Capecitabine Teva (capecitabine) – Preparatomtale - L01BC06

1.LEGEMIDLETS NAVN

Capecitabine Teva 150 mg filmdrasjerte tabletter.

Capecitabine Teva 500 mg filmdrasjerte tabletter.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Capecitabine Teva 150 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjert tablett inneholder 150 mg kapecitabin

Capecitabine Teva 500 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjert tablett inneholder 500 mg kapecitabin

Hjelpestoff med kjent effekt

Capecitabine Teva 150 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjert tablett inneholder 15,6 mg laktose

Capecitabine Teva 500 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjert tablett inneholder 52,0 mg laktose

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett.

Capecitabine Teva 150 mg filmdrasjerte tabletter

De filmdrasjerte tablettene er ovale, bikonvekse, lys ferskenfargede tabletter, 11,5 mm x 5,4 mm med inskripsjon “C” på den ene siden og “150” på den andre siden.

Capecitabine Teva 500 mg filmdrasjerte tabletter

De filmdrasjerte tablettene er ovale, bikonvekse, lys ferskenfargede tabletter, 16,0 mm x 8,5 mm med inskripsjon “C” på den ene siden og “500” på den andre siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Capecitabine Teva er indisert som behandling for:

-som adjuvant behandling etter kirurgi hos pasienter med stadium III (Duke’s stadium C) kolonkreft (se pkt. 5.1).

-metastaserende kolorektalkreft (se pkt. 5.1).

-førstelinjebehandling ved fremskreden ventrikkelkreft i kombinasjon med et platinum-basert regime (se pkt. 5.1).

-i kombinasjon med docetaksel (se pkt. 5.1) for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft når behandling med cytotoksisk kjemoterapi har feilet. Tidligere behandling skal ha inkludert et antracyklin.

-som monoterapi for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastatisk brystkreft hvor kjemoterapi med taksaner og et kjemoterapeutisk behandlingsregime som inneholder

antracykliner har sviktet eller for dem pasienter hvor videre antracyklinbehandling ikke er indisert.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Capecitabine Teva skal kun forskrives av en kvalifisert lege med erfaring i bruk av antineoplastiske legemidler. Nøye overvåking under den første behandlingssyklusen anbefales for alle pasienter.

Behandlingen bør avbrytes hvis sykdommen forverres eller ikke-tolererbare bivirkninger observeres. Beregning av standard dose og redusert dose i forhold til kroppsoverflate for startdoser av Capecitabine Teva på henholdsvis 1250 mg/m² og 1000 mg/m² er angitt i tabell 1 og 2.

Dosering

Anbefalt dosering (se pkt. 5.1).

Monoterapi

Kolon-, kolorektal- og brystkreft

Som monoterapi for capecitabine ved adjuvant behandling av kolonkreft, ved behandling av metastaserende kolorektalkreft, eller ved lokalavansert eller metastaserende brystkreft er anbefalt startdose 1250 mg/m2 gitt to ganger daglig (morgen og kveld; ekvivalent med 2500 mg/m2 total daglig dose) i 14 dager fulgt av 7 dagers opphold. Adjuvant behandling for pasienter med type III kolonkreft er anbefalt i totalt 6 måneder.

Kombinasjonsbehandling

Kolon-, kolorektal- og ventrikkelkreft

Ved kombinasjonsbehandling bør den anbefalte startdosen av kapecitabin reduseres til

800-1000 mg/m2 når det gis to ganger daglig i 14 dager etterfulgt av en 7 dagers hvileperiode, eller til 625 mg/m2 to ganger daglig når det gis kontinuerlig (se pkt. 5.1). I kombinasjon med irinotekan, er anbefalt startdose 800 mg/m2 ved administrasjon to ganger daglig i 14 dager fulgt av en 7 dagers hvileperiode kombinert med irinotekan 200 mg/m2 på dag 1. Inkludering av bevacizumab i et kombinasjonsregime påvirker ikke startdosen av kapecitabin. Premedisinering for å opprettholde adekvat hydrering og anti-emese i samsvar med preparatomtalen for cisplatin bør startes opp før det gis cisplatin for pasienter som får kapecitabin pluss cisplatin i kombinasjon. Premedisinering med antiemetika i samsvar med preparatomtalen for oksaliplatin anbefales for pasienter som får kapecitabin pluss oksaliplatin i kombinasjon. Adjuvant behandling hos pasienter med stadium III kolonkreft anbefales med en varighet på 6 måneder.

Brystkreft

I kombinasjon med docetaksel er anbefalt dose kapecitabin ved behandling av metastatisk brystkreft 1250 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager fulgt av en 7 dagers hvileperiode, kombinert med docetaksel gitt i dosen 75 mg/m2 som 1 times intravenøs infusjon hver 3. uke. Premedisinering med et oralt kortikosteroid som deksametason i samsvar med preparatomtalen for docetaksel, bør startes opp før docetaksel gis, for pasienter som får kapecitabin pluss docetaksel i kombinasjon.

Capecitabine Teva doseberegninger

Tabell 1 Doseberegninger av standard dose og redusert dose i forhold til kroppsoverflate, for startdoser med kapecitabin på 1250 mg/m2

Dosenivå 1250 mg/m2 (to ganger daglig)

Tabell 2 Beregninger av standard dose og redusert dose i forhold til kroppsoverflate for startdose med kapecitabin på 1000 mg/m2

Dosenivå 1000 mg/m2 (to ganger daglig)

Dosejusteringer under behandlingen Generelt

Bivirkninger på grunn av bruk av kapecitabin kan behandles ved symptomatisk behandling og/eller ved modifisering av dosen (behandlingsavbrudd eller dosereduksjon). Når dosen er blitt redusert, bør den ikke økes på et senere tidspunkt. For de bivirkninger som behandlende lege vurderer som lite sannsynlig at de kan bli alvorlige eller livstruende, f.eks. alopesi, endret smak, negleforandringer, kan behandlingen fortsette med samme dose uten reduksjon eller avbrudd. Pasienter som tar kapecitabin bør informeres om nødvendigheten av umiddelbart å avbryte behandlingen hvis det oppstår bivirkninger av moderat eller alvorlig grad. Kapecitabin-doser som er utelatt på grunn av bivirkninger skal ikke erstattes. Følgende er anbefalte dosejusteringer ved bivirkninger:

Tabell 3 Skjema for dosereduksjon av kapecitabin (3 ukers syklus eller kontinuerlig behandling)

*I henhold til National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (versjon 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) i Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versjon 4.0. For hånd-fot syndrom og hyperbilirubinemi, se pkt. 4.4.

Hematologi

Pasienter med baseline antall nøytrofile < 1,5 x 109/l og/eller antall trombocytter < 100 x 109/l bør ikke behandles med kapecitabin. Hvis ikke-planlagte laboratorieprøver i en behandlingssyklus viser at antall nøytrofile synker til under 1,0 x 109/l eller at antall blodplater synker til under 75 x 109/l, skal behandlingen med kapecitabin avbrytes.

Dosemodifikasjoner ved toksisitet når kapecitabin brukes i en 3-ukers syklus i kombinasjon med andre legemidler

Dosemodifisering ved toksisitet når kapecitabin brukes i en 3-ukers syklus i kombinasjon med andre legemidler bør gjøres i henhold til tabell 3 ovenfor for kapecitabin og i henhold til gjeldende preparatomtale for det andre legemidlet(ene).

Hvis det er indikasjon for at behandling med enten kapecitabin eller det andre legemidlet(ene) bør utsettes ved begynnelsen av en behandlingssyklus, bør administrasjonen av alle legemidlene utsettes inntil kravene er oppfylt for at alle legemidlene kan gjenopptas.

Hvis det under en behandlingssyklus oppstår toksiske reaksjoner som vurderes av behandlende lege ikke å være relatert til kapecitabin, skal behandling med kapecitabin fortsettes og dosen av det andre legemidlet justeres i henhold til aktuell preparatomtale.

Hvis det andre legemidlet må stoppes permanent kan kapecitabin-behandlingen gjenopptas når kravene for gjenopptak av kapecitabin er oppfylt.

Dette rådet gjelder for alle indikasjoner og for alle spesielle pasientgrupper.

Dosemodifikasjoner ved toksisitet når kapecitabin brukes kontinuerlig i kombinasjon med andre legemidler

Dosemodifikasjoner ved toksisitet når kapecitabin brukes kontinuerlig i kombinasjon med andre legemidler gjøres i henhold til tabell 3 ovenfor for kapecitabin og i henhold til gjeldende preparatomtale for det andre legemidlet/legemidlene.

Dosejusteringer for spesielle pasientgrupper

Nedsatt leverfunksjon

Det er ikke tilgjengelig tilstrekkelige data om sikkerhet og effekt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon til å kunne gi anbefaling om dosejustering. Ingen informasjon er tilgjengelig angående nedsatt leverfunksjon på grunn av cirrhose eller hepatitt.

