Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hetlioz (tasimelteon) – Preparatomtale - N05CH

Updated on site: 07-Oct-2017

Medikamentets navnHetlioz
ATC-kodeN05CH
Stofftasimelteon
ProdusentVanda Pharmaceuticals Ltd

Dette legemidlet er underlagt særlig overv king for å oppdage ny sikkerhetsin formasjon s å raskt som mulig. Hel epersonell ppfordres t l å melde e nhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering

1.LE GEMIDLE TS NAVN

HETLIOZ 20 mg harde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENS ETNING

Hver harde kapsel inneh older 20 mg tasimelteon.

Hjelpestoff er) med kje t effekt: Hver harde kapsel innehold er 183,25 m laktose (va nnfri) og 0,03 mg av fargestoffet paraoransje (E110).

For fullstendig liste over hjelpestoff er, se pkt. 6. 1.

3.LE GEMIDDE LFORM

Kapsel, hard.

Mørk blå, opak, hard kapsel merket med «VAN A 20 mg» i hvitt blekk. Størrelsen på kapselen er «str. 1» (mål 19,4 x 6,9 mm).

4.KLINISKE OPPLYSNING ER

4.1Indikasjoner

HETLIOZ

r indisert for behandling av frittløpe nde døgnryt e («non-24 hour sleep- wake disorder», eller

non-24) hos

helt blinde voksne.

4.2Dosering og administrasjo nsmåte

Dosering

Dose og administrasjonstidspunkt

Den anbefalte doseringen av HETLIOZ er 20 mg (1 kapsel) aglig, som tas én time f r leggetid, hver kveld på samme t idspunkt.

HETLIOZ kal tas uten mat; dersom pasienter inntar et fettri kt måltid anb efales det å vente i minst 2 timer før de tar HETLIOZ (se pkt. 5.2).

Pasienter b

r informere s om at behandling med HETLIOZ sk al initieres u ten hensyn til cirkadisk

ase. Leger

skal evaluer e pasientens respons på

asimelteon 3 måneder etter behandli ngsstart ved hjelp av en k linisk

samtale for å vurdere deres generelle

funksjonsd yktighet, med vekt på pr blemer relatert til søvn/

åkenhet.

HETLIOZ

r til varig bruk.

 

 

Eldre

 

 

 

Dosejusteri ng er ikke nø dvendig for personer so m er eldre enn 65 år (se p kt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Dosejusteri ng er ikke an befalt for pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig for pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2). HETLIOZ er ikke blitt undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-klasse C). Forsiktighet må derfor utvises når HETLIOZ forskrives til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av tasimelteon hos barn og ungdom i alderen 0 til 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Oral bruk. Harde kapsler skal svelges hele.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Etter inntak av HETLIOZ skal pasienters aktivitet begrenses til å stelle seg for natten.

Forsiktighet skal utvises når HETLIOZ administreres sammen med fluvoksamin eller andre sterke CYP1A2- hemmere. Dette på grunn av en mulig stor økning i tasimelteon-eksponering og større risiko for bivirkninger (se pkt. 4.5).

Forsiktighet skal utvises når HETLIOZ administreres sammen med rifampin eller andre CYP3A4-induktorer. Dette på grunn av en mulig stor reduksjon i tasimelteon-eksponering med redusert effekt (se pkt. 4.5).

Forsiktighet skal utvises når HETLIOZ administreres sammen med omeprazol eller andre sterke CYP2C19- hemmere. Dette på grunn av at potensialet for å øke tasimelteon-eksponeringen ikke er blitt undersøkt (se pkt. 4.5).

Hjelpestoffer

HETLIOZ harde kapsler inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige galaktoseintoleranse, Lapp- laktasemangel eller glukose-galaktose-malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

HETLIOZ harde kapsler inneholder azo-fargestoffet paraoransje (E110) som kan forårsake allergiske reaksjoner.

4.5Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon

Mulighet for at andre legemidler påvirker virkningen av tasimelteon

CYP1A2 og CYP3A4 er enzymer som man vet spiller en rolle i metabolismen av tasimelteon. Det har vist seg at legemidler som hemmer CYP1A2 og CYP3A4 kan endre metabolismen av tasimelteon in vivo. Involveringen av andre enzymer (f.eks. CYP2C19) i metabolismen av tasimelteon er ikke kjent.

Sterke CYP1A2-hemmere (f.eks. fluvoksamin, ciprofloksacin og enoksacin)

Forsiktighet skal utvises når tasimelteon administreres sammen med fluvoksamin eller andre sterke CYP1A2-hemmere, som ciprofloksacin og enoksacin, på grunn av en mulig stor økning i tasimelteon- eksponering og større risiko for bivirkninger: AUC0-∞ og Cmaks for tasimelteon økte med henholdsvis 7 og

2 ganger ved samtidig administrasjon av fluvoksamin 50 mg (etter 6 dager med fluvoksamin 50 mg daglig).

Sterke CYP2C19-hemmere (f.eks. omeprazol, fluvoksamin og moklobemid)

Forsiktighet skal utvises når tasimelteon administreres sammen med sterke CYP2C19-hemmere som omeprazol. Dette på grunn av usikkerheten når det gjelder involveringen av CYP2C19 og fordi effekten av samtidig administrering av sterke CYP2C19-hemmere ikke er blitt undersøkt.

Sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol)

Eksponering for tasimelteon økte med omtrent 50 % når det ble administrert sammen med ketokonazol 400 mg (etter 5 dager med 400 mg ketokonazol daglig).

Sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampin)

Bruken av tasimelteon sammen med rifampin eller andre CYP3A4-induktorer bør unngås fordi det kan mulig føre til en stor reduksjon i tasimelteon-eksponering med redusert effekt: eksponering for tasimelteon ble redusert med omtrent 90 % når det ble administrert samtidig med rifampin 600 mg (etter 11 dager med

600 mg rifampin daglig).

Røyking (moderat CYP1A2-induktor)

Tasimelteon-eksponering ble redusert med omtrent 40 pkt. 5.2). Denne reduksjonen i eksponering anses ikke nødvendig.

% hos røykere, sammenlignet med ikke-røykere (se som klinisk relevant og dosejustering er derfor ikke

Betablokkere

Effekten av tasimelteon kan bli redusert hos pasienter som bruker adrenerge beta-reseptorantagonister.

Mulig effekt av alkohol på tasimelteon

I en studie med 28 friske frivillige ble en enkeltdose etanol (0,6 g/kg hos kvinner og 0,7 g/kg hos menn) administrert sammen med 20 mg tasimelteon. Noen psykomotoriske testparametre (intoksikasjon, beruselse, årvåkenhet/døsighet, balanseplattformtest) viste en tendens til større effekt av tasimelteon sammen med etanol, sammenlignet med kun etanol, men effektene ble ikke ansett som signifikante.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av tasimelteon hos gravide kvinner. Dyrestudier viste at administrasjon av tasimelteon under graviditet resulterte i utviklingstoksisitet (embryoføtal mortalitet, nedsatt nevrologisk atferdsfunksjon, samt nedsatt vekst og utvikling i avkom) ved doser som var større enn de som brukes i klinisk sammenheng. Som en forsiktighetsregel anbefales det å unngå bruk av tasimelteon under graviditet.

Amming

Det er ukjent om tasimelteon eller dets metabolitter skilles ut i morsmelk hos mennesker. En risiko for barnet som blir ammet kan ikke utelukkes. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller om behandlingen med HETLIOZ skal avsluttes/avstås fra.

Fertilitet

Det finnes ingen tilgjengelige data om effektene av tasimelteon på fertilitet hos mennesker. Studier av reproduksjons- og utviklingstoksisitet viste at brunstsykluser hos rotter ble forlenget ved høye doser tasimelteon, og viste ingen effekt på paringsdrift eller fertilitet hos hanner, og kun en marginal effekt på fertilitet hos hunner.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Tasimelteon kan forårsake somnolens. Etter inntak av tasimelteon skal pasienter begrense sine gjøremål til å klargjøre seg for legging, og ikke bruke maskiner, ettersom tasimelteon kan svekke evnen til å utføre aktiviteter som krever full mental oppmerksomhet.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De vanligste bivirkningene som oppsto under kliniske studiebehandlinger (> 3 %) var hodepine (10,4 %), somnolens (8,6 %), kvalme (4,0 %) og svimmelhet (3,1 %). Alvorlighetsgraden til de mest frekvente bivirkningene var som regel mild til moderat, og de var ofte forbigående.

Bivirkninger som førte til seponering av behandlingen forekom hos 2,3 % av pasientene som ble behandlet med tasimelteon. De mest frekvente bivirkningene som førte til behandlingsseponering var somnolens (0,23 %), mareritt (0,23 %) og hodepine (0,17 %).

Bivirkningstabell

I tabellen nedenfor vises bivirkningene som ble meldt hos voksne pasienter som ble behandlet med tasimelteon, og stammer fra kliniske studier med totalt 1772 pasienter som ble behandlet med tasimelteon. Det brukes følgende uttrykk og frekvenser som er oppført etter organklasse i MedDRA-systemet: Svært vanlige (≥1/10); Vanlige (≥1/100 til <1/10); Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100); Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000); Svært sjeldne (<1/10 000). Innen hver frekvensgruppe er bivirkningene listet opp etter avtagende alvorlighet.

Tabell 1: Oversikt over bivirkninger

Organklassesystem

Svært vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

 

 

Søvnforstyrrelse,

 

Psykiatriske lidelser

 

søvnløshet, unormale

Mareritt

 

 

drømmer

 

Nevrologiske

Hodepine

Somnolens, svimmelhet

Dysgeusi

sykdommer

 

 

 

Sykdommer i øre og

 

 

Tinnitus

labyrint

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

 

Dyspepsi, kvalme, tørr

 

sykdommer

 

munn

 

Sykdommer i nyre og

 

 

Pollakisuri

urinveier

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og

 

 

 

reaksjoner på

 

Fatigue

Føle seg omtåket

administrasjonsstedet

 

 

 

Undersøkelser

 

Økt alanin-

Økt aspartat-

 

aminotransferase, økt gamma-

 

aminotransferase

 

 

glutamyltransferase

 

 

 

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det er begrenset klinisk erfaring med effektene av en overdose tasimelteon.

Som med behandling av andre overdoser skal generelle symptomatiske og støttende tiltak iverksettes, om nødvendig med umiddelbar pumping av magesekken. Intravenøse væsker administreres ved behov. Respirasjon, puls, blodtrykk og andre relevante vitale tegn skal overvåkes, og generelle støttende tiltak skal iverksettes.

Selv om hemodialyse var en effektiv metode for å skille ut tasimelteon og mesteparten av de viktigste metabolittene hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er det ikke kjent om hemodialyse gir en effektiv reduksjon i eksponering i et overdoseringstilfelle.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Psykoleptika, melatoninreseptoragonister, ATC-kode: N05CH03

Virkningsmekanisme

Tasimelteon er en døgnrytmeregulator som stiller kroppens biologiske klokke i suprachiasmatiske kjernen («suprachiasmatic nucleus», SCN) inn på nytt. Tasimelteon virker som en dobbel melatoninreseptoragonist (DMRA) med en selektiv agonistaktivitet på MT1- og MT2-reseptorene. Man tror at disse reseptorene er

involvert i styringen av døgnrytmen.

Den indre biologiske klokken regulerer døgnrytmen til hormoner som melatonin og kortisol, og samkjører/synkroniserer de fysiologiske prosessene av søvn/våkenhetsrytmen og metabolsk og kardiovaskulær homeostase.

Farmakodynamiske effekter

Tasimelteon virker som en DMRA på MT1- og MT2-reseptorene. Tasimelteon viser en større affinitet for MT2-reseptoren, sammenlignet med MT1-reseptoren. Metabolittene til tasimelteon som det er mest av har mindre enn en tidel av bindingsaffiniteten til primærmolekylet for både MT1- og MT2-reseptorer.

Tasimelteon og metabolittene det er mest av har ingen merkbar affinitet for mer enn 160 andre farmakologisk relevante reseptorer. Disse omfatter GABA-reseptorkomplekset, bindingsplassen for sedative hypnotika, og reseptorer som binder nevropeptider, cytokiner, serotonin, noradrenalin, acetylkolin og opiater.

Klinisk effekt og sikkerhet

Effektiviteten av tasimelteon i behandlingen av frittløpende døgnrytme (Non-24) ble fastslått i to randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte multisenterstudier med parallelle grupper (SET og RESET) hos helt blinde pasienter med Non-24.

I SET ble 84 pasienter med Non-24 (med medianalder på 54 år) randomisert til å få tasimelteon 20 mg eller placebo, én time før leggetid, hver kveld på samme tidspunkt i opptil 6 måneder.

RESET var en randomisert seponeringsstudie med 20 pasienter med Non-24 (medianalder på 55 år) som var designet for å vurdere om tasimelteon kunne opprettholde effekten etter 12 uker. Pasienter fikk tasimelteon 20 mg i omtrent 12 uker én time før leggetid, hver kveld på samme tidspunkt. Pasienter hos hvem det kalkulerte tidspunktet for maksimal melatoninkonsentrasjon (melatonin-akrofase) opptrådte på omtrent samme tidspunkt (sammenlignet med den forventede daglige forsinkelsen) i innkjøringsfasen, ble randomisert til placebo eller fortsatt daglig behandling med tasimelteon 20 mg i 8 uker.

I SET og RESET ble synkronisering av den indre biologiske klokken vurdert ved hjelp av aMT6s- og kortisolmåling. Begge studier viste tasimelteons evne til å synkronisere den indre biologiske klokken hos pasienter med Non-24, og RESET viste at det er nødvendig å fortsette med en daglig dose tasimelteon for å opprettholde denne synkroniseringen.

Synkronisering av frittløpende døgnrytme

I SET synkroniserte tasimelteon døgnrytmen etter 1 måned i signifikant høyere grad enn placebo, målt ved hjelp av en aMT6s- og kortisolmåling (henholdsvis 20 % mot 2,6 % og 17,5 % mot 2,6 %). Synkroniseringsanalyser etter 7 måneder hos en undergruppe pasienter viste at 59 % av tasimelteon- behandlede pasientene oppnådde synkronisering etter 7 måneder, noe som tyder på at behandlingsrespons kan ta uker eller måneder for noen pasienter. RESET viste at behandling med tasimelteon klarte å opprettholde synkronisering bedre enn placebo (aMT6s: 90 % mot 20 % og kortisol: 80 % mot 20 %).

Klinisk respons hos pasienter med frittløpende døgnrytme

Effekten av tasimelteon i behandling av kliniske symptomer, som søvn/våkenhetsrytmen gjennom døgnet og generell klinisk funksjon, hos pasienter med Non-24 ble fastslått i SET og RESET (Tabell 3). I SET ble det brukt en sammensatt skala av 4 mål på varighet og timing av nattesøvn og dagsøvn, samt generell funksjon

for å evaluere klinisk respons. Synkronisering, samt en score av ≥ 3 på denne skalaen (Non-24-klinisk responsskala, N24CRS) krevdes for å bli klassifisert som klinisk respons. Skalaens bestanddeler er oppført i Tabell 2.

Tabell 2: Klinisk responsskala for pasienter med Non-24

Vurdering

Responsterskel

 

 

Nattesøvn i de 25 % mest symptomatiske nettene

≥45 minutters økning i gjennomsnittlig varighet av

nattesøvn

 

 

 

Dagsøvn på de 25 % mest symptomatiske dagene

≥45 minutters reduksjon i gjennomsnittlig varighet av

dagsøvn

 

 

 

Timing av søvnperioden

≥30 minutter økning og et standardavvik på ≤2 timer i

løpet av den dobbeltblinde fasen

 

 

 

CGI-C

≤2,0 fra gjennomsnittet på dag 112 og dag 183,

sammenlignet med baseline

 

 

 

Klinisk respons i søvn/våkenhetsmengde og mål for timing

SET og RESET vurderte varigheten og timingen av nattesøvn og dagsøvn ved hjelp av dagbøker som ble fylt ut av pasienten. I SET ble pasientdagbøkene fylt ut i gjennomsnittlig 88 dager under screening og 133 dager under randomisering. I RESET ble pasientdagbøkene fylt ut i gjennomsnittlig 57 dager i innkjøringsfasen og 59 dager i den randomiserte seponeringsfasen.

Ettersom symptomene av forstyrrelser i nattesøvn og søvntrang på dagtid er sykliske hos pasienter med Non- 24, med varierende alvorlighetsgrad etter avvik av den enkelte pasientens døgnrytme i forhold til 24- timersdagen (minst alvorlig når de er helt like, mest alvorlig når avviket er 12 timer), ble effektendepunktene total søvntid nattestid og søvn gjennom dagen basert på de 25 % av nettene med minst nattesøvn, og de 25 % av dagene med mest dagsøvn. I SET hadde pasientene i tasimelteon-gruppen ved baseline en gjennomsnittlig nattesøvn på henholdsvis 195 minutter og 137 minutter dagsøvn på de 25 % mest symptomatiske nettene og dagene. Det ble gjort en vurdering av gjennomsnittlig tidspunkt for søvnperioden i forhold til personens ønskede periode for uforstyrret søvn over minst ett døgn. Sammenlignet med placebo førte behandling med tasimelteon til en signifikant forbedring for all disse endepunktene i SET og RESET (se Tabell 3).

Tabell 3: Effekter av behandling med tasimelteon 20 mg på klinisk respons hos pasienter med Non-24

 

Tasimelteon 20 mg

Placebo

Forskjell i

p-verdi

 

%

 

 

 

 

SET-studie

 

 

 

 

Klinisk respons (synkronisering + N24CRS-

9/38 (23,7)

0/34 (0,0)

23,7

0,0028

score ≥ 3)(1)

 

 

 

 

N24CRS ≥ 3(2)

11/38 (28,9)

1/34 (2,9)

26,0

0,0031

N24CRS ≥ 2(2)

22/38 (57,9)

7/34 (20,6)

37,3

0,0014

Nattesøvn i de 25 % mest symptomatiske

56,80

17,08

39,71

0,0055

nettene (i minutter)(3)

 

 

 

 

Dagsøvn på de 25 % mest symptomatiske

-46,48

-17,87

-28,61

0,0050

dager (i minutter)(3),(4)

 

 

 

 

45 min. forbedring for både nattesøvn og

31,6

8,8

22,8

0,0177

dagsøvn (%)(5)

 

 

 

 

Timing av søvnperioden (minutter)(1),(3)

35,00

14,48

20,52

0,0123

 

 

 

 

RESET-studie

Nattesøvn i de 25 % mest symptomatiske

-6,74

-73,74

67,00

0,0233

nettene (i minutter)(3)

 

 

 

 

Dagsøvn på de 25 % mest symptomatiske

-9,31

49,95

-59,25

0,0266

dager (i minutter)(3),(4)

 

 

 

 

Timing av søvnperioden (minutter)(1),(3)

19,99

-16,05

36,04

0,0108

(1)Høyere tall tyder på forbedring

(2)Følsomhetsanalyse

(3)P-verdi var basert på kovariansanalysemodellen, enhet er minutter, minste kvadraters (LS) gjennomsnitt

(4)Lavere tall tyder på forbedring

(5)Post hoc-analyse

Respons i mål for generell klinisk funksjon

Tasimelteon-behandlede pasienter viste totalt sett en forbedring i generell klinisk funksjon (CGI-C = 2,6), sammenlignet med placebo-pasienter som ikke viste noen forbedring (CGI-C = 3,4) sammenlignet med alvorlighetsgraden til Non-24 ved baseline (LS gjennomsnittlig forskjell = -0,8; p = 0,0093) (Tabell 4). Effektiviteten av tasimelteon til forbedring av generell klinisk funksjon ble evaluert i SET. Generelt klinisk inntrykk av endring (Clinical Global Impression of Change, CGI-C) gjenspeiler hvordan pasienten generelt sett fungerer i sosial, yrkesmessig og helsemessig sammenheng, og blir evaluert ved hjelp av en 7-punkts skala med Ingen endring (4) som midtverdi. Utprøvere brukte denne skalaen for å bedømme pasientens forbedring i forhold til baseline vedrørende symptomer på hvordan de generelt sett fungerte. Verdiene var som følger:

1 = veldig stor forbedring; 2 = stor forbedring; 3 = minimal forbedring; 4 = ingen endring; 5 = minimal forverring; 6 = stor forverring; eller 7 = veldig stor forverring.

Tabell 4: Generell klinisk funksjon hos pasienter med Non-24

 

Tasimelteon 20 mg

Placebo

p-verdi

 

 

 

 

CGI-C (LS gjennomsnitt)

2,6

3,4

0,0093

 

 

 

 

Se pkt. 4.8 for sikkerhetsinformasjon.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med HETLIOZ i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved Non- 24 hos totalt blinde. Se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Tasimelteons farmakokinetikk er lineær over doseringsområdet 3 til 300 mg (0,15 til 15 ganger anbefalt daglig dose). De farmakokinetiske egenskapene til tasimelteon og dets metabolitter endret seg ikke ved gjentatte daglige doser.

Absorpsjon

Tasimelteonkonsentrasjon nådde maksimal verdi (Tmaks) etter omtrent 0,5 timer etter oral administrering i fastende tilstand. Gjennomsnittlig absolutt oral biotilgjengelighet av tasimelteon er 38 %.

Ved administrering sammen med et fettrikt måltid var tasimelteons Cmaks 44 % lavere enn ved administrering i fastende tilstand, og medianverdien for Tmaks ble forsinket med omtrent 1,75 timer. Derfor

skal tasimelteon tas uten mat; dersom pasienter inntar et fettrikt måltid anbefales det å vente i minst 2 timer før de tar tasimelteon.

Distribusjon

Det tilsynelatende orale distribusjonsvolumet ved steady-state av tasimelteon hos unge, friske forsøkspersoner er omtrent 59-126 l. Ved terapeutiske konsentrasjoner er omtrent 88,6-90,1 % av tasimelteonet bundet til proteiner.

Biotransformasjon

Tasimelteon blir i stor grad metabolisert. Metabolismen av tasimelteon skjer hovedsakelig gjennom oksidasjon på flere steder og oksidativ dealkylering som fører til åpning av dihydrofuranringen, etterfulgt av ytterligere oksidasjon som gir en karboksylsyre. CYP1A2 og CYP3A4 er enzymer som man vet spiller en rolle i metabolismen av tasimelteon. Involveringen av andre enzymer (f.eks. CYP2C19) i metabolismen av tasimelteon er ikke kjent.

Fenolglukuronidering er den viktigste prosessen i fase II-metabolismen.

Viktige metabolitter hadde 13 ganger eller mindre aktivitet på melatoninreseptorer sammenlignet med tasimelteon.

Eliminasjon

Etter oral administrering av radioaktivt merket tasimelteon ble 80 % av den totale radioaktiviteten skilt ut i urin og omtrent 4 % i avføring, noe som gir en total gjennomsnittlig gjenvinning på 84 %. Mindre enn 1 % av dosen ble skilt ut uendret i urin.

Den observerte gjennomsnittlige eliminasjonshalveringstiden til tasimelteon er 1,3 ± 0,4 timer. Gjennomsnittlig terminal eliminasjonshalveringstid ± standardavvik av de viktigste metabolittene varierer fra 1,3 ± 0,5 til 3,7 ± 2,2.

Gjentatte tasimelteondoser en gang daglig fører ikke til endringer i farmakokinetiske parametre eller signifikant akkumulasjon av tasimelteon.

Spesielle populasjoner

Eldre

Hos eldre forsøkspersoner økte eksponering for tasimelteon til omtrent det dobbelte, sammenlignet med ikke- eldre voksne. På grunn av tasimelteons generelle variabilitet fra person til person er denne økningen ikke klinisk signifikant, og dosejustering er ikke anbefalt.

Kjønn

Den totale gjennomsnittlige eksponeringen for tasimelteon var omtrent 1,6 ganger større hos kvinner enn hos menn. På grunn av tasimelteons generelle variabilitet fra person til person er denne økningen ikke klinisk signifikant, og dosejustering er ikke anbefalt.

Rase

Rase har ingen effekt på tilsynelatende clearance av tasimelteon.

Nedsatt leverfunksjon

Den farmakokinetiske profilen for en dose på 20 mg tasimelteon ble sammenlignet blant 8 forsøkspersoner med lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-score ≥ 5 og ≤ 6 poeng), 8 forsøkspersoner med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-score ≥ 7 og ≤ 9 poeng), og 13 overensstemmende friske kontrollpersoner. Eksponering for tasimelteon økte til mindre enn en fordobling hos forsøkspersoner med moderat nedsatt leverfunksjon. Det er derfor ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon. Tasimelteon er ikke blitt undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child- Pugh-klasse C). Forsiktighet må derfor utvises når HETLIOZ forskrives til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Nedsatt nyrefunksjon

Den farmakokinetiske profilen for en dose på 20 mg tasimelteon ble sammenlignet blant 8 forsøkspersoner med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet [eGFR] ≤ 29 ml/min/1,73 m2), 8

forsøkspersoner med terminal nyresvikt (end-stage renal disease, ESRD) (GFR < 15 ml/min/1,73 m2) som krevde hemodialyse, og 16 overensstemmende friske kontrollpersoner. Det fantes ingen tydelig sammenheng mellom clearance (CL/F) av tasimelteon og nyrefunksjon, målt ved enten estimert kreatininclearance eller eGFR. Forsøkspersoner med alvorlig nedsatt nyrefunksjon hadde 30 % lavere CL/F enn overensstemmende kontrollpersoner; når man ser på variabiliteten var forskjellen imidlertid ikke signifikant. Dosejustering er ikke nødvendig for pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Røyking (røyking er en moderat CYP1A2-induktor)

Tasimelteon-eksponering ble redusert med omtrent 40 % hos røykere, sammenlignet med ikke-røykere (se pkt. 4.5).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjons- og utviklingstoksisitet.

I prekliniske studier ble det bare observert effekter ved doser tilstrekkelig over den maksimale humane eksponering til at det indikerer liten klinisk relevans.

Reproduksjonstoksisitet

Behandling med tasimelteon hos drektige rotter som var i perioden for organogenese hadde ingen effekt på embryoføtal utvikling. Ved tasimelteonbehandling hos drektige kaniner som var i perioden for organogenese ble det observert embryodødelighet og embryoføtal toksisitet (redusert føtal kroppsvekt og forsinket bendannelse) ved den høyeste dosen som ble testet (200 mg/kg/dag).

Oral administrering av tasimelteon hos rotter helt frem til organogenese og laktasjon resulterte i vedvarende reduksjoner i kroppsvekt, forsinket seksuell modning og fysisk utvikling, nedsatt nevrologisk atferdsfunksjon hos avkom ved den høyeste dosen som ble testet, og redusert kroppsvekt i avkom ved mellomdosen. Høyeste

dose uten effekt (50 mg/kg/dag) er omtrent 25 ganger anbefalt dose for mennesker, oppgitt i mg/m2.

Karsinogenisitet

Karsinogenisitet er ikke observert hos mus; den høyeste dosen som er testet er omtrent 75 ganger anbefalt

dose for mennesker på 20 mg/dag, oppgitt i mg/m2. Hos rotter økte insidensen av levertumorer hos hanner (adenom og karsinom) og hunner (adenom) ved 100 og 250 mg/kg/dag; insidensen av tumorer i livmoren (adenokarsinom i livmoren), og livmor og livmorhals (plateepitelkarsinom) økte ved 250 mg/kg/dag. Det var ingen økning i antall tumorer ved den laveste dosen som ble testet hos rotter, som er omtrent 10 ganger

anbefalt dose for mennesker, oppgitt i mg/m2.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Liste over hjelpestoffer

Hard kapsel, kjerne

Laktose, vannfri

Mikrokrystallinsk cellulose

Krysskarmellosenatrium

Kolloidal silika, vannfri

Magnesiumstearat

Hard kapsel, skall

Gelatin

Titandioksid

Briljantblå FCF

Erytrosin Paraoransje (E110)

Hvitt blekk

Skjellakk

Propylenglykol

Natriumhydroksid

Povidon K17

Titandioksid

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år

Etter første åpning av flasken: 30 dager

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i originalbeholderen og hold flasken tett lukket for å beskytte mot fuktighet og lys.

6.5Emballasje (type og innhold)

HDPE-flaske (polyetylen med høy tetthet) som inneholder 30 harde kapsler, med et barnesikkert lokk i polypropylen og med polypropylen-harpiks forsegling festet med varmeinduksjon. Hver flaske inneholder også en tørkemiddelbeholder med 1,5 g silikagel, og polyester fyllmateriale. Én HDPE-flaske per pappeske.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Vanda Pharmaceuticals Limited

25 Old Broad Street, Level 21A, London, EC2N 1HQ Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/15/1008/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse:

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.emea.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter