ta’ jew 1,000 mg fil-grupp ta’ idelalisib + ofatumumab, jew f’doża ta’ 2,000 mg fil-grupp ta’ ofatumumab biss, kull ġimgħa għal 7 dożi, u mbagħad kull 4 ġimgħat għal

4 dożi. Idelalisib ittieħed sakemm il-marda pprogressat jew kien hemm tossiċità inaċċettabbli.

L-età medjana kienet ta’ 68 sena (medda: 61 sa 74) b’64.0% tal-individwi li kellhom aktar minn

65 sena; 71.3% kienu rġiel, u 84.3% kienu bojod; 63.6% kellhom stadju Rai ta’ III jew IV, u 58.2% kellhom Binet Stadju Ċ. Il-biċċa l-kbira tal-individwi kellhom fatturi pronjostiċi ċitoġenetiċi avversi: 39.5% kellhom tħassir kromosomali 17p u/jew mutazzjoni TP53, u 78.5% kellhom ġeni mingħajr

mutazzjoni għal IGHV. Iż-żmien medjan mid-dijanjosi kien ta’ 7.7 snin. L-individwi kellhom punteġġ medjan ta’ CIRS ta’ 4. L-għadd medjan ta’ terapiji preċedenti kien ta’ 3.0. Il-punt finali primarju kien PFS. Riżultati tal-effikaċja huma murija fil-qosor f’Tabelli 5 u 6. Il-kurva ta’ Kaplan-Meier għal PFS hi pprovduta f’Figura 2.

Tabella 5: Riżultati tal-effikaċja mill-istudju 312-0119

 

 

 

 

Idelalisib + O

 

Ofatumumab

 

 

 

 

N = 174

 

N = 87

PFS Medjan (xhur) (95% CI)

16.3 (13.6, 17.8)

 

8.0 (5.7, 8.2)

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu

0.27 (0.19, 0.39)

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Valur p

< 0.0001

ORR* n (%) (95% CI)

131 (75.3%) (68.2, 81.5)

 

16 (18.4%) (10.9, 28.1)

 

 

 

Proporzjon ta’ odds (95%

15.94 (7.8, 32.58)

 

 

 

CI)

 

 

 

 

 

 

Valur p

< 0.0001

LNR** n/N (%) (95% CI)

153/164 (93.3%) (88.3, 96.6)

 

4/81 (4.9%) (1.4, 12.2)

 

 

 

Proporzjon ta’ odds

486.96 (97.91, 2,424.85)

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Valur p

< 0.0001

OS Medjan (xhur) (95% CI)

20.9 (20.9, NR)

 

19.4 (16.9, NR)

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu

0.74 (0.44, 1.25)

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Valur p

0.27

 

CI: intervall ta’ kunfidenza; O: ofatumumab; n: l-għadd ta’ individwi li rrispondew; N: l-għadd ta’ individwi f’kull grupp; NR: ma ntlaħaqx. L-analiżi ta’ PFS, ir-rata ta’ rispons globali (ORR) u r-rata ta’ rispons tal-glandoli limfatiċi (LNR) kienu bbażati fuq evalwazzjoni minn kumitat ta’ analiżi indipendenti (IRC).

*ORR definit bħala l-proporzjon ta’ individwi li kisbu rispons totali (CR) jew rispons parzjali (PR) u żammew ir-rispons tagħhom għal mill-inqas 8 ġimgħat.

**LNR definit bħala l-proporzjoni ta’ individwi li kisbu tnaqqis ta’ ≥ 50% fit-total tal-multiplikazzjoni tal-akbar dijametri perpendikulari ta’ leżjonijiet indiċi. F’din l-analiżi ġew inklużi biss individwi li kellhom kemm valutazzjonijiet fil-linja bażi kif ukoll ≥ valutazzjoni waħda li setgħet tiġi evalwata wara l-linja bażi.

Tabella 6: Sommarju tal-PFS u rati ta’ rispons f’sottogruppi speċifikati minn qabel mill- istudju 312-0119

 

 

Idelalisib + O

Ofatumumab

Tħassir ta’ 17p/mutazzjoni ta’ TP53

N = 70

N = 33

 

 

 

 

 

Medjan ta’ PFS (xhur)

13.7 (11.0, 17.8)

5.8 (4.5, 8.4)

 

(95% CI)

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)

0.32 (0.18, 0.57)

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

72.9% (60.9, 82.8)

15.2% (5.1, 31.9)

IGHV mingħajr mutazzjoni

N = 137

N = 68

 

 

 

 

 

Medjan ta’ PFS (xhur)

14.9 (12.4, 17.8)

7.3 (5.3, 8.1)

 

(95% CI)

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu

0.25 (0.17, 0.38)

 

(95% CI)

 

 

 

ORR (95% CI)

74.5% (66.3, 81.5)

13.2% (6.2, 23.6)

Età ≥ 65 sena

N = 107

N = 60

 

 

 

 

 

Medjan ta’ PFS (xhur)

16.4 (13.4, 17.8)

8.0 (5.6, 8.4)

 

(95% CI)

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)

0.30 (0.19, 0.47)

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

72.0% (62.5, 80.2)

18.3% (9.5, 30.4)

 

 

 

 

CI: intervall ta’ kunfidenza; O: ofatumumab; N: għadd ta’ individwi f’kull grupp

Figura 2: Kurva ta’ Kaplan-Meier ta’ PFS minn studju 312-0119 (popolazzjoni intent-to-treat)

Sopravivenza ħielsa mill-progressjoni (%)

Żmien (xhur)

N f’riskju (Avvenimenti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Idelalisib + O 174

(0)

(6)

(13)

(22)

(31)

(45)

(57)

(67)

(70)

7 (76)

1 (76)

0 (76)

Ofatumumab

(0)

(14)

(21)

(30)

(34)

(49)

(51)

(52)

(52)

2 (54)

0 (54)

0 (54)

Sinjal solidu: idelalisib + O (N = 174), sinjal maqtugħ: ofatumumab (N = 87)

O: ofatumumab; N: l-għadd ta’ individwi f’kull grupp

Effikaċja klinika f’limfoma follikulari

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ idelalisib kienu evalwati fi studju kliniku b’fergħa unika u multiċentriku (studju 101-09) li sar fuq 125 individwu b’limfoma indolenti mhux ta’ Hodgkin taċ-ċellula B (iNHL – indolent non-Hodgkin lymphoma), inkluż: FL, n = 72; SLL, n = 28; limfoma limfoplasmaċitika/makroglobulinemija ta’ Waldenström [LPL/WM - lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macroglobulinaemia], n = 10; u limfoma taż-żona marġinali [MZL - marginal zone lymphoma], n = 15). L-individwi kollha kienu reżistenti għal rituximab u 124

mill-125 individwu kienu reżistenti għal mill-inqas sustanza alkilatika waħda. Mija u tnax (89.6%)-il individwu kienu reżistenti għall-aħħar kors tagħhom qabel ma daħlu fl-istudju.

Mill-125 individwu li ħadu sehem, 80 (64%) kienu rġiel, l-età medjana kienet ta’ 64 sena (firxa: 33 sa 87), u 110 (89%) kienu bojod. Individwi li rċevew 150 mg ta’ idelalisib darbtejn kuljum mill-ħalq sakemm kien hemm evidenza li l-marda tipprogressa jew tossiċità inaċċettabbli.

Il-punt finali primarju kien l-ORR definit bħala l-proporzjon ta’ individwi li kisbu CR jew PR (abbażi tal-Kriterji Riveduti ta’ Rispons għal Limfoma Malinna [Cheson]), u, għall-individwi b’makroglobulinemija ta’ Waldenström, rispons minuri (MR - minor response) (abbażi tal- Valutazzjoni tar-Rispons għal makroglobulinemija ta’ Waldenström [Owen]). Id-DOR kien punt finali sekondarju u kien definit bħala ż-żmien mill-ewwel rispons dokumentat (CR, PR, jew MR) għall- ewwel dokumentazzjoni tal-progressjoni tal-marda jew mewt minn kwalunkwe kawża. Ir-riżultati tal- effikaċja huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 7.

Tabella 7: Sommarju tar-rispons f’individwi b’FL li rċevew kura b’idelalisib (evalwazzjoni IRC)

Karatteristika

Individwi tal-istudju

 

n (%)

ORR (limfoma follikulari)*

(54.2)

95% CI

42.0 – 66.0

ORR (l-individwi kollha)*

(56.8)

95% CI

47.6 – 65.6

Kategorija ta’ rispons (limfoma follikulari)*

 

 

CR

(8.3)

PR

(45.8)

CI: intervall ta’ kunfidenza, n: l-għadd ta’ individwi li rrispondew

* Rispons kif stabbilit minn kumitat ta’ analiżi indipendenti (IRC - independent review committee) fejn ORR = rispons totali (CR) + rispons parzjali (PR).

Id-DOR medjan għall-individwi kollha kien ta’ 12.5 xhur (12.5 xhur għal individwi b’SLL, u ma ntlaħaqx għal individwi b’FL, LPL/WM u MZL). Fost il-122 individwu li kellhom glandoli limfatiċi li setgħu jitkejlu kemm fil-linja bażi kif ukoll wara l-linja bażi, 67 individwu (54.9%) kisbu tnaqqis ta’ ≥ 50% mil-linja bażi fit-total tal-multiplikazzjoni tad-dijametri (SPD - sum of the products of the diameters) ta’ leżjonijiet indiċi. Mill-individwi li ma rrispondewx, 10 (8.0%) kellhom marda progressiva bħala l-aħjar rispons, u 2 (1.6%) ma setgħux jiġu evalwati. L-OS medjan, li jinkludi follow-up fit-tul għall-125 individwu kollha, kien ta’ 20.3 xhur.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’idelalisib f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ neoplażmi maturi taċ- ċellula B (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-għoti ta’ doża unika ta’ idelalisib mill-ħalq, il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plasma kienu osservati minn sagħtejn sa 4 sigħat wara d-doża taħt kondizzjonijiet mitmugħa u wara 0.5 sa 1.5 siegħa taħt kondizzjonijiet ta’ sawm.

Wara għoti ta’ 150 mg darbtejn kuljum ta’ idelalisib, il-medda tas-Cmax medja u tal-AUC medja fi stat fiss kienu 1,953 (272; 3,905) ng/mL u 10,439 (2,349; 29,315) ng•h/mL għal idelalisib u 4,039 (669; 10,897) ng/mL u 39,744 (6,002; 119,770) ng•h/mL għal GS-563117, rispettivament. L-esponimenti fil-plażma (Cmax u AUC) għal idelalisib huma bejn wieħed u ieħor proporzjonali għal doża bejn 50 mg u 100 mg u inqas milli proporzjonali mad-doża ogħla minn100 mg.

Effetti tal-ikel

Relattiv għall-kondizzjonijiet ta’ sawm, l-għoti fi stadju bikri ta’ żvilupp ta’ formulazzjoni tal-kapsula ta’ idelalisib ma’ ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam ma wassal għall-ebda tibdil fis-Cmax u żieda ta’ 36% fl-AUCinf medju. Idelalisib jista' jingħata mal-ikel jew mhux mal-ikel.

Distribuzzjoni

Idelalisib huwa 93% sa 94% marbut mal-proteini tal-plasma tal-bniedem f’konċentrazzjonijiet osservati klinikament. Il-proporzjon medju tal-konċentrazzjoni tad-demm għall-plasma kien ta’ madwar 0.5. Il-volum apparenti ta’ distribuzzjoni għal idelalisib (medju) kien madwar 96 L.

Bijotrasformazzjoni

Idelalisib huwa metabolizzat primarjament permezz ta’ aldehyde oxidase, u fuq livell inqas permezz ta’ CYP3A u UGT1A4. Il-metabolit primarju u l-uniku wieħed li jiċċirkola, GS-563117, huwa inattiv kontra PI3Kδ.

Eliminazzjoni

Il-half-life tal-eliminazzjoni terminali ta’ idelalisib kienet ta’ 8.2 (medda: 1.9; 37.2) sigħat u l- eliminazzjoni apparenti ta’ idelalisib kienet ta’ 14.9 (medda: 5.1; 63.8) L/h wara l-għoti ta’ idelalisib 150 mg darbtejn kuljum mill-ħalq. Wara doża unika ta’ 150 mg ta’ idelalisib ittikkettat b’[14C] mill-

ħalq, madwar 78% u 15% kien eliminat fl-ippurgar u fl-awrina, rispettivament. Idelalisib mhux mibdul ammonta għal 23% tar-radjuattività totali rkuprata fl-awrina fuq 48 siegħa u 12% tar-radjuattività totali rkuprata fl-ippurgar fuq 144 siegħa.

Dejta dwar l-interazzjonijiet in vitro

Dejta in vitro indikat li idelalisib mhuwiex inibitur tal-enzimi metabolizzanti CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, jew UGT1A1, jew tat-trasportaturi OAT1, OAT3, jew OCT2.

GS-563117 mhuwiex inibitur tal-enzimi metabolizzanti CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 jew UGT1A1, jew tat-trasportaturi P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, jew OCT2.

Popolazzjonijiet speċjali

Sess u razza

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni indikat li s-sess u r-razza ma kellhom l-ebda effett klinikament rilevanti fuq l-espożizzjonijiet għal idelalisib jew GS-563117.

Anzjani

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni indikat li l-età ma kellha l-ebda effett klinikament rilevanti fuq l-espożizzjonijiet għal idelalisib jew GS-563117, inklużi individwi anzjani (età minn 65 sena ’l fuq), meta mqabbla ma’ individwi iżgħar.

Indeboliment renali

Sar studju tal-farmakokinetika u s-sigurtà ta’ idelalisib fuq individwi f’saħħithom u fuq individwi b’indeboliment renali sever (CrCl stmata 15 sa 29 mL/min). Wara l-għoti ta’ doża unika ta’ 150 mg, ma kien osservat l-ebda tibdil klinikament rilevanti fl-espożizzjonijiet għal idelalisib jew GS-563117 f’individwi b’indeboliment renali sever meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom.

Indeboliment epatiku

Sar studju tal-farmakokinetika u s-sigurtà ta’ idelalisib fuq individwi f’saħħithom u fuq individwi b’indeboliment epatiku moderat (Child-Pugh Klassi B) jew sever (Child-Pugh Klassi Ċ). Wara doża unika ta’ 150 mg, l-AUC ta’ idelalisib (total, i.e., marbuta flimkien ma’ mhux marbuta) kienet ~60% ogħla f’indeboliment moderat u sever meta mqabbla ma’ kontrolli mqabbla. L-AUC ta’ idelalisib (mhux marbut), wara li jiġu kkunsidrati d-differenzi fit-twaħħil mal-proteina, kien ta’ ~80%

(1.8 darbiet) ogħla f’indeboliment moderat u ~152% (2.5 darbiet) ogħla f’indeboliment sever meta pparagunat ma’ kontrolli mqabbla.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ idelalisib f’individwi pedjatriċi ma ġietx stabbilita (ara sezzjoni 4.2).

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità minn dożi ripetuti

Idelalisib wassal għal tnaqqis tal-limfojde fil-milsa, timu, nodi limfatiċi u tessut tal-limfojde assoċjat mal-imsaren. B’mod ġenerali, żoni dipendenti fuq il-B-limfoċiti kienu affettwati aktar minn żoni dipendenti fuq it-T-limfoċiti. Fil-firien, idelalisib għandu l-potenzjal li jinibixxi risponsi ta’ antikorpi T-dipendenti. Madankollu, idelalisib ma inibixxix ir-rispons tal-ospitu normali għal Staphylococcus aureus u ma ħarrax l-effett majelosuppressiv ta’ cyclophosphamide. Idelalisib mhuwiex meqjus li għandu attività immunosuppressiva wiesgħa.

Idelalisib wassal għal tibdiliet infjammatorji kemm fil-firien kif ukoll fil-klieb. Fi studji li damu sa 4

ġimgħat fil-firien u fil-klieb, ġiet osservata nekrożi epatika f’7 u 5 darbiet l-esponiment uman ibbażat fuq l-AUC, rispettivament. Iż-żidiet fit-transaminase fis-serum ikkorrelaw man-nekrożi epatika fil- klieb, iżda ma ġewx osservati fil-firien. Ebda indeboliment epatiku jew żieda kronika fit-transaminase ma ġiet osservata fil-firien jew fil-klieb fi studji li damu 13-il ġimgħa jew aktar.

Effett tossiku fuq il-ġeni

Idelalisib ma kkawżax mutazzjonijiet fl-analiżi tal-mutaġenesi fil-mikrobi (Ames), ma kienx klastoġeniku fl-analiżi in vitro tal-aberrazzjoni tal-kromożomi bl-użu ta’ limfoċiti tad-demm periferali tal-bniedem, u ma kellux effett tossiku fuq il-ġeni fl-istudju in vivo tal-mikronukleji tal-firien.

Karċinoġeniċità

Ma sarux studji dwar il-karċinoġeniċità b’idelalisib.

Effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u fuq l-iżvilupp

Fi studju tal-iżvilupp embrijofetali fil-firien, ġew osservati telf miżjud wara l-impjantazzjoni, malformazzjonijiet (nuqqas ta’ vertebri kawdali u f’xi każijiet ukoll tal-vertebri sakrali), varjazzjonijiet skeletriċi u piż tal-ġisem tal-fetu aktar baxx. Il-malformazzjonijiet ġew osservati f’esponimenti li kienu minn 12-il darba ogħla mill-espożizzjoni tal-bniedem ibbażat fuq l-AUC. L-effetti fuq l-iżvilupp embrijofetali ma ġewx investigati fit-tieni speċi.

Id-deġenerazzjoni tat-tubuli seminiferużi fit-testikoli ġiet osservata fi studji b’dożi ripetuti ta’ ġimagħtejn sa 13-il ġimgħa fi klieb u firien, iżda mhux fi studji ta’ 26 ġimgħa u li damu iktar. Fi studju dwar il-fertilità fil-firien irġiel, ġie osservat tnaqqis fil-piż tal-epididimu u l-piż tat-testikoli iżda mingħajr l-ebda effetti avversi fuq il-parametri tat-tgħammir jew tal-fertilità, u l-ebda deġenerazzjoni jew telf fl-ispermatoġenesi ma ġiet osservata. Il-fertilità fin-nisa ma ġietx affettwata fil-firien.

Fototossiċità

Evalwazzjoni ta’ fototossiċità potenzjali fir-razza ta’ ċelluli fibroblast murine embrijoniċi BALB/c 3T3 ma kinitx konklussiva għal idelalisib minħabba ċitotossiċità fl-assaġġ in vitro. Il- metabolit maġġuri, GS-563117, jista’ jtejjeb il-fototossiċità meta ċ-ċelluli jiġu esposti fl-istess ħin għad-dawl tal-UVA. Hemm riskju potenzjali li idelalisib, permezz tal-metabolit maġġuri tiegħu, GS-563117, jista’ jikkawża fotosensittività f’pazjenti kkurati.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Microcrystalline cellulose

Hydroxypropyl cellulose (E463)

Croscarmellose sodium

Sodium starch glycolate

Magnesium stearate

Kisja b’rita

Polyvinyl alcohol (E1203)

Macrogol 3350 (E1521)

Titanium dioxide (E171)

Talc (E553B)

Sunset yellow FCF (E110)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-polyethylene ta’ densità għolja (HDPE - high density polyethylene), b’għatu tal- polypropylene li ma jinfetaħx mit-tfal, li fih 60 pillola miksija b’rita u qoton tal-polyester.

Kull kartuna fiha 1 flixkun.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Gilead Sciences International Ltd

Cambridge

CB21 6GT

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/938/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 18 ta’ Settembru, 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zydelig 150 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 150 mg ta’ idelalisib.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pillola roża, b’forma ovali, miksija b’rita b’dimensjonijiet ta’ 10.0 mm b’6.8 mm, imnaqqxa b’“GSI” fuq naħa waħda u “150” fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Zydelig hu indikat f’kombinazzjoni ma’ antikorp monoklonali anti-CD20 (rituximab jew ofatumumab), għall-kura ta’ pazjenti adulti b’lewkimja limfoċitika kronika (CLL - chronic lymphocytic leukaemia):

li jkunu rċevew għallinqas terapija preċedenti waħda (ara sezzjoni 4.4), jew

bħala kura tal-ewwel għazla fil-preżenza ta’ tħassir ta’ 17p jew mutazzjoni ta’ TP53 f’pazjenti li ma jkunux eliġibbli għall-ebda terapija oħra (ara sezzjoni 4.4).

Zydelig hu indikat bħala monoterapija għall-kura ta’ pazjenti adulti b’limfoma follikulari (FL – follicular lymphoma) li hija reżistenti għal żewġ linji ta’ kura preċedenti (ara sezzjoni 4.4).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura b’Zydelig għandha ssir minn tabib b’esperjenza fl-użu ta’ terapiji kontra l-kanċer.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ Zydelig hija ta’ 150 mg, li tittieħed mill-ħalq, darbtejn kuljum. Il-kura għandha titkompla sakemm il-marda tipprogressa jew ikun hemm tossiċità inaċċettabbli.

Jekk il-pazjent jaqbeż doża ta’ Zydelig sa 6 sigħat mill-ħin li normalment tittieħed, il-pazjenti għandu jieħu d-doża maqbuża malajr kemm jista' jkun u jkompli bl-iskeda normali tad-dożaġġ. Jekk il-pazjent jaqbeż doża b’aktar minn 6 sigħat, il-pazjent m’għandux jieħu d-doża maqbuża u sempliċement għandu jkompli bl-iskeda tas-soltu ta’ dożaġġ.

Modifikazzjoni tad-doża

Żieda fit-transaminases tal-fwied

Il-kura b’Zydelig għandha titwaqqaf f’każ ta’ żieda fl-aminotransferase ta’ Grad 3 jew 4 (alanine aminotransferase [ALT]/aspartate aminotransferase [AST] > 5 x il-limitu ta’ fuq tan-normal [ULN -

upper limit of normal]). Ladarba l-valuri jkunu reġgħu lura għal Grad 1 jew anqas (ALT/AST

≤ 3 x ULN), il-kura tista’ terġa’ tinbeda ’100 mg darbtejn kuljum.

Jekk l-avveniment ma jerġax iseħħ, id-doża tista' terġa’ tiżdied għal 150 mg darbtejn kuljum fid- diskrezzjoni tat-tabib li qed jikkura.

Jekk l-avveniment jerġa’ jseħħ, il-kura b’Zydelig għandha titwaqqaf sakemm il-valuri jirritornaw għal Grad 1 jew anqas, u wara dan jista' jiġi kkunsidrat li jerġa’ jinbeda b’100 mg darbtejn kuljum fid- diskrezzjoni tat-tabib (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Dijarea/kolite

Il-kura b’Zydelig għandha titwaqqaf f’każ ta’ dijarea/kolite ta’ Grad 3 jew 4. Ladarba d-dijarea/kolite tkun reġgħet lura għal Grad 1 jew anqas, il-kura tista’ terġa’ tinbeda b’100 mg darbtejn kuljum. Jekk id-dijarea/kolite ma terġax isseħħ, id-doża tista’ terġa’ tiżdied għal 150 mg darbtejn kuljum fid- diskrezzjoni tat-tabib li qed jikkura (ara sezzjoni 4.8).

Pulmonite

Il-kura b’Zydelig għandha titwaqqaf f’każ ta’ pulmonite ssuspettata. Ġaladarba l-pulmonite tkun għaddiet u jekk il-kura mill-ġdid tkun xierqa, bidu mill-ġdid tal-kura b’100 mg darbtejn kuljum jista’ jiġi kkunsidrat (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Raxx

Il-kura b’Zydelig għandha titwaqqaf fil-każ ta’ raxx ta’ Grad 3 jew 4. Ladarba r-raxx ikun reġa' lura għal Grad 1 jew anqas, il-kura tista’ terġa’ tinbeda b’100 mg darbtejn kuljum. Jekk ir-raxx ma jerġax iseħħ, id-doża tista’ terġa’ tiżdied għal 150 mg darbtejn kuljum fid-diskrezzjoni tat-tabib li qed jikkura (ara sezzjoni 4.8).

Newtropenija

Il-kura b’Zydelig għandha titwaqqaf f’pazjenti waqt li l-għadd assolut tan-newtrofili (absolute neutrophil count, ANC) jkun taħt 500 kull mm3. L-ANC għandu jiġu mmonitorjat mill-inqas kull ġimgħa sakemm l-ANC ikun ≥ 500 għal kull mm3 meta l-kura tkun tista’ terġa’ titkompla f’doża ta’

100 mg darbtejn kuljum (ara sezzjoni 4.4).

ANC 1,000 sa < 1,500/mm3

ANC 500 sa < 1,000/mm3

ANC < 500/mm3

 

 

 

Żomm l-istess dożaġġ ta’

Żomm l-istess dożaġġ ta’

Interrompi d-dożaġġ ta’

Zydelig.

Zydelig.

Zydelig.

 

Immonitorja l-ANC mill-inqas

Immonitorja l-ANC mill-inqas

 

darba f’ġimgħa.

darba f’ġimgħa sa meta jkun

 

 

hemm ANC ≥ 500/mm3,

 

 

imbagħad tkun tista’ terġa’ tibda

 

 

Zydelig f’doża ta’ 100 mg

 

 

darbtejn kuljum.

Popolazzjonijiet speċjali ta’ pazjenti

Anzjani

L-ebda aġġustament speċifiku fid-doża ma huwa meħtieġ għal pazjenti anzjani (b’età ≥ 65 sena) (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment renali

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment renali ħafif, moderat, jew sever (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment epatiku

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ meta tinbeda kura b’Zydelig f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat, iżda monitoraġġ intensifikat ta’ reazzjonijiet avversi hu rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Hemm dejta insuffiċjenti biex isiru rakkomandazzjonijiet dwar id-doża għal pazjenti b’indeboliment epatiku sever. Għalhekk, kawtela hija rakkomandata meta Zydelig jingħata f’din il-popolazzjoni u monitoraġġ intensifikat ta’ reazzjonijiet avversi hu rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Zydelig fit-tfal taħt l-età ta’ 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Zydelig huwa għal użu orali. Il-pazjenti għandhom jingħataw struzzjonijiet biex jibilgħu l-pillola sħiħa. Il-pillola miksija b’rita m’għandhiex tintmagħad jew titfarrak. Il-pillola miksija b’rita tista’ tittieħed mal-ikel jew mhux mal-ikel (ara sezzjoni 5.2).

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet serji

Il-kura b’Zydelig m’għandhiex tinbeda f’pazjenti li jkollhom kwalunkwe evidenza ta’ infezzjoni sistemika batterjali, fungali, jew virali attwali.

Infezzjonijiet serji u fatali seħħew b’idelalisib, li jinkludu infezzjonijiet opportunistiċi bħal pnewmonja Pneumocystis jirovecii (PJP) u cytomegalovirus (CMV). Għalhekk, għandha tingħata profilassi għal

PJP lill-pazjenti kollha matul il-perjodu kollu tal-kura b’idelalisib, u għal perjodu ta’ xahrejn sa 6 xhur wara li titwaqqaf. It-tul ta’ profilassi wara l-kura għandu jkun ibbażat fuq ġudizzju kliniku u jista’ jikkunsidra fatturi ta’ riskju tal-pazjent bħal kura b’kortikosterojdi fl-istess ħin u newtropenija fit-tul (ara sezzjoni 4.8).

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali u sintomi respiratorji matul il-perjodu kollu tal- kura. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jirrappurtaw sintomi respiratorji ġodda immedjatament.

Monitoraġġ kliniku u tal-laboratorju regolari għal infezzjoni b’CMV huwa rakkomandat f’pazjenti b’seroloġija pożittiva għal CMV fil-bidu tal-kura b’idelalisib jew b’evidenza oħra ta’ infezzjoni b’CMV fil-passat. Pazjenti b’viremija b’CMV mingħajr sinjali kliniċi ta’ infezzjoni ta’ CMV assoċjati magħha għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni. Għall-pazjenti b’evidenza ta’ viremija b’CMV u sinjali kliniċi ta’ infezzjoni ta’ CMV, wieħed għandu jikkunsidra li jinterrompi idelalisib sakemm l- infezzjoni tgħaddi. Jekk il-benefiċċji ta’ tkomplija ta’ idelalisib jiġu kkunsidrati li jiżbqu r-riskji, għandu jiġi kkunsidrat l-għoti ta’ terapija preventiva għal CMV.

Newtropenija

Newtropenija li tiżviluppa minħabba l-kura ta’ grad 3 jew 4 (treatment-emergent Grade 3 or 4 neutropenia), li tinkludi newtropenija bid-deni, seħħet f’pazjenti kkurati b’idelalisib. L-għadd tad- demm għandu jiġi mmonitorjat fil-pazjenti kollha mill-inqas kull ġimagħtejn għall-ewwel 6 xhur ta’ kura b’idelalisib, u mill-inqas darba f’ġimgħa fil-pazjenti waqt li l-ANC ikun inqas minn 1,000 kull mm3 (ara sezzjoni 4.2).

Żidiet fit-transaminase

Żidiet fl-ALT u l-AST ta’ Grad 3 u 4 (> 5 x ULN) kienu osservati fi studji kliniċi ta’ idelalisib. Dawn is-sejbiet tal-laboratorju ġeneralment kienu osservati matul l-ewwel 12-il ġimgħa ta’ kura, ġeneralment kienu mingħajr sintomi, u kienu riversibbli hekk kif id-doża twaqqfet. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti reġgħu bdew il-kura b’doża aktar baxxa mingħajr rikorrenza (ara sezzjoni 4.2). L-ALT, l-AST, u l- bilirubina totali għandhom jiġu mmonitorjati fil-pazjenti kollha kull ġimagħtejn għall-ewwel 3 xhur ta’ kura, imbagħad kif indikat klinikament. Jekk ikunu osservati żidiet ta’ Grad 2 jew ogħla fl-ALT u/jew fl-AST, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati kull ġimgħa sakemm il-valuri jerġgħu jirritornaw għal

Grad 1 jew anqas.

Dijarea/kolite

Każijiet ta’ kolite severa relatata mal-mediċina seħħew relattivament tard (xhur) wara l-bidu tat- terapija, xi kultant b’aggravament mgħaġġel, imma għaddew fi żmien ftit ġimgħat hekk kif id-doża twaqqfet u b’kura sintomatika addizzjonali (eż., anti-infjammatorji bħal budesonide enteriku).

Hemm esperjenza limitata ħafna mill-kura ta’ pazjenti bi storja medika ta’ mard infjammatorju tal- imsaren.

Pulmonite

Ġew irrapportati każijiet ta’ pulmonite fi studji kliniċi ta’ idelalisib. Pazjenti b’episodji pulmonari serji li ma jwiġbux għal terapija antimikrobjali konvenzjonali għandhom jiġu evalwati għal pulmonite kkważata mill-mediċina. Jekk tiġi ssuspettata pulmonite, idelalisib għandu jiġi interrott u l-pazjenti għandhom jiġu kkurati kif xieraq. Il-kura trid titwaqqaf għal pulmonite sintomatika moderata jew severa.

Sindrome ta’ Stevens-Johnson u nekrolisi epidermali tossika

Każijiet tas-sindrome ta’ Stevens-Johnson (SJS) u nekrolisi epidermali tossika (TEN) b’riżultati fatali, ġew irrappurtati meta idelalisib ingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħrajn assoċjati ma’ dawn is-sindromi. Jekk SJS jew TEN ikunu ssuspettati, idelalisib għandu jiġi interrott immedjatament u l- pazjent għandu jiġu kkurat kif xieraq.

Indutturi ta’ CYP3A

L-esponiment għal Idelalisib jista’ jitnaqqas meta mogħti fl-istess ħin ma’ indutturi ta’ CYP3A bħal rifampicin, phenytoin, St. John’s wort (Hypericum perforatum), jew carbamazepine. Minħabba li tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’ idelalisib fil-plażma jista’ jwassal għal tnaqqis fl-effikaċja, l-għoti ta’ Zydelig flimkien ma’ indutturi moderati jew qawwija ta’ CYP3A għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.5).

Substrati ta’ CYP3A

Il-metabolit primarju ta’ idelalisib, GS-563117, hu inibitur qawwi ta’ CYP3A4. Għaldaqstant, idelalisib għandu l-potenzjal li jinteraġixxi ma’ prodotti mediċinali li jiġu metabolizzati minn CYP3A, li jista’ jwassal għal żieda fil-konċentrazzjonijiet tas-serum tal-prodott l-ieħor (ara sezzjoni 4.5). Meta idelalisib jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali oħrajn, is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott (SmPC - Summary of Product Characteristics) għall-prodott l-ieħor irid jiġi kkonsultat għar- rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti flimkien ma’ inibituri ta’ CYP3A4. Kura fl-istess ħin b’idelalisib b’substrati ta’ CYP3A b’reazzjonijiet avversi serji u/jew ta’ periklu għall-ħajja (eż., alfuzosin, amiodarone, cisapride, pimozide, quinidine, ergotamine, dihydroergotamine, quetiapine, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam) għandha tiġi evitata u prodotti mediċinali alternattivi li huma anqas sensittivi għall-inibizzjoni ta’ CYP3A4 għandhom jintużaw jekk possibbli.

Indeboliment epatiku

Monitoraġġ intensifikat ta’ reazzjonijiet avversi hu rakkomandat f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied peress li l-espożizzjoni hi mistennija li tiżdied f’din il-popolazzjoni, b’mod partikulari f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. Ebda pazjent b’indeboliment epatiku sever ma ġie inkluż fi studji kliniċi ta’ idelalisib. Kawtela hija rakkomandata meta Zydelig jingħata f’din il-popolazzjoni.

Epatite kronika

Idelalisib ma ġiex studjat f’pazjenti b’epatite kronika attiva li tinkludi epatite virali. Għandha tiġi eżerċitata l-kawtela meta Zydelig jingħata f’pazjenti b’epatite attiva.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal iridu jużaw kontraċettiv effettiv ħafna waqt li jkunu qed jieħdu idelalisib u għal xahar wara li jwaqqfu l-kura (ara sezzjoni 4.6). Nisa li jkunu jużaw kontraċettivi ormonali għandhom iżidu metodu barriera bħala t-tieni forma ta’ kontraċezzjoni billi bħalissa mhux magħruf jekk idelalisib jistax inaqqas l-effettività ta’ kontraċettivi ormonali.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Idelalisib huwa metabolizzat primarjament permezz ta’ aldehyde oxidase, u fuq livell inqas permezz ta’ CYP3A u glucuronidation (UGT1A4). Il-metabolit primarju tiegħu huwa GS-563117, li mhuwiex farmakoloġikament attiv. Idelalisib u GS-563117 huma substrati ta’ P-gp u BCRP.

L-effett ta’ prodotti mediċinali oħrajn fuq il-farmakokinetika ta’ idelalisib

Indutturi ta’ CYP3A

Studju kliniku dwar l-interazzjoni bejn il-mediċina u mediċini oħra sab li l-għoti ta’ doża waħda ta’ 150 mg idelalisib flimkien ma’ rifampicin (induttur qawwi ta’ CYP3A) wassal għal tnaqqis ta’ ~75% fl-AUCinf ta’ idelalisib. L-għoti ta’ Zydelig flimkien ma’ indutturi moderati jew qawwija ta’ CYP3A bħal rifampicin, phenytoin, St. John’s wort jew carbamazepine għandu jiġi evitat għaliex dan jista’ jwassal għal tnaqqis fl-effikaċja (ara sezzjoni 4.4).

Inibituri ta’ CYP3A/P-gp

Studju kliniku dwar l-interazzjoni bejn il-mediċina u mediċini oħra sab li l-għoti ta’ doża waħda ta’ 400 mg idelalisib flimkien ma’ 400 mg darba kuljum ketoconazole (inibitur qawwi ta’ CYP3A, P-gp u BCRP) wassal għal żieda ta’ 26% fis-Cmax u żieda ta’ 79% fl-AUCinf ta’ idelalisib. Ebda aġġustament tad-doża tal-bidu ta’ idelalisib ma huwa meqjus neċessarju meta mogħti ma’ inibituri ta’ CYP3A/P-gp, imma monitoraġġ intensifikat ta’ reazzjonijiet avversi hu rakkomandat.

L-effett ta’ idelalisib fuq il-farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali oħrajn

Substrati ta’ CYP3A

Il-metabolit primarju ta’ idelalisib, GS-563117, hu inibitur qawwi ta’ CYP3A. Studju kliniku dwar l- interazzjoni bejn il-mediċina u mediċini oħra sab li l-għoti ta’ idelalisib flimkien ma’ midazolam (substrat sensittiv ta’ CYP3A) wassal għal żieda ta’ ~140% fis-Cmax u żieda ta’ ~440% fl-AUCinf ta’ midazolam minħabba l-inibizzjoni ta’ CYP3A permezz ta’ GS-563117. L-għoti ta’ idelalisib flimkien ma’ substrati ta’ CYP3A jista' jżid l-espożizzjonijiet sistemiċi tagħhom u jżid jew itawwal l-attività terapewtika u r-reazzjonijiet avversi tagħhom. In vitro, l-inibizzjoni ta’ CYP3A4 kienet irriversibbli, u r-ritorn għall-attività tal-enzima normali hi għalhekk mistennija li tieħu diversi jiem wara li jitwaqqaf l-għoti ta’ idelalisib.

Interazzjonijiet potenzjali bejn idelalisib u prodotti mediċinali mogħtija flimkien li huma substrati ta’ CYP3A huma elenkati f’Tabella 1 (żieda hi indikata bħala “”). Din il-lista mhijiex kompluta u hi maħsuba biex isservi bħala gwida biss. B’mod ġenerali, l-SmPC għall-prodott l-ieħor trid tiġi kkonsultata għar-rakkomandazzjonijiet dwar l-għoti flimkien ma’ inibituri ta’ CYP3A4 (ara

sezzjoni 4.4).

Tabella 1: Interazzjonijiet bejn idelalisib u prodotti mediċinali oħrajn li huma substrati ta’

CYP3A

Prodott mediċinali

Effett mistenni ta’

Rakkomandazzjoni klinika fuq l-

 

idelalisib fuq il-livelli

għoti flimkien ma’ idelalisib

 

tal-mediċina

 

ANTAGONISTI TA’ ALPHA 1-ADRENORECEPTOR

 

Alfuzosin

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Idelalisib m’għandux jingħata

 

serum

flimkien ma’ alfuzosin.

ANALĠESIĊI

 

 

Fentanyl, alfentanil, methadone,

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ b’attenzjoni tar-

buprenorphine/naloxone

serum

reazzjonijiet avversi (eż., tnaqqis

 

 

respiratorju, sedazzjoni) hu

 

 

rakkomandat.

MEDIĊINI ANTIARRITMIĊI

 

 

Amiodarone, quinidine

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Idelalisib m’għandux jingħata

 

serum

flimkien ma’ amiodarone jew

 

 

quinidine.

Bepridil, disopyramide,

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ kliniku hu rakkomandat.

lidocaine

serum

 

MEDIĊINI KONTRA L-KANĊER

 

Inibituri ta’ kinase tyrosine bħal

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ b’attenzjoni għal dawn l-

dasatinib u nilotinib, kif ukoll

serum

mediċini kontra l-kanċer hu

vincristine u vinblastine

 

rakkomandat.

MEDIĊINI KONTRA T-TAGĦQID TAD-DEMM

 

Warfarin

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Hu rakkomandat li l-proporzjon

 

serum

normalizzat internazzjonali (INR) jiġi

 

 

mmonitorjat meta jingħata flimkien u

 

 

wara t-twaqqif tal-kura b’idelalisib.

MEDIĊINI KONTRA L-KONVULŻJONIJIET

 

Carbamazepine

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Il-livelli tal-mediċini kontra l-

 

serum

konvulżjonijiet għandhom jiġu

 

 

mmonitorjati.

ANTIDEPRESSANTI

 

 

Trazodone

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Titrazzjoni b’kawtela tad-doża tal-

 

serum

antidepressant u monitoraġġ għar-

 

 

rispons tal-antidepressant huma

 

 

rakkomandati.

MEDIĊINI KONTRA L-GOTTA

 

Colchicine

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Tnaqqis fid-doża ta’ colchicine jista’

 

serum

jkun meħtieġ. Idelalisib m’għandux

 

 

jingħata flimkien ma’ colchicine lil

 

 

pazjenti b’indeboliment renali jew

 

 

epatiku.

MEDIĊINI KONTRA L-PRESSJONI GĦOLJA

 

Amlodipine, diltiazem,

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ kliniku tal-effett

felodipine, nifedipine,

serum

terapewtiku u r-reazzjonijiet avversi

nicardipine

 

hu rakkomandat.

MEDIĊINI KONTRA L-INFEZZJONIJIET

 

Antifungali

 

 

Ketoconazole, itraconazole,

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ kliniku hu rakkomandat.

posaconazole, voriconazole

serum

 

Prodott mediċinali

Effett mistenni ta’

Rakkomandazzjoni klinika fuq l-

 

idelalisib fuq il-livelli

għoti flimkien ma’ idelalisib

 

tal-mediċina

 

Antimikobatterjali

 

 

Rifabutin

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Żieda fil-monitoraġġ għal reazzjonijiet

 

serum

avversi assoċjati ma’ rifabutin li

 

 

jinkludu newtropenija u uveite hu

 

 

rakkomandat.

Inibituri tal-protease tal-HCV

 

 

Boceprevir, telaprevir

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ kliniku hu rakkomandat.

 

serum

 

Antibijotiċi macrolide

 

 

Clarithromycin, telithromycin

↑ konċentrazzjonijiet fis-

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

 

serum

clarithromycin mhu meħtieġ għal

 

 

pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi

 

 

jew b’indeboliment ħafif tal-kliewi

 

 

(tneħħija tal-krejatinina [CrCl] ta’

 

 

60-90 mL/min). Monitoraġġ kliniku

 

 

hu rakkomandat għal pazjenti b’CrCl

 

 

ta’ < 90 mL/min. Għal pazjenti b’CrCl

 

 

ta’ < 60 mL/min, antibatterjali

 

 

alternattivi għandhom jiġu

 

 

kkunsidrati.

 

 

Monitoraġġ kliniku hu rakkomandat

 

 

għal telithromycin.

MEDIĊINI ANTIPSIKOTIĊI/NEWROLETTIĊI

 

Quetiapine, pimozide

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Idelalisib m’għandux jingħata

 

serum

flimkien ma’ quetiapine jew pimozide.

 

 

Prodotti mediċinali alternattivi, bħal

 

 

olanzapine, jistgħu jiġu kkunsidrati.

ANTAGONISTI TAR-RIĊETTURI TA’ ENDOTHELIN

 

Bosentan

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Għandu jkun hemm kawtela u l-

 

serum

pazjenti għandhom jiġu osservati

 

 

b’attenzjoni għal tossiċità relatata ma’

 

 

bosentan.

ALKALOJDI TAL-ERGOT

 

 

Ergotamine, dihydroergotamine

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Idelalisib m’għandux jingħata

 

serum

flimkien ma’ ergotamine jew

 

 

dihydroergotamine.

MEDIĊINI TAL-MOVIMENT GASTROINTESTINALI

 

Cisapride

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Idelalisib m’għandux jingħata

 

serum

flimkien ma’ cisapride.

GLUKOKORTIKOJDI

 

 

Kortikosterojdi li jinġibdu man-

 

 

nifs/nażali:

 

 

Budesonide, fluticasone

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ kliniku hu rakkomandat.

 

serum

 

Budesonide orali

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ kliniku hu rakkomandat

 

serum

għal sinjali/sintomi miżjuda ta’ effetti

 

 

tal-kortikosterojdi.

Prodott mediċinali

Effett mistenni ta’

Rakkomandazzjoni klinika fuq l-

 

idelalisib fuq il-livelli

għoti flimkien ma’ idelalisib

 

tal-mediċina

 

INIBITURI TA’ HMG CO-A REDUCTASE

 

Lovastatin, simvastatin

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Idelalisib m’għandux jingħata

 

serum

flimkien ma’ lovastatin jew

 

 

simvastatin.

Atorvastatin

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ kliniku hu rakkomandat u

 

serum

doża tal-bidu aktar baxxa ta’

 

 

atorvastatin tista’ tiġi kkunsidrata.

 

 

Alternattivament, li taqleb għal

 

 

pravastatin, rosuvastatin, jew

 

 

pitavastatin jista’ jiġi kkunsidrat.

IMMUNOSOPPRESSANTI

 

 

Ciclosporin, sirolimus,

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ terapewtiku hu

tacrolimus

serum

rakkomandat.

BETAAGONIST LI JINĠIBED MAN-NIFS

 

Salmeterol

↑ konċentrazzjonijiet fis-

L-għoti fl-istess ħin ta’ salmeterol u

 

serum

idelalisib mhuwiex rakkomandat. Il-

 

 

kombinazzjoni tista’ tirriżulta f’riskju

 

 

miżjud ta’ avvenimenti avversi

 

 

kardjovaskulari assoċjati ma’

 

 

salmeterol, li jinkludu titwil tal-QT,

 

 

palpitazzjonijiet, u takikardija tas-

 

 

sinus.

INIBITURI TA’ PHOSPHODIESTERASE

 

 

 

Għal pressjoni għolja arterjali

 

 

pulmonari:

Sildenafil

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Idelalisib m’għandux jingħata

 

serum

flimkien ma’ sildenafil.

Tadalafil

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Għandu jkun hemm kawtela, li

 

serum

tinkludi konsiderazzjoni ta’ tnaqqis

 

 

fid-doża, meta tadalafil u idelalisib

 

 

jingħataw flimkien.

 

 

Għal disfunzjoni erettili:

Sildenafil, tadalafil

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Attenzjoni partikulari għandha

 

serum

tingħata u jista’ jiġi kkunsidrat tnaqqis

 

 

fid-doża meta tingħata riċetta għal

 

 

sildenafil jew tadalafil ma’ idelalisib

 

 

b’monitoraġġ miżjud għal

 

 

avvenimenti avversi.

SEDATTIVI/MEDIĊINI IPNOTIĊI

 

Midazolam (orali), triazolam

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Idelalisib m’għandux jingħata

 

serum

flimkien ma’ midazolam (orali) u

 

 

triazolam.

Buspirone, clorazepate,

↑ konċentrazzjonijiet fis-

Monitoraġġ tal-konċentrazzjoni ta’

diazepam, estazolam,

serum

sedattivi/mediċini ipnotiċi hu

flurazepam, zolpidem

 

rakkomandat u tnaqqis fid-doża jista’

 

 

jiġi kkunsidrat.

Substrati ta’ CYP2C8

In vitro, idelalisib kemm inibixxa kif ukoll induċa CYP2C8, imma mhux magħruf jekk dan jittraduċix għal effett in vivo fuq substrati ta’ CYP2C8. Il-kawtela hi rakkomandata jekk Zydelig jintuża flimkien ma’ mediċini b’indiċi terapewtiku dejjaq li huma substrati ta’ CYP2C8 (paclitaxel).

Substrati ta’ enzimi induċibbli (eż., CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 u UGT)

In vitro, idelalisib kien induttur ta’ diversi enzimi, u riskju għal esponiment imnaqqas u għalhekk effikaċja mnaqqsa ta’ substrati ta’ enzimi induċibbli bħal CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 u UGT ma jistax jiġi eskluż. Il-kawtela hi rakkomandata jekk Zydelig jintuża flimkien ma’ mediċini b’indiċi terapewtiku dejjaq li huma substrati ta’ dawn l-enzimi (warfarin, phenytoin, S-mephenytoin).

Substrati ta’ BCRP, OATP1B1, OATP1B3 u P-gp

L-għoti flimkien ta’ dożi multipli ta’ idelalisib 150 mg darbtejn kuljum lil individwi b’saħħithom irriżulta f’esponimenti komparabbli għal rosuvastatin (AUC ta’ 90% CI: 87, 121) u digoxin (AUC ta’ 90% CI: 98, 111), ma jissuġġerixxi l-ebda inibizzjoni klinikament rilevanti ta’ BCRP, OATP1B1/1B3 jew P-gp sistematiku minn idelalisib. Riskju għal inibizzjoni ta’ P-gp fil-passaġġ gastrointestinali, li jista’ jirriżulta f’esponiment miżjud ta’ substrati sensittivi għal P-gp intestinali bħal dabigatran etexilate, ma jistax jiġi eskluż.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Ibbażat fuq sejbiet fl-annimali, idelalisib jista’ jikkawża ħsara lill-fetu. In-nisa jridu jevitaw li jinqabdu tqal waqt li jkunu qed jieħdu Zydelig, u sa xahar wara li jtemmu l-kura. Għalhekk, nisa li jistgħu joħorġu tqal iridu jużaw kontraċettiv effettiv ħafna waqt li jkunu qed jieħdu Zydelig u għal xahar wara li jwaqqfu l-kura. Bħalissa mhux magħruf jekk idelalisib jistax inaqqas l-effettività ta’ kontraċettivi ormonali, u għalhekk nisa li jkunu jużaw kontraċettivi ormonali għandhom iżidu metodu barriera bħala t-tieni forma ta’ kontraċezzjoni.

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ idelalisib f’nisa tqal. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

L-użu ta’ Zydelig mhux irrikkmandat waqt it-tqala u fin-nisa li mhumiex jużaw kontraċettivi.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk idelalisib u l-metaboliti jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem.

Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż.

It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt it-trattament b’Zydelig.

Fertilità

Ma hemm l-ebda dejta disponibbli fuq il-bniedem dwar l-effett ta’ idelalisib fuq il-fertilità. Studji fuq l-annimali jindikaw il-potenzjal għal effetti ta’ ħsara ta’ idelalisib fuq il-fertilità u fuq l-iżvilupp tal- fetu (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Zydelig m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-valutazzjoni ta’ reazzjonijiet avversi hija bbażata fuq żewġ studji (studju 312-0116 u

studju 312-0119) ta’ Fażi 3 u sitt studji ta’ Fażi 1 u 2. Studju 312-0116 kien studju randomised, double-blind u kkontrollat bi plaċebo li fih 110 individwu b’CLL ikkurati fil-passat irċevew idelalisib + rituximab. Flimkien ma’ dan, 86 individwu minn dan l-istudju li kienu randomised biex jirċievu plaċebo + rituximab, komplew biex jirċievu idelalisib bħala sustanza unika fi studju ta’ estensjoni

(studju 312-0117). Studju 312-0119 kien studju randomised, ikkontrollat, open-label, li fih

173 individwu b’CLL ikkurati fil-passat, irċevew idelalisib + ofatumumab. L-istudji ta’ Fażi 1 u 2 evalwaw is-sigurtà ta’ idelalisib f’total ta’ 535 individwu b’tumuri malinni ematoloġiċi, fosthom

399 individwu li rċevew idelalisib (kwalunkwe doża) bħala sustanza unika u 136 individwu li rċevew idelalisib f’kombinazzjoni ma’ antikorp monoklonali anti-CD20 (rituximab jew ofatumumab).

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi tal-mediċina rrappurtati b’idelalisib waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ antikorpi monoklonali anti-CD20 (rituximab jew ofatumumab) huma pprovduti fil-qosor f’Tabella 2. Ir- reazzjonijiet avversi huma elenkati skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi u l-frekwenza. Il-frekwenzi huma definiti kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi tal-mediċina rrappurtati fi studji kliniċi f’individwi b’tumuri malinni ematoloġiċi li kienu qed jirċievu idelalisib

Reazzjoni

Kwalunkwe Grad

Grad ≥ 3

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

Infezzjonijiet (inkluż

Komuni ħafna

Komuni ħafna

pulmonite kkawżata minn

 

 

Pneumocystis jirovecii u

 

 

CMV)*

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Newtropenija

Komuni ħafna

Komuni ħafna

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Pulmonite

Komuni

Komuni

Disturbi gastro-intestinali

 

 

Dijarea/kolite

Komuni ħafna

Komuni ħafna

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

Żieda fit-transaminase

Komuni ħafna

Komuni ħafna

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Raxx**

Komuni ħafna

Komuni

Sindrome ta’ Stevens-Johnson/

Rari

Rari

nekrolisi epidermali tossika

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

Deni

Komuni ħafna

Komuni

Investigazzjonijiet

 

 

Żieda ta’ triglycerides

Komuni ħafna

Komuni

*Komposti minn infezzjonijiet opportunistiċi kif ukoll infezzjonijiet ikkawżati minn batterji u viruses bħal pulmonite, bronkite, u sepsi.

**Jinkludi t-termini preferuti dermatite bil-qxur, raxx, raxx eritematiku, raxx ġeneralizzat, raxx makulari, raxx makulo-papulari, raxx papulari, raxx pruritiku, disturb fil-ġilda, u raxx bil-qxur.

Deskrizzjoni tar-reazzjonijiet avversi magħżula

Infezzjonijiet (ara sezzjoni 4.4)

B’mod globali kienu osservati frekwenzi ogħla ta’ infezzjonijiet, inklużi infezzjonijiet ta’ Grad 3 u 4, fil-partijiet tal-istudju dwar idelalisib meta mqabbla mal-partijiet tal-istudju tal-kontroll tal-istudji kliniċi ta’ idelalisib. Dawk osservati bl-aktar mod frekwenti kienu infezzjonijiet fis-sistema respiratorja u avvenimenti settiċi. F’ħafna każijiet, il-patoġenu ma kienx identifikat; madankollu, kemm patoġeni konvenzjonali kif ukoll opportunistiċi, inkluż PJP u CMV, kienu fost dawk identifikati. Kważi l-infezzjonijiet kollha ta’ PJP, inklużi każijiet fatali, seħħew fl-assenza ta’ profilassi ta’ PJP. Kien hemm każijiet ta’ PJP wara li twaqqfet il-kura b’idelalisib.

Raxx

Ir-raxx kien ġeneralment ħafif għal moderat u wassal għal twaqqif tal-kura f’1.7% tal-individwi. Fi studji 312-0116/0117 u 312-0119, raxx (irrapportat bħala dermatite bil-qxur, raxx, raxx eritematiku, raxx ġeneralizzat, raxx makulari, raxx makulo-papulari, raxx papulari, raxx pruritiku u disturb fil- ġilda) li seħħ fi ’28.3% tal-individwi li rċivew idelalisib + antikorp monoklonali anti-CD20 (rituximab jew ofatumumab) u 7.7% li rċivew antikorp monoklonali anti-CD20 biss (rituximab jew ofatumumab). Minn dawn, 4.9% li rċivew idelalisib + antikorp monoklonali anti-CD20 (rituximab jew ofatumumab) u 1.0% li rċivew antikorp monoklonali anti-CD20 biss (rituximab jew ofatumumab) kellhom raxx ta’

Grad 3, u ebda individwu ma kellu avveniment avvers ta’ Grad 4. Normalment, ir-raxx għadda bil- kura (eż. sterojdi topiċi u/jew orali, diphenhydramine) u hekk kif id-doża twaqqfet għal każijiet severi (ara sezzjoni 5.3, fototossiċità).

Sindrome ta’ Stevens-Johnson u nekrolisi epidermali tossika (ara sezzjoni 4.4)

Rarament, każijiet ta’ SJS u TEN seħħew meta idelalisib ingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħrajn assoċjati ma’ dawn is-sindromi (bendamustine, rituximab, allopurinol u amoxicillin). SJS jew

TEN seħħew fi żmien xahar mill-kombinazzjoni mediċinali u kkawżaw riżultati fatali.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jiġi mmonitorjat għal evidenza ta’ tossiċità (ara sezzjoni 4.8). Kura ta’ doża eċċessiva b’Zydelig tikkonsisti f’miżuri ġenerali ta’ appoġġ inkluż monitoraġġ tas-sinjali vitali kif ukoll osservazzjoni tal-istatus kliniku tal-pazjent.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi antineoplastiċi, sustanzi antineoplastiċi oħrajn, kodiċi ATC:

L01XX47

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Idelalisib jinibixxi l-phosphatidylinositol 3-kinase p110δ (PI3Kδ), li huwa iperattiv f’tumuri malinni taċ-ċellula B u huwa importanti ħafna għal bosta passaġġi ta’ sinjalazzjoni li jikkawżaw proliferazzjoni, sopravivenza, homing, u żamma ta’ ċelluli malinni fit-tessuti limfatiċi u l-mudullun. Idelalisib huwa inibitur selettiv ta’ adenosine-5’-triphosphate (ATP) li jintrabat mad-dominju katalitiku ta’ PI3Kδ, li jwassal għall-inibizzjoni tal-fosforilazzjoni ta’ phosphatidylinositol, messaġġier sekondarju tal-lipidi importanti, u l-prevenzjoni ta’ fosforilazzjoni ta’ Akt (proteina kinase B).

Idelalisib jinduċi apoptożi u jinibixxi l-proliferazzjoni f'linji ta’ ċelluli derivati minn ċelluli B malinni u f’ċelluli primarji tat-tumur. Permezz tal-inibizzjoni ta’ sinjalazzjoni tar-riċetturi chemokine CXCR4 u CXCR5 indotta minn chemokines CXCL12 u CXCL13, rispettivament, idelalisib jinibixxi homing u

żamma ta’ ċelluli B malinni fil-mikro-ambjent tat-tumur inklużi t-tessuti limfatiċi u l-mudullun.

L-ebda spjegazzjonijiet mekkanistiċi għall-iżvilupp tar-reżistenza għall-kura b’idelalisib ma ġew identifikati mill-istudji kliniċi. M’hemmx investigazzjoni addizzjonali ppjanata dwar dan is-suġġett fl- istudji kurrenti dwar ċelluli B malinni.

Effetti farmakodinamiċi

L-effett ta’ idelalisib (150 mg u 400 mg) fuq l-intervall QT/QTc kien evalwat fi studju crossover ikkontrollat bi plaċebo u b’mod pożittiv (moxifloxacin 400 mg) fuq 40 individwu f’saħħithom. F’doża li hija 2.7 drabi d-doża massima rakkomandata, idelalisib ma tawwalx l-intervall QT/QTc (jiġifieri,

< 10 ms).

Effikaċja klinika f’lewkimja limfoċitika kronika

Idelalisib f’kombinazzjoni ma’ rituximab

L-Istudju 312-0116 kien studju randomised, double-blind u kkontrollat bi plaċebo ta’ Fażi 3 fuq 220 individwu b’CLL ikkurati fil-passat li kienu jeħtieġu kura iżda ma kinux meqjusa addattati għal

kimoterapija ċitotossika. L-individwi kienu randomised 1:1 biex jirċievu 8 ċikli ta’ rituximab (l-ewwel ċiklu f’375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem [BSA - body surface area], ċikli sussegwenti

f’500 mg/m2 BSA) f’kombinazzjoni ma’ plaċebo orali darbtejn kuljum jew ma’ idelalisib 150 mg meħud darbtejn kuljum sakemm il-marda pprogressat jew kien hemm tossiċità inaċċettabbli.

L-età medjana kienet ta’ 71 sena (firxa: 47 sa 92) b’78.2% tal-individwi li kellhom aktar minn 65 sena; 65.5% kienu rġiel, u 90.0% kienu bojod; 64.1% kellhom stadju Rai ta’ III jew IV, u 55.9% kellhom Binet Stadju Ċ. Il-biċċa l-kbira tal-individwi kellhom fatturi pronostiċi ċitoġeniċi avversi: 43.2% kellhom tħassir kromosomali ta’ 17p u/jew mutazzjoni fil-proteina 53 tat-tumur (TP53 - tumour protein 53), u 83.6% kellhom ġeni mingħajr mutazzjoni għar-reġjun varjabbli tal-katina tqila tal- immunoglubulina (IGHV - immunoglobulin heavy chain variable region). Iż-żmien medjan mid- dijanjosi ta’ CLL sa randomisation kien ta’ 8.5 snin. L-individwi kellhom punteġġ ta’ Skala

Kumulattiva tal-Klassifikazzjoni tal-Marda (CIRS - Cumulative Illness Rating Scale) medjan ta’ 8.

L-għadd medjan ta’ terapiji preċedenti kien ta’ 3.0. Kważi l-individwi kollha (95.9%) kienu rċevew antikorpi monoklonali anti-CD20 qabel. Il-punt finali primarju kien sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS - progression free survival). Riżultati tal-effikaċja huma murija fil-qosor f’Tabelli 3 u 4. Il-kurva ta’ Kaplan-Meier għal PFS hi pprovduta f’Figura 1.

Meta mqabbla ma’ rituximab + plaċebo, il-kura b’idelalisib + rituximab wasslet għal titjib statistikament sinifikanti u li jagħmel sens mil-lat kliniku fil-benesseri kliniku, il-benesseri soċjali, il- benesseri funzjonali, kif ukoll fis-sottoskali speċifiċi għal-lewkimja tal-Evalwazzjoni Funzjonali tal-

Kura għall-Kanċer: strumenti tal-Lewkemija (FACT-LEU - Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia), u f’titjib statistikament sinifikanti u li jagħmel sens mil-lat kliniku fl-ansjetà, depressjoni u attivitajiet normali kif imkejla mill-istrument EuroQoL Five-Dimensions (EQ-5D).

Tabella 3: Riżultati tal-effikaċja mill-istudju 312-0116

 

 

 

 

Idelalisib + R

Plaċebo + R

 

 

 

 

N = 110

N = 110

PFS Medjan (xhur) (95% CI)

19.4 (12.3, NR)

6.5 (4.0, 7.3)

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu

0.15 (0.09, 0.24)

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

Valur p

< 0.0001

ORR* n (%) (95% CI)

92 (83.6%) (75.4, 90.0)

17 (15.5%) (9.3, 23.6)

 

 

 

Proporzjon ta’ odds 95% CI)

27.76 (13.40, 57.49)

 

 

 

Valur p

< 0.0001

LNR** n/N (%) (95% CI)

102/106 (96.2%) (90.6,

7/104 (6.7%) (2.7, 13.4)

 

 

 

 

99.0)

 

 

 

 

Proporzjon ta’ odds 95% CI)

225.83 (65.56, 777.94)

 

 

 

Valur p

< 0.0001

OS^ Medjan (xhur) (95% CI)

NR (NR, NR)

20.8 (14.8, NR)

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu

0.34 (0.19, 0.60)

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

Valur p

0.0001

CI: intervall ta’ kunfidenza; R: rituximab; n: l-għadd ta’ individwi li rrispondew, N: l-għadd ta’ individwi f’kull grupp; NR: ma ntlaħaqx. L-analiżi ta’ PFS, ir-rata ta’ rispons globali (ORR - overall response rate) u r-rata ta’ rispons tal-glandoli limfatiċi (LNR - lymph node response rate) kienu bbażati fuq evalwazzjoni minn kumitat ta’ analiżi indipendenti (IRC - independent review committee).

*ORR definit bħala l-proporzjon ta’ individwi li kisbu rispons totali (CR – complete response) jew rispons parzjali (PR - partial response) abbażi tal-kriterji ta’ rispons tan-National Comprehensive Cancer Network

(NCCN) tal-2013 u Cheson (2012).

**LNR definit bħala l-proporzjoni ta’ individwi li kisbu tnaqqis ta’ ≥ 50% fit-total tal-multiplikazzjoni tal-akbar dijametri perpendikulari ta’ leżjonijiet indiċi. F’din l-analiżi ġew inklużi biss individwi li kellhom kemm valutazzjonijiet fil-linja bażi kif ukoll ≥ valutazzjoni waħda li setgħet tiġi evalwata wara l-linja bażi.

^ Analiżi tas-sopravivenza globali (OS – overall survival) tinkludi dejta minn individwi li rċivew plaċebo + R fl- istudju 312-0116 u sussegwentement irċievew idelalisib fi studju ta’ estensjoni, ibbażat fuq analiżi intent-to-treat.

Tabella 4: Sommarju tal-PFS u r-rati ta’ rispons f’sottogruppi speċifikati minn qabel mill- istudju 312-0116

 

 

Idelalisib + R

 

Plaċebo + R

Tħassir ta’ 17p/mutazzjoni ta’ TP53

N = 46

 

N = 49

 

 

 

 

 

 

 

Medjan ta’ PFS (xhur) (95% CI)

NR (12.3, NR)

 

4.0

(3.7, 5.7)

 

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)

0.13

(0.07, 0.27)

 

 

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

84.8% (71.1, 93.7)

12.2

(4.6, 24.8)

IGHV mingħajr mutazzjoni

N = 91

N = 93

 

 

 

 

 

Medjan ta’ PFS (xhur) (95% CI)

19.4 (13.9, NR)

5.6 (4.0, 7.2)

 

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)

0.14 (0.08, 0.23)

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

82.4% (73.0, 89.6)

15.1% (8.5, 24.0)

Età ≥ 65 sena

N = 89

N = 83

 

 

 

 

 

Medjan ta’ PFS (xhur) (95% CI)

19.4 (12.3, NR)

5.7 (4.0, 7.3)

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)

0.14 (0.08, 0.25)

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

84.3% (75.0, 91.1)

16.9% (9.5, 26.7)

 

 

 

 

CI: intervall ta’ kunfidenza; R: rituximab; N: l-għadd ta’ individwi f’kull grupp; NR: ma ntlaħaqx

Figura 1: Kurva ta’ Kaplan-Meier ta’ PFS minn studju 312-0116 (popolazzjoni intent-to-treat)

Sopravivenza mingħajr progressjoni (%)

N f’riskju (Avvenimenti)

 

 

Żmien (xhur)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Idelalisib + R 110 (0)

101 (3)

93 (7)

73 (9)

59 (14)

31 (19)

20 (21)

9 (24)

7 (24)

4 (24)

1 (25)

0 (25)

Placebo + R 110 (0)

84 (21)

48 (38)

29 (46)

20 (53)

9 (63)

4 (67)

1 (69)

0 (70)

0 (70)

0 (70)

0 (70)

Sinjal solidu: idelalisib + R (N = 110), sinjal maqtugħ: plaċebo + R (N = 110) R: rituximab; N: l-għadd ta’ individwi f’kull grupp

L-analiżi ta’ PFS ġiet ibbażata fuq evalwazzjoni minn IRC. Għal individwi fil-grupp tal-plaċebo + R, is- sommarju jinkludi dejta sal-ewwel dożaġġ ta’ idelalisib fi studju ta’ estensjoni.

Fl-istudju 101-08/99 ħadu sehem 64 individwu b’CLL li ma kinitx ikkurata qabel, fosthom 5 individwi b’limfoma limfoċitika żgħira (SLL - small lymphocytic lymphoma). L-individwi rċevew idelalisib

150 mg darbtejn kuljum u rituximab 375 mg/m2 BSA fil-ġimgħa għal 8 dożi. L-ORR kienet ta’ 96.9%, b’12-il CRs (18.8%) u 50 PRs (78.1%); inkluż 3 CRs u 6 PRs fl-individwi bi tħassir ta’ 17p u/jew mutazzjoni ta’ TP53 u 2 CRs u 34 PRs f’individwi b’IGHV mingħajr mutazzjoni. It-tul medjan tar- rispons (DOR – duration of response) ma ntlaħaqx.

Idelalisib f’kombinazzjoni ma’ ofatumumab

Studju 312-0119 kien studju randomised ta’ Fażi 3, open-label, multiċentriku, b’grupp parallel, li sar fuq 261 individwu b’CLL ikkurati fil-passat, li kellhom limfadenopatija li setgħet titkejjel, kienu jeħtieġu l-kura, u kellhom progressjoni ta’ CLL < 24 xahar minn meta lestew l-aħħar terapija preċedenti. L-individwi kienu randomised fi proporzjon ta’ 2:1 biex jirċievu idelalisib 150 mg darbtejn kuljum u 12-il infużjoni ta’ ofatumumab fuq perjodu ta’ 24 ġimgħa, jew 12-il infużjoni ta’ ofatumumab biss fuq perjodu ta’ 24 ġimgħa. L-ewwel infużjoni ta’ ofatumumab ingħatat f’doża ta’ 300 mg u tkompliet f’doża ta’ jew 1,000 mg fil-grupp ta’ idelalisib + ofatumumab, jew f’doża ta’ 2,000 mg fil-grupp ta’ ofatumumab biss, kull ġimgħa għal 7 dożi, u mbagħad kull 4 ġimgħat għal

4 dożi. Idelalisib ittieħed sakemm il-marda pprogressat jew kien hemm tossiċità inaċċettabbli.

L-età medjana kienet ta’ 68 sena (medda: 61 sa 74) b’64.0% tal-individwi li kellhom aktar minn 65 sena; 71.3% kienu rġiel, u 84.3% kienu bojod; 63.6% kellhom stadju Rai ta’ III jew IV, u 58.2%

kellhom Binet Stadju Ċ. Il-biċċa l-kbira tal-individwi kellhom fatturi pronjostiċi ċitoġenetiċi avversi: 39.5% kellhom tħassir kromosomali 17p u/jew mutazzjoni TP53, u 78.5% kellhom ġeni mingħajr mutazzjoni għal IGHV. Iż-żmien medjan mid-dijanjosi kien ta’ 7.7 snin. L-individwi kellhom punteġġ

medjan ta’ CIRS ta’ 4. L-għadd medjan ta’ terapiji preċedenti kien ta’ 3.0. Il-punt finali primarju kien PFS. Riżultati tal-effikaċja huma murija fil-qosor f’Tabelli 5 u 6. Il-kurva ta’ Kaplan-Meier għal PFS hi pprovduta f’Figura 2.

Tabella 5: Riżultati tal-effikaċja mill-istudju 312-0119

 

 

 

 

Idelalisib + O

 

Ofatumumab

 

 

 

 

N = 174

 

N = 87

PFS Medjan (xhur) (95% CI)

16.3 (13.6, 17.8)

 

8.0 (5.7, 8.2)

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu

0.27 (0.19, 0.39)

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Valur p

< 0.0001

ORR* n (%) (95% CI)

131 (75.3%) (68.2, 81.5)

 

16 (18.4%) (10.9, 28.1)

 

 

 

Proporzjon ta’ odds (95%

15.94 (7.8, 32.58)

 

 

 

CI)

 

 

 

 

 

 

Valur p

< 0.0001

LNR** n/N (%) (95% CI)

153/164 (93.3%) (88.3, 96.6)

 

4/81 (4.9%) (1.4, 12.2)

 

 

 

Proporzjon ta’ odds

486.96 (97.91, 2,424.85)

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Valur p

< 0.0001

OS Medjan (xhur) (95% CI)

20.9 (20.9, NR)

 

19.4 (16.9, NR)

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu

0.74 (0.44, 1.25)

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Valur p

0.27

 

CI: intervall ta’ kunfidenza; O: ofatumumab; n: l-għadd ta’ individwi li rrispondew; N: l-għadd ta’ individwi f’kull grupp; NR: ma ntlaħaqx. L-analiżi ta’ PFS, ir-rata ta’ rispons globali (ORR) u r-rata ta’ rispons tal-glandoli limfatiċi (LNR) kienu bbażati fuq evalwazzjoni minn kumitat ta’ analiżi indipendenti (IRC).

*ORR definit bħala l-proporzjon ta’ individwi li kisbu rispons totali (CR) jew rispons parzjali (PR) u żammew ir-rispons tagħhom għal mill-inqas 8 ġimgħat.

**LNR definit bħala l-proporzjoni ta’ individwi li kisbu tnaqqis ta’ ≥ 50% fit-total tal-multiplikazzjoni tal-akbar dijametri perpendikulari ta’ leżjonijiet indiċi. F’din l-analiżi ġew inklużi biss individwi li kellhom kemm valutazzjonijiet fil-linja bażi kif ukoll ≥ valutazzjoni waħda li setgħet tiġi evalwata wara l-linja bażi.

Tabella 6: Sommarju tal-PFS u rati ta’ rispons f’sottogruppi speċifikati minn qabel mill- istudju 312-0119

 

 

 

Idelalisib + O

Ofatumumab

Tħassir ta’ 17p/mutazzjoni ta’ TP53

N = 70

N = 33

 

 

 

 

 

 

 

Medjan ta’ PFS (xhur)

13.7 (11.0, 17.8)

5.8 (4.5, 8.4)

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)

0.32 (0.18, 0.57)

 

 

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

72.9% (60.9, 82.8)

15.2% (5.1, 31.9)

 

 

 

 

IGHV mingħajr mutazzjoni

N = 137

N = 68

 

 

 

 

 

 

 

Medjan ta’ PFS (xhur)

14.9 (12.4, 17.8)

7.3 (5.3, 8.1)

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu

0.25 (0.17, 0.38)

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

ORR (95% CI)

74.5% (66.3, 81.5)

13.2% (6.2, 23.6)

 

 

 

Età ≥ 65 sena

N = 107

N = 60

 

 

 

 

 

 

 

Medjan ta’ PFS (xhur)

16.4 (13.4, 17.8)

8.0 (5.6, 8.4)

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)

0.30 (0.19, 0.47)

 

 

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

72.0% (62.5, 80.2)

18.3% (9.5, 30.4)

 

 

 

 

 

CI: intervall ta’ kunfidenza; O: ofatumumab; N: għadd ta’ individwi f’kull grupp

Figura 2: Kurva ta’ Kaplan-Meier ta’ PFS minn studju 312-0119 (popolazzjoni intent-to-treat)

Sopravivenza ħielsa mill-progressjoni (%)

Żmien (xhur)

N f’riskju (Avvenimenti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Idelalisib + O 174

(0)

(6)

(13)

(22)

(31)

(45)

(57)

(67)

(70)

7 (76)

1 (76)

0 (76)

Ofatumumab

(0)

(14)

(21)

(30)

(34)

(49)

(51)

(52)

(52)

2 (54)

0 (54)

0 (54)

Sinjal solidu: idelalisib + O (N = 174), sinjal maqtugħ: ofatumumab (N = 87)

O: ofatumumab; N: l-għadd ta’ individwi f’kull grupp

Effikaċja klinika f’limfoma follikulari

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ idelalisib kienu evalwati fi studju kliniku b’fergħa unika u multiċentriku (studju 101-09) li sar fuq 125 individwu b’limfoma indolenti mhux ta’ Hodgkin taċ-ċellula B (iNHL – indolent non-Hodgkin lymphoma), inkluż: FL, n = 72; SLL, n = 28; limfoma limfoplasmaċitika/makroglobulinemija ta’ Waldenström [LPL/WM - lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macroglobulinaemia], n = 10; u limfoma taż-żona marġinali [MZL - marginal zone lymphoma], n = 15). L-individwi kollha kienu reżistenti għal rituximab u 124

mill-125 individwu kienu reżistenti għal mill-inqas sustanza alkilatika waħda. Mija u tnax (89.6%)-il individwu kienu reżistenti għall-aħħar kors tagħhom qabel ma daħlu fl-istudju.

Mill-125 individwu li ħadu sehem, 80 (64%) kienu rġiel, l-età medjana kienet ta’ 64 sena (firxa: 33 sa 87), u 110 (89%) kienu bojod. Individwi li rċevew 150 mg ta’ idelalisib darbtejn kuljum mill-ħalq sakemm kien hemm evidenza li l-marda tipprogressa jew tossiċità inaċċettabbli.

Il-punt finali primarju kien l-ORR definit bħala l-proporzjon ta’ individwi li kisbu CR jew PR (abbażi tal-Kriterji Riveduti ta’ Rispons għal Limfoma Malinna [Cheson]), u, għall-individwi b’makroglobulinemija ta’ Waldenström, rispons minuri (MR - minor response) (abbażi tal- Valutazzjoni tar-Rispons għal makroglobulinemija ta’ Waldenström [Owen]). Id-DOR kien punt finali sekondarju u kien definit bħala ż-żmien mill-ewwel rispons dokumentat (CR, PR, jew MR) għall- ewwel dokumentazzjoni tal-progressjoni tal-marda jew mewt minn kwalunkwe kawża. Ir-riżultati tal- effikaċja huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 7.

Tabella 7: Sommarju tar-rispons f’individwi b’FL li rċevew kura b’idelalisib (evalwazzjoni

IRC)

Karatteristika

Individwi tal-istudju

 

n (%)

ORR (limfoma follikulari)*

(54.2)

95% CI

42.0 – 66.0

ORR (l-individwi kollha)*

(56.8)

95% CI

47.6 – 65.6

Kategorija ta’ rispons (limfoma follikulari)*

 

 

CR

(8.3)

PR

(45.8)

CI: intervall ta’ kunfidenza, n: l-għadd ta’ individwi li rrispondew

* Rispons kif stabbilit minn kumitat ta’ analiżi indipendenti (IRC - independent review committee) fejn ORR = rispons totali (CR) + rispons parzjali (PR).

Id-DOR medjan għall-individwi kollha kien ta’ 12.5 xhur (12.5 xhur għal individwi b’SLL, u ma ntlaħaqx għal individwi b’FL, LPL/WM u MZL). Fost il-122 individwu li kellhom glandoli limfatiċi li setgħu jitkejlu kemm fil-linja bażi kif ukoll wara l-linja bażi, 67 individwu (54.9%) kisbu tnaqqis ta’ ≥ 50% mil-linja bażi fit-total tal-multiplikazzjoni tad-dijametri (SPD - sum of the products of the diameters) ta’ leżjonijiet indiċi. Mill-individwi li ma rrispondewx, 10 (8.0%) kellhom marda progressiva bħala l-aħjar rispons, u 2 (1.6%) ma setgħux jiġu evalwati. L-OS medjan, li jinkludi follow-up fit-tul għall-125 individwu kollha, kien ta’ 20.3 xhur.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’idelalisib f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ neoplażmi maturi taċ- ċellula B (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-għoti ta’ doża unika ta’ idelalisib mill-ħalq, il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plasma kienu osservati minn sagħtejn sa 4 sigħat wara d-doża taħt kondizzjonijiet mitmugħa u wara 0.5 sa 1.5 siegħa taħt kondizzjonijiet ta’ sawm.

Wara għoti ta’ 150 mg darbtejn kuljum ta’ idelalisib, il-medda tas-Cmax medja u tal-AUC medja fi stat fiss kienu 1,953 (272; 3,905) ng/mL u 10,439 (2,349; 29,315) ng•h/mL għal idelalisib u 4,039 (669; 10,897) ng/mL u 39,744 (6,002; 119,770) ng•h/mL għal GS-563117, rispettivament. L-esponimenti fil-plażma (Cmax u AUC) għal idelalisib huma bejn wieħed u ieħor proporzjonali għal doża bejn 50 mg u 100 mg u inqas milli proporzjonali mad-doża ogħla minn100 mg.

Effetti tal-ikel

Relattiv għall-kondizzjonijiet ta’ sawm, l-għoti fi stadju bikri ta’ żvilupp ta’ formulazzjoni tal-kapsula ta’ idelalisib ma’ ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam ma wassal għall-ebda tibdil fis-Cmax u żieda ta’ 36% fl-AUCinf medju. Idelalisib jista' jingħata mal-ikel jew mhux mal-ikel.

Distribuzzjoni

Idelalisib huwa 93% sa 94% marbut mal-proteini tal-plasma tal-bniedem f’konċentrazzjonijiet osservati klinikament. Il-proporzjon medju tal-konċentrazzjoni tad-demm għall-plasma kien ta’ madwar 0.5. Il-volum apparenti ta’ distribuzzjoni għal idelalisib (medju) kien madwar 96 L.

Bijotrasformazzjoni

Idelalisib huwa metabolizzat primarjament permezz ta’ aldehyde oxidase, u fuq livell inqas permezz ta’ CYP3A u UGT1A4. Il-metabolit primarju u l-uniku wieħed li jiċċirkola, GS-563117, huwa inattiv kontra PI3Kδ.

Eliminazzjoni

Il-half-life tal-eliminazzjoni terminali ta’ idelalisib kienet ta’ 8.2 (medda: 1.9; 37.2) sigħat u l- eliminazzjoni apparenti ta’ idelalisib kienet ta’ 14.9 (medda: 5.1; 63.8) L/h wara l-għoti ta’ idelalisib 150 mg darbtejn kuljum mill-ħalq. Wara doża unika ta’ 150 mg ta’ idelalisib ittikkettat b’[14C] mill-

ħalq, madwar 78% u 15% kien eliminat fl-ippurgar u fl-awrina, rispettivament. Idelalisib mhux mibdul ammonta għal 23% tar-radjuattività totali rkuprata fl-awrina fuq 48 siegħa u 12% tar-radjuattività totali rkuprata fl-ippurgar fuq 144 siegħa.

Dejta dwar l-interazzjonijiet in vitro

Dejta in vitro indikat li idelalisib mhuwiex inibitur tal-enzimi metabolizzanti CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, jew UGT1A1, jew tat-trasportaturi OAT1, OAT3, jew OCT2.

GS-563117 mhuwiex inibitur tal-enzimi metabolizzanti CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 jew UGT1A1, jew tat-trasportaturi P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, jew OCT2.

Popolazzjonijiet speċjali

Sess u razza

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni indikat li s-sess u r-razza ma kellhom l-ebda effett klinikament rilevanti fuq l-espożizzjonijiet għal idelalisib jew GS-563117.

Anzjani

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni indikat li l-età ma kellha l-ebda effett klinikament rilevanti fuq l-espożizzjonijiet għal idelalisib jew GS-563117, inklużi individwi anzjani (età minn 65 sena ’l fuq), meta mqabbla ma’ individwi iżgħar.

Indeboliment renali

Sar studju tal-farmakokinetika u s-sigurtà ta’ idelalisib fuq individwi f’saħħithom u fuq individwi b’indeboliment renali sever (CrCl stmata 15 sa 29 mL/min). Wara l-għoti ta’ doża unika ta’ 150 mg, ma kien osservat l-ebda tibdil klinikament rilevanti fl-espożizzjonijiet għal idelalisib jew GS-563117 f’individwi b’indeboliment renali sever meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom.

Indeboliment epatiku

Sar studju tal-farmakokinetika u s-sigurtà ta’ idelalisib fuq individwi f’saħħithom u fuq individwi b’indeboliment epatiku moderat (Child-Pugh Klassi B) jew sever (Child-Pugh Klassi Ċ). Wara doża unika ta’ 150 mg, l-AUC ta’ idelalisib (total, i.e., marbuta flimkien ma’ mhux marbuta) kienet ~60% ogħla f’indeboliment moderat u sever meta mqabbla ma’ kontrolli mqabbla. L-AUC ta’ idelalisib (mhux marbut), wara li jiġu kkunsidrati d-differenzi fit-twaħħil mal-proteina, kien ta’ ~80%

(1.8 darbiet) ogħla f’indeboliment moderat u ~152% (2.5 darbiet) ogħla f’indeboliment sever meta pparagunat ma’ kontrolli mqabbla.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ idelalisib f’individwi pedjatriċi ma ġietx stabbilita (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità minn dożi ripetuti

Idelalisib wassal għal tnaqqis tal-limfojde fil-milsa, timu, nodi limfatiċi u tessut tal-limfojde assoċjat mal-imsaren. B’mod ġenerali, żoni dipendenti fuq il-B-limfoċiti kienu affettwati aktar minn żoni dipendenti fuq it-T-limfoċiti. Fil-firien, idelalisib għandu l-potenzjal li jinibixxi risponsi ta’ antikorpi

T-dipendenti. Madankollu, idelalisib ma inibixxix ir-rispons tal-ospitu normali għal Staphylococcus aureus u ma ħarrax l-effett majelosuppressiv ta’ cyclophosphamide. Idelalisib mhuwiex meqjus li għandu attività immunosuppressiva wiesgħa.

Idelalisib wassal għal tibdiliet infjammatorji kemm fil-firien kif ukoll fil-klieb. Fi studji li damu sa 4 ġimgħat fil-firien u fil-klieb, ġiet osservata nekrożi epatika f’7 u 5 darbiet l-esponiment uman ibbażat fuq l-AUC, rispettivament. Iż-żidiet fit-transaminase fis-serum ikkorrelaw man-nekrożi epatika fil- klieb, iżda ma ġewx osservati fil-firien. Ebda indeboliment epatiku jew żieda kronika fit-transaminase ma ġiet osservata fil-firien jew fil-klieb fi studji li damu 13-il ġimgħa jew aktar.

Effett tossiku fuq il-ġeni

Idelalisib ma kkawżax mutazzjonijiet fl-analiżi tal-mutaġenesi fil-mikrobi (Ames), ma kienx klastoġeniku fl-analiżi in vitro tal-aberrazzjoni tal-kromożomi bl-użu ta’ limfoċiti tad-demm periferali tal-bniedem, u ma kellux effett tossiku fuq il-ġeni fl-istudju in vivo tal-mikronukleji tal-firien.

Karċinoġeniċità

Ma sarux studji dwar il-karċinoġeniċità b’idelalisib.

Effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u fuq l-iżvilupp

Fi studju tal-iżvilupp embrijofetali fil-firien, ġew osservati telf miżjud wara l-impjantazzjoni, malformazzjonijiet (nuqqas ta’ vertebri kawdali u f’xi każijiet ukoll tal-vertebri sakrali), varjazzjonijiet skeletriċi u piż tal-ġisem tal-fetu aktar baxx. Il-malformazzjonijiet ġew osservati f’esponimenti li kienu minn 12-il darba ogħla mill-espożizzjoni tal-bniedem ibbażat fuq l-AUC. L-effetti fuq l-iżvilupp embrijofetali ma ġewx investigati fit-tieni speċi.

Id-deġenerazzjoni tat-tubuli seminiferużi fit-testikoli ġiet osservata fi studji b’dożi ripetuti ta’ ġimagħtejn sa 13-il ġimgħa fi klieb u firien, iżda mhux fi studji ta’ 26 ġimgħa u li damu iktar. Fi studju dwar il-fertilità fil-firien irġiel, ġie osservat tnaqqis fil-piż tal-epididimu u l-piż tat-testikoli iżda mingħajr l-ebda effetti avversi fuq il-parametri tat-tgħammir jew tal-fertilità, u l-ebda deġenerazzjoni jew telf fl-ispermatoġenesi ma ġiet osservata. Il-fertilità fin-nisa ma ġietx affettwata fil-firien.

Fototossiċità

Evalwazzjoni ta’ fototossiċità potenzjali fir-razza ta’ ċelluli fibroblast murine embrijoniċi BALB/c 3T3 ma kinitx konklussiva għal idelalisib minħabba ċitotossiċità fl-assaġġ in vitro. Il- metabolit maġġuri, GS-563117, jista’ jtejjeb il-fototossiċità meta ċ-ċelluli jiġu esposti fl-istess ħin għad-dawl tal-UVA. Hemm riskju potenzjali li idelalisib, permezz tal-metabolit maġġuri tiegħu,

GS-563117, jista’ jikkawża fotosensittività f’pazjenti kkurati.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Microcrystalline cellulose

Hydroxypropyl cellulose (E463)

Croscarmellose sodium

Sodium starch glycolate

Magnesium stearate

Kisja b’rita

Polyvinyl alcohol (E1203)

Macrogol 3350 (E1521)

Titanium dioxide (E171)

Talc (E553B)

Iron oxide aħmar (E172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-polyethylene ta’ densità għolja (HDPE - high density polyethylene), b’għatu tal- polypropylene li ma jinfetaħx mit-tfal, li fih 60 pillola miksija b’rita u qoton tal-polyester.

Kull kartuna fiha 1 flixkun.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Gilead Sciences International Ltd

Cambridge

CB21 6GT

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/938/002

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 18 ta’ Settembru, 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati