Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Clopidogrel Apotex (Clopidogrel Mylan Pharma) (clopidogrel besilate) – Preparatomtale - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnClopidogrel Apotex (Clopidogrel Mylan Pharma)
ATC-kodeB01AC04
Stoffclopidogrel besilate
ProdusentApotex Europe B.V.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel Apotex 75 mg filmdrasjerte tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjert tablett inneholder 75 mg klopidogrel (som besilat).

Hjelpestoffer med kjent effekt:

Hver filmdrasjert tablett inneholder 2,5 mg laktose (som monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert.

Rosa, runde, bikonvekse, filmdrasjerte tabletter.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Sekundærprofylakse av aterotrombotiske hendelser

Klopidogrel er indisert hos:

Voksne pasienter som lider av hjerteinfarkt (fra noen få dager siden til mindre enn 35 dager siden), iskemisk slag (fra 7 dager siden til mindre enn 6 måneder siden) eller etablert perifer arteriell sykdom.

Voksne pasienter med akutt koronarsyndrom:

-Akutt koronarsyndrom uten ST-segment elevasjon (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q-takk), inkludert pasienter med innlagt stent etter perkutan koronar intervensjon (PCI), i kombinasjon med acetylsalisylsyre (ASA).

-Akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon i kombinasjon med ASA til pasienter med behov for medisinsk trombolytisk behandling.

Forebyggende behandling av aterotrombotiske og tromboemboliske hendelser ved atrieflimmer:

Hos voksne pasienter med atrieflimmer og minst en risikofaktor for vaskulære hendelser, som ikke kan behandles med vitamin K-antagonister (VKA) og som har lav blødningsrisiko, er klopidogrel indisert i kombinasjon med ASA for forebyggende behandling av aterotrombotiske og tromboemboliske hendelser, inkludert hjerneslag.

Se pkt. 5.1 for mer informasjon.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Voksne og elder

75 mg klopidogrel gis en gang daglig.

Hos pasienter med akutt koronarsyndrom:

Akutt koronarsyndrom uten ST-segment elevasjon (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q- takk): klopidogrelbehandling skal innledes med en 300 mg startdose og deretter fortsettes med 75 mg en gang daglig (sammen med acetylsalisylsyre (ASA) 75-325 mg daglig). Ettersom høyere

doser med ASA er assosiert med større blødningsrisiko, anbefales ikke ASA-doser som overstiger 100 mg. Den optimale behandlingstiden er ikke endelig fastsatt. Data fra kliniske studier støtter bruk opp til 12 måneder, og den maksimale nytten ble sett ved 3 måneder (se pkt. 5.1).

Akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon: klopidogrel bør gis som en daglig enkeltdose på 75 mg og innledes med en 300 mg startdose i kombinasjon med ASA samt med eller uten trombolytika. For pasienter som er eldre enn 75 år bør klopidogrelbehandling innledes uten startdose. Kombinasjonsterapi bør begynne så tidlig som mulig etter symptomstart og fortsette i minst 4 uker. Fordelen med kombinasjonen klopidogrel og ASA utover 4 uker er ikke undersøkt her (se pkt. 5.1).

Hos pasienter med atrieflimmer gis 75 mg klopidogrel en gang daglig. Behandling med ASA (75-100 mg daglig) bør startes og fortsette i kombinasjon med klopidogrel (se pkt. 5.1).

Hvis en dose glemmes:

-Innenfor 12 timer etter normalt doseringstidspunkt: pasienten bør ta dosen straks og så ta neste dose til vanlig tid

-Mer enn 12 timer etter normalt doseringstidspunkt: pasienten bør ta neste dose til vanlig tid og skal ikke ta dobbel dose.

Pediatrisk populasjon

Klopidogrel bør ikke brukes hos barn pga. usikker effekt (se pkt. 5.1).

Nedsatt nyrefunksjon

Det er begrenset klinisk erfaring hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.4).

Nedsatt leverfunksjon

Det er begrenset klinisk erfaring hos pasienter med moderat leversykdom, som kan ha blødningstendenser (se pkt. 4.4).

Administrasjonsmåte

Til oral bruk.

Kan tas med eller uten mat.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 2 eller pkt.6.1.

Alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Aktiv patologisk blødning, for eksempel peptisk ulcus eller intrakraniell blødning.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Blødning og hematologiske forstyrrelser

På grunn av risikoen for blødning og hematologiske bivirkninger bør bestemmelse av antall blodceller og/eller andre passende tester umiddelbart vurderes hvis kliniske symptomer som tyder på blødning opptrer under behandlingen (se pkt. 4.8). Som andre antiblodplatemidler skal klopidogrel brukes med varsomhet hos pasienter som kan ha risiko for økt blødning på grunn av traume, kirurgi eller andre patologiske tilstander, og hos pasienter som behandles med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIA- inhibitorer eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) inkludert Cox-2-hemmere, eller selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) eller andre legemidler som medfører økt risiko for blødning som f. eks. pentoksifyllin (se pkt. 4.5). Pasienter skal følges opp nøye for eventuelle tegn på blødning, inkludert skjult blødning, særlig i løpet av de første ukene av behandlingen og/eller etter invasive hjerteprosedyrer eller kirurgi. Samtidig administrasjon av klopidogrel og orale antikoagulanter anbefales ikke, siden det kan øke intensiteten i blødninger (se pkt. 4.5).

Hvis en pasient skal gjennomgå valgfri kirurgi, og antiblodplateeffekt midlertidig ikke er ønskelig, skal klopidogrel seponeres 7 dager før kirurgi. Pasienter skal informere leger og tannleger om at de tar klopidogrel før det planlegges kirurgi, og før noe nytt legemiddel blir tatt. Klopidogrel forlenger blødningstiden og skal brukes med varsomhet hos pasienter som har lesjoner med tilbøyelighet til å blø (særlig gastrointestinalt og intraokulært).

Pasienter skal informeres om at det kan ta lengre tid enn vanlig å stoppe en blødning når hun eller han tar klopidogrel (alene eller sammen med ASA), og at vedkommende skal rapportere eventuell uvanlig blødning (sted eller varighet) til sin lege.

Trombotisk trombocytopen purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er blitt rapportert svært sjelden etter bruk av klopidogrel, av og til etter en kort eksponering. Den er karakterisert ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hemolytisk anemi assosiert med enten nevrologiske funn, nyredysfunksjon eller feber. TTP er en potensielt dødelig tilstand som krever umiddelbar behandling inkludert plasmaferese.

Ervervet hemofili

Ervervet hemofili har blitt rapportert etter bruk av klopidogrel. I tilfeller der isolert aktivert partiell tromboplastintidforlengelse (aPTT) med eller uten blødning er bekreftet, bør ervervet hemofili tas i betraktning. Pasienter med bekreftet ervervet hemofilidiagnose bør tas hånd om og følges opp av spesialister, og klopidogrel seponeres.

Nylig gjennomgått hjerneinfarkt

På grunn av mangelen på data kan ikke klopidogrel anbefales de første 7 dagene etter akutt iskemisk slag.

Cytokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetikk: Hos pasienter med redusert CYP2C19 metabolisme gir anbefalte doser klopidogrel redusert dannelse av den aktive metabolitten av klopidogrel og mindre effekt på blodplatefunksjonen. Tester for å identifisere en pasients CYP2C19 genotype finnes.

Da klopidogrel metaboliseres til den aktive metabolitten delvis av CYP2C19, kan bruk av legemidler som hemmer dette enzymet ventes å gi lavere nivå av den aktive metabolitten av klopidogrel. Klinisk relevans av dette er usikker. Som forsiktighetsregel skal samtidig bruk av sterke eller moderate CYP2C19-inhibitorer frarådes (se pkt. 4.5 for en liste av CYP2C19-hemmere, se også pkt. 5.2).

CYP2C8-substrater

Forsiktighet kreves ved samtidig behandling med klopidogrel og legemidler som er CYP2C8-substrater (se pkt. 4.5).

Kryssreaksjoner blant tienopyridiner

Da kryssreaksjoner mellom tienopyridiner har blitt rapportert, bør det undersøkes om pasienter tidligere har opplevd hypersensitivitet mot tienopyridiner (f. eks. klopidogrel, tiklopidin, prasugrel) (se pkt. 4.8). Tienopyridiner kan forårsake milde til alvorlige allergiske reaksjoner slik som utslett, angioødem, eller hematologiske kryssreaksjoner som trombocytopeni og nøytropeni. Pasienter som tidligere har utviklet allergiske reaksjoner og/eller hematologiske reaksjoner mot ett tienopyridin kan ha økt risiko for å utvikle den samme eller andre reaksjoner mot et annet tienopyridin. Oppfølging mht. tegn på hypersensitivitet hos pasienter med kjent allergi mot tienopyridiner er anbefalt.

Nedsatt nyrefunksjon

Det er begrenset klinisk erfaring med klopidogrel hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Derfor bør klopidogrel brukes med forsiktighet hos disse pasientene (se pkt. 4.2).

Nedsatt leverfunksjon

Erfaringen er begrenset hos pasienter med moderat leversykdom, som kan ha blødningstendens. Klopidogrel bør derfor brukes med forsiktighet i denne populasjonen (se pkt. 4.2).

Hjelpestoffer

Clopidogrel Apotex inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Legemidler forbundet med blødningsrisiko: Det er økt risiko for blødning på grunn av potensiell additiv effekt. Samtidig behandling med legemidler forbundet med blødningsrisiko bør gjennomføres med forsiktighet (se pkt. 4.4).

Orale antikoagulanter: Samtidig administrasjon av klopidogrel og orale antikoagulanter anbefales ikke, siden det kan øke intensiteten i blødninger (se pkt. 4.4). Selv om klopidogrel 75 mg daglig ikke endret farmakokinetikken til S-warfarin eller International Normalised Ratio (INR) hos pasienter på langtidsbehandling med warfarin, øker blødningsrisikoen ved samtidig bruk av klopidogrel og warfarin på grunn av uavhengige virkninger på hemostasen.

Glykoprotein IIb/IIIa-hemmere: Klopidogrel skal brukes med forsiktighet hos pasienter som får glykoprotein IIb/IIIa-hemmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalisylsyre (ASA): ASA modifiserte ikke den klopidogrelmedierte hemmingen av ADP-indusert blodplateaggregering, men klopidogrel forsterket effekten av ASA på kollagenindusert blodplateaggregering. Samtidig administrasjon av 500 mg ASA to ganger daglig i én dag førte imidlertid ikke til noen signifikant økning av forlengelsen av blødningstiden som ble indusert av inntaket av klopidogrel. En farmakodynamisk interaksjon mellom klopidogrel og acetylsalisylsyre er mulig og fører til økt risiko for blødning. Forsiktighet skal derfor utvises ved samtidig bruk (se pkt. 4.4). Klopidogrel og ASA har imidlertid blitt administrert samtidig i opp til ett år (se pkt. 5.1).

Heparin: I en klinisk studie som ble utført hos friske personer, gjorde ikke klopidogrel det nødvendig å endre heparindosen eller endre virkningen av heparin på koaguleringen. Samtidig administrasjon av heparin hadde ingen virkning på hemmingen av klopidogrel-indusert blodplateaggregering. En farmakodynamisk interaksjon mellom klopidogrel og heparin er mulig og fører til økt risiko for blødning. Forsiktighet skal derfor utvises ved samtidig bruk (se pkt. 4.4).

Trombolytiske midler: Sikkerheten ved samtidig administrasjon av klopidogrel, fibrin- eller ikke- fibrinspesifikke trombolytiske midler og hepariner ble evaluert hos pasienter med akutt myokardialt infarkt. Insidensen av klinisk signifikant blødning tilsvarte den som ble observert når trombolytiske midler og heparin blir administrert samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

NSAID-er: I en klinisk studie som ble utført hos friske frivillige, førte samtidig administrasjon av klopidogrel og naproksen til økt skjult gastrointestinalt blodtap. På grunn av manglende studier av interaksjonen med andre NSAID-er er det for tiden uklart om det finnes økt risiko for gastrointestinal blødning med alle NSAID-er. Dermed skal NSAID-er, inkludert Cox-2-hemmere og klopidogrel, administreres samtidig med forsiktighet (se pkt. 4.4).

SSRI: siden SSRI påvirker blodplateaktivering og øker risikoen for blødning, bør forsiktighet utvises ved samtidig bruk av SSRI og klopidogrel.

Annen samtidig behandling: Da klopidogrel blir omdannet til sin aktive metabolitt delvis av CYP2C19, kan det ventes at bruk av legemidler som hemmer aktiviteten til dette enzymet kan resultere i reduserte nivå av den aktive metabolitten av klopidogrel. Som forsiktighetsregel skal samtidig bruk av sterke eller moderate CYP2C19-inhibitorer frarådes (se pkt. 4.4 og 5.2).

Legemidler som er sterke eller moderate CYP2C19- hemmere inkluderer for eksempel omeprazol og esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin

og efavirenz.

Protonpumpehemmere (PPI):

Omeprazol 80 mg en gang daglig gitt enten på samme tid som klopidogrel eller med 12 timer mellom dosering av de to legemidlene reduserte eksponeringen for den aktive metabolitten med 45 % (startdose) og 40 % (vedlikeholdsdose). Nedgangen var forbundet med 39 % (startdose) og 21 % (vedlikeholdsdose) reduksjon av blodplateaggregasjonshemming. Esomeprazol ventes å forårsake en lignende interaksjon med klopidogrel.

Inkonsekvente data vedrørende klinisk betydning, i form av større kardiovaskulære hendelser, av denne farmakokinetiske-/ farmakodynamiske interaksjonen er blitt rapporter fra både observasjonsstudier og kliniske studier. Som en forsiktighetsregel bør samtidig bruk av omeprazol eller esomeprazol frarådes (se pkt 4.4).

Mindre uttalt reduksjon av metabolitteksponering er observert med pantoprazol eller lansoprazol. Plasmakonsentrasjonen av aktiv metabolitt var redusert med 20 % (startdose) og 14 % (vedlikeholdsdose) ved samtidig behandling med pantoprazol 80 mg en gang daglig. Dette var forbundet med en gjennomsnittlig reduksjon av blodplateaggregasjonshemming på henholdsvis 15 % og 11 %. Disse resultatene indikerer at klopidogrel kan gis sammen med pantoprazol.

Det er ikke bevis for at andre legemidler som nedsetter syresekresjonen, som H2-blokkere og antacida, påvirker klopidogrels hemming av blodplateaggregasjonen.

Andre legemidler: Det er blitt utført flere andre kliniske studier med klopidogrel og andre samtidige legemidler for å undersøke potensialet for farmakodynamiske og farmakokinetiske interaksjoner. Ingen klinisk signifikante farmakodynamiske interaksjoner ble observert når klopidogrel ble administrert samtidig med atenolol eller nifedipin, eller både atenolol og nifedipin. Videre ble ikke den farmakodynamiske aktiviteten til klopidogrel signifikant påvirket av samtidig administrasjon av fenobarbital, cimetidin eller østrogen.

Farmakokinetikken for digoksin eller teofyllin ble ikke endret ved samtidig administrasjon av klopidogrel. Antacider endret ikke graden av klopidogrelabsorpsjon.

Data fra CAPRIE--studiene indikerer at fenytoin og tolbutamid, som metaboliseres av CYP2C9, trygt kan administreres sammen med klopidogrel.

Legemidler som er CYP2C8-substrater: Det er vist at klopidogrel øker eksponeringen for repaglinid hos friske forsøkspersoner. In vitro-undersøkelser har vist at den økte repaglinid-eksponeringen skyldes at klopidogrels glukuroniderte metabolitt hemmer CYP2C8. På grunn av risikoen for økt plasmakonsentrasjon, bør samtidig behandling med klopidogrel og legemidler som hovedsakelig omsettes av CYP2C8 (for eksempel repaglinid, paklitaksel) gjennomføres med forsiktighet (se pkt. 4.4).

Bortsett fra den spesifikke informasjonen om legemiddelinteraksjoner som er beskrevet ovenfor, er det ikke blitt utført interaksjonsstudier med klopidogrel og noen legemidler som ofte administreres til pasienter med aterotrombotisk sykdom. Pasienter som deltok i kliniske studier med klopidogrel, fikk imidlertid flere samtidige legemidler inkludert diuretika, betablokkere, ACEI, kalsiumantagonister, kolesterolsenkende, koronarvasodilatorer, antidiabetiske midler (inkludert insulin), antiepileptiske midler og GPIIb/IIIa-antagonister uten tegn på klinisk signifikante uheldige interaksjoner.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Siden det ikke foreligger data om eksponering for klopidogrel under svangerskap, er det å foretrekke å ikke bruke klopidogrel under svangerskap som et forsiktighetstiltak.

Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på svangerskapsforløp, embryo/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se 5.3).

Amming

Det er ikke kjent om klopidogrel blir skilt ut i human morsmelk. Dyrestudier har vist at klopidogrel blir skilt ut i morsmelk. Som et forsiktighetstiltak skal ikke amming fortsette under behandling med Clopidogrel Apotex.

Fertilitet

Dyrestudier har ikke vist at klopidogrel endrer fertilitet.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Klopidogrel har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Klopidogrel er blitt evaluert for sikkerhet hos mer enn 44 000 pasienter som har deltatt i kliniske studier inkludert over 12 000 pasienter som er behandlet i 1 år eller mer. Generelt var klopidogrel 75 mg/dag sammenlignbar med ASA 325 mg/dag i CAPRIE, uavhengig av alder, kjønn og etnisitet. De klinisk relevante bivirkningene som er observert i studiene CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT- og ACTIVE-A er drøftet nedenfor. I tillegg til erfaringene i kliniske studier er bivirkninger blitt rapportert spontant.

Blødning er den vanligste reaksjonen som er rapportert både i kliniske studier og ved erfaringer etter markedsføring, der den for det meste ble rapportert i løpet av den første måneden med behandling.

I CAPRIE, hos pasienter som ble behandlet med enten klopidogrel eller ASA, var den samlede insidensen av all blødning 9,3 %. Forekomsten av alvorlige tilfeller var lik for klopidogrel og ASA.

I CURE var det ingen økt forekomst av større blødninger med klopidogrel pluss ASA innen 7 dager etter koronar bypassoperasjon hos pasienter som avsluttet terapi mer enn fem dager før det kirurgiske inngrepet. Hos pasienter som fortsatte med terapi innenfor fem dager til bypassoperasjon, var hendelsesraten 9,6 % for klopidogrel pluss ASA og 6,3 % for placebo pluss ASA.

I CLARITY var det en generell økning i blødninger i klopidogrel pluss ASA-gruppen vs. placebo pluss ASA-gruppen. Insidensen av alvorlig blødning var ganske lik i gruppene. Dette var konsistent på tvers av undergrupper av pasienter definert ved baselinje-egenskaper og type fibrinolytisk terapi eller heparinterapi.

I COMMIT var den samlede frekvensen av ikke-cerebral alvorlig blødning eller cerebral blødning lav og ganske lik i begge grupper.

I ACTIVE A, var hyppigheten av større blødninger høyere i klopidogrel + ASA gruppen enn i placebo + ASA gruppen (6,7 % versus 4,3 %). Større blødninger var hovedsaklig av ekstrakranial opprinnelse i begge gruppene (5,3 % i klopidogrel + ASA gruppen, 3,5 % i placebo + ASA gruppen), hovedsakelig fra mage-tarmkanalen (3,5 % vs 1,8 %). Det var økt frekvens av intrakraniell blødning i klopidogrel + ASA gruppen sammenlignet med placebo + ASA gruppen (henholdsvis 1,4 % versus 0,8 %). Det var ingen statistisk signifikant forskjell i forekomst av fatale blødninger (1,1 % i klopidogrel + ASA gruppen og 0,7 % i placebo + ASA gruppen) og hjerneblødning (henholdsvis 0,8 % og 0,6 %) mellom gruppene.

Tabellarisk liste over bivirkninger

Bivirkninger som forekom enten under kliniske studier, eller som ble rapportert spontant, er presentert i tabellen nedenfor. Hyppigheten er definert ved bruk av følgende konvensjoner: vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hvert organklassesystem er bivirkninger

presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organklassesystem

Vanlige

 

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært sjeldne, ikke

 

 

 

 

 

kjent*

Sykdommer i blod og

 

 

Trombocytopeni,

Nøytropeni,

Trombotisk

lymfatiske organer

 

 

leukopeni,

inkludert

trombocytopenisk

 

 

 

eosinofili

alvorlig

purpura (TTP) (se

 

 

 

 

nøytropeni

pkt. 4.4), aplastisk

 

 

 

 

 

anemi, pancytopeni,

 

 

 

 

 

agranulocytose,

 

 

 

 

 

alvorlig

 

 

 

 

 

trombocytopeni,

 

 

 

 

 

ervervet hemofili A,

 

 

 

 

 

granulocytopeni,

 

 

 

 

 

anemi

Hjertesykdommer

 

 

 

 

Kounis syndrom

 

 

 

 

 

(vasospastisk

 

 

 

 

 

allergisk

 

 

 

 

 

angina/allergisk

 

 

 

 

 

hjerteinfarkt) i

 

 

 

 

 

sammenheng med

 

 

 

 

 

hypersensitivitet mot

 

 

 

 

 

klopidogrel*

Forstyrrelser i

 

 

 

 

Serumsykdom,

immunsystemet

 

 

 

 

anafylaktoide

 

 

 

 

 

reaksjoner,

 

 

 

 

 

kryssreaktiv

 

 

 

 

 

legemiddel-

 

 

 

 

 

hypersensitivitet

 

 

 

 

 

mellom

 

 

 

 

 

tienopyridiner (f. eks.

 

 

 

 

 

tiklopidin, prasugrel)

 

 

 

 

 

(se pkt. 4.4)*

Psykiatriske lidelser

 

 

 

 

Hallusinasjoner,

 

 

 

 

 

forvirring

Nevrologiske

 

 

Intrakraniell

 

Smaksforstyrrelser

sykdommer

 

 

blødning (noen

 

 

 

 

 

tilfeller ble

 

 

 

 

 

rapportert med

 

 

 

 

 

fatal utgang),

 

 

 

 

 

hodepine,

 

 

 

 

 

parestesi,

 

 

 

 

 

svimmelhet

 

 

Øyesykdommer

 

 

Blødning i øye

 

 

 

 

 

(konjunktivalt,

 

 

 

 

 

okulært, retinalt)

 

 

Sykdommer i øre og

 

 

 

Vertigo

 

labyrint

 

 

 

 

 

Karsykdommer

Hematom

 

 

 

Alvorlig blødning,

 

 

 

 

 

blødning i

 

 

 

 

 

operasjonssår,

 

 

 

 

 

vaskulitt, hypotensjon

Organklassesystem

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært sjeldne, ikke

 

 

 

 

kjent*

Sykdommer i

Epistakse

 

 

Blødning i

respirasjonsorganer,

 

 

 

respirasjonsorganer

thorax og

 

 

 

(hemoptyse,

mediastinum

 

 

 

pulmonær blødning),

 

 

 

 

bronkospasme,

 

 

 

 

interstitiell

 

 

 

 

pneumonitt, eosinofil

 

 

 

 

pneumoni

Gastrointestinale

Gastrointestinal

Gastrisk ulcus og

Retroperitoneal

Gastrointestinal og

sykdommer

blødning, diaré,

duodenal ulcus,

blødning

retroperitoneal

 

magesmerter,

gastritt,

 

blødning med fatal

 

dyspepsi

brekninger,

 

utgang, pankreatitt,

 

 

kvalme,

 

kolitt (inkludert

 

 

konstipasjon,

 

ulcerøs eller

 

 

flatulens

 

lymfocyttisk kolitt),

 

 

 

 

stomatitt

Sykdommer i lever

 

 

 

Akutt leversvikt,

og galleveier

 

 

 

hepatitt, unormale

 

 

 

 

leverfunksjonstester

Hud- og

Blåmerker

Utslett, pruritus,

 

Bulløs dermatitt

underhudssykdommer

 

blødning i huden

 

(toksisk epidermal

 

 

(purpura)

 

nekrolyse, Stevens

 

 

 

 

Johnson-syndrom,

 

 

 

 

erythema multiforme,

 

 

 

 

akutt generalisert

 

 

 

 

eksantematøs

 

 

 

 

pustulose (AGEP)),

 

 

 

 

angioødem,

 

 

 

 

legemiddelindusert

 

 

 

 

hypersensitivitets-

 

 

 

 

syndrom,

 

 

 

 

legemiddelutslett med

 

 

 

 

eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer (DRESS),

 

 

 

 

erytematøst eller

 

 

 

 

eksfoliativt utslett,

 

 

 

 

urtikaria, eksem,

 

 

 

 

lichen planus

Lidelser i

 

 

Gynekomasti

 

kjønnsorganer og

 

 

 

 

brystsykdommer

 

 

 

 

Sykdommer i

 

 

 

Muskel/skjelett-

muskler, bindevev og

 

 

 

blødning

skjelett

 

 

 

(hemartrose), artritt,

 

 

 

 

artralgi, myalgi

Sykdommer i nyre og

 

Hematuri

 

Glomerulonefritt, økt

urinveier

 

 

 

blodkreatinin

Generelle lidelser og

Blødning på

 

 

Feber

reaksjoner på

injeksjonsstedet

 

 

 

administrasjonsstedet

 

 

 

 

Organklassesystem

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært sjeldne, ikke

 

 

 

 

kjent*

Undersøkelser

 

Forlenget

 

 

 

 

blødningstid,

 

 

 

 

redusert

 

 

 

 

nøytrofiltall,

 

 

 

 

redusert

 

 

 

 

blodplatetall

 

 

* informasjon relatert til klopidogrel med frekvens «ikke kjent».

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Annex V.*

4.9Overdosering

Overdosering etter administrasjon av klopidogrel kan føre til forlenget blødningstid og etterfølgende blødningskomplikasjoner. Egnet terapi skal vurderes hvis det observeres blødninger.

Det er ikke funnet noen motgift mot den farmakologiske aktiviteten hos klopidogrel. Hvis det er nødvendig med umiddelbar korreksjon av forlenget blødningstid, kan blodplatetransfusjon reversere virkningene av klopidogrel.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antitrombotiske midler, hemmere av blodplateaggregasjon, eksklusiv heparin, ATC-kode: B01AC-04.

Virkningsmekanisme

Klopidogrel er et prodrug, hvor en av metabolittene hemmer blodplateaggregasjonen. Klopidogrel må metaboliseres av CYP450-enzymer for å omdannes til den aktive metabolitten som hemmer blodplateaggregasjonen. Den aktive metabolitten av klopidogrel hemmer selektivt bindingen av adenosindifosfat (ADP) til dens P2Y12-reseptor på blodplatene og den påfølgende ADP-medierte aktiveringen av glykoprotein GPIIb/IIIa-komplekset, og hemmer derfor blodplateaggregasjonen. På grunn av den irrreversible bindingen blir blodplatene påvirket hele sin levetid (omtrent 7-10 dager) og normal blodplatefunksjon gjenopprettes i en hastighet som gjenspeiler blodplatenes ”turnover”. Blodplateaggregasjon indusert av andre agonister enn ADP hemmes også ved å hindre forsterkningen av plateaktivering av fritt ADP.

Da den aktive metabolitten lages av CYP450-enzymer og noen av disse er polymorfe eller kan hemmes av andre legemidler, oppnår ikke alle pasienter tilstrekkelig hemming av blodplateaggregasjonen.

Farmakodynamiske effekter

Gjentatte doser på 75 mg per dag gav vesentlig hemming av ADP-indusert blodplateaggregasjon fra første dag. Dette økte progressivt og nådde steady state mellom dag 3 og dag 7. Ved steady state var gjennomsnittlig hemmingsnivå som ble observert ved en dose på 75 mg per dag, mellom 40 % og 60 %. Blodplateaggregasjon og blødningstid vendte gradvis tilbake til baselinjeverdier, vanligvis innen 5 dager etter at behandlingen ble seponert.

Klinisk effekt og sikkerhet

Sikkerheten og effekten til klopidogrel er blitt evaluert i 5 dobbeltblindstudier som omfatter over 88 000 pasienter: CAPRIE-studien, en sammenligning mellom klopidogrel og ASA, og CURE-, CLARITY-, COMMIT og ACTIVE-A-studiene der klopidogrel sammenlignes med placebo. Begge legemidlene ble gitt i kombinasjon med ASA og annen standardterapi.

Nylig hjerteinfarkt (myokard infarkt, MI), nylig slag eller etablert perifer arteriell sykdom

CAPRIE-studien omfattet 19 185 pasienter med aterotrombose manifestert ved nylig hjerteinfarkt (<35 dager), nylig iskemisk slag (mellom 7 dager og 6 måneder) eller etablert perifer arteriell sykdom (PAD). Pasienter ble randomisert til klopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag og ble fulgt i 1 til 3 år. I undergruppen for hjerteinfarkt fikk de fleste pasientene ASA noen få av de første dagene etter det akutte hjerteinfarktet.

Klopidogrel reduserte insidensen av nye iskemiske hendelser signifikant (kombinert sluttpunkt for hjerteinfarkt, iskemisk slag og vaskulært dødsfall) sammenlignet med ASA. I "intention to treat"- analysen ble 939 hendelser observert i klopidogrelgruppen og 1020 hendelser med ASA (relativ risikoreduksjon (RRR) 8,7 %, [95 % CI: 0,2 til 16,4], p=0,045), som for hver gruppe på 1000 pasienter som blir behandlet i 2 år, tilsvarer ytterligere 10 [CI: 0 til 20] pasienter som blir hindret i å oppleve en ny iskemisk hendelse. Analyse av total mortalitet som et sekundært sluttpunkt viste ikke noen signifikant forskjell mellom klopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en undergruppeanalyse etter kvalifikasjonsbetingelse (hjerteinfarkt, iskemisk slag og PAD) tydet det på at fordelen var sterkest (med oppnådd statistisk signifikans ved p=0,003) hos pasienter rekruttert på grunn av PAD (spesielt dem som også hadde en historikk med hjerteinfarkt) (RRR = 23,7 %, CI: 8,9 til 36,2) og svakere (ikke signifikant forskjellig fra ASA) hos slagpasienter (RRR = 7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p = 0,258]). Hos pasienter som ble rekruttert til undersøkelsen bare på grunn av et nylig hjerteinfarkt, var klopidogrel tallmessig underlegent, men ikke statistisk forskjellig fra ASA (RRR = -4,0 %, CI: -22,5 til 11,7 [p = 0,639]). Dessuten tydet en undergruppeanalyse etter alder på at fordelen ved klopidogrel hos pasienter over 75 år var mindre enn den som ble observert hos pasienter ≤75 år.

Ettersom CAPRIE ikke var planlagt for å evaluere effekten i individuelle subgrupper, er det ikke klart om forskjellen i relativ risikoreduksjon i forhold til underliggende årsak er reell eller et resultat av tilfeldighet.

Akutt koronarsyndrom

I CURE-studien ble det inkludert 12 562 pasienter med akutt koronarsyndrom uten ST-segment elevasjon (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q-takk), og som kom innen 24 timer etter den siste episoden med brystsmerter eller symptomer forenlig med iskemi. Pasientene skulle enten ha EKG- forandringer kompatible med ny iskemi eller forhøyede nivåer av hjerteenzymer eller troponin I eller T som var minst to ganger høyere enn den øvre grensen for normalverdi. Pasientene ble randomisert til klopidogrel (300 mg startdose fulgt av 75 mg/dag, N=6259) eller placebo (N=6303), begge gitt i kombinasjon med ASA (75-325 mg en gang daglig) og annen standardbehandling. Pasientene ble behandlet i inntil ett år. I CURE fikk 823 (6,6 %) pasienter samtidig behandling med GPIIb/IIIa- hemmer. Heparin ble gitt til mer enn 90 % av pasientene og den relative blødningsforekomsten i klopidogrel- og placebogruppen ble ikke signifikant påvirket av samtidig heparinbehandling.

Antall pasienter med primært endepunkt [kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, eller hjerneslag] var 582 (9,3 %) i den klopidogrelbehandlede gruppen og 719 (11,4 %) i placebogruppen, noe som gir en 20 % relativ risikoreduksjon (95 % KI av 10-28 %; p=0,00009) for klopidogrelgruppen (17 % relativ risikoreduksjon når pasientene ble konservativt behandlet, 29 % når pasientene gjennomgikk perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) med eller uten stent, og 10 % når de gjennomgikk koronar bypasskirurgi (CABG)). Nye kardiovaskulære hendelser (primære endepunkt) ble forhindret, med en relativ risikoreduksjon på 22 % (KI: 8,6, 33,4), 32 % (KI: 12,8, 46,4), 4 % (KI: -26,9, 26,7), 6 % (KI: - 33,5, 34,3) og 14 % (KI: -31,6, 44,2), under studiens intervaller på henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9- 12 måneder. Det vil si at etter 3 måneders behandling ble den observerte nytten ikke ytterligere

forbedret i klopidogrel+ASA gruppen, mens blødningsrisikoen vedvarte (se pkt. 4.4).

Bruken av klopidogrel i CURE ble assosiert med et minsket behov for trombolytisk behandling (RRR = 43,3 &; KI: 24,3 %, 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hemmere (RRR = 18,2 %, KI: 6,5 %, 28,3 %).

Antall pasienter som opplevde et co-primært endepunkt (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjerneslag eller refraktær iskemi) var 1035 (16,5 %) i klopidogrel gruppen og 1187 (18,8 %) i placebo gruppen, noe som gir en relativ risikoreduksjon på 14 % (95 % KI av 6–21 %; p=0,00005) for klopidogrel gruppen. Denne fordelen kan hovedsakelig tilskrives den statistisk signifikante reduksjonen i forekomst av hjerteinfarkt [287 (4,6 %) i den klopidogrelbehandlede gruppen og 365 (5,8 %) i den placebobehandlede gruppen]. Det var ingen observert effekt på forekomsten av rehospitalisering grunnet ustabil angina.

Resultatene fra populasjoner med ulike karakteristika (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q-takk, høy eller lavrisikogruppe, diabetes, behov for revaskularisering, alder, kjønn etc.) tilsvarte resultatene i den primære analysen. Spesielt, i en post-hoc analyse av 2172 pasienter (17 % av den totale CURE populasjonen) som fikk innlagt stent (Stent-CURE), viste dataene at klopidogrel sammenlignet med placebo, gir en signifikant RRR på 26,2 % til støtte for klopidogrel for det co-primære endepunktet (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, eller hjerneslag) og også en signifikant RRR på 23,9 % for det andre co-primære endepunktet (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjerneslag eller refraktær iskemi). Dessuten var det ingenting særskilt ved sikkerhetsprofilen til klopidogrel i denne subgruppen pasienter. Dermed er resultatene fra denne subgruppen er i overensstemmelse med de overordnede studieresultatene.

Observerte fordeler med klopidogrel var uavhengig av andre akutte og langvarige kardiovaskulære behandlinger (som heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-hemmere, lipidsenkende midler, betablokkere og ACE- hemmere). Effekten av klopidogrel var uavhengig av dosen til ASA (75-325 mg en gang daglig).

Sikkerhet og effekt av klopidogrel til pasienter med akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon er undersøkt i 2 randomiserte, placebokontrollerte, dobbeltblinde studier, CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studien inkluderte 3491 pasienter innen 12 timer etter start av et hjerteinfarkt med ST elevasjon og som var påtenkt trombolytisk behandling. Pasientene fikk klopidogrel (300 mg startdose og deretter 75 mg/dag, n=1752) eller placebo (n=1739), begge i kombinasjon med ASA (150 mg til 325 mg som startdose og deretter 75 til 162 mg/dag), et fibrinolytikum og, om nødvendig heparin. Pasientene ble fulgt opp i 30 dager. Det primære endepunktet var forekomst av okkludert infarktrelatert arterie på angiogrammet før utskrivning, eller død eller tilbakevendende hjerteinfarkt før koronarangiografi. For pasienter som ikke gjennomførte angiografi var det primære endepunktet død eller tilbakevendende hjerteinfarkt ved dag 8 eller ved utskrivning fra sykehuset. Pasientpopulasjonen inkluderte 19,7 % kvinner og 29,2 % av pasientene var ≥ 65 år. Totalt 99,7 % av pasientene fikk fibrinolytika (fibrinspesifikt: 68,7 %, ikke-fibrinspesifikt: 31,1 %), 89,5 % heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hemmere og 63 % statiner.

Femten prosent (15,0 %) av pasientene i klopidogrelgruppen og 21,7 % i placebogruppen nådde det primære endepunktet og representerte en absolutt reduksjon på 6,7 % og en 36 % reduksjon i favør av klopidogrel (95 % KI: 24, 47 %; p < 0,001) hovedsakelig relatert til reduksjon av okkluderte infarktrelaterte arterier. Denne fordelen var konsistent på tvers av alle forhåndsangitte subgrupper inkludert pasienters alder og kjønn, lokalisering av infarktet og type fibrinolytikum eller heparin som var brukt.

COMMIT-studien med 2x2 faktoriell design inkluderte 45 852 pasienter som kom til lege innen 24 timer etter begynnende symptomer på mistenkt hjerteinfarkt med unormal EKG (f.eks. ST elevasjon, ST depresjon eller venstre grenblokkade). Pasientene fikk klopidogrel (75 mg/dag, n=22 961) eller placebo (n=22 891) i kombinasjon med ASA (162 mg/dag) i 28 dager eller inntil utskrivning fra sykehuset. De co-primære endepunktene var død av enhver årsak og første tilfelle av reinfarkt, slag eller død. Populasjonen inkluderte 27,8 % kvinner, 58,4 % av pasientene var ≥ 60 år (26 % ≥ 70 år) og 54,5 % av pasientene som fikk fibrinolytika.

Klopidogrel reduserte signifikant den relative risikoen for død av enhver årsak med 7 % (p=0,029) og den relative risikoen av kombinasjonen reinfarkt, slag eller død med 9 % (p=0,002), noe som representerer en absolutt reduksjon på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %. Denne fordelen var konsistent på tvers av alder, kjønn, og med eller uten fibrinolytika og ble observert så tidlig som 24 timer.

Atrieflimmer

ACTIVE-W og ACTIVE-A-studiene, separate studier i ACTIVE-programmet, inkluderte pasienter med atrieflimmer (AF) som hadde minst en risikofaktor for vaskulære hendelser. Basert på inklusjonskriteriene inkluderte legene pasienter i ACTIVE-W hvis de var kandidater for vitamin K- antagonistbehandling (VKA-behandling) (som f.eks. warfarin), mens ACTIVE-A-studien inkluderte pasienter som enten ikke kunne eller ville motta VKA-behandling.

ACTIVE-W-studien viste at antikoagulasjonsbehandling med vitamin K-antagonister var mer effektiv enn behandling med klopidogrel og ASA.

ACTIVE-A-studien (N=7.554) var en multisenter, randomisert, dobbelblind, placebokontrollert studie som sammenlignet klopidogrel 75 mg/dag pluss ASA (N=3.722) med placebo pluss ASA (N=3.782). Anbefalt ASA-dosering var 75 til 100 mg/dag. Behandlingstiden var opptil 5 år.

Pasienter randomisert til ACTIVE-programmet var pasienter med dokumentert AF, dvs. enten permanent AF eller minst 2 episoder av periodisk tilbakevendende AF de siste 6 måneder, samt minst en av de følgende risikofaktorene: alder ≥ 75 år eller alder 55 til 74 år og enten legemiddelavhengig diabetes mellitus eller dokumentert tidligere MI eller dokumentert koronararteriesykdom; behandlet for systemisk hypertensjon; tidligere hjerneslag, transient iskemisk attakk (TIA), eller ikke-CNS systemisk embolus, venstre ventrikkel dysfunksjon med venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon < 45 %; eller dokumentert perifer vaskulær sykdom. Gjennomsnittlig CHADS2 score var 2,0 (skala 0-6).

De viktigste eksklusjonskriteriene for pasienter var dokumentert peptisk ulcer-sykdom de siste 6 måneder; tidligere intracerebral blødning; signifikant trombocytopeni (blodplatetall < 50 x 109/l); behov for klopidogrel eller orale antikoagulanter (OAC); eller intoleranse overfor en av de to legemidlene.

Syttitre prosent (73 %) av de inkluderte pasientene i ACTIVE-A-studien kunne ikke ta VKA pga. legens vurdering, manglende mulighet for oppfølging av INR-monitorering (international normalised ratio- monitorering), predisposisjon for fall eller hodetraume, eller spesifikk blødningsrisiko; for 26 % av pasientene var legens vurdering basert på pasientenes uvillighet til å ta VKA.

Pasientpopulasjonen inkluderte 41,8 % kvinner. Gjennomsnittsalder var 71 år, 41,6 % av pasientene var > 75 år. Totalt 23,0 % av pasientene fikk antiarytmika, 52,1 % betablokkere, 54,6 % ACE- hemmere og 25,4 % statiner.

Antall pasienter som nådde primært endepunkt (tid til første forekomst av hjerneslag, MI, ikke-CNS systemisk embolisme eller vaskulær død) var 832 (22,1 %) i gruppen som ble behandlet med klopidogrel pluss ASA og 924 (24,4 %) i placebo + ASA-gruppen (relativ risikoreduksjon på 11,1 %; 95 % KI av 2,4 % til 19,1 %; p=0,013) hovedsakelig på grunn av en stor reduksjon i forekomst av hjerneslag. Hjerneslag forekom hos 296 (7,8 %) pasienter som fikk klopidogrel pluss ASA og 408 (10,8 %) pasienter som fikk placebo pluss ASA (relativ risikoreduksjon på 28,4 %; 95 % KI 16,8 % til 38,3 %; p=0,00001).

Pediatrisk populasjon

I en doseeskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spedbarn opptil 24 måneders alder med tromboserisiko (PICOLO), ble klopidogrel evaluert ved påfølgende doser på 0,01, 0,1 og 0,2 mg/kg hos nyfødte og spedbarn og ved bare 0,15 mg/kg hos nyfødte. Doseringen på 0,2 mg/kg ga gjennomsnittlig hemmingsprosent på 49,3 % (5 µM ADP-indusert plateaggregering), noe som er sammenlignbart med voksne som tar klopidogrel 75 mg/dag.

I en randomisert dobbelblind parallellgruppestudie (CLARINET) ble 906 pediatriske pasienter (nyfødte og spedbarn) med medfødt cyanotisk hjertesykdom palliativt behandlet med en systemisk-til- pulmonalarteriell shunt, randomisert til å få klopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) eller placebo (n=493) samtidig med bakgrunnsbehandling inntil tiden for andre kirurgitrinn. Gjennomsnittstid fra palliasjon med shunt til første administrering av studiemedisin var 20 dager. Ca. 88 % av pasientene fikk tilleggsbehandling med ASA (1 til 23 mg/kg/dag). Det var ingen signifikant forskjell mellom gruppene når det gjaldt det primære endepunktet sammensatt av død, shunt-trombose eller hjerterelatert intervensjon før 120 dagers alder etter en hendelse vurdert som trombotisk av natur (89 [19,1 %] i klopidogrelgruppen og 90 [20,5 %] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den hyppigst rapporterte bivirkningen i både klopidogrel- og placebogruppen, det var imidlertid ingen signifikant forskjell i blødningshyppigheten mellom gruppene. I langtidsoppfølgingen av sikkerhet i studien fikk 26 pasienter som fremdeles hadde shunt ved ett års alder klopidogrel opp til 18 måneders alder. Ingen nye sikkerhetsproblemer ble oppdaget under denne langtidsoppfølgingen.

CLARINET og PICOLO-studiene ble utført med en løsning inneholdende klopidogrel. I en relativ biotilgjengelighetsstudie hos voksne ga klopidogrelløsningen lignende omfang og litt høyere absorpsjonsrate av den sirkulerende (inaktive) hovedmetabolitten sammenlignet med den godkjente tabletten.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Etter enkelte og gjentatte orale doser med 75 mg daglig absorberes klopidogrel raskt. Gjennomsnittlig maksimalnivåer av uforandret klopidogrel (omtrent 2,2-2,5 ng/ml etter en enkelt 75 mg dose) ble nådd omtrent 45 minutter etter doseringen. Minst 50 % absorberes, basert på urinekskresjon av klopidogrelmetabolitter.

Distribusjon

98 % av Klopidogrel og 94 % av den sirkulerende hovedmetabolitten (inaktiv) bindes reversibelt til humane plasmaproteiner in-vitro. Bindingen er ikke-mettet in vitro innenfor et bredt konsentrasjonsområde.

Biotransformasjon

Klopidogrel gjennomgår omfattende metabolisme i leveren. In vitro og in vivo blir klopidogrel metabolisert via to hovedveier: én er mediert av esteraser og fører til en hydrolyse til det inactive karboksylsyrederivatet (85 % av sirkulerende metabolitter), og én er mediert av flere cytokrom P450- enzymer. Klopidogrel metaboliseres først til en intermediær 2-okso-klopidogrel-metabolitt. Påfølgende metabolisme av denne resulterer i dannelse av den aktive metabolitten, et tiolderivat av klopidogrel. Den aktive metabolitten dannes primært av CYP2C19 med bidrag fra flere andre CYP-enzymer, inkludert CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4. Den aktive tiolmetabolitten er blitt isolert in vitro og bindes raskt og irreversibelt til blodplatereseptorer, og hindrer dermed blodplateaggregasjonen.

Cmax for aktiv metabolitt er dobbelt så høy etter en 300 mg klopidogrel startdose som etter fire dager med 75 mg vedlikeholdsdose. Cmax oppnås ca. 30 til 60 minutter etter dosering.

Eliminasjon

Etter oral dosering 14C-merket klopidogrel hos mennesker, ble ca. 50 % utskilt i urinen, og ca. 46 % i feces i løpet av 120-timer etter dosering. Etter en enkelt oral dose på 75 mg har klopidogrel en halveringstid på omtrent 6 timer. Halveringstiden for eliminasjonen av hovedmetabolitten (inaktiv) var 8 timer etter både enkel og gjentatt dosering.

Farmakogenetikk

CYP2C19 er involvert i dannelse av både den aktive metabolitten og den intermediære 2-okso- klopidogrel-metabolitten. Farmakokinetikken og effekten den aktive metabolitten og 2-okso- klopidogrel-intermediatet har på blodplater, målt ved ex vivo blodplateaggregasjon, er forskjellig avhengig av CYP2C19 genotype.

CYP2C19*1 allelet tilsvarer fullt funksjonell metabolisme, mens CYP2C19*2 og CYP2C19*3 allelene er ikke-funksjonelle. CYP2C19*2 og CYP2C19*3 allelene står for majoriteten av alleler med redusert funksjon blant kaukasiske (85 %) og asiatiske (99 %) ”poor metabolisers”. Andre alleler forbundet med fraværende eller redusert metabolisme er mindre vanlig og inkluderer CYP2C19*4,*5,*6,*7 og *8. En pasient med status ”poor metaboliser” vil ha to ikke-funksjonelle alleler som definert over. Publiserte forekomster for ”poor” CYP2C19 metaboliserende genotyper er ca. 2 % for kaukasiere, 4 % for svarte og 14 % for kinesere. Tester for bestemmelse av en pasients CYP2C19-genotype finnes.

En crossover-studie med 40 friske deltakere, 10 i hver av de 4 CYP2C19 metaboliserer-gruppene (”ultrarapid”, ”extensive”, ”intermediate” og ”poor”) evaluerte farmakokinetikk og antiblodplaterespons med 300 mg etterfulgt av 75 mg/dag og 600 mg etterfulgt av 150 mg/dag, hver dag i totalt 5 dager (”steady state”). Ingen vesentlige forskjeller i eksponering for aktiv metabolitt og gjennomsnittlig hemming av blodplateaggregering (IPA) ble observer mellom ”ultrarapid”, ”extensive” og ”intermediate” metaboliserere. Hos ”poor metabolisers” var eksponering for aktiv metabolitt redusert med 63-71 % sammenlignet med ”extensive metabolisers”. Ved 300 mg/75 mg doseringsregimet var antiblodplateresponsen redusert i ”poor metabolisers” med gjennomsnittlig IPA (5 μM ADP) på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet med IPA på 39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) hos ”extensive metabolisers” og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5) hos ”intermediate metabolisers”. Når ”poor metabolisers” fulgte 600 mg/150 mg-regimet var eksponering for aktiv metabolitt høyere enn ved 300 mg/75 mg-regimet. I tillegg var IPA 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5), noe som var høyere enn når ”poor metabolisers” fulgte 300 mg/75 mg-regimet, og var lik de andre CYP2C19- metaboliserergruppene når disse fulgte 300 mg/75 mg-regimet. Et passende doseringsregime for denne pasientpopulasjonen har ikke blitt etablert i kliniske utfallsstudier.

I overensstemmelse med resultatene beskrevet over ble det vist i en metaanalyse av 6 studier med 335 klopidogrelbehandlede deltakere ved ”steady state” at eksponering for aktiv metabolitt var redusert med 28 % hos ” intermediate metabolisers” og 72 % hos ”poor metabolisers” mens hemming av blodplateaggregering (5 μM ADP) var redusert med forskjeller i IPA på henholdsvis 5,9 % og 21,4 % sammenlignet med ”extensive metabolisers”.

Virkningen av CYP2C19 genotype på klinisk utfall hos pasienter behandlet med klopidogrel har ikke blitt evaluert i prospektive, randomiserte, kontrollerte studier. Det har imidlertid vært et antall retrospektive analyser for å evaluere denne virkningen hos klopidogrelbehandlede pasienter med genotyperesultat: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON- TIMI 38 (n=1477) og ACTIVE-A (n=601), i tillegg til et antall publiserte kohortstudier.

I TRITON-TIMI 38 og 3 av kohortstudiene (Collet, Sibbing, Giusti), hadde den kombinerte gruppen av ”poor metabolisers” og ” intermediate metabolisers” en høyere frekvens av kardiovaskulære hendelser (død, myokardinfarkt og hjerneslag) eller stenttromboser sammenlignet med ”extensive metabolisers”.

I CHARISMA og en kohortstudie (Simon) ble en høyere frekvens av hendelser observert kun hos ”poor metabolisers” sammenlignet med ”extensive metabolisers”.

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og en av kohortstudiene (Trenk) ble det ikke sett høyere hendelsesfrekvens basert på metaboliseringsstatus.

Ingen av disse analysene hadde tilstrekkelig størrelse for å kunne oppdage forskjellig utfall for ”poor metabolisers”.

Spesielle populasjoner

Farmakokinetikken til den aktive metabolitten av klopidogrel i spesielle populasjoner er ukjent.

Nedsatt nyrefunksjon

Etter gjentatt dosering av 75 mg klopidogrel daglig hos personer med alvorlig nyresykdom (kreatininclearance fra 5 til 15 ml/min) var hemmingen av ADP-indusert trombocyttaggregasjon lavere (25 %) enn den som ble observert hos friske personer, tilsvarte forlengelsen av blødningen den som ble

observert hos friske personer som fikk 75 mg klopidogrel daglig. Dessuten var den kliniske toleransen god hos alle pasienter.

Nedsatt leverfunksjon

Etter doser av 75 mg klopidogrel daglig i 10 dager hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, var hemming av ADP-indusert blodplateaggregasjon lik den som er sett i friske personer. Gjennomsnittlig forlengelse av blødningstid var også lik i de to gruppene.

Etnisitet

Prevalens av CYP2C19 alleler som gav ”intermediate” eller ”poor” CYP2C19-metabolisme er forskjellig avhengig av etnisitet (se Farmakogenetikk). I litteraturen er data på asiatisk populasjon for begrenset til å vurdere hvilken klinisk effekt genotyping av dette CYP-enzymet vil ha.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Under prekliniske studier hos rotte og bavian var leverendringer de hyppigst observerte virkningene. Disse forekom ved doser som representerte minst 25 ganger eksponeringen som forekommer hos mennesker som mottar den kliniske dosen på 75 mg/dag, og var en konsekvens av påvirkning av metabolismeenzymer i leveren. Det ble ikke observert noen virkning på metabolismeenzymer i leveren hos mennesker som fikk klopidogrel med terapeutisk dose.

Ved svært høye doser ble det rapportert dårlig gastrisk toleranse (gastritt, gastriske erosjoner og/eller brekninger) for klopidogrel hos rotte og bavian.

Det var ingen tegn på karsinogene virkninger når klopidogrel ble administrert i 78 uker til mus og 104 uker til rotter når det ble gitt med doser opptil 77 mg/kg per dag (som representerer minst 25 ganger eksponeringen som forekom hos mennesker som fikk den kliniske dosen på 75 mg/dag).

Klopidogrel er blitt testet i et utvalg av gentoksisitetsstudier in vitro og in vivo og viste ingen gentoksisk aktivitet.

Det har vist seg at klopidogrel ikke har noen virkning på fertiliteten hos hann- og hunnrotter, og stoffet var ikke teratogent hos rotter eller kaniner. Når klopidogrel ble gitt til diegivende rotter, forårsaket stoffet en liten forsinkelse i utviklingen av avkommet. Spesifikke farmakokinetiske studier som ble utført med radioaktivt merket klopidogrel, har vist at morforbindelsen eller dens metabolitter blir skilt ut i melk. Dermed kan en direkte virkning (lett toksisitet) eller en indirekte virkning (lav palatabilitet) ikke utelukkes.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Kjerne: Hydroksypropylcellulose (E463

Mannitol (E421)

Krysspovidon (type A)

Sitronsyremonohydrat

Makrogol 6000

Mikrokrystallinsk cellulose

Stearinsyre

Talkum

Drasjelag

Film:

Hypromellose (E464)

Laktosemonohydrat

Triacetin (E1518)

Titandioksid (E171)

Rødt jernoksid (E172)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

I PVC/PE/PVDC/aluminium blister: Oppbevares ved høyst 25 °C.

I aluminiumsblister: Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

Blisterpakninger av hvit PVC/PE/PVDC-aluminiumsfolie eller PA/ALL/PVC-aluminiumsfolie. Pakninger med 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 eller 100 filmdrasjerte tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Apotex Europe BV

Darwinweg 20

2333 CR Leiden

Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/568/001/NO Kartonger á 7 filmdrasjerte tabletter i PVC/PE/PVDC/aluminium blister EU/1/09/568/002/NO Kartonger á 14 filmdrasjerte tabletter i PVC/PE/PVDC/aluminium blister EU/1/09/568/003/NO Kartonger á 28 filmdrasjerte tabletter i PVC/PE/PVDC/aluminium blister EU/1/09/568/004/NO Kartonger á 30 filmdrasjerte tabletter i PVC/PE/PVDC/aluminium blister EU/1/09/568/005/NO Kartonger á 50 filmdrasjerte tabletter i PVC/PE/PVDC/aluminium blister EU/1/09/568/006/NO Kartonger á 56 filmdrasjerte tabletter i PVC/PE/PVDC/aluminium blister EU/1/09/568/007/NO Kartonger á 84 filmdrasjerte tabletter i PVC/PE/PVDC/aluminium blister EU/1/09/568/008/NO Kartonger á 90 filmdrasjerte tabletter i PVC/PE/PVDC/aluminium blister EU/1/09/568/009/NO Kartonger á 100 filmdrasjerte tabletter i PVC/PE/PVDC/aluminium blister EU/1/09/568/010/NO Kartonger á 7 filmdrasjerte tabletter i PA/ALL/PVDC/ aluminium blister EU/1/09/568/011/NO Kartonger á 14 filmdrasjerte tabletter i PA/ALL/PVDC / aluminium blister EU/1/09/568/012/NO Kartonger á 28 filmdrasjerte tabletter i PA/ALL/PVDC / aluminium blister EU/1/09/568/013/NO Kartonger á 30 filmdrasjerte tabletter i PA/ALL/PVDC / aluminium blister EU/1/09/568/014/NO Kartonger á 50 filmdrasjerte tabletter i PA/ALL/PVDC / aluminium blister EU/1/09/568/015/NO Kartonger á 56 filmdrasjerte tabletter i PA/ALL/PVDC / aluminium blister EU/1/09/568/016/NO Kartonger á 84 filmdrasjerte tabletter i PA/ALL/PVDC / aluminium blister EU/1/09/568/017/NO Kartonger á 90 filmdrasjerte tabletter i PA/ALL/PVDC / aluminium blister EU/1/09/568/018/NO Kartonger á 100 filmdrasjerte tabletter i PA/ALL/PVDC / aluminium blister

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første MT: 16.10.2009

Dato for siste fornyelse: 18.09.2014

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency,): http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter