Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xyrem (sodium oxybate) – Samenvatting van de productkenmerken - N07XX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Naam van geneesmiddelXyrem
ATC codeN07XX04
Werkzame stofsodium oxybate
ProducentUCB Pharma Ltd

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Xyrem 500 mg/ml drank

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Iedere ml drank bevat500 mg natriumoxybaat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Drank.

De drank is helder tot licht opalescent.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Behandeling van narcolepsie met kataplexie bij volwassen patiënten.

4.2Dosering en wijze van toedieng

De behandeling dient te worden gestart door een gekwalificeerde specialist in de behandeling van slaapstoornissen en dient onder diens begeleiding te blijven.

Dosering

De aanbevolen begindosis is 4,5 g natriumoxybaat per dag verdeeld over twee gelijkdoses van 2,25 g/dosis. Het effect van de dosis dient te worden afgesteld op basis van werkzaamheid en verdraagbaarheid (zie rubriek 4.4) tot maximaal9 g/dag, verdeeld over twee gelijke doses van 54,g/dosis, door de dosis naar boven of naar beneden bijte stellen in stappen van 1,5 g/dag (d.w.z. 0,75 g/dosis). Er wordt een periode van minimaal één tot twee weken tussen de dosisverhogingen aangeraden. De dosis van9g/dag dient niet te worden overschreden, vanwege het mogelijke optreden van ernstige symptomen bij doses van18 g/dag of meer (zie rubriek 4.4).

Eenmalige doses van 4,5 g dienen niet te worden gegeven, tenzij de patiënt hieraan voorafgaand op dit doseringsniveau was ingesteld.

Als natriumoxybaat en valproaat gelijktijdig worden gebruikt (zierubriek 4.5), wordt aanbevolen de dosis natriumoxybaat met 20% te verlagen. De aanbevolen begindosis voor natriumoxybaat, in geval van gelijktijdig gebruik met valproaat, is 3,6 g per nacht, oraal toegediend via twee gelijk verdeelde doses van ongeveer 1,8 g. Indien gelijktijdig gebruik gerechtvaardigd is, dienen de patiëntenrespons en verdraagbaarheid gecontroleerd te worden en de dosis dient overeenkomstig aangepast te worden (zie rubriek 4.4).

Stopzetting van de behandeling met Xyrem

De effecten van stopzetting van de behandeling met natriumoxybaat zijn niet systematisch beoordeeldin gecontroleerde klinische onderzoeken (zierubriek 4.4).

Indien de patiënt gedurende meer dan 14 opeenvolgende dagen stopt met het gebruik van dit middel, dient het hervatten van de behandeling met de laagste dosis te gebeuren.

Speciale populaties Ouderen

Oudere patiënten dienen bij het innemen van natriumoxybaat nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van een gestoorde motorische en/of cognitieve functie (zierubriek 4.4).

Leverfunctiestoornis

De begindosis dient te worden gehalveerd bij alle patiënten met een leverfunctiestoornis enresponsde op dosisverhogingen dient nauwlettend te worden geobserveerd (zierubriek 4.4).

Nierfunctiestoornis

Alle patiënten met een gestoorde nierfunctie dienen een dieetadvies te overwegen om hun inname van natrium te verminderen (zierubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van natriumoxybaat bij kinderen in de leeftijd van 018totjaar is niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Xyrem dient oraal te worden ingenomen bij het slapengaan en vervolgens weer 2,54 totuur later. Het wordt aangeraden beide doses Xyrem op hetzelfde tijdstip voor het naar bed gaan te bereidenyrem.X wordt geleverd met een doseerspuit voorzien van schaalverdeling en twee maatbekertjes van90ml voorzien van kindveilige doppen. Vóór inname moet iedere afgemeten dosis Xyrem in het maatbekertje gegoten en verdund worden met60 ml water. Aangezien voedselinname de biologische beschikbaarheid van natriumoxybaat aanzienlijk vermindert, dienen patiënten hun avondeten ten minste enkele uren-3(2uur)

vóór het innemen van de eerste dosis Xyrem bij het slapengaan, te nuttigen. Patiënten dienen altijd eveln ve tijd te laten tussen de maaltijd en de eerste dosisinname. Doses dienen binnen24uur na bereiding te worden ingenomen of anders weggegooid te worden.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van derubriekin 6.1 vermelde hulpstoffen.

Patiënten met een ernstige depressie.

Patiënten met succinaat semialdehyde dehydrogenase (SSADH-)deficiëntie.

Patiënten die worden behandeld met opiaten of barbituraten.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Xyrem heeft het potentieel om een ademhalingsdepressie te veroorzaken.

Ademhalings- en CZS-depressie

Natriumoxybaat heeft ook het potentieel om ademhalingsdepressie te veroorzaken. Bij een vastende gezonde proefpersoon werden na een eenmalige inname van 54,g (tweemaal de aanbevolen begindosis) apneu en ademhalingsdepressie waargenomen. Patiënten dient gevraagd te worden naar tekenen van een depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS) of de ademhaling. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een onderliggende ademhalingsstoornis. Vanwege het hoger risico op slaapapneu dienen patiënten met een BMI ≥ 40 kg/m2 tijdens het gebruik van natriumoxybaat nauwlettend te worden gecontroleerd.

Circa 80% van de patiënten die tijdens klinische onderzoeken natriumoxybaat kregen, bleven CZS- stimulerende middelen gebruiken. Of dit de ademhaling ‘s nachts beïnvloedde, is niet bekend. Voordat de dosis natriumoxybaat wordt verhoogd (zierubriek 4.2), dienen de voorschrijvende artsen zich ervan bewust te zijn dat slaapapneu voorkomt bij maximaal 50% van de patiëntenmet narcolepsie.

Benzodiazepines

Gezien het mogelijk verhoogd risico op ademhalingsdepressie dient het gelijktijdig gebruikvan benzodiazepines en natriumoxybaat vermeden te worden.

Alcohol en CZS-depressiva

Het gecombineerd gebruik van alcohol, of enigander CZS-depressief geneesmiddel, met natriumoxybaat kan resulteren in een versterking van de CZS-depressieve effecten van natriumoxybaat evenals in een verhoogd risico op ademhalingsdepressie. Daarom dienen patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van alcohol in combinatie met natriumoxybaat.

Gammahydroxybutyraat (GHB) dehydrogenaseremmers

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die tegelijkertijd behandeld worden met valproaat of andere GHB-dehydrogenaseremmers, aangezien farmacokinetische enfarmacodynamische

interacties waargenomen werden bij gelijktijdige toediening van natriumoxybaat met valproaat (zie rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik gerechtvaardigd is, moet een aanpassing van de dosis overwogen worden (zierubriek 4.2). Daarenboven dienen de patiëntenrespons en verdraagbaarheid nauwkeurig gecontroleerd te worden en de dosis dient overeenkomstig aangepast te worden.

Topiramaat

Geval(len) van coma en verhoogde GHB-plasmaconcentraties zijn klinisch geobserveerd na gelijktijdige toediening van natriumoxybaat en topiramaat. Patiënten moeten daarom gewaarschuwd worden voor het gebruik van topiramaat in combinatie met natriumoxybaat (zie rubriek 4.5).

Misbruikpotentieel en afhankelijkheid

Natriumoxybaat, net als het natriumzout van GHB,is een werkzame stof met een CZS-depressieve werking en met een zeer bekend misbruikpotentieel. Voorafgaand aan de behandeling dienen artsen patiënten te beoordelen op een voorgeschiedenis van of vatbaarheid voor drugsmisbruik. Patiënten dienen routinematig te worden gecontroleerd en in geval van vermoedelijk misbruik dient de behandeling met natriumoxybaat te worden stopgezet.

Er zijn gevallen van verslaving gerapporteerd na illegaal gebruik van GHB in frequent herhaalde doses (18 tot 250 g/dag) die boven het therapeutische dosisbereik liggen. Hoewel het niet duidelijk aangetoond is dat verslaving kan optreden bij patiënten die natriumoxybaat in therapeutische doses nemen, kan deze mogelijkheid niet worden uitgesloten.

Patiënten met porfyrie

Natriumoxybaat wordt onveilig geacht bij patiënten met porfyrie, aangezien bij diereninof-vitro-systemen werd aangetoond dat het porphyrogeen is.

Neuropsychiatrische voorvallen

Patiënten kunnen verward raken tijdens de behandeling met natriumoxybaat. Als dit gebeurt, dienen zij volledig te worden geëvalueerd en dient een gepaste interventie op individuele basis te worden overwogen. Andere neuropsychiatrische voorvallen omvatten angst, psychose, paranoia, hallucinaties en agitatie. Het optreden van denkstoornissenwaaronder gedachten om gewelddadige feiten te plegen (waaronder anderen letsels toebrengen) en/of abnormaal gedrag, wanneer patiënten worden behandeld met natriumoxybaat, vereist een zorgvuldige en onmiddellijke evaluatie.

Het optreden van depressie wanneerpatiënten worden behandeld met natriumoxybaat, vereist een zorgvuldige en onmiddellijke evaluatie. Patiënten met een depressieve aandoening en/of suïcidepoging in hun anamnese, dienen extra nauwlettend te worden geobserveerd wat betreft het optreden vanepressieved symptomen tijdens het gebruik van natriumoxybaat. Het gebruik van Xyrem is gecontra-indiceerd bij een ernstige depressie (zierubriek 4.3).

Als een patiënt last krijgt van urine- of faecesincontinentie tijdens de therapie met natriumoxybaat, entdi de voorschrijvende arts vervolgonderzoeken te overwegen om onderliggende etiologieën uit te sluiten.

Er is melding gemaakt van slaapwandelen bij patiënten die in klinische onderzoeken met natriumoxybaat werden behandeld. Het is onduidelijk of sommigeof al deze aanvallen overeenkomen met echt somnambulisme (een parasomnia die zich voordoet tijdens de non-REM-slaap) of met een andere specifieke medische aandoening. Het risico op letsels of zelfbeschadiging dient in gedachten te worden gehouden bij iedere patiënt met slaapwandelen. Daarom dienen de aanvallen van slaapwandelen volledig te worden geëvalueerd en dienen passende interventies te worden overwogen.

Gebruik van natrium

 

 

Patiënten die natriumoxybaat gebruiken, hebben een extra dagelijkse

inname nvanatrium die varieert

van

0,82 g (voor een dosis Xyrem van 54,g/dag) tot 1,6 g (voor een

dosis Xyrem van9 g/dag). Bij

de

behandeling van patiënten met hartfalen, hypertensie of verminderde nierfunctie dient een dieetadvies te worden overwogen om de inname van natrium te verminderen (zierubriek 4.2).

Ouderen

Er is zeer beperkte ervaring met natriumoxybaat bij ouderen. Daarom dienen oudere patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van een gestoorde motorische en/of cognitieve functie bijet innemenh van natriumoxybaat.

Patiënten met epilepsie

Bij patiënten die werden behandeld met natriumoxybaat zijn convulsies waargenomen. Bij patiënten met epilepsie is de veiligheid en werkzaamheid van natriumoxybaat niet vastgesteld en daarom wordtgebruikhet ervan niet aangeraden.

Terugslag met tegenovergestelde effecten en onttrekkingssyndroom

De effecten van stopzetting van de behandeling met natriumoxybaat zijn niet systematisch beoordeeld in gecontroleerde klinische onderzoeken. Bij sommige patiënten kan kataplexie met een grotere frequentie terugkomen na het stopzetten van de therapie met natriumoxybaat; dit kan echter te wijten zijn aan de normale variabiliteit van de ziekte. Hoewel de ervaring in klinische onderzoeken met natriumoxybaat bij narcolepsie-/kataplexiepatiënten in therapeutische doses geen duidelijk bewijs aantoont van een onttrekkingssyndroom, werden in zeldzame gevallen voorvallen als slapeloosheid, hoofdpijn, angstgevoelens, duizeligheid, slaapstoornis, slaperigheid, hallucinatie ne psychotische stoornissen waargenomen na het stopzetten van de behandeling met GHB.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdig gebruik van alcohol met natriumoxybaat kan de CZS-depressieve werking van natriumoxybaat versterken. Patiënten dienen te worden gewaarschuwd voor het gebruik van alcoholische dranken in combinatie met natriumoxybaat.

Natriumoxybaat dient niet worden gebruikt in combinatie met kalmerende hypnotica of andere CZS- depressiva.

Kalmerende hypnotica

Onderzoeken bij gezonde volwassenen naar de geneesmiddelinteracties van natriumoxybaat (eenmalige dosis van 2,25 g) en lorazepam (eenmalige dosis van2 mg) en zolpidem tartraat (eenmalige dosis van5 mg)

toonden geen farmacokinetische interactiesaan. Na gelijktijdige toediening van natriumoxybaat (25, g) en lorazepam (2 mg) werd toegenomen slaperigheid waargenomen. De farmacodynamische interactie met zolpidem is niet vastgesteld. Wanneer hogere doses natriumoxybaat tot en met9g/dag worden gecombineerd met hogere doses hypnotica (binnen het aanbevolen doseringsbereik) kunnen farmacodynamische interacties, die verband houden metverschijnselen van onderdrukking van het centrale zenuwstelsel en/of ademhalingsdepressie, niet worden uitgesloten (zierubriek 4.3).

Tramadol

Onderzoek bij gezonde volwassenen naar de geneesmiddelinteractie van natriumoxybaat (eenmalige dosis van 2,25 g) en tramadol (eenmalige dosis van100 mg) toonde geen farmacokinetische/farmacodynamische

interactie aan. Wanneer hogeredoses natriumoxybaat tot en met9 g/dag worden gecombineerd met hogere doses opiaten (binnen het aanbevolen doseringsbereik) kunnen farmacodynamische interacties, die verband

houden met verschijnselen van onderdrukking van het centrale zenuwstelsel en/ofademhalingsdepressie, niet worden uitgesloten (zierubriek 4.3).

Antidepressiva

Onderzoeken naar geneesmiddelinteracties bij gezonde volwassenen toonden geen farmacokinetische interacties aan tussen natriumoxybaat (eenmalige dosis van 252, g) en de antidepressiva protriptyline hydrochloride (eenmalige dosis van10 mg) en duloxetine 60( mg tijdens steady state). Wanneer eenmalige doses van alleen natriumoxybaat (25, g) werden vergeleken met natriumoxybaat (2,5 g) in combinatie met duloxetine (60 mg tijdens steady state), werden geen bijkomende effecten op de slaperigheid waargenomen. Antidepressiva zijn gebruikt bij de behandeling van kataplexie. Een mogelijk additief effect van antidepressiva en natriumoxybaat kan niet worden uitgesloten. Wanneer natriumoxybaat gelijktijdig wordt toegediend met tricyclische antidepressiva neemt de kans op bijwerkingen toe.

Modafinil

Onderzoek naar geneesmiddelinteracties bij gezonde volwassenen toonde geen farmacokinetische interactie aan tussen natriumoxybaat (eenmaligedosis van 4,5 g) en modafinil (eenmalige dosis van200 mg). Natriumoxybaat werd gelijktijdig toegediend met CZS-stimulerende middelen bij circa 80% van de patiënten in klinische onderzoeken rond narcolepsie. Of dit de ademhaling ‘s nachts beïnvloedde, is niet bekend.

Omeprazole

Gelijktijdige toediening van omeprazole heeft geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van natriumoxybaat. De dosis natriumoxybaat hoeft daarom niet te worden aangepast, wanneer dit gelijktijdig wordt toegediend met protonpompremmers.

Ibuprofen

Onderzoeken naar geneesmiddelinteracties bij gezonde volwassenen toonden geen farmacokinetische interacties aan tussen natriumoxybaat en ibuprofen.

Diclofenac

Onderzoeken naar geneesmiddelinteracties bij gezonde volwassenen toonden geen farmacokinetische interacties aan tussen natriumoxybaat en diclofenac. Gelijktijdige toediening van natriumoxybaat en diclofenac bij gezonde vrijwilligers verminderde stoornissen in de aandacht die waren veroorzaakt door de toediening van enkel Xyrem, gemeten met behulp van psychometrische tests.

GHB-dehydrogenaseremmers

Aangezien natriumoxybaat gemetaboliseerd wordt door GHB-dehydrogenase is er een mogelijk risico op interactie met geneesmiddelen die dit enzym stimuleren of remmen (bijvoorbeeldvalproaat, fenytoïne of ethosuximide) (zie rubriek 4.4).

De gelijktijdige toediening van natriumoxybaat6(g per dag) en valproaat1250( mg per dag) resulteerde in een verhoging van de systemische blootstelling aan natriumoxybaat met ongeveer 25% en geensignificante

verandering in Cmax. Er werd geen effect op de farmacokinetiek van valproaat waargenomen. De resulterende farmacodynamische effecten, inclusief verhoogde stoornis in de cognitieve functie en slaperigheid, waren groter bij gelijktijdige toediening dan die waargenomen bij de toediening van elk geneesmiddel afzonderlijk. Indien gelijktijdig gebruik gerechtvaardigd is,dienen de patiëntenrespons en de verdraagbaarheid gecontroleerd te worden en de dosis indien nodig aangepast (zierubriek 4.2).

Topiramaat

Mogelijke farmacodynamische en farmacokinetische interacties kunnen niet uitgesloten worden wanneer natriumoxybaat gelijktijdig gebruikt wordt met topiramaat, aangezien klinische geval(len) van coma en verhoogde GHB-plasmaconcentraties gemeld werden bij een of meer patiënten die gelijktijdig met natriumoxybaat en topiramaat behandeld werden (zierubriek 4.4).

In-vitro-onderzoeken met gepoolde humane levermicrosomen duiden erop dat natriumoxybaat geen significant remmende werking heeft op de activiteiten van de humane iso-enzymen (zierubriek 5.2).

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Onderzoek bij dieren wijst geen teratogeniciteit uit, maar zowel in studies met ratten als konijnen werd embryonale letaliteit gezien (zierubriek 5.3).

Gegevens van een beperkt aantal zwangere vrouwen, blootgesteld in het eerste trimester van de zwangerschap, duiden op een mogelijk toegenomen risico op spontane abortus. Tot op heden zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. Beperkte gegevens afkomstig uit het tweede en derde trimester van zwangere patiënten duiden niet op misvormende of foetale/neonatale toxiciteit van natriumoxybaat.

Natriumoxybaat wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of natriumoxybaat en/of de metabolieten ervan worden uitgescheiden in de moedermelk. Aanbevolen wordt tijdens de behandeling met natriumoxybaat geen borstvoeding te geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed vannatriumoxybaat op de vruchtbaarheid. Studiesbij mannelijke en vrouwelijke ratten die blootgesteld werden aan doses GHB van maximaal1000 mg/kg/dag, hebben geen schadelijk effect op de vruchtbaarheid aangetoond.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid enhet vermogen om machines te bedienen

Natriumoxybaat heeft een belangrijke invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Gedurende tenminste 6 uur na het innemen van natriumoxybaat mogen patiënten geen activiteiten ondernemen die volledige geestelijke alertheid of motorische coördinatie vereisen, zoals het bedienen van machines of besturen van voertuigen.

Wanneer patiënten voor het eerst beginnen met het innemen van natriumoxybaat, moeten zij uiterst voorzichtig zijn met het besturen van een voertuig, het bedienen van zware machines of het uitvoeren van andere taken die gevaarlijk kunnen zijn of volledige geestelijke alertheid vereisen, totdat zij weten of dit geneesmiddel de volgende dag nog steeds enige invloed op hen heeft.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen die bij 10% tot 20% van de patiënten werden gerapporteerd, zijn duizeligheid, misselijkheid en hoofdpijn. De meest ernstige bijwerkingen zijn zelfmoordpoging, psychose, ademhalingsdepressie en convulsie.

De veiligheid en werkzaamheid van natriumoxybaat voor de behandeling van narcolepsiesymptomen is vastgesteld in vier multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met parallelle groepen bij patiënten met narcolepsie met kataplexie, met uitzondering van één studie waarbij kataplexie niet vereist was voor deelname aan het onderzoek. Twee Fase 3 en één Fase 2 dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met parallelle groepen werden uitgevoerd om de indicatie van natriumoxybaat voor fibromyalgie vast te stellen. Daarnaast werden gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde crossover onderzoeken naar geneesmiddelinteracties met ibuprofen, diclofenac en valproaat uitgevoerd bij gezonde proefpersonen, waarvan een samenvatting staat inrubriek 4.5.

Naast de bijwerkingen die gerapporteerd werden tijdens klinische studies, werden er ook bijwerkingen tijdens de post-marketingervaring gemeld. Het is niet altijd mogelijk om een betrouwbareschatting te maken van de frequentie van hun incidentie in de te behandelen populatie.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen staan gerangschikt volgens MedDRA-systeem/orgaanklasse.

Schatting van de frequentie: zeer vaak≥(1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms≥( 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbargegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen in afnemende ernst weergegeven.

Infecties en parasitaire aandoeningen

Vaak: nasofaryngitis, sinusitis

Immuunsysteemaandoeningen

Soms: overgevoeligheid

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vaak: anorexia, verminderde eetlust

Niet bekend:dehydratie, gestimuleerde eetlust

Psychische stoornissen

Vaak: depressie, kataplexie, angst, abnormale dromen, verwardheidstoestand, desoriëntatie,achtmerries, slaapwandelen, slaapstoornis, slapeloosheid, doorslaapstoornis, nervositeit

Soms: zelfmoordpoging, psychose, paranoia, hallucinatie, abnormale gedachten, agitatie, moeilijkinslapen Niet bekend:zelfmoordgedachten, moordgedachte, agressie, euforische gemoedstoestand, slaapgerelateerde eetstoornis, paniekaanval, manische en bipolaire stoornis, waanstoornis, bruxisme, prikkelbaarheid.

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak: duizeligheid, hoofdpijn

Vaak: slaapverlamming, somnolentie, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, sedatie, dysgeusie

Soms: myoclonie, amnesie, restless legs syndroom Niet bekend:convulsie, bewustzijnsverlies, dyskinesie

Oogaandoeningen

Vaak: wazig zien

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Vaak: vertigo

Niet bekend:tinnitus

Hartaandoeningen

Vaak: hartkloppingen

Bloedvataandoeningen

Vaak: hypertensie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak: dyspnoe, snurken, verstopte neus

Niet bekend:ademhalingsdepressie, slaapapneu

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak: misselijkheid (frequentie is hoger bij vrouwen dan bij mannen)

Vaak: braken, diarree, pijn in de bovenbuik

Soms: faecesincontinentie

Niet bekend:droge mond

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak: hyperhidrose, huiduitslag

Niet bekend:urticaria, angio-oedeem

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak: artralgie, spierspasmen, rugpijn

Nier- en urinewegaandoeningen

Vaak: enuresis nocturna, urine-incontinentie

Niet bekend:pollakisurie, dringende urinelozing

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak : asthenie, vermoeidheid, dronken gevoel, perifeer oedeem

Onderzoeken

Vaak: verhoogde bloeddruk, gewichtsverlies

Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties

Vaak: vallen

Omschrijving bijzondere bijwerkingen

Bij sommige patiënten kan kataplexie met een grotere frequentie terugkomen na het stopzetten van de therapie met natriumoxybaat; dit kan echter te wijten zijn aan de normale variabiliteit van de ziekte. Hoewel de ervaring in klinische onderzoeken met natriumoxybaat bij narcolepsie-/kataplexiepatiënten in

therapeutische doses geen duidelijk bewijs aantoont van een ontwenningssyndroom,werden in zeldzame gevallen bijwerkingen als slapeloosheid, hoofdpijn, angstgevoelens, duizeligheid, slaapstoornis, slaperigheid, hallucinatie en psychotische stoornissen waargenomen na het stopzetten van de behandeling met GHB.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszor wordt verzocht allevermoedelijke bijwerkingen te meldenvia het nationale meldsysteem zoals vermeld iaanhangselnV.

4.9 Overdosering

Informatie over tekenen en symptomen in samenhang met een overdosis natriumoxybaat is beperkt. De meeste gegevens komen voort uit het illegale gebruik van GHB. Natriumoxybaat is het natriumzout van GHB. Voorvallen in samenhang met een ontwenningssyndroom zijn waargenomen buiten het therapeutische bereik.

Symptomen

Patiënten hebben diverse gradaties van verlaagd bewustzijn vertoond die snel kunnen fluctueren tussen een verwarde, geagiteerde strijdlustige staat met ataxie en coma. Braken (zelfs bij gestoord bewustzijn), diaforese, hoofdpijn en gestoorde psychomotorische vaardigheden kunnen worden waargenomen. Er is melding gemaakt van wazig zien. Een toenemende diepte van de coma is waargenomen bij hogere doses. Er is melding gemaakt van myoclonie en tonisch-clonische aanvallen. Er is melding gemaakt van compromittering in de snelheid en diepte van de ademhaling en van levensbedreigende

ademhalingsdepressie, die intubatie en ventilatie noodzakelijk maakte. Cheyne-Stokes ademhaling en apnoe zijn waargenomen. Bewusteloosheid kan gepaard gaan met bradycardie en hypothermie, evenals spierhypotonie, echter de peesreflexen blijvenintact. Bradycardie reageert goed op intraveneuze toediening van atropine.

Behandeling

Een maagspoeling kan worden overwogen, als het vermoeden van gelijktijdig ingenomen middelen bestaat. Aangezien braken kan voorkomen in combinatie met een gestoord bewustzijn, kan een juiste houding (liggend op de linkerzij) en bescherming van de luchtweg door intubatie gerechtvaardigd zijn. Hoewel bij

patiënten in diepe coma de kokhalsreflex afwezig kan zijn, kunnen zelfs bewusteloze patiënten zich verzetten tegen intubatie en dient een snel opeenvolgende inductie (zonder het gebruik van een sedativum) te worden overwogen.

Van toediening van flumazenil kan geen omkering van de CZS-depressieve werking van natriumoxybaat worden verwacht. Er is onvoldoende bewijs om hetebruikg van naloxone aan te bevelen bij de behandeling van overdosering met GHB. Het gebruik van hemodialyse en andere vormen van extracorperale geneesmiddelverwijdering is niet onderzocht bij een overdosis natriumoxybaat. Echter, vanwege het snelle metabolisme van natriumoxybaat zijn deze maatregelen niet gerechtvaardigd.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: overige middelen voor het centraal zenuwstelsel, ATC-code: N07XX04.

Natriumoxybaat is een CZS-depressivum dat bij patiënten met narcolepsie buitengewone slaperigheid overdag en kataplexie vermindert en de architectuur van de slaap verbetert, waardoor de gefragmenteerde nachtelijke slaap vermindert. Het precieze mechanisme waardoor triumoxybaatna een effect heeft is niet bekend. Men denkt echter dat natriumoxybaat werkt door de slaap met langzame (delta) golven te bevorderen en de nachtslaap te versterken. Wanneer natriumoxybaat wordt toegediend vóór de nachtrust, worden de fasen 3 en4 van de slaap en de slaaplatentie verhoogd, terwijl de frequentie van SOREMP’s

(sleep onset REM-perioden) wordt verminderd. Andere mechanismen, die tot nu toe nog niet zijn opgehelderd, kunnen er ook bijbetrokken zijn. In de database van het klinisch onderzoek bleef meer dan 80% van de patiënten gelijktijdig stimulerende middelen gebruiken.

De werkzaamheid van natriumoxybaat voor de behandeling van symptomen van narcolepsie is vastgesteld in vier multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met parallelle groepen (Onderzoeken 1, 2, 3 en 4) bij patiënten met narcolepsie met kataplexie, met uitzonderingonderzoekvan 2, waarbij kataplexie niet vereist was voor deelname aan het onderzoek. Gelijktijdig gebruik van stimulerende middelen was in alle onderzoeken toegestaan (behalve tijdens de periode van actieve behandeling in onderzoek 2); het gebruik van antidepressiva werd in alle onderzoeken, met uitzondering vanonderzoek 2, stopgezet voordat de actieve behandeling begon. Inelk onderzoek werd de dagelijkse dosis over twee gelijke doses verdeeld. ’s Avonds werd de eerste dosis ingenomen bij het naar bed gaan, de tweede dosis werd 2,5

tot 4 uur later ingenomen.

Tabel 1 Overzicht van klinische onderzoeken waarin natriumoxybaat werd gebruikt voor de behandeling van narcolepsie

Onderzoek

Primaire

N=

Secundaire werkzaamheid

Duur

Actieve

 

werkzaamheid

 

 

 

behandeling en

 

 

 

 

 

dosis (g/d)

 

 

 

 

 

 

Onderzoek 1

EDS (ESS); CGIc

MWT/Slaaparchitectuur/

8 weken

Xyrem 4,5 - 9

 

 

 

Kataplexie/Naps/FOSQ

 

 

 

 

 

 

 

 

Onderzoek 2

EDS (MWT)

Slaaparchitectuur/

8 weken

Xyrem 6 - 9

 

 

 

ESS/CGIc/Naps

 

Modafinil 200 -

 

 

 

 

 

600 mg

 

 

 

 

 

 

Onderzoek 3

Kataplexie

EDS (ESS)/CGIc/Naps

4 weken

Xyrem 3 - 9

 

 

 

 

 

 

Onderzoek 4

Kataplexie

Geen

4 weken

Xyrem 3 - 9

 

 

 

 

 

 

EDS – Excessive daytime sleepiness; ES – Epworth Sleepiness Scale; MWT– Maintenance of Wakefulness Test; Naps– aantal onbedoelde slaapjes overdag; CGIc– Clinical Global Impression of Change; FOSQ – Functional Outcomes of Sleep Questionnaire

Aan onderzoek 1 namen, met een instelperiode van1 week, 246 patiënten met narcolepsie deel. De primaire parameter voor vaststelling van de werkzaamheid was de verandering in buitengewone slaperigheid overdag, gemeten met behulp van de Epworth Sleepiness Scale (ESS), en de verandering in de totale vaernstde narcolepsieverschijnselen bij de patiënt, door de onderzoeker gemeten met behulp van de Clinical Global Impression of Change (CGI-c).

Tabel 2

ESS-overzicht in Onderzoek 1

 

 

 

 

Epworth Sleepiness Scale (ESS; bereik-24)0

 

Dosisgroep [g/d (n)]

Basislijn

Eindpunt

Mediane verandering

Verandering t.o.v.

 

 

 

 

t.o.v. basislijn

basislijn vergeleken met

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

(p-waarde)

Placebo (60)

 

17,3

16,7

-0,5

-

4,5 (68)

 

17,5

15,7

-1,0

0,119

6 (63)

 

17,9

15,3

-2,0

0,001

9 (55)

 

17,9

13,1

-2,0

< 0,001

Tabel 3

CGI-c-overzicht in Onderzoek 1

 

 

 

Clinical Global Impressions of Change (CGI-c)

 

Dosisgroep [g/d (n)]

Responders*

Verandering t.o.v. basislijn

 

 

 

N (%)

vergeleken met placebo

 

 

 

 

 

(p-waarde)

Placebo (60)

 

(21,7)

-

4,5 (68)

 

(47,1)

0,002

(63)

 

(47,6)

< 0,001

(55)

 

(54,4)

< 0,001

* De CGI-c-gegevens werden geanalyseerd door responders te definiëren als die patiënten die zeer veel of veel verbeterden.

In Onderzoek 2 werden de effecten van oraal toegediend natriumoxybaat, modafinil en natriumoxybaat + modafinil vergeleken met placebo bij de behandeling van slaperigheid overdag bij narcolepsie. Tijdens de 8 weken durende dubbelblinde periode gebruikten de patiënten hun vaste dosis modafinil of een equivalente

placebodosis. In de

eerste4 weken bedroeg de dosis natriumoxybaat of

de equivalente placebodosis6 g/dag

en werd verhoogd

naar9 g/dag gedurende deresterende 4 weken. De

primaire parameter voor vaststelling

van de werkzaamheid was buitengewone slaperigheid overdag, gemeten aan de hand van objectieve respons in MWT.

Tabel 4

MWT-overzicht Onderzoek 2

 

 

 

 

 

ONDERZOEK 2

 

Dosisgroep

Basislijn

Eindpunt

Gemiddelde

Eindpunt vergeleken met

 

 

 

 

verandering t.o.v.

placebo

 

 

 

 

basislijn

 

Placebo (56)

 

9,9

6,9

-2,7

-

Natriumoxybaat (55)

11,5

11.3

0,16

<0,001

Modafinil (63)

10,5

9.8

-0,6

0,004

Natriumoxybaat +

10,4

12,7

2,3

<0,001

Modafinil (57)

 

 

 

 

Bij begin van onderzoek 3 namen136 patiënten met narcolepsie en matige tot ernstige kataplexie (mediaan: 21 kataplexie-aanvallen per week) deel. De primaire parameter voor vaststelling van de kzaamheidwer was de frequentie van de kataplexie aanvallen.

Tabel 5

Samenvatting resultaten Onderzoek 3

 

 

Dosering

 

Aantal patiënten

 

Kataplexie-aanvallen

 

 

Onderzoek 3

Basislijn

Mediane

Verandering t.o.v.

 

 

 

 

 

verandering t.o.v.

basislijn vergeleken

 

 

 

 

 

basislijn

met placebo

 

 

 

 

 

 

(p-waarde)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaanwaarde aantal aanvallen/week

 

 

 

 

 

 

Placebo

20,5

-4

-

3,0 g/dag

20,0

-7

0,5235

6,0 g/dag

23,0

-10

0,0529

9,0 g/dag

23,5

-16

0,0008

Aan Onderzoek 4 namen55 narcoleptische patiënten deel, die gedurende 7 tot44 maanden natriumoxybaat hadden gebruikt (open-label). De patiënten werden gerandomiseerd in een groep waarbij de behandeling met natriumoxybaat in hun vaste dosis werd voortgezet, of in een placebogroepOnderzoek. 4 was opgezet met

het specifieke doel om het behoudvan de werkzaamheid van natriumoxybaat na langdurig gebruik te beoordelen. In dit onderzoek was deprimaire parameter voor vaststelling van de werkzaamheid de frequentie van de kataplexie-aanvallen.

Tabel 6

Samenvatting van de resultaten van Onderzoek 4

 

Behandelingsgroep

Aantal patiënten

 

Kataplexie-aanvallen

 

Onderzoek 4

Basislijn

Mediane

Verandering t.o.v.

 

 

 

 

verandering t.o.v.

basislijn vergeleken

 

 

 

 

basislijn

met placebo

 

 

 

 

 

(p-waarde)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaanwaarde aantal aanvallen/twee weken

Placebo

 

4,0

21,0

-

Natriumoxybaat

1,9

p< 0,001

In Onderzoek 4 bleek de numerieke respons voor patiënten die 6 tot9 g/dag kregen vergelijkbaar, maar bij patiënten die minder dan6 g/dag kregen, werd geen effect gezien.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Natriumoxybaat wordt na orale toediening snel en bijna volledig geabsorbeerd; de absorptie wordt vertraagd en verminderd door een zeer vetrijke maaltijd. Het wordt voornamelijk door metabolisering geëlimineerd met een halfwaardetijd van 0,5 tot1 uur. De farmacokinetiek isniet-lineair, waarbij het gebied onder de plasmaconcentratiecurve (AUC) versus tijdcurve met het 3,8-voudige toeneemt als de dosis wordt verdubbeld van 4,5 g naar 9 g. De farmacokinetiek verandert niet door herhaalde dosering.

Absorptie

Na orale toediening wordt natriumoxybaat snel geabsorbeerd met een absolute biologische beschikbaarheid van

e

e

ongeveer 88%. De gemiddelde piekplasmaconcentraties (1 en 2 piek) na toediening van een dagelijkse dosis

van 9 g verdeeld over twee gelijke doses die vier uur nalkaare

werden gegeven, waren respectievelijk 78 en

142 μg/ml. In acht farmacokinetische onderzoeken varieerde de gemiddelde tijd tot piekplasmaconcentratie

(Tmax) van 0,5 tot2 uur. Na orale toediening nemen bij een toenemende dosis de plasmaconcentratiesan v natriumoxybaat meer dan evenredig toe. Eenmalige doses hoger dan5 4,g zijn niet onderzocht. Toediening van

natriumoxybaat direct na een zeer vetrijke maaltijd resulteerde in een vertraagde absorptie (gemiddelde

Tmax

steeg van 0,75 uur tot 2,0 uur) en en verlaging van de piekplasmaconcentratie met een gemiddelde van

(Cmax)

58 en van de systemische blootstelling (AUC) met 37.

Distributie

Natriumoxybaat is een hydrofiele verbinding met een schijnbaar verdelingsvolume dat gemiddeld -190 384 ml/kg bedraagt. Bij concentraties natriumoxybaat tussen 3 en300 μg/ml wordt minder dan1% gebonden aan plasmaproteïnen.

Biotransformatie

Onderzoek bij dieren wijst erop dat metabolisatie de voornaamste eliminatieweg voor natriumoxybaat is, waarbij kooldioxide en water wordt geproduceerd via de citroenzuur- (Krebs) cyclus en secundair doorβ-

+

oxidatie. Bij de primaire weg is een cytosolisch NADP-gekoppeld enzym betrokken, GHB-dehydrogenase, dat de conversie van natriumoxybaat naar succinaat semialdehyde katalyseert, dat daarna wordt gebiotransformeerd naar butaandizuur door het enzym succinaat semialdehyde dehydrogenase. Butaandizuur

komt in de Krebs-cyclus waar het wordt gemetaboliseerd tot kooldioxide en water. Een tweede mitochondriaal oxidoreductase enzym, een transhydrogenase, katalyseert ook de conversie naar succinaat semialdehyde in aanwezigheid van α-ketoglutaraat. Een andere weg van biotransformatie omvatβ-oxidatie via 3,4-dihydroxybutyraat naar Acetyl CoA, dat ook in de citroenzuurcyclus komt en resulteert in de vorming van kooldioxide en water. Er zijn geen actieve metabolietenstgesteldva .

In-vitro-onderzoeken met gepoolde humane levermicrosomen duiden erop dat natriumoxybaat tot een concentratie van 3 mM (378 μg/ml) geen significante remmende werking heeft op de activiteiten van de humane iso-enzymen: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A. Deze niveaus zijn aanzienlijk hoger dan niveaus die worden bereikt met therapeutische doses.

Eliminatie

De klaring van natriumoxybaat gebeurt bijna helemaal door biotransformatie naar kooldioxide, wat vervolgens door expiratie wordtgeëlimineerd. Gemiddeld verschijnt binnen 6 tot8 uur na dosering minder dan 5% ongewijzigd geneesmiddel in menselijke urine. Uitscheiding in de ontlasting is verwaarloosbaar.

Ouderen

Bij een beperkt aantal patiënten ouder dan65 jaar was de farmacokinetiek van natriumoxybaat niet verschillend van die bij patiënten jonger dan65 jaar.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van natriumoxybaat bij pediatrische patiënten jonger dan18 jaar is nietonderzocht.

Nierfunctiestoornis

Aangezien de nieren geenbelangrijke rol spelen bij het uitscheiden van natriumoxybaat, is er geen farmacokinetisch onderzoek gedaan bij patiënten met renale dysfunctie; er zou geen effect van de nierfunctie op de farmacokinetiek van natriumoxybaat te verwachten zijn.

Leverfunctiestoornis

Natriumoxybaat ondergaat een significant presystemisch (hepatisch first-pass) metabolisme. Na een eenmalige orale dosis van25 mg/kg, waren bij patiënten met cirrose de AUC-waarden verdubbeld, met een schijnbare orale klaring die was gedaald van9,1 bij gezonde volwassenen naar respectievelijk 4,5 en

4,1 ml/min/kg bij patiënten in Categorie A (zonder ascites) en Categorie C (met ascites). De eliminatiehalfwaardetijd was significant langer bij patiënten in Categorie C en Categorie A dan bij

proefpersonen in de controlegroep (gemiddelde van 59 en 32 versus22 minuten). De begindosis dient te

worden gehalveerd bij alle patiënten met een leverfunctiestoornis en de respons op dosisverhogingen dient nauwlettend te wordengeobserveerd (zie rubriek 4.2).

Ras

Het effect van het ras op het metabolisme van natriumoxybaat is niet onderzocht.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Herhaalde toediening van natriumoxybaat aan ratten90( dagen en 26 weken) en honden

(52 weken) leverde geen ignificantes bevindingen op voor wat betreft klinische chemie en micro-- en macro- pathologie. Klinische verschijnselen die aan de behandeling werden toegeschreven, betroffen hoofdzakelijk sedatie, verminderde voedselinname en secundaire veranderingen in hetlichaamsgewicht, gewichtstoename of orgaangewicht. De doses waarbij bij ratten en honden geen effect werd gezien (NOEL), waren lager (~50%) dan bij de mens. Inin-vitro- en in-vivo-assays was natriumoxybaat niet-mutageen en niet-clastogeen.

Gamma butyrolacton (GBL), een pro-drug van GHB, getest in vergelijkbare concentraties met die voor de mens te verwachten zijn (1,21-1,64 maal), is door het NTP (National Toxicology Program) als niet- carcinogeen bij ratten, en twijfelachtig carcinogeen bij muizengeclassificeerd, wegens een geringe toename van het aantal feochromocytomen. Vanwege de hoge mortaliteit in de hoge dosis-groep was

deze verhoging echter niet goed te interpreteren. In een onderzoek naar de carcinogeniteit van oxybaat bij ratten werden geen tumoren gezien die met het middel in verband konden worden gebracht.

GHB had geen effect op het paargedrag, de algehele vruchtbaarheid of de spermaparameters en was bij ratten niet toxisch voor embryo en foetus bij blootstelling aan doses 1000tot mg/kg/dag (1,64 maal de blootstelling

bij mensen, berekend voor niet-zwangere dieren). De perinatale mortaliteit was verhoogd en het gemiddelde gewicht van de jongen daalde tijdens de lactatieperiode bij1-dierenF die een hoge dosis kregen. Er kon geen verband worden vastgesteld tussen deze effecten op de ontwikkeling en toxiciteit bij de moeder. Bij konijnen werd een geringe foetotoxiciteit gezien.

Uit geneesmiddeldiscriminatie-studies blijkt dat GHB een unieke discriminatoire prikkel geeft, die in bepaalde opzichten vergelijkbaar is met die van alcohol, morfine en sommige GABA-mimetica. Zelftoedieningsstudies met ratten, muizen en apen leverden tegenstrijdige resultaten op; gewenning aan GHB en kruisgewenning aan alcohol en baclofen is bij knaagdierenduidelijk aangetoond.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Gezuiverd water

Appelzuur voor bijstellen pH

Natriumhydroxide voor bijstellen pH

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen.

6.3Houdbaarheid

5 jaar.

Na eerste opening:40 dagen.

Na verdunning in de maatbekertjes, dient het preparaat binnen24 uur te worden gebruikt.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarvoorschriften.

Voor de bewaarcondities na eerste opening van het geneesmiddel, zierubriek 6.3.

Voor de bewaarcondities na verdunning van het geneesmiddel, zierubriek 6.3.

6.5Aard en inhoud van de verpakking en speciale benodigdheden voor gebruik

180 ml oplossing in eenamberkleurige ovale PET-fles van 240 ml die wordt geleverd met een afsluitende plastic folie en met een kindveilige sluiting van HDPE/polypropyleen met een binnenvoering van cellulosekarton.

Iedere doos bevat één fles, een indruk-fles-adapter bestaande uit een LDPEbottle-well houder, een Silastic biomedisch ETR elastomeer ventiel, een acrylonitril-butadieen-styreen-terpolymer ventielhouder en een lagedruk polyethyleen (LDPE) slang, een doseerhulpmiddel (polypropyleen spuit) met maatverdeling, twee polypropyleen maatbekertjes en twee HDPE kindveilige schroefdoppen.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

UCB Pharma Ltd

208 Bath Road

Slough

Berkshire

SL1 3WE

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNIN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/05/312/001

9.DATUM VAN EERSTE VERLENINGVAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening vande vergunning: 13 oktober 2005

Datum van laatste verlenging: 8 september 2015

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld