Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Granupas (Para-aminosalicylic acid Lucane) (para-aminosalicylic acid) – Samenvatting van de productkenmerken - J04AA01

Updated on site: 07-Oct-2017

Naam van geneesmiddelGranupas (Para-aminosalicylic acid Lucane)
ATC codeJ04AA01
Werkzame stofpara-aminosalicylic acid
ProducentLucane Pharma

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

GRANUPAS 4 g maagsapresistent granulaat

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elk zakje bevat 4 g para-aminosalicylzuur.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Maagsapresistent granulaat

De granulaatkorrels zijn klein, gebroken wit/lichtbruin van kleur en hebben een doorsnede van ongeveer 1,5 mm.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

GRANUPAS is geïndiceerd voor gebruik als onderdeel van een geschikt combinatieregime voor multiresistente tuberculose bij volwassenen en pediatrische patiënten van 28 dagen of ouder, wanneer om redenen van resistentie of verdraagbaarheid geen ander effectief behandelingsregime kan worden samengesteld (zie rubriek 4.4).

Er moet rekening worden gehouden met officiële richtlijnen voor het gebruik van antibacteriële middelen.

4.2Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen

4 g (één zakje) driemaal daags.

Het aanbevolen schema is 4 g om de 8 uur. GRANUPAS kan met voedsel worden ingenomen. De maximale dagelijkse dosis is 12 g. De gebruikelijke behandelingsduur is 24 maanden.

Pediatrische patiënten

Onzeker is wat het optimale doseringsregime bij kinderen is. De beperkte farmacokinetische gegevens wijzen niet op een substantieel verschil tussen volwassenen en kinderen.

Voor zuigelingen, kinderen en jongeren tot 18 jaar is de dosering afhankelijk van het gewicht van de patiënt en gelijk aan 150 mg/kg per dag, verdeeld over twee innames. Er wordt een doseerlepel meegeleverd om kleine doses van minder dan 4 g af te meten voor jonge kinderen.

De veiligheid en werkzaamheid van GRANUPAS bij pasgeborenen zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Desensibilisatie

Desensibilisatie kan worden bereikt door te beginnen met 10 mg para-aminosalicylzuur als enkelvoudige dosis. De dosis wordt elke twee dagen verdubbeld, totdat een totaal van 1 gram is bereikt. Daarna wordt de dosis verdeeld en wordt het reguliere toedieningsschema gevolgd. Indien een lichte temperatuursverhoging of huidreactie optreedt, moet de dosis één stapje worden verlaagd of

moet de voortgang één cyclus worden opgehouden. Na een totale dosis van 1,5 g zijn gevoeligheidsreacties zeldzaam.

Wijze van toediening Oraal gebruik.

De inhoud van het zakje moet worden toegevoegd aan een glas sinaasappelsap of tomatensap. De inhoud zal niet oplossen, maar als het granulaat naar de bodem zinkt, kan er weer een suspensie van gemaakt worden door het sap in het glas rond te draaien. Het sap moet onmiddellijk worden opgedronken om ervoor te zorgen dat er geen granulaat in het glas achterblijft. Op de bodem van het glas achtergebleven granulaat dient onmiddellijk te worden opgedronken door toevoeging van een kleine hoeveelheid vloeistof. Kleinere doses voor kinderen moeten met de doseerlepel worden afgemeten en worden gegeven door het granulaat over appelmoes of yoghurt te strooien.

Het geneesmiddel moet onmiddellijk worden doorgeslikt nadat het is vermengd met sinaasappelsap, tomatensap, appelmoes of yoghurt. Daarbij moet het granulaat heel blijven.

De granulaatkorrels mogen niet worden geplet of gekauwd.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Ernstige nierziekte. Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis mogen geen GRANUPAS ontvangen. Patiënten met een ernstige nierziekte hopen de inactieve acetylmetaboliet van para- aminosalicylzuur op.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Lichte tot matige nierfunctiestoornis

Aangezien de metabolieten van para-aminosalicylzuur grotendeels worden uitgescheiden door glomerulaire filtratie, is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (zie ook rubriek 4.3).

Maagzweer

Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van GRANUPAS bij patiënten met een ulcus pepticum.

Leverfunctiestoornis

Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van GRANUPAS bij patiënten met een leverfunctiestoornis.

Levertoxiciteit

Para-aminosalicylzuur kan hepatitis veroorzaken. De eerste symptomen doen zich doorgaans binnen drie maanden na aanvang van de behandeling voor met als vaakst voorkomende bijwerking huiduitslag, gevolgd door koorts en veel minder vaak door gastro-intestinale stoornissen zoals anorexia, misselijkheid of diarree. De behandeling moet in dit geval onmiddellijk worden stopgezet.

Overgevoeligheden

De patiënt moet in de eerste drie maanden van de therapie zorgvuldig worden gecontroleerd en de behandeling moet bij de eerste verschijnselen van huiduitslag, koorts of andere waarschuwende tekenen van intolerantie onmiddellijk worden stopgezet.

Zie rubriek 4.2 voor aanpassing van de dosering ten behoeve van desensibilisatie.

Hypothyreoïdie bij patiënten met een co-infectie met HIV

Para-aminosalicylzuur kan geassocieerd zijn met een verhoogd risico op hypothyreoïdie bij patiënten met een co-infectie met HIV. Bij patiënten met een co-infectie met HIV moet de schildklierwerking gemonitord worden alvorens de behandeling te starten en regelmatig tijdens de behandeling, in het bijzonder als para-aminosalicylzuur gelijktijdig wordt toegediend met ethionamide/prothionamide.

Patiënten moet worden verteld dat het skelet van de granulaatkorrels in de ontlasting zichtbaar kan zijn.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met GRANUPAS.

Resultaten uit de literatuur wijzen op het volgende:

Vitamine B12

De absorptie van vitamine B12 kan door para-aminosalicylzuur worden verlaagd, waarbij zich na depletie klinisch significante erytrocytenafwijkingen kunnen ontwikkelen; overwogen moet worden om patiënten die een behandeling van meer dan één maand ondergaan, een onderhoudsdosis vitamine B12 te geven.

Malabsorptiesyndroom

Patiënten die para-aminosalicylzuur gebruiken, kunnen een malabsorptiesyndroom ontwikkelen, maar dit is doorgaans niet volledig. Het volledige syndroom brengt ook steatorroe, een abnormaal klein darmpatroon op röntgenfoto's, villusatrofie, verlaagd cholesterol en verminderde D-xylose- en ijzerabsorptie met zich mee. De absorptie van triglyceriden is altijd normaal.

Digoxine

Para-aminosalicylzuur kan de gastro-intestinale absorptie van digoxine verlagen, doordat het de absorptiefunctie van darmcellen remt. Bij patiënten die gelijktijdig een andere behandeling ondergaan, moeten regelmatig de digoxinespiegels in het serum worden gecontroleerd.

Ethionamide

Gelijktijdig gebruik van para-aminosalicylzuur en ethionamide kan bijwerkingen van para- aminosalicylzuur versterken, vooral de maag-darmstelselaandoeningen, waaronder geelzucht, hepatitis, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn of anorexia. Het gebruik van ethionamide moet worden stopgezet als deze effecten aanzienlijk zijn.

Difenylhydramine

Dit geneesmiddel verlaagt de gastro-intestinale absorptie van para-aminosalicylzuur en mag niet gelijktijdig worden toegediend.

Antiretrovirale middelen

Er zijn geen onderzoeken naar geneesmiddeleninteracties uitgevoerd bij patiënten met hiv die antiretrovirale middelen en para-aminosalicylzuur gebruiken. Gezien de metabole route van GRANUPAS, worden geen geneesmiddeleninteracties van betekenis verwacht.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of slechts beperkte gegevens over het gebruik van para-aminosalicylzuur bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is enige embryotoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

In literatuur over para-aminosalicylzuur bij zwangere vrouwen wordt altijd gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen gemeld. Omdat er geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar para-aminosalicylzuur zijn uitgevoerd bij de mens, mag GRANUPAS alleen aan zwangere vrouwen worden gegeven indien dit duidelijk noodzakelijk is.

Borstvoeding

Para-aminosalicylzuur wordt uitgescheiden in de moedermelk. Vrouwen die borstvoeding geven, mogen daarom tijdens de behandeling geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van para-aminosalicylzuur op de vruchtbaarheid.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Para-aminosalicylzuur heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerkingen betroffen maag-darmstelselaandoeningen. Cutane overgevoeligheidsreacties kwamen ook vaak voor, net als bijwerkingen betreffende het zenuwstelsel.

Tabellarisch overzicht van bijwerkingen

Alle bijwerkingen zijn in de onderstaande lijst gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie.

De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerking

Bloed- en

Zeer zelden

trombocytopenie, purpura, leukopenie, anemie,

lymfestelselaandoeningen

methemoglobinemie, agranulocytose

 

Voedings- en

Zelden

hypothyreoïdie*

stofwisselingsstoornissen

Zeer zelden

hypoglykemie

 

Zeer zelden

pijn in de pezen, hoofdpijn, afwijkingen in het

Zenuwstelselaandoeningen

gezichtsvermogen, perifere neuropathie,

 

duizeligheid

 

 

 

Vaak

draaierigheid, vestibulair syndroom

 

Vaak

buikpijn, braken, misselijkheid, opgezette buik,

 

diarree, zachte ontlasting

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Soms

anorexia

 

Zelden

malabsorptiesyndroom, ulcus pepticum, maag-

 

darmbloeding, geelzucht, metaalsmaak

 

 

Huid- en

Vaak

cutane overgevoeligheid, huiduitslag

onderhuidaandoeningen

Zelden

urticaria

Nier- en

Zeer zelden

kristalurie

urinewegaandoeningen

 

 

 

 

verlaagde protrombinespiegel, hepatocytolyse,

Onderzoeken

Zeer zelden

verhoogde alkalische fosfatase in het bloed,

 

 

transaminasen, gewichtsverlies

*Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hypothyreoïdie bij patiënten met een co-infectie met HIV komt vaak voor en treedt op bij ≥ 1/10 patiënten, in het bijzonder als PAS wordt toegediend met ethionamide/prothionamide.

Pediatrische patiënten

Er wordt verwacht dat de frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij kinderen hetzelfde zijn als bij volwassenen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering bij volwassen of pediatrische patiënten gemeld. De behandeling is symptomatisch en ondersteunend.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antimycobacteriële middelen, geneesmiddelen voor de behandeling van tuberculose, ATC-code: J04AA01

Werkingsmechanisme

Aminosalicylzuur is bacteriostatisch tegen Mycobacterium tuberculosis. Het remt het begin van bacteriële resistentie tegen streptomycine en isoniazide.

Het werkingsmechanisme van para-aminosalicylzuur lijkt op dat van sulfonamiden, doordat met para- aminobenzoëzuur (PABA) wordt gewedijverd om dihydropteroaat-synthetase (DHP), een belangrijk enzym in de biosynthese van folaten. Para-aminosalicylzuur blijkt echter een zwakke remmer van DHP te zijn in vitro, wat de kans vergroot dat het een ander doelwit heeft. Para-aminosalicylzuur wordt geacetyleerd in de lever en omgezet in de inactieve metaboliet N-acetyl-para-aminosalicylzuur, die geen bacteriostatische activiteit vertoont. De plasmahalfwaardetijd van dit middel is ongeveer 1 uur; de concentratie wordt niet substantieel gewijzigd in geval van een leverfunctiestoornis. De concentratie van de metaboliet kan in geval van nierfalen verhoogd zijn.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

GRANUPAS is een maagsapresistent preparaat. De zuurbestendige omhulling van het granulaat beschermt dus tegen afbraak in de maag en voorkomt zo de vorming van meta-aminofenol (een bekend hepatotoxine). De kleine granulaatkorreltjes zijn zo gemaakt dat ze zich aan de beperking wat betreft grote partikels bij lediging van de maag onttrekken. Onder neutrale omstandigheden, zoals die te vinden zijn in de dunne darm of in neutrale voedingsmiddelen, wordt de zuurbestendige omhulling binnen één minuut opgelost.

Bij de toediening van dit granulaat moet ervoor worden gezorgd dat de zuurbestendige omhulling wordt beschermd door het granulaat tijdens de toediening van de dosis in een zure vloeistof te houden.

Omdat de granulaatkorrels met een maagsapresistente laag bedekt zijn, begint de absorptie pas wanneer ze de maag verlaten. Het zachte skelet van de granulaatkorrels blijft over en kan in de ontlasting zichtbaar zijn.

In een farmacokinetisch onderzoek met enkelvoudige dosis (4 gram) bij gezonde volwassen vrijwilligers (N=11) was de initiële tijd die verstreek tot een aminosalicylzuurgehalte van het serum van 2 µg/ml werd bereikt 2 uur, met een spreiding van 45 minuten tot 24 uur; de mediane tijd tot de piekwaarde werd bereikt was 6 uur, met een spreiding van 1,5 tot 24 uur; de gemiddelde piekwaarde was 20 µg/ml met een spreiding van 9 tot 35 µg/ml; een gehalte van 2 µg/ml werd gedurende gemiddeld 8 uur behouden, met een spreiding van 5 tot 9,5 uur, en een gehalte van 1 µg/ml werd behouden gedurende gemiddeld 8,8 uur, met een spreiding van 6 tot 11,5 uur.

Distributie

Para-aminosalicylzuur wordt verspreid naar verschillende weefsels en vloeistoffen, waaronder de longen, nieren, lever en peritoneale vloeistof. De pleurale of synoviale vloeistofconcentraties zijn ongeveer gelijk aan die van het plasma. Het geneesmiddel passeert de bloed-hersen-barrière bij patiënten niet, tenzij de hersenvliezen ontstoken zijn, in welk geval de concentratie para-aminosalicyl in cerebrospinale vloeistof ongeveer 10 tot 50% van die van het plasma is. Het is niet bekend of het geneesmiddel de placenta passeert. Kleine hoeveelheden van dit middel komen terecht in de moedermelk en gal.

De plasma-eiwitbinding is ongeveer 50 tot 60%, de kinetische distributie heeft een halfwaardetijd van 0,94 uur en een distributievolume van 1,001 l/kg.

Biotransformatie

De belangrijkste metabolieten van para-aminosalicylzuur (PAS) worden geproduceerd door conjugatie: met glycine in para-aminosalicylurinezuur (PASU) voor maximaal 25% van de dosis en met N-acetyl in N-acetyl-para-aminosalicylzuur (Ac-PAS) voor maximaal 70% van de dosis. Samen vormen zij meer dan 90% van de totale hoeveelheid metabolieten van para-aminosalicylzuur die in urine worden aangetroffen.

Eliminatie

In een onderzoek met enkelvoudige dosis was de plasmahalfwaardetijd van para-aminosalicylzuur dat als GRANUPAS werd toegediend, 1,62±0,85 uur.

Para-aminosalicylzuur en zijn metabolieten worden uitgescheiden door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. De cumulatieve excretie van para-aminosalicylzuur na 24 uur is 84% van een orale dosis van 4 g, 21% als para-aminosalicylzuur en 63% als de geacetyleerde vorm. Het proces van acetylering is niet genetisch bepaald zoals het geval is voor isoniazide.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en toxiciteit bij herhaalde dosering.

De beschikbare gegevens van een onderzoek naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten waarin dieren natriumaminosalicylaat (3,85 tot 385 mg/kg) kregen, waren beperkt. Botgebreken werden alleen waargenomen bij 77 mg/kg; bij de andere doses werd een toegenomen foetaal gewicht waargenomen. Er werden andere malformaties waargenomen; de precieze aard van deze bevindingen is echter niet bekend. Het ontbreken van een dosisresponsverband suggereert dat de bevindingen klinisch niet relevant zijn, maar er dient opgemerkt te worden dat de bevindingen werden gedaan bij doses die lager waren dan de klinisch voorgestelde doses. Bij konijnen had natriumaminosalicylaat geen effecten op de embryofoetale ontwikkeling; de beoordeelde doses waren echter lager dan de klinisch voorgestelde doses.

Natriumaminosalicylzuur was niet mutageen in de Ames-test voor stam TA 100. In menselijke lymfocytenkweken werden bij 153 of 600 µg/ml geen in-vitro clastogene effecten van achromatische laesies, breuken van chromatide of isochromatische aard of chromatidetranslocaties gezien, maar bij 1500 en 3000 µg/ml was er een dosisgerelateerde toename van chromatide-aberraties. Een in- vivo genotoxiciteitsonderzoek (micronucleus test) werd uitgevoerd met para-aminosalicylzuur. Resultaten duiden erop dat para-aminosalicylzuur geen clastogene effecten had bij muizen die behandeld werden met niet-toxische doses (onderzocht 24 uur na 2 dagelijkse toedieningen van 312,5 tot 1250 mg/kg).

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Colloïdaal siliciumdioxide

Dibutylsebacaat

Copolymeer van methacrylzuur en ethylacrylaat (1:1) dispersie 30%

Hypromellose

Microkristallijne cellulose

Talk

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

2 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet bewaren boven 25 ºC.

De zakjes mogen na eerste opening maximaal 24 uur worden bewaard beneden 25 °C.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Zakjes van papier/lage-dichtheid polyethyleen/aluminiumfolie/primer/lage-dichtheid polyethyleen.

Verpakkingen van 30 zakjes. Een geijkte maatlepel wordt meegeleverd.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De granulaatkorrels mogen niet worden geplet of gekauwd.

NIET GEBRUIKEN als het zakje gezwollen is of als de granulaatkorrels hun lichtbruine kleur hebben verloren en donkerbruin of paars worden.

Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Lucane Pharma

172 rue de Charonne

75011 Paris

Frankrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/896/001

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 april 2014.

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld