Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exelon (rivastigmine) – Samenvatting van de productkenmerken - N06DA03

Updated on site: 06-Oct-2017

Naam van geneesmiddelExelon
ATC codeN06DA03
Werkzame stofrivastigmine
ProducentNovartis Europharm Ltd

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Exelon 1,5 mg harde capsules

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 1,5 mg rivastigmine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsules

Gebroken wit tot lichtgeel poeder in een capsule met geel kapje en gele romp, met rode opdruk

“EXELON 1,5 mg” op de romp.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer. Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij patiënten met idiopatische ziekte van Parkinson.

4.2Dosering en wijze van toediening

De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson. De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen. De behandeling met rivastigmine mag slechts gestart worden als er een verzorger beschikbaar is die regelmatig de geneesmiddelinname door de patiënt bewaakt.

Dosering

Rivastigmine dient tweemaal daags te worden toegediend, bij het ontbijt en de avondmaaltijd. De capsules dienen heel doorgeslikt te worden.

Startdosis

1,5 mg tweemaal daags.

Dosistitratie

De startdosis is tweemaal daags 1,5 mg. Wanneer deze dosering na minimaal twee weken behandeling goed verdragen wordt, kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 3 mg. Verdere verhogingen tot 4,5 mg en vervolgens 6 mg tweemaal daags zijn mede afhankelijk van het goed verdragen worden van de huidige dosis en kunnen worden overwogen na minimaal twee weken behandeling bij die dosis.

Wanneer bijwerkingen (b.v. misselijkheid, braken, buikpijn of verlies van eetlust), gewichtsafname of een verergering van extrapyramidale symptomen (b.v. tremor) tijdens de behandeling worden waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, kunnen zij reageren op het overslaan van één of meerdere doses. Wanneer de bijwerkingen aanhouden, dient de dagelijkse dosis tijdelijk verminderd te worden tot de voorheen goed verdragen dosis of dient de behandeling beëindigd te worden.

Onderhoudsdosis

De werkzame dosis is tweemaal daags 3 tot 6 mg. Om een maximaal therapeutisch effect te bereiken dienen patiënten te worden ingesteld op de hoogste door hen goed verdragen dosis. De aanbevolen maximale dagelijkse dosis is tweemaal daags 6 mg.

De onderhoudsbehandeling kan voortgezet worden zo lang er een therapeutisch voordeel voor de patiënt bestaat. Daarom dient het klinisch voordeel van rivastigmine regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden, met name bij patiënten die behandeld worden met doseringen lager dan tweemaal daags

3 mg. Indien na 3 maanden onderhoudsbehandeling, de mate van achteruitgang in dementiesymptomen niet positief veranderd is, dient de behandeling beëindigd te worden. Indien er geen bewijs meer aanwezig is van een therapeutisch effect, dient het stopzetten van de therapie ook overwogen te worden.

De individuele respons op rivastigmine kan niet voorspeld worden. Er werd echter een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met matige dementie. Evenzo werd er een groter effect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie rubriek 5.1).

Het effect van de behandeling is niet onderzocht in placebo-gecontroleerde studies, die langer duurden dan 6 maanden.

Opnieuw starten van de therapie

Wanneer de behandeling langer dan drie dagen is onderbroken, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags. Dosistitratie dient dan te worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven.

Gestoorde nier- of leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht tot matig gestoorde nier- of leverfunctie. Echter, gezien de toegenomen blootstelling bij deze populaties, dienen de doseringsaanbevelingen om te titreren overeenkomstig de individuele verdraagbaarheid nauwgezet te worden opgevolgd, omdat patiënten met een klinisch significante gestoorde nier- of leverfunctie meer dosisafhankelijke bijwerkingen zouden kunnen ervaren. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Exelon capsules kunnen echter worden gebruikt in deze patiëntenpopulatie mits nauwkeurige controle wordt uitgevoerd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Exelon bij pediatrische patiënten voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

4.3Contra-indicaties

Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof rivastigmine, voor andere carbamaatderivaten of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Eerdere geschiedenis van reacties op de aanbrengplaats die wijzen op allergische contactdermatitis bij rivastigmine pleisters (zie rubriek 4.4).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen. Wanneer de behandeling langer dan drie dagen is onderbroken, dient deze opnieuw te worden gestart met

1,5 mg tweemaal daags om de kans op bijwerkingen (b.v. braken) te verminderen.

Huidreacties op de aanbrengplaats kunnen voorkomen met rivastigmine pleisters en zijn meestal van lichte tot matige intensiteit. Deze reacties zijn op zichzelf niet een indicatie van sensibilisering. Echter, het gebruik van rivastigmine pleisters kan leiden tot allergische contactdermatitis.

Allergische contactdermatitis moet worden vermoed indien reacties op de aanbrengplaats zich verspreiden buiten de pleistergrootte, als er aanwijzingen zijn van een meer intense lokale reactie (zoals toename van erytheem, oedeem, papels, blaasjes) en als de symptomen niet significant verbeteren binnen 48 uur na verwijdering van de pleister. In deze gevallen moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Patiënten die reacties op de aanbrengplaats krijgen die wijzen op allergische contactdermatitis voor rivastigmine pleisters en die nog steeds behandeling met rivastigmine nodig hebben, dienen alleen omgezet te worden op orale rivastigmine na negatieve allergietesten en onder streng medisch toezicht. Het is mogelijk dat sommige patiënten die gesensibiliseerd geraakt zijn voor rivastigmine door blootstelling aan rivastigmine pleisters niet in staat zijn om rivastigmine te gebruiken in welke vorm dan ook.

Er zijn zeldzame postmarketingmeldingen van patiënten die allergische dermatitis (verspreid) ervoeren bij toediening van rivastigmine, ongeacht de wijze van toediening (oraal, transdermaal). In deze gevallen moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Patiënten en verzorgers dienen dienovereenkomstig geïnstrueerd te worden.

Dosistitratie: bijwerkingen (b.v. hypertensie en hallucinaties bij patiënten met Alzheimer dementie en verergering van extrapyramidale symptomen, in het bijzonder tremor, bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson) zijn waargenomen kort na dosisverhoging. Ze kunnen reageren op een verlaging van de dosis. In andere gevallen werd Exelon stopgezet (zie rubriek 4.8).

Gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid, braken en diarree zijn dosisgerelateerd en kunnen zich voordoen, in het bijzonder wanneer de behandeling wordt gestart en/of de dosis wordt verhoogd (zie rubriek 4.8). Deze bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen. Patiënten die klachten of symptomen vertonen van dehydratie als gevolg van langdurig braken of diarree, kunnen onder controle worden gehouden door intraveneuze vloeistof toe te dienen en de dosis te verlagen of te staken, wanneer dit direct opgemerkt en behandeld wordt. Dehydratie kan ernstige gevolgen hebben.

Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen. Cholinesteraseremmers, waaronder rivastigmine, worden in verband gebracht met gewichtsverlies bij deze patiënten. Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling gecontroleerd te worden.

In geval van ernstig braken geassocieerd met de behandeling met rivastigmine, moet een geschikte aanpassing van de dosering doorgevoerd worden zoals aanbevolen in rubriek 4.2. Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.8). Zulke gevallen leken voornamelijk voor te komen na verhoging van de dosis of bij hogere doses rivastigmine.

Rivastigmine kan bradycardie veroorzaken dat een risicofactor is voor het optreden van torsade de pointes, voornamelijk bij patiënten met risicofactoren. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een hoger risico op het ontwikkelen van torsade de pointes; bijvoorbeeld, degenen met ongecompenseerd hartfalen, een recent myocardinfarct, bradyaritmieën, een predispositie voor hypokaliëmie of hypomagnesiëmie of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan het bekend is dat ze QT-verlenging en/of torsade de pointes induceren (zie rubrieken 4.5 en 4.8).

Voorzichtigheid is geboden wanneer rivastigmine gebruikt wordt bij patiënten met sick sinus- syndroom of met geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8).

Rivastigmine kan de maagzuursecretie verhogen. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor dergelijke aandoeningen.

Cholinesteraseremmers moeten met voorzichtigheid voorgeschreven worden aan patiënten met een geschiedenis van astma of obstructieve longziekten.

Cholinerge stoffen kunnen urinewegobstructie en convulsies doen ontstaan of verergeren. Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij de behandeling van patiënten met een predispositie voor dergelijke ziekten.

Het gebruik van rivastigmine door patiënten met ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson, andere vormen van dementie of andere vormen van geheugenfunctiestoornissen (bijvoorbeeld leeftijdgerelateerde cognitieve achteruitgang) zijn niet onderzocht en gebruik bij deze patiëntenpopulaties wordt daarom niet aanbevolen.

Evenals bij andere cholinomimetica kan rivastigmine extrapyramidale symptomen verergeren of induceren. Verslechtering (inclusief bradykinesie, dyskinesie, loopstoornis) en een toename in incidentie of intensiteit van tremor is waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.8). Deze voorvallen hebben in enkele gevallen geleid tot het beëindigen van de behandeling met rivastigmine (b.v. beëindiging als gevolg van tremor 1,7% met rivastigmine ten opzichte van 0% met placebo). Klinisch toezicht wordt aanbevolen voor deze bijwerkingen.

Speciale populaties

Patiënten met een klinisch significant gestoorde nier- of leverfunctie zouden meer bijwerkingen kunnen ervaren (zie rubrieken 4.2 en 5.2). De doseringsaanbevelingen om te titreren overeenkomstig de individuele verdraagbaarheid moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Exelon kan echter worden gebruikt in deze patiëntenpopulatie en nauwgezette controle is nodig.

Patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg kunnen meer bijwerkingen ervaren en zullen waarschijnlijk eerder geneigd zijn de behandeling te staken als gevolg van bijwerkingen.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken. Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica. Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.

Met het oog op de farmacodynamische effecten en mogelijke additieve effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen. Rivastigmine zou de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen (b.v. oxybutynine, tolterodine) kunnen beïnvloeden.

Additieve effecten die leiden tot bradycardie (wat kan resulteren in syncope) zijn gemeld bij gelijktijdig gebruik van verschillende bètablokkers (waaronder atenolol) en rivastigmine. Het hoogste risico is te verwachten met cardiovasculaire bètablokkers, maar er zijn ook meldingen geweest bij patiënten die andere bètablokkers gebruikten. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van rivastigmine in combinatie met bètablokkers en ook met andere middelen die bradycardie veroorzaken (b.v. klasse III-antiaritmica, calciumkanaalantagonisten, digitalisglycosiden, pilocarpine).

Bradycardie is een risicofactor voor het optreden van torsade de pointes; daarom dient het combineren van rivastigmine met geneesmiddelen die torsade de pointes induceren, zoals antipsychotica, d.w.z. bepaalde fenothiazinen (chloorpromazine, levomepromazine), benzamiden (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, haloperidol, droperidol, cisapride, citalopram, difemanil, erytromycine IV, halofantrine, mizolastine, methadon, pentamidine en moxifloxacine, onder zorgvuldig toezicht te gebeuren waarbij ook klinische monitoring (ECG) vereist kan zijn.

Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies bij gezonde vrijwilligers. De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine. Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en rivastigmine.

Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel rivastigmine het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen zou kunnen remmen.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Bij drachtige dieren passeerde rivastigmine/metabolieten de placenta. Het is niet bekend of dit ook bij mensen gebeurt. Er zijn geen klinische gegevens over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap voorhanden. Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien. Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.

Borstvoeding

Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk. Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen nadelige effecten waargenomen op de vruchtbaarheid of het voortplantingsvermogen bij ratten (zie rubriek 5.3). De effecten van rivastigmine op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet bekend.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen. Tevens kan rivastigmine duizeligheid en slaperigheid induceren, voornamelijk bij de start van de behandeling of bij een dosisverhoging. Als gevolg hiervan heeft rivastigmine geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie bij gebruik van rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn gastrointestinale bijwerkingen met inbegrip van misselijkheid (38%) en braken (23%), met name tijdens titratie. Vrouwelijke patiënten in klinische studies waren gevoeliger voor gastrointestinale bijwerkingen en gewichtsverlies dan mannelijke patiënten.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen in Tabel 1 en Tabel 2 zijn gerangschikt naar systeem/orgaanklassen volgens MedDRA en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd, gebruikmakend van de volgende afspraak: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

De volgende bijwerkingen in Tabel 1 komen voort uit de behandeling met Exelon van patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.

Tabel 1

Infecties en parasitaire aandoeningen

 

Zeer zelden

Urineweginfecties

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak

Anorexie

Vaak

Verminderde eetlust

Niet bekend

Dehydratie

Psychische stoornissen

 

Vaak

Nachtmerries

Vaak

Agitatie

Vaak

Verwarring

Vaak

Angst

Soms

Slapeloosheid

Soms

Depressie

Zeer zelden

Hallucinaties

Niet bekend

Agressie, rusteloosheid

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Duizeligheid

Vaak

Hoofdpijn

Vaak

Slaperigheid

Vaak

Tremor

Soms

Syncope

Zelden

Epileptische aanvallen

Zeer zelden

Extrapyramidale symptomen (inclusief verergering van

 

ziekte van Parkinson)

Hartaandoeningen

 

Zelden

Angina pectoris

Zeer zelden

Hartaritmieën (b.v. bradycardie, atrioventriculair blok,

 

atriumfibrilleren en tachycardie)

Niet bekend

Sick sinus syndroom

Bloedvataandoeningen

 

Zeer zelden

Hypertensie

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Misselijkheid

Zeer vaak

Braken

Zeer vaak

Diarree

Vaak

Buikpijn en dyspepsie

Zelden

Maag- en darmulceraties

Zeer zelden

Gastrointestinale bloedingen

Zeer zelden

Pancreatitis

Niet bekend

Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd

 

met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.4)

Lever- en galaandoeningen

 

Soms

Verhoogde leverfunctietesten

Niet bekend

Hepatitis

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak

Hyperhidrose

Zelden

Huiduitslag

Niet bekend

Pruritus, allergische dermatitis (verspreid)

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak

Vermoeidheid en asthenie

Vaak

Malaise

Soms

Vallen

Onderzoeken

 

Vaak

Gewichtsverlies

De volgende additionele bijwerkingen zijn waargenomen met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik: delirium, koorts, verminderde eetlust, urine-incontinentie (vaak), psychomotorische hyperactiviteit (soms), erytheem, urticaria, blaren, allergische dermatitis (niet bekend).

Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer die gemeld zijn gedurende klinische studies die uitgevoerd zijn bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, behandeld met Exelon capsules.

Tabel 2

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Vaak

Verminderde eetlust

Vaak

Dehydratie

Psychische stoornissen

 

Vaak

Slapeloosheid

Vaak

Angst

Vaak

Rusteloosheid

Vaak

Hallucinatie, visueel

Vaak

Depressie

Niet bekend

Agressie

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Tremor

Vaak

Duizeligheid

Vaak

Slaperigheid

Vaak

Hoofdpijn

Vaak

Ziekte van Parkinson (verergering)

Vaak

Bradykinesie

Vaak

Dyskinesie

Vaak

Hypokinesie

Vaak

Tandradfenomeen

Soms

Dystonie

Hartaandoeningen

 

Vaak

Bradycardie

Soms

Atriumfibrilleren

Soms

Atrioventriculair blok

Niet bekend

Sick sinus syndroom

Bloedvataandoeningen

 

Vaak

Hypertensie

Soms

Hypotensie

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Misselijkheid

Zeer vaak

Braken

Vaak

Diarree

Vaak

Buikpijn en dyspepsie

Vaak

Speekselhypersecretie

Lever- en galaandoeningen

 

Niet bekend

Hepatitis

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak

Hyperhidrose

Niet bekend

Allergische dermatitis (verspreid)

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak

Vallen

Vaak

Vermoeidheid en asthenie

Vaak

Loopstoornis

Vaak

Parkinsonloop

De volgende bijkomende bijwerking is waargenomen in een studie bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, die behandeld werden met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik: agitatie (vaak).

Tabel 3 vermeldt het aantal en percentage patiënten uit de specifieke klinische studie van 24 weken uitgevoerd met Exelon bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson met vooraf gedefinieerde bijwerkingen die een verergering van de parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen.

Tabel 3

Vooraf gedefinieerde bijwerkingen, die een

Exelon

Placebo

verergering van parkinsonsymptomen kunnen

n (%)

n (%)

weerspiegelen bij patiënten met dementie

 

 

 

 

geassocieerd met de ziekte van Parkinson

 

 

 

 

Totaal aantal patiënten bestudeerd

362 (100)

179 (100)

Totaal aantal patiënten met vooraf gedefinieerde

(27,3)

(15,6)

bijwerkingen

 

 

 

 

Tremor

(10,2)

(3,9)

Vallen

21 (5,8)

11 (6,1)

Ziekte van Parkinson (verergering)

12 (3,3)

(1,1)

Speekselhypersecretie

(1,4)

 

Dyskinesie

(1,4)

(0,6)

Parkinsonisme

(2,2)

(0,6)

Hypokinesie

(0,3)

 

Bewegingsstoornis

(0,3)

 

Bradykinesie

(2,5)

(1,7)

Dystonie

(0,8)

(0,6)

Loopstoornis

(1,4)

 

Spierstijfheid

(0,3)

 

Balansstoornis

(0,8)

(1,1)

Skeletspierstijfheid

(0,8)

 

Stijfheid

(0,3)

 

Motoriekstoornissen

(0,3)

 

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Symptomen

De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering zijn niet geassocieerd met enige klinische tekenen of symptomen en bijna alle betreffende patiënten zetten de behandeling met rivastigmine 24 uur na de overdosering voort.

Cholinerge toxiciteit is gemeld met muscarine-achtige symptomen die waargenomen zijn bij matig ernstige vergiftigingen, zoals miose, blozen, spijsverteringsstoornissen waaronder buikpijn, misselijkheid, overgeven en diarree, bradycardie, bronchospasmen en toename van bronchiale secreties, hyperhidrose en urine en/of fecale incontinentie, tranenvloed, hypotensie en speekselhypersecretie.

In meer ernstige gevallen kunnen zich nicotine-achtige effecten ontwikkelen, zoals spierzwakte, fasciculaties, toevallen en respiratoir arrest met een mogelijk fatale afloop.

Er zijn ook postmarketingmeldingen van duizeligheid, tremor, hoofdpijn, slaperigheid, verwardheid, hypertensie, hallucinaties en malaise.

Behandeling

Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 1 uur en een acetylcholinesterase-inhibitieduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering gedurende de volgende 24 uur geen verdere dosis van rivastigmine toe te dienen. Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden. Symptomatische behandeling van andere bijwerkingen dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.

Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden. Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons. Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: psychoanaleptica, anticholinesterases, ATC-code: N06DA03.

Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine, dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen. Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.

Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd. Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening. De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde. Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosis- afhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags. Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.

Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer

De werkzaamheid van rivastigmine is aangetoond door gebruik te maken van drie onafhankelijke domeinspecifieke bepalingsmethoden die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 6 maanden durende behandelingsperioden. Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, een prestatiegerichte meting van de cognitie), de CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven), en de PDS (Progressive Deterioration Scale, een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, de mogelijkheid zichzelf te oriënteren ten opzichte van de omgeving alsmede de betrokkenheid bij financiële zaken enz.).

De bestudeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10–24.

De resultaten van twee studies met flexibele dosering van de drie belangrijke 26-weken durende multicenter studies van patiënten met lichte tot matige ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer, die een klinisch relevante respons vertoonden, zijn samengevoegd en hieronder weergegeven in Tabel 4. Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, een verbetering op de CIBIC-Plus, of minstens een verbetering van 10% op de PDS.

Verder wordt in dezelfde tabel een post-hoc definitie gegeven voor respons. De secundaire definitie van respons vereiste een verbetering van 4 punten of meer op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de CIBIC-Plus, en geen verslechtering op de PDS. De gemiddelde werkelijke dagelijkse dosering voor de patiënten die reageerden in de 6–12 mg groep, overeenkomend met deze definitie, was 9,3 mg. Het is belangrijk op te merken dat de schalen die gebruikt zijn bij deze indicatie variëren en dat directe vergelijkingen van de resultaten met andere therapeutische middelen niet opgaan.

Tabel 4

 

 

Patiënten met een significante klinische respons (%)

 

 

ITT

 

LOCF

 

 

Mate van respons

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

 

Placebo

 

 

612 mg

 

 

612 mg

 

 

 

 

N=473

 

N=472

N=379

 

N=444

 

ADAS-Cog: verbetering met

21***

 

25***

 

 

minstens 4 punten

 

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: verbetering

29***

 

32***

 

 

PDS: verbetering met minstens

26***

 

30***

 

 

10%

 

 

 

 

 

 

 

Minstens 4 punten verbetering op

10*

 

12**

 

 

de ADAS-Cog en geen

 

 

 

 

 

 

 

verslechtering op de CIBIC-Plus

 

 

 

 

 

 

 

en PDS

 

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

 

 

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

Klinische studies bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson

De werkzaamheid van rivastigmine bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson is aangetoond in een 24-weken durende, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde hoofdstudie en de daarop volgende 24-weken durende, open-label extensiefase. De in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10–24. Werkzaamheid is aangetoond door gebruik te maken van twee onafhankelijke schalen, die werden geanalyseerd op vaste intervallen gedurende de 6-maanden durende behandelingsperiode, zoals weergegeven in Tabel 5 hieronder: de ADAS-Cog, een maat voor cognitie en de allesomvattende maatstaf ADCS-

CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Dementie geassocieerd

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

met de ziekte van

Exelon

 

Placebo

Exelon

Placebo

Parkinson

 

 

 

 

 

ITT + RDO populatie

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Gemiddelde basislijn ± SD

23,8 ± 10.2

 

24,3 ± 10,5

n.v.t.

n.v.t.

Gemiddelde verandering

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

2,881

n.v.t.

p-waarde t.o.v. placebo

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF populatie

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Gemiddelde basislijn ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n.v.t.

n.v.t.

Gemiddelde verandering

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

3,541

n.v.t.

p-waarde t.o.v. placebo

<0,0011

<0,0012

1Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante. Een positieve verandering wijst op verbetering.

2Gemakshalve worden gemiddelde data getoond, categoriale analyse uitgevoerd met de van Elteren test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Alhoewel een behandelingseffect is aangetoond in de gehele studiepopulatie, suggereren de gegevens een groter behandelingseffect ten opzichte van placebo in de subgroep van patiënten met matige dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson. Evenzo werd er een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie Tabel 6).

Tabel 6

Dementie geassocieerd

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

met de ziekte van

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

Parkinson

 

 

 

 

 

 

 

Patiënten met visuele

Patiënten zonder visuele

 

hallucinaties

hallucinaties

 

ITT + RDO populatie

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Gemiddelde basislijn ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Gemiddelde verandering

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

4,271

2,091

 

p-waarde t.o.v. placebo

 

0,0021

0,0151

 

Patiënten met matige

Patiënten met lichte

 

dementie (MMSE 10-17)

dementie (MMSE 18-24)

ITT + RDO populatie

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Gemiddelde basislijn ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Gemiddelde verandering

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

4,731

2,141

 

p-waarde t.o.v. placebo

 

0,0021

0,0101

1 Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante. Een positieve verandering wijst op verbetering.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Exelon in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer en van dementie bij patiënten met de idiopatische ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Rivastigmine wordt snel en volledig geabsorbeerd. Maximale plasmaconcentraties worden binnen ongeveer 1 uur bereikt. Als gevolg van de interactie van rivastigmine met het doelenzym is de toename in de biologische beschikbaarheid circa 1,5 maal hoger dan verwacht wordt op basis van de toename in de dosis. De absolute biologische beschikbaarheid na een dosis van 3 mg bedraagt circa 36%±13%. Toediening van rivastigmine met voedsel vertraagt de absorptie (tmax) met 90 min en verlaagt de Cmax en doet de AUC toenemen met ongeveer 30%.

Distributie

Eiwitbinding van rivastigmine is ongeveer 40%. Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformatie

Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd (halfwaardetijd in plasma circa 1 uur), voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de gedecarbamylateerde metaboliet. In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (<10%).

Gebaseerd op in-vitro-studies wordt er geen farmacokinetische interactie verwacht met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de volgende cytochroom isoenzymen: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, of CYP2B6. Gebaseerd op het bewijs van dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij de metabolisatie van rivastigmine. De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer

130 l/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 l/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg.

Eliminatie

Onveranderd rivastigmine wordt niet in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute. Na toediening van C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (>90%) binnen 24 uur. Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden. Er vindt geen accumulatie van rivastigmine of van de gedecarbamylateerde metaboliet plaats bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.

Een analyse van de populatiefarmacokinetiek liet zien dat het gebruik van nicotine leidt tot een stijging van de orale klaring van rivastigmine met 23% bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (n=75 rokers en 549 niet-rokers) na inname van rivastigmine capsules bij doseringen tot 12 mg/dag.

Ouderen

Hoewel de biologische beschikbaarheid van rivastigmine hoger is bij ouderen dan bij jonge gezonde vrijwilligers, lieten studies bij patiënten met de ziekte van Alzheimer in leeftijd variërend van 50 tot 92 jaar geen verschil zien in de biologische beschikbaarheid met het vorderen van de leeftijd.

Leverinsufficiëntie

De Cmax van rivastigmine was ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine was meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.

Nierinsufficiëntie

Cmax en AUC van rivastigmine waren meer dan tweemaal zo hoog bij personen met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met een ernstige nierinsufficiëntie.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde doses bij ratten, muizen en honden leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie. Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen. Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen konden er geen veiligheidsgrenzen voor blootstelling bij de mens worden bereikt.

Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in-vitro- en in-vivo-testen, behalve in een onderzoek naar chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten bij een dosis van 104 maal de maximale klinische blootstelling. De in vivo micronucleus test was negatief. Tevens toonde de belangrijkste metaboliet NAP226-90 geen genotoxisch potentieel.

Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in studies bij muizen en ratten met de maximale tolereerbare dosis, hoewel de blootstelling aan rivastigmine en de metabolieten lager was dan de humane blootstelling. Wanneer deze in overeenstemming gebracht werd met het lichaamsoppervlak was de blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten ongeveer gelijk aan de maximale aanbevolen dosis bij de mens van 12 mg/dag; wanneer men dit echter vergelijkt met de maximale dosis bij de mens, werd ongeveer het zesvoudige bereikt in dieren.

Bij dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk. Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine. In orale studies met mannelijke en vrouwelijke ratten zijn geen nadelige effecten waargenomen van rivastigmine op de vruchtbaarheid of het voortplantingsvermogen bij ofwel de oudergeneratie ofwel de nakomelingen.

Een mogelijkheid op lichte oog-/mucosale irritatie werd aangetoond in een studie met konijnen.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Gelatine

Magnesiumstearaat

Hypromellose

Microkristallijne cellulose

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Geel ijzeroxide (E172)

Rood ijzeroxide (E172)

Titaandioxide (E171)

Schellak

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

5 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

-Een blisterverpakking van heldere PVC houder met blauwe omhullende folie met 14 capsules. Elke doos bevat 28, 56 of 112 capsules.

-HDPE flessen met plastic sluiting met inductie binnenverzegeling. Elke fles bevat 250 capsules.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/98/066/014

9.DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 mei 1998

Datum van laatste verlenging: 12 mei 2008

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Exelon 3,0 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 3,0 mg rivastigmine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsules

Gebroken wit tot lichtgeel poeder in een capsule met oranje kapje en oranje romp, met rode opdruk

“EXELON 3 mg” op de romp.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer. Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij patiënten met idiopatische ziekte van Parkinson.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson. De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen. De behandeling met rivastigmine mag slechts gestart worden als er een verzorger beschikbaar is die regelmatig de geneesmiddelinname door de patiënt bewaakt.

Dosering

Rivastigmine dient tweemaal daags te worden toegediend, bij het ontbijt en de avondmaaltijd. De capsules dienen heel doorgeslikt te worden.

Startdosis

1,5 mg tweemaal daags.

Dosistitratie

De startdosis is tweemaal daags 1,5 mg. Wanneer deze dosering na minimaal twee weken behandeling goed verdragen wordt, kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 3 mg. Verdere verhogingen tot 4,5 mg en vervolgens 6 mg tweemaal daags zijn mede afhankelijk van het goed verdragen worden van de huidige dosis en kunnen worden overwogen na minimaal twee weken behandeling bij die dosis.

Wanneer bijwerkingen (b.v. misselijkheid, braken, buikpijn of verlies van eetlust), gewichtsafname of een verergering van extrapyramidale symptomen (b.v. tremor) tijdens de behandeling worden waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, kunnen zij reageren op het overslaan van één of meerdere doses. Wanneer de bijwerkingen aanhouden, dient de dagelijkse dosis tijdelijk verminderd te worden tot de voorheen goed verdragen dosis of dient de behandeling beëindigd te worden.

Onderhoudsdosis

De werkzame dosis is tweemaal daags 3 tot 6 mg. Om een maximaal therapeutisch effect te bereiken dienen patiënten te worden ingesteld op de hoogste door hen goed verdragen dosis. De aanbevolen maximale dagelijkse dosis is tweemaal daags 6 mg.

De onderhoudsbehandeling kan voortgezet worden zo lang er een therapeutisch voordeel voor de patiënt bestaat. Daarom dient het klinisch voordeel van rivastigmine regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden, met name bij patiënten die behandeld worden met doseringen lager dan tweemaal daags

3 mg. Indien na 3 maanden onderhoudsbehandeling, de mate van achteruitgang in dementiesymptomen niet positief veranderd is, dient de behandeling beëindigd te worden. Indien er geen bewijs meer aanwezig is van een therapeutisch effect, dient het stopzetten van de therapie ook overwogen te worden.

De individuele respons op rivastigmine kan niet voorspeld worden. Er werd echter een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met matige dementie. Evenzo werd er een groter effect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie rubriek 5.1).

Het effect van de behandeling is niet onderzocht in placebo-gecontroleerde studies, die langer duurden dan 6 maanden.

Opnieuw starten van de therapie

Wanneer de behandeling langer dan drie dagen is onderbroken, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags. Dosistitratie dient dan te worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven.

Gestoorde nier- of leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht tot matig gestoorde nier- of leverfunctie. Echter, gezien de toegenomen blootstelling bij deze populaties, dienen de doseringsaanbevelingen om te titreren overeenkomstig de individuele verdraagbaarheid nauwgezet te worden opgevolgd, omdat patiënten met een klinisch significante gestoorde nier- of leverfunctie meer dosisafhankelijke bijwerkingen zouden kunnen ervaren. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Exelon capsules kunnen echter worden gebruikt in deze patiëntenpopulatie mits nauwkeurige controle wordt uitgevoerd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Exelon bij pediatrische patiënten voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

4.3 Contra-indicaties

Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof rivastigmine, voor andere carbamaatderivaten of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Eerdere geschiedenis van reacties op de aanbrengplaats die wijzen op allergische contactdermatitis bij rivastigmine pleisters (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen. Wanneer de behandeling langer dan drie dagen is onderbroken, dient deze opnieuw te worden gestart met

1,5 mg tweemaal daags om de kans op bijwerkingen (b.v. braken) te verminderen.

Huidreacties op de aanbrengplaats kunnen voorkomen met rivastigmine pleisters en zijn meestal van lichte tot matige intensiteit. Deze reacties zijn op zichzelf niet een indicatie van sensibilisering. Echter, het gebruik van rivastigmine pleisters kan leiden tot allergische contactdermatitis.

Allergische contactdermatitis moet worden vermoed indien reacties op de aanbrengplaats zich verspreiden buiten de pleistergrootte, als er aanwijzingen zijn van een meer intense lokale reactie (zoals toename van erytheem, oedeem, papels, blaasjes) en als de symptomen niet significant verbeteren binnen 48 uur na verwijdering van de pleister. In deze gevallen moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Patiënten die reacties op de aanbrengplaats krijgen die wijzen op allergische contactdermatitis voor rivastigmine pleisters en die nog steeds behandeling met rivastigmine nodig hebben, dienen alleen omgezet te worden op orale rivastigmine na negatieve allergietesten en onder streng medisch toezicht. Het is mogelijk dat sommige patiënten die gesensibiliseerd geraakt zijn voor rivastigmine door blootstelling aan rivastigmine pleisters niet in staat zijn om rivastigmine te gebruiken in welke vorm dan ook.

Er zijn zeldzame postmarketingmeldingen van patiënten die allergische dermatitis (verspreid) ervoeren bij toediening van rivastigmine, ongeacht de wijze van toediening (oraal, transdermaal). In deze gevallen moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Patiënten en verzorgers dienen dienovereenkomstig geïnstrueerd te worden.

Dosistitratie: bijwerkingen (b.v. hypertensie en hallucinaties bij patiënten met Alzheimer dementie en verergering van extrapyramidale symptomen, in het bijzonder tremor, bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson) zijn waargenomen kort na dosisverhoging. Ze kunnen reageren op een verlaging van de dosis. In andere gevallen werd Exelon stopgezet (zie rubriek 4.8).

Gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid, braken en diarree zijn dosisgerelateerd en kunnen zich voordoen, in het bijzonder wanneer de behandeling wordt gestart en/of de dosis wordt verhoogd (zie rubriek 4.8). Deze bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen. Patiënten die klachten of symptomen vertonen van dehydratie als gevolg van langdurig braken of diarree, kunnen onder controle worden gehouden door intraveneuze vloeistof toe te dienen en de dosis te verlagen of te staken, wanneer dit direct opgemerkt en behandeld wordt. Dehydratie kan ernstige gevolgen hebben.

Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen. Cholinesteraseremmers, waaronder rivastigmine, worden in verband gebracht met gewichtsverlies bij deze patiënten. Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling gecontroleerd te worden.

In geval van ernstig braken geassocieerd met de behandeling met rivastigmine, moet een geschikte aanpassing van de dosering doorgevoerd worden zoals aanbevolen in rubriek 4.2. Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.8). Zulke gevallen leken voornamelijk voor te komen na verhoging van de dosis of bij hogere doses rivastigmine.

Rivastigmine kan bradycardie veroorzaken dat een risicofactor is voor het optreden van torsade de pointes, voornamelijk bij patiënten met risicofactoren. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een hoger risico op het ontwikkelen van torsade de pointes; bijvoorbeeld, degenen met ongecompenseerd hartfalen, een recent myocardinfarct, bradyaritmieën, een predispositie voor hypokaliëmie of hypomagnesiëmie of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan het bekend is dat ze QT-verlenging en/of torsade de pointes induceren (zie rubrieken 4.5 en 4.8).

Voorzichtigheid is geboden wanneer rivastigmine gebruikt wordt bij patiënten met sick sinus- syndroom of met geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8).

Rivastigmine kan de maagzuursecretie verhogen. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor dergelijke aandoeningen.

Cholinesteraseremmers moeten met voorzichtigheid voorgeschreven worden aan patiënten met een geschiedenis van astma of obstructieve longziekten.

Cholinerge stoffen kunnen urinewegobstructie en convulsies doen ontstaan of verergeren. Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij de behandeling van patiënten met een predispositie voor dergelijke ziekten.

Het gebruik van rivastigmine door patiënten met ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson, andere vormen van dementie of andere vormen van geheugenfunctiestoornissen (bijvoorbeeld leeftijdgerelateerde cognitieve achteruitgang) zijn niet onderzocht en gebruik bij deze patiëntenpopulaties wordt daarom niet aanbevolen.

Evenals bij andere cholinomimetica kan rivastigmine extrapyramidale symptomen verergeren of induceren. Verslechtering (inclusief bradykinesie, dyskinesie, loopstoornis) en een toename in incidentie of intensiteit van tremor is waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.8). Deze voorvallen hebben in enkele gevallen geleid tot het beëindigen van de behandeling met rivastigmine (b.v. beëindiging als gevolg van tremor 1,7% met rivastigmine ten opzichte van 0% met placebo). Klinisch toezicht wordt aanbevolen voor deze bijwerkingen.

Speciale populaties

Patiënten met een klinisch significant gestoorde nier- of leverfunctie zouden meer bijwerkingen kunnen ervaren (zie rubrieken 4.2 en 5.2). De doseringsaanbevelingen om te titreren overeenkomstig de individuele verdraagbaarheid moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Exelon kan echter worden gebruikt in deze patiëntenpopulatie en nauwgezette controle is nodig.

Patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg kunnen meer bijwerkingen ervaren en zullen waarschijnlijk eerder geneigd zijn de behandeling te staken als gevolg van bijwerkingen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken. Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica. Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.

Met het oog op de farmacodynamische effecten en mogelijke additieve effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen. Rivastigmine zou de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen (b.v. oxybutynine, tolterodine) kunnen beïnvloeden.

Additieve effecten die leiden tot bradycardie (wat kan resulteren in syncope) zijn gemeld bij gelijktijdig gebruik van verschillende bètablokkers (waaronder atenolol) en rivastigmine. Het hoogste risico is te verwachten met cardiovasculaire bètablokkers, maar er zijn ook meldingen geweest bij patiënten die andere bètablokkers gebruikten. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van rivastigmine in combinatie met bètablokkers en ook met andere middelen die bradycardie veroorzaken (b.v. klasse III-antiaritmica, calciumkanaalantagonisten, digitalisglycosiden, pilocarpine).

Bradycardie is een risicofactor voor het optreden van torsade de pointes; daarom dient het combineren van rivastigmine met geneesmiddelen die torsade de pointes induceren, zoals antipsychotica, d.w.z. bepaalde fenothiazinen (chloorpromazine, levomepromazine), benzamiden (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, haloperidol, droperidol, cisapride, citalopram, difemanil, erytromycine IV, halofantrine, mizolastine, methadon, pentamidine en moxifloxacine, onder zorgvuldig toezicht te gebeuren waarbij ook klinische monitoring (ECG) vereist kan zijn.

Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies bij gezonde vrijwilligers. De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine. Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en rivastigmine.

Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel rivastigmine het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen zou kunnen remmen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Bij drachtige dieren passeerde rivastigmine/metabolieten de placenta. Het is niet bekend of dit ook bij mensen gebeurt. Er zijn geen klinische gegevens over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap voorhanden. Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien. Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.

Borstvoeding

Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk. Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen nadelige effecten waargenomen op de vruchtbaarheid of het voortplantingsvermogen bij ratten (zie rubriek 5.3). De effecten van rivastigmine op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet bekend.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen. Tevens kan rivastigmine duizeligheid en slaperigheid induceren, voornamelijk bij de start van de behandeling of bij een dosisverhoging. Als gevolg hiervan heeft rivastigmine geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie bij gebruik van rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn gastrointestinale bijwerkingen met inbegrip van misselijkheid (38%) en braken (23%), met name tijdens titratie. Vrouwelijke patiënten in klinische studies waren gevoeliger voor gastrointestinale bijwerkingen en gewichtsverlies dan mannelijke patiënten.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen in Tabel 1 en Tabel 2 zijn gerangschikt naar systeem/orgaanklassen volgens MedDRA en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd, gebruikmakend van de volgende afspraak: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

De volgende bijwerkingen in Tabel 1 komen voort uit de behandeling met Exelon van patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.

Tabel 1

Infecties en parasitaire aandoeningen

 

Zeer zelden

Urineweginfecties

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak

Anorexie

Vaak

Verminderde eetlust

Niet bekend

Dehydratie

Psychische stoornissen

 

Vaak

Nachtmerries

Vaak

Agitatie

Vaak

Verwarring

Vaak

Angst

Soms

Slapeloosheid

Soms

Depressie

Zeer zelden

Hallucinaties

Niet bekend

Agressie, rusteloosheid

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Duizeligheid

Vaak

Hoofdpijn

Vaak

Slaperigheid

Vaak

Tremor

Soms

Syncope

Zelden

Epileptische aanvallen

Zeer zelden

Extrapyramidale symptomen (inclusief verergering van

 

ziekte van Parkinson)

Hartaandoeningen

 

Zelden

Angina pectoris

Zeer zelden

Hartaritmieën (b.v. bradycardie, atrioventriculair blok,

 

atriumfibrilleren en tachycardie)

Niet bekend

Sick sinus syndroom

Bloedvataandoeningen

 

Zeer zelden

Hypertensie

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Misselijkheid

Zeer vaak

Braken

Zeer vaak

Diarree

Vaak

Buikpijn en dyspepsie

Zelden

Maag- en darmulceraties

Zeer zelden

Gastrointestinale bloedingen

Zeer zelden

Pancreatitis

Niet bekend

Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd

 

met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.4)

Lever- en galaandoeningen

 

Soms

Verhoogde leverfunctietesten

Niet bekend

Hepatitis

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak

Hyperhidrose

Zelden

Huiduitslag

Niet bekend

Pruritus, allergische dermatitis (verspreid)

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak

Vermoeidheid en asthenie

Vaak

Malaise

Soms

Vallen

Onderzoeken

 

Vaak

Gewichtsverlies

De volgende additionele bijwerkingen zijn waargenomen met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik: delirium, koorts, verminderde eetlust, urine-incontinentie (vaak), psychomotorische hyperactiviteit (soms), erytheem, urticaria, blaren, allergische dermatitis (niet bekend).

Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer die gemeld zijn gedurende klinische studies die uitgevoerd zijn bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, behandeld met Exelon capsules.

Tabel 2

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Vaak

Verminderde eetlust

Vaak

Dehydratie

Psychische stoornissen

 

Vaak

Slapeloosheid

Vaak

Angst

Vaak

Rusteloosheid

Vaak

Hallucinatie, visueel

Vaak

Depressie

Niet bekend

Agressie

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Tremor

Vaak

Duizeligheid

Vaak

Slaperigheid

Vaak

Hoofdpijn

Vaak

Ziekte van Parkinson (verergering)

Vaak

Bradykinesie

Vaak

Dyskinesie

Vaak

Hypokinesie

Vaak

Tandradfenomeen

Soms

Dystonie

Hartaandoeningen

 

Vaak

Bradycardie

Soms

Atriumfibrilleren

Soms

Atrioventriculair blok

Niet bekend

Sick sinus syndroom

Bloedvataandoeningen

 

Vaak

Hypertensie

Soms

Hypotensie

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Misselijkheid

Zeer vaak

Braken

Vaak

Diarree

Vaak

Buikpijn en dyspepsie

Vaak

Speekselhypersecretie

Lever- en galaandoeningen

 

Niet bekend

Hepatitis

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak

Hyperhidrose

Niet bekend

Allergische dermatitis (verspreid)

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak

Vallen

Vaak

Vermoeidheid en asthenie

Vaak

Loopstoornis

Vaak

Parkinsonloop

De volgende bijkomende bijwerking is waargenomen in een studie bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, die behandeld werden met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik: agitatie (vaak).

Tabel 3 vermeldt het aantal en percentage patiënten uit de specifieke klinische studie van 24 weken uitgevoerd met Exelon bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson met vooraf gedefinieerde bijwerkingen die een verergering van de parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen.

Tabel 3

Vooraf gedefinieerde bijwerkingen, die een

Exelon

Placebo

verergering van parkinsonsymptomen kunnen

n (%)

n (%)

weerspiegelen bij patiënten met dementie

 

 

 

 

geassocieerd met de ziekte van Parkinson

 

 

 

 

Totaal aantal patiënten bestudeerd

362 (100)

179 (100)

Totaal aantal patiënten met vooraf gedefinieerde

(27,3)

(15,6)

bijwerkingen

 

 

 

 

Tremor

(10,2)

(3,9)

Vallen

21 (5,8)

11 (6,1)

Ziekte van Parkinson (verergering)

12 (3,3)

(1,1)

Speekselhypersecretie

(1,4)

 

Dyskinesie

(1,4)

(0,6)

Parkinsonisme

(2,2)

(0,6)

Hypokinesie

(0,3)

 

Bewegingsstoornis

(0,3)

 

Bradykinesie

(2,5)

(1,7)

Dystonie

(0,8)

(0,6)

Loopstoornis

(1,4)

 

Spierstijfheid

(0,3)

 

Balansstoornis

(0,8)

(1,1)

Skeletspierstijfheid

(0,8)

 

Stijfheid

(0,3)

 

Motoriekstoornissen

(0,3)

 

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering zijn niet geassocieerd met enige klinische tekenen of symptomen en bijna alle betreffende patiënten zetten de behandeling met rivastigmine 24 uur na de overdosering voort.

Cholinerge toxiciteit is gemeld met muscarine-achtige symptomen die waargenomen zijn bij matig ernstige vergiftigingen, zoals miose, blozen, spijsverteringsstoornissen waaronder buikpijn, misselijkheid, overgeven en diarree, bradycardie, bronchospasmen en toename van bronchiale secreties, hyperhidrose en urine en/of fecale incontinentie, tranenvloed, hypotensie en speekselhypersecretie.

In meer ernstige gevallen kunnen zich nicotine-achtige effecten ontwikkelen, zoals spierzwakte, fasciculaties, toevallen en respiratoir arrest met een mogelijk fatale afloop.

Er zijn ook postmarketingmeldingen van duizeligheid, tremor, hoofdpijn, slaperigheid, verwardheid, hypertensie, hallucinaties en malaise.

Behandeling

Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 1 uur en een acetylcholinesterase-inhibitieduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering gedurende de volgende 24 uur geen verdere dosis van rivastigmine toe te dienen. Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden. Symptomatische behandeling van andere bijwerkingen dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.

Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden. Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons. Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: psychoanaleptica, anticholinesterases, ATC-code: N06DA03.

Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine, dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen. Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.

Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd. Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening. De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde. Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosis- afhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags. Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.

Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer

De werkzaamheid van rivastigmine is aangetoond door gebruik te maken van drie onafhankelijke domeinspecifieke bepalingsmethoden die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 6 maanden durende behandelingsperioden. Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, een prestatiegerichte meting van de cognitie), de CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven), en de PDS (Progressive Deterioration Scale, een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, de mogelijkheid zichzelf te oriënteren ten opzichte van de omgeving alsmede de betrokkenheid bij financiële zaken enz.).

De bestudeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10–24.

De resultaten van twee studies met flexibele dosering van de drie belangrijke 26-weken durende multicenter studies van patiënten met lichte tot matige ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer, die een klinisch relevante respons vertoonden, zijn samengevoegd en hieronder weergegeven in Tabel 4. Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, een verbetering op de CIBIC-Plus, of minstens een verbetering van 10% op de PDS.

Verder wordt in dezelfde tabel een post-hoc definitie gegeven voor respons. De secundaire definitie van respons vereiste een verbetering van 4 punten of meer op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de CIBIC-Plus, en geen verslechtering op de PDS. De gemiddelde werkelijke dagelijkse dosering voor de patiënten die reageerden in de 6–12 mg groep, overeenkomend met deze definitie, was 9,3 mg. Het is belangrijk op te merken dat de schalen die gebruikt zijn bij deze indicatie variëren en dat directe vergelijkingen van de resultaten met andere therapeutische middelen niet opgaan.

Tabel 4

 

 

Patiënten met een significante klinische respons (%)

 

 

ITT

 

LOCF

 

 

Mate van respons

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

 

Placebo

 

 

612 mg

 

 

612 mg

 

 

 

 

N=473

 

N=472

N=379

 

N=444

 

ADAS-Cog: verbetering met

21***

 

25***

 

 

minstens 4 punten

 

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: verbetering

29***

 

32***

 

 

PDS: verbetering met minstens

26***

 

30***

 

 

10%

 

 

 

 

 

 

 

Minstens 4 punten verbetering op

10*

 

12**

 

 

de ADAS-Cog en geen

 

 

 

 

 

 

 

verslechtering op de CIBIC-Plus

 

 

 

 

 

 

 

en PDS

 

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

 

 

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

Klinische studies bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson

De werkzaamheid van rivastigmine bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson is aangetoond in een 24-weken durende, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde hoofdstudie en de daarop volgende 24-weken durende, open-label extensiefase. De in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10–24. Werkzaamheid is aangetoond door gebruik te maken van twee onafhankelijke schalen, die werden geanalyseerd op vaste intervallen gedurende de 6-maanden durende behandelingsperiode, zoals weergegeven in Tabel 5 hieronder: de ADAS-Cog, een maat voor cognitie en de allesomvattende maatstaf ADCS-

CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Dementie geassocieerd

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

met de ziekte van

Exelon

 

Placebo

Exelon

Placebo

Parkinson

 

 

 

 

 

ITT + RDO populatie

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Gemiddelde basislijn ± SD

23,8 ± 10.2

 

24,3 ± 10,5

n.v.t.

n.v.t.

Gemiddelde verandering

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

2,881

n.v.t.

p-waarde t.o.v. placebo

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF populatie

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Gemiddelde basislijn ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n.v.t.

n.v.t.

Gemiddelde verandering

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

3,541

n.v.t.

p-waarde t.o.v. placebo

<0,0011

<0,0012

1Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante. Een positieve verandering wijst op verbetering.

2Gemakshalve worden gemiddelde data getoond, categoriale analyse uitgevoerd met de van Elteren test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Alhoewel een behandelingseffect is aangetoond in de gehele studiepopulatie, suggereren de gegevens een groter behandelingseffect ten opzichte van placebo in de subgroep van patiënten met matige dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson. Evenzo werd er een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie Tabel 6).

Tabel 6

Dementie geassocieerd

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

met de ziekte van

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

Parkinson

 

 

 

 

 

 

 

Patiënten met visuele

Patiënten zonder visuele

 

hallucinaties

hallucinaties

 

ITT + RDO populatie

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Gemiddelde basislijn ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Gemiddelde verandering

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

4,271

2,091

 

p-waarde t.o.v. placebo

 

0,0021

0,0151

 

Patiënten met matige

Patiënten met lichte

 

dementie (MMSE 10-17)

dementie (MMSE 18-24)

ITT + RDO populatie

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Gemiddelde basislijn ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Gemiddelde verandering

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

4,731

2,141

 

p-waarde t.o.v. placebo

 

0,0021

0,0101

1 Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante. Een positieve verandering wijst op verbetering.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Exelon in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer en van dementie bij patiënten met de idiopatische ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Rivastigmine wordt snel en volledig geabsorbeerd. Maximale plasmaconcentraties worden binnen ongeveer 1 uur bereikt. Als gevolg van de interactie van rivastigmine met het doelenzym is de toename in de biologische beschikbaarheid circa 1,5 maal hoger dan verwacht wordt op basis van de toename in de dosis. De absolute biologische beschikbaarheid na een dosis van 3 mg bedraagt circa 36%±13%. Toediening van rivastigmine met voedsel vertraagt de absorptie (tmax) met 90 min en verlaagt de Cmax en doet de AUC toenemen met ongeveer 30%.

Distributie

Eiwitbinding van rivastigmine is ongeveer 40%. Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformatie

Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd (halfwaardetijd in plasma circa 1 uur), voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de gedecarbamylateerde metaboliet. In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (<10%).

Gebaseerd op in-vitro-studies wordt er geen farmacokinetische interactie verwacht met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de volgende cytochroom isoenzymen: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, of CYP2B6. Gebaseerd op het bewijs van dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij de metabolisatie van rivastigmine. De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer

130 l/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 l/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg.

Eliminatie

Onveranderd rivastigmine wordt niet in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute. Na toediening van C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (>90%) binnen 24 uur. Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden. Er vindt geen accumulatie van rivastigmine of van de gedecarbamylateerde metaboliet plaats bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.

Een analyse van de populatiefarmacokinetiek liet zien dat het gebruik van nicotine leidt tot een stijging van de orale klaring van rivastigmine met 23% bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (n=75 rokers en 549 niet-rokers) na inname van rivastigmine capsules bij doseringen tot 12 mg/dag.

Ouderen

Hoewel de biologische beschikbaarheid van rivastigmine hoger is bij ouderen dan bij jonge gezonde vrijwilligers, lieten studies bij patiënten met de ziekte van Alzheimer in leeftijd variërend van 50 tot 92 jaar geen verschil zien in de biologische beschikbaarheid met het vorderen van de leeftijd.

Leverinsufficiëntie

De Cmax van rivastigmine was ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine was meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.

Nierinsufficiëntie

Cmax en AUC van rivastigmine waren meer dan tweemaal zo hoog bij personen met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met een ernstige nierinsufficiëntie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde doses bij ratten, muizen en honden leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie. Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen. Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen konden er geen veiligheidsgrenzen voor blootstelling bij de mens worden bereikt.

Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in-vitro- en in-vivo-testen, behalve in een onderzoek naar chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten bij een dosis van 104 maal de maximale klinische blootstelling. De in vivo micronucleus test was negatief. Tevens toonde de belangrijkste metaboliet NAP226-90 geen genotoxisch potentieel.

Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in studies bij muizen en ratten met de maximale tolereerbare dosis, hoewel de blootstelling aan rivastigmine en de metabolieten lager was dan de humane blootstelling. Wanneer deze in overeenstemming gebracht werd met het lichaamsoppervlak was de blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten ongeveer gelijk aan de maximale aanbevolen dosis bij de mens van 12 mg/dag; wanneer men dit echter vergelijkt met de maximale dosis bij de mens, werd ongeveer het zesvoudige bereikt in dieren.

Bij dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk. Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine. In orale studies met mannelijke en vrouwelijke ratten zijn geen nadelige effecten waargenomen van rivastigmine op de vruchtbaarheid of het voortplantingsvermogen bij ofwel de oudergeneratie ofwel de nakomelingen.

Een mogelijkheid op lichte oog-/mucosale irritatie werd aangetoond in een studie met konijnen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Gelatine

Magnesiumstearaat

Hypromellose

Microkristallijne cellulose

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Geel ijzeroxide (E172)

Rood ijzeroxide (E172)

Titaandioxide (E171)

Schellak

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

5 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

-Een blisterverpakking van heldere PVC houder met blauwe omhullende folie met 14 capsules. Elke doos bevat 28, 56 of 112 capsules.

-HDPE flessen met plastic sluiting met inductie binnenverzegeling. Elke fles bevat 250 capsules.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/98/066/015

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 mei 1998

Datum van laatste verlenging: 12 mei 2008

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Exelon 4,5 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 4,5 mg rivastigmine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsules

Gebroken wit tot lichtgeel poeder in een capsule met rood kapje en rode romp, met witte opdruk

“EXELON 4,5 mg” op de romp.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer. Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij patiënten met idiopatische ziekte van Parkinson.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson. De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen. De behandeling met rivastigmine mag slechts gestart worden als er een verzorger beschikbaar is die regelmatig de geneesmiddelinname door de patiënt bewaakt.

Dosering

Rivastigmine dient tweemaal daags te worden toegediend, bij het ontbijt en de avondmaaltijd. De capsules dienen heel doorgeslikt te worden.

Startdosis

1,5 mg tweemaal daags.

Dosistitratie

De startdosis is tweemaal daags 1,5 mg. Wanneer deze dosering na minimaal twee weken behandeling goed verdragen wordt, kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 3 mg. Verdere verhogingen tot 4,5 mg en vervolgens 6 mg tweemaal daags zijn mede afhankelijk van het goed verdragen worden van de huidige dosis en kunnen worden overwogen na minimaal twee weken behandeling bij die dosis.

Wanneer bijwerkingen (b.v. misselijkheid, braken, buikpijn of verlies van eetlust), gewichtsafname of een verergering van extrapyramidale symptomen (b.v. tremor) tijdens de behandeling worden waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, kunnen zij reageren op het overslaan van één of meerdere doses. Wanneer de bijwerkingen aanhouden, dient de dagelijkse dosis tijdelijk verminderd te worden tot de voorheen goed verdragen dosis of dient de behandeling beëindigd te worden.

Onderhoudsdosis

De werkzame dosis is tweemaal daags 3 tot 6 mg. Om een maximaal therapeutisch effect te bereiken dienen patiënten te worden ingesteld op de hoogste door hen goed verdragen dosis. De aanbevolen maximale dagelijkse dosis is tweemaal daags 6 mg.

De onderhoudsbehandeling kan voortgezet worden zo lang er een therapeutisch voordeel voor de patiënt bestaat. Daarom dient het klinisch voordeel van rivastigmine regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden, met name bij patiënten die behandeld worden met doseringen lager dan tweemaal daags

3 mg. Indien na 3 maanden onderhoudsbehandeling, de mate van achteruitgang in dementiesymptomen niet positief veranderd is, dient de behandeling beëindigd te worden. Indien er geen bewijs meer aanwezig is van een therapeutisch effect, dient het stopzetten van de therapie ook overwogen te worden.

De individuele respons op rivastigmine kan niet voorspeld worden. Er werd echter een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met matige dementie. Evenzo werd er een groter effect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie rubriek 5.1).

Het effect van de behandeling is niet onderzocht in placebo-gecontroleerde studies, die langer duurden dan 6 maanden.

Opnieuw starten van de therapie

Wanneer de behandeling langer dan drie dagen is onderbroken, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags. Dosistitratie dient dan te worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven.

Gestoorde nier- of leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht tot matig gestoorde nier- of leverfunctie. Echter, gezien de toegenomen blootstelling bij deze populaties, dienen de doseringsaanbevelingen om te titreren overeenkomstig de individuele verdraagbaarheid nauwgezet te worden opgevolgd, omdat patiënten met een klinisch significante gestoorde nier- of leverfunctie meer dosisafhankelijke bijwerkingen zouden kunnen ervaren. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Exelon capsules kunnen echter worden gebruikt in deze patiëntenpopulatie mits nauwkeurige controle wordt uitgevoerd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Exelon bij pediatrische patiënten voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

4.3 Contra-indicaties

Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof rivastigmine, voor andere carbamaatderivaten of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Eerdere geschiedenis van reacties op de aanbrengplaats die wijzen op allergische contactdermatitis bij rivastigmine pleisters (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen. Wanneer de behandeling langer dan drie dagen is onderbroken, dient deze opnieuw te worden gestart met

1,5 mg tweemaal daags om de kans op bijwerkingen (b.v. braken) te verminderen.

Huidreacties op de aanbrengplaats kunnen voorkomen met rivastigmine pleisters en zijn meestal van lichte tot matige intensiteit. Deze reacties zijn op zichzelf niet een indicatie van sensibilisering. Echter, het gebruik van rivastigmine pleisters kan leiden tot allergische contactdermatitis.

Allergische contactdermatitis moet worden vermoed indien reacties op de aanbrengplaats zich verspreiden buiten de pleistergrootte, als er aanwijzingen zijn van een meer intense lokale reactie (zoals toename van erytheem, oedeem, papels, blaasjes) en als de symptomen niet significant verbeteren binnen 48 uur na verwijdering van de pleister. In deze gevallen moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Patiënten die reacties op de aanbrengplaats krijgen die wijzen op allergische contactdermatitis voor rivastigmine pleisters en die nog steeds behandeling met rivastigmine nodig hebben, dienen alleen omgezet te worden op orale rivastigmine na negatieve allergietesten en onder streng medisch toezicht. Het is mogelijk dat sommige patiënten die gesensibiliseerd geraakt zijn voor rivastigmine door blootstelling aan rivastigmine pleisters niet in staat zijn om rivastigmine te gebruiken in welke vorm dan ook.

Er zijn zeldzame postmarketingmeldingen van patiënten die allergische dermatitis (verspreid) ervoeren bij toediening van rivastigmine, ongeacht de wijze van toediening (oraal, transdermaal). In deze gevallen moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Patiënten en verzorgers dienen dienovereenkomstig geïnstrueerd te worden.

Dosistitratie: bijwerkingen (b.v. hypertensie en hallucinaties bij patiënten met Alzheimer dementie en verergering van extrapyramidale symptomen, in het bijzonder tremor, bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson) zijn waargenomen kort na dosisverhoging. Ze kunnen reageren op een verlaging van de dosis. In andere gevallen werd Exelon stopgezet (zie rubriek 4.8).

Gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid, braken en diarree zijn dosisgerelateerd en kunnen zich voordoen, in het bijzonder wanneer de behandeling wordt gestart en/of de dosis wordt verhoogd (zie rubriek 4.8). Deze bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen. Patiënten die klachten of symptomen vertonen van dehydratie als gevolg van langdurig braken of diarree, kunnen onder controle worden gehouden door intraveneuze vloeistof toe te dienen en de dosis te verlagen of te staken, wanneer dit direct opgemerkt en behandeld wordt. Dehydratie kan ernstige gevolgen hebben.

Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen. Cholinesteraseremmers, waaronder rivastigmine, worden in verband gebracht met gewichtsverlies bij deze patiënten. Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling gecontroleerd te worden.

In geval van ernstig braken geassocieerd met de behandeling met rivastigmine, moet een geschikte aanpassing van de dosering doorgevoerd worden zoals aanbevolen in rubriek 4.2. Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.8). Zulke gevallen leken voornamelijk voor te komen na verhoging van de dosis of bij hogere doses rivastigmine.

Rivastigmine kan bradycardie veroorzaken dat een risicofactor is voor het optreden van torsade de pointes, voornamelijk bij patiënten met risicofactoren. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een hoger risico op het ontwikkelen van torsade de pointes; bijvoorbeeld, degenen met ongecompenseerd hartfalen, een recent myocardinfarct, bradyaritmieën, een predispositie voor hypokaliëmie of hypomagnesiëmie of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan het bekend is dat ze QT-verlenging en/of torsade de pointes induceren (zie rubrieken 4.5 en 4.8).

Voorzichtigheid is geboden wanneer rivastigmine gebruikt wordt bij patiënten met sick sinus- syndroom of met geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8).

Rivastigmine kan de maagzuursecretie verhogen. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor dergelijke aandoeningen.

Cholinesteraseremmers moeten met voorzichtigheid voorgeschreven worden aan patiënten met een geschiedenis van astma of obstructieve longziekten.

Cholinerge stoffen kunnen urinewegobstructie en convulsies doen ontstaan of verergeren. Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij de behandeling van patiënten met een predispositie voor dergelijke ziekten.

Het gebruik van rivastigmine door patiënten met ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson, andere vormen van dementie of andere vormen van geheugenfunctiestoornissen (bijvoorbeeld leeftijdgerelateerde cognitieve achteruitgang) zijn niet onderzocht en gebruik bij deze patiëntenpopulaties wordt daarom niet aanbevolen.

Evenals bij andere cholinomimetica kan rivastigmine extrapyramidale symptomen verergeren of induceren. Verslechtering (inclusief bradykinesie, dyskinesie, loopstoornis) en een toename in incidentie of intensiteit van tremor is waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.8). Deze voorvallen hebben in enkele gevallen geleid tot het beëindigen van de behandeling met rivastigmine (b.v. beëindiging als gevolg van tremor 1,7% met rivastigmine ten opzichte van 0% met placebo). Klinisch toezicht wordt aanbevolen voor deze bijwerkingen.

Speciale populaties

Patiënten met een klinisch significant gestoorde nier- of leverfunctie zouden meer bijwerkingen kunnen ervaren (zie rubrieken 4.2 en 5.2). De doseringsaanbevelingen om te titreren overeenkomstig de individuele verdraagbaarheid moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Exelon kan echter worden gebruikt in deze patiëntenpopulatie en nauwgezette controle is nodig.

Patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg kunnen meer bijwerkingen ervaren en zullen waarschijnlijk eerder geneigd zijn de behandeling te staken als gevolg van bijwerkingen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken. Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica. Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.

Met het oog op de farmacodynamische effecten en mogelijke additieve effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen. Rivastigmine zou de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen (b.v. oxybutynine, tolterodine) kunnen beïnvloeden.

Additieve effecten die leiden tot bradycardie (wat kan resulteren in syncope) zijn gemeld bij gelijktijdig gebruik van verschillende bètablokkers (waaronder atenolol) en rivastigmine. Het hoogste risico is te verwachten met cardiovasculaire bètablokkers, maar er zijn ook meldingen geweest bij patiënten die andere bètablokkers gebruikten. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van rivastigmine in combinatie met bètablokkers en ook met andere middelen die bradycardie veroorzaken (b.v. klasse III-antiaritmica, calciumkanaalantagonisten, digitalisglycosiden, pilocarpine).

Bradycardie is een risicofactor voor het optreden van torsade de pointes; daarom dient het combineren van rivastigmine met geneesmiddelen die torsade de pointes induceren, zoals antipsychotica, d.w.z. bepaalde fenothiazinen (chloorpromazine, levomepromazine), benzamiden (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, haloperidol, droperidol, cisapride, citalopram, difemanil, erytromycine IV, halofantrine, mizolastine, methadon, pentamidine en moxifloxacine, onder zorgvuldig toezicht te gebeuren waarbij ook klinische monitoring (ECG) vereist kan zijn.

Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies bij gezonde vrijwilligers. De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine. Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en rivastigmine.

Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel rivastigmine het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen zou kunnen remmen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Bij drachtige dieren passeerde rivastigmine/metabolieten de placenta. Het is niet bekend of dit ook bij mensen gebeurt. Er zijn geen klinische gegevens over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap voorhanden. Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien. Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.

Borstvoeding

Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk. Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen nadelige effecten waargenomen op de vruchtbaarheid of het voortplantingsvermogen bij ratten (zie rubriek 5.3). De effecten van rivastigmine op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet bekend.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen. Tevens kan rivastigmine duizeligheid en slaperigheid induceren, voornamelijk bij de start van de behandeling of bij een dosisverhoging. Als gevolg hiervan heeft rivastigmine geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie bij gebruik van rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn gastrointestinale bijwerkingen met inbegrip van misselijkheid (38%) en braken (23%), met name tijdens titratie. Vrouwelijke patiënten in klinische studies waren gevoeliger voor gastrointestinale bijwerkingen en gewichtsverlies dan mannelijke patiënten.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen in Tabel 1 en Tabel 2 zijn gerangschikt naar systeem/orgaanklassen volgens MedDRA en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd, gebruikmakend van de volgende afspraak: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

De volgende bijwerkingen in Tabel 1 komen voort uit de behandeling met Exelon van patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.

Tabel 1

Infecties en parasitaire aandoeningen

 

Zeer zelden

Urineweginfecties

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak

Anorexie

Vaak

Verminderde eetlust

Niet bekend

Dehydratie

Psychische stoornissen

 

Vaak

Nachtmerries

Vaak

Agitatie

Vaak

Verwarring

Vaak

Angst

Soms

Slapeloosheid

Soms

Depressie

Zeer zelden

Hallucinaties

Niet bekend

Agressie, rusteloosheid

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Duizeligheid

Vaak

Hoofdpijn

Vaak

Slaperigheid

Vaak

Tremor

Soms

Syncope

Zelden

Epileptische aanvallen

Zeer zelden

Extrapyramidale symptomen (inclusief verergering van

 

ziekte van Parkinson)

Hartaandoeningen

 

Zelden

Angina pectoris

Zeer zelden

Hartaritmieën (b.v. bradycardie, atrioventriculair blok,

 

atriumfibrilleren en tachycardie)

Niet bekend

Sick sinus syndroom

Bloedvataandoeningen

 

Zeer zelden

Hypertensie

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Misselijkheid

Zeer vaak

Braken

Zeer vaak

Diarree

Vaak

Buikpijn en dyspepsie

Zelden

Maag- en darmulceraties

Zeer zelden

Gastrointestinale bloedingen

Zeer zelden

Pancreatitis

Niet bekend

Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd

 

met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.4)

Lever- en galaandoeningen

 

Soms

Verhoogde leverfunctietesten

Niet bekend

Hepatitis

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak

Hyperhidrose

Zelden

Huiduitslag

Niet bekend

Pruritus, allergische dermatitis (verspreid)

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak

Vermoeidheid en asthenie

Vaak

Malaise

Soms

Vallen

Onderzoeken

 

Vaak

Gewichtsverlies

De volgende additionele bijwerkingen zijn waargenomen met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik: delirium, koorts, verminderde eetlust, urine-incontinentie (vaak), psychomotorische hyperactiviteit (soms), erytheem, urticaria, blaren, allergische dermatitis (niet bekend).

Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer die gemeld zijn gedurende klinische studies die uitgevoerd zijn bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, behandeld met Exelon capsules.

Tabel 2

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Vaak

Verminderde eetlust

Vaak

Dehydratie

Psychische stoornissen

 

Vaak

Slapeloosheid

Vaak

Angst

Vaak

Rusteloosheid

Vaak

Hallucinatie, visueel

Vaak

Depressie

Niet bekend

Agressie

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Tremor

Vaak

Duizeligheid

Vaak

Slaperigheid

Vaak

Hoofdpijn

Vaak

Ziekte van Parkinson (verergering)

Vaak

Bradykinesie

Vaak

Dyskinesie

Vaak

Hypokinesie

Vaak

Tandradfenomeen

Soms

Dystonie

Hartaandoeningen

 

Vaak

Bradycardie

Soms

Atriumfibrilleren

Soms

Atrioventriculair blok

Niet bekend

Sick sinus syndroom

Bloedvataandoeningen

 

Vaak

Hypertensie

Soms

Hypotensie

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Misselijkheid

Zeer vaak

Braken

Vaak

Diarree

Vaak

Buikpijn en dyspepsie

Vaak

Speekselhypersecretie

Lever- en galaandoeningen

 

Niet bekend

Hepatitis

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak

Hyperhidrose

Niet bekend

Allergische dermatitis (verspreid)

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak

Vallen

Vaak

Vermoeidheid en asthenie

Vaak

Loopstoornis

Vaak

Parkinsonloop

De volgende bijkomende bijwerking is waargenomen in een studie bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, die behandeld werden met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik: agitatie (vaak).

Tabel 3 vermeldt het aantal en percentage patiënten uit de specifieke klinische studie van 24 weken uitgevoerd met Exelon bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson met vooraf gedefinieerde bijwerkingen die een verergering van de parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen.

Tabel 3

Vooraf gedefinieerde bijwerkingen, die een

Exelon

Placebo

verergering van parkinsonsymptomen kunnen

n (%)

n (%)

weerspiegelen bij patiënten met dementie

 

 

 

 

geassocieerd met de ziekte van Parkinson

 

 

 

 

Totaal aantal patiënten bestudeerd

362 (100)

179 (100)

Totaal aantal patiënten met vooraf gedefinieerde

(27,3)

(15,6)

bijwerkingen

 

 

 

 

Tremor

(10,2)

(3,9)

Vallen

21 (5,8)

11 (6,1)

Ziekte van Parkinson (verergering)

12 (3,3)

(1,1)

Speekselhypersecretie

(1,4)

 

Dyskinesie

(1,4)

(0,6)

Parkinsonisme

(2,2)

(0,6)

Hypokinesie

(0,3)

 

Bewegingsstoornis

(0,3)

 

Bradykinesie

(2,5)

(1,7)

Dystonie

(0,8)

(0,6)

Loopstoornis

(1,4)

 

Spierstijfheid

(0,3)

 

Balansstoornis

(0,8)

(1,1)

Skeletspierstijfheid

(0,8)

 

Stijfheid

(0,3)

 

Motoriekstoornissen

(0,3)

 

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering zijn niet geassocieerd met enige klinische tekenen of symptomen en bijna alle betreffende patiënten zetten de behandeling met rivastigmine 24 uur na de overdosering voort.

Cholinerge toxiciteit is gemeld met muscarine-achtige symptomen die waargenomen zijn bij matig ernstige vergiftigingen, zoals miose, blozen, spijsverteringsstoornissen waaronder buikpijn, misselijkheid, overgeven en diarree, bradycardie, bronchospasmen en toename van bronchiale secreties, hyperhidrose en urine en/of fecale incontinentie, tranenvloed, hypotensie en speekselhypersecretie.

In meer ernstige gevallen kunnen zich nicotine-achtige effecten ontwikkelen, zoals spierzwakte, fasciculaties, toevallen en respiratoir arrest met een mogelijk fatale afloop.

Er zijn ook postmarketingmeldingen van duizeligheid, tremor, hoofdpijn, slaperigheid, verwardheid, hypertensie, hallucinaties en malaise.

Behandeling

Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 1 uur en een acetylcholinesterase-inhibitieduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering gedurende de volgende 24 uur geen verdere dosis van rivastigmine toe te dienen. Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden. Symptomatische behandeling van andere bijwerkingen dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.

Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden. Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons. Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: psychoanaleptica, anticholinesterases, ATC-code: N06DA03.

Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine, dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen. Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.

Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd. Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening. De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde. Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosis- afhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags. Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.

Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer

De werkzaamheid van rivastigmine is aangetoond door gebruik te maken van drie onafhankelijke domeinspecifieke bepalingsmethoden die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 6 maanden durende behandelingsperioden. Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, een prestatiegerichte meting van de cognitie), de CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven), en de PDS (Progressive Deterioration Scale, een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, de mogelijkheid zichzelf te oriënteren ten opzichte van de omgeving alsmede de betrokkenheid bij financiële zaken enz.).

De bestudeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10–24.

De resultaten van twee studies met flexibele dosering van de drie belangrijke 26-weken durende multicenter studies van patiënten met lichte tot matige ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer, die een klinisch relevante respons vertoonden, zijn samengevoegd en hieronder weergegeven in Tabel 4. Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, een verbetering op de CIBIC-Plus, of minstens een verbetering van 10% op de PDS.

Verder wordt in dezelfde tabel een post-hoc definitie gegeven voor respons. De secundaire definitie van respons vereiste een verbetering van 4 punten of meer op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de CIBIC-Plus, en geen verslechtering op de PDS. De gemiddelde werkelijke dagelijkse dosering voor de patiënten die reageerden in de 6–12 mg groep, overeenkomend met deze definitie, was 9,3 mg. Het is belangrijk op te merken dat de schalen die gebruikt zijn bij deze indicatie variëren en dat directe vergelijkingen van de resultaten met andere therapeutische middelen niet opgaan.

Tabel 4

 

 

Patiënten met een significante klinische respons (%)

 

 

ITT

 

LOCF

 

 

Mate van respons

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

 

Placebo

 

 

612 mg

 

 

612 mg

 

 

 

 

N=473

 

N=472

N=379

 

N=444

 

ADAS-Cog: verbetering met

21***

 

25***

 

 

minstens 4 punten

 

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: verbetering

29***

 

32***

 

 

PDS: verbetering met minstens

26***

 

30***

 

 

10%

 

 

 

 

 

 

 

Minstens 4 punten verbetering op

10*

 

12**

 

 

de ADAS-Cog en geen

 

 

 

 

 

 

 

verslechtering op de CIBIC-Plus

 

 

 

 

 

 

 

en PDS

 

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

 

 

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

Klinische studies bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson

De werkzaamheid van rivastigmine bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson is aangetoond in een 24-weken durende, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde hoofdstudie en de daarop volgende 24-weken durende, open-label extensiefase. De in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10–24. Werkzaamheid is aangetoond door gebruik te maken van twee onafhankelijke schalen, die werden geanalyseerd op vaste intervallen gedurende de 6-maanden durende behandelingsperiode, zoals weergegeven in Tabel 5 hieronder: de ADAS-Cog, een maat voor cognitie en de allesomvattende maatstaf ADCS-

CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Dementie geassocieerd

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

met de ziekte van

Exelon

 

Placebo

Exelon

Placebo

Parkinson

 

 

 

 

 

ITT + RDO populatie

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Gemiddelde basislijn ± SD

23,8 ± 10.2

 

24,3 ± 10,5

n.v.t.

n.v.t.

Gemiddelde verandering

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

2,881

n.v.t.

p-waarde t.o.v. placebo

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF populatie

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Gemiddelde basislijn ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n.v.t.

n.v.t.

Gemiddelde verandering

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

3,541

n.v.t.

p-waarde t.o.v. placebo

<0,0011

<0,0012

1Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante. Een positieve verandering wijst op verbetering.

2Gemakshalve worden gemiddelde data getoond, categoriale analyse uitgevoerd met de van Elteren test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Alhoewel een behandelingseffect is aangetoond in de gehele studiepopulatie, suggereren de gegevens een groter behandelingseffect ten opzichte van placebo in de subgroep van patiënten met matige dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson. Evenzo werd er een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie Tabel 6).

Tabel 6

Dementie geassocieerd

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

met de ziekte van

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

Parkinson

 

 

 

 

 

 

 

Patiënten met visuele

Patiënten zonder visuele

 

hallucinaties

hallucinaties

 

ITT + RDO populatie

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Gemiddelde basislijn ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Gemiddelde verandering

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

4,271

2,091

 

p-waarde t.o.v. placebo

 

0,0021

0,0151

 

Patiënten met matige

Patiënten met lichte

 

dementie (MMSE 10-17)

dementie (MMSE 18-24)

ITT + RDO populatie

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Gemiddelde basislijn ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Gemiddelde verandering

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

4,731

2,141

 

p-waarde t.o.v. placebo

 

0,0021

0,0101

1 Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante. Een positieve verandering wijst op verbetering.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Exelon in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer en van dementie bij patiënten met de idiopatische ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Rivastigmine wordt snel en volledig geabsorbeerd. Maximale plasmaconcentraties worden binnen ongeveer 1 uur bereikt. Als gevolg van de interactie van rivastigmine met het doelenzym is de toename in de biologische beschikbaarheid circa 1,5 maal hoger dan verwacht wordt op basis van de toename in de dosis. De absolute biologische beschikbaarheid na een dosis van 3 mg bedraagt circa 36%±13%. Toediening van rivastigmine met voedsel vertraagt de absorptie (tmax) met 90 min en verlaagt de Cmax en doet de AUC toenemen met ongeveer 30%.

Distributie

Eiwitbinding van rivastigmine is ongeveer 40%. Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformatie

Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd (halfwaardetijd in plasma circa 1 uur), voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de gedecarbamylateerde metaboliet. In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (<10%).

Gebaseerd op in-vitro-studies wordt er geen farmacokinetische interactie verwacht met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de volgende cytochroom isoenzymen: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, of CYP2B6. Gebaseerd op het bewijs van dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij de metabolisatie van rivastigmine. De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer

130 l/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 l/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg.

Eliminatie

Onveranderd rivastigmine wordt niet in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute. Na toediening van C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (>90%) binnen 24 uur. Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden. Er vindt geen accumulatie van rivastigmine of van de gedecarbamylateerde metaboliet plaats bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.

Een analyse van de populatiefarmacokinetiek liet zien dat het gebruik van nicotine leidt tot een stijging van de orale klaring van rivastigmine met 23% bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (n=75 rokers en 549 niet-rokers) na inname van rivastigmine capsules bij doseringen tot 12 mg/dag.

Ouderen

Hoewel de biologische beschikbaarheid van rivastigmine hoger is bij ouderen dan bij jonge gezonde vrijwilligers, lieten studies bij patiënten met de ziekte van Alzheimer in leeftijd variërend van 50 tot 92 jaar geen verschil zien in de biologische beschikbaarheid met het vorderen van de leeftijd.

Leverinsufficiëntie

De Cmax van rivastigmine was ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine was meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.

Nierinsufficiëntie

Cmax en AUC van rivastigmine waren meer dan tweemaal zo hoog bij personen met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met een ernstige nierinsufficiëntie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde doses bij ratten, muizen en honden leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie. Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen. Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen konden er geen veiligheidsgrenzen voor blootstelling bij de mens worden bereikt.

Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in-vitro- en in-vivo-testen, behalve in een onderzoek naar chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten bij een dosis van 104 maal de maximale klinische blootstelling. De in vivo micronucleus test was negatief. Tevens toonde de belangrijkste metaboliet NAP226-90 geen genotoxisch potentieel.

Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in studies bij muizen en ratten met de maximale tolereerbare dosis, hoewel de blootstelling aan rivastigmine en de metabolieten lager was dan de humane blootstelling. Wanneer deze in overeenstemming gebracht werd met het lichaamsoppervlak was de blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten ongeveer gelijk aan de maximale aanbevolen dosis bij de mens van 12 mg/dag; wanneer men dit echter vergelijkt met de maximale dosis bij de mens, werd ongeveer het zesvoudige bereikt in dieren.

Bij dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk. Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine. In orale studies met mannelijke en vrouwelijke ratten zijn geen nadelige effecten waargenomen van rivastigmine op de vruchtbaarheid of het voortplantingsvermogen bij ofwel de oudergeneratie ofwel de nakomelingen.

Een mogelijkheid op lichte oog-/mucosale irritatie werd aangetoond in een studie met konijnen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Gelatine

Magnesiumstearaat

Hypromellose

Microkristallijne cellulose

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Geel ijzeroxide (E172)

Rood ijzeroxide (E172)

Titaandioxide (E171)

Schellak

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

5 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

-Een blisterverpakking van heldere PVC houder met blauwe omhullende folie met 14 capsules. Elke doos bevat 28, 56 of 112 capsules.

-HDPE flessen met plastic sluiting met inductie binnenverzegeling. Elke fles bevat 250 capsules.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/98/066/016

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 mei 1998

Datum van laatste verlenging: 12 mei 2008

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Exelon 6,0 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 6,0 mg rivastigmine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsules

Gebroken wit tot lichtgeel poeder in een capsule met rood kapje en oranje romp, met rode opdruk

“EXELON 6 mg” op de romp.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer. Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij patiënten met idiopatische ziekte van Parkinson.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson. De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen. De behandeling met rivastigmine mag slechts gestart worden als er een verzorger beschikbaar is die regelmatig de geneesmiddelinname door de patiënt bewaakt.

Dosering

Rivastigmine dient tweemaal daags te worden toegediend, bij het ontbijt en de avondmaaltijd. De capsules dienen heel doorgeslikt te worden.

Startdosis

1,5 mg tweemaal daags.

Dosistitratie

De startdosis is tweemaal daags 1,5 mg. Wanneer deze dosering na minimaal twee weken behandeling goed verdragen wordt, kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 3 mg. Verdere verhogingen tot 4,5 mg en vervolgens 6 mg tweemaal daags zijn mede afhankelijk van het goed verdragen worden van de huidige dosis en kunnen worden overwogen na minimaal twee weken behandeling bij die dosis.

Wanneer bijwerkingen (b.v. misselijkheid, braken, buikpijn of verlies van eetlust), gewichtsafname of een verergering van extrapyramidale symptomen (b.v. tremor) tijdens de behandeling worden waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, kunnen zij reageren op het overslaan van één of meerdere doses. Wanneer de bijwerkingen aanhouden, dient de dagelijkse dosis tijdelijk verminderd te worden tot de voorheen goed verdragen dosis of dient de behandeling beëindigd te worden.

Onderhoudsdosis

De werkzame dosis is tweemaal daags 3 tot 6 mg. Om een maximaal therapeutisch effect te bereiken dienen patiënten te worden ingesteld op de hoogste door hen goed verdragen dosis. De aanbevolen maximale dagelijkse dosis is tweemaal daags 6 mg.

De onderhoudsbehandeling kan voortgezet worden zo lang er een therapeutisch voordeel voor de patiënt bestaat. Daarom dient het klinisch voordeel van rivastigmine regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden, met name bij patiënten die behandeld worden met doseringen lager dan tweemaal daags

3 mg. Indien na 3 maanden onderhoudsbehandeling, de mate van achteruitgang in dementiesymptomen niet positief veranderd is, dient de behandeling beëindigd te worden. Indien er geen bewijs meer aanwezig is van een therapeutisch effect, dient het stopzetten van de therapie ook overwogen te worden.

De individuele respons op rivastigmine kan niet voorspeld worden. Er werd echter een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met matige dementie. Evenzo werd er een groter effect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie rubriek 5.1).

Het effect van de behandeling is niet onderzocht in placebo-gecontroleerde studies, die langer duurden dan 6 maanden.

Opnieuw starten van de therapie

Wanneer de behandeling langer dan drie dagen is onderbroken, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags. Dosistitratie dient dan te worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven.

Gestoorde nier- of leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht tot matig gestoorde nier- of leverfunctie. Echter, gezien de toegenomen blootstelling bij deze populaties, dienen de doseringsaanbevelingen om te titreren overeenkomstig de individuele verdraagbaarheid nauwgezet te worden opgevolgd, omdat patiënten met een klinisch significante gestoorde nier- of leverfunctie meer dosisafhankelijke bijwerkingen zouden kunnen ervaren. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Exelon capsules kunnen echter worden gebruikt in deze patiëntenpopulatie mits nauwkeurige controle wordt uitgevoerd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Exelon bij pediatrische patiënten voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

4.3 Contra-indicaties

Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof rivastigmine, voor andere carbamaatderivaten of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Eerdere geschiedenis van reacties op de aanbrengplaats die wijzen op allergische contactdermatitis bij rivastigmine pleisters (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen. Wanneer de behandeling langer dan drie dagen is onderbroken, dient deze opnieuw te worden gestart met

1,5 mg tweemaal daags om de kans op bijwerkingen (b.v. braken) te verminderen.

Huidreacties op de aanbrengplaats kunnen voorkomen met rivastigmine pleisters en zijn meestal van lichte tot matige intensiteit. Deze reacties zijn op zichzelf niet een indicatie van sensibilisering. Echter, het gebruik van rivastigmine pleisters kan leiden tot allergische contactdermatitis.

Allergische contactdermatitis moet worden vermoed indien reacties op de aanbrengplaats zich verspreiden buiten de pleistergrootte, als er aanwijzingen zijn van een meer intense lokale reactie (zoals toename van erytheem, oedeem, papels, blaasjes) en als de symptomen niet significant verbeteren binnen 48 uur na verwijdering van de pleister. In deze gevallen moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Patiënten die reacties op de aanbrengplaats krijgen die wijzen op allergische contactdermatitis voor rivastigmine pleisters en die nog steeds behandeling met rivastigmine nodig hebben, dienen alleen omgezet te worden op orale rivastigmine na negatieve allergietesten en onder streng medisch toezicht. Het is mogelijk dat sommige patiënten die gesensibiliseerd geraakt zijn voor rivastigmine door blootstelling aan rivastigmine pleisters niet in staat zijn om rivastigmine te gebruiken in welke vorm dan ook.

Er zijn zeldzame postmarketingmeldingen van patiënten die allergische dermatitis (verspreid) ervoeren bij toediening van rivastigmine, ongeacht de wijze van toediening (oraal, transdermaal). In deze gevallen moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Patiënten en verzorgers dienen dienovereenkomstig geïnstrueerd te worden.

Dosistitratie: bijwerkingen (b.v. hypertensie en hallucinaties bij patiënten met Alzheimer dementie en verergering van extrapyramidale symptomen, in het bijzonder tremor, bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson) zijn waargenomen kort na dosisverhoging. Ze kunnen reageren op een verlaging van de dosis. In andere gevallen werd Exelon stopgezet (zie rubriek 4.8).

Gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid, braken en diarree zijn dosisgerelateerd en kunnen zich voordoen, in het bijzonder wanneer de behandeling wordt gestart en/of de dosis wordt verhoogd (zie rubriek 4.8). Deze bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen. Patiënten die klachten of symptomen vertonen van dehydratie als gevolg van langdurig braken of diarree, kunnen onder controle worden gehouden door intraveneuze vloeistof toe te dienen en de dosis te verlagen of te staken, wanneer dit direct opgemerkt en behandeld wordt. Dehydratie kan ernstige gevolgen hebben.

Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen. Cholinesteraseremmers, waaronder rivastigmine, worden in verband gebracht met gewichtsverlies bij deze patiënten. Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling gecontroleerd te worden.

In geval van ernstig braken geassocieerd met de behandeling met rivastigmine, moet een geschikte aanpassing van de dosering doorgevoerd worden zoals aanbevolen in rubriek 4.2. Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.8). Zulke gevallen leken voornamelijk voor te komen na verhoging van de dosis of bij hogere doses rivastigmine.

Rivastigmine kan bradycardie veroorzaken dat een risicofactor is voor het optreden van torsade de pointes, voornamelijk bij patiënten met risicofactoren. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een hoger risico op het ontwikkelen van torsade de pointes; bijvoorbeeld, degenen met ongecompenseerd hartfalen, een recent myocardinfarct, bradyaritmieën, een predispositie voor hypokaliëmie of hypomagnesiëmie of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan het bekend is dat ze QT-verlenging en/of torsade de pointes induceren (zie rubrieken 4.5 en 4.8).

Voorzichtigheid is geboden wanneer rivastigmine gebruikt wordt bij patiënten met sick sinus- syndroom of met geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8).

Rivastigmine kan de maagzuursecretie verhogen. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor dergelijke aandoeningen.

Cholinesteraseremmers moeten met voorzichtigheid voorgeschreven worden aan patiënten met een geschiedenis van astma of obstructieve longziekten.

Cholinerge stoffen kunnen urinewegobstructie en convulsies doen ontstaan of verergeren. Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij de behandeling van patiënten met een predispositie voor dergelijke ziekten.

Het gebruik van rivastigmine door patiënten met ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson, andere vormen van dementie of andere vormen van geheugenfunctiestoornissen (bijvoorbeeld leeftijdgerelateerde cognitieve achteruitgang) zijn niet onderzocht en gebruik bij deze patiëntenpopulaties wordt daarom niet aanbevolen.

Evenals bij andere cholinomimetica kan rivastigmine extrapyramidale symptomen verergeren of induceren. Verslechtering (inclusief bradykinesie, dyskinesie, loopstoornis) en een toename in incidentie of intensiteit van tremor is waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.8). Deze voorvallen hebben in enkele gevallen geleid tot het beëindigen van de behandeling met rivastigmine (b.v. beëindiging als gevolg van tremor 1,7% met rivastigmine ten opzichte van 0% met placebo). Klinisch toezicht wordt aanbevolen voor deze bijwerkingen.

Speciale populaties

Patiënten met een klinisch significant gestoorde nier- of leverfunctie zouden meer bijwerkingen kunnen ervaren (zie rubrieken 4.2 en 5.2). De doseringsaanbevelingen om te titreren overeenkomstig de individuele verdraagbaarheid moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Exelon kan echter worden gebruikt in deze patiëntenpopulatie en nauwgezette controle is nodig.

Patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg kunnen meer bijwerkingen ervaren en zullen waarschijnlijk eerder geneigd zijn de behandeling te staken als gevolg van bijwerkingen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken. Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica. Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.

Met het oog op de farmacodynamische effecten en mogelijke additieve effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen. Rivastigmine zou de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen (b.v. oxybutynine, tolterodine) kunnen beïnvloeden.

Additieve effecten die leiden tot bradycardie (wat kan resulteren in syncope) zijn gemeld bij gelijktijdig gebruik van verschillende bètablokkers (waaronder atenolol) en rivastigmine. Het hoogste risico is te verwachten met cardiovasculaire bètablokkers, maar er zijn ook meldingen geweest bij patiënten die andere bètablokkers gebruikten. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van rivastigmine in combinatie met bètablokkers en ook met andere middelen die bradycardie veroorzaken (b.v. klasse III-antiaritmica, calciumkanaalantagonisten, digitalisglycosiden, pilocarpine).

Bradycardie is een risicofactor voor het optreden van torsade de pointes; daarom dient het combineren van rivastigmine met geneesmiddelen die torsade de pointes induceren, zoals antipsychotica, d.w.z. bepaalde fenothiazinen (chloorpromazine, levomepromazine), benzamiden (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, haloperidol, droperidol, cisapride, citalopram, difemanil, erytromycine IV, halofantrine, mizolastine, methadon, pentamidine en moxifloxacine, onder zorgvuldig toezicht te gebeuren waarbij ook klinische monitoring (ECG) vereist kan zijn.

Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies bij gezonde vrijwilligers. De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine. Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en rivastigmine.

Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel rivastigmine het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen zou kunnen remmen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Bij drachtige dieren passeerde rivastigmine/metabolieten de placenta. Het is niet bekend of dit ook bij mensen gebeurt. Er zijn geen klinische gegevens over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap voorhanden. Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien. Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.

Borstvoeding

Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk. Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen nadelige effecten waargenomen op de vruchtbaarheid of het voortplantingsvermogen bij ratten (zie rubriek 5.3). De effecten van rivastigmine op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet bekend.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen. Tevens kan rivastigmine duizeligheid en slaperigheid induceren, voornamelijk bij de start van de behandeling of bij een dosisverhoging. Als gevolg hiervan heeft rivastigmine geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie bij gebruik van rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn gastrointestinale bijwerkingen met inbegrip van misselijkheid (38%) en braken (23%), met name tijdens titratie. Vrouwelijke patiënten in klinische studies waren gevoeliger voor gastrointestinale bijwerkingen en gewichtsverlies dan mannelijke patiënten.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen in Tabel 1 en Tabel 2 zijn gerangschikt naar systeem/orgaanklassen volgens MedDRA en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd, gebruikmakend van de volgende afspraak: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

De volgende bijwerkingen in Tabel 1 komen voort uit de behandeling met Exelon van patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.

Tabel 1

Infecties en parasitaire aandoeningen

 

Zeer zelden

Urineweginfecties

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak

Anorexie

Vaak

Verminderde eetlust

Niet bekend

Dehydratie

Psychische stoornissen

 

Vaak

Nachtmerries

Vaak

Agitatie

Vaak

Verwarring

Vaak

Angst

Soms

Slapeloosheid

Soms

Depressie

Zeer zelden

Hallucinaties

Niet bekend

Agressie, rusteloosheid

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Duizeligheid

Vaak

Hoofdpijn

Vaak

Slaperigheid

Vaak

Tremor

Soms

Syncope

Zelden

Epileptische aanvallen

Zeer zelden

Extrapyramidale symptomen (inclusief verergering van

 

ziekte van Parkinson)

Hartaandoeningen

 

Zelden

Angina pectoris

Zeer zelden

Hartaritmieën (b.v. bradycardie, atrioventriculair blok,

 

atriumfibrilleren en tachycardie)

Niet bekend

Sick sinus syndroom

Bloedvataandoeningen

 

Zeer zelden

Hypertensie

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Misselijkheid

Zeer vaak

Braken

Zeer vaak

Diarree

Vaak

Buikpijn en dyspepsie

Zelden

Maag- en darmulceraties

Zeer zelden

Gastrointestinale bloedingen

Zeer zelden

Pancreatitis

Niet bekend

Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd

 

met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.4)

Lever- en galaandoeningen

 

Soms

Verhoogde leverfunctietesten

Niet bekend

Hepatitis

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak

Hyperhidrose

Zelden

Huiduitslag

Niet bekend

Pruritus, allergische dermatitis (verspreid)

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak

Vermoeidheid en asthenie

Vaak

Malaise

Soms

Vallen

Onderzoeken

 

Vaak

Gewichtsverlies

De volgende additionele bijwerkingen zijn waargenomen met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik: delirium, koorts, verminderde eetlust, urine-incontinentie (vaak), psychomotorische hyperactiviteit (soms), erytheem, urticaria, blaren, allergische dermatitis (niet bekend).

Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer die gemeld zijn gedurende klinische studies die uitgevoerd zijn bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, behandeld met Exelon capsules.

Tabel 2

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Vaak

Verminderde eetlust

Vaak

Dehydratie

Psychische stoornissen

 

Vaak

Slapeloosheid

Vaak

Angst

Vaak

Rusteloosheid

Vaak

Hallucinatie, visueel

Vaak

Depressie

Niet bekend

Agressie

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Tremor

Vaak

Duizeligheid

Vaak

Slaperigheid

Vaak

Hoofdpijn

Vaak

Ziekte van Parkinson (verergering)

Vaak

Bradykinesie

Vaak

Dyskinesie

Vaak

Hypokinesie

Vaak

Tandradfenomeen

Soms

Dystonie

Hartaandoeningen

 

Vaak

Bradycardie

Soms

Atriumfibrilleren

Soms

Atrioventriculair blok

Niet bekend

Sick sinus syndroom

Bloedvataandoeningen

 

Vaak

Hypertensie

Soms

Hypotensie

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Misselijkheid

Zeer vaak

Braken

Vaak

Diarree

Vaak

Buikpijn en dyspepsie

Vaak

Speekselhypersecretie

Lever- en galaandoeningen

 

Niet bekend

Hepatitis

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak

Hyperhidrose

Niet bekend

Allergische dermatitis (verspreid)

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak

Vallen

Vaak

Vermoeidheid en asthenie

Vaak

Loopstoornis

Vaak

Parkinsonloop

De volgende bijkomende bijwerking is waargenomen in een studie bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, die behandeld werden met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik: agitatie (vaak).

Tabel 3 vermeldt het aantal en percentage patiënten uit de specifieke klinische studie van 24 weken uitgevoerd met Exelon bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson met vooraf gedefinieerde bijwerkingen die een verergering van de parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen.

Tabel 3

Vooraf gedefinieerde bijwerkingen, die een

Exelon

Placebo

verergering van parkinsonsymptomen kunnen

n (%)

n (%)

weerspiegelen bij patiënten met dementie

 

 

 

 

geassocieerd met de ziekte van Parkinson

 

 

 

 

Totaal aantal patiënten bestudeerd

362 (100)

179 (100)

Totaal aantal patiënten met vooraf gedefinieerde

(27,3)

(15,6)

bijwerkingen

 

 

 

 

Tremor

(10,2)

(3,9)

Vallen

21 (5,8)

11 (6,1)

Ziekte van Parkinson (verergering)

12 (3,3)

(1,1)

Speekselhypersecretie

(1,4)

 

Dyskinesie

(1,4)

(0,6)

Parkinsonisme

(2,2)

(0,6)

Hypokinesie

(0,3)

 

Bewegingsstoornis

(0,3)

 

Bradykinesie

(2,5)

(1,7)

Dystonie

(0,8)

(0,6)

Loopstoornis

(1,4)

 

Spierstijfheid

(0,3)

 

Balansstoornis

(0,8)

(1,1)

Skeletspierstijfheid

(0,8)

 

Stijfheid

(0,3)

 

Motoriekstoornissen

(0,3)

 

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering zijn niet geassocieerd met enige klinische tekenen of symptomen en bijna alle betreffende patiënten zetten de behandeling met rivastigmine 24 uur na de overdosering voort.

Cholinerge toxiciteit is gemeld met muscarine-achtige symptomen die waargenomen zijn bij matig ernstige vergiftigingen, zoals miose, blozen, spijsverteringsstoornissen waaronder buikpijn, misselijkheid, overgeven en diarree, bradycardie, bronchospasmen en toename van bronchiale secreties, hyperhidrose en urine en/of fecale incontinentie, tranenvloed, hypotensie en speekselhypersecretie.

In meer ernstige gevallen kunnen zich nicotine-achtige effecten ontwikkelen, zoals spierzwakte, fasciculaties, toevallen en respiratoir arrest met een mogelijk fatale afloop.

Er zijn ook postmarketingmeldingen van duizeligheid, tremor, hoofdpijn, slaperigheid, verwardheid, hypertensie, hallucinaties en malaise.

Behandeling

Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 1 uur en een acetylcholinesterase-inhibitieduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering gedurende de volgende 24 uur geen verdere dosis van rivastigmine toe te dienen. Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden. Symptomatische behandeling van andere bijwerkingen dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.

Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden. Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons. Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: psychoanaleptica, anticholinesterases, ATC-code: N06DA03.

Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine, dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen. Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.

Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd. Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening. De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde. Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosis- afhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags. Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.

Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer

De werkzaamheid van rivastigmine is aangetoond door gebruik te maken van drie onafhankelijke domeinspecifieke bepalingsmethoden die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 6 maanden durende behandelingsperioden. Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, een prestatiegerichte meting van de cognitie), de CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven), en de PDS (Progressive Deterioration Scale, een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, de mogelijkheid zichzelf te oriënteren ten opzichte van de omgeving alsmede de betrokkenheid bij financiële zaken enz.).

De bestudeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10–24.

De resultaten van twee studies met flexibele dosering van de drie belangrijke 26-weken durende multicenter studies van patiënten met lichte tot matige ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer, die een klinisch relevante respons vertoonden, zijn samengevoegd en hieronder weergegeven in Tabel 4. Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, een verbetering op de CIBIC-Plus, of minstens een verbetering van 10% op de PDS.

Verder wordt in dezelfde tabel een post-hoc definitie gegeven voor respons. De secundaire definitie van respons vereiste een verbetering van 4 punten of meer op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de CIBIC-Plus, en geen verslechtering op de PDS. De gemiddelde werkelijke dagelijkse dosering voor de patiënten die reageerden in de 6–12 mg groep, overeenkomend met deze definitie, was 9,3 mg. Het is belangrijk op te merken dat de schalen die gebruikt zijn bij deze indicatie variëren en dat directe vergelijkingen van de resultaten met andere therapeutische middelen niet opgaan.

Tabel 4

 

 

Patiënten met een significante klinische respons (%)

 

 

ITT

 

LOCF

 

 

Mate van respons

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

 

Placebo

 

 

612 mg

 

 

612 mg

 

 

 

 

N=473

 

N=472

N=379

 

N=444

 

ADAS-Cog: verbetering met

21***

 

25***

 

 

minstens 4 punten

 

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: verbetering

29***

 

32***

 

 

PDS: verbetering met minstens

26***

 

30***

 

 

10%

 

 

 

 

 

 

 

Minstens 4 punten verbetering op

10*

 

12**

 

 

de ADAS-Cog en geen

 

 

 

 

 

 

 

verslechtering op de CIBIC-Plus

 

 

 

 

 

 

 

en PDS

 

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

 

 

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

Klinische studies bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson

De werkzaamheid van rivastigmine bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson is aangetoond in een 24-weken durende, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde hoofdstudie en de daarop volgende 24-weken durende, open-label extensiefase. De in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10–24. Werkzaamheid is aangetoond door gebruik te maken van twee onafhankelijke schalen, die werden geanalyseerd op vaste intervallen gedurende de 6-maanden durende behandelingsperiode, zoals weergegeven in Tabel 5 hieronder: de ADAS-Cog, een maat voor cognitie en de allesomvattende maatstaf ADCS-

CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Dementie geassocieerd

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

met de ziekte van

Exelon

 

Placebo

Exelon

Placebo

Parkinson

 

 

 

 

 

ITT + RDO populatie

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Gemiddelde basislijn ± SD

23,8 ± 10.2

 

24,3 ± 10,5

n.v.t.

n.v.t.

Gemiddelde verandering

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

2,881

n.v.t.

p-waarde t.o.v. placebo

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF populatie

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Gemiddelde basislijn ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n.v.t.

n.v.t.

Gemiddelde verandering

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

3,541

n.v.t.

p-waarde t.o.v. placebo

<0,0011

<0,0012

1Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante. Een positieve verandering wijst op verbetering.

2Gemakshalve worden gemiddelde data getoond, categoriale analyse uitgevoerd met de van Elteren test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Alhoewel een behandelingseffect is aangetoond in de gehele studiepopulatie, suggereren de gegevens een groter behandelingseffect ten opzichte van placebo in de subgroep van patiënten met matige dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson. Evenzo werd er een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie Tabel 6).

Tabel 6

Dementie geassocieerd

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

met de ziekte van

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

Parkinson

 

 

 

 

 

 

 

Patiënten met visuele

Patiënten zonder visuele

 

hallucinaties

hallucinaties

 

ITT + RDO populatie

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Gemiddelde basislijn ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Gemiddelde verandering

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

4,271

2,091

 

p-waarde t.o.v. placebo

 

0,0021

0,0151

 

Patiënten met matige

Patiënten met lichte

 

dementie (MMSE 10-17)

dementie (MMSE 18-24)

ITT + RDO populatie

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Gemiddelde basislijn ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Gemiddelde verandering

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

4,731

2,141

 

p-waarde t.o.v. placebo

 

0,0021

0,0101

1 Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante. Een positieve verandering wijst op verbetering.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Exelon in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer en van dementie bij patiënten met de idiopatische ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Rivastigmine wordt snel en volledig geabsorbeerd. Maximale plasmaconcentraties worden binnen ongeveer 1 uur bereikt. Als gevolg van de interactie van rivastigmine met het doelenzym is de toename in de biologische beschikbaarheid circa 1,5 maal hoger dan verwacht wordt op basis van de toename in de dosis. De absolute biologische beschikbaarheid na een dosis van 3 mg bedraagt circa 36%±13%. Toediening van rivastigmine met voedsel vertraagt de absorptie (tmax) met 90 min en verlaagt de Cmax en doet de AUC toenemen met ongeveer 30%.

Distributie

Eiwitbinding van rivastigmine is ongeveer 40%. Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformatie

Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd (halfwaardetijd in plasma circa 1 uur), voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de gedecarbamylateerde metaboliet. In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (<10%).

Gebaseerd op in-vitro-studies wordt er geen farmacokinetische interactie verwacht met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de volgende cytochroom isoenzymen: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, of CYP2B6. Gebaseerd op het bewijs van dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij de metabolisatie van rivastigmine. De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer

130 l/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 l/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg.

Eliminatie

Onveranderd rivastigmine wordt niet in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute. Na toediening van C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (>90%) binnen 24 uur. Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden. Er vindt geen accumulatie van rivastigmine of van de gedecarbamylateerde metaboliet plaats bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.

Een analyse van de populatiefarmacokinetiek liet zien dat het gebruik van nicotine leidt tot een stijging van de orale klaring van rivastigmine met 23% bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (n=75 rokers en 549 niet-rokers) na inname van rivastigmine capsules bij doseringen tot 12 mg/dag.

Ouderen

Hoewel de biologische beschikbaarheid van rivastigmine hoger is bij ouderen dan bij jonge gezonde vrijwilligers, lieten studies bij patiënten met de ziekte van Alzheimer in leeftijd variërend van 50 tot 92 jaar geen verschil zien in de biologische beschikbaarheid met het vorderen van de leeftijd.

Leverinsufficiëntie

De Cmax van rivastigmine was ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine was meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.

Nierinsufficiëntie

Cmax en AUC van rivastigmine waren meer dan tweemaal zo hoog bij personen met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met een ernstige nierinsufficiëntie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde doses bij ratten, muizen en honden leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie. Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen. Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen konden er geen veiligheidsgrenzen voor blootstelling bij de mens worden bereikt.

Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in-vitro- en in-vivo-testen, behalve in een onderzoek naar chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten bij een dosis van 104 maal de maximale klinische blootstelling. De in vivo micronucleus test was negatief. Tevens toonde de belangrijkste metaboliet NAP226-90 geen genotoxisch potentieel.

Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in studies bij muizen en ratten met de maximale tolereerbare dosis, hoewel de blootstelling aan rivastigmine en de metabolieten lager was dan de humane blootstelling. Wanneer deze in overeenstemming gebracht werd met het lichaamsoppervlak was de blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten ongeveer gelijk aan de maximale aanbevolen dosis bij de mens van 12 mg/dag; wanneer men dit echter vergelijkt met de maximale dosis bij de mens, werd ongeveer het zesvoudige bereikt in dieren.

Bij dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk. Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine. In orale studies met mannelijke en vrouwelijke ratten zijn geen nadelige effecten waargenomen van rivastigmine op de vruchtbaarheid of het voortplantingsvermogen bij ofwel de oudergeneratie ofwel de nakomelingen.

Een mogelijkheid op lichte oog-/mucosale irritatie werd aangetoond in een studie met konijnen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Gelatine

Magnesiumstearaat

Hypromellose

Microkristallijne cellulose

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Geel ijzeroxide (E172)

Rood ijzeroxide (E172)

Titaandioxide (E171)

Schellak

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

5 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

-Een blisterverpakking van heldere PVC houder met blauwe omhullende folie met 14 capsules. Elke doos bevat 28, 56 of 112 capsules.

-HDPE flessen met plastic sluiting met inductie binnenverzegeling. Elke fles bevat 250 capsules.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/98/066/010-12

EU/1/98/066/017

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 mei 1998

Datum van laatste verlenging: 12 mei 2008

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Exelon 2 mg/ml drank

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 2 mg rivastigmine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Drank

Heldere, gele oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer. Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij patiënten met idiopatische ziekte van Parkinson.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson. De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen. De behandeling met rivastigmine mag slechts gestart worden als er een verzorger beschikbaar is, die regelmatig de geneesmiddelinname door de patiënt bewaakt.

Dosering

Rivastigmine drank dient tweemaal daags te worden toegediend, bij het ontbijt en de avondmaaltijd. De voorgeschreven hoeveelheid drank dient met behulp van de bijgeleverde doseerspuit uit de fles genomen te worden. Rivastigmine drank kan direct uit de spuit worden ingeslikt. Rivastigmine drank en rivastigmine capsules mogen bij gelijke doses uitgewisseld worden.

Startdosis

1,5 mg tweemaal daags.

Dosistitratie

De startdosis is tweemaal daags 1,5 mg. Wanneer deze dosering na minimaal twee weken behandeling goed verdragen wordt, kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 3 mg. Verdere verhogingen tot 4,5 mg en vervolgens 6 mg tweemaal daags zijn mede afhankelijk van het goed verdragen worden van de huidige dosis en kunnen worden overwogen na minimaal twee weken behandeling bij die dosis.

Wanneer bijwerkingen (b.v. misselijkheid, braken, buikpijn of verlies van eetlust), gewichtsafname of een verergering van extrapyramidale symptomen (b.v. tremor) tijdens de behandeling worden waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, kunnen zij reageren op het overslaan van één of meerdere doses. Wanneer de bijwerkingen aanhouden, dient de dagelijkse dosis tijdelijk verminderd te worden tot de voorheen goed verdragen dosis of dient de behandeling beëindigd te worden.

Onderhoudsdosis

De werkzame dosis is tweemaal daags 3 tot 6 mg. Om een maximaal therapeutisch effect te bereiken dienen patiënten te worden ingesteld op de hoogste door hen goed verdragen dosis. De aanbevolen maximale dagelijkse dosis is tweemaal daags 6 mg.

De onderhoudsbehandeling kan voortgezet worden zo lang er een therapeutisch voordeel voor de patiënt bestaat. Daarom dient het klinisch voordeel van rivastigmine regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden, met name bij patiënten die behandeld worden met doseringen lager dan tweemaal daags

3 mg. Indien na 3 maanden onderhoudsbehandeling, de mate van achteruitgang in dementiesymptomen niet positief veranderd is, dient de behandeling beëindigd te worden. Indien er geen bewijs meer aanwezig is van een therapeutisch effect, dient het stopzetten van de therapie ook overwogen te worden.

De individuele respons op rivastigmine kan niet voorspeld worden. Er werd echter een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met matige dementie. Evenzo werd er een groter effect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie rubriek 5.1).

Het effect van de behandeling is niet onderzocht in placebo-gecontroleerde studies, die langer duurden dan 6 maanden.

Opnieuw starten van de therapie

Wanneer de behandeling langer dan drie dagen is onderbroken, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags. Dosistitratie dient dan te worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven.

Gestoorde nier- of leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht tot matig gestoorde nier- of leverfunctie. Echter, gezien de toegenomen blootstelling bij deze populaties, dienen de doseringsaanbevelingen om te titreren overeenkomstig de individuele verdraagbaarheid nauwgezet te worden opgevolgd, omdat patiënten met een klinisch significante gestoorde nier- of leverfunctie meer dosisafhankelijke bijwerkingen zouden kunnen ervaren. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Exelon drank kan echter worden gebruikt in deze patiëntenpopulatie mits nauwkeurige controle wordt uitgevoerd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Exelon bij pediatrische patiënten voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

4.3 Contra-indicaties

Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof rivastigmine, voor andere carbamaatderivaten of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Eerdere geschiedenis van reacties op de aanbrengplaats die wijzen op allergische contactdermatitis bij rivastigmine pleisters (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen. Wanneer de behandeling langer dan drie dagen is onderbroken, dient deze opnieuw te worden gestart met

1,5 mg tweemaal daags om de kans op bijwerkingen (b.v. braken) te verminderen.

Huidreacties op de aanbrengplaats kunnen voorkomen met rivastigmine pleisters en zijn meestal van lichte tot matige intensiteit. Deze reacties zijn op zichzelf niet een indicatie van sensibilisering. Echter, het gebruik van rivastigmine pleisters kan leiden tot allergische contactdermatitis.

Allergische contactdermatitis moet worden vermoed indien reacties op de aanbrengplaats zich verspreiden buiten de pleistergrootte, als er aanwijzingen zijn van een meer intense lokale reactie (zoals toename van erytheem, oedeem, papels, blaasjes) en als de symptomen niet significant verbeteren binnen 48 uur na verwijdering van de pleister. In deze gevallen moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Patiënten die reacties op de aanbrengplaats krijgen die wijzen op allergische contactdermatitis voor rivastigmine pleisters en die nog steeds behandeling met rivastigmine nodig hebben, dienen alleen omgezet te worden op orale rivastigmine na negatieve allergietesten en onder streng medisch toezicht. Het is mogelijk dat sommige patiënten die gesensibiliseerd geraakt zijn voor rivastigmine door blootstelling aan rivastigmine pleisters niet in staat zijn om rivastigmine te gebruiken in welke vorm dan ook.

Er zijn zeldzame postmarketingmeldingen van patiënten die allergische dermatitis (verspreid) ervoeren bij toediening van rivastigmine, ongeacht de wijze van toediening (oraal, transdermaal). In deze gevallen moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Patiënten en verzorgers dienen dienovereenkomstig geïnstrueerd te worden.

Dosistitratie: bijwerkingen (b.v. hypertensie en hallucinaties bij patiënten met Alzheimer dementie en verergering van extrapyramidale symptomen, in het bijzonder tremor, bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson) zijn waargenomen kort na dosisverhoging. Ze kunnen reageren op een verlaging van de dosis. In andere gevallen werd Exelon stopgezet (zie rubriek 4.8).

Gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid, braken en diarree zijn dosisgerelateerd en kunnen zich voordoen, in het bijzonder wanneer de behandeling wordt gestart en/of de dosis wordt verhoogd (zie rubriek 4.8). Deze bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen. Patiënten die klachten of symptomen vertonen van dehydratie als gevolg van langdurig braken of diarree, kunnen onder controle worden gehouden door intraveneuze vloeistof toe te dienen en de dosis te verlagen of te staken, wanneer dit direct opgemerkt en behandeld wordt. Dehydratie kan ernstige gevolgen hebben.

Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen. Cholinesteraseremmers, waaronder rivastigmine, worden in verband gebracht met gewichtsverlies bij deze patiënten. Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling gecontroleerd te worden.

In geval van ernstig braken geassocieerd met de behandeling met rivastigmine, moet een geschikte aanpassing van de dosering doorgevoerd worden zoals aanbevolen in rubriek 4.2. Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.8). Zulke gevallen leken voornamelijk voor te komen na verhoging van de dosis of bij hogere doses rivastigmine.

Rivastigmine kan bradycardie veroorzaken dat een risicofactor is voor het optreden van torsade de pointes, voornamelijk bij patiënten met risicofactoren. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een hoger risico op het ontwikkelen van torsade de pointes; bijvoorbeeld, degenen met ongecompenseerd hartfalen, een recent myocardinfarct, bradyaritmieën, een predispositie voor hypokaliëmie of hypomagnesiëmie of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan het bekend is dat ze QT-verlenging en/of torsade de pointes induceren (zie rubrieken 4.5 en 4.8).

Voorzichtigheid is geboden wanneer rivastigmine gebruikt wordt bij patiënten met sick sinus- syndroom of met geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8).

Rivastigmine kan de maagzuursecretie verhogen. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor dergelijke aandoeningen.

Cholinesteraseremmers moeten met voorzichtigheid voorgeschreven worden aan patiënten met een geschiedenis van astma of obstructieve longziekten.

Cholinerge stoffen kunnen urinewegobstructie en convulsies doen ontstaan of verergeren. Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij de behandeling van patiënten met een predispositie voor dergelijke ziekten.

Eén van de bestanddelen van Exelon drank is natriumbenzoaat. Benzoëzuur is mild irriterend voor huid, ogen en slijmvliezen.

Het gebruik van rivastigmine door patiënten met ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson, andere vormen van dementie of andere vormen van geheugenfunctiestoornissen (bijvoorbeeld leeftijdgerelateerde cognitieve achteruitgang) zijn niet onderzocht en gebruik bij deze patiëntenpopulaties wordt daarom niet aanbevolen.

Evenals bij andere cholinomimetica kan rivastigmine extrapyramidale symptomen verergeren of induceren. Verslechtering (inclusief bradykinesie, dyskinesie, loopstoornis) en een toename in incidentie of intensiteit van tremor is waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.8). Deze voorvallen hebben in enkele gevallen geleid tot het beëindigen van de behandeling met rivastigmine (b.v. beëindiging als gevolg van tremor 1,7% met rivastigmine ten opzichte van 0% met placebo). Klinisch toezicht wordt aanbevolen voor deze bijwerkingen.

Speciale populaties

Patiënten met een klinisch significant gestoorde nier- of leverfunctie zouden meer bijwerkingen kunnen ervaren (zie rubrieken 4.2 en 5.2). De doseringsaanbevelingen om te titreren overeenkomstig de individuele verdraagbaarheid moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Exelon kan echter worden gebruikt in deze patiëntenpopulatie en nauwgezette controle is nodig.

Patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg kunnen meer bijwerkingen ervaren en zullen waarschijnlijk eerder geneigd zijn de behandeling te staken als gevolg van bijwerkingen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken. Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica. Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.

Met het oog op de farmacodynamische effecten en mogelijke additieve effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen. Rivastigmine zou de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen (b.v. oxybutynine, tolterodine) kunnen beïnvloeden.

Additieve effecten die leiden tot bradycardie (wat kan resulteren in syncope) zijn gemeld bij gelijktijdig gebruik van verschillende bètablokkers (waaronder atenolol) en rivastigmine. Het hoogste risico is te verwachten met cardiovasculaire bètablokkers, maar er zijn ook meldingen geweest bij patiënten die andere bètablokkers gebruikten. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van rivastigmine in combinatie met bètablokkers en ook met andere middelen die bradycardie veroorzaken (b.v. klasse III-antiaritmica, calciumkanaalantagonisten, digitalisglycosiden, pilocarpine).

Bradycardie is een risicofactor voor het optreden van torsade de pointes; daarom dient het combineren van rivastigmine met geneesmiddelen die torsade de pointes induceren, zoals antipsychotica, d.w.z. bepaalde fenothiazinen (chloorpromazine, levomepromazine), benzamiden (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, haloperidol, droperidol, cisapride, citalopram, difemanil, erytromycine IV, halofantrine, mizolastine, methadon, pentamidine en moxifloxacine, onder zorgvuldig toezicht te gebeuren waarbij ook klinische monitoring (ECG) vereist kan zijn.

Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies bij gezonde vrijwilligers. De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine. Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en rivastigmine.

Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel rivastigmine het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen zou kunnen remmen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Bij drachtige dieren passeerde rivastigmine/metabolieten de placenta. Het is niet bekend of dit ook bij mensen gebeurt. Er zijn geen klinische gegevens over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap voorhanden. Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien. Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.

Borstvoeding

Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk. Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen nadelige effecten waargenomen op de vruchtbaarheid of het voortplantingsvermogen bij ratten (zie rubriek 5.3). De effecten van rivastigmine op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet bekend.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen. Tevens kan rivastigmine duizeligheid en slaperigheid induceren, voornamelijk bij de start van de behandeling of bij een dosisverhoging. Als gevolg hiervan heeft rivastigmine geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie bij gebruik van rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn gastrointestinale bijwerkingen met inbegrip van misselijkheid (38%) en braken (23%), met name tijdens titratie. Vrouwelijke patiënten in klinische studies waren gevoeliger voor gastrointestinale bijwerkingen en gewichtsverlies dan mannelijke patiënten.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen in Tabel 1 en Tabel 2 zijn gerangschikt naar systeem/orgaanklassen volgens MedDRA en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd, gebruikmakend van de volgende afspraak: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

De volgende bijwerkingen in Tabel 1 komen voort uit de behandeling met Exelon van patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.

Tabel 1

Infecties en parasitaire aandoeningen

 

Zeer zelden

Urineweginfecties

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak

Anorexie

Vaak

Verminderde eetlust

Niet bekend

Dehydratie

Psychische stoornissen

 

Vaak

Nachtmerries

Vaak

Agitatie

Vaak

Verwarring

Vaak

Angst

Soms

Slapeloosheid

Soms

Depressie

Zeer zelden

Hallucinaties

Niet bekend

Agressie, rusteloosheid

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Duizeligheid

Vaak

Hoofdpijn

Vaak

Slaperigheid

Vaak

Tremor

Soms

Syncope

Zelden

Epileptische aanvallen

Zeer zelden

Extrapyramidale symptomen (inclusief verergering van

 

ziekte van Parkinson)

Hartaandoeningen

 

Zelden

Angina pectoris

Zeer zelden

Hartaritmieën (b.v. bradycardie, atrioventriculair blok,

 

atriumfibrilleren en tachycardie)

Niet bekend

Sick sinus syndroom

Bloedvataandoeningen

 

Zeer zelden

Hypertensie

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Misselijkheid

Zeer vaak

Braken

Zeer vaak

Diarree

Vaak

Buikpijn en dyspepsie

Zelden

Maag- en darmulceraties

Zeer zelden

Gastrointestinale bloedingen

Zeer zelden

Pancreatitis

Niet bekend

Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd

 

met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.4)

Lever- en galaandoeningen

 

Soms

Verhoogde leverfunctietesten

Niet bekend

Hepatitis

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak

Hyperhidrose

Zelden

Huiduitslag

Niet bekend

Pruritus, allergische dermatitis (verspreid)

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak

Vermoeidheid en asthenie

Vaak

Malaise

Soms

Vallen

Onderzoeken

 

Vaak

Gewichtsverlies

De volgende additionele bijwerkingen zijn waargenomen met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik: delirium, koorts, verminderde eetlust, urine-incontinentie (vaak), psychomotorische hyperactiviteit (soms), erytheem, urticaria, blaren, allergische dermatitis (niet bekend).

Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer die gemeld zijn gedurende klinische studies die uitgevoerd zijn bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, behandeld met Exelon capsules.

Tabel 2

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Vaak

Verminderde eetlust

Vaak

Dehydratie

Psychische stoornissen

 

Vaak

Slapeloosheid

Vaak

Angst

Vaak

Rusteloosheid

Vaak

Hallucinatie, visueel

Vaak

Depressie

Niet bekend

Agressie

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Tremor

Vaak

Duizeligheid

Vaak

Slaperigheid

Vaak

Hoofdpijn

Vaak

Ziekte van Parkinson (verergering)

Vaak

Bradykinesie

Vaak

Dyskinesie

Vaak

Hypokinesie

Vaak

Tandradfenomeen

Soms

Dystonie

Hartaandoeningen

 

Vaak

Bradycardie

Soms

Atriumfibrilleren

Soms

Atrioventriculair blok

Niet bekend

Sick sinus syndroom

Bloedvataandoeningen

 

Vaak

Hypertensie

Soms

Hypotensie

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Misselijkheid

Zeer vaak

Braken

Vaak

Diarree

Vaak

Buikpijn en dyspepsie

Vaak

Speekselhypersecretie

Lever- en galaandoeningen

 

Niet bekend

Hepatitis

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak

Hyperhidrose

Niet bekend

Allergische dermatitis (verspreid)

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak

Vallen

Vaak

Vermoeidheid en asthenie

Vaak

Loopstoornis

Vaak

Parkinsonloop

De volgende bijkomende bijwerking is waargenomen in een studie bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, die behandeld werden met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik: agitatie (vaak).

Tabel 3 vermeldt het aantal en percentage patiënten uit de specifieke klinische studie van 24 weken uitgevoerd met Exelon bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson met vooraf gedefinieerde bijwerkingen die een verergering van de parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen.

Tabel 3

Vooraf gedefinieerde bijwerkingen, die een

Exelon

Placebo

verergering van parkinsonsymptomen kunnen

n (%)

n (%)

weerspiegelen bij patiënten met dementie

 

 

 

 

geassocieerd met de ziekte van Parkinson

 

 

 

 

Totaal aantal patiënten bestudeerd

362 (100)

179 (100)

Totaal aantal patiënten met vooraf gedefinieerde

(27,3)

(15,6)

bijwerkingen

 

 

 

 

Tremor

(10,2)

(3,9)

Vallen

21 (5,8)

11 (6,1)

Ziekte van Parkinson (verergering)

12 (3,3)

(1,1)

Speekselhypersecretie

(1,4)

 

Dyskinesie

(1,4)

(0,6)

Parkinsonisme

(2,2)

(0,6)

Hypokinesie

(0,3)

 

Bewegingsstoornis

(0,3)

 

Bradykinesie

(2,5)

(1,7)

Dystonie

(0,8)

(0,6)

Loopstoornis

(1,4)

 

Spierstijfheid

(0,3)

 

Balansstoornis

(0,8)

(1,1)

Skeletspierstijfheid

(0,8)

 

Stijfheid

(0,3)

 

Motoriekstoornissen

(0,3)

 

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering zijn niet geassocieerd met enige klinische tekenen of symptomen en bijna alle betreffende patiënten zetten de behandeling met rivastigmine 24 uur na de overdosering voort.

Cholinerge toxiciteit is gemeld met muscarine-achtige symptomen die waargenomen zijn bij matig ernstige vergiftigingen, zoals miose, blozen, spijsverteringsstoornissen waaronder buikpijn, misselijkheid, overgeven en diarree, bradycardie, bronchospasmen en toename van bronchiale secreties, hyperhidrose en urine en/of fecale incontinentie, tranenvloed, hypotensie en speekselhypersecretie.

In meer ernstige gevallen kunnen zich nicotine-achtige effecten ontwikkelen, zoals spierzwakte, fasciculaties, toevallen en respiratoir arrest met een mogelijk fatale afloop.

Er zijn ook postmarketingmeldingen van duizeligheid, tremor, hoofdpijn, slaperigheid, verwardheid, hypertensie, hallucinaties en malaise.

Behandeling

Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 1 uur en een acetylcholinesterase-inhibitieduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering gedurende de volgende 24 uur geen verdere dosis van rivastigmine toe te dienen. Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden. Symptomatische behandeling van andere bijwerkingen dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.

Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden. Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons. Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: psychoanaleptica, anticholinesterases, ATC-code: N06DA03.

Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine, dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen. Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.

Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd. Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening. De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde. Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosis- afhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags. Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.

Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer

De werkzaamheid van rivastigmine is aangetoond door gebruik te maken van drie onafhankelijke domeinspecifieke bepalingsmethoden die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 6 maanden durende behandelingsperioden. Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, een prestatiegerichte meting van de cognitie), de CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven), en de PDS (Progressive Deterioration Scale, een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, de mogelijkheid zichzelf te oriënteren ten opzichte van de omgeving alsmede de betrokkenheid bij financiële zaken enz.).

De bestudeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10–24.

De resultaten van twee studies met flexibele dosering van de drie belangrijke 26-weken durende multicenter studies van patiënten met lichte tot matige ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer, die een klinisch relevante respons vertoonden, zijn samengevoegd en hieronder weergegeven in Tabel 4. Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, een verbetering op de CIBIC-Plus, of minstens een verbetering van 10% op de PDS.

Verder wordt in dezelfde tabel een post-hoc definitie gegeven voor respons. De secundaire definitie van respons vereiste een verbetering van 4 punten of meer op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de CIBIC-Plus, en geen verslechtering op de PDS. De gemiddelde werkelijke dagelijkse dosering voor de patiënten die reageerden in de 6–12 mg groep, overeenkomend met deze definitie, was 9,3 mg. Het is belangrijk op te merken dat de schalen die gebruikt zijn bij deze indicatie variëren en dat directe vergelijkingen van de resultaten met andere therapeutische middelen niet opgaan.

Tabel 4

 

 

Patiënten met een significante klinische respons (%)

 

 

ITT

 

LOCF

 

 

Mate van respons

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

 

Placebo

 

 

612 mg

 

 

612 mg

 

 

 

 

N=473

 

N=472

N=379

 

N=444

 

ADAS-Cog: verbetering met

21***

 

25***

 

 

minstens 4 punten

 

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: verbetering

29***

 

32***

 

 

PDS: verbetering met minstens

26***

 

30***

 

 

10%

 

 

 

 

 

 

 

Minstens 4 punten verbetering op

10*

 

12**

 

 

de ADAS-Cog en geen

 

 

 

 

 

 

 

verslechtering op de CIBIC-Plus

 

 

 

 

 

 

 

en PDS

 

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

 

 

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

Klinische studies bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson

De werkzaamheid van rivastigmine bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson is aangetoond in een 24-weken durende, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde hoofdstudie en de daarop volgende 24-weken durende, open-label extensiefase. De in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10–24. Werkzaamheid is aangetoond door gebruik te maken van twee onafhankelijke schalen, die werden geanalyseerd op vaste intervallen gedurende de 6-maanden durende behandelingsperiode, zoals weergegeven in Tabel 5 hieronder: de ADAS-Cog, een maat voor cognitie en de allesomvattende maatstaf ADCS-

CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Dementie geassocieerd

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

met de ziekte van

Exelon

 

Placebo

Exelon

Placebo

Parkinson

 

 

 

 

 

ITT + RDO populatie

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Gemiddelde basislijn ± SD

23,8 ± 10.2

 

24,3 ± 10,5

n.v.t.

n.v.t.

Gemiddelde verandering

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

2,881

n.v.t.

p-waarde t.o.v. placebo

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF populatie

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Gemiddelde basislijn ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n.v.t.

n.v.t.

Gemiddelde verandering

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

3,541

n.v.t.

p-waarde t.o.v. placebo

<0,0011

<0,0012

1Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante. Een positieve verandering wijst op verbetering.

2Gemakshalve worden gemiddelde data getoond, categoriale analyse uitgevoerd met de van Elteren test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Alhoewel een behandelingseffect is aangetoond in de gehele studiepopulatie, suggereren de gegevens een groter behandelingseffect ten opzichte van placebo in de subgroep van patiënten met matige dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson. Evenzo werd er een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie Tabel 6).

Tabel 6

Dementie geassocieerd

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

met de ziekte van

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

Parkinson

 

 

 

 

 

 

 

Patiënten met visuele

Patiënten zonder visuele

 

hallucinaties

hallucinaties

 

ITT + RDO populatie

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Gemiddelde basislijn ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Gemiddelde verandering

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

4,271

2,091

 

p-waarde t.o.v. placebo

 

0,0021

0,0151

 

Patiënten met matige

Patiënten met lichte

 

dementie (MMSE 10-17)

dementie (MMSE 18-24)

ITT + RDO populatie

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Gemiddelde basislijn ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Gemiddelde verandering

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

bij 24 weken ± SD

 

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

 

behandelingsverschil

 

4,731

2,141

 

p-waarde t.o.v. placebo

 

0,0021

0,0101

1 Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante. Een positieve verandering wijst op verbetering.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Exelon in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer en van dementie bij patiënten met de idiopatische ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Rivastigmine wordt snel en volledig geabsorbeerd. Maximale plasmaconcentraties worden binnen ongeveer 1 uur bereikt. Als gevolg van de interactie van rivastigmine met het doelenzym is de toename in de biologische beschikbaarheid circa 1,5 maal hoger dan verwacht wordt op basis van de toename in de dosis. De absolute biologische beschikbaarheid na een dosis van 3 mg bedraagt circa 36%±13%. Toediening van rivastigmine-drank met voedsel vertraagt de absorptie (tmax) met 74 min en verlaagt de Cmax met 43% en doet de AUC toenemen met ongeveer 9%.

Distributie

Eiwitbinding van rivastigmine is ongeveer 40%. Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformatie

Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd (halfwaardetijd in plasma circa 1 uur), voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de gedecarbamylateerde metaboliet. In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (<10%).

Gebaseerd op in-vitro-studies wordt er geen farmacokinetische interactie verwacht met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de volgende cytochroom isoenzymen: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, of CYP2B6. Gebaseerd op het bewijs van dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij de metabolisatie van rivastigmine. De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer

130 l/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 l/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg.

Eliminatie

Onveranderd rivastigmine wordt niet in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute. Na toediening van C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (>90%) binnen 24 uur. Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden. Er vindt geen accumulatie van rivastigmine of van de gedecarbamylateerde metaboliet plaats bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.

Een analyse van de populatiefarmacokinetiek liet zien dat het gebruik van nicotine leidt tot een stijging van de orale klaring van rivastigmine met 23% bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (n=75 rokers en 549 niet-rokers) na inname van rivastigmine capsules bij doseringen tot 12 mg/dag.

Ouderen

Hoewel de biologische beschikbaarheid van rivastigmine hoger is bij ouderen dan bij jonge gezonde vrijwilligers, lieten studies bij patiënten met de ziekte van Alzheimer in leeftijd variërend van 50 tot 92 jaar geen verschil zien in de biologische beschikbaarheid met het vorderen van de leeftijd.

Leverinsufficiëntie

De Cmax van rivastigmine was ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine was meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.

Nierinsufficiëntie

Cmax en AUC van rivastigmine waren meer dan tweemaal zo hoog bij personen met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met een ernstige nierinsufficiëntie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde doses bij ratten, muizen en honden leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie. Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen. Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen konden er geen veiligheidsgrenzen voor blootstelling bij de mens worden bereikt.

Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in-vitro- en in-vivo-testen, behalve in een onderzoek naar chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten bij een dosis van 104 maal de maximale klinische blootstelling. De in vivo micronucleus test was negatief. Tevens toonde de belangrijkste metaboliet NAP226-90 geen genotoxisch potentieel.

Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in studies bij muizen en ratten met de maximale tolereerbare dosis, hoewel de blootstelling aan rivastigmine en de metabolieten lager was dan de humane blootstelling. Wanneer deze in overeenstemming gebracht werd met het lichaamsoppervlak was de blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten ongeveer gelijk aan de maximale aanbevolen dosis bij de mens van 12 mg/dag; wanneer men dit echter vergelijkt met de maximale dosis bij de mens, werd ongeveer het zesvoudige bereikt in dieren.

Bij dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk. Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine. In orale studies met mannelijke en vrouwelijke ratten zijn geen nadelige effecten waargenomen van rivastigmine op de vruchtbaarheid of het voortplantingsvermogen bij ofwel de oudergeneratie ofwel de nakomelingen.

Een mogelijkheid op lichte oog-/mucosale irritatie werd aangetoond in een studie met konijnen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumbenzoaat

Citroenzuur

Natriumcitraat

Geel quinoline WS (E104)

Gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

Exelon drank moet worden gebruikt binnen 1 maand na openen van de fles.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.

Rechtop staand bewaren.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Type III amberkleurige glazen fles met een kindveilige sluiting, verzonken buis en zelf richtende stop. 50 ml of 120 ml fles. De drank is verpakt met een orale doseerspuit in een buisvormige plastic houder.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De voorgeschreven hoeveelheid vloeistof dient met behulp van de bijgeleverde orale doseerspuit uit de fles te worden genomen.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/98/066/013

EU/1/98/066/018

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 mei 1998

Datum van laatste verlenging: 12 mei 2008

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Exelon 4,6 mg/24 u pleister voor transdermaal gebruik

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke pleister voor transdermaal gebruik geeft 4,6 mg rivastigmine per 24 uur af. Elke pleister voor transdermaal gebruik van 5 cm2 bevat 9 mg rivastigmine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Pleister voor transdermaal gebruik

Elke pleister voor transdermaal gebruik is een dunne pleister voor transdermaal gebruik van het matrixtype bestaande uit drie lagen. De buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk

“Exelon”, “4.6 mg/24 h” en “AMCX”.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer. De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen. Overeenkomstig iedere behandeling die wordt geïnitieerd bij patiënten met dementie, mag de behandeling met rivastigmine slechts gestart worden als er een verzorger beschikbaar is om regelmatig het geneesmiddel aan te brengen en de behandeling te bewaken.

Dosering

Pleisters voor

Rivastigmine in vivo afgifte

transdermaal

per 24 u

gebruik

 

Exelon 4,6 mg/24 u

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 u

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 u

13,3 mg

Startdosis

De behandeling wordt gestart met 4,6 mg/24 u.

Onderhoudsdosis

Na minimaal vier weken behandeling en indien goed verdragen volgens de behandelend arts, dient de dosis van 4,6 mg/24 u verhoogd te worden naar 9,5 mg/24 u. Dit is de aanbevolen dagelijkse werkzame dosering, welke voortgezet dient te worden zolang de patiënt therapeutisch voordeel blijft vertonen.

Dosisescalatie

9,5 mg/24 u is de aanbevolen dagelijkse werkzame dosering, welke voortgezet dient te worden, zolang de patiënt therapeutisch voordeel blijft vertonen. Indien de dosering van 9,5 mg/24 u goed verdragen wordt en alleen na een minimale behandelingsduur van zes maanden, kan de behandelend arts overwegen om de dosis te verhogen naar 13,3 mg/24 u bij patiënten die een betekenisvolle cognitieve (bijv. een afname van de MMSE-score) en/of functionele (gebaseerd op de beoordeling van de arts) verslechtering hebben laten zien terwijl ze behandeld werden met de aanbevolen dagelijkse werkzame dosering van 9,5 mg/24 u (zie rubriek 5.1).

Het klinische voordeel van rivastigmine dient regelmatig opnieuw beoordeeld te worden. Indien er geen bewijs meer is van een therapeutisch effect bij de optimale dosering, dient het stopzetten van de behandeling eveneens overwogen te worden.

Indien zich gastrointestinale bijwerkingen voordoen, dient de behandeling tijdelijk gestaakt te worden, totdat deze bijwerkingen zijn verdwenen. Als de behandeling met niet meer dan drie dagen onderbroken is, kan de behandeling met een pleister voor transdermaal gebruik van dezelfde dosis worden voortgezet. Anders dient behandeling opnieuw te worden gestart met 4,6 mg/24 u en opnieuw te worden getitreerd.

Omschakelen van capsules of orale oplossing naar pleisters voor transdermaal gebruik

Gebaseerd op een vergelijkbare blootstelling tussen orale en transdermale rivastigmine (zie rubriek 5.2) kunnen patiënten, die worden behandeld met Exelon capsules of orale oplossing, als volgt worden omgezet naar Exelon pleisters voor transdermaal gebruik:

Een patiënt op een dosis van 3 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik.

Een patiënt op een dosis van 6 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik.

Een patiënt op een stabiele en goed getolereerde dosis van 9 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik. Als de orale dosis van 9 mg/dag niet stabiel is en goed getolereerd wordt, wordt een omzetting naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik aanbevolen.

Een patiënt op een dosis van 12 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik.

Na omzetting naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik, dient de dosis van 4,6 mg/24 u, op voorwaarde dat deze goed verdragen wordt na een minimale behandelingsduur van 4 weken, te worden verhoogd naar 9,5 mg/24 u, wat de aanbevolen werkzame dosering is.

Het wordt aanbevolen om de eerste pleister voor transdermaal gebruik aan te brengen op de dag nadat de laatste orale dosis is ingenomen.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten: er is geen relevante toepassing van Exelon bij pediatrische patiënten voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg: extra voorzichtigheid is geboden bij het titreren van patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg tot boven de aanbevolen werkzame dosering van 9,5 mg/24 u (zie rubriek 4.4). Deze patiënten kunnen meer bijwerkingen ervaren en zijn mogelijk eerder geneigd zijn de behandeling te staken als gevolg van bijwerkingen.

Gestoorde leverfunctie: Gezien de toegenomen blootstelling bij een licht tot matig gestoorde leverfunctie zoals waargenomen bij de orale toedieningsvorm, dienen de doseringsaanbevelingen om te titreren overeenkomstig de individuele verdraagbaarheid nauwgezet te worden opgevolgd. Patiënten met een klinisch significant gestoorde leverfunctie kunnen meer dosisafhankelijke bijwerkingen ervaren. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij het titreren bij deze patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Gestoorde nierfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een gestoorde nierfunctie (zie rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Pleisters voor transdermaal gebruik dienen eenmaal daags aangebracht te worden op een schone, droge, haarloze, intacte gezonde huid op de onder- of bovenrug, bovenarm of borst, op een plek waarlangs geen nauwsluitende kleding wrijft. Het wordt niet aanbevolen de pleister voor transdermaal gebruik aan te brengen op de dij of de buik in verband met een verminderde biologische beschikbaarheid van rivastigmine, die is waargenomen wanneer de pleister voor transdermaal gebruik wordt aangebracht op deze plaatsen op het lichaam.

De pleister voor transdermaal gebruik dient niet aangebracht te worden op een rode, geïrriteerde of verwonde huid. Het opnieuw aanbrengen van een pleister op precies dezelfde plaats op de huid binnen 14 dagen dient vermeden te worden om het mogelijke risico op huidirritatie te voorkomen.

Patiënten en verzorgers dienen belangrijke aanbrenginstructies te krijgen:

De pleister van de vorige dag dient iedere dag voor het aanbrengen van een nieuwe pleister verwijderd te worden (zie rubriek 4.9).

De pleister dient na 24 uur vervangen te worden door een nieuwe. Er mag slechts één pleister tegelijkertijd gedragen worden (zie rubriek 4.9).

De pleister dient gedurende ten minste 30 seconden stevig aangedrukt te worden met de handpalm totdat de randen goed vastplakken.

Als de pleister loslaat, dient een nieuwe aangebracht te worden voor de rest van de dag. De nieuwe pleister dient de volgende dag op de normale tijd vervangen te worden.

De pleister kan in alledaagse situaties gebruikt worden, ook tijdens het baden en bij warm weer.

De pleister mag niet voor langere periodes blootgesteld worden aan externe warmtebronnen (bijv. overmatig zonlicht, sauna, zonnebank).

De pleister mag niet in stukken worden geknipt.

4.3 Contra-indicaties

Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof rivastigmine, voor andere carbamaatderivaten of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Eerdere geschiedenis van reacties op de aanbrengplaats die wijzen op allergische contactdermatitis bij rivastigmine pleisters (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen, voornamelijk bij dosiswijzigingen. Wanneer de behandeling langer dan drie dagen is onderbroken, dient deze opnieuw te worden gestart met 4,6 mg/24 u.

Overdosering als gevolg van misbruik van het geneesmiddel en doseringsfouten

Misbruik van het geneesmiddel en doseringsfouten met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik hebben ernstige bijwerkingen tot gevolg gehad; in sommige gevallen was hiervoor ziekenhuisopname nodig en in zeldzame gevallen had dit de dood tot gevolg (zie rubriek 4.9). De meeste gevallen van misbruik van het geneesmiddel en doseringsfouten hadden te maken met het niet verwijderen van de oude pleister bij het aanbrengen van een nieuwe, en het gebruik van meerdere pleisters tegelijkertijd. Patiënten en hun verzorgers dienen belangrijke aanbrenginstructies te krijgen voor Exelon pleisters voor transdermaal gebruik (zie rubriek 4.2).

Gastro-intestinale aandoeningen

Gastrointestinale aandoeningen, zoals misselijkheid, braken en diarree zijn dosisgerelateerd en kunnen zich voordoen wanneer de behandeling wordt gestart en/of de dosis wordt verhoogd (zie rubriek 4.8). Deze bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen. Patiënten die klachten of symptomen vertonen van dehydratie als gevolg van langdurig braken of diarree, kunnen onder controle worden gehouden door intraveneuze vloeistof toe te dienen en de dosis te verlagen of te staken, wanneer dit direct opgemerkt en behandeld wordt. Dehydratie kan ernstige gevolgen hebben.

Gewichtsverlies

Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen tijdens gebruik van cholinesteraseremmers, waaronder rivastigmine. Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik gecontroleerd te worden.

Bradycardie

Rivastigmine kan bradycardie veroorzaken dat een risicofactor is voor het optreden van torsade de pointes, voornamelijk bij patiënten met risicofactoren. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een hoger risico op het ontwikkelen van torsade de pointes; bijvoorbeeld, degenen met ongecompenseerd hartfalen, een recent myocardinfarct, bradyaritmieën, een predispositie voor hypokaliëmie of hypomagnesiëmie of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan het bekend is dat ze QT-verlenging en/of torsade de pointes induceren (zie rubrieken 4.5 en 4.8).

Andere bijwerkingen

Voorzichtigheid is geboden wanneer Exelon pleisters voor transdermaal gebruik worden voorgeschreven:

aan patiënten met sick sinus-syndroom of geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8);

aan patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor deze aandoeningen, omdat rivastigmine de maagzuursecretie kan verhogen (zie rubriek 4.8);

aan patiënten met een predispositie voor urinewegobstructie en convulsies, omdat cholinomimetica deze aandoeningen kunnen opwekken of verergeren;

aan patiënten met een voorgeschiedenis van astma of obstructieve longziekte.

Huidreacties op de aanbrengplaats

Huidreacties op de aanbrengplaats kunnen voorkomen met rivastigmine pleisters en zijn meestal van lichte tot matige intensiteit. Patiënten en verzorgers dienen dienovereenkomstig geïnstrueerd te worden.

Deze reacties zijn op zichzelf niet een indicatie van sensibilisering. Echter, het gebruik van rivastigmine pleisters kan leiden tot allergische contactdermatitis.

Allergische contactdermatitis moet worden vermoed indien reacties op de aanbrengplaats zich verspreiden buiten de pleistergrootte, als er aanwijzingen zijn van een meer intense lokale reactie (zoals toename van erytheem, oedeem, papels, blaasjes) en als de symptomen niet significant verbeteren binnen 48 uur na de verwijdering van de pleister. In deze gevallen moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Patiënten die reacties op de aanbrengplaats krijgen die wijzen op allergische contactdermatitis voor rivastigmine pleisters en die nog steeds behandeling met rivastigmine nodig hebben dienen alleen omgezet te worden op orale rivastigmine na negatieve allergietesten en onder streng medisch toezicht. Het is mogelijk dat sommige patiënten die gesensibiliseerd geraakt zijn voor rivastigmine door blootstelling aan rivastigmine pleisters niet in staat zijn om rivastigmine te gebruiken in welke vorm dan ook.

Er zijn zeldzame postmarketingmeldingen van patiënten die allergische dermatitis (verspreid) ervoeren bij toediening van rivastigmine, ongeacht de wijze van toediening (oraal, transdermaal). In deze gevallen moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Andere waarschuwingen en voorzorgen

Rivastigmine kan extrapyramidale symptomen verergeren of opwekken.

Contact met de ogen moet worden vermeden na aanraking van Exelon pleisters voor transdermaal gebruik (zie rubriek 5.3). Na het verwijderen van de pleister moeten de handen met water en zeep gewassen worden. In geval van contact met de ogen of als de ogen rood worden na het hanteren van de pleister, onmiddellijk met overvloedig water spoelen en een arts raadplegen als de symptomen niet verdwijnen.

Speciale populaties

Patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg kunnen meer bijwerkingen ervaren en zullen waarschijnlijk eerder geneigd zijn de behandeling te staken als gevolg van bijwerkingen (zie rubriek 4.2). Titreer deze patiënten voorzichtig en controleer hen op bijwerkingen (bijv. hevige misselijkheid of overvloedig braken) en overweeg om de onderhoudsdosering te verlagen tot de 4,6 mg/24 u pleister voor transdermaal gebruik als er bijwerkingen optreden.

Gestoorde leverfunctie: patiënten met een klinisch significante gestoorde leverfunctie kunnen meer bijwerkingen ervaren. De doseringsaanbevelingen om te titreren overeenkomstig de individuele verdraagbaarheid moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij het titreren bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen specifiek onderzoek naar interacties uitgevoerd met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik.

Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken. Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica. Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.

Met het oog op de farmacodynamische effecten en mogelijke additieve effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen. Rivastigmine zou de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen (b.v. oxybutynine, tolterodine) kunnen beïnvloeden.

Additieve effecten die leiden tot bradycardie (wat kan resulteren in syncope) zijn gemeld bij gelijktijdig gebruik van verschillende bètablokkers (waaronder atenolol) en rivastigmine. Het hoogste risico is te verwachten met cardiovasculaire bètablokkers, maar er zijn ook meldingen geweest bij patiënten die andere bètablokkers gebruikten. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van

rivastigmine in combinatie met bètablokkers en ook met andere middelen die bradycardie veroorzaken (b.v. klasse III-antiaritmica, calciumkanaalantagonisten, digitalisglycosiden, pilocarpine).

Bradycardie is een risicofactor voor het optreden van torsade de pointes; daarom dient het combineren van rivastigmine met geneesmiddelen die torsade de pointes induceren, zoals antipsychotica, d.w.z. bepaalde fenothiazinen (chloorpromazine, levomepromazine), benzamiden (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, haloperidol, droperidol, cisapride, citalopram, difemanil, erytromycine IV, halofantrine, mizolastine, methadon, pentamidine en moxifloxacine, onder zorgvuldig toezicht te gebeuren waarbij ook klinische monitoring (ECG) vereist kan zijn.

Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen oraal rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies met gezonde vrijwilligers. De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine. Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en oraal rivastigmine.

Gelijktijdige toediening van rivastigmine met vaak voorgeschreven geneesmiddelen, zoals antacida, anti-emetica, antidiabetica, centraalwerkende antihypertensiva, calciumkanaalblokkers, inotrope middelen, anti-angineuze middelen, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen, oestrogenen, analgetica, benzodiazepines en antihistaminica, werd niet in verband gebracht met een verandering in de kinetiek van rivastigmine of een verhoogd risico op klinisch relevante bijwerkingen.

Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel rivastigmine het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen zou kunnen remmen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Bij drachtige dieren passeerde rivastigmine/metabolieten de placenta. Het is niet bekend of dit ook bij mensen gebeurt. Er zijn geen klinische gegevens over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap voorhanden. Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien. Rivastigmine mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.

Borstvoeding

Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk. Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen nadelige effecten waargenomen op de vruchtbaarheid of het voortplantingsvermogen bij ratten (zie rubriek 5.3). De effecten van rivastigmine op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet bekend.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen. Tevens kan rivastigmine syncope en delirium induceren. Als gevolg hiervan heeft rivastigmine geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie, die behandeld worden met rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Huidreacties op de aanbrengplaats (meestal milde tot matige erytheem op de aanbrengplaats) zijn de meest voorkomende bijwerkingen van het gebruik van Exelon pleisters voor transdermaal gebruik. De daarna meest voorkomende bijwerkingen zijn gastro-intestinale bijwerkingen, waaronder misselijkheid en braken.

Bijwerkingen in Tabel 1 zijn gerangschikt naar systeem/orgaanklassen volgens MedDRA en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd, gebruikmakend van de volgende afspraak: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 1 toont de bijwerkingen die gemeld zijn bij 1.670 patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer die werden behandeld in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- en actief-gecontroleerde klinische studies met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik, met een duur van 24-48 weken en in post-marketinggegevens.

Tabel 1

Infecties en parasitaire aandoeningen

Vaak

Urineweginfectie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vaak

Anorexia, verminderde eetlust

Soms

Dehydratie

Psychische stoornissen

 

Vaak

Angst, depressie, delirium, agitatie

Soms

Agressie

Niet bekend

Hallucinaties, rusteloosheid, nachtmerries

Zenuwstelselaandoeningen

 

Vaak

Hoofdpijn, syncope, duizeligheid

Soms

Psychomotorische hyperactiviteit

Zeer zelden

Extrapyramidale symptomen

Niet bekend

Verergering van de ziekte van Parkinson, epileptische aanval, tremor,

 

slaperigheid

Hartaandoeningen

 

Soms

Bradycardie

Niet bekend

Atrioventriculair blok, atriumfibrilleren, tachycardie, sick sinus

 

syndroom

Bloedvataandoeningen

 

Niet bekend

Hypertensie

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

Misselijkheid, braken, diarree, dyspepsia, buikpijn

Soms

Maagzweer

Niet bekend

Pancreatitis

Lever- en galaandoeningen

Niet bekend

Hepatitis, verhoogde leverfunctietesten

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak

Huiduitslag

Niet bekend

Pruritus, erytheem, urticaria, blaren, allergische dermatitis (verspreid)

Nier- en urinewegaandoeningen

Vaak

Urine-incontinentie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak

Huidreacties op de plaats van toediening (bijvoorbeeld erytheem*,

 

pruritus*, oedeem*, dermatitis, irritatie op de aanbrengplaats),

 

asthenische condities (bijvoorbeeld vermoeidheid, asthenie), koorts,

 

gewichtsverlies

Zelden

Vallen

*In een 24 weken durende gecontroleerde studie met Japanse patiënten werden erytheem, oedeem en pruritis op de aanbrengplaats met frequentie “zeer vaak” gemeld.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Wanneer doseringen hoger dan 13,3 mg/24 u werden gebruikt in bovengenoemde placebo- gecontroleerde studie, werden slapeloosheid en hartfalen frequenter waargenomen dan met

13,3 mg/24 u of placebo, wat een dosis-effect relatie suggereert. Met 13,3 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik deden deze voorvallen zich echter niet met een hogere frequentie voor dan met placebo.

De volgende bijwerkingen zijn alleen waargenomen met Exelon capsules en orale oplossing en niet in klinische studies met pleisters voor transdermaal gebruik: malaise, verwarring, toegenomen transpiratie (vaak); duodenumulceraties, angina pectoris (zelden); gastro-intestinale bloeding (zeer zelden); en enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (niet bekend).

Huidirritatie

In dubbelblinde gecontroleerde klinische studies waren reacties op de toedieningsplaats meestal licht tot matig van ernst. De incidentie van huidreacties op de plaats van toediening die leidden tot het stopzetten van de behandeling was ≤2,3% bij patiënten die met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik behandeld werden. De incidentie van huidreacties op de plaats van toediening die leidden tot het stopzetten van de behandeling was hoger in de Aziatische populatie, met 4,9% en 8,4% bij respectievelijk de Chinese en de Japanse populatie.

In twee dubbelblinde placebogecontroleerde klinische studies met een duur van 24 weken werden bij ieder bezoek huidreacties beoordeeld gebruikmakend van een huidirritatie-classificatieschaal. Wanneer een huidirritatie was waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik was deze meestal gering of licht van ernst. Het werd geclassificeerd als ernstig bij ≤2,2% van de patiënten in deze studies en in ≤3,7% van de patiënten die behandeld werden met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik in een Japanse studie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering met oraal rivastigmine zijn niet geassocieerd met enige klinische tekenen of symptomen en bijna alle betreffende patiënten zetten de behandeling met rivastigmine 24 uur na de overdosering voort.

Cholinerge toxiciteit is gemeld met muscarine-achtige symptomen die waargenomen zijn bij matig ernstige vergiftigingen, zoals miose, blozen, spijsverteringsstoornissen waaronder buikpijn, misselijkheid, overgeven en diarree, bradycardie, bronchospasmen en toename van bronchiale

secreties, hyperhidrose en urine en/of fecale incontinentie, tranenvloed, hypotensie en speekselhypersecretie.

In meer ernstige gevallen kunnen zich nicotine-achtige effecten ontwikkelen, zoals spierzwakte, fasciculaties, toevallen en respiratoir arrest met een mogelijk fatale afloop.

Er zijn ook postmarketingmeldingen van duizeligheid, tremor, hoofdpijn, slaperigheid, verwardheid, hypertensie, hallucinaties en malaise. Overdosering met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik als gevolg van misbruik/doseringsfout (aanbrengen van meerdere pleisters tegelijk) zijn gerapporteerd in post-marketing setting en zelden in klinische onderzoeken.

Behandeling

Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 3,4 uur en een acetylcholinesterase-inhibitieduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering alle Exelon pleisters voor transdermaal gebruik onmiddellijk te verwijderen en geen verdere pleisters voor transdermaal gebruik aan te brengen gedurende de volgende 24 uur. Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden. Symptomatische behandeling van andere bijwerkingen dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.

Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden. Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons. Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: psychoanaleptica, anticholinesterases, ATC-code: N06DA03

Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen. Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer.

Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd. Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening. De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde. Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door oraal rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosisafhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags. Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met oraal rivastigmine was vergelijkbaar met de remming van AChE-activiteit.

Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer

De werkzaamheid van Exelon pleisters voor transdermaal gebruik bij patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer is aangetoond in een 24 weken durende dubbelblinde, placebo-gecontroleerde basisstudie plus open-label extensiestudie en in een 48 weken durende dubbelblinde comparatorstudie.

24 weken durende placebo-gecontroleerde studie

De patiënten die deelnamen aan de placebo-gecontroleerde studie, hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10-20. De werkzaamheid werd vastgesteld door gebruik te maken van onafhankelijke, domeinspecifieke bepalingsmethoden, die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 24-weken behandelingsperiode. Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, een prestatiegerichte meting van de cognitie), de ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven) en de ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, behoud van de mogelijkheid zichzelf te oriënteren ten opzichte van de omgeving alsmede de betrokkenheid bij financiële zaken). De resultaten na 24 weken voor de drie bepalingsmethoden zijn samengevat in Tabel 2.

Tabel 2

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

pleisters voor

capsules

 

 

transdermaal gebruik

12 mg/dag

 

 

9,5 mg/24 u

 

 

ITT-LOCF populatie

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Gemiddelde basislijn ± SD

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Gemiddelde verandering bij

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 weken ± SD

 

 

 

p-waarde t.o.v. placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Gemiddelde score SD

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-waarde t.o.v. placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Gemiddelde basislijn ± SD

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Gemiddelde verandering bij

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 weken ± SD

 

 

 

p-waarde t.o.v. placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 t.o.v. placebo

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

1Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn waarde als covariante. Een negatieve ADAS-Cog verandering betekent verbetering. Een positieve ADCS-ADL verandering betekent verbetering.

2Gebaseerd op CMH-test (van Elteren test) gestratificeerd naar land. ADCS-CGIC scores <4 betekent verbetering.

De resultaten van patiënten, die een klinisch relevante respons vertoonden in de 24 weken durende placebo-gecontroleerde studie worden weergegeven in Tabel 3. Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de ADCS-CGIC en geen verslechtering op de ADCS-ADL.

Tabel 3

 

Patiënten met een klinisch significante respons (%)

 

 

 

 

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

pleisters voor

capsules

 

 

transdermaal gebruik

12 mg/dag

 

ITT-LOCF populatie

9,5 mg/24 u

 

 

 

N = 251

N = 256

N = 282

Minstens 4 punten

17,4

19,0

10,5

verbetering op de ADAS-Cog

 

 

 

en geen verslechtering op de

 

 

 

ADCS-CGIC en ADCS-ADL

 

 

 

p-waarde t.o.v. placebo

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 t.o.v. placebo

 

 

 

Volgens het compartimentenmodel, vertonen 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik een blootstelling, die vergelijkbaar is met die van een orale dosering van 12 mg/dag.

48 weken durende met een actieve comparatorgecontroleerde studie

Patiënten die deelnamen aan de met een actieve comparatorgecontroleerde studie hadden een baseline-MMSE-score van 10-24. De studie was opgezet om de werkzaamheid van 13,3 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik te vergelijken met de werkzaamheid van 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik tijdens een 48 weken durende dubbelblinde behandelingsfase bij patiënten met de ziekte van Alzheimer die een functionele en cognitieve achteruitgang vertoonden na een initiële open-label behandelingsfase van 24-48 weken waarin ze behandeld werden met een onderhoudsdosering van 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik. Functionele achteruitgang werd beoordeeld door de onderzoeker en cognitieve achteruitgang werd gedefinieerd als een afname van de MMSE-score met >2 punten ten opzichte van de score tijdens het vorige bezoek of een afname van >3 punten vanaf baseline. De werkzaamheid werd vastgesteld door gebruik te maken van ADAS- Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, een prestatiegerichte meting van de cognitie) en de ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) voor de evaluatie van de instrumentele activiteiten, waaronder het op orde houden van de financiën, maaltijdbereiding, winkelen, het vermogen zichzelf te oriënteren ten opzichte van de omgeving en het vermogen om onbegeleid te zijn. De resultaten na 48 weken voor de twee bepalingsmethoden zijn samengevat in Tabel 4.

Tabel 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Populatie/Bezoek

 

N = 265

 

N = 271

 

 

10 cm2

 

 

n

Gemid

n

Gemid

DLSM

95% BI

p-

 

 

 

deld

 

deld

 

 

waarde

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Baseline

34,4

34,9

 

 

 

DB-week 48

Waarde

38,5

39,7

 

 

 

 

Verandering

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Baseline

27,5

25,8

 

 

 

Week 48

Waarde

23,1

19,6

 

 

 

 

Verandering

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

BI – betrouwbaarheidsinterval.

DLSM – difference in least square means (verandering in kleinste kwadratengemiddelde). LOCF – Last Observation Carried Forward (waarden laatste observatie gebruikt).

ADAS-cog-scores: een negatief DLSM-verschil betekent een grotere verbetering met Exelon 15 cm2 in vergelijking met Exelon 10 cm2.

ADCS-IADL-scores: een positief DLSM-verschil betekent een grotere verbetering met Exelon 15 cm2 in vergelijking met Exelon 10 cm2.

N is het aantal patiënten dat op baseline beoordeeld is (laatste beoordeling in de initiële open- labelfase) en ten minste 1 beoordeling post-baseline heeft gehad (voor de LOCF).

De DLSM, 95% BI en p-waarde zijn gebaseerd op een ANCOVA-model (covariantie-analyse) dat gecorrigeerd is voor land en ADAS-cog-score op baseline.

* p<0,05

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Exelon in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Absorptie van rivastigmine uit Exelon pleisters voor transdermaal gebruik is traag. Na de eerste dosis worden detecteerbare plasmaconcentraties met een vertragingstijd van 0,5-1 uur waargenomen. Cmax wordt na 10-16 uur bereikt. Na de piek nemen de plasmaconcentraties langzaam af gedurende de resterende 24 uur gebruiksperiode. Bij veelvuldig doseren (zoals bij steady-state) zullen de plasmaconcentraties, nadat de vorige pleister voor transdermaal gebruik is vervangen door een nieuwe, eerst langzaam afnemen voor ongeveer gemiddeld 40 minuten, totdat de absorptie uit de nieuw aangebrachte pleister voor transdermaal gebruik sneller wordt dan de eliminatie en de plasmaniveaus weer beginnen toe te nemen om een nieuwe piek te bereiken na ongeveer 8 uur. Bij steady-state zijn de dalniveaus ongeveer 50% van de piekniveaus, in tegenstelling tot de orale toediening, waarbij de concentraties tot praktisch nul afnemen tussen de doses. Alhoewel minder uitgesproken dan met een orale toediening, neemt de blootstelling aan rivastigmine (Cmax en AUC) bovenproportioneel toe met een factor 2,6 en 4,9 wanneer de dosis verhoogd wordt van 4,6 mg/24 u naar respectievelijk 9,5 mg/24 u en 13,3 mg/24 u. De fluctuatie index (FI), een maat voor het relatieve verschil tussen de piek- en dalniveaus ((Cmax-Cmin)/Cgem), was 0,58 voor Exelon 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik, 0,77 voor Exelon 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik en 0,72 voor Exelon 13,3 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik, waarmee een veel kleinere fluctuatie tussen de piek- en dalconcentraties wordt aangetoond dan voor de orale formulering (FI = 3,96

(6 mg/dag) en 4,15 (12 mg/dag)).

Met betrekking tot de plasmaconcentratie over 24 uur, kan de dosis rivastigmine, die gedurende 24 uur door de pleister wordt afgegeven (mg/24 u) niet direct worden gelijk gesteld aan de hoeveelheid (mg) rivastigmine, die een capsule bevat.

Na een eenmalige dosis was de interindividuele variabiliteit van de farmacokinetische parameters voor rivastigmine (genormaliseerd voor dosis/kg lichaamsgewicht) 43% (Cmax) en 49% (AUC0-24u) na transdermale toediening versus 74% (Cmax) en 103% (AUC0-24u) na de orale formulering. De variabiliteit tussen de patiënten in een steady-state studie bij dementie bij de ziekte van Alzheimer was na het gebruik van de pleister voor transdermaal gebruik hoogstens 45% (Cmax) en 43% (AUC0- 24u) en 71%(Cmax) en 73% (AUC0-24u) na toediening van de orale formulering.

Een verband tussen de blootstelling aan het werkzaam bestanddeel bij steady-state (rivastigmine en metaboliet NAP226-90) en lichaamsgewicht werd waargenomen bij patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer. In vergelijking met een patiënt met een lichaamsgewicht van 65 kg zou de rivastigmine steady-state-concentratie ongeveer verdubbeld worden bij een patiënt met een lichaamsgewicht van 35 kg, terwijl voor een patiënt met een lichaamsgewicht van 100 kg de concentraties ongeveer gehalveerd zouden worden. Het effect van het lichaamsgewicht op de blootstelling aan het werkzaam bestanddeel verdient speciale aandacht voor patiënten met een zeer laag lichaamsgewicht gedurende het optitreren (zie rubriek 4.4).

Blootstelling (AUC) aan rivastigmine (en metaboliet NAP266-90) was het hoogst, wanneer de pleister voor transdermaal gebruik werd aangebracht op de bovenrug, borst of bovenarm en ongeveer 20-30% lager, wanneer aangebracht op de buik en dij.

Er was geen relevant accumulatie van rivastigmine of de metaboliet NAP266-90 in plasma bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, behalve dat de plasmaniveaus op de tweede dag van behandeling met de pleister voor transdermaal gebruik hoger waren dan op de eerste dag.

Distributie

Rivastigmine wordt zwak gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 40%). Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformatie

Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd met een schijnbare eliminatiehalfwaardetijd in plasma van ongeveer 3,4 uur na het verwijderen van de pleister voor transdermaal gebruik. Eliminatie was absorptiesnelheid-afhankelijk (flip-flop kinetiek), wat de langere t½ na pleister (3,4 uur) vergeleken met orale of intraveneuze toediening (1,4 tot 1,7 uur) verklaart. Metabolisme is voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de metaboliet NAP266-90. In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (<10%).

Gebaseerd op in-vitro-studies wordt er geen farmacokinetische interactie verwacht met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de volgende cytochroom isoenzymen: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, of CYP2B6. Gebaseerd op het bewijs van dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij het metabolisme van rivastigmine. De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer

130 liter/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 liter/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg, wat overeenkomt met de non-lineaire, bovenproportionele farmacokinetiek van rivastigmine als gevolg van verzadiging van zijn eliminatie.

De AUCverhouding van metaboliet tot het oorspronkelijke middel was ongeveer 0,7 na het aanbrengen van de pleister voor transdermaal gebruik ten opzichte van 3,5 na orale toediening, wat erop wijst dat een veel lager metabolisme optreedt na toediening via de huid in vergelijking met de orale toediening. Er wordt minder NAP226-90 gevormd bij het aanbrengen van de pleister voor transdermaal gebruik, waarschijnlijk als gevolg van de afwezigheid van presystemisch (hepatisch first-pass) metabolisme, in tegenstelling tot de orale toediening.

Eliminatie

Onveranderd rivastigmine wordt in sporen in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute na toepassing van de pleister voor transdermaal gebruik. Na toediening van oraal C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (>90%) binnen 24 uur. Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden.

Een analyse van de populatiefarmacokinetiek liet zien dat het gebruik van nicotine leidt tot een stijging van de orale klaring van rivastigmine met 23% bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (n=75 rokers en 549 niet-rokers) na inname van rivastigmine capsules bij doseringen tot 12 mg/dag.

Ouderen

Leeftijd had geen invloed op de blootstelling aan rivastigmine bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, die behandeld werden met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik.

Leverinsufficiëntie

Er zijn geen studies uitgevoerd met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik bij personen met leverinsufficiëntie. Na orale toediening was de Cmax van rivastigmine ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.

Na een enkele orale dosering van 3 mg of 6 mg was de gemiddelde orale klaring van rivastigmine ongeveer 46-63% lager bij patiënten met een licht tot matig gestoorde leverfunctie (n=10, Child Pugh score 5-12, biopsie bewezen) dan bij gezonde personen (n=10).

Nierinsufficiëntie

Er zijn geen studies uitgevoerd met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik bij personen met nierinsufficiëntie. Creatinineklaring toonde, op basis van populatieanalyse, geen duidelijk effect op de steady-state-concentraties van rivastigmine of zijn metabolieten. Er is geen doseringsaanpassing nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde orale en topicale doses bij muizen, ratten, konijnen, honden en minipigs leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie. Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen. Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen was de orale en topicale dosering in de dierstudies beperkt.

Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in-vitro- en in-vivo-testen, behalve in een onderzoek naar chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten bij een dosis, die de verwachte klinische blootstelling 104 maal overschrijdt. De in vivo micronucleus test was negatief. Tevens toonde de belangrijkste metaboliet NAP226-90 geen genotoxisch potentieel.

Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in orale en topicale studies bij muizen en in een orale studie bij ratten bij de maximaal getolereerde dosis. De blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten was ongeveer equivalent aan de blootstelling in de mens met hoogste doseringen van rivastigmine capsules en pleisters voor transdermaal gebruik.

Bij dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk. Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine. In orale studies met mannelijke en vrouwelijke ratten zijn geen nadelige effecten waargenomen van rivastigmine op de vruchtbaarheid of het voortplantingsvermogen bij ofwel de oudergeneratie ofwel de nakomelingen. Specifieke dermale studies bij zwangere dieren zijn niet uitgevoerd.

Rivastigmine pleisters voor transdermaal gebruik waren niet fototoxisch en niet beschouwd als een sensibilisator. In sommige andere huidtoxiciteitsstudies werd een zwak irriterend effect op de huid van de laboratoriumdieren waargenomen, inclusief bij de controlegroep. Dit zou een aanwijzing kunnen zijn voor de mogelijkheid dat Exelon pleisters voor transdermaal gebruik licht erytheem bij patiënten kan veroorzaken.

Een mogelijkheid op lichte oog-/mucosale irritatie werd aangetoond in een studie met konijnen. Daarom dient de patiënt/verzorger na aanraking van de pleisters contact met de ogen te vermijden (zie rubriek 4.4).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Steunlaag:

-gelakte polyethyleentereftalaat film. Geneesmiddelmatrix:

-alfa-tocoferol,

-poly(butylmethacrylaat, methylmethacrylaat),

-acryl-copolymeer.

Hechtende matrix:

-alfa-tocoferol,

-siliconenolie,

-dimethicon.

Afgiftelaag:

-fluoropolymeer gecoate polyester film.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Om belemmering van de klevende eigenschappen van de pleister voor transdermaal gebruik te voorkomen, dient er geen crème, lotion of poeder aangebracht te worden op het gebied van de huid waar de pleister zal worden aangebracht.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

Bewaar de pleister voor transdermaal gebruik in de sachet tot gebruik.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Elke kinderveilige sachet is gemaakt van papier/polyester/aluminium/polyacrylonitril multigelamineerd materiaal. Eén sachet bevat één pleister voor transdermaal gebruik.

Beschikbaar in dozen met 7, 30 of 42 sachets en in multiverpakkingen met 60, 84 of 90 sachets.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Gebruikte pleisters voor transdermaal gebruik moeten worden dubbelgevouwen, met de plakkant naar binnen, in de oorspronkelijke sachet worden gedaan en veilig worden weggegooid, buiten het bereik en zicht van kinderen. Iedere gebruikte of ongebruikte pleister voor transdermaal gebruik dient te worden weggegooid overeenkomstig lokale voorschriften of teruggebracht te worden naar de apotheek.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/98/066/019-022

EU/1/98/066/031-032

9.DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING /VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 mei 1998

Datum van laatste verlenging: 12 mei 2008

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Exelon 9,5 mg/24 u pleister voor transdermaal gebruik

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke pleister voor transdermaal gebruik geeft 9,5 mg rivastigmine per 24 uur af. Elke pleister voor transdermaal gebruik van 10 cm2 bevat 18 mg rivastigmine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Pleister voor transdermaal gebruik

Elke pleister voor transdermaal gebruik is een dunne pleister voor transdermaal gebruik van het matrixtype bestaande uit drie lagen. De buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk

“Exelon”, “9.5 mg/24 h” en “BHDI”.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer. De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen. Overeenkomstig iedere behandeling die wordt geïnitieerd bij patiënten met dementie, mag de behandeling met rivastigmine slechts gestart worden als er een verzorger beschikbaar is om regelmatig het geneesmiddel aan te brengen en de behandeling te bewaken.

Dosering

Pleisters voor

Rivastigmine in vivo afgifte

transdermaal

per 24 u

gebruik

 

Exelon 4,6 mg/24 u

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 u

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 u

13,3 mg

Startdosis

De behandeling wordt gestart met 4,6 mg/24 u.

Onderhoudsdosis

Na minimaal vier weken behandeling en indien goed verdragen volgens de behandelend arts, dient de dosis van 4,6 mg/24 u verhoogd te worden naar 9,5 mg/24 u. Dit is de aanbevolen dagelijkse werkzame dosering, welke voortgezet dient te worden zolang de patiënt therapeutisch voordeel blijft vertonen.

Dosisescalatie

9,5 mg/24 u is de aanbevolen dagelijkse werkzame dosering, welke voortgezet dient te worden, zolang de patiënt therapeutisch voordeel blijft vertonen. Indien de dosering van 9,5 mg/24 u goed verdragen wordt en alleen na een minimale behandelingsduur van zes maanden, kan de behandelend arts overwegen om de dosis te verhogen naar 13,3 mg/24 u bij patiënten die een betekenisvolle cognitieve (bijv. een afname van de MMSE-score) en/of functionele (gebaseerd op de beoordeling van de arts) verslechtering hebben laten zien terwijl ze behandeld werden met de aanbevolen dagelijkse werkzame dosering van 9,5 mg/24 u (zie rubriek 5.1).

Het klinische voordeel van rivastigmine dient regelmatig opnieuw beoordeeld te worden. Indien er geen bewijs meer is van een therapeutisch effect bij de optimale dosering, dient het stopzetten van de behandeling eveneens overwogen te worden.

Indien zich gastrointestinale bijwerkingen voordoen, dient de behandeling tijdelijk gestaakt te worden, totdat deze bijwerkingen zijn verdwenen. Als de behandeling met niet meer dan drie dagen onderbroken is, kan de behandeling met een pleister voor transdermaal gebruik van dezelfde dosis worden voortgezet. Anders dient behandeling opnieuw te worden gestart met 4,6 mg/24 u en opnieuw te worden getitreerd.

Omschakelen van capsules of orale oplossing naar pleisters voor transdermaal gebruik

Gebaseerd op een vergelijkbare blootstelling tussen orale en transdermale rivastigmine (zie rubriek 5.2) kunnen patiënten, die worden behandeld met Exelon capsules of orale oplossing, als volgt worden omgezet naar Exelon pleisters voor transdermaal gebruik:

Een patiënt op een dosis van 3 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik.

Een patiënt op een dosis van 6 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik.

Een patiënt op een stabiele en goed getolereerde dosis van 9 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik. Als de orale dosis van 9 mg/dag niet stabiel is en goed getolereerd wordt, wordt een omzetting naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik aanbevolen.

Een patiënt op een dosis van 12 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik.

Na omzetting naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik, dient de dosis van 4,6 mg/24 u, op voorwaarde dat deze goed verdragen wordt na een minimale behandelingsduur van 4 weken, te worden verhoogd naar 9,5 mg/24 u, wat de aanbevolen werkzame dosering is.

Het wordt aanbevolen om de eerste pleister voor transdermaal gebruik aan te brengen op de dag nadat de laatste orale dosis is ingenomen.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten: er is geen relevante toepassing van Exelon bij pediatrische patiënten voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg: extra voorzichtigheid is geboden bij het titreren van patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg tot boven de aanbevolen werkzame dosering van 9,5 mg/24 u (zie rubriek 4.4). Deze patiënten kunnen meer bijwerkingen ervaren en zijn mogelijk eerder geneigd zijn de behandeling te staken als gevolg van bijwerkingen.

Gestoorde leverfunctie: Gezien de toegenomen blootstelling bij een licht tot matig gestoorde leverfunctie zoals waargenomen bij de orale toedieningsvorm, dienen de doseringsaanbevelingen om te titreren overeenkomstig de individuele verdraagbaarheid nauwgezet te worden opgevolgd. Patiënten met een klinisch significant gestoorde leverfunctie kunnen meer dosisafhankelijke bijwerkingen ervaren. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij het titreren bij deze patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Gestoorde nierfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een gestoorde nierfunctie (zie rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Pleisters voor transdermaal gebruik dienen eenmaal daags aangebracht te worden op een schone, droge, haarloze, intacte gezonde huid op de onder- of bovenrug, bovenarm of borst, op een plek waarlangs geen nauwsluitende kleding wrijft. Het wordt niet aanbevolen de pleister voor transdermaal gebruik aan te brengen op de dij of de buik in verband met een verminderde biologische beschikbaarheid van rivastigmine, die is waargenomen wanneer de pleister voor transdermaal gebruik wordt aangebracht op deze plaatsen op het lichaam.

De pleister voor transdermaal gebruik dient niet aangebracht te worden op een rode, geïrriteerde of verwonde huid. Het opnieuw aanbrengen van een pleister op precies dezelfde plaats op de huid binnen 14 dagen dient vermeden te worden om het mogelijke risico op huidirritatie te voorkomen.

Patiënten en verzorgers dienen belangrijke aanbrenginstructies te krijgen:

De pleister van de vorige dag dient iedere dag voor het aanbrengen van een nieuwe pleister verwijderd te worden (zie rubriek 4.9).

De pleister dient na 24 uur vervangen te worden door een nieuwe. Er mag slechts één pleister tegelijkertijd gedragen worden (zie rubriek 4.9).

De pleister dient gedurende ten minste 30 seconden stevig aangedrukt te worden met de handpalm totdat de randen goed vastplakken.

Als de pleister loslaat, dient een nieuwe aangebracht te worden voor de rest van de dag. De nieuwe pleister dient de volgende dag op de normale tijd vervangen te worden.

De pleister kan in alledaagse situaties gebruikt worden, ook tijdens het baden en bij warm weer.

De pleister mag niet voor langere periodes blootgesteld worden aan externe warmtebronnen (bijv. overmatig zonlicht, sauna, zonnebank).

De pleister mag niet in stukken worden geknipt.

4.3 Contra-indicaties

Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof rivastigmine, voor andere carbamaatderivaten of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Eerdere geschiedenis van reacties op de aanbrengplaats die wijzen op allergische contactdermatitis bij rivastigmine pleisters (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen, voornamelijk bij dosiswijzigingen. Wanneer de behandeling langer dan drie dagen is onderbroken, dient deze opnieuw te worden gestart met 4,6 mg/24 u.

Overdosering als gevolg van misbruik van het geneesmiddel en doseringsfouten

Misbruik van het geneesmiddel en doseringsfouten met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik hebben ernstige bijwerkingen tot gevolg gehad; in sommige gevallen was hiervoor ziekenhuisopname nodig en in zeldzame gevallen had dit de dood tot gevolg (zie rubriek 4.9). De meeste gevallen van misbruik van het geneesmiddel en doseringsfouten hadden te maken met het niet verwijderen van de oude pleister bij het aanbrengen van een nieuwe, en het gebruik van meerdere pleisters tegelijkertijd. Patiënten en hun verzorgers dienen belangrijke aanbrenginstructies te krijgen voor Exelon pleisters voor transdermaal gebruik (zie rubriek 4.2).

Gastro-intestinale aandoeningen

Gastrointestinale aandoeningen, zoals misselijkheid, braken en diarree zijn dosisgerelateerd en kunnen zich voordoen wanneer de behandeling wordt gestart en/of de dosis wordt verhoogd (zie rubriek 4.8). Deze bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen. Patiënten die klachten of symptomen vertonen van dehydratie als gevolg van langdurig braken of diarree, kunnen onder controle worden gehouden door intraveneuze vloeistof toe te dienen en de dosis te verlagen of te staken, wanneer dit direct opgemerkt en behandeld wordt. Dehydratie kan ernstige gevolgen hebben.

Gewichtsverlies

Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen tijdens gebruik van cholinesteraseremmers, waaronder rivastigmine. Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik gecontroleerd te worden.

Bradycardie

Rivastigmine kan bradycardie veroorzaken dat een risicofactor is voor het optreden van torsade de pointes, voornamelijk bij patiënten met risicofactoren. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een hoger risico op het ontwikkelen van torsade de pointes; bijvoorbeeld, degenen met ongecompenseerd hartfalen, een recent myocardinfarct, bradyaritmieën, een predispositie voor hypokaliëmie of hypomagnesiëmie of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan het bekend is dat ze QT-verlenging en/of torsade de pointes induceren (zie rubrieken 4.5 en 4.8).

Andere bijwerkingen

Voorzichtigheid is geboden wanneer Exelon pleisters voor transdermaal gebruik worden voorgeschreven:

aan patiënten met sick sinus-syndroom of geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8);

aan patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor deze aandoeningen, omdat rivastigmine de maagzuursecretie kan verhogen (zie rubriek 4.8);

aan patiënten met een predispositie voor urinewegobstructie en convulsies, omdat cholinomimetica deze aandoeningen kunnen opwekken of verergeren;

aan patiënten met een voorgeschiedenis van astma of obstructieve longziekte.

Huidreacties op de aanbrengplaats

Huidreacties op de aanbrengplaats kunnen voorkomen met rivastigmine pleisters en zijn meestal van lichte tot matige intensiteit. Patiënten en verzorgers dienen dienovereenkomstig geïnstrueerd te worden.

Deze reacties zijn op zichzelf niet een indicatie van sensibilisering. Echter, het gebruik van rivastigmine pleisters kan leiden tot allergische contactdermatitis.

Allergische contactdermatitis moet worden vermoed indien reacties op de aanbrengplaats zich verspreiden buiten de pleistergrootte, als er aanwijzingen zijn van een meer intense lokale reactie (zoals toename van erytheem, oedeem, papels, blaasjes) en als de symptomen niet significant verbeteren binnen 48 uur na de verwijdering van de pleister. In deze gevallen moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Patiënten die reacties op de aanbrengplaats krijgen die wijzen op allergische contactdermatitis voor rivastigmine pleisters en die nog steeds behandeling met rivastigmine nodig hebben dienen alleen omgezet te worden op orale rivastigmine na negatieve allergietesten en onder streng medisch toezicht. Het is mogelijk dat sommige patiënten die gesensibiliseerd geraakt zijn voor rivastigmine door blootstelling aan rivastigmine pleisters niet in staat zijn om rivastigmine te gebruiken in welke vorm dan ook.

Er zijn zeldzame postmarketingmeldingen van patiënten die allergische dermatitis (verspreid) ervoeren bij toediening van rivastigmine, ongeacht de wijze van toediening (oraal, transdermaal). In deze gevallen moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Andere waarschuwingen en voorzorgen

Rivastigmine kan extrapyramidale symptomen verergeren of opwekken.

Contact met de ogen moet worden vermeden na aanraking van Exelon pleisters voor transdermaal gebruik (zie rubriek 5.3). Na het verwijderen van de pleister moeten de handen met water en zeep gewassen worden. In geval van contact met de ogen of als de ogen rood worden na het hanteren van de pleister, onmiddellijk met overvloedig water spoelen en een arts raadplegen als de symptomen niet verdwijnen.

Speciale populaties

Patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg kunnen meer bijwerkingen ervaren en zullen waarschijnlijk eerder geneigd zijn de behandeling te staken als gevolg van bijwerkingen (zie rubriek 4.2). Titreer deze patiënten voorzichtig en controleer hen op bijwerkingen (bijv. hevige misselijkheid of overvloedig braken) en overweeg om de onderhoudsdosering te verlagen tot de 4,6 mg/24 u pleister voor transdermaal gebruik als er bijwerkingen optreden.

Gestoorde leverfunctie: patiënten met een klinisch significante gestoorde leverfunctie kunnen meer bijwerkingen ervaren. De doseringsaanbevelingen om te titreren overeenkomstig de individuele verdraagbaarheid moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij het titreren bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen specifiek onderzoek naar interacties uitgevoerd met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik.

Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken. Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica. Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.

Met het oog op de farmacodynamische effecten en mogelijke additieve effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen. Rivastigmine zou de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen (b.v. oxybutynine, tolterodine) kunnen beïnvloeden.

Additieve effecten die leiden tot bradycardie (wat kan resulteren in syncope) zijn gemeld bij gelijktijdig gebruik van verschillende bètablokkers (waaronder atenolol) en rivastigmine. Het hoogste risico is te verwachten met cardiovasculaire bètablokkers, maar er zijn ook meldingen geweest bij patiënten die andere bètablokkers gebruikten. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van rivastigmine in combinatie met bètablokkers en ook met andere middelen die bradycardie veroorzaken (b.v. klasse III-antiaritmica, calciumkanaalantagonisten, digitalisglycosiden, pilocarpine).

Bradycardie is een risicofactor voor het optreden van torsade de pointes; daarom dient het combineren van rivastigmine met geneesmiddelen die torsade de pointes induceren, zoals antipsychotica, d.w.z. bepaalde fenothiazinen (chloorpromazine, levomepromazine), benzamiden (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, haloperidol, droperidol, cisapride, citalopram, difemanil, erytromycine IV, halofantrine, mizolastine, methadon, pentamidine en moxifloxacine, onder zorgvuldig toezicht te gebeuren waarbij ook klinische monitoring (ECG) vereist kan zijn.

Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen oraal rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies met gezonde vrijwilligers. De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine. Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en oraal rivastigmine.

Gelijktijdige toediening van rivastigmine met vaak voorgeschreven geneesmiddelen, zoals antacida, anti-emetica, antidiabetica, centraalwerkende antihypertensiva, calciumkanaalblokkers, inotrope middelen, anti-angineuze middelen, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen, oestrogenen, analgetica, benzodiazepines en antihistaminica, werd niet in verband gebracht met een verandering in de kinetiek van rivastigmine of een verhoogd risico op klinisch relevante bijwerkingen.

Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel rivastigmine het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen zou kunnen remmen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Bij drachtige dieren passeerde rivastigmine/metabolieten de placenta. Het is niet bekend of dit ook bij mensen gebeurt. Er zijn geen klinische gegevens over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap voorhanden. Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien. Rivastigmine mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.

Borstvoeding

Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk. Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen nadelige effecten waargenomen op de vruchtbaarheid of het voortplantingsvermogen bij ratten (zie rubriek 5.3). De effecten van rivastigmine op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet bekend.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen. Tevens kan rivastigmine syncope en delirium induceren. Als gevolg hiervan heeft rivastigmine geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie, die behandeld worden met rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Huidreacties op de aanbrengplaats (meestal milde tot matige erytheem op de aanbrengplaats) zijn de meest voorkomende bijwerkingen van het gebruik van Exelon pleisters voor transdermaal gebruik. De daarna meest voorkomende bijwerkingen zijn gastro-intestinale bijwerkingen, waaronder misselijkheid en braken.

Bijwerkingen in Tabel 1 zijn gerangschikt naar systeem/orgaanklassen volgens MedDRA en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd, gebruikmakend van de volgende afspraak: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 1 toont de bijwerkingen die gemeld zijn bij 1.670 patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer die werden behandeld in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- en actief-gecontroleerde klinische studies met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik, met een duur van 24-48 weken en in post-marketinggegevens.

Tabel 1

Infecties en parasitaire aandoeningen

Vaak

Urineweginfectie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vaak

Anorexia, verminderde eetlust

Soms

Dehydratie

Psychische stoornissen

 

Vaak

Angst, depressie, delirium, agitatie

Soms

Agressie

Niet bekend

Hallucinaties, rusteloosheid, nachtmerries

Zenuwstelselaandoeningen

 

Vaak

Hoofdpijn, syncope, duizeligheid

Soms

Psychomotorische hyperactiviteit

Zeer zelden

Extrapyramidale symptomen

Niet bekend

Verergering van de ziekte van Parkinson, epileptische aanval, tremor,

 

slaperigheid

Hartaandoeningen

 

Soms

Bradycardie

Niet bekend

Atrioventriculair blok, atriumfibrilleren, tachycardie, sick sinus

 

syndroom

Bloedvataandoeningen

 

Niet bekend

Hypertensie

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

Misselijkheid, braken, diarree, dyspepsia, buikpijn

Soms

Maagzweer

Niet bekend

Pancreatitis

Lever- en galaandoeningen

Niet bekend

Hepatitis, verhoogde leverfunctietesten

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak

Huiduitslag

Niet bekend

Pruritus, erytheem, urticaria, blaren, allergische dermatitis (verspreid)

Nier- en urinewegaandoeningen

Vaak

Urine-incontinentie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak

Huidreacties op de plaats van toediening (bijvoorbeeld erytheem*,

 

pruritus*, oedeem*, dermatitis, irritatie op de aanbrengplaats),

 

asthenische condities (bijvoorbeeld vermoeidheid, asthenie), koorts,

 

gewichtsverlies

Zelden

Vallen

*In een 24 weken durende gecontroleerde studie met Japanse patiënten werden erytheem, oedeem en pruritis op de aanbrengplaats met frequentie “zeer vaak” gemeld.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Wanneer doseringen hoger dan 13,3 mg/24 u werden gebruikt in bovengenoemde placebo- gecontroleerde studie, werden slapeloosheid en hartfalen frequenter waargenomen dan met

13,3 mg/24 u of placebo, wat een dosis-effect relatie suggereert. Met 13,3 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik deden deze voorvallen zich echter niet met een hogere frequentie voor dan met placebo.

De volgende bijwerkingen zijn alleen waargenomen met Exelon capsules en orale oplossing en niet in klinische studies met pleisters voor transdermaal gebruik: malaise, verwarring, toegenomen transpiratie (vaak); duodenumulceraties, angina pectoris (zelden); gastro-intestinale bloeding (zeer zelden); en enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (niet bekend).

Huidirritatie

In dubbelblinde gecontroleerde klinische studies waren reacties op de toedieningsplaats meestal licht tot matig van ernst. De incidentie van huidreacties op de plaats van toediening die leidden tot het stopzetten van de behandeling was ≤2,3% bij patiënten die met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik behandeld werden. De incidentie van huidreacties op de plaats van toediening die leidden tot het stopzetten van de behandeling was hoger in de Aziatische populatie, met 4,9% en 8,4% bij respectievelijk de Chinese en de Japanse populatie.

In twee dubbelblinde placebogecontroleerde klinische studies met een duur van 24 weken werden bij ieder bezoek huidreacties beoordeeld gebruikmakend van een huidirritatie-classificatieschaal. Wanneer een huidirritatie was waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik was deze meestal gering of licht van ernst. Het werd geclassificeerd als ernstig bij ≤2,2% van de patiënten in deze studies en in ≤3,7% van de patiënten die behandeld werden met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik in een Japanse studie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering met oraal rivastigmine zijn niet geassocieerd met enige klinische tekenen of symptomen en bijna alle betreffende patiënten zetten de behandeling met rivastigmine 24 uur na de overdosering voort.

Cholinerge toxiciteit is gemeld met muscarine-achtige symptomen die waargenomen zijn bij matig ernstige vergiftigingen, zoals miose, blozen, spijsverteringsstoornissen waaronder buikpijn, misselijkheid, overgeven en diarree, bradycardie, bronchospasmen en toename van bronchiale secreties, hyperhidrose en urine en/of fecale incontinentie, tranenvloed, hypotensie en speekselhypersecretie.

In meer ernstige gevallen kunnen zich nicotine-achtige effecten ontwikkelen, zoals spierzwakte, fasciculaties, toevallen en respiratoir arrest met een mogelijk fatale afloop.

Er zijn ook postmarketingmeldingen van duizeligheid, tremor, hoofdpijn, slaperigheid, verwardheid, hypertensie, hallucinaties en malaise. Overdosering met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik als gevolg van misbruik/doseringsfout (aanbrengen van meerdere pleisters tegelijk) zijn gerapporteerd in post-marketing setting en zelden in klinische onderzoeken.

Behandeling

Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 3,4 uur en een acetylcholinesterase-inhibitieduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering alle Exelon pleisters voor transdermaal gebruik onmiddellijk te verwijderen en geen verdere pleisters voor transdermaal gebruik aan te brengen gedurende de volgende 24 uur. Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden. Symptomatische behandeling van andere bijwerkingen dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.

Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden. Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons. Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: psychoanaleptica, anticholinesterases, ATC-code: N06DA03

Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen. Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer.

Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd. Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening. De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde. Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door oraal rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosisafhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags. Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met oraal rivastigmine was vergelijkbaar met de remming van AChE-activiteit.

Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer

De werkzaamheid van Exelon pleisters voor transdermaal gebruik bij patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer is aangetoond in een 24 weken durende dubbelblinde, placebo-gecontroleerde basisstudie plus open-label extensiestudie en in een 48 weken durende dubbelblinde comparatorstudie.

24 weken durende placebo-gecontroleerde studie

De patiënten die deelnamen aan de placebo-gecontroleerde studie, hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10-20. De werkzaamheid werd vastgesteld door gebruik te maken van onafhankelijke, domeinspecifieke bepalingsmethoden, die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 24-weken behandelingsperiode. Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, een prestatiegerichte meting van de cognitie), de ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven) en de ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, behoud van de mogelijkheid zichzelf te oriënteren ten opzichte van de omgeving alsmede de betrokkenheid bij financiële zaken). De resultaten na 24 weken voor de drie bepalingsmethoden zijn samengevat in Tabel 2.

Tabel 2

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

pleisters voor

capsules

 

 

transdermaal gebruik

12 mg/dag

 

 

9,5 mg/24 u

 

 

ITT-LOCF populatie

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Gemiddelde basislijn ± SD

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Gemiddelde verandering bij

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 weken ± SD

 

 

 

p-waarde t.o.v. placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Gemiddelde score SD

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-waarde t.o.v. placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Gemiddelde basislijn ± SD

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Gemiddelde verandering bij

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 weken ± SD

 

 

 

p-waarde t.o.v. placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 t.o.v. placebo

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

1Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn waarde als covariante. Een negatieve ADAS-Cog verandering betekent verbetering. Een positieve ADCS-ADL verandering betekent verbetering.

2Gebaseerd op CMH-test (van Elteren test) gestratificeerd naar land. ADCS-CGIC scores <4 betekent verbetering.

De resultaten van patiënten, die een klinisch relevante respons vertoonden in de 24 weken durende placebo-gecontroleerde studie worden weergegeven in Tabel 3. Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de ADCS-CGIC en geen verslechtering op de ADCS-ADL.

Tabel 3

 

Patiënten met een klinisch significante respons (%)

 

 

 

 

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

pleisters voor

capsules

 

 

transdermaal gebruik

12 mg/dag

 

ITT-LOCF populatie

9,5 mg/24 u

 

 

 

N = 251

N = 256

N = 282

Minstens 4 punten

17,4

19,0

10,5

verbetering op de ADAS-Cog

 

 

 

en geen verslechtering op de

 

 

 

ADCS-CGIC en ADCS-ADL

 

 

 

p-waarde t.o.v. placebo

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 t.o.v. placebo

 

 

 

Volgens het compartimentenmodel, vertonen 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik een blootstelling, die vergelijkbaar is met die van een orale dosering van 12 mg/dag.

48 weken durende met een actieve comparatorgecontroleerde studie

Patiënten die deelnamen aan de met een actieve comparatorgecontroleerde studie hadden een baseline-MMSE-score van 10-24. De studie was opgezet om de werkzaamheid van 13,3 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik te vergelijken met de werkzaamheid van 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik tijdens een 48 weken durende dubbelblinde behandelingsfase bij patiënten met de ziekte van Alzheimer die een functionele en cognitieve achteruitgang vertoonden na een initiële open-label behandelingsfase van 24-48 weken waarin ze behandeld werden met een onderhoudsdosering van 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik. Functionele achteruitgang werd beoordeeld door de onderzoeker en cognitieve achteruitgang werd gedefinieerd als een afname van de MMSE-score met >2 punten ten opzichte van de score tijdens het vorige bezoek of een afname van >3 punten vanaf baseline. De werkzaamheid werd vastgesteld door gebruik te maken van ADAS- Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, een prestatiegerichte meting van de cognitie) en de ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) voor de evaluatie van de instrumentele activiteiten, waaronder het op orde houden van de financiën, maaltijdbereiding, winkelen, het vermogen zichzelf te oriënteren ten opzichte van de omgeving en het vermogen om onbegeleid te zijn. De resultaten na 48 weken voor de twee bepalingsmethoden zijn samengevat in Tabel 4.

Tabel 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Populatie/Bezoek

 

N = 265

 

N = 271

 

 

10 cm2

 

 

n

Gemid

n

Gemid

DLSM

95% BI

p-

 

 

 

deld

 

deld

 

 

waarde

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Baseline

34,4

34,9

 

 

 

DB-week 48

Waarde

38,5

39,7

 

 

 

 

Verandering

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Baseline

27,5

25,8

 

 

 

Week 48

Waarde

23,1

19,6

 

 

 

 

Verandering

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

BI – betrouwbaarheidsinterval.

DLSM – difference in least square means (verandering in kleinste kwadratengemiddelde). LOCF – Last Observation Carried Forward (waarden laatste observatie gebruikt).

ADAS-cog-scores: een negatief DLSM-verschil betekent een grotere verbetering met Exelon 15 cm2 in vergelijking met Exelon 10 cm2.

ADCS-IADL-scores: een positief DLSM-verschil betekent een grotere verbetering met Exelon 15 cm2 in vergelijking met Exelon 10 cm2.

N is het aantal patiënten dat op baseline beoordeeld is (laatste beoordeling in de initiële open- labelfase) en ten minste 1 beoordeling post-baseline heeft gehad (voor de LOCF).

De DLSM, 95% BI en p-waarde zijn gebaseerd op een ANCOVA-model (covariantie-analyse) dat gecorrigeerd is voor land en ADAS-cog-score op baseline.

* p<0,05

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Exelon in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Absorptie van rivastigmine uit Exelon pleisters voor transdermaal gebruik is traag. Na de eerste dosis worden detecteerbare plasmaconcentraties met een vertragingstijd van 0,5-1 uur waargenomen. Cmax wordt na 10-16 uur bereikt. Na de piek nemen de plasmaconcentraties langzaam af gedurende de resterende 24 uur gebruiksperiode. Bij veelvuldig doseren (zoals bij steady-state) zullen de plasmaconcentraties, nadat de vorige pleister voor transdermaal gebruik is vervangen door een nieuwe, eerst langzaam afnemen voor ongeveer gemiddeld 40 minuten, totdat de absorptie uit de nieuw aangebrachte pleister voor transdermaal gebruik sneller wordt dan de eliminatie en de plasmaniveaus weer beginnen toe te nemen om een nieuwe piek te bereiken na ongeveer 8 uur. Bij steady-state zijn de dalniveaus ongeveer 50% van de piekniveaus, in tegenstelling tot de orale toediening, waarbij de concentraties tot praktisch nul afnemen tussen de doses. Alhoewel minder uitgesproken dan met een orale toediening, neemt de blootstelling aan rivastigmine (Cmax en AUC) bovenproportioneel toe met een factor 2,6 en 4,9 wanneer de dosis verhoogd wordt van 4,6 mg/24 u naar respectievelijk 9,5 mg/24 u en 13,3 mg/24 u. De fluctuatie index (FI), een maat voor het relatieve verschil tussen de piek- en dalniveaus ((Cmax-Cmin)/Cgem), was 0,58 voor Exelon 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik, 0,77 voor Exelon 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik en 0,72 voor Exelon 13,3 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik, waarmee een veel kleinere fluctuatie tussen de piek- en dalconcentraties wordt aangetoond dan voor de orale formulering (FI = 3,96

(6 mg/dag) en 4,15 (12 mg/dag)).

Met betrekking tot de plasmaconcentratie over 24 uur, kan de dosis rivastigmine, die gedurende 24 uur door de pleister wordt afgegeven (mg/24 u) niet direct worden gelijk gesteld aan de hoeveelheid (mg) rivastigmine, die een capsule bevat.

Na een eenmalige dosis was de interindividuele variabiliteit van de farmacokinetische parameters voor rivastigmine (genormaliseerd voor dosis/kg lichaamsgewicht) 43% (Cmax) en 49% (AUC0-24u) na transdermale toediening versus 74% (Cmax) en 103% (AUC0-24u) na de orale formulering. De variabiliteit tussen de patiënten in een steady-state studie bij dementie bij de ziekte van Alzheimer was na het gebruik van de pleister voor transdermaal gebruik hoogstens 45% (Cmax) en 43% (AUC0- 24u) en 71%(Cmax) en 73% (AUC0-24u) na toediening van de orale formulering.

Een verband tussen de blootstelling aan het werkzaam bestanddeel bij steady-state (rivastigmine en metaboliet NAP226-90) en lichaamsgewicht werd waargenomen bij patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer. In vergelijking met een patiënt met een lichaamsgewicht van 65 kg zou de rivastigmine steady-state-concentratie ongeveer verdubbeld worden bij een patiënt met een lichaamsgewicht van 35 kg, terwijl voor een patiënt met een lichaamsgewicht van 100 kg de concentraties ongeveer gehalveerd zouden worden. Het effect van het lichaamsgewicht op de blootstelling aan het werkzaam bestanddeel verdient speciale aandacht voor patiënten met een zeer laag lichaamsgewicht gedurende het optitreren (zie rubriek 4.4).

Blootstelling (AUC) aan rivastigmine (en metaboliet NAP266-90) was het hoogst, wanneer de pleister voor transdermaal gebruik werd aangebracht op de bovenrug, borst of bovenarm en ongeveer 20-30% lager, wanneer aangebracht op de buik en dij.

Er was geen relevant accumulatie van rivastigmine of de metaboliet NAP266-90 in plasma bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, behalve dat de plasmaniveaus op de tweede dag van behandeling met de pleister voor transdermaal gebruik hoger waren dan op de eerste dag.

Distributie

Rivastigmine wordt zwak gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 40%). Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformatie

Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd met een schijnbare eliminatiehalfwaardetijd in plasma van ongeveer 3,4 uur na het verwijderen van de pleister voor transdermaal gebruik. Eliminatie was absorptiesnelheid-afhankelijk (flip-flop kinetiek), wat de langere t½ na pleister (3,4 uur) vergeleken met orale of intraveneuze toediening (1,4 tot 1,7 uur) verklaart. Metabolisme is voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de metaboliet NAP266-90. In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (<10%).

Gebaseerd op in-vitro-studies wordt er geen farmacokinetische interactie verwacht met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de volgende cytochroom isoenzymen: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, of CYP2B6. Gebaseerd op het bewijs van dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij het metabolisme van rivastigmine. De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer

130 liter/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 liter/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg, wat overeenkomt met de non-lineaire, bovenproportionele farmacokinetiek van rivastigmine als gevolg van verzadiging van zijn eliminatie.

De AUCverhouding van metaboliet tot het oorspronkelijke middel was ongeveer 0,7 na het aanbrengen van de pleister voor transdermaal gebruik ten opzichte van 3,5 na orale toediening, wat erop wijst dat een veel lager metabolisme optreedt na toediening via de huid in vergelijking met de orale toediening. Er wordt minder NAP226-90 gevormd bij het aanbrengen van de pleister voor transdermaal gebruik, waarschijnlijk als gevolg van de afwezigheid van presystemisch (hepatisch first-pass) metabolisme, in tegenstelling tot de orale toediening.

Eliminatie

Onveranderd rivastigmine wordt in sporen in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute na toepassing van de pleister voor transdermaal gebruik. Na toediening van oraal C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (>90%) binnen 24 uur. Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden.

Een analyse van de populatiefarmacokinetiek liet zien dat het gebruik van nicotine leidt tot een stijging van de orale klaring van rivastigmine met 23% bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (n=75 rokers en 549 niet-rokers) na inname van rivastigmine capsules bij doseringen tot 12 mg/dag.

Ouderen

Leeftijd had geen invloed op de blootstelling aan rivastigmine bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, die behandeld werden met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik.

Leverinsufficiëntie

Er zijn geen studies uitgevoerd met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik bij personen met leverinsufficiëntie. Na orale toediening was de Cmax van rivastigmine ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.

Na een enkele orale dosering van 3 mg of 6 mg was de gemiddelde orale klaring van rivastigmine ongeveer 46-63% lager bij patiënten met een licht tot matig gestoorde leverfunctie (n=10, Child Pugh score 5-12, biopsie bewezen) dan bij gezonde personen (n=10).

Nierinsufficiëntie

Er zijn geen studies uitgevoerd met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik bij personen met nierinsufficiëntie. Creatinineklaring toonde, op basis van populatieanalyse, geen duidelijk effect op de steady-state-concentraties van rivastigmine of zijn metabolieten. Er is geen doseringsaanpassing nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde orale en topicale doses bij muizen, ratten, konijnen, honden en minipigs leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie. Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen. Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen was de orale en topicale dosering in de dierstudies beperkt.

Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in-vitro- en in-vivo-testen, behalve in een onderzoek naar chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten bij een dosis, die de verwachte klinische blootstelling 104 maal overschrijdt. De in vivo micronucleus test was negatief. Tevens toonde de belangrijkste metaboliet NAP226-90 geen genotoxisch potentieel.

Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in orale en topicale studies bij muizen en in een orale studie bij ratten bij de maximaal getolereerde dosis. De blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten was ongeveer equivalent aan de blootstelling in de mens met hoogste doseringen van rivastigmine capsules en pleisters voor transdermaal gebruik.

Bij dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk. Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine. In orale studies met mannelijke en vrouwelijke ratten zijn geen nadelige effecten waargenomen van rivastigmine op de vruchtbaarheid of het voortplantingsvermogen bij ofwel de oudergeneratie ofwel de nakomelingen. Specifieke dermale studies bij zwangere dieren zijn niet uitgevoerd.

Rivastigmine pleisters voor transdermaal gebruik waren niet fototoxisch en niet beschouwd als een sensibilisator. In sommige andere huidtoxiciteitsstudies werd een zwak irriterend effect op de huid van de laboratoriumdieren waargenomen, inclusief bij de controlegroep. Dit zou een aanwijzing kunnen zijn voor de mogelijkheid dat Exelon pleisters voor transdermaal gebruik licht erytheem bij patiënten kan veroorzaken.

Een mogelijkheid op lichte oog-/mucosale irritatie werd aangetoond in een studie met konijnen. Daarom dient de patiënt/verzorger na aanraking van de pleisters contact met de ogen te vermijden (zie rubriek 4.4).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Steunlaag:

-gelakte polyethyleentereftalaat film. Geneesmiddelmatrix:

-alfa-tocoferol,

-poly(butylmethacrylaat, methylmethacrylaat),

-acryl-copolymeer.

Hechtende matrix:

-alfa-tocoferol,

-siliconenolie,

-dimethicon.

Afgiftelaag:

-fluoropolymeer gecoate polyester film.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Om belemmering van de klevende eigenschappen van de pleister voor transdermaal gebruik te voorkomen, dient er geen crème, lotion of poeder aangebracht te worden op het gebied van de huid waar de pleister zal worden aangebracht.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

Bewaar de pleister voor transdermaal gebruik in de sachet tot gebruik.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Elke kinderveilige sachet is gemaakt van papier/polyester/aluminium/polyacrylonitril multigelamineerd materiaal. Eén sachet bevat één pleister voor transdermaal gebruik.

Beschikbaar in dozen met 7, 30 of 42 sachets en in multiverpakkingen met 60, 84 of 90 sachets.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Gebruikte pleisters voor transdermaal gebruik moeten worden dubbelgevouwen, met de plakkant naar binnen, in de oorspronkelijke sachet worden gedaan en veilig worden weggegooid, buiten het bereik en zicht van kinderen. Iedere gebruikte of ongebruikte pleister voor transdermaal gebruik dient te worden weggegooid overeenkomstig lokale voorschriften of teruggebracht te worden naar de apotheek.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/98/066/023-026

EU/1/98/066/033-034

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 mei 1998

Datum van laatste verlenging: 12 mei 2008

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Exelon 13,3 mg/24 u pleister voor transdermaal gebruik

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke pleister voor transdermaal gebruik geeft 13,3 mg rivastigmine per 24 uur af. Elke pleister voor transdermaal gebruik van 15 cm2 bevat 27 mg rivastigmine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Pleister voor transdermaal gebruik

Elke pleister voor transdermaal gebruik is een dunne pleister voor transdermaal gebruik van het matrixtype bestaande uit drie lagen. De buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk

“Exelon”, “13.3 mg/24 h” en “CNFU”.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer. De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen. Overeenkomstig iedere behandeling die wordt geïnitieerd bij patiënten met dementie, mag de behandeling met rivastigmine slechts gestart worden als er een verzorger beschikbaar is om regelmatig het geneesmiddel aan te brengen en de behandeling te bewaken.

Dosering

Pleisters voor

Rivastigmine in vivo afgifte

transdermaal

per 24 u

gebruik

 

Exelon 4,6 mg/24 u

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 u

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 u

13,3 mg

Startdosis

De behandeling wordt gestart met 4,6 mg/24 u.

Onderhoudsdosis

Na minimaal vier weken behandeling en indien goed verdragen volgens de behandelend arts, dient de dosis van 4,6 mg/24 u verhoogd te worden naar 9,5 mg/24 u. Dit is de aanbevolen dagelijkse werkzame dosering, welke voortgezet dient te worden zolang de patiënt therapeutisch voordeel blijft vertonen.

Dosisescalatie

9,5 mg/24 u is de aanbevolen dagelijkse werkzame dosering, welke voortgezet dient te worden, zolang de patiënt therapeutisch voordeel blijft vertonen. Indien de dosering van 9,5 mg/24 u goed verdragen wordt en alleen na een minimale behandelingsduur van zes maanden, kan de behandelend arts overwegen om de dosis te verhogen naar 13,3 mg/24 u bij patiënten die een betekenisvolle cognitieve (bijv. een afname van de MMSE-score) en/of functionele (gebaseerd op de beoordeling van de arts) verslechtering hebben laten zien terwijl ze behandeld werden met de aanbevolen dagelijkse werkzame dosering van 9,5 mg/24 u (zie rubriek 5.1).

Het klinische voordeel van rivastigmine dient regelmatig opnieuw beoordeeld te worden. Indien er geen bewijs meer is van een therapeutisch effect bij de optimale dosering, dient het stopzetten van de behandeling eveneens overwogen te worden.

Indien zich gastrointestinale bijwerkingen voordoen, dient de behandeling tijdelijk gestaakt te worden, totdat deze bijwerkingen zijn verdwenen. Als de behandeling met niet meer dan drie dagen onderbroken is, kan de behandeling met een pleister voor transdermaal gebruik van dezelfde dosis worden voortgezet. Anders dient behandeling opnieuw te worden gestart met 4,6 mg/24 u en opnieuw te worden getitreerd.

Omschakelen van capsules of orale oplossing naar pleisters voor transdermaal gebruik

Gebaseerd op een vergelijkbare blootstelling tussen orale en transdermale rivastigmine (zie rubriek 5.2) kunnen patiënten, die worden behandeld met Exelon capsules of orale oplossing, als volgt worden omgezet naar Exelon pleisters voor transdermaal gebruik:

Een patiënt op een dosis van 3 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik.

Een patiënt op een dosis van 6 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik.

Een patiënt op een stabiele en goed getolereerde dosis van 9 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik. Als de orale dosis van 9 mg/dag niet stabiel is en goed getolereerd wordt, wordt een omzetting naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik aanbevolen.

Een patiënt op een dosis van 12 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik.

Na omzetting naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik, dient de dosis van 4,6 mg/24 u, op voorwaarde dat deze goed verdragen wordt na een minimale behandelingsduur van 4 weken, te worden verhoogd naar 9,5 mg/24 u, wat de aanbevolen werkzame dosering is.

Het wordt aanbevolen om de eerste pleister voor transdermaal gebruik aan te brengen op de dag nadat de laatste orale dosis is ingenomen.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten: er is geen relevante toepassing van Exelon bij pediatrische patiënten voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg: extra voorzichtigheid is geboden bij het titreren van patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg tot boven de aanbevolen werkzame dosering van 9,5 mg/24 u (zie rubriek 4.4). Deze patiënten kunnen meer bijwerkingen ervaren en zijn mogelijk eerder geneigd zijn de behandeling te staken als gevolg van bijwerkingen.

Gestoorde leverfunctie: Gezien de toegenomen blootstelling bij een licht tot matig gestoorde leverfunctie zoals waargenomen bij de orale toedieningsvorm, dienen de doseringsaanbevelingen om te titreren overeenkomstig de individuele verdraagbaarheid nauwgezet te worden opgevolgd. Patiënten met een klinisch significant gestoorde leverfunctie kunnen meer dosisafhankelijke bijwerkingen ervaren. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij het titreren bij deze patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Gestoorde nierfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een gestoorde nierfunctie (zie rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Pleisters voor transdermaal gebruik dienen eenmaal daags aangebracht te worden op een schone, droge, haarloze, intacte gezonde huid op de onder- of bovenrug, bovenarm of borst, op een plek waarlangs geen nauwsluitende kleding wrijft. Het wordt niet aanbevolen de pleister voor transdermaal gebruik aan te brengen op de dij of de buik in verband met een verminderde biologische beschikbaarheid van rivastigmine, die is waargenomen wanneer de pleister voor transdermaal gebruik wordt aangebracht op deze plaatsen op het lichaam.

De pleister voor transdermaal gebruik dient niet aangebracht te worden op een rode, geïrriteerde of verwonde huid. Het opnieuw aanbrengen van een pleister op precies dezelfde plaats op de huid binnen 14 dagen dient vermeden te worden om het mogelijke risico op huidirritatie te voorkomen.

Patiënten en verzorgers dienen belangrijke aanbrenginstructies te krijgen:

De pleister van de vorige dag dient iedere dag voor het aanbrengen van een nieuwe pleister verwijderd te worden (zie rubriek 4.9).

De pleister dient na 24 uur vervangen te worden door een nieuwe. Er mag slechts één pleister tegelijkertijd gedragen worden (zie rubriek 4.9).

De pleister dient gedurende ten minste 30 seconden stevig aangedrukt te worden met de handpalm totdat de randen goed vastplakken.

Als de pleister loslaat, dient een nieuwe aangebracht te worden voor de rest van de dag. De nieuwe pleister dient de volgende dag op de normale tijd vervangen te worden.

De pleister kan in alledaagse situaties gebruikt worden, ook tijdens het baden en bij warm weer.

De pleister mag niet voor langere periodes blootgesteld worden aan externe warmtebronnen (bijv. overmatig zonlicht, sauna, zonnebank).

De pleister mag niet in stukken worden geknipt.

4.3 Contra-indicaties

Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof rivastigmine, voor andere carbamaatderivaten of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Eerdere geschiedenis van reacties op de aanbrengplaats die wijzen op allergische contactdermatitis bij rivastigmine pleisters (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen, voornamelijk bij dosiswijzigingen. Wanneer de behandeling langer dan drie dagen is onderbroken, dient deze opnieuw te worden gestart met 4,6 mg/24 u.

Overdosering als gevolg van misbruik van het geneesmiddel en doseringsfouten

Misbruik van het geneesmiddel en doseringsfouten met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik hebben ernstige bijwerkingen tot gevolg gehad; in sommige gevallen was hiervoor ziekenhuisopname nodig en in zeldzame gevallen had dit de dood tot gevolg (zie rubriek 4.9). De meeste gevallen van misbruik van het geneesmiddel en doseringsfouten hadden te maken met het niet verwijderen van de oude pleister bij het aanbrengen van een nieuwe, en het gebruik van meerdere pleisters tegelijkertijd. Patiënten en hun verzorgers dienen belangrijke aanbrenginstructies te krijgen voor Exelon pleisters voor transdermaal gebruik (zie rubriek 4.2).

Gastro-intestinale aandoeningen

Gastrointestinale aandoeningen, zoals misselijkheid, braken en diarree zijn dosisgerelateerd en kunnen zich voordoen wanneer de behandeling wordt gestart en/of de dosis wordt verhoogd (zie rubriek 4.8). Deze bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen. Patiënten die klachten of symptomen vertonen van dehydratie als gevolg van langdurig braken of diarree, kunnen onder controle worden gehouden door intraveneuze vloeistof toe te dienen en de dosis te verlagen of te staken, wanneer dit direct opgemerkt en behandeld wordt. Dehydratie kan ernstige gevolgen hebben.

Gewichtsverlies

Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen tijdens gebruik van cholinesteraseremmers, waaronder rivastigmine. Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik gecontroleerd te worden.

Bradycardie

Rivastigmine kan bradycardie veroorzaken dat een risicofactor is voor het optreden van torsade de pointes, voornamelijk bij patiënten met risicofactoren. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een hoger risico op het ontwikkelen van torsade de pointes; bijvoorbeeld, degenen met ongecompenseerd hartfalen, een recent myocardinfarct, bradyaritmieën, een predispositie voor hypokaliëmie of hypomagnesiëmie of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan het bekend is dat ze QT-verlenging en/of torsade de pointes induceren (zie rubrieken 4.5 en 4.8).

Andere bijwerkingen

Voorzichtigheid is geboden wanneer Exelon pleisters voor transdermaal gebruik worden voorgeschreven:

aan patiënten met sick sinus-syndroom of geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8);

aan patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor deze aandoeningen, omdat rivastigmine de maagzuursecretie kan verhogen (zie rubriek 4.8);

aan patiënten met een predispositie voor urinewegobstructie en convulsies, omdat cholinomimetica deze aandoeningen kunnen opwekken of verergeren;

aan patiënten met een voorgeschiedenis van astma of obstructieve longziekte.

Huidreacties op de aanbrengplaats

Huidreacties op de aanbrengplaats kunnen voorkomen met rivastigmine pleisters en zijn meestal van lichte tot matige intensiteit. Patiënten en verzorgers dienen dienovereenkomstig geïnstrueerd te worden.

Deze reacties zijn op zichzelf niet een indicatie van sensibilisering. Echter, het gebruik van rivastigmine pleisters kan leiden tot allergische contactdermatitis.

Allergische contactdermatitis moet worden vermoed indien reacties op de aanbrengplaats zich verspreiden buiten de pleistergrootte, als er aanwijzingen zijn van een meer intense lokale reactie (zoals toename van erytheem, oedeem, papels, blaasjes) en als de symptomen niet significant verbeteren binnen 48 uur na de verwijdering van de pleister. In deze gevallen moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Patiënten die reacties op de aanbrengplaats krijgen die wijzen op allergische contactdermatitis voor rivastigmine pleisters en die nog steeds behandeling met rivastigmine nodig hebben dienen alleen omgezet te worden op orale rivastigmine na negatieve allergietesten en onder streng medisch toezicht. Het is mogelijk dat sommige patiënten die gesensibiliseerd geraakt zijn voor rivastigmine door blootstelling aan rivastigmine pleisters niet in staat zijn om rivastigmine te gebruiken in welke vorm dan ook.

Er zijn zeldzame postmarketingmeldingen van patiënten die allergische dermatitis (verspreid) ervoeren bij toediening van rivastigmine, ongeacht de wijze van toediening (oraal, transdermaal). In deze gevallen moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Andere waarschuwingen en voorzorgen

Rivastigmine kan extrapyramidale symptomen verergeren of opwekken.

Contact met de ogen moet worden vermeden na aanraking van Exelon pleisters voor transdermaal gebruik (zie rubriek 5.3). Na het verwijderen van de pleister moeten de handen met water en zeep gewassen worden. In geval van contact met de ogen of als de ogen rood worden na het hanteren van de pleister, onmiddellijk met overvloedig water spoelen en een arts raadplegen als de symptomen niet verdwijnen.

Speciale populaties

Patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg kunnen meer bijwerkingen ervaren en zullen waarschijnlijk eerder geneigd zijn de behandeling te staken als gevolg van bijwerkingen (zie rubriek 4.2). Titreer deze patiënten voorzichtig en controleer hen op bijwerkingen (bijv. hevige misselijkheid of overvloedig braken) en overweeg om de onderhoudsdosering te verlagen tot de 4,6 mg/24 u pleister voor transdermaal gebruik als er bijwerkingen optreden.

Gestoorde leverfunctie: patiënten met een klinisch significante gestoorde leverfunctie kunnen meer bijwerkingen ervaren. De doseringsaanbevelingen om te titreren overeenkomstig de individuele verdraagbaarheid moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij het titreren bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen specifiek onderzoek naar interacties uitgevoerd met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik.

Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken. Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica. Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.

Met het oog op de farmacodynamische effecten en mogelijke additieve effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen. Rivastigmine zou de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen (b.v. oxybutynine, tolterodine) kunnen beïnvloeden.

Additieve effecten die leiden tot bradycardie (wat kan resulteren in syncope) zijn gemeld bij gelijktijdig gebruik van verschillende bètablokkers (waaronder atenolol) en rivastigmine. Het hoogste risico is te verwachten met cardiovasculaire bètablokkers, maar er zijn ook meldingen geweest bij patiënten die andere bètablokkers gebruikten. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van rivastigmine in combinatie met bètablokkers en ook met andere middelen die bradycardie veroorzaken (b.v. klasse III-antiaritmica, calciumkanaalantagonisten, digitalisglycosiden, pilocarpine).

Bradycardie is een risicofactor voor het optreden van torsade de pointes; daarom dient het combineren van rivastigmine met geneesmiddelen die torsade de pointes induceren, zoals antipsychotica, d.w.z. bepaalde fenothiazinen (chloorpromazine, levomepromazine), benzamiden (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, haloperidol, droperidol, cisapride, citalopram, difemanil, erytromycine IV, halofantrine, mizolastine, methadon, pentamidine en moxifloxacine, onder zorgvuldig toezicht te gebeuren waarbij ook klinische monitoring (ECG) vereist kan zijn.

Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen oraal rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies met gezonde vrijwilligers. De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine. Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en oraal rivastigmine.

Gelijktijdige toediening van rivastigmine met vaak voorgeschreven geneesmiddelen, zoals antacida, anti-emetica, antidiabetica, centraalwerkende antihypertensiva, calciumkanaalblokkers, inotrope middelen, anti-angineuze middelen, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen, oestrogenen, analgetica, benzodiazepines en antihistaminica, werd niet in verband gebracht met een verandering in de kinetiek van rivastigmine of een verhoogd risico op klinisch relevante bijwerkingen.

Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel rivastigmine het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen zou kunnen remmen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Bij drachtige dieren passeerde rivastigmine/metabolieten de placenta. Het is niet bekend of dit ook bij mensen gebeurt. Er zijn geen klinische gegevens over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap voorhanden. Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien. Rivastigmine mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.

Borstvoeding

Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk. Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen nadelige effecten waargenomen op de vruchtbaarheid of het voortplantingsvermogen bij ratten (zie rubriek 5.3). De effecten van rivastigmine op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet bekend.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen. Tevens kan rivastigmine syncope en delirium induceren. Als gevolg hiervan heeft rivastigmine geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie, die behandeld worden met rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Huidreacties op de aanbrengplaats (meestal milde tot matige erytheem op de aanbrengplaats) zijn de meest voorkomende bijwerkingen van het gebruik van Exelon pleisters voor transdermaal gebruik. De daarna meest voorkomende bijwerkingen zijn gastro-intestinale bijwerkingen, waaronder misselijkheid en braken.

Bijwerkingen in Tabel 1 zijn gerangschikt naar systeem/orgaanklassen volgens MedDRA en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd, gebruikmakend van de volgende afspraak: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 1 toont de bijwerkingen die gemeld zijn bij 1.670 patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer die werden behandeld in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- en actief-gecontroleerde klinische studies met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik, met een duur van 24-48 weken en in post-marketinggegevens.

Tabel 1

Infecties en parasitaire aandoeningen

Vaak

Urineweginfectie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vaak

Anorexia, verminderde eetlust

Soms

Dehydratie

Psychische stoornissen

 

Vaak

Angst, depressie, delirium, agitatie

Soms

Agressie

Niet bekend

Hallucinaties, rusteloosheid, nachtmerries

Zenuwstelselaandoeningen

 

Vaak

Hoofdpijn, syncope, duizeligheid

Soms

Psychomotorische hyperactiviteit

Zeer zelden

Extrapyramidale symptomen

Niet bekend

Verergering van de ziekte van Parkinson, epileptische aanval, tremor,

 

slaperigheid

Hartaandoeningen

 

Soms

Bradycardie

Niet bekend

Atrioventriculair blok, atriumfibrilleren, tachycardie, sick sinus

 

syndroom

Bloedvataandoeningen

 

Niet bekend

Hypertensie

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

Misselijkheid, braken, diarree, dyspepsia, buikpijn

Soms

Maagzweer

Niet bekend

Pancreatitis

Lever- en galaandoeningen

Niet bekend

Hepatitis, verhoogde leverfunctietesten

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak

Huiduitslag

Niet bekend

Pruritus, erytheem, urticaria, blaren, allergische dermatitis (verspreid)

Nier- en urinewegaandoeningen

Vaak

Urine-incontinentie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak

Huidreacties op de plaats van toediening (bijvoorbeeld erytheem*,

 

pruritus*, oedeem*, dermatitis, irritatie op de aanbrengplaats),

 

asthenische condities (bijvoorbeeld vermoeidheid, asthenie), koorts,

 

gewichtsverlies

Zelden

Vallen

*In een 24 weken durende gecontroleerde studie met Japanse patiënten werden erytheem, oedeem en pruritis op de aanbrengplaats met frequentie “zeer vaak” gemeld.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Wanneer doseringen hoger dan 13,3 mg/24 u werden gebruikt in bovengenoemde placebo- gecontroleerde studie, werden slapeloosheid en hartfalen frequenter waargenomen dan met

13,3 mg/24 u of placebo, wat een dosis-effect relatie suggereert. Met 13,3 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik deden deze voorvallen zich echter niet met een hogere frequentie voor dan met placebo.

De volgende bijwerkingen zijn alleen waargenomen met Exelon capsules en orale oplossing en niet in klinische studies met pleisters voor transdermaal gebruik: malaise, verwarring, toegenomen transpiratie (vaak); duodenumulceraties, angina pectoris (zelden); gastro-intestinale bloeding (zeer zelden); en enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (niet bekend).

Huidirritatie

In dubbelblinde gecontroleerde klinische studies waren reacties op de toedieningsplaats meestal licht tot matig van ernst. De incidentie van huidreacties op de plaats van toediening die leidden tot het stopzetten van de behandeling was ≤2,3% bij patiënten die met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik behandeld werden. De incidentie van huidreacties op de plaats van toediening die leidden tot het stopzetten van de behandeling was hoger in de Aziatische populatie, met 4,9% en 8,4% bij respectievelijk de Chinese en de Japanse populatie.

In twee dubbelblinde placebogecontroleerde klinische studies met een duur van 24 weken werden bij ieder bezoek huidreacties beoordeeld gebruikmakend van een huidirritatie-classificatieschaal. Wanneer een huidirritatie was waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik was deze meestal gering of licht van ernst. Het werd geclassificeerd als ernstig bij ≤2,2% van de patiënten in deze studies en in ≤3,7% van de patiënten die behandeld werden met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik in een Japanse studie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering met oraal rivastigmine zijn niet geassocieerd met enige klinische tekenen of symptomen en bijna alle betreffende patiënten zetten de behandeling met rivastigmine 24 uur na de overdosering voort.

Cholinerge toxiciteit is gemeld met muscarine-achtige symptomen die waargenomen zijn bij matig ernstige vergiftigingen, zoals miose, blozen, spijsverteringsstoornissen waaronder buikpijn, misselijkheid, overgeven en diarree, bradycardie, bronchospasmen en toename van bronchiale secreties, hyperhidrose en urine en/of fecale incontinentie, tranenvloed, hypotensie en speekselhypersecretie.

In meer ernstige gevallen kunnen zich nicotine-achtige effecten ontwikkelen, zoals spierzwakte, fasciculaties, toevallen en respiratoir arrest met een mogelijk fatale afloop.

Er zijn ook postmarketingmeldingen van duizeligheid, tremor, hoofdpijn, slaperigheid, verwardheid, hypertensie, hallucinaties en malaise. Overdosering met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik als gevolg van misbruik/doseringsfout (aanbrengen van meerdere pleisters tegelijk) zijn gerapporteerd in post-marketing setting en zelden in klinische onderzoeken.

Behandeling

Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 3,4 uur en een acetylcholinesterase-inhibitieduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering alle Exelon pleisters voor transdermaal gebruik onmiddellijk te verwijderen en geen verdere pleisters voor transdermaal gebruik aan te brengen gedurende de volgende 24 uur. Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden. Symptomatische behandeling van andere bijwerkingen dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.

Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden. Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons. Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: psychoanaleptica, anticholinesterases, ATC-code: N06DA03

Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen. Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer.

Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd. Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening. De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde. Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door oraal rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosisafhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags. Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met oraal rivastigmine was vergelijkbaar met de remming van AChE-activiteit.

Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer

De werkzaamheid van Exelon pleisters voor transdermaal gebruik bij patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer is aangetoond in een 24 weken durende dubbelblinde, placebo-gecontroleerde basisstudie plus open-label extensiestudie en in een 48 weken durende dubbelblinde comparatorstudie.

24 weken durende placebo-gecontroleerde studie

De patiënten die deelnamen aan de placebo-gecontroleerde studie, hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10-20. De werkzaamheid werd vastgesteld door gebruik te maken van onafhankelijke, domeinspecifieke bepalingsmethoden, die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 24-weken behandelingsperiode. Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, een prestatiegerichte meting van de cognitie), de ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven) en de ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, behoud van de mogelijkheid zichzelf te oriënteren ten opzichte van de omgeving alsmede de betrokkenheid bij financiële zaken). De resultaten na 24 weken voor de drie bepalingsmethoden zijn samengevat in Tabel 2.

Tabel 2

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

pleisters voor

capsules

 

 

transdermaal gebruik

12 mg/dag

 

 

9,5 mg/24 u

 

 

ITT-LOCF populatie

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Gemiddelde basislijn ± SD

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Gemiddelde verandering bij

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 weken ± SD

 

 

 

p-waarde t.o.v. placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Gemiddelde score SD

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-waarde t.o.v. placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Gemiddelde basislijn ± SD

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Gemiddelde verandering bij

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 weken ± SD

 

 

 

p-waarde t.o.v. placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 t.o.v. placebo

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

1Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn waarde als covariante. Een negatieve ADAS-Cog verandering betekent verbetering. Een positieve ADCS-ADL verandering betekent verbetering.

2Gebaseerd op CMH-test (van Elteren test) gestratificeerd naar land. ADCS-CGIC scores <4 betekent verbetering.

De resultaten van patiënten, die een klinisch relevante respons vertoonden in de 24 weken durende placebo-gecontroleerde studie worden weergegeven in Tabel 3. Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de ADCS-CGIC en geen verslechtering op de ADCS-ADL.

Tabel 3

 

Patiënten met een klinisch significante respons (%)

 

 

 

 

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

pleisters voor

capsules

 

 

transdermaal gebruik

12 mg/dag

 

ITT-LOCF populatie

9,5 mg/24 u

 

 

 

N = 251

N = 256

N = 282

Minstens 4 punten

17,4

19,0

10,5

verbetering op de ADAS-Cog

 

 

 

en geen verslechtering op de

 

 

 

ADCS-CGIC en ADCS-ADL

 

 

 

p-waarde t.o.v. placebo

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 t.o.v. placebo

 

 

 

Volgens het compartimentenmodel, vertonen 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik een blootstelling, die vergelijkbaar is met die van een orale dosering van 12 mg/dag.

48 weken durende met een actieve comparatorgecontroleerde studie

Patiënten die deelnamen aan de met een actieve comparatorgecontroleerde studie hadden een baseline-MMSE-score van 10-24. De studie was opgezet om de werkzaamheid van 13,3 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik te vergelijken met de werkzaamheid van 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik tijdens een 48 weken durende dubbelblinde behandelingsfase bij patiënten met de ziekte van Alzheimer die een functionele en cognitieve achteruitgang vertoonden na een initiële open-label behandelingsfase van 24-48 weken waarin ze behandeld werden met een onderhoudsdosering van 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik. Functionele achteruitgang werd beoordeeld door de onderzoeker en cognitieve achteruitgang werd gedefinieerd als een afname van de MMSE-score met >2 punten ten opzichte van de score tijdens het vorige bezoek of een afname van >3 punten vanaf baseline. De werkzaamheid werd vastgesteld door gebruik te maken van ADAS- Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, een prestatiegerichte meting van de cognitie) en de ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) voor de evaluatie van de instrumentele activiteiten, waaronder het op orde houden van de financiën, maaltijdbereiding, winkelen, het vermogen zichzelf te oriënteren ten opzichte van de omgeving en het vermogen om onbegeleid te zijn. De resultaten na 48 weken voor de twee bepalingsmethoden zijn samengevat in Tabel 4.

Tabel 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Populatie/Bezoek

 

N = 265

 

N = 271

 

 

10 cm2

 

 

n

Gemid

n

Gemid

DLSM

95% BI

p-

 

 

 

deld

 

deld

 

 

waarde

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Baseline

34,4

34,9

 

 

 

DB-week 48

Waarde

38,5

39,7

 

 

 

 

Verandering

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Baseline

27,5

25,8

 

 

 

Week 48

Waarde

23,1

19,6

 

 

 

 

Verandering

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

BI – betrouwbaarheidsinterval.

DLSM – difference in least square means (verandering in kleinste kwadratengemiddelde). LOCF – Last Observation Carried Forward (waarden laatste observatie gebruikt).

ADAS-cog-scores: een negatief DLSM-verschil betekent een grotere verbetering met Exelon 15 cm2 in vergelijking met Exelon 10 cm2.

ADCS-IADL-scores: een positief DLSM-verschil betekent een grotere verbetering met Exelon 15 cm2 in vergelijking met Exelon 10 cm2.

N is het aantal patiënten dat op baseline beoordeeld is (laatste beoordeling in de initiële open- labelfase) en ten minste 1 beoordeling post-baseline heeft gehad (voor de LOCF).

De DLSM, 95% BI en p-waarde zijn gebaseerd op een ANCOVA-model (covariantie-analyse) dat gecorrigeerd is voor land en ADAS-cog-score op baseline.

* p<0,05

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Exelon in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Absorptie van rivastigmine uit Exelon pleisters voor transdermaal gebruik is traag. Na de eerste dosis worden detecteerbare plasmaconcentraties met een vertragingstijd van 0,5-1 uur waargenomen. Cmax wordt na 10-16 uur bereikt. Na de piek nemen de plasmaconcentraties langzaam af gedurende de resterende 24 uur gebruiksperiode. Bij veelvuldig doseren (zoals bij steady-state) zullen de plasmaconcentraties, nadat de vorige pleister voor transdermaal gebruik is vervangen door een nieuwe, eerst langzaam afnemen voor ongeveer gemiddeld 40 minuten, totdat de absorptie uit de nieuw aangebrachte pleister voor transdermaal gebruik sneller wordt dan de eliminatie en de plasmaniveaus weer beginnen toe te nemen om een nieuwe piek te bereiken na ongeveer 8 uur. Bij steady-state zijn de dalniveaus ongeveer 50% van de piekniveaus, in tegenstelling tot de orale toediening, waarbij de concentraties tot praktisch nul afnemen tussen de doses. Alhoewel minder uitgesproken dan met een orale toediening, neemt de blootstelling aan rivastigmine (Cmax en AUC) bovenproportioneel toe met een factor 2,6 en 4,9 wanneer de dosis verhoogd wordt van 4,6 mg/24 u naar respectievelijk 9,5 mg/24 u en 13,3 mg/24 u. De fluctuatie index (FI), een maat voor het relatieve verschil tussen de piek- en dalniveaus ((Cmax-Cmin)/Cgem), was 0,58 voor Exelon 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik, 0,77 voor Exelon 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik en 0,72 voor Exelon 13,3 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik, waarmee een veel kleinere fluctuatie tussen de piek- en dalconcentraties wordt aangetoond dan voor de orale formulering (FI = 3,96

(6 mg/dag) en 4,15 (12 mg/dag)).

Met betrekking tot de plasmaconcentratie over 24 uur, kan de dosis rivastigmine, die gedurende 24 uur door de pleister wordt afgegeven (mg/24 u) niet direct worden gelijk gesteld aan de hoeveelheid (mg) rivastigmine, die een capsule bevat.

Na een eenmalige dosis was de interindividuele variabiliteit van de farmacokinetische parameters voor rivastigmine (genormaliseerd voor dosis/kg lichaamsgewicht) 43% (Cmax) en 49% (AUC0-24u) na transdermale toediening versus 74% (Cmax) en 103% (AUC0-24u) na de orale formulering. De variabiliteit tussen de patiënten in een steady-state studie bij dementie bij de ziekte van Alzheimer was na het gebruik van de pleister voor transdermaal gebruik hoogstens 45% (Cmax) en 43% (AUC0- 24u) en 71%(Cmax) en 73% (AUC0-24u) na toediening van de orale formulering.

Een verband tussen de blootstelling aan het werkzaam bestanddeel bij steady-state (rivastigmine en metaboliet NAP226-90) en lichaamsgewicht werd waargenomen bij patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer. In vergelijking met een patiënt met een lichaamsgewicht van 65 kg zou de rivastigmine steady-state-concentratie ongeveer verdubbeld worden bij een patiënt met een lichaamsgewicht van 35 kg, terwijl voor een patiënt met een lichaamsgewicht van 100 kg de concentraties ongeveer gehalveerd zouden worden. Het effect van het lichaamsgewicht op de blootstelling aan het werkzaam bestanddeel verdient speciale aandacht voor patiënten met een zeer laag lichaamsgewicht gedurende het optitreren (zie rubriek 4.4).

Blootstelling (AUC) aan rivastigmine (en metaboliet NAP266-90) was het hoogst, wanneer de pleister voor transdermaal gebruik werd aangebracht op de bovenrug, borst of bovenarm en ongeveer 20-30% lager, wanneer aangebracht op de buik en dij.

Er was geen relevant accumulatie van rivastigmine of de metaboliet NAP266-90 in plasma bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, behalve dat de plasmaniveaus op de tweede dag van behandeling met de pleister voor transdermaal gebruik hoger waren dan op de eerste dag.

Distributie

Rivastigmine wordt zwak gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 40%). Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformatie

Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd met een schijnbare eliminatiehalfwaardetijd in plasma van ongeveer 3,4 uur na het verwijderen van de pleister voor transdermaal gebruik. Eliminatie was absorptiesnelheid-afhankelijk (flip-flop kinetiek), wat de langere t½ na pleister (3,4 uur) vergeleken met orale of intraveneuze toediening (1,4 tot 1,7 uur) verklaart. Metabolisme is voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de metaboliet NAP266-90. In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (<10%).

Gebaseerd op in-vitro-studies wordt er geen farmacokinetische interactie verwacht met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de volgende cytochroom isoenzymen: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, of CYP2B6. Gebaseerd op het bewijs van dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij het metabolisme van rivastigmine. De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer

130 liter/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 liter/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg, wat overeenkomt met de non-lineaire, bovenproportionele farmacokinetiek van rivastigmine als gevolg van verzadiging van zijn eliminatie.

De AUCverhouding van metaboliet tot het oorspronkelijke middel was ongeveer 0,7 na het aanbrengen van de pleister voor transdermaal gebruik ten opzichte van 3,5 na orale toediening, wat erop wijst dat een veel lager metabolisme optreedt na toediening via de huid in vergelijking met de orale toediening. Er wordt minder NAP226-90 gevormd bij het aanbrengen van de pleister voor transdermaal gebruik, waarschijnlijk als gevolg van de afwezigheid van presystemisch (hepatisch first-pass) metabolisme, in tegenstelling tot de orale toediening.

Eliminatie

Onveranderd rivastigmine wordt in sporen in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute na toepassing van de pleister voor transdermaal gebruik. Na toediening van oraal C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (>90%) binnen 24 uur. Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden.

Een analyse van de populatiefarmacokinetiek liet zien dat het gebruik van nicotine leidt tot een stijging van de orale klaring van rivastigmine met 23% bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (n=75 rokers en 549 niet-rokers) na inname van rivastigmine capsules bij doseringen tot 12 mg/dag.

Ouderen

Leeftijd had geen invloed op de blootstelling aan rivastigmine bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, die behandeld werden met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik.

Leverinsufficiëntie

Er zijn geen studies uitgevoerd met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik bij personen met leverinsufficiëntie. Na orale toediening was de Cmax van rivastigmine ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.

Na een enkele orale dosering van 3 mg of 6 mg was de gemiddelde orale klaring van rivastigmine ongeveer 46-63% lager bij patiënten met een licht tot matig gestoorde leverfunctie (n=10, Child Pugh score 5-12, biopsie bewezen) dan bij gezonde personen (n=10).

Nierinsufficiëntie

Er zijn geen studies uitgevoerd met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik bij personen met nierinsufficiëntie. Creatinineklaring toonde, op basis van populatieanalyse, geen duidelijk effect op de steady-state-concentraties van rivastigmine of zijn metabolieten. Er is geen doseringsaanpassing nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde orale en topicale doses bij muizen, ratten, konijnen, honden en minipigs leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie. Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen. Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen was de orale en topicale dosering in de dierstudies beperkt.

Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in-vitro- en in-vivo-testen, behalve in een onderzoek naar chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten bij een dosis, die de verwachte klinische blootstelling 104 maal overschrijdt. De in vivo micronucleus test was negatief. Tevens toonde de belangrijkste metaboliet NAP226-90 geen genotoxisch potentieel.

Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in orale en topicale studies bij muizen en in een orale studie bij ratten bij de maximaal getolereerde dosis. De blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten was ongeveer equivalent aan de blootstelling in de mens met hoogste doseringen van rivastigmine capsules en pleisters voor transdermaal gebruik.

Bij dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk. Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine. In orale studies met mannelijke en vrouwelijke ratten zijn geen nadelige effecten waargenomen van rivastigmine op de vruchtbaarheid of het voortplantingsvermogen bij ofwel de oudergeneratie ofwel de nakomelingen. Specifieke dermale studies bij zwangere dieren zijn niet uitgevoerd.

Rivastigmine pleisters voor transdermaal gebruik waren niet fototoxisch en niet beschouwd als een sensibilisator. In sommige andere huidtoxiciteitsstudies werd een zwak irriterend effect op de huid van de laboratoriumdieren waargenomen, inclusief bij de controlegroep. Dit zou een aanwijzing kunnen zijn voor de mogelijkheid dat Exelon pleisters voor transdermaal gebruik licht erytheem bij patiënten kan veroorzaken.

Een mogelijkheid op lichte oog-/mucosale irritatie werd aangetoond in een studie met konijnen. Daarom dient de patiënt/verzorger na aanraking van de pleisters contact met de ogen te vermijden (zie rubriek 4.4).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Steunlaag:

-gelakte polyethyleentereftalaat film. Geneesmiddelmatrix:

-alfa-tocoferol,

-poly(butylmethacrylaat, methylmethacrylaat),

-acryl-copolymeer.

Hechtende matrix:

-alfa-tocoferol,

-siliconenolie,

-dimethicon.

Afgiftelaag:

-fluoropolymeer gecoate polyester film.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Om belemmering van de klevende eigenschappen van de pleister voor transdermaal gebruik te voorkomen, dient er geen crème, lotion of poeder aangebracht te worden op het gebied van de huid waar de pleister zal worden aangebracht.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

Bewaar de pleister voor transdermaal gebruik in de sachet tot gebruik.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Elke kinderveilige sachet is gemaakt van papier/polyester/aluminium/polyacrylonitril multigelamineerd materiaal. Eén sachet bevat één pleister voor transdermaal gebruik.

Beschikbaar in dozen met 7 of 30 sachets en in multiverpakkingen met 60 of 90 sachets.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Gebruikte pleisters voor transdermaal gebruik moeten worden dubbelgevouwen, met de plakkant naar binnen, in de oorspronkelijke sachet worden gedaan en veilig worden weggegooid, buiten het bereik en zicht van kinderen. Iedere gebruikte of ongebruikte pleister voor transdermaal gebruik dient te worden weggegooid overeenkomstig lokale voorschriften of teruggebracht te worden naar de apotheek.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/98/066/027-030

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 mei 1998

Datum van laatste verlenging: 12 mei 2008

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld