Glybera (alipogene tiparvovec) – Preparatomtale - C10 AX10

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Glybera 3 × 1012 genomkopier / ml injeksjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

2.1Generell beskrivelse

Alipogentiparvovec inneholder den humane lipoproteinlipase-genvarianten (LPL) LPLS447X i en vektor. Vektoren består av et proteinskall som er avledet fra adenoassosiert virusserotype 1 (AAV1), cytomegalovirus (CMV)-promoteren, et posttranskripsjonelt regulerende element av hepatittvirus fra skogmurmeldyr og AAV2-avledede, inverterte terminale gjentakelser. Alipogentiparvovec produseres ved bruk av insektceller og rekombinant baculovirusteknologi.

2.2Kvalitativ og kvantitativ sammensetning

Hvert hetteglass med alipogentiparvovec inneholder 1 uttrekkbar ml oppløsning, med 3 × 1012 genomkopier (gk).

Hver pasientspesifikke pakning inneholder en tilstrekkelig mengde hetteglass til å dosere hver pasient med 1 × 1012 LPLS447X gk / kg kroppsvekt.

Hjelpestoff med kjent effekt:

Dette legemidlet inneholder 47,5 mg natrium per administrasjon på 27 injeksjonssteder til 105,6 mg natrium per administrasjon på 60 injeksjonssteder.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning

Klar til lett opaliserende, fargeløs oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Glybera er indisert til voksne pasienter som er diagnostisert med familiær lipoproteinlipasemangel (LPLD) og har opplevd alvorlige eller gjentatte pankreatittepisoder til tross for fettbegrenset diett. Diagnosen LPLD må bekreftes med genetisk testing. Indikasjonen er begrenset til pasienter med sporbare nivåer av LPL-protein (se pkt. 4.4).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Glybera bør kun brukes når diagnosen LPLD har blitt bekreftet med en tilfredsstillende gentest (se pkt. 5.1).

Glybera-terapien må forskrives av og administreres under tilsyn av en lege med kompetanse på behandling av LPLD-pasienter og administrasjon av genterapi, i full konsultasjon med pasienten. Under administrasjon av Glybera skal egnet medisinsk behandling og tilsyn alltid være lett tilgjengelig i tilfelle det skulle oppstå en anafylaktisk hendelse etter administrasjon av genterapien.

Dosering

Maksimal total dose Glybera som kan administreres, er 1 × 1012 gk / kg kroppsvekt.

Glybera er kun godkjent for engangsbehandling. Det foreligger ingen data vedrørende readministrasjon av Glybera, og Glybera skal derfor ikke readministreres.

Glybera administreres som en engangsserie med intramuskulære injeksjoner i bena. Dosen per injeksjonssted er 1,5 × 1012 gk eller 0,5 ml injeksjonsvæske, oppløsning. Det må brukes sprøyter på 1 ml med 0,5 ml-volumet tydelig merket på hvert injeksjonssted. Volum per injeksjonssted må ikke overstige 0,5 ml. Sprøytene er kun til engangsbruk.

Behandlingen skal overvåkes ved å måle nøytraliserende antistoffer og T-cellerespons på AAV1 og LPLS447X og T-cellerespons ved baseline, samt hver 6. og 12. måned etter behandlingen.

For å beregne antall antall sprøyter fastsettes pasientens vekt til nærmeste hele kilo. Pasientens vekt deles på 3, og dette tallet rundes opp til neste hele tall. Dette er antall hetteglass som må utleveres.

For å beregne antall injeksjonssteder og antall sprøyter fastsettes pasientens vekt til nærmeste hele kilo. Pasientens vekt deles på 3, uten å runde opp, og dette tallet multipliseres så med 2 og rundes opp til neste, høyere, hele tall. Dette er antallet injeksjonssteder og totalt antall sprøyter (hver fylt med 0,5 ml) som er nødvendig for å behandle pasienten.

Eksempler på typiske doseplaner basert på pasientenes kroppsvekt vises i tabellen nedenfor.

Fra tre dager før og i 12 uker etter administrasjon av Glybera skal det administreres et immunundertrykkende regime: cyklosporin (3 mg/kg/dag) og mykofenolatmofetil (2 x 1 g/dag) anbefales. I tillegg skal det administreres en intravenøs bolus på 1 mg/kg metylprednisolon en halv time før Glybera-injeksjon (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon

Sikkerheten og effekten av Glybera hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Eldre

Det foreligger begrensede erfaringer fra bruk av Glybera hos eldre. Ingen dosejustering av Glybera er nødvendig i eldre populasjon.

Dose av immunosuppressivt legemiddel må kanskje justeres.

Nedsatt nyrefunksjon eller nedsatt leverfunksjon

Det foreligger begrenset erfaring fra bruk av Glybera hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Ingen Glybera-dosejustering er nødvendig.

Administrasjonsmåte

Ved intramuskulær injeksjon vil pasienten få flere injeksjoner på 0,5 ml (én injeksjon per sprøyte), fordelt over musklene i både lår og legger under sterile forhold ved bruk av jod eller lignende.

Spinal eller regional anestesi anbefales før intramuskulær administrasjon på grunn av antallet injeksjoner som er nødvendig. Ved kontraindikasjon for slik prosedyre, anbefales i stedet dyp sedasjon.

Glybera skal under ingen omstendigheter administreres intravaskulært (se pkt. 4.4).

Ultralydveiledning eller elektrofysiologisk veiledning anbefales for å sikre intramuskulær injeksjon.

For instruksjoner vedrørende bruk, håndtering og avhending, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikasjoner

•Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene i Glybera listet i pkt. 6.1.

•Immunsvikt

•Pasienter med økt blødningsrisiko (som trombocytopeni) og muskelsykdommer (som myositt) må ikke behandles, med tanke på det store antallet intramuskulære injeksjoner som kreves.

•Platehemmere eller andre antikoagulanter må ikke brukes samtidig med Glybera ved injeksjonstidspunktet, og ikke på minst én uke før til én dag etter injeksjonen.

•Bruk av p-piller (se pkt. 4.6).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Dette legemidlet inneholder genetisk modifiserte organismer. Følg lokale retningslinjer for biosikkerhet for slike produkter (se pkt. 6.6).

Glybera skal kun administreres til pasienter med en LPL-proteinmasse på minst 5 % av det normale. LPL-proteinmasse bør bestemmes med ELISA eller tilsvarende metoder. LPL-proteinmasse skal måles i en blodprøve fra pasienten mot en kontrollprøve fra friske frivillige.

Diett

Behandling med Glybera eliminerer ikke anfall av akutt pankreatitt. Pasienter rådes til å fortsette å følge en fettfattig diett og avstå fra alkohol..

Diabetespasienter

Det foreligger begrensede data om diabetespasienter. Diabetes mellitus er vanlig hos pasienter som har de alvorligste symptomene på LPLD. Muligheten for å behandle diabetespasienter som lider av LPLD må overveies nøye av legen.

Immunundertrykkende midler (se pkt. 5.2)

Umiddelbart før igangsetting av det immunundertrykkende regimet og før Glybera-injeksjonen, må pasienten kontrolleres for symptomer på aktive smittsomme sykdommer av alle typer. Ved slik infeksjon må behandlingsstart utsettes til etter at pasienten er frisk igjen.

Tromboemboliske hendelser

LPLD omfatter en tilstand med hyperviskositet/hyperkoagulering. Spinalanestesi og flere

intramuskulære injeksjoner kan ytterligere øke risikoen for (trombo-)emboliske hendelser under og kort tid etter administrasjon av Glybera. Det anbefales å vurdere hver enkelt pasients risikoprofil før administrasjon av Glybera. Følg relevante lokale eller internasjonale retningslinjer for profylakse. (Se også pkt. 4.5).

Celle- og vevsdonasjon

Behandlede pasienter må ikke donere blod, organer, vev og celler til transplantasjon. Denne informasjonen gis også på pasientkortet for Glybera.

Serum kreatinkinase

Pasienter som får Glybera kan vise en økning i serum kreatinkinase-aktivitet som fremstår tydelig ca. 2 uker etter administrering, topper seg rundt 8. uke, og går deretter tilbake til baseline ved uke 26. En pasient utviklet myoglobinuri i forbindelse med forhøyet serum kreatinkinase-aktivitet.

Muskelbiopsi innhentet inntil 52 uker etter administrering av Glybera viser infiltrat av lymfocytter og makrofager. Følgene av denne cellulære infiltrasjonen på sikt er ikke kjent.

Natrium- og kaliuminnhold

Dette legemidlet inneholder 47,5 mg natrium per administrasjon på 27 injeksjonssteder til 105,6 mg natrium per administrasjon på 60 injeksjonssteder. Dette må det tas hensyn til hvis pasienten er på en natriumfattig diett. Legemidlet inneholder under 1 mmol (39 mg) kalium per administrasjon på 27– 60 injeksjonssteder), dvs. det er praktisk talt kaliumfritt.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjonsstudier, bortsett fra prekliniske og kliniske studier med mykofenolatmofetil og cyklosporin, er blitt utført.

Platehemmere eller andre antikoagulanter må ikke brukes samtidig med Glybera ved injeksjonstidspunktet. Korreksjon av blødningsparametere bør igangsettes før administrasjon av Glybera. Platehemmere eller andre antikoagulanter må ikke tas på minst én uke før beninjeksjonene til én dag etter injeksjonene (se pkt. 4.3).

Bruk av p-piller er kontraindisert hos LPLD-pasienter (se pkt. 4.3), da dette kan forverre den underliggende sykdommen.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Prevensjon hos menn og kvinner

Fertile kvinner må anmodes om å bruke sikre barrieremetoder i samsvar med retningslinjene for immunundertrykkende midler i minst 12 måneder fra starten av behandlingen (9 måneder etter seponering av immunundertrykkende midler). Bruk av barrieremetoder anbefales derfor i minst 12 måneder etter administrasjon av Glybera.

Bruk av p-piller er kontraindisert hos LPLD-pasienter (se pkt. 4.3), da dette kan forverre den underliggende sykdommen

Menn, også vasektomerte menn, anbefales å benytte barrieremetoder i minst 12 måneder etter administrasjon av Glybera.

Graviditet

Svært begrensede kliniske data er tilgjengelig om bruk av Glybera under svangerskap. Studier på dyr indikerer ingen skadelige effekter på svangerskap eller embryo-/fosterutvikling forårsaket av Glybera (se pkt. 5.3).

Glybera må ikke administreres til gravide med mindre den mulige nytten for moren oppveier den mulige risikoen for fosteret.

Amming

Det er ukjent om Glybera blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Glybera bør ikke administreres til kvinner som ammer, så lenge ammingen pågår.

Fertilitet

Det foreligger ingen kliniske data om effekten av Glybera på fertilitet. Effekt på fertilitet hos hanner og hunner er ikke undersøkt ved dyrestudier.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Glybera har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Svimmelhet ble ofte observert etter administrasjon av Glybera (se pkt. 4.8). Pasienter som opplever svimmelhet frarådes å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De vanligste rapporterte bivirkningene er smerter i ekstremitetene, som oppstår hos omtrent en tredel av pasientene. Én pasient fikk diagnosen lungeemboli 7 uker etter behandlingen. Med tanke på den lille pasientpopulasjonen og størrelsen på kohortene, gir ikke registrerte bivirkninger og alvorlige bivirkninger et komplett perspektiv på typen og hyppigheten av disse hendelsene.

Sammendrag av bivirkninger i tabellformat

Bivirkningene er oppført nedenfor etter MedDRAs organklassesystem og frekvenskonvensjon. Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1 000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1 000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Immunogenisitet

Det ble sett en immunrespons til tross for bruk av immunundertrykkende midler.

Ved kliniske studier med Glybera var antistoffer mot AAV-proteinskall (adenoassosiert virus) til stede før behandling hos 18 av 27 forsøkspersoner, anti-AAV-antistoffer oppsto eller økte etter administrasjon av Glybera hos alle forsøkspersoner. Den kliniske relevansen av antistoffresponsen er ennå ukjent (se pkt. 4.2 vedrørende readministrering).

Det ble ikke brukt nøytralisator.

T-celleresponsene mot AAV ble påvist hos omtrent halvparten av forsøkspersonene kun etter terapi. Ingen T-cellerespons på LPL ble påvist hos noen forsøkspersoner.

Med unntak av et tilfelle av feber (39,9 °C) i studien CT-AMT-011-01 som ble gikk tilbake i løpet av et døgn, oppsto ingen alvorlige bivirkninger relatert til Glybera eller immunundertrykking.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Prekliniske studier med doser som var ti ganger høyere enn anbefalt dose (1 × 1013 gk / kg), førte ikke til noen generelle, uheldige systemiske tegn eller symptomer. Symptomatisk og støttende behandling som anses nødvendig av behandlende lege, anbefales ved en overdose.

Dersom to doser administreres ved en feil på samme injeksjonssted, kan det føre til flere lokale reaksjoner, som bloduttredelser eller sensitivitet.

Lokal smerte eller sensitivitet kan behandles symptomatisk, for eksempel ved administrasjon av lokal eller systemisk smertelindring.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre kolesterol- og triglyseridsenkende midler, ATC-kode: C10AX10.

Virkningsmekanisme

Glybera inneholder den humane LPL-genvarianten LPL S447X i en adenoassosiert virusserotype 1 (AAV1)-vektor som er spesielt rettet mot muskelen. Glybera injiseres som en éngangsserie i muskelen i underekstremitetene, der det tas opp av myocytter. Elementene av vektoren ble valgt slik at ekspresjon av LPL S447X-genet fremmes ved opptak av ekspresjonsmaskineriet til cellen og myocyttene produserer proteinproduktet til transgenet LPL S447X uten at vektoren kan reprodusere seg selv.

Farmakodynamiske effekter

Lipoproteinlipase er et viktig "førstetrinnsenzym" ved metabolisering av lipoproteiner etter inntak av fett i kosten. En forbigående reduksjon i fastende triglyserider i opptil 12 uker kunne observeres hos noen pasienter i kliniske studier. Videre tillater Glybera ekspresjon av LPL-protein i den injiserte muskelen, noe som gjenspeiles ved forbedring av postprandial kylomikron-metabolisme (CM)

observert i en liten undergruppe av pasienter.

Klinisk effekt og sikkerhet

Den kliniske effekten og sikkerheten til Glybera er evaluert ved tre kliniske intervensjonsstudier med AAV1-LPLS447X hos LPLD-pasienter.

Før to av disse kliniske studiene ble det utført prospektive observasjonsstudier for å vurdere nivået av fastende triglyserider (TG) og symptomer og tegn på LPLD hos pasienter som ble holdt på en fettfattig diett. Streng overholdelse av en fettbegrensende diett var vanskelig.

Standard genetisk analyse (sekvensering) ble brukt i de kliniske studiene av Glybera. En passende CE- merket test eller full gensekvensering bør brukes for å bekrefte diagnosen.

Klinisk studie CT-AMT-010-01

AAV1-LPLS447X ble administrert til 8 LPLD-pasienter i en åpen, 12-ukers doseeskaleringsstudie (1 × 1011 gk til 3 × 1011 gk per kg kroppsvekt i.m.). Ingen alvorlige legemiddelrelaterte bivirkninger

oppsto, og ingen dosebegrensende toksisitet ble observert. Hos halvparten av forsøkspersonene ble det sett en T-cellerespons på vektoren. Sammenlignet med før administrasjon ble det registrert en forbigående og variabel reduksjon i mediane triglyseridnivåer for alle pasienter.

Klinisk studie CT-AMT-011-01

Målet med denne åpne, doseeskaleringsstudien, var å vurdere sikkerhetsprofilen og reduksjonen av fastende plasmatriglyseridnivå (TG) 12 uker etter administrasjon av Glybera hos 14 LPLD pasienter. Alle pasientene ble satt på fettfattig diett i den 12-ukers hovedstudien. De to første innregistrerte pasientene fikk en dose på 3 × 1011 gk / kg, de neste 4 pasientene fikk en dose på 3 x 1011 gk / kg med immunundertrykkende regime (oral cyklosporin og oral mykofenolatmofetil fra dagen etter Glybera- administrasjonen, i 12 uker), og de siste 8 pasientene fikk en dose på 1 x 1012 gk / kg med immunundertrykkende regime. T-celleresponser ble sett hos omtrent halvparten av pasientene uten klinisk sekvele. Med utgangspunkt i triglyseriddataene ser det ut til at dosen på 1 × 1012 gk / kg er den mest optimale.

Klinisk studie CT-AMT-011-02

Dette er en åpen studie av alipogentiparvovec ved en fast dose på 1x1012 gk / kg kroppsvekt administrert ved en enkeltserie av intramuskulære injeksjoner. Fem egnede personer deltok i studien, og alle deltakerne fikk alipogentiparvovec. Deltakerne fikk også en daglig dose av ciklosporin på 3 mg/kg/dag og en dose av mykofenolatmofetil på 2 g/dag fra og med tre dager før administrasjon av alipogentiparvovec til og med uke 12. Én enkelt intravenøs bolus med metylprednisolon (1 mg/kg kroppsvekt) ble gitt 30 minutter før administrering av alipogentiparvovec.

Én pasient ble diagnostisert med lungeemboli 7 uker etter behandlingen.

En forbigående reduksjon i fastende triglyserider i opptil 12 uker har blitt observert hos noen pasienter. Etter dette tidspunktet gikk triglyseridnivåene tilbake til baseline. Hos 5/5 pasienter ble det påvist en forbedring i postprandial CM-metabolisme inntil uke 14, og hos 3/3 pasienter som fikk oppfølging til uke 52.

Alle intervensjonsstudier fortsatte til langsiktige oppfølgingsstudier. Pasientene i CT-AMT-010-01 er fulgt opp i 5 år (n=6) etter terapiadministrasjon, pasientene i CT-AMT-011-01 i opptil 5 år (n=13) og pasientene i CT-AMT-011-02 i opptil 1 år (n=3).

Muskelbiopsier som ble tatt et halvt år etter administrasjon, viste langvarig ekspresjon av LPL-genet og tilstedeværelse av biologisk aktivt LPL-protein.

Klinisk studie CT-AMT-11-03

CT-AMT-011-03-studien var en kombinert retrospektiv og prospektiv studie av pasienter som hadde deltatt i studie CT-AMT-10-01, CT-AMT-11-01, CT-AMT-11-02.

Ved en oppfølgingstid på inntil 3 år etter behandlingen, var det en nedadgående trend i forekomst og alvorlighetsgrad av pankreatitt hos de 12 pasientene som hadde flere tilfeller i sin levetid.

Klinisk studie CT-AMT-11-05

Videre oppfølging av pasienter som deltok i CT-AMT-11-03-studien (til en median på 5,8 år etter eksponering for Glybera) viste en reduksjon i sykehusopphold på 1 dag per pasient per år sammenlignet med samme lengde tid før eksponering.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Glybera i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling for lipoproteinlipasemangel (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).

Dette legemidlet er blitt godkjent på særskilt grunnlag. Det innebærer at det ikke har vært mulig å få fullstendig dokumentasjon for legemidlet på grunn av lav sykdomsinsidens. Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) vil årlig evaluere all ny tilgjengelig informasjon om legemidlet, og denne preparatomtalen vil bli oppdatert etter behov.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Glybera forventes å nedbrytes via katabolske metabolismeveier for endogene proteiner og DNA.

Ikke-klinisk biodistribusjon

Etter intramuskulær administrasjon av Glybera til mus, ble vektor-DNA forbigående påvist i blodomløpet. Åtte dager etter administrasjon ble høye nivåer av vektor-DNA-sekvens påvist i injisert muskel og i drenerende lymfeknuter. Bortsett fra på injeksjonsstedet ble høyeste antall vektor-DNA- kopier funnet i leveren og blodet. Det laveste antallet kopier ble funnet i hjerne, lunger, hjerte og ikke- injiserte muskelgrupper. I gonader og reproduksjonsorganer ble vektor-DNA-kopier funnet i lave nivåer. Vektor-DNA-nivået i injisert muskel og inguinale lymfeknuter forble høyt over lengre tid, mens det sank jevnt i de andre organene. Nivået av Glybera-vektor-DNA som ble funnet i gonader, var målbart, men lavere enn i andre organer som ikke var målorganer.

Samtidig immunundertrykkende behandling påvirket ikke biodistribusjonsmønsteret, verken ved lav eller høy dose hos mus. Biodistribusjonsmønsteret var svært likt hos de andre testede artene (katter og kaniner).

Klinisk farmakokinetikk og clearance

Clearance ble vurdert ved de kliniske studiene ved å samle spytt, urin og sæd. Ved CT-AMT-011-02 ble også feces samlet. Etter administrasjon av Glybera til deltakerne, ble de høyeste vektor-DNA- konsentrasjonene påvist i serum, med en clearance på en til to log per uke.

I spytt var vektor-DNA fremdeles sporbart i opptil 12 uker, i urin i opptil 10 uker og i sæd i opptil 26 uker. Med unntak av to pasienter fikk alle immunundertrykkende midler i 12 uker. Det er en teoretisk risiko for at samtidig administrasjon av det immunundertrykkende regimet fører til lengre persistens av virus-DNA i serum samt lavere clearance i spytt, urin og sæd.

Høye nivåer av vektor-DNA ble observert i opptil 12 måneder etter injisering i benmuskel, målvev for Glybera, men ikke i ikke-injisert muskel.

Farmakokinetikk i spesielle populasjoner, f.eks. eldre/nedsatt nyrefunksjon osv.

Glybera injiseres direkte i målorganet, skjelettmuskulaturen. Lever- og nyrefunksjon, cytokrom P450- polymorfismer og aldring forventes ikke å påvirke den kliniske effekten eller sikkerheten til Glybera.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Ved injeksjon ble Glybera godt tolerert i alle dyrestudier som ble utført, uten merkbare kliniske tegn. Hos mus ble det sett lokale cellulære infiltrater og tegn på degenerering og regenerering uten nekrose ved klinisk dose i den injiserte muskelen ved histopatologisk undersøkelse. Disse effektene var doseavhengige, men viste regresjon over tid. Som forventet utviklet alle dyr antistoffer for AAV- proteinskallet.

Ved behandling fire uker før paring ble det ikke sett noen toksisitet hos mor eller foster eller utviklingstoksisitet hos mus. Ingen vektor-DNA kunne påvises i fostrene etter behandling av verken hunn- eller hanndyr før paring.

Det er ikke utført karsinogenitetsstudier. I toksisitetsstudier ble det imidlertid ikke identifisert noen tumorøkning. Selv om det ikke foreligger en fullstendig adekvat dyremodell med hensyn til det tumorigene potensialet, tyder ikke de tilgjengelige toksikologiske dataene på at tumorigenitet er et problem.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Dinatriumfosfat, vannfritt

Kaliumklorid

Kaliumdihydrogenfosfat

Natriumklorid

Sukrose

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

18 måneder for frosne hetteglass.

Etter opptining må legemidlet brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart etter opptining, skal hetteglassene oppbevares i kjøleskap ved 2 °C til 8 °C, beskyttet mot lys, i maksimalt 8 timer.

Hvis det har tint, skal legemidlet ikke fryses på nytt.

Hvis det ikke oppbevares i kjøleskap, kan legemidlet oppbevares i sprøyter ved høyst 25 °C, beskyttet mot lys, i maksimalt 8 timer.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Hetteglasset skal oppbevares og transporteres frossent ved -25 °C til -15 °C.

Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

6.5Emballasje (type og innhold) og spesielt utstyr for bruk, administrering eller implantasjon

1 ml oppløsning i et 2 ml hetteglass (glass) med silikonisert injeksjonspropp i klorbutyl og med flippkorkforsegling.

Hver støpte, transparente, forseglede plastform inneholder enten 2 eller 3 individuelle hetteglass med et væskeabsorberende ark. Ytteresken inneholder et varierende antall former i henhold til den nødvendige, pasientspesifikke dosen.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Instruksjoner vedrørende tillaging, håndtering og destruksjon

Følg lokale retningslinjer for biosikkerhet ved håndtering og avhending av legemidler med genmodifiserte organismer.

Arbeidsflater og materiell som kan ha vært i kontakt med Glybera, må dekontamineres med egnede virusdrepende desinfeksjonsmidler som virker mot virus uten kappe (som hypokloritt og klorfrigivere) i minst 10 minutter.

Tillaging av Glybera for administrasjon

Etter beregning av mengden Glybera som skal administreres (se pkt. 4.2) tas riktig antall hetteglass til engangsbruk ut av fryseren og las tine i romtemperatur (15 °C til 25 °C), omtrent 30-45 minutter før fylling av sprøytene.

Etter tining skal hvert hetteglass snus forsiktig to ganger for å sikre en jevn blanding. Hetteglassene skal inspiseres visuelt for partikkelutfelling og misfarging. Den klare til lett slørede og fargeløse løsningen må være fri for synlige partikler. Kun klare og fargeløse oppløsninger uten synlige partikler må brukes. Hvis et hetteglass er skadet, bør ikke sprøytene til injeksjon tillages, og injeksjonsprosedyren bør utsettes til et senere tidspunkt. Innehaveren av markedsføringstillatelsen må informeres umiddelbart.

Glybera leveres i en pasientspesifikk pakning og vil derfor inneholde nøyaktig antall hetteglass for hver pasient, beregnet ut fra pasientens vekt.

Beregnet mengde sprøyter skal fylles fra de tinede hetteglassene, og de skal merkes og settes i en beholder som er beskyttet mot lys og egnet for transport til rommet der pasienten skal gjennomgå de intramuskulære injeksjonene.

For å unngå eventuell injeksjon av partikler fra proppen som følge av to uttrekkinger, skal det brukes én nål for uttrekking fra hetteglasset (som skal bli værende i proppen) og en separat nål til hver sprøyte.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

uniQure biopharma B.V. Meibergdreef 61

1105 BA Amsterdam Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/12/791/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første tillatelse: 25 oktober 2012

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.