Nedsatt nyrefunksjon

Kapecitabin er kontraindisert hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance under 30 ml/min [Cockroft og Gault] før behandlingen). Forekomsten av grad 3 eller 4 bivirkninger hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance 30-50 ml/min før behandlingen) er økt sammenlignet med den totale populasjonen. Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon før behandlingen, anbefales en dosereduksjon til 75 % av en startdose på 1250 mg/m2. Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon før behandlingen er det ikke nødvendig å redusere dosen når startdosen er 1000 mg/m2. Hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance 51-80 ml/min før behandlingen) anbefales ikke justering av startdosen. Nøye oppfølging og umiddelbart behandlingsavbrudd anbefales hvis pasienten utvikler en grad 2, 3 eller 4 bivirkning under behandling og påfølgende dosejustering som beskrevet i ovenstående tabell 3. Hvis beregnet kreatinin clearance synker til en verdi under 30 ml/min under behandling, skal Capecitabine Teva seponeres. Disse anbefalingene for dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon gjelder både monoterapi og kombinasjonsterapi (se også pkt. ”Eldre” under).

Eldre

Ved kapecitabin som monoterapi er justering av startdosen ikke nødvendig. Imidlertid var behandlingsrelaterte bivirkninger grad 3 og 4 mer frekvente hos pasienter ≥60 år sammenliknet med yngre pasienter.

Når kapecitabin ble brukt i kombinasjon med andre legemidler, opplevde eldre pasienter (>65 år) flere bivirkninger grad 3 og grad 4, inkludert slike som førte til seponering, sammenliknet med yngre pasienter. Nøye oppfølging av pasienter ≥60 år anbefales.

I kombinasjon med docetaksel: det ble observert økt forekomst av behandlingsrelaterte bivirkninger grad 3 eller 4 og behandlingsrelaterte alvorlige bivirkninger hos pasienter på 60 år

og over (se pkt. 5.1). Det anbefales en reduksjon av startdosen med kapecitabin til 75 % (950 mg/m2 to ganger daglig) hos pasienter på 60 år og eldre. Hvis ingen bivirkninger

observeres hos pasienter ≥60 år som behandles med en redusert startdose kapecitabin i kombinasjon med docetaksel, kan kapecitabindosen økes forsiktig til 1250 mg/m2 to ganger daglig.

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke kapecitabin i den pediatriske populasjonen ved indikasjonene kolon-, kolorektal-, ventrikkel- og brystkreft.

Administrasjonsmåte

Capecitabine Teva filmdrasjerte tabletter skal svelges hele med vann innen 30 minutter etter et måltid.

4.3Kontraindikasjoner

overfølsomhet overfor kapecitabin eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 eller fluorouracil.

tidligere alvorlige og uventede reaksjoner på behandling med fluoropyrimidin.

hos pasienter med kjent, total mangel på dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD)-aktivitet (se pkt. 4.4).

ved graviditet og amming.

hos pasienter med alvorlig leukopeni, nøytropeni eller trombocytopeni.

hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon.

hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance under 30 ml/min).

behandling med sorivudin eller kjemisk relaterte analoger, slik som brivudin(se pkt. 4.5).

hvis det foreligger kontraindikasjoner for noen av legemidlene i kombinasjonsregimet, skal det legemidlet ikke brukes.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Dosebegrensende toksisitet

Dosebegrensende toksisitet omfatter diaré, abdominale smerter, kvalme, stomatitt og hånd-fot syndrom (hånd-fot hudreaksjon, palmar-plantar erytrodysestesi). De fleste bivirkningene er reversible og krever ikke permanent seponering av behandlingen selv om doser kan måtte utelates eller reduseres.

Diaré

Pasienter med alvorlig diare bør følges nøye og gis væske- og elektrolytterstatning hvis de blir dehydrerte. Standard behandling for diaré (f.eks. loperamid) kan benyttes. NCIC CTC grad 2 diaré er definert som en økning på 4-6 avføringer/dag eller nattlig avføring, grad 3 diaré som en økning på 7-9 avføringer/dag eller inkontinens og malabsorpsjon. Grad 4 diaré er en økning på ≥ 10 avføringer/dag eller voldsom blodig diaré eller behov for parenteral støtteterapi. Dosereduksjon skal foretas om nødvendig (se pkt. 4.2).

Dehydrering

Dehydrering skal forebygges eller korrigeres i starten. Pasienter med anoreksi, asteni, kvalme, oppkast eller diaré kan raskt bli dehydrerte. Dehydrering kan forårsake akutt nyresvikt, spesielt hos pasienter med pre-eksisterende svekket nyrefunksjon eller hvis kapecitabin gis samtidig med legemidler som er kjent å være nefrotoksiske. Akutt nyresvikt som følge av dehydrering kan potensielt være dødelig. Hvis dehydrering grad 2 (eller høyere) oppstår, skal kapecitabin-behandlingen umiddelbart avbrytes og dehydreringen korrigeres. Behandlingen skal ikke startes igjen før pasienten er rehydrert og alle utløsende årsaker er korrigerte eller kontrollerte. Dosejusteringer bør om nødvendig foretas for den utløsende bivirkningen (se pkt. 4.2).

Hånd-fot syndrom

Hånd-fot syndrom også kjent som hånd-fot hudreaksjon eller palmar-plantar erytrodysestesi eller kjemoterapi-indusert ekstremitets-erytem. Grad 1 hånd-fot syndrom er definert som nummenhet, dysestesi/parestesi, prikking, smertefri hevelse eller erytem på hender og/eller føtter og/eller ubehag som ikke forstyrrer pasientens normale aktiviteter.

Grad 2 hånd-fot syndrom er smertefullt erytem og hevelse i hender og/eller føtter og/eller ubehag som påvirker pasientens daglige aktiviteter.

Grad 3 hånd-fot syndrom er fuktig hudavskalling, sårdannelse, blemmer og sterke smerter i hender og/eller føtter og/eller sterkt ubehag som gjør at pasienten er ute av stand til å arbeide eller utføre daglige aktiviteter. Vedvarende eller alvorlig hånd-fot syndrom (grad 2 og over) kan til slutt medføre tap av fingeravtrykk som kan påvirke identifikasjon av pasienten. Hvis grad 2 eller 3 av hånd-fot syndromet forekommer, bør behandlingen med kapecitabin avbrytes til symptomene er gått tilbake eller redusert i intensitet til grad 1. Etter grad 3 hånd-fot syndrom, bør etterfølgende doser med kapecitabin reduseres. Når kapecitabin og cisplatin brukes i kombinasjon anbefales ikke bruk av vitamin B6 (pyridoxin) som symptomatisk eller sekundærprofylaktisk behandling av hånd-fot syndrom, på grunn av publiserte rapporter som antyder at det kan redusere effekten av cisplatin. Det finnes noe bevis for at deksametason er effektiv som profylakse mot hånd-fot syndrom hos pasienter som behandles med kapecitabin.

Kardiotoksisitet

Kardiotoksisitet har blitt assosiert med fluoropyrimidinbehandling, inkludert hjerteinfarkt, angina, arytmier, kardiogent sjokk, plutselig død og elektrokardiografiske endringer (inkludert svært sjeldne tilfeller av QT forlengelse). Disse bivirkningene kan være mer vanlig hos pasienter med tidligere kardiovaskulær sykdom. Hjertearytmier (inkludert ventrikkelflimmer, “torsade de pointes” og bradykardi), angina pectoris, hjerteinfarkt, hjertesvikt og kardiomyopati har blitt rapportert hos pasienter behandlet med kapecitabin. Det må utvises forsiktighet ved behandling av pasienter med tidligere signifikant hjertesykdom, arytmier og angina pectoris (se pkt. 4.8).

Hypo- eller hyperkalsemi

Hypo- eller hyperkalsemi har blitt rapportert under kapecitabinbehandling. Forsiktighet må utvises hos pasienter med eksisterende hypo- eller hyperkalsemi (se pkt. 4.8).

Sykdom i det sentrale eller perifere nervesystem

Forsiktighet må utvises ved behandling av pasienter med sykdom i det sentrale eller perifere nervesystem, f.eks. hjernemetastaser eller nevropati (se pkt. 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolyttforstyrrelser

Forsiktighet må utvises hos pasienter med diabetes mellitus eller elektrolyttforstyrrelser, da disse sykdommene kan forverres ved kapecitabinbehandling.

Kumarinderiverte antikoagulantia

I en interaksjonsstudie med enkeltdose warfarin var det en signifikant økning i gjennomsnitt AUC (+ 57 %) for S-warfarin. Disse resultatene tyder på en interaksjon, sannsynligvis på grunn av at kapecitabin inhiberer cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet. Pasienter som får samtidig behandling

med kapecitabin og antikoagulasjonsbehandling med orale kumarinderivater bør kontrolleres nøye for koagulasjonsrespons (INR eller protrombintid) og antikoagulasjonsdosen justeres deretter (se pkt. 4.5).

Nedsatt leverfunksjon

På grunn av manglende data om sikkerhet og effekt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, bør bruk av kapecitabin overvåkes nøye hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon, uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av levermetastaser. Administrering av kapecitabin skal avbrytes hvis behandlingsrelaterte forhøyelser av bilirubin på > 3,0 x øvre referanseverdi eller behandlingsrelaterte forhøyelser av hepatiske aminotransferaser (ALAT, ASAT) på > 2,5 x øvre referanseverdi oppstår. Behandling med kapecitabin som monoterapi kan gjenopptas når bilirubin synker til ≤ 3,0 x øvre referanseverdi eller hepatiske aminotransferaser synker til ≤ 2,5 x øvre referanseverdi.

Nedsatt nyrefunksjon

Forekomsten av bivirkninger grad 3 eller 4 hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance 30-50 ml/min) er økt sammenliknet med den totale populasjonen (se pkt. 4.2 og 4.3).

Dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD)-mangel

Sjelden, uventet, alvorlig toksisitet (f.eks. stomatitt, diaré, slimhinnebetennelse, nøytropeni og nevrotoksisitet) forbundet med 5-FU har blitt tilskrevet en mangel på DPD-aktivitet.

Pasienter med lav eller manglende DPD-aktivitet, et enzym involvert i degraderingen av fluorouracil, har høyere risiko for alvorlig, livstruende eller dødelige bivirkninger forårsaket av fluorouracil. Selv om DPD-mangel ikke kan defineres presist, så kan visse homozygote eller visse sammensatte heterozygote mutasjoner i DPYD-genlokuset føre til fullstendig eller nesten fullstendig mangel på DPD-enzymaktivitet (bestemt ut ifra laboratorietester). Pasienter med slike mutasjoner har den høyeste risikoen for livstruende eller dødelig toksisitet og skal ikke behandles med Capecitabine Teva (se

pkt. 4.3). Ingen dose er vist å være sikker for pasienter med fullstendig mangel på DPD-aktivitet.

Pasienter med delvis DPD-mangel (slik som de med heterozygote mutasjoner i DPYD-genet) og der fordelene med Capecitabine Teva er vurdert som større enn risikoen (hvor muligheten for behandling med alternativ ikke-fluoropyrimidinbasert kjemoterapeutika er vurdert), skal behandles med ytterste forsiktighet og hyppig monitorering med dosetilpasning i henhold til toksisitet. Det foreligger utilstrekkelig med data til å anbefale en spesifikk dose hos pasienter med delvis DPD-aktivitet målt ved en spesifikk test.

Hos pasienter med uoppdaget DPD-mangel behandlet med kapecitabin, kan livstruende toksisitet manifestert som akutt overdose forekomme (se pkt. 4.9). I tilfelle grad 2-4 akutt toksisitet, må behandling avbrytes umiddelbart inntil. Permanent seponering bør vurderes basert på klinisk vurdering av utbruddet, varighet og alvorlighet av observert toksisitet.

Oftalmologiske komplikasjoner

Pasienter må monitoreres nøye for oftalmologiske komplikasjoner slik som keratitt og korneal sykdom, spesielt hvis de har en forhistorie med øyelidelser. Behandling av øyelidelser initieres ettersom klinisk hensiktsmessig.

Alvorlige hudreaksjoner

Capecitabine Teva kan indusere alvorlige hudreaksjoner, slik som Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Capecitabine Teva bør seponeres permanent hos pasienter som opplever en alvorlig hudreaksjon under behandling.

Hjelpestoffer

Da dette legemidlet inneholder laktose som hjelpestoff, bør pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose-malabsorpsjon ikke bruke dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

Interaksjon med andre legemidler

Cytokrom P450 2C9 substrater

Det har ikke blitt utført andre formelle interaksjonsstudier mellom kapecitabin og andre CYP2C9 substrater, annet enn warfarin. Forsiktighet bør utvises når kapecitabin administreres sammen med 2C9 substrater (f.eks. fenytoin). Se også interaksjon med kumarinderiverte antikoagulantia under, og pkt. 4.4.

Kumarinderiverte antikoagulantia

Endrede koagulasjonsparametre og/eller blødning er rapportert hos pasienter som tar kapecitabin samtidig med kumarinderiverte antikoagulantia som warfarin og fenprokumon. Disse reaksjonene forekom flere dager og opptil flere måneder etter oppstart av kapecitabinbehandling og i noen få tilfeller innen en måned etter avsluttet behandling med kapecitabin. Behandling med kapecitabin økte AUC for S-warfarin med 57 % med en 91 % økning i INR verdi etter en enkelt 20 mg dose warfarin i en klinisk farmakokinetisk interaksjonsstudie. Siden metabolismen av R-warfarin ikke var påvirket, tyder resultatene på at kapecitabin nedregulerer isoenzym 2C9, men ikke har effekt på isoenzymene 1A2 og 3A4. Pasienter som tar kumarinderiverte antikoagulantia samtidig med kapecitabin bør kontrolleres jevnlig for endringer i koagulasjonsparametrene (PT eller INR) og antikoagulantiadosen justeres deretter.

Fenytoin

Økte plasmakonsentrasjoner av fenytoin som i enkelte tilfeller resulterer i symptomer på fenytoinforgiftning er rapportert ved samtidig bruk av kapecitabin og fenytoin. Pasienter som tar fenytoin samtidig med kapecitabin bør kontrolleres jevnlig for økte plasmakonsentrasjoner av fenytoin.

Folinsyre/folsyre

En studie med kombinasjonsbehandling med kapecitabin og folinsyre indikerte at folinsyre ikke har noen særlig innvirkning på farmakokinetikken til kapecitabin og dens metabolitter. Folinsyre har imidlertid effekt på farmakodynamikken til kapecitabin og dets toksisitet kan bli forsterket av folinsyre: maksimal tolerert dose (MTD) for kapecitabin alene i intermitterende regime er 3000 mg/m2 per dag mens den er kun 2000 mg/m2 per dag når kapecitabin kombineres med folinsyre (30 mg peroralt to ganger daglig). Den forsterkede toksisiteten kan være relevant når man bytter fra 5-FU/LV til et kapecitabin-regime. Dette kan også være relevant ved tilskudd av folsyre mot folatmangel, på grunn av likheten mellom folinsyre og folsyre.

Sorivudin og analoger

En klinisk signifikant interaksjon mellom sorivudin og 5-FU, som et resultat av sorivudins inhibering av dihydropyrimidin dehydrogenase, er beskrevet. Denne interaksjonen, som fører til økt

fluoropyrimidin toksisitet, er potensielt dødelig. Kapecitabin skal derfor ikke administreres samtidig med sorivudin eller dets kjemisk relaterte analoger, slik som brivudin (se pkt. 4.3). Det må være et opphold på minst 4 uker mellom avsluttet behandling med soruvidin eller dets kjemisk relaterte analoger slik som brivudin, og oppstart av kapecitabinbehandling.

Antacida

Effekten av et antacidum som inneholder aluminiumhydroksid og magnesiumhydroksid, på farmakokinetikken til kapecitabin ble undersøkt. Det ble observert en liten økning i plasmakonsentrasjonene for kapecitabin og én metabolitt (5’-DFCR). Det var ingen effekt på de 3 hovedmetabolittene (5’-DFUR, 5-FU og FBAL).

Allopurinol

Interaksjoner med allopurinol er observert for 5-FU, med mulig redusert effekt av 5-FU. Samtidig bruk av allopurinol og kapecitabin skal unngås.

Interferon alfa

MTD (maksimalt tolerert dose) for kapecitabin var 2000 mg/m2 per dag ved kombinasjon med interferon alfa-2a (3 MIE/m2 per dag) sammenliknet med 3000 mg/m2 per dag når kapecitabin ble brukt alene.

Stråleterapi

MTD for kapecitabin alene ved bruk av intermitterende behandlingsregime er 3000 mg/m2 pr dag, mens ved kombinasjon med stråleterapi for behandling av rektalkreft, er MTD for kapecitabin

2000 mg/m2 pr dag, enten det benyttes et kontinuerlig regime eller gis daglig fra mandag til fredag i en 6 ukers behandling med stråleterapi.

Oxaliplatin

Ingen kliniske signifikante forskjeller i eksponering for kapecitabin eller dets metabolitter, fritt platinum eller totalt platinum forekom når kapecitabin ble administrert i kombinasjon med oxaliplatin eller i kombinasjon med oxaliplatin og bevacizumab.

Bevacizumab

Det var ingen klinisk signifikant effekt av bevacizumab på farmakokinetiske parametre for kapecitabin eller dets metabolitter i nærvær av oxaliplatin.

Interaksjon med mat

I alle kliniske studier ble pasientene instruert om å ta kapecitabin innen 30 minutter etter måltid. Siden tilgjengelige sikkerhet og effekt data er basert på administrering sammen med mat, er det anbefalt at kapecitabin inntas i forbindelse med måltid. Administrering sammen med mat reduserer absorpsjonshastigheten for kapecitabin (se pkt. 5.2).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner/Prevensjon for menn og kvinner

Kvinner i fertil alder bør anbefales å unngå å bli gravide under behandling med kapecitabin. Dersom pasienten blir gravid under behandling med kapecitabin, må den potensielle faren fosteret utsettes for forklares. Et effektivt prevensjonsmiddel bør brukes ved behandling.

Graviditet

Det foreligger ingen kliniske studier med kapecitabin hos gravide kvinner. Det er imidlertid trolig at kapecitabin kan gi fosterskader ved administrering til gravide kvinner. I reproduksjonstoksikologiske studier på dyr forårsaket administrering av kapecitabin embryoletalitet og teratogenitet. Disse funnene er forventede effekter av fluoropyrimidin-derivater. Kapecitabin er kontraindisert ved graviditet.

Amming

Det er ikke kjent om kapecitabin skilles ut i morsmelk hos mennesker. Hos diegivende mus ble betydelige mengder kapecitabin og dets metabolitter funnet i melken. Amming bør avsluttes ved behandling med kapecitabin.

Fertilitet

Det finnes ikke data vedrørende kapecitabin og påvirkning på fertilitet. De pivotale kapecitabin studiene inkluderte fertile kvinner og menn, kun hvis de var enige i å bruke prevensjonsmidler for å unngå graviditet i løpet av studietiden og i en rimelig tid etterpå.

Effekt på fertilitet ble observert i dyrestudier (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Kapecitabin har ubetydelig eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Kapecitabin kan gi svimmelhet, fatigue (tretthet) og kvalme.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Den totale sikkerhetsprofilen for kapecitabin er basert på data fra over 3000 pasienter som er behandlet med kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer ved flere indikasjoner. Sikkerhetsprofilen for kapecitabin som monoterapi for populasjoner med metastatisk brystkreft, metastaserende kolorektalkreft og adjuvant kolonkreft er sammenlignbare. Se pkt. 5.1 for detaljer om viktige studier, inkludert studiedesign og viktige effektresultater.

De hyppigste rapporterte og/eller klinisk relevante behandlingsrelaterte bivirkningene (ADR) var gastrointestinale forstyrrelser (spesielt diaré, kvalme, oppkast, abdominale smerter, stomatitt), hånd-fot syndrom (palmar -plantar erythrodysestesi), tretthet, asteni, anoreksi, kardiotoksisitet, forverring av nyrefunksjonen hos dem med eksisterende nedsatt nyrefunksjon, og trombose/emboli.

Liste over bivirkninger i tabellform

Bivirkninger som utprøver betraktet som mulig, sannsynlig eller lite relatert til administrering av kapecitabin er listet opp i tabell 4 for kapecitabin som monoterapi og i tabell 5 for kapecitabin gitt i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer ved flere indikasjoner. Følgende inndelinger er brukt til å rangere bivirkningene etter frekvens: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre

vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000). Innen hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter avtagende alvorlighetsgrad.

Kapecitabin som monoterapi

Tabell 4 lister opp bivirkninger forbundet med bruk av kapecitabin som monoterapi basert på en samleanalyse av sikkerhetsdata fra tre viktige studier som inkluderer mer enn 1900 pasienter (studiene M66001, SO14695 og SO14796). Bivirkningene er plassert i passende frekvensgruppe i henhold til totalforekomst i samleanalysen.

Tabell 4 Sammendrag av bivirkninger hos pasienter relatert til behandling med kapecitabin som monoterapi

**Basert på erfaringer etter markedsføring, kan vedvarende eller alvorlig palmar plantar erythrodysestesi syndrom til slutt føre til tap av fingeravtrykk (se pkt. 4.4).

Capecitabine Teva ved kombinasjonsterapi

Tabell 5 viser bivirkninger forbundet med bruk av kapecitabin i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer ved flere indikasjoner basert på sikkerhetsdata fra over 3000 pasienter. Bivirkningene er plassert i passende frekvensgruppe (Svært vanlige eller Vanlige) i henhold til høyeste forekomst sett i en av de viktige kliniske studiene og er bare tatt med når de ble sett i tillegg til de som er sett med kapecitabin som monoterapi eller sett i en høyere frekvensgruppe sammenliknet med kapecitabin som monoterapi (se tabell 4). Mindre vanlige bivirkninger rapportert for kapecitabin i kombinasjonsterapi er i samsvar med de bivirkninger som er rapportert for kapecitabin som monoterapi eller rapportert for monoterapi med kombinasjonslegemidlet (i litteratur og/eller respektive preparatomtaler).

Noen av bivirkningene er reaksjoner som ofte er sett med kombinasjonslegemidlet (f.eks. perifer sensorisk nevropati med docetaksel eller oksaliplatin, hypertensjon sett med bevacizumab). En forverring ved kapecitabinterapi kan likevel ikke utelukkes.

Tabell 5 Sammendrag av relaterte bivirkninger rapportert hos pasienter behandlet med kapecitabin i kombinasjonsbehandling i tillegg til dem som ble observert ved kapecitabin som monoterapi, eller sett i en høyere frekvensgruppe sammenlignet med kapecitabin som monoterapi.

+For hver hendelse var frekvensen basert på bivirkninger av alle grader. For hendelser merket med ”+” var frekvensen basert på bivirkninger grad 3-4. Bivirkninger er tatt med i henhold til den høyeste forekomsten sett i en av de viktige kombinasjonsstudiene.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hånd-fot syndrom (se pkt. 4.4 )

For kapecitabindosen på 1250 mg/m2 gitt to ganger daglig på dagene 1 til 14 hver 3. uke ble det observert en frekvens på 53 % til 60 % av alle grader av HFS i studier med kapecitabin som monoterapi (består av studier med adjuvant terapi i kolonkreft, behandling av metastatisk kolorektalkreft og behandling av brystkreft) og det ble observert en frekvens på 63 % i kapecitabin/docetaksel-gruppen ved behandling av metastatisk brystkreft. For kapecitabindosen på 1000 mg/m2 gitt to ganger daglig på dag 1 til 14 hver 3. uke ble det observert en frekvens på 22 % til 30 % av alle grader av HFS ved kapecitabin kombinasjonsterapi.

En metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter behandlet med kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer ved flere indikasjoner

(kolon-, kolorektal-, ventrikkel- og brystkreft) viste at HFS (alle grader) forekom hos 2066 (43 %) pasienter etter en median tid på 239 [95 % KI 201, 288] dager etter behandlingsstart med kapecitabin. I alle studier sammenlagt var følgende kovariater statistisk signifikant assosiert med økt risiko for å utvikle HFS: økende kapecitabin startdose (gram), avtagende kumulativ kapecitabindose (0,1*kg), økende relativ doseintensitet i de første seks ukene, økende varighet av studiebehandling (uker), økende alder (i 10 års intervaller), hunkjønn og god ECOG funksjonsstatus ved studiestart (0 versus ≥1).

Diaré (se pkt. 4.4)

Capecitabine kan indusere forekomst av diaré, noe som har blitt observert hos opptil 50 % av pasientene. Resultatene av en metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter som ble behandlet med kapecitabin viste at i alle studier sammenlagt var følgende kovariater statistisk signifikant assosiert med økt risiko for å utvikle diaré: økende kapecitabin startdose (gram), økende varighet av studiebehandling (uker), økende alder (i 10 års intervaller), og hunkjønn. Følgende kovariater var statistisk signifikant assosiert med nedsatt risiko for å utvikle diaré: økende kumulativ kapecitabindose (0,1*kg) og økende relativ doseintensitet i de første seks ukene.

Kardiotoksisitet (se pkt. 4.4)

I tillegg til bivirkningene beskrevet i tabell 4 og 5, ble følgende bivirkninger med en forekomst på mindre enn 0,1 % forbundet med bruk av kapecitabin som monoterapi basert på en samleanalyse av kliniske sikkerhetsdata fra 7 kliniske studier som inkluderte 949 pasienter (2 fase III og 5 fase II kliniske studier av metastaserende kolorektalkreft og metastaserende brystkreft): kardiomyopati, hjertesvikt, brå død og ventrikulære ekstrasystoler.

Encefalopati

I tillegg til bivirkningene beskrevet i tabell 4 og 5, og basert på samleanalysen av kliniske sikkerhetsdata fra 7 kliniske studier beskrevet ovenfor, var også encefalopati forbundet med bruk av kapecitabin som monoterapi med en forekomst på mindre enn 0,1 %.

Spesielle populasjoner

Eldre (se pkt. 4.2)

En analyse av sikkerhetsdata fra pasienter ≥ 60 år behandlet med kapecitabin som monoterapi og en analyse av pasienter behandlet med kapecitabin pluss docetaksel kombinasjonsbehandling viste en økt forekomst av behandlingsrelaterte bivirkninger grad 3 og 4 og behandlingsrelaterte alvorlige bivirkninger sammenlignet med pasienter < 60 år. Pasienter ≥ 60 år behandlet med kapecitabin pluss docetaksel fikk også oftere seponert behandlingen tidlig på grunn av bivirkninger sammenlignet med pasienter < 60 år.

Resultatene fra en metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter som ble behandlet med kapecitabin viste at i alle studier sammenlagt var økende alder (i 10 års intervaller) statistisk signifikant assosiert med økt risiko for å utvikle HFS og diaré og redusert risiko for å utvikle nøytropeni.

Kjønn

Resultatene av en metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter behandlet med kapecitabin viste at i alle studier sammenlagt var hunkjønn statistisk signifikant assosiert med økt risiko for å utvikle HFS og diaré og nedsatt risiko for å utvikle nøytropeni.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2):

En analyse av sikkerhetsdata fra pasienter behandlet med kapecitabin som monoterapi (kolorektalkreft) med nedsatt nyrefunksjon før behandling viste en økning i insidens av behandlingsrelaterte bivirkninger grad 3 og 4 sammenliknet med pasienter med normal nyrefunksjon (henholdsvis 36 % hos pasienter uten nedsatt nyrefunksjon n=268, vs. 41 % hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon n=257 og 54 % hos pasienter med moderat n=59 nedsatt nyrefunksjon) (se

pkt. 5.2). Pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon viser hyppigere dosereduksjon (44 %) vs. 33 % og 32 % hos pasienter med ingen eller lett nedsatt nyrefunksjon og en økning i tidlige seponeringer av behandling (21 % seponeringer i de første to sykluser) vs. 5 % og 8 % hos pasienter med ingen eller lett nedsatt nyrefunksjon.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Manifestasjoner av akutt overdosering inkluderer kvalme, brekninger, diaré, mukositt, gastrointestinal irritasjon og blødning og benmargssuppresjon. Medisinsk behandling av overdose bør inkludere vanlig terapeutisk og støttende medisinsk intervensjon som retter seg mot å korrigere de kliniske symptomene som viser seg og forebygge mulige komplikasjoner.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske midler, antimetabolitter, ATC-kode: L01BC06.

Kapecitabin er et ikke-cytotoksisk fluoropyrimidin karbamat, som virker som en oralt administrert prodrug av den cytotoksiske delen 5-fluorouracil (5-FU). Kapecitabin aktiveres via flere enzymatiske trinn (se pkt. 5.2). Enzymet som er involvert i den endelige omdannelsen til 5-FU, tymidinfosforylase (ThyPase), finnes i tumorvev, men også i normalt vev, om enn vanligvis i mindre grad. I humane xenograftmodeller for kreft, har kapecitabin vist synergistisk effekt i kombinasjon med docetaksel, noe som kan være relatert til at docetaksel oppregulerer tymidinfosforylase.

Det er holdepunkter for at metabolismen av 5-FU i den anabolske kjeden blokkerer metyleringsreaksjonen av desoksyuridylsyre til tymidylsyre og derved interfererer med syntesen av deoksyribonukleinsyre (DNA-syntesen). Inkorporeringen av 5-FU fører også til hemming av RNA og proteinsyntesen. Da DNA og RNA er nødvendige for celledeling og cellevekst, kan effekten av 5-FU være å skape en tymidinmangel som provoserer fram ubalansert vekst og død av en celle. Effektene av DNA og RNA deprivasjon er tydeligst på de cellene som prolifererer raskest, og som metaboliserer 5- FU raskere.

Kolon- og kolorektalkreft

Monoterapi med kapecitabin ved adjuvant kolonkreft

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase 3 studie hos pasienter med stadium III (Dukes’ C) kolonkreft støtter bruk av kapecitabin som adjuvant behandling av pasienter med kolonkreft (XACT studien; M66001). I denne studien ble 1987 pasienter randomisert til behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i 2 uker etterfulgt av 1 ukes hvileperiode og gitt som

3 ukers sykluser i 24 uker) eller 5-FU og leukovorin (Mayoklinikk regime: 20 mg/m2 leukovorin iv etterfulgt av 425 mg/m2 intravenøst bolus 5-FU på dag 1 til 5, hver 28 dager i 24 uker). Kapecitabin var minst likeverdig med i.v. 5-FU/LV i sykdomsfri overlevelse i per protokoll populasjonen (hazard ratio 0,92; 95 % KI 0,80-1,06). I hele den randomiserte populasjonen viste testene for differanse

mellom kapecitabin og 5-FU/LV i sykdomsfri- og total overlevelse hazard ratioer på henholdsvis 0,88 (95 % KI 0,77-1,01, p=0,068) og 0,86 (95 % KI 0,74-1,01; p=0,060). Median oppfølgingstid ved analysetidspunktet var 6,9 år. I en planlagt multivariat Cox-analyse ble kapecitabin vist å være superior sammenlignet med bolus 5-FU/LV. Følgende faktorer var spesifisert på forhånd i den statistiske analyseplanen for inklusjon i modellen: alder, tid fra operasjon til randomisering, kjønn, CEA nivåer ved baseline, lymfeknuter ved baseline og land. I hele den randomiserte populasjonen ble det vist at kapecitabin er superior sammenlignet med 5-FU/LV for sykdomsfri overlevelse (hazard ratio 0,849; 95 % KI 0,739-0,976; p=0,0212) og også for total overlevelse (hazard ratio 0,828; 95 % KI 0,705-0,971; p=0,0203).

Kombinasjonsbehandling ved adjuvant kolonkreft

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert klinisk fase-3-studie med pasienter med kolonkreft fase III (Dukes’ C) støtter bruken av kapecitabin i kombinasjon med oxaliplatin (XELOX) ved den adjuvante behandlingen av pasienter med kolonkreft (NO16968 studien). I denne studien ble

944 pasienter randomisert til 3-ukers-sykluser i 24 uker med kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i to uker etterfulgt av en 1-ukes hvileperiode) i kombinasjon med oxaliplatin (130 mg/m2 intravenøs infusjon over 2 timer på dag 1 hver tredje uke); 942 pasienter ble randomisert til bolus 5-FU og leukovorin. I den primære analysen for DFS i ITT-populasjonen ble det vist at XELOX var signifikant superior til 5-FU/LV (HR=0,80, 95 % KI=[0,69; 0,93]; p=0.0045). Den treårige DFS-raten var 71 % for XELOX versus 67 % for 5-FU/LV. Analysen for det andre endepunktet for RFS støtter disse resultatene med en HR på 0,78 (95 % KI=[0,67; 0,92]; p=0.0024) for XELOX vs. 5-FU/LV. XELOX viste en trend mot superior OS med en HR på 0,87 (95 % KI=[0,72; 1,05]; p=0,1486) som kan overføres til 13 % reduksjon i risikoen for død. Raten på 5 år OS totaloverlevelse var 78 % for XELOX versus 74 % for 5-FU/LV. Effektdataene er basert på median observasjonstid på 59 måneder for OS totaloverlevelse og 57 måneder for DFS. Raten med seponeringer på grunn av bivirkninger var høyere i XELOX kombinasjonsterapi-gruppen (21 %) sammenlignet med 5-FU/LV monoterapigruppen (9 %) i ITT-populasjonen.

Monoterapi med kapecitabin ved metastaserende kolorektalkreft

Data fra to identisk designede, multisenter, randomiserte, kontrollerte fase 3 kliniske studier (SO14695; SO14796) støtter bruk av kapecitabin til førstelinjebehandling av metastaserende kolorektalkreft. I disse studiene ble 603 pasienter randomisert til behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i 2 uker, etterfulgt av en ukes hvileperiode og gitt som 3-ukers sykluser). 604 pasienter ble randomisert til behandling med 5-FU og leukovorin (Mayo regime:

20 mg/m2 leukovorin intravenøst etterfulgt av en 425 mg/m2 intravenøs bolus 5-FU på dag 1 til 5, hver 28. dag). De totale objektive responsratene i den randomiserte populasjonen (utprøvers vurdering) var 25,7 % (kapecitabin), vs. 16,7 % (Mayo regime), p<0,0002. Median tid til progresjon var 140 dager (kapecitabin) vs. 144 dager (Mayo regime). Median overlevelse var 392 dager (kapecitabin) vs.

391 dager (Mayo regime). Det er for tiden ingen komparative data tilgjengelige for kapecitabin som monoterapi ved kolorektalkreft sammenlignet med førstelinje kombinasjons behandlinger.

Kombinasjonsbehandling ved førstelinjebehandling av metastaserende kolorektalkreft

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase III klinisk studie (NO16966) støtter bruk av kapecitabin i kombinasjon med oxaliplatin eller i kombinasjon med oxaliplatin og bevacizumab som førstelinjebehandling av metastaserende kolorektalkreft. Studien består av to deler: en innledende del med 2 grupper hvor 634 pasienter ble randomisert til to forskjellige behandlingsgrupper, inkludert XELOX eller FOLFOX-4, og en etterfølgende 2x2 faktoriell del hvor 1401 pasienter ble randomisert til fire forskjellige behandlings grupper, inkludert XELOX pluss placebo, FOLFOX-4 pluss placebo, XELOX pluss bevacizumab, og FOLFOX-4 pluss bevacizumab. Se tabell 6 for behandlingsregimer.

Tabell 6 Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

Non-inferioritet ble påvist for gruppene med XELOX sammenliknet med gruppene med FOLFOX-4 i en total sammenlikning av progresjonsfri overlevelse i den målbare pasientpopulasjonen og i ”intent- to-treat” populasjonen (se tabell 7). Resultatene indikerer at XELOX er ekvivalent med FOLFOX-4 med hensyn til total overlevelse (se tabell 7). En sammenligning av XELOX pluss bevacizumab versus FOLFOX-4 pluss bevacizumab var en forhåndsspesifisert eksplorativ analyse. I denne behandlings- sub-gruppe sammenligningen var XELOX pluss bevacizumab lik med FOLFOX-4 pluss bevacizumab med hensyn til progresjonsfri overlevelse (hazard ratio 1,01;97,5 % KI 0,84-1,22). Median oppfølgingstid ved tidspunktet for primær analyse i ”intent-to-treat” populasjonen var 1,5 år; data fra analyser etter ytterligere 1 års oppfølging er også inkludert i tabell 7. PFS analysen for pasienter på behandling bekreftet imidlertid ikke resultatene fra den generelle PFS og OS analysen: hazard ratio for XELOX versus FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5 % KI; 1,07-1,44. Selv om sensitivitetsanalysen viser at forskjeller i behandlingsregimer og tidspunkt for vurdering av tumor påvirker PFS analysen for pasienter på behandling, er ikke en fullstendig forklaring på dette resultatet funnet.

Tabell 7 Viktigste effekt-resultater for non-inferioritetsanalysen av studie NO16966

I en randomisert, kontrollert fase III-studie (CAIRO) ble effekten av å bruke kapecitabin med en startdose på 1000 mg/m2 i 2 uker hver tredje uke i kombinasjon med irinotekan som førstelinjebehandling av pasienter med metastaserende kolorektalkreft studert. 820 pasienter ble randomisert til enten sekvensiell behandling (n = 410) eller kombinasjonsbehandling (n = 410). Sekvensiell behandling besto av førstelinje kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager), andrelinje irinotekan (350 mg/m2 på dag 1), og tredjelinje kombinasjon av kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager) og oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Kombinasjonsbehandling besto av førstelinje kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager) kombinert med irinotekan

(250 mg/m2 på dag 1) (XELIRI) og andrelinje kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager) pluss oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Alle behandlingssykler ble administrert med 3 ukers intervaller. Ved førstelinjebehandling var median progresjonsfri overlevelse i ”intention-to-treat” populasjonen 5,8 måneder (95 % KI 5,1-6,2 måneder) for kapecitabin som monoterapi og 7,8 måneder (95 % KI 7,0-8,3 måneder; p = 0,0002) for XELIRI. Dette ble imdlertid assosiert med økt forekomst av gastrointestinal toksisitet og nøytropeni under førstelinjebehandling med XELIRI (26 % og 11 % for henholdsvis XELIRI og førstelinje kapecitabin).

XELIRI har blitt sammenlignet med 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) i tre randomiserte studier hos pasienter med metastatisk kolorektalkreft. XELIRI-regimet inkluderte kapecitabin 1000 mg/m2 to ganger daglig på dagene 1 til 14 i en treukers syklus kombinert med irinotekan 250 mg/m2 på dag 1. I den største studien (BICC-C) ble pasienter randomisert til å få enten åpen FOLFIRI (n = 144), bolus 5- FU (mIFL) (n = 145) eller XELIRI (n = 141), i tillegg til randomisert l dobbeltblindet behandling med celekoksib eller placebo. Median PFS var 7,6 måneder for FOLFIRI, 5,9 måneder for mIFL

(p = 0,004, for sammenligning med FOLFIRI) og 5,8 måneder for XELIRI (p = 0,015). Median totaloverlevelse var 23,1 måneder for FOLFIRI, 17,6 måneder for mIFL (p = 0,09), og 18,9 måneder for XELIRI (p = 0,27). Pasienter behandlet med XELIRI opplevde stor gastrointestinal toksisitet sammenlignet med FOLFIRI (diaré 48 % og 14 % for hendholdsvis XELIRI og FOLFIRI).

I EORTC-studien ble pasienter randomisert til å få enten åpen FOLFIRI (n = 41) eller XELIRI (n = 44), med ytterligere randomisering til enten dobbeltblindet behandling med celekoksib eller

placebo. Tider for median PFS og totaloverlevelse var kortere for XELIRI versus FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 måneder og totaloverlevelse 14,8 versus 19,9 måneder). I tillegg ble det rapportert om stor forekomst av diaré hos pasienter som fikk XELIRI-regimet (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

I studien publisert av Skof et al. ble pasienter randomisert til å få enten FOLFIRI eller XELIRI. Total responsrate var 49 % i XELIRI-armen og 48 % i FOLFIRI-armen (p = 0,76). Ved slutten av behandlingen var 37 % av pasientene i XELIRI-armen og 26 % av pasientene i FOLFIRI-armen uten tegn på sykdom (p = 0,56). Toksisitet var lik for behandlingene, med unntak av nøytropeni som ble rapportert oftere hos pasienter behandlet med FOLFIRI.

Monatgnani et al. brukte resultatene fra de ovennevnte tre studiene for å gi en samlet analyse av randomiserte studier som sammenligner FOLFIRI og XELIRI behandlingsregimer ved behandling av mCRC. En betydelig reduksjon i risiko for progresjon var assosiert med FOLFIRI (HR, 0,76, 95 % KI, 0,62-0,95, p < 0,01).

Data fra en randomisert klinisk studie (Souglakos et al. 2012), som sammenlignet FOLFIRI + bevacizumab med XELIRI + bevacizumab, viste ingen signifikante forskjeller i PFS eller totaloverlevelse mellom behandlingene. Pasientene ble randomisert til å få enten FOLFIRI pluss bevacizumab (Arm-A, n = 167) eller XELIRI pluss bevacizumab (Arm-B, n = 166). For Arm-B besto XELIRI-regimet av kapecitabin 1000 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager + irinotekan 250 mg/m2 på dag 1. Median PFS var på 10,0 og 8,9 måneder, p = 0,64, totaloverlevelse 25,7 og 27,5 måneder,

p = 0,55 og svarprosent 45,5 og 39,8 %, p = 0,32, for henholdsvis FOLFIRI-Bev og XELIRI-Bev. Pasienter behandlet med XELIRI + bevacizumab rapporterte om en signifikant høyere forekomst av diaré, febril nøytropeni og hånd-fot hudreaksjoner enn pasienter behandlet med FOLFIRI + bevacizumab, med signifikant økt forekomst av behandlingsforsinkelser, dosereduksjoner og behandlingsavbrudd.

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase II studie (AIO KRK 0604) støtter bruk av kapecitabin med en startdose på 800 mg/m2 i 2 uker hver tredje uke i kombinasjon med irinotekan og bevacizumab ved førstelinjebehandling av pasienter med metastaserende kolorektalkreft. 120 pasienter ble randomisert til et modifisert XELIRI-regime med kapecitabin(800 mg/m2 to ganger daglig i 2 uker etterfulgt av en hvileperiode på 7 dager), irinotekan (200 mg/m2 som en 30 minutters infusjon på dag 1 hver tredje uke), og bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minutters infusjon på dag 1 hver tredje uke). 127 pasienter ble randomisert til behandling med kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i to uker etterfulgt av en 7 dagers hvileperiode), oxaliplatin (130 mg/m2 som en 2 timers infusjon på dag 1 hver tredje uke), og bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minutters infusjon på dag 1 hver tredje uke). Etter en gjennomsnittlig varighet på oppfølging av studiepopulasjonen på 26,2 måneder, var behandlingsresponsen som vist nedan.

Tabell 8 Viktigste effekt-resultater fra AIO KRK-studien

Kombinasjonsterapi ved andrelinjebehandling av metastaserende kolorektalkreft

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase III klinisk studie (NO16967) støtter bruken av kapecitabin i kombinasjon med oxaliplatin som andrelinjebehandling ved metastaserende kolorektalkreft. I denne studien ble 627 pasienter med metastaserende kolorektalt karsinom, som tidligere hadde fått behandling med irinotekan i kombinasjon med et fluorpyrimidinregime som førstelinjebehandling, randomisert til behandling med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringsskjema av XELOX og FOLFOX-4 (uten tillegg av placebo eller bevacizumab), se tabell 6. XELOX ble vist å være non-inferior til FOLFOX-4 med hensyn til progresjonsfri overlevelse i per-protokoll populasjonen og i ”intent-to-treat” populasjonen (se tabell 9). Resultatene indikerer at XELOX er ekvivalent med FOLFOX-4 med hensyn på total overlevelse (se tabell 9). Median oppfølgingstid ved tidspunktet for primær analyse i ”intent-to-treat” populasjonen var 2,1 år. Data fra analyser etter ytterligere 6 måneders oppfølging er også inkludert i tabell 9.

Tabell 9 Viktigste effekt-resultater for non-inferioritetsanalysen av studie NO16967

*PPP=per protokoll populasjon; **ITT=”intent-to-treat” populasjon

Fremskreden ventrikkelkreft

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase III klinisk studie hos pasienter med fremskreden ventrikkelkreft støtter bruken av kapecitabin som førstelinjebehandling ved fremskreden ventrikkelkreft (ML17032). I denne studien ble 160 pasienter randomisert til behandling med kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i 2 uker etterfulgt av en 7 dagers hvileperiode) og cisplatin (80 mg/m2 som en 2 timers infusjon hver 3. uke). Totalt 156 pasienter ble randomisert til behandling med 5-FU (800 mg/m2 per dag, gitt som kontinuerlig infusjon på dag 1 og 5 hver 3. uke) og cisplatin (80 mg/m2 som en 2 timers infusjon på dag 1, hver 3. uke). Kapecitabin i kombinasjon med cisplatin var non-inferior til 5-FU i kombinasjon med cisplatin med hensyn til progresjonsfri overlevelse i per protokoll analysen (hazard ratio 0,81; 95 % KI 0,63-1,04). Median progresjonsfri overlevelse var

5,6 måneder (kapecitabin + cisplatin) versus 5,0 måneder (5-FU + cisplatin). ”Hazard ratio” for varighet av overlevelse (total overlevelse) var lignende ”hazard ratio” for progresjonsfri overlevelse (hazard ratio 0,85; 95 % KI 0,64-1,13). Median for varighet av overlevelse var 10,5 måneder (kapecitabin + cisplatin) versus 9,3 måneder (5-FU + cisplatin).

Data fra en randomisert multisenter, fase III studie som sammenlignet kapecitabin med 5–FU og oxaliplatin med cisplatin hos pasienter med fremskreden ventrikkelkreft, støtter bruk av kapecitabin som førstelinjebehandling ved fremskreden ventrikkelkreft (REAL-2). I denne studien ble

1002 pasienter randomisert i et 2x2 faktorielt design til en av de følgende 4 grupper:

-ECF: epirubicin (50 mg/m² som en bolus på dag 1 hver 3. uke), cisplatin (60 mg/m² som en to timers infusjon på dag 1 hver 3. uke), og 5-FU (200 mg/m² daglig gitt som kontinuerlig infusjon via et sentralt venekateter).

-ECX: epirubicin (50 mg/m² som en bolus på dag 1 hver 3. uke), cisplatin (60 mg/m² som en to timers infusjon på dag 1 hver 3. uke), og kapecitabin (625 mg/m² to ganger daglig kontinuerlig).

-EOF: epirubicin (50 mg/m² som en bolus på dag 1 hver 3. uke), oxaliplatin (130 mg/m² gitt som en 2 timers infusjon på dag 1 hver 3. uke), og 5-FU (200 mg/m² daglig gitt som kontinuerlig infusjon via et sentralt venekateter).

-EOX: epirubicin (50 mg/m² som en bolus på dag 1 hver 3. uke), oxaliplatin (130 mg/m² gitt som en 2 timers infusjon på dag 1 hver 3. uke) og kapecitabin (625 mg/m² to ganger daglig kontinuerlig).

Primære effektanalyser i per protokoll populasjonen viste non-inferiority i total overlevelse for kapecitabin vs. 5-FU-baserte regimer (hazard ratio 0,86; 95 % KI 0,8 - 0,99) og for oxaliplatin vs. cisplatin-baserte regimer (hazard ratio 0,92; 95 % KI 0,80 - 1,05). Median total overlevelse var

10,9 måneder for kapecitabin-baserte regimer og 9,6 måneder for 5-FU baserte regimer. Median total overlevelse var 10,0 måneder for cisplatin-baserte regimer og 10,4 måneder for oxaliplatin-baserte regimer.

Kapecitabin har også vært brukt i kombinasjon med oxaliplatin ved behandling av fremskreden ventrikkelcancer. Studier med kapecitabin som monoterapi indikerer at kapecitabin har effekt ved avansert ventrikkelcancer.

Kolon-, kolorektal- og fremskreden ventrikkelkreft: meta-analyse

En meta-analyse av seks kliniske studier (studiene SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) støtter bruk av kapecitabin i stedet for 5-FU ved mono- og kombinasjonsbehandling ved gastrointestinal kreft. Samleanalysen inkluderer 3097 pasienter

behandlet med regimer som inneholder kapecitabin og 3074 pasienter behandlet med regimer som inneholder 5-FU. Median total overlevelse var 703 dager (95 % KI: 671; 745) hos pasienter behandlet med regimer som inneholder kapecitabin og 683 dager (95 % KI: 646; 715) hos pasienter behandlet med regimer som inneholder 5-FU. Hazard ratio for total overlevelse var 0,94

(95 % KI: 0,89; 1,00, p=0.0489) som indikerer at regimer som inneholder kapecitabin er non-inferior til regimer som inneholder 5-FU.

Brystkreft

Kombinasjonsterapi med kapecitabin og docetaksel ved lokalavansert eller metastaserende brystkreft

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase III klinisk studie støtter bruk av kapecitabin i kombinasjon med docetaksel ved behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft etter svikt av cytotoksisk kjemoterapi, inkludert et antracyklin. I denne studien ble

255 pasienter randomisert til behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i 2 uker etterfulgt av 1 ukes hvileperiode og docetaksel 75 mg/m2 gitt som 1 times intravenøs infusjon hver 3. uke). 256 pasienter ble randomisert til behandling med docetaksel som monoterapi (100 mg/m2 gitt som 1 time intravenøs infusjon hver 3. uke). Overlevelse var høyere i kapecitabin + docetaksel kombinasjonsgruppen (p=0,0126). Median overlevelse var 442 dager (kapecitabin + docetaksel) vs. 352 dager (docetaksel som monoterapi). Total objektiv responsrater for hele den randomiserte

populasjonen (utprøvers vurdering) var 41.6 % (kapecitabin + docetaksel) vs. 29,7 % (docetaksel som monoterapi); p=0.0058. Tid til progressiv sykdom var superior i kapecitabin + docetaksel kombinasjonsgruppen (p<0,0001). Median tid til progresjon var 186 dager (kapecitabin + docetaksel) vs. 128 dager (docetaksel som monoterapi).

Monoterapi med kapecitabin etter behandlingssvikt med taksaner og kjemoterapi med antracyklin, og for pasienter hvor antracyklinbehanding ikke er indisert

Data fra to multisenter, fase II kliniske studier støtter bruk av kapecitabin som monoterapi ved behandling av pasienter etter behandlingssvikt med taksaner og et kjemoterapiregime med antracyklin eller for pasienter hvor fortsatt antracyklinbehandling ikke er indisert. I disse studiene ble totalt

236 pasienter behandlet med kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i 2 uker etterfulgt av 1 uke hvileperiode). Total objektiv responsrate (utprøvers vurdering) var 20 % (første studie) og 25 % (andre studie). Median tid til progresjon var 93 og 98 dager. Median overlevelse var 384 og 373 dager.

Alle indikasjoner

En metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter behandlet med kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer ved flere indikasjoner (kolon-, kolorektal-, ventrikkel- og brystcancer) viste at pasienter på kapecitabin som utviklet hånd-fot syndrom (HFS) hadde en lengre total overlevelse sammenlignet med pasienter som ikke utviklet HFS; median total overlevelse 1100 dager (95 % KI 1007; 1200) vs. 691 dager (95 % KI 638; 754) med en hazard ratio på 0,61 (95 % KI 0,56; 0,66).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken til kapecitabin er undersøkt i doseområdet 502-3514 mg/m2/dag. Parametre som ble målt på dag 1 og 14 for kapecitabin, 5'-deoCapecitabine -5-fluorocytidin (5'-DFCR) og 5'- deoCapecitabine -5-fluorouridin (5'-DFUR) var like. AUC for 5-FU var 30 % - 35 % høyere på

dag 14. Dosereduksjon av kapecitabin reduserer den systemiske eksponeringen av 5-FU mer enn dose- proporsjonalt, på grunn av at den aktive metabolitten har ikke-lineær kinetikk.

Absorpsjon

Kapecitabin absorberes raskt og fullstendig etter oral administrering, etterfulgt av stor grad av omdanning til metabolittene 5´-DFCR og 5´-DFUR. Administrering sammen med mat reduserer absorpsjonshastigheten av kapecitabin, men gir kun mindre effekt på AUC for 5´-DFUR og på AUC for den etterfølgende metabolitten 5-FU. På dag 14 med dose 1250 mg/m2 administrert etter måltid, var maksimale plasmakonsentrasjoner (Cmax, µg/ml) for kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU og

FBAL henholdsvis 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 og 5,46. Tiden til maksimal plasmakonsentrasjon (tmax, timer) var 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 og 3,34. AUC 0-∞verdier (μg•time/ml) var 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 og 36,3.

Distribusjon

Humanplasma studier in vitro har vist at kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR og 5-FU er 54 %, 10 %, 62 %, og 10 % proteinbundet, hovedsakelig til albumin.

Biotransformasjon

Kapecitabin metaboliseres først av hepatisk karboksylesterase til 5'-DFCR, som så omdannes til 5'-DFUR av cytidin deaminase, hovedsakelig lokalisert i leveren og tumorvev. Videre katalytisk aktivering av 5´-DFUR skjer deretter ved hjelp av tymidin fosforylase (ThyPase). Enzymene som er involvert i den katalytiske aktiveringen finnes i tumorvev, men også i normalt vev, om enn vanligvis i mindre grad. Den sekvensielle enzymatiske biotransformasjonen av kapecitabin til 5-FU fører til høyere konsentrasjoner i tumorvev. For kolorektale tumorer synes dannelsen av 5-FU hovedsakelig å være lokalisert til stromale tumorceller. Etter oral administrering av kapecitabin til pasienter med kolorektalkreft var ratio mellom konsentrasjonen av 5-FU i de kolorektale tumorer og i de tilstøtende vev 3,2 (spredning fra 0,9 til 8,0). Ratio mellom 5-FU konsentrasjon i tumor og plasma var 21,4 (spredning fra 3,9 til 59,9, n=8), mens ratio mellom friskt vev og plasma var 8,9 (spredning fra 3,0 til 25,8, n=8). Aktiviteten av tymidin fosforylase ble målt og ble funnet å være 4 ganger høyere i primære kolorektale tumorer enn i tilstøtende normalt vev. I henhold til immunhistokjemiske studier synes tymidin fosforylase for en stor del å være lokalisert i stromale tumorceller.

5-FU nedbrytes ytterligere av enzymet dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) til det betydelig mindre toksiske dihydro-5-fluorouracil (FUH2). Dihydropyrimidinase spalter pyrimidinringen til 5-fluoro-ureidopropionsyre (FUPA). Til sist spalter β-ureido-propionase FUPA til α-fluoro-β-alanin (FBAL) som skilles ut i urin. Dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD)-aktiviteten er det hastighetsbegrensende trinnet. Mangel på DPD kan medføre økt toksisitet av kapecitabin (se pkt. 4.3 og 4.4).

Eliminasjon

Halveringstiden i elimineringsfasen (t½, timer) for kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU og FBAL var henholdsvis 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 og 3,23. Kapecitabin og dets metabolitter utskilles hovedsakelig i urin; 95,5 % av administrert kapecitabin gjenfinnes i urin. Fekal ekskresjon er minimal (2,6 %). Hovedmetabolitten som utskilles i urin er FBAL, som representerer 57 % av den administrerte dosen. Omtrent 3 % av den administrerte dosen utskilles uendret i urin.

Kombinasjonsbehandling

Fase I studier som evaluerte effekten av kapecitabin på enten docetaksels eller paklitaxels farmakokinetikk og vice versa viste ingen effekt av kapecitabin på docetaksels eller paklitaxels farmakokinetikk (Cmax og AUC) og ingen effekt av docetaksel eller paklitaxel på 5'-DFURs farmakokinetikk.

Farmakokinetikk i spesielle populasjoner

En populasjonsfarmakokinetisk analyse ble utført etter kapecitabin-behandling av 505 pasienter med kolorektalkreft, som fikk 1250 mg/m2 to ganger daglig. Kjønn, tilstedeværelse eller fravær av levermetastaser ved behandlingsstart, ”Karnofsky Performance Status”, total bilirubin, serum albumin, ASAT og ALAT hadde ingen statistisk signifikant effekt på farmakokinetikken til 5´-DFUR, 5-FU og FBAL.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon på grunn av levermetastaser

I henhold til en farmakokinetisk studie med kreftpasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon pga. levermetastaser kan kapecitabins biotilgjengelighet og eksponeringen for 5-FU øke sammenliknet med pasienter uten nedsatt leverfunksjon. Det finnes ingen farmakokinetiske data på pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Basert på en farmakokinetisk studie med kreftpasienter med lett til alvorlig nedsatt nyrefunksjon er det ingen tegn på effekt av kreatinin clearance på farmakokinetikken av intakt legemiddel og 5-FU. Kreatinin clearance ble funnet å påvirke den systemiske eksponering av 5’-DFUR (35 % økning i AUC når kreatinin clearance avtok med 50 %) og av FBAL (114 % økning i AUC når kreatinin clearance avtok med 50 %). FBAL er en metabolitt uten antiproliferativ aktivitet.

Eldre

Basert på en populasjonsfarmakokinetisk analyse som inkluderte pasienter med en stor variasjon i alder (27 til 86 år) og omfattet 234 (46 %) pasienter som var 65 år eller eldre, har alder har ingen innflytelse på farmakokinetikken til 5'-DFUR og 5-FU. AUC for FBAL økte med alderen (20 % økning i alder fører til 15 % økning i AUC for FBAL). Økningen skyldes sannsynligvis endringer i nyrefunksjon.

Etniske faktorer

Etter oral administrering av 825 mg/m2 kapecitabin to ganger daglig i 14 dager, hadde japanske pasienter (n=18) ca. 36 % lavere Cmax og 24 % lavere AUC for kapecitabin enn kaukasiske pasienter (n=22). Japanske pasienter hadde også ca. 25 % lavere Cmax og 34 % lavere AUC for FBAL enn kaukasiske pasienter. Den kliniske betydningen av disse forskjellene er ukjent. Det var ingen signifikante forskjeller ved eksponering for andre metabolitter (5’-DFCR, 5’-DFUR og 5-FU).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Toksisitetsstudier med gjentatt dosering viste at daglig oral administrering av kapecitabin til cynomolgus aper og mus ga toksiske effekter på det gastrointestinale, lymfoide og haemopoietiske systemet som er typiske for fluoropyrimidin. Disse toksiske effektene var reversible. Hudtoksisitet, karakterisert ved degenerative/regressive forandringer, ble observert med kapecitabin. Kapecitabin viste ingen tegn på hepatisk eller CNS toksisitet. Kardiovaskulær toksisitet (f.eks. forlengelse av PR- og QT-intervallet) ble observert hos cynomolgus aper etter intravenøs administrering (100 mg/kg), men ikke etter gjentatt oral dosering (1379 mg/m2 dag).

En to-års karsinogenstudie på mus viste ingen tegn på at kapecitabin har et karsinogent potensiale.

I standard fertilitetsstudier ble det observert nedsatt fertilitet hos hunnmus som fikk kapecitabin. Denne effekten var imidlertid reversibel etter en periode uten legemiddel. I tillegg opptrådte atrofiske og degenerative endringer i reproduksjonsorganene hos hannmus i en 13 ukers studie. Disse effektene var også reversible etter en periode uten legemiddel (se pkt. 4.6).

I studier på embryotoksisitet og teratogenisitet i mus ble det observert doserelatert økning i fosterresorpsjon og teratogenisitet. Hos aper ble det observert abort og embryoletalitet ved høye doser, men ingen tegn på teratogenisitet.

Kapecitabin var ikke mutagent in vitro for bakterier (Ames test) eller for mammalske celler (kinesiske hamster V79/HPRT genmutasjonstest). Kapecitabin var imidlertid i likhet med andre nukleosid- analoger (dvs. 5-FU) klastogent i humane lymfocytter (in vitro) og viste en positiv trend i mikronukleus benmargstest hos mus (in vivo).

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Laktose

Mikrokrystallinsk cellulose

Hypromellose

Krysskarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Tablettdrasjering

Makrogol (400)

Hypromellose

Titandioksid (E 171)

Gult jernoksid (E 172)

Rødt jernoksid (E 172)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

2 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 °C.

Oppbevares i originalpakning for å beskytte mot fuktighet.

6.5Emballasje (type og innhold) og spesielt utstyr for bruk, administrering eller implantasjon

Capecitabine Teva 150 mg filmdrasjerte tabletter

PVC/PE/PVDC – aluminium blister med 10 filmdrasjerte tabletter. Hver pakke inneholder 60 tabletter.

Capecitabine Teva 500 mg filmdrasjerte tabletter

PVC/PE/PVDC – aluminium blister med 10 filmdrasjerte tabletter. Hver pakke inneholder 120 tabletter.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

Capecitabine Teva 150 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/12/761/001

Capecitabine Teva 500 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/12/761/002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 20. april 2012

Dato for siste fornyelse:

10.OPPDATERINGSDATO

{MM/ÅÅÅÅ}

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.