Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Duloxetine Zentiva (duloxetine) – Preparatomtale - N06AX21

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnDuloxetine Zentiva
ATC-kodeN06AX21
Stoffduloxetine
ProdusentZentiva, k.s.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Duloxetine Zentiva 30 mg harde enterokapsler

Duloxetine Zentiva 60 mg harde enterokapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Duloxetine Zentiva 30 mg harde enterokapsler

Hver kapsel inneholder duloksetinhydroklorid tilsvarende 30 mg duloksetin.

Hjelpestoffer med kjent effekt: hver kapsel inneholder 42,26 – 46,57 mg sukrose.

Duloxetine Zentiva 60 mg harde enterokapsler

Hver kapsel inneholder duloksetinhydroklorid tilsvarende 60 mg duloksetin.

Hjelpestoffer med kjent effekt: hver kapsel inneholder 84,51 – 93,14 mg sukrose.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Harde enterokapsler.

Duloxetine Zentiva 30 mg harde enterokapsler

Ca. 15,9 mm lange harde gelatinkapsler med hvit ugjennomsiktig bunn og lys blå ugjennomsiktig topp, inneholdende off-white til lys gulbrune kulerunde granulatkorn.

Duloxetine Zentiva 60 mg harde enterokapsler

Ca. 19,4 mm lange harde gelatinkapsler med elfenbenshvit ugjennomsiktig bunn og lys blå ugjennomsiktig topp, inneholdende off-white til lys gulbrune kulerunde granulatkorn.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Behandling av depressive lidelser.

Behandling av smerter ved perifer diabetisk nevropati.

Behandling av generalisert angstlidelse.

Duloxetine Zentiva er indisert til voksne. For mer informasjon, se pkt. 5.1.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Depressive lidelser

Anbefalt start- og vedlikeholdsdose er 60 mg en gang daglig, med eller uten mat. Doser over 60 mg en gang daglig, opp til maksimalt 120 mg daglig, er undersøkt ut fra et sikkerhetsperspektiv i kliniske studier. Det er imidlertid ikke klinisk evidens for at pasienter som ikke responderer på anbefalt startdose vil respondere på høyere doser.

Terapeutisk respons ses vanligvis etter 2 – 4 ukers behandling.

Etter fastslått antidepressiv respons, anbefales vedlikeholdsbehandling i flere måneder for å forhindre tilbakefall. For pasienter som responderer på duloksetin og med en historie med gjentatte depressive episoder, kan ytterligere langtidsbehandling med dosering 60 til 120 mg/dag vurderes.

Generalisert angstlidelse

Anbefalt startdose hos pasienter med generalisert angstlidelse er 30 mg én gang daglig, med eller uten mat. Hos pasienter med utilstrekkelig respons bør dosen økes til 60 mg, som er den vanlige vedlikeholdsdosen for flest pasienter.

Hos pasienter med komorbide depressive lidelser, er start- og vedlikeholdsdosen 60 mg én gang daglig (vennligst se også doseanbefalingen over).

Doser opptil 120 mg pr. dag har vist seg å være effektive og har blitt evaluert fra et sikkerhetsperspektiv i kliniske studier. Hos pasienter med utilstrekkelig respons på 60 mg, kan derfor en doseøkning opptil 90 mg eller 120 mg vurderes. Doseeskalering bør baseres på klinisk respons og toleranse.

Etter fastslått respons, anbefales vedlikeholdsbehandling i flere måneder for å forhindre tilbakefall.

Smerter ved perifer diabetisk nevropati

Anbefalt start- og vedlikeholdsdose er 60 mg daglig, med eller uten mat. Doser over 60 mg en gang daglig, opp til maksimalt 120 mg daglig fordelt på like store doser, er undersøkt ut fra et sikkerhetsperspektiv i kliniske studier. Plasmakonsentrasjonen av duloksetin viser høy interindividuell variasjon (se pkt. 5.2). Enkelte pasienter som responderer utilstrekkelig på 60 mg vil derfor kunne ha nytte av en høyere dosering.

Behandlingsrespons bør evalueres etter 2 måneder. Hos pasienter med utilstrekkelig initial respons er det ikke sannsynlig å se økt respons etter dette tidsrommet.

Den behandlingsmessige nytten bør vurderes regelmessig (minst hver tredje måned) (se pkt. 5.1).

Spesielle populasjoner

Eldre

Det anbefales ingen dosejustering hos eldre pasienter basert på alder alene. Som ved enhver legemiddelbehandling hos eldre bør det likevel utvises forsiktighet, særlig med duloksetin 120 mg daglig for depressive lidelser eller generalisert angstlidelse hvor tilgjengelige data er begrensede (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Duloxetine Zentiva må ikke anvendes til pasienter med en leversykdom som fører til nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3 og 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30 til 80 ml/min). Duloxetine Zentiva må ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/min, se pkt. 4.3).

Pediatrisk populasjon

Duloksetin bør ikke brukes hos barn og ungdom under 18 år til behandling av depressive lidelser av hensyn til forhold vedrørende sikkerhet og effekt (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Sikkerhet og effekt av duloksetin til behandling av generalisert angstlidelse hos pediatriske pasienter i alderen 7 – 17 år er ikke fastslått. Tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2.

Sikkerhet og effekt av duloksetin til behandling av smerter ved perifer diabetisk nevropati er ikke undersøkt. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Seponering av behandlingen

Brå seponering bør unngås. Når behandlingen med Duloxetine Zentiva avsluttes, bør dosen gradvis reduseres over en periode på minst en til to uker for å redusere risikoen for seponeringssymptomer

(se pkt. 4.4 og 4.8). Dersom uakseptable symptomer oppstår etter dosereduksjon eller ved seponering bør man overveie å gjenoppta tidligere forskrevet dose. Deretter kan legen fortsette en gradvis dosenedtrapping, men over lengre tid.

Administrasjonsmåte

Oral bruk.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Samtidig bruk av Duloxetine Zentiva og ikke-selektive, irreversible monoaminooksidasehemmere (MAO-hemmere) er kontraindisert (se pkt. 4.5).

Leversykdom som kan resultere i nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).

Duloxetine Zentiva skal ikke brukes i kombinasjon med fluvoksamin, ciprofloksacin eller enoksacin (dvs. potente CYP1A2-hemmere), fordi kombinasjonen kan resultere i forhøyede plasmakonsentrasjoner av duloksetin (se pkt. 4.5).

Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.4).

Det er kontraindisert å starte behandling med Duloxetine Zentiva hos pasienter med ukontrollert hypertensjon som kan utsette pasienter for en potensiell risiko for hypertensiv krise (se pkt. 4.4 og 4.8).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Mani og kramper

Duloksetin bør anvendes med forsiktighet hos pasienter med tidligere mani eller en diagnose med bipolar lidelse og/eller kramper.

Mydriasis

Det er rapportert om tilfeller av mydriasis i forbindelse med duloksetin, og det skal derfor utvises forsiktighet ved forskrivning av Duloxetine Zentiva til pasienter med forhøyet intraokulært trykk eller til pasienter med risiko for akutt trangvinklet glaukom.

Blodtrykk og hjertefrekvens

Duloksetin har hos noen pasienter vært forbundet med økt blodtrykk og klinisk signifikant hypertensjon. Dette kan skyldes den noradrenerge virkningen av duloksetin. Tilfeller av hypertensiv krise er rapportert med duloksetin, særlig hos pasienter med allerede eksisterende hypertensjon. Hos pasienter med kjent hypertensjon og/eller annen hjertesykdom, anbefales derfor blodtrykksmonitorering, særlig i løpet av første behandlingsmåned. Duloksetin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tilstander der økt hjertefrekvens eller blodtrykksstigning kan medføre risiko. Forsiktighet skal videre utvises når duloksetin anvendes samtidig med legemidler som kan redusere dets metabolisme (se pkt. 4.5). Hos pasienter som erfarer en fortsatt økning i blodtrykk under duloksetinbehandling, bør dosereduksjon eller gradvis seponering vurderes (se pkt. 4.8). Behandling med duloksetin bør ikke initieres hos pasienter med ukontrollert hypertensjon (se pkt. 4.3).

Nedsatt nyrefunksjon

Det forekommer økt plasmakonsentrasjon av duloksetin hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon på hemodialyse (kreatinin clearance <30 ml/min). For pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, se pkt. 4.3. Se pkt. 4.2 vedrørende pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon.

Serotoninergt syndrom

Behandling med duloksetin kan i likhet med andre serotoninerge preparater føre til utvikling av serotoninergt syndrom, en potensiell livstruende tilstand, spesielt ved samtidig bruk av andre serotoninerge preparater (inkludert SSRI-legemidler, SNRI-legemidler, trisykliske antidepressiva og

triptaner), med legemidler som hemmer serotoninmetabolismen som f.eks.: MAO-hemmere, eller med antipsykotika eller andre dopaminantagonister som kan påvirke det serotoninerge transmittorsystemet (se pkt. 4.3 og 4.5).

Symptomer på serotoninergt syndrom kan omfatte endringer i mental status (f.eks. agitasjon, hallusinasjoner og koma), autonom ustabilitet (f.eks. takykardi, ustabilt blodtrykk, hypertermi), nevromuskulære avvik (f.eks. hyperrefleksi, inkoordinasjon) og/eller gastrointestinale symptomer (f.eks. kvalme, oppkast, diaré).

Hvis samtidig behandling med duloksetin og andre serotoninerge legemidler som kan påvirke de serotoninerge og/eller dopaminerge nevrotransmittersystemene er klinisk indisert, anbefales det at pasientene overvåkes nøye, spesielt ved behandlingsstart og ved doseøkninger.

Johannesurt

Bivirkninger kan opptre oftere når duloksetin og urtepreparater som inneholder johannesurt (Hypericum perforatum) brukes samtidig.

Suicid

Depressive lidelser og generalisert angstlidelse: Depresjon er forbundet med økt risiko for suicidale tanker, selvskading og suicid (suicidrelaterte hendelser). Risikoen vedvarer inntil betydelig remisjon inntrer. Bedring vil nødvendigvis ikke inntre i løpet av de første ukene eller senere, og tett oppfølging av pasienten er nødvendig inntil slik bedring inntrer. Det er vanlig klinisk erfaring at risikoen for suicid kan øke i tidlig stadium av bedringen.

Forskrivning av duloksetin mot andre psykiatriske lidelser, kan også assosieres med en økt risiko for suicidrelaterte hendelser. Disse hendelsene kan i tillegg være komorbide med depressive lidelser. Ved behandling av andre psykiatriske lidelser bør derfor de samme forhåndsregler gjelde, som ved behandling av pasienter med depressive lidelser.

Pasienter med suicidrelaterte hendelser i sykehistorien eller som i vesentlig grad fremstår med suicidale tanker før behandlingsstart, har større risiko for suicidale tanker eller suicidal oppførsel, og bør få nøye oppfølging under behandling. En meta-analyse av placebo-kontrollerte kliniske studier av antidepressive legemidler ved psykiatriske lidelser viste en økt risiko for suicidal oppførsel med antidepressiva sammenlignet med placebo hos pasienter under 25 år.

Det er rapportert tilfeller av suicidale tanker samt suicidal oppførsel under duloksetinbehandling eller nylig etter avsluttet behandling (se pkt. 4.8).

Tett oppfølging av pasienter og spesielt de med høy risiko bør ledsage legemiddelbehandlingen, spesielt tidlig i behandlingsforløpet og etter doseendringer. Pasienter (og pasientens omsorgspersoner) bør gjøres oppmerksomme på og se nøye etter tegn på klinisk forverring, suicidal oppførsel eller tanker og uvanlige endringer i oppførsel, og søke medisinsk hjelp umiddelbart dersom disse symptomene oppstår.

Smerter ved perifer diabetisk nevropati: Som for andre legemidler med tilsvarende farmakologisk virkemåte (antidepressiva), har det vært meldt om isolerte tilfeller av suicidale tanker og suicidal oppførsel under duloksetinbehandling eller nylig etter avsluttet behandling. Angående risikofaktorer for suicidalitet ved depresjon, se ovenfor. Legen bør oppfordre pasientene til å fortelle om triste tanker og følelser når som helst de måtte forekomme.

Bruk hos barn og ungdom under 18 år

Duloksetin bør ikke brukes til behandling av barn og ungdom under 18 år. Suicidrelatert oppførsel (suicidforsøk og suicidale tanker), og fiendtlighet (særlig aggresjon, opposisjonell adferd og sinne), er sett oftere i kliniske studier hos barn og ungdom behandlet med antidepressiva sammenlignet med de som fikk placebo. Dersom man ut fra et klinisk behov likevel bestemmer seg for å behandle, bør pasienten overvåkes nøye med hensyn på suicidale symptomer (se pkt. 5.1). I tillegg foreligger det ikke langtids sikkerhetsdata hos barn og unge med hensyn til vekst, modning samt kognitiv- og adferdsutvikling (se pkt. 4.8).

Blødning

Det er rapportert om unormale blødninger, som ekkymose, purpura og gastrointestinal blødning, ved bruk av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) og serotonin/noradrenalin reopptakshemmere (SNRI), inklusive duloksetin. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som tar antikoagulantia og/eller legemidler som er kjent for å påvirke blodplatefunksjonen (f.eks. NSAID eller acetylsalisylsyre (ASA)), samt hos pasienter med kjent blødningstendens.

Hyponatremi

Hyponatremi er rapportert ved administrasjon av duloksetin, inkludert tilfeller med serumnatrium under 110 mmol/l. Hyponatremi kan være forårsaket av et syndrom som gir nedsatt sekresjon av antidiuretisk hormon (SIADH). De fleste av disse tilfellene var hos eldre pasienter, spesielt sett i sammenheng med nylig endret væskebalanse eller tilstander som predisponerer for endring i væskebalansen i anamnesen. Det må utvises forsiktighet hos pasienter med økt risiko for hyponatremi; som hos eldre, ved cirrhose, dehydrering eller hos pasienter behandlet med diuretika.

Seponering av behandling

Seponeringssymptomer er vanlige ved avbrutt behandling, særlig dersom seponering skjer brått (se pkt. 4.8). I kliniske studier framkom bivirkninger som følge av brå seponering hos ca. 45 % av duloksetin-behandlede pasienter og hos 23 % av pasientene på placebo. Risiko for seponeringssymptomer etter SSRIs og SRNIs kan avhenge av flere faktorer, inkludert behandlingsvarighet og dose, og hvor hurtig dosereduksjonen skjer. De vanligst rapporterte bivirkninger er listet opp i pkt. 4.8. Vanligvis er disse symptomene milde til moderate, men hos noen pasienter kan de være svært intense. De opptrer gjerne i løpet av de første få dagene etter behandlingsslutt, men slike symptomer har også vært rapportert i svært sjeldne tilfeller hos pasienter som uforvarende har glemt en dose. Vanligvis er disse symptomene selvbegrensende og forsvinner som regel i løpet av 2 uker, selv om det hos noen personer kan ta lenger tid (2-3 måneder eller mer). Det anbefales derfor å redusere duloksetin gradvis ved seponering av behandlingen, over en periode på minst 2 uker, etter pasientens behov.(se pkt. 4.2).

Eldre

Det foreligger kun begrensede data vedrørende bruk av duloksetin 120 mg hos eldre med depressiv episode og generalisert angstlidelse. Det bør derfor utvises forsiktighet ved behandling av eldre ved den høyeste doseringen (se pkt. 4.2 og 5.2).

Akatisi/psykomotorisk uro

Bruken av duloksetin har vært forbundet med utvikling av akatisi, karakterisert ved en subjektiv ubehagelig eller plagsom uro og trang til bevegelse, som ofte gjør det umulig å sitte eller stå stille. Dette opptrer helst i løpet av de aller første behandlingsukene. Hos pasienter som utvikler slike symptomer kan doseøkning være skadelig.

Legemidler som inneholder duloksetin

Duloksetin anvendes under forskjellige handelsnavn og flere indikasjoner (behandling av smerter ved diabetisk nevropati, depressive lidelser, generalisert angstlidelse og stressinkontinens). Samtidig bruk av mer enn et av disse legemidlene bør unngås.

Hepatitt/økte leverenzymverdier

Tilfeller av leverskade, inkludert alvorlig økning i leverenzymverdier (> 10 ganger øvre grense for normalverdier), hepatitt og gulsott er rapportert med duloksetin (se pkt. 4.8). De fleste av bivirkningene oppsto i løpet av første behandlingsmåned. Typen leverskade var hovedsakelig hepatocellulær. Duloksetin bør brukes med forsiktighet hos pasienter behandlet med andre legemidler som er forbundet med leverskade.

Sukrose

Duloxetine Zentiva harde enterokapsler inneholder sukrose. Pasienter med sjeldne arvelige lidelser som fruktoseintoleranse, glukose-galaktose-malabsorpsjon eller sukrose-isomaltase-svikt bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Monoaminooksidasehemmere (MAO-hemmere)

På grunn av risiko for serotoninergt syndrom bør duloksetin ikke anvendes i kombinasjon med ikke- selektive irreversible monoaminooksidasehemmere (MAO-hemmere), eller før minst 14 dager etter avsluttet behandling med en MAO-hemmer. Basert på duloksetins halveringstid, bør det gå minst 5 dager fra avsluttet Duloxetine Zentiva-behandling til start av behandling med en MAO-hemmer (se pkt. 4.3).

Samtidig bruk av Duloxetine Zentiva og selektive, reversible MAO-hemmere som moklobemid anbefales ikke (se pkt. 4.4). Linezolid, et antibiotikum, er en reversibel ikke-selektiv MAO-hemmer og bør ikke gis til pasienter som behandles med duloksetin (se pkt. 4.4).

CYP1A2-hemmere

CYP1A2 er involvert i metabolismen av duloksetin og samtidig bruk av duloksetin og potente CYP1A2-hemmere vil sannsynligvis resultere i høyere konsentrasjoner av duloksetin. Fluvoksamin (100 mg én gang daglig), en potent CYP1A2-hemmer, reduserte den tilsynelatende plasmaclearance for duloksetin med omtrent 77 %, og økte AUC0-t 6 ganger. Behandling med Duloxetine Zentiva bør

derfor ikke kombineres med potente CYP1A2-hemmere som fluvoksamin (se pkt. 4.3).

CNS-legemidler

Risikoen ved kombinasjon av duloksetin og andre CNS-aktive legemidler er ikke systematisk undersøkt, unntatt de som er beskrevet under dette punktet. Det anbefales derfor å utvise forsiktighet når duloksetin tas sammen med andre sentralstimulerende legemidler eller substanser inkludert alkohol, og sederende legemidler (f. eks. benzodiazepiner, morfinmimetika, antipsykotika, fenobarbital, sederende antihistaminer).

Serotoninerge legemidler

Det er i sjeldne tilfeller rapportert om serotoninergt syndrom hos pasienter som får behandling med SSRI/SNRI-legemidler i kombinasjon med andre serotoninerge legemidler. Det anbefales forsiktighet hvis duloksetin anvendes sammen med serotoninerge legemidler som SSRI- legemidler, SNRI- legemidler, trisykliske antidepressiva som klomipramin eller amitriptylin, MAO-hemmere som moklobemid eller linezolid, johannesurt (Hypericum perforatum) eller triptaner, tramadol, petidin og tryptofan (se pkt. 4.4).

Duloksetins virkning på andre legemidler

Legemidler metabolisert via CYP1A2

Farmakokinetikken til teofyllin, et CYP1A2-substrat, ble ikke signifikant påvirket ved samtidig administrering av duloksetin (60 mg to ganger daglig).

Legemidler metabolisert via CYP2D6

Duloksetin er en moderat CYP2D6-inhibitor. Duloksetin gitt som 60 mg 2 ganger daglig sammen med en enkeltdose av desipramin, et CYP2D6-substrat, medførte en 3-dobling av AUC for desipramin. Samtidig bruk av duloksetin (40 mg to ganger daglig) øker steady-state AUC for tolterodin (2 mg to ganger daglig) med 71 %, men påvirker ikke farmakokinetikken for tolterodins aktive 5-hydroksymetabolitt, og det anbefales ingen dosejustering. Forsiktighet anbefales ved administrasjon av duloksetin sammen med legemidler som hovedsakelig metaboliseres via CYP2D6 (risperidon, trisykliske antidepressiva [TCA], som nortriptylin, amitriptylin og imipramin), spesielt dersom disse legemidlene har et smalt terapeutisk vindu (som flekainid, propafenon og metoprolol).

Orale antikonseptiva og andre steroider

Resultater fra in vitro-studier viser at duloksetin ikke induserer CYP3As katalytiske aktivitet. Det er ikke utført spesifikke in vivo-interaksjonsstudier.

Antikoagulasjonsmidler og antiplatemidler

Det bør utvises forsiktighet når duloksetin kombineres med orale antikoagulasjonsmidler eller antiplatemidler på grunn av en potensiell økt blødningsrisiko som kan tilskrives en farmakodynamisk

interaksjon. Det er videre rapportert en økning av INR når duloksetin ble administrert til pasienter som samtidig ble behandlet med warfarin. Samtidig administrering av duloksetin og warfarin ved steady-state hos friske frivillige, som del av en klinisk farmakologistudie, resulterte imidlertid ikke i en klinisk signifikant endring av INR fra baseline, eller i farmakokinetikken til R- eller S-warfarin.

Effekten av andre legemidler på duloksetin

Antacida og H2-antagonister

Samtidig administrasjon av duloksetin og aluminium- og magnesiumholdige antacida, eller duloksetin og famotidin viste ingen signifikant effekt på absorpsjonshastighet eller absorpsjonsgrad av duloksetin etter en oral dosering på 40 mg.

CYP1A2-induktorer

Det er vist at røykere har nesten 50 % lavere plasmakonsentrasjon av duloksetin sammenlignet med ikke-røykere i populasjonsfarmakokinetiske analyser.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av duloksetin hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter ved en systemisk eksponering (AUC) for duloksetin som er lavere enn maksimal klinisk eksponering (se pkt. 5.3).

Risikoen for mennesker er ukjent.

Epidemiologiske data antyder at bruk av SSRIer under graviditet, spesielt sent i svangerskapet, kan øke risikoen for persisterende pulmonal hypertensjon hos nyfødte (PPHN). Selv om det ikke har blitt gjort studier som undersøker assosiasjonen mellom PPHN og SNRI-behandling, kan ikke denne potensielle risikoen utelukkes for duloksetin når man tar i betraktning den beslektede virkningsmekanismen (hemming av reopptak av serotonin).

Som ved andre serotoninerge legemidler kan seponeringssymptomer forekomme hos barnet ved bruk av duloksetin hos mor nær termin. Seponeringssymptomer som er sett ved duloksetin kan være hypotoni, tremor, sitringer, vanskeligheter med å spise, pustevanskeligheter og kramper. Majoriteten av tilfellene har inntruffet enten ved fødsel eller i løpet av få dager etter fødselen.

Duloksetin bør kun brukes under graviditet dersom den potensielle fordelen av behandlingen rettferdiggjør den potensielle risikoen for barnet. Kvinner bør rådes til å informere legen dersom de blir gravide, eller planlegger å bli gravide, under behandlingen.

Amming

Basert på en studie med 6 lakterende kvinner som ikke ammet barna sine, utskilles duloksetin i svært liten grad i human brystmelk. Beregnet døgndose for barnet i mg/kg utgjør omtrent 0,14 % av morens dose (se pkt. 5.2). Fordi sikkerheten til duloksetin hos spedbarn ikke er kjent, anbefales det ikke å anvende duloksetin under amming.

Fertilitet

I dyrestudier hadde duloksetin ingen effekt på mannlig fertilitet, og effekt hos kvinner ble vist kun ved doser som forårsaket maternell toksisitet.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Duloksetin kan assosieres med sedasjon og svimmelhet. Pasienter bør derfor gjøres oppmerksomme på at deres evne til å kjøre bil eller bruke maskiner kan være påvirket.

4.8Bivirkninger

Oversikt over sikkerhetsprofilen

De mest vanlige rapporterte bivirkninger hos pasienter behandlet med duloksetin var kvalme, hodepine, munntørrhet, somnolens og svimmelhet. Imidlertid var størstedelen av de mest vanlige bivirkninger milde til moderate, de var vanligst tidlig i behandlingen, og de fleste tenderte til å opphøre ved videre behandling.

Oversikt over bivirkninger i tabellform

Tabell 1 angir bivirkninger fra spontanrapportering og i placebokontrollerte kliniske studier (totalt 9454 pasienter, 5703 med duloksetin og 3751 med placebo) av depresjon, generalisert angstlidelse og diabetisk nevropatisk smerte.

Tabell 1: Bivirkninger

Frekvens estimater: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Svært vanlige

 

Vanlige

Mindre vanlige

 

Sjeldne

 

 

 

Svært

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjeldne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laryngitt

 

 

 

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anafylaktisk reaksjon

 

 

 

 

 

 

 

Hypersensitivitets -

 

 

 

 

 

 

 

 

reaksjoner

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endokrine sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypotyreose

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nedsatt matlyst

Hyperglykemi

 

Dehydrering

 

 

 

 

 

 

 

 

(rapportert spesielt

Hyponatremi

 

 

 

 

 

 

 

 

hos diabetikere)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SIADH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psykiatriske sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insomni

Suicidale tanker

5,7

Suicidal atferd

5,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Agitasjon

 

 

 

 

 

 

 

Søvnforstyrrelser

Mani

 

 

 

 

 

 

 

 

Nedsatt libido

 

 

 

 

 

 

 

 

Bruksisme

 

Hallusinasjoner

 

 

 

 

 

Angst

 

 

 

 

 

Desorientering

 

Aggresjon og sinne

 

 

 

Uvanlig orgasme

 

 

 

 

 

Uvanlige drømmer

Apati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hodepine

 

Svimmelhet

Myokloni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Serotoninergt syndrom

 

Somnolens

 

Letargi

 

 

 

 

Akatisi

 

 

Krampeanfall

 

 

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervøsitet

 

 

 

 

 

 

Parestesi

 

Psykomotorisk uro

 

 

 

Oppmerksomhets-

 

 

 

 

 

 

forstyrrelse

 

Ekstrapyramidale

 

 

 

 

 

 

Dysgeusi

 

symptomer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dyskinesi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

”Restless legs”-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

syndrom

 

 

 

 

 

 

 

 

Øyesykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uklart syn

Mydriasis

 

Glaukom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nedsatt syn

 

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i øre og labyrint

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tinnitus

Vertigo

 

 

 

 

 

 

 

 

Smerter i øret

 

 

 

 

 

 

 

Hjertesykdommer

 

 

 

 

 

Palpitasjoner

Takykardi

 

 

 

 

 

 

 

Supraventrikulær

 

 

 

 

 

 

arytmi,

 

 

 

 

 

 

 

hovedsakelig atriell

 

 

 

 

 

 

fibrillasjon

 

 

 

 

 

Karsykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

Økt blodtrykk3

Synkope2

3,7

Hypertensiv krise3,6

 

 

Flushing

Hypertensjon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ortostatisk

 

 

 

 

 

 

 

hypotensjon²

 

 

 

 

 

 

 

Kalde ekstremiteter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

 

 

 

 

 

Gjesping

Tetthet i halsen

 

 

 

 

 

 

Neseblødning

 

 

 

 

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

 

 

 

Kvalme

Konstipasjon

Gastrointestinal

Stomatitt

 

 

Munntørrhet

Diaré

 

Hematochezi

 

blødning

 

 

 

Abdominal smerte

 

Dårlig ånde

 

 

Gastroenteritt

 

 

Oppkast

Raping

 

Mikroskopisk kolitt9

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

 

 

Gastritt

 

 

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

 

 

Dysfagi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i lever og galleveier

 

 

 

 

 

 

 

 

Hepatitt³

 

Leversvikt

 

 

 

 

 

 

 

 

Forhøyede

 

 

 

 

 

 

Gulsott

 

 

 

 

leverenzymverdier

 

 

 

 

 

(ALAT, ASAT,

 

 

 

 

 

 

alkalisk fosfatase)

 

 

 

 

 

 

Akutt leverskade

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

 

 

 

 

 

 

Økt svette

Nattesvette

 

Stevens-Johnson syndrom6

Kutan

 

Utslett

Urticaria

 

 

 

vaskulitt

 

 

Kontaktdermatitt

Angionevrotisk ødem

 

 

 

Kaldsvette

 

 

 

 

 

 

 

Fotosensitivitets-

 

 

 

 

 

 

reaksjoner

 

 

 

 

 

 

 

Økt tendens til

 

 

 

 

 

 

blåmerker

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

 

 

 

 

 

Muskel-

Stramme muskler

Kjevesperre

 

 

/skjelettsmerte

Muskeltrekninger

 

 

 

 

 

Muskelspasmer

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i nyrer og urinveier

 

 

 

 

 

 

 

Dysuri

Urinretensjon

Uvanlig urinlukt

 

 

Pollakiuri

Urinhesitasjon

 

 

 

 

 

 

Nokturi

 

 

 

 

 

 

 

Polyuri

 

 

 

 

 

 

 

Redusert vannlating

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

 

Erektil dysfunksjon

Gynekologisk

Menopausale symptomer

 

 

Ejakulasjons-

blødning

Galaktoré

 

 

forstyrrelser

Menstruasjons –

Hyperprolaktinemi

 

 

Forsinket

forstyrrelser

 

 

 

ejakulasjon

Seksuell

 

 

 

 

dysfunksjon

 

 

 

 

Smerte i testiklene

 

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

 

 

 

 

 

 

 

 

Fall8

Brystsmerter

 

 

 

Utmattelse

Føle seg unaturlig

 

 

 

Kuldefølelse

 

 

 

 

 

 

 

 

Tørste

 

 

 

 

Frysninger

 

 

 

 

Sykdomsfølelse

 

 

 

 

Varmefølelse

 

 

 

 

Unormal gange

 

 

 

 

 

 

 

Undersøkelser

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fall8

Brystsmerter

 

 

 

Utmattelse

Føle seg unaturlig

 

 

 

Kuldefølelse

 

 

 

 

 

 

 

 

Tørste

 

 

 

 

Frysninger

 

 

 

 

Sykdomsfølelse

 

 

 

 

Varmefølelse

 

 

 

 

Unormal gange

 

 

 

 

 

 

 

1 Tilfeller av krampeanfall og tilfeller av tinnitus er også rapportert etter avsluttet behandling. ² Tilfeller av ortostatisk hypotensjon og synkope er rapportert, spesielt ved behandlingsstart. ³ Se pkt. 4.4.

4Tilfeller av aggresjon og sinne er rapportert særlig tidlig i behandlingen eller nylig etter avsluttet behandling.

5Tilfeller av suicidale tanker og suicidal oppførsel er rapportert under duloksetinbehandling eller nylig etter avsluttet behandling (se pkt. 4.4).

6Anslått frekvensbasert på rapporterte bivirkninger etter markedsføring via bivirkningsrapporteringssytem; ikke sett i placebokontrollerte kliniske studier.

7 Ikke statistisk signifikant forskjellig fra placebo.

8 Fall var mer vanlig hos eldre (≥ 65 år)

9 Anslått frekvens basert på alle data fra kliniske studier.

Beskrivelse av enkelte bivirkninger

Seponering av duloksetin (særlig ved plutselig opphør) fører vanligvis til seponeringssymptomer. Svimmelhet, sanseforstyrrelser (inkludert parestesi eller elektrisk sjokk-lignende følelse, spesielt i hodet), søvnforstyrrelser (inkludert søvnløshet og intense drømmer), utmatte, somnolens, opphisselse eller engstelse, kvalme og/eller brekninger, tremor, hodepine, myalgi, irritabilitet, diaré, hyperhidrose og vertigo er de mest vanlig rapporterte reaksjoner.

For SSRIs og SNRIs er slike hendelser vanligvis milde til moderate og selvbegrensende, hos noen pasienter, derimot, kan de opptre svært uttalt og/eller forlenget. Det anbefales derfor å foreta en gradvis nedtrapping av dosen når behandling med duloksetin ikke lenger er nødvendig (se pkt. 4.2 og 4.4).

I 12-ukers akuttfasen av tre kliniske studier med duloksetin hos pasienter med diabetisk nevropatisk smerte, ble det observert lave, men statistisk signifikante økninger i fastende blodglukosenivåer hos pasienter behandlet med duloksetin. HbA1c var stabilt både hos duloksetinbehandlede og hos

placebobehandlede pasienter. I en forlenget studiefase, av opp til 52 ukers varighet, viste disse studiene en økning i HbA1c, både i duloksetingruppen og i gruppen som fikk rutinemessig behandling, men økning i snitt var 0,3 % større i den duloksetinbehandlede gruppen. Det var også en svak økning av fasteblodsukker og totalkolesterol blant duloksetinbehandlede pasienter, mens disse laboratorieprøvene viste et svakt fall i gruppen som ble behandlet som normalt.

Det hjertefrekvenskorrigerte QT-intervallet hos duloksetinbehandlede pasienter atskilte seg ikke fra de placebobehandlede. Det ble ikke observert klinisk signifikante forskjeller i QT, PR, QRS eller QTcB- målinger mellom duloksetinbehandlede og placebobehandlede pasienter.

Pediatrisk populasjon

Totalt er 509 pediatriske pasienter med depressiv lidelse i alderen 7 til 17 år og 241 pediatriske pasienter i alderen 7 til 17 år med generalisert angstlidelse behandlet med duloksetin i kliniske studier. Bivirkningsprofilen hos barn og ungdom var generelt lik den som ble sett hos voksne.

Totalt 467 pediatriske pasienter initialt randomisert til duloksetin, hadde i kliniske studier en gjennomsnittlig vektreduksjon på 0,1 kg ved 10 uker sammenlignet med en 0,9 kg gjennomsnittlig økning hos 353 placebo-behandlete pasienter. I løpet av den 4 til 6-måneders forlengelsesperioden så man i gjennomsnitt for disse pasientene en trend mot vekt innenfor forventet baseline vektpersentil, basert på populasjonsdata fra alders- og kjønnsmatchede kontroller.

I studier på inntil 9 måneder ble en total gjennomsnittlig 1 % reduksjon i høydepersentil (reduksjon på 2 % hos barn (7-11 år) og en økning på 0,3 % hos ungdom (12- 17 år)) observert hos pediatriske pasienter behandlet med duloksetin.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det er rapportert tilfeller av overdosering, alene eller i kombinasjon med andre legemidler, med duloksetindoser på 5400 mg. Det har forekommet dødsfall, og da hovedsakelig med en kombinasjon av overdoser, men også med duloksetin alene i en dose på ca. 1000 mg. Tegn og symptomer på overdosering (duloksetin alene eller i kombinasjon med andre legemidler) omfatter somnolens, koma, serotoninergt syndrom, kramper, brekninger og takykardi.

Det er ingen kjent antidot mot duloksetin men dersom serotoninergt syndrom skulle oppstå kan spesifikk behandling overveies (som cyproheptadin og/eller temperaturregulering). Det skal etableres frie luftveier. Det anbefales å monitorere hjertefunksjon og andre vitale funksjoner, samt etablere passende symptomatiske og understøttende behandling. Ventrikkelskylling kan være indisert dersom denne foretas kort etter inntak eller hos pasienter med symptomer. Aktivt kull kan være nyttig til begrensning av absorpsjon. Duloksetin har et stort distribusjonsvolum, og forsert diurese, hemoperfusjon og utskiftningstransfusjon har sannsynligvis ingen hensikt.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre antidepressiva, ATC-kode: N06AX21.

Virkningsmekanisme

Duloksetin er en kombinert serotonin (5-HT) og noradrenalin (NA) reopptakshemmer. Det hemmer svakt reopptaket av dopamin uten signifikant affinitet for histaminerge, dopaminerge, kolinerge og adrenerge reseptorer. Duloksetin viser en doseavhengig økning av ekstracellulære nivåer av serotonin

og noradrenalin i forskjellige områder i hjernen hos dyr.

Farmakodynamiske effekter

Duloksetin normaliserte smerteterskelen i flere prekliniske modeller for nevropatisk og inflammatorisk smerte og dempet smerteadferden i en modell for vedvarende smerte. Den smertehemmende virkningen av duloksetin antas å være resultat av potensering av nedadgående hemmende smerteveier i det sentrale nervesystem.

Klinisk effekt og sikkerhet

Depressive lidelser

Duloksetin er undersøkt i et klinisk utprøvningsprogram hos 3158 pasienter (1285 pasientår) som oppfylte DSM-IV kriteriene for depressiv episode. Effekten av duloksetin ved anbefalt dose på 60 mg en gang daglig er vist i tre av tre mulige randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte, fast dose akuttstudier hos voksne hjemmeboende med depressive episoder. Totalt er duloksetins effekt vist ved daglige doser mellom 60 og 120 mg i fem av totalt syv randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte, fast dose akuttstudier hos voksne med depressiv episode.

Duloksetin var statistisk overlegen placebo målt ved 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) totalskår (inkludert både emosjonelle og somatiske symptomer på depresjon). Respons- og remisjonsrate var også statistisk signifikant høyere med duloksetin sammenlignet med placebo. Kun en liten del av pasientene inkludert i de pivotale kliniske studiene hadde alvorlig depresjon (baseline HAM-D >25).

I en åpen profylaksestudie, ble pasienter som responderte på 12 ukers akuttbehandling med duloksetin 60 mg en gang daglig, randomisert til enten duloksetin 60 mg en gang daglig eller placebo i ytterligere 6 måneder. Duloksetin 60 mg en gang daglig viste en statistisk signifikant overlegenhet sammenlignet med placebo (p=0,004) på det primære endepunktet, profylakse mot tilbakefall av depresjon, målt ved tiden til tilbakefall. Insidens av tilbakefall i løpet av den 6 måneders dobbeltblinde oppfølgingsperioden var 17 % for duloksetin og 29 % for placebo.

I løpet av 52 uker med placebokontrollert dobbeltblind behandling, hadde pasienter med tilbakevendende depressive lidelser som ble behandlet med duloksetin signifikant lengre symptomfrie perioder (p<0,001) sammenlignet med pasienter randomisert til placebobehandling. Alle pasientene hadde tidligere respondert på duloksetin ved åpen duloksetinbehandling (28 til 34 uker) med dosering 60 til 120 mg/dag. I løpet av den 52 uker lange placebokontrollerte dobbeltblinde behandlingsfasen opplevde 14,4 % av pasientene som ble behandlet med duloksetin og 33,1 % av pasientene som ble behandlet med placebo en tilbakekomst av sine depressive symptomer (p<0,001).

Effekten av duloksetin 60 mg en gang daglig hos eldre pasienter med depressiv episode (≥ 65 år) ble spesielt undersøkt i en studie som viste en statistisk signifikant forskjell i reduksjon i HAMD17 score for duloksetinbehandlede pasienter sammenlignet med placebo. Eldre pasienter tolererte duloksetin 60 mg en gang daglig like godt som det som ble observert hos yngre. Data fra eldre pasienter som er gitt maksimal dose (120 mg daglig) er likevel begrensede, og det skal derfor utvises forsiktighet ved behandling hos denne aldersgruppen.

Generalisert angstlidelse

Duloksetin var statistisk signifikant overlegen i forhold til placebo i fem av fem studier inkludert fire randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte akuttstudier og en åpen profylaksestudie hos voksne pasienter med generalisert angstlidelse.

Duloksetin var statistisk signifikant overlegen i forhold til placebo målt ved forbedring i Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) totalskår og ved Sheehan Disability Scale (SDS) global funksjonell svekkelse skår. Respons- og remisjonshastigheten var også høyere med duloksetin sammenlignet med placebo. Ved betingelsene av forbedring av HAM-A totalskår viste duloksetin sammenlignbare effektresultater med venlafaksin.

I en åpen profylaksestudie, ble pasienter som responderte på 6 måneders akuttbehandling med ”open-

label” duloksetin, randomisert til enten duloksetin eller placebo i ytterligere 6 måneder. Duloksetin 60 mg til 120 mg en gang daglig viste en statistisk signifikant overlegenhet sammenlignet med placebo (p<0,001) på profylakse mot tilbakefall, målt ved tiden til tilbakefall. Insidens av tilbakefall i løpet av den 6-måneders dobbeltblinde oppfølgingsperioden var 14 % for duloksetin og 42 % for placebo.

Effekten av duloksetin 30-120 mg (fleksibel dosering) én gang daglig hos eldre pasienter (>65 år) med generalisert angstlidelse ble evaluert i en studie som viste statistisk signifikant bedring i HAM-A totalscore for duloksetinbehandlede pasienter, sammenlignet med placebobehandlete pasienter. Effekt og sikkerhet for duloksetin 30-120 mg én gang daglig hos eldre pasienter med generalisert angstlidelse var tilsvarende det man så i studier hos yngre voksne pasienter. Imidlertid er data fra eldre pasienter eksponert for maksimal dose (120 mg daglig) begrenset og forsiktighet anbefales derfor når denne dosen brukes i den eldre populasjonen.

Smerter ved perifer diabetisk nevropati

Effekten av duloksetin ved behandling av diabetisk nevropatisk smerte ble påvist i 2 randomiserte, dobbelt-blindede placebokontrollerte studier med fast dose med varighet på 12 uker hos voksne (22 til 88 år) som hadde hatt diabetisk nevropatisk smerte i minst 6 måneder. Pasienter som tilfredsstilte diagnostiske kriterier for depressiv sykdom ble ekskludert i disse studiene. Primært effektmål var ukentlig gjennomsnitt for 24-timers smerte, som ble innhentet i daglige dagboknotater gjort av pasientene ved hjelp av en 11-punkts Likerts skala.

Begge studiene viste en signifikant reduksjon av smerten sammenliknet med placebo, for duloksetin 60 mg en gang daglig og 60 mg to ganger daglig. Hos noen pasienter kunne effekten ses i den første behandlingsuken. Forskjellen i gjennomsnittlig forbedring mellom de to aktive behandlingsarmene var ikke signifikant. Minst 30 % rapportert smertereduksjon ble notert hos omtrent 65 % av duloksetinbehandlede pasienter mot 40 % for placebo. Tilsvarende tall for minst 50 % smertereduksjon var henholdsvis 50 % og 26 %. Kliniske responsrater (50 % eller større bedring i smerte) ble analysert i henhold til hvorvidt pasienten opplevde somnolens under behandlingen. For pasienter som ikke opplevde somnolens ble klinisk respons observert hos 47 % av pasientene som fikk duloksetin og 27 % av pasientene på placebo. Kliniske responsrater hos pasienter som opplevde somnolens var 60 % på duloksetin og 30 % på placebo. Pasienter som ikke hadde smertereduksjon på 30 % innen 60 dagers behandling ville sannsynligvis ikke nå dette nivået ved videre behandling.

I en åpen, ikke-kontrollert langtidsstudie ble smertereduksjonen opprettholdt i ytterligere 6 måneder hos pasienter som responderte på 8 ukers akuttbehandling med duloksetin 60 mg en gang daglig, målt som endring i gjennomsnittlig smerte i løpet av 24 timer ved bruk av Brief Pain Inventory (BPI).

Pediatrisk populasjon

Duloksetin er ikke undersøkt hos pasienter under 7 år. To randomiserte, dobbeltblinde, parallellgruppe kliniske studier ble gjennomført hos 800 pediatriske pasienter med depressiv lidelse i alderen 7 til

17 år (se pkt. 4.2). Disse to studiene inkluderte en 10 -ukers placebo og aktiv (fluoksetin) kontroll akuttfase etterfulgt av en 6-måneders periode med forlenget aktivkontroll behandling. Verken duloksetin-arm (30-120 mg) eller armen med aktivkontroll (fluoksetin 20-40 mg) skilte seg statistisk signifikant fra placebo for endring fra baseline til endt studie i ”Children´s Depression Rating Scale- Revised” (CDRS-R) totalskår. Avslutning av behandling som følge av bivirkninger, for det meste pga. kvalme, var høyere for pasienter som tok duloksetin sammenlignet med de som ble behandlet med fluoksetin. I løpet av akuttbehandlingsperioden på 10 uker ble suicidal atferd rapportert (duloksetin 0/333 [0 %], fluoksetin 2/225 [0,9 %], placebo 1/220 [0,5 %]). I løpet av hele 36- ukersperioden av studien erfarte 6 av 333 pasienter initialt randomisert til duloksetin og 3 av 225 pasienter initialt randomisert til fluoksetin suicidal atferd (eksponeringsjustert insidens 0,039 tilfeller per pasientår duloksetin og 0,026 tilfeller for fluoksetin). I tillegg erfarte en pasient som gikk over fra placebo til duloksetin ett tilfelle av suicidal atferd mens han tok duloksetin.

En randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie ble utført hos 272 pasienter med generalisert angstlidelse, i alderen 7-17 år. Studien inkluderte en 10-ukers placebokontrollert akuttfase etterfulgt av en forlenget behandlingsperiode på 18 uker. En fleksibel dosering ble brukt i denne studien, for å muliggjøre langsom doseøkning fra 30 mg daglig(QD) til høyere doser (maks 120 mg daglig).

Behandling med duloksetin viste en statistisk signifikant større forbedring i GAD-symptomer, målt ved PARS alvorlighetsgrad score for GAD (gjennomsnittlig forskjell mellom duloksetin og placebo var 2,7 poeng [95 % CI 1.3-4.0]), etter 10 ukers behandling. Opprettholdelse av effekten er ikke vurdert. Det var ikke statistisk signifikant forskjell for avbrutt behandling pga. bivirkninger mellom duloksetin og placebo i løpet av den 10 uker lange placebokontrollerte akuttfasen. To pasienter som gikk over fra placebo til duloksetin etter den akutte fasen, opplevde selvmordsatferd under behandling med duloksetin i forlengelsesfasen. En konklusjon på samlet nytte/risiko i denne aldersgruppen er ikke etablert (se også pkt. 4.2 og 4.8).

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med referanselegemiddelet inneholdende duloksetin i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen for depressive lidelser, smerter ved perifer diabetisk nevropati og generalisert angstlidelse. Se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Duloksetin administreres som en enkelt enantiomer. Duloksetin metaboliseres i utstrakt grad av oksiderende enzymer (CYP1A2 og det polyforme CYP2D6), etterfulgt av konjugasjon. Duloksetins farmakokinetikk viser stor variasjon mellom pasienter (generelt 50–60 %), delvis på grunn av kjønn, alder, røyker/ikke-røyker og CYP2D6-metaboliseringsevne.

Absorpsjon

Duloksetin absorberes godt etter oral tilførsel med Cmax 6 timer etter dosering. Absolutt oral biotilgjengelighet varierer fra 32 % til 80 % (gjennomsnitt 50 %). Matinntak forlenger tiden til Cmax

fra 6 til 10 timer og reduserer omfanget av absorpsjonen marginalt (omtrent 11 %). Disse endringene har ingen klinisk signifikans.

Distribusjon

Duloksetin er bundet omtrent 96 % til humane plasmaproteiner. Duloksetin bindes til både albumin og alfa-1-syre-glykoprotein. Proteinbindingen påvirkes ikke av nedsatt nyre- eller leverfunksjon.

Biotransformasjon

Duloksetin metaboliseres i utstrakt grad, og metabolittene utskilles hovedsakelig i urin. Begge cytokromene P450-2D6 og 1A2 katalyserer dannelsen av to hovedmetabolitter: glukuronidkonjugat av 4-hydroksy-duloksetin og sulfatkonjugat av 5-hydroksy, 6 metoksyduloksetin. På bakgrunn av in vitro-forsøk betraktes duloksetins sirkulerende metabolitter som farmakologisk inaktive. Duloksetins farmakokinetikk er ikke spesielt undersøkt hos pasienter som er langsomme CYP2D6-omsettere. Begrensede data tyder på at plasmanivået av duloksetin er høyere hos disse pasientene.

Eliminasjon

Halveringstiden for duloksetin varierer fra 8-17 timer (gjennomsnitt 12 timer). Etter intravenøs dosering varierer duloksetins plasmaclearance fra 22 liter/time til 46 liter/time (gjennomsnitt 36 liter/time). Etter oral dosering varierer tilsynelatende plasmaclearance for duloksetin fra 36-261 liter/time (gjennomsnitt 101 liter/time).

Spesielle pasientgrupper

Kjønn

Det er funnet farmakokinetiske forskjeller mellom menn og kvinner (tilsynelatende plasmaclearance er omtrent 50 % lavere hos kvinner). Basert på overlappende verdier for clearance, rettferdiggjør ikke kjønnsbaserte farmakokinetiske forskjeller å anbefale en lavere dosering til kvinnelige pasienter.

Alder

Det er funnet farmakokinetiske forskjeller mellom yngre og eldre kvinner (≥ 65 år) (AUC økes med ca. 25 % og halveringstiden forlenges ca. 25 % hos eldre). Størrelsesorden på disse forandringene er ikke tilstrekkelig til å anbefale dosejusteringer. En generell anbefaling er å vise forsiktighet ved behandling av eldre (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsatt nyrefunksjon

Pasienter med terminal nyresykdom (ESRD) i dialysebehandling hadde en doblet duloksetin Cmax og

doblet AUC-verdier sammenlignet med friske. Farmakokinetiske data for duloksetin er begrenset hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Moderat leversykdom (Child-Pugh klasse B) påvirket duloksetins med friske var den tilsynelatende plasma-clearance for duloksetin terminale halveringstid 2,3 ganger lengre, og AUC var 3,7 ganger leversykdom. Det er ikke foretatt studier av farmakokinetikken til pasienter med lett eller alvorlig nedsatt leverfunksjon.

farmakokinetikk. Sammenlignet 79 % lavere, den tilsynelatende høyere hos pasienter med moderat duloksetin og dets metabolitter hos

Ammende mødre

Fordelingen av duloksetin ble studert hos 6 diegivende kvinner som var minst 12 uker postpartum. Duloksetin kan spores i brystmelk, og steady-state konsentrasjoner i brystmelk er omtrent en fjerdedel av plasmakonsentrasjonen. Duloksetin-mengden i brystmelk er omtrent 7 μg/dag ved en dosering på 40 mg to ganger daglig. Ammingen påvirker ikke farmakokinetikken til duloksetin.

Pediatrisk populasjon

Farmakokinetikk for duloksetin hos pediatriske pasienter med depressiv lidelse i alderen 7 til 17 år etter administrering av 20 mg til 120 mg én gang daglig ble karakterisert ved å benytte populasjonsmodelleringsanalyser basert på data fra 3 studier. Duloksetin steady state plasmakonsentrasjon hos pediatriske pasienter beregnet ifølge modell, var stort sett innenfor konsentrasjonsområdet observert hos voksne pasienter.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Duloksetin var ikke gentoksisk i en rekke standardtester og var ikke karsinogent hos rotter. Det er observert flerkjernede celler i lever ved fravær av andre histopatologiske endringer i karsinogenitetsstudier hos rotte. Den underliggende mekanisme og klinisk relevans er ukjent. Hunnmus som fikk duloksetin i 2 år viste økt insidens av hepatocellulære adenomer og karsinomer kun ved den høyeste dosering (144 mg/kg/dag), men disse ble betraktet å være sekundære til den mikrosomale enzyminduksjon i leveren. Relevansen av disse funn fra mus i forhold til mennesker er ukjent. Hunnrotter som fikk duloksetin (45 mg/kg/dag) før og under parring og i tidlig graviditet hadde nedsatt maternalt matinntak og kroppsvekt, avbrutt brunstsyklus, nedsatt indeks for levendefødsler og overlevelse hos avkom, samt forsinket vekst hos avkommet estimert til å være på sitt høyeste ved eksponeringsnivåer (AUC) tilsvarende maksimalt kliniske nivå. En embryotoksisitetsstudie hos kanin viste økt forekomst av kardiovaskulære- og skjelettmisdannelser ved lavere eksponeringsnivåer (AUC) enn tilsvarende maksimalt klinisk nivå. En annen studie der det ble testet på en høyere dose med et annet salt av duloksetin viste ingen misdannelser. Hos rotte framkalte duloksetin adferdsmessige bivirkninger hos avkommet i pre/postnatale toksisitetsstudier med doser under den maksimale kliniske eksponering (AUC).

Studier av unge rotter viser forbigående effekt på nevroadferd, signifikant reduksjon i kroppsvekt og fødeinntak, induksjon av leverenzymer og forekomst av hepatocellulære vakuoler ved 45 mg/kg/dag. Generell toksisitetsprofil for duloksetin hos unge rotter var tilsvarende den for voksne rotter. NOEL (no-adverse effect level) ble satt ved 20 mg/kg/dag.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold

Sukrose

Maisstivelse

Hypromellose

Talkum

Hypromelloseacetatsuccinat

Trietylsitrat

Kapselskall:

Duloxetine Zentiva 30 mg harde enterokapsler

Kapsel, topp:

Indigotin (E132)

Titandioksid (E171)

Gelatin

Kapsel, bunn:

Titandioksid (E171)

Gelatin

Duloxetine Zentiva 60 mg harde enterokapsler

Kapsel, topp:

Indigotin (E132)

Titanium dioxide (E171)

Gelatin

Kapsel, bunn:

Gult jernoksid (E172)

Titandioksid (E171)

Gelatin

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

2 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser vedrørende temperatur. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.

6.5Emballasje (type og innhold)

Ugjennomsiktig PVC (polyvinylklorid)/PCTFE (polyklortrifluoretylen)/Alu-blistere, kartong.

Pakningsstørrelser:

Duloxetine Zentiva 30 mg harde enterokapsler 7, 28 og 98 kapsler

Duloxetine Zentiva 30 mg harde enterokapsler 28, 56, 84 og 98 kapsler

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Praha 10

Tsjekkia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

Duloxetine Zentiva 30 mg harde enterokapsler

EU/1/15/1028/001

EU/1/15/1028/002

EU/1/15/1028/003

Duloxetine Zentiva 60 mg harde enterokapsler

EU/1/15/1028/004

EU/1/15/1028/005

EU/1/15/1028/006

EU/1/15/1028/007

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

20 August 2015

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (the European Medicines Agency, EMA) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter