Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exelon (rivastigmine) – Preparatomtale - N06DA03

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnExelon
ATC-kodeN06DA03
Stoffrivastigmine
ProdusentNovartis Europharm Ltd

1.LEGEMIDLETS NAVN

Exelon 1,5 mg harde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver kapsel inneholder rivastigminhydrogentartrat tilsvarende 1,5 mg rivastigmin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Harde kapsler

Gråhvitt til svakt gult pulver i en kapsel med gul topp og bunn. Bunnen er merket ”EXELON 1,5 mg” med rød trykkfarge.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Symptomatisk behandling av Alzheimers demens av mild til moderat alvorlig grad.

Symptomatisk behandling av demens av mild til moderat alvorlig grad hos pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør initieres og overvåkes av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av Alzheimers demens eller demens i tilknytning til Parkinsons sykdom. Diagnosen bør stilles i henhold til de gjeldende retningslinjer. Behandling med rivastigmin bør kun igangsettes dersom en omsorgsperson, som kan sørge for inntaket av legemiddel hos pasienten, er tilgjengelig.

Dosering

Rivastigmin bør tas to ganger daglig sammen med henholdsvis frokost og kveldsmat. Kapslene skal svelges hele.

Initialdose

1,5 mg to ganger daglig.

Dosetilpassing

Startdose er 1,5 mg to ganger daglig. Etter minimum to ukers behandling kan dosen, dersom den tolereres godt, økes til 3 mg to ganger daglig. Senere økninger til 4,5 mg to ganger daglig og videre til 6 mg to ganger daglig skal også være basert på at den aktuelle dosen tolereres godt, og vurderes etter minimum to ukers behandling på det enkelte dosenivå.

Dersom bivirkninger (f.eks. kvalme, oppkast, magesmerter eller manglende appetitt), vekttap eller forverring av ekstrapyramidale symptomer (f.eks. skjelvinger) hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom observeres under behandlingen, kan disse bedres ved at én eller flere doser utelates. Dersom bivirkningene vedvarer, bør den daglige dosen midlertidig reduseres til den tidligere godt tolererte dosen, eller behandlingen kan avbrytes.

Vedlikeholdsdose

Effektiv dose er 3–6 mg to ganger daglig; for å oppnå maksimal terapeutisk nytteeffekt bør den høyeste tolererte dosen benyttes. Anbefalt maksimal daglig dose er 6 mg to ganger daglig.

Vedlikeholdsbehandling kan fortsette så lenge pasienten viser terapeutisk effekt. Den kliniske effekten av rivastigmin bør derfor revurderes jevnlig, spesielt hos pasienter som behandles med doser lavere enn 3 mg to ganger daglig. Dersom hastigheten av forverring av demenssymptomer ikke endres i gunstig retning etter tre måneders vedlikeholdsbehandling, bør behandlingen avbrytes. Seponering bør også vurderes når det ikke lenger er tegn på terapeutisk effekt.

Individuell respons på rivastigmin kan ikke forutsies. En større behandlingseffekt ble imidlertid observert hos pasienter med Parkinsons sykdom med moderat demens. Tilsvarende ble en større effekt observert hos pasienter med Parkinsons sykdom med visuelle hallusinasjoner (se pkt. 5.1).

Effekt av behandling er ikke undersøkt i placebo-kontrollerte studier utover 6 måneder.

Gjenopptak av behandling

Hvis behandling avbrytes lengre enn tre dager, bør behandling gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig. Dosetitrering bør deretter utføres som beskrevet ovenfor.

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyre- eller leverfunksjon. På grunn av økt biotilgjengelighet hos disse pasientene bør imidlertid anbefalinger vedrørende titrering i henhold til individuell toleranse følges nøye da pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere doseavhengige bivirkninger. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon har ikke blitt studert, men ved nøye monitorering kan Exelon kapsler brukes hos denne pasientgruppen (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke Exelon i den pediatriske populasjonen for behandling av Alzheimers sykdom.

4.3Kontraindikasjoner

Bruk av dette legemidlet er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet rivastigmin, overfor andre karbamatderivativer eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i

pkt. 6.1.

Tidligere tilfeller av reaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av plaster med rivastigmin som kan tyde på allergisk kontaktdermatitt (se pkt. 4.4).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger øker vanligvis med høyere doser. Hvis behandlingen avbrytes lengre enn tre dager, bør behandling gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig for å redusere muligheten for bivirkninger (f.eks. brekninger).

Hudreaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av rivastigminplaster kan oppstå og er vanligvis milde til moderate. Disse reaksjonene er ikke en indikasjon på sensibilisering i seg selv. Bruk av rivastigminplaster kan allikevel føre til allergisk kontaktdermatitt.

Allergisk kontaktdermatitt bør mistenkes dersom reaksjoner på administrasjonsstedet sprer seg utover størrelsen til plasteret, dersom det er tegn på en mer intens, lokal reaksjon (f.eks. økt erytem, ødem, papler, blemmer) og dersom symptomene ikke blir signifikant bedre i løpet av 48 timer etter at plasteret er fjernet. I disse tilfellene skal behandling seponeres (se pkt. 4.3).

Pasienter som utvikler reaksjoner på administrasjonsstedet som kan være allergisk kontaktdermatitt pga. rivastigminplasteret og som fremdeles trenger behandling med rivastigmin kan bytte over til oral behandling etter en negativ allergitest og under tett medisinsk oppfølging. Det er mulig at enkelte pasienter som er sensible for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplaster ikke kan ta rivastigmin i noen form.

Etter markedsføring har det vært sjeldne rapporter om pasienter som har opplevd allergisk dermatitt (disseminert) ved rivastigminbehandling uansett administrasjonsform (oral, transdermal). I disse tilfellene skal behandling seponeres (se pkt. 4.3).

Pasienter og omsorgsytere bør instrueres i samsvar med dette.

Dosetitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertensjon og hallusinasjoner hos pasienter med Alzheimers demens og forverring av ekstrapyramidale symptomer, spesielt skjelvinger, hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom) er sett kort tid etter en doseøkning. Disse kan bedres ved dosereduksjon. I andre tilfeller har Exelon blitt seponert (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale forstyrrelser som kvalme, brekninger og diaré er doserelaterte, og kan oppstå, særlig ved behandlingsstart og/eller ved doseøkning (se pkt. 4.8). Disse bivirkningene er mer vanlig hos kvinner. Pasienter med tegn eller symptomer på dehydrering etter lang tids oppkast eller diaré kan håndteres med intravenøse væsker og dosereduksjon eller seponering dersom det blir oppdaget og behandlet øyeblikkelig. Dehydrering kan føre til alvorlige utfall.

Pasienter med Alzheimers sykdom kan gå ned i vekt. Kolinesterasehemmere, inkludert rivastigmin, har vært assosiert med vekttap hos disse pasientene. Pasientens vekt bør følges under behandlingen.

Dersom det oppstår kraftige brekninger i forbindelse med rivastigmin-behandlingen, må nødvendig dosejustering foretas, som anbefalt i pkt. 4.2. Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt assosiert med øsofagusruptur (se pkt. 4.8). Disse tilfellene syntes å oppstå spesielt etter doseøkninger eller ved høye doser av rivastigmin.

Rivastigmin kan forårsake bradykardi som utgjør en risikofaktor for forekomst av torsade de pointes, hovedsakelig hos pasienter med risikofaktorer. Det anbefales å utvise forsiktighet hos pasienter med høyere risiko for å utvikle torsade de pointes; for eksempel de som har ukompensert hjertesvikt, nylig gjennomgått hjerteinfarkt, bradyarytmier, er predisponert for hypokalemi eller hypomagnesemi, eller samtidig bruker legemidler som er kjent for å indusere QT-forlengelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og 4.8).

Rivastigmin må brukes med forsiktighet hos pasienter med ”sick sinussyndrom” eller ledningsforstyrrelser (sinoatrielt blokk, atrioventrikulært blokk) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan forårsake økt magesyresekresjon. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med aktivt magesår eller duodenalsår eller hos predisponerte pasienter.

Kolinesterasehemmere bør forskrives med forsiktighet til pasienter som tidligere har hatt astma eller andre obstruktive lungesykdommer.

Kolinomimetika kan forårsake eller forverre urinveisobstruksjon og krampeanfall. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som er predisponerte for slike sykdommer.

Bruk av rivastigmin hos pasienter med alvorlig demens ved Alzheimers sykdom eller i tilknytning til Parkinsons sykdom, andre typer demens, eller andre typer hukommelsessvikt (f.eks. aldersrelatert kognitiv tilbakegang) er ikke undersøkt, og bruk hos denne pasientpopulasjonen er derfor ikke anbefalt.

Rivastigmin kan, i likhet med andre kolinomimetika, forverre eller forårsake ekstrapyramidale symptomer. Forverring (inkludert bradykinesi, dyskinesi, unormal gange) og en økt forekomst eller intensitet av skjelvingene, har vært observert hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom (se pkt. 4.8). Disse hendelsene førte i enkelte tilfeller til avbrutt rivastigminbehandling (f.eks. avbrudd på grunn av skjelvinger hos 1,7% som fikk rivastigmin vs. 0% som fikk placebo). Det anbefales klinisk monitorering av disse bivirkningene.

Spesielle populasjoner

Pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere bivirkninger (se pkt. 4.2 og 5.2). Doseringsanbefalinger for titrering i henhold til individuell toleranse må følges nøye. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt. Exelon kan imidlertid brukes i denne pasientgruppen og nøye overvåkning er nødvendig.

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg kan få flere bivirkninger og kan ha høyere sannsynlighet for å avslutte behandlingen på grunn av bivirkninger.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Som en kolinesterasehemmer, kan rivastigmin forsterke effekten av succinylkolin-type muskelrelakserende preparater under anestesi. Forsiktighet anbefales ved valg av anestetika. Mulig dosejustering eller midlertidig opphold i behandlingen kan vurderes dersom det er nødvendig.

Som følge av dets farmakodynamiske egenskaper og mulige additive effekter, bør ikke rivastigmin gis samtidig med andre kolinomimetika. Rivastigmin kan interferere med aktiviteten til antikolinerge preparater (f.eks. oksybutynin, tolterodin).

Additive effekter som fører til bradykardi (som kan resultere i synkope) har vært rapportert ved samtidig bruk av ulike betablokkere (inkludert atenolol) og rivastigmin. Kardiovaskulære betablokkere forventes å være assosiert med størst risiko, men det har også vært rapporter hos pasienter som brukte andre betablokkere. Derfor bør forsiktighet utvises når rivastigmin kombineres med betablokkere og også andre bradykardi-legemidler (f.eks. klasse III antiarytmika, kalsiumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Siden bradykardi er en risikofaktor for utvikling av torsades de pointes, bør kombinasjon av rivastigmin med legemidler som kan indusere torsades de pointes, slik som antipsykotika f.eks. noen fenotiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin og moksifloksacin administreres med forsiktighet og klinisk overvåking (EKG) kan også være nødvendig.

Ingen farmakokinetiske interaksjoner er sett mellom rivastigmin og digoksin, warfarin, diazepam eller fluoksetin i studier med friske frivillige. Økningen i protrombintid som forårsakes av warfarin, påvirkes ikke av rivastigmin. Ingen uønskete effekter på hjertets ledningsevne ble observert ved samtidig bruk av digoksin og rivastigmin.

I henhold til rivastigmins metabolisme, er det lite sannsynlig at metabolske interaksjoner med andre legemidler vil forekomme, selv om rivastigmin kan hemme den butyrylkolinesterasemedierte metabolismen av andre substanser.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Rivastigmin og/eller metabolitter går over i placenta hos drektige dyr. Det er ikke kjent om dette forekommer hos mennesker. Det foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Det ble observert en forlenget drektighetsperiode i peri- og postnatale studier hos rotter. Rivastigmin skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.

Amming

Rivastigmin utskilles i melk hos dyr. Det er ikke kjent om rivastigmin utskilles i melk hos mennesker. Kvinner som får rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

Det er ikke registrert bivirkninger av rivastigmin på fertilitet eller reproduksjonsevne hos rotter (se pkt. 5.3). Det er ikke kjent om rivastigmin har effekt på fertilitet hos mennesker.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Alzheimers sykdom kan gradvis svekke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Videre kan rivastigmin medføre svimmelhet og søvnighet, særlig ved behandlingsstart eller ved en doseøkning. Som en konsekvens har Rivastigmin liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Hos pasienter med demens som bruker rivastigmin, bør derfor evnen til å kjøre eller betjene maskiner vurderes regelmessig av den behandlende lege.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

De mest vanlige rapporterte bivirkningene er gastrointestinale reaksjoner, inkludert kvalme (38%) og oppkast (23%), særlig ved dosetitrering. Kvinner var mer utsatt for gastrointestinale bivirkninger og vekttap enn menn i kliniske studier.

Tabell over bivirkninger

Bivirkningene i tabell 1 og tabell 2 er angitt i følge MedDRA organklassesystem og etter frekvens. Følgende frekvensinndeling er brukt: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Følgende bivirkninger, tabell 1, er akkumulert hos pasienter med Alzheimers demens som har fått behandling med Exelon.

Tabell 1

Infeksiøse og parasitære sykdommer

 

Svært sjeldne

Urinveisinfeksjon

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

 

Svært vanlige

Anoreksi

Vanlige

Nedsatt appetitt

Ikke kjent

Dehydrering

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige

Mareritt

Vanlige

Agitasjon

Vanlige

Forvirring

Vanlige

Angst

Mindre vanlige

Søvnløshet

Mindre vanlige

Depresjon

Svært sjeldne

Hallusinasjoner

Ikke kjent

Aggresjon, rastløshet

Nevrologiske sykdommer

 

Svært vanlige

Svimmelhet

Vanlige

Hodepine

Vanlige

Søvnighet

Vanlige

Tremor

Mindre vanlige

Synkope

Sjeldne

Krampeanfall

Svært sjeldne

Ekstrapyramidale symptomer (inkludert

 

forverring av Parkinsons sykdom)

Hjertesykdommer

 

Sjeldne

Angina pectoris

Svært sjeldne

Hjertearytmier (f.eks. bradykardi, atrio-

 

ventrikulært blokk, atrieflimmer og takykardi)

Ikke kjent

Sick sinus syndrom

Karsykdommer

 

Svært sjeldne

Hypertensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

Svært vanlige

Kvalme

Svært vanlige

Oppkast

Svært vanlige

Diaré

Vanlige

Abdominale smerter og dyspepsi

Sjeldne

Magesår og duodenalsår

Svært sjeldne

Gastrointestinal blødning

Svært sjeldne

Pankreatitt

Ikke kjent

Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt

 

assosiert med øsofagusruptur (se pkt. 4.4)

Sykdommer i lever og galleveier

 

Mindre vanlige

Økte leverenzymer

Ikke kjent

Hepatitt

Hud- og underhudssykdommer

 

Vanlige

Hyperhidrose

Sjeldne

Utslett

Ikke kjent

Kløe, allergisk dermatitt (disseminert)

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Vanlige

Tretthet og asteni

Vanlige

Sykdomsfølelse

Mindre vanlige

Fall

Undersøkelser

 

Vanlige

Vekttap

I tillegg har følgende bivirkninger blitt observert ved behandling med Exelon depotplaster: delirium, pyreksi, nedsatt appetitt, urininkontinens (vanlig), psykomotorisk hyperaktivitet (mindre vanlig), erytem, urtikaria, blemmer, allergisk dermatitt (ikke kjent).

Tabell 2 viser bivirkninger rapportert i løpet kliniske studier utført hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom behandlet med Exelon kapsler.

Tabell 2

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Vanlige

Redusert matlyst

Vanlige

Dehydrering

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige

Søvnløshet

Vanlige

Angst

Vanlige

Rastløshet

Vanlige

Visuelle hallusinasjoner

Vanlige

Depresjon

Ikke kjent

Aggresjon

Nevrologiske sykdommer

 

Svært vanlige

Tremor

Vanlige

Svimmelhet

Vanlige

Søvnighet

Vanlige

Hodepine

Vanlige

Parkinsons sykdom (forverring)

Vanlige

Bradykinesi

Vanlige

Dyskinesi

Vanlige

Hypokinesi

Vanlige

Tannhjulrigiditet

Mindre vanlige

Dystoni

Hjertesykdommer

 

Vanlige

Bradykardi

Mindre vanlige

Atrieflimmer

Mindre vanlige

Atrioventrikulær blokk

Ikke kjent

Sick sinus syndrom

Karsykdommer

 

Vanlige

Hypertensjon

Mindre vanlige

Hypotensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

Svært vanlige

Kvalme

Svært vanlige

Oppkast

Vanlige

Diaré

Vanlige

Abdominal smerte og dyspepsi

Vanlige

Økt spyttsekresjon

Sykdommer i lever og galleveier

 

Ikke kjent

Hepatitt

Hud- og underhudssykdommer

 

Vanlige

Hyperhidrose

Ikke kjent

Allergisk dermatitt (disseminert)

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige

Fall

Vanlige

Trøtthet og asteni

Vanlige

Forstyrret gangelag

Vanlige

Parkinsonsgange

 

Den følgende bivirkningen er i tillegg blitt sett i en studie hos pasienter med demens forbundet med til Parkinsons sykdom behandlet med Exelon depotplaster: agitasjon (vanlige).

Tabell 3 viser antall og prosentvis andel pasienter med demens assosiert med Parkinsons sykdom som fikk forhåndsdefinerte bivirkninger som kan gjenspeile forverring av parkinsonsymptomer i den spesifikke 24 uker lange kliniske studien med Exelon.

Tabell 3

Forhåndsdefinerte bivirkninger som kan gjenspeile

Exelon

Placebo

forverring av parkinsonsymptomer hos pasienter med

n (%)

n (%)

demens i tilknytning til Parkinsons sykdom

 

 

 

 

Antall undersøkte pasienter

362 (100)

179 (100)

Antall pasienter med forhåndsdefinert(e) bivirkning(er)

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Fallulykker

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsons sykdom (forverring)

12 (3,3)

(1,1)

Økt spyttsekresjon

(1,4)

 

Dyskinesi

(1,4)

(0,6)

Parkinsonisme

(2,2)

(0,6)

Hypokinesi

(0,3)

 

Bevegelsesforstyrrelse

(0,3)

 

Bradykinesi

(2,5)

(1,7)

Dystoni

(0,8)

(0,6)

Unormal gange

(1,4)

 

Muskelstivhet

(0,3)

 

Balanseforstyrrelse

(0,8)

(1,1)

Stivhet i muskel-/skjelettsystemet

(0,8)

 

Rigor

(0,3)

 

Motorisk svekkelse

(0,3)

 

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Symptomer

De fleste tilfeller av overdose har ikke vært assosiert med kliniske tegn eller symptomer, og nesten alle disse pasientene fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timer etter overdosen.

Ved moderate forgiftninger har kolinerg toksisitet blitt rapportert med muskarinerge symptomer som er observert med moderate forgiftninger som miose, rødme, fordøyelsesbesvær inkludert magesmerter, kvalme, oppkast og diaré, bradykardi, bronkospasme og økt bronkial sekret, hyperhidrose, ufrivillig vannlating og/eller avføring, tåreflod, hypotensjon og hypersekresjon av spytt.

Ved mer alvorlige tilfeller kan nikotinerge effekter utviklses, som for eksempel muskelsvakhet, fascikulasjoner, krampeanfall og respirasjonsstans med mulig dødelig utfall.

I tillegg har det etter markedsføring vært observert tilfeller av svimmelhet, tremor, hodepine, søvnighet, forvirring, hypertensjon, hallusinasjoner og sykdomsfølelse.

Håndtering

Siden rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og varigheten av acetylkolinesterasehemmingen er ca. 9 timer, anbefales det at det ved asymptomatiske overdoser ikke gis flere doser de nærmeste 24 timer. Ved overdosering med kraftig kvalme og oppkast bør antiemetika vurderes. Symptomatisk behandling av eventuelle andre bivirkninger bør gis hvis nødvendig.

Ved massiv overdosering kan atropin brukes. En initial dose på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat anbefales. De påfølgende doser bør baseres på klinisk respons. Bruk av skopolamin som antidot anbefales ikke.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoanaleptika, antikolinesteraser, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehemmer av karbamattypen. Det antas at rivastigmin letter kolinerg neurotransmisjon ved å forsinke nedbrytningen av acetylkolin som frigjøres fra funksjonelt intakte kolinerge neuroner. På denne måten kan rivastigmin bedre kolinergmedierte kognitive defekter ved demens assosiert med Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved å danne et kovalent bundet kompleks som midlertidig inaktiverer enzymene. Hos unge, friske menn vil en peroral dose på 3 mg minske aktiviteten av acetylkolinesterase (AChE) i cerebrospinalvæsken med ca. 40% innen de første 1,5 timer etter inntak. Enzymaktiviteten når utgangsnivået ca. 9 timer etter at hemmingseffekten var maksimal. Hos pasienter med Alzheimers sykdom var hemmingen av AChE i cerebrospinalvæsken doseavhengig opp til 6 mg to ganger daglig. Dette er den høyeste undersøkte dosen. Hemming av butyrylkolinesteraseaktiviteten i cerebrospinalvæsken hos 14 pasienter med Alzheimers sykdom som ble behandlet med rivastigmin var lik hemmingen av AChE aktiviteten.

Kliniske studier med Alzheimers sykdom

Effekt av rivastigmin er vist ved bruk av tre uavhengige og domenespesifikke metoder, som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder. Metodene omfattet ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, et prestasjonsbasert mål for kognisjon), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, en omfattende global vurdering av pasienten utført av den behandlende lege med innspill fra omsorgsperson) og PDS (Progressive Deterioration Scale, omsorgspersonens vurdering av pasientens evne til å utføre daglige aktiviteter som personlig hygiene, spise, kle på seg selv, husarbeid som f.eks å handle, evnen til å orientere seg i forhold til omgivelsene samt involvering i aktiviteter relatert til personlig økonomi osv.).

De undersøkte pasientene hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State Examination”) på 10–24.

Tabell 4 under viser de samlete resultater fra pasienter med klinisk relevant respons fra to dosestudier. Av i alt tre pivotale 26-uker lange multisenterstudier utført på pasienter med mild til moderat grad av Alzheimers sykdom er disse to studiene utført med fleksible doser. Klinisk relevant forbedring ble i disse undersøkelsene på forhånd definert som en minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, forbedring av CIBIC-Plus eller en forbedring på minst 10% av PDS.

I tillegg er post-hoc definisjon av respons vist i samme tabell. Den sekundære definisjonen av respons krevde en minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, ingen forverring av CIBIC-Plus og ingen forverring av PDS. Gjennomsnittlig daglig dose hos respondere i 6–12 mg gruppen i henhold til denne definisjonen var 9,3 mg. Det er viktig å påpeke at skalaene som benyttes til slike målinger varierer og at direkte sammenligninger av resultater fra ulike legemidler ikke er valide.

Tabell 4

 

Pasienter med klinisk signifikant respons (%)

 

”Intent to Treat”

”Last Observation Carried

 

 

 

Forward”

Responsmål

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

612 mg

 

612 mg

 

 

N = 473

N = 472

N = 379

N = 444

ADAS-Cog: minst 4 poeng

21***

25***

forbedring

 

 

 

 

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: minst 10% forbedring

26***

30***

Minst 4 poeng forbedring av

10*

12**

ADAS-Cog med ingen

 

 

 

 

forverring av CIBIC-Plus og

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

* p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001

Kliniske studier med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom

Effekten av rivastigmin ved demens i tilknytning til Parkinsons sykdom er vist i en 24-uker lang multisenter-, dobbelt-blind, placebokontrollert hovedstudie og i den 24-uker lange, åpne forlengelsesfasen. Pasientene som deltok i denne studien hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State Examination”) på 10–24. Effekt er vist ved bruk av to uavhengige skalaer som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder, som vist i tabell 5 under: ADAS-Cog, et mål for kognisjon, og den globale skalaen ADCS-CGIC (”Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change”).

Tabell 5

Demens i tilknytning til

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-

Parkinsons sykdom

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

CGIC

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO-populasjon

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Gjennomsnittlig baseline ±

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

2,881

n/a

 

p-verdi versus placebo

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF- populasjon

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Gjennomsnittlig baseline ±

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

3,541

n/a

 

p-verdi versus placebo

<0,0011

<0,0012

1Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en kovariat. En positiv endring indikerer forbedring.

2Av praktiske hensyn er gjennomsnittsdata vist, kategorisk analyse er foretatt vha. van Elteren-test

ITT: ”Intent-To-Treat”; RDO: ”Retrieved Drop Outs”; LOCF: ”Last Observation Carried Forward”

Selv om en behandlingseffekt ble vist i den totale studiepopulasjonen antyder resultatene at det ble observert en større behandlingseffekt hos undergruppen av pasienter med moderat demens i tilknytning til Parkinsons sykdom sammenlignet med placebo. Tilsvarende ble det observert en større behandlingseffekt hos pasientene med visuelle hallusinasjoner (se tabell 6).

Tabell 6

Demens i tilknytning til

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-Cog

 

ADCS-Cog

Parkinsons sykdom

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pasienter med visuelle

Pasienter uten visuelle

 

hallusinasjoner

hallusinasjoner

 

ITT + RDO populasjon

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Gjennomsnittlig baseline ±

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

4,271

2,091

 

p-verdi versus placebo

 

0,0021

0,0151

 

Pasienter med moderat

Pasienter med mild demens

 

demens (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

 

ITT + RDO populasjon

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Gjennomsnittlig baseline ±

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

4,731

2,141

 

p-verdi versus placebo

 

0,0021

0,0101

1 Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en kovariat. En positiv endring indikerer forbedring.

ITT: ”Intent-To-Treat”; RDO: ”Retrieved Drop Outs”

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Exelon i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av Alzheimers demens og ved behandling av pasienter med demens ved idiopatisk Parkinsons sykdom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Rivastigmin absorberes raskt og fullstendig. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 1 time. Som et resultat av rivastigmins interaksjon med målenzymet er økningen i biotilgjengelighet ca

1,5 ganger større enn forventet i forhold til dosen ved doseøkning. Absolutt biotilgjengelighet etter en 3 mg dose er ca. 36% 13%. Gitt sammen med mat forsinkes absorpsjonen (tmaks) med 90 min., Cmaks reduseres og AUC øker med ca. 30%.

Distribusjon

Proteinbinding av rivastigmin er ca. 40%. Legemidlet passerer lett blod-hjernebarrieren og har et tilsynelatende distribusjonsvolum i området 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformasjon

Rivastigmin har en rask og uttalt metabolisme (plasmahalveringstiden er ca. 1 time), hovedsakelig via kolinesterasemediert hydrolyse til den dekarbamylerte metabolitten. In vitro hemmer denne metabolitten acetylkolinesterase minimalt (<10%).

Basert på in vitro studier forventes ingen farmakokinetisk interaksjon med legemidler som metaboliseres av følgende cytokrom-isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Dyreforsøk viser at de viktigste cytokrom P450-isoenzymene er minimalt involvert i metabolismen av rivastigmin. Total plasmaclearance av rivastigmin var ca.

130 l/time etter en 0,2 mg intravenøs dose og den falt til 70 l/time etter en 2,7 mg intravenøs dose.

Eliminasjon

Det finnes ikke uendret rivastigmin i urin; utskilles hovedsakelig som metabolitter via nyrene. Etter inntak av 14C-rivastigmin var renal eliminasjon rask og nesten fullstendig (>90%) innen 24 timer. Mindre enn 1% av dosen utskilles i feces. Det er ingen akkumulering av rivastigmin eller dekarbamylert metabolitt hos pasienter med Alzheimers sykdom.

En populasjonsfarmakokinetisk analyse viste at bruk av nikotin øker oral clearance av rivastigmin med 23 % hos pasienter med Alzheimers sykdom (n=75 røykere og 549 ikke-røykere) etter orale kapseldoser på opp til 12 mg daglig.

Eldre

Selv om biotilgjengeligheten av rivastigmin er høyere hos eldre enn hos yngre friske frivillige, ble det ikke vist endringer i biotilgjengelighet hos Alzheimerpasienter i alderen 50–92 år.

Nedsatt leverfunksjon

Cmaks var ca. 60% høyere og AUC mer enn dobbelt så høy for rivastigmin hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon enn hos friske personer.

Nedsatt nyrefunksjon

Cmaks og AUC for rivastigmin var mer enn dobbelt så høy hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med friske personer. Det var imidlertid ingen endringer i Cmaks og AUC

hos pasienter med alvorlig svekket nyrefunksjon.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Gjentatte toksisitetsstudier i rotter, mus og hunder viste kun effekt forbundet med en unormal høy farmakologisk aktivitet. Det ble ikke observert toksisk effekt på målorganer. Det ble ikke funnet noen human sikkerhetsmargin i dyreforsøkene pga følsomheten av de anvendte dyremodellene.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardbatteri av in vitro og in vivo tester, unntatt i en

”chromosomal aberration test” i humane perifere lymfocytter ved en dose på 104 ganger den maksimale kliniske relevante dosen. In vivo mikrokjernetest var negativ. Hovedmetabolitten NAP226- 90 viste heller ikke gentoksisk potensial.

Ingen tegn til karsinogenitet ble funnet i studier hos mus eller rotter ved den maksimalt tolererte dosen, selv om eksponering for rivastigmin og dets metabolitter var lavere enn ved human eksponering. Etter normalisering til kroppens overflateareal, var eksponering av rivastigmin og dets metabolitter tilnærmet ekvivalent med den maksimale anbefalte humane dosen på 12 mg daglig. Ved sammenligning med maksimal human dose ble imidlertid en 6-dobling av dosen oppnådd hos dyr.

Rivastigmin krysser placenta og utskilles i melk hos dyr. Orale studier hos drektige rotter og kaniner ga ingen indiksjoner på teratogent potensiale av rivastigmin. I orale studier med hann- og hunnrotter, ble ingen bivirkninger av rivastigmin på fertilitet eller reproduksjonsevne observert hos hverken foreldregenerasjonen eller deres avkom.

I en studie med kaniner ble en mild øye-/slimhinneirritasjon observert, potensielt fra rivastigmin.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Gelatin

Magnesiumstearat

Hypromellose

Mikrokrystallinsk cellulose

Vannfri, kolloidal silika

Gult jernoksid (E172)

Rødt jernoksid (E172)

Titandioksid (E171)

Skjellakk

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

5 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30°C.

6.5Emballasje (type og innhold)

-Blisterbrett av klar PVC med blå lokkfolie med 14 kapsler. Hver pakning inneholder 28, 56 eller 112 kapsler.

-HDPE flasker med plastlokk og innerforsegling av induksjonstype. Hver flaske inneholder 250 kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/066/001-003

EU/1/98/066/014

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 12 mai 1998

Dato for siste fornyelse: 12 mai 2008

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

1. LEGEMIDLETS NAVN

Exelon 3,0 mg harde kapsler

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver kapsel inneholder rivastigminhydrogentartrat tilsvarende 3,0 mg rivastigmin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Harde kapsler

Gråhvitt til svakt gult pulver i en kapsel med oransje topp og bunn. Bunnen er merket

”EXELON 3 mg” med rød trykkfarge.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Symptomatisk behandling av Alzheimers demens av mild til moderat alvorlig grad.

Symptomatisk behandling av demens av mild til moderat alvorlig grad hos pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør initieres og overvåkes av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av Alzheimers demens eller demens i tilknytning til Parkinsons sykdom. Diagnosen bør stilles i henhold til de gjeldende retningslinjer. Behandling med rivastigmin bør kun igangsettes dersom en omsorgsperson, som kan sørge for inntaket av legemiddel hos pasienten, er tilgjengelig.

Dosering

Rivastigmin bør tas to ganger daglig sammen med henholdsvis frokost og kveldsmat. Kapslene skal svelges hele.

Initialdose

1,5 mg to ganger daglig.

Dosetilpassing

Startdose er 1,5 mg to ganger daglig. Etter minimum to ukers behandling kan dosen, dersom den tolereres godt, økes til 3 mg to ganger daglig. Senere økninger til 4,5 mg to ganger daglig og videre til 6 mg to ganger daglig skal også være basert på at den aktuelle dosen tolereres godt, og vurderes etter minimum to ukers behandling på det enkelte dosenivå.

Dersom bivirkninger (f.eks. kvalme, oppkast, magesmerter eller manglende appetitt), vekttap eller forverring av ekstrapyramidale symptomer (f.eks. skjelvinger) hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom observeres under behandlingen, kan disse bedres ved at én eller flere doser utelates. Dersom bivirkningene vedvarer, bør den daglige dosen midlertidig reduseres til den tidligere godt tolererte dosen, eller behandlingen kan avbrytes.

Vedlikeholdsdose

Effektiv dose er 3–6 mg to ganger daglig; for å oppnå maksimal terapeutisk nytteeffekt bør den høyeste tolererte dosen benyttes. Anbefalt maksimal daglig dose er 6 mg to ganger daglig.

Vedlikeholdsbehandling kan fortsette så lenge pasienten viser terapeutisk effekt. Den kliniske effekten av rivastigmin bør derfor revurderes jevnlig, spesielt hos pasienter som behandles med doser lavere enn 3 mg to ganger daglig. Dersom hastigheten av forverring av demenssymptomer ikke endres i gunstig retning etter tre måneders vedlikeholdsbehandling, bør behandlingen avbrytes. Seponering bør også vurderes når det ikke lenger er tegn på terapeutisk effekt.

Individuell respons på rivastigmin kan ikke forutsies. En større behandlingseffekt ble imidlertid observert hos pasienter med Parkinsons sykdom med moderat demens. Tilsvarende ble en større effekt observert hos pasienter med Parkinsons sykdom med visuelle hallusinasjoner (se pkt. 5.1).

Effekt av behandling er ikke undersøkt i placebo-kontrollerte studier utover 6 måneder.

Gjenopptak av behandling

Hvis behandling avbrytes lengre enn tre dager, bør behandling gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig. Dosetitrering bør deretter utføres som beskrevet ovenfor.

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyre- eller leverfunksjon. På grunn av økt biotilgjengelighet hos disse pasientene bør imidlertid anbefalinger vedrørende titrering i henhold til individuell toleranse følges nøye da pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere doseavhengige bivirkninger. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon har ikke blitt studert, men ved nøye monitorering kan Exelon kapsler brukes hos denne pasientgruppen (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke Exelon i den pediatriske populasjonen for behandling av Alzheimers sykdom.

4.3 Kontraindikasjoner

Bruk av dette legemidlet er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet rivastigmin, overfor andre karbamatderivativer eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i

pkt. 6.1.

Tidligere tilfeller av reaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av plaster med rivastigmin som kan tyde på allergisk kontaktdermatitt (se pkt. 4.4).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger øker vanligvis med høyere doser. Hvis behandlingen avbrytes lengre enn tre dager, bør behandling gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig for å redusere muligheten for bivirkninger (f.eks. brekninger).

Hudreaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av rivastigminplaster kan oppstå og er vanligvis milde til moderate. Disse reaksjonene er ikke en indikasjon på sensibilisering i seg selv. Bruk av rivastigminplaster kan allikevel føre til allergisk kontaktdermatitt.

Allergisk kontaktdermatitt bør mistenkes dersom reaksjoner på administrasjonsstedet sprer seg utover størrelsen til plasteret, dersom det er tegn på en mer intens, lokal reaksjon (f.eks. økt erytem, ødem, papler, blemmer) og dersom symptomene ikke blir signifikant bedre i løpet av 48 timer etter at plasteret er fjernet. I disse tilfellene skal behandling seponeres (se pkt. 4.3).

Pasienter som utvikler reaksjoner på administrasjonsstedet som kan være allergisk kontaktdermatitt pga. rivastigminplasteret og som fremdeles trenger behandling med rivastigmin kan bytte over til oral behandling etter en negativ allergitest og under tett medisinsk oppfølging. Det er mulig at enkelte pasienter som er sensible for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplaster ikke kan ta rivastigmin i noen form.

Etter markedsføring har det vært sjeldne rapporter om pasienter som har opplevd allergisk dermatitt (disseminert) ved rivastigminbehandling uansett administrasjonsform (oral, transdermal). I disse tilfellene skal behandling seponeres (se pkt. 4.3).

Pasienter og omsorgsytere bør instrueres i samsvar med dette.

Dosetitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertensjon og hallusinasjoner hos pasienter med Alzheimers demens og forverring av ekstrapyramidale symptomer, spesielt skjelvinger, hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom) er sett kort tid etter en doseøkning. Disse kan bedres ved dosereduksjon. I andre tilfeller har Exelon blitt seponert (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale forstyrrelser som kvalme, brekninger og diaré er doserelaterte, og kan oppstå, særlig ved behandlingsstart og/eller ved doseøkning (se pkt. 4.8). Disse bivirkningene er mer vanlig hos kvinner. Pasienter med tegn eller symptomer på dehydrering etter lang tids oppkast eller diaré kan håndteres med intravenøse væsker og dosereduksjon eller seponering dersom det blir oppdaget og behandlet øyeblikkelig. Dehydrering kan føre til alvorlige utfall.

Pasienter med Alzheimers sykdom kan gå ned i vekt. Kolinesterasehemmere, inkludert rivastigmin, har vært assosiert med vekttap hos disse pasientene. Pasientens vekt bør følges under behandlingen.

Dersom det oppstår kraftige brekninger i forbindelse med rivastigmin-behandlingen, må nødvendig dosejustering foretas, som anbefalt i pkt. 4.2. Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt assosiert med øsofagusruptur (se pkt. 4.8). Disse tilfellene syntes å oppstå spesielt etter doseøkninger eller ved høye doser av rivastigmin.

Rivastigmin kan forårsake bradykardi som utgjør en risikofaktor for forekomst av torsade de pointes, hovedsakelig hos pasienter med risikofaktorer. Det anbefales å utvise forsiktighet hos pasienter med høyere risiko for å utvikle torsade de pointes; for eksempel de som har ukompensert hjertesvikt, nylig gjennomgått hjerteinfarkt, bradyarytmier, er predisponert for hypokalemi eller hypomagnesemi, eller samtidig bruker legemidler som er kjent for å indusere QT-forlengelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og 4.8).

Rivastigmin må brukes med forsiktighet hos pasienter med ”sick sinussyndrom” eller ledningsforstyrrelser (sinoatrielt blokk, atrioventrikulært blokk) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan forårsake økt magesyresekresjon. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med aktivt magesår eller duodenalsår eller hos predisponerte pasienter.

Kolinesterasehemmere bør forskrives med forsiktighet til pasienter som tidligere har hatt astma eller andre obstruktive lungesykdommer.

Kolinomimetika kan forårsake eller forverre urinveisobstruksjon og krampeanfall. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som er predisponerte for slike sykdommer.

Bruk av rivastigmin hos pasienter med alvorlig demens ved Alzheimers sykdom eller i tilknytning til Parkinsons sykdom, andre typer demens, eller andre typer hukommelsessvikt (f.eks. aldersrelatert kognitiv tilbakegang) er ikke undersøkt, og bruk hos denne pasientpopulasjonen er derfor ikke anbefalt.

Rivastigmin kan, i likhet med andre kolinomimetika, forverre eller forårsake ekstrapyramidale symptomer. Forverring (inkludert bradykinesi, dyskinesi, unormal gange) og en økt forekomst eller intensitet av skjelvingene, har vært observert hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom (se pkt. 4.8). Disse hendelsene førte i enkelte tilfeller til avbrutt rivastigminbehandling (f.eks. avbrudd på grunn av skjelvinger hos 1,7% som fikk rivastigmin vs. 0% som fikk placebo). Det anbefales klinisk monitorering av disse bivirkningene.

Spesielle populasjoner

Pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere bivirkninger (se pkt. 4.2 og 5.2). Doseringsanbefalinger for titrering i henhold til individuell toleranse må følges nøye. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt. Exelon kan imidlertid brukes i denne pasientgruppen og nøye overvåkning er nødvendig.

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg kan få flere bivirkninger og kan ha høyere sannsynlighet for å avslutte behandlingen på grunn av bivirkninger.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Som en kolinesterasehemmer, kan rivastigmin forsterke effekten av succinylkolin-type muskelrelakserende preparater under anestesi. Forsiktighet anbefales ved valg av anestetika. Mulig dosejustering eller midlertidig opphold i behandlingen kan vurderes dersom det er nødvendig.

Som følge av dets farmakodynamiske egenskaper og mulige additive effekter, bør ikke rivastigmin gis samtidig med andre kolinomimetika. Rivastigmin kan interferere med aktiviteten til antikolinerge preparater (f.eks. oksybutynin, tolterodin).

Additive effekter som fører til bradykardi (som kan resultere i synkope) har vært rapportert ved samtidig bruk av ulike betablokkere (inkludert atenolol) og rivastigmin. Kardiovaskulære betablokkere forventes å være assosiert med størst risiko, men det har også vært rapporter hos pasienter som brukte andre betablokkere. Derfor bør forsiktighet utvises når rivastigmin kombineres med betablokkere og også andre bradykardi-legemidler (f.eks. klasse III antiarytmika, kalsiumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Siden bradykardi er en risikofaktor for utvikling av torsades de pointes, bør kombinasjon av rivastigmin med legemidler som kan indusere torsades de pointes, slik som antipsykotika f.eks. noen fenotiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin og moksifloksacin administreres med forsiktighet og klinisk overvåking (EKG) kan også være nødvendig.

Ingen farmakokinetiske interaksjoner er sett mellom rivastigmin og digoksin, warfarin, diazepam eller fluoksetin i studier med friske frivillige. Økningen i protrombintid som forårsakes av warfarin, påvirkes ikke av rivastigmin. Ingen uønskete effekter på hjertets ledningsevne ble observert ved samtidig bruk av digoksin og rivastigmin.

I henhold til rivastigmins metabolisme, er det lite sannsynlig at metabolske interaksjoner med andre legemidler vil forekomme, selv om rivastigmin kan hemme den butyrylkolinesterasemedierte metabolismen av andre substanser.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Rivastigmin og/eller metabolitter går over i placenta hos drektige dyr. Det er ikke kjent om dette forekommer hos mennesker. Det foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Det ble observert en forlenget drektighetsperiode i peri- og postnatale studier hos rotter. Rivastigmin skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.

Amming

Rivastigmin utskilles i melk hos dyr. Det er ikke kjent om rivastigmin utskilles i melk hos mennesker. Kvinner som får rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

Det er ikke registrert bivirkninger av rivastigmin på fertilitet eller reproduksjonsevne hos rotter (se pkt. 5.3). Det er ikke kjent om rivastigmin har effekt på fertilitet hos mennesker.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Alzheimers sykdom kan gradvis svekke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Videre kan rivastigmin medføre svimmelhet og søvnighet, særlig ved behandlingsstart eller ved en doseøkning. Som en konsekvens har Rivastigmin liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Hos pasienter med demens som bruker rivastigmin, bør derfor evnen til å kjøre eller betjene maskiner vurderes regelmessig av den behandlende lege.

4.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

De mest vanlige rapporterte bivirkningene er gastrointestinale reaksjoner, inkludert kvalme (38%) og oppkast (23%), særlig ved dosetitrering. Kvinner var mer utsatt for gastrointestinale bivirkninger og vekttap enn menn i kliniske studier.

Tabell over bivirkninger

Bivirkningene i tabell 1 og tabell 2 er angitt i følge MedDRA organklassesystem og etter frekvens. Følgende frekvensinndeling er brukt: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Følgende bivirkninger, tabell 1, er akkumulert hos pasienter med Alzheimers demens som har fått behandling med Exelon.

Tabell 1

Infeksiøse og parasitære sykdommer

 

Svært sjeldne

Urinveisinfeksjon

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

 

Svært vanlige

Anoreksi

Vanlige

Nedsatt appetitt

Ikke kjent

Dehydrering

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige

Mareritt

Vanlige

Agitasjon

Vanlige

Forvirring

Vanlige

Angst

Mindre vanlige

Søvnløshet

Mindre vanlige

Depresjon

Svært sjeldne

Hallusinasjoner

Ikke kjent

Aggresjon, rastløshet

Nevrologiske sykdommer

 

Svært vanlige

Svimmelhet

Vanlige

Hodepine

Vanlige

Søvnighet

Vanlige

Tremor

Mindre vanlige

Synkope

Sjeldne

Krampeanfall

Svært sjeldne

Ekstrapyramidale symptomer (inkludert

 

forverring av Parkinsons sykdom)

Hjertesykdommer

 

Sjeldne

Angina pectoris

Svært sjeldne

Hjertearytmier (f.eks. bradykardi, atrio-

 

ventrikulært blokk, atrieflimmer og takykardi)

Ikke kjent

Sick sinus syndrom

Karsykdommer

 

Svært sjeldne

Hypertensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

Svært vanlige

Kvalme

Svært vanlige

Oppkast

Svært vanlige

Diaré

Vanlige

Abdominale smerter og dyspepsi

Sjeldne

Magesår og duodenalsår

Svært sjeldne

Gastrointestinal blødning

Svært sjeldne

Pankreatitt

Ikke kjent

Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt

 

assosiert med øsofagusruptur (se pkt. 4.4)

Sykdommer i lever og galleveier

 

Mindre vanlige

Økte leverenzymer

Ikke kjent

Hepatitt

Hud- og underhudssykdommer

 

Vanlige

Hyperhidrose

Sjeldne

Utslett

Ikke kjent

Kløe, allergisk dermatitt (disseminert)

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Vanlige

Tretthet og asteni

Vanlige

Sykdomsfølelse

Mindre vanlige

Fall

Undersøkelser

 

Vanlige

Vekttap

I tillegg har følgende bivirkninger blitt observert ved behandling med Exelon depotplaster: delirium, pyreksi, nedsatt appetitt, urininkontinens (vanlig), psykomotorisk hyperaktivitet (mindre vanlig), erytem, urtikaria, blemmer, allergisk dermatitt (ikke kjent).

Tabell 2 viser bivirkninger rapportert i løpet kliniske studier utført hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom behandlet med Exelon kapsler.

Tabell 2

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Vanlige

Redusert matlyst

Vanlige

Dehydrering

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige

Søvnløshet

Vanlige

Angst

Vanlige

Rastløshet

Vanlige

Visuelle hallusinasjoner

Vanlige

Depresjon

Ikke kjent

Aggresjon

Nevrologiske sykdommer

 

Svært vanlige

Tremor

Vanlige

Svimmelhet

Vanlige

Søvnighet

Vanlige

Hodepine

Vanlige

Parkinsons sykdom (forverring)

Vanlige

Bradykinesi

Vanlige

Dyskinesi

Vanlige

Hypokinesi

Vanlige

Tannhjulrigiditet

Mindre vanlige

Dystoni

Hjertesykdommer

 

Vanlige

Bradykardi

Mindre vanlige

Atrieflimmer

Mindre vanlige

Atrioventrikulær blokk

Ikke kjent

Sick sinus syndrom

Karsykdommer

 

Vanlige

Hypertensjon

Mindre vanlige

Hypotensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

Svært vanlige

Kvalme

Svært vanlige

Oppkast

Vanlige

Diaré

Vanlige

Abdominal smerte og dyspepsi

Vanlige

Økt spyttsekresjon

Sykdommer i lever og galleveier

 

Ikke kjent

Hepatitt

Hud- og underhudssykdommer

 

Vanlige

Hyperhidrose

Ikke kjent

Allergisk dermatitt (disseminert)

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige

Fall

Vanlige

Trøtthet og asteni

Vanlige

Forstyrret gangelag

Vanlige

Parkinsonsgange

Den følgende bivirkningen er i tillegg blitt sett i en studie hos pasienter med demens forbundet med til Parkinsons sykdom behandlet med Exelon depotplaster: agitasjon (vanlige).

Tabell 3 viser antall og prosentvis andel pasienter med demens assosiert med Parkinsons sykdom som fikk forhåndsdefinerte bivirkninger som kan gjenspeile forverring av parkinsonsymptomer i den spesifikke 24 uker lange kliniske studien med Exelon.

Tabell 3

Forhåndsdefinerte bivirkninger som kan gjenspeile

Exelon

Placebo

forverring av parkinsonsymptomer hos pasienter med

n (%)

n (%)

demens i tilknytning til Parkinsons sykdom

 

 

 

 

Antall undersøkte pasienter

362 (100)

179 (100)

Antall pasienter med forhåndsdefinert(e) bivirkning(er)

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Fallulykker

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsons sykdom (forverring)

12 (3,3)

(1,1)

Økt spyttsekresjon

(1,4)

 

Dyskinesi

(1,4)

(0,6)

Parkinsonisme

(2,2)

(0,6)

Hypokinesi

(0,3)

 

Bevegelsesforstyrrelse

(0,3)

 

Bradykinesi

(2,5)

(1,7)

Dystoni

(0,8)

(0,6)

Unormal gange

(1,4)

 

Muskelstivhet

(0,3)

 

Balanseforstyrrelse

(0,8)

(1,1)

Stivhet i muskel-/skjelettsystemet

(0,8)

 

Rigor

(0,3)

 

Motorisk svekkelse

(0,3)

 

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Symptomer

De fleste tilfeller av overdose har ikke vært assosiert med kliniske tegn eller symptomer, og nesten alle disse pasientene fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timer etter overdosen.

Ved moderate forgiftninger har kolinerg toksisitet blitt rapportert med muskarinerge symptomer som er observert med moderate forgiftninger som miose, rødme, fordøyelsesbesvær inkludert magesmerter, kvalme, oppkast og diaré, bradykardi, bronkospasme og økt bronkial sekret, hyperhidrose, ufrivillig vannlating og/eller avføring, tåreflod, hypotensjon og hypersekresjon av spytt.

Ved mer alvorlige tilfeller kan nikotinerge effekter utviklses, som for eksempel muskelsvakhet, fascikulasjoner, krampeanfall og respirasjonsstans med mulig dødelig utfall.

I tillegg har det etter markedsføring vært observert tilfeller av svimmelhet, tremor, hodepine, søvnighet, forvirring, hypertensjon, hallusinasjoner og sykdomsfølelse.

Håndtering

Siden rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og varigheten av acetylkolinesterasehemmingen er ca. 9 timer, anbefales det at det ved asymptomatiske overdoser ikke gis flere doser de nærmeste 24 timer. Ved overdosering med kraftig kvalme og oppkast bør antiemetika vurderes. Symptomatisk behandling av eventuelle andre bivirkninger bør gis hvis nødvendig.

Ved massiv overdosering kan atropin brukes. En initial dose på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat anbefales. De påfølgende doser bør baseres på klinisk respons. Bruk av skopolamin som antidot anbefales ikke.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoanaleptika, antikolinesteraser, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehemmer av karbamattypen. Det antas at rivastigmin letter kolinerg neurotransmisjon ved å forsinke nedbrytningen av acetylkolin som frigjøres fra funksjonelt intakte kolinerge neuroner. På denne måten kan rivastigmin bedre kolinergmedierte kognitive defekter ved demens assosiert med Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved å danne et kovalent bundet kompleks som midlertidig inaktiverer enzymene. Hos unge, friske menn vil en peroral dose på 3 mg minske aktiviteten av acetylkolinesterase (AChE) i cerebrospinalvæsken med ca. 40% innen de første 1,5 timer etter inntak. Enzymaktiviteten når utgangsnivået ca. 9 timer etter at hemmingseffekten var maksimal. Hos pasienter med Alzheimers sykdom var hemmingen av AChE i cerebrospinalvæsken doseavhengig opp til 6 mg to ganger daglig. Dette er den høyeste undersøkte dosen. Hemming av butyrylkolinesteraseaktiviteten i cerebrospinalvæsken hos 14 pasienter med Alzheimers sykdom som ble behandlet med rivastigmin var lik hemmingen av AChE aktiviteten.

Kliniske studier med Alzheimers sykdom

Effekt av rivastigmin er vist ved bruk av tre uavhengige og domenespesifikke metoder, som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder. Metodene omfattet ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, et prestasjonsbasert mål for kognisjon), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, en omfattende global vurdering av pasienten utført av den behandlende lege med innspill fra omsorgsperson) og PDS (Progressive Deterioration Scale, omsorgspersonens vurdering av pasientens evne til å utføre daglige aktiviteter som personlig hygiene, spise, kle på seg selv, husarbeid som f.eks å handle, evnen til å orientere seg i forhold til omgivelsene samt involvering i aktiviteter relatert til personlig økonomi osv.).

De undersøkte pasientene hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State Examination”) på 10–24.

Tabell 4 under viser de samlete resultater fra pasienter med klinisk relevant respons fra to dosestudier. Av i alt tre pivotale 26-uker lange multisenterstudier utført på pasienter med mild til moderat grad av Alzheimers sykdom er disse to studiene utført med fleksible doser. Klinisk relevant forbedring ble i disse undersøkelsene på forhånd definert som en minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, forbedring av CIBIC-Plus eller en forbedring på minst 10% av PDS.

I tillegg er post-hoc definisjon av respons vist i samme tabell. Den sekundære definisjonen av respons krevde en minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, ingen forverring av CIBIC-Plus og ingen forverring av PDS. Gjennomsnittlig daglig dose hos respondere i 6–12 mg gruppen i henhold til denne definisjonen var 9,3 mg. Det er viktig å påpeke at skalaene som benyttes til slike målinger varierer og at direkte sammenligninger av resultater fra ulike legemidler ikke er valide.

Tabell 4

 

Pasienter med klinisk signifikant respons (%)

 

”Intent to Treat”

”Last Observation Carried

 

 

 

Forward”

Responsmål

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

612 mg

 

612 mg

 

 

N = 473

N = 472

N = 379

N = 444

ADAS-Cog: minst 4 poeng

21***

25***

forbedring

 

 

 

 

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: minst 10% forbedring

26***

30***

Minst 4 poeng forbedring av

10*

12**

ADAS-Cog med ingen

 

 

 

 

forverring av CIBIC-Plus og

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

* p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001

Kliniske studier med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom

Effekten av rivastigmin ved demens i tilknytning til Parkinsons sykdom er vist i en 24-uker lang multisenter-, dobbelt-blind, placebokontrollert hovedstudie og i den 24-uker lange, åpne forlengelsesfasen. Pasientene som deltok i denne studien hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State Examination”) på 10–24. Effekt er vist ved bruk av to uavhengige skalaer som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder, som vist i tabell 5 under: ADAS-Cog, et mål for kognisjon, og den globale skalaen ADCS-CGIC (”Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change”).

Tabell 5

Demens i tilknytning til

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-

Parkinsons sykdom

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

CGIC

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO-populasjon

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Gjennomsnittlig baseline ±

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

2,881

n/a

 

p-verdi versus placebo

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF- populasjon

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Gjennomsnittlig baseline ±

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

3,541

n/a

 

p-verdi versus placebo

<0,0011

<0,0012

1Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en kovariat. En positiv endring indikerer forbedring.

2Av praktiske hensyn er gjennomsnittsdata vist, kategorisk analyse er foretatt vha. van Elteren-test

ITT: ”Intent-To-Treat”; RDO: ”Retrieved Drop Outs”; LOCF: ”Last Observation Carried Forward”

Selv om en behandlingseffekt ble vist i den totale studiepopulasjonen antyder resultatene at det ble observert en større behandlingseffekt hos undergruppen av pasienter med moderat demens i tilknytning til Parkinsons sykdom sammenlignet med placebo. Tilsvarende ble det observert en større behandlingseffekt hos pasientene med visuelle hallusinasjoner (se tabell 6).

Tabell 6

Demens i tilknytning til

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-Cog

 

ADCS-Cog

Parkinsons sykdom

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pasienter med visuelle

Pasienter uten visuelle

 

hallusinasjoner

hallusinasjoner

 

ITT + RDO populasjon

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Gjennomsnittlig baseline ±

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

4,271

2,091

 

p-verdi versus placebo

 

0,0021

0,0151

 

Pasienter med moderat

Pasienter med mild demens

 

demens (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

 

ITT + RDO populasjon

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Gjennomsnittlig baseline ±

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

4,731

2,141

 

p-verdi versus placebo

 

0,0021

0,0101

1 Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en kovariat. En positiv endring indikerer forbedring.

ITT: ”Intent-To-Treat”; RDO: ”Retrieved Drop Outs”

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Exelon i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av Alzheimers demens og ved behandling av pasienter med demens ved idiopatisk Parkinsons sykdom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Rivastigmin absorberes raskt og fullstendig. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 1 time. Som et resultat av rivastigmins interaksjon med målenzymet er økningen i biotilgjengelighet ca

1,5 ganger større enn forventet i forhold til dosen ved doseøkning. Absolutt biotilgjengelighet etter en 3 mg dose er ca. 36% 13%. Gitt sammen med mat forsinkes absorpsjonen (tmaks) med 90 min., Cmaks reduseres og AUC øker med ca. 30%.

Distribusjon

Proteinbinding av rivastigmin er ca. 40%. Legemidlet passerer lett blod-hjernebarrieren og har et tilsynelatende distribusjonsvolum i området 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformasjon

Rivastigmin har en rask og uttalt metabolisme (plasmahalveringstiden er ca. 1 time), hovedsakelig via kolinesterasemediert hydrolyse til den dekarbamylerte metabolitten. In vitro hemmer denne metabolitten acetylkolinesterase minimalt (<10%).

Basert på in vitro studier forventes ingen farmakokinetisk interaksjon med legemidler som metaboliseres av følgende cytokrom-isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Dyreforsøk viser at de viktigste cytokrom P450-isoenzymene er minimalt involvert i metabolismen av rivastigmin. Total plasmaclearance av rivastigmin var ca.

130 l/time etter en 0,2 mg intravenøs dose og den falt til 70 l/time etter en 2,7 mg intravenøs dose.

Eliminasjon

Det finnes ikke uendret rivastigmin i urin; utskilles hovedsakelig som metabolitter via nyrene. Etter inntak av 14C-rivastigmin var renal eliminasjon rask og nesten fullstendig (>90%) innen 24 timer. Mindre enn 1% av dosen utskilles i feces. Det er ingen akkumulering av rivastigmin eller dekarbamylert metabolitt hos pasienter med Alzheimers sykdom.

En populasjonsfarmakokinetisk analyse viste at bruk av nikotin øker oral clearance av rivastigmin med 23 % hos pasienter med Alzheimers sykdom (n=75 røykere og 549 ikke-røykere) etter orale kapseldoser på opp til 12 mg daglig.

Eldre

Selv om biotilgjengeligheten av rivastigmin er høyere hos eldre enn hos yngre friske frivillige, ble det ikke vist endringer i biotilgjengelighet hos Alzheimerpasienter i alderen 50–92 år.

Nedsatt leverfunksjon

Cmaks var ca. 60% høyere og AUC mer enn dobbelt så høy for rivastigmin hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon enn hos friske personer.

Nedsatt nyrefunksjon

Cmaks og AUC for rivastigmin var mer enn dobbelt så høy hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med friske personer. Det var imidlertid ingen endringer i Cmaks og AUC

hos pasienter med alvorlig svekket nyrefunksjon.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Gjentatte toksisitetsstudier i rotter, mus og hunder viste kun effekt forbundet med en unormal høy farmakologisk aktivitet. Det ble ikke observert toksisk effekt på målorganer. Det ble ikke funnet noen human sikkerhetsmargin i dyreforsøkene pga følsomheten av de anvendte dyremodellene.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardbatteri av in vitro og in vivo tester, unntatt i en

”chromosomal aberration test” i humane perifere lymfocytter ved en dose på 104 ganger den maksimale kliniske relevante dosen. In vivo mikrokjernetest var negativ. Hovedmetabolitten NAP226- 90 viste heller ikke gentoksisk potensial.

Ingen tegn til karsinogenitet ble funnet i studier hos mus eller rotter ved den maksimalt tolererte dosen, selv om eksponering for rivastigmin og dets metabolitter var lavere enn ved human eksponering. Etter normalisering til kroppens overflateareal, var eksponering av rivastigmin og dets metabolitter tilnærmet ekvivalent med den maksimale anbefalte humane dosen på 12 mg daglig. Ved sammenligning med maksimal human dose ble imidlertid en 6-dobling av dosen oppnådd hos dyr.

Rivastigmin krysser placenta og utskilles i melk hos dyr. Orale studier hos drektige rotter og kaniner ga ingen indiksjoner på teratogent potensiale av rivastigmin. I orale studier med hann- og hunnrotter, ble ingen bivirkninger av rivastigmin på fertilitet eller reproduksjonsevne observert hos hverken foreldregenerasjonen eller deres avkom.

I en studie med kaniner ble en mild øye-/slimhinneirritasjon observert, potensielt fra rivastigmin.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Gelatin

Magnesiumstearat

Hypromellose

Mikrokrystallinsk cellulose

Vannfri, kolloidal silika

Gult jernoksid (E172)

Rødt jernoksid (E172)

Titandioksid (E171)

Skjellakk

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

5 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30°C.

6.5 Emballasje (type og innhold)

-Blisterbrett av klar PVC med blå lokkfolie med 14 kapsler. Hver pakning inneholder 28, 56 eller 112 kapsler.

-HDPE flasker med plastlokk og innerforsegling av induksjonstype. Hver flaske inneholder 250 kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/066/004-006

EU/1/98/066/015

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 12 mai 1998

Dato for siste fornyelse: 12 mai 2008

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

1. LEGEMIDLETS NAVN

Exelon 4,5 mg harde kapsler

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver kapsel inneholder rivastigminhydrogentartrat tilsvarende 4,5 mg rivastigmin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Harde kapsler

Gråhvitt til svakt gult pulver i en kapsel med rød topp og bunn. Bunnen er merket ”EXELON 4,5 mg” med hvit trykkfarge.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Symptomatisk behandling av Alzheimers demens av mild til moderat alvorlig grad.

Symptomatisk behandling av demens av mild til moderat alvorlig grad hos pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør initieres og overvåkes av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av Alzheimers demens eller demens i tilknytning til Parkinsons sykdom. Diagnosen bør stilles i henhold til de gjeldende retningslinjer. Behandling med rivastigmin bør kun igangsettes dersom en omsorgsperson, som kan sørge for inntaket av legemiddel hos pasienten, er tilgjengelig.

Dosering

Rivastigmin bør tas to ganger daglig sammen med henholdsvis frokost og kveldsmat. Kapslene skal svelges hele.

Initialdose

1,5 mg to ganger daglig.

Dosetilpassing

Startdose er 1,5 mg to ganger daglig. Etter minimum to ukers behandling kan dosen, dersom den tolereres godt, økes til 3 mg to ganger daglig. Senere økninger til 4,5 mg to ganger daglig og videre til 6 mg to ganger daglig skal også være basert på at den aktuelle dosen tolereres godt, og vurderes etter minimum to ukers behandling på det enkelte dosenivå.

Dersom bivirkninger (f.eks. kvalme, oppkast, magesmerter eller manglende appetitt), vekttap eller forverring av ekstrapyramidale symptomer (f.eks. skjelvinger) hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom observeres under behandlingen, kan disse bedres ved at én eller flere doser utelates. Dersom bivirkningene vedvarer, bør den daglige dosen midlertidig reduseres til den tidligere godt tolererte dosen, eller behandlingen kan avbrytes.

Vedlikeholdsdose

Effektiv dose er 3–6 mg to ganger daglig; for å oppnå maksimal terapeutisk nytteeffekt bør den høyeste tolererte dosen benyttes. Anbefalt maksimal daglig dose er 6 mg to ganger daglig.

Vedlikeholdsbehandling kan fortsette så lenge pasienten viser terapeutisk effekt. Den kliniske effekten av rivastigmin bør derfor revurderes jevnlig, spesielt hos pasienter som behandles med doser lavere enn 3 mg to ganger daglig. Dersom hastigheten av forverring av demenssymptomer ikke endres i gunstig retning etter tre måneders vedlikeholdsbehandling, bør behandlingen avbrytes. Seponering bør også vurderes når det ikke lenger er tegn på terapeutisk effekt.

Individuell respons på rivastigmin kan ikke forutsies. En større behandlingseffekt ble imidlertid observert hos pasienter med Parkinsons sykdom med moderat demens. Tilsvarende ble en større effekt observert hos pasienter med Parkinsons sykdom med visuelle hallusinasjoner (se pkt. 5.1).

Effekt av behandling er ikke undersøkt i placebo-kontrollerte studier utover 6 måneder.

Gjenopptak av behandling

Hvis behandling avbrytes lengre enn tre dager, bør behandling gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig. Dosetitrering bør deretter utføres som beskrevet ovenfor.

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyre- eller leverfunksjon. På grunn av økt biotilgjengelighet hos disse pasientene bør imidlertid anbefalinger vedrørende titrering i henhold til individuell toleranse følges nøye da pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere doseavhengige bivirkninger. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon har ikke blitt studert, men ved nøye monitorering kan Exelon kapsler brukes hos denne pasientgruppen (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke Exelon i den pediatriske populasjonen for behandling av Alzheimers sykdom.

4.3 Kontraindikasjoner

Bruk av dette legemidlet er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet rivastigmin, overfor andre karbamatderivativer eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i

pkt. 6.1.

Tidligere tilfeller av reaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av plaster med rivastigmin som kan tyde på allergisk kontaktdermatitt (se pkt. 4.4).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger øker vanligvis med høyere doser. Hvis behandlingen avbrytes lengre enn tre dager, bør behandling gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig for å redusere muligheten for bivirkninger (f.eks. brekninger).

Hudreaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av rivastigminplaster kan oppstå og er vanligvis milde til moderate. Disse reaksjonene er ikke en indikasjon på sensibilisering i seg selv. Bruk av rivastigminplaster kan allikevel føre til allergisk kontaktdermatitt.

Allergisk kontaktdermatitt bør mistenkes dersom reaksjoner på administrasjonsstedet sprer seg utover størrelsen til plasteret, dersom det er tegn på en mer intens, lokal reaksjon (f.eks. økt erytem, ødem, papler, blemmer) og dersom symptomene ikke blir signifikant bedre i løpet av 48 timer etter at plasteret er fjernet. I disse tilfellene skal behandling seponeres (se pkt. 4.3).

Pasienter som utvikler reaksjoner på administrasjonsstedet som kan være allergisk kontaktdermatitt pga. rivastigminplasteret og som fremdeles trenger behandling med rivastigmin kan bytte over til oral behandling etter en negativ allergitest og under tett medisinsk oppfølging. Det er mulig at enkelte pasienter som er sensible for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplaster ikke kan ta rivastigmin i noen form.

Etter markedsføring har det vært sjeldne rapporter om pasienter som har opplevd allergisk dermatitt (disseminert) ved rivastigminbehandling uansett administrasjonsform (oral, transdermal). I disse tilfellene skal behandling seponeres (se pkt. 4.3).

Pasienter og omsorgsytere bør instrueres i samsvar med dette.

Dosetitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertensjon og hallusinasjoner hos pasienter med Alzheimers demens og forverring av ekstrapyramidale symptomer, spesielt skjelvinger, hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom) er sett kort tid etter en doseøkning. Disse kan bedres ved dosereduksjon. I andre tilfeller har Exelon blitt seponert (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale forstyrrelser som kvalme, brekninger og diaré er doserelaterte, og kan oppstå, særlig ved behandlingsstart og/eller ved doseøkning (se pkt. 4.8). Disse bivirkningene er mer vanlig hos kvinner. Pasienter med tegn eller symptomer på dehydrering etter lang tids oppkast eller diaré kan håndteres med intravenøse væsker og dosereduksjon eller seponering dersom det blir oppdaget og behandlet øyeblikkelig. Dehydrering kan føre til alvorlige utfall.

Pasienter med Alzheimers sykdom kan gå ned i vekt. Kolinesterasehemmere, inkludert rivastigmin, har vært assosiert med vekttap hos disse pasientene. Pasientens vekt bør følges under behandlingen.

Dersom det oppstår kraftige brekninger i forbindelse med rivastigmin-behandlingen, må nødvendig dosejustering foretas, som anbefalt i pkt. 4.2. Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt assosiert med øsofagusruptur (se pkt. 4.8). Disse tilfellene syntes å oppstå spesielt etter doseøkninger eller ved høye doser av rivastigmin.

Rivastigmin kan forårsake bradykardi som utgjør en risikofaktor for forekomst av torsade de pointes, hovedsakelig hos pasienter med risikofaktorer. Det anbefales å utvise forsiktighet hos pasienter med høyere risiko for å utvikle torsade de pointes; for eksempel de som har ukompensert hjertesvikt, nylig gjennomgått hjerteinfarkt, bradyarytmier, er predisponert for hypokalemi eller hypomagnesemi, eller samtidig bruker legemidler som er kjent for å indusere QT-forlengelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og 4.8).

Rivastigmin må brukes med forsiktighet hos pasienter med ”sick sinussyndrom” eller ledningsforstyrrelser (sinoatrielt blokk, atrioventrikulært blokk) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan forårsake økt magesyresekresjon. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med aktivt magesår eller duodenalsår eller hos predisponerte pasienter.

Kolinesterasehemmere bør forskrives med forsiktighet til pasienter som tidligere har hatt astma eller andre obstruktive lungesykdommer.

Kolinomimetika kan forårsake eller forverre urinveisobstruksjon og krampeanfall. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som er predisponerte for slike sykdommer.

Bruk av rivastigmin hos pasienter med alvorlig demens ved Alzheimers sykdom eller i tilknytning til Parkinsons sykdom, andre typer demens, eller andre typer hukommelsessvikt (f.eks. aldersrelatert kognitiv tilbakegang) er ikke undersøkt, og bruk hos denne pasientpopulasjonen er derfor ikke anbefalt.

Rivastigmin kan, i likhet med andre kolinomimetika, forverre eller forårsake ekstrapyramidale symptomer. Forverring (inkludert bradykinesi, dyskinesi, unormal gange) og en økt forekomst eller intensitet av skjelvingene, har vært observert hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom (se pkt. 4.8). Disse hendelsene førte i enkelte tilfeller til avbrutt rivastigminbehandling (f.eks. avbrudd på grunn av skjelvinger hos 1,7% som fikk rivastigmin vs. 0% som fikk placebo). Det anbefales klinisk monitorering av disse bivirkningene.

Spesielle populasjoner

Pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere bivirkninger (se pkt. 4.2 og 5.2). Doseringsanbefalinger for titrering i henhold til individuell toleranse må følges nøye. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt. Exelon kan imidlertid brukes i denne pasientgruppen og nøye overvåkning er nødvendig.

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg kan få flere bivirkninger og kan ha høyere sannsynlighet for å avslutte behandlingen på grunn av bivirkninger.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Som en kolinesterasehemmer, kan rivastigmin forsterke effekten av succinylkolin-type muskelrelakserende preparater under anestesi. Forsiktighet anbefales ved valg av anestetika. Mulig dosejustering eller midlertidig opphold i behandlingen kan vurderes dersom det er nødvendig.

Som følge av dets farmakodynamiske egenskaper og mulige additive effekter, bør ikke rivastigmin gis samtidig med andre kolinomimetika. Rivastigmin kan interferere med aktiviteten til antikolinerge preparater (f.eks. oksybutynin, tolterodin).

Additive effekter som fører til bradykardi (som kan resultere i synkope) har vært rapportert ved samtidig bruk av ulike betablokkere (inkludert atenolol) og rivastigmin. Kardiovaskulære betablokkere forventes å være assosiert med størst risiko, men det har også vært rapporter hos pasienter som brukte andre betablokkere. Derfor bør forsiktighet utvises når rivastigmin kombineres med betablokkere og også andre bradykardi-legemidler (f.eks. klasse III antiarytmika, kalsiumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Siden bradykardi er en risikofaktor for utvikling av torsades de pointes, bør kombinasjon av rivastigmin med legemidler som kan indusere torsades de pointes, slik som antipsykotika f.eks. noen fenotiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin og moksifloksacin administreres med forsiktighet og klinisk overvåking (EKG) kan også være nødvendig.

Ingen farmakokinetiske interaksjoner er sett mellom rivastigmin og digoksin, warfarin, diazepam eller fluoksetin i studier med friske frivillige. Økningen i protrombintid som forårsakes av warfarin, påvirkes ikke av rivastigmin. Ingen uønskete effekter på hjertets ledningsevne ble observert ved samtidig bruk av digoksin og rivastigmin.

I henhold til rivastigmins metabolisme, er det lite sannsynlig at metabolske interaksjoner med andre legemidler vil forekomme, selv om rivastigmin kan hemme den butyrylkolinesterasemedierte metabolismen av andre substanser.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Rivastigmin og/eller metabolitter går over i placenta hos drektige dyr. Det er ikke kjent om dette forekommer hos mennesker. Det foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Det ble observert en forlenget drektighetsperiode i peri- og postnatale studier hos rotter. Rivastigmin skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.

Amming

Rivastigmin utskilles i melk hos dyr. Det er ikke kjent om rivastigmin utskilles i melk hos mennesker. Kvinner som får rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

Det er ikke registrert bivirkninger av rivastigmin på fertilitet eller reproduksjonsevne hos rotter (se pkt. 5.3). Det er ikke kjent om rivastigmin har effekt på fertilitet hos mennesker.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Alzheimers sykdom kan gradvis svekke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Videre kan rivastigmin medføre svimmelhet og søvnighet, særlig ved behandlingsstart eller ved en doseøkning. Som en konsekvens har Rivastigmin liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Hos pasienter med demens som bruker rivastigmin, bør derfor evnen til å kjøre eller betjene maskiner vurderes regelmessig av den behandlende lege.

4.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

De mest vanlige rapporterte bivirkningene er gastrointestinale reaksjoner, inkludert kvalme (38%) og oppkast (23%), særlig ved dosetitrering. Kvinner var mer utsatt for gastrointestinale bivirkninger og vekttap enn menn i kliniske studier.

Tabell over bivirkninger

Bivirkningene i tabell 1 og tabell 2 er angitt i følge MedDRA organklassesystem og etter frekvens.

Følgende frekvensinndeling er brukt: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Følgende bivirkninger, tabell 1, er akkumulert hos pasienter med Alzheimers demens som har fått behandling med Exelon.

Tabell 1

Infeksiøse og parasitære sykdommer

 

Svært sjeldne

Urinveisinfeksjon

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

 

Svært vanlige

Anoreksi

Vanlige

Nedsatt appetitt

Ikke kjent

Dehydrering

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige

Mareritt

Vanlige

Agitasjon

Vanlige

Forvirring

Vanlige

Angst

Mindre vanlige

Søvnløshet

Mindre vanlige

Depresjon

Svært sjeldne

Hallusinasjoner

Ikke kjent

Aggresjon, rastløshet

Nevrologiske sykdommer

 

Svært vanlige

Svimmelhet

Vanlige

Hodepine

Vanlige

Søvnighet

Vanlige

Tremor

Mindre vanlige

Synkope

Sjeldne

Krampeanfall

Svært sjeldne

Ekstrapyramidale symptomer (inkludert

 

forverring av Parkinsons sykdom)

Hjertesykdommer

 

Sjeldne

Angina pectoris

Svært sjeldne

Hjertearytmier (f.eks. bradykardi, atrio-

 

ventrikulært blokk, atrieflimmer og takykardi)

Ikke kjent

Sick sinus syndrom

Karsykdommer

 

Svært sjeldne

Hypertensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

Svært vanlige

Kvalme

Svært vanlige

Oppkast

Svært vanlige

Diaré

Vanlige

Abdominale smerter og dyspepsi

Sjeldne

Magesår og duodenalsår

Svært sjeldne

Gastrointestinal blødning

Svært sjeldne

Pankreatitt

Ikke kjent

Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt

 

assosiert med øsofagusruptur (se pkt. 4.4)

Sykdommer i lever og galleveier

 

Mindre vanlige

Økte leverenzymer

Ikke kjent

Hepatitt

Hud- og underhudssykdommer

 

Vanlige

Hyperhidrose

Sjeldne

Utslett

Ikke kjent

Kløe, allergisk dermatitt (disseminert)

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Vanlige

Tretthet og asteni

Vanlige

Sykdomsfølelse

Mindre vanlige

Fall

Undersøkelser

 

Vanlige

Vekttap

I tillegg har følgende bivirkninger blitt observert ved behandling med Exelon depotplaster: delirium, pyreksi, nedsatt appetitt, urininkontinens (vanlig), psykomotorisk hyperaktivitet (mindre vanlig), erytem, urtikaria, blemmer, allergisk dermatitt (ikke kjent).

Tabell 2 viser bivirkninger rapportert i løpet kliniske studier utført hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom behandlet med Exelon kapsler.

Tabell 2

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Vanlige

Redusert matlyst

Vanlige

Dehydrering

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige

Søvnløshet

Vanlige

Angst

Vanlige

Rastløshet

Vanlige

Visuelle hallusinasjoner

Vanlige

Depresjon

Ikke kjent

Aggresjon

Nevrologiske sykdommer

 

Svært vanlige

Tremor

Vanlige

Svimmelhet

Vanlige

Søvnighet

Vanlige

Hodepine

Vanlige

Parkinsons sykdom (forverring)

Vanlige

Bradykinesi

Vanlige

Dyskinesi

Vanlige

Hypokinesi

Vanlige

Tannhjulrigiditet

Mindre vanlige

Dystoni

Hjertesykdommer

 

Vanlige

Bradykardi

Mindre vanlige

Atrieflimmer

Mindre vanlige

Atrioventrikulær blokk

Ikke kjent

Sick sinus syndrom

Karsykdommer

 

Vanlige

Hypertensjon

Mindre vanlige

Hypotensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

Svært vanlige

Kvalme

Svært vanlige

Oppkast

Vanlige

Diaré

Vanlige

Abdominal smerte og dyspepsi

Vanlige

Økt spyttsekresjon

Sykdommer i lever og galleveier

 

Ikke kjent

Hepatitt

Hud- og underhudssykdommer

 

Vanlige

Hyperhidrose

Ikke kjent

Allergisk dermatitt (disseminert)

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige

Fall

Vanlige

Trøtthet og asteni

Vanlige

Forstyrret gangelag

Vanlige

Parkinsonsgange

 

Den følgende bivirkningen er i tillegg blitt sett i en studie hos pasienter med demens forbundet med til Parkinsons sykdom behandlet med Exelon depotplaster: agitasjon (vanlige).

Tabell 3 viser antall og prosentvis andel pasienter med demens assosiert med Parkinsons sykdom som fikk forhåndsdefinerte bivirkninger som kan gjenspeile forverring av parkinsonsymptomer i den spesifikke 24 uker lange kliniske studien med Exelon.

Tabell 3

Forhåndsdefinerte bivirkninger som kan gjenspeile

Exelon

Placebo

forverring av parkinsonsymptomer hos pasienter med

n (%)

n (%)

demens i tilknytning til Parkinsons sykdom

 

 

 

 

Antall undersøkte pasienter

362 (100)

179 (100)

Antall pasienter med forhåndsdefinert(e) bivirkning(er)

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Fallulykker

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsons sykdom (forverring)

12 (3,3)

(1,1)

Økt spyttsekresjon

(1,4)

 

Dyskinesi

(1,4)

(0,6)

Parkinsonisme

(2,2)

(0,6)

Hypokinesi

(0,3)

 

Bevegelsesforstyrrelse

(0,3)

 

Bradykinesi

(2,5)

(1,7)

Dystoni

(0,8)

(0,6)

Unormal gange

(1,4)

 

Muskelstivhet

(0,3)

 

Balanseforstyrrelse

(0,8)

(1,1)

Stivhet i muskel-/skjelettsystemet

(0,8)

 

Rigor

(0,3)

 

Motorisk svekkelse

(0,3)

 

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Symptomer

De fleste tilfeller av overdose har ikke vært assosiert med kliniske tegn eller symptomer, og nesten alle disse pasientene fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timer etter overdosen.

Ved moderate forgiftninger har kolinerg toksisitet blitt rapportert med muskarinerge symptomer som er observert med moderate forgiftninger som miose, rødme, fordøyelsesbesvær inkludert magesmerter, kvalme, oppkast og diaré, bradykardi, bronkospasme og økt bronkial sekret, hyperhidrose, ufrivillig vannlating og/eller avføring, tåreflod, hypotensjon og hypersekresjon av spytt.

Ved mer alvorlige tilfeller kan nikotinerge effekter utviklses, som for eksempel muskelsvakhet, fascikulasjoner, krampeanfall og respirasjonsstans med mulig dødelig utfall.

I tillegg har det etter markedsføring vært observert tilfeller av svimmelhet, tremor, hodepine, søvnighet, forvirring, hypertensjon, hallusinasjoner og sykdomsfølelse.

Håndtering

Siden rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og varigheten av acetylkolinesterasehemmingen er ca. 9 timer, anbefales det at det ved asymptomatiske overdoser ikke gis flere doser de nærmeste 24 timer. Ved overdosering med kraftig kvalme og oppkast bør antiemetika vurderes. Symptomatisk behandling av eventuelle andre bivirkninger bør gis hvis nødvendig.

Ved massiv overdosering kan atropin brukes. En initial dose på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat anbefales. De påfølgende doser bør baseres på klinisk respons. Bruk av skopolamin som antidot anbefales ikke.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoanaleptika, antikolinesteraser, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehemmer av karbamattypen. Det antas at rivastigmin letter kolinerg neurotransmisjon ved å forsinke nedbrytningen av acetylkolin som frigjøres fra funksjonelt intakte kolinerge neuroner. På denne måten kan rivastigmin bedre kolinergmedierte kognitive defekter ved demens assosiert med Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved å danne et kovalent bundet kompleks som midlertidig inaktiverer enzymene. Hos unge, friske menn vil en peroral dose på 3 mg minske aktiviteten av acetylkolinesterase (AChE) i cerebrospinalvæsken med ca. 40% innen de første 1,5 timer etter inntak. Enzymaktiviteten når utgangsnivået ca. 9 timer etter at hemmingseffekten var maksimal. Hos pasienter med Alzheimers sykdom var hemmingen av AChE i cerebrospinalvæsken doseavhengig opp til 6 mg to ganger daglig. Dette er den høyeste undersøkte dosen. Hemming av butyrylkolinesteraseaktiviteten i cerebrospinalvæsken hos 14 pasienter med Alzheimers sykdom som ble behandlet med rivastigmin var lik hemmingen av AChE aktiviteten.

Kliniske studier med Alzheimers sykdom

Effekt av rivastigmin er vist ved bruk av tre uavhengige og domenespesifikke metoder, som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder. Metodene omfattet ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, et prestasjonsbasert mål for kognisjon), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, en omfattende global vurdering av pasienten utført av den behandlende lege med innspill fra omsorgsperson) og PDS (Progressive Deterioration Scale, omsorgspersonens vurdering av pasientens evne til å utføre daglige aktiviteter som personlig hygiene, spise, kle på seg selv, husarbeid som f.eks å handle, evnen til å orientere seg i forhold til omgivelsene samt involvering i aktiviteter relatert til personlig økonomi osv.).

De undersøkte pasientene hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State Examination”) på 10–24.

Tabell 4 under viser de samlete resultater fra pasienter med klinisk relevant respons fra to dosestudier. Av i alt tre pivotale 26-uker lange multisenterstudier utført på pasienter med mild til moderat grad av Alzheimers sykdom er disse to studiene utført med fleksible doser. Klinisk relevant forbedring ble i disse undersøkelsene på forhånd definert som en minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, forbedring av CIBIC-Plus eller en forbedring på minst 10% av PDS.

I tillegg er post-hoc definisjon av respons vist i samme tabell. Den sekundære definisjonen av respons krevde en minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, ingen forverring av CIBIC-Plus og ingen forverring av PDS. Gjennomsnittlig daglig dose hos respondere i 6–12 mg gruppen i henhold til denne definisjonen var 9,3 mg. Det er viktig å påpeke at skalaene som benyttes til slike målinger varierer og at direkte sammenligninger av resultater fra ulike legemidler ikke er valide.

Tabell 4

 

Pasienter med klinisk signifikant respons (%)

 

”Intent to Treat”

”Last Observation Carried

 

 

 

Forward”

Responsmål

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

612 mg

 

612 mg

 

 

N = 473

N = 472

N = 379

N = 444

ADAS-Cog: minst 4 poeng

21***

25***

forbedring

 

 

 

 

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: minst 10% forbedring

26***

30***

Minst 4 poeng forbedring av

10*

12**

ADAS-Cog med ingen

 

 

 

 

forverring av CIBIC-Plus og

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

* p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001

Kliniske studier med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom

Effekten av rivastigmin ved demens i tilknytning til Parkinsons sykdom er vist i en 24-uker lang multisenter-, dobbelt-blind, placebokontrollert hovedstudie og i den 24-uker lange, åpne forlengelsesfasen. Pasientene som deltok i denne studien hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State Examination”) på 10–24. Effekt er vist ved bruk av to uavhengige skalaer som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder, som vist i tabell 5 under: ADAS-Cog, et mål for kognisjon, og den globale skalaen ADCS-CGIC (”Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change”).

Tabell 5

Demens i tilknytning til

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-

Parkinsons sykdom

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

CGIC

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO-populasjon

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Gjennomsnittlig baseline ±

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

2,881

n/a

 

p-verdi versus placebo

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF- populasjon

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Gjennomsnittlig baseline ±

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

3,541

n/a

 

p-verdi versus placebo

<0,0011

<0,0012

1Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en kovariat. En positiv endring indikerer forbedring.

2Av praktiske hensyn er gjennomsnittsdata vist, kategorisk analyse er foretatt vha. van Elteren-test

ITT: ”Intent-To-Treat”; RDO: ”Retrieved Drop Outs”; LOCF: ”Last Observation Carried Forward”

Selv om en behandlingseffekt ble vist i den totale studiepopulasjonen antyder resultatene at det ble observert en større behandlingseffekt hos undergruppen av pasienter med moderat demens i tilknytning til Parkinsons sykdom sammenlignet med placebo. Tilsvarende ble det observert en større behandlingseffekt hos pasientene med visuelle hallusinasjoner (se tabell 6).

Tabell 6

Demens i tilknytning til

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-Cog

 

ADCS-Cog

Parkinsons sykdom

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pasienter med visuelle

Pasienter uten visuelle

 

hallusinasjoner

hallusinasjoner

 

ITT + RDO populasjon

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Gjennomsnittlig baseline ±

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

4,271

2,091

 

p-verdi versus placebo

 

0,0021

0,0151

 

Pasienter med moderat

Pasienter med mild demens

 

demens (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

 

ITT + RDO populasjon

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Gjennomsnittlig baseline ±

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

4,731

2,141

 

p-verdi versus placebo

 

0,0021

0,0101

1 Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en kovariat. En positiv endring indikerer forbedring.

ITT: ”Intent-To-Treat”; RDO: ”Retrieved Drop Outs”

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Exelon i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av Alzheimers demens og ved behandling av pasienter med demens ved idiopatisk Parkinsons sykdom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Rivastigmin absorberes raskt og fullstendig. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 1 time. Som et resultat av rivastigmins interaksjon med målenzymet er økningen i biotilgjengelighet ca

1,5 ganger større enn forventet i forhold til dosen ved doseøkning. Absolutt biotilgjengelighet etter en 3 mg dose er ca. 36% 13%. Gitt sammen med mat forsinkes absorpsjonen (tmaks) med 90 min., Cmaks reduseres og AUC øker med ca. 30%.

Distribusjon

Proteinbinding av rivastigmin er ca. 40%. Legemidlet passerer lett blod-hjernebarrieren og har et tilsynelatende distribusjonsvolum i området 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformasjon

Rivastigmin har en rask og uttalt metabolisme (plasmahalveringstiden er ca. 1 time), hovedsakelig via kolinesterasemediert hydrolyse til den dekarbamylerte metabolitten. In vitro hemmer denne metabolitten acetylkolinesterase minimalt (<10%).

Basert på in vitro studier forventes ingen farmakokinetisk interaksjon med legemidler som metaboliseres av følgende cytokrom-isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Dyreforsøk viser at de viktigste cytokrom P450-isoenzymene er minimalt involvert i metabolismen av rivastigmin. Total plasmaclearance av rivastigmin var ca.

130 l/time etter en 0,2 mg intravenøs dose og den falt til 70 l/time etter en 2,7 mg intravenøs dose.

Eliminasjon

Det finnes ikke uendret rivastigmin i urin; utskilles hovedsakelig som metabolitter via nyrene. Etter inntak av 14C-rivastigmin var renal eliminasjon rask og nesten fullstendig (>90%) innen 24 timer. Mindre enn 1% av dosen utskilles i feces. Det er ingen akkumulering av rivastigmin eller dekarbamylert metabolitt hos pasienter med Alzheimers sykdom.

En populasjonsfarmakokinetisk analyse viste at bruk av nikotin øker oral clearance av rivastigmin med 23 % hos pasienter med Alzheimers sykdom (n=75 røykere og 549 ikke-røykere) etter orale kapseldoser på opp til 12 mg daglig.

Eldre

Selv om biotilgjengeligheten av rivastigmin er høyere hos eldre enn hos yngre friske frivillige, ble det ikke vist endringer i biotilgjengelighet hos Alzheimerpasienter i alderen 50–92 år.

Nedsatt leverfunksjon

Cmaks var ca. 60% høyere og AUC mer enn dobbelt så høy for rivastigmin hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon enn hos friske personer.

Nedsatt nyrefunksjon

Cmaks og AUC for rivastigmin var mer enn dobbelt så høy hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med friske personer. Det var imidlertid ingen endringer i Cmaks og AUC

hos pasienter med alvorlig svekket nyrefunksjon.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Gjentatte toksisitetsstudier i rotter, mus og hunder viste kun effekt forbundet med en unormal høy farmakologisk aktivitet. Det ble ikke observert toksisk effekt på målorganer. Det ble ikke funnet noen human sikkerhetsmargin i dyreforsøkene pga følsomheten av de anvendte dyremodellene.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardbatteri av in vitro og in vivo tester, unntatt i en

”chromosomal aberration test” i humane perifere lymfocytter ved en dose på 104 ganger den maksimale kliniske relevante dosen. In vivo mikrokjernetest var negativ. Hovedmetabolitten NAP226- 90 viste heller ikke gentoksisk potensial.

Ingen tegn til karsinogenitet ble funnet i studier hos mus eller rotter ved den maksimalt tolererte dosen, selv om eksponering for rivastigmin og dets metabolitter var lavere enn ved human eksponering. Etter normalisering til kroppens overflateareal, var eksponering av rivastigmin og dets metabolitter tilnærmet ekvivalent med den maksimale anbefalte humane dosen på 12 mg daglig. Ved sammenligning med maksimal human dose ble imidlertid en 6-dobling av dosen oppnådd hos dyr.

Rivastigmin krysser placenta og utskilles i melk hos dyr. Orale studier hos drektige rotter og kaniner ga ingen indiksjoner på teratogent potensiale av rivastigmin. I orale studier med hann- og hunnrotter, ble ingen bivirkninger av rivastigmin på fertilitet eller reproduksjonsevne observert hos hverken foreldregenerasjonen eller deres avkom.

I en studie med kaniner ble en mild øye-/slimhinneirritasjon observert, potensielt fra rivastigmin.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Gelatin

Magnesiumstearat

Hypromellose

Mikrokrystallinsk cellulose

Vannfri, kolloidal silika

Gult jernoksid (E172)

Rødt jernoksid (E172)

Titandioksid (E171)

Skjellakk

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

5 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30°C.

6.5 Emballasje (type og innhold)

-Blisterbrett av klar PVC med blå lokkfolie med 14 kapsler. Hver pakning inneholder 28, 56 eller 112 kapsler.

-HDPE flasker med plastlokk og innerforsegling av induksjonstype. Hver flaske inneholder 250 kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/066/007-009

EU/1/98/066/016

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 12 mai 1998

Dato for siste fornyelse: 12 mai 2008

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

1. LEGEMIDLETS NAVN

Exelon 6,0 mg harde kapsler

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver kapsel inneholder rivastigminhydrogentartrat tilsvarende 6,0 mg rivastigmin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Harde kapsler

Gråhvitt til svakt gult pulver i en kapsel med rød topp og oransje bunn. Bunnen er merket

”EXELON 6 mg” med rød trykkfarge.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Symptomatisk behandling av Alzheimers demens av mild til moderat alvorlig grad.

Symptomatisk behandling av demens av mild til moderat alvorlig grad hos pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør initieres og overvåkes av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av Alzheimers demens eller demens i tilknytning til Parkinsons sykdom. Diagnosen bør stilles i henhold til de gjeldende retningslinjer. Behandling med rivastigmin bør kun igangsettes dersom en omsorgsperson, som kan sørge for inntaket av legemiddel hos pasienten, er tilgjengelig.

Dosering

Rivastigmin bør tas to ganger daglig sammen med henholdsvis frokost og kveldsmat. Kapslene skal svelges hele.

Initialdose

1,5 mg to ganger daglig.

Dosetilpassing

Startdose er 1,5 mg to ganger daglig. Etter minimum to ukers behandling kan dosen, dersom den tolereres godt, økes til 3 mg to ganger daglig. Senere økninger til 4,5 mg to ganger daglig og videre til 6 mg to ganger daglig skal også være basert på at den aktuelle dosen tolereres godt, og vurderes etter minimum to ukers behandling på det enkelte dosenivå.

Dersom bivirkninger (f.eks. kvalme, oppkast, magesmerter eller manglende appetitt), vekttap eller forverring av ekstrapyramidale symptomer (f.eks. skjelvinger) hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom observeres under behandlingen, kan disse bedres ved at én eller flere doser utelates. Dersom bivirkningene vedvarer, bør den daglige dosen midlertidig reduseres til den tidligere godt tolererte dosen, eller behandlingen kan avbrytes.

Vedlikeholdsdose

Effektiv dose er 3–6 mg to ganger daglig; for å oppnå maksimal terapeutisk nytteeffekt bør den høyeste tolererte dosen benyttes. Anbefalt maksimal daglig dose er 6 mg to ganger daglig.

Vedlikeholdsbehandling kan fortsette så lenge pasienten viser terapeutisk effekt. Den kliniske effekten av rivastigmin bør derfor revurderes jevnlig, spesielt hos pasienter som behandles med doser lavere enn 3 mg to ganger daglig. Dersom hastigheten av forverring av demenssymptomer ikke endres i gunstig retning etter tre måneders vedlikeholdsbehandling, bør behandlingen avbrytes. Seponering bør også vurderes når det ikke lenger er tegn på terapeutisk effekt.

Individuell respons på rivastigmin kan ikke forutsies. En større behandlingseffekt ble imidlertid observert hos pasienter med Parkinsons sykdom med moderat demens. Tilsvarende ble en større effekt observert hos pasienter med Parkinsons sykdom med visuelle hallusinasjoner (se pkt. 5.1).

Effekt av behandling er ikke undersøkt i placebo-kontrollerte studier utover 6 måneder.

Gjenopptak av behandling

Hvis behandling avbrytes lengre enn tre dager, bør behandling gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig. Dosetitrering bør deretter utføres som beskrevet ovenfor.

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyre- eller leverfunksjon. På grunn av økt biotilgjengelighet hos disse pasientene bør imidlertid anbefalinger vedrørende titrering i henhold til individuell toleranse følges nøye da pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere doseavhengige bivirkninger. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon har ikke blitt studert, men ved nøye monitorering kan Exelon kapsler brukes hos denne pasientgruppen (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke Exelon i den pediatriske populasjonen for behandling av Alzheimers sykdom.

4.3 Kontraindikasjoner

Bruk av dette legemidlet er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet rivastigmin, overfor andre karbamatderivativer eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i

pkt. 6.1.

Tidligere tilfeller av reaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av plaster med rivastigmin som kan tyde på allergisk kontaktdermatitt (se pkt. 4.4).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger øker vanligvis med høyere doser. Hvis behandlingen avbrytes lengre enn tre dager, bør behandling gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig for å redusere muligheten for bivirkninger (f.eks. brekninger).

Hudreaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av rivastigminplaster kan oppstå og er vanligvis milde til moderate. Disse reaksjonene er ikke en indikasjon på sensibilisering i seg selv. Bruk av rivastigminplaster kan allikevel føre til allergisk kontaktdermatitt.

Allergisk kontaktdermatitt bør mistenkes dersom reaksjoner på administrasjonsstedet sprer seg utover størrelsen til plasteret, dersom det er tegn på en mer intens, lokal reaksjon (f.eks. økt erytem, ødem, papler, blemmer) og dersom symptomene ikke blir signifikant bedre i løpet av 48 timer etter at plasteret er fjernet. I disse tilfellene skal behandling seponeres (se pkt. 4.3).

Pasienter som utvikler reaksjoner på administrasjonsstedet som kan være allergisk kontaktdermatitt pga. rivastigminplasteret og som fremdeles trenger behandling med rivastigmin kan bytte over til oral behandling etter en negativ allergitest og under tett medisinsk oppfølging. Det er mulig at enkelte pasienter som er sensible for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplaster ikke kan ta rivastigmin i noen form.

Etter markedsføring har det vært sjeldne rapporter om pasienter som har opplevd allergisk dermatitt (disseminert) ved rivastigminbehandling uansett administrasjonsform (oral, transdermal). I disse tilfellene skal behandling seponeres (se pkt. 4.3).

Pasienter og omsorgsytere bør instrueres i samsvar med dette.

Dosetitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertensjon og hallusinasjoner hos pasienter med Alzheimers demens og forverring av ekstrapyramidale symptomer, spesielt skjelvinger, hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom) er sett kort tid etter en doseøkning. Disse kan bedres ved dosereduksjon. I andre tilfeller har Exelon blitt seponert (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale forstyrrelser som kvalme, brekninger og diaré er doserelaterte, og kan oppstå, særlig ved behandlingsstart og/eller ved doseøkning (se pkt. 4.8). Disse bivirkningene er mer vanlig hos kvinner. Pasienter med tegn eller symptomer på dehydrering etter lang tids oppkast eller diaré kan håndteres med intravenøse væsker og dosereduksjon eller seponering dersom det blir oppdaget og behandlet øyeblikkelig. Dehydrering kan føre til alvorlige utfall.

Pasienter med Alzheimers sykdom kan gå ned i vekt. Kolinesterasehemmere, inkludert rivastigmin, har vært assosiert med vekttap hos disse pasientene. Pasientens vekt bør følges under behandlingen.

Dersom det oppstår kraftige brekninger i forbindelse med rivastigmin-behandlingen, må nødvendig dosejustering foretas, som anbefalt i pkt. 4.2. Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt assosiert med øsofagusruptur (se pkt. 4.8). Disse tilfellene syntes å oppstå spesielt etter doseøkninger eller ved høye doser av rivastigmin.

Rivastigmin kan forårsake bradykardi som utgjør en risikofaktor for forekomst av torsade de pointes, hovedsakelig hos pasienter med risikofaktorer. Det anbefales å utvise forsiktighet hos pasienter med høyere risiko for å utvikle torsade de pointes; for eksempel de som har ukompensert hjertesvikt, nylig gjennomgått hjerteinfarkt, bradyarytmier, er predisponert for hypokalemi eller hypomagnesemi, eller samtidig bruker legemidler som er kjent for å indusere QT-forlengelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og 4.8).

Rivastigmin må brukes med forsiktighet hos pasienter med ”sick sinussyndrom” eller ledningsforstyrrelser (sinoatrielt blokk, atrioventrikulært blokk) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan forårsake økt magesyresekresjon. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med aktivt magesår eller duodenalsår eller hos predisponerte pasienter.

Kolinesterasehemmere bør forskrives med forsiktighet til pasienter som tidligere har hatt astma eller andre obstruktive lungesykdommer.

Kolinomimetika kan forårsake eller forverre urinveisobstruksjon og krampeanfall. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som er predisponerte for slike sykdommer.

Bruk av rivastigmin hos pasienter med alvorlig demens ved Alzheimers sykdom eller i tilknytning til Parkinsons sykdom, andre typer demens, eller andre typer hukommelsessvikt (f.eks. aldersrelatert kognitiv tilbakegang) er ikke undersøkt, og bruk hos denne pasientpopulasjonen er derfor ikke anbefalt.

Rivastigmin kan, i likhet med andre kolinomimetika, forverre eller forårsake ekstrapyramidale symptomer. Forverring (inkludert bradykinesi, dyskinesi, unormal gange) og en økt forekomst eller intensitet av skjelvingene, har vært observert hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom (se pkt. 4.8). Disse hendelsene førte i enkelte tilfeller til avbrutt rivastigminbehandling (f.eks. avbrudd på grunn av skjelvinger hos 1,7% som fikk rivastigmin vs. 0% som fikk placebo). Det anbefales klinisk monitorering av disse bivirkningene.

Spesielle populasjoner

Pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere bivirkninger (se pkt. 4.2 og 5.2). Doseringsanbefalinger for titrering i henhold til individuell toleranse må følges nøye. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt. Exelon kan imidlertid brukes i denne pasientgruppen og nøye overvåkning er nødvendig.

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg kan få flere bivirkninger og kan ha høyere sannsynlighet for å avslutte behandlingen på grunn av bivirkninger.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Som en kolinesterasehemmer, kan rivastigmin forsterke effekten av succinylkolin-type muskelrelakserende preparater under anestesi. Forsiktighet anbefales ved valg av anestetika. Mulig dosejustering eller midlertidig opphold i behandlingen kan vurderes dersom det er nødvendig.

Som følge av dets farmakodynamiske egenskaper og mulige additive effekter, bør ikke rivastigmin gis samtidig med andre kolinomimetika. Rivastigmin kan interferere med aktiviteten til antikolinerge preparater (f.eks. oksybutynin, tolterodin).

Additive effekter som fører til bradykardi (som kan resultere i synkope) har vært rapportert ved samtidig bruk av ulike betablokkere (inkludert atenolol) og rivastigmin. Kardiovaskulære betablokkere forventes å være assosiert med størst risiko, men det har også vært rapporter hos pasienter som brukte andre betablokkere. Derfor bør forsiktighet utvises når rivastigmin kombineres med betablokkere og også andre bradykardi-legemidler (f.eks. klasse III antiarytmika, kalsiumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Siden bradykardi er en risikofaktor for utvikling av torsades de pointes, bør kombinasjon av rivastigmin med legemidler som kan indusere torsades de pointes, slik som antipsykotika f.eks. noen fenotiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin og moksifloksacin administreres med forsiktighet og klinisk overvåking (EKG) kan også være nødvendig.

Ingen farmakokinetiske interaksjoner er sett mellom rivastigmin og digoksin, warfarin, diazepam eller fluoksetin i studier med friske frivillige. Økningen i protrombintid som forårsakes av warfarin, påvirkes ikke av rivastigmin. Ingen uønskete effekter på hjertets ledningsevne ble observert ved samtidig bruk av digoksin og rivastigmin.

I henhold til rivastigmins metabolisme, er det lite sannsynlig at metabolske interaksjoner med andre legemidler vil forekomme, selv om rivastigmin kan hemme den butyrylkolinesterasemedierte metabolismen av andre substanser.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Rivastigmin og/eller metabolitter går over i placenta hos drektige dyr. Det er ikke kjent om dette forekommer hos mennesker. Det foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Det ble observert en forlenget drektighetsperiode i peri- og postnatale studier hos rotter. Rivastigmin skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.

Amming

Rivastigmin utskilles i melk hos dyr. Det er ikke kjent om rivastigmin utskilles i melk hos mennesker. Kvinner som får rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

Det er ikke registrert bivirkninger av rivastigmin på fertilitet eller reproduksjonsevne hos rotter (se pkt. 5.3). Det er ikke kjent om rivastigmin har effekt på fertilitet hos mennesker.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Alzheimers sykdom kan gradvis svekke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Videre kan rivastigmin medføre svimmelhet og søvnighet, særlig ved behandlingsstart eller ved en doseøkning. Som en konsekvens har Rivastigmin liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Hos pasienter med demens som bruker rivastigmin, bør derfor evnen til å kjøre eller betjene maskiner vurderes regelmessig av den behandlende lege.

4.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

De mest vanlige rapporterte bivirkningene er gastrointestinale reaksjoner, inkludert kvalme (38%) og oppkast (23%), særlig ved dosetitrering. Kvinner var mer utsatt for gastrointestinale bivirkninger og vekttap enn menn i kliniske studier.

Tabell over bivirkninger

Bivirkningene i tabell 1 og tabell 2 er angitt i følge MedDRA organklassesystem og etter frekvens.

Følgende frekvensinndeling er brukt: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Følgende bivirkninger, tabell 1, er akkumulert hos pasienter med Alzheimers demens som har fått behandling med Exelon.

Tabell 1

Infeksiøse og parasitære sykdommer

 

Svært sjeldne

Urinveisinfeksjon

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

 

Svært vanlige

Anoreksi

Vanlige

Nedsatt appetitt

Ikke kjent

Dehydrering

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige

Mareritt

Vanlige

Agitasjon

Vanlige

Forvirring

Vanlige

Angst

Mindre vanlige

Søvnløshet

Mindre vanlige

Depresjon

Svært sjeldne

Hallusinasjoner

Ikke kjent

Aggresjon, rastløshet

Nevrologiske sykdommer

 

Svært vanlige

Svimmelhet

Vanlige

Hodepine

Vanlige

Søvnighet

Vanlige

Tremor

Mindre vanlige

Synkope

Sjeldne

Krampeanfall

Svært sjeldne

Ekstrapyramidale symptomer (inkludert

 

forverring av Parkinsons sykdom)

Hjertesykdommer

 

Sjeldne

Angina pectoris

Svært sjeldne

Hjertearytmier (f.eks. bradykardi, atrio-

 

ventrikulært blokk, atrieflimmer og takykardi)

Ikke kjent

Sick sinus syndrom

Karsykdommer

 

Svært sjeldne

Hypertensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

Svært vanlige

Kvalme

Svært vanlige

Oppkast

Svært vanlige

Diaré

Vanlige

Abdominale smerter og dyspepsi

Sjeldne

Magesår og duodenalsår

Svært sjeldne

Gastrointestinal blødning

Svært sjeldne

Pankreatitt

Ikke kjent

Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt

 

assosiert med øsofagusruptur (se pkt. 4.4)

Sykdommer i lever og galleveier

 

Mindre vanlige

Økte leverenzymer

Ikke kjent

Hepatitt

Hud- og underhudssykdommer

 

Vanlige

Hyperhidrose

Sjeldne

Utslett

Ikke kjent

Kløe, allergisk dermatitt (disseminert)

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Vanlige

Tretthet og asteni

Vanlige

Sykdomsfølelse

Mindre vanlige

Fall

Undersøkelser

 

Vanlige

Vekttap

I tillegg har følgende bivirkninger blitt observert ved behandling med Exelon depotplaster: delirium, pyreksi, nedsatt appetitt, urininkontinens (vanlig), psykomotorisk hyperaktivitet (mindre vanlig), erytem, urtikaria, blemmer, allergisk dermatitt (ikke kjent).

Tabell 2 viser bivirkninger rapportert i løpet kliniske studier utført hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom behandlet med Exelon kapsler.

Tabell 2

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Vanlige

Redusert matlyst

Vanlige

Dehydrering

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige

Søvnløshet

Vanlige

Angst

Vanlige

Rastløshet

Vanlige

Visuelle hallusinasjoner

Vanlige

Depresjon

Ikke kjent

Aggresjon

Nevrologiske sykdommer

 

Svært vanlige

Tremor

Vanlige

Svimmelhet

Vanlige

Søvnighet

Vanlige

Hodepine

Vanlige

Parkinsons sykdom (forverring)

Vanlige

Bradykinesi

Vanlige

Dyskinesi

Vanlige

Hypokinesi

Vanlige

Tannhjulrigiditet

Mindre vanlige

Dystoni

Hjertesykdommer

 

Vanlige

Bradykardi

Mindre vanlige

Atrieflimmer

Mindre vanlige

Atrioventrikulær blokk

Ikke kjent

Sick sinus syndrom

Karsykdommer

 

Vanlige

Hypertensjon

Mindre vanlige

Hypotensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

Svært vanlige

Kvalme

Svært vanlige

Oppkast

Vanlige

Diaré

Vanlige

Abdominal smerte og dyspepsi

Vanlige

Økt spyttsekresjon

Sykdommer i lever og galleveier

 

Ikke kjent

Hepatitt

Hud- og underhudssykdommer

 

Vanlige

Hyperhidrose

Ikke kjent

Allergisk dermatitt (disseminert)

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige

Fall

Vanlige

Trøtthet og asteni

Vanlige

Forstyrret gangelag

Vanlige

Parkinsonsgange

 

Den følgende bivirkningen er i tillegg blitt sett i en studie hos pasienter med demens forbundet med til Parkinsons sykdom behandlet med Exelon depotplaster: agitasjon (vanlige).

Tabell 3 viser antall og prosentvis andel pasienter med demens assosiert med Parkinsons sykdom som fikk forhåndsdefinerte bivirkninger som kan gjenspeile forverring av parkinsonsymptomer i den spesifikke 24 uker lange kliniske studien med Exelon.

Tabell 3

Forhåndsdefinerte bivirkninger som kan gjenspeile

Exelon

Placebo

forverring av parkinsonsymptomer hos pasienter med

n (%)

n (%)

demens i tilknytning til Parkinsons sykdom

 

 

 

 

Antall undersøkte pasienter

362 (100)

179 (100)

Antall pasienter med forhåndsdefinert(e) bivirkning(er)

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Fallulykker

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsons sykdom (forverring)

12 (3,3)

(1,1)

Økt spyttsekresjon

(1,4)

 

Dyskinesi

(1,4)

(0,6)

Parkinsonisme

(2,2)

(0,6)

Hypokinesi

(0,3)

 

Bevegelsesforstyrrelse

(0,3)

 

Bradykinesi

(2,5)

(1,7)

Dystoni

(0,8)

(0,6)

Unormal gange

(1,4)

 

Muskelstivhet

(0,3)

 

Balanseforstyrrelse

(0,8)

(1,1)

Stivhet i muskel-/skjelettsystemet

(0,8)

 

Rigor

(0,3)

 

Motorisk svekkelse

(0,3)

 

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Symptomer

De fleste tilfeller av overdose har ikke vært assosiert med kliniske tegn eller symptomer, og nesten alle disse pasientene fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timer etter overdosen.

Ved moderate forgiftninger har kolinerg toksisitet blitt rapportert med muskarinerge symptomer som er observert med moderate forgiftninger som miose, rødme, fordøyelsesbesvær inkludert magesmerter, kvalme, oppkast og diaré, bradykardi, bronkospasme og økt bronkial sekret, hyperhidrose, ufrivillig vannlating og/eller avføring, tåreflod, hypotensjon og hypersekresjon av spytt.

Ved mer alvorlige tilfeller kan nikotinerge effekter utviklses, som for eksempel muskelsvakhet, fascikulasjoner, krampeanfall og respirasjonsstans med mulig dødelig utfall.

I tillegg har det etter markedsføring vært observert tilfeller av svimmelhet, tremor, hodepine, søvnighet, forvirring, hypertensjon, hallusinasjoner og sykdomsfølelse.

Håndtering

Siden rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og varigheten av acetylkolinesterasehemmingen er ca. 9 timer, anbefales det at det ved asymptomatiske overdoser ikke gis flere doser de nærmeste 24 timer. Ved overdosering med kraftig kvalme og oppkast bør antiemetika vurderes. Symptomatisk behandling av eventuelle andre bivirkninger bør gis hvis nødvendig.

Ved massiv overdosering kan atropin brukes. En initial dose på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat anbefales. De påfølgende doser bør baseres på klinisk respons. Bruk av skopolamin som antidot anbefales ikke.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoanaleptika, antikolinesteraser, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehemmer av karbamattypen. Det antas at rivastigmin letter kolinerg neurotransmisjon ved å forsinke nedbrytningen av acetylkolin som frigjøres fra funksjonelt intakte kolinerge neuroner. På denne måten kan rivastigmin bedre kolinergmedierte kognitive defekter ved demens assosiert med Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved å danne et kovalent bundet kompleks som midlertidig inaktiverer enzymene. Hos unge, friske menn vil en peroral dose på 3 mg minske aktiviteten av acetylkolinesterase (AChE) i cerebrospinalvæsken med ca. 40% innen de første 1,5 timer etter inntak. Enzymaktiviteten når utgangsnivået ca. 9 timer etter at hemmingseffekten var maksimal. Hos pasienter med Alzheimers sykdom var hemmingen av AChE i cerebrospinalvæsken doseavhengig opp til 6 mg to ganger daglig. Dette er den høyeste undersøkte dosen. Hemming av butyrylkolinesteraseaktiviteten i cerebrospinalvæsken hos 14 pasienter med Alzheimers sykdom som ble behandlet med rivastigmin var lik hemmingen av AChE aktiviteten.

Kliniske studier med Alzheimers sykdom

Effekt av rivastigmin er vist ved bruk av tre uavhengige og domenespesifikke metoder, som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder. Metodene omfattet ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, et prestasjonsbasert mål for kognisjon), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, en omfattende global vurdering av pasienten utført av den behandlende lege med innspill fra omsorgsperson) og PDS (Progressive Deterioration Scale, omsorgspersonens vurdering av pasientens evne til å utføre daglige aktiviteter som personlig hygiene, spise, kle på seg selv, husarbeid som f.eks å handle, evnen til å orientere seg i forhold til omgivelsene samt involvering i aktiviteter relatert til personlig økonomi osv.).

De undersøkte pasientene hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State Examination”) på 10–24.

Tabell 4 under viser de samlete resultater fra pasienter med klinisk relevant respons fra to dosestudier. Av i alt tre pivotale 26-uker lange multisenterstudier utført på pasienter med mild til moderat grad av Alzheimers sykdom er disse to studiene utført med fleksible doser. Klinisk relevant forbedring ble i disse undersøkelsene på forhånd definert som en minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, forbedring av CIBIC-Plus eller en forbedring på minst 10% av PDS.

I tillegg er post-hoc definisjon av respons vist i samme tabell. Den sekundære definisjonen av respons krevde en minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, ingen forverring av CIBIC-Plus og ingen forverring av PDS. Gjennomsnittlig daglig dose hos respondere i 6–12 mg gruppen i henhold til denne definisjonen var 9,3 mg. Det er viktig å påpeke at skalaene som benyttes til slike målinger varierer og at direkte sammenligninger av resultater fra ulike legemidler ikke er valide.

Tabell 4

 

Pasienter med klinisk signifikant respons (%)

 

”Intent to Treat”

”Last Observation Carried

 

 

 

Forward”

Responsmål

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

612 mg

 

612 mg

 

 

N = 473

N = 472

N = 379

N = 444

ADAS-Cog: minst 4 poeng

21***

25***

forbedring

 

 

 

 

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: minst 10% forbedring

26***

30***

Minst 4 poeng forbedring av

10*

12**

ADAS-Cog med ingen

 

 

 

 

forverring av CIBIC-Plus og

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

* p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001

Kliniske studier med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom

Effekten av rivastigmin ved demens i tilknytning til Parkinsons sykdom er vist i en 24-uker lang multisenter-, dobbelt-blind, placebokontrollert hovedstudie og i den 24-uker lange, åpne forlengelsesfasen. Pasientene som deltok i denne studien hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State Examination”) på 10–24. Effekt er vist ved bruk av to uavhengige skalaer som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder, som vist i tabell 5 under: ADAS-Cog, et mål for kognisjon, og den globale skalaen ADCS-CGIC (”Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change”).

Tabell 5

Demens i tilknytning til

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-

Parkinsons sykdom

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

CGIC

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO-populasjon

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Gjennomsnittlig baseline ±

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

2,881

n/a

 

p-verdi versus placebo

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF- populasjon

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Gjennomsnittlig baseline ±

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

3,541

n/a

 

p-verdi versus placebo

<0,0011

<0,0012

1Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en kovariat. En positiv endring indikerer forbedring.

2Av praktiske hensyn er gjennomsnittsdata vist, kategorisk analyse er foretatt vha. van Elteren-test

ITT: ”Intent-To-Treat”; RDO: ”Retrieved Drop Outs”; LOCF: ”Last Observation Carried Forward”

Selv om en behandlingseffekt ble vist i den totale studiepopulasjonen antyder resultatene at det ble observert en større behandlingseffekt hos undergruppen av pasienter med moderat demens i tilknytning til Parkinsons sykdom sammenlignet med placebo. Tilsvarende ble det observert en større behandlingseffekt hos pasientene med visuelle hallusinasjoner (se tabell 6).

Tabell 6

Demens i tilknytning til

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-Cog

 

ADCS-Cog

Parkinsons sykdom

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pasienter med visuelle

Pasienter uten visuelle

 

hallusinasjoner

hallusinasjoner

 

ITT + RDO populasjon

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Gjennomsnittlig baseline ±

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

4,271

2,091

 

p-verdi versus placebo

 

0,0021

0,0151

 

Pasienter med moderat

Pasienter med mild demens

 

demens (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

 

ITT + RDO populasjon

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Gjennomsnittlig baseline ±

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

4,731

2,141

 

p-verdi versus placebo

 

0,0021

0,0101

1 Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en kovariat. En positiv endring indikerer forbedring.

ITT: ”Intent-To-Treat”; RDO: ”Retrieved Drop Outs”

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Exelon i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av Alzheimers demens og ved behandling av pasienter med demens ved idiopatisk Parkinsons sykdom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Rivastigmin absorberes raskt og fullstendig. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 1 time. Som et resultat av rivastigmins interaksjon med målenzymet er økningen i biotilgjengelighet ca

1,5 ganger større enn forventet i forhold til dosen ved doseøkning. Absolutt biotilgjengelighet etter en 3 mg dose er ca. 36% 13%. Gitt sammen med mat forsinkes absorpsjonen (tmaks) med 90 min., Cmaks reduseres og AUC øker med ca. 30%.

Distribusjon

Proteinbinding av rivastigmin er ca. 40%. Legemidlet passerer lett blod-hjernebarrieren og har et tilsynelatende distribusjonsvolum i området 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformasjon

Rivastigmin har en rask og uttalt metabolisme (plasmahalveringstiden er ca. 1 time), hovedsakelig via kolinesterasemediert hydrolyse til den dekarbamylerte metabolitten. In vitro hemmer denne metabolitten acetylkolinesterase minimalt (<10%).

Basert på in vitro studier forventes ingen farmakokinetisk interaksjon med legemidler som metaboliseres av følgende cytokrom-isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Dyreforsøk viser at de viktigste cytokrom P450-isoenzymene er minimalt involvert i metabolismen av rivastigmin. Total plasmaclearance av rivastigmin var ca.

130 l/time etter en 0,2 mg intravenøs dose og den falt til 70 l/time etter en 2,7 mg intravenøs dose.

Eliminasjon

Det finnes ikke uendret rivastigmin i urin; utskilles hovedsakelig som metabolitter via nyrene. Etter inntak av 14C-rivastigmin var renal eliminasjon rask og nesten fullstendig (>90%) innen 24 timer. Mindre enn 1% av dosen utskilles i feces. Det er ingen akkumulering av rivastigmin eller dekarbamylert metabolitt hos pasienter med Alzheimers sykdom.

En populasjonsfarmakokinetisk analyse viste at bruk av nikotin øker oral clearance av rivastigmin med 23 % hos pasienter med Alzheimers sykdom (n=75 røykere og 549 ikke-røykere) etter orale kapseldoser på opp til 12 mg daglig.

Eldre

Selv om biotilgjengeligheten av rivastigmin er høyere hos eldre enn hos yngre friske frivillige, ble det ikke vist endringer i biotilgjengelighet hos Alzheimerpasienter i alderen 50–92 år.

Nedsatt leverfunksjon

Cmaks var ca. 60% høyere og AUC mer enn dobbelt så høy for rivastigmin hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon enn hos friske personer.

Nedsatt nyrefunksjon

Cmaks og AUC for rivastigmin var mer enn dobbelt så høy hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med friske personer. Det var imidlertid ingen endringer i Cmaks og AUC

hos pasienter med alvorlig svekket nyrefunksjon.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Gjentatte toksisitetsstudier i rotter, mus og hunder viste kun effekt forbundet med en unormal høy farmakologisk aktivitet. Det ble ikke observert toksisk effekt på målorganer. Det ble ikke funnet noen human sikkerhetsmargin i dyreforsøkene pga følsomheten av de anvendte dyremodellene.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardbatteri av in vitro og in vivo tester, unntatt i en

”chromosomal aberration test” i humane perifere lymfocytter ved en dose på 104 ganger den maksimale kliniske relevante dosen. In vivo mikrokjernetest var negativ. Hovedmetabolitten NAP226- 90 viste heller ikke gentoksisk potensial.

Ingen tegn til karsinogenitet ble funnet i studier hos mus eller rotter ved den maksimalt tolererte dosen, selv om eksponering for rivastigmin og dets metabolitter var lavere enn ved human eksponering. Etter normalisering til kroppens overflateareal, var eksponering av rivastigmin og dets metabolitter tilnærmet ekvivalent med den maksimale anbefalte humane dosen på 12 mg daglig. Ved sammenligning med maksimal human dose ble imidlertid en 6-dobling av dosen oppnådd hos dyr.

Rivastigmin krysser placenta og utskilles i melk hos dyr. Orale studier hos drektige rotter og kaniner ga ingen indiksjoner på teratogent potensiale av rivastigmin. I orale studier med hann- og hunnrotter, ble ingen bivirkninger av rivastigmin på fertilitet eller reproduksjonsevne observert hos hverken foreldregenerasjonen eller deres avkom.

I en studie med kaniner ble en mild øye-/slimhinneirritasjon observert, potensielt fra rivastigmin.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Gelatin

Magnesiumstearat

Hypromellose

Mikrokrystallinsk cellulose

Vannfri, kolloidal silika

Gult jernoksid (E172)

Rødt jernoksid (E172)

Titandioksid (E171)

Skjellakk

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

5 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30°C.

6.5 Emballasje (type og innhold)

-Blisterbrett av klar PVC med blå lokkfolie med 14 kapsler. Hver pakning inneholder 28, 56 eller 112 kapsler.

-HDPE flasker med plastlokk og innerforsegling av induksjonstype. Hver flaske inneholder 250 kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/066/010-012

EU/1/98/066/017

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 12 mai 1998

Dato for siste fornyelse: 12 mai 2008

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

1. LEGEMIDLETS NAVN

Exelon 2 mg/ml mikstur, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

En ml inneholder rivastigminhydrogentartrat tilsvarende rivastigmin 2 mg.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Mikstur, oppløsning

Klar, gul oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Symptomatisk behandling av Alzheimers demens av mild til moderat alvorlig grad.

Symptomatisk behandling av demens av mild til moderat alvorlig grad hos pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør initieres og overvåkes av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av Alzheimers demens eller demens i tilknytning til Parkinsons sykdom. Diagnosen bør stilles i henhold til de gjeldende retningslinjer. Behandling med rivastigmin bør kun igangsettes dersom en omsorgsperson, som kan sørge for inntaket av legemiddel hos pasienten, er tilgjengelig.

Dosering

Rivastigmin mikstur bør tas to ganger daglig sammen med henholdsvis frokost og kveldsmat. Den forskrevne dosen trekkes opp fra flasken med den vedlagte doseringssprøyten. Rivastigmin mikstur kan inntas direkte fra sprøyten. Rivastigmin mikstur og rivastigmin kapsler kan benyttes om hverandre i like doser.

Initialdose

1,5 mg to ganger daglig.

Dosetilpassing

Startdose er 1,5 mg to ganger daglig. Etter minimum to ukers behandling kan dosen, dersom den tolereres godt, økes til 3 mg to ganger daglig. Senere økninger til 4,5 mg to ganger daglig og videre til 6 mg to ganger daglig skal også være basert på at den aktuelle dosen tolereres godt, og vurderes etter minimum to ukers behandling på det enkelte dosenivå.

Dersom bivirkninger (f.eks. kvalme, oppkast, magesmerter eller manglende appetitt), vekttap eller forverring av ekstrapyramidale symptomer (f.eks. skjelvinger) hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom observeres under behandlingen, kan disse bedres ved at én eller flere doser utelates. Dersom bivirkningene vedvarer, bør den daglige dosen midlertidig reduseres til den tidligere godt tolererte dosen, eller behandlingen kan avbrytes.

Vedlikeholdsdose

Effektiv dose er 3–6 mg to ganger daglig; for å oppnå maksimal terapeutisk nytteeffekt bør den høyeste tolererte dosen benyttes. Anbefalt maksimal daglig dose er 6 mg to ganger daglig.

Vedlikeholdsbehandling kan fortsette så lenge pasienten viser terapeutisk effekt. Den kliniske effekten av rivastigmin bør derfor revurderes jevnlig, spesielt hos pasienter som behandles med doser lavere enn 3 mg to ganger daglig. Dersom hastigheten av forverring av demenssymptomer ikke endres i gunstig retning etter tre måneders vedlikeholdsbehandling, bør behandlingen avbrytes. Seponering bør også vurderes når det ikke lenger er tegn på terapeutisk effekt.

Individuell respons på rivastigmin kan ikke forutsies. En større behandlingseffekt ble imidlertid observert hos pasienter med Parkinsons sykdom med moderat demens. Tilsvarende ble en større effekt observert hos pasienter med Parkinsons sykdom med visuelle hallusinasjoner (se pkt. 5.1).

Effekt av behandling er ikke undersøkt i placebo-kontrollerte studier utover 6 måneder.

Gjenopptak av behandling

Hvis behandling avbrytes lengre enn tre dager, bør behandling gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig. Dosetitrering bør deretter utføres som beskrevet ovenfor.

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyre- eller leverfunksjon. På grunn av økt biotilgjengelighet hos disse pasientene bør imidlertid anbefalinger vedrørende titrering i henhold til individuell toleranse følges nøye da pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere doseavhengige bivirkninger. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon har ikke blitt studert, men ved nøye monitorering kan Exelon kapsler brukes hos denne pasientgruppen (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke Exelon i den pediatriske populasjonen for behandling av Alzheimers sykdom.

4.3 Kontraindikasjoner

Bruk av dette legemidlet er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet, rivastigmin, overfor andre karbamatderivativer eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i

pkt. 6.1.

Tidligere tilfeller av reaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av plaster med rivastigmin som kan tyde på allergisk kontaktdermatitt (se pkt. 4.4).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger øker vanligvis med høyere doser. Hvis behandlingen avbrytes lengre enn tre dager, bør behandling gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig for å redusere muligheten for bivirkninger (f.eks. brekninger).

Hudreaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av rivastigminplaster kan oppstå og er vanligvis milde til moderate. Disse reaksjonene er ikke en indikasjon på sensibilisering i seg selv. Bruk av rivastigminplaster kan allikevel føre til allergisk kontaktdermatitt.

Allergisk kontaktdermatitt bør mistenkes dersom reaksjoner på administrasjonsstedet sprer seg utover størrelsen til plasteret, dersom det er tegn på en mer intens, lokal reaksjon (f.eks. økt erytem, ødem, papler, blemmer) og dersom symptomene ikke blir signifikant bedre i løpet av 48 timer etter at plasteret er fjernet. I disse tilfellene skal behandling seponeres (se pkt. 4.3).

Pasienter som utvikler reaksjoner på administrasjonsstedet som kan være allergisk kontaktdermatitt pga. rivastigminplasteret og som fremdeles trenger behandling med rivastigmin kan bytte over til oral behandling etter en negativ allergitest og under tett medisinsk oppfølging. Det er mulig at enkelte pasienter som er sensible for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplaster ikke kan ta rivastigmin i noen form.

Etter markedsføring har det vært sjeldne rapporter om pasienter som har opplevd allergisk dermatitt (disseminert) ved rivastigminbehandling uansett administrasjonsform (oral, transdermal). I disse tilfellene skal behandling seponeres (se pkt. 4.3).

Pasienter og omsorgsytere bør instrueres i samsvar med dette.

Dosetitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertensjon og hallusinasjoner hos pasienter med Alzheimers demens og forverring av ekstrapyramidale symptomer, spesielt skjelvinger, hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom) er sett kort tid etter en doseøkning. Disse kan bedres ved dosereduksjon. I andre tilfeller har Exelon blitt seponert (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale forstyrrelser som kvalme, brekninger og diaré er doserelaterte, og kan oppstå, særlig ved behandlingsstart og/eller ved doseøkning (se pkt. 4.8). Disse bivirkningene er mer vanlig hos kvinner. Pasienter med tegn eller symptomer på dehydrering etter lang tids oppkast eller diaré kan håndteres med intravenøse væsker og dosereduksjon eller seponering dersom det blir oppdaget og behandlet øyeblikkelig. Dehydrering kan føre til alvorlige utfall.

Pasienter med Alzheimers sykdom kan gå ned i vekt. Kolinesterasehemmere, inkludert rivastigmin, har vært assosiert med vekttap hos disse pasientene. Pasientens vekt bør følges under behandlingen.

Dersom det oppstår kraftige brekninger i forbindelse med rivastigmin-behandlingen, må nødvendig dosejustering foretas, som anbefalt i pkt. 4.2. Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt assosiert med øsofagusruptur (se pkt. 4.8). Disse tilfellene syntes å oppstå spesielt etter doseøkninger eller ved høye doser av rivastigmin.

Rivastigmin kan forårsake bradykardi som utgjør en risikofaktor for forekomst av torsade de pointes, hovedsakelig hos pasienter med risikofaktorer. Det anbefales å utvise forsiktighet hos pasienter med høyere risiko for å utvikle torsade de pointes; for eksempel de som har ukompensert hjertesvikt, nylig gjennomgått hjerteinfarkt, bradyarytmier, er predisponert for hypokalemi eller hypomagnesemi, eller samtidig bruker legemidler som er kjent for å indusere QT-forlengelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og 4.8).

Rivastigmin må brukes med forsiktighet hos pasienter med ”sick sinussyndrom” eller ledningsforstyrrelser (sinoatrielt blokk, atrioventrikulært blokk) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan forårsake økt magesyresekresjon. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med aktivt magesår eller duodenalsår eller hos predisponerte pasienter.

Kolinesterasehemmere bør forskrives med forsiktighet til pasienter som tidligere har hatt astma eller andre obstruktive lungesykdommer.

Kolinomimetika kan forårsake eller forverre urinveisobstruksjon og krampeanfall. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som er predisponerte for slike sykdommer.

Et av innholdsstoffene i Exelon mikstur er natriumbenzoat. Benzosyre er mildt irriterende for hud, øyne og slimhinner.

Bruk av rivastigmin hos pasienter med alvorlig demens ved Alzheimers sykdom eller i tilknytning til Parkinsons sykdom, andre typer demens, eller andre typer hukommelsessvikt (f.eks. aldersrelatert kognitiv tilbakegang) er ikke undersøkt, og bruk hos denne pasientpopulasjonen er derfor ikke anbefalt.

Rivastigmin kan, i likhet med andre kolinomimetika, forverre eller forårsake ekstrapyramidale symptomer. Forverring (inkludert bradykinesi, dyskinesi, unormal gange) og en økt forekomst eller intensitet av skjelvingene, har vært observert hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom (se pkt. 4.8). Disse hendelsene førte i enkelte tilfeller til avbrutt rivastigminbehandling (f.eks. avbrudd på grunn av skjelvinger hos 1,7% som fikk rivastigmin vs. 0% som fikk placebo). Det anbefales klinisk monitorering av disse bivirkningene.

Spesielle populasjoner

Pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere bivirkninger (se pkt. 4.2 og 5.2). Doseringsanbefalinger for titrering i henhold til individuell toleranse må følges nøye. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt. Exelon kan imidlertid brukes i denne pasientgruppen og nøye overvåkning er nødvendig.

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg kan få flere bivirkninger og kan ha høyere sannsynlighet for å avslutte behandlingen på grunn av bivirkninger.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Som en kolinesterasehemmer, kan rivastigmin forsterke effekten av succinylkolin-type muskelrelakserende preparater under anestesi. Forsiktighet anbefales ved valg av anestetika. Mulig dosejustering eller midlertidig opphold i behandlingen kan vurderes dersom det er nødvendig.

Som følge av dets farmakodynamiske egenskaper og mulige additive effekter, bør ikke rivastigmin gis samtidig med andre kolinomimetika. Rivastigmin kan interferere med aktiviteten til antikolinerge preparater (f.eks. oksybutynin, tolterodin).

Additive effekter som fører til bradykardi (som kan resultere i synkope) har vært rapportert ved samtidig bruk av ulike betablokkere (inkludert atenolol) og rivastigmin. Kardiovaskulære betablokkere forventes å være assosiert med størst risiko, men det har også vært rapporter hos pasienter som brukte andre betablokkere. Derfor bør forsiktighet utvises når rivastigmin kombineres med betablokkere og også andre bradykardi-legemidler (f.eks. klasse III antiarytmika, kalsiumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Siden bradykardi er en risikofaktor for utvikling av torsades de pointes, bør kombinasjon av rivastigmin med legemidler som kan indusere torsades de pointes, slik som antipsykotika f.eks. noen fenotiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin og moksifloksacin administreres med forsiktighet og klinisk overvåking (EKG) kan også være nødvendig.

Ingen farmakokinetiske interaksjoner er sett mellom rivastigmin og digoksin, warfarin, diazepam eller fluoksetin i studier med friske frivillige. Økningen i protrombintid som forårsakes av warfarin, påvirkes ikke av rivastigmin. Ingen uønskete effekter på hjertets ledningsevne ble observert ved samtidig bruk av digoksin og rivastigmin.

I henhold til rivastigmins metabolisme, er det lite sannsynlig at metabolske interaksjoner med andre legemidler vil forekomme, selv om rivastigmin kan hemme den butyrylkolinesterasemedierte metabolismen av andre substanser.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Rivastigmin og/eller metabolitter går over i placenta hos drektige dyr. Det er ikke kjent om dette forekommer hos mennesker. Det foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Det ble observert en forlenget drektighetsperiode i peri- og postnatale studier hos rotter. Rivastigmin skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.

Amming

Rivastigmin utskilles i melk hos dyr. Det er ikke kjent om rivastigmin utskilles i melk hos mennesker. Kvinner som får rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

Det er ikke registrert bivirkninger av rivastigmin på fertilitet eller reproduksjonsevne hos rotter (se pkt. 5.3). Det er ikke kjent om rivastigmin har effekt på fertilitet hos mennesker.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Alzheimers sykdom kan gradvis svekke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Videre kan rivastigmin medføre svimmelhet og søvnighet, særlig ved behandlingsstart eller ved en doseøkning. Som en konsekvens har Rivastigmin liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Hos pasienter med demens som bruker rivastigmin, bør derfor evnen til å kjøre eller betjene maskiner vurderes regelmessig av den behandlende lege.

4.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

De mest vanlige rapporterte bivirkningene er gastrointestinale reaksjoner, inkludert kvalme (38%) og oppkast (23%), særlig ved dosetitrering. Kvinner var mer utsatt for gastrointestinale bivirkninger og vekttap enn menn i kliniske studier.

Tabell over bivirkninger

Bivirkningene i tabell 1 og tabell 2 er angitt i følge MedDRA organklassesystem og etter frekvens.

Følgende frekvensinndeling er brukt: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Følgende bivirkninger, tabell 1, er akkumulert hos pasienter med Alzheimers demens som har fått behandling med Exelon.

Tabell 1

Infeksiøse og parasitære sykdommer

 

Svært sjeldne

Urinveisinfeksjon

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

 

Svært vanlige

Anoreksi

Vanlige

Nedsatt appetitt

Ikke kjent

Dehydrering

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige

Mareritt

Vanlige

Agitasjon

Vanlige

Forvirring

Vanlige

Angst

Mindre vanlige

Søvnløshet

Mindre vanlige

Depresjon

Svært sjeldne

Hallusinasjoner

Ikke kjent

Aggresjon, rastløshet

Nevrologiske sykdommer

 

Svært vanlige

Svimmelhet

Vanlige

Hodepine

Vanlige

Søvnighet

Vanlige

Tremor

Mindre vanlige

Synkope

Sjeldne

Krampeanfall

Svært sjeldne

Ekstrapyramidale symptomer (inkludert

 

forverring av Parkinsons sykdom)

Hjertesykdommer

 

Sjeldne

Angina pectoris

Svært sjeldne

Hjertearytmier (f.eks. bradykardi, atrio-

 

ventrikulært blokk, atrieflimmer og takykardi)

Ikke kjent

Sick sinus syndrom

Karsykdommer

 

Svært sjeldne

Hypertensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

Svært vanlige

Kvalme

Svært vanlige

Oppkast

Svært vanlige

Diaré

Vanlige

Abdominale smerter og dyspepsi

Sjeldne

Magesår og duodenalsår

Svært sjeldne

Gastrointestinal blødning

Svært sjeldne

Pankreatitt

Ikke kjent

Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt

 

assosiert med øsofagusruptur (se pkt. 4.4)

Sykdommer i lever og galleveier

 

Mindre vanlige

Økte leverenzymer

Ikke kjent

Hepatitt

Hud- og underhudssykdommer

 

Vanlige

Hyperhidrose

Sjeldne

Utslett

Ikke kjent

Kløe, allergisk dermatitt (disseminert)

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Vanlige

Tretthet og asteni

Vanlige

Sykdomsfølelse

Mindre vanlige

Fall

Undersøkelser

 

Vanlige

Vekttap

I tillegg har følgende bivirkninger blitt observert ved behandling med Exelon depotplaster: delirium, pyreksi, nedsatt appetitt, urininkontinens (vanlig), psykomotorisk hyperaktivitet (mindre vanlig), erytem, urtikaria, blemmer, allergisk dermatitt (ikke kjent).

Tabell 2 viser bivirkninger rapportert i løpet kliniske studier utført hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom behandlet med Exelon kapsler.

Tabell 2

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Vanlige

Redusert matlyst

Vanlige

Dehydrering

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige

Søvnløshet

Vanlige

Angst

Vanlige

Rastløshet

Vanlige

Visuelle hallusinasjoner

Vanlige

Depresjon

Ikke kjent

Aggresjon

Nevrologiske sykdommer

 

Svært vanlige

Tremor

Vanlige

Svimmelhet

Vanlige

Søvnighet

Vanlige

Hodepine

Vanlige

Parkinsons sykdom (forverring)

Vanlige

Bradykinesi

Vanlige

Dyskinesi

Vanlige

Hypokinesi

Vanlige

Tannhjulrigiditet

Mindre vanlige

Dystoni

Hjertesykdommer

 

Vanlige

Bradykardi

Mindre vanlige

Atrieflimmer

Mindre vanlige

Atrioventrikulær blokk

Ikke kjent

Sick sinus syndrom

Karsykdommer

 

Vanlige

Hypertensjon

Mindre vanlige

Hypotensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

Svært vanlige

Kvalme

Svært vanlige

Oppkast

Vanlige

Diaré

Vanlige

Abdominal smerte og dyspepsi

Vanlige

Økt spyttsekresjon

Sykdommer i lever og galleveier

 

Ikke kjent

Hepatitt

Hud- og underhudssykdommer

 

Vanlige

Hyperhidrose

Ikke kjent

Allergisk dermatitt (disseminert)

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige

Fall

Vanlige

Trøtthet og asteni

Vanlige

Forstyrret gangelag

Vanlige

Parkinsonsgange

 

Den følgende bivirkningen er i tillegg blitt sett i en studie hos pasienter med demens forbundet med til Parkinsons sykdom behandlet med Exelon depotplaster: agitasjon (vanlige).

Tabell 3 viser antall og prosentvis andel pasienter med demens assosiert med Parkinsons sykdom som fikk forhåndsdefinerte bivirkninger som kan gjenspeile forverring av parkinsonsymptomer i den spesifikke 24 uker lange kliniske studien med Exelon.

Tabell 3

Forhåndsdefinerte bivirkninger som kan gjenspeile

Exelon

Placebo

forverring av parkinsonsymptomer hos pasienter med

n (%)

n (%)

demens i tilknytning til Parkinsons sykdom

 

 

 

 

Antall undersøkte pasienter

362 (100)

179 (100)

Antall pasienter med forhåndsdefinert(e) bivirkning(er)

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Fallulykker

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsons sykdom (forverring)

12 (3,3)

(1,1)

Økt spyttsekresjon

(1,4)

 

Dyskinesi

(1,4)

(0,6)

Parkinsonisme

(2,2)

(0,6)

Hypokinesi

(0,3)

 

Bevegelsesforstyrrelse

(0,3)

 

Bradykinesi

(2,5)

(1,7)

Dystoni

(0,8)

(0,6)

Unormal gange

(1,4)

 

Muskelstivhet

(0,3)

 

Balanseforstyrrelse

(0,8)

(1,1)

Stivhet i muskel-/skjelettsystemet

(0,8)

 

Rigor

(0,3)

 

Motorisk svekkelse

(0,3)

 

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Symptomer

De fleste tilfeller av overdose har ikke vært assosiert med kliniske tegn eller symptomer, og nesten alle disse pasientene fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timer etter overdosen.

Ved moderate forgiftninger har kolinerg toksisitet blitt rapportert med muskarinerge symptomer som er observert med moderate forgiftninger som miose, rødme, fordøyelsesbesvær inkludert magesmerter, kvalme, oppkast og diaré, bradykardi, bronkospasme og økt bronkial sekret, hyperhidrose, ufrivillig vannlating og/eller avføring, tåreflod, hypotensjon og hypersekresjon av spytt.

Ved mer alvorlige tilfeller kan nikotinerge effekter utviklses, som for eksempel muskelsvakhet, fascikulasjoner, krampeanfall og respirasjonsstans med mulig dødelig utfall.

I tillegg har det etter markedsføring vært observert tilfeller av svimmelhet, tremor, hodepine, søvnighet, forvirring, hypertensjon, hallusinasjoner og sykdomsfølelse.

Håndtering

Siden rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og varigheten av acetylkolinesterasehemmingen er ca. 9 timer, anbefales det at det ved asymptomatiske overdoser ikke gis flere doser de nærmeste 24 timer. Ved overdosering med kraftig kvalme og oppkast bør antiemetika vurderes. Symptomatisk behandling av eventuelle andre bivirkninger bør gis hvis nødvendig.

Ved massiv overdosering kan atropin brukes. En initial dose på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat anbefales. De påfølgende doser bør baseres på klinisk respons. Bruk av skopolamin som antidot anbefales ikke.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoanaleptika, antikolinesteraser, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehemmer av karbamattypen. Det antas at rivastigmin letter kolinerg neurotransmisjon ved å forsinke nedbrytningen av acetylkolin som frigjøres fra funksjonelt intakte kolinerge neuroner. På denne måten kan rivastigmin bedre kolinergmedierte kognitive defekter ved demens assosiert med Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved å danne et kovalent bundet kompleks som midlertidig inaktiverer enzymene. Hos unge, friske menn vil en peroral dose på 3 mg minske aktiviteten av acetylkolinesterase (AChE) i cerebrospinalvæsken med ca. 40% innen de første 1,5 timer etter inntak. Enzymaktiviteten når utgangsnivået ca. 9 timer etter at hemmingseffekten var maksimal. Hos pasienter med Alzheimers sykdom var hemmingen av AChE i cerebrospinalvæsken doseavhengig opp til 6 mg to ganger daglig. Dette er den høyeste undersøkte dosen. Hemming av butyrylkolinesteraseaktiviteten i cerebrospinalvæsken hos 14 pasienter med Alzheimers sykdom som ble behandlet med rivastigmin var lik hemmingen av AChE aktiviteten.

Kliniske studier med Alzheimers sykdom

Effekt av rivastigmin er vist ved bruk av tre uavhengige og domenespesifikke metoder, som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder. Metodene omfattet ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, et prestasjonsbasert mål for kognisjon), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, en omfattende global vurdering av pasienten utført av den behandlende lege med innspill fra omsorgsperson) og PDS (Progressive Deterioration Scale, omsorgspersonens vurdering av pasientens evne til å utføre daglige aktiviteter som personlig hygiene, spise, kle på seg selv, husarbeid som f.eks å handle, evnen til å orientere seg i forhold til omgivelsene samt involvering i aktiviteter relatert til personlig økonomi osv.).

De undersøkte pasientene hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State Examination”) på 10–24.

Tabell 4 under viser de samlete resultater fra pasienter med klinisk relevant respons fra to dosestudier. Av i alt tre pivotale 26-uker lange multisenterstudier utført på pasienter med mild til moderat grad av Alzheimers sykdom er disse to studiene utført med fleksible doser. Klinisk relevant forbedring ble i disse undersøkelsene på forhånd definert som en minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, forbedring av CIBIC-Plus eller en forbedring på minst 10% av PDS.

I tillegg er post-hoc definisjon av respons vist i samme tabell. Den sekundære definisjonen av respons krevde en minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, ingen forverring av CIBIC-Plus og ingen forverring av PDS. Gjennomsnittlig daglig dose hos respondere i 6–12 mg gruppen i henhold til denne definisjonen var 9,3 mg. Det er viktig å påpeke at skalaene som benyttes til slike målinger varierer og at direkte sammenligninger av resultater fra ulike legemidler ikke er valide.

Tabell 4

 

Pasienter med klinisk signifikant respons (%)

 

”Intent to Treat”

”Last Observation Carried

 

 

 

Forward”

Responsmål

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

612 mg

 

612 mg

 

 

N = 473

N = 472

N = 379

N = 444

ADAS-Cog: minst 4 poeng

21***

25***

forbedring

 

 

 

 

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: minst 10% forbedring

26***

30***

Minst 4 poeng forbedring av

10*

12**

ADAS-Cog med ingen

 

 

 

 

forverring av CIBIC-Plus og

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

* p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001

Kliniske studier med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom

Effekten av rivastigmin ved demens i tilknytning til Parkinsons sykdom er vist i en 24-uker lang multisenter-, dobbelt-blind, placebokontrollert hovedstudie og i den 24-uker lange, åpne forlengelsesfasen. Pasientene som deltok i denne studien hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State Examination”) på 10–24. Effekt er vist ved bruk av to uavhengige skalaer som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder, som vist i tabell 5 under: ADAS-Cog, et mål for kognisjon, og den globale skalaen ADCS-CGIC (”Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change”).

Tabell 5

Demens i tilknytning til

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-

Parkinsons sykdom

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

CGIC

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO-populasjon

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Gjennomsnittlig baseline ±

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

2,881

n/a

 

p-verdi versus placebo

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF- populasjon

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Gjennomsnittlig baseline ±

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

3,541

n/a

 

p-verdi versus placebo

<0,0011

<0,0012

1Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en kovariat. En positiv endring indikerer forbedring.

2Av praktiske hensyn er gjennomsnittsdata vist, kategorisk analyse er foretatt vha. van Elteren-test

ITT: ”Intent-To-Treat”; RDO: ”Retrieved Drop Outs”; LOCF: ”Last Observation Carried Forward”

Selv om en behandlingseffekt ble vist i den totale studiepopulasjonen antyder resultatene at det ble observert en større behandlingseffekt hos undergruppen av pasienter med moderat demens i tilknytning til Parkinsons sykdom sammenlignet med placebo. Tilsvarende ble det observert en større behandlingseffekt hos pasientene med visuelle hallusinasjoner (se tabell 6).

Tabell 6

Demens i tilknytning til

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-Cog

 

ADCS-Cog

Parkinsons sykdom

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pasienter med visuelle

Pasienter uten visuelle

 

hallusinasjoner

hallusinasjoner

 

ITT + RDO populasjon

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Gjennomsnittlig baseline ±

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

4,271

2,091

 

p-verdi versus placebo

 

0,0021

0,0151

 

Pasienter med moderat

Pasienter med mild demens

 

demens (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

 

ITT + RDO populasjon

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Gjennomsnittlig baseline ±

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

SD

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

behandlingsforskjell

 

4,731

2,141

 

p-verdi versus placebo

 

0,0021

0,0101

1 Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en kovariat. En positiv endring indikerer forbedring.

ITT: ”Intent-To-Treat”; RDO: ”Retrieved Drop Outs”

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Exelon i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av Alzheimers demens og ved behandling av pasienter med demens ved idiopatisk Parkinsons sykdom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Rivastigmin absorberes raskt og fullstendig. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 1 time. Som et resultat av rivastigmins interaksjon med målenzymet er økningen i biotilgjengelighet ca

1,5 ganger større enn forventet i forhold til dosen ved doseøkning. Absolutt biotilgjengelighet etter en 3 mg dose er ca. 36% 13%. Rivastigmin mikstur gitt sammen med mat forsinker absorpsjonen (tmaks) med 74 min., Cmaks reduseres med 43% og AUC øker med ca. 9%.

Distribusjon

Proteinbinding av rivastigmin er ca. 40%. Legemidlet passerer lett blod-hjernebarrieren og har et tilsynelatende distribusjonsvolum i området 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformasjon

Rivastigmin har en rask og uttalt metabolisme (plasmahalveringstiden er ca. 1 time), hovedsakelig via kolinesterasemediert hydrolyse til den dekarbamylerte metabolitten. In vitro hemmer denne metabolitten acetylkolinesterase minimalt (<10%).

Basert på in vitro studier forventes ingen farmakokinetisk interaksjon med legemidler som metaboliseres av følgende cytokrom-isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Dyreforsøk viser at de viktigste cytokrom P450-isoenzymene er minimalt involvert i metabolismen av rivastigmin. Total plasmaclearance av rivastigmin var ca.

130 l/time etter en 0,2 mg intravenøs dose og den falt til 70 l/time etter en 2,7 mg intravenøs dose.

Eliminasjon

Det finnes ikke uendret rivastigmin i urin; utskilles hovedsakelig som metabolitter via nyrene. Etter inntak av 14C-rivastigmin var renal eliminasjon rask og nesten fullstendig (>90%) innen 24 timer. Mindre enn 1% av dosen utskilles i feces. Det er ingen akkumulering av rivastigmin eller dekarbamylert metabolitt hos pasienter med Alzheimers sykdom.

En populasjonsfarmakokinetisk analyse viste at bruk av nikotin øker oral clearance av rivastigmin med 23 % hos pasienter med Alzheimers sykdom (n=75 røykere og 549 ikke-røykere) etter orale kapseldoser på opp til 12 mg daglig.

Eldre

Selv om biotilgjengeligheten av rivastigmin er høyere hos eldre enn hos yngre friske frivillige, ble det ikke vist endringer i biotilgjengelighet hos Alzheimerpasienter i alderen 50–92 år.

Nedsatt leverfunksjon

Cmaks var ca. 60% høyere og AUC mer enn dobbelt så høy for rivastigmin hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon enn hos friske personer.

Nedsatt nyrefunksjon

Cmaks og AUC for rivastigmin var mer enn dobbelt så høy hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med friske personer. Det var imidlertid ingen endringer i Cmaks og AUC

hos pasienter med alvorlig svekket nyrefunksjon.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Gjentatte toksisitetsstudier i rotter, mus og hunder viste kun effekt forbundet med en unormal høy farmakologisk aktivitet. Det ble ikke observert toksisk effekt på målorganer. Det ble ikke funnet noen human sikkerhetsmargin i dyreforsøkene pga følsomheten av de anvendte dyremodellene.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardbatteri av in vitro og in vivo tester, unntatt i en

”chromosomal aberration test” i humane perifere lymfocytter ved en dose på 104 ganger den maksimale kliniske relevante dosen. In vivo mikrokjernetest var negativ. Hovedmetabolitten NAP226- 90 viste heller ikke gentoksisk potensial.

Ingen tegn til karsinogenitet ble funnet i studier hos mus eller rotter ved den maksimalt tolererte dosen, selv om eksponering for rivastigmin og dets metabolitter var lavere enn ved human eksponering. Etter normalisering til kroppens overflateareal, var eksponering av rivastigmin og dets metabolitter tilnærmet ekvivalent med den maksimale anbefalte humane dosen på 12 mg daglig. Ved sammenligning med maksimal human dose ble imidlertid en 6-dobling av dosen oppnådd hos dyr.

Rivastigmin krysser placenta og utskilles i melk hos dyr. Orale studier hos drektige rotter og kaniner ga ingen indiksjoner på teratogent potensiale av rivastigmin. I orale studier med hann- og hunnrotter, ble ingen bivirkninger av rivastigmin på fertilitet eller reproduksjonsevne observert hos hverken foreldregenerasjonen eller deres avkom.

I en studie med kaniner ble en mild øye-/slimhinneirritasjon observert, potensielt fra rivastigmin.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumbenzoat

Sitronsyre

Natriumsitrat

Kinolingult WS fargestoff (E104)

Renset vann

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

3 år

Exelon mikstur, oppløsning skal anvendes innen 1 måned etter at flasken er åpnet.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 C. Må ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses.

Oppbevares stående.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Type III amber glassflaske,kork med barnesikring. Flasken inneholder et rør som sitter fast i en selvregulerende propp. 50 ml eller 120 ml flaske. Miksturen er pakket sammen med en oral doseringssprøyte i et plastrør.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Den forskrevne dosen mikstur bør måles opp ved hjelp av den vedlagte doseringssprøyten.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/066/013

EU/1/98/066/018

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 12 mai 1998

Dato for siste fornyelse: 12 mai 2008

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

1. LEGEMIDLETS NAVN

Exelon 4,6 mg/24 timer depotplaster

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert depotplaster frigir 4,6 mg rivastigmin pr. 24 timer. Hvert depotplaster på 5 cm2 inneholder 9 mg rivastigmin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Depotplaster

Hvert depotplaster er et tynt, matriksdepotplaster som består av tre lag. Yttersiden på det bakerste laget er beige og er merket med ”Exelon”, ”4.6 mg/24 h” og ”AMCX”.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Symptomatisk behandling av Alzheimers demens av mild til moderat alvorlig grad.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør initieres og overvåkes av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av Alzheimers demens. Diagnosen bør stilles i henhold til de gjeldende retningslinjer. I likhet med enhver behandling som igangsettes hos pasienter med demens, bør behandling med rivastigmin kun igangsettes dersom en omsorgsperson som regelmessig kan administrere og monitorere behandlingen er tilgjengelig.

Dosering

Depotplastre

Rivastigmin frigivelse in

 

vivo pr. 24 timer

Exelon 4,6 mg/24 timer

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 timer

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 timer

13,3 mg

Initialdose

Behandlingen innledes med 4,6 mg/24 timer.

Vedlikeholdsdose

Dersom dosen 4,6 mg/24 timer tolereres godt ifølge behandlende lege etter minimum fire ukers behandling, kan denne dosen økes til 9,5 mg/24 timer, som er den anbefalte daglige effektive dosen. Denne dosen bør opprettholdes så lenge pasienten fortsetter å vise terapeutisk effekt.

Opptrapping av dose

9,5 mg/24 timer er anbefalt daglig effektiv dose, som bør benyttes så lenge pasienten fortsetter å vise terapeutisk effekt. Dersom denne dosen tolereres godt, og kun etter minimun 6 måneders behandling med 9,5 mg/24 timers plaster, kan behandlende lege vurdere å øke dosen til 13,3 mg/24 timer hos pasienter som har vist betydelig kognitiv forverring (f.eks. reduksjon i MMSE) og/eller funksjonell nedgang (basert på legens vurdering) ved anbefalt daglig effektiv dose på 9,5 mg/24 timer (se pkt. 5.1).

Den kliniske fordelen av rivastigmin bør jevnlig revurderes. Seponering bør også vurderes når bevis for en terapeutisk effekt ved optimal dose ikke lenger er tilstede.

Dersom det oppstår gastrointestinale bivirkninger bør behandlingen avbrytes midlertidig til disse bivirkningene forsvinner. Behandlingen med depotplaster kan gjenopptas med samme dose dersom behandlingsavbruddet ikke er lengre enn tre dager. Ellers bør behandlingen gjenopptas med

4,6 mg/24 timer.

Bytte fra kapsler eller mikstur til depotplastre

Pasienter som får Exelon kapsler eller mikstur kan bytte til Exelon plastre på følgende måte, basert på sammenlignbar eksponering for oral og transdermal rivastigmin (se pkt. 5.2):

En pasient som står på en dose på 3 mg/dag oral rivastigmin kan bytte til 4,6 mg/24 timer depotplastre.

En pasient som står på en dose på 6 mg/dag oral rivastigmin kan bytte til 4,6 mg/24 timer depotplastre.

En pasient som står på en stabil og godt tolerert dose på 9 mg/dag oral rivastigmin kan bytte til 9,5 mg/24 timer depotplastre. Dersom den orale dosen på 9 mg/dag ikke har vært stabil og godt tolerert anbefales et bytte til 4,6 mg/24 timer depotplastre.

En pasient som står på en dose på 12 mg/dag oral rivastigmin kan bytte til 9,5 mg/24 timer depotplastre.

Etter bytte til 4,6 mg/24 timer depotplastre, og forutsatt at disse tolereres godt etter minimun fire ukers behandling, bør dosen på 4,6 mg/24 timer økes til 9,5 mg/24 timer, som er anbefalt effektiv dose.

Det anbefales å påføre det første depotplasteret dagen etter siste orale dose.

Spesielle populasjoner

Pediatrisk populasjon: Det er ikke relevant å bruke Exelon i den pediatriske populasjonen for behandling av Alzheimers sykdom.

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg: Spesiell forsiktighet bør utvises ved titrering over anbefalt effektiv dose på 9,5 mg/24 timer hos pasienter med kroppsvekt under 50 kg (se

pkt. 4.4). Disse kan oppleve flere bivirkninger og kan ha større sannsynlighet for å seponere på grunn av bivirkninger.

Nedsatt leverfunksjon: På grunn av økt biotilgjengelighet ved lett og moderat nedsatt leverfunksjon, observert ved orale formuleringer, bør imidlertid anbefalinger vedrørende titrering i henhold til individuell toleranse følges nøye. Pasienter med klinisk signifikant nedsatt leverfunksjon kan få flere doseavhengige bivirkninger. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon har ikke blitt studert. Særlig varsomhet bør utvises ved titrering hos disse pasientene (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2).

Administrasjonsmåte

Depotplastrene bør påføres én gang daglig på ren, tørr, hårløs, intakt og frisk hud øverst eller nederst på ryggen, på overarmen eller brystkassen på et område hvor stramme klær ikke vil gni av plasteret. Det er observert redusert biotilgjengelighet av rivastigmin ved påføring av depotplasteret på låret eller abdomen. Det anbefales derfor ikke å påføre depotplasteret på disse områdene.

Depotplasteret bør ikke påføres rød, irritert eller skadet hud. For å minimere den potensielle risikoen for hudirritasjoner bør en unngå gjentatt påføring på nøyaktig samme hudområde før det har gått 14 dager.

Pasienter og omsorgspersoner bør instrueres i viktige administrasjonsinstruksjoner:

Plasteret fra dagen før må hver dag fjernes før påføring av av et nytt (se pkt. 4.9).

Plasteret bør erstattes av et nytt etter 24 timer. Kun ett plaster skal benyttes om gangen (se pkt. 4.9).

Plasteret bør presses hardt ned med håndflaten i minst 30 sekunder til kantene er godt festet.

Dersom plasteret faller av bør et nytt plaster påføres for resten av dagen, deretter bør det erstattes til samme tid som vanlig neste dag.

Plasteret kan brukes i forbindelse med hverdagssituasjoner som bading og i varmt vær.

Plasteret bør ikke utsettes for ytre varmekilder (f.eks. overdreven soling, badstue, solarium) over lengre perioder.

Plasteret skal ikke klippes i biter.

4.3 Kontraindikasjoner

Bruk av dette legemidlet er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet rivastigmin, overfor andre karbamatderivater eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Tidligere tilfeller av reaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av plaster med rivastigmin som kan tyde på allergisk kontaktdermatitt (se pkt. 4.4).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger øker vanligvis med høyere doser, spesielt ved doseendringer. Hvis behandlingen avbrytes lengre enn tre dager, bør behandling gjenopptas med 4,6 mg/24 timer.

Feilbruk av legemidlet og feildosering som fører til overdose

Feilbruk av legemidlet og feildosering med Exelon depotplaster har ført til alvorlige bivirkninger; noen tilfeller har krevd sykehusinnleggelse, og i sjeldne tilfeller ført til død (se pkt. 4.9). De fleste tilfellene av feilbruk av legemidlet og doseringsfeil har oppstått fordi det gamle plasteret ikke har blitt fjernet når et nytt er satt på og bruk av flere plastre samtidig. Pasienter og omsorgspersoner må instrueres i viktige administrasjonsinstruksjoner for Exelon depotplaster (se pkt. 4.2).

Gastrointestinale sykdommer

Gastrointestinale forstyrrelser som kvalme, oppkast og diaré er doserelaterte, og kan oppstå ved behandlingsstart og/eller ved doseøkning (se pkt. 4.8). Disse bivirkningene er mer vanlig hos kvinner. Pasienter med tegn eller symptomer på dehydrering etter lang tids oppkast eller diaré kan håndteres med intravenøse væsker og dosereduksjon eller seponering dersom det blir oppdaget og behandlet øyeblikkelig. Dehydrering kan føre til alvorlige utfall.

Vekttap

Pasienter med Alzheimers sykdom kan gå ned i vekt når de tar kolinesterasehemmere, inkl. rivastigmin. Pasientens vekt bør overvåkes ved behandling med Exelon depotplastre.

Bradykardi

Rivastigmin kan forårsake bradykardi som utgjør en risikofaktor for forekomst av torsade de pointes, hovedsakelig hos pasienter med risikofaktorer. Det anbefales å utvise forsiktighet hos pasienter med høyere risiko for å utvikle torsade de pointes; for eksempel de som har ukompensert hjertesvikt, nylig gjennomgått hjerteinfarkt, bradyarytmier, er predisponert for hypokalemi eller hypomagnesemi, eller samtidig bruker legemidler som er kjent for å indusere QT-forlengelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og 4.8).

Andre bivirkninger

Forsiktighet må utvises ved forskrivning av Exelon depotplastre:

til pasienter med ”sick sinussyndrom” eller ledningsforstyrrelser (sinoatrielt blokk, atrioventrikulært blokk) (se pkt. 4.8);

til pasienter med aktivt magesår eller duodenalsår eller pasienter som er predisponerte for disse symptomene fordi rivastigmin kan forårsake økt magesyresekresjon (se pkt. 4.8);

til pasienter som er predisponerte for urinveisobstruksjon og krampeanfall fordi kolinomimetika kan indusere eller forverre disse sykdommene;

til pasienter som tidligere har hatt astma eller obstruktive lungesykdommer.

Hudreaksjoner på administrasjonsstedet

Hudreaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av rivastigminplaster kan oppstå og er vanligvis milde til moderate. Pasienter og omsorgspersoner bør instrueres i samsvar med dette.

Disse reaksjonene er ikke en indikasjon på sensibilisering i seg selv. Bruk av rivastigminplaster kan allikevel føre til allergisk kontaktdermatitt.

Allergisk kontaktdermatitt bør mistenkes dersom reaksjoner på administrasjonsstedet sprer seg utover størrelsen til plasteret, dersom det er tegn på en mer intens, lokal reaksjon (f.eks. økt erytem, ødem, papler, blemmer) og dersom symptomene ikke blir signifikant bedre i løpet av 48 timer etter at plasteret er fjernet. I disse tilfellene skal behandling seponeres (se pkt. 4.3).

Pasienter som utvikler reaksjoner på administrasjonsstedet som kan være allergisk kontaktdermatitt pga. rivastigminplasteret og som fremdeles trenger behandling med rivastigmin kan byttes over til oral behandling etter en negativ allergitest og under tett medisinsk oppfølging. Det er mulig at enkelte pasienter som er sensible for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplaster ikke kan ta rivastigmin i noen form.

Etter markedsføring har det vært sjeldne rapporter om pasienter som har opplevd allergisk dermatitt (disseminert) ved rivastigminbehandling uansett administrasjonsvei (oral, transdermal). I disse tilfellene skal behandling seponeres (se pkt. 4.3).

Andre advarsler og forsiktighetsregler

Rivastigmin kan forverre eller indusere ekstrapyramidale symptomer.

Kontakt med øynene skal unngås etter håndtering av Exelon depotplastre (se pkt. 5.3). Hendene bør vaskes med såpe og vann etter fjerning av plasteret. Ved kontakt med øynene eller dersom øynene blir røde etter håndtering av plasteret, skyll umiddelbart med rikelig vann og søk medisinske råd dersom symptomene ikke opphører.

Spesielle populasjoner

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg kan få flere bivirkninger og kan ha høyere sannsynlighet for å avslutte behandlingen på grunn av bivirkninger (se pkt. 4.2).Titrer forsiktig og monitorer disse pasientene for bivirkninger (f.eks. overdreven kvalme eller oppkast) og vurder å redusere vedlikeholdsdosen til 4,6 mg/24 timer depotplaster dersom slike bivirkninger utvikles.

Nedsatt leverfunksjon: Pasienter med klinisk signifikant nedsatt leverfunksjon kan få flere bivirkninger. Doseringsanbefalinger for titrering i henhold til individuell toleranse må følges nøye. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt. Særlig varsomhet bør utøves ved titrering hos disse pasientene (se pkt. 4.2 og 5.2).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen spesifikke interaksjonsstudier er blitt utført med Exelon depotplastre.

Fordi den er en kolinesterasehemmer, kan rivastigmin forsterke effekten av succinylkolin-type muskelrelakserende preparater under anestesi. Forsiktighet anbefales ved valg av anestetika. Mulig dosejustering eller midlertidig opphold i behandlingen kan vurderes dersom det er nødvendig.

Som følge av dets farmakodynamiske egenskaper og mulige additive effekter, bør ikke rivastigmin gis samtidig med andre kolinomimetika. Rivastigmin kan interferere med aktiviteten til antikolinerge preparater (f.eks. oksybutynin, tolterodin).

Additive effekter som fører til bradykardi (som kan resultere i synkope) har vært rapportert ved samtidig bruk av ulike betablokkere (inkludert atenolol) og rivastigmin. Kardiovaskulære betablokkere forventes å være assosiert med størst risiko, men det har også vært rapporter hos pasienter som brukte andre betablokkere. Derfor bør forsiktighet utvises når rivastigmin kombineres med betablokkere og også andre bradykardi-legemidler (f.eks. klasse III antiarytmika, kalsiumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Siden bradykardi er en risikofaktor for utvikling av torsades de pointes, bør kombinasjon av rivastigmin med legemidler som kan indusere torsades de pointes, slik som antipsykotika f.eks. noen fenotiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin og moksifloksacin administreres med forsiktighet og klinisk overvåking (EKG) kan også være nødvendig.

Ingen farmakokinetiske interaksjoner er sett mellom oral rivastigmin og digoksin, warfarin, diazepam eller fluoksetin i studier med friske frivillige. Økningen i protrombintid som forårsakes av warfarin, påvirkes ikke av oral rivastigmin. Ingen uønskede effekter på hjertets ledningsevne ble observert ved samtidig bruk av digoksin og oral rivastigmin.

Samtidig administrering av rivastigmin og vanlig forskrevne legemidler, f.eks. antacida, antiemetika, antidiabetika, sentralt virkende antihypertensiva, kalsiumantagonister, inotrope substanser, anginapreparater, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, østrogener, analgetika, benzodiazepiner og antihistaminer ble ikke assosiert med noen endring i kinetikken til rivastigmin eller en økt risiko for klinisk relevante bivirkninger.

I henhold til dens metabolisme, er det lite sannsynlig at metabolske interaksjoner med andre legemidler vil forekomme, selv om rivastigmin kan hemme den butyrylkolinesterasemedierte metabolismen av andre substanser.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Rivastigmin og/eller metabolitter går over i placenta hos drektige dyr. Det er ikke kjent om dette forekommer hos mennesker. Det foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Det ble observert en forlenget drektighetsperiode i peri- og postnatale studier hos rotter. Rivastigmin skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.

Amming

Rivastigmin utskilles i melk hos dyr. Det er ikke kjent om rivastigmin utskilles i melk hos mennesker. Kvinner som får rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

Det er ikke registrert bivirkninger av rivastigmin på fertilitet eller reproduksjonsevne hos rotter (se pkt. 5.3). Det er ikke kjent om rivastigmin har effekt på fertilitet hos mennesker.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Alzheimers sykdom kan gradvis svekke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Videre kan rivastigmin medføre synkope eller delirium. Som en konsekvens har Rivastigmin liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Hos pasienter med demens som bruker rivastigmin, bør derfor evnen til å kjøre eller betjene kompliserte maskiner vurderes regelmessig av den behandlende lege.

4.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Hudreaksjoner på administrasjonsstedet (vanligvis mildt til moderat erytem på administrasjonsstedet), er de vanligste bivirkningene observert med bruk av Exelon depotplaster. De nest vanligste bivirkningene er gastrointestinale av opprinnelse, inkludert kvalme og oppkast.

Bivirkningene i tabell 1 er angitt i følge MedDRA organklassesystem og etter frekvens. Følgende frekvensinndeling er brukt: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Tabell over bivirkninger

Tabell 1 viser bivirkningene som ble rapportert hos 1670 pasienter med Alzheimers demens behandlet i randomiserte, dobbelt-blinde, placebo- og aktivkontrollerte kliniske studier med Exelon depotplastre over en periode på 24-48 uker og fra data etter markedsføring.

Tabell 1

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Vanlige

Urinveisinfeksjon

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Vanlige

Anoreksi, nedsatt appetitt

Mindre vanlige

Dehydrering

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige

Angst, depresjon, delirium, agitasjon

Mindre vanlige

Aggresjon

Ikke kjent

Hallusinasjoner, rastløshet, mareritt

Nevrologiske sykdommer

 

Vanlige

Hodepine, syncope, svimmelhet

Mindre vanlige

Psykomotorisk hyperaktivitet

Svært sjeldne

Ekstrapyramidale symptomer

Ikke kjent

Forverring av Parkinsons sykdom, krampeanfall, tremor, somnolens

Hjertesykdommer

 

Mindre vanlige

Bradykardi

Ikke kjent

Atrioventrikulært blokk, atrieflimmer, takykardi, sick sinus syndrom

Karsykdommer

 

Ikke kjent

Hypertensjon

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige

Kvalme, oppkast, diaré, dyspepsi, abdominal smerte

Mindre vanlige

Magesår

Ikke kjent

Pankreatitt

Sykdommer i lever og galleveier

Ikke kjent

Hepatitt, økte leverenzymer

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige

Utslett

Ikke kjent

Kløe, utslett, erytem, urtikaria, blemmer, allergisk dermatitt

 

(disseminert)

Sykdommer i nyre og urinveier

Vanlige

Urininkontinens

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Vanlige

Reaksjoner på administrasjonsstedet (f.eks. erytem*, kløe*, ødem*,

 

dermatitt, irritasjon på administrasjonsstedet), asteniske symptomer

 

(f.eks. tretthet, asteni), pyreksi, vektreduksjon

Sjeldne

Fall

*I en 24-ukers kontrollert studie hos japanske pasienter ble erytem på applikasjonsstedet, ødem på applikasjonsstedet og kløe på applikasjonsstedet rapportert som svært vanlig.

Beskrivelse av utvalgt bivirkninger

Når det ble gitt høyere doser enn 13,3 mg/24 timer i ovennevnte placebokontrollerte studier ble søvnløshet og hjertesvikt observert hyppigere enn med 13,3 mg/24 timer eller placebo, noe som tyder på at bivirkningene er doseavhengige. Disse bivirkningene forekom imidlertid ikke hyppigere med Exelon 13,3 mg/24 timer depotplastre enn med placebo.

Følgende bivirkninger har kun blitt observert med Exelon kapsler og mikstur, og ikke i kliniske studier med Exelon depotplastre: sykdomsfølelse, forvirring, økt svette (vanlige); magesår, angina pectoris (sjeldne); gastrointestinal blødning (svært sjeldene); og enkelte tilfeller av kraftig oppkast assosiert med øsofagusruptur (ikke kjent).

Hudirritasjon

I kontrollerte dobbeltblinde kliniske studier, var reaksjoner på applikasjonsstedet for det meste milde til moderate i alvorlighetsgrad. Forekomsten av hudreaksjoner på applikasjonsstedet som førte til seponering var ≤ 2,3 % hos pasienter behandlet med Exelon depotplaster. Forekomsten av hudreaksjoner på applikasjonsstedet som førte til seponering var høyere hos den asiatiske befolkningen med 4,9 % og 8,4 % hos henholdsvis den kinesiske og japanske befolkningen.

I to 24-ukers dobbeltblinde, placebo-kontrollerte kliniske studier, ble hudreaksjoner målt ved hvert besøk ved hjelp av en hudirritasjonskarakterskala. Hudirritasjonene, som ble observert hos pasienter behandlet med Exelon depotplaster, var som oftest svake eller milde i alvorlighetsgrad. I disse studiene ble de vurdert som alvorlig hos ≤ 2,2 % av pasientene og hos ≤ 3,7 % i en japansk studie hvor pasientene ble behandlet med Exelon depotplaster.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Symptomer

De fleste tilfeller av overdosering med oral rivastigmin har ikke vært assosiert med kliniske tegn eller symptomer, og nesten alle disse pasientene fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timer etter overdosen.

Ved moderate forgiftninger har kolinerg toksisitet blitt rapportert med muskarinerge symptomer som er observert med moderate forgiftninger som miose, rødme, fordøyelsesbesvær inkludert magesmerter, kvalme, oppkast og diaré, bradykardi, bronkospasme og økt bronkial sekret, hyperhidrose, ufrivillig vannlating og/eller avføring, tåreflod, hypotensjon og hypersekresjon av spytt.

Ved mer alvorlige tilfeller kan nikotinerge effekter utvikles, som for eksempel muskelsvakhet, fascikulasjoner, krampeanfall og respirasjonsstans med mulig dødelig utfall.

I tillegg har det etter markedsføring vært observert tilfeller av svimmelhet, tremor, hodepine, søvnighet, forvirring, hypertensjon, hallusinasjoner og sykdomsfølelse. Overdosering med Exelon depotplaster på grunn av feilbruk/doseringsfeil (påsetting av flere plastre samtidig) har blitt rapportert etter markedsføring og sjeldent i kliniske studier.

Håndtering

Siden rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 3,4 timer og varigheten av acetylkolinesterasehemmingen er ca. 9 timer, anbefales det at alle Exelon depotplastre fjernes umiddelbart, og ingen nye depotplastre påføres de nærmeste 24 timer ved asymptomatiske overdoser. Ved overdosering med kraftig kvalme og oppkast bør antiemetika vurderes. Symptomatisk behandling av eventuelle andre bivirkninger bør gis hvis nødvendig.

Ved massiv overdosering kan atropin brukes. En initial dose på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat anbefales. De påfølgende doser bør baseres på klinisk respons. Bruk av skopolamin som antidot anbefales ikke.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoanaleptika, antikolinesteraser, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehemmer av karbamattypen. Det antas at rivastigmin letter kolinerg neurotransmisjon ved å forsinke nedbrytningen av acetylkolin som frigjøres fra funksjonelt intakte kolinerge neuroner. På denne måten kan rivastigmin bedre kolinergmedierte kognitive defekter ved demens assosiert med Alzheimers sykdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved å danne et kovalent bundet kompleks som midlertidig inaktiverer enzymene. Hos unge, friske menn vil en peroral dose på 3 mg minske aktiviteten av acetylkolinesterase (AChE) i cerebrospinalvæsken med ca. 40% innen de første 1,5 timer etter inntak. Enzymaktiviteten når utgangsnivået ca. 9 timer etter maksimal inhibitorisk effekt. Hos pasienter med Alzheimers sykdom var hemmingen av AChE i cerebrospinalvæsken med oral rivastigmin doseavhengig opp til 6 mg gitt to ganger daglig. Dette er den høyeste undersøkte dosen. Hemming av butyrylkolinesteraseaktiviteten i cerebrospinalvæsken hos 14 pasienter med Alzheimers sykdom som ble behandlet med oral rivastigmin var lik hemmingen av AChE aktiviteten.

Kliniske studier med Alzheimers demens

Effekt av Exelon depotplastre hos pasienter med Alzheimers demens er vist i en 24-ukers dobbelt- blind, placebokontrollert hovedstudie med en åpen forlengelsesfase og i en 48-ukers dobbeltblind komparatorstudie.

24-uker placebokontrollert studie

Pasientene som deltok i den placebokontrollerte studien hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State Examination”) på 10-20. Effekt ble vist ved bruk av uavhengige og domenespesifikke målemetoder, som ble benyttet i regelmessige intervaller i en 24-ukers behandlingsperiode. Disse inkluderte ADAS- Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, et prestasjonsbasert mål for kognisjon), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, en omfattende global vurdering av pasienten utført av den behandlende lege med innspill fra omsorgsperson) og ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, omsorgspersonens vurdering av pasientens evne til å utføre daglige aktiviteter som personlig hygiene, spise, kle på seg selv, husarbeid som f.eks å handle, evnen til å orientere seg i forhold til omgivelsene samt involvering i aktiviteter relatert til personlig økonomi). 24-ukers resultater fra de tre metodene er vist i tabell 2.

Tabell 2

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

depoplastre

kapsler

 

 

9,5 mg/24 timer

12 mg/dag

 

ITT-LOCF-populasjonen

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Gjennomsnittlig baseline SD

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Gjennomsnittlig endring etter

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 uker SD

 

 

 

p-verdi versus placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Gjennomsnittlig score SD

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-verdi versus placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Gjennomsnittlig baseline SD

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Gjennomsnittlig endring etter

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 uker SD

 

 

 

p-verdi versus placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 versus placebo

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

1Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline-verdier som en kovariat. Negativ endring av ADAS-Cog indikerer forbedring. Positiv endring av ADCS-ADL indikerer forbedring.

2Basert på CMH-test (van Elteren-test) med blokkinndeling i henhold til land. ADCS-CGIC score <4 indikerer forbedring.

Resultatene for klinisk relevante respondere fra den 24-ukers placebokontrollerte studien er vist i tabell 3. Klinisk relevant forbedring ble definert a priori som minimum 4-poengs forbedring på ADAS-Cog, ingen forverring på ADCS-CGIC og ingen forverring på ADCS-ADL.

Tabell 3

 

Pasienter med klinisk significant respons (%)

 

 

 

 

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

depoplastre

kapsler

 

 

9,5 mg/24 timer

12 mg/dag

 

ITT-LOCF-populasjonen

N = 251

N = 256

N = 282

Minst 4 poeng forbedring på

17,4

19,0

10,5

ADAS-Cog uten forverring

 

 

 

av ADCS-CGIC og ADCS-

 

 

 

ADL

 

 

 

p-verdi versus placebo

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 versus placebo

 

 

 

Som antydet med compartment-modellering gir Exelon 9,5 mg/24 timer depotplastre lignende eksponering som oppnås med en oral dose på 12 mg/dag.

48-uker aktiv komparatorkontrollert studie

Pasientene som deltok i den aktive komparatorkontrollerte studien hadde en initiell baseline MMSE- score på 10-24. Studien var designet for å sammenligne virkningen av 13,3 mg/24 timer depotplaster med 9,5 mg/24 timer depotplaster under en 48-ukers dobbeltblind behandlingsfase hos pasienter med Alzheimers sykdom som hadde vist en funksjonell og kognitiv nedgang etter en initell 24-48-ukers åpen behandlingsfase med vedlikeholdsdose med 9,5 mg/24 timer depotplaster. Funksjonsnedgang ble vurdert av investigator og kognitiv nedgang ble definert som en reduksjon på >2 poeng av MSSE- score fra forrige besøk eller en reduksjon på >3 poeng fra baseline. Effekt ble fastslått ved bruk av ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, et prestasjonsbasert mål for kognisjon) og ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) som vurderer instrumentale aktiviteter som inkluderer økonomisk forsørging, tilberedning av måltider, handling, evne til å orientere seg i omgivelsene, selvstendighet. Resultatene for 48-uker fra de to evalueringsverktøyene er oppsummert i tabell 4.

Tabell 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Populasjon/Besøk

 

N = 265

N = 271

 

 

10 cm2

 

 

n

Gjenno

n

Gjenn

DLS

95 % KI

p-verdi

 

 

 

msnitt

 

omsnit

M

 

 

 

 

 

 

 

t

 

 

 

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Baseline

34,4

34,9

 

 

 

DB-uke 48

Verdi

38,5

39,7

 

 

 

 

Endring

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Baseline

27,5

25,8

 

 

 

Uke 48

Verdi

23,1

19,6

 

 

 

 

Endring

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

KI – konfidensintervall.

DLSM – forskjell i minste kvadratgjennomsnitt. LOCF – ”Last Observation Carried Forward”.

ADAS-cog score: En negativ forskjell i DLSM indikerer en større forbedring med Exelon 15 cm2 sammenlignet med Exelon 10 cm2.

ADCS-IADL score: En positiv forskjell i DLSM indikerer en større forbedring med Exelon 15 cm2 as compared to Exelon 10 cm2.

N er antall pasienter med en vurdering ved baseline (siste evaluering i den initelle åpne fasen) og med minst 1 evaluering etter baseline (for LOCF).

DLSM, 95% KI, og p-verdi er basert på en ANCOVA (analyse av kovarians) modell tilpasset for land og baseline ADAS-cog score.

* p<0,05

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Exelon i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av Alzheimers demens (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Rivastigmin absorberes langsomt fra Exelon depotplastre. Etter første dose observeres målbar konsentrasjon etter en forsinkelsesperiode på 0,5-1 time. Cmaks oppnås etter 10-16 timer. Deretter reduseres plasmakonsentrasjonen langsomt i løpet av den resterende tiden av de 24 timene depotplasteret sitter på. Ved gjentatt dosering (slik som ved steady state) reduseres plasmakonsentrasjonen initielt langsomt i en periode på gjennomsnittlig ca. 40 minutter etter at det første depotplasteret er erstattet av et nytt, til absorpsjonen av det nylig påførte depotplasteret blir raskere enn eliminasjonen, og plasmanivået begynner å øke til det når en ny topp etter ca. 8 timer. Ved steady state er minimumsnivå ca. 50% av maksimalt nivå, i motsetning til ved oral administrering der konsentrasjonen reduseres til tilærmet null mellom dosene. Eksponeringen for rivastigmin (Cmaks og AUC) økte overproporsjonalt med en faktor på 2,6 og 4,9 ved doseøkning fra henholdsvis

4,6 mg/24 timer til 9,5 mg/24 timer og til 13,3 mg/24 timer. Økningen var likevel mindre uttalt enn med oral rivastigmin. Fluktueringsindeksen (FI), et mål på relativ forskjell mellom maksimal- og minimumskonsentrasjon ((Cmaks-Cmin)/Cavg) var 0,58 for Exelon 4,6 mg/24 timer depotplastre, 0,77 for Exelon 9,5 mg/24 timer depotplastre og 0,72 for Exelon 13,3 mg/24 timer depotplastere, noe som viser at det er mye mindre svingninger mellom minimums- og maksimalkonsentrasjon enn for den orale formuleringen (FI = 3,96 (6 mg/dag) og 4,15 (12 mg/dag)).

Dosen rivastigmin som frigis fra depotplasteret i løpet av 24 timer (mg/24 timer) kan ikke sammenlignes direkte med mengden (mg) rivastigmin i en kapsel med hensyn til plasmakonsentrasjonen som oppstår i løpet av 24 timer.

Den interindividuelle variasjonen i rivastigmins farmakokinetiske parametre etter en enkeltdose

(normalisert til dose/kg kroppsvekt) var 43% (Cmaks) og 49% (AUC0-24h) med transdermal administrering versus henholdsvis 74% og 103% med oral formulering. I en steady state-studie

Alzheimers demens var variasjonen mellom pasientene høyst 45% (Cmaks) og 43% (AUC0-24h) etter bruk av depotplaster, og henholdsvis 71% og 73% etter administrering av oral formulering.

Det ble observert en forbindelse mellom eksponering for virkestoff og kroppsvekt ved steady-state (rivastigmin og metabolitten NAP226-90) hos pasienter med Alzheimers demens. Sammenlignet med pasienter med en kroppsvekt på 65 kg ville konsentrasjonen av rivastigmin ved steady-state vært tilnærmet doblet hos en pasient med kroppsvekt på 35 kg. Hos en pasient med kroppsvekt på 100 kg ville konsentrasjonen vært tilnærmet halvert. På grunn av at kroppsvekt påvirker eksponeringen for virkestoffet bør pasienter med svært lav kroppsvekt overvåkes spesielt nøye ved opptitrering (se

pkt. 4.4).

Eksponeringen (AUC) for rivastigmin (og metabolitten NAP226-90) var høyest når depotplasteret ble festet øverst på ryggen, på brystkassen eller overarmen, og ca. 20-30% lavere når det ble festet på abdomen eller låret.

Med unntak av at plasmanivået var høyere andre dag enn første dag ved behandling med depotplaster var det ingen relevant akkumulering av rivastigmin eller metabolitten NAP226-90 i plasma hos pasienter med Alzheimers sykdom.

Distribusjon

Rivastigmin er svakt bundet til plasmaproteiner (ca. 40%). Legemidlet passerer lett blod- hjernebarrieren og har et tilsynelatende distribusjonsvolum i området 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformasjon

Rivastigmin har en rask og uttalt metabolisme med en tilsynelatende plasmahalveringstid på ca. 3,4 timer etter at depotplasteret er fjernet. Eliminasjonen var hastighetsbegrenset mht. absorpsjon

(flip-flop-kinetikk), noe som forklarer at det er lengre t½, med depotplaster (3,4 timer) versus oral eller intravenøs administrering (1,4 til 1,7 timer). Metabolismen skjer hovedsakelig via kolinesterasemediert hydrolyse til metabolitten NAP226-90. In vitro hemmer denne metabolitten acetylkolinesterase minimalt (<10%).

Basert på in vitro studier forventes ingen farmakokinetisk interaksjon med legemidler som metaboliseres av følgende cytokrom-isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Dyreforsøk viser at de viktigste cytokrom P450-isoenzymene er minimalt involvert i metabolismen av rivastigmin. Total plasmaclearance av rivastigmin var ca.

130 l/time etter en 0,2 mg intravenøs dose og den falt til 70 l/time etter en 2,7 mg intravenøs dose. Dette samsvarer med den ikke-lineære, overproporsjonale farmakokinetikken til rivastigmin på grunn av metning av eliminasjonen.

Ratio mellom AUCtil metabolitten og opprinnelig substans var ca. 0,7 administrering med depotplaster versus 3,5 etter oral administrering, noe som indikerer at det foregår mindre metabolisme etter dermal behandling sammenlignet med oral behandling. Det dannes mindre NAP226-90 etter påføring av depotplaster, antagelig på grunn av mangel på presystemisk (hepatisk ”first-pass”) metabolisme, i motsetning til ved oral administrering.

Eliminasjon

Spormengder av uendret rivastigmin gjenfinnes i urin; renal utskillelse av metabolitter er hovedeliminasjonsveien etter påføring av depotplaster. Etter administrering av oral 14C-rivastigmin var renal eliminasjon rask og nesten fullstendig (>90%) innen 24 timer. Mindre enn 1% av dosen utskilles i feces.

En populasjonsfarmakokinetisk analyse viste at bruk av nikotin øker oral clearance av rivastigmin med 23 % hos pasienter med Alzheimers sykdom (n=75 røykere og 549 ikke-røykere) etter orale kapseldoser på opp til 12 mg daglig.

Eldre

Alder påvirket ikke eksponeringen for rivastigmin hos pasienter med Alzheimers sykdom som ble behandlet med Exelon depotplastre.

Nedsatt leverfunksjon

Det har ikke blitt gjennomført studier med Exelon depotplastre hos pasienter med nedsatt

leverfunksjon. Etter oral administrering var Cmaks ca. 60% høyere og AUC var mer enn dobbelt så høy for rivastigmin hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon enn hos friske personer.

Etter en enkel oral dose på 3 mg eller 6 mg, var gjennomsnittlig oral clearance av rivastigmin ca. 46-63 % lavere hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon (n = 10, Child-Pugh score 5-12, påvist ved biopsi) enn hos friske personer (n = 10).

Nedsatt nyrefunksjon

Det har ikke blitt gjennomført studier med Exelon depotplastre hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Basert på en befolkninganalyse, viste kreatininclearance ingen klar effekt på steady state konsentrasjoner av rivastigmin eller dens metabolitt. Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2).

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Orale og topikale toksisitetstester ved gjentatt dosering hos mus, rotter, kaniner, hunder og minigriser viste kun effekt forbundet med en unormal høy farmakologisk aktivitet. Det ble ikke observert toksisk effekt på målorganer. Oral og topikal dosering i dyrestudier ble begrenset på grunn av følsomheten av de anvendte dyremodellene.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardsett av in vitro- og in vivo-tester, unntatt i en kromosomaberasjonstest på humane perifere lymfocytter ved en dose som overskred 104 ganger antatt klinisk eksponering. In vivo-mikronukleustesten var negativ. Hovedmetabolitten NAP226-90 viste heller ikke gentoksisk potensial.

Det ble ikke funnet tegn til karsinogenisitet i orale og topikale studier hos mus og i en oral studie hos rotter ved den maksimalt tolererte dosen. Eksponering for rivastigmin og dets metabolitter var tilnærmet den samme som ved human eksponering med høyeste dose rivastigmin kapsler og depotplastre.

Rivastigmin krysser placenta og utskilles i melk hos dyr. Orale studier hos drektige rotter og kaniner ga ingen indikasjoner på teratogent potensiale av rivastigmin. I orale studier med hann- og hunnrotter, ble ingen bivirkninger av rivastigmin på fertilitet eller reproduksjonsevne observert hos hverken foreldregenerasjonen eller deres avkom. Spesifikke dermale studier hos drektige dyr har ikke blitt gjennomført.

Rivastigmin depotplastre var ikke fototoksiske og ble ansett å være ikke-sensibiliserende. I enkelte andre studier på dermal toksisitet ble det observert en mild irriterende effekt på huden til laboratoriedyr, inkl. kontrollene. Dette kan bety at Exelon depotplastre potensielt kan indusere mild erytem hos pasienter.

I en studie med kaniner ble en mild øye-/slimhinneirritasjon observert, potensielt fra rivastigmin. Pasienten/omsorgspersonen skal derfor unngå kontakt med øynene etter håndtering av plasteret (se pkt. 4.4).

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Plasterets bakside:

-polyetylentereftalatfilm, lakkert Legemiddelmatriks:

-alfatokoferol,

-poly(butylmetakrylat, metylmetakrylat),

-akrylkopolymer.

Klebende matriks:

-alfatokoferol,

-silikonolje,

-dimetikon.

Frisettingslag:

-polyesterfilm dekket med fluoropolymer.

6.2 Uforlikeligheter

For å unngå å ødelegge de adhesive egenskapene til depotplasteret bør ikke krem, lotion eller pudder brukes på huden der legemidlet skal påføres.

6.3 Holdbarhet

2 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25°C.

Oppbevar depotplasteret i posen til det skal brukes.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Hver barnesikrede pose er laget av et papir/polyester/alumimium/polyakrylonitril multilaminert materiale. Én pose inneholdet ett depotplaster.

Tilgjengelig i pakninger med 7, 30 eller 42 poser og i multipakninger med 60, 84 eller 90 poser.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Brukte depotplastre skal brettes én gang med den klebrige siden inn, plasseres i den opprinnelige posen og destrueres på en sikker måte, og utilgjengelig for barn. Alle brukte eller ubrukte depotplastre bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav eller returneres til apoteket.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/066/019-022

EU/1/98/066/031-032

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 12 mai 1998

Dato for siste fornyelse: 12 mai 2008

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

1. LEGEMIDLETS NAVN

Exelon 9,5 mg/24 timer depotplaster

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert depotplaster frigir 9,5 mg rivastigmin pr. 24 timer. Hvert depotplaster på 10 cm2 inneholder 18 mg rivastigmin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Depotplaster

Hvert depotplaster er et tynt, matriks depotplaster som består av tre lag. Yttersiden på det bakerste laget er beige og er merket med ”Exelon”, ”9.5 mg/24 h” og ”BHDI”.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Symptomatisk behandling av Alzheimers demens av mild til moderat alvorlig grad.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør initieres og overvåkes av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av Alzheimers demens. Diagnosen bør stilles i henhold til de gjeldende retningslinjer. I likhet med enhver behandling som igangsettes hos pasienter med demens, bør behandling med rivastigmin kun igangsettes dersom en omsorgsperson som regelmessig kan administrere og monitorere behandlingen er tilgjengelig.

Dosering

Depotplastre

Rivastigmin frigivelse in

 

vivo pr. 24 timer

Exelon 4,6 mg/24 timer

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 timer

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 timer

13,3 mg

Initialdose

Behandlingen innledes med 4,6 mg/24 timer.

Vedlikeholdsdose

Dersom dosen 4,6 mg/24 timer tolereres godt ifølge behandlende lege etter minimum fire ukers behandling, kan denne dosen økes til 9,5 mg/24 timer, som er den anbefalte daglige effektive dosen. Denne dosen bør opprettholdes så lenge pasienten fortsetter å vise terapeutisk effekt.

Opptrapping av dose

9,5 mg/24 timer er anbefalt daglig effektiv dose, som bør benyttes så lenge pasienten fortsetter å vise terapeutisk effekt. Dersom denne dosen tolereres godt, og kun etter minimun 6 måneders behandling med 9,5 mg/24 timers plaster, kan behandlende lege vurdere å øke dosen til 13,3 mg/24 timer hos pasienter som har vist betydelig kognitiv forverring (f.eks. reduksjon i MMSE) og/eller funksjonell nedgang (basert på legens vurdering) ved anbefalt daglig effektiv dose på 9,5 mg/24 timer (se pkt. 5.1).

Den kliniske fordelen av rivastigmin bør jevnlig revurderes. Seponering bør også vurderes når bevis for en terapeutisk effekt ved optimal dose ikke lenger er tilstede.

Dersom det oppstår gastrointestinale bivirkninger bør behandlingen avbrytes midlertidig til disse bivirkningene forsvinner. Behandlingen med depotplaster kan gjenopptas med samme dose dersom behandlingsavbruddet ikke er lengre enn tre dager. Ellers bør behandlingen gjenopptas med

4,6 mg/24 timer.

Bytte fra kapsler eller mikstur til depotplastre

Pasienter som får Exelon kapsler eller mikstur kan bytte til Exelon plastre på følgende måte, basert på sammenlignbar eksponering for oral og transdermal rivastigmin (se pkt. 5.2):

En pasient som står på en dose på 3 mg/dag oral rivastigmin kan bytte til 4,6 mg/24 timer depotplastre.

En pasient som står på en dose på 6 mg/dag oral rivastigmin kan bytte til 4,6 mg/24 timer depotplastre.

En pasient som står på en stabil og godt tolerert dose på 9 mg/dag oral rivastigmin kan bytte til 9,5 mg/24 timer depotplastre. Dersom den orale dosen på 9 mg/dag ikke har vært stabil og godt tolerert anbefales et bytte til 4,6 mg/24 timer depotplastre.

En pasient som står på en dose på 12 mg/dag oral rivastigmin kan bytte til 9,5 mg/24 timer depotplastre.

Etter bytte til 4,6 mg/24 timer depotplastre, og forutsatt at disse tolereres godt etter minimun fire ukers behandling, bør dosen på 4,6 mg/24 timer økes til 9,5 mg/24 timer, som er anbefalt effektiv dose.

Det anbefales å påføre det første depotplasteret dagen etter siste orale dose.

Spesielle populasjoner

Pediatrisk populasjon: Det er ikke relevant å bruke Exelon i den pediatriske populasjonen for behandling av Alzheimers sykdom.

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg: Spesiell forsiktighet bør utvises ved titrering over anbefalt effektiv dose på 9,5 mg/24 timer hos pasienter med kroppsvekt under 50 kg (se

pkt. 4.4). Disse kan oppleve flere bivirkninger og kan ha større sannsynlighet for å seponere på grunn av bivirkninger.

Nedsatt leverfunksjon: På grunn av økt biotilgjengelighet ved lett og moderat nedsatt leverfunksjon, observert ved orale formuleringer, bør imidlertid anbefalinger vedrørende titrering i henhold til individuell toleranse følges nøye. Pasienter med klinisk signifikant nedsatt leverfunksjon kan få flere doseavhengige bivirkninger. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon har ikke blitt studert. Særlig varsomhet bør utvises ved titrering hos disse pasientene (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2).

Administrasjonsmåte

Depotplastrene bør påføres én gang daglig på ren, tørr, hårløs, intakt og frisk hud øverst eller nederst på ryggen, på overarmen eller brystkassen på et område hvor stramme klær ikke vil gni av plasteret. Det er observert redusert biotilgjengelighet av rivastigmin ved påføring av depotplasteret på låret eller abdomen. Det anbefales derfor ikke å påføre depotplasteret på disse områdene.

Depotplasteret bør ikke påføres rød, irritert eller skadet hud. For å minimere den potensielle risikoen for hudirritasjoner bør en unngå gjentatt påføring på nøyaktig samme hudområde før det har gått 14 dager.

Pasienter og omsorgspersoner bør instrueres i viktige administrasjonsinstruksjoner:

Plasteret fra dagen før må hver dag fjernes før påføring av av et nytt (se pkt. 4.9).

Plasteret bør erstattes av et nytt etter 24 timer. Kun ett plaster skal benyttes om gangen (se pkt. 4.9).

Plasteret bør presses hardt ned med håndflaten i minst 30 sekunder til kantene er godt festet.

Dersom plasteret faller av bør et nytt plaster påføres for resten av dagen, deretter bør det erstattes til samme tid som vanlig neste dag.

Plasteret kan brukes i forbindelse med hverdagssituasjoner som bading og i varmt vær.

Plasteret bør ikke utsettes for ytre varmekilder (f.eks. overdreven soling, badstue, solarium) over lengre perioder.

Plasteret skal ikke klippes i biter.

4.3 Kontraindikasjoner

Bruk av dette legemidlet er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet rivastigmin, overfor andre karbamatderivater eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Tidligere tilfeller av reaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av plaster med rivastigmin som kan tyde på allergisk kontaktdermatitt (se pkt. 4.4).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger øker vanligvis med høyere doser, spesielt ved doseendringer. Hvis behandlingen avbrytes lengre enn tre dager, bør behandling gjenopptas med 4,6 mg/24 timer.

Feilbruk av legemidlet og feildosering som fører til overdose

Feilbruk av legemidlet og feildosering med Exelon depotplaster har ført til alvorlige bivirkninger; noen tilfeller har krevd sykehusinnleggelse, og i sjeldne tilfeller ført til død (se pkt. 4.9). De fleste tilfellene av feilbruk av legemidlet og doseringsfeil har oppstått fordi det gamle plasteret ikke har blitt fjernet når et nytt er satt på og bruk av flere plastre samtidig. Pasienter og omsorgspersoner må instrueres i viktige administrasjonsinstruksjoner for Exelon depotplaster (se pkt. 4.2).

Gastrointestinale sykdommer

Gastrointestinale forstyrrelser som kvalme, oppkast og diaré er doserelaterte, og kan oppstå ved behandlingsstart og/eller ved doseøkning (se pkt. 4.8). Disse bivirkningene er mer vanlig hos kvinner. Pasienter med tegn eller symptomer på dehydrering etter lang tids oppkast eller diaré kan håndteres med intravenøse væsker og dosereduksjon eller seponering dersom det blir oppdaget og behandlet øyeblikkelig. Dehydrering kan føre til alvorlige utfall.

Vekttap

Pasienter med Alzheimers sykdom kan gå ned i vekt når de tar kolinesterasehemmere, inkl. rivastigmin. Pasientens vekt bør overvåkes ved behandling med Exelon depotplastre.

Bradykardi

Rivastigmin kan forårsake bradykardi som utgjør en risikofaktor for forekomst av torsade de pointes, hovedsakelig hos pasienter med risikofaktorer. Det anbefales å utvise forsiktighet hos pasienter med høyere risiko for å utvikle torsade de pointes; for eksempel de som har ukompensert hjertesvikt, nylig gjennomgått hjerteinfarkt, bradyarytmier, er predisponert for hypokalemi eller hypomagnesemi, eller samtidig bruker legemidler som er kjent for å indusere QT-forlengelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og 4.8).

Andre bivirkninger

Forsiktighet må utvises ved forskrivning av Exelon depotplastre:

til pasienter med ”sick sinussyndrom” eller ledningsforstyrrelser (sinoatrielt blokk, atrioventrikulært blokk) (se pkt. 4.8);

til pasienter med aktivt magesår eller duodenalsår eller pasienter som er predisponerte for disse symptomene fordi rivastigmin kan forårsake økt magesyresekresjon (se pkt. 4.8);

til pasienter som er predisponerte for urinveisobstruksjon og krampeanfall fordi kolinomimetika kan indusere eller forverre disse sykdommene;

til pasienter som tidligere har hatt astma eller obstruktive lungesykdommer.

Hudreaksjoner på administrasjonsstedet

Hudreaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av rivastigminplaster kan oppstå og er vanligvis milde til moderate. Pasienter og omsorgspersoner bør instrueres i samsvar med dette.

Disse reaksjonene er ikke en indikasjon på sensibilisering i seg selv. Bruk av rivastigminplaster kan allikevel føre til allergisk kontaktdermatitt.

Allergisk kontaktdermatitt bør mistenkes dersom reaksjoner på administrasjonsstedet sprer seg utover størrelsen til plasteret, dersom det er tegn på en mer intens, lokal reaksjon (f.eks. økt erytem, ødem, papler, blemmer) og dersom symptomene ikke blir signifikant bedre i løpet av 48 timer etter at plasteret er fjernet. I disse tilfellene skal behandling seponeres (se pkt. 4.3).

Pasienter som utvikler reaksjoner på administrasjonsstedet som kan være allergisk kontaktdermatitt pga. rivastigminplasteret og som fremdeles trenger behandling med rivastigmin kan byttes over til oral behandling etter en negativ allergitest og under tett medisinsk oppfølging. Det er mulig at enkelte pasienter som er sensible for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplaster ikke kan ta rivastigmin i noen form.

Etter markedsføring har det vært sjeldne rapporter om pasienter som har opplevd allergisk dermatitt (disseminert) ved rivastigminbehandling uansett administrasjonsvei (oral, transdermal). I disse tilfellene skal behandling seponeres (se pkt. 4.3).

Andre advarsler og forsiktighetsregler

Rivastigmin kan forverre eller indusere ekstrapyramidale symptomer.

Kontakt med øynene skal unngås etter håndtering av Exelon depotplastre (se pkt. 5.3). Hendene bør vaskes med såpe og vann etter fjerning av plasteret. Ved kontakt med øynene eller dersom øynene blir røde etter håndtering av plasteret, skyll umiddelbart med rikelig vann og søk medisinske råd dersom symptomene ikke opphører.

Spesielle populasjoner

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg kan få flere bivirkninger og kan ha høyere sannsynlighet for å avslutte behandlingen på grunn av bivirkninger (se pkt. 4.2).Titrer forsiktig og monitorer disse pasientene for bivirkninger (f.eks. overdreven kvalme eller oppkast) og vurder å redusere vedlikeholdsdosen til 4,6 mg/24 timer depotplaster dersom slike bivirkninger utvikles.

Nedsatt leverfunksjon: Pasienter med klinisk signifikant nedsatt leverfunksjon kan få flere bivirkninger. Doseringsanbefalinger for titrering i henhold til individuell toleranse må følges nøye. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt. Særlig varsomhet bør utøves ved titrering hos disse pasientene (se pkt. 4.2 og 5.2).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen spesifikke interaksjonsstudier er blitt utført med Exelon depotplastre.

Fordi den er en kolinesterasehemmer, kan rivastigmin forsterke effekten av succinylkolin-type muskelrelakserende preparater under anestesi. Forsiktighet anbefales ved valg av anestetika. Mulig dosejustering eller midlertidig opphold i behandlingen kan vurderes dersom det er nødvendig.

Som følge av dets farmakodynamiske egenskaper og mulige additive effekter, bør ikke rivastigmin gis samtidig med andre kolinomimetika. Rivastigmin kan interferere med aktiviteten til antikolinerge preparater (f.eks. oksybutynin, tolterodin).

Additive effekter som fører til bradykardi (som kan resultere i synkope) har vært rapportert ved samtidig bruk av ulike betablokkere (inkludert atenolol) og rivastigmin. Kardiovaskulære betablokkere forventes å være assosiert med størst risiko, men det har også vært rapporter hos pasienter som brukte andre betablokkere. Derfor bør forsiktighet utvises når rivastigmin kombineres med betablokkere og også andre bradykardi-legemidler (f.eks. klasse III antiarytmika, kalsiumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Siden bradykardi er en risikofaktor for utvikling av torsades de pointes, bør kombinasjon av rivastigmin med legemidler som kan indusere torsades de pointes, slik som antipsykotika f.eks. noen fenotiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin og moksifloksacin administreres med forsiktighet og klinisk overvåking (EKG) kan også være nødvendig.

Ingen farmakokinetiske interaksjoner er sett mellom oral rivastigmin og digoksin, warfarin, diazepam eller fluoksetin i studier med friske frivillige. Økningen i protrombintid som forårsakes av warfarin, påvirkes ikke av oral rivastigmin. Ingen uønskede effekter på hjertets ledningsevne ble observert ved samtidig bruk av digoksin og oral rivastigmin.

Samtidig administrering av rivastigmin og vanlig forskrevne legemidler, f.eks. antacida, antiemetika, antidiabetika, sentralt virkende antihypertensiva, kalsiumantagonister, inotrope substanser, anginapreparater, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, østrogener, analgetika, benzodiazepiner og antihistaminer ble ikke assosiert med noen endring i kinetikken til rivastigmin eller en økt risiko for klinisk relevante bivirkninger.

I henhold til dens metabolisme, er det lite sannsynlig at metabolske interaksjoner med andre legemidler vil forekomme, selv om rivastigmin kan hemme den butyrylkolinesterasemedierte metabolismen av andre substanser.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Rivastigmin og/eller metabolitter går over i placenta hos drektige dyr. Det er ikke kjent om dette forekommer hos mennesker. Det foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Det ble observert en forlenget drektighetsperiode i peri- og postnatale studier hos rotter. Rivastigmin skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.

Amming

Rivastigmin utskilles i melk hos dyr. Det er ikke kjent om rivastigmin utskilles i melk hos mennesker. Kvinner som får rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

Det er ikke registrert bivirkninger av rivastigmin på fertilitet eller reproduksjonsevne hos rotter (se pkt. 5.3). Det er ikke kjent om rivastigmin har effekt på fertilitet hos mennesker.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Alzheimers sykdom kan gradvis svekke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Videre kan rivastigmin medføre synkope eller delirium. Som en konsekvens har Rivastigmin liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Hos pasienter med demens som bruker rivastigmin, bør derfor evnen til å kjøre eller betjene kompliserte maskiner vurderes regelmessig av den behandlende lege.

4.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Hudreaksjoner på administrasjonsstedet (vanligvis mildt til moderat erytem på administrasjonsstedet), er de vanligste bivirkningene observert med bruk av Exelon depotplaster. De nest vanligste bivirkningene er gastrointestinale av opprinnelse, inkludert kvalme og oppkast.

Bivirkningene i tabell 1 er angitt i følge MedDRA organklassesystem og etter frekvens. Følgende frekvensinndeling er brukt: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Tabell over bivirkninger

Tabell 1 viser bivirkningene som ble rapportert hos 1670 pasienter med Alzheimers demens behandlet i randomiserte, dobbelt-blinde, placebo- og aktivkontrollerte kliniske studier med Exelon depotplastre over en periode på 24-48 uker og fra data etter markedsføring.

Tabell 1

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Vanlige

Urinveisinfeksjon

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Vanlige

Anoreksi, nedsatt appetitt

Mindre vanlige

Dehydrering

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige

Angst, depresjon, delirium, agitasjon

Mindre vanlige

Aggresjon

Ikke kjent

Hallusinasjoner, rastløshet, mareritt

Nevrologiske sykdommer

 

Vanlige

Hodepine, syncope, svimmelhet

Mindre vanlige

Psykomotorisk hyperaktivitet

Svært sjeldne

Ekstrapyramidale symptomer

Ikke kjent

Forverring av Parkinsons sykdom, krampeanfall, tremor, somnolens

Hjertesykdommer

 

Mindre vanlige

Bradykardi

Ikke kjent

Atrioventrikulært blokk, atrieflimmer, takykardi, sick sinus syndrom

Karsykdommer

 

Ikke kjent

Hypertensjon

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige

Kvalme, oppkast, diaré, dyspepsi, abdominal smerte

Mindre vanlige

Magesår

Ikke kjent

Pankreatitt

Sykdommer i lever og galleveier

Ikke kjent

Hepatitt, økte leverenzymer

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige

Utslett

Ikke kjent

Kløe, utslett, erytem, urtikaria, blemmer, allergisk dermatitt

 

(disseminert)

Sykdommer i nyre og urinveier

Vanlige

Urininkontinens

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Vanlige

Reaksjoner på administrasjonsstedet (f.eks. erytem*, kløe*, ødem*,

 

dermatitt, irritasjon på administrasjonsstedet), asteniske symptomer

 

(f.eks. tretthet, asteni), pyreksi, vektreduksjon

Sjeldne

Fall

*I en 24-ukers kontrollert studie hos japanske pasienter ble erytem på applikasjonsstedet, ødem på applikasjonsstedet og kløe på applikasjonsstedet rapportert som svært vanlig.

Beskrivelse av utvalgt bivirkninger

Når det ble gitt høyere doser enn 13,3 mg/24 timer i ovennevnte placebokontrollerte studier ble søvnløshet og hjertesvikt observert hyppigere enn med 13,3 mg/24 timer eller placebo, noe som tyder på at bivirkningene er doseavhengige. Disse bivirkningene forekom imidlertid ikke hyppigere med Exelon 13,3 mg/24 timer depotplastre enn med placebo.

Følgende bivirkninger har kun blitt observert med Exelon kapsler og mikstur, og ikke i kliniske studier med Exelon depotplastre: sykdomsfølelse, forvirring, økt svette (vanlige); magesår, angina pectoris (sjeldne); gastrointestinal blødning (svært sjeldene); og enkelte tilfeller av kraftig oppkast assosiert med øsofagusruptur (ikke kjent).

Hudirritasjon

I kontrollerte dobbeltblinde kliniske studier, var reaksjoner på applikasjonsstedet for det meste milde til moderate i alvorlighetsgrad. Forekomsten av hudreaksjoner på applikasjonsstedet som førte til seponering var ≤ 2,3 % hos pasienter behandlet med Exelon depotplaster. Forekomsten av hudreaksjoner på applikasjonsstedet som førte til seponering var høyere hos den asiatiske befolkningen med 4,9 % og 8,4 % hos henholdsvis den kinesiske og japanske befolkningen.

I to 24-ukers dobbeltblinde, placebo-kontrollerte kliniske studier, ble hudreaksjoner målt ved hvert besøk ved hjelp av en hudirritasjonskarakterskala. Hudirritasjonene, som ble observert hos pasienter behandlet med Exelon depotplaster, var som oftest svake eller milde i alvorlighetsgrad. I disse studiene ble de vurdert som alvorlig hos ≤ 2,2 % av pasientene og hos ≤ 3,7 % i en japansk studie hvor pasientene ble behandlet med Exelon depotplaster.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Symptomer

De fleste tilfeller av overdosering med oral rivastigmin har ikke vært assosiert med kliniske tegn eller symptomer, og nesten alle disse pasientene fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timer etter overdosen.

Ved moderate forgiftninger har kolinerg toksisitet blitt rapportert med muskarinerge symptomer som er observert med moderate forgiftninger som miose, rødme, fordøyelsesbesvær inkludert magesmerter, kvalme, oppkast og diaré, bradykardi, bronkospasme og økt bronkial sekret, hyperhidrose, ufrivillig vannlating og/eller avføring, tåreflod, hypotensjon og hypersekresjon av spytt.

Ved mer alvorlige tilfeller kan nikotinerge effekter utvikles, som for eksempel muskelsvakhet, fascikulasjoner, krampeanfall og respirasjonsstans med mulig dødelig utfall.

I tillegg har det etter markedsføring vært observert tilfeller av svimmelhet, tremor, hodepine, søvnighet, forvirring, hypertensjon, hallusinasjoner og sykdomsfølelse. Overdosering med Exelon depotplaster på grunn av feilbruk/doseringsfeil (påsetting av flere plastre samtidig) har blitt rapportert etter markedsføring og sjeldent i kliniske studier.

Håndtering

Siden rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 3,4 timer og varigheten av acetylkolinesterasehemmingen er ca. 9 timer, anbefales det at alle Exelon depotplastre fjernes umiddelbart, og ingen nye depotplastre påføres de nærmeste 24 timer ved asymptomatiske overdoser. Ved overdosering med kraftig kvalme og oppkast bør antiemetika vurderes. Symptomatisk behandling av eventuelle andre bivirkninger bør gis hvis nødvendig.

Ved massiv overdosering kan atropin brukes. En initial dose på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat anbefales. De påfølgende doser bør baseres på klinisk respons. Bruk av skopolamin som antidot anbefales ikke.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoanaleptika, antikolinesteraser, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehemmer av karbamattypen. Det antas at rivastigmin letter kolinerg neurotransmisjon ved å forsinke nedbrytningen av acetylkolin som frigjøres fra funksjonelt intakte kolinerge neuroner. På denne måten kan rivastigmin bedre kolinergmedierte kognitive defekter ved demens assosiert med Alzheimers sykdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved å danne et kovalent bundet kompleks som midlertidig inaktiverer enzymene. Hos unge, friske menn vil en peroral dose på 3 mg minske aktiviteten av acetylkolinesterase (AChE) i cerebrospinalvæsken med ca. 40% innen de første 1,5 timer etter inntak. Enzymaktiviteten når utgangsnivået ca. 9 timer etter maksimal inhibitorisk effekt. Hos pasienter med Alzheimers sykdom var hemmingen av AChE i cerebrospinalvæsken med oral rivastigmin doseavhengig opp til 6 mg gitt to ganger daglig. Dette er den høyeste undersøkte dosen. Hemming av butyrylkolinesteraseaktiviteten i cerebrospinalvæsken hos 14 pasienter med Alzheimers sykdom som ble behandlet med oral rivastigmin var lik hemmingen av AChE aktiviteten.

Kliniske studier med Alzheimers demens

Effekt av Exelon depotplastre hos pasienter med Alzheimers demens er vist i en 24-ukers dobbelt- blind, placebokontrollert hovedstudie med en åpen forlengelsesfase og i en 48-ukers dobbeltblind komparatorstudie.

24-uker placebokontrollert studie

Pasientene som deltok i den placebokontrollerte studien hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State Examination”) på 10-20. Effekt ble vist ved bruk av uavhengige og domenespesifikke målemetoder, som ble benyttet i regelmessige intervaller i en 24-ukers behandlingsperiode. Disse inkluderte ADAS- Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, et prestasjonsbasert mål for kognisjon), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, en omfattende global vurdering av pasienten utført av den behandlende lege med innspill fra omsorgsperson) og ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, omsorgspersonens vurdering av pasientens evne til å utføre daglige aktiviteter som personlig hygiene, spise, kle på seg selv, husarbeid som f.eks å handle, evnen til å orientere seg i forhold til omgivelsene samt involvering i aktiviteter relatert til personlig økonomi). 24-ukers resultater fra de tre metodene er vist i tabell 2.

Tabell 2

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

depoplastre

kapsler

 

 

9,5 mg/24 timer

12 mg/dag

 

ITT-LOCF-populasjonen

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Gjennomsnittlig baseline SD

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Gjennomsnittlig endring etter

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 uker SD

 

 

 

p-verdi versus placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Gjennomsnittlig score SD

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-verdi versus placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Gjennomsnittlig baseline SD

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Gjennomsnittlig endring etter

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 uker SD

 

 

 

p-verdi versus placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 versus placebo

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

1Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline-verdier som en kovariat. Negativ endring av ADAS-Cog indikerer forbedring. Positiv endring av ADCS-ADL indikerer forbedring.

2Basert på CMH-test (van Elteren-test) med blokkinndeling i henhold til land. ADCS-CGIC score <4 indikerer forbedring.

Resultatene for klinisk relevante respondere fra den 24-ukers placebokontrollerte studien er vist i tabell 3. Klinisk relevant forbedring ble definert a priori som minimum 4-poengs forbedring på ADAS-Cog, ingen forverring på ADCS-CGIC og ingen forverring på ADCS-ADL.

Tabell 3

 

Pasienter med klinisk significant respons (%)

 

 

 

 

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

depoplastre

kapsler

 

 

9,5 mg/24 timer

12 mg/dag

 

ITT-LOCF-populasjonen

N = 251

N = 256

N = 282

Minst 4 poeng forbedring på

17,4

19,0

10,5

ADAS-Cog uten forverring

 

 

 

av ADCS-CGIC og ADCS-

 

 

 

ADL

 

 

 

p-verdi versus placebo

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 versus placebo

 

 

 

Som antydet med compartment-modellering gir Exelon 9,5 mg/24 timer depotplastre lignende eksponering som oppnås med en oral dose på 12 mg/dag.

48-uker aktiv komparatorkontrollert studie

Pasientene som deltok i den aktive komparatorkontrollerte studien hadde en initiell baseline MMSE- score på 10-24. Studien var designet for å sammenligne virkningen av 13,3 mg/24 timer depotplaster med 9,5 mg/24 timer depotplaster under en 48-ukers dobbeltblind behandlingsfase hos pasienter med Alzheimers sykdom som hadde vist en funksjonell og kognitiv nedgang etter en initell 24-48-ukers åpen behandlingsfase med vedlikeholdsdose med 9,5 mg/24 timer depotplaster. Funksjonsnedgang ble vurdert av investigator og kognitiv nedgang ble definert som en reduksjon på >2 poeng av MSSE- score fra forrige besøk eller en reduksjon på >3 poeng fra baseline. Effekt ble fastslått ved bruk av ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, et prestasjonsbasert mål for kognisjon) og ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) som vurderer instrumentale aktiviteter som inkluderer økonomisk forsørging, tilberedning av måltider, handling, evne til å orientere seg i omgivelsene, selvstendighet. Resultatene for 48-uker fra de to evalueringsverktøyene er oppsummert i tabell 4.

Tabell 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Populasjon/Besøk

 

N = 265

N = 271

 

 

10 cm2

 

 

n

Gjenno

n

Gjenn

DLS

95 % KI

p-verdi

 

 

 

msnitt

 

omsnit

M

 

 

 

 

 

 

 

t

 

 

 

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Baseline

34,4

34,9

 

 

 

DB-uke 48

Verdi

38,5

39,7

 

 

 

 

Endring

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Baseline

27,5

25,8

 

 

 

Uke 48

Verdi

23,1

19,6

 

 

 

 

Endring

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

KI – konfidensintervall.

DLSM – forskjell i minste kvadratgjennomsnitt. LOCF – ”Last Observation Carried Forward”.

ADAS-cog score: En negativ forskjell i DLSM indikerer en større forbedring med Exelon 15 cm2 sammenlignet med Exelon 10 cm2.

ADCS-IADL score: En positiv forskjell i DLSM indikerer en større forbedring med Exelon 15 cm2 as compared to Exelon 10 cm2.

N er antall pasienter med en vurdering ved baseline (siste evaluering i den initelle åpne fasen) og med minst 1 evaluering etter baseline (for LOCF).

DLSM, 95% KI, og p-verdi er basert på en ANCOVA (analyse av kovarians) modell tilpasset for land og baseline ADAS-cog score.

* p<0,05

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Exelon i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av Alzheimers demens (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Rivastigmin absorberes langsomt fra Exelon depotplastre. Etter første dose observeres målbar konsentrasjon etter en forsinkelsesperiode på 0,5-1 time. Cmaks oppnås etter 10-16 timer. Deretter reduseres plasmakonsentrasjonen langsomt i løpet av den resterende tiden av de 24 timene depotplasteret sitter på. Ved gjentatt dosering (slik som ved steady state) reduseres plasmakonsentrasjonen initielt langsomt i en periode på gjennomsnittlig ca. 40 minutter etter at det første depotplasteret er erstattet av et nytt, til absorpsjonen av det nylig påførte depotplasteret blir raskere enn eliminasjonen, og plasmanivået begynner å øke til det når en ny topp etter ca. 8 timer. Ved steady state er minimumsnivå ca. 50% av maksimalt nivå, i motsetning til ved oral administrering der konsentrasjonen reduseres til tilærmet null mellom dosene. Eksponeringen for rivastigmin (Cmaks og AUC) økte overproporsjonalt med en faktor på 2,6 og 4,9 ved doseøkning fra henholdsvis

4,6 mg/24 timer til 9,5 mg/24 timer og til 13,3 mg/24 timer. Økningen var likevel mindre uttalt enn med oral rivastigmin. Fluktueringsindeksen (FI), et mål på relativ forskjell mellom maksimal- og minimumskonsentrasjon ((Cmaks-Cmin)/Cavg) var 0,58 for Exelon 4,6 mg/24 timer depotplastre, 0,77 for Exelon 9,5 mg/24 timer depotplastre og 0,72 for Exelon 13,3 mg/24 timer depotplastere, noe som viser at det er mye mindre svingninger mellom minimums- og maksimalkonsentrasjon enn for den orale formuleringen (FI = 3,96 (6 mg/dag) og 4,15 (12 mg/dag)).

Dosen rivastigmin som frigis fra depotplasteret i løpet av 24 timer (mg/24 timer) kan ikke sammenlignes direkte med mengden (mg) rivastigmin i en kapsel med hensyn til plasmakonsentrasjonen som oppstår i løpet av 24 timer.

Den interindividuelle variasjonen i rivastigmins farmakokinetiske parametre etter en enkeltdose

(normalisert til dose/kg kroppsvekt) var 43% (Cmaks) og 49% (AUC0-24h) med transdermal administrering versus henholdsvis 74% og 103% med oral formulering. I en steady state-studie

Alzheimers demens var variasjonen mellom pasientene høyst 45% (Cmaks) og 43% (AUC0-24h) etter bruk av depotplaster, og henholdsvis 71% og 73% etter administrering av oral formulering.

Det ble observert en forbindelse mellom eksponering for virkestoff og kroppsvekt ved steady-state (rivastigmin og metabolitten NAP226-90) hos pasienter med Alzheimers demens. Sammenlignet med pasienter med en kroppsvekt på 65 kg ville konsentrasjonen av rivastigmin ved steady-state vært tilnærmet doblet hos en pasient med kroppsvekt på 35 kg. Hos en pasient med kroppsvekt på 100 kg ville konsentrasjonen vært tilnærmet halvert. På grunn av at kroppsvekt påvirker eksponeringen for virkestoffet bør pasienter med svært lav kroppsvekt overvåkes spesielt nøye ved opptitrering (se

pkt. 4.4).

Eksponeringen (AUC) for rivastigmin (og metabolitten NAP226-90) var høyest når depotplasteret ble festet øverst på ryggen, på brystkassen eller overarmen, og ca. 20-30% lavere når det ble festet på abdomen eller låret.

Med unntak av at plasmanivået var høyere andre dag enn første dag ved behandling med depotplaster var det ingen relevant akkumulering av rivastigmin eller metabolitten NAP226-90 i plasma hos pasienter med Alzheimers sykdom.

Distribusjon

Rivastigmin er svakt bundet til plasmaproteiner (ca. 40%). Legemidlet passerer lett blod- hjernebarrieren og har et tilsynelatende distribusjonsvolum i området 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformasjon

Rivastigmin har en rask og uttalt metabolisme med en tilsynelatende plasmahalveringstid på ca. 3,4 timer etter at depotplasteret er fjernet. Eliminasjonen var hastighetsbegrenset mht. absorpsjon

(flip-flop-kinetikk), noe som forklarer at det er lengre t½, med depotplaster (3,4 timer) versus oral eller intravenøs administrering (1,4 til 1,7 timer). Metabolismen skjer hovedsakelig via kolinesterasemediert hydrolyse til metabolitten NAP226-90. In vitro hemmer denne metabolitten acetylkolinesterase minimalt (<10%).

Basert på in vitro studier forventes ingen farmakokinetisk interaksjon med legemidler som metaboliseres av følgende cytokrom-isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Dyreforsøk viser at de viktigste cytokrom P450-isoenzymene er minimalt involvert i metabolismen av rivastigmin. Total plasmaclearance av rivastigmin var ca.

130 l/time etter en 0,2 mg intravenøs dose og den falt til 70 l/time etter en 2,7 mg intravenøs dose. Dette samsvarer med den ikke-lineære, overproporsjonale farmakokinetikken til rivastigmin på grunn av metning av eliminasjonen.

Ratio mellom AUCtil metabolitten og opprinnelig substans var ca. 0,7 administrering med depotplaster versus 3,5 etter oral administrering, noe som indikerer at det foregår mindre metabolisme etter dermal behandling sammenlignet med oral behandling. Det dannes mindre NAP226-90 etter påføring av depotplaster, antagelig på grunn av mangel på presystemisk (hepatisk ”first-pass”) metabolisme, i motsetning til ved oral administrering.

Eliminasjon

Spormengder av uendret rivastigmin gjenfinnes i urin; renal utskillelse av metabolitter er hovedeliminasjonsveien etter påføring av depotplaster. Etter administrering av oral 14C-rivastigmin var renal eliminasjon rask og nesten fullstendig (>90%) innen 24 timer. Mindre enn 1% av dosen utskilles i feces.

En populasjonsfarmakokinetisk analyse viste at bruk av nikotin øker oral clearance av rivastigmin med 23 % hos pasienter med Alzheimers sykdom (n=75 røykere og 549 ikke-røykere) etter orale kapseldoser på opp til 12 mg daglig.

Eldre

Alder påvirket ikke eksponeringen for rivastigmin hos pasienter med Alzheimers sykdom som ble behandlet med Exelon depotplastre.

Nedsatt leverfunksjon

Det har ikke blitt gjennomført studier med Exelon depotplastre hos pasienter med nedsatt

leverfunksjon. Etter oral administrering var Cmaks ca. 60% høyere og AUC var mer enn dobbelt så høy for rivastigmin hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon enn hos friske personer.

Etter en enkel oral dose på 3 mg eller 6 mg, var gjennomsnittlig oral clearance av rivastigmin ca. 46-63 % lavere hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon (n = 10, Child-Pugh score 5-12, påvist ved biopsi) enn hos friske personer (n = 10).

Nedsatt nyrefunksjon

Det har ikke blitt gjennomført studier med Exelon depotplastre hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Basert på en befolkninganalyse, viste kreatininclearance ingen klar effekt på steady state konsentrasjoner av rivastigmin eller dens metabolitt. Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2).

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Orale og topikale toksisitetstester ved gjentatt dosering hos mus, rotter, kaniner, hunder og minigriser viste kun effekt forbundet med en unormal høy farmakologisk aktivitet. Det ble ikke observert toksisk effekt på målorganer. Oral og topikal dosering i dyrestudier ble begrenset på grunn av følsomheten av de anvendte dyremodellene.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardsett av in vitro- og in vivo-tester, unntatt i en kromosomaberasjonstest på humane perifere lymfocytter ved en dose som overskred 104 ganger antatt klinisk eksponering. In vivo-mikronukleustesten var negativ. Hovedmetabolitten NAP226-90 viste heller ikke gentoksisk potensial.

Det ble ikke funnet tegn til karsinogenisitet i orale og topikale studier hos mus og i en oral studie hos rotter ved den maksimalt tolererte dosen. Eksponering for rivastigmin og dets metabolitter var tilnærmet den samme som ved human eksponering med høyeste dose rivastigmin kapsler og depotplastre.

Rivastigmin krysser placenta og utskilles i melk hos dyr. Orale studier hos drektige rotter og kaniner ga ingen indikasjoner på teratogent potensiale av rivastigmin. I orale studier med hann- og hunnrotter, ble ingen bivirkninger av rivastigmin på fertilitet eller reproduksjonsevne observert hos hverken foreldregenerasjonen eller deres avkom. Spesifikke dermale studier hos drektige dyr har ikke blitt gjennomført.

Rivastigmin depotplastre var ikke fototoksiske og ble ansett å være ikke-sensibiliserende. I enkelte andre studier på dermal toksisitet ble det observert en mild irriterende effekt på huden til laboratoriedyr, inkl. kontrollene. Dette kan bety at Exelon depotplastre potensielt kan indusere mild erytem hos pasienter.

I en studie med kaniner ble en mild øye-/slimhinneirritasjon observert, potensielt fra rivastigmin. Pasienten/omsorgspersonen skal derfor unngå kontakt med øynene etter håndtering av plasteret (se pkt. 4.4).

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Plasterets bakside:

-polyetylentereftalatfilm, lakkert Legemiddelmatriks:

-alfatokoferol,

-poly(butylmetakrylat, metylmetakrylat),

-akrylkopolymer.

Klebende matriks:

-alfatokoferol,

-silikonolje,

-dimetikon.

Frisettingslag:

-polyesterfilm dekket med fluoropolymer.

6.2 Uforlikeligheter

For å unngå å ødelegge de adhesive egenskapene til depotplasteret bør ikke krem, lotion eller pudder brukes på huden der legemidlet skal påføres.

6.3 Holdbarhet

2 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25°C.

Oppbevar depotplasteret i posen til det skal brukes.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Hver barnesikrede pose er laget av et papir/polyester/alumimium/polyakrylonitril multilaminert materiale. Én pose inneholdet ett depotplaster.

Tilgjengelig i pakninger med 7, 30 eller 42 poser og i multipakninger med 60, 84 eller 90 poser.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Brukte depotplastre skal brettes én gang med den klebrige siden inn, plasseres i den opprinnelige posen og destrueres på en sikker måte, og utilgjengelig for barn. Alle brukte eller ubrukte depotplastre bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav eller returneres til apoteket.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/066/023-026

EU/1/98/066/033-034

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 12 mai 1998

Dato for siste fornyelse: 12 mai 2008

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

1. LEGEMIDLETS NAVN

Exelon 13,3 mg/24 timer depotplaster

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert depotplaster frigir 13,3 mg rivastigmin pr. 24 timer. Hvert depotplaster på 15 cm2 inneholder 27 mg rivastigmin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Depotplaster

Hvert depotplaster er et tynt, matriksdepotplaster som består av tre lag. Yttersiden på det bakerste laget er beige og er merket med ”Exelon”, ”13.3 mg/24 h” og ”CNFU”.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Symptomatisk behandling av Alzheimers demens av mild til moderat alvorlig grad.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør initieres og overvåkes av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av Alzheimers demens. Diagnosen bør stilles i henhold til de gjeldende retningslinjer. I likhet med enhver behandling som igangsettes hos pasienter med demens, bør behandling med rivastigmin kun igangsettes dersom en omsorgsperson som regelmessig kan administrere og monitorere behandlingen er tilgjengelig.

Dosering

Depotplastre

Rivastigmin frigivelse in

 

vivo pr. 24 timer

Exelon 4,6 mg/24 timer

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 timer

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 timer

13,3 mg

Initialdose

Behandlingen innledes med 4,6 mg/24 timer.

Vedlikeholdsdose

Dersom dosen 4,6 mg/24 timer tolereres godt ifølge behandlende lege etter minimum fire ukers behandling, kan denne dosen økes til 9,5 mg/24 timer, som er den anbefalte daglige effektive dosen. Denne dosen bør opprettholdes så lenge pasienten fortsetter å vise terapeutisk effekt.

Opptrapping av dose

9,5 mg/24 timer er anbefalt daglig effektiv dose, som bør benyttes så lenge pasienten fortsetter å vise terapeutisk effekt. Dersom denne dosen tolereres godt, og kun etter minimun 6 måneders behandling med 9,5 mg/24 timers plaster, kan behandlende lege vurdere å øke dosen til 13,3 mg/24 timer hos pasienter som har vist betydelig kognitiv forverring (f.eks. reduksjon i MMSE) og/eller funksjonell nedgang (basert på legens vurdering) ved anbefalt daglig effektiv dose på 9,5 mg/24 timer (se pkt. 5.1).

Den kliniske fordelen av rivastigmin bør jevnlig revurderes. Seponering bør også vurderes når bevis for en terapeutisk effekt ved optimal dose ikke lenger er tilstede.

Dersom det oppstår gastrointestinale bivirkninger bør behandlingen avbrytes midlertidig til disse bivirkningene forsvinner. Behandlingen med depotplaster kan gjenopptas med samme dose dersom behandlingsavbruddet ikke er lengre enn tre dager. Ellers bør behandlingen gjenopptas med

4,6 mg/24 timer.

Bytte fra kapsler eller mikstur til depotplastre

Pasienter som får Exelon kapsler eller mikstur kan bytte til Exelon plastre på følgende måte, basert på sammenlignbar eksponering for oral og transdermal rivastigmin (se pkt. 5.2):

En pasient som står på en dose på 3 mg/dag oral rivastigmin kan bytte til 4,6 mg/24 timer depotplastre.

En pasient som står på en dose på 6 mg/dag oral rivastigmin kan bytte til 4,6 mg/24 timer depotplastre.

En pasient som står på en stabil og godt tolerert dose på 9 mg/dag oral rivastigmin kan bytte til 9,5 mg/24 timer depotplastre. Dersom den orale dosen på 9 mg/dag ikke har vært stabil og godt tolerert anbefales et bytte til 4,6 mg/24 timer depotplastre.

En pasient som står på en dose på 12 mg/dag oral rivastigmin kan bytte til 9,5 mg/24 timer depotplastre.

Etter bytte til 4,6 mg/24 timer depotplastre, og forutsatt at disse tolereres godt etter minimun fire ukers behandling, bør dosen på 4,6 mg/24 timer økes til 9,5 mg/24 timer, som er anbefalt effektiv dose.

Det anbefales å påføre det første depotplasteret dagen etter siste orale dose.

Spesielle populasjoner

Pediatrisk populasjon: Det er ikke relevant å bruke Exelon i den pediatriske populasjonen for behandling av Alzheimers sykdom.

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg: Spesiell forsiktighet bør utvises ved titrering over anbefalt effektiv dose på 9,5 mg/24 timer hos pasienter med kroppsvekt under 50 kg (se

pkt. 4.4). Disse kan oppleve flere bivirkninger og kan ha større sannsynlighet for å seponere på grunn av bivirkninger.

Nedsatt leverfunksjon: På grunn av økt biotilgjengelighet ved lett og moderat nedsatt leverfunksjon, observert ved orale formuleringer, bør imidlertid anbefalinger vedrørende titrering i henhold til individuell toleranse følges nøye. Pasienter med klinisk signifikant nedsatt leverfunksjon kan få flere doseavhengige bivirkninger. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon har ikke blitt studert. Særlig varsomhet bør utvises ved titrering hos disse pasientene (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2).

Administrasjonsmåte

Depotplastrene bør påføres én gang daglig på ren, tørr, hårløs, intakt og frisk hud øverst eller nederst på ryggen, på overarmen eller brystkassen på et område hvor stramme klær ikke vil gni av plasteret. Det er observert redusert biotilgjengelighet av rivastigmin ved påføring av depotplasteret på låret eller abdomen. Det anbefales derfor ikke å påføre depotplasteret på disse områdene.

Depotplasteret bør ikke påføres rød, irritert eller skadet hud. For å minimere den potensielle risikoen for hudirritasjoner bør en unngå gjentatt påføring på nøyaktig samme hudområde før det har gått 14 dager.

Pasienter og omsorgspersoner bør instrueres i viktige administrasjonsinstruksjoner:

Plasteret fra dagen før må hver dag fjernes før påføring av av et nytt (se pkt. 4.9).

Plasteret bør erstattes av et nytt etter 24 timer. Kun ett plaster skal benyttes om gangen (se pkt. 4.9).

Plasteret bør presses hardt ned med håndflaten i minst 30 sekunder til kantene er godt festet.

Dersom plasteret faller av bør et nytt plaster påføres for resten av dagen, deretter bør det erstattes til samme tid som vanlig neste dag.

Plasteret kan brukes i forbindelse med hverdagssituasjoner som bading og i varmt vær.

Plasteret bør ikke utsettes for ytre varmekilder (f.eks. overdreven soling, badstue, solarium) over lengre perioder.

Plasteret skal ikke klippes i biter.

4.3 Kontraindikasjoner

Bruk av dette legemidlet er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet rivastigmin, overfor andre karbamatderivater eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Tidligere tilfeller av reaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av plaster med rivastigmin som kan tyde på allergisk kontaktdermatitt (se pkt. 4.4).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger øker vanligvis med høyere doser, spesielt ved doseendringer. Hvis behandlingen avbrytes lengre enn tre dager, bør behandling gjenopptas med 4,6 mg/24 timer.

Feilbruk av legemidlet og feildosering som fører til overdose

Feilbruk av legemidlet og feildosering med Exelon depotplaster har ført til alvorlige bivirkninger; noen tilfeller har krevd sykehusinnleggelse, og i sjeldne tilfeller ført til død (se pkt. 4.9). De fleste tilfellene av feilbruk av legemidlet og doseringsfeil har oppstått fordi det gamle plasteret ikke har blitt fjernet når et nytt er satt på og bruk av flere plastre samtidig. Pasienter og omsorgspersoner må instrueres i viktige administrasjonsinstruksjoner for Exelon depotplaster (se pkt. 4.2).

Gastrointestinale sykdommer

Gastrointestinale forstyrrelser som kvalme, oppkast og diaré er doserelaterte, og kan oppstå ved behandlingsstart og/eller ved doseøkning (se pkt. 4.8). Disse bivirkningene er mer vanlig hos kvinner. Pasienter med tegn eller symptomer på dehydrering etter lang tids oppkast eller diaré kan håndteres med intravenøse væsker og dosereduksjon eller seponering dersom det blir oppdaget og behandlet øyeblikkelig. Dehydrering kan føre til alvorlige utfall.

Vekttap

Pasienter med Alzheimers sykdom kan gå ned i vekt når de tar kolinesterasehemmere, inkl. rivastigmin. Pasientens vekt bør overvåkes ved behandling med Exelon depotplastre.

Bradykardi

Rivastigmin kan forårsake bradykardi som utgjør en risikofaktor for forekomst av torsade de pointes, hovedsakelig hos pasienter med risikofaktorer. Det anbefales å utvise forsiktighet hos pasienter med høyere risiko for å utvikle torsade de pointes; for eksempel de som har ukompensert hjertesvikt, nylig gjennomgått hjerteinfarkt, bradyarytmier, er predisponert for hypokalemi eller hypomagnesemi, eller samtidig bruker legemidler som er kjent for å indusere QT-forlengelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og 4.8).

Andre bivirkninger

Forsiktighet må utvises ved forskrivning av Exelon depotplastre:

til pasienter med ”sick sinussyndrom” eller ledningsforstyrrelser (sinoatrielt blokk, atrioventrikulært blokk) (se pkt. 4.8);

til pasienter med aktivt magesår eller duodenalsår eller pasienter som er predisponerte for disse symptomene fordi rivastigmin kan forårsake økt magesyresekresjon (se pkt. 4.8);

til pasienter som er predisponerte for urinveisobstruksjon og krampeanfall fordi kolinomimetika kan indusere eller forverre disse sykdommene;

til pasienter som tidligere har hatt astma eller obstruktive lungesykdommer.

Hudreaksjoner på administrasjonsstedet

Hudreaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av rivastigminplaster kan oppstå og er vanligvis milde til moderate. Pasienter og omsorgspersoner bør instrueres i samsvar med dette.

Disse reaksjonene er ikke en indikasjon på sensibilisering i seg selv. Bruk av rivastigminplaster kan allikevel føre til allergisk kontaktdermatitt.

Allergisk kontaktdermatitt bør mistenkes dersom reaksjoner på administrasjonsstedet sprer seg utover størrelsen til plasteret, dersom det er tegn på en mer intens, lokal reaksjon (f.eks. økt erytem, ødem, papler, blemmer) og dersom symptomene ikke blir signifikant bedre i løpet av 48 timer etter at plasteret er fjernet. I disse tilfellene skal behandling seponeres (se pkt. 4.3).

Pasienter som utvikler reaksjoner på administrasjonsstedet som kan være allergisk kontaktdermatitt pga. rivastigminplasteret og som fremdeles trenger behandling med rivastigmin kan byttes over til oral behandling etter en negativ allergitest og under tett medisinsk oppfølging. Det er mulig at enkelte pasienter som er sensible for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplaster ikke kan ta rivastigmin i noen form.

Etter markedsføring har det vært sjeldne rapporter om pasienter som har opplevd allergisk dermatitt (disseminert) ved rivastigminbehandling uansett administrasjonsvei (oral, transdermal). I disse tilfellene skal behandling seponeres (se pkt. 4.3).

Andre advarsler og forsiktighetsregler

Rivastigmin kan forverre eller indusere ekstrapyramidale symptomer.

Kontakt med øynene skal unngås etter håndtering av Exelon depotplastre (se pkt. 5.3). Hendene bør vaskes med såpe og vann etter fjerning av plasteret. Ved kontakt med øynene eller dersom øynene blir røde etter håndtering av plasteret, skyll umiddelbart med rikelig vann og søk medisinske råd dersom symptomene ikke opphører.

Spesielle populasjoner

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg kan få flere bivirkninger og kan ha høyere sannsynlighet for å avslutte behandlingen på grunn av bivirkninger (se pkt. 4.2).Titrer forsiktig og monitorer disse pasientene for bivirkninger (f.eks. overdreven kvalme eller oppkast) og vurder å redusere vedlikeholdsdosen til 4,6 mg/24 timer depotplaster dersom slike bivirkninger utvikles.

Nedsatt leverfunksjon: Pasienter med klinisk signifikant nedsatt leverfunksjon kan få flere bivirkninger. Doseringsanbefalinger for titrering i henhold til individuell toleranse må følges nøye. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt. Særlig varsomhet bør utøves ved titrering hos disse pasientene (se pkt. 4.2 og 5.2).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen spesifikke interaksjonsstudier er blitt utført med Exelon depotplastre.

Fordi den er en kolinesterasehemmer, kan rivastigmin forsterke effekten av succinylkolin-type muskelrelakserende preparater under anestesi. Forsiktighet anbefales ved valg av anestetika. Mulig dosejustering eller midlertidig opphold i behandlingen kan vurderes dersom det er nødvendig.

Som følge av dets farmakodynamiske egenskaper og mulige additive effekter, bør ikke rivastigmin gis samtidig med andre kolinomimetika. Rivastigmin kan interferere med aktiviteten til antikolinerge preparater (f.eks. oksybutynin, tolterodin).

Additive effekter som fører til bradykardi (som kan resultere i synkope) har vært rapportert ved samtidig bruk av ulike betablokkere (inkludert atenolol) og rivastigmin. Kardiovaskulære betablokkere forventes å være assosiert med størst risiko, men det har også vært rapporter hos pasienter som brukte andre betablokkere. Derfor bør forsiktighet utvises når rivastigmin kombineres med betablokkere og også andre bradykardi-legemidler (f.eks. klasse III antiarytmika, kalsiumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Siden bradykardi er en risikofaktor for utvikling av torsades de pointes, bør kombinasjon av rivastigmin med legemidler som kan indusere torsades de pointes, slik som antipsykotika f.eks. noen fenotiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin og moksifloksacin administreres med forsiktighet og klinisk overvåking (EKG) kan også være nødvendig.

Ingen farmakokinetiske interaksjoner er sett mellom oral rivastigmin og digoksin, warfarin, diazepam eller fluoksetin i studier med friske frivillige. Økningen i protrombintid som forårsakes av warfarin, påvirkes ikke av oral rivastigmin. Ingen uønskede effekter på hjertets ledningsevne ble observert ved samtidig bruk av digoksin og oral rivastigmin.

Samtidig administrering av rivastigmin og vanlig forskrevne legemidler, f.eks. antacida, antiemetika, antidiabetika, sentralt virkende antihypertensiva, kalsiumantagonister, inotrope substanser, anginapreparater, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, østrogener, analgetika, benzodiazepiner og antihistaminer ble ikke assosiert med noen endring i kinetikken til rivastigmin eller en økt risiko for klinisk relevante bivirkninger.

I henhold til dens metabolisme, er det lite sannsynlig at metabolske interaksjoner med andre legemidler vil forekomme, selv om rivastigmin kan hemme den butyrylkolinesterasemedierte metabolismen av andre substanser.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Rivastigmin og/eller metabolitter går over i placenta hos drektige dyr. Det er ikke kjent om dette forekommer hos mennesker. Det foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Det ble observert en forlenget drektighetsperiode i peri- og postnatale studier hos rotter. Rivastigmin skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.

Amming

Rivastigmin utskilles i melk hos dyr. Det er ikke kjent om rivastigmin utskilles i melk hos mennesker. Kvinner som får rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

Det er ikke registrert bivirkninger av rivastigmin på fertilitet eller reproduksjonsevne hos rotter (se pkt. 5.3). Det er ikke kjent om rivastigmin har effekt på fertilitet hos mennesker.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Alzheimers sykdom kan gradvis svekke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Videre kan rivastigmin medføre synkope eller delirium. Som en konsekvens har Rivastigmin liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Hos pasienter med demens som bruker rivastigmin, bør derfor evnen til å kjøre eller betjene kompliserte maskiner vurderes regelmessig av den behandlende lege.

4.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Hudreaksjoner på administrasjonsstedet (vanligvis mildt til moderat erytem på administrasjonsstedet), er de vanligste bivirkningene observert med bruk av Exelon depotplaster. De nest vanligste bivirkningene er gastrointestinale av opprinnelse, inkludert kvalme og oppkast.

Bivirkningene i tabell 1 er angitt i følge MedDRA organklassesystem og etter frekvens. Følgende frekvensinndeling er brukt: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Tabell over bivirkninger

Tabell 1 viser bivirkningene som ble rapportert hos 1670 pasienter med Alzheimers demens behandlet i randomiserte, dobbelt-blinde, placebo- og aktivkontrollerte kliniske studier med Exelon depotplastre over en periode på 24-48 uker og fra data etter markedsføring.

Tabell 1

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Vanlige

Urinveisinfeksjon

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Vanlige

Anoreksi, nedsatt appetitt

Mindre vanlige

Dehydrering

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige

Angst, depresjon, delirium, agitasjon

Mindre vanlige

Aggresjon

Ikke kjent

Hallusinasjoner, rastløshet, mareritt

Nevrologiske sykdommer

 

Vanlige

Hodepine, syncope, svimmelhet

Mindre vanlige

Psykomotorisk hyperaktivitet

Svært sjeldne

Ekstrapyramidale symptomer

Ikke kjent

Forverring av Parkinsons sykdom, krampeanfall, tremor, somnolens

Hjertesykdommer

 

Mindre vanlige

Bradykardi

Ikke kjent

Atrioventrikulært blokk, atrieflimmer, takykardi, sick sinus syndrom

Karsykdommer

 

Ikke kjent

Hypertensjon

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige

Kvalme, oppkast, diaré, dyspepsi, abdominal smerte

Mindre vanlige

Magesår

Ikke kjent

Pankreatitt

Sykdommer i lever og galleveier

Ikke kjent

Hepatitt, økte leverenzymer

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige

Utslett

Ikke kjent

Kløe, utslett, erytem, urtikaria, blemmer, allergisk dermatitt

 

(disseminert)

Sykdommer i nyre og urinveier

Vanlige

Urininkontinens

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Vanlige

Reaksjoner på administrasjonsstedet (f.eks. erytem*, kløe*, ødem*,

 

dermatitt, irritasjon på administrasjonsstedet), asteniske symptomer

 

(f.eks. tretthet, asteni), pyreksi, vektreduksjon

Sjeldne

Fall

*I en 24-ukers kontrollert studie hos japanske pasienter ble erytem på applikasjonsstedet, ødem på applikasjonsstedet og kløe på applikasjonsstedet rapportert som svært vanlig.

Beskrivelse av utvalgt bivirkninger

Når det ble gitt høyere doser enn 13,3 mg/24 timer i ovennevnte placebokontrollerte studier ble søvnløshet og hjertesvikt observert hyppigere enn med 13,3 mg/24 timer eller placebo, noe som tyder på at bivirkningene er doseavhengige. Disse bivirkningene forekom imidlertid ikke hyppigere med Exelon 13,3 mg/24 timer depotplastre enn med placebo.

Følgende bivirkninger har kun blitt observert med Exelon kapsler og mikstur, og ikke i kliniske studier med Exelon depotplastre: sykdomsfølelse, forvirring, økt svette (vanlige); magesår, angina pectoris (sjeldne); gastrointestinal blødning (svært sjeldene); og enkelte tilfeller av kraftig oppkast assosiert med øsofagusruptur (ikke kjent).

Hudirritasjon

I kontrollerte dobbeltblinde kliniske studier, var reaksjoner på applikasjonsstedet for det meste milde til moderate i alvorlighetsgrad. Forekomsten av hudreaksjoner på applikasjonsstedet som førte til seponering var ≤ 2,3 % hos pasienter behandlet med Exelon depotplaster. Forekomsten av hudreaksjoner på applikasjonsstedet som førte til seponering var høyere hos den asiatiske befolkningen med 4,9 % og 8,4 % hos henholdsvis den kinesiske og japanske befolkningen.

I to 24-ukers dobbeltblinde, placebo-kontrollerte kliniske studier, ble hudreaksjoner målt ved hvert besøk ved hjelp av en hudirritasjonskarakterskala. Hudirritasjonene, som ble observert hos pasienter behandlet med Exelon depotplaster, var som oftest svake eller milde i alvorlighetsgrad. I disse studiene ble de vurdert som alvorlig hos ≤ 2,2 % av pasientene og hos ≤ 3,7 % i en japansk studie hvor pasientene ble behandlet med Exelon depotplaster.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Symptomer

De fleste tilfeller av overdosering med oral rivastigmin har ikke vært assosiert med kliniske tegn eller symptomer, og nesten alle disse pasientene fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timer etter overdosen.

Ved moderate forgiftninger har kolinerg toksisitet blitt rapportert med muskarinerge symptomer som er observert med moderate forgiftninger som miose, rødme, fordøyelsesbesvær inkludert magesmerter, kvalme, oppkast og diaré, bradykardi, bronkospasme og økt bronkial sekret, hyperhidrose, ufrivillig vannlating og/eller avføring, tåreflod, hypotensjon og hypersekresjon av spytt.

Ved mer alvorlige tilfeller kan nikotinerge effekter utvikles, som for eksempel muskelsvakhet, fascikulasjoner, krampeanfall og respirasjonsstans med mulig dødelig utfall.

I tillegg har det etter markedsføring vært observert tilfeller av svimmelhet, tremor, hodepine, søvnighet, forvirring, hypertensjon, hallusinasjoner og sykdomsfølelse. Overdosering med Exelon depotplaster på grunn av feilbruk/doseringsfeil (påsetting av flere plastre samtidig) har blitt rapportert etter markedsføring og sjeldent i kliniske studier.

Håndtering

Siden rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 3,4 timer og varigheten av acetylkolinesterasehemmingen er ca. 9 timer, anbefales det at alle Exelon depotplastre fjernes umiddelbart, og ingen nye depotplastre påføres de nærmeste 24 timer ved asymptomatiske overdoser. Ved overdosering med kraftig kvalme og oppkast bør antiemetika vurderes. Symptomatisk behandling av eventuelle andre bivirkninger bør gis hvis nødvendig.

Ved massiv overdosering kan atropin brukes. En initial dose på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat anbefales. De påfølgende doser bør baseres på klinisk respons. Bruk av skopolamin som antidot anbefales ikke.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoanaleptika, antikolinesteraser, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehemmer av karbamattypen. Det antas at rivastigmin letter kolinerg neurotransmisjon ved å forsinke nedbrytningen av acetylkolin som frigjøres fra funksjonelt intakte kolinerge neuroner. På denne måten kan rivastigmin bedre kolinergmedierte kognitive defekter ved demens assosiert med Alzheimers sykdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved å danne et kovalent bundet kompleks som midlertidig inaktiverer enzymene. Hos unge, friske menn vil en peroral dose på 3 mg minske aktiviteten av acetylkolinesterase (AChE) i cerebrospinalvæsken med ca. 40% innen de første 1,5 timer etter inntak. Enzymaktiviteten når utgangsnivået ca. 9 timer etter maksimal inhibitorisk effekt. Hos pasienter med Alzheimers sykdom var hemmingen av AChE i cerebrospinalvæsken med oral rivastigmin doseavhengig opp til 6 mg gitt to ganger daglig. Dette er den høyeste undersøkte dosen. Hemming av butyrylkolinesteraseaktiviteten i cerebrospinalvæsken hos 14 pasienter med Alzheimers sykdom som ble behandlet med oral rivastigmin var lik hemmingen av AChE aktiviteten.

Kliniske studier med Alzheimers demens

Effekt av Exelon depotplastre hos pasienter med Alzheimers demens er vist i en 24-ukers dobbelt- blind, placebokontrollert hovedstudie med en åpen forlengelsesfase og i en 48-ukers dobbeltblind komparatorstudie.

24-uker placebokontrollert studie

Pasientene som deltok i den placebokontrollerte studien hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State Examination”) på 10-20. Effekt ble vist ved bruk av uavhengige og domenespesifikke målemetoder, som ble benyttet i regelmessige intervaller i en 24-ukers behandlingsperiode. Disse inkluderte ADAS- Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, et prestasjonsbasert mål for kognisjon), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, en omfattende global vurdering av pasienten utført av den behandlende lege med innspill fra omsorgsperson) og ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, omsorgspersonens vurdering av pasientens evne til å utføre daglige aktiviteter som personlig hygiene, spise, kle på seg selv, husarbeid som f.eks å handle, evnen til å orientere seg i forhold til omgivelsene samt involvering i aktiviteter relatert til personlig økonomi). 24-ukers resultater fra de tre metodene er vist i tabell 2.

Tabell 2

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

depoplastre

kapsler

 

 

9,5 mg/24 timer

12 mg/dag

 

ITT-LOCF-populasjonen

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Gjennomsnittlig baseline SD

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Gjennomsnittlig endring etter

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 uker SD

 

 

 

p-verdi versus placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Gjennomsnittlig score SD

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-verdi versus placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Gjennomsnittlig baseline SD

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Gjennomsnittlig endring etter

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 uker SD

 

 

 

p-verdi versus placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 versus placebo

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

1Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline-verdier som en kovariat. Negativ endring av ADAS-Cog indikerer forbedring. Positiv endring av ADCS-ADL indikerer forbedring.

2Basert på CMH-test (van Elteren-test) med blokkinndeling i henhold til land. ADCS-CGIC score <4 indikerer forbedring.

Resultatene for klinisk relevante respondere fra den 24-ukers placebokontrollerte studien er vist i tabell 3. Klinisk relevant forbedring ble definert a priori som minimum 4-poengs forbedring på ADAS-Cog, ingen forverring på ADCS-CGIC og ingen forverring på ADCS-ADL.

Tabell 3

 

Pasienter med klinisk significant respons (%)

 

 

 

 

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

depoplastre

kapsler

 

 

9,5 mg/24 timer

12 mg/dag

 

ITT-LOCF-populasjonen

N = 251

N = 256

N = 282

Minst 4 poeng forbedring på

17,4

19,0

10,5

ADAS-Cog uten forverring

 

 

 

av ADCS-CGIC og ADCS-

 

 

 

ADL

 

 

 

p-verdi versus placebo

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 versus placebo

 

 

 

Som antydet med compartment-modellering gir Exelon 9,5 mg/24 timer depotplastre lignende eksponering som oppnås med en oral dose på 12 mg/dag.

48-uker aktiv komparatorkontrollert studie

Pasientene som deltok i den aktive komparatorkontrollerte studien hadde en initiell baseline MMSE- score på 10-24. Studien var designet for å sammenligne virkningen av 13,3 mg/24 timer depotplaster med 9,5 mg/24 timer depotplaster under en 48-ukers dobbeltblind behandlingsfase hos pasienter med Alzheimers sykdom som hadde vist en funksjonell og kognitiv nedgang etter en initell 24-48-ukers åpen behandlingsfase med vedlikeholdsdose med 9,5 mg/24 timer depotplaster. Funksjonsnedgang ble vurdert av investigator og kognitiv nedgang ble definert som en reduksjon på >2 poeng av MSSE- score fra forrige besøk eller en reduksjon på >3 poeng fra baseline. Effekt ble fastslått ved bruk av ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, et prestasjonsbasert mål for kognisjon) og ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) som vurderer instrumentale aktiviteter som inkluderer økonomisk forsørging, tilberedning av måltider, handling, evne til å orientere seg i omgivelsene, selvstendighet. Resultatene for 48-uker fra de to evalueringsverktøyene er oppsummert i tabell 4.

Tabell 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Populasjon/Besøk

 

N = 265

N = 271

 

 

10 cm2

 

 

n

Gjenno

n

Gjenn

DLS

95 % KI

p-verdi

 

 

 

msnitt

 

omsnit

M

 

 

 

 

 

 

 

t

 

 

 

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Baseline

34,4

34,9

 

 

 

DB-uke 48

Verdi

38,5

39,7

 

 

 

 

Endring

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Baseline

27,5

25,8

 

 

 

Uke 48

Verdi

23,1

19,6

 

 

 

 

Endring

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

KI – konfidensintervall.

DLSM – forskjell i minste kvadratgjennomsnitt. LOCF – ”Last Observation Carried Forward”.

ADAS-cog score: En negativ forskjell i DLSM indikerer en større forbedring med Exelon 15 cm2 sammenlignet med Exelon 10 cm2.

ADCS-IADL score: En positiv forskjell i DLSM indikerer en større forbedring med Exelon 15 cm2 as compared to Exelon 10 cm2.

N er antall pasienter med en vurdering ved baseline (siste evaluering i den initelle åpne fasen) og med minst 1 evaluering etter baseline (for LOCF).

DLSM, 95% KI, og p-verdi er basert på en ANCOVA (analyse av kovarians) modell tilpasset for land og baseline ADAS-cog score.

* p<0,05

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Exelon i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av Alzheimers demens (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Rivastigmin absorberes langsomt fra Exelon depotplastre. Etter første dose observeres målbar konsentrasjon etter en forsinkelsesperiode på 0,5-1 time. Cmaks oppnås etter 10-16 timer. Deretter reduseres plasmakonsentrasjonen langsomt i løpet av den resterende tiden av de 24 timene depotplasteret sitter på. Ved gjentatt dosering (slik som ved steady state) reduseres plasmakonsentrasjonen initielt langsomt i en periode på gjennomsnittlig ca. 40 minutter etter at det første depotplasteret er erstattet av et nytt, til absorpsjonen av det nylig påførte depotplasteret blir raskere enn eliminasjonen, og plasmanivået begynner å øke til det når en ny topp etter ca. 8 timer. Ved steady state er minimumsnivå ca. 50% av maksimalt nivå, i motsetning til ved oral administrering der konsentrasjonen reduseres til tilærmet null mellom dosene. Eksponeringen for rivastigmin (Cmaks og AUC) økte overproporsjonalt med en faktor på 2,6 og 4,9 ved doseøkning fra henholdsvis

4,6 mg/24 timer til 9,5 mg/24 timer og til 13,3 mg/24 timer. Økningen var likevel mindre uttalt enn med oral rivastigmin. Fluktueringsindeksen (FI), et mål på relativ forskjell mellom maksimal- og minimumskonsentrasjon ((Cmaks-Cmin)/Cavg) var 0,58 for Exelon 4,6 mg/24 timer depotplastre, 0,77 for Exelon 9,5 mg/24 timer depotplastre og 0,72 for Exelon 13,3 mg/24 timer depotplastere, noe som viser at det er mye mindre svingninger mellom minimums- og maksimalkonsentrasjon enn for den orale formuleringen (FI = 3,96 (6 mg/dag) og 4,15 (12 mg/dag)).

Dosen rivastigmin som frigis fra depotplasteret i løpet av 24 timer (mg/24 timer) kan ikke sammenlignes direkte med mengden (mg) rivastigmin i en kapsel med hensyn til plasmakonsentrasjonen som oppstår i løpet av 24 timer.

Den interindividuelle variasjonen i rivastigmins farmakokinetiske parametre etter en enkeltdose

(normalisert til dose/kg kroppsvekt) var 43% (Cmaks) og 49% (AUC0-24h) med transdermal administrering versus henholdsvis 74% og 103% med oral formulering. I en steady state-studie

Alzheimers demens var variasjonen mellom pasientene høyst 45% (Cmaks) og 43% (AUC0-24h) etter bruk av depotplaster, og henholdsvis 71% og 73% etter administrering av oral formulering.

Det ble observert en forbindelse mellom eksponering for virkestoff og kroppsvekt ved steady-state (rivastigmin og metabolitten NAP226-90) hos pasienter med Alzheimers demens. Sammenlignet med pasienter med en kroppsvekt på 65 kg ville konsentrasjonen av rivastigmin ved steady-state vært tilnærmet doblet hos en pasient med kroppsvekt på 35 kg. Hos en pasient med kroppsvekt på 100 kg ville konsentrasjonen vært tilnærmet halvert. På grunn av at kroppsvekt påvirker eksponeringen for virkestoffet bør pasienter med svært lav kroppsvekt overvåkes spesielt nøye ved opptitrering (se

pkt. 4.4).

Eksponeringen (AUC) for rivastigmin (og metabolitten NAP226-90) var høyest når depotplasteret ble festet øverst på ryggen, på brystkassen eller overarmen, og ca. 20-30% lavere når det ble festet på abdomen eller låret.

Med unntak av at plasmanivået var høyere andre dag enn første dag ved behandling med depotplaster var det ingen relevant akkumulering av rivastigmin eller metabolitten NAP226-90 i plasma hos pasienter med Alzheimers sykdom.

Distribusjon

Rivastigmin er svakt bundet til plasmaproteiner (ca. 40%). Legemidlet passerer lett blod- hjernebarrieren og har et tilsynelatende distribusjonsvolum i området 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformasjon

Rivastigmin har en rask og uttalt metabolisme med en tilsynelatende plasmahalveringstid på ca. 3,4 timer etter at depotplasteret er fjernet. Eliminasjonen var hastighetsbegrenset mht. absorpsjon

(flip-flop-kinetikk), noe som forklarer at det er lengre t½, med depotplaster (3,4 timer) versus oral eller intravenøs administrering (1,4 til 1,7 timer). Metabolismen skjer hovedsakelig via kolinesterasemediert hydrolyse til metabolitten NAP226-90. In vitro hemmer denne metabolitten acetylkolinesterase minimalt (<10%).

Basert på in vitro studier forventes ingen farmakokinetisk interaksjon med legemidler som metaboliseres av følgende cytokrom-isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Dyreforsøk viser at de viktigste cytokrom P450-isoenzymene er minimalt involvert i metabolismen av rivastigmin. Total plasmaclearance av rivastigmin var ca.

130 l/time etter en 0,2 mg intravenøs dose og den falt til 70 l/time etter en 2,7 mg intravenøs dose. Dette samsvarer med den ikke-lineære, overproporsjonale farmakokinetikken til rivastigmin på grunn av metning av eliminasjonen.

Ratio mellom AUCtil metabolitten og opprinnelig substans var ca. 0,7 administrering med depotplaster versus 3,5 etter oral administrering, noe som indikerer at det foregår mindre metabolisme etter dermal behandling sammenlignet med oral behandling. Det dannes mindre NAP226-90 etter påføring av depotplaster, antagelig på grunn av mangel på presystemisk (hepatisk ”first-pass”) metabolisme, i motsetning til ved oral administrering.

Eliminasjon

Spormengder av uendret rivastigmin gjenfinnes i urin; renal utskillelse av metabolitter er hovedeliminasjonsveien etter påføring av depotplaster. Etter administrering av oral 14C-rivastigmin var renal eliminasjon rask og nesten fullstendig (>90%) innen 24 timer. Mindre enn 1% av dosen utskilles i feces.

En populasjonsfarmakokinetisk analyse viste at bruk av nikotin øker oral clearance av rivastigmin med 23 % hos pasienter med Alzheimers sykdom (n=75 røykere og 549 ikke-røykere) etter orale kapseldoser på opp til 12 mg daglig.

Eldre

Alder påvirket ikke eksponeringen for rivastigmin hos pasienter med Alzheimers sykdom som ble behandlet med Exelon depotplastre.

Nedsatt leverfunksjon

Det har ikke blitt gjennomført studier med Exelon depotplastre hos pasienter med nedsatt

leverfunksjon. Etter oral administrering var Cmaks ca. 60% høyere og AUC var mer enn dobbelt så høy for rivastigmin hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon enn hos friske personer.

Etter en enkel oral dose på 3 mg eller 6 mg, var gjennomsnittlig oral clearance av rivastigmin ca. 46-63 % lavere hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon (n = 10, Child-Pugh score 5-12, påvist ved biopsi) enn hos friske personer (n = 10).

Nedsatt nyrefunksjon

Det har ikke blitt gjennomført studier med Exelon depotplastre hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Basert på en befolkninganalyse, viste kreatininclearance ingen klar effekt på steady state konsentrasjoner av rivastigmin eller dens metabolitt. Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2).

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Orale og topikale toksisitetstester ved gjentatt dosering hos mus, rotter, kaniner, hunder og minigriser viste kun effekt forbundet med en unormal høy farmakologisk aktivitet. Det ble ikke observert toksisk effekt på målorganer. Oral og topikal dosering i dyrestudier ble begrenset på grunn av følsomheten av de anvendte dyremodellene.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardsett av in vitro- og in vivo-tester, unntatt i en kromosomaberasjonstest på humane perifere lymfocytter ved en dose som overskred 104 ganger antatt klinisk eksponering. In vivo-mikronukleustesten var negativ. Hovedmetabolitten NAP226-90 viste heller ikke gentoksisk potensial.

Det ble ikke funnet tegn til karsinogenisitet i orale og topikale studier hos mus og i en oral studie hos rotter ved den maksimalt tolererte dosen. Eksponering for rivastigmin og dets metabolitter var tilnærmet den samme som ved human eksponering med høyeste dose rivastigmin kapsler og depotplastre.

Rivastigmin krysser placenta og utskilles i melk hos dyr. Orale studier hos drektige rotter og kaniner ga ingen indikasjoner på teratogent potensiale av rivastigmin. I orale studier med hann- og hunnrotter, ble ingen bivirkninger av rivastigmin på fertilitet eller reproduksjonsevne observert hos hverken foreldregenerasjonen eller deres avkom. Spesifikke dermale studier hos drektige dyr har ikke blitt gjennomført.

Rivastigmin depotplastre var ikke fototoksiske og ble ansett å være ikke-sensibiliserende. I enkelte andre studier på dermal toksisitet ble det observert en mild irriterende effekt på huden til laboratoriedyr, inkl. kontrollene. Dette kan bety at Exelon depotplastre potensielt kan indusere mild erytem hos pasienter.

I en studie med kaniner ble en mild øye-/slimhinneirritasjon observert, potensielt fra rivastigmin. Pasienten/omsorgspersonen skal derfor unngå kontakt med øynene etter håndtering av plasteret (se pkt. 4.4).

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Plasterets bakside:

-polyetylentereftalatfilm, lakkert Legemiddelmatriks:

-alfatokoferol,

-poly(butylmetakrylat, metylmetakrylat),

-akrylkopolymer.

Klebende matriks:

-alfatokoferol,

-silikonolje,

-dimetikon.

Frisettingslag:

-polyesterfilm dekket med fluoropolymer.

6.2 Uforlikeligheter

For å unngå å ødelegge de adhesive egenskapene til depotplasteret bør ikke krem, lotion eller pudder brukes på huden der legemidlet skal påføres.

6.3 Holdbarhet

2 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25°C.

Oppbevar depotplasteret i posen til det skal brukes.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Hver barnesikrede pose er laget av et papir/polyester/alumimium/polyakrylonitril multilaminert materiale. Én pose inneholdet ett depotplaster.

Tilgjengelig i pakninger med 7 eller 30 poser og i multipakninger med 60 eller 90 poser.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Brukte depotplastre skal brettes én gang med den klebrige siden inn, plasseres i den opprinnelige posen og destrueres på en sikker måte, og utilgjengelig for barn. Alle brukte eller ubrukte depotplastre bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav eller returneres til apoteket.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/066/027-030

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 12 mai 1998

Dato for siste fornyelse: 12 mai 2008

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter