Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Methylthioninium chloride Proveblue (methylthioninium chloride) – Samenvatting van de productkenmerken - V03AB17

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelMethylthioninium chloride Proveblue
ATC codeV03AB17
Werkzame stofmethylthioninium chloride
ProducentProvepharm SAS

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Methylthioninium chloride Proveblue 5 mg/ml oplossing voor injectie

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml van de oplossing bevat 5 mg methylthioniniumchloride.

Elke ampul van 10 ml bevat 50 mg methylthioniniumchloride.

Elke ampul van 2 ml bevat 10 mg methylthioniniumchloride.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie)

Heldere, donkerblauwe oplossing met een pH-waarde tussen 3,0 en 4,5.

De osmolaliteit ligt doorgaans tussen 10 en 15 mOsm/kg.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Acute symptomatische behandeling van methemoglobinemie die door geneesmiddelen en chemicaliën is veroorzaakt.

Methylthioninium chloride Proveblue is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen, kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 0 tot 17 jaar).

4.2Dosering en wijze van toediening

Methylthioninium chloride Proveblue is bedoeld voor toediening door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

Dosering

Volwassenen

De gebruikelijke dosis is 1 tot 2 mg per kg lichaamsgewicht, d.w.z. 0,2-0,4 ml per kg lichaamsgewicht, toegediend gedurende 5 minuten.

Eén uur na de eerste dosis kan een herhalingsdosis (1 tot 2 mg/kg lichaamsgewicht, d.w.z. 0,2- 0,4 ml/kg lichaamsgewicht) worden toegediend in gevallen van aanhoudende of terugkerende symptomen of wanneer de methemoglobinespiegels aanzienlijk hoger blijven dan het normale klinische bereik.

De behandeling duurt doorgaans niet langer dan één dag.

De maximale aanbevolen cumulatieve dosis voor de kuur is 7 mg/kg en mag niet overschreden worden, omdat Methylthioninium chloride Proveblue in hogere dan de maximale doses bij gevoelige patiënten methemoglobinemie kan veroorzaken.

In het geval van door aniline of dapson geïnduceerde methemoglobinemie is de maximale aanbevolen cumulatieve dosis voor de kuur 4 mg/kg (zie rubriek 4.4).

Er zijn te weinig gegevens beschikbaar ter ondersteuning van een aanbeveling voor de dosis op basis van continue infusie.

Speciale patiëntengroepen

Ouderen

Een aanpassing van de dosis is niet nodig.

Nierfunctiestoornis

Methylthioninium chloride moet met overleg worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige nieraandoeningen omdat er beperkte gegevens beschikbaar zijn en methylthioniniumchloride vooral via de nieren wordt uitgescheiden. Mogelijk zijn lagere doses (<1 mg/kg) nodig.

Leverfunctiestoornis

Er is geen ervaring bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.

Pediatrische patiënten

Zuigelingen ouder dan 3 maanden, kinderen en adolescenten:

Dezelfde dosering als voor volwassenen.

Zuigelingen in de leeftijd van 3 maanden of jonger en pasgeborenen:

De aanbevolen dosis is 0,3-0,5 mg per kg lichaamsgewicht, d.w.z. 0,06-0,1 ml per kg lichaamsgewicht, toegediend gedurende 5 minuten.

Eén uur na de eerste dosis kan een herhalingsdosis (0,3 tot 0,5 mg/kg lichaamsgewicht, d.w.z. 0,06- 0,1 ml/kg lichaamsgewicht) worden toegediend in gevallen van aanhoudende of terugkerende symptomen of wanneer de methemoglobinespiegels aanzienlijk hoger blijven dan het normale klinische bereik (zie rubriek 4.4 voor belangrijke veiligheidsinformatie).

De behandeling duurt doorgaans niet langer dan één dag.

Wijze van toediening Voor intraveneus gebruik.

Methylthioninium chloride Proveblue is hypotoon en kan worden verdund in 50 ml glucoseoplossing van 50 mg/ml (5%) voor injectie om plaatselijke pijn te vermijden, met name bij de pediatrische populatie.

Het moet zeer langzaam gedurende 5 minuten worden geïnjecteerd. Het mag niet via subcutane of intrathecale injectie worden toegediend.

Voor instructies over hantering en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor andere thiazinekleurstoffen;

Patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie (G6PD) vanwege het risico op hemolytische anemie;

Patiënten met door nitriet geïnduceerde methemoglobinemie tijdens de behandeling van cyanidevergiftiging;

Patiënten met methemoglobinemie als gevolg van chloraatvergiftiging;

Deficiëntie van NADPH (nicotinamide-adenine-dinucleotidefosfaatreductase)-reductase.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

Methylthioninium chloride Proveblue moet zeer langzaam gedurende 5 minuten worden geïnjecteerd om te voorkomen dat hoge plaatselijke concentraties van de verbinding leiden tot aanmaak van extra methemoglobine.

Het geeft urine en ontlasting een blauwgroene kleur, en de huid een blauwe kleur, hetgeen een belemmering kan vormen voor de diagnostisering van cyanose.

Bij patiënten met door aniline veroorzaakte methemoglobinemie kunnen herhaalde doses methylthioniniumchloride nodig zijn. Voorzichtigheid is geboden in de kuur met methylthioniniumchloride omdat dit de vorming van heinzlichamen en hemolytische anemie kan doen toenemen. Daarom moeten lagere doses overwogen worden en mag de cumulatieve dosis niet hoger zijn dan 4 mg/kg.

Methylthioninium chloride Proveblue kan de door dapson geïnduceerde hemolytische anemie verergeren vanwege de vorming van de reactieve metaboliet van dapson, hydroxylamine, die hemoglobine oxideert. Aanbevolen wordt om een cumulatieve dosis van 4 mg/kg voor de kuur niet te overschrijden bij patiënten met door dapson geïnduceerde methemoglobinemie.

In gevallen van vermoede methemoglobinemie is het raadzaam om de zuurstofverzadiging met behulp van co-oximetrie te controleren, omdat pulsoximetrie tijdens toediening van methylthioniniumchloride een verkeerde schatting van de zuurstofverzadiging kan opleveren.

Anesthesiologen moeten waken voor methemoglobinemie bij patiënten die een behandeling met dapson ondergaan en voor interferentie op de BIS (Bispectrale Index) bij toediening van Methylthioninium chloride Proveblue.

Tijdens en na behandeling met Methylthioninium chloride Proveblue moeten het elektrocardiogram (ECG) en de bloeddruk gecontroleerd worden, omdat hypotensie en hartaritmie mogelijke bijwerkingen zijn (zie rubriek 4.8).

Het niet reageren op methylthioniniumchloride duidt op cytochroom-b5-reductasedeficiëntie, glucose- 6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie of sulfhemoglobinemie. Alternatieve behandelingen moeten worden overwogen.

Patiënten met hyperglykemie of diabetes mellitus

Bij verdunning in glucoseoplossing van 50 mg/ml (5%) voor injectie moet methylthioniniumchloride met voorzorg worden gebruikt bij patiënten met hyperglykemie of diabetes mellitus, omdat deze aandoeningen door de glucoseoplossing kunnen verergeren.

Pediatrische patiënten

Uiterste voorzichtigheid is geboden bij toediening aan pasgeborenen en zuigelingen jonger dan

3 maanden vanwege de lagere concentraties NADPH-methemoglobinereductase voor de reductie van methemoglobine naar hemoglobine, waardoor deze zuigelingen gevoeliger zijn voor methemoglobinemie veroorzaakt door hoge doses methylthioniniumchloride.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Methylthioniniumchloride moet worden vermeden in combinatie met geneesmiddelen die de serotonerge transmissie verhogen, waaronder SSRI's (selectieve serotonineheropnameremmers), bupropion, buspiron, clomipramine, mirtazapine en venlafaxine. Indien intraveneuze toediening van methylthioniniumchloride niet kan worden vermeden bij patiënten die met serotonerge geneesmiddelen worden behandeld, moet de laagst mogelijke dosis worden gekozen en moet de

patiënt tot 4 uur na de toediening nauwlettend op centraal zenuwstelsel (CZS)-effecten worden bewaakt.

Methylthioniniumchloride is een in-vitro remmer van CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4/5. De klinische gevolgen van toenemende plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die gevoelige CYP 1A2-, 2B6-, 2C8-, 2C9-, 2C19-, 2D6- en 3A-substraten zijn, kunnen niet worden uitgesloten.

Methylthioninium chloride is een in-vitro remmer van CYP1A2. De klinische gevolgen zijn niet bekend.

De toediening van methylthioniniumchloride Proveblue heeft de potentie om de klaring van geneesmiddelen, die primair door deze enzymen worden gemetaboliseerd, tijdelijk te vergroten of te verminderen. De klinische gevolgen worden echter minimaal geacht, omdat methylthioniniumchloride Proveblue vaak slechts één keer wordt gebruikt en in een acute noodsituatie.

Methylthioniniumchloride is een krachtige remmer van de transporters OCT2, MATE1 en MATE2-K. De klinische gevolgen van de remming zijn niet bekend. De toediening van methylthioniniumchloride Proveblue heeft de potentie om de blootstelling van geneesmiddelen tijdelijk te vergroten die primair door de nieren worden geklaard met behulp van de OCT2/MATE-route, waaronder cimetidine, metformine en aciclovir.

Methylthioniniumchloride is een substraat van P-glycoproteïne (P-gp). De klinische gevolgen worden minimaal geacht vanwege het tijdelijke gebruik van een enkele dosis, dat normaal gesproken in een noodsituatie plaatsvindt.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van methylthioniniumchloride bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Methylthioninium chloride Proveblue mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het duidelijk noodzakelijk is, bijvoorbeeld bij levensbedreigende methemoglobinemie.

Borstvoeding

Het is niet bekend of methylthioniniumchloride wordt uitgescheiden in de moedermelk. De uitscheiding van methylthioniniumchloride in de melk is niet bij dieren onderzocht. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Op basis van kinetische gegevens moet de borstvoeding tot

8 dagen na behandeling met Methylthioninium chloride Proveblue worden gestaakt.

Vruchtbaarheid

In vitro is aangetoond dat methylthioniniumchloride de motiliteit van menselijk sperma op een dosisafhankelijke wijze vermindert.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Methylthioninium chloride heeft matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. De rijvaardigheid kan beïnvloed worden als gevolg van verwarring, duizeligheid en mogelijk oogstoornissen.

Het risico is echter beperkt, omdat het geneesmiddel uitsluitend bedoeld is voor acute toediening in noodgevallen in het ziekenhuis.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest gemelde bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens klinische studies zijn duizeligheid, paresthesie, dysgeusie, misselijkheid, huidverkleuring, chromaturie, zweten, injectieplaatspijn en pijn in extremiteit.

Intraveneuze injectie van methylthioniniumchloride heeft incidenteel geleid tot hypotensie en hartaritmie, en dergelijke stoornissen kunnen in zeldzame gevallen dodelijk zijn.

Tabel met bijwerkingen

De in de onderstaande tabel vermelde bijwerkingen komen voor bij volwassenen, kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 0 tot 17 jaar) na intraveneuze toediening. De frequenties zijn onbekend (kunnen niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens). Wanneer de frequentie is aangegeven, is deze gebaseerd op een zeer kleine sample-omvang.

Systeem-/orgaanklasse

Bijwerkingen

Frequentie

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Methemoglobinemie

Niet bekend

 

Hyperbilirubinemie1

Niet bekend

 

Hemolytische anemie

Niet bekend

Immuunsysteemaandoeningen

Anafylactische reacties

Niet bekend

Psychische stoornissen

Verwarde staat

Niet bekend

 

Agitatie

Niet bekend

Zenuwstelselaandoeningen

Duizeligheid

Zeer vaak

 

Hoofdpijn

Vaak

 

Angst

Vaak

 

Tremor

Niet bekend

 

Koorts

Niet bekend

 

Afasie

Niet bekend

 

Paresthesie

Zeer vaak

 

Dysgeusie

Zeer vaak

Oogaandoeningen

Mydriasis

Niet bekend

Hartaandoeningen

Hartaritmie

Niet bekend

 

Tachycardie

Niet bekend

Vaataandoeningen

Hypertensie

Niet bekend

 

Hypotensie

Niet bekend

Respiratoire aandoeningen en

Dyspneu

Niet bekend

aandoeningen van thorax en

Tachypneu

Niet bekend

mediastinum

Hypoxie

Niet bekend

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Misselijkheid

Zeer vaak

 

Braken

Vaak

 

Buikpijn

Vaak

 

Verkleurde ontlasting (blauwgroen)

Niet bekend

Aandoeningen van de huid en het

Verkleurde huid (blauw)

Zeer vaak

onderhuids weefsel

Zweten

Zeer vaak

 

 

Urticaria

Niet bekend

Nier- en urinewegaandoeningen

Chromaturie (blauwgroen)

Zeer vaak

Algemene aandoeningen en effecten op

Pijn op de borst

Vaak

de plaats van toediening

Plaatselijke weefselnecrose op de

Niet bekend

 

 

injectieplaats

 

 

Injectieplaatspijn

Vaak

Onderzoeken

Verlaagde hemoglobinespiegel

Niet bekend

Skeletspierstelsel- en

Pijn in extremiteit

Zeer vaak

 

 

bindweefselaandoeningen

 

 

1 Alleen bij zuigelingen gemeld

 

 

Pediatrische patiënten

De bijwerkingen zijn dezelfde als bij volwassenen (behalve dat hyperbilirubinemie alleen bij zuigelingen is gemeld).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Patiënten zonder methemoglobinemie

De toediening van grote intraveneuze doses (≥ 7 mg/kg) Methylthioninium chloride Proveblue aan patiënten die geen methemoglobinemie hebben, veroorzaakt misselijkheid en braken, beklemmend gevoel op de borst, pijn op de borst, tachycardie, ongerustheid, overmatig transpireren, tremor, mydriasis, blauwgroene verkleuring van de urine, blauwkleuring van de huid en slijmvliezen, buikpijn, duizeligheid, paresthesie, hoofdpijn, verwarring, hypertensie, lichte methemoglobinemie (tot 7%) en veranderingen in het elektrocardiogram (afvlakking of inversie van de T-golf). Deze kenmerken gaan doorgaans binnen 2-12 uur na de injectie over.

Patiënten met methemoglobinemie

Cumulatieve doses methylthioniniumchloride kunnen leiden tot dyspneu en tachypneu, vermoedelijk verband houdend met verminderde beschikbaarheid van zuurstof als gevolg van methemoglobinemie, pijn op de borst, tremor, cyanose en hemolytische anemie.

Hemolytische anemie is ook gemeld in gevallen van ernstige overdosering (20-30 mg/kg) bij zuigelingen en kinderen met methemoglobinemie die door aniline of chloraten is veroorzaakt. Hemodialyse kan worden toegepast bij patiënten met ernstige hemolyse.

Pediatrische patiënten

Hyperbilirubinemie is waargenomen bij zuigelingen na toediening van 20 mg/kg methylthioniniumchloride.

Twee zuigelingen zijn overleden na toediening van 20 mg/kg methylthioniniumchloride. Beide zuigelingen hadden een complexe medische toestand en het methylthioniniumchloride was slechts ten dele verantwoordelijk.

De patiënt moet bewaakt worden, de methemoglobinespiegel moet worden gecontroleerd en indien nodig moeten er passende ondersteunende maatregelen worden genomen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Alle overige therapeutische producten, antidota, ATC-code: V03AB17

In vivo versnellen lage concentraties methylthioniniumchloride de omzetting van methemoglobine naar hemoglobine.

Waargenomen is dat Methylthioninium chloride Proveblue weefsels selectief aankleurt. Het gebruik ervan bij bijschildklieroperaties (niet geïndiceerd) heeft geleid tot schadelijke CZS-effecten wanneer het gelijktijdig met serotonerge geneesmiddelen werd toegediend (zie rubriek 4.5).

Pediatrische patiënten

De werkzaamheid van methylthioniniumchloride voor de behandeling van methemoglobinemie in de pediatrische populatie is in twee retrospectieve onderzoeken en één open, gerandomiseerd klinisch onderzoek aangetoond. In de literatuur zijn ook case-reports van de werkzaamheid beschikbaar.

Zie rubriek 4.4 voor belangrijke veiligheidsinformatie.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Na intraveneuze toediening wordt Methylthioninium chloride Proveblue snel door weefsels opgenomen. Het wordt ook via de orale weg snel opgenomen. Het merendeel van de dosis wordt via de urine uitgescheiden, doorgaans in de vorm van leucomethylthioniniumchloride.

De geschatte terminale halfwaardetijd van methylthioniniumchloride na intraveneuze toediening is 26,7 uur.

Methylthioniniumchloride Proveblue is geen in-vitro induceerder van CYP2B6 en CYP3A4.

Methylthioniniumchloride is een in-vitro remmer van P-gp.

Methylthioniniumchloride Proveblue is geen in-vitro substraat voor BCRP of OCT2 en is geen in- vitroremmer van BCRP, OAT1 of OAT3.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteit bij herhaalde dosering

Uit toxiciteitsonderzoek gedurende één maand met herhaalde dosering aan honden bleken geen macroscopische toxische effecten.

Bijwerkingen die zijn waargenomen bij blootstellingsniveaus vergelijkbaar met klinische blootstellingsniveaus en met mogelijke betekenis voor klinisch gebruik, waren regeneratieve anemie met verhoogde gemiddelde bloedplaatjesgehaltes en fibrinogeenspiegels, een minimale verhoging van

de gemiddelde bloedwaarden van totaal bilirubine en een verhoogde incidentie van matige bilirubinespiegels in de urine.

Genotoxiciteit

Methylthioniniumchloride bleek mutageen in genmutatie-tests met bacteriën en muislymfoomcellen, maar niet in muismicronucleustests in vivo bij intraveneuze toediening van 62 mg/kg.

Carcinogeniteit

Bij mannetjesmuizen en mannetjesratten zijn aanwijzingen gevonden voor een carcinogene werking van methylthioniniumchloride. Bij vrouwtjesmuizen waren de aanwijzingen voor een carcinogene werking ambigu. Bij vrouwtjes ratten zijn geen aanwijzingen voor een carcinogene werking waargenomen.

Reproductietoxicologie

In vitro is aangetoond dat methylthioniniumchloride de motiliteit van menselijk sperma op een dosisafhankelijke wijze vermindert. Ook is aangetoond dat het de groei van tweecellige muizenembryo's en de aanmaak van progesteron door gekweekte humane luteïnecellen remt.

Bij ratten en konijnen zijn teratogene effecten met foetale en maternale toxiciteit gemeld. Bij ratten zijn verhoogde resorptiesnelheden waargenomen.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Water voor injecties

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6. Het mag beslist niet worden gemengd met natriumchlorideoplossing van 9 mg/ml (0,9%) voor injectie omdat is aangetoond dat chloride de oplosbaarheid van methylthioniniumchloride vermindert.

6.3Houdbaarheid

3 jaar

Na openen of verdunning: Vanuit microbiologisch oogpunt moet het middel onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de wijze van openen/verdunning geen risico op microbiële besmetting inhoudt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden en - omstandigheden na openen.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.

De ampul in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Type I glazen ampullen.

Elke karton bevat een bakje met 5 ampullen met 10 ml.

Elke karton bevat een bakje met 5 of 20 ampullen met 2 ml.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Slechts voor eenmalig gebruik.

Methylthioninium chloride Proveblue kan worden verdund in 50 ml glucoseoplossing van 50 mg/ml (5%) voor injectie om plaatselijke pijn te vermijden, met name bij de pediatrische populatie. Alvorens het middel toe te dienen, wordt aanbevolen te controleren of de parenterale oplossingen vrij van deeltjes zijn. Gebruik Methylthioninium chloride Proveblue niet indien de oplossing verkleurd of troebel is, of als er een neerslag van deeltjes aanwezig is.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

PROVEPHARM SAS

22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, Frankrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/682/001

EU/1/11/682/002

EU/1/11/682/003

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 6 mei 2011

Datum van laatste verlenging: 8 februari 2016

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld