Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hetlioz (tasimelteon) – Samenvatting van de productkenmerken - N05CH

Updated on site: 07-Oct-2017

Naam van geneesmiddelHetlioz
ATC codeN05CH
Werkzame stoftasimelteon
ProducentVanda Pharmaceuticals Ltd

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

HETLIOZ 20 mg harde capsules

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 20 mg tasimelteon.

Hulpstof(fen) met bekend effect: Elke harde capsule bevat 183,25 mg lactose (watervrij) en 0,03 mg oranjegeel S (E110).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.

Ondoorzichtige, donkerblauwe, harde capsule waarop met witte inkt “VANDA 20 mg” is gedrukt. De capsule is ‘maat 1’ (afmetingen 19,4 x 6,9 mm).

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1.Therapeutische indicaties

HETLIOZ is geïndiceerd voor de behandeling van niet-24-uurs slaap-waakstoornis (Non-24) bij volwassenen die volledig blind zijn.

4.2.Dosering en wijze van toediening

Dosering

Dosering en tijdstip van inname

De aanbevolen dosis HETLIOZ is 20 mg (1 capsule) per dag, ingenomen één uur voor het slapengaan, telkens op hetzelfde tijdstip.

HETLIOZ moet zonder voedsel worden ingenomen; indien patiënten een vetrijke maaltijd nuttigen, wordt aangeraden ten minste twee uur te wachten voordat ze HETLIOZ innemen (zie rubriek 5.2).

Patiënten moeten de instructie krijgen de behandeling met HETLIOZ te starten zonder rekening te houden met de circadiane fase. Artsen dienen drie maanden na aanvang van de behandeling de respons van de patiënt op tasimelteon te evalueren door middel van een klinisch interview waarin het globale functioneren van de patiënt beoordeeld wordt met de nadruk op slaap-waakklachten.

HETLIOZ is bedoeld voor chronisch gebruik.

Ouderen

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij personen ouder dan 65 jaar (zie rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).

Leverinsufficiëntie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte of matig ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2). HETLIOZ is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C); voorzichtigheid is derhalve geboden wanneer HETLIOZ wordt voorgeschreven aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van tasimelteon bij kinderen en jongeren tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Oraal gebruik. Harde capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt.

4.3.Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4.Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Als patiënten HETLIOZ ingenomen hebben, dienen ze hun activiteiten te beperken tot het zich klaarmaken om te gaan slapen.

Voorzichtigheid is geboden wanneer HETLIOZ toegediend wordt in combinatie met fluvoxamine of andere sterke CYP1A2-remmers vanwege een potentieel sterke toename van de blootstelling aan tasimelteon en een groter risico op bijwerkingen (zie rubriek 4.5).

Voorzichtigheid is geboden wanneer HETLIOZ toegediend wordt in combinatie met rifampin of andere CYP3A4-inductoren vanwege een potentieel sterke afname van de blootstelling aan tasimelteon met een verminderde werkzaamheid als gevolg (zie rubriek 4.5).

Voorzichtigheid is geboden wanneer HETLIOZ toegediend wordt in combinatie met omeprazol of andere sterke CYP2C19-remmers omdat niet is onderzocht of de blootstelling aan tasimelteon hierdoor kan toenemen (zie rubriek 4.5).

Hulpstoffen

HETLIOZ harde capsules bevatten lactose. Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt door patiënten met de zeldzame erfelijke aandoening galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose- galactosemalabsorptie.

HETLIOZ harde capsules bevatten de azokleurstof oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken.

4.5.Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Potentieel van andere geneesmiddelen om blootstelling aan tasimelteon te beïnvloeden

De enzymen CYP1A2 en CYP3A4 spelen een belangrijke rol bij het metabolisme van tasimelteon. Er is aangetoond dat geneesmiddelen die CYP1A2 en CYP3A4 remmen, het metabolisme van tasimelteon in vivo wijzigen. De rol die andere enzymen (bijv. CYP2C19) spelen bij het metabolisme van tasimelteon is onbekend.

Sterke CYP1A2-remmers (bijv. fluvoxamine, ciprofloxacine en enoxacine)

Voorzichtigheid is geboden wanneer tasimelteon toegediend wordt in combinatie met fluvoxamine of andere sterke CYP1A2-remmers zoals ciprofloxacine en enoxacine vanwege een potentieel sterke toename van de blootstelling aan tasimelteon en een groter risico op bijwerkingen: de AUC0-inf en Cmaxvan tasimelteon steeg respectievelijk met een factor 7 en 2 wanneer het gelijktijdig met fluvoxamine 50 mg werd toegediend (na zes dagen fluvoxamine 50 mg per dag).

Sterke CYP2C19-remmers (bijv. omeprazol, fluvoxamine en moclobemide)

Voorzichtigheid is geboden wanneer tasimelteon toegediend wordt in combinatie met sterke CYP2C19- remmers zoals omeprazol omdat er onzekerheid bestaat over de rol die CYP2C19 speelt en het effect van gelijktijdige toediening van sterke CYP2C19-remmers niet onderzocht is.

Sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol)

De bloostelling aan tasimelteon steeg met ongeveer 50% wanneer het gelijktijdig met ketoconazol 400 mg werd toegediend (na vijf dagen ketoconazol 400 mg per dag).

Sterke CYP3A4-inductoren (bijv. rifampin)

Het gebruik van tasimelteon in combinatie met rifampin of andere CYP3A4-inductoren moet worden vermeden vanwege een potentieel sterke afname van de blootstelling aan tasimelteon met verminderde werkzaamheid als gevolg: de blootstelling aan tasimelteon daalde met ongeveer 90% wanneer het gelijktijdig toegediend werd met rifampin 600 mg (na elf dagen rifampin 600 mg per dag).

Roken (matige CYP1A2-inductor)

De blootstelling aan tasimelteon daalde bij rokers met ongeveer 40% ten opzichte van niet-rokers (zie rubriek 5.2). Deze daling van de blootstelling wordt niet klinisch relevant geacht en er is derhalve geen dosisaanpassing nodig.

Bètablokkers

De werkzaamheid van tasimelteon neemt mogelijk af bij patiënten die gelijktijdig bèta-adrenerge receptorantagonisten toegediend krijgen.

Mogelijke effect van alcohol op tasimelteon

In een onderzoek bij 28 gezonde vrijwilligers werd gelijktijdig met een dosis van 20 mg tasimelteon een enkelvoudige dosis ethanol (0,6 g/kg voor vrouwen en 0,7 g/kg voor mannen) toegediend. Bij sommige psychomotorische proefmetingen (intoxicatie, dronkenschap, alertheid/sufheid, proef op evenwichtsplatform) was er een trend naar een sterker effect van tasimelteon plus ethanol tegenover alleen ethanol, maar het effect werd niet significant geacht.

4.6.Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van tasimelteon bij zwangere vrouwen. Bij onderzoek met dieren resulteerde de toediening van tasimelteon tijdens de zwangerschap in ontwikkelingstoxiciteit (embryofoetale mortaliteit, gedragsneurologische stoornissen en afgenomen groei en ontwikkeling van jongen) bij doses hoger dan de klinische doses. Uit voorzorg verdient het de voorkeur het gebruik van tasimelteon te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of tasimelteon/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met tasimelteon moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van tasimelteon op de vruchtbaarheid van de mens. Uit onderzoek naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit bleek dat oestruscycli verlengd werden bij ratten die met hoge doses tasimelteon behandeld werden, zonder effect op de paringsprestatie of de mannelijke vruchtbaarheid en met slechts een marginaal effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid.

4.7.Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Tasimelteon kan slaperigheid veroorzaken. Als patiënten tasimelteon ingenomen hebben, dienen ze hun activiteiten te beperken tot het zich klaarmaken om te gaan slapen en mogen ze geen machines bedienen omdat tasimelteon van invloed kan zijn op de uitvoering van handelingen die volledige geestelijke alertheid vereisen.

4.8.Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerkingen (>3%) tijdens klinische studies waren hoofdpijn (10,4%), slaperigheid (8,6%), misselijkheid (4,0%) en duizeligheid (3,1%). De vaakst gemelde bijwerkingen waren meestal licht tot matig van ernst en van voorbijgaande aard.

Bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling traden op bij 2,3% van de patiënten die met tasimelteon behandeld werden. De meest voorkomende bijwerkingen die tot stopzetting leidden, waren slaperigheid (0,23%), nachtmerries (0,23%) en hoofdpijn (0,17%).

Tabel met de lijst van bijwerkingen

De volgende bijwerkingen werden gemeld bij volwassen patiënten die met tasimelteon behandeld werden, afgeleid van onderzoeken met 1.772 patiënten die met tasimelteon behandeld werden. De volgende termen en frequenties worden toegepast en gepresenteerd volgens de systeem/orgaanklasse van MedDRA: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 1: Samenvatting van de bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

 

 

Slaapstoornis,

 

Psychische stoornissen

 

slapeloosheid, ongewone

Nachtmerries

 

 

dromen

 

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn

Slaperigheid en

Dysgeusie

duizeligheid

 

 

 

Evenwichtsorgaan- en

 

 

Tinnitus

ooraandoeningen

 

 

 

 

 

Maag-

 

Dyspepsie,

 

 

misselijkheid, droge

 

darmstelselaandoeningen

 

 

 

mond

 

 

 

 

Nier- en

 

 

Frequente urinelozing

urinewegaandoeningen

 

 

 

 

 

Algemene aandoeningen en

 

Vermoeidheid

Mistig gevoel in het hoofd

toedieningsplaatsstoornissen

 

 

 

 

 

 

 

Verhoogde

Onderzoeken

 

Verhoogd alanine-

aspartaataminotransferase,

 

aminotransferase

verhoogde

 

 

 

 

 

gammaglutamyltransferase

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9.Overdosering

Er is beperkte klinische ervaring met het effect van een overdosis tasimelteon.

Zoals bij de behandeling van iedere overdosis moeten algemene symptomatische en ondersteunende maatregelen worden getroffen, waar gepast in combinatie met een onmiddellijke maagspoeling. Zo nodig moeten intraveneuze vloeistoffen worden toegediend. Ademhaling, polsfrequentie, bloeddruk en andere passende lichaamsfuncties moeten worden gemeten en er dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden getroffen.

Hemodialyse was effectief in het klaren van tasimelteon en het grootste deel van de belangrijkste metabolieten bij patiënten met nierinsufficiëntie, maar het is onbekend of hemodialyse de blootstelling doeltreffend vermindert in geval van overdosering.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1.Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, melatoninereceptoragonisten, ATC-code: N05CH03

Werkingsmechanisme

Tasimelteon is a een circadiane regulator die de inwendige klok in de suprachiasmatische kern (SCN) aanpast. Tasimelteon werkt als duale melatoninereceptoragonist (DMRA) met selectieve agonistische activiteit op de MT1- en MT2-receptoren. Men vermoedt dat deze receptoren betrokken zijn bij de aansturing van de circadiane ritmes.

De inwendige klok regelt de circadiane ritmes van hormonen waaronder melatonine en cortisol en de uitlijning/synchronisering van de fysiologische processen van de slaap-waakcyclus en de metabole en cardiovasculaire homeostase.

Farmacodynamische effecten

Tasimelteon werkt als DMRA op de MT1- en MT2-receptoren. Tasimelteon vertoont een grotere affiniteit voor de MT2-receptor dan voor de MT1-receptor. De meest voorkomende metabolieten van tasimelteon hebben minder dan een tiende van de bindingsaffiniteit van de moedermolecule voor zowel de MT1- als de MT2-receptor.

Tasimelteon en de meest voorkomende metabolieten ervan hebben geen noemenswaardige affiniteit voor meer dan 160 andere farmacologisch relevante receptoren. Dit geldt ook voor het GABA-receptorcomplex, de bindingsplaats voor sedatieve hypnotica, en receptoren die binden aan neuropeptiden, cytokinen, serotonine, noradrenaline, acetylcholine en opiaten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van tasimelteon bij de behandeling van niet-24-uurs slaap-waakstoornis (Non-24) werd vastgesteld in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicentrische parallelgroeponderzoeken (SET en RESET) bij volledig blinde patiënten met Non-24.

In SET werden 84 patiënten met Non-24 (mediane leeftijd 54 jaar) gerandomiseerd om gedurende maximaal zes maanden één uur voor het slapengaan, telkens op hetzelfde tijdstip, tasimelteon 20 mg of placebo toegediend te krijgen.

RESET was een gerandomiseerd afbouwonderzoek met 20 patiënten met Non-24 (mediane leeftijd 55 jaar) dat was opgezet om de handhaving van de werkzaamheid van tasimelteon na 12 weken te beoordelen. De patiënten kregen ongeveer 12 weken lang één uur voor het slapengaan, telkens op hetzelfde tijdstip, tasimelteon 20 mg toegediend. Patiënten bij wie de berekende piekconcentratie melatonine (de acrofase van melatonine) tijdens de aanloopfase telkens op ongeveer hetzelfde moment van de dag optrad (in tegenstelling tot de verwachte dagelijkse vertraging), werden gerandomiseerd om gedurende acht weken placebo toegediend te krijgen of door te gaan met de dagelijkse behandeling met tasimelteon 20 mg.

In SET en RESET werd de entrainment van de inwendige klok zoals gemeten met aMT6s en cortisol beoordeeld. Beide onderzoeken toonden aan dat tasimelteon entrainment van de inwendige klok tot stand kan brengen bij patiënten met Non-24, en RESET wees uit dat voortzetting van de dagelijkse behandeling met tasimelteon noodzakelijk is om de entrainment te handhaven.

Entrainment bij niet-24-uurs slaap-waakstoornis

In SET zorgde tasimelteon in maand 1 voor een significant hoger percentage entrainment van de circadiane ritmes dan placebo zoals gemeten met aMT6s en cortisol (respectievelijk 20% vs. 2,6% en 17,5% vs. 2,6%). Uit analyses van de entrainment in maand 7 in een subgroep van patiënten bleek dat bij 59% van de met tasimelteon behandelde patiënten entrainment optrad in maand 7, wat erop wijst dat het bij sommige patiënten weken of maanden kan duren voordat er een respons op de behandeling optreedt. RESET toonde aan dat sprake was van handhaving van de entrainment bij gebruik van tasimelteon ten opzichte van afbouw met placebo (aMT6s: 90% vs. 20%, en cortisol: 80% vs. 20%).

Klinische respons bij niet-24-uurs slaap-waakstoornis

In SET en RESET werd de werkzaamheid van tasimelteon bij de behandeling van klinische symptomen vastgesteld, waaronder de circadiane slaap-waakcyclus en het globaal klinisch functioneren van patiënten met Non-24 (tabel 3). In SET werd een samengestelde schaal van vier metingen van de duur en het tijdstip van slaap 's nachts en overdag en het globale functioneren gebruikt om de klinische respons te beoordelen. Entrainment plus een score ≥3 op deze schaal, aangeduid als Non-24 klinische responsschaal (N24CRS), was vereist voor classificatie als klinische responder. De onderdelen van de schaal zijn te vinden in tabel 2.

Tabel 2:

Non-24 klinische responsschaal

 

 

 

 

Beoordeling

 

Responsdrempel

 

 

Slaap 's nachts tijdens 25% meest

Toename gemiddelde slaapduur 's nachts

symptomatische nachten

>45 minuten

 

 

Slaap overdag tijdens 25% meest symptomatische

Afname gemiddelde slaapduur overdag >45 minuten

dagen

 

 

 

 

 

 

Tijdstip van slaap

Toename >30 minuten en een standaardafwijking

<2 uur tijdens dubbelblinde fase

 

 

 

 

 

CGI-C

 

<2,0 van het gemiddelde van dag 112 en dag 183 ten

 

opzichte van baseline

 

 

 

 

 

Klinische respons in metingen van duur en tijdstip van slaap-waak

In SET en RESET werden de duur en het tijdstip van slaap 's nachts en dutjes overdag beoordeeld met behulp van dagboeken die patiënten bijhielden. Tijdens SET werden tijdens de screening gedurende gemiddeld 88 dagen en tijdens de randomisatie gedurende gemiddeld 133 dagen patiëntendagboeken

bijgehouden. Tijdens RESET werden tijdens de aanloopfase gedurende gemiddeld 57 dagen en tijdens de randomisatie-afbouwfase gedurende gemiddeld 59 dagen patiëntendagboeken bijgehouden.

Omdat symptomen van slaapverstoring 's nachts en slaperigheid overdag bij patiënten met Non-24 cyclisch zijn, waarbij de ernst varieert afhankelijk van de mate van synchronisatie van het circadiane ritme van de individuele patiënt met de 24-urige dag (het minst ernstig wanneer synchronisatie volledig is, het ernstigst wanneer het circadiane ritme 12 uur uit de pas loopt), waren de werkzaamheidseindpunten voor de totale slaaptijd 's nachts en de duur van dutjes overdag gebaseerd op de 25% nachten met de minste slaap en de 25% dagen met de meeste slaaptijd overdag. In SET hadden patiënten in de tasimelteon-groep bij baseline gemiddeld respectievelijk 195 minuten slaap 's nachts en 137 minuten slaap overdag tijdens de 25% meest symptomatische nachten en dagen. Het gemiddelde tijdstip van de slaap ten opzichte van het gewenste tijdstip voor geconsolideerde slaap van de individuele patiënt gedurende ten minste één circadiane periode werd beoordeeld. Behandeling met tasimelteon leidde tot een significante verbetering ten opzichte van placebo voor al deze eindpunten in SET en RESET (zie tabel 3).

Tabel 3: Effect van behandeling met tasimelteon 20 mg op klinische respons bij Non-24

 

 

 

%-

P-

 

Tasimelteon 20 mg

Placebo

veranderin

 

waarde

 

 

 

g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SET-onderzoek

 

 

 

 

Klinische respons (Entrainment + N24CRS

9/38 (23,7)

0/34 (0,0)

23,7

0,0028

≥3)(1)

N24CRS ≥3(2)

11/38 (28,9)

1/34 (2,9)

26,0

0,0031

N24CRS ≥2(2)

22/38 (57,9)

7/34 (20,6)

37,3

0,0014

Slaap 's nachts tijdens 25% meest

56,80

17,08

39,71

0,0055

symptomatische nachten (minuten)(3)

Slaap overdag tijdens 25% meest

-46,48

-17,87

-28,61

0,0050

symptomatische dagen (minuten)(3),(4)

>45 min. verbetering slaap 's nachts en

31,6

8,8

22,8

0,0177

overdag (%)(5)

Tijdstip van slaap (minuten)(1),(3)

35,00

14,48

20,52

0,0123

RESET-onderzoek

 

 

 

 

Slaap 's nachts tijdens 25% meest

-6,74

-73,74

67,00

0,0233

symptomatische nachten (minuten)(3)

Slaap overdag tijdens 25% meest

-9,31

49,95

-59,25

0,0266

symptomatische dagen (minutes)(3),(4)

Tijdstip van slaap (minuten)(1),(3)

19,99

-16,05

36,04

0,0108

(1)Hogere getallen wijzen op verbetering.

(2)Sensitiviteitsanalyse.

(3)P-waarde was gebaseerd op analyse van covariantiemodel, eenheden zijn LS gemiddelde minuten.

(4)Lagere getallen wijzen op verbetering.

(5)Post-hocanalyse.

Respons in metingen van het globaal klinisch functioneren

Patiënten die met tasimelteon behandeld werden, ondervonden een algehele verbetering van het globaal klinisch functioneren (CGI-C = 2,6) ten opzichte van patiënten die met placebo behandeld werden; deze laatsten vertoonden geen verbeteringsstatus (CGI-C = 3,4) ten aanzien van de ernst van Non-24 bij baseline (LS gemiddelde verschil = -0,8; p = 0,0093) (tabel 4). De werkzaamheid van tasimelteon voor het verbeteren

van het globaal klinisch functioneren werd beoordeeld in SET. De globale klinische indruk van verandering (CGI-C) weerspiegelt het algemene sociale, beroepsmatige en gezondheidskundige functioneren van de patiënt en wordt beoordeeld volgens een 7-puntsschaal, gecentreerd rond Geen verandering (4), die onderzoekers hanteren om de verbetering van de symptomen van globaal functioneren van de patiënt ten opzichte van baseline te beoordelen. Het globaal functioneren werd beoordeeld als: 1 = heel veel beter; 2 = veel beter; 3 = een klein beetje beter; 4 = geen verandering; 5 = een klein beetje slechter; 6 = veel slechter; of 7 = heel veel slechter.

Tabel 4:

Globaal klinisch functioneren van patiënten met Non-24

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasimelteon 20 mg

Placebo

P-waarde

 

 

 

 

CGI-C (LS gemiddelde)

2,6

3,4

0,0093

 

 

 

 

 

Voor veiligheidsinformatie, zie rubriek 4.8.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met HETLIOZ in een of meerdere subgroepen van volledig blinde pediatrische patiënten met Non-24. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.

5.2.Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van tasimelteon verloopt lineair voor doses van 3 tot 300 mg (0,15 tot 15 keer de aanbevolen dagelijkse dosering). De farmacokinetiek van tasimelteon en de metabolieten ervan veranderde niet na herhaalde dagelijkse toediening.

Absorptie

De piekconcentratie (Tmax) van tasimelteon trad ongeveer 0,5 uur na orale toediening in nuchtere toestand op. De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van tasimelteon is 38%.

Wanneer tasimelteon ingenomen werd met een vetrijke maaltijd, was de Cmax van tasimelteon 44% lager dan bij toediening in nuchtere toestand en werd de mediane Tmax vertraagd met ongeveer 1,75 uur. Tasimelteon moet derhalve zonder voedsel worden ingenomen; indien patiënten een vetrijke maaltijd nuttigen, wordt aangeraden ten minste twee uur te wachten alvorens tasimelteon in te nemen.

Distributie

Het schijnbare orale distributievolume bij steady state van tasimelteon bij jonge gezonde proefpersonen is ongeveer 59 - 126 L. Bij therapeutische concentraties is tasimelteon voor ongeveer 88,6 – 90,1% gebonden aan eiwitten.

Biotransformatie

Tasimelteon wordt in hoge mate gemetaboliseerd. Het metabolisme van tasimelteon bestaat primair uit oxidatie op meerdere plaatsen en oxidatieve dealkylering die leidt tot opening van de dihydrofuranring, gevolgd door verdere oxidatie met als resultaat een carboxylzuur. De enzymen CYP1A2 en CYP3A4 spelen een rol bij het metabolisme van tasimelteon. De rol die andere enzymen (bijv. CYP2C19) spelen bij het metabolisme van tasimelteon is onbekend.

Fenolische glucuronidering is de voornaamste fase II metabole route.

Belangrijke metabolieten hadden maximaal 13-voudige activiteit bij melatoninereceptoren ten opzichte van tasimelteon.

Eliminatie

Na orale toediening van radioactief gelabelde tasimelteon werd 80% van de totale radioactiviteit in de urine uitgescheiden en ongeveer 4% in de ontlasting, met als gevolg een gemiddeld herstel van 84%. Minder dan 1% van de dosis werd als moederverbinding in de urine uitgescheiden.

De waargenomen gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd voor tasimelteon bedraagt 1,3 ± 0,4 uur. De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd ± standaardafwijking van de belangrijkste metabolieten varieert van 1,3 ± 0,5 tot 3,7 ± 2,2.

Herhaalde eenmaaldaagse dosering met tasimelteon leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetische parameters of significante ophoping van tasimelteon.

Bijzondere populaties

Ouderen

Bij oudere proefpersonen steeg de blootstelling aan tasimelteon met ongeveer een factor 2 ten opzichte van jongere volwassenen. Als gevolg van de totale interindividuele proefpersoonvariabiliteit van tasimelteon is deze stijging klinisch niet betekenisvol en wordt dosisaanpassing niet aanbevolen.

Geslacht

De gemiddelde totale blootstelling van tasimelteon was ongeveer 1,6 maal hoger bij vrouwelijke proefpersonen dan bij mannelijke. Als gevolg van de totale interindividuele proefpersoonvariabiliteit van tasimelteon is deze stijging klinisch niet betekenisvol en wordt dosisaanpassing niet aanbevolen.

Ras

Ras is niet van invloed op de schijnbare klaring van tasimelteon.

Leverinsufficiëntie

Het farmacokinetische profiel van een dosis van 20 mg tasimelteon werd vergeleken bij 8 proefpersonen met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score ≥5 en ≤6 punten), 8 proefpersonen met matig ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score ≥7 en ≤9 punten) en 13 overeenkomende gezonde controlepatiënten. De blootstelling aan tasimelteon steeg minder dan tweevoudig bij proefpersonen met matig ernstige leverinsufficiëntie. Er is derhalve geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte of matig ernstige leverinsufficiëntie. Tasimelteon is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh- klasse C); voorzichtigheid is derhalve geboden wanneer HETLIOZ wordt voorgeschreven aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

Nierinsufficiëntie

Het farmacokinetische profiel van een dosis van 20 mg tasimelteon werd vergeleken bij 8 proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] ≤29 ml/min/1,73m2),

8 proefpersonen met terminale nierziekte (ESRD) (GFR <15 ml/min/1,73m2) die hemodialyse nodig hadden en 16 overeenkomende gezonde controlepatiënten. Er was geen aanwijsbaar verband tussen tasimelteon CL/F en nierfunctie, zoals gemeten aan de hand van de geschatte creatinineklaring of eGFR. Proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie hadden een 30% lagere CL/F-klaring dan overeenkomende controlepatiënten; wanneer rekening gehouden werd met variabiliteit, was het verschil echter niet significant. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Rokers (roken is een matige CYP1A2-inductor)

De blootstelling aan tasimelteon daalde bij rokers met ongeveer 40% ten opzichte van niet-rokers (zie rubriek 4.5).

5.3.Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden.

Reproductietoxiciteit

Wanneer tasimelteon tijdens de organogenese werd toegediend aan drachtige ratten, had dit geen effect op de embryofoetale ontwikkeling. Wanneer tasimelteon tijdens de organogenese werd toegediend aan drachtige konijnen, werd bij de hoogste dosis die getest werd (200 mg/kg/dag) embryoletaliteit en embryofoetale toxiciteit (afname van het foetale lichaamsgewicht en vertraagde botvorming) waargenomen.

Orale toediening van tasimelteon aan ratten tijdens de gehele organogenese en lactatie resulteerde in persistente afnames van lichaamsgewicht, vertraagde geslachtsrijpheid en lichamelijke ontwikkeling, gedragsneurologische stoornissen van jongen bij de hoogste dosis die getest werd en afname van lichaamsgewicht bij de middelste dosis die getest werd. De dosis zonder effect (50 mg/kg/dag) is ongeveer 25 keer de aanbevolen dosis bij de mens (RHD) op basis van mg/m2.

Carcinogenese

Er werden bij muizen geen aanwijzingen voor carcinogeen potentieel waargenomen; de hoogste dosis die getest werd is ongeveer 75 keer de RHD van 20 mg/dag, op basis van mg/m2. Bij ratten steeg de incidentie van levertumoren bij mannetjes (adenoom en carcinoom) en vrouwtjes (adenoom) bij een dosis van 100 en 250 mg/kg/dag; de incidentie van tumoren van de uterus (endometrium-adenocarcinoom) en uterus en cervix (plaveiselcelcarcinoom) steeg bij 250 mg/kg/dag. Bij de laagste dosis die getest werd bij ratten, d.w.z. ongeveer tien keer de RHD op basis van mg/m2, steeg de incidentie van tumoren niet.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1.Lijst van hulpstoffen

Kern van harde capsule

Watervrije lactose

Microkristallijne cellulose

Crosscarmellosenatrium

Colloïdaal watervrij siliciumdioxide

Magnesiumstearaat

Omhulsel van harde capsule

Gelatine

Titaniumdioxide

Briljantblauw FCF

Erytrosine

Oranjegeel S (E110)

Witte drukinkt

Schellak

Propyleenglycol

Natriumhydroxide

Povidon K17

Titaniumdioxide

6.2.Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3.Houdbaarheid

3 jaar.

Na eerste opening van de fles: 30 dagen.

6.4.Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

In de originele verpakking bewaren en de fles goed gesloten houden ter bescherming tegen vocht en licht.

6.5.Aard en inhoud van de verpakking

Fles van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met 30 harde capsules, met een kindveilige sluiting van polypropyleen en een inductie-afdichting van polypropyleenhars. Iedere fles bevat ook 1,5 g silicagel als droogmiddel en polyester opvulmateriaal. Per kartonnen doos één fles van HDPE.

6.6.Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Vanda Pharmaceuticals Limited

25 Old Broad Street, Level 21A, Londen, EC2N 1HQ

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/1008/001

9.DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning:

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